ES2059676T4 - Nuevos derivados de insulina, su empleo y un preparado farmacéutico que los contiene. - Google Patents
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Abstract
EL INVENTO SE REFIERE A UN NUEVO DERIVADO DE FORMULA (II) QUE TIENE UN PUNTO ISOELECTRICO ENTRE 5 Y 8,5, UNA GRAN ESTABILIDAD EN MEDIO ACIDO DILUIDO Y UNA ACTIVIDAD ESPECIFICA ESPECIAL Y TRATA DE LAS SALES TOLERABLES FISIOLOGICAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS. SIENDO: R1 HIDROGENO O H-PHE; R2 UN L-AMINOACIDO CODIFICABLE GENETICAMENTE CONTENIENDO PEQUEÑOS GRUPOS AMIDOS; R30 UN L-AMINOACIDO CODIFICABLE GENETICAMENTE; R31 UN GRUPO ORGANICO TOLERABLE FISIOLOGICAMENTE CON CARACTERES BASICOS Y DE C 50 FORMADO A PARTIR DE 1 A 3 -AMINOACIDOS CON REDUCCION DE FUNCIONES CARBOXILOS TERMINALES COMO FUNCION ESTER, AMIDA O LACTONA A CH2OH Y X UN L-AMINOACIDO CODIFICABLE GENETICAMENTE.
Description
Nuevos derivados de insulina, su empleo y un
preparado farmacéutico que los contiene.
La insulina y sus derivados se necesitan, como
es bien sabido, en considerables cantidades para el tratamiento de
la enfermedad Diabetes mellitus y, en parte, se produce también a
gran escala técnica. A pesar del considerable número de los
preparados y de las modificaciones de insulina que ya existen, con
diversos perfiles de efecto, a causa de la diversidad de los
organismos con sus fluctuaciones inter- e
intra-individuales, sigue existiendo todavía una
necesidad de otros productos de insulina con nuevamente otras
propiedades y características de efecto diferentes.
Se han descrito derivados de insulina con un
efecto retardado, por ejemplo, en los documentos de patente europea
EP-B-132.7 69 y
EP-B-132.770. Se trata de derivados
especialmente modificados con radicales básicos en la posición B31
de la cadena B de insulina, que tienen la siguiente fórmula I:
en la
cual
- R^{1}
- significa H ó H-Phe,
- R^{30}
- representa el radical de un L-aminoácido neutro, codificable genéticamente, y
- R^{31}
- representa un grupo orgánico fisiológicamente inocuo, que tiene un carácter básico, con hasta 50 átomos de C, en cuya constitución participan de 0 hasta 3 \alpha-amino-ácidos y cuya función carboxilo situada en un extremo, eventualmente presente, se puede presentar libre, como función de éster, como función de amida, como lactona o reducida a CH_{2}OH.
\vskip1.000000\baselineskip
Es característico de estos derivados de insulina
un punto isoeléctrico comprendido entre 5,8 y 8,5 (medido en el
enfoque isoeléctrico). El punto isoeléctrico - que se ha desplazado
a la región neutra con respecto al punto isoeléctrico de la insulina
o proinsulina natural no modificada (a pH = 5,4) - está condicionado
por la(s) carga(s) positiva(s)
adicional(es) que se encuentra(n) en la superficie de
la molécula, como consecuencia de la modificación de carácter
básico. Con ello, estos derivados de insulina modificados con
radicales básicos son menos. solubles en la región neutra que, por
ejemplo, la insulina o proinsulina natural, que en el margen neutro
se presentan normalmente disueltas.
El efecto de retardo o de depósito de los
derivados de insulina modificados con radicales básicos de fórmula I
se debe a su difícil solubilidad en el punto isoeléctrico. Según los
dos documentos mencionados anteriormente, la renovada disolución de
los derivados de insulina bajo condiciones fisiológicas se debe
conseguir mediante separación de los grupos básicos adicionales, lo
cual, dependiendo del derivado, se produce mediante una actividad
tríptica o semejante a la de tripsina y/o de carboxipeptidasa B o
semejante a la de carboxipeptidasa B y/o de esterasa. Los grupos
separados en cada caso son o bien metabolitos puramente fisiológicos
o por el contrario sustancias fácilmente metabolizables,
fisiológicamente inocuas.
El principio de depósito mencionado
anteriormente, como consecuencia de una modificación básica de la
insulina se aprovechó todavía más mediante la puesta a punto y la
correspondiente utilización de otros derivados de insulina
modificados con radicales básicos -principalmente dentro de las
cadenas A y B-; véanse, por ejemplo, los documentos
EP-A-0.194.864 y
EP-A-0.254.516.
En los derivados de insulina de acuerdo con el
documento EP-A-0.194.516 un
aminoácido básico está incorporado en la posición B27 y/o un
aminoácido neutro está situado en las posiciones A4, A17, B13 y/o
B21; además, el grupo carboxilo C-terminal de la
cadena B está bloqueado por un radical de amida o éster.
Los derivados de insulina de acuerdo con el
documento EP-A-0.254.516 son muy
parecidos a los del documento EP-A mencionado
anteriormente; sin embargo, para aumentar la estabilidad a los
valores de pH débilmente ácidos de los correspondientes preparados
farmacéuticos, el aminoácido Asn puede estar reemplazado o
reemplazarse posteriormente, en este caso, en la posición A21 además
por otros aminoácidos más estables en un medio ácido, tales como,
por ejemplo, Asp. La Asn (=asparagina) se diferencia del Asp (=ácido
aspártico), tal como es sabido, por el bloqueo de uno de los dos
grupos carboxilo por un grupo amido:
Mediante todavía otra modificación de la
molécula de insulina en las cadenas A y B, especialmente mediante el
intercambio del aminoácido His en la posición B10, que es
responsable de la formación de un complejo con zinc - y, por tanto,
de un cierto efecto de retardo - por otros aminoácidos
correspondientes, deberán resultar unos derivados de insulina que
actúen rápidamente; véase el documento
EP-A-0.214.826.
Todos los derivados de insulina de acuerdo con
los 3 documentos que se han mencionado en último término están
modificados principalmente dentro de las cadenas A y B; su
preparación se realiza por vía de tecnología genética.
En el empeño de aumentar la estabilidad en el
medio ácido de los derivados de insulina modificados con radicales
básicos en el extremo C-terminal de la cadena B, de
acuerdo con los documentos de patente europea
EP-B-0.132.769 y
EP-B-0.132.770 mencionados al
principio, y eventualmente de modificar además su perfil de efecto,
se ha encontrado, por fin, que este objetivo se alcanza de manera
ventajosa mediante reemplazo de Asn^{A21} por otros aminoácidos
codificables genéticamente, que no contienen ningún grupo de amida,
y eventualmente mediante reemplazo de His^{B10} por otros
amino-ácidos codificables genéticamente.
Por tanto, son objeto del invento derivados de
insulina de fórmula II
en la
cual
- R^{1}
- significa H ó H-Phe,
- R^{2}
- significa un L-aminoácido codificable genéticamente y que no contiene ningún grupo amido,
- R^{30}
- representa el radical de un L' aminoácido neutro, codificable genéticamente,
- R^{31}
- representa un grupo orgánico fisiológicamente inocuo, que tiene un carácter básico, con hasta 50 átomos de C, en cuya constitución participan de 0 hasta 3 \alpha-amino-ácidos y cuya función carboxilo situada en un extremo, eventualmente presente, se puede presentar como función de éster, como función de amida, como lactona o reducida a CH_{2}OH, y
- X
- representa un L-aminoácido codificable genéticamente con un punto isoeléctrico entre 5 y 8,5, y sus sales fisiológicamente compatibles.
\vskip1.000000\baselineskip
Los nuevos derivados de insulina y sus sales
fisiológicamente son estables también durante períodos de tiempo
prolongados a los valores de pH débilmente ácidos de los
correspondientes preparados farmacéuticos y especialmente cuando
también se ha intercambiado el His^{B10} además por otros
aminoácidos - poseen un perfil de efecto modificado (más corto)
frente al de los conocidos derivados de insulina modificados con
radicales básicos - inalterados - de la fórmula I indicada al
principio.
En la fórmula II R^{1} es preferiblemente
H-Phe.
Los L-aminoácidos -para R^{2}-
codificables genéticamente, que no contienen ningún grupo amido,
son
se prefieren Gly, Ala, Ser, Thr,
Asp y Glu, especialmente
Asp.
\vskip1.000000\baselineskip
Los L-aminoácidos neutros -para
R^{30}- codificables genéticamente, son Gly, Ala, Ser, Thr, Val,
Leu, Ile, Asn, Gln, Cys, Met, Tyr, Phe y Pro; se prefieren Ala, Thr
y Ser.
R^{31} es un grupo orgánico fisiológicamente
inocuo, de carácter básico, con hasta 50 átomos de C, en cuya
constitución participan 0-3
\alpha-aminoácidos. Cuando en la constitución de
R^{31} no participa ningún \alpha-aminoácido,
para este radical entran en consideración, por ejemplo, los
siguientes grupos básicos:
amino-alcoxi(C_{2}-C_{6}),
alguil(C_{1}-C_{4})-amino-alcoxi(C_{2}-C_{6}),
di-alquil(C_{1}-C_{4})-amino-alcoxi(C_{2}-C_{6}),
tri-alquil(C_{1}-C_{4})-amonio-alcoxi(C_{2}-C_{6}),
amino-alquil(C_{2}-C_{6})-amino,
[alquil(C_{1}-C_{4})-amino]-alquil(C_{2}-C_{6})-amino,
di-alquil(C_{1}-C_{4})-amino-alquil-(C_{2}-C_{6})-amino
o
[tri-alquil(C_{1}-C_{4})-amino]-alquil(C_{2}-C_{6})-amino,
especialmente -O-[CH_{2}]_{p}-NR_{2},
-O-[CH_{2}]_{p}-N^{\oplus}R_{3},
-NH-[CH_{2}]_{p}-NR_{2} ó
-NH-[CH_{2}]_{p}-N^{\oplus}R_{3}, en
donde p = de 2 hasta 6, y los R son iguales o diferentes y
representan hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{4}).
Cuando en la constitución de R^{31} participan
hasta 3 \alpha-aminoácidos, éstos son en primer
término L-aminoácidos neutros o básicos que se
presentan en la naturaleza y/o los D-aminoácidos
correspondientes a éstos. Los aminoácidos neutros, que se presentan
en la naturaleza, son especialmente Gly, Ala, Ser, Thr, Val, Leu,
Ile, Asn, Gln, Cys, Met, Tyr, Phe, Pro y Hyp. Los aminoácidos
básicos, que se presentan en la naturaleza, son especialmente Arg,
Lys, Hyl, Orn, Cit y His. En caso de que sólo participen
\alpha-aminoácidos neutros, su función carboxilo
situada en un extremo no puede estar libre -para que R^{31} tenga
un carácter básico-; en este caso, la función carboxilo debe de
estar en lugar de ello esterificada o amidada con un grupo básico,
entrando en consideración como tales grupos básicos, por ejemplo,
los grupos básicos mencionados anteriormente- para el caso de que en
la constitución de R^{31} no participen
\alpha-aminoácidos-. Naturalmente, estos grupos de
éster o de amida básicos pueden bloquear también a la función
carboxilo de \alpha-aminoácidos básicos. Para el
bloqueo de la función carboxilo de los
\alpha-aminoácidos básicos pueden entrar en
consideración -en caso de que se desee el bloqueo- también grupos de
éster o de amida neutros, tales como alcoxi
(C_{1}-C_{6}), cicloalcoxi
(C_{3}-C_{6}), NH_{2}, alquil
(C_{1}-C_{6})-amino o
di-alquil
(C_{1}-C_{6})-amino.
Como lactona, la función carboxilo situada en un
extremo sólo se puede presentar naturalmente sólo cuando el
aminoácido situado en un extremo es un hidroxiaminoácido.
Además, la función carboxilo situada en un
extremo puede ser reducida también a CH_{2}OH.
Preferiblemente, R^{31} se compone de 1, 2 ó 3
de los aminoácidos básicos que se presentan en la naturaleza y que
se han mencionado anteriormente; R^{31}, de manera muy
especialmente preferida, es = Arg-OH ó
Arg-Arg-OH.
Como L-aminoácidos -para X-
codificables genéticamente, entran en consideración los mismos
aminoácidos que para R^{2}, siendo posibles en este caso, sin
embargo, también los L-aminoácidos codificables
genéticamente, que contienen un grupo de amida -éstos son Asn y
Gln-; estos últimos -Asn y Gln- son incluso preferidos en este caso.
Cuando Asn y Gln se encuentran en la posición B10, el grupo de amida
es en cualquier caso estable en un medio débilmente ácido (al
contrario que Asn y Gln en la posición A21).
Las secuencias (A1-A20) y
(B1-B9, B11-B29) son preferiblemente
las secuencias de la insulina de ser humano, de porcino o de bovino,
especialmente las secuencias de la insulina de ser humano.
Derivados de insulina de fórmula II, dados como
ejemplo, son:
La preparación de los derivados de insulina de
fórmula II se realiza principalmente por tecnología genética
mediante mutagénesis dirigida a un sitio, según métodos
clásicos.
Para ello, se construye una estructura de gen
que codifica el derivado de insulina deseado de fórmula II y se
lleva a expresión en una célula hospedante -preferiblemente en una
bacteria, tal como E. coli, o en una levadura, especialmente
Saccharomyces cerevisiae- y -en caso de que la estructura de
gen codifique una proteína de fusión- se pone en libertad el
derivado de insulina de fórmula II a partir de la proteína de
fusión; métodos análogos se han descrito, por ejemplo, en los
documentos EP-A-0.211.299,
EP-A-0.227.938,
EP-A-0.229.998,
EP-A-0.286.956 y en la solicitud de
patente alemana DE P 38.21.159.9 del 23.6.1988 (HOE 88/F 158).
La separación de la porción de proteína de
fusión se realiza después de la disgregación de la célula, o bien
químicamente mediante un halocianógeno -véase el documento
EP-A-0.180.920- o bien
enzimáticamente mediante lisostafina -véase el documento
DE-A-37.39.347.
El precursor de insulina se somete luego a la
sulfitolisis oxidante según el método descrito, por ejemplo, por
R.C. Marshall y A.S. Inglis en "Practical Protein Chemistry - A
Handbook" (editor A. Darbre) 1986, páginas 49-53
y, a continuación, se renaturaliza en presencia de un tiol,
formándose los puentes de disulfuro correctos, por ejemplo según el
método descrito por G.H. Dixon y A.C. Wardlow en Nature (1960),
páginas 721-724.
El C-péptido se elimina mediante
disociación con tripsina (tríptica) - por ejemplo según el método de
Kemmler et al., J.B.C. (1971), páginas
6.786-6.791 y el derivado de insulina de fórmula II
se purifica mediante técnicas conocidas, tales como cromatografía -
véase, por ejemplo, el documento
EP-A-0.305.760- y
cristalización.
La preparación de los derivados de insulina de
fórmula II con R^{2} = Asp y X = His se realiza convenientemente
mediante hidrólisis de los conocidos derivados de insulina
modificados con radicales básicos de fórmula I en un medio
acuoso-ácido (porque en este caso sólo se debe hidrolizar el grupo
amida de la asparagina en posición A21), preferiblemente a valores
de pH entre aproximadamente 2 y aproximadamente 4, en especial de
aproximadamente 2,5, ya temperaturas de aproximadamente 0 hasta
aproximadamente 40ºC, preferiblemente a temperatura ambiente.
Los derivados de insulina de fórmula II de
acuerdo con el invento y/o sus sales fisiológicamente compatibles
(tales como, por ejemplo, las sales de metales alcalinos o de
amonio) se utilizan principalmente como sustancias activas para un
preparado farmacéutico destinado al tratamiento de la Diabetes
mellitus.
El preparado farmacéutico es preferiblemente una
solución o suspensión para fines de inyección; está caracterizado
por un cierto contenido de por lo menos un derivado de insulina de
fórmula II y/o por lo menos una de sus sales fisiológicamente
compatibles en una forma- disuelta, amorfa y/o cristalina
-preferiblemente en una forma disuelta-.
El preparado tiene preferiblemente un valor de
pH entre 2,5 y 8,5, especialmente entre 4,0 y 8,5, contiene un
agente de isotonía adecuado, un agente conservante adecuado y
eventualmente un tampón adecuado, así como preferiblemente también
una determinada concentración de iones de zinc, todo ello
naturalmente en una solución acuosa estéril. La totalidad de los
componentes del preparado, aparte de la sustancia activa, constituye
el vehículo del preparado.
Agentes de isotonía adecuados son, por ejemplo,
glicerol, glucosa, manita, NaCl, compuestos de calcio o magnesio
tales como CaCl_{2}, MgCl_{2}, etc.
Mediante la elección del agente de isotonía y/o
del agente conservante se influye sobre la solubilidad del derivado
de insulina o de su sal fisiológicamente compatible a los valores de
pH débilmente ácidos.
Agentes conservantes adecuados son, por ejemplo,
fenol, m-cresol, alcohol bencílico y/o ésteres de
ácido p-hidroxi-benzoico.
Como sustancias tampón, especialmente para el
ajuste de un valor de pH entre aproximadamente 4,0 y 8,5 se pueden
utilizar, por ejemplo, acetato de sodio, citrato de sodio, fosfato
de sodio, etc. Por lo demás, para el ajuste del valor del pH se
adecuan también ácidos diluidos fisiológicamente inocuos
(típicamente HCl) o lejías (típicamente NaOH).
Cuando el preparado posee un cierto contenido de
zinc, se prefiere uno de 1 \mug hasta 2 mg, especialmente de 5
\mug hasta 200 \mug de zinc/ml.
Para variar el perfil de efecto del preparado de
acuerdo con el invento se puede añadir a la mezcla también insulina
no modificada, preferiblemente insulina de bovino, de porcino o de
ser humano, especialmente insulina de ser humano.
Las concentraciones preferidas de sustancia
activa son las que corresponden a aproximadamente
1-1.500, más preferiblemente de
5-1.000 y muy especialmente de aproximadamente
40-400 unidades internacionales/ml.
El invento se explica más detalladamente, a
continuación, mediante los siguientes Ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
En la solicitud de patente alemana P 38.21.159.9
(HOE 88/F 158) se describió el plásmido pSW3.
El ADN plasmídico se hace reaccionar con las
enzimas de restricción Pvu2 y Sal1 y, a continuación, se trata con
la fosfatasa alcalina de bovino. Los dos fragmentos resultantes se
separan por electroforesis en gel y se aísla el fragmento grande.
Este fragmento se une, en una reacción de ligasa de ADN de T4, con
la siguiente secuencia sintética de ADN.
Células competentes de E. coli W3110 se
transforman con la tanda de ligación. La mezcla de transformación se
extiende sobre planchas NA, que contienen 20 \mug de Ap (=
ampicilina)/ml, y se incuba durante una noche a 37ºC. De colonias
individuales se obtiene un cultivo durante una noche y, a partir de
éste, se obtiene el ADN plasmídico. Este ADN es caracterizado
mediante análisis por restricción y análisis de secuencias de ADN.
Los plásmidos correctos, que codifican la cadena A modificada,
reciben la denominación pIK100. La expresión se realiza de manera
análoga al Ejemplo 3 de la solicitud de patente alemana P
38.21.159.9 que se ha mencionado anteriormente. La preparación de la
mono-Arg-insulina modificada se
lleva a cabo igualmente de manera análoga a la preparación, descrita
en esta solicitud de patente alemana, de la
mono-Arg-insulina no
modificada.
\vskip1.000000\baselineskip
La construcción corresponde a la vía descrita en
el ejemplo anterior. La secuencia sintética de ADN se ha modificado,
sin embargo, de la siguiente manera:
Se obtiene el plásmido pIK110, que es
caracterizado por una secuencia adicional de reconocimiento de
BspH1.
\vskip1.000000\baselineskip
El ADN del plásmido pIK100 se disocia con las
enzimas de restricción Hpa1 y Dra3 y se trata con la fosfatasa
alcalina de bovino. Los dos fragmentos resultantes se separan por
electroforesis en gel y se aísla el mayor de los dos fragmentos. El
fragmento se liga con la secuencia sintética de ADN
y se transforman células
competentes de E. coli W3110 con la mezcla de ligación. La
caracterización adicional del plásmido resultante se lleva a cabo
tal como se ha descrito en el Ejemplo
1.
\vskip1.000000\baselineskip
La construcción corresponde a la clonación
descrita en el Ejemplo 3, pero se parte de ADN del plásmido
pIK110.
El plásmido que se acaba de construir recibe la
denominación pIK111.
\vskip1.000000\baselineskip
La proinsulina de mono se diferencia de la
proinsulina de ser humano sólo por el intercambio de un único
aminoácido en el C-péptido (B37-Pro
en lugar de Leu en esta posición de la proinsulina de ser
humano).
El plásmido pSW3 se abre con Hpa1 y Sal1 y se
aísla el ADN plasmídico restante. A partir del plásmido pK50
descrito en el documento
EP-A-0.229.988 se aísla el fragmento
Dra3-Sal1 de proinsulina de mono. Los dos
fragmentos se unen con el fragmento sintético de ADN
en una reacción de ligasa de ADN de
T4. Se obtiene el plásmido pSW2, cuyo ADN se utiliza en adelante
como material de partida para las construcciones de los plásmidos de
expresión que codifican los derivados de
di-Arg-insulina
humana.
\vskip1.000000\baselineskip
El ADN del plásmido pSW2 se disocia de manera
correspondiente al Ejemplo 1 con Pvu2 y Sal1 y se liga con el ADN
sintético del Ejemplo 1; se forma el plásmido pSW21.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir del ADN de pSW2 se construye el
plásmido pSW22 de manera análoga al Ejemplo 2.
\vskip1.000000\baselineskip
A partir del ADN de pSW21 se construye el
plásmido pSW23 de manera análoga al Ejemplo 3.
Como consecuencia sintética de ADN se utiliza en
este caso la siguiente secuencia:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir del ADN de pSW22 se construye el
plásmido pSW24 de manera análoga al Ejemplo 4, utilizando la
secuencia sintética de ADN descrita en el Ejemplo 8.
\vskip1.000000\baselineskip
1 g de insulina
humana-Arg^{B31}-Arg^{B32}-OH
se suspende en 100 ml de H_{2}O. Mediante adición de HCl se ajusta
el valor de pH a 2,5 y la solución se deja a 37ºC. Después de una
semana, ha reaccionado aproximadamente la mitad del material para
dar Asp^{A21}-insulina
humana-Arg^{B31}-Arg^{B32}-OH.
El producto se separa del material de partida de manera en si
conocida a través de un intercambiador de aniones, se precipita
desde el material eluido y se cristaliza en un tampón que contiene,
por cada litro, 10,5 g de ácido cítrico, 1 g de fenol y 5 ml de una
solución de cloruro de zinc al 1% con una concentración de proteína
de 5 g/l a pH 6,0. El rendimiento es de 390 mg de
Asp^{A21}-insulina
humana-Arg^{B31}-Arg^{B32}-OH.
\vskip1.000000\baselineskip
El derivado de insulina de acuerdo con B se
disuelve con una concentración de 1,4 mg/ml en una solución de
vehículo estéril de la siguiente composición (por ml):
18 mg de glicerol, 10 mg de alcohol bencílico,
80 \mug de Zn^{2+}, pH 4,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Este Ejemplo manifiesta que la
Asp^{A21}-insulina
humana-Arg^{B31}-Arg^{B32}-OH
tiene el mismo perfil basal ventajoso que la insulina
humana-Arg^{B31}-Arg^{B32}-OH.
Adicionalmente, la Asp^{A21}-insulina
humana-Arg^{B31}-Arg^{B32}-OH
tiene la propiedad ventajosa de que el compuesto es estable a largo
plazo bajo las condiciones seleccionadas.
Claims (11)
1. Derivados de insulina de la fórmula II,
en la
cual
- R^{1}
- significa H o H-Phe,
- R^{2}
- significa un L-aminoácido, genéticamente codificable, el cual no contiene ningún grupo amida,
- R^{30}
- representa el radical de un L-aminoácido neutro, genéticamente codificable,
- R^{31}
- representa un radical orgánico fisiológicamente inocuo del grupo: aminoalcoxi(C_{2}-C_{6}), alquilamino(C_{1}-C_{4})-alcoxi(C_{2}-C_{6}), di-alquilamino(C_{1}-C_{4})-alcoxi(C_{2}-C_{6}), tri-(C_{1}-C_{4})amonio-alcoxi(C_{2}-C_{6}), amino-alquilamino(C_{2}-C_{6}), [alquil(C_{1}-C_{4})amino]-alquilamino(C_{2}-C_{6}), di-alquilamino(C_{1}-C_{4})-alquilamino(C_{2}-C_{6}), o [tri-alquilamino(C_{1}-C_{4})]-alquilamino(C_{2}-C_{6}), en especial -O-[CH_{2}]_{p}-NR_{2}, -O-[CH_{2}]_{p}-N^{+}R_{3}, -NH[CH_{2}]_{p}-NR_{2} o -NH-[CH_{2}]_{p}-N^{+}R_{3}, en donde p = 2 a 6 y R es igual o diferente y representa hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}),
- \quad
- o representa
- \quad
- 1 a 3 \alpha-aminoácidos cuya función carboxilo, eventualmente presente en posición final, se puede presentar libre, como función éster, como función amida, como lactona o reducida a CH_{2}OH, y
- X
- representa un L-aminoácido genéticamente codificable caracterizados por un punto isoeléctrico comprendido entre 5 y 8,5, y sus sales fisiológicamente tolerables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Derivados de insulina y sus sales
fisiológicamente tolerables según la reivindicación 1,
caracterizados porque en la fórmula II R^{1} representa
H-Phe.
3. Derivados de insulina y sus sales
fisiológicamente tolerables según la reivindicación 1 o 2,
caracterizados porque en la fórmula II R^{2} representa
Gly, Ala, Ser, Thr, Asp o Glu, en especial Asp.
4. Derivados de insulina y sus sales
fisiológicamente tolerables según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque en la fórmula
II R^{30} representa Ala, Thr o Ser.
5. Derivados de insulina y sus sales
fisiológicamente tolerables según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque en la fórmula
II R^{31} representa Arg-OH o
Arg-Arg-OH.
6. Derivados de insulina y sus sales
fisiológicamente tolerables según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque en la fórmula
II X significa Asn o Gln.
7. Derivados de insulina y sus sales
fisiológicamente tolerables según una o varias de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque en la fórmula
II las secuencias (A1 a A20) y (B1 a B9 y B11 a B29) son las
secuencias de la insulina humana, de la insulina del cerdo o de la
insulina bovina, en especial las secuencias de la insulina
humana.
8. Utilización de los derivados de insulina y de
sus sales fisiológicamente tolerables conformes a una o varias de
las reivindicaciones 1 a 7 como principios activos para preparados
farmacéuticos para el tratamiento de diabetes mélitus.
9. Preparado farmacéutico, caracterizado
por una cantidad eficaz de al menos un derivado de insulina de la
fórmula II y/o al menos de una de sus sales fisiológicamente
tolerables conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 7 en
forma disuelta, amorfa y/o cristalina, preferentemente en forma
disuelta.
10. Preparado farmacéutico según la
reivindicación 9, caracterizado por un contenido adicional
de 1 \mug a 2 mg, preferentemente 5 \mug a 200 \mug de
cinc/ml.
11. Preparado farmacéutico según la
reivindicación 9 o 10, caracterizado por un contenido
adicional en insulina no modificada, preferentemente insulina humana
no modificada.
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