KR0158197B1 - 인슐린 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

인슐린 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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KR0158197B1 KR1019890016137A KR890016137A KR0158197B1 KR 0158197 B1 KR0158197 B1 KR 0158197B1 KR 1019890016137 A KR1019890016137 A KR 1019890016137A KR 890016137 A KR890016137 A KR 890016137A KR 0158197 B1 KR0158197 B1 KR 0158197B1
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내용 없슴.

Description

인슐린 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
본 발명은 인슐린 유도체, 이의 용도 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
공지된 바와 같이, 인슐린 및 인슐린 유도체는 진성 당뇨병의 치료를 위해 상당량이 필요하며, 이중 일부는 또한 산업적 규모로 생산된다. 상당수의 인슐린 조성물 및 상이한 작용 프로필(action profile)을 갖는 변형물이 이미 존재하는데도 불구하고, 개체간 및 개체내 변형을 갖는 다수의 생물체 때문에 다른 특성 및 작용 특징을 갖는 다른 인슐린 생성물이 여전히 필요하다.
지연성 작용(delayed action)을 갖는 인슐린 유도체가 예를 들어 EP-B 132,769 및 EP-B 132,770에 기술되어 있다. 이들은 특히 인슐린 B쇄의 위치 B31에서 염기성 변형을 갖는 유도체인 하기 일반식(Ⅰ)의 유도체이다.
Figure kpo00001
상기식에서,
R1은 H 또는 H-Phe이고,
R30은 유전적으로 암호화가능한 중성 L-아미노산 잔기이며,
R31은 본질적으로 염기성인 탄소수 50이하의 생리학적으로 허용되는 유기 그룹이며, 이의 구조에는 0 내지 3개의 α-아미노산이 포함되고, 경우에 따라, 존재하는 이의 말단 카복실 그룹은, 에스테르 작용기, 아미드 작용기, 락톤 또는 환원된 CH2OH의 형태로 유리될 수 있다.
이들 인슐린 유도체의 특징은 5.8 내지 8.5의 등전점이다(등전점 포커싱으로 측정됨). 변형되지 않은 천연 인슐린 또는 프로인슐린의 등전점(pH=5.4에서)이 중성범위로 이동된다는 사실은 염기성 변형의 결과로서 분자의 표면에 위치하는 추가의 양전하(들)로 인한 것이다. 이에 따라, 염기성 변형을 갖는 이들 인슐린 유도체가, 통상은 중성 범위에서 용해되는 소위 천연 인슐린 또는 프로인슐린보다 중성범위에서 용해되기 어렵다.
염기성 변형을 갖는 일반식(Ⅰ)의 인슐린 유도체의 지연 또는 데포우(depot)작용은 등전점에서의 이들의 난용성으로 인한 것이다. 상기 언급된 2개의 공보에 따르면, 생리적인 조건하에서 인슐린 유도체의 재용해는 추가의 염기성 그룹을 제거함으로써 성취되는데, 이는 유도체에 따라서 트립신 또는 트립신-유사 및/또는 카복시펩티다제 B 또는 카복시펩티다제 B-유사 및/또는 에스테라제 작용에 의해 행해진다. 각각의 경우 제거된 그룹은 순수한 생리학적 대사물이거나 용이하게 대사되는 생리학적으로 허용되는 물질이다.
인슐린의 염기성 변형으로 생성된 상술한 데포우 원리는 또한, 주로 A 및 B쇄내에서, 염기성 변형을 갖는 다른 인슐린 유도체를 제공하여 적절히 사용함으로써 더 이용되어 왔다[참조:EP-A 0,194,864 및 EP-A 0,254,516].
EP-A 0,194,864에 명시된 인슐린 유도체에서, 염기성 아미노산은 B27 위치에 혼입되고/되거나 중성 아미노산은 위치 A4, A17, B13 및 B21에 위치하며, 또한, B쇄의 C-말단 카복실 그룹은 아미드 또는 에스테르 잔기에 의해 차단된다.
EP-A 0,254,516에 명시된 인슐린 유도체는 상술한 EP-A에 명시된 인슐린 유도체와 매우 유사하나, 이러한 경우, 약산성 pH값에서 관련된 약제학적 조성물의 안정성을 증가시키기 위하여, 위치 A21의 아미노산 Asn을 또한 산성 매질에 더 안정한 다른 아미노산, 예를 들어 Asp와 같은 아미노산으로 대체할 수 있다. 공지된 바와 같이, Asn(=아스파라긴)은 2개의 카복실 그룹중의 하나가 아미드 그룹으로 차단되어 있다는 점에서 Asp(=아스파르트산)과 다르다:
Figure kpo00002
급속 작용성(rapid-acting)인슐린 유도체는 A 및 B쇄에서 인슐린 분자의 다른 변형의 결과, 특히 B10 위치의 아미노산 His를 다른 적절한 아미노산으로 대체함으로써 수득되는데, 이는 아연과의 착물을 형성함으로써 특정의 지연 작용에 관련되어 있다[참조:EP-A 0,214,826].
상기 언급된 3개의 공보에서 명시된 모든 인슐린 유도체는 주로 A 및 B쇄내에서 변형되고, 이들은 유전공학적 방법으로 제조된다.
상기 언급된 유럽 특허 EP-B 0,132,769 및 EP-B 0,132,770에 명시된 바와 같이, B쇄의 C말단에서 염기성 변형을 갖는 인슐린 유도체의 산성 매질에서의 안정성을 증가시키고, 필요한 경우, 또한 이의 작용 프로필을 변경시키기 위한 시도에서, AsnA21을 아미드 그룹을 함유하지 않은 유전적으로 암호화가능한 다른 아미노산으로 대체하고, 필요한 경우, HisB10을 유전적으로 암호화가능한 다른 아미노산으로 대체함으로써 이와 같은 목적을 유리하게 달성할 수 있음이 본 발명에 이르러 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 5 내지 8.5의 등전점을 갖는 일반식(Ⅱ)의 인슐린 유도체 및 이의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure kpo00003
상기식에서, R1은 H 또는 H-Phe이고, R2는 아미드 그룹을 함유하지 않은 유전적으로 암호화가능한 중성 L-아미노산이며, R30은 유전적으로 암호화가능한 중성 L-아미노산이고, R31은 본질적으로 염기성인 탄소수 50이하의 생리학적으로 허용되는 유기 그룹이며, 이의 구조에는 0 내지 3개의 α-아미노산이 포함되고, 경우에 따라, 존재하는 이의 말단 카복실 그룹은, 에스테르 작용기, 아미드 작용기, 락톤 또는 환원된 CH2OH의 형태로 유리될 수 있으며, X는 유전적으로 암호화가능한 L-아미노산이다.
신규한 인슐린 유도체 및 이의 생리학적으로 허용되는 염은 적절한 약제학적 조성물의 약산성 pH값에서 오랜 기간동안에도 안정하고, 특히 HisB10이 다른 아미노산으로 대체된 경우, 상기 일반식(Ⅰ)의 염기성 변형을 갖는 공지의(변경되지 않은)인슐린 유도체와 비교하여 변형된(더 짧은)작용 프로필을 갖는다.
일반식(Ⅱ)에서 R1은 H-Phe이 바람직하다.
R2로서, 아미드 그룹을 함유하지 않은 유전적으로 암호화 가능한 L-아미노산은 Gly, Ala, Ser, Thr, Val, Leu, Ile, Asp, Glu, Cys, Met, Arg, Lys, His, Tyr, Phe, Trp, Pro; Gly, Ala, Ser, Thr, Asp 및 Glu가 바람직하며, Asp가 특히 바람직하다.
R30으로서, 유전적으로 암호화 가능한 중성 L-아미노산은 Gly, Ala, Ser, Thr, Val, Leu, Ile, Asn, Gln, Cys, Met, Tyr, Phe 및 Pro이고, Ala, Thr 및 Ser이 바람직하다.
R31은 본질적으로 염기성인 탄소수 50이하의 생리학적으로 허용되는 유기 그룹이며, 이의 구조에는 0 내지 30개의 α-아미노산이 포함된다. R31의 구조에 α-아미노산이 포함되지 않는 경우, 이 잔기용으로 적합한 염기성 그룹의 예는 하기와 같다: 아미노-(C2-C6)-알콕시, (C1-C4)-알킬아미노-(C2-C6)-알콕시, 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C2-C6)-알콕시, 트리-(C1-C4)-암모니오-(C2-C6)-알콕시, 아미노-(C2-C6)-알킬아미노, [(C1-C4)-알킬아미노]-(C2-C6)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C2-C6)-알킬아미노 또는 [트리-(C1-C4)-알킬아미노]-(C2-C6)-알킬아미노, 특히
Figure kpo00004
또는
Figure kpo00005
이고, 여기에서 p는 2 내지 6이고, R은 동일하거나 상이하며 수소 또는 (C1-C4)-알킬이다.
3개 이하의 α-아미노산이 R31의 구조내에 포함되는 경우, 이들은 주로 중성 또는 염기성의 천연 L-아미노산 및/또는 이에 상응하는 D-아미노산이다. 천연 중성 아미노산은 특히, Gly, Alas, Ser, Thr, Val, Leu, Ile, Asn, Gln, Cys, Met, Tyr, Phe, Pro 및 Hyp이다. 천연 연기성 아미노산은 특히, Arg, Lys, Hyl, Orn, Cit 및 His이다. 중성 α-아미노산만 포함되는 경우, 이의 말단 카복실 그룹은, R31이 본질적으로 염기성이 되기 위해 유리될 수 없으며, 이와 달리 이러한 경우의 카복실 그룹은 염기성 그룹에 의해 아미드화되거나 에스테르화되어야 하고, 이에 적합한 염기성 그룹은-예를 들어 R31의 구조에 α-아미노산이 포함되지 않는 경우인-상술한 염기성 그룹이다.
물론, 이들 염기성 에스테르 또는 아미드 그룹은 염기성 α-아미노산의 카복실 그룹을 차단할 수도 있다. 또한, 염기성 α-아미노산의 카복실 그룹을 차단하는데 가능하고 적합한 그룹은-차단이 필요하다면-예를 들어, (C1C6)-알콕시, (C3-C6)-사이클로알킬옥시, NH2, (C1C6)-알킬아미노 또는 디-(C1C6)-알킬아미노와 같은 중성 에스테르 또는 아미드 그룹이다.
물론, 말단 카복실 그룹은, 말단 아미노산이 하이드록시아미노산인 경우에만 락톤의 형태일 수 있다.
또한 말단 카복시 그룹은 CH2OH로 환원될 수 있다.
R31은 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 상술된 염기성 천연 아미노산으로 이루어지고, R31은 특히 바람직하게는 Arg-OH 또는 Arg-Arg-OH이다.
X로서 적합한 유전적으로 암호화가능한 L-아미노산은 R2에서와 동일한 아미노산이나, 아미드 그룹을 함유하는 유전적으로 암호화가능한 L-아미노산-Asn 및 Gln- 또한 이러한 경우에 가능하며, 후자-Asn 및 Gln이 이 경우에 사실상 바람직하다. Asn 또는 Gln이 위치 B10에 위치하는 경우, (위치 A21의 Asn 또는 Gln과 대조적으로) 아미드 그룹은 약산 매질에서 적어도 안정하다.
서열(A21-A20) 및 (B1-B9, B11-B29)는 바람직하게는 사람, 돼지 또는 소 인슐린의 서열이며, 특히는 사람 인슐린의 서열이다.
일반식(Ⅱ)의 인슐린 유도체의 예는 하기와 같다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
일반식(Ⅱ)의 인슐린 유도체는 주로 표준방법을 사용한 위치-지정(site-derected) 돌연변이 유발에 의한 유전자 조작으로 제조된다.
이러한 목적을 위하여, 일반식(Ⅱ)의 목적하는 인슐린 유도체를 암호화하는 유전자 구조를 작제하고 이의 발현은 숙주세포-바람직하게는 이. 콜라이(E. coli)와 같은 박테리아 또는 효모, 특히 사카로마이세스 세레비지에(Saccharomyces cerevisiae)-중에서 수행하고-유전자 구조가 융합 단백질을 암호화하는 경우-일반식(Ⅱ)의 인슐린 유도체는 융합 단백질로부터 방출시키며, 유사한 방법이 예를 들어, EP-A 0,211,299, EP-A 0,227,938, EP-A 0,229,998, EP-A 0,286,956 및 1988년 6월 23일자 독일연방공화국 특허원 제 P 38 21 195.9호(HOE 88/F 158)에 기술되어 있다.
세포 파괴후, 융합 단백질 부위를 시아노겐 할라이드를 사용하여 화학적으로 제거하거나(참조:EP-A 0,180,920), 라이소스타핀을 사용하여 효소적으로 제거한다(참조 DE-A 3,739,347).
그 후, 인슐린 전구체를 예를 들어, 문헌[R.C. Marshall and A.S. Inglis in Practical Protein Chemistry-A Handbook(edited by A. Darbre) 1986, pages 49-53]에 기술된 방법으로 산화적으로 설파이트 분해시키고, 이어서 예를 들어, 문헌[G.H. Dixon and A.C. Wardlow in Nature(1960), pages 721-724]에 기술된 방법으로 정확한 디설파이드 브릿지를 형성하면서 티올의 존재하에 다시 본래의 상태가 되게한다.
C 펩타이드는 예를 들어 문헌[참조:Kemmler et al., J.B.C. (1971), pages 6786-6791]의 방법으로 트립신으로 절단함으로써 제거하고, 일반식(Ⅱ)의 인슐린 유도체는 크로마토그라피-예를 들어 참조 EP-A-0,305,760- 및 결정화와 같은 공지된 방법으로 정제한다.
R2가 Asp이고 X가 His인 일반식(Ⅱ)의 인슐린 유도체는 염기성 변형을 갖는 공지된 인슐린 유도체 및 일반식(Ⅰ)의 인슐린 유도체를 수성 산성 매질(이 경우 위치 A21의 아스파라긴의 아미드 그룹만이 가수분해되어야 하므로)중에서, 바람직하게는 약 2 내지 약 4, 특히 약 2.5의 pH에서 및 약 0 내지 약 40℃의 온도, 바람직하게는 실온에서 가수분해시켜 편리하게 제조한다.
본 발명에 다른 일반식(Ⅱ)의 인슐린 유도체 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염(예를 들어, 알칼리 금속 또는 암모늄염)은 주로 진성 당뇨병의 치료를 위한 약제학적 조성물용의 활성물질로서 사용된다.
약제학적 조성물은 바람직하게는 주사용의 액제 또는 현탁제이고, 이는 용해된, 무정형 및/또는 결정성-바람직하게는 용해된-형태의 하나 이상의 일반식(Ⅱ)의 인슐린 유도체 및/또는 하나 이상의 이의 생리학적으로 허용되는 염을 함유한다.
조성물은 바람직하게는 약 2.5 내지 8.5, 특히 약 4.0 내지 8.5의 pH를 가지며 적합한 강장제, 적합한 보존제, 및 필요에 따라 적합한 완충액, 뿐만 아니라 바람직하게는 특정의 아연 이온 농축물을 함유하며, 물론 이 모두는 전체적으로 멸균 수용액이다. 활성 물질을 제외한 조성물중의 모든 성분은 조성물 비히클을 형성한다.
적합한 강장제의 예는 글리세롤, 글루코우즈, 만니톨, NaCl 및 CaCl2, MgCl2등과 같은 칼슘 또는 마그네슘 화합물이다.
강장제 및/또는 보존제의 선택은 약산성 pH값에서 인슐린 유도체 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염의 용해도에 영향을 끼친다.
적합한 보존제의 예는 페놀, m-크레졸, 벤질 알콜 및/또는 p-하이드록시벤조산 에스테르이다.
특히 약 4.0 내지 8.5로 pH를 조절하는데 사용될 수 있는 완충 물질의 예는 아세트산나트륨, 시트르산나트륨, 인산나트륨 등이다. 생리학적으로 허용되는 희석된 산(전형적으로 HCl) 또는 알칼리(전형적으로 NaOH) 또한 pH를 조절하는데 적합하다.
조성물이 1㎍ 내지 2㎎의 아연을 함유하는 경우 ㎖당 5㎍ 내지 200㎍의 아연을 함유하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 조성물의 작용 프로필을 변화시키기 위해, 변형되지 않은 인슐린, 바람직하게는 소, 돼지 또는 사람 인슐린, 특히 사람 인슐린을 혼합할 수 있다.
바람직한 농도의 활성 물질은 약 1내지 1500, 또한 바람직하게는 약 5 내지 1000, 및 특히 약 40 내지 400, 국제단위/㎖에 상응하는 활성물질이다.
본 발명은 하기 실시예에서 더 상세히 설명된다.
A) 유전자 조작에 의한 제조방법
[실시예 1]
Gly(A21)-사람 인슐린 Arg(B31-OH) 제조용 플라스미드의 작제
플라스미드 pSW3은 독일연방공화국 특허원 제P 38 21 159.9(HOE 88/F 158)에 기술되어 있다. 플라스미드 DNA를 제한 효소 PvuII 및 SalI와 반응시키고 이어서 소 알칼리 포스파타제로 처리한다. 생성된 2개의 단편을 겔 전기영동으로 분리하고, 큰 쪽의 단편을 단리한다. 이 단편을 T4 DNA리가제 반응에서 하기 합성 DNA서열과 연결시킨다.
Figure kpo00008
컴피턴트 이.콜라이 W3110 세로를 결찰 혼합물로 형질 전환시킨다. 형질 전환된 혼합물을 20㎍의 Ap(=앰피실린)/㎖이 함유된 NA 평판상에 플레이팅하고 37℃에서 밤새 배양한다. 단일 콜로니로부터 밤새 배양한 배양물을 수득하고, 이로부터 플라스미드 DNA를 수득한다. 이 DNA를 제한분석 및 DNA 서열 분석으로 특징화 한다. 변형된 A쇄를 암호화하는 정확한 플라스미드를 pIK100이라 칭한다. 발현을, 상술된 독일연방공화국 특허원 제 P 38 21 159.9호의 실시예3과 유사하게 수행한다. 변형된 모노-Arg-인슐린을 상기 독일 연방공화국 특허원에 기술된 변형되지 않은 모노-Arg-인슐린의 제조방법과 유사하게 제조한다.
[실시예 2]
Ser(A21)-사람 인슐린(Arg B31-OH) 제조용 플라스미드의 작제
작제는 상기 실시예에서 기술된 경로와 상응한다. 그러나 합성 DNA 서열은 하기와 같이 변형시킨다:
Figure kpo00009
추가의 BspHI 인지 서열을 갖는 플라스미드 pIK 110을 수득한다.
[실시예 3]
Gly(A21)-Asn(B10)-사람인슐린 Arg(B31-OH) 제조용 플라스미드의 작제
플라스미드 pIK100으로부터의 DNA를 제한효소 HpaI 및 DraIII로 절단하고 소 알칼리 포스파타제로 처리한다. 2개의 형성된 단편을 겔 전기영동으로 분리하고, 2개의 단편중 큰 쪽의 단편을 단리한다. 이 단편을 하기 합성 DNA 서열과 연결시키고 컴피턴트 이.콜라이 W3110 세로를 결찰 혼합물로 형질 전환시킨다.
Figure kpo00010
형성된 플라스미드 pIK101의 추가의 특징화는 실시예1에 기술된 바와 같이 수행한다.
[실시예 4]
Ser(A21)-Asn(B10)-사람 인슐린 제조용 플라스미드의 작제
작제 방법은 실시예3에 기술된 클로닝에 상응하지만, 플라스미드 pIK110으로부터의 DNA로부터 출발한다. 작제된 신규 플라스미드를 pIK111이라 칭한다.
[실시예 5]
원숭이 프로인슐린에 대한 발현 플라스미드의 작제
원숭이 프로인슐린은 C 펩타이드의 1개 아미노산만이 대체된 것이 사람 프로인슐린과는 다르다(사람 프로인슐린의 B37-Pro가 이 위치에서 Leu로 대체).
플라스미드 pSW3을 HpaI 및 SalI로 개열하고 잔여의 플라스미드 DNA를 단리한다. DraIII-SalI원숭이 프로인슐린 단편을 EP-A 0,229,998에 기술된 플라스미드 pK50으로부터 단리한다. 2개의 단편을 T4 DNA리가제 반응에서 하기 합성 DNA단편과 연결시킨다.
Figure kpo00011
플라스미드 pSW2를 수득하고, 이의 DNA를 이후에 디-Arg-사람 인슐린 유도체를 암호화하는 발현 플라스미드의 작제를 위한 출발 물질로서 사용한다.
[실시예 6]
Gly(A21)-사람 인슐린 Arg(B31)-Arg(B32)-OH 제조용 플라스미드의 작제
플라스미드 pSW2의 DNA를 실시예1에 따라 PvuII 및 SalI로 절단하고, 실시예1의 합성 DNA와 연결시켜 플라스미드 pSW21을 수득한다.
[실시예 7]
Ser(A21)-사람 인슐린-Arg(B31)-Arg(B32)-OH 제조용 플라스미드의 작제
pSW2 DNA를 출발 물질로 하여 실시예2와 유사하게 플라스미드 pSW22를 작제한다.
[실시예 8]
Gly(A21)-Asn(B10)-사람 인슐린-Arg(B31)-Arg(B32)-OH 제조용 플라스미드의 작제
pSW21 DNA를 출발 물질로 하여 실시예3과 유사하게 플라스미드 pSW23을 작제한다.
하기 서열은 이를 위한 합성 DNA서열로서 사용된다.
Figure kpo00012
[실시예 9]
Ser(A21)-Asn(B10)-사람 인슐린-B31(Arg)-B32(Arg)-OH 제조용 플라스미드의 작제
pSW22 DNA를 출발 물질로 하여 실시예8에서 기술한 합성 DNA서열을 사용하여 실시예4와 유사하게 플라스미드 pSW24를 작제한다.
B)사람인슐린-ArgB31-ArgB32-OH로부터 가수분해에 의한 AspA21-사람 인슐린-ArgB31-ArgB32-OH의 제조방법
사람 인슐린-ArgB31-ArgB32-OH 1g을 H2O 100㎖ 중에 현탁시킨다. HCl을 가하여 pH를 2.5로 조절하고 용액을 37℃에서 방치한다. 1주후에 물질의 약1/2이 AspA21-사람 인슐린-ArgB31-ArgB32-OH로 전환된다. 생성물을 그 자체로 공지된 방법으로 음이온 교환기상에서 출발 물질로부터 분리하고, 용출물로부터 침전시키며, ℓ당 시트르산 10.5g, 페놀 1g 및 1%농도의 염화아연 용액 5㎖를 함유하고 pH 6.0에서 단백질 농도가 5g/l인 완충액중에서 결정화시킨다. AspA21-사람 인슐린-ArgB31-ArgB32390㎎이 수득된다.
C)주사용액의 제조
B의 인슐린 유도체를 하기 조성(㎖ 당)의 멸균 비히클 용액중에 1.4㎎/㎖의 농도로 용해시킨다: 글리세롤 18㎎, 벤젠 알콜 10㎎, Zn2+80㎍, pH 4.0.
D)사람 인슐린-ArgB31-ArgB32-OH 및 기초 H 인슐린 홱스트(Hoechst(R))=Zn2+약 10㎍을 함유하는 NPH[중성 프로타민 하게도른(Hagedorn)] 조성물과 비교한 개에서의 AspA21-사람 인슐린-ArgB31-ArgB32-OH 조성물의 작용 프로필.
Figure kpo00013
본 실시예는 Asp -사람 인슐린-Arg -Arg -OH가 사람 인슐린-Arg -Arg -OH와 같은 유리한 기초 프로필을 가짐을 나타낸다. 또한, Asp -사람 인슐린-Arg -Arg -OH는 선택된 조건하에서 장기간 동안 안정하다고 하는 유리한 특성을 갖는다.

Claims (13)

  1. 5내지 8.5의 등전점을 갖는 일반식(Ⅱ)의 인슐린 유도체 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    Figure kpo00014
    상기식에서, R1은 위치 B1에서 H 또는 H-Phe이고, R2는 위치 A21에서 Gly, Ala, Ser, Thr, Asp 및 Glu으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유전적으로 암호화가능한 L-아미노산이며, R30은 Ala, Thr 및 Ser으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유전적으로 암호화가능한 중성 L-아미노산의 잔기이고, R31은 1,2 또는 3개의 중성 또는 염기성 α-아미노산으로서, α-아미노산의 하나 이상이 Arg, Lys, Hyl, Orn, Cit 및 His로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, X는 위치 B10에서 His를 나타내고, 일반식(Ⅱ)에서의 서열 A1 내지 A20 및 B1 내지 B29는 포유동물 인슐린에 상응하고, 단,
    R1이 위치 B1에서 Phe를 나타내며, 동시에 R31이 말단 카복실 그룹을 갖는 하나의 α-아미노산인 인슐린 유도체는 제외한다.
  2. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)에서의 R1이 H-Phe인 인슐린 유도체 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)에서의 R2가 Asp인 인슐린 유도체 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)에서의 R31이 Arg-Arg-OH를 나타내는 인슐린 유도체 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)에서의 서열(A1 내지 A20) 및 (B1 내지 B29)가 사람, 돼지 또는 소 인슐린 서열인 인슐린 유도체 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 용해된, 무정형 또는 결정형 형태의 제1항에서 청구된 유효량의 하나 이상의 일반식(Ⅱ)의 인슐린 유도체 또는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는, 당뇨병 치료용 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 1㎖당 1㎍ 내지 2㎎의 아연을 추가로 함유하는 약제학적 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 변형되지 않은 인슐린을 추가로 함유하는 약제학적 조성물.
  9. 제5항에 있어서, 일반식(Ⅱ)에서의 서열(A1 내지 A20) 및 (B1 내지 B29)가 사람 인슐린 서열인 인슐린 유도체 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제6항 또는 제8항에 있어서, 용해된 형태의 하나 이상의 일반식(Ⅱ)의 인슐린 유도체 또는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 약제학적 조성물.
  11. 제7항에 있어서, 1m당 5㎍ 내지 200㎍의 아연을 추가로 함유하는 약제학적 조성물.
  12. 제8항에 있어서, 변형되지 않은 인슐린이 변형되지 않은 사람 인슐린인 약제학적 조성물.
  13. 제5항에 있어서, R1이 H-Phe이고, R2가 Gly이고, R30이 Thr이고 R31이 Arg-Arg-OH인 인슐린 유도체 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
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