TWI260982B - Methods for preparing O-desmethylvenlafaxine - Google Patents

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Description

1260982 玫、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、內容、實施方式及圖式簡單說明） (一） 發明所屬之技術領域 本發明係關於0 -去甲基賓拉法奇新之製法。 (二） 先前技術 〇-去甲基賓拉法奇新是賓拉法奇新之一種主要代謝物， 製作0 -去甲基賓拉法奇新之方法被描述於U . S .專利案 4，5 3 5，1 8 6號中，此方法係使用苄基阻斷基而造成相對性 地低生產量。 製作0-去甲基賓拉法奇新之步驟亦被描述於W0 00/59851 號中，其中賓拉法奇新能夠與二苯基磷化物在THF中反應 (一般經由在0°C以下加入THF中之正丁鋰至THF中之二苯 基膦來生產）而在隔夜時間中回流，其所報告之產量爲 7 3 . 8%。此外，此方法所涉及之提取步驟與大量溶劑有關。 本發明則提供在時間上及材料上皆爲有效率之0 -去甲基 賓拉法奇新之製法。 (三） 發明內容 依據本發明所提供之〇 -去甲基賓拉法奇新之製法’其包 含如描述於圖解I中式I化合物之去甲基步驟以提供式11 化合物。 -5- 1260982 酒精性介質亦可幫助產物之結晶作用。 較佳之醇類包含1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烷基， 如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等，及其混合物。在本發明 之一些較佳具體實施例中，此醇類爲異丙醇。 本發明之產量大於約75%，且一般約由85%至大於90%。 (四）實施方式 下列實例是爲了說明，而無意限制本發明於此。 實例1 將十二烷硫醇（1 2 2克）、賓拉法奇新（1 1 1克）及甲醇 鈉之甲醇性溶液（30%，90克）及PEG 400加熱至190 °C， 將甲醇蒸餾出來並在190°C下將溶液攪拌2小時，然後將溫 度降低，加入2 -丙醇（4 5 0克）’然後以水溶液HC1將pH 値調整至9 . 5 ’以吸濾法收集沉澱物’並以2 -丙醇、甲苯 、2 -丙醇和水淸洗沉積物，濕的0 -去甲基賓拉法奇新在真 空中乾燥。 產量爲87克。 iH-NMR: (Gemini 200，Varian，2 00 MHz) (DMS〇-d6) δ = 9.11 ( s，b r , 1H ; OH) , 6.98 ( d , b r , J 二 8 . 4，2H ; a rom ·)， 6.65 (d，br，J = 8.4，2H; arom.)，5.32 (s，br, 1H; OH)， 3.00 (dd， J = 12.3 及 8.5， 1H)， 2.73 (dd, J = 8.5 及 6.3, lH)，2.36(dd，J=12.3and6.3， lH)，2.15(s,6H， 2 x Me), 1.7-0.8 (m, 10H, c-hex) 實例2
將賓拉法奇新（5 · 6克）及苯硫醇鈉鹽（6 · 9克）注入PEG -8- 1260982 4 0 0 ( 2 5克）中，將反應混合物加熱至1 6 〇 °C作用5小時， 然後將溫度降低並加入水（60克），以Η3Ρ04將pH値調整 至3 . 5。以庚烷（2 5克）提取而將有機產物移除，然後以 水溶液氨將水溶液層之pH値調整至9 . 5。以吸濾法收集沉 澱物，在水中（1 0 0克）再次使其成爲泥漿狀，以吸濾法 分離並在真空中乾燥。 產量爲1克。
'NMR : (Gemini 200，Varian，200 MHz) (DM SO-d6) δ 二 9. 11 (s，br，1H ; OH), 6.98 (d，br,J = 8.4, 2 H ; a r o m . ) , 6.65 (d，b r , J =8.4, 2H ; a r om . ) , 5.32 ( s , b r , 1 H ; OH ) , 3 . 00 (dd，J = 12.3 及 8·5, 1H)，2.73 (dd，J 二 8·5 及 6.3，1H)， 2.36 (dd，J = 12.3 及 6.3, 1H)，2.15 (s, 6H，2 xMe)， 1.7-0.8 (m， 1〇H, c-hex) 實例3
將十二烷硫醇（6 9克）、賓拉法奇新（5 5克）及甲醇鈉 之甲醇性溶液（2 1 %，8 2克）注入壓力瓶中，將溫度提昇 至1 50°C並將此反應混合物攪拌2天，然後將溫度降低並過 濾此溶液，濾液以水溶液氯化氫調整pH値至9 . 5，以吸濾 法收集晶體，沉澱物以乙醇淸洗並在真空中乾燥。 產量爲42克。 ]H-NMR: (Gemini 200, Varian, 200 MHz) (DMS0-d6) δ -9 · 1 1 (s，br，1 Η ; OH) , 6 · 98 ( d，br，J = 8 · 4，2H; arom .)， 6·65 (d，br，J 二 8.4，2H ; a r o m . ) , 5.32 ( s , b r , 1 H ; OH ), 3·00 (dd， J 二 12.3 及 8.5， 1H)， 2.73 (dd， J = 8.5 及 -9- 1260982 6.3，lH)，2,36(dd,J=l2.3&6.3，lH)，2.15(s，6H， 2 x Me) , 1 .7-0.8(m, l〇H, c^hex) 實例4 步驟a十二烷硫醇鈉試劑之形成
將十二烷硫醇（2 4 6克）及在甲醇中之甲醇鈉（3 0 %，2 1 6 克）注入旋轉的蒸發器中’應用真空並使用水浴温度至 9 0 t來抽取溶劑，在接下來之步驟中使用剩下之十二烷硫 醇鈉（27 2 )而不需進一步純化。 步驟b去甲基化 將十二烷硫醇鈉（2 7 2克）、賓拉法奇新（2 5 6克）及PEG 400 ( 1 85克）之混合物在190°C下攪拌3小時，然後將溫 度降低並加入2 -丙醇（9 1 5克），以以水溶液HC 1將pH値 調整至9 · 5。以吸濾法收集沉澱物，以2 -丙醇及水淸洗此 沉澱物，將濕的〇 -去甲基賓拉法奇新在真空中乾燥。 產量爲200克。
l-NMR: (Gemini 20 0，Varian，200 MHz) (DMS〇-d6) δ二 9.11 (s，br，1H; OH) , 6.98 ( d , br , J = 8.4，2H ; arom·)， 6 . 65 ( d , br, J = 8.4，2H ; arom. ) , 5.32 ( s , br , 1H ; OH), 3.00 (dd， J 二 12.3 及 8.5， 1H)， 2.73 (dd， J = 8.5 及 6.3, 1H)，2.36 (dd，J = 12.3 及 6.3，1H)，2.15 (s，6H， 2 x Me) , 1.7-0.8 (m, 10H, c-hex) - 1 0-

Claims (1)

  1. 似吏冬) J Ι26ί)982 ϊ /.η.,·-.· ί — »*如屬*··*·*11· _*·_·** 拾、申請專利範圍 第91134427號「0-去甲基賓拉法奇新之製法」專利案 (2006年6月修正） 1 . 一種0-去甲基賓拉法奇新之製法，其包含以高分子量之 院類或芳煙硫醇化物陰離子，在羥基或醚性溶劑或其混 合物中將賓拉法奇新去甲基化，其中硫醇化物陰離子爲 具有8至2 0個碳原子之直鏈或分支鏈烷硫醇化物陰離子 2 .如申請專利範圍第1項之製法，其在醇、乙二醇、乙二 醇之醚類或其混合物中進行。 3 .如申請專利範圍第1項之製法，其中溶劑爲乙二醇單乙 基醚、三乙二醇、二甲基醚或聚乙二醇。 4 .如申師專利範圍第1項之製法，其中溶劑爲聚乙二醇4〇〇 〇 5. 如申請專利範圍第丨項之製法，其中反應在約丨”^至約 2 2 0 °C下進行。 6. 如申請專利範圍第5項之製法，其中此反應在約丨川^至 約2 2 0 °C下進行。 7 .如申請專利範圍第6項之製法，其中此反應在約ί 8〇。匸至 約2 0 0 °C下進行。 8 .如申請專利範圍第丨項之製法，其中進行此反應約2至 約5小時。 9 .如申把專利範圍第丨項中之製法，其中烷硫醇化物陰離 子爲十一院硫醇離子。 1260982 1 ο.如申請專利範圍第1項之製法，其中芳烴硫醇化物陰離 子具有6至1 0個碳原子。 Π .如申請專利範圍第1 0項之製法，其中芳烴硫醇化物陰離 子爲苯硫醇化物。 1 2 .如申請專利範圍第1項之製法，其中硫醇化物陰離子係 在烷氧化物存在下所產生。 1 3 .如申請專利範圍第1 2項之製法，其中烷氧化物爲甲氧化 物。 1 4 ·如申請專利範圍第1項之製法，其在硫醇化物：賓拉法奇 新多至約3 . 0 : 1之化學計量上過剩下進行。 1 5 ·如申請專利範圍第1 4項之製法，其中硫醇化物：賓拉法 奇新之莫耳比率約1 . 1 5 : 1至約2 . 5 : 1。 1 6 .如申請專利範圍第1項之製法，其進一步包含在含有i 至6個碳原子之直鏈或分支鏈烷基之醇存在下中和產物 至等電位點。 1 7 .如申請專利範圍第1 6項之製法，其中該醇爲異丙醇。 1 8 ·如申請專利範圍第丨6項之製法，其中在加入醇前將反應 混合物冷卻至約6 5 °C至約7 5 °C間。 1 9 ·如申請專利範圍第1 6項之製法，其中等電位點約p H 9 . 5 至約ρ Η 1 〇。 20·—種（Κ去甲基賓拉法奇新之製法，其包含在約18〇。(：至 約2 0 0 C下約2至約5小時，在甲醇中之甲醇鈉存在下以 十二基硫醇化物及聚乙二醇400將賓拉法奇新去甲基化 •，並在異丙醇存在下中和產物至約ρΗ9 . 5。 -2-
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