JP2680145B2 - 新規インシュリン誘導体、それらの使用およびそれらを含む医薬組成物 - Google Patents
新規インシュリン誘導体、それらの使用およびそれらを含む医薬組成物Info
- Publication number
- JP2680145B2 JP2680145B2 JP1290935A JP29093589A JP2680145B2 JP 2680145 B2 JP2680145 B2 JP 2680145B2 JP 1290935 A JP1290935 A JP 1290935A JP 29093589 A JP29093589 A JP 29093589A JP 2680145 B2 JP2680145 B2 JP 2680145B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino acid
- insulin
- arg
- group
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/62—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 周知のように、インシュリンおよびインシュリン誘導
体は、真性糖尿病の治療に相当量が必要とされており、
産業的規模で生産されているものもある。かなりの数の
インシュリン組成物および種々の作用プロフィール（ac
tion profile）を有する修飾物が既に存在してるにもか
かわらず、種々の生物の個体間および個体内変更の故
に、さらに他の性質および作用特性を有する他のインシ
ュリン製品がなお要求されている。
体は、真性糖尿病の治療に相当量が必要とされており、
産業的規模で生産されているものもある。かなりの数の
インシュリン組成物および種々の作用プロフィール（ac
tion profile）を有する修飾物が既に存在してるにもか
かわらず、種々の生物の個体間および個体内変更の故
に、さらに他の性質および作用特性を有する他のインシ
ュリン製品がなお要求されている。
遅延性作用を有するインシュリン誘導体は、例えば、
第EP−B132,769号およびEP−Ｂ第132,770号明細書に記
載されている。これらは、インシュリンＢ鎖のB31位置
における塩基性修飾を有する特異的誘導体であり、次の
一般式Ｉで表される。
第EP−B132,769号およびEP−Ｂ第132,770号明細書に記
載されている。これらは、インシュリンＢ鎖のB31位置
における塩基性修飾を有する特異的誘導体であり、次の
一般式Ｉで表される。
式中、R1は、ＨまたはＨ−Pheを表し、 R30は、中性の遺伝学的にコード可能なＬ−アミノ酸
の残基を表し、 R31は、性質的には塩基性であって50個までの炭素原
子を有する、生理学的に許容できる有機性基を表してお
り、この構造中で０〜３個のα−アミノ酸が含まれてお
り、適当な部位に存在する末端カルボキシル基は、エス
テル機能性、アミド機能性、ラクトンまたはCH2OHへの
還元の形で遊離していてもよい。
の残基を表し、 R31は、性質的には塩基性であって50個までの炭素原
子を有する、生理学的に許容できる有機性基を表してお
り、この構造中で０〜３個のα−アミノ酸が含まれてお
り、適当な部位に存在する末端カルボキシル基は、エス
テル機能性、アミド機能性、ラクトンまたはCH2OHへの
還元の形で遊離していてもよい。
これらインシュリン誘導体の特徴は、等電点が5.8〜
8.5の間であることである（等電焦点（isoelectric foc
using）による測定）。修飾されていない天然のインシ
ュリンまたはプロインシュリンの等電点（pH＝5.4）か
ら中性範囲に等電点が移動する事実は、塩基性修飾の結
果の分子表面に位置する追加の陽電荷に由来するもので
ある。これによって、塩基性修飾を有するこれらインシ
ュリン誘導体は、通常は中性領域で溶解性の、例えば、
天然のインシュリンやプロインシュリンよりも中性領域
において溶解しにくい。
8.5の間であることである（等電焦点（isoelectric foc
using）による測定）。修飾されていない天然のインシ
ュリンまたはプロインシュリンの等電点（pH＝5.4）か
ら中性範囲に等電点が移動する事実は、塩基性修飾の結
果の分子表面に位置する追加の陽電荷に由来するもので
ある。これによって、塩基性修飾を有するこれらインシ
ュリン誘導体は、通常は中性領域で溶解性の、例えば、
天然のインシュリンやプロインシュリンよりも中性領域
において溶解しにくい。
一般式Ｉの塩基的修飾を有するインシュリン誘導体の
遅延または補給（depot）作用は、等電点における乏し
いこれらの溶解性に由来する。上記の二つの開示によれ
ば、生理的条件下においてインシュリン誘導体の再溶解
は、追加の塩基性基の除去によって達成されるが、これ
は、各誘導体によって、トリプシンまたはトリプシン様
および／またはカルボキシペプチダーゼＢまたはカルボ
キシペプチダーゼＢ様および／またはエステラーゼ活性
によって行われる。除去される基は、各々の場合、純粋
に生理的な代謝物かそうでなければ容易に代謝された生
理学的に許容される物質である。
遅延または補給（depot）作用は、等電点における乏し
いこれらの溶解性に由来する。上記の二つの開示によれ
ば、生理的条件下においてインシュリン誘導体の再溶解
は、追加の塩基性基の除去によって達成されるが、これ
は、各誘導体によって、トリプシンまたはトリプシン様
および／またはカルボキシペプチダーゼＢまたはカルボ
キシペプチダーゼＢ様および／またはエステラーゼ活性
によって行われる。除去される基は、各々の場合、純粋
に生理的な代謝物かそうでなければ容易に代謝された生
理学的に許容される物質である。
インシュリンの塩基的修飾の結果である上記の補給の
原理（principle）もまた、おもにＡおよびＢ鎖中の塩
基的修飾を有する他のインシュリン誘導体の準備（prov
ision）および対応する使用によってさらに利用されて
きた。これに関しては、例えば、EP−Ａ第0,194,864号
およびEP−Ａ第0,254,516号明細書を参照されたい。
原理（principle）もまた、おもにＡおよびＢ鎖中の塩
基的修飾を有する他のインシュリン誘導体の準備（prov
ision）および対応する使用によってさらに利用されて
きた。これに関しては、例えば、EP−Ａ第0,194,864号
およびEP−Ａ第0,254,516号明細書を参照されたい。
EP−Ａ第0,194,864号明細書に明記されたインシュリ
ン誘導体において、塩基性アミノ酸は、B27位置に取り
込まれており、かつ／または中性アミノ酸は、位置A4、
A17、B13および／またはB21に位置しており、さらに、
Ｂ鎖のＣ末端カルボキキル基は、アミドまたはエステル
残基でブロックされている。
ン誘導体において、塩基性アミノ酸は、B27位置に取り
込まれており、かつ／または中性アミノ酸は、位置A4、
A17、B13および／またはB21に位置しており、さらに、
Ｂ鎖のＣ末端カルボキキル基は、アミドまたはエステル
残基でブロックされている。
EP−Ａ第0,254,516号明細書に特記されているインシ
ュリン誘導体は、上記のEP−Ａ明細書に明記のものとよ
く類似しているが、この場合には、関連医薬組成物の弱
酸性pH値における安定性を増すために、位置A21のアミ
ノ酸Asn、を酸性媒体でより安定である他のアミノ酸、
例えばAspなど、で置換することもできる。周知のよう
に、Asn（アスパラギン）は、二つのカルボキシル基の
ひとつをアミド基によってブロックしていることでAsp
（アスパラギン酸）と異なっている。
ュリン誘導体は、上記のEP−Ａ明細書に明記のものとよ
く類似しているが、この場合には、関連医薬組成物の弱
酸性pH値における安定性を増すために、位置A21のアミ
ノ酸Asn、を酸性媒体でより安定である他のアミノ酸、
例えばAspなど、で置換することもできる。周知のよう
に、Asn（アスパラギン）は、二つのカルボキシル基の
ひとつをアミド基によってブロックしていることでAsp
（アスパラギン酸）と異なっている。
急速作用性インシュリン誘導体は、ＡおよびＢ鎖にお
けるインシュリン分子のさらに他の修飾の結果、とく
に、B10位置におけるアミノ酸Hisの他の適当なアミノ酸
による置換によって得られるといわれる。これは、亜鉛
との複合物（complex）の形成および、ある種の遅延作
用に関与している。EP−Ａ第0,214,826号明細書を参照
されたい。
けるインシュリン分子のさらに他の修飾の結果、とく
に、B10位置におけるアミノ酸Hisの他の適当なアミノ酸
による置換によって得られるといわれる。これは、亜鉛
との複合物（complex）の形成および、ある種の遅延作
用に関与している。EP−Ａ第0,214,826号明細書を参照
されたい。
上記の三つの開示に特記されたインシュリン誘導体の
全ては、ＡおよびＢ鎖内において主に修飾がなされてお
り、遺伝子操作的手法によって調製される。
全ては、ＡおよびＢ鎖内において主に修飾がなされてお
り、遺伝子操作的手法によって調製される。
緒言に述べた欧州特許EP−Ｂ第0,132,769号およびEP
−Ｂ第0,132,770号明細書に明記されているようにＢ鎖
のＣ末端に塩基的修飾を有するインシュリン誘導体の酸
性媒体における安定性を増すための試み、さらに適当で
あれば、それらの作用プロフィールを変えるための試み
においても、AsnA21をアミド基を含まない他の遺伝学的
にコード可能なアミノ酸で置換することによって、さら
に適当であれば、HisB10を他の遺伝学的にコード可能な
アミノ酸で置換することによって、この目的は有利に達
成されることが見出された。
−Ｂ第0,132,770号明細書に明記されているようにＢ鎖
のＣ末端に塩基的修飾を有するインシュリン誘導体の酸
性媒体における安定性を増すための試み、さらに適当で
あれば、それらの作用プロフィールを変えるための試み
においても、AsnA21をアミド基を含まない他の遺伝学的
にコード可能なアミノ酸で置換することによって、さら
に適当であれば、HisB10を他の遺伝学的にコード可能な
アミノ酸で置換することによって、この目的は有利に達
成されることが見出された。
このように本発明は、５と8.5の間に等電点を有する
一般式IIのインシュリン誘導体および生理学的に許容さ
れるそれらの塩に関する。
一般式IIのインシュリン誘導体および生理学的に許容さ
れるそれらの塩に関する。
式中、 R1は、位置B1でＨまたはＨ−Pheを表し、 R2は、位置A21でGly、Ala、Ser、Thr、AspおよびGlu
からなる群から選ばれるＬ−アミノ酸の残基を表し、 R30は、Ala、ThrおよびSerからなる群から選択される
Ｌ−アミノ酸の残基を表わし、 R31は、１、２または３の中性または塩基性のα−ア
ミノ酸であって、少なくとも一つのα−アミノ酸がAr
g、Lys、Hyl、Orn、CitおよびHisからなる塩基性α−ア
ミノ酸の群から選択され、中性のα−アミノ酸がGly、A
la、Ser、Thr、Val、Leu、Ile、Asn、Gln、Cys、Met、T
yr、Phe、ProおよびHypからなる群から選択されるα−
アミノ酸を表し、 Ｘは、位置B10でHisを表し、 ただし、R1およびR31が同時に下記の条件となるイン
シュリン誘導体を除く。
からなる群から選ばれるＬ−アミノ酸の残基を表し、 R30は、Ala、ThrおよびSerからなる群から選択される
Ｌ−アミノ酸の残基を表わし、 R31は、１、２または３の中性または塩基性のα−ア
ミノ酸であって、少なくとも一つのα−アミノ酸がAr
g、Lys、Hyl、Orn、CitおよびHisからなる塩基性α−ア
ミノ酸の群から選択され、中性のα−アミノ酸がGly、A
la、Ser、Thr、Val、Leu、Ile、Asn、Gln、Cys、Met、T
yr、Phe、ProおよびHypからなる群から選択されるα−
アミノ酸を表し、 Ｘは、位置B10でHisを表し、 ただし、R1およびR31が同時に下記の条件となるイン
シュリン誘導体を除く。
R1は、位置B1でPheを表し、かつ R31は、末端カルボキシル基を有する１個のα−アミ
ノ酸であって、末端カルボキシル基が遊離しているか、
アミド残基でブロックされているか、またはエステル残
基でブロックされているα−アミノ酸である。
ノ酸であって、末端カルボキシル基が遊離しているか、
アミド残基でブロックされているか、またはエステル残
基でブロックされているα−アミノ酸である。
新規インシュリン誘導体および生理学的に許容される
それらの塩は、適当な医薬組成物の弱酸性pH値において
長期間でも安定であって、とくにHisB10も他のアミノ酸
で置換されていた場合に、緒言の一般式Ｉの塩基的修飾
を有する既知（変更されていない）インシュリン誘導体
に匹敵する変更された（より短い）作用プロフィールを
有する。
それらの塩は、適当な医薬組成物の弱酸性pH値において
長期間でも安定であって、とくにHisB10も他のアミノ酸
で置換されていた場合に、緒言の一般式Ｉの塩基的修飾
を有する既知（変更されていない）インシュリン誘導体
に匹敵する変更された（より短い）作用プロフィールを
有する。
一般式II中のR1は、好ましくはＨ−Pheである。
R2のための、アミド基を含まない遺伝学的にコード可
能なＬ−アミノ酸は、Gly,Ala,Ser,Thr,Val,Leu,Ile,As
p,Glu,Cys,Met,Arg,Lys,His,Tyr,Phe,Trp,Pro、好まし
くは、Gly,Ala,Ser,Thr,AspおよびGluであって、とくに
好ましくはAspである。
能なＬ−アミノ酸は、Gly,Ala,Ser,Thr,Val,Leu,Ile,As
p,Glu,Cys,Met,Arg,Lys,His,Tyr,Phe,Trp,Pro、好まし
くは、Gly,Ala,Ser,Thr,AspおよびGluであって、とくに
好ましくはAspである。
R30のための、中性の遺伝学的にコード可能なＬ−ア
ミノ酸は、Gly,Ala,Ser,Thr,Val,Leu,Ile,Asn,Gln,Cys,
Met,Tyr,PheおよびPro,であり、Ala,ThrおよびSerが好
ましい。
ミノ酸は、Gly,Ala,Ser,Thr,Val,Leu,Ile,Asn,Gln,Cys,
Met,Tyr,PheおよびPro,であり、Ala,ThrおよびSerが好
ましい。
R31は、性質的には塩基性であって50個までの炭素原
子を有し、かつ、構造中に０〜30個のα−アミノ酸が含
まれている、生理学的に許容できる有機性基である。R
31の構造中にα−アミノ酸が全く含まれていない場合に
は、この残基の適当な塩基性基の例は次のようなもので
ある。
子を有し、かつ、構造中に０〜30個のα−アミノ酸が含
まれている、生理学的に許容できる有機性基である。R
31の構造中にα−アミノ酸が全く含まれていない場合に
は、この残基の適当な塩基性基の例は次のようなもので
ある。
アミノ−（C2−C6）−アルコキシ、（C1-4）−アルキ
ルアミノ−（C2−C6）−アルコキシ、ジ−（C1−C4）−
アルキルアミノ−（C2−C6）−アルコキシ、トリ−（C1
−C4）−アンモニオ−（C2−C6）−アルコキシ、アミノ
−（C2−C6）−アルキルアミノ、［（C1−C4）−アルキ
ルアミノ］−（C2−C6）−アルキルアミノ、ジ−（C1−
C4）−アルキルアミノ−（C2−６−アルキルアミノまた
は［トリ−（C2−C4）−アルキルアミノ］−（C2−C6）
−アルキルアミノ、とくに、−Ｏ−［CH2］Ｐ、NR2、
［−Ｏ−］CH2P−Ｎ R3、−NH−［CH2］Ｐ−NR2または
−NH−［CH2］Ｐ−Ｎ R30ここでｐは、２〜６であっ
て、Ｒは、同一か互いに異なり、水素原子または（C1−
C4）−アルキル基を表す。
ルアミノ−（C2−C6）−アルコキシ、ジ−（C1−C4）−
アルキルアミノ−（C2−C6）−アルコキシ、トリ−（C1
−C4）−アンモニオ−（C2−C6）−アルコキシ、アミノ
−（C2−C6）−アルキルアミノ、［（C1−C4）−アルキ
ルアミノ］−（C2−C6）−アルキルアミノ、ジ−（C1−
C4）−アルキルアミノ−（C2−６−アルキルアミノまた
は［トリ−（C2−C4）−アルキルアミノ］−（C2−C6）
−アルキルアミノ、とくに、−Ｏ−［CH2］Ｐ、NR2、
［−Ｏ−］CH2P−Ｎ R3、−NH−［CH2］Ｐ−NR2または
−NH−［CH2］Ｐ−Ｎ R30ここでｐは、２〜６であっ
て、Ｒは、同一か互いに異なり、水素原子または（C1−
C4）−アルキル基を表す。
R31の構造において３個までのα−アミノ酸が関与す
る場合には、これらアミノ酸は、主として中性または塩
基性の天然に存在するＬ−アミノ酸および／またはこれ
らに対応するＤ−アミノ酸である。天然に存在する中性
のアミノ酸は、とくに、Gly,Ala,Ser,Thr,Val,Leu,Ile,
Asn,Gln,Cys,Met,Tyr,Phe,ProおよびHypである。天然に
存在する塩基性のアミノ酸は、とくに、Arg,Lys,Hyl,Or
n,CitおよびHisである。中性α−アミノ酸のみが含まれ
る場合には、その末端カルボキシル基は、R31の性質を
塩基性にするために、遊離では存在し得ない。これに対
して、α−アミノ酸がR31構造に含まれていない場合に
は、カルボキシル基はこの場合アミド化されるかまたは
塩基性基とエステル化されねばならない。このための適
当な塩基性基は、例えば、上記の塩基性基があげられ
る。もちろん、これら塩基性エステルまたはアミド基
は、塩基性のα−アミノ酸のカルボキシル基をブロック
することもできる。また、ブロッキングが望ましい場合
には、塩基性α−アミノ酸のカルボキシル基をブロック
する可能で適当なものとしては、中性エステルまたはア
ミド基、例えば、（C1−C6）−アルコキシ、（C3−C6）
−シクロアルキルオキシ、NH2、（C1−C6）−アルキル
アミノまたはジ−（C1−C6）−アルキルアミノなどがあ
げられる。
る場合には、これらアミノ酸は、主として中性または塩
基性の天然に存在するＬ−アミノ酸および／またはこれ
らに対応するＤ−アミノ酸である。天然に存在する中性
のアミノ酸は、とくに、Gly,Ala,Ser,Thr,Val,Leu,Ile,
Asn,Gln,Cys,Met,Tyr,Phe,ProおよびHypである。天然に
存在する塩基性のアミノ酸は、とくに、Arg,Lys,Hyl,Or
n,CitおよびHisである。中性α−アミノ酸のみが含まれ
る場合には、その末端カルボキシル基は、R31の性質を
塩基性にするために、遊離では存在し得ない。これに対
して、α−アミノ酸がR31構造に含まれていない場合に
は、カルボキシル基はこの場合アミド化されるかまたは
塩基性基とエステル化されねばならない。このための適
当な塩基性基は、例えば、上記の塩基性基があげられ
る。もちろん、これら塩基性エステルまたはアミド基
は、塩基性のα−アミノ酸のカルボキシル基をブロック
することもできる。また、ブロッキングが望ましい場合
には、塩基性α−アミノ酸のカルボキシル基をブロック
する可能で適当なものとしては、中性エステルまたはア
ミド基、例えば、（C1−C6）−アルコキシ、（C3−C6）
−シクロアルキルオキシ、NH2、（C1−C6）−アルキル
アミノまたはジ−（C1−C6）−アルキルアミノなどがあ
げられる。
もちろん、末端カルボキシル基は、末端アミノ酸がヒ
ドロキシアミノ酸であればラクトンの形でもよい。
ドロキシアミノ酸であればラクトンの形でもよい。
さらに、末端カルボキシル基は、CH2OHに還元されて
いてもよい。
いてもよい。
R31は、好ましくは、上記の天然に存在する１、２ま
たは３個の塩基性アミノ酸からなるが、R31は、とくに
好ましくは、Arg−OHまたはArg−Arg−OHである。
たは３個の塩基性アミノ酸からなるが、R31は、とくに
好ましくは、Arg−OHまたはArg−Arg−OHである。
Ｘのための、適当な遺伝学的にコード可能なＬ−アミ
ノ酸は、R2のためのアミノ酸と同じであるが、この場合
には、アミド基を含む遺伝学的にコード可能なＬ−アミ
ノ酸（AsnおよびGln）も可能である。この場合には、事
実、後者（AsnおよびGln）が好ましい。AsnまたはGlnが
位置B10に位置する場合には、アミド基は弱酸性媒体に
おいて少なくとも安定である（位置A21に位置するAsnま
たはGlnとは対照的に）。
ノ酸は、R2のためのアミノ酸と同じであるが、この場合
には、アミド基を含む遺伝学的にコード可能なＬ−アミ
ノ酸（AsnおよびGln）も可能である。この場合には、事
実、後者（AsnおよびGln）が好ましい。AsnまたはGlnが
位置B10に位置する場合には、アミド基は弱酸性媒体に
おいて少なくとも安定である（位置A21に位置するAsnま
たはGlnとは対照的に）。
配列（A1−A20）および（B1−B9、B11−B29）は、好
ましくは、ヒト、ブタまたはウシのインシュリン配列で
あるが、とくにヒトインシュリン配列が好ましい。
ましくは、ヒト、ブタまたはウシのインシュリン配列で
あるが、とくにヒトインシュリン配列が好ましい。
一般式IIのインシュリン誘導体の例は、以下の通りで
ある。
ある。
AspA21−ヒトインシュリン−ArgB31−OH GluA21− 同上 GlyA21− 同上 SerA21− 同上 ThrA21− 同上 AlaA21− 同上 AspA21−ヒトインシュリン−ArgB31−ArgB32−OH GluA21− 同上 GlyA21− 同上 SerA21− 同上 ThrA21− 同上 AlaA21− 同上 AspA21−AsnB10−ヒトインシュリン−ArgB31−OH GluA21− 同上 GlyA21− 同上 SerA21− 同上 ThrA21− 同上 AlaA21− 同上 AspA21−AsnB10−ヒトインシュリン−ArgB31−ArgB32−
OH GluA21− 同上 GlyA21− 同上 SerA21− 同上 ThrA21− 同上 AlaA21− 同上 一般式IIのインシュリン誘導体は、標準法を用いる部
位支配性（site−directed）突然変異による遺伝子操作
によっておもに調製される。
OH GluA21− 同上 GlyA21− 同上 SerA21− 同上 ThrA21− 同上 AlaA21− 同上 一般式IIのインシュリン誘導体は、標準法を用いる部
位支配性（site−directed）突然変異による遺伝子操作
によっておもに調製される。
この目的のために、一般式IIの所望のインシュリン誘
導体をコードする遺伝子構造物を構築し、その発現を宿
主細胞にて行う。宿主細胞は、好ましくは、大腸菌（E.
coli）などの細菌または酵母、とくにサッカロミセス・
セレビシア（Saccharomyces cerevisiae）を用いる。ま
た、遺伝子構造物が融合タンパク質をコードする場合に
は、一般式IIのインシュリン誘導体は、融合タンパク質
から遊離される。同様の方法は、例えば、EP−Ａ第0,21
1,299号、EP−Ａ第0,227,938号、EP−A0,229,998号、EP
−Ａ第0,286,956およびドイツ特許出願第P38 21 159.9
号（1988年６月23日付）（HOE 88/F158）明細書に記載
されている。
導体をコードする遺伝子構造物を構築し、その発現を宿
主細胞にて行う。宿主細胞は、好ましくは、大腸菌（E.
coli）などの細菌または酵母、とくにサッカロミセス・
セレビシア（Saccharomyces cerevisiae）を用いる。ま
た、遺伝子構造物が融合タンパク質をコードする場合に
は、一般式IIのインシュリン誘導体は、融合タンパク質
から遊離される。同様の方法は、例えば、EP−Ａ第0,21
1,299号、EP−Ａ第0,227,938号、EP−A0,229,998号、EP
−Ａ第0,286,956およびドイツ特許出願第P38 21 159.9
号（1988年６月23日付）（HOE 88/F158）明細書に記載
されている。
細胞を破砕後、融合タンパク質部分を、ハロゲン化シ
アンを用いて化学的に（EP−Ａ第0,180,920号明細書を
参照されたい）またはリゾスタフィン（lysostaphin）
を用いて酵素的に（DE−Ａ第3,739,347号明細書を参照
されたい）除去する。
アンを用いて化学的に（EP−Ａ第0,180,920号明細書を
参照されたい）またはリゾスタフィン（lysostaphin）
を用いて酵素的に（DE−Ａ第3,739,347号明細書を参照
されたい）除去する。
次いで、インシュリン前駆体を、例えば、R.C.Marsha
llおよびA.S.Inglis（“Practical Protein Chemistry
−A handbook"A.Darbre編、1986、49−53）の記載の方
法による酸化的sulfitolysisに供して、次いで、例え
ば、G.H.DixonおよびA.C.Wardlowによる記載の方法（Na
ture、1960、721−724）によって、チオールの存在下で
復元（renature）させて正しいジスルフィド架橋を形成
する。
llおよびA.S.Inglis（“Practical Protein Chemistry
−A handbook"A.Darbre編、1986、49−53）の記載の方
法による酸化的sulfitolysisに供して、次いで、例え
ば、G.H.DixonおよびA.C.Wardlowによる記載の方法（Na
ture、1960、721−724）によって、チオールの存在下で
復元（renature）させて正しいジスルフィド架橋を形成
する。
Ｃペプチドを、トリプシンを用いる切断によって、例
えば、Kemmlerらの方法（J.B.C.,1971、6786−6791）に
よって、除去して、一般式IIのインシュリン誘導体を、
既知の方法、例えば、クロマトグラフィー（例えば、EP
−Ａ第0,305,760号明細書を参照されたい）および結晶
化によって精製する。
えば、Kemmlerらの方法（J.B.C.,1971、6786−6791）に
よって、除去して、一般式IIのインシュリン誘導体を、
既知の方法、例えば、クロマトグラフィー（例えば、EP
−Ａ第0,305,760号明細書を参照されたい）および結晶
化によって精製する。
R2＝AspおよびＸ＝Hisである一般式IIのインシュリン
誘導体を、便宜的に、塩基性修飾および一般式Ｉを有す
る既知のインシュリン誘導体の加水分解によって水性酸
性媒体中で調製する（なぜなら、この場合にはアスパラ
ギンの位置A21のアミド基のみが加水分解されねばなら
ないから）。調製は、好ましくはpH値約２から約４の間
にて、とくに好ましくは2.5にて、および温度約０から
約40℃までにて、好ましくは室温にて、行う。
誘導体を、便宜的に、塩基性修飾および一般式Ｉを有す
る既知のインシュリン誘導体の加水分解によって水性酸
性媒体中で調製する（なぜなら、この場合にはアスパラ
ギンの位置A21のアミド基のみが加水分解されねばなら
ないから）。調製は、好ましくはpH値約２から約４の間
にて、とくに好ましくは2.5にて、および温度約０から
約40℃までにて、好ましくは室温にて、行う。
本発明によると、一般式IIのインシュリン誘導体およ
び／または生理学的に許容されるそれらの塩（例えば、
アルカリ金属またはアンモニウム塩）は、真性糖尿病の
治療のための医薬組成物の活性物質としておもに用いら
れる。
び／または生理学的に許容されるそれらの塩（例えば、
アルカリ金属またはアンモニウム塩）は、真性糖尿病の
治療のための医薬組成物の活性物質としておもに用いら
れる。
医薬組成物は、好ましくは注射のための溶液または懸
濁液であって、これは一般式IIの少なくとも一つのイン
シュリン誘導体および／または少なくとも一つの生理学
的に許容されるそれらの塩を、溶液、無定形、および／
または結晶で、好ましくは溶液のかたちで、含む。
濁液であって、これは一般式IIの少なくとも一つのイン
シュリン誘導体および／または少なくとも一つの生理学
的に許容されるそれらの塩を、溶液、無定形、および／
または結晶で、好ましくは溶液のかたちで、含む。
組成物は、好ましくは、pHは約2.5から8.5の間で、と
くには約4.0から8.5の間で、適当な緊張剤（tonicity a
gent）、適当な保存剤、適宜に、適当な緩衝液および好
ましくはある亜鉛イオン濃度を含み、もちろん、すべて
は滅菌水溶液として用いる。活性物質を除いた組成物の
全構成分は、組成物賦形剤（vehicle）を形成する。
くには約4.0から8.5の間で、適当な緊張剤（tonicity a
gent）、適当な保存剤、適宜に、適当な緩衝液および好
ましくはある亜鉛イオン濃度を含み、もちろん、すべて
は滅菌水溶液として用いる。活性物質を除いた組成物の
全構成分は、組成物賦形剤（vehicle）を形成する。
適当な緊張剤の例としては、グリセロール、グルコー
ス、マンニトール、NaClおよびCaCl2、MgCl2などのカル
シウムまたはマグネシウム化合物があげられる。
ス、マンニトール、NaClおよびCaCl2、MgCl2などのカル
シウムまたはマグネシウム化合物があげられる。
緊張剤および／または保存剤の選択は、インシュリン
誘導体または生理学的に許容されるそれらの塩の弱酸性
pH値における溶解性に影響する。
誘導体または生理学的に許容されるそれらの塩の弱酸性
pH値における溶解性に影響する。
適当な保存剤の例としては、フェノール、ｍ−クレゾ
ール、ベンジルアルコールおよび／またはｐ−ヒドロキ
シ安息香酸エステル（ｐ−hydroxybenzoic esters）な
どがあげられる。
ール、ベンジルアルコールおよび／またはｐ−ヒドロキ
シ安息香酸エステル（ｐ−hydroxybenzoic esters）な
どがあげられる。
用いられる緩衝物質の例としては、とくに約4.0と8.5
の間のpHの調整には、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリ
ウム、燐酸ナトリウムなどがあげられる。pHの調整に適
するその他のものは、生理学的に許容される稀酸（代表
的にはHCl）またはアルカリ（代表的にはNaOH）があげ
られる。
の間のpHの調整には、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリ
ウム、燐酸ナトリウムなどがあげられる。pHの調整に適
するその他のものは、生理学的に許容される稀酸（代表
的にはHCl）またはアルカリ（代表的にはNaOH）があげ
られる。
組成物が亜鉛を含む場合には、1ml当り１μｇから2m
g、とくに５μｇから200μｇ、の濃度が好ましい。
g、とくに５μｇから200μｇ、の濃度が好ましい。
本発明の組成物の作用プロフィールを変化させるため
に、非修飾インシュリンを、好ましくはウシ、ブタまた
はヒトインシュリンを、とくに好ましくはヒトインシュ
リンを、追加混合することが可能である。
に、非修飾インシュリンを、好ましくはウシ、ブタまた
はヒトインシュリンを、とくに好ましくはヒトインシュ
リンを、追加混合することが可能である。
活性物質の好ましい濃度は、1ml当り約１〜1500、ま
た好ましくは５〜1000、とくに好ましくは約40〜400国
際単位に相当する濃度を用いる。
た好ましくは５〜1000、とくに好ましくは約40〜400国
際単位に相当する濃度を用いる。
本発明の詳細は、以下の諸例に説明する通りである。
Ａ）遺伝子操作による調製 例１ Gly（A21）−ヒトインシュリンArg（B31−OH）の調製の
ためのプラスミドの構築 プラスミドpSW3は、ドイツ国特許出願第p38 21 159.9
号（HOE88/F158）明細書に記載されている。プラスミド
DNAを制限酵素Pvu IIおよびSal Iと反応させて、次いで
ウシアルカリフォスファターゼで処理する。二つの得ら
れるフラグメントをゲル電気泳動によって分別して、大
きい方のフラグメントを単離する。このフラグメントを
T4DNAリガーゼ反応で次の合成DNA配列と連結させる。
ためのプラスミドの構築 プラスミドpSW3は、ドイツ国特許出願第p38 21 159.9
号（HOE88/F158）明細書に記載されている。プラスミド
DNAを制限酵素Pvu IIおよびSal Iと反応させて、次いで
ウシアルカリフォスファターゼで処理する。二つの得ら
れるフラグメントをゲル電気泳動によって分別して、大
きい方のフラグメントを単離する。このフラグメントを
T4DNAリガーゼ反応で次の合成DNA配列と連結させる。
コンピテントにした大腸菌W3110細胞をライゲーショ
ン混合物で形質転換させる。形質転換混合物を、20μg/
mlのAp（アンピシリン）を含むNAプレートに塗布して、
37℃で一晩培養する。単一コロニーから一晩培養物が得
られる。これからプラスミドDNAを得る。このDNAを、制
限酵素分析およびDNA配列分析によって特徴付けする。
修飾されたＡ鎖をコードする正しいプラスミドをpIK100
と称する。発現を、上記ドイツ国特許出願第P38 21 15
9.9号明細書中の例３と同様にして行う。修飾されたモ
ノ−Ag−インシュリンを、このドイツ国特許出願明細書
に記載の非修飾モノ−Ag−インシュリンの調製と同様に
して調製する。
ン混合物で形質転換させる。形質転換混合物を、20μg/
mlのAp（アンピシリン）を含むNAプレートに塗布して、
37℃で一晩培養する。単一コロニーから一晩培養物が得
られる。これからプラスミドDNAを得る。このDNAを、制
限酵素分析およびDNA配列分析によって特徴付けする。
修飾されたＡ鎖をコードする正しいプラスミドをpIK100
と称する。発現を、上記ドイツ国特許出願第P38 21 15
9.9号明細書中の例３と同様にして行う。修飾されたモ
ノ−Ag−インシュリンを、このドイツ国特許出願明細書
に記載の非修飾モノ−Ag−インシュリンの調製と同様に
して調製する。
例２ Ser（A21）−ヒトインシュリン（Arg B31−OH）の調製
のためのプラスミドの構築 構築は上記の例と同様にして行う。合成DNA配列は、
しかし、次のように修飾される。
のためのプラスミドの構築 構築は上記の例と同様にして行う。合成DNA配列は、
しかし、次のように修飾される。
追加のBspH I認識配列を有するプラスミドpIK110を得
る。
る。
例３ Gly（A21）−Asn（B10）−ヒトインシュリンArg（B31−
OH）の調製のためのプラスミドの構築 プラスミドpIK100からのDNAを制限酵素Hpa IおよびDr
a IIIで切断して、ウシアルカリフォスファターゼで処
理する。得られる二つのフラグメントをゲル電気泳動に
よって分別して、二つのフラグメントのうち大きい方を
単離する。フラグメントを合成DNA配列 と連結させる。次いで、コンピテントにした大腸菌W311
0細胞を、ライゲーション混合物で形質転換させる。得
られるプラスミドpIK101のさらなる特徴付を例１に記載
のようにして行う。
OH）の調製のためのプラスミドの構築 プラスミドpIK100からのDNAを制限酵素Hpa IおよびDr
a IIIで切断して、ウシアルカリフォスファターゼで処
理する。得られる二つのフラグメントをゲル電気泳動に
よって分別して、二つのフラグメントのうち大きい方を
単離する。フラグメントを合成DNA配列 と連結させる。次いで、コンピテントにした大腸菌W311
0細胞を、ライゲーション混合物で形質転換させる。得
られるプラスミドpIK101のさらなる特徴付を例１に記載
のようにして行う。
例４ Ser（A21）−Asn（B10）−ヒトインシュリンの調製のた
めのプラスミドの構築 構築は、例３に記載のクローニングに相当するが、プ
ラスミドpIK110からのDNAから開始する。新たに構築さ
れるプラスミドをpIK111と称する。
めのプラスミドの構築 構築は、例３に記載のクローニングに相当するが、プ
ラスミドpIK110からのDNAから開始する。新たに構築さ
れるプラスミドをpIK111と称する。
例５ サルプロインシュリンの発現プラスミドの構築 サルプロインシュリンは、Ｃペプチド中の一つのアミ
ノ酸に置換があることのみでヒトプロインシュリンとは
異なっている（B37−Proはヒトインシュリンのこの位置
のLeuが置換されている）。
ノ酸に置換があることのみでヒトプロインシュリンとは
異なっている（B37−Proはヒトインシュリンのこの位置
のLeuが置換されている）。
プラスミドpSW3をHpa IおよびSal Iで開裂して、残り
のプラスミドDNAを単離する。Dra III−Sal Iサルプロ
インシュリンフラグメントをEP−Ａ第0,229,998号明細
書に記載のプラスミドpK50から単離する。
のプラスミドDNAを単離する。Dra III−Sal Iサルプロ
インシュリンフラグメントをEP−Ａ第0,229,998号明細
書に記載のプラスミドpK50から単離する。
二つのフラグメントをT4DNAリガーゼ反応において合
成DNAフラグメント に連結させる。プラスミドpSW2を得て、そのDNAを以
下、ジ−Arg−ヒトインシュリン誘導体をコードする発
現プラスミド構築の出発材料として用いる。
成DNAフラグメント に連結させる。プラスミドpSW2を得て、そのDNAを以
下、ジ−Arg−ヒトインシュリン誘導体をコードする発
現プラスミド構築の出発材料として用いる。
例６ Gly（A21）−ヒトインシュリン−Arg（B31）−Arg（B3
2）−OHの調製のためのプラスミドの構築 プラスミドpSW2のDNAを例１の方法にしたがってPvu I
IおよびSal Iで切断して、例１からの合成DNAと連結さ
せる。その結果、プラズミドpSW21が得られる。
2）−OHの調製のためのプラスミドの構築 プラスミドpSW2のDNAを例１の方法にしたがってPvu I
IおよびSal Iで切断して、例１からの合成DNAと連結さ
せる。その結果、プラズミドpSW21が得られる。
例７ Ser（A21）−ヒトインシュリン−Arg（B31）−Arg（B3
2）−OHの調製のためのプラスミドの構築 例２と同様にして、pSW2 DNAから出発してプラスミド
pSW22を構築する。
2）−OHの調製のためのプラスミドの構築 例２と同様にして、pSW2 DNAから出発してプラスミド
pSW22を構築する。
例８ Gly（A21）−Asn（B10）−ヒトインシュリン−Arg（B3
1）−Arg（B32）−OHの調製のためのプラスミドの構築 例３と同様にして、pSW21 DNAから出発してプラスミ
ドpSW23を構築する。
1）−Arg（B32）−OHの調製のためのプラスミドの構築 例３と同様にして、pSW21 DNAから出発してプラスミ
ドpSW23を構築する。
このために、次の配列を合成DNA配列として用いる。
例９ Ser（A21）−Asn（B10）−ヒトインシュリン−B31（Ar
g）−B32（Arg）−OHの調製のためのプラスミドの構築 例４と同様にして、pSW22 DNAから出発して例８に記
載の合成DNA配列を用いてプラスミドpSW24を構築する。
g）−B32（Arg）−OHの調製のためのプラスミドの構築 例４と同様にして、pSW22 DNAから出発して例８に記
載の合成DNA配列を用いてプラスミドpSW24を構築する。
Ｂ）ヒトインシュリン−ArgB31−ArgB32−OHからの、加
水分解による、AspA21−ヒトインシュリン−ArgB31−Ar
gB32−OHの調製 ヒトインシュリン−ArgB31−ArgB32−OHの1gを、100m
lのH2Oに懸濁させる。pHをHClの添加で2.5に調整して、
溶液を37℃に放置する。１週間後、約半分の材料が、As
pA21−ヒトインシュリン−ArgB31−ArgB32−OHに変わっ
ていた。産生物を既知の方法で陰イオン交換体で出発材
料から分別して、溶出分から沈澱させて、リットル当り
10.5gクエン酸、1gフェノールおよび5mlの１％の塩化亜
鉛溶液を含む緩衝液中でタンパク質濃度5g/リットルでp
H6.0で結晶化させる。390mgのAspA21−ヒトインシュリ
ン−ArgB31−ArgB32が得られる。
水分解による、AspA21−ヒトインシュリン−ArgB31−Ar
gB32−OHの調製 ヒトインシュリン−ArgB31−ArgB32−OHの1gを、100m
lのH2Oに懸濁させる。pHをHClの添加で2.5に調整して、
溶液を37℃に放置する。１週間後、約半分の材料が、As
pA21−ヒトインシュリン−ArgB31−ArgB32−OHに変わっ
ていた。産生物を既知の方法で陰イオン交換体で出発材
料から分別して、溶出分から沈澱させて、リットル当り
10.5gクエン酸、1gフェノールおよび5mlの１％の塩化亜
鉛溶液を含む緩衝液中でタンパク質濃度5g/リットルでp
H6.0で結晶化させる。390mgのAspA21−ヒトインシュリ
ン−ArgB31−ArgB32が得られる。
Ｃ）注射溶液の調製 Ｂからのインシュリン誘導体を、次の組成（1ml当
り）の滅菌賦形剤溶液に1.4mg/mlの濃度で溶解させる。
18mgグリセロール、10mgベンジルアルコール、80μgZn
2+、pH4.0。
り）の滅菌賦形剤溶液に1.4mg/mlの濃度で溶解させる。
18mgグリセロール、10mgベンジルアルコール、80μgZn
2+、pH4.0。
Ｄ）AspA21−ヒトインシュリン−ArgB31−ArgB32−OH組
成物の、ヒトインシュリン−ArgB31−ArgB32−OHおよび
約10μｇ Zn2+を含む基礎（basal）ＨインシュリンHoe
chst(R)＝NPH（中性プロタミンHagedorn）組成物との、
イヌにおける作用プロフィールの比較 産生物 各時間（ｈ）における血中グルコース、％初期レベル 1h 2h 3h 5h 7h 本発明 AspA21−ヒトインシュリン ArgB31−ArgB32−OH 99 62 51 75 98 比較物 ヒトインシュリン ArgB31−ArgB32−OH 77 52 64 85 98 基礎Ｈインシュリン ヘキスト(R) 71 49 59 83 100 本例は、AspA21−ヒトインシュリン−ArgB31−ArgB32
−OHがヒトインシュリン−ArgB31−ArgB32−OHと同じ有
利な基礎プロフィールを有することを示す。さらに、As
pA21−ヒトインシュリン−ArgB31−ArgB32−OHは、化合
物が選択された条件下では長時間安定であるという有利
な性質を有する。
成物の、ヒトインシュリン−ArgB31−ArgB32−OHおよび
約10μｇ Zn2+を含む基礎（basal）ＨインシュリンHoe
chst(R)＝NPH（中性プロタミンHagedorn）組成物との、
イヌにおける作用プロフィールの比較 産生物 各時間（ｈ）における血中グルコース、％初期レベル 1h 2h 3h 5h 7h 本発明 AspA21−ヒトインシュリン ArgB31−ArgB32−OH 99 62 51 75 98 比較物 ヒトインシュリン ArgB31−ArgB32−OH 77 52 64 85 98 基礎Ｈインシュリン ヘキスト(R) 71 49 59 83 100 本例は、AspA21−ヒトインシュリン−ArgB31−ArgB32
−OHがヒトインシュリン−ArgB31−ArgB32−OHと同じ有
利な基礎プロフィールを有することを示す。さらに、As
pA21−ヒトインシュリン−ArgB31−ArgB32−OHは、化合
物が選択された条件下では長時間安定であるという有利
な性質を有する。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｒ 1:19）
Claims (10)
- 【請求項１】等電点が５と8.5の間にある、一般式IIの
インシュリン誘導体または生理学的に許容されるその
塩。 式中、 R1は、位置B1でＨまたはＨ−Pheを表し、 R2は、位置A21でGly、Ala、Ser、Thr、AspおよびGluか
らなる群から選ばれるＬ−アミノ酸の残基を表し、 R30は、Ala、ThrおよびSerからなる群から選択されるＬ
−アミノ酸の残基を表わし、 R31は、１、２または３の中性または塩基性のα−アミ
ノ酸であって、少なくとも一つのα−アミノ酸がArg、L
ys、Hyl、Orn、CitおよびHisからなる塩基性α−アミノ
酸の群から選択され、中性のα−アミノ酸がGly、Ala、
Ser、Thr、Val、Leu、Ile、Asn、Gln、Cys、Met、Tyr、
Phe、ProおよびHypからなる群から選択されるα−アミ
ノ酸を表し、 Ｘは、位置B10でHisを表し ただし、R1およびR31が同時に下記の条件となるインシ
ュリン誘導体を除く。 R1は、位置B1でPheを表し、かつ R31は、末端カルボキシル基を有する１個のα−アミノ
酸であって、末端カルボキシル基が遊離しているか、ア
ミド残基でブロックされているか、またはエステル残基
でブロックされているα−アミノ酸である。 - 【請求項２】一般式II中のR1がＨ−Pheを表す、請求項
１に記載のインシュリン誘導体および生理学的に許容さ
れるその塩。 - 【請求項３】一般式IIがGlyA21−ヒトインシュリン−Ar
gB31−ArgB32−OHで示される、請求項１または２に記載
のインシュリン誘導体および生理学的に許容されるその
塩。 - 【請求項４】一般式II中の配列（A1〜A20）および（B1
〜B9、B11〜B29）がヒトインシュリン配列、である、請
求項１〜３のいずれか１項に記載のインシュリン誘導体
および生理学的に許容されるその塩。 - 【請求項５】請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般
式IIのインシュリン誘導体の少なくとも一つおよび／ま
たは生理学的に許容されるその塩の少なくとも一つの有
効量を、溶解、無定形および／または結晶の形態で含ん
でなる、真性糖尿病の治療用の医薬組成物。 - 【請求項６】上記形態が溶解の形態である、請求項５に
記載の医薬組成物。 - 【請求項７】1ml当り１μｇ〜2mgの亜鉛を追加して含ん
でなる、請求項５または６に記載の医薬組成物。 - 【請求項８】亜鉛の含有が1ml当り５μｇ〜200μｇであ
る、請求項７に記載の医薬組成物。 - 【請求項９】修飾されていないインシュリンを追加して
含んでなる、請求項５〜８のいずれか１項に記載の医薬
組成物。 - 【請求項１０】修飾されていないインシュリンがヒトイ
ンシュリンである、請求項９に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3837825.6 | 1988-11-08 | ||
| DE3837825A DE3837825A1 (de) | 1988-11-08 | 1988-11-08 | Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02218696A JPH02218696A (ja) | 1990-08-31 |
| JP2680145B2 true JP2680145B2 (ja) | 1997-11-19 |
Family
ID=6366698
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1290935A Expired - Lifetime JP2680145B2 (ja) | 1988-11-08 | 1989-11-08 | 新規インシュリン誘導体、それらの使用およびそれらを含む医薬組成物 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5656722A (ja) |
| EP (1) | EP0368187B1 (ja) |
| JP (1) | JP2680145B2 (ja) |
| KR (1) | KR0158197B1 (ja) |
| AT (1) | ATE93868T1 (ja) |
| AU (1) | AU621680B2 (ja) |
| CA (1) | CA1339044C (ja) |
| DE (3) | DE3837825A1 (ja) |
| DK (1) | DK173196B1 (ja) |
| ES (1) | ES2059676T4 (ja) |
| FI (1) | FI100185B (ja) |
| HK (1) | HK1006171A1 (ja) |
| HU (2) | HU213018B (ja) |
| IE (1) | IE63338B1 (ja) |
| IL (1) | IL92222A (ja) |
| LU (1) | LU90614I2 (ja) |
| NL (1) | NL300019I2 (ja) |
| NO (2) | NO177963C (ja) |
| NZ (1) | NZ231272A (ja) |
| PH (1) | PH30695A (ja) |
| PT (1) | PT92220B (ja) |
| ZA (1) | ZA898456B (ja) |
Families Citing this family (128)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE59208181D1 (de) * | 1991-12-18 | 1997-04-17 | Hoechst Ag | Verfahren zur Gewinnung von insulinhaltigen Lösungen |
| DK0622376T3 (da) * | 1993-04-27 | 2001-11-12 | Hoechst Ag | Amorfe monosfæriske former af insulinderivater |
| DE19512484A1 (de) | 1995-04-04 | 1996-10-17 | Bayer Ag | Kohlenhydratmodifizierte Cytostatika |
| ATE264871T1 (de) | 1996-07-26 | 2004-05-15 | Aventis Pharma Gmbh | Insulinderivate mit erhöhter zinkbindung |
| DE19652713C2 (de) * | 1996-12-18 | 2001-11-22 | Aventis Pharma Gmbh | Verfahren zur Reinigung von Insulin und Insulinderivaten durch Chromatographie an stark saurem Kationenaustauscher |
| CN1276731A (zh) * | 1997-10-24 | 2000-12-13 | 伊莱利利公司 | 不溶性胰岛素组合物 |
| US6444641B1 (en) | 1997-10-24 | 2002-09-03 | Eli Lilly Company | Fatty acid-acylated insulin analogs |
| DE19825447A1 (de) | 1998-06-06 | 1999-12-09 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue Insulinanaloga mit erhöhter Zinkbildung |
| DE19838097A1 (de) | 1998-08-24 | 2000-03-02 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Verfahren zur chromatographischen Reinigung von Insulinen |
| US6933272B1 (en) | 1998-09-22 | 2005-08-23 | Erik Helmerhorst | Use of non-peptidyl compounds for the treatment of insulin related ailments |
| CA2402191C (en) * | 2000-03-24 | 2012-03-13 | Genentech, Inc. | Use of insulin for the treatment of cartilagenous disorders |
| US7316999B2 (en) | 2000-06-02 | 2008-01-08 | Novo Nordisk A/S | Glucose dependent release of insulin from glucose sensing insulin derivatives |
| DE10114178A1 (de) | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| FR2822834B1 (fr) * | 2001-04-02 | 2005-02-25 | Flamel Tech Sa | Suspension colloidale de nanoparticules a base de copolymeres amphiphile pour la vectorisation de principes actifs et leur mode de preparation |
| CN1635900A (zh) * | 2001-08-28 | 2005-07-06 | 伊莱利利公司 | Glp－1和基础胰岛素的预混合物 |
| WO2003031432A1 (en) | 2001-10-12 | 2003-04-17 | Novo Nordisk A/S | Substituted piperidines and their use for the treatment of diseases related to the histamine h3 receptor |
| JP2005508360A (ja) * | 2001-10-19 | 2005-03-31 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | Ｇｌｐ−１およびインスリンの二相混合物 |
| HUP0700126A2 (en) * | 2001-12-20 | 2007-06-28 | Lilly Co Eli | Insulin molecule having protracted time action |
| US7774816B2 (en) * | 2002-04-23 | 2010-08-10 | Rovi Technologies Corporation | Conflict manager for a video recorder |
| DE10227232A1 (de) * | 2002-06-18 | 2004-01-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| FR2843117B1 (fr) * | 2002-07-30 | 2004-10-15 | Flamel Tech Sa | Polyaminoacides fonctionnalises par au moins un groupement hydrophobe et leurs applications notamment therapeutiques |
| US20040138099A1 (en) * | 2002-11-29 | 2004-07-15 | Draeger Eberhard Kurt | Insulin administration regimens for the treatment of subjects with diabetes |
| ATE482747T1 (de) | 2003-04-11 | 2010-10-15 | High Point Pharmaceuticals Llc | Neue amide derivate und deren pharmazeutische verwendungen |
| EP1620465A2 (en) * | 2003-04-29 | 2006-02-01 | Eli Lilly And Company | Insulin analogs having protracted time action |
| FR2860516B1 (fr) * | 2003-10-03 | 2006-01-13 | Flamel Tech Sa | Homopolyaminoacides telecheliques fonctionnalises par des groupements hydrophobes et leurs applications notamment therapeutiques |
| CN1882356B (zh) | 2003-11-20 | 2015-02-25 | 诺沃挪第克公司 | 对于生产和用于注射装置中是最佳的含有丙二醇的肽制剂 |
| FR2862536B1 (fr) * | 2003-11-21 | 2007-11-23 | Flamel Tech Sa | Formulations pharmaceutiques pour la liberation prolongee de principe(s) actif(s), ainsi que leurs applications notamment therapeutiques |
| FR2873040B1 (fr) | 2004-07-19 | 2007-11-30 | Flamel Technologies Sa | Formulation colloidale d'insuline longue action et sa preparation |
| US7833513B2 (en) | 2004-12-03 | 2010-11-16 | Rhode Island Hospital | Treatment of Alzheimer's Disease |
| MX2007015675A (es) | 2005-07-04 | 2008-02-20 | Novo Nordisk As | Antagonistas del receptor de histamina h3. |
| EP1910317B1 (en) | 2005-07-20 | 2013-07-03 | Eli Lilly And Company | 1-amino linked compounds |
| PT1951658E (pt) | 2005-11-17 | 2012-11-12 | Lilly Co Eli | Antagonistas do receptor do glucagon, preparação e utilizações terapêuticas |
| FR2896164B1 (fr) * | 2006-01-18 | 2008-07-04 | Flamel Technologies Sa | Formulation colloidale d'insuline longue action et sa preparation |
| ES2397659T3 (es) | 2006-03-15 | 2013-03-08 | Novo Nordisk A/S | Mezclas de amilina e insulina |
| WO2007110364A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Benzothiazoles having histamine h3 receptor activity |
| PT2049475E (pt) | 2006-04-24 | 2012-04-12 | Lilly Co Eli | Pirrolidinonas substituídas com ciclo-hexilo como inibidores da 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase 1 |
| EP2079732B9 (en) | 2006-05-29 | 2012-03-21 | High Point Pharmaceuticals, LLC | 3- (1, 3-benz0di0x0l-5-yl) -6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -pyridazine, its salts and solvates and its use as histamine h3 receptor antagonist |
| DE102006031955A1 (de) * | 2006-07-11 | 2008-01-17 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Insulinanaloga mit dibasischem B-Kettenende |
| DE102006031962A1 (de) * | 2006-07-11 | 2008-01-17 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Amidiertes Insulin Glargin |
| US7417517B2 (en) * | 2006-07-13 | 2008-08-26 | Motorola, Inc. | Method and apparatus for a communications filter |
| US20110144010A1 (en) | 2007-06-01 | 2011-06-16 | Novo Nordisk A/S | Spontaneously Dispersible Preconcentrates Including a Peptide Drug in a Solid or Semisolid Carrier |
| MX2009012789A (es) | 2007-06-01 | 2009-12-10 | Novo Nordisk As | Composiciones farmaceuticas no acuosas estables. |
| JP5710253B2 (ja) | 2007-08-13 | 2015-04-30 | ノボ・ノルデイスク・エー／エス | 速効型インスリンアナログ |
| CN101861333A (zh) | 2007-11-16 | 2010-10-13 | 诺沃-诺迪斯克有限公司 | 包含glp-1肽或毒蜥外泌肽-4和基础胰岛素肽的药物组合物 |
| AU2009203810B2 (en) | 2008-01-09 | 2013-07-25 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Novel insulin derivatives having an extremely delayed time-action profile |
| DK2229407T3 (en) * | 2008-01-09 | 2017-02-27 | Sanofi Aventis Deutschland | NEW INSULIN DERIVATIVES WITH EXTREMELY DELAYED TIME / EFFECTS PROFILE |
| DE102008003566A1 (de) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil |
| DE102008003568A1 (de) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil |
| DE102008025007A1 (de) | 2008-05-24 | 2009-11-26 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil |
| DE102008025008A1 (de) | 2008-05-24 | 2009-11-26 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil |
| PL219335B1 (pl) * | 2008-07-04 | 2015-04-30 | Inst Biotechnologii I Antybiotyków | Pochodna insuliny lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, jej zastosowanie oraz zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna |
| DE102009038210A1 (de) | 2009-08-20 | 2011-03-03 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten |
| DE102008051834A1 (de) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten |
| PL3228320T3 (pl) | 2008-10-17 | 2020-06-01 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Kombinacja insuliny i agonisty GLP-1 |
| DE102008053048A1 (de) | 2008-10-24 | 2010-04-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten |
| EP2362730A4 (en) | 2008-11-21 | 2012-08-29 | High Point Pharmaceuticals Llc | Adamantyl BENZAMIDE CONNECTIONS |
| TW201113032A (en) * | 2009-07-06 | 2011-04-16 | Sanofi Aventis Deutschland | Slow-acting insulin preparations |
| PT2451437T (pt) | 2009-07-06 | 2017-01-17 | Sanofi Aventis Deutschland | Preparações aquosas de insulina contendo metionina |
| WO2011003820A1 (de) | 2009-07-06 | 2011-01-13 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Hitze- und schüttelstabile insulinzubereitungen |
| CA2769340C (en) | 2009-07-31 | 2018-09-11 | Harald Rau | Prodrugs comprising an insulin linker conjugate |
| ES2636741T3 (es) | 2009-07-31 | 2017-10-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Composición de insulina de acción prolongada |
| PT3417871T (pt) | 2009-11-13 | 2021-02-15 | Sanofi Aventis Deutschland | Composição farmacêutica que compreende um agonista de glp-1, uma insulina e metionina |
| PL3345593T3 (pl) | 2009-11-13 | 2024-04-08 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca desPro36-eksendynę-4(1-39)-Lys6-NH2 i metioninę |
| AU2011202239C1 (en) * | 2010-05-19 | 2017-03-16 | Sanofi | Long-acting formulations of insulins |
| DK2611458T3 (da) | 2010-08-30 | 2017-01-02 | Sanofi Aventis Deutschland | Anvendelse af ave0010 til fremstilling af et medikament til behandling af diabetes mellitus type 2 |
| EP2438930A1 (en) | 2010-09-17 | 2012-04-11 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Prodrugs comprising an exendin linker conjugate |
| UY33872A (es) | 2011-01-20 | 2012-08-31 | Zealand Pharma As | Uso de análogos de glucagón acilados |
| US10130684B2 (en) | 2011-02-03 | 2018-11-20 | Pharmedica Ltd. | Oral dissolving films for insulin administration, for treating diabetes |
| CN102219851B (zh) | 2011-05-09 | 2012-05-30 | 甘李药业有限公司 | 甘精胰岛素结晶的制备方法 |
| US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
| EP3053590A1 (fr) | 2011-08-10 | 2016-08-10 | Adocia | Solution injectable d'au moins une insuline basale |
| CN108079281A (zh) | 2011-08-29 | 2018-05-29 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | 用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合 |
| AR087744A1 (es) | 2011-09-01 | 2014-04-16 | Sanofi Aventis Deutschland | Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa |
| US10350139B2 (en) | 2011-10-25 | 2019-07-16 | Corning Incorporated | Pharmaceutical glass packaging assuring pharmaceutical sterility |
| EP2771298B1 (en) | 2011-10-25 | 2017-12-13 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
| US9198971B2 (en) | 2012-01-09 | 2015-12-01 | Adocia | Injectable solution at pH 7 comprising at least one basal insulin the pI of which is between 5.8 and 8.5 and a substituted co-polyamino acid |
| PL222975B1 (pl) | 2012-05-23 | 2016-09-30 | Inst Biotechnologii I Antybiotyków | Analog insuliny lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, kompozycja farmaceutyczna o przedłużonym działaniu terapeutycznym oraz zastosowanie analogu insuliny |
| WO2013173923A1 (en) | 2012-05-25 | 2013-11-28 | Diamedica, Inc. | Formulations of human tissue kallikrein-1 for parenteral delivery and related methods |
| PL2854841T3 (pl) | 2012-06-04 | 2017-08-31 | Diamedica Inc. | Izoformy glikozylacji ludzkiej kalikreiny tkankowej 1 |
| FR3001896B1 (fr) | 2013-02-12 | 2015-07-03 | Adocia | Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le point isolectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et un polymere anionique hydrophobise |
| US20150314003A2 (en) | 2012-08-09 | 2015-11-05 | Adocia | Injectable solution at ph 7 comprising at least one basal insulin the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and a hydrophobized anionic polymer |
| FR3001895B1 (fr) | 2013-02-12 | 2015-07-03 | Adocia | Solution injectable a ph7 comprenant au moins une insuline basale dont le point isoelectrique est compris en 5,8 et 8,5 et un compose anionique porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes |
| JP6111475B2 (ja) * | 2012-12-19 | 2017-04-12 | ウォックハート リミテッド | ヒトインスリン又はその類似体もしくは誘導体を含む安定な水性組成物 |
| TWI641381B (zh) | 2013-02-04 | 2018-11-21 | 法商賽諾菲公司 | 胰島素類似物及／或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物 |
| CN105142661B (zh) | 2013-04-03 | 2019-08-16 | 赛诺菲 | 通过长效胰岛素制剂治疗糖尿病 |
| US9713572B2 (en) | 2013-04-24 | 2017-07-25 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
| US9717649B2 (en) | 2013-04-24 | 2017-08-01 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
| US9707155B2 (en) | 2013-04-24 | 2017-07-18 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
| US9849066B2 (en) | 2013-04-24 | 2017-12-26 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
| US9707153B2 (en) | 2013-04-24 | 2017-07-18 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
| US9700485B2 (en) | 2013-04-24 | 2017-07-11 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
| US9603775B2 (en) | 2013-04-24 | 2017-03-28 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
| US9700486B2 (en) | 2013-04-24 | 2017-07-11 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
| US9839579B2 (en) | 2013-04-24 | 2017-12-12 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
| US9707154B2 (en) | 2013-04-24 | 2017-07-18 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
| US9717648B2 (en) | 2013-04-24 | 2017-08-01 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
| AU2015205624A1 (en) | 2014-01-09 | 2016-07-14 | Sanofi | Stabilized pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives |
| RU2016132386A (ru) | 2014-01-09 | 2018-02-14 | Санофи | Стабилизированные фармацевтические составы без глицерина на основе инсулиновых аналогов и/или инсулиновых производных |
| CA2932873A1 (en) | 2014-01-09 | 2015-07-16 | Sanofi | Stabilized pharmaceutical formulations of insulin aspart |
| RS64300B1 (sr) | 2014-12-12 | 2023-07-31 | Sanofi Aventis Deutschland | Formulacija fiksnog odnosa insulin glargina/liksisenatida |
| CN104688677B (zh) * | 2015-02-05 | 2018-02-09 | 通化东宝药业股份有限公司 | 一种稳定的甘精胰岛素注射液及其制备方法 |
| TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患治療 |
| TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患之治療 |
| AR107560A1 (es) | 2016-02-24 | 2018-05-09 | Lilly Co Eli | Compuesto que disminuye la glucosa en la sangre |
| FR3052072A1 (fr) | 2016-06-07 | 2017-12-08 | Adocia | Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes |
| WO2018104346A1 (en) | 2016-12-05 | 2018-06-14 | Nuritas Limited | Compositions comprising peptide wkdeagkplvk |
| EP3329930A1 (en) | 2016-12-05 | 2018-06-06 | Nuritas Limited | Pharmaceuctical compositions |
| KR20190122706A (ko) | 2017-03-09 | 2019-10-30 | 다이어메디카 인코포레이티드 | 조직 칼리크레인 1의 투약 형태 |
| FR3070264A1 (fr) | 2017-08-24 | 2019-03-01 | Adocia | Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris de 5,8 a 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes |
| FR3083088B1 (fr) | 2018-06-29 | 2020-10-02 | Adocia | Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes |
| FR3083089A1 (fr) | 2018-06-29 | 2020-01-03 | Adocia | Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes |
| WO2019110625A1 (fr) | 2017-12-06 | 2019-06-13 | Adocia | Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes |
| MX2020005913A (es) | 2017-12-07 | 2020-10-19 | Adocia | Solución inyectable a ph 7 que comprende al menos una insulina basal que tiene un pi de entre 5.8 y 8.5 y un copoliaminoácido con cargas de carboxilato y radicales hidrofóbicos. |
| SG11202005322RA (en) | 2017-12-07 | 2020-07-29 | Adocia | Injectable solution at ph 7 comprising at least one basal insulin having a pi of between 5.8 and 8.5 and a copolyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals |
| CA3084689A1 (fr) | 2017-12-07 | 2019-06-13 | Adocia | Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes |
| US20210214412A1 (en) * | 2018-04-16 | 2021-07-15 | University Of Utah Research Foundation | Glucose-responsive insulin |
| WO2019243628A1 (fr) | 2018-06-22 | 2019-12-26 | Adocia | Composition injectable a ph 7 comprenant un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes et au moins une insuline basale presentant au moins un effet prandial et un effet basal |
| FR3084585B1 (fr) | 2018-08-03 | 2020-11-06 | Adocia | Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un compose amphiphile porteur de radicaux hydrophobes |
| KR102666154B1 (ko) | 2018-08-08 | 2024-05-20 | 주식회사 대웅제약 | 지속형 인슐린 아날로그 및 그 복합체 |
| US20200179489A1 (en) | 2018-12-07 | 2020-06-11 | Adocia | Injectable solution at ph 7 comprising at least one basal insulin which pi is from 5.8 to 8.5 and a co-polyamino-acid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals and a limited amount of m-cresol |
| WO2020115334A1 (fr) | 2018-12-07 | 2020-06-11 | Adocia | Procede de preparation d'une composition stable sous forme d'une solution aqueuse injectable |
| KR20200080747A (ko) | 2018-12-27 | 2020-07-07 | 주식회사 폴루스 | 인슐린 전구체의 인슐린 효소 전환용 조성물 및 이를 이용하여 인슐린 전구체를 인슐린으로 전환하는 방법 |
| KR20200080748A (ko) | 2018-12-27 | 2020-07-07 | 주식회사 폴루스 | 음이온 교환 크로마토그래피를 이용한 인슐린 전구체의 정제방법 |
| KR20200082618A (ko) | 2018-12-31 | 2020-07-08 | 주식회사 폴루스 | 인슐린 과발현용 램프 태그 및 이를 이용한 인슐린의 제조방법 |
| WO2020245470A1 (fr) | 2019-06-07 | 2020-12-10 | Adocia | Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5, du liraglutide et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes |
| TWI844709B (zh) | 2019-07-31 | 2024-06-11 | 美商美國禮來大藥廠 | 鬆弛素(relaxin)類似物及其使用方法 |
| CN113105536B (zh) | 2020-09-11 | 2023-07-18 | 美药星（南京）制药有限公司 | 一种新甘精胰岛素原及其制备甘精胰岛素的方法 |
| CN114805610B (zh) * | 2022-06-23 | 2022-10-04 | 北京惠之衡生物科技有限公司 | 一种高表达甘精胰岛素前体的重组基因工程菌及其构建方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3033127A1 (de) * | 1980-09-03 | 1982-04-08 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Neue analoga des insulins |
| DE3326473A1 (de) * | 1983-07-22 | 1985-01-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
| DE3326472A1 (de) * | 1983-07-22 | 1985-02-14 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
| DE3327709A1 (de) * | 1983-07-29 | 1985-02-07 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Insulin-derivat-kristallsuspensionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| DK113585D0 (da) * | 1985-03-12 | 1985-03-12 | Novo Industri As | Nye peptider |
| DK347086D0 (da) * | 1986-07-21 | 1986-07-21 | Novo Industri As | Novel peptides |
| PH25772A (en) * | 1985-08-30 | 1991-10-18 | Novo Industri As | Insulin analogues, process for their preparation |
| DE10075034I1 (de) * | 1987-02-25 | 2001-05-23 | Novo Nordisk As | Insulinderivate |
-
1988
- 1988-11-08 DE DE3837825A patent/DE3837825A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-09-29 CA CA000614539A patent/CA1339044C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-06 DE DE2000175022 patent/DE10075022I2/de active Active
- 1989-11-06 PH PH39464A patent/PH30695A/en unknown
- 1989-11-06 IL IL9222289A patent/IL92222A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1989-11-06 ES ES89120462T patent/ES2059676T4/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-06 FI FI895259A patent/FI100185B/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1989-11-06 HU HU895678A patent/HU213018B/hu unknown
- 1989-11-06 AU AU44412/89A patent/AU621680B2/en not_active Expired
- 1989-11-06 DE DE89120462T patent/DE58905456D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-06 NZ NZ231272A patent/NZ231272A/en unknown
- 1989-11-06 AT AT89120462T patent/ATE93868T1/de active
- 1989-11-06 EP EP89120462A patent/EP0368187B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-07 PT PT92220A patent/PT92220B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-11-07 ZA ZA898456A patent/ZA898456B/xx unknown
- 1989-11-07 IE IE357689A patent/IE63338B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1989-11-07 NO NO894424A patent/NO177963C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-11-07 DK DK198905547A patent/DK173196B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-11-08 JP JP1290935A patent/JP2680145B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-08 KR KR1019890016137A patent/KR0158197B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-09-12 US US08/304,593 patent/US5656722A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-02-17 HU HU95P/P00075P patent/HU210800A9/hu unknown
-
1997
- 1997-04-16 US US08/842,794 patent/US6100376A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-06-12 HK HK98105250A patent/HK1006171A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-26 LU LU90614C patent/LU90614I2/fr unknown
- 2000-09-20 NL NL300019C patent/NL300019I2/nl unknown
-
2001
- 2001-11-29 NO NO2001023C patent/NO2001023I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2680145B2 (ja) | 新規インシュリン誘導体、それらの使用およびそれらを含む医薬組成物 | |
| US4608364A (en) | Pharmaceutical agent for the treatment of diabetes mellitus | |
| US5008241A (en) | Novel insulin peptides | |
| US4946828A (en) | Novel insulin peptides | |
| US6221837B1 (en) | Insulin derivatives with increased zinc binding | |
| JP3129722B2 (ja) | 新規インスリン誘導体 | |
| US4959351A (en) | Crystal suspensions of insulin derivatives, processes for their preparation and their use | |
| AU612324B2 (en) | Novel peptides and injectable solutions having prolonged insulin action | |
| US5716927A (en) | Insulin analogs having a modified B-chain | |
| IE912247A1 (en) | Novel, protracted insulin analogues | |
| Markussen et al. | Soluble, prolonged-acting insulin derivatives. I. Degree of protraction and crystallizability of insulins substituted in the termini of the B-chain | |
| JPH0691834B2 (ja) | インシュリン誘導体の製法 | |
| JP3131215B2 (ja) | 新規インスリン誘導体 | |
| KR920008710B1 (ko) | 인슐린 유도체의 제조방법 | |
| JP2002517247A5 (ja) | ||
| CA2057895A1 (en) | Stabilized, potent grf analogs | |
| MXPA97005667A (en) | Insulin derivatives with zinc increment |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080801 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080801 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090801 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090801 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100801 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110801 Year of fee payment: 14 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110801 Year of fee payment: 14 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120801 Year of fee payment: 15 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130801 Year of fee payment: 16 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |