BR112020011570A2 - Solução injetável a um ph 7 compreendendo pelo menos uma insulina basal apresentando um pi entre 5,8 e 8,5 e um co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos - Google Patents

Solução injetável a um ph 7 compreendendo pelo menos uma insulina basal apresentando um pi entre 5,8 e 8,5 e um co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos Download PDF

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Abstract

a invenção refere-se ainda a composições fisicamente estáveis na forma de uma solução aquosa injetável com um ph de 6,0 a 8,0, compreendendo pelo menos: a) uma insulina basal cujo ponto isoelétrico (pi) está entre 5,8 e 8,5, e b) um co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico.

Description

“SOLUÇÃO INJETÁVEL A UM PH 7 COMPREENDENDO PELO MENOS UMA INSULINA BASAL APRESENTANDO UM PI ENTRE 5,8 E 8,5 E UM CO-POLIAMINOÁCIDO CONTENDO CARGAS DE CARBOXILATO E RADICAIS HIDROFÓBICOS”
[0001] A invenção refere-se a terapias de injeção de insulina para o tratamento de diabetes.
[0002] A invenção refere-se a composições fisicamente estáveis na forma de uma solução aquosa injetável, o pH desta estando entre 6,0 e 8,0, compreendendo pelo menos uma insulina basal cujo ponto isoelétrico (pl) é de 5,8 a 8,5 e um co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos.
[0003] Nos últimos anos, a insulinoterapia, ou tratamento com diabetes por injeção de insulina, passou por um progresso notável, especificamente devido ao desenvolvimento de novas insulinas com uma melhor regulação da glicemia em pacientes em comparação com a insulina humana, e que possibilita uma simulação aprimorada da atividade fisiológica do pâncreas.
[0004] Quando o diabetes tipo Il é diagnosticado em um paciente, o tratamento é implementado gradualmente. Primeiro, o paciente toma antidiabéticos orais (OAD), como a metformina. Quando os OADs não são mais suficientes para controlar o nível de glicose no sangue, uma mudança no tratamento deve ser feita e, dependendo das especificidades do paciente, diferentes combinações de tratamento podem ser implementadas. Por exemplo, o paciente pode ser tratado com insulina basal do tipo insulina glargina ou insulina detemir, além dos OADs, e então, dependendo da evolução da doença, com insulina basal e insulina prandial.
[0005] Além disso, hoje, para realizar a transição de tratamentos por OADs, quando estes não são mais capazes de controlar o nível de glicose no sangue, para um tratamento com insulina basal/insulina prandial, recomenda- se a injeção de análogos de GLP-1 RA.
[0006] GLP-1 RA, ou agonista do receptor de peptídeo semelhante a glucagon 1, são peptídeos insulinotrópicos ou incretinas e pertencem à família dos hormônios gastrointestinais (ou Hormônios Intestinais) que estimulam a secreção de insulina quando glicemia está muito elevada, por exemplo, após uma refeição.
[0007] Hormônios gastrointestinais (Hormônios intestinais) também são chamados de hormônios da saciedade. Especificamente, tais hormônios gastrointestinais compreendem GLP-1 RA (agonista do receptor de peptídeo semelhante a glucagon 1) e GIP (peptídeo insulinotrópico dependente de glicose), oxintomodulina (um derivado de proglucagon), o peptídeo YY, amilina, colecistocinina, polipeptídeo pancreático (PP), grelina e enterostatina, que são estruturas peptídicas ou proteicas. Estes hormônios também estimulam a secreção de insulina em resposta à glicose e ácidos graxos e, portanto, são potenciais candidatos ao tratamento de diabetes.
[0008] Entre estes, os GLP-1 RA são os que têm proporcionado, até o momento, os melhores resultados no desenvolvimento de fármacos. Os GLP- 1 RA tornaram possível que pacientes afetados pelo diabetes tipo ||! perdessem peso, mantendo um melhor controle da glicemia.
[0009] Assim, foram desenvolvidos análogos ou derivados de GLP-1 RA, em particular para aprimorar sua estabilidade.
[0010] Por outro lado, para atender às suas necessidades diárias de insulina, um paciente diabético tem atualmente disponíveis, esquematicamente, dois tipos de insulina com ações complementares: insulinas prandiais (também chamadas insulinas de ação rápida) e insulinas basais (também chamadas insulinas de ação lenta)
[0011] As insulinas prandiais permitem o controle (metabolização e/ou armazenamento) rápido da glicose fornecida durante refeições e lanches. O paciente deve injetar insulina prandial em si mesmo antes de cada ingestão de alimentos, ou cerca de 2 a 3 injeções por dia. As insulinas prandiais mais usadas são: insulina humana recombinante, NovoLog º (insulina aspart NOVO
NORDISK), Humalogº (insulina aspart da ELI LILLY) e Apidraº (insulina glulisina da SANOFI).
[0012] As insulinas basais garantem a manutenção da homeostase glicêmica do paciente fora dos períodos de ingestão de alimentos. Essencialmente, estas insulinas agem para bloquear a produção de glicose endógena (glicose hepática). A dose diária de insulina basal geralmente corresponde a 40-50% do total de necessidades diárias de insulina. Dependendo da insulina basal utilizada, esta dose é administrada em 1 ou 2 injeções distribuídas regularmente ao longo do dia. As insulinas basais mais comumente usadas são Levemirº (insulina detemir da NOVO NORDISK) e Lantusº (insulina glargina da SANOFI).
[0013] Entrando em mais detalhes, deve-se notar que a NPH (insuliha NPH significa Neutral Protamine Hagedorn; Humiline NPHº, Insulatardº) é a insulina basal mais antiga. Esta formulação é derivada da precipitação de insulina humana (aniônica em pH neutro) por uma proteína catiônica, protamina. Os microcristais formados neste processo são dispersos em uma suspensão aquosa e dissolvem-se lentamente após injeção subcutânea. Essa dissolução lenta garante liberação prolongada de insulina. No entanto, essa liberação não garante uma concentração constante de insulina ao longo do tempo. O perfil de liberação é em forma de sino e dura apenas de 12 a 16 horas. Portanto, a injeção é realizada duas vezes ao dia. Esta insulina basal NPH é muito menos eficaz que as insulinas basais modernas, Levemirº e Lantusº. A NPH é uma insulina basal de ação intermediária.
[0014] O princípio da NPH evoluiu com o surgimento de análogos rápidos de insulina, que incluem produtos chamados “Premix”, que oferecem tanta ação rápida quanto ação intermediária. Novolog Mixº (NOVO NORDISK) e Humalog Mixº (ELI LILLY) são formulações que compreendem um análogo rápido de insulina, Novologº e Humalogº, parcialmente complexadas com protamina. Assim, essas formulações contêm microcristais análogos de insulina, cuja ação é denominada intermediária, e uma parte da insulina que permaneceu solúvel, cuja ação é rápida. Essas formulações oferecem a vantagem de uma insulina de ação rápida, mas também têm a desvantagem da NPH, a saber, uma duração de ação limitada a 12 a 16 horas, e insulina liberada em uma curva de "sino". No entanto, esses produtos permitem ao paciente injetar uma insulina basal de ação intermediária com uma insulina prandial de ação rápida. No entanto, muitos pacientes estão interessados em reduzir o número de suas injeções.
[0015] As insulinas basais atualmente no mercado podem ser classificadas de acordo com a solução técnica que permite obter ação estendida e, atualmente, são utilizadas duas abordagens.
[0016] A primeira, a da insulina detemir, é a ligação à albumina in vivo. Esta é um análogo solúvel em pH 7, que compreende uma cadeia lateral de ácido graxo (tetradecanoil) ligada à posição B29 que, in vivo, permite que essa insuliha se associe à albumina. Sua ação prolongada deve-se principalmente a essa afinidade pela albumina após injeção subcutânea.
[0017] No entanto, seu perfil farmacocinético não permite que dure um dia inteiro, de modo que é mais frequentemente usada em duas injeções por dia.
[0018] Outra insulina solúvel em pH 7 é a insulina degludec comercializada sob o nome Tresibaº*, Esta também compreende uma cadeia lateral de ácidos graxos ligada à insulina (hexadecandioil-y-L-Glu).
[0019] A segunda, a da insulina glargina, é a precipitação em pH fisiológico. A insulina glargina é um análogo da insulina humana obtido por um alongamento da parte C-terminal da cadeia B da insulina humana por dois resíduos de arginina e pela substituição do resíduo de asparagina A21 por um resíduo de glicina (US 5.656.722). A adição de dois resíduos de arginina foi projetada para ajustar o pl (ponto isoelétrico) da insulina glargina ao pH fisiológico e, assim, tornar esse análogo à insulina humana insolúvel no meio fisiológico.
[0020] Além disso, a substituição de A21 foi projetada para tornar a insulina glargina estável em pH ácido e, assim, ser capaz de formulá-la na forma de uma solução injetável em pH ácido. No momento da injeção subcutânea, a passagem de insulina glargina de um pH ácido (pH 4 - 4,5) para um pH fisiológico (pH neutro) causa sua precipitação sob a pele. A lenta redissolução de micropartículas de insulina glargina garante uma ação lenta e prolongada.
[0021] O efeito redutor de glicemia da insulina glargina é semiconstante ao longo de um período de 24 horas, o que permite que a maioria dos pacientes se injete apenas uma vez ao dia.
[0022] A insulina glargina é hoje considerada a insulina basal mais utilizada.
[0023] No entanto, o pH necessariamente ácido de formulações de insulina basal, cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5, do tipo insulina glargina, pode ser um problema, pois esse pH ácido da formulação de insulina glargina às vezes causa dor na injeção em pacientes e, especialmente, impede qualquer formulação com outras proteínas, em particular com insulinas prandiais, pois estas não são estáveis em pH ácido. A impossibilidade de formular uma insulina prandial em pH ácido relaciona-se ao fato de que a insulina prandial é submetida, nessas condições, a uma desamidação secundária na posição A21, o que torna impossível atender aos requisitos de estabilidade aplicáveis a fármacos injetáveis.
[0024] Até a presente data, nos pedidos WO 2013/021143 A1, WO 2013/104861 A1, WO 2014/124994 A1 e WO 2014/124993 A1, foi demonstrado que era possível solubilizar essas insulinas basais do tipo insulina glargina, cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5, em pH neutro, mantendo uma diferença de solubilidade entre o meio in vitro (o recipiente) e o meio in vivo (sob a pele), independentemente do pH.
[0025] O pedido WO 2013/104861 A1, em particular, descreve composições na forma de uma solução aquosa injetável, cujo pH está entre 6,0 e 8,0, compreendendo pelo menos: a) uma insulina basal cujo ponto isoelétrico (pl) está entre 5,8 e 8,5 e b) um co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos.
[0026] Estas composições do estado da técnica têm a grande desvantagem de não serem suficientemente estáveis para atender às especificações aplicáveis às formulações farmacêuticas.
[0027] Nos exemplos da porção experimental deste pedido de patente, é demonstrado que as composições descritas em particular no documento WO 2013/104861 A1 apresentam estabilidade insatisfatória ao longo do tempo.
[0028] Portanto, é necessário encontrar uma solução que permita tornar uma insulina basal solúvel cujo ponto isoelétrico (pl) esteja entre 5,8 e 8,5, preservando seu perfil basal após a injeção, mas que também permita satisfazer as condições padrão de estabilidade física para produtos farmacêuticos à base de insulina.
[0029] Surpreendentemente, o depositante constatou que os co- poliaminoácidos que carregam cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos de acordo com a invenção permitem obter composições na forma de soluções que não apenas atendem aos requisitos descritos no documento WO 2013/104861 A1, mas que também são capazes de fornecer estabilidade física aprimorada às referidas composições sem ter que aumentar o número de excipientes utilizados.
[0030] Esses desempenhos, a priori nunca alcançados, também são mantidos quando a insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5 está associada na composição a uma insulina prandial e/ou um hormônio gastrointestinal.
[0031] Assim, — surpreendentemente, a afinidade de co poliaminoácidos de acordo com a invenção para insulina glargina foi aumentada na medida em que permite obter a solubilização e estabilização de soluções de insulina glargina em uma razão [Hy]/[insulina basal] inferior à do estado da técnica; além disso, esses resultados são obtidos sem alterar, e estão até mesmo melhorando, a tendência da insulina glargina de precipitar, conforme demonstrado na parte experimental.
[0032] Este aprimoramento da afinidade também torna possível, no contexto de tratamentos crônicos, limitar o nível de exposição aos referidos excipientes.
[0033] Os co-poliaminoácidos contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos Hy de acordo com a invenção exibem uma excelente resistência à hidrólise. Isso pode ser verificado especificamente em condições aceleradas, por exemplo, em pH básico (pH 12) por testes de hidrólise.
[0034] Além disso, testes de oxidação forçada, por exemplo do tipo de oxidação de Fenton, demonstram que os co-poliaminoácidos contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos Hy possuem uma boa resistência à oxidação.
[0035] Dessa forma, a invenção refere-se a composições fisicamente estáveis na forma de uma solução aquosa injetável cujo pH está entre 6,0 e 8,0 compreendendo pelo menos: a) uma insulina basal cujo ponto isoelétrico (pl) está entre 5,8 e 8,5, e b) um co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X.
[0036] Numa modalidade, a invenção refere-se a uma composição Numa forma injetável aquosa cujo pH está entre 6,0 e 8,0 compreendendo pelo menos: a) uma insulina basal cujo ponto isoelétrico pl está entre 5,8 e 8,5, e b) Um co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos Hy, sendo o referido co-poliaminoácido constituído por unidades glutâmicas ou aspárticas e os referidos radicais hidrofóbicos Hy de acordo com a seguinte fórmula X:
*AGPR GpG GpL GpH: GpC fem fore) ten ler -len-ere] ? Fórmula X Em que - GpR é escolhido dentre os radicais de acordo com as fórmulas VII, VII ou VII":
O
H H H *AN=R—N—* Fórmula VII Al g-N—> ou Fórmula VII' ou o o “ALR: córmula Ir; - GpG e GpH idênticos ou diferentes são escolhidos dentre os radicais de acordo com as fórmulas XI ou XI"; o H + PE — —G— NH——:+ —, Hl en Fórmula XI NH Fórmula XI - - GpA é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula VIII *—NH— PN +* Fórmula VIII Em que A' é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula VII, VII ou VIII"
A ko / AF—N— A, ATI AR NA * L * 1 Fórmula VIII Fórmula VIII" Fórmula VII" - -GpL é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula XII O HN—* * N HN—* Fórmula XII, - GpC é um radical de acordo com a fórmula IX:
Oo * PN BÍ *
DO a º Fórmula IX; - O * indica os locais de ligação dos diferentes grupos ligados pelas funções amida; - a é um número inteiro igual a 0 ou 1e a =1sea=O0ea=1,20uU 3sea=1; - a' é um número inteiro igual a 1, 20u 3 - bé um número inteiro igual a O ou 1; - c é um número inteiro igual a O ou 1 e, se c for igual a O, então d será igual a 1 ou 2; - d é um número inteiro igual a O, 1 ou 2; - e é um número inteiro igual a O ou 1; - gé um número inteiro igual a O, 1, 2, 3,4, 50u6; - h é um número inteiro igual a O, 1, 2, 3,4, 50uU6; -| é um número inteiro igual a O ou 1,e/ = 1sel=0,e/l =2sel= 1 - ré um número inteiro igual a 0, 1 ou 2,e - s' é um número inteiro igual a 0 ou 1,e - se e for diferente de 0, então pelo menos um dentre g, h ou | é diferente de 0; e -sea=0,entãol=oO; - A, A1, Az e A;, idênticos ou diferentes, são radicais alquil lineares ou ramificados e opcionalmente substituídos por um radical derivado de um anel saturado, insaturado ou aromático compreendendo de 1 a 8 átomos de carbono.
-B é um radical alguil linear ou ramificado compreendendo,
opcionalmente, um núcleo aromático compreendendo de 1 a 9 átomos de carbono ou um radical éter ou poliéter não substituído compreendendo de 4 a 14 átomos de carbono e de 1 a 5 átomos de oxigênio; -Cx é um radical alguil monovalente linear ou ramiíificado opcionalmente compreendendo uma parte de anel, em que x indica o número de átomos de carbono e: = Quando o radical hidrofóbico -Hy contiver 1 -GpC, então 9 < x < 25, = Quando o radical hidrofóbico -Hy contiver 2 -GpC, então 9 < x < 15, = Quando o radical hidrofóbico -Hy contiver 3 -GpC, então 7 < x < 13, = Quando o radical hidrofóbico -Hy contiver 4 -GpC, então 7 < x < 11, = Quando o radical hidrofóbico -Hy contiver pelo menos 5 -GpC, então 6 < x < 11, - G é um radical alquil ramificado de 1 a 8 átomos de carbono, com o referido radical alquil possuindo uma ou mais funções de ácido carboxílico livres.
- R é um radical escolhido do grupo consistindo em um radical alquil bivalente, linear ou ramíficado, compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono, um radical alquil bivalente, linear ou ramificado, compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono possuindo uma ou mais funções -CONH>2, ou um radical éter ou poliéter não substituído compreendendo de 4 a 14 átomos de carbono e de 1 a 5 átomos de oxigênio: - o(s) radical(is) hidrofóbico(s) -Hy, de acordo com a fórmula X, estando ligado(s) ao PLG: o através de uma ligação covalente entre um carbonil do radical hidrofóbico -Hy e um átomo de nitrogênio mantido pelo PLG, formando assim uma função amida resultante da reação de uma função amina mantida pelo PLG e uma função ácida mantida pelo precursor-Hy' do radical hidrofóbico Hy, e o através de uma ligação covalente entre um átomo de nitrogênio do radical hidrofóbico -Hy e um carbonil mantido pelo PLG, formando, assim, uma função amida resultante da reação de uma função amina do precursor -Hy' do radical hidrofóbico -Hy e uma função ácida mantida pelo PLG, - a razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades glutâmicas ou aspárticas situando-se entre O < M < 0,5; - quando diversos radicais hidrofóbicos são mantidos por um co- poliaminoácido, então tais radicais hidrofóbicos são idênticos ou diferentes, - o grau de polimerização DP em unidades glutâmicas ou aspárticas para as cadeias de PLG está entre 5 e 250; - as funções de ácido carboxílico livre estando na forma de um sal de metal alcalino escolhido do grupo que consiste em Na* e K*.
[0037] A invenção também se refere a um método para a preparação de composições injetáveis estáveis.
[0038] O pH das composições de acordo com a invenção está entre 6,0 e 8,0 e preferencialmente entre 6,6 e 7,8 ou ainda mais preferencialmente entre 6,8 e 7,6.
[0039] O referido co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais Hy hidrofóbicos é solúvel em uma solução aquosa de pH entre 6,0 e 8,0, a uma temperatura de 25 ºC e a uma concentração inferior a 100 mg/ml.
[0040] O referido co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais Hy hidrofóbicos é solúvel em uma solução aquosa de pH entre 6,0 e 8,0, a uma temperatura de 25ºC e a uma concentração inferior a 60 mg/ml.
[0041] O co-poliaminoácido é um co-poliaminoácido estatístico na cadeia de unidades glutâmicas e/ou aspárticas.
[0042] Por "radical alquil" entende-se uma cadeia compreendendo carbono, linear ou ramificada, que não inclui um heteroátomo.
[0043] Nas fórmulas, o * indica os locais de ligação dos vários elementos representados.
[0044] Por — "composição fisicamente estável" entende-se composições que atendem aos critérios de inspeção visual descritos nas farmacopeias europeia, americana e internacional, ou seja, composições límpidas e que não contêm partículas visíveis, mas que também são incolores.
[0045] Por "solução aquosa injetável" entende-se soluções para as quais o solvente é água e que atendem às condições de farmacopeia da Europa e dos EUA.
[0046] As composições na forma de uma solução aquosa injetável de acordo com a invenção são soluções límpidas. Por "solução límpida" entende-se composições que atendem aos critérios descritos nas farmacopeias americana e europeia em relação a soluções injetáveis. Na farmacopeia dos EUA, as soluções são definidas na parte <1151> referente à injeção <1> (referente a <788> de acordo com a USP 35 e especificada em <788> de acordo com a USP 35 e em <787>, <788 > e <790> USP 38 (começando em 1 de agosto de 2014), de acordo com a USP 38). Na farmacopeia europeia, as soluções injetáveis devem atender aos critérios fornecidos nas seções 2.9.19 e
2.9.20.
[0047] Por "co-poliaminoácido consistindo em unidades glutâmicas ou aspárticas", entende-se cadeias lineares não cíclicas de unidades de ácido glutâmico ou ácido aspártico ligadas entre si por ligações peptídicas, as referidas cadeias apresentando um C-terminal que corresponde ao ácido carboxílico em uma extremidade e uma parte N-terminal que corresponde à amina na outra extremidade da cadeia.
[0048] Por "solúvel" entende-se, adequado para a preparação de uma solução límpida, livre de partículas, a uma concentração inferior a 100 mg/ml em água destilada a 25ºC.
[0049] Os radicais Hy, GpR, GpG, GpH, GpA, GpL e GpC são, cada um, independentemente idênticos ou diferentes de um resíduo a outro.
[0050] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o Hy compreender de 15 a 100 átomos de carbono.
[0051] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o Hy compreender de 30 a 70 átomos de carbono.
[0052] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o Hy compreender de 40 a 60 átomos de carbono.
[0053] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o Hy compreender de 20 a 30 átomos de carbono.
[0054] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o Hy compreender mais de 30 átomos de carbono.
[0055] Nas fórmulas, o * indica os locais de ligação de radicais hidrofóbicos ao PLG ou entre os diferentes GpR, GpG, GpH, GpA, GpL e GpC para formar funções amida.
[0056] Os radicais Hy são ligados ao PLG por meio de funções amida.
[0057] Numa modalidade, r=0 e o radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X é ligado ao PLG por meio de uma ligação covalente entre um carbonil do radical hidrofóbico e um átomo de nitrogênio mantido pelo PLG, formando assim uma função amida resultante da reação de uma função amina mantida pelo precursor de PLG e uma função ácida mantida pelo Hy' precursor do radical hidrofóbico.
[0058] Numa modalidade, r=1 ou 2 e o radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X é ligado ao PLG: = através de uma ligação covalente entre um átomo de nitrogênio do radical hidrofóbico e um carbonil mantido pelo PLG, formando, assim, uma função amida resultante da reação de uma função amina do precursor -Hy' do radical hidrofóbico e uma função ácida mantida pelo PLG, = através de uma ligação covalente entre um carbonil do radical hidrofóbico e um átomo de nitrogênio mantido pelo PLG, formando assim uma função amida resultante da reação de uma função amina do Hy' precursor do radical hidrofóbico-Hy e uma função amina do PLG.
[0059] Numa modalidade, se GpA é um radical de acordo com a fórmula Villc e r=1, então: 7 os GpC estão direta ou indiretamente ligados a Na e Na2, e o PLG está direta ou indiretamente ligado via GpR a Ng: , ou - 208 GpC estão direta ou indiretamente ligados a Na1 e Ng1, e o PLG está direta ou indiretamente ligado via GpR a Na2, ou - os GpC são direta ou indiretamente ligados a Na2 e Ng1, e o PLG é direta ou indiretamente ligado via GpR a Na.
[0060] Numa modalidade, se GpA é um radical de acordo com a fórmula Villc e r=0, então: 7 os GpC estão direta ou indiretamente ligados a Na e Na2, e o PLG está direta ou indiretamente ligado a Ng1; ou - os GpC estão direta ou indiretamente ligados a Na: e N61, e o PLG está direta ou indiretamente ligado a Na2; ou - os GpC estão direta ou indiretamente ligados a Na2 e Ng1, e o PLG está direta ou indiretamente ligado a Na.
[0061] Numa modalidade, se GpA é um radical de acordo com a fórmula VIlld e r=1, então - os GpC estão direta ou indiretamente ligados a Nai, Nara e Nei, E O PLG está direta ou indiretamente ligado via GpR a Ng2; ou - os GpC estão direta ou indiretamente ligados a Nai, Na2 e Neçzge o PLG está direta ou indiretamente ligado via GpR a Ng1; ou - os GpC estão direta ou indiretamente ligados a Nai, Ng1 e Ng, e O PLG está direta ou indiretamente ligado via GpR a Nao2 ou - os GpC estão direta ou indiretamente ligados a Na2, Ng1 e Ng, e O PLG está direta ou indiretamente ligado via GpR a Na.
[0062] Numa modalidade, se GpA é um radical de acordo com a fórmula VIlld e r=0, então - os GpC estão direta ou indiretamente ligados a Nai, Na2 e Ng, E O PLG está direta ou indiretamente ligado a Ng2; ou
- os GpC estão direta ou indiretamente ligados a Nai, Naz2 e Ng, E O PLG está direta ou indiretamente ligado a Ng1; ou - os GpC estão direta ou indiretamente ligados a Nai, Ng: e Ng, e O PLG está direta ou indiretamente ligado a Na2; ou - os GpC estão direta ou indiretamente ligados a Na2, Ng: e Ng, e O PLG está direta ou indiretamente ligado a Na.
[0063] Numa modalidade, quando r=2, então o grupo GpR ligado ao PLG é escolhido dentre os GpR de acordo com a fórmula VII.
[0064] Numa modalidade, quando r=2, então o grupo GpR ligado ao PLG é escolhido dentre os GpR de acordo com a fórmula VII e o segundo GpR é escolhido dentre os GpR de acordo com a fórmula VII”.
[0065] Numa modalidade, uma modalidade, quando r = 2, então o GpR ligado ao PLG é escolhido dentre os GpR de acordo com a fórmula VII”.
[0066] Numa modalidade, uma modalidade, quando r=2, então o grupo GpR ligado ao PLG é escolhido dentre os GpR de acordo com a fórmula VII” e o segundo GpR é escolhido dentre os GpR de acordo com a fórmula VII.
[0067] Numa modalidade, a=0,
[0068] Numa modalidade, h=1 e g=0,
[0069] Numa modalidade, h=0 e g=1,
[0070] Numa modalidade, r=0, g=1 e h=0.
[0071] Numa modalidade, pelo menos um dentre g, h ou | é diferente de O.
[0072] Numa modalidade, pelo menos um dentre g e h é igual a 1.
[0073] Numa modalidade, pelo menos um dentre ge hé igual a 1.
[0074] Numa modalidade, a=1 e |=1.
[0075] Numa modalidade, se | = 0, pelo menos um dentre g ou h é iguala O.
[0076] Numa modalidade, se |=1, pelo menos um dentre g ou h é igual a O.
[0077] Numa modalidade, g+hz>2.
[0078] Numa modalidade, g é maior ou igual a 2 (922).
[0079] Numa modalidade, h é maior ou igual a 2 (h22).
[0080] Numa modalidade, g+h>22 e a e | são iguais a O (a=I=0).
[0081] Numa modalidade, g+h>22 e b é igual a O (b=0).
[0082] Numa modalidade, g ou h é maior que ou igual a 2 (g22) e bé igual a O.
[0083] Numa modalidade, g+h22, b é igual a O (b=0) e e é igual a 1 (e=1).
[0084] Numa modalidade, g ou h é maior ou igual a 2 (922), b é igual a 0 (b=0) e e é igual a 1 (e=1).
[0085] Numa “modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico -Hy é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula X em que r=2 de acordo com a fórmula Xc', conforme definido abaixo: "GPR-GpRA co) en), Hten)ton- Gpc | | a Fórmula Xc' em que GpR1 é um radical de acordo com a fórmula VII.
H H *N=R—N—* Fórmula VII em que GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a, g, h, le têm as definições dadas acima.
[0086] Numa “modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico -Hy é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula X em que r=2 de acordo com a fórmula Xc', conforme definido abaixo: “eprçop foro) fera) lena) on Gpc | | a Fórmula Xc' em que GpR é um radical de acordo com a fórmula VII”.
Oo O *HL RH + pórmuta VIP em que GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a, g, h, Ile têm as definições dadas acima.
[0087] Numa modalidade, g=h=0, a=1, GpA é um radical de acordo com a fórmula VIIll com s'=1 e A' de acordo com a fórmula VIII ou Vil e 1 = 1.
[0088] Numa “modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico -Hy é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula X em que r=2 de acordo com a fórmula Xc', conforme definido abaixo: *—GpR-GpRAÁ ope) eps) fon. en Gpc | a Fórmula Xc' em que GpR é um radical de acordo com a fórmula VII.
H H *N—=R—N—* Fórmula VII em que GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a, g, h, le têm as definições dadas acima.
[0089] Numa “modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico -Hy é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula X em que r=2 de acordo com a fórmula Xc', conforme definido abaixo: “esnonn fera) fem), enferma Gpc | a Fórmula Xc' em que GpR é um radical de acordo com a fórmula VII”. Oo O * ARAL pórmula VII em que GpR, GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a, g, h, le têm as definições dadas acima.
[0090] Numa modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico -Hy é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula X em que -1=0, - de acordo com a fórmula Xb' conforme definido abaixo. Hensitlone) tens) fon, ee| ? Fórmula Xb' em que - GpR é escolhido dentre os radicais de acordo com as fórmulas VII, VIVI ou VII": Oo *N=R=N=" Fórmula VII ou Al g-No: Fórmula VII "ou o o UR» Fórmula VII"; - GpG é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula XI XI: 9 H ll e-N—* Fórmula xt 7 NHTS NH" córmuta xr - O GpA é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula VII, em que s'=1, representados pela fórmula Villa ou de acordo com a fórmula VIII, em que e [sic] s'=0, representados pela fórmula VIllb. de o + A HN—* Fórmula Villa ali Fórmula VIllb - GpC é um radical de acordo com a fórmula IX: O o H . A go o Cx
PO a º Fórmula IX;
- Os * indicam os locais de ligação dos diferentes grupos ligados por funções amida; - a é um número inteiro igual a 0 ou a 1 e a = 1sea=0Oea=10uU a'=2 se -a=1 - a' é um número inteiro igual a 1 ou 2 e o se a' é igual a 1, então a é igual a O ou a 1 e GpA é um radical de acordo com a fórmula VIllb e, o se a' é igual a 2, então a é igual a 1 e GpA é um radical de acordo com a fórmula Villa; - bé um número inteiro igual a O ou 1; - c é um número inteiro igual a O ou 1 e, se c for igual a O, então d será igual a 1 ou 2; - d é um número inteiro igual a O, 1 ou 2; - e é um número inteiro igual a O ou 1; - g é um número inteiro igual a O, 1, 2, 3,4, 5ou6; - h é um número inteiro igual a O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, e pelo menos um dentre g ou h é diferente de O; - ré um número inteiro igual a 0, 1 ou 2,e - s' é um número inteiro igual a O ou 1; -A1 é um radical alquil linear ou ramificado e opcionalmente substituído por um radical de um anel saturado, insaturado ou aromático, que compreende 1 a 6 átomos de carbono.
-B é um radical alquil linear ou ramificado compreendendo opcionalmente um núcleo aromático compreendendo de 1 a 9 átomos de carbono ou um radical éter ou poliéter não substituído compreendendo de 4 a 14 átomos de carbono e de 1 a 5 átomos de oxigênio; -Cx é um radical alquil monovalente, linear ou ramiíficado, opcionalmente compreendendo uma parte cíclica, em que x indica o número de átomos de carbono e:
= Quando o radical hidrofóbico -Hy contiver 1 -GpC, então 9 < x < 25,
= Quando o radical hidrofóbico -Hy contiver 2 -GpC, então 9 < x < 15,
= Quando o radical hidrofóbico -Hy contiver 3 -GpC, então 7 < x < 13,
= Quando o radical hidrofóbico -Hy contiver 4 -GpC, então 7 < x < 11,
= Quando o radical hidrofóbico -Hy contiver pelo menos 5 -GpC, então 6 < x < 11,
- G é um radical alquil ramificado de 1 a 8 átomos de carbono, com o referido radical alquil possuindo uma ou mais funções de ácido carboxílico livres,
- R é um radical escolhido do grupo consistindo em um radical alquil bivalente, linear ou ramíficado, compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono, um radical alquil bivalente, linear ou ramificado, compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono possuindo uma ou mais funções -CONH>2, ou um radical éter ou poliéter não substituído compreendendo de 4 a 14 átomos de carbono e de 1 a 5 átomos de oxigênio:
- O(s) radical(is) Hy hidrofóbico(s), de acordo com a fórmula X, estando ligado(s) ao PLG:
o através de uma ligação covalente entre um carbonil do radical hidrofóbico e um átomo de nitrogênio mantido pelo PLG, formando assim uma função amida resultante da reação de uma função amina mantida pelo PLG e uma função ácida mantida pelo precursor do radical hidrofóbico, e o através de uma ligação covalente entre um átomo de nitrogênio do radical hidrofóbico e um carbonil mantido pelo PLG, formando, assim, uma função amida resultante da reação de uma função amina do precursor -Hy' do radical hidrofóbico e uma função ácida mantida pelo PLG,
- a razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades glutâmicas ou aspárticas situando-se entre O < M < 0,5;
- quando diversos radicais hidrofóbicos forem mantidos por um co-
poliaminoácido, então tais radicais hidrofóbicos serão idênticos ou diferentes, - as funções de ácido carboxílico livre estando na forma de um sal de metal alcalino escolhido do grupo que consiste em Na* e K*.
[0091] Numa “modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico -Hy é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula X, conforme definido abaixo, em que | = O, - GpA é escolhido dentre os radicais da fórmula VIII, em que s=1 e A' é escolhido dentre os radicais de acordo com as fórmulas VIII” ou VIII”, - de acordo com a fórmula Xb' conforme definido abaixo: en) feno) fem) en ee º Fórmula Xb' em que - GpR é escolhido dentre os radicais de acordo com as fórmulas VII, VII ou VII": Oo «—Ng=N=" Fórmula VII ou ll g-Nos Fórmula VII ou Oo Oo HR: córmula VvIVr; - GpG é escolhido dentre os radicais de acordo com as fórmulas XI ou XI": " H ll e-N—* Fórmuta xt “7 NHTS NH" csmuta xr - GpA é escolhido dentre os radicais de acordo com as fórmulas Villc ou VIIId:
Ar NuH—* * —N;ç) h Ar NuH—* Ns * q —Ni2H—+ NX NH—* 2 az Fórmula Ville 3 az Fórmula VIIId; - GpC é um radical de acordo com a fórmula IX: o o . A go Cx
PO a/º Fórmula IX; - O * indica os locais de ligação dos diferentes grupos ligados pelas funções amida; - a é um número inteiro igual a 0 ou 1e a =1sea=0Oea=20uU3 sea=1; - a' é um número inteiro igual a 2o0u 3 e o se a' é igual a 1, então a é igual a 0 e o se a' é igual a 2 ou 3, então a é igual a 1 e GpA é um radical de acordo com as fórmulas Villc ou VIlld; - bé um número inteiro igual a O ou 1; -c é um número inteiro igual a O ou 1 e, se c for igual a O, então d será igual a 1 ou 2; - d é um número inteiro igual a O, 1 ou 2; - e é um número inteiro igual a O ou 1; - g é um número inteiro igual a O, 1, 2, 3,4, 5ou6; - h é um número inteiro igual a O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, e pelo menos um dentre g ou h é diferente de O; - ré um número inteiro igual a 0, 1 ou 2,e
- s' é um número inteiro igual a 1; - A, Az, Az idênticos ou diferentes são radicais alquil lineares ou ramificados e opcionalmente substituídos por um radical derivado de um anel saturado, insaturado ou aromático compreendendo de 1 a 6 átomos de carbono.
-B é um radical alquil linear ou ramificado compreendendo opcionalmente um núcleo aromático compreendendo de 1 a 9 átomos de carbono ou um radical éter ou poliéter não substituído compreendendo de 4 a 14 átomos de carbono e de 1 a 5 átomos de oxigênio; -Cx é um radical alquil monovalente, linear ou ramiíficado, opcionalmente compreendendo uma parte cíclica, em que x indica o número de átomos de carbono e: = Quando o radical hidrofóbico -Hy contiver 1 -GpC, então 9 < x < 25, = Quando o radical hidrofóbico -Hy contiver 2 -GpC, então 9 < x < 15, = Quando o radical hidrofóbico -Hy contiver 3 -GpC, então 7 < x < 13, = Quando o radical hidrofóbico -Hy contiver 4 -GpC, então 7 <x<11, = Quando o radical hidrofóbico -Hy contiver pelo menos 5 -GpC, então 6 < x < 11, - O(s) radical(is) Hy hidrofóbico(s), de acordo com a fórmula X, estando ligado(s) ao PLG: o através de uma ligação covalente entre um carbonil do radical hidrofóbico e um átomo de nitrogênio mantido pelo PLG, formando assim uma função amida resultante da reação de uma função amina mantida pelo PLG e uma função ácida mantida pelo precursor -Hy' do radical hidrofóbico, e o através de uma ligação covalente entre um átomo de nitrogênio do radical hidrofóbico e um carbonil mantido pelo PLG. Assim formando uma função amida resultante da reação de uma função amina do precursor -Hy' do radical hidrofóbico e uma função ácida mantida pelo PLG, - G é um radical alquil ramificado de 1 a 8 átomos de carbono, com o referido radical alquil possuindo uma ou mais funções de ácido carboxílico livres, - R é um radical escolhido do grupo consistindo em um radical alquil bivalente, linear ou ramíficado, compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono, um radical alquil bivalente, linear ou ramificado, compreendendo de a 12 átomos de carbono possuindo uma ou mais funções -CONH>2, ou um radical éter ou poliéter não substituído compreendendo de 4 a 14 átomos de carbono e de 1 a 5 átomos de oxigênio: - a razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades glutâmicas ou aspárticas situando-se entre O < M < 0,5; - quando diversos radicais hidrofóbicos forem mantidos por um co- poliaminoácido, então tais radicais hidrofóbicos serão idênticos ou diferentes, - as funções de ácido carboxílico livre estando na forma de um sal de metal alcalino escolhido do grupo que consiste em Na* e K*.
[0092] Numa “modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico -Hy é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula X em que a=1 e a'=1 de acordo com a fórmula Xa, conforme definido abaixo: spR) (6PG) epa (cal ler ee "' Fórmula Xa em que GpA é um radical de acordo com a fórmula Vill e A' é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula VII! com s'=0 e GpA é um radical de acordo com a fórmula VIllb o ll anote, Fórmula VIllb E GpR, GpG, GpL, GpL, GpC, A1, r, g, h, l e ' têm as definições dadas acima.
[0093] Numa “modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico -Hy é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula X, em que a = 1 de acordo com a fórmula Xb, conforme definido abaixo: Horn) fere) ema (ore) en exe | ? Fórmula Xb em que GpA é um radical de acordo com a fórmula VIIl, e AÀ' é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula VII com s'= 1, e GpA é um radical de acordo com a fórmula Villa do * A HN—* Fórmula Villa E GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, A1, a, 1, g, h, l e têm as definições dadas acima.
[0094] Numa “modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico -Hy é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula X, em que a=1, conforme definido abaixo: er fore) ema — (or) en se) | ? Fórmula Xb Em que GpA é um radical de acordo com a fórmula Vill e A é escolhido dentre os radicais de A fórmula VII! com s'=1, e GpA é um radical de acordo com a fórmula Ville Ar NaiH—* * Ao Ag Na2H* csrmula Ville E GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, A1, A2, r, g, h, a, l e | têm as definições dadas acima.
[0095] Numa — modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico -Hy é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula X, em que a=1, conforme definido abaixo:
en) (oro) rena tenor SS | ? Fórmula Xb em que GpA é um radical de acordo com a fórmula VIIll, e A é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula VIII” com s'=1, e GpA é um radical de acordo com a fórmula VIIId. Ar NuH—* * —N;) Ns |
N Az Ni2H"* ggrmula Villd; E GpR, GpG, GpL, GpH, GpC, As, Az, A3z, a, tr, g, h, l el têm as definições dadas acima.
[0096] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de os referidos radicais hidrofóbicos serem escolhidos dentre os radicais hidrofóbicos de acordo com a fórmula X, em que GpA é um radical de acordo com a fórmula VIllb, a'=1 e I=0, representado pela seguinte fórmula Xe: AÁepRA Gp6) cpa) HePH)—Gpc r 9 Fórmula Xe GpR, GpG, GpA, GpH, GpC, r, g, he a têm as definições dadas acima.
[0097] Numa modalidade, r=0, e GpA é escolhido dentre os radicais de acordo com as fórmulas Villa e VIllb.
[0098] Numa modalidade, r=0, e GpA é escolhido dentre os radicais de acordo com as fórmulas Villa e VIllb.
[0099] Numa modalidade, r=0, e GpA é escolhido dentre os radicais de acordo com as fórmulas Villa e ViIllb, e h=0.
[0100] Numa “modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico -Hy é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula X, em que r=1 de acordo com a fórmula Xc, conforme definido abaixo: *—GpR GpG GpA) GpL GpH GpC " é a | a ) * Fórmula Xc em que GpR é um radical de acordo com a fórmula VII.
H H *N=R—N—* Fórmula VII Em que GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a, g, h, l a el têm as definições dadas acima.
[0101] Numa “ modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico -Hy é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula X, em que r=1 de acordo com a fórmula Xc, conforme definido abaixo: *—GpR GpG GpA) GpL GpH GpC A a | | he h * Fórmula Xc em que GpR é um radical de acordo com a fórmula VII”.
e * R—N—* Fórmula VII Em que GpG, GpA, GpL, GpH, GpC, R, a, a, g, h, l a el têm as definições dadas acima.
[0102] Numa modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico -Hy é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula X, em que r=1 de acordo com a fórmula Xc, conforme definido abaixo: "eon ora) en) (on) Jon exe) | ? Fórmula Xc em que GpR é um radical de acordo com a fórmula VII”.
Oo Oo + RH pórmula VIP
[0103] Numa modalidade, r=1, e GpR é escolhido dentre os radicais de acordo com as fórmulas VIIl' e Vil, eh=O0.
[0104] Numa modalidade, r = 1, g= 0, e GpR é um radical de acordo com a fórmula VII', e h=0.
* Numa modalidade, r =1, g = 0, e GpR é um radical de acordo com a fórmula VII', e h=1.
[0105] Numa modalidade, r=1, g=0, e GpR é um radical de acordo com a fórmula VII, GpA é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula Villa ou VIllb, e h=0.
[0106] Numa modalidade, r=1, g = 0, GpR é um radical de acordo com a fórmula VII, GpA é escolhido dentre os radicais de acordo com as fórmulas Villa ou VIllb, eh =1.
[0107] Numa modalidade, r = 1, g = O, GpR é um radical de acordo com a fórmula VII', GpA é um radical de acordo com a fórmula Villa, e h=0.
[0108] Numa modalidade, r =1, g = 0, GpR é um radical de acordo com a fórmula VII', GpA é um radical de acordo com a fórmula Villa, e h=1.
[0109] Numa modalidade, r = 1, g = O, GpR é um radical de acordo com a fórmula VII', GpA é um radical de acordo com a fórmula VIllb, e h=0.
[0110] Numa modalidade, r=1, g = 0, GpR é um radical de acordo com a fórmula VII', GpA é um radical de acordo com a fórmula VIllb, eh=1.
[0111] Numa modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico -Hy é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula X conforme definido abaixo: essere) en lorien eve) | ? Fórmula X em que GpC é um radical de acordo com a fórmula IX, em que e = O, e GpC é um radical de acordo com a fórmula IXa.
o . BÉ * O — FórmulalXa
[0112] Numa modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico -Hy é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula X conforme definido abaixo: ess) fere) en flor on eve) | ? Fórmula X em que GpC é um radical de acordo com a fórmula IX, em que e = 1, b=0, e GpC é um radical de acordo com a fórmula IXd. o x“ o d Fórmula IXd
[0113] Numa modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico -Hy é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula X conforme definido abaixo: err) fore) on lorem eve] ? Fórmula X em que GpC é um radical de acordo com a fórmula IX, em que e = 1, e GpC é um radical de acordo com a fórmula IXb O o NI e Ás )- x
PO . d Fórmula IXb
[0114] Numa modalidade, o referido pelo menos um radical hidrofóbico -Hy é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula X, em que r, g, a, |, h são iguais a O de acordo com a fórmula Xd, conforme definido abaixo: * — SPC Fórmula Xd em que GpC é um radical de acordo com a fórmula IX, em que e = O, b = 0 e GpC é um radical de acordo com a fórmula IXc.
OO O Xe
[0115] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de os referidos radicais hidrofóbicos serem escolhidos dentre os radicais hidrofóbicos de acordo com a fórmula X, em que a=2e a=1 e |=0O, representado pela seguinte fórmula Xf: AÁsPRIA ene)— coa em ere| 2? Fórmula Xf GpR, GpG, GpA, GpH, GpC, r, ge h a têm as definições dadas acima.
[0116] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelos referidos radicais hidrofóbicos serem escolhidos dentre os radicais hidrofóbicos de acordo com a fórmula X, em que h=0, |=0 e /'=1, representado pela fórmula Xg abaixo: *(sPR) fere) tcpa)Tcpc] i 9 a 9 Fórmula Xg GpR, GpG, GpA, GpH, GpC, r, g, a e a' têm as definições dadas acima.
[0117] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelos referidos radicais hidrofóbicos serem escolhidos dentre os radicais hidrofóbicos de acordo com a fórmula X, em que h=0, a' = 1,
representado pela seguinte fórmula Xh: AsPR) AGspe) 4 epa) cpc " 9 a Fórmula Xh GpR, GpG, GpA, GpH, GpC, r, a e g têm as definições dadas acima.
[0118] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelos referidos radicais hidrofóbicos serem escolhidos dentre os radicais hidrofóbicos de acordo com a fórmula X, em que h=0, ' = 2e a =1, representado pela seguinte fórmula Xi: *AepR) fGpe)— Gpa—GpC), ' 9 Fórmula Xi GpR, GpG, GpA, GpC, r e g têm as definições dadas acima.
[0119] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual R é um radical alquil bivalente linear compreendendo de 2 a 12 átomos de carbono.
[0120] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual R é um radical alquil bivalente linear compreendendo de 2 a 6 átomos de carbono.
[0121] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual R é um radical alquil bivalente linear compreendendo de 2 a 6 átomos de carbono.
[0122] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual R é um radical alquil bivalente linear compreendendo de 2 a 4 átomos de carbono.
[0123] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual R é um radical alquil bivalente linear compreendendo de 2 a 4 átomos de carbono.
[0124] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual R é um radical alquil bivalente linear compreendendo 2 átomos de carbono.
[0125] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual R é um radical alquil bivalente linear compreendendo de 1 a 11 átomos de carbono.
[0126] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual R é um radical alquil bivalente linear compreendendo de 1 a 6 átomos de carbono.
[0127] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual R é um radical alquil bivalente linear compreendendo de 2 a 5 átomos de carbono e contendo uma ou mais funções amida (-CONH2).
[0128] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual R é um radical alquil bivalente linear compreendendo de 2 a 5 átomos de carbono e contendo uma ou mais funções amida (-CONH2).
[0129] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi é um radical em que R é um radical escolhido do grupo que consiste nos radicais representados pelas fórmulas abaixo:
+ * Fórmula X1
A OA Fórmula X2
RP SM
[0130] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual R é um radical de acordo com a fórmula X1.
[0131] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual R é um radical de acordo com a fórmula X2.
[0132] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual R está ligado ao co-poliaminoácido via uma função amida mantida pelo carbono nas posições delta ou épsilon (ou nas posições 4 ou 5) em relação à função amida (-CONH;>2).
[0133] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual R é um éter linear não substituído ou radical poliéter compreendendo de 4 a 14 átomos de carbono e de 1 a 5 átomos de oxigênio.
[0134] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual R é um radical éter.
[0135] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual R é um radical éter compreendendo de 4 a 6 átomos de carbono.
[0136] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual R é um radical alquil bivalente linear compreendendo 6 átomos de carbono.
[0137] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual R é um radical éter representado pela fórmula ONDINA Da
[0138] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual R é um radical poliéter.
[0139] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual R é um poliéter linear ou radical poliéter compreendendo de 6 a 10 átomos de carbono e de 2 a 3 átomos de oxigênio.
[0140] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual R é um radical poliéter escolhido do grupo que consiste nos radicais representados pelas fórmulas abaixo:
[0141] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual R é um radical de acordo com a fórmula X3.
[0142] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual R é um radical de acordo com a fórmula X4.
[0143] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual R é um radical poliéter escolhido do grupo que consiste nos radicais representados pelas fórmulas X5 e X6 abaixo:
[0144] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual R é um radical poliéter de acordo com a fórmula Xx5.
[0145] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual R é um radical poliéter de acordo com a fórmula X6.
x O. O. * Fórmula X5
[0146] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual o radical GpG e/ou GpH está de acordo com a fórmula XI”, na qual G é um radical alqguil compreendendo 6 átomos de carbono representados pela fórmula Z abaixo: AX, Fórmula Z
[0147] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual o GpG e/ou GpH está de acordo com a fórmula Xl, em que G é um radical alquil compreendendo 4 átomos de carbono representados pela fórmula Z abaixo:
CAL, Fórmula 2
[0148] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual o radical GpG e/ou GpH é de acordo com a fórmula X| em que G é um radical alquil compreendendo 4 átomos de carbono representados por -(CH2)-CH(COOH)-.
[0149] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual o radical GpG e/ou GpH é de acordo com a fórmula X| em que G é um radical alquil compreendendo 4 átomos de carbono representados por -CH((CH2)=.COOH)-.
[0150] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual o radical GpG e/ou GpH é de acordo com a fórmula XI, na qual G é um radical alquil compreendendo 3 átomos de carbono representados por -CH2-CH-(COOH).
[0151] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh e Xii ser um radical no qual o radical GpG e/ou GpH é de acordo com a fórmula Xl em que G é um radical alquil compreendendo 3 átomos de carbono representados por -CH(CH2)COOH)-.
[0152] Fórmulas X, Xa, Xb.. E GPA numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual GpA é composto de acordo com a fórmula VIII, e em que A1, A2 ou Azi é escolhido do grupo que consiste nos radicais representados pelas fórmulas abaixo:
A JT PD Fórmula Y1 CH; CH; ormua Fórmula Y2 Fórmula Y3 É s To Fórmula Y4 H3ãC CHz Fórmula Y5 Fórmula Y6 * * * * q * Di os SP Fórmula Y7 Fórmula Y8 Fórmula Y9 Fômui o EB
[0153] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual o radical GpC de acordo com a fórmula IX é escolhido do grupo que consiste nos radicais de acordo com as fórmulas IXe, IXf ou IXg representadas abaixo: x o Fórmula IXe
À b
O o o Fórmula IXf N ge Cx p Oo o o Fórmula IXg
NH * N BT Cx bo
[0154] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xd, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual o radical GpC de acordo com a fórmula IX é escolhido do grupo que consiste nos radicais de acordo com as fórmulas IXe, IXf ou IXg, em que b é igual a O, respondendo respectivamente às fórmulas IXh, IXi e IXj abaixo: o o Fórmula IXh
AX Cx
N o O Fórmula IXi
A x
N Oo dd Fórmula IXj “O Cx
[0155] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual o radical GpC responde à fórmula IX ou IXe, em que b = O, e responde à fórmula IXh.
[0156] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual Cx é escolhido do grupo que consiste nos radicais alquil lineares.
[0157] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual Cx é escolhido do grupo que consiste em radicais alquil ramificados.
[0158] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual Cx é escolhido do grupo que consiste em radicais alquil compreendendo de 19 a 14 átomos de carbono.
[0159] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual Cx é escolhido do grupo que consiste nos radicais representados pelas fórmulas abaixo:
[0160] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual Cx é escolhido dentre o grupo que consiste em radicais alquil compreendendo de 15 a 16 átomos de carbono.
[0161] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual Cx é escolhido do grupo que consiste nos radicais representados pelas fórmulas abaixo:
[0162] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd, Xe, Xf,
Xg, Xh e Xi ser um radical no qual Cx é escolhido do grupo que consiste nos radicais representados pelas fórmulas abaixo: CH;3 x=16
[0163] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual Cx é escolhido do grupo que consiste nos radicais alquil compreendendo de 17 a 25 átomos de carbono.
[0164] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual Cx é escolhido do grupo que consiste nos radicais alquil compreendendo de 17 a 18 átomos de carbono.
[0165] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual Cx é escolhido do grupo que consiste nos radicais alquil representados pelas fórmulas abaixo:
[0166] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual Cx é escolhido do grupo que consiste em radicais alquil compreendendo de 18 a 25 átomos de carbono.
[0167] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual Cx é escolhido do grupo que consiste nos radicais alquil representados pelas fórmulas abaixo:
CH
[0168] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi é um radical em que o radical GpC de acordo com a fórmula IX ser escolhido do grupo que consiste em radicais em que Cx é escolhido do grupo que consiste em radicais alquil compreendendo de 14 a 15 átomos de carbono.
[0169] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico de acordo com as fórmulas X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh e Xi ser um radical no qual o radical GpC de acordo com a fórmula IX é escolhido do grupo que consiste em radicais em que Cx é escolhido do grupo que consiste nos radicais representados pelas fórmulas abaixo:
[0170] Numa modalidade, quando a' = 1, x está entre 11 e 25(11<x < 25). Em particular, quando x está entre 15 e 16 (x= 15 ou 16), então r= 1eR é um radical éter ou poliéter, e quando x é maior que 17 (x> 17), então r=1e R é um radical éter ou poliéter.
[0171] Numa modalidade, quando a' = 2, x está entre 96 15(9<x< 15).
[0172] Numa modalidade, o co-poliaminoácido é escolhido dentre os co-poliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXb, em que o radical hidrofóbico -Hy é escolhido do grupo de radicais hidrofóbicos de acordo com as fórmulas X, Xc', Xa, Xb', Xc, Xe, Xg e Xh, em que a' = 1 el = 1, e GpC é um radical de acordo com a fórmula |Xe.
[0173] Numa modalidade, o co-poliaminoácido é escolhido dentre os co-poliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXb, em que o radical hidrofóbico -Hy é escolhido do grupo de radicais hidrofóbicos de acordo com as fórmulas X, Xc', Xa, Xb', Xc, Xe, Xg e Xh, em que a' = 1 el = 1, e GDpC é um radical de acordo com a fórmula IX, em que e = 0.
[0174] Numa modalidade, o co-poliaminoácido é escolhido dos co- poliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXb, em que o radical hidrofóbico - Hy é escolhido do grupo de radicais hidrofóbicos de acordo com as fórmulas X,
Xc', Xa, Xb', Xc, Xf, Xg e Xi, em que a' = 2 ou ' = 2, e GpC é um radical de acordo com a fórmula IXe.
[0175] Numa modalidade, o co-poliaminoácido é escolhido dentre os co-poliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXb, em que o radical hidrofóbico -Hy é escolhido do grupo de radicais hidrofóbicos de acordo com as fórmulas X, Xc', Xa, Xb', Xc, Xf, Xg e Xi, em que a' = 2e | = 2, e GpC é um radical de acordo com a fórmula IX, em que e = 0.
[0176] Numa modalidade, o co-poliaminoácido é escolhido dentre os co-poliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXa, em que o radical hidrofóbico -Hy é escolhido do grupo de radicais hidrofóbicos de acordo com as fórmulas X, Xc', Xa, Xb', Xc, Xe, Xg e Xh, em que ' = 1e' = 1, e GpC é um radical de acordo com a fórmula |Xe.
[0177] Numa modalidade, o co-poliaminoácido é escolhido dos co- poliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXa, em que o radical hidrofóbico - Hy é escolhido do grupo de radicais hidrofóbicos de acordo com as fórmulas X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xf, Xg e Xi, em que a' = 2e | = 2, e GpC é um radical de acordo com a fórmula IXe.
[0178] Numa modalidade, o radical hidrofóbico Hy é escolhido do grupo de radicais hidrofóbicos de acordo com a fórmula X, em que h é maior ou igual a 2 e GpC está de acordo com a fórmula Ixe.
[0179] Numa modalidade, o radical hidrofóbico Hy é escolhido do grupo de hidrofóbicos de acordo com a fórmula X, em que g é maior ou igual a 2ea,lehsão iguais a O e GpC está de acordo com a fórmula Ixe.
[0180] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico dos radicais hidrofóbicos de acordo com as fórmulas X, Xc', Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xg e Xh, em que a' = 1 el =1,e em que Cx é escolhido do grupo que consiste nos radicais alquil lineares.
[0181] Numa modalidade, a composição é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico ser escolhido dentre os radicais hidrofóbicos de acordo com as fórmulas X, Xc', Xa, Xb, Xb', Xc, Xf, Xg e Xi, em que a = 2o0u/l'=2,e em que Cx é escolhido do grupo que consiste nos radicais alquil lineares.
[0182] Numa modalidade, o radical hidrofóbico -Hy é escolhido do grupo de radicais hidrofóbicos de acordo com a fórmula X, em que GpR é um radical de acordo com a fórmula VII, GpH é um radical de XI, e GpC é de acordo com a fórmula IX, em que e=1, b=0 e x=13.
[0183] Numa modalidade, o co-poliaminoácido é um glutamato de poli-L-sódio, modificado em uma de suas extremidades de acordo com a fórmula representada abaixo, descrita no exemplo B1.
B1 Nao. O O; ONa O, o o Nestor
E A o " o HN. Oo O, o CaaHo7
ADA ES
NH o i =0,038, DP = 26 R1 = H ou piroglutamato
[0184] Numa modalidade, o co-poliaminoácido é um glutamato de poli-L-sódio modificado em uma de suas extremidades de acordo com a fórmula representada abaixo, descrita no exemplo B18.
B18 a i =0,15, DP (m + n) = 40 Hy =
FS ONa
RES SAS Oo o o ONa R1 = H ou piroglutamato
[0185] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de a razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades de glutamato ou unidades aspárticas estar entre 0,007 e 0,3.
[0186] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de a razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades de glutamato ou unidades aspárticas estar entre 0,01 e 0,3.
[0187] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de a razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades de glutamato ou unidades aspárticas estar entre 0,02 e 0,2.
[0188] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico responder à fórmula Xe a razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades de glutamato ou unidades aspárticas estar entre 0,007 e 0,15.
[0189] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico responder à fórmula Ke a razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades de glutamato ou unidades aspárticas estar entre 0,01 e 0,1.
[0190] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico responder à fórmula Ke a razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades de glutamato ou unidades aspárticas estar entre 0,02 e 0,08.
[0191] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico responder à fórmula X, em que o radical Cx compreende de 9 a 10 átomos, e a razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades de glutamato ou unidades aspárticas estar entre 0,03 e 0,15.
[0192] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico responder à fórmula X, em que o radical Cx compreende de 11 a 12 átomos, e a razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número unidades de glutamato ou unidades aspárticas está entre 0,015 e 0,1.
[0193] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico responder à fórmula X, em que o radical Cx compreende de 11 a 12 átomos, e a razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades de glutamato ou unidades aspárticas estar entre 0,02 e 0,08.
[0194] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico responder à fórmula X, em que o radical Cx compreende de 13 a 15 átomos, e a razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades de glutamato ou unidades aspárticas estar entre 0,01 e 0,1.
[0195] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico responder à fórmula X, em que o radical Cx compreende de 13 a 15 átomos, e a razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades de glutamato ou unidades aspárticas estar entre 0,01 e 0,06.
[0196] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico responder à fórmula Ke a razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades de glutamato ou unidades aspárticas estar entre 0,007 e 0,3.
[0197] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico responder à fórmula Ke a razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades de glutamato ou unidades aspárticas estar entre 0,01 e 0,3.
[0198] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico responder à fórmula Xe a razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades de glutamato ou unidades aspárticas estar entre 0,015 e 0,2.
[0199] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico responder à fórmula X, em que o radical Cx compreende de 11 a 14 átomos, e a razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades de glutamato ou unidades aspárticas estar entre 0,1 e 0,2.
[0200] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico responder à fórmula X, em que o radical Cx compreende de 15 a 16 átomos, e a razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades de glutamato ou unidades aspárticas estar entre 0,04 e 0,15.
[0201] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico responder à fórmula X, em que o radical Cx compreende de 17 a 18 átomos, e a razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades de glutamato ou unidades aspárticas estar entre 0,02 e 0,06.
[0202] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico responder à fórmula X, em que o radical Cx compreende de 19 a 25 átomos, e a razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades de glutamato ou unidades aspárticas estar entre 0,01 e 0,06.
[0203] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o radical hidrofóbico responder à fórmula X, em que o radical Cx compreende de 19 a 25 átomos, e a razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades de glutamato ou unidades aspárticas estar entre 0,01 e 0,05.
[0204] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos ser escolhido dentre os co-poliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXa' abaixo: o Ao D o " . m n o Dá Hy Fórmula XXXa' em que -D representa, independentemente, um grupo -CH7>- (unidade aspártica) ou um grupo -CH2-CH2- (unidade glutâmica), -Hy é um radical hidrofóbico escolhido dentre os radicais hidrofóbicos de acordo com a fórmula X, em que r=1 e GpR é um radical de acordo com a fórmula VII, -R' é um radical hidrofóbico escolhido dentre os radicais hidrofóbicos de acordo com a fórmula X, em que r=0 ou r=1, e GpR é um radical de acordo com a fórmula VIl' ou um radical escolhido do grupo consistindo em um H, um grupo acil linear em C2 a C10, um grupo acil ramificado em C4 a C10, um benzil, uma unidade de "aminoácido" terminal e um piroglutamato, -Rº é um radical hidrofóbico escolhido dentre os radicais hidrofóbicos de acordo com a fórmula X, em que r=1, e GpR é um radical de acordo com a fórmula VIl ou um radical -NR'R”, com R' e R”, idênticos ou diferentes, sendo escolhidos do grupo composto por H, pelos alquis lineares ou ramiíficados ou cíclicos em C2 a C10, pelo benzil e pelos referidos alquis R' e R” que podem formar juntos um ou mais ciclos carbonados, saturados, insaturados e/ou aromáticos, e/ou podem compreender heteroátomos escolhidos do grupo composto por O, Ne S; -X representa uma entidade catiônica escolhida do grupo que compreende cátions alcalinos; -n + m representa o grau de polimerização DP do co- poliaminoácido, ou seja, o número médio de unidades monoméricas por cadeia de co-poliaminoácido e 5 <n + m < 250.
[0205] Quando o co-poliaminoácido compreende uma ou mais unidades aspárticas, esta última pode estar sujeita a rearranjos estruturais.
[0206] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de que quando o co-poliaminoácido compreender unidades aspárticas, então o co-poliaminoácido também pode compreender unidades monoméricas de acordo com as fórmulas XXXI e/ou XXXI”.
o Ox o Hy 9 o Fórmula XXXI Fórmula XXXI
[0207] Chamamos de "co-poliaminoácido estatisticamente enxertado" um co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico, um co-poliaminoácido de acordo com a fórmula XXXa.
[0208] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos ser escolhido dentre os co-poliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXa', em que R: = R'1 e R2 = R'2, de acordo com a fórmula XXXa abaixo: o De D o + : m n Oo É Hy Fórmula XXXa Em que -m,n, X, De Hy têm as definições fornecidas acima, -R'1 é um radical escolhido do grupo consistindo em um H, um grupo acil linear em C2 a C10, um grupo acil ramificado em C4 a C10, um benzil, uma unidade de "aminoácido" terminal e um piroglutamato, - R2 é um radical -NRR ”, com R' e R”, idênticos ou diferentes, sendo escolhidos do grupo composto por H, os alquis lineares ou ramificados ou cíclicos em C2 a C10, o benzil e os referidos alquis R' e Rº opcionalmente formando juntos um ou mais ciclos carbonatados, saturados, insaturados e/ou aromáticos compreendendo opcionalmente heteroátomos escolhidos do grupo constituído por O Ne S;
[0209] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos ser escolhido dentre os co-poliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXa, em que Hy é um radical de acordo com a fórmula X.
[0210] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos ser escolhido dentre os co-poliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXa, em que Hy é um radical de acordo com a fórmula X, em que r= 1.
[0211] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos ser escolhido dentre os co-poliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXa, em que Hy é um radical de acordo com a fórmula X, em que r = 1, e para GDR, b= O.
[0212] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos ser escolhido dentre os co-poliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXa, em que Hy é um radical de acordo com a fórmula X e em que GpC é um radical de acordo com a fórmula IX.
[0213] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos ser escolhido dentre os co-poliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXa, em que Hy é um radical de acordo com a fórmula X e em que GpC é um radical de acordo com a fórmula Xl er=1.
[0214] Chamamos de "co-poliaminoácido enxertado definido" um co- poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico, um co-poliaminoácido de acordo com a fórmula XXXb.
[0215] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos ser escolhido dentre os co-poliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXa', em que n = O de acordo com a seguinte fórmula XXXb:
o Do
D .. NE N
H m o Fórmula XXXb em que m, X, D, R: e R2 têm as definições fornecidas acima e pelo menos R1 ou R2 é um radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X.
[0216] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos ser escolhido dentre os co-poliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXa', em que n=0 de acordo com a fórmula XXXb e R1 ou R2 ser um radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X.
[0217] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos ser escolhido dentre os co-poliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXb, em que R1 = R'1 de acordo com a fórmula XXXb': o Ds
D " A N
H o m Fórmula XXXb' em que m, X, D, R1 e R2 têm as definições fornecidas acima e R2 é um radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X.
[0218] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos ser escolhido dentre os co-poliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXb, em que R2= R'2 de acordo com a fórmula XXXb": o Do
D
R NÉ Te m o Fórmula XXXb” em que m, X, D, R: e R'2 têm as definições fornecidas acima e R1 é um radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X.
[0219] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos ser escolhido dentre os co-poliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXb ou XXXb”, em que R: é um radical de acordo com a fórmula X e em que GpR está de acordo com a fórmula VII”.
[0220] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos ser escolhido dentre os co-poliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXb ou XXXb”, em que R: é um radical de acordo com a fórmula X e em que GpR está de acordo com a fórmula VII ”.
[0221] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos ser escolhido dentre os co-poliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXb ou XXXb”, em que R: é um radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X, e GpR está de acordo com a fórmula VII', e GpC está de acordo com a fórmula IX.
[0222] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos ser escolhido dentre os co-poliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXb ou XXXb”, em que R: é um radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X, e GpR está de acordo com a fórmula VII', e GpC está de acordo com a fórmula IX.
[0223] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos ser escolhido dentre os co-poliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXb ou XXXb', em que R2 é um radical de acordo com a fórmula X e em que r = 1, e GpR está de acordo com a fórmula VII.
[0224] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos ser escolhido dentre os co-poliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXa', em que pelo menos um dentre R: ou R2 é um radical hidrofóbico como definido acima, de acordo com a seguinte fórmula XXX: o Do D o Y ; m n o Á Hy Fórmula XXX em que -D representa, independentemente, um grupo -CH7>- (unidade aspártica) ou um grupo -CH2-CH2- (unidade glutâmica),
-Hy é um radical hidrofóbico escolhido dentre os radicais hidrofóbicos de acordo com as fórmulas X, em que r=1 e GpR é um radical de acordo com a fórmula VII, -Ri é um radical hidrofóbico escolhido dentre os radicais hidrofóbicos de acordo com as fórmulas X, em que r=0 ou r=1 e GpR é um radical de acordo com a fórmula VII, ou um radical escolhido do grupo consistindo em um H, um grupo acil linear em C2 a C10, um grupo acil ramificado em C4 a C10, um benzil, uma unidade de "aminoácido" terminal e um piroglutamato, -R: é um radical hidrofóbico escolhido dentre os radicais hidrofóbicos de acordo com a fórmula X, em que r=1 e GpR é um radical de acordo com a fórmula VIl ou um radical -NR'R”, com R' e R”, idênticos ou diferentes, sendo escolhidos do grupo compreendido por H, os alquis lineares ou ramificados ou cíclicos em C2 a C10, o benzil e os referidos alquis R' e Rº formando juntos opcionalmente um ou mais ciclos carbonatados, saturados, insaturados e/ou aromáticos, opcionalmente compreendendo heteroátomos escolhidos do grupo constituído por O Ne S, - pelo menos um dentre R: ou R2 é um radical hidrofóbico como definido acima, - X representa um H ou uma entidade catiônica escolhida do grupo que compreende os cátions metálicos; -n + m representa o grau de polimerização DP do co- poliaminoácido, ou seja, o número médio de unidades monoméricas por cadeia de co-poliaminoácido e 5 <n + m < 250.
[0225] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos ser escolhido dentre os co-poliaminoácidos de acordo com as fórmulas XXX, XXXa, XXXa', XXXb, XXXb' ou XXXb”, em que o grupo D é um grupo -CH>2- (unidade aspártica).
[0226] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos ser escolhido dentre os co-poliaminoácidos de acordo com as fórmulas XXX, XXXa, XXXa', XXXb, XXXb' ou XXXb”, em que o grupo D é um grupo -CH2-CH;>2- (unidade glutâmica).
[0227] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o R: ser um radical escolhido do grupo constituído por um grupo acil linear em C2 a C1o, um grupo acil ramificado em Ca a C1o, um benzil, um “aminoácido” terminal e um poliglutamato.
[0228] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o Ri ser um radical escolhido do grupo compreendido por um grupo acil linear em C2 a Cio ou um grupo acil ramificado em Ca à C1o.
[0229] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos ser escolhido dentre os co-poliaminoácidos de acordo com as fórmulas XXXa, XXXb, XXXb' ou XXXb”, em que o grupo D é um grupo —CH>- (unidade aspártica).
[0230] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos ser escolhido dentre os co-poliaminoácidos de acordo com as fórmulas XXXa, XXXb, XXXb' ou XXXb”, em que o co- poliaminoácido é escolhido dentre os co-poliaminoácidos em que o grupo D é um grupo -CH2-CH>- (unidade glutâmica).
[0231] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada por n + m estar entre 10 e 200.
[0232] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada por n + m estar entre 15 e 150.
[0233] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada por n + m estar entre 15 e 100.
[0234] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada por n + m estar entre 15 e 80.
[0235] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada por n + m estar entre 15 e 65.
[0236] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada por n + m estar entre 20 e 60.
[0237] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada por n + m estar entre 20 e 50.
[0238] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada por n + m estar entre 20 e 40.
[0239] A invenção também se refere a um co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos -Hy, sendo o referido co- poliaminoácido constituído por unidades glutâmicas ou aspárticas e os referidos radicais hidrofóbicos Hy sendo escolhidos dentre os radicais de acordo com a fórmula X, conforme definido abaixo: Hen) (ro) ten Hleni-fonç exe | Ne Fórmula X em que GpR é escolhido dentre os radicais de acordo com as fórmulas VII, VII ou VII": o —Ng=N=" Fórmula VII ou ll gt Fórmula VII' ou
O O HR: pórmula VI; - GpG e GpH idênticos ou diferentes são escolhidos dentre os radicais de acordo com as fórmulas XI ou XI'; " H ll e-No: Fórmula xt “7 NHIS—NH—* csórmula XI - GpA é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula VIII
—NH— pio ' Fórmula VIII Em que A' é escolhido dentre os radicais de acordo com as fórmulas VII, VII ou VIII" ú o ANA AMAR Az Fórmula VIII Fórmula VIII" Fórmula VII" - -GpL é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula XII 1 * A HN—"* Fórmula XI, - GpC é um radical de acordo com a fórmula IX: o o H . DN go Cx
PO a? Fórmula IX; - O * indica os locais de ligação dos diferentes grupos ligados pelas funções amida; - a é um número inteiro igual a 0 ou 1e a =1sea=O0ea=1,20U 3sea=1; - a é um número inteiro igual a 1, 20u 3; - bé um número inteiro igual a O ou 1; - c é um número inteiro igual a O ou 1 e, se c for igual a O, então d será igual a 1 ou 2; - d é um número inteiro igual a O, 1 ou 2;
- e é um número inteiro igual a O ou 1; - gé um número inteiro igual a O, 1, 2, 3,4, 50u6; - h é um número inteiro igual a O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, e pelo menos um dentre g, h ou | é diferente de O; -| é um número inteiro igual a O ou 1,e /' = 1sel=0,e/l =2sel= 1 - ré um número inteiro igual a 0, 1 ou 2,e - s' é um número inteiro igual a O ou 1; - e se e for diferente de O, então pelo menos um dentre g, h ou | será diferente de O; -esea=0,entãol=0O; - A, A1, Az e Az, idênticos ou diferentes, são radicais alquil lineares ou ramificados compreendendo de 1 a 8 átomos de carbono e opcionalmente substituídos por um radical de um ciclo saturado, insaturado ou aromático; - B é um éter ou poliéter não substituído compreendendo de 4 a 14 átomos de carbono e de 1 a 5 átomos de oxigênio ou um radical alquil linear ou ramiíficado, incluindo, opcionalmente, um núcleo aromático, compreendendo de 1 a 9 átomos de carbono.
-Cx é um radical alquil monovalente, linear ou ramiíficado, opcionalmente compreendendo uma parte cíclica, em que x indica o número de átomos de carbono e: = Quando o radical hidrofóbico -Hy contiver 1 -GpC, então 9 < x < 25, = Quando o radical hidrofóbico -Hy contiver 2 -GpC, então 9 < x < 15, = Quando o radical hidrofóbico -Hy contiver 3 -GpC, então 7 < x < 13, = Quando o radical hidrofóbico -Hy contiver 4 -GpC, então 7 < x < 11, = Quando o radical hidrofóbico -Hy contiver pelo menos 5 -GpC, então 6 < x < 11, -G é um radical alquil linear ou ramificado de 1 a 8 átomos de carbono, com o referido radical alquil contendo uma ou mais funções de ácido carboxílico livre, - R é um radical escolhido do grupo consistindo em um radical alquil bivalente, linear ou ramíficado, compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono, um radical alquil bivalente, linear ou ramificado, compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono contendo uma ou mais funções -CONH;>, ou um radical éter ou poliéter não substituído compreendendo de 4 a 14 átomos de carbono e de 1a 5 átomos de oxigênio, - O(s) radical(is) hidrofóbico(s) -Hy, de acordo com a fórmula X, estando ligado(s) ao PLG: o através de uma ligação covalente entre um carbonil do radical hidrofóbico -Hy e um átomo de nitrogênio mantido pelo PLG, formando assim uma função amida resultante da reação de uma função amina mantida pelo PLG e uma função ácida mantida pelo precursor -Hy' do radical hidrofóbico - Hy, e o através de uma ligação covalente entre um átomo de nitrogênio do radical hidrofóbico -Hy e um carbonil mantido pelo PLG, formando, assim, uma função amida resultante da reação de uma função amina do precursor -Hy' do radical hidrofóbico -Hy e uma função ácida mantida pelo PLG, - a razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades glutâmicas ou aspárticas situando-se entre O < M < 0,5; - quando diversos radicais hidrofóbicos forem mantidos por um co- poliaminoácido, então tais radicais hidrofóbicos serão idênticos ou diferentes, - o grau de polimerização DP em unidades glutâmicas ou aspárticas para as cadeias de PLG está entre 5 e 250; - as funções de ácido carboxílico livre estando na forma de um sal de metal alcalino escolhido do grupo que consiste em Na* e K*.
[0240] A invenção também se refere ao precursor Hy' do radical hidrofóbico -Hy, de acordo com a fórmula X', conforme definido abaixo:
fon) (are) lena) oe) lero GpC L Fórmula X' em que GpR é escolhido dentre os radicais de acordo com as fórmulas VII, VIVI ou VII": Oo *N=R=N=" Fórmuta VII ou Ol g-No- Fórmula VII' ou
O O RO pórmuta VI; - GpG e GpH idênticos ou diferentes são escolhidos dentre os radicais de acordo com as fórmulas XI ou XI"; o ll e-N—* Fórmula xt “7 NHTS NH" cgrmuta xr - GpA é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula VIII *+— NH— pio ' Fórmula VIII Em que A' é escolhido dentre os radicais de acordo com as fórmulas VII, VII ou VIII"?
A , ANA ATARI Ao Fórmula VIII Formula VIII” Fórmula VII" - -GpL é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula XII 12º + A HN—* Fórmula XII, - GpC é um radical de acordo com a fórmula IX:
o * PN BÓ *
PO a º Fórmula IX; - O * indica os locais de ligação dos diferentes grupos ligados pelas funções amida; - a é um número inteiro igual a 0 ou 1e a =1sea=O0ea=1,20uU 3sea=1; - a' é um número inteiro igual a 1, 2 ou 3; - bé um número inteiro igual a O ou 1; - c é um número inteiro igual a O ou 1 e, se c for igual a O, então d será igual a 1 ou 2; - d é um número inteiro igual a 0, 1 ou 2; - e é um número inteiro igual a O ou 1; - gé um número inteiro igual a 0, a 1,a 2, a 3, a 4, a 5oua6; - h é um número inteiro igual a O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, e pelo menos um dentre g, h ou | é diferente de O; - | é um número inteiro igual a O ou 1, e '= 1sel=0,el'=2sel= 1 - ré um número inteiro igual a 0, 1 ou 2,e - s' é um número inteiro igual a O ou 1; - e se e for diferente de O, então pelo menos um dentre g, h ou | será diferente de O; -esea=0,entãol=oO; - A, A1, A2 e As, idênticos ou diferentes, são radicais alquil lineares ou ramificados compreendendo de 1 a 8 átomos de carbono e opcionalmente substituídos por um radical de um ciclo saturado, insaturado ou aromático; - B é um radical éter ou poliéter não substituído compreendendo de
4 a 14 átomos de carbono e de 1 a 5 átomos de oxigênio ou um radical alquil linear ou ramiíficado, incluindo, opcionalmente, um núcleo aromático, compreendendo de 1 a 9 átomos de carbono.
-Cx é um radical alqguil monovalente, linear ou ramiíficado, opcionalmente compreendendo uma parte cíclica, em que x indica o número de átomos de carbono e: = Quando o radical hidrofóbico -Hy contiver 1 -GpC, então 9 < x < 25, = Quando o radical hidrofóbico -Hy contém 2 -GpC, então 9 < x < 15, = Quando o radical hidrofóbico -Hy contém 3 -GpC, então 7 < x < 13, = Quando o radical hidrofóbico -Hy contiver 4 -GpC, então 7 < x < 11, = Quando o radical hidrofóbico -Hy contiver pelo menos 5 -GpC, então 6 < x < 11, - G é um radical alquil bivalente linear ou ramificado de 1 a 8 átomos de carbono, com o referido radical alquil contendo uma ou mais funções de ácido carboxílico livre, - R é um radical escolhido do grupo consistindo em um radical alquil bivalente, linear ou ramíficado, compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono, um radical alquil bivalente, linear ou ramificado, compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono contendo uma ou mais funções -CONH;>, ou um radical éter ou poliéter não substituído compreendendo de 4 a 14 átomos de carbono e de 1a 5 átomos de oxigênio, - o(s) radical(is) hidrofóbico(s) -Hy, de acordo com a fórmula X, estando ligado(s) ao PLG: o através de uma ligação covalente entre um carbonil do radical hidrofóbico -Hy e um átomo de nitrogênio mantido pelo PLG, formando assim uma função amida resultante da reação de uma função amina mantida pelo PLG e uma função ácida mantida pelo precursor -Hy' do radical hidrofóbico - Hy, e o através de uma ligação covalente entre um átomo de nitrogênio do radical hidrofóbico -Hy e um carbonil mantido pelo PLG, formando, assim, uma função amida resultante da reação de uma função amina do precursor -Hy' do radical hidrofóbico -Hy e uma função ácida mantida pelo PLG, - a razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades glutâmicas ou aspárticas situando-se entre O < M < 0,5; - quando diversos radicais hidrofóbicos são mantidos por um co- poliaminoácido, então tais radicais hidrofóbicos são idênticos ou diferentes, - as funções de ácido carboxílico livre estando na forma de um sal de metal alcalino escolhido do grupo que consiste em Na* e K*.
[0241] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o co-poliaminoácido ser obtido a partir de um poliaminoácido é derivada de polimerização.
[0242] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o co-poliaminoácido ser derivado de um poliaminoácido obtido por polimerização de abertura de anel de um derivado de ácido glutâmico de N-carboxianidrido ou de um derivado do ácido aspártico de N-carboxianidrido.
[0243] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o co-poliaminoácido ser derivado de um poliaminoácido obtido por polimerização de um derivado de ácido glutâmico de N-carboxianidrido ou de um derivado de ácido aspártico de N-carboxianidrido, conforme descrito no artigo da revista Adv. Polym. Sci. 2006, 202, 1-18 (Deming, T.J.).
[0244] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o co-poliaminoácido ser derivado de um poliaminoácido obtido por polimerização de um derivado de N-carboxianidrido de ácido glutâmico.
[0245] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o co-poliaminoácido ser derivado de um poliaminoácido obtido por polimerização de um derivado de N-carboxianidrido de ácido glutâmico escolhido no grupo que consiste em N-carboxianidrido de polimetil glutamato (GluOMe -NCA), N-carboxianidrido de polibenzil glutamato (GIuUOBzI-NCA) e anidrido de N-carboxi de poli-t-butil glutamato (GluOtBu- NCA).
[0246] Numa modalidade, o derivado de N-carboxianidrido de ácido glutâmico é N-carboxianidrido de poli-L-metil glutamato (L-GluOMe-NCA).
[0247] Numa modalidade, o derivado de N-carboxianidrido de ácido glutâmico é N-carboxianidrido de poli-L benzil glutamato (L-GIUOBzI-NCA).
[0248] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o co-poliaminoácido ser derivado de um poliaminoácido obtido por polimerização de um derivado de N-carboxianidrido de ácido glutâmico ou de um derivado de N-carboxianidrido de ácido aspártico utilizando como iniciador um composto organometálico de um metal de transição, conforme descrito na publicação Nature 1997, 390, 386-389 (Deming, TJ).
[0249] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o co-poliaminoácido ser derivado de um poliaminoácido obtido por polimerização de um derivado de N-carboxianidrido de ácido glutâmico ou de um derivado de N-carboxianidrido de ácido aspártico utilizando como iniciador amônia ou uma amina primária, conforme descrito na patente francesa FR 2.801.226 (Touraud, F.; et al.) e nas referências citadas por esta patente.
[0250] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o co-poliaminoácido ser derivado de um poliaminoácido obtido por polimerização de um derivado de N-carboxianidrido de ácido glutâmico ou de um derivado de N-carboxianidrido de ácido aspártico utilizando como iniciador o hexametildisilazano, conforme descrito na publicação J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 14114-14115 (Lu H.; et al.), ou uma amina sililada, conforme descrito na publicação J. Am. Chem. Soc. 2008, 130,
12562-12563 (Lu H.; et al.).
[0251] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o processo de síntese do poliaminoácido obtido por polimerização de um derivado de N-carboxianidrido de ácido glutâmico ou de um derivado de N-carboxianidrido de ácido aspártico do qual o co- poliaminoácido é derivado compreender uma etapa de hidrólise de funções éster.
[0252] Numa modalidade, esta etapa de hidrólise dos grupos éster pode consistir em hidrólise em meio ácido ou hidrólise em meio básico ou pode ser conduzida por hidrogenação.
[0253] Numa modalidade, esta etapa de hidrólise de grupos éster é uma hidrólise em um meio ácido.
[0254] Numa modalidade, esta etapa de hidrólise de grupos éster é conduzida por hidrogenação.
[0255] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o co-poliaminoácido ser derivado de um poliaminoácido obtido por despolimerização de um poliaminoácido de maior peso molecular.
[0256] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o co-poliaminoácido ser derivado de um poliaminoácido obtido por despolimerização enzimática de um poliaminoácido de maior peso molecular.
[0257] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o co-poliaminoácido ser derivado de um poliaminoácido obtido por despolimerização química de um poliaminoácido de maior peso molecular.
[0258] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o co-poliaminoácido ser derivado de um poliaminoácido obtido por despolimerização enzimática e química de um poliaminoácido de maior peso molecular.
[0259] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o co-poliaminoácido ser derivado de um poliaminoácido obtido por despolimerização de um poliaminoácido de maior peso molecular escolhido do grupo que consiste em poliglutamato de sódio e poliaspartato de sódio.
[0260] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o co-poliaminoácido ser derivado de um poliaminoácido obtido por despolimerização de um poliglutamato de sódio de maior peso molecular.
[0261] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o co-poliaminoácido ser derivado de um poliaminoácido obtido por despolimerização de um poliaspartato de sódio de maior peso molecular.
[0262] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o co-poliaminoácido ser obtido enxertando um grupo hidrofóbico em um ácido poli-L-glutâmico ou um ácido poli-L-aspártico usando o processo de formação de ligação amida bem conhecido pela pessoa versada na técnica.
[0263] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o co-poliaminoácido ser obtido enxertando um grupo hidrofóbico em um ácido poli-L-glutâmico ou um ácido poli-L-aspártico usando o processo de formação de ligação amida usado para síntese peptídica.
[0264] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo fato de o co-poliaminoácido ser obtido enxertando um grupo hidrofóbico em um ácido poli-L-glutâmico ou um ácido poli-L-aspártico, conforme descrito na patente francesa FR 2.840.614 (Chan, Y.P.; et al.).
[0265] Posteriormente, as unidades utilizadas para insulinas são as recomendadas pelas farmacopeias, com as equivalências em mg/ml sendo fornecidas na tabela abaixo:
| Tnsutina | Farmacopeia EP 8.0 (2014) | Farmacopeia dos EUA - USP38 (2015) Asparte | 1U = 0,0350 mg de insulina | 1 USP = 0,0350 mg de insulina asparte asparte Lispro 1U = 0,0347 mg de insulina | 1 USP = 0,0347 mg de insulina lispro lispro Humana | 1UI = 0,0347 mg de insulina | 1 USP = 0,0347 mg de insulina humana humana Glargina | 1U = 0,0364 mg de insulina [1 USP = 0,0364 mg de insulina glargina glargina Porcina | 1UI = 0,0345 mg de insulina | 1 USP = 0,0345 mg de insulina porcina porcina Bovina 1UI = 0,0342 mg de insulina | 1 USP = 0,0342 mg de insulina bovina bovina
[0266] Por insulina basal com um ponto isoelétrico entre 5,8 e 8,5 entende-se uma insulina insolúvel em pH 7 e cuja duração de ação é compreendida entre 8 e 24 horas ou mais nos modelos padrão de diabetes.
[0267] Estas insulinas basais, cujo ponto isoelétrico está 5,8 entre 8,5, são insulinas recombinantes cuja estrutura primária foi modificada principalmente pela introdução de aminoácidos básicos, tais como arginina ou lisina. Estas insulinas são descritas, por exemplo, nas seguintes patentes, pedidos de patente ou publicações: WO 2003/053339, WO 2004/096854, US.
5.656.722 e US 6.100.376, o conteúdo dos quais é incorporado por referência.
[0268] Numa modalidade, a insulina basal com um ponto isoelétrico de 5,8 a 8,5 é insulina glargina. A insulina glargina é comercializada sob o nome comercial Lantusº (100 U/ml) ou Toujeoº (300 U/ml) pela SANOFI.
[0269] Numa modalidade, a insulina basal com um ponto isoelétrico de 5,8 a 8,5 é uma insulina glargina biossimilar.
[0270] A insulina glargina biossimilar está sendo comercializada sob as marcas Abasaglarº ou Basaglarº pela ELI LILLY.
[0271] Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem de 40 a 500 U/ml de insulina basal, cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5.
[0272] Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 40 U/ml de insulina basal, cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5.
[0273] Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 75 U/ml de insulina basal, cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5.
[0274] Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem um total de 100 U/mL (ou cerca de 3,6 mg/mL) de insulina basal, cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5.
[0275] Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 150 U/ml de insulina basal, cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5.
[0276] Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem um total de 200 U/ml de insulina basal, cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5.
[0277] Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 225 U/ml de insulina basal, cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5.
[0278] Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 250 U/ml de insulina basal, cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5.
[0279] Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 300 U/ml de insulina basal, cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5.
[0280] Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 400 U/ml de insulina basal, cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5.
[0281] Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 500 U/ml de insulina basal, cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5.
[0282] Numa modalidade, a razão de massa entre insulina basal,
cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5, e o co-poliaminoácido ou co- poliaminoácido/insulina basal está entre 0,2 e 8.
[0283] Numa modalidade, a razão de massa está entre 0,2 e 6.
[0284] Numa modalidade, a razão de massa está entre 0,2€ 5.
[0285] Numa modalidade, a razão de massa está entre 0,2 e 4.
[0286] Numa modalidade, a razão de massa está entre 0,2 e 3.
[0287] Numa modalidade, a razão de massa está entre 0,2 e 2.
[0288] Numa modalidade, a razão de massa está entre 0,2 e 1.
[0289] Numa modalidade, a concentração de co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos é de no máximo 60 mg/ml.
[0290] Numa modalidade, a concentração de co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos é de no máximo 40 mg/ml.
[0291] Numa modalidade, a concentração de co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos é de no máximo 20 mg/ml.
[0292] Numa modalidade, a concentração de co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos é de no máximo 10 ma/ml.
[0293] Numa modalidade, a concentração de co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos é de no máximo 5 mg/ml.
[0294] Numa modalidade, a concentração de co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos é de no máximo 2,5 mg/ml.
[0295] Numa “modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem também uma insulina prandial. Insulinas prandiais são solúveis em pH 7.
[0296] Insulina prandial designa uma insulina denominada rápida ou
"regular".
[0297] As chamadas insulinas prandiais rápidas são insulinas que devem responder às necessidades causadas pela ingestão de proteínas e açúcares durante uma refeição; estas insulinas devem agir em menos de 30 minutos.
[0298] Numa modalidade, a chamada insulina prandial "regular" é insulina humana.
[0299] Numa modalidade, a insulina prandial é uma insulina humana recombinante conforme descrita na Farmacopeia europeia e na Farmacopeia americana.
[0300] A insulina humana é comercializada, por exemplo, sob as marcas Humulinº (ELI LILLY) e Novolinº (NOVO NORDISK).
[0301] As chamadas insulinas prandiais de ação rápida são insulinas obtidas por recombinação e cuja estrutura primária foi modificada para reduzir seu tempo de ação.
[0302] Numa modalidade, as chamadas insulinas prandiais de ação rápida são escolhidas do grupo que compreende insulina lispro (Humalogº), insulina glulisina (Apidra?) e insulina aspart (NovoLogº).
[0303] Numa modalidade, a insulina prandial é insulina lispro.
[0304] Numa modalidade, a insulina prandial é insulina glulisina.
[0305] Numa modalidade, a insulina prandial é insulina asparte.
[0306] Numa “modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem, no total, de 60 a 800 U/ml de insulina com uma combinação de insulina prandial e insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5.
[0307] Numa “modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem, no total, de 100 a 500 U/ml de insulina com uma combinação de insulina prandial e insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5.
[0308] Numa “modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem um total de 800 U/ml de insulina com uma combinação de insulina prandial e insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5.
[0309] Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem um total de 700 U/ml de insulina com uma combinação de insulina prandial e insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5.
[0310] Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem um total de 600 U/ml de insulina com uma combinação de insulina prandial e insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5.
[0311] Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem um total de 500 U/ml de insulina com uma combinação de insulina prandial e insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5.
[0312] Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem um total de 400 U/ml de insulina com uma combinação de insulina prandial e insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5.
[0313] Numa “modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem um total de 300 U/ml de insulina com uma combinação de insulina prandial e insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5.
[0314] Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem um total de 266 U/ml de insulina com uma combinação de insulina prandial e insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5.
[0315] Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem um total de 200 U/ml de insulina com uma combinação de insulina prandial e insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5.
[0316] Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem um total de 100 U/ml de insulina com uma combinação de insulina prandial e insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5.
[0317] As proporções entre insulina basal com um ponto isoelétrico de 5,8 a 8,5 e insulina prandial são, por exemplo, em porcentagem, 25/75, 30/70, 40/60, 50/50, 60/40, 63/37, 70/30, 75/25, 80/20, 83/17, 90/10 para formulações, conforme descritas acima, de 60 a 800 U/mL. No entanto,
qualquer outra proporção pode ser alcançada.
[0318] Numa modalidade, a insulina basal com um ponto isoelétrico de 5,8 a 8,5 e a insulina prandial estão presentes respectivamente nas seguintes concentrações (em U/ml) 75/25, 150/50, 200/66 ou 300/100.
[0319] Numa modalidade, a insulina basal com um ponto isoelétrico é de 5,8 a 8,5 e a insulina prandial está presente respectivamente nas seguintes concentrações (em U/ml) 75/25.
[0320] Numa modalidade, a insulina basal com um ponto isoelétrico de 5,8 a 8,5 e a insulina prandial estão presentes respectivamente nas seguintes concentrações (em U/ml) 150/50.
[0321] A razão entre o radical hidrofóbico e a insulina basal é definida como sendo a razão entre suas respectivas concentrações molares: [Hy]/[insulina basal] (mol/mol) para obter os desempenhos esperados, ou seja, a solubilização de insulina basal em um pH de 6,0 a 8,0, a precipitação da insulina basal e a estabilidade das composições de acordo com a invenção.
[0322] O valor mínimo medido da razão entre o radical hidrofóbico e a insulina basal [Hy]/[insulina basal] é o valor no qual a insulina basal é solubilizada, pois a solubilização é o efeito mínimo a ser obtido; essa solubilização é uma condição para todos os outros efeitos técnicos que só podem ser observados se a insulina basal for solubilizada em um pH de 6,0 a 8,0.
[0323] Nas composições de acordo com a invenção, a razão entre o radical hidrofóbico e a insulina basal [Hy]/[insulina basal] pode ser maior que o valor mínimo determinado pelo limite de solubilização.
[0324] Numa modalidade, a razão entre o radical hidrofóbico e a insulina basal [Hy]/[insulina basal] < 3.
[0325] Numa modalidade, a razão entre o radical hidrofóbico e a insulina basal [Hy]/[insulina basal] < 2.
[0326] Numa modalidade, a razão entre o radical hidrofóbico e a insulina basal [Hy]/[insulina basal] < 1,75.
[0327] Numa modalidade, a razão entre o radical hidrofóbico e a insulina basal [Hy]/[insulina basal] < 1,5.
[0328] Numa modalidade, a razão entre o radical hidrofóbico e a insulina basal [Hy]/[insulina basal] < 1,25.
[0329] Numa modalidade, a razão entre o radical hidrofóbico e a insulina basal [Hy]/[insulina basal] < 1,00.
[0330] Numa modalidade, a razão entre o radical hidrofóbico e a insulina basal [Hy]/[insulina basal] < 0,75.
[0331] Numa modalidade, a razão entre o radical hidrofóbico e a insulina basal [Hy]/[insulina basal] < 0,5.
[0332] Numa modalidade, a razão entre o radical hidrofóbico e a insulina basal [Hy]/[insulina basal] < 0,25.
[0333] Numa “modalidade, as composições de acordo com a invenção também compreendem um hormônio gastrointestinal.
[0334] Por "hormônios gastrointestinais" entende-se os hormônios escolhidos do grupo que consiste em GLP-1 RA (agonista do receptor de peptídeo semelhante a glucagon 1) e GIP (peptídeo insulinotrópico dependente de glicose), oxintomodulina (um derivado do proglucagon), peptídeo YY, amilina, colecistocinina, peptídeo pancreático (PP), grelina e enterostatina, seus análogos ou derivados e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0335] Numa — modalidade, os hormônios gastrointestinais são análogos ou derivados de GLP-1 RA escolhidos do grupo que consiste em exenatida ou Byettaº(ASTRA-ZENECA), liraglutida ou Victozaº (NOVO NORDISK), lixisenatida ou Lyxumiaº (SANOFI), albiglutida ou Tanzeumº (GSK) ou dulaglutida ou Trulicityº (ELI LILLY & CO), seus análogos ou derivados e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0336] Numa modalidade, o hormônio gastrointestinal é pramlintida ou Symlinº |((ASTRA-ZENECA).
[0337] Numa modalidade, o hormônio gastrointestinal é exenatida ou Byettaº, seus análogos ou derivados e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0338] Numa modalidade, o hormônio gastrointestinal é liraglutida ou Victozaº, seus análogos ou derivados e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0339] Numa modalidade, o hormônio gastrointestinal é lixisenatida ou Iyxumiaº, seus análogos ou derivados e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0340] Numa modalidade, o hormônio gastrointestinal é albiglutida ou Tanzeumº, seus análogos ou derivados e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0341] Numa modalidade, o hormônio gastrointestinal é dulaglutida ou Trulicity?, seus análogos ou derivados e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0342] Numa modalidade, o hormônio gastrointestinal é pramlintida ou Symilinº, seus análogos ou derivados e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0343] Por "análogo", quando usado em referência a um peptídeo ou uma proteína, entende-se um peptídeo ou uma proteína na qual um ou mais aminoácidos residuais constituintes foram substituídos por outros aminoácidos residuais e/ou na qual um ou mais aminoácidos residuais constituintes foram deletados e/ou na qual um ou mais aminoácidos residuais constituintes foram adicionados. A porcentagem de homologia permitida para esta definição de análogo é de 50%.
[0344] Por "derivado", quando usado em referência a um peptídeo ou uma proteína, entende-se um peptídeo ou uma proteína, ou um análogo quimicamente modificado por um substituinte que não está presente no peptídeo ou na proteína ou no análogo de referência, a saber, um peptídeo ou uma proteína que foram modificados através da criação de ligações covalentes para introduzir substituintes.
[0345] Numa modalidade, o substituinte é escolhido do grupo que consiste em cadeias graxas.
[0346] Numa — modalidade, a concentração de hormônio gastrointestinal está entre 0,01 e 100 mg/mL.
[0347] Numa modalidade, a concentração de exenatida, seus análogos ou derivados e seus sais farmaceuticamente aceitáveis compreendem de 0,04 a 0,5 mg/mL.
[0348] Numa modalidade, a concentração de liraglutida, seus análogos ou derivados e seus sais farmaceuticamente aceitáveis está entre 1 e mg/mL.
[0349] Numa modalidade, a concentração de Ixisenatida, seus análogos ou derivados e seus sais farmaceuticamente aceitáveis está entre 0,01 e 1 mg/mL.
[0350] Numa modalidade, a concentração de albiglutida, seus análogos ou derivados e seus sais farmaceuticamente aceitáveis está entre 5 e 100 mg/mL.
[0351] Numa modalidade, a concentração de dulaglutida, seus análogos ou derivados e seus sais farmaceuticamente aceitáveis está entre 0,1 e 10 mg/mL.
[0352] Numa modalidade, a concentração de pramlintida, seus análogos ou derivados e seus sais farmaceuticamente aceitáveis está entre 0,1 e 5 mg/mL.
[0353] Numa modalidade, composições de acordo com a invenção são produzidas misturando soluções comerciais de insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5, e soluções comerciais de GLP-1 RA, de análogo ou derivado de GLP-1 RA, em razões volumétricas entre 10/90 e 290/10.
[0354] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção compreende uma dose diária de insulina basal e uma dose diária de hormônio gastrointestinal.
[0355] Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem de 40 a 500 U/ml de insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5 e entre 0,05 e 0,5 mg/mL de exenatida.
[0356] Numa “modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem de 40 a 500 U/ml de insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5, e entre 1 e 10 mg/ml de liraglutida.
[0357] Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem de 40 a 500 U/ml de insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5 e entre 0,01 e 1 mg/mL de lixisenatida.
[0358] Numa “modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem de 40 a 500 U/ml de insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5 e entre 5 e 100 mg/mL de albiglutida.
[0359] Numa “modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem de 40 a 500 U/ml de insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5, e entre 0,1 e 10 mg/ml de dulaglutida.
[0360] Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 500 U/ml de insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5 e entre 0,04 e 0,5 mg/mL de exenatida.
[0361] Numa “modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 500 U/ml de insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5 e entre 1 e 10 mg/ml de liraglutida.
[0362] Numa “modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 500 U/ml de insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5 e entre 0,01 e 1 mg/mL de lixisenatida.
[0363] Numa “modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 500 U/ml de insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5 e entre 5 e 100 mg/mL de albiglutida.
[0364] Numa “modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 500 U/ml de insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5, e entre 0,1 e 10 mg/ml de dulaglutida.
[0365] Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 400 U/ml de insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5 e entre 0,04 e 0,5 mg/mL de exenatida.
[0366] Numa “modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 400 U/ml de insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5 e entre 1 e 10 mg/ml de liraglutida.
[0367] Numa “modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 400 U/ml de insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5 e entre 0,01 e 1 mg/mL de lixisenatida.
[0368] Numa “modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 400 U/ml de insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5 e entre 5 e 100 mg/mL de albiglutida.
[0369] Numa “modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 400 U/ml de insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5, e entre 0,1 e 10 mg/ml de dulaglutida.
[0370] Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 300 U/ml de insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5 e entre 0,04 e 0,5 mg/mL de exenatida.
[0371] Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 300 U/ml de insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5 e entre 1 e 10 mg/ml de liraglutida.
[0372] Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 300 U/ml de insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5 e entre 0,01 e 1 mg/mL de lixisenatida.
[0373] Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 300 U/ml de insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5 e entre 5 e 100 mg/mL de albiglutida.
[0374] Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 300 U/ml de insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5, e entre 0,1 e 10 mg/ml de dulaglutida.
[0375] Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 225 U/ml de insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5 e entre 0,04 e 0,5 mg/mL de exenatida.
[0376] Numa “modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 225 U/ml de insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5 e entre 1 e 10 mg/ml de liraglutida.
[0377] Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 225 U/ml de insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5 e entre 0,01 e 1 mg/mL de lixisenatida.
[0378] Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 225 U/ml de insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5 e entre 5 e 100 mg/mL de albiglutida.
[0379] Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 225 U/ml de insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5, e entre 0,1 e 10 mg/ml de dulaglutida.
[0380] Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 200 U/ml de insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5 e entre 0,04 e 0,5 mg/mL de exenatida.
[0381] Numa “modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 200 U/ml de insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5 e entre 1 e 10 mg/ml de liraglutida.
[0382] Numa “modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 200 U/ml de insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5 e entre 0,01 e 1 mg/mL de lixisenatida.
[0383] Numa “modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 200 U/ml de insulina basal ou em que o ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5 e entre 5 e 100 mg/mL de albiglutida.
[0384] Numa “modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 200 U/ml de insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5, e entre 0,1 e 10 mg/ml de dulaglutida.
[0385] Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 100 U/ml (ou cerca de 3,6 mg/mL) de insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5 e entre 0,04 e 0,5 mg/ml de exenatida.
[0386] Numa “modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 100 U/ml (ou cerca de 3,6 mg/mL) de insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5 e entre 1 e 10 mg/ml de liraglutida.
[0387] Numa “modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 100 U/ml (ou cerca de 3,6 mg/mL) de insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5 e entre 0,01 e 1 mg/ml de lixisenatida.
[0388] Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 100 U/ml de insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5 e entre 5 e 100 mg/mL de albiglutida.
[0389] Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 100 U/ml de insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5, e entre 0,1 e 10 mg/ml de dulaglutida.
[0390] Numa “modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 40 U/ml de insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5 e entre 0,04 e 0,5 mg/mL de exenatida.
[0391] Numa “modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 40 U/ml de insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5 e entre 1 e 10 mg/ml de liraglutida.
[0392] Numa “modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 40 U/ml de insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5 e entre 0,01 e 1 mg/mL de lixisenatida.
[0393] Numa “modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 40 U/ml de insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5 e entre 5 e 100 mg/mL de albiglutida.
[0394] Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem 40 U/ml de insulina basal cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5, e entre 0,1 e 10 mg/ml de dulaglutida.
[0395] A invenção também se refere a composições que compreendem ainda espécies iônicas, as referidas espécies iônicas permitindo a melhora da estabilidade das composições.
[0396] A invenção também se refere à utilização de espécies iônicas escolhidas do grupo de ânions, cátions e/ou zwitteríons para melhorar a estabilidade físico-química das composições.
[0397] Numa modalidade, as espécies iônicas compreendem menos de 10 átomos de carbono.
[0398] As referidas espécies iônicas são escolhidas do grupo de ânions, cátions e/ou zwitteríons. Zwitteríon é uma espécie contendo pelo menos uma carga positiva e pelo menos uma carga negativa em dois átomos não adjacentes.
[0399] As referidas espécies iônicas são usadas sozinhas ou em uma mistura e preferencialmente em uma mistura.
[0400] Numa modalidade, os ânions são escolhidos dentre os ânions orgânicos.
[0401] Numa modalidade, os ânions orgânicos iônicos compreendem menos de 10 átomos de carbono.
[0402] Numa modalidade, os ânions orgânicos são escolhidos do grupo que consiste em acetato, citrato e succinato.
[0403] Numa modalidade, os ânions são escolhidos dentre os ânions de origem mineral.
[0404] Numa “modalidade, os ânions de origem mineral são escolhidos do grupo que consiste em sulfatos, fosfatos e halogenetos, especificamente cloretos.
[0405] Numa modalidade, os cátions são escolhidos dentre cátions orgânicos.
[0406] Numa “modalidade, os cátions orgânicos compreendem menos de 10 átomos de carbono.
[0407] Numa modalidade, os cátions orgânicos são escolhidos do grupo que consiste em amônios, por exemplo 2-Amino-2-(hidroximetil)propano- 1,3, onde a amina está na forma de amônio.
[0408] Numa modalidade, os cátions são escolhidos entre cátions de origem mineral.
[0409] Numa “modalidade, os cátions de origem mineral são escolhidos entre o grupo que consiste em zinco, em particular Zn2+ e metais alcalinos, em particular Na+ e K+,
[0410] Numa modalidade, os zwitteríons são escolhidos entre zwitteríons de origem orgânica.
[0411] Numa modalidade, os zwitteríons de origem orgânica são escolhidos entre os aminoácidos.
[0412] Numa modalidade, os aminoácidos são escolhidos entre os aminoácidos alifáticos no grupo que consiste em glicina, alanina, valina, isoleucina e leucina.
[0413] Numa modalidade, os aminoácidos são escolhidos entre os aminoácidos cíclicos no grupo que consiste em prolina
[0414] Numa modalidade, os aminoácidos são escolhidos entre os aminoácidos hidroxilados ou contendo enxofre no grupo que consiste em cisteína, serina, treonina e metionina.
[0415] Numa modalidade, os aminoácidos são escolhidos entre os aminoácidos aromáticos no grupo que consiste em fenilalanina, tirosina e triptofano.
[0416] Numa modalidade, os aminoácidos são escolhidos entre os aminoácidos cuja função carboxila da cadeia lateral é amidificada no grupo que consiste em asparagina e glutamina.
[0417] Numa modalidade, os zwitteríons de origem orgânica são escolhidos do grupo que consiste em aminoácidos com uma cadeia lateral sem carga.
[0418] Numa modalidade, os zwitteríons de origem orgânica são escolhidos do grupo que consiste em diácidos ou aminoácidos ácidos.
[0419] Numa modalidade, os aminodiácidos são escolhidos do grupo que consiste em ácido glutâmico e ácido aspártico, opcionalmente na forma de sais.
[0420] Numa modalidade, os zwitteríons de origem orgânica são escolhidos do grupo que consiste em aminoácidos básicos, os chamados aminoácidos "catiônicos”".
[0421] Numa modalidade, os chamados aminoácidos "catiônicos" são escolhidos entre arginina, histidina e lisina, em particular arginina e lisina.
[0422] Particularmente, zwitteríons compreendem tantas cargas negativas quanto cargas positivas e, portanto, uma carga total nula no ponto isoelétrico e/ou a um pH de 6,0 a 8,0.
[0423] As referidas espécies iônicas são introduzidas nas composições na forma de sais. A introdução destes sais pode ser feita na forma sólida antes da sua dissolução nas composições, ou na forma de uma solução, em particular, uma solução concentrada.
[0424] Por exemplo, os cátions de origem mineral são adicionados na forma de sais escolhidos dentre cloreto de sódio, cloreto de zinco, fosfato de sódio, sulfato de sódio, etc.
[0425] Como exemplos, os ânions de origem orgânica são adicionados na forma de sais escolhidos a partir de citrato de sódio ou potássio, acetato de sódio.
[0426] Por exemplo, os aminoácidos são adicionados na forma de sais escolhidos entre cloridrato de arginina, cloridrato de histidina ou na forma não salificada, como por exemplo histidina, arginina.
[0427] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é maior ou igual a 10 mM.
[0428] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é maior ou igual a 20 mM.
[0429] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é maior ou igual a 30 mM.
[0430] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é maior ou igual a 50 MM.
[0431] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é maior ou igual a 75 mM.
[0432] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é maior ou igual a 100 mM.
[0433] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é maior ou igual a 200 mM.
[0434] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é maior ou igual a 300 mM.
[0435] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é maior ou igual a 500 mM.
[0436] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é maior ou igual a 600 mM.
[0437] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é maior ou igual a 700 mM.
[0438] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é maior ou igual a 800 mM.
[0439] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é maior ou igual a 900 mM.
[0440] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é menor ou igual a 1000 mM.
[0441] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é menor ou igual a 1500 mM.
[0442] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é menor ou igual a 1200 mM.
[0443] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é menor ou igual a 1000 mM.
[0444] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é menor ou igual a 900 mM.
[0445] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é menor ou igual a 800 mM.
[0446] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é menor ou igual a 700 mM.
[0447] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é menor ou igual a 600 mM.
[0448] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é menor ou igual a 500 mM.
[0449] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é menor ou igual a 400 mM.
[0450] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é menor ou igual a 300 mM.
[0451] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é menor ou igual a 200 mM.
[0452] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é menor ou igual a 100 mM.
[0453] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 10 a 1000 mM.
[0454] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 20 a 1000 mM.
[0455] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 30 a 1000 mM.
[0456] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 50 a 1000 mM.
[0457] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 75 a 1000 mM.
[0458] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 100 a 1000 mM.
[0459] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 200 a 1000 mM.
[0460] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 300 a 1000 mM.
[0461] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 400 a 1000 mM.
[0462] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 500 a 1000 mM.
[0463] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 600 a 1000 mM.
[0464] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 10 a 900 mM.
[0465] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 20 a 900 mM.
[0466] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 30 a 900 mM.
[0467] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 50 a 900 mM.
[0468] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 75 a 900 mM.
[0469] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 100 a 900 mM.
[0470] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 200 a 900 mM.
[0471] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 300 a 900 mM.
[0472] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 400 a 900 mM.
[0473] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 500 a 900 mM.
[0474] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 600 a 900 mM.
[0475] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 10 a 900 mM.
[0476] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 20 a 800 mM.
[0477] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 30 a 800 mM.
[0478] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 50 a 800 mM.
[0479] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 75 a 800 mM.
[0480] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 100 a 800 mM.
[0481] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 200 a 800 mM.
[0482] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 300 a 800 mM.
[0483] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 400 a 800 mM.
[0484] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 500 a 800 mM.
[0485] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 600 a 800 mM.
[0486] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 10 a 700 mM.
[0487] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 20 a 700 mM.
[0488] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 30 a 700 mM.
[0489] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 50 a 700 mM.
[0490] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 75 a 700 mM.
[0491] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 100 a 700 mM.
[0492] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 200 a 700 mM.
[0493] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 300 a 700 mM.
[0494] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 400 a 700 mM.
[0495] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 500 a 700 mM.
[0496] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 600 a 700 mM.
[0497] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 10 a 600 mM.
[0498] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 20 a 600 mM.
[0499] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 30 a 600 mM.
[0500] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 50 a 600 mM.
[0501] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 75 a 600 mM.
[0502] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 100 a 600 mM.
[0503] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 200 a 600 mM.
[0504] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 300 a 600 mM.
[0505] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 500 a 600 mM.
[0506] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 500 a 600 mM.
[0507] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 10 a 500 mM.
[0508] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 20 a 500 mM.
[0509] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 30 a 500 mM.
[0510] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição é de 50 a 500 mM.
[0511] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 75 a 500 mM.
[0512] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 100 a 500 mM.
[0513] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 200 a 500 mM.
[0514] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 300 a 500 mM.
[0515] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 400 a 500 mM.
[0516] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 10 a 400 mM.
[0517] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 20 a 400 mM.
[0518] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 30 a 400 mM.
[0519] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 50 a 400 mM.
[0520] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 75 a 400 mM.
[0521] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 100 a 400 mM.
[0522] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 200 a 400 mM.
[0523] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 300 a 400 mM.
[0524] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 10 a 300 mM.
[0525] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 20 a 300 mM.
[0526] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 30 a 300 mM.
[0527] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 50 a 300 mM.
[0528] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 75 a 300 mM.
[0529] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 100 a 300 mM.
[0530] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 200 a 300 mM.
[0531] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 10 a 200 mM.
[0532] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 20 a 200 mM.
[0533] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 30 a 200 mM.
[0534] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 50 a 200 mM.
[0535] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 75 a 200 mM.
[0536] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 100 a 200 mM.
[0537] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 10 a 100 mM.
[0538] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 20 a 100 mM.
[0539] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 30 a 100 mM.
[0540] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 50 a 100 mM.
[0541] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 75 a 100 mM.
[0542] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 10 a 75 mM.
[0543] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 20 a 75 mM.
[0544] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 30 a 75 mM.
[0545] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 50 a 75 mM.
[0546] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 10 a 50 mM.
[0547] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 20 a 50 mM.
[0548] Numa modalidade, a concentração molar total de espécies iônicas na composição compreende de 30 a 50 mM.
[0549] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 5 a 400 mM.
[0550] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 5 a 300 mM.
[0551] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 5 a 200 mM.
[0552] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 5 a 100 mM.
[0553] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 5 a 75 mM.
[0554] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 5 a 50 mM.
[0555] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 5 a 25 mM.
[0556] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 5 a 20 mM.
[0557] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 5 a 10 mM.
[0558] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 10 a 400 mM.
[0559] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 10 a 300 mM.
[0560] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 10 a 200 mM.
[0561] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 10 a 100 mM.
[0562] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 10 a 75 mM.
[0563] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 10 a 50 mM.
[0564] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 10 a 25 mM.
[0565] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 10 a 20 mM.
[0566] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 20 a 300 mM.
[0567] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 20 a 200 mM.
[0568] Numa “modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 20 a 100 mM.
[0569] Numa “modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 20 a 75 mM.
[0570] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 20 a 50 mM.
[0571] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 20 a 25 mM.
[0572] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 50 a 300 mM.
[0573] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 50 a 200 mM.
[0574] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 50 a 100 mM.
[0575] Numa modalidade, as referidas espécies iônicas estão presentes em uma concentração de 50 a 75 mM.
[0576] Em relação aos cátions de origem mineral e, em particular, Zn?*, sua concentração molar na composição pode ser compreendida entre 0,25 e 20 mM, em particular, entre 0,25 e 10 mM ou entre 0,25 e 5 mM.
[0577] Numa modalidade, a composição compreende zinco.
[0578] Numa modalidade, a composição compreende de 0,2 a 2 mM de zinco.
[0579] Numa modalidade, a composição compreende NaCl.
[0580] Numa — modalidade, o NaCl está presente em uma concentração de 2 a 25 mM.
[0581] Numa — modalidade, o NaCl está presente em uma concentração de 2,5 a 20 mM.
[0582] Numa — modalidade, o NaCl está presente em uma concentração de 4 a 15 mM.
[0583] Numa — modalidade, o NaCl está presente em uma concentração de 5 a 10 mM.
[0584] Numa “modalidade, as composições de acordo com a invenção também compreendem tampões.
[0585] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção compreende tampões em concentrações de O a 100 mM.
[0586] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção compreende tampões em concentrações de 15 a 50 mM.
[0587] Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem um tampão escolhido do grupo que consiste em um tampão fosfato, Tris (tris(hidroximetil)aminometano) e citrato de sódio.
[0588] Numa modalidade, o tampão é fosfato de sódio.
[0589] Numa modalidade, o tampão é Tris (tris(hidroximetil)aminometano).
[0590] Numa modalidade, o tampão é citrato de sódio.
[0591] Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção também compreendem sais de zinco em concentrações de O a 5000 UM.
[0592] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção compreende sais de zinco em concentrações de O a 4000 uM.
[0593] Numa “modalidade, as composições de acordo com a invenção também compreendem sais de zinco em concentrações de O a 3000 UM.
[0594] Numa modalidade, as composições de acordo com a invenção também compreendem sais de zinco em concentrações de O a 2000
UM.
[0595] Numa “modalidade, as composições de acordo com a invenção também compreendem sais de zinco em concentrações de O a 1000 UM.
[0596] Numa “modalidade, as composições de acordo com a invenção também compreendem sais de zinco em concentrações de 50 a 600 UM.
[0597] Numa “modalidade, as composições de acordo com a invenção também compreendem sais de zinco em concentrações de 100 a 500 UM.
[0598] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção compreende sais de zinco em concentrações de 200 a 500 UM.
[0599] Numa “modalidade, as composições de acordo com a invenção também compreendem conservantes.
[0600] Numa modalidade, os conservantes são escolhidos do grupo que consiste em m-cresol e fenol, sozinhos ou em mistura.
[0601] Numa — modalidade, a concentração de conservantes compreende de 10 a 50 mM.
[0602] Numa — modalidade, a concentração dos conservantes compreende de 10 a 40 mM.
[0603] Numa “modalidade, as composições de acordo com a invenção compreendem ainda um surfactante.
[0604] Numa modalidade, o surfactante é escolhido no grupo que consiste em propileno glicol e polissorbato.
[0605] As composições de acordo com a invenção podem ainda compreender aditivos tais como agentes de tonicidade.
[0606] Numa modalidade, os agentes de tonicidade são escolhidos do grupo que consiste em glicerina, cloreto de sódio, manitol e glicina.
[0607] As composições de acordo com a invenção podem ainda compreender todos os excipientes compatíveis com farmacopeias e compatíveis com as insulinas utilizadas nas concentrações habituais.
[0608] A invenção também se refere a uma formulação farmacêutica de acordo com a invenção, caracterizada por ser obtida por secagem e/ou liofilização.
[0609] No caso de liberações locais e sistêmicas, as vias de administração consideradas são intravenosas, subcutâneas, intradérmicas ou intramusculares.
[0610] Também são consideradas as vias de administração transdérmica, oral, nasal, vaginal, ocular, oral e pulmonar.
[0611] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada por ser administrada 1 vez por dia.
[0612] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada por ser administrada 2 vezes por dia.
[0613] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada por ser administrada 2 vezes por dia.
[0614] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada por compreender ainda uma insulina prandial.
[0615] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção compreendendo ainda pelo menos uma insulina prandial é caracterizada por ser administrada 1 vez por dia.
[0616] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção compreendendo ainda pelo menos uma insulina prandial é caracterizada por ser administrada pelo menos 2 vezes por dia.
[0617] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção compreendendo ainda pelo menos uma insulina prandial é caracterizada por ser administrada 2 vezes por dia.
[0618] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada por compreender ainda um hormônio gastrointestinal.
[0619] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção compreendendo ainda pelo menos um hormônio gastrointestinal é caracterizada por ser administrada 1 vez por dia.
[0620] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção compreendendo ainda pelo menos um hormônio gastrointestinal é caracterizada por ser administrada pelo menos 2 vezes por dia.
[0621] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção compreendendo ainda pelo menos um hormônio gastrointestinal é caracterizada por ser administrada 2 vezes por dia.
[0622] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção é caracterizada pelo hormônio gastrointestinal ser um GLP-1 RA.
[0623] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção compreendendo ainda um GLP-1 RA é caracterizada por ser administrada 1 vez por dia.
[0624] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção compreendendo ainda pelo menos um GLP-1 RA é administrada pelo menos 2 vezes por dia.
[0625] Numa modalidade, a composição de acordo com a invenção compreendendo ainda pelo menos um GLP-1 RA é caracterizada por ser administrada 2 vezes por dia.
[0626] A invenção também se refere a formulações de dose única a pH de 6,0 a 8,0 compreendendo uma insulina basal cujo ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5.
[0627] A invenção também se refere a formulações de dose única a pH de 6,0 a 8,0 compreendendo uma insulina basal cujo ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e uma insulina prandial.
[0628] A invenção também se refere a formulações de dose única a pH de 6,0 a 8,0 compreendendo uma insulina basal cujo ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e um hormônio gastrointestinal, conforme definido acima.
[0629] A invenção também se refere a formulações de dose única a pH de 6,0 a 8,0 compreendendo uma insulina basal cujo ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5, uma insulina prandial e um hormônio gastrointestinal, conforme definido acima.
[0630] A invenção também se refere a formulações de dose única a pH de 6,6 a 7,8 compreendendo uma insulina basal cujo ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5.
[0631] A invenção também se refere a formulações de dose única a pH de 6,6 a 7,8 compreendendo uma insulina basal cujo ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e uma insulina prandial.
[0632] A invenção também se refere a formulações de dose única a pH de 6,6 a 7,8 compreendendo uma insulina basal cujo ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e um hormônio gastrointestinal, conforme definido acima.
[0633] A invenção também se refere a formulações de dose única a pH de 6,6 a 7,8 compreendendo uma insulina basal cujo ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5, uma insulina prandial e um hormônio gastrointestinal, conforme definido acima.
[0634] A invenção também se refere a formulações de dose única a pH de 6,6 a 7,6 compreendendo uma insulina basal cujo ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5.
[0635] A invenção também se refere a formulações de dose única a pH de 6,6 a 7,6 compreendendo uma insulina basal cujo ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e uma insulina prandial.
[0636] A invenção também se refere a formulações de dose única a pH de 6,6 a 7,6 compreendendo uma insulina basal cujo ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e um hormônio gastrointestinal, conforme definido acima.
[0637] A invenção também se refere a formulações de dose única a pH de 6,6 a 7,6 compreendendo uma insulina basal cujo ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5, uma insulina prandial e um hormônio gastrointestinal, conforme definido acima.
[0638] Numa — modalidade, as formulações de dose única compreendem ainda um co-poliaminoácido conforme definido acima.
[0639] Numa modalidade, as formulações estão na forma de uma solução injetável.
[0640] Numa modalidade, a insulina basal cujo ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 é insulina glargina.
[0641] Numa modalidade, o GLP-1 RA, análogo ou derivado do GLP-1 RA, é escolhido do grupo que compreende exenatida (Byettaº), liraglutida (Victozaº), lixisenatida (Lyxumiaº), albiglutida (Tanzeumº), dulaglutida (Trulicity?) ou um de seus derivados.
[0642] Numa modalidade, o hormônio gastrointestinal é exenatida.
[0643] Numa modalidade, o hormônio gastrointestinal é liraglutida.
[0644] Numa modalidade, o hormônio gastrointestinal é lixisenatida.
[0645] Numa modalidade, o hormônio gastrointestinal é albiglutida.
[0646] Numa modalidade, o hormônio gastrointestinal é dulaglutida.
[0647] A solubilização a pH de 6,0 a 8,0 das insulinas basais cujo ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5, pelos co-poliaminoácidos contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico de acordo com a invenção, pode ser observada e controlada simplesmente, a olho nu, por meio de uma mudança de aparência da solução.
[0648] A solubilização a pH de 6,6 a 7,8 das insulinas basais cujo ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5, pelos co-poliaminoácidos contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico de acordo com a invenção, pode ser observada e controlada simplesmente, a olho nu, por meio de uma mudança de aparência da solução.
[0649] Além disso e de igual importância, o requerente pôde confirmar que uma insulina basal cujo ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5, solubilizada a pH de 6,0 a 8,0 na presença de um co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico de acordo com a invenção mantém sua ação de insulina de ação lenta, isoladamente ou em combinação com uma insulina prandial ou um hormônio gastrointestinal.
[0650] O requerente também confirmou que uma insulina prandial misturada a pH de 6,0 a 8,0 na presença de um co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico de acordo com a invenção e de uma insulina basal cujo ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 mantém sua ação de insulina de liberação rápida.
[0651] É vantajosamente possível preparar uma composição de acordo com a invenção simplesmente misturando uma solução aquosa de insulina basal cujo ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e um co- poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico de acordo com a invenção, em solução aquosa ou na forma liofilizada. Se necessário, o pH da preparação é ajustado para um pH de 6,0 a 8,0.
[0652] É vantajosamente possível preparar uma composição de acordo com a invenção, simplesmente misturando uma solução aquosa de insulina basal cujo ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e uma solução de insulina prandial e um co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos uma radical hidrofóbico de acordo com a invenção, em solução aquosa ou na forma liofilizada. Se necessário, o pH da preparação é ajustado para um pH de 6,0 a 8,0.
[0653] É vantajosamente possível preparar uma composição de acordo com a invenção, simplesmente misturando uma solução aquosa de insulina basal cujo ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e uma solução de GLP-1 RA, um análogo ou derivado de GLP-1 RA e um co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico de acordo com a invenção, em solução aquosa ou na forma liofilizada. Se necessário, o pH da preparação é ajustado para um pH de 6,0 a 8,0.
[0654] É vantajosamente possível preparar uma composição de acordo com a invenção, simplesmente misturando uma solução aquosa de insulina basal cujo ponto isoelétrico compreende de 5,8 a 8,5 e uma solução de insulina prandial e uma solução de GLP-1 RA ou um análogo ou derivado de GLP-1 RA, e um co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e pelo menos um radical hidrofóbico de acordo com a invenção, em solução aquosa ou na forma liofilizada. Se necessário, o pH da preparação é ajustado para um pH de 6,0 a 8,0.
[0655] Numa “modalidade, a mistura de insulina basal e co- poliaminoácido é concentrada por ultrafiltração antes da mistura com a insulina prandial em solução aquosa ou na forma liofilizada.
[0656] Se necessário, a composição da mistura é ajustada com excipientes como glicerina, m-cresol, cloreto de zinco e polissorbato (Tweenº) adicionando soluções concentradas desses excipientes na mistura. Se necessário, o pH da preparação é ajustado para um pH de 6,0 a 8,0.
Parte A - Síntese de compostos hidrofóbicos intermediários Hy que permitam obter radicais -Hy.
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NH Oo Exemplo A1: Molécula A1 Molécula 1: Produto obtido pela reação entre Fmoc-Lys(Fmoc)-OH e resina de cloreto de 2-Cl-tritil.
[0657] A uma suspensão de Fmoc-Lys(Fmoc)-OH (7,32 g, 12,40 mmol) em diclorometano (60 mL) em temperatura ambiente é adicionado DIPEA (4,32 mL, 24,80 mmol). Após solubilização completa (10 min), a solução obtida é vertida sobre a resina de cloreto de 2-Cl-tritil, previamente lavada com diclorometano (malha 100-200, DVB a 1%, 1,24 mmol / g) (4,00 g, 4,96 mmol), em um reator adaptado para síntese de peptídeos em meio sólido. Após 2 h de agitação em temperatura ambiente, é adicionado metanol para HPLC (0,8 mL/g de resina, 3,2 mL) e o meio é agitado em temperatura ambiente durante 15 min. A resina é filtrada, lavada sucessivamente com diclorometano (3 x 60 mL), DMF (2 x 60 mL), diclorometano (2 x 60 mL), isopropanol (1 x 60 mL) e diclorometano (3 x 60 mL).
Molécula 2: Produto obtido pela reação entre a molécula 1 e uma mistura 80:20 de DMF/piperidina.
[0658] A molécula 1, previamente lavada com DMF, é tratada com uma mistura 80:20 de DMF/piperidina (60 mL). Após 30 minutos de agitação em temperatura ambiente, a resina é filtrada, lavada sucessivamente com DMF
(3 x 60 mL), isopropanol (1 x 60 mL) e diclorometano (3 x 60 mL).
Molécula 3: Produto obtido pela reação entre a molécula 2 e Fmoc- Glu(OtBu)-OH.
[0659] DIPEA (8,64 mL, 49,60 mmol) é adicionado a uma suspensão de Fmoc-Glu(OtBu)-OH (10,55 g, 24,80 mmol) e hexafluorofosfato de 3-Óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (HATU, 9,43 g, 24,80 mmol) em uma mistura 1:1 de DMF/diclorometano (60 mL). Após a solubilização completa, a solução obtida é vertida na molécula 2. Após 2 h de agitação em temperatura ambiente, a resina é filtrada, lavada sucessivamente com DMF (3 x 60 mL), isopropanol (1 x 60 mL) e diclorometano (3 x 60 mL).
Molécula 4: Produto obtido pela reação entre a molécula 3 e uma mistura 50:50 de DMF/morfolina.
[0660] A molécula 3, previamente lavada com DMF, é tratada com uma mistura 50:50 de DMF/morfolina (60 mL). Após 1 hora e 15 minutos de agitação em temperatura ambiente, a resina é filtrada, lavada sucessivamente com DMF (3 x 60 mL), isopropanol (1 x 60 mL) e diclorometano (3 x 60 mL).
Molécula 5: Produto obtido pela reação entre a molécula 4 e a molécula 11.
[0661] A molécula 5 é obtida usando um processo semelhante ao usado para a molécula 3, aplicado à molécula 4 e à molécula 11 (8,07 g, 24,80 mmol) em DMF (60 mL).
Molécula 6: Produto obtido pela reação entre a molécula 5 e uma mistura de 80:20 de diclorometano/1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (HFIP).
[0662] A molécula 5 é tratada com uma mistura de 80:20 de diclorometano/1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (HFIP) (60 mL). Após 20 minutos de agitação em temperatura ambiente, a resina é filtrada e lavada sucessivamente com diclorometano (2 x 60 mL). Os solventes são evaporados sob pressão reduzida. São então realizadas duas co-evaporações no resíduo com diclorometano (60 mL) seguido de éter di-isopropílico (60 mL). O produto é purificado por cromatografia em sílica gel (diclorometano, metanol). É obtido um sólido branco da molécula 6.
Rendimento: 2,92 g (52% em 6 etapas) RMN 'H (CD3OD, ppm): 0,90 (6H); 1,22-2,47 (88H); 3,13-3,25 (2H); 3,45-3,76 (4H); 4,24-4,55 (5H).
LC/MS (ESI+): 1131,9 (calculado ([M+H]*): 1131,8).
Molécula 7: Produto obtido pela reação entre a molécula 6 e N-Boc etilenodiamina.
[0663] A uma solução da molécula 6 (2,82 g, 249 mmol) em Me- THF (20 mL) em temperatura ambiente são adicionados sucessivamente N- hidroxibenzotriazol (HOBt, 496 mg, 3,24 mmol) e N-Boc etilenodiamina (BocEDA, 440 mg, 2,74 mmol). A mistura é resfriada até 0ºC, depois é adicionada (3-dimetilaminopropil)-N"-etilcarbodiimida (EDC, 621 mg, 3,24 mmol). O meio de reação é agitado por 15 min a 0ºC, depois 18 horas em temperatura ambiente. A fase orgânica é diluída com diclorometano (30 mL) e lavada com uma solução aquosa saturada em NHaCI (2 x 20 mL), uma solução aquosa saturada em NaHCO; (2 x 20 mL) e uma solução aquosa saturada em NaCl (2 x 20 mL). A fase orgânica foi seca sobre Naz2SO;,, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Um sólido branco da molécula 7 é obtido após recristalização em acetoniítrila.
Rendimento: 2,47 g (78%) RMN 'H (CDCI3, ppm): 0,87 (6H); 1,09-1,77 (77H); 1,84-2,49 (20H); 2,99-3,83 (10H); 4,16-4,25 (1H); 4,27-4,47 (4H); 5,68 (0,1H); 5,95-6,08 (0,9H); 6,91-7,14 (2H); 7,43-7,57 (1H); 7,68-7,78 (1H); 8,22-8,35 (1H).
LC/MS (ESI+): 1273,9 (calculado ([M+H]*): 1273,9).
Molécula A1
[0664] A uma solução da molécula 7 (2,47 g, 1,94 mmol) em diclorometano (20 mL) em temperatura ambiente é adicionada uma solução de 4 N HCl em dioxano (7,27 mL) e o meio é agitado durante 16 horas em temperatura ambiente. Após concentração sob pressão reduzida, co- evaporação e lavagem com éter di-isopropílico, é obtido um sólido branco da molécula A1 na forma de sal HCI. Este sólido é solubilizado em água (100 mL) e o pH é ajustado para 7 adicionando uma solução aquosa de 1 N NaOH. À solução é liofiizada e o liofiizado é seco por co-evaporação em tolueno. É obtido um sólido branco da molécula A1.
Rendimento: 1,64 g (80%) RMN !H (CD2O0D, ppm): 0,90 (6H); 1,15-2,59 (70H); 3,06-3,86 (10H); 4,19-4,43 (5H).
LC/MS (ESI+): 1061,8 (calculado ([M+H]*): 1061,8).
Exemplo A2: Molécula A2 Molécula 8: Produto obtido pelo acoplamento entre ácido mirístico e metil-L-glutamato.
[0665] A uma solução de ácido mirístico (35,0 g, 153,26 mmol) em tetra-hidrofurano (THF, 315 mL) a 0ºC são adicionados sucessivamente N- hidroxissuccinimida (NHS, 17,81 g, 154 9) 79 mmol) e N,N-diciclo- hexilcarboxidimida (DCC, 31,94 g, 154,79 mmol). O meio é agitado durante 48 horas enquanto a temperatura é aumentada até temperatura ambiente, filtrado no filtro de sinterização e, em seguida, adicionado a uma solução de metil-L- glutamato (24,95 g, 154,79 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (DIPEA, 99,0 9, 766,28 mmol) em água (30 mL). A mistura de reação é agitada a 20ºC durante 48 horas e depois concentrado sob pressão reduzida. É adicionada água (200 mL) e a mistura obtida é tratada pela adição sucessiva de acetato de etila (ACOEt, 100 mL) e depois uma solução aquosa de Na2CO3 a 5% (50 mL). À fase aquosa é então lavada novamente com AcOEt (100 mL), acidificada pela adição de uma solução aquosa de HCl a 10% e o produto é extraído com diclorometano (DCM, 3 x 150 mL). A fase orgânica é seca sobre Na2SO;,, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. É obtido um sólido branco da molécula 8.
Rendimento: 47,11 g (84%) RMN '*H (CDCI3, ppm): 0,87 (3H); 1,07-1,66 (22H); 2,02-2,11 (1H); 2,18-2,36 (3H); 2,39-2,47 (1H); 2,50-2,58 (1H); 3,69 (3H); 4,54-4,59 (1H); 6,62
(1H); 8,26 (1H).
LC/MS (ESI+): 372,2 (calculado ([M+H]*): 372,3).
Molécula 9: Produto obtido pelo acoplamento entre a molécula 8 e o glutamato de L-metila.
[0666] Utilizando um processo semelhante ao usado para a preparação da molécula 8 e aplicado à molécula 8 (35,0 g, 94,21 mmol) e ao glutamato de L-metila (15,33 g, 95,15 mmol), um sólido branco da molécula 9 é obtido após recristalização em acetonitrila.
Rendimento: 24,0 g (49%) RMN '*H (DMSO-d6, ppm): 0,85 (3H); 1,06-1,51 (22H); 1,70-1,94 (3H); 1,96-2,15 (3H); 2,29-2,40 (4H); 3,58 (3H); 3,58 (3H); 4,16-4,22 (1H); 4,25- 4,32 (1H); 7,93 (1H); 8,16 (1H); 12,66 (1H).
LC/MS (ESI+): 515,3 (calculado ([M+H]*): 515,3).
Molécula 10: Produto obtido por acoplamento entre a molécula 9 e N-Boc etilenodiamina.
[0667] A uma suspensão da molécula 9 (24,0 g, 46,63 mmol) em DCM (285 mL) a 0ºC são adicionados sucessivamente HOBt (714 mg, 46,66 mmol), BocEDA (8,97 g, 55,96 mmol) em solução em DCM (25 mL) depois EDC (9,83 g, 51,380 mmol). O meio de reação é agitado por 1 hora a OºC, depois 18 horas em temperatura ambiente. A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada em NaHCO; (2 x 300 mL), uma solução aquosa de 1 N HCI (2 x 300 mL) e uma solução aquosa saturada em NaCl (500 mL). É adicionado metanol (40 mL), a fase orgânica é seca sobre Na2SO;, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Um sólido branco da molécula 10 é obtido após recristalização em acetoniírila.
Rendimento: 27,15 9 (89%) RMN 'H (CDCl3, ppm): 0,87 (3H); 1,07-1,68 (22H); 1,42 (9H); 1,97- 2,18 (4H); 2,22-2,31 (2H); 2,35-2,55 (4H); 3,19-3,29 (2H); 3,30-3,38 (2H); 3,66 (3H); 3,68 (3H); 4,34-4,41 (1H); 4,42-4,48 (1H); 5,54 (1H); 6,99-7,18 (2H) 7,56 (1H).
LC/MS (ESI+): 657,4 (calculado ([M+H]*): 657,4).
Molécula A2
[0668] A uma solução da molécula 10 (27,15 g, 41,33 mmol) em uma mistura de DCM/metanol (410 mL) a 0ºC é adicionada uma solução de 4 N HCI em dioxano (51,7 mL) e o meio é agitado durante 2 horas a 0ºC, depois durante 16 horas em temperatura ambiente. Após concentração sob pressão reduzida e co-evaporação em metanol (2 x 150 mL), é obtido um sólido branco da molécula A2 na forma de um sal de cloreto, após recristalização em acetonitrila.
Rendimento: 23,2 g (95%) RMN 'H (DMSO-d6, ppm): 0,85 (3H); 1,05-1,52 (22H); 1,71-1,85 (2H); 1,87-2,03 (2H); 2,07-2,18 (2H); 2,24-2,37 (4H); 2,84 (2H); 3,24-3,38 (2H); 3,58 (3H); 3,58 (3H); 4,17-4,24 (2H); 7,95-8,08 (1H); 8,14 (1H).
LC/MS (ESI+): 557,3 (calculado ([M+H]*): 557,4).
Exemplo A3: Molécula A3 Molécula 11: Produto obtido pelo acoplamento entre cloreto de miristoil e L-prolina.
[0669] A uma solução de L-prolina (300,40 g, 2,61 mol) em 2 N sódio aquoso (1,63 L) é adicionado cloreto de miristoil a 0ºC lentamente ao longo de 1 h (322 g, 1,30 mol) dissolvido em diclorometano (DCM, 1,63 L). No final desta adição, o meio de reação é aumentado para 20ºC ao longo de 3 h, depois agitado por mais 2 horas. A mistura é resfriada até 0ºC e depois é adicionada uma solução aquosa de HCI a 37% (215 mL) ao longo de 15 minutos. O meio de reação é agitado durante 1 hora de 0ºC a 20 “C. A fase orgânica é separada, lavada com uma solução aquosa de HCl a 10% (3 x 430 mL), uma solução aquosa saturada em NaCl (430 mL), seca sobre Na2SO:, filtrada através de algodão, depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é solubilizado em heptano (1,31 L) a 50ºC, depois a solução é progressivamente retornada até temperatura ambiente. Após o início da cristalização usando uma haste de vidro, o meio é novamente aquecido até 40ºC durante 30 minutos e depois retornado até temperatura ambiente durante 4 horas. Um sólido branco da molécula é obtido após filtração por sinterização, lavando com heptano (2 x 350 mL) e secando sob pressão reduzida.
Rendimento: 410 g (97%) RMN '*H (CDCl3, ppm): 0,88 (3H); 1,28 (20H); 1,70 (2H); 1,90-2,10 (3H); 2,36 (2H); 2,51 (1H); 3,47 (1H); 3,56 (1H); 4,61 (1H).
LC/MS (ESI): 326,4; 651,7; (calculado ([M+H]*): 326,3; ((2M+H]*): 651,6).
Molécula 12: Produto obtido pelo acoplamento entre a molécula 11 e o metil-L-glutamato.
[0670] Usando um processo semelhante ao usado para a preparação da molécula 8 e aplicado à molécula 11 (30,0 g, 92,17 mmol) e ao metil-L-glutamato (15,60 g, 96,78 mmol), um sólido branco da molécula 12 é obtido após solubilização em acetona em refluxo, resfriamento até temperatura ambiente e filtração por sinterização. O filtrado é evaporado e o resíduo é precipitado em acetona, como acima, com esta operação repetida 3 vezes.
Rendimento: 15,5 g (36%) RMN 'H (DMSO-d6, ppm): 0,85 (3H); 1,07-1,37 (20H); 1,40-1,50 (2H); 1,71-2,27 (8H); 2,30-2,40 (2H); 3,28-3,54 (2H); 3,58 (1,3H); 3,59 (1,7H); 4,14-4,28 (1H); 4,28-4,37 (1H); 8,06 (0,55H); 8,33 (0,45H); 12,64 (1H).
LC/MS (ESI+): 469,2 (calculado ([M+H]*): 469,3).
Molécula 13: Produto obtido por acoplamento entre a molécula 12 e N-Boc etilenodiamina.
[0671] Usando um processo semelhante ao usado para a preparação da molécula 10 e aplicado à molécula 12 (15,5 g, 33,05 mmol) e ao BocEDA (5,83 g, 36,36 mmol), um sólido branco da molécula 13 é obtido após recristalização em acetoniírila.
Rendimento: 19,8 g (83%) RMN *H (DMSO-d6, ppm): 0,85 (3H); 1,07-1,55 (22H); 1,37 (9H); 1,69-2,19 (7H); 2,22-2,36 (3H); 2,91-3,17 (4H); 3,28-3,60 (5H); 4,11-4,18
(0,7H); 4,20-4,28 (1H); 4,38-4,42 (0,3H); 6,74 (1H); 7,64 (0,7H); 7,87 (0,7H); 7,98 (0,3H); 8,22 (0,3H).
LC/MS (ESI+): 611,4 (calculado ([M+H]*): 611,4).
Molécula A3
[0672] Utilizando um processo semelhante ao usado para a preparação da molécula A2 e aplicado à molécula 13 (16,8 g, 27,50 mmol), um sólido branco da molécula A3 na forma de um sal cloridrato é obtido após recristalização em acetoniírila.
Rendimento: 13,5 g (90%) RMN '*H (DMSO-d6, ppm): 0,85 (3H); 1,08-1,52 (22H); 1,70-2,37 (10H); 2,80-2,90 (2H); 3,22-3,62 (4H); 3,57 (3H); 4,15-4,28 (1,75H); 4,41-4,44 (0,25H); 7,81-8,13 (4,5H); 8,24-8,29 (0,25H) 8,33-8,39 (0,25H).
LC/MS (ESI+): 511,3 (calculado ([M+H]*): 511,4).
Exemplo A4: Molécula A4 Molécula 14: Produto obtido pelo acoplamento entre o cloreto de lauroil e L-prolina
[0673] Utilizando um processo semelhante ao utilizado para a preparação da molécula 11 e aplicado ao cloreto de lauroil (27,42 g, 685,67 mmol) e à L-prolina (60,0 g, 247,27 mmol), é obtido um sólido branco da molécula 14.
Rendimento: 78,35 g (96%) RMN 'H (CDCl3, ppm): 0,87 (3H); 1,26(16H); 1,70 (2H); 1,90 - 2,10(3H); 2,35 (2H); 2,49(1H); 3,48 (1H); 3,56(1H); 4,60 (1H).
LC/MS (ESI+): 298,1 (calculado ([M+H]*): 298,2).
Molécula 15: Produto obtido pelo acoplamento entre a molécula 14 e o metil-L-glutamato.
[0674] Utilizando um processo semelhante ao usado para a preparação da molécula 8 e aplicado à molécula 14 (34,64 g, 116,46 mmol) e ao metil-L-glutamato (19,14 g, 118,79 mmol), um sólido branco da molécula 15 é obtido após recristalização em acetonitrila.
Rendimento: 37,28 g (73%) RMN 'H (CDCl3, ppm): 0,85 (3H); 1,08-1,42 (16H); 1,54-1,06 (2H); 1,80-2,47 (10H); 3,42-3,80 (2H); 3,65 (2,55H); 3,67 (0,45H); 4,37-4,40 (0,15H); 4,51-4,58 (0,85H); 4,58-4,67 (1H); 7,26 (0,15H); 7,65 (0,85H); 8,06 (1H).
LC/MS (ESI+): 441,1 (calculado ([M+H]*): 441,3).
Molécula 16: Produto obtido por acoplamento entre a molécula 15 e N-Boc etilenodiamina.
[0675] Usando um processo semelhante ao usado para a preparação da molécula 10 e aplicado à molécula 15 (37,30 g, 84,66 mmol) e ao BocEDA (14,92 g, 93,13 mmol), um sólido branco da molécula 16 é obtido após recristalização em acetoniítrila.
Rendimento: 43,10 g (87%) RMN 'H (DMSO-d6, ppm): 0,85 (3H); 1,08-1,53 (18H); 1,37 (9H); 1,70-2,36 (10H); 2,91-3,60 (9H); 4,11- 4,18 (0,7H); 4,21-4,28 (1H); 4,38-4,42 (0,3H); 6,38 (0,1H); 6,74 (0,9H); 7,65 (0,7H); 7,87 (0,7H); 7,99 (0,3H); 8,22 (0,3H).
LC/MS (ESI+): 583,4 (calculado ([M+H]*): 583,4).
Molécula A4
[0676] Utilizando um processo semelhante ao usado para a preparação da molécula A2 e aplicado à molécula 16 (43,10 g, 73,96 mmol), um sólido branco da molécula A4 na forma de um sal cloridrato é obtido após recristalização em acetoniítrila.
Rendimento: 31,90 g (83%) RMN *H (DMSO-d6, ppm): 0,85 (3H); 1,05-1,37 (16H); 1,39-1,52 (2H); 1,70-2,37 (10H); 2,29-2,91 (2H); 3,20 -3,62 (7H); 4,16-4,29 (1,7H); 4,42- 4,46 (0,3H); 7,86-8,18 (4,6H); 8,32 (0,3H); 8,40 (0,3H).
LC/MS (ESI+): 483,2 (calculado ([M+H]*): 483,3).
Exemplo A5: Molécula A5 Molécula 17: Produto obtido pela reação entre 1-amino-4,7,10-trioxa- 13-tridecanoamina e fenilcarbonato de terc-butila.
[0677] A uma solução de 1-amino-4,7,10-trioxa-13-tridecano amina (112,29 g, 509,71 mmol) em etanol (510 mL) a 80ºC é adicionado, gota a gota, fenilcarbonato de terc-butila (49,50 g, 254,86 mmol). O meio de reação é agitado a 80ºC durante 3 horas e 30 minutos e depois concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é solubilizado em água (250 mL), o pH é ajustado para 2,3 com uma solução de HCl a 37% e a mistura é extraída com éter metil- terc-butílico (MTBE, 2 x 150 mL). A fase aquosa é basificada até pH 12,6 pela adição de uma solução de 2 N NaOH e extraída com DCM (3 x 250 mL). A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa de 1 N NaOH (1 x 100 mL), uma solução aquosa saturada em NaCl (100 mL), seca sobre Na2SO;,, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. É obtido um óleo amarelo da molécula 17.
Rendimento: 54,4 g (67%) RMN *H (CDCl3, ppm): 1,40 -1,58 (11H); 1,73-1,81 (4H); 2,80-2,84 (2H); 3,20-3,70 (14H); 5,11 (1H).
LC/MS (ESI+): 321,2 (calculado ([M+H]*): 321,2).
Molécula 18: Produto obtido pelo acoplamento entre a molécula 12 e a molécula 17.
[0678] Usando um processo semelhante ao utilizado para a preparação da molécula 10 e aplicado à molécula 12 (20,46 g, 43,66 mmol) e molécula 17 (16,79 g, 52,39 mmol), uma cera branca da molécula 18 é obtida após purificação por cromatografia flash (eluente: DCM, metanol), solubilização do resíduo em DCM (300 mL), lavagens da fase orgânica com uma solução aquosa de NaHCO; (2 x 150 mL), uma solução aquosa de HCI a 10% (2 x 150 mL), uma solução aquosa saturada em NaCl (2 x 150 mL), secando sobre Na2SO;. e concentração sob pressão reduzida.
Rendimento: 30,15 g (90%) RMN *H (DMSO-d6, ppm): 0,85 (3H); 1,09-1,52 (31H); 1,55-1,67 (4H); 1,69-2,36 (10H); 2,91-2,98 (2H); 3,02-3,17 (2H); 3,28-3,61 (17H); 4,12- 4,17 (0,7H); 4,20-4,28 (1H); 4,39 -4,42 (0,3H); 6,37 (0,1H); 6,71 (0,9H); 7,59 (0,7H); 7,85 (0,7H); 7,94 (0,3H); 8,21 (0,3H).
LC/MS (ESI+): 771,4 (calculado ([M+H]*): 771,5).
Molécula A5
[0679] Usando um processo semelhante ao usado para a preparação da molécula A2 e aplicado à molécula 18 (30,0 g, 38,91 mmol), um sólido branco da molécula A5 na forma de um sal cloridrato é obtido após a solubilização do resíduo em água (500 mL) e liofilização.
Rendimento: 25,2 g (91%) RMN 'H (DMSO-d6, ppm): 0,85 (3H); 1,06-1,37 (20H); 1,39-1,52 (2H); 1,58-1,66 (2H); 1,70-2,37 (12H); 2,78 -2,85 (2H); 3,01-3,15 (2H); 3,31 - 3,62 (17H); 4,11-4,17 (0,7H); 4,19 -4,27 (1H); 4,41-4,44 (0,3H); 7,63-7,71 (0,7H); 7,90 -8,24 (4H); 8,28-8,35 (0,3H).
LC/MS (ESI+): 671,4 (calculado ([M+H]*): 671,5).
Exemplo A7: Molécula A7 Molécula 21: Produto obtido pelo acoplamento entre a molécula 11 e a L-lisina.
[0680] Usando um processo semelhante ao usado para a preparação da molécula 8 e aplicado à molécula 11 (133,00 g, 408,61 mmol) e à L-lisina (31,36 g, 214,52 mmol), um sólido branco da molécula 21 é obtido após cristalização duas vezes em acetona.
Rendimento: 106,50 g (68%) RMN *H (DMSO-ds, ppm): 0,85 (6H); 1,26 (40H); 1,35-1,50 (6H); 1,50-2,10 (10H); 2,10-2,25 (4H); 3,01 (2H); 3,31- 3,55 (4H); 4,10-4,40 (3H); 7,68 (0,6H); 7,97 (1H); 8,27 (0,4H); 12,50 (1H).
LC/MS (ESI): 761,8 (calculado ([M+H]*): 762,1).
Molécula 22: Produto obtido pelo acoplamento entre a molécula 21 e o L-lisinato de N-Boc-metila.
[0681] Usando um processo semelhante ao usado para a preparação da molécula 10 e aplicado à molécula 21 (43,00 g, 56,50 mmol) em solução em THF e ao cloridrato de L-lisinato de N-Boc-metila (20,12 g, 67,79 mmol), um sólido transparente é obtido da molécula 22 e utilizado sem purificação adicional.
Rendimento: 55,80 g (98%) RMN 'H (DMSO-d6, ppm): 0,86 (6H); 1,08-2,03 (64H); 1,37 (9H); 2,07-2,30 (4H); 2,84-3,09 (4H); 3,29-3,57 (4H); 3,58-3,65 (3H); 4,14-4,43 (4H); 6,40 (0,1H); 6,74 (0,9H); 7,69 (0,6H); 7,82 (0,6H); 7,95-8,06 (1H); 8,11-8,20 (0,4H); 8,26 (0,4H).
LC/MS (ESI): 1003,8 (calculado ([M+H]*): 1003,8).
Molécula 23: Produto obtido pela saponificação da molécula 23.
[0682] Uma solução da molécula 22 (55,80 g, 55,61 mmol) em uma mistura 1:1 de THF/água (370 mL) a 0ºC é tratada pela adição lenta de uma solução de LiOH (2,00 g, 83,41 mmol) em água (185 mL). Após 16 horas de agitação a 0ºC, o meio é concentrado sob pressão reduzida e o resíduo é redissolvido em água (500 mL). É adicionado DCM (500 mL), a mistura heterogênea é resfriada até 10ºC e acidificada pela adição de uma solução aquosa de HCl a 10% até pH 1. A fase aquosa é extraída com DCM (2 x 300 mL) e a mistura combinada as fases orgânicas são lavadas com uma solução aquosa saturada em NaCl (2 x 300 mL), secas sobre Naz2S0O:, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Um sólido branco da molécula 23 é obtido após cristalização em acetona.
Rendimento: 46,10 g (84%) RMN 'H (piridina-d6, ppm): 0,85 (6H); 1,05-2,03 (67H); 2,07-2,61 (10H); 3,12-3,93 (8H); 4,54-4,93 (2H); 4,98-5,16 (2H); 7,35 -7,45 (1H); 8,34- 8,63 (1H); 8,94 -9,41 (2H).
LC/MS (ESI): 989,8 (calculado ([M+H]*): 989,8).
Molécula A7
[0683] A uma solução da molécula 23 (12,00 g, 12,13 mmol) em diclorometano (40 mL) a 0ºC é adicionada uma solução de 4 N HCI em dioxano (15,20 mL) e o meio é agitado durante 15 horas a 0ºC e 5 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida, o resíduo é solubilizado em uma mistura de DCM (120 mL) e 2 N
NaOH (60 mL). Após a separação das fases, a fase orgânica é lavada com uma solução de 2 N NaOH (60 mL), seca sobre Na2SO. e concentrada sob pressão reduzida.
Rendimento: 10,90 g (98%) RMN '*H (DMSO-d6, ppm): 0,86 (6H); 1,05-2,27 (70H); 2,45-2,52 (2H); 2,90-3,58 (6H); 3,67-3,76 (1H); 4,02 -4,10 (0,6H); 4,11-4,17 (0,4H); 4,20 - 4,26 (0,6H); 4,30-4,39 (1H); 4,42-4,46 (0,4H); 7,29 -7,42(1H); 7,71-7,80 (0,6H); 7,97-8,05 (0,6H); 8,10-8,24 (0,4H); 8,33-8,45 (0,4H).
[0684] LC/MS (ESI): 887,7 (calculado ([M-H]*): 887,7).
Exemplo A5a: Molécula A5a Molécula 3a: Produto obtido pela reação entre Fmoc-Lys(Fmoc)-OH e resina de cloreto de 2-Cl-tritil.
[0685] A uma suspensão de Fmoc-Lys(Fmoc)-OH (7,32 g, 12,40 mmol) em DCM (60 mL) em temperatura ambiente é adicionado DIPEA (4,32 mL, 24,80 mmol). Após solubilização completa (10 min), a solução obtida é vertida sobre a resina de cloreto de 2-Cl-tritil (malha 100-200, DVB a 1%, 1,24 mmol/g) (4,00 g, 4,96 mmol), previamente lavada em DCM em um reator usado para a síntese de peptídeos em meio sólido. Após agitação durante 2 horas em temperatura ambiente, é adicionado metanol para HPLC (0,8 mL/g de resina, 3,2 mL) e o meio é agitado em temperatura ambiente durante 15 minutos. À resina é filtrada, lavada sucessivamente com DCM (3 x 60 mL), DMF (2 x 60 mL), DCM (2 x 60 mL), isopropanol (1 x 60 mL) e DCM (3 x 60 mL).
Molécula 4a: Produto obtido pela reação entre a molécula 3a e uma mistura 80:20 de DMF/piperidina.
[0686] A molécula 3a, previamente lavada com DMF, é tratada com uma mistura 80:20 de DMF/piperidina (60 mL). Após 30 minutos de agitação em temperatura ambiente, a resina é filtrada, lavada sucessivamente com DMF (3 x 60 mL), isopropanol (1 x 60 mL) e DCM (3 x 60 mL).
Molécula 5a: Produto obtido pela reação entre a molécula 4 e o ácido — 8-(9-fluorenilmetiloxicarbonilamino)-3,6-dioxaoctanoico — (Fmoc-O20c-
OH).
[0687] A uma suspensão de Fmoc-O20c-OH (9,56 g, 24,80 mmol) e hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio (HATU, 9,43 g, 24,80 mmol) em uma mistura 1:1 de DMF/DCM (60 mL) é adicionado DIPEA (8,64 mL, 49,60 mmol). Após solubilização completa, a solução obtida é vertida na molécula 4a. Após 2 horas de agitação em temperatura ambiente, a resina é filtrada, lavada sucessivamente com DMF (3 x 60 mL), isopropanol (1 x 60 mL) e diclorometano (3 x 60 mL).
Molécula 6a: Produto obtido pela reação entre a molécula 5a e uma mistura 80:20 de DMF/piperidina.
[0688] Utilizando um processo semelhante ao utilizado para a molécula 4a, aplicada à molécula 5a, é obtida a molécula 6a.
Molécula 7a: Produto obtido pela reação entre a molécula 68a e o ácido láurico.
A molécula 7a é obtida usando um processo semelhante ao usado para a molécula 5a, aplicada à molécula 6a e ácido láurico (4,97 g, 24,80 mmol) em DMF (60 mL).
Molécula 8a: Produto obtido pela reação entre a molécula 7a e uma mistura de 80:20 de diclorometano/1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (HFIP).
[0689] A molécula 7a é tratada com uma mistura de 80:20 de diclorometano/1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (HFIP) (60 mL). Após 20 minutos de agitação em temperatura ambiente, a resina é filtrada e lavada sucessivamente com diclorometano (2 x 60 mL). Os solventes são evaporados sob baixa pressão. São então realizadas duas co-evaporações no resíduo com diclorometano (60 mL) seguido de éter di-isopropílico (60 mL). Um sólido branco da molécula 8a é obtido após recristalização em acetonitrila.
Rendimento: 2,63 g (66% em 6 etapas) RMN '*H (CDCI3, ppm): 0,87 (6H); 1,09-1,66 (40H); 1,77-1,98 (2H); 2,13-2,29 (4H); 3,24-3,75 (18H); 3,95-4,07 (4H); 4,65-4,70 (1H); 6,23-6,37 (1H);
6,39-6,62 (1H); 6,74-6,91 (1H); 7,38-7,54 (1H).
LC/MS (ESI): 801,6 (calculado ([M+H]*): 801,6).
Molécula 9a: Produto obtido pela reação entre a molécula 8a e N- Boc etilenodiamina.
[0690] A uma solução da molécula 8a (2,63 g, 3,29 mmol) em clorofórmio (20 mL) em temperatura ambiente são adicionados sucessivamente HOBt (654 mg, 4,27 mmol) e BocEDA (580 mg, 3,62 mmol). A mistura é resfriada até 0ºC e depois é adicionado EDC (819 mg, 4,27 mmol). O meio de reação é agitado por 15 min a 0ºC, depois 18 horas em temperatura ambiente. A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada em NHaCI (2 x 10 mL), uma solução aquosa saturada em NaHCO; (2 x 10 mL) e uma solução aquosa saturada em NaCl (2 x 10 mL). A fase orgânica é seca sobre Na2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Um sólido branco da molécula 9a é obtido após purificação por cromatografia em sílica gel (eluente: diclorometano, metanol).
Rendimento: 2,37 g (76%) RMN 'H (CDClI3, ppm): 0,87 (6H); 1,08-1,47 (34H); 1,43 (9H); 1,48- 1,70 (7H); 1,78-1,87 (1H); 2,14-2,25 (4H); 3,16-3,71 (22H); 3,92-4,04 (4H); 4,47-4,52 (1H); 5,33 (1H); 6,10 (1H); 6,65-7,01 (1H); 7,11-7,30 (2H); 7,47-7,63 (1H).
Molécula A5a
[0691] A uma solução da molécula 9a (2,37 g, 2,51 mmol) em diclorometano (50 mL) em temperatura ambiente é adicionada uma solução de 4 N HCl em dioxano (6,38 mL) e o meio é agitado durante 2 horas em temperatura ambiente. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo é solubilizado em diclorometano (50 mL) e depois lavado com uma solução aquosa de 1 N NaOH (2 x 12,5 mL) e uma solução aquosa saturada em NaCl (25 mL). A fase orgânica é seca sobre Na2SO;,, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Um sólido branco da molécula A5a é obtido após recristalização em acetoniítrila.
Rendimento: 1,57 g (74%) RMN 'H (CDCl3, ppm): 0,87 (6H); 1,08-1,43 (34H); 1,48-1,71 (7H); 1,74-1,93 (3H); 2,14-2,25 (4H); 2,79-2,86 (2H); 3,17-3,71 (20H); 3,93-4,05 (4H); 4,47-4,54 (1H); 6,08-6,29 (1H); 6,84-7,01 (1H); 7,15-7,32 (2H); 7,50-7,64 (1H).
LC/MS (ESI): 843,6 (calculado ([M+H]*): 843,7).
Exemplo A6a: molécula A6a Molécula 10a: Produto obtido por hidrogenação do ácido retinoico.
[0692] Uma solução de ácido retinoico (19,0 g, 63,24 mmol) em metanol (450 mL) na presença de paládio a 10% em carbono (1,9 g) é colocada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) em temperatura ambiente durante a noite. O meio de reação é filtrado por sinterização e o filtrado é então concentrado sob pressão reduzida. É obtido um óleo incolor da molécula 10a.
Rendimento: 19,50 g (99%) RMN 'H (CDCl3, ppm): 0,45-2,01 (35H); 2,10-2,17 (1H); 2,33-2,38 (1H); 11,14 (1H).
LC/MS (ESI): 309,3; (calculado ([M-H]): 309,3).
Molécula 11a: Produto obtido pelo acoplamento entre Boc-1-amino- 4,7,10-trioxa-13-tridecano amina (BocTOTA) e molécula 10a.
[0693] Utilizando um processo semelhante ao utilizado para a preparação da molécula 9a aplicada à molécula 10a (19,3 g, 62,15 mmol) e ao BocTOTA (23,9 g, 74,58 mmol), é obtido um óleo laranja da molécula 11a.
Rendimento: 37,05 g (97%) RMN *H (CDCI3, ppm): 0,43-1,71 (49 H); 2,13-2,17 (1H); 3,17-3,24 (2H); 3,32-3,39 (2H); 3,51-3,66 (12H); 4,77 (0,1H); 4,94 (0,9H); 6,13 (0,9H); 6,29 (0,1H).
LC/MS (ESI): 613,5 (calculado ([M+H]*): 613,5).
Molécula A6a
[0694] Utilizando um processo semelhante ao utilizado para a preparação da molécula A5a aplicada à molécula 11a (34,9 g, 56,94 mmol), é obtido um óleo laranja da molécula A6a.
Rendimento: 28,5 g (97%) RMN '*H (CDCI3, ppm): 0,41-1,96 (42H); 2,13 (1H); 2,78 (2H); 3,31 - 3,36(2H); 3,53 (4H); 3,55-3,58 (4H); 3,60-3,63 (4H); 6,43 (1H).
LC/MS (ESI): 513,5; (calculado ([M+H]*): 513,5).
Exemplo A8: Molécula A8 Molécula 15a: Produto obtido pela reação entre ácido decanoico e L- leucina.
[0695] Utilizando um processo semelhante ao utilizado para a preparação da molécula 8 aplicada ao ácido decanoico (8,77 g, 50,94 mmol) e à L-leucina (7,00 g, 53,36 mmol), é obtido um sólido branco da molécula 15a.
Rendimento: 9,17 g (66%) RMN *H (DMSO-d6, ppm): 0,82-0,89 (9H); 1,18-1,65 (17H); 2,04- 2,14 (2H); 4,19-4,23 (1H); 7,98 (1H); 12,40 (1H).
LC/MS (ESI): 286,2 (calculado ([M+H]*): 286,2).
Molécula 16a: Produto obtido pela reação entre a molécula 15a e o éster metílico de L-lisina.
[0696] A uma solução da molécula 15a (9,16 g, 32,11 mmol) em THF (160 mL) são adicionados sucessivamente trietilamina (8,12 g, 80,27 mmol) e tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-i1)-1,1,3,3-tetrametilurônio (TBTU) e o meio é agitado durante 30 minutos em temperatura ambiente. Dicloridrato de éster metílico de L-lisina (3,93 g, 16,86 mmol) é adicionado ao meio de reação e agitado durante 3 horas e depois concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é diluído com AcOEt (200 mL), a fase orgânica é filtrada e lavada com uma solução aquosa de 1 N HCl e depois com água, Na2SO, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Um sólido branco da molécula 16a é obtido após trituração do resíduo em acetonitrila.
Rendimento: 7,33 g (66%) RMN '*H (DMSO-d6, ppm): 0,80-0,91 (18H); 1,06-1,72 (38H); 2,03- 2,16 (4H); 2,91-3,07 (2H); 3,60 (1,15H); 3,61 (1,85H); 4,13-4,28 (2H); 4,33-4,44 (1H); 7,79-7,92 (3H); 8,13-8,26 (1H).
LC/MS (ES) 695,7 (calculado ([M+H]*): 695,6).
Molécula 17a: Produto obtido pela saponificação da molécula 16a.
[0697] A uma solução da molécula 16a (7,33 g, 10,55 mmol) em uma mistura THF/metanol/água (105 mL) é adicionado LiOH (505,13 mg, 21,09 mmol) a 0ºC e o meio é agitado durante 20 horas em temperatura ambiente e concentrado sob pressão reduzida. A fase aquosa é acidificada com uma solução de 1 N HCI até pH 1 e o sólido formado é filtrado, lavado com água e seco sob pressão reduzida para obter em um sólido branco da molécula 17a.
Rendimento: 7,09 g (99%) RMN *H (DMSO-d6, ppm): 0,80-0,89 (18H); 1,18-1,73 (40H); 2,03- 2,16 (4H); 2,91-3,05 (2H); 4,03-4,13 (1H); 4,21-4,27 (1H); 4,31-4,40 (1H); 7,79- 8,02 (4H).
LC/MS (ESI): 681,7 (calculado ([M+H]*): 681,6).
Molécula 18a: Produto obtido pela reação entre a molécula 17a e N- Boc etilenodiamina.
[0698] Usando um método semelhante ao usado para a preparação da molécula 16a aplicada à molécula 17a (7,09 g, 10,41 mmol) e à N-Boc etilenodiamina (1,83 g, 11,45 mmol), um sólido branco da molécula 18a é obtido após trituração em acetonitrila.
Rendimento: 6,64 g (77%) RMN *H (DMSO-d6, ppm): 0,80-0,91 (18H); 1,15-1,73 (49H); 2,03- 2,18 (4H); 2,92-3,13 (6H); 4,05-4,30 (3H); 6,71-6,83 (1H); 7,69-8,23 (5H).
LC/MS (ESI): 824,0 (calculado ([M+H]*): 823,7).
Molécula A8
[0699] Usando um processo semelhante ao usado para a preparação da molécula A5a e aplicado à molécula 18a (3,00 g, 3,64 mmol), sem lavagem básica, um sólido bege da molécula A8 na forma de um sal cloridrato é obtido após co-evaporação, 4 vezes, do resíduo em metanol.
Rendimento: 2,66 g (96%) RMN '*H (DMSO-d6, ppm): 0,80-0,91 (18H); 1,15-1,76 (40H); 2,03-
2,19 (4H); 1,78-2,89 (2H); 2,91-3,07 (2H); 3,22-3,37 (2H); 4,08-4,14 (1H); 4,17- 4,28 (2H); 7,81-8,36 (8H).
LC/MS (ESI): 723,7 (calculado ([M+H]*): 723,6).
Exemplo A9: Molécula A9 Molécula 19a: Ácido 13-metiltetradecanóico.
[0700] O magnésio (5,50 g, 226,3 mmol) em aparas é introduzido em um frasco seco de três gargalos sob argônio. O magnésio é coberto com THF anidro (25 mL) e algumas gotas de 1-bromo-2-metilpropano são adicionadas em temperatura ambiente para iniciar a reação. Após observar uma exotérmica e uma ligeira turbidez do meio, o restante de 1-bromo-2-metilpropano (28,42 9, 207 mmol) diluído em THF (60 mL) é adicionado, gota a gota, durante 1 hora, enquanto a temperatura do meio permanece estável entre 65 e 70ºC. O meio de reação é então aquecido a refluxo durante 2 horas.
[0701] Em um frasco de três tubulações sob argônio, a uma solução de CuCl (280 mg, 2,83 mmol) dissolvida em N-metilpirrolidona (NMP) previamente destilada a 0ºC é adicionada gota a gota uma solução de ácido 11-bromoundecanoico (25 g, 94,27 mmol) dissolvido em THF (60 mL). Em seguida, a solução de organomagnésio levemente quente, diluída em THF (50 mL) é adicionada, gota a gota, a esta solução, a fim de manter a temperatura da solução abaixo de 25ºC. A mistura é então agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O meio é resfriado até 0ºC e a reação é interrompida por adição lenta de uma solução aquosa de 1 N HCI até pH 1 (300 mL) e o meio é extraído com hexano (100 mL) e acetato de etila (2 x 75 mL). Após lavagem da fase orgânica com uma solução aquosa de 1 N HCI (100 mL), água (100 mL) e secagem com Na2S0O:, a solução é filtrada e concentrada sob vácuo, resultando em um sólido marrom. Após purificação por cromatografia "flash" (ciclo-hexano, acetato de etila), é obtido um sólido branco.
Rendimento: 18,1 g (79%) RMN '*H (CDCI3, ppm): 0,87 (6H); 1,11-1,18 (2H); 1,20-1,38 (16H); 1,51(1H); 1,63 (2H); 2,35 (2H).
Molécula 20: Produto obtido pela reação entre a molécula 19a e a L- leucina.
[0702] A uma solução da molécula 19a (18,05 g, 74,46 mmol) em THF (745 mL) em temperatura ambiente são adicionados sucessivamente DCC (14,63 g, 70,92 mmol) e NHS (8,16 g, 70,92 mmol). Após 40 horas de agitação em temperatura ambiente, o meio é resfriado até 0ºC durante 20 min e filtrado por sinterização. L-leucina (9,77 g, 74,46 mmol), DIPEA (86 mL) e água (150 mL) são adicionadas ao filtrado. Após 20 horas de agitação em temperatura ambiente, o meio é diluído com uma solução aquosa saturada com NaHCO;3 (200 mL). A fase aquosa é lavada com acetato de etila (2 x 200 mL) e acidificada com uma solução aquosa de 2 N HCI para pH 1. O precipitado é filtrado, enxaguado cuidadosamente com água e seco a vácuo a 50ºC. O sólido é triturado 3 vezes em pentano, sonicado e depois filtrado, resultando em um sólido branco.
Rendimento: 18,8 g (75%) RMN *H (CDCl3, ppm): 0,86 (6H); 0,96 (6H); 1,12-1,18 (2H); 1,20 - 1,78 (22H); 2,24 (2H); 4,58-4,63 (1H); 5,89 (1H).
LC/MS (ESI): 356,2; (calculado ([M+H]*): 356,6).
Molécula 21a: Produto obtido por reação entre a molécula 20 e a Boc-tri(etilenoglico!)diamina.
[0703] A uma solução da molécula 20 (16,7 g, 46,97 mmol) em THF (235 mL) em temperatura ambiente são adicionados DIPEA (20,3) e TBTU. Após agitação durante 20 minutos, é adicionada Boc-trifetilenoglico!)diamina (14 g, 56,36 mmol). Após agitação em temperatura ambiente durante 5 horas, a mistura é concentrada sob vácuo. O resíduo é redissolvido em acetato de etila (500 mL) e lavado com uma solução aquosa saturada em NaHCO; (3 x 200 mL), uma solução aquosa de 1 N HCI (3 x 200 mL) e uma solução aquosa saturada em NaCl (3 x 200 mL). Depois de se secar sobre Na2SO:s, filtração e concentração sob vácuo, o resíduo purificado por cromatografia flash (ciclo- hexano, acetato de etila, metanol) resultando em um óleo incolor.
Rendimento: 23,5 g (85%) RMN 'H (CDCI3, ppm): 0,86 (6H); 0,93 (6H); 1,10-1,17 (2H); 1,19- 1,08 (31H); 2,18 (2H); 3,23-3,65 (12H); 4,41-4,56 (1H); 5,12-5,47 (1H); 5,99- 6,11 (0,75H); 6,48-6,65 (1H); 7,30-7,40 (0,25H).
Molécula A9
[0704] Utilizando um método semelhante ao utilizado para a preparação da molécula A5 aplicada à molécula 21a (23,46 g, 40,04 mmol) sem lavagem básica, o resíduo obtido após concentração sob vácuo é triturado em uma mistura de acetonitrila/acetona. O sobrenadante é removido e o resíduo pastoso é seco a vácuo. O resíduo é então triturado em acetona (150 mL) e o sólido branco da molécula A9 na forma de sal cloridrato é filtrado, lavado em acetona e depois seco a vácuo.
Rendimento: 13,0 g (64%) RMN '*H (DMSO-d6, ppm): 0,79-0,90 (12H); 1,09-1,61 (24H); 2,03- 2,17 (2H); 2,92-2,98 (2H); 3,15-3,23 (2H); 3,40 (2H); 3,50-3,58 (4H); 3,61 (2H); 4,30-4,23 (1H); 7,88-8,14 (5H).
LC/MS (ESI): 486,4; (calculado ([M-CI]*): 486,8).
Exemplo A10: Molécula A10 Molécula 22a: Produto obtido pela reação entre cloreto de octanoil e L-prolina.
[0705] Usando um processo semelhante ao usado para a preparação da molécula 11 e aplicado ao cloreto de octanoil (150,0 g, 0,922 mol) e à L-prolina (212,3 g, 1,844 mol), um óleo incolor da molécula 22a é obtido após as lavagens da fase orgânica com solução de HCl a 10% (3 x 300 mL), uma solução aquosa de NaCl (300 mL), secagem em NazS0O:, filtração com algodão, concentração sob pressão reduzida, em seguida o resíduo é purificado por cromatografia flash (eluente: DCM, MeOH).
Rendimento: 134 g (60%) RMN *H (CDCI3, ppm): 0,87 (3H); 1,10-1,52 (8H); 1,57-1,74 (2H); 1,79-2,52 (6H); 3,37-3,67 (2H); 4,37-4,42 (0,07H); 4,53-5,63 (0,93H); 9,83 (1H).
LC/MS (ESI): 242,1; (calculado ([M+H]*): 242,2).
Molécula 23a: Produto obtido pelo acoplamento entre a molécula 22a e a L-lisina.
[0706] A uma solução da molécula 22a (132 g, 0,547 mol) em THF (924 mL) resfriada a uma temperatura abaixo de 5ºC são adicionados sucessivamente NHS (66,1 g, 0,574 mol) e DCC (118,5 g, 0,574 mol). Após 21 horas de agitação, o precipitado é eliminado por precipitação e o filtrado é adicionado ao longo de 30 min a uma solução de L-lisina (41,98 g, 0,287 mol) em uma mistura de água deionizada (82 mL) e DIPEA (476 mL, 2,735 mol) a 15ºC. Após 23 h de agitação em temperatura ambiente, o meio de reação é concentrado sob pressão reduzida resultando em uma mistura oleosa que é diluída em água (1,3 L). A fase aquosa é lavada duas vezes com AcOEt (2 x 0,5 L), resfriada até uma temperatura abaixo de 10ºC, acidificada pela adição de uma solução de 6 N HCI (120 mL) para chegar a um pH de 1 e depois extraída três vezes com DCM (3 x 0,6 L). As fases orgânicas são reunidas, lavadas com uma solução saturada em NaCl (0,6 L), secas sobre Na2SO. e depois concentradas sob pressão reduzida. A espuma obtida é redissolvida em acetona em refluxo (240 mL) por 2 horas. Depois de uma noite a 10ºC, é adicionado pentano (240 mL) gota a gota. Após agitação durante 1 hora, o precipitado é recuperado por filtração a vácuo, lavado com uma mistura 1:1 de pentano e acetona (150 mL), depois seco a vácuo.
Rendimento: 83,9 g (52%) RMN 'H (CDCI3, ppm): 0,87 (6H); 1,06-1,78 (25H); 1,80-2,41 (13H); 2,80-3,72 (6H); 4,30-4,39 (0,15H); 4,46-4,70 (2,85H); 7,84 (1H); 7,93 (1H).
LC/MS (ESI): 593,5; (calculado ([M+H]*): 593,4).
Molécula 24: Produto obtido pelo acoplamento entre a molécula 23a e o éster metílico de L-lisina.
[0707] À molécula 23a (76,26 g, 0,129 mol) são adicionados sucessivamente HOPO (3,57 g, 32,1 mmol), dicloridrato de LysOMe (15,0 g, 64,3 mmol) e EDC (34,53 g, 0,18 mol) e depois DMF (600 mL) previamente resfriado até 5ºC é adicionado. Após a dissolução, trietilamina (43,9 mL, 0,315 mol) é adicionada gota a gota, mantendo a temperatura abaixo de 5ºC durante mais 2 horas após o final da adição. Após uma noite em temperatura ambiente, o meio de reação é vertido numa mistura de água/gelo (2 kg) e DCM (0,5 L). Após agitação durante 15 minutos, as fases são separadas. A fase aquosa é extraída duas vezes com DCM (2 x 0,4 L). As fases orgânicas são reunidas, lavadas com uma solução de 1 N HCI (0,5 L) e depois com uma solução saturada em NaCl (0,5 L), secas sobre Na2SO4, concentradas sob pressão reduzida, em seguida o resíduo é purificado por cromatografia flash (eluente: DCM, MeOH).
Rendimento: 56,7 g (67%) RMN *H (CDCIs, ppm): 0,87 (12H); 1,10-2,40 (82H); 2,86-3,72 (17H); 4,16-4,60 (7H); 6,83-8,01 (6H).
Molécula A10
[0708] Uma solução da molécula 24 (4,0 g, 3,05 mmol) em etilenodiamina (30 mL) é aquecida até 50ºC durante uma noite. O meio de reação é então diluído com metil-tetra-hidrofurano, depois a fase orgânica é lavada 4 vezes com uma solução saturada em NaCl (4 x 30 mL), depois duas vezes com água (2 x 50 mL) antes de ser seca sobre NasSO. e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é solubilizado em acetonitrila a refluxo durante 30 minutos, depois a solução é resfriada até temperatura ambiente enquanto é agitada durante uma noite. O precipitado branco é então recuperado por filtração a vácuo, lavado com acetonitrila fria (2 x 20 mL) e depois seco a vácuo.
Rendimento: 3,0 g (74%) RMN *H (CDCIs, ppm): 0,87 (12H); 1,09-2,37 (84H); 2,74-4,56 (25H); 6,85 -8,00 (7H).
LC/MS (ESI): 1338,0 (calculado ([M+H]*): 1338,0).
Exemplo A11: Molécula A11
[0709] A molécula A11 é obtida pelo método convencional síntese de peptídeos em fase sólida (SPPS) em resina de cloreto de 2-clorotritil (CTC) (40,00 g, 1,46 mmoi/g).
O enxerto do primeiro aminoácido Fmoc-Lys(Fmoc)-OH (1,5 equivalentes) é realizado em DCM (10V), na presença de DIPEA (3,0 equivalentes). Os locais que não reagiram são revestidos com metanol (0,8 mL/g de resina) no final da reação.
Os acoplamentos dos aminoácidos protegidos Fmoc-Glu(OtBu)-OH (2,5 equivalentes), Fmoc-Pro-OH (2,5 equivalentes) e ácido mirístico (2,5 equivalentes) são realizados em DMF (10V), na presença de HATU ( 2,5 equivalentes) e DIPEA (3,7 equivalentes).
[0710] Os grupos protetores Fmoc são removidos usando uma solução 80:20 de DMF/piperidina (10 V).
O produto é clivado da resina usando uma solução 80:20 de DCM/HFIP (10 V).
Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo é purificado por cromatografia em sílica gel (diclorometano, metanol).
Rendimento: 56,5 g (65%) RMN *H (CD3OD, ppm): 0,90 (6H); 1,22-2,53 (140H); 3,12-3,25 (2H); 3,43-3,80 (4H); 4,17-4,54 (9H).
LC/MS (ESI +): 1894,5 (calculado ([M+Na]*): 1894,2).
Exemplo A12: Molécula A12 Molécula 25: Produto obtido pela hidrogenação do farnesol.
[0711] A uma solução de farnesol (60,00 g, 269,82 mmol) em THF (1200 mL) sob argônio é adicionado óxido de platina (PtO2, 613 mg, 2,70 mmol) e o meio é colocado sob 1 atm de di-hidrogênio e depois agitado durante 6 horas em temperatura ambiente. Após filtração com celite e lavagem em THF, é obtido um óleo preto da molécula 25 após concentração sob pressão reduzida. Este composto foi utilizado sem purificação adicional.
Rendimento: 61,60 g (100%) RMN *H (CDCI3, ppm): 0,85 (3H); 0,87 (6H); 0,90 (3H) 1,01-1,43
(15H); 1,47-1,66 (3H); 3,62 -3,76 (2H).
Molécula 26: Produto obtido pela oxidação da molécula 25.
[0712] A uma solução da molécula 25 (61,60 g, 269,68 mmol) em uma mistura de dicloroetano/água (1350 mL/1080 mL) são adicionados sucessivamente brometo de tetrabutilamônio (46,95 g, 145,63 mmol), ácido acético (416 mL, 7,28 mol) e depois KMnOa. (127,85 g, 809,04 mmol) por pequenas frações enquanto se mantém a temperatura entre 11 e 13ºC. O meio de reação é então agitado durante 4 horas e 30 minutos a refluxo, resfriado até 0ºC e depois acidificado até pH 1 com uma solução de HCI a 37% (50 mL). Na2SO; (186,94 g) é adicionado progressivamente enquanto se mantém a temperatura entre O e 10ºC e o meio é agitado até ficar completamente incolor. O meio é acidificado até pH 1 com uma solução de HCI a 37%, em seguida são adicionados água (500 mL) e DCM (500 mL). As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com DCM (2 x 500 mL). As fases orgânicas combinadas são lavadas com uma solução aquosa de HCI a 10% (400 mL), água (2 x 400 mL), uma solução aquosa saturada em NaCl (400 mL), seca sobre Na2SO:;, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O óleo amarelo da molécula 26 é obtido após purificação por cromatografia flash (eluente: ciclo-hexano, AcOEt).
Rendimento: 54,79 g (84%) RMN 'H (CDCk, ppm): 0,85 (3H); 0,87 (6H); 0,97 (3H); 1,03-1,43 (13H); 1,52 (1H); 1,91 -2,01 (1H); 2,11-2,18 (1H); 2,32 -2,39 (1H).
LC/MS (ESI-): 241,3 (calculado ([M-H]): 241,2).
Molécula 27: Produto obtido pelo acoplamento entre a molécula 26 e o L-prolinato.
[0713] A uma solução da molécula 26 (54,70 g, 225,66 mmol) em DCM (1500 mL) a 0ºC são adicionados sucessivamente HOBt (3,46 g, 22,57 mmol), DIPEA (117,92 mL, 676,97 mmol), cloridrato de L-prolinato de metila (56,06 g, 338,49 mmol) seguido de EDC (64,89 g, 338,49 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0ºC durante 1 hora e depois em temperatura ambiente durante 18 horas. O meio é então diluído com DCM (1000 mL), depois lavado com uma solução aquosa saturada em NaHCO; (2 x 1 L), uma solução aquosa de 1 N HCI (2 x 1000 mL) e uma solução aquosa saturada em NaCl (2 x 1000 mL). A fase orgânica é seca sobre Na2SO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, resultando em um óleo amarelo da molécula 27 que é utilizado sem purificação adicional.
Rendimento: 77,15 g (97%) RMN '*H (DMSO-ds, ppm): 0,79 -0,89 (12H); 0,98 -1,43 (13H); 1,51 (1H); 1,70-2,32 (7H); 3,33-3,42 (0,4H); 3,46-3,57 (1,6H); 3,59 (24H); 3,67 (0,6H); 4,23-4,32 (0,8H); 4,53-4,62 (0,2H).
LC/MS (ESI+): 354,2 (calculado ([M+H]*): 354,3).
Molécula 28: Produto obtido pela saponificação da molécula 27.
[0714] A uma solução da molécula 27 (77,15 g, 218,22 mmol) em uma mistura 1:1 de THE/MeOH (1454 mL) é adicionada, gota a gota, uma solução de LiOH (7,84 9, 327,33 mmol) a 0 ºC em água (727 mL). A mistura de reação é agitada a 0ºC durante 18 horas, depois em temperatura ambiente durante 5 horas. Os solventes orgânicos são evaporados sob pressão reduzida. Água (500 mL), uma solução aquosa de HCl a 10% (200 mL) e DCM (800 mL) são adicionadas e as fases são separadas. A fase aquosa é extraída com DCM (2 x 1 L). As fases orgânicas reunidas são lavadas com água (500 mL), uma solução aquosa saturada em NaCl (500 mL), secas sobre Na2SOa, filtradas e concentradas sob pressão reduzida, o que resulta em um óleo amarelo da molécula 28 que é utilizado sem purificação adicional.
Rendimento: 71,72 9 (97%) RMN *H (DMSO-ds, ppm): 0,73-0,95 (12H); 0,95-1,42 (13H); 1,51 (1H); 1,65-2,32 (7H); 3,24-3,64 (2H); 4,13-4,28 (0,8H); 4,37-4,50 (0,2H); 12,44 (1H).
LC/MS (ESI+): 340,2 (calculado ([M+H]*): 340,3).
Molécula A12
[0715] A molécula A12 é obtida pelo método convencional de síntese de peptídeos em fase sólida (SPPS) em resina de cloreto de 2-clorotritil (CTC)
(34,5 g, 1,46 mmol/g).
[0716] O enxerto de etileno diamina (10,0 equivalentes) é realizado em DCM (10V), na presença de DIPEA (10,0 equivalentes). Os locais que não reagiram são revestidos com metanol (0,8 mL/g de resina) no final da reação.
[0717] Os acoplamentos dos aminoácidos protegidos Fmoc- Lys(Fmoc)-OH (1,5 equivalentes), Fmoc-Glu(OMe)-OH (3,0 equivalentes) e molécula 28 (3,0 equivalentes) são realizados em uma mistura 1:1 de DCM/DMF (10V), na presença de HATU (1,0 equivalente em relação ao ácido) e DIPEA (2,0 equivalentes em relação ao ácido).
[0718] Os grupos Fmoc protetores são removidos usando uma solução de 80:20 DMF/piperidina (10 V) (após acoplamento com lisina) ou uma solução de morfolina a 50% em DMF (após acoplamento com ácidos glutâmicos).
[0719] O produto é clivado a partir da resina usando uma solução de 50:50 DOM/TFA (10 V). Após evaporação, o resíduo é solubilizado em MeTHF (450 mL) e a fase orgânica é lavada com uma solução aquosa de NaHCOS3 (3 x 450 mL) e uma solução aquosa saturada em NaCl (200 mL). Após secagem sobre Na2SO:, a fase orgânica é filtrada, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia em sílica gel (diclorometano, metanol, NH40H).
Rendimento: 13,95 g (31% no total em 7 etapas).
RMN '*H (DMSO-ds, ppm): 0,73 -0,91 (24H); 0,96 -2,41 (56H); 2,72 (2H); 2,89-3,10 (2H); 3,15-3,26 (2H); 3,26-3,51 (4H); 3,57 (3H); 3,58 (3H); 3,99- 4,50 (5H) 6,07 (2H); 7,59 -8,39 (5H).
LC/MS (ESI+): 1118,2 (calculado ([M+H]*): 1117,8).
Exemplo A13: Molécula A13 Molécula 29: Produto obtido por polimerização de N-carboxianidrido de y—benzil-L-glutamato iniciado por N-Boc-etilenodiamina.
[0720] Em um reator, o N-carboxianidrido de y-benzil-L-glutamato (39,44 g, 149,82 mmol) é solubilizado em DMF (81 mL) a 25ºC. A mistura é então agitada até a dissolução completa, resfriada até -10ºC, depois é rapidamente introduzida uma solução de BocEDA (6,00 g, 37,45 mmol) em DMF (7 mL). O meio de reação é agitado a 0ºC durante 3 horas, em seguida é adicionada uma solução de HCI em 1,4-dioxano (3,33 M, 11,8 mL, 39,29 mmol). O meio de reação é agitado em temperatura ambiente, depois vertido sobre uma solução de MeOH/IPE (125 mL/495 mL) e resfriado por um banho de gelo. Após 65 horas de agitação em temperatura ambiente, o precipitado é filtrado por filtração sinterizada, lavado com IPE (2 x 90 mL) e seco a 30ºC sob pressão reduzida.
Rendimento: 21,71 9 (54%) DP (estimado usando RMN '*H): 4,9 A massa molar média calculada da molécula 29 como um sal de cloridrato é 1270,9 g/mol.
RMN 'H (DMSO-d6, ppm): 1,35 (9H); 1,72-2,09 (9,8H); 2,23-2,60 (9,8H); 2,86-3,19 (4H); 3,85 (1H); 4,14-4,52 (3,9H); 4,86-5,23 (9,8H); 6,33-6,85 (1H); 7,09-7,55 (24,5H); 7,88-8,42 (6,9H); 8,67 (1H).
Molécula 30: Produto obtido pelo acoplamento entre cloreto de miristoil e a molécula 29.
[0721] Após solubilização da molécula 29 na forma de um sal de cloridrato (12,46 g, 9,80 mmol) em DCM (115 mL), a solução é resfriada até 0ºC. Em seguida, trietilamina (2,35 g, 23,24 mmol) e uma solução de cloreto de miristoil (3,16 g, 1279 mmol) em DCM (16 mL) são adicionadas sucessivamente. O meio de reação é agitado a 0ºC durante 4 h e depois em temperatura ambiente durante 2 horas antes de ser vertido sobre IPE (920 mL). Após 14 horas de agitação em temperatura ambiente, o precipitado é filtrado, lavado com EtOH (2 x 145 ml, depois 100 ml) e seco a 30ºC sob pressão reduzida.
Rendimento: 9,77 g (69%) DP (estimado usando RMN 'H): 5,1 A massa molar média calculada da molécula 30 é 1488,7 g/mol.
RMN 'H (CDCI3, ppm): 0,87 (3H); 1,07-1,51 (29H); 1,51-1,64 (2H); 1,80-2,75 (22,4H); 2,98-3,73 (4H); 3,84-4,50 (5,1H); 4,86-5,32 (10,2H); 5,71- 6,47 (1H); 6,72-8,38 (31,6H).
Molécula A13
[0722] A uma solução da molécula 30 (4,70 g, 3,16 mmol) em DCM (31 mL) a 0ºC é adicionado TFA (31 mL). A mistura de reação é agitada a 0ºC durante 2 horas e depois concentrada sob pressão reduzida e em temperatura ambiente. O resíduo é devolvido ao DCM (100 mL), depois é concentrado a seco sob pressão reduzida e em temperatura ambiente. O resíduo é solubilizado em DCM (100 mL) e lavado com uma solução aquosa de tampão de carbonato a pH = 10,4 (326 mL, depois 2 x 200 mL) e depois com uma solução aquosa de HCI (0,1 N, 2 x 200 mL). A solução orgânica é seca sobre Na2SO:, filtrada, depois concentrada a seco a 40ºC sob pressão reduzida.
Rendimento: 3,96 g (88%) DP (estimado usando RMN 'H): 5,2 A massa molar média calculada da molécula A13 na forma de um sal de cloridrato é 1446,9 g/mol.
RMN 'H (TFA-d, ppm): 0,91 (3H); 1,17-1,47 (20H); 1,60-1,74 (2H); 1,99-2,78 (22,8H); 3,41-4,05 (4H); 4,62-4,83 (5,2H); 5,05-5,35 (10,4H); 6,99- 8,02 (26H).
Exemplo A14: Molécula A14 Molécula 31: Produto obtido pela reação entre a molécula 14 e Boc etilenodiamina.
[0723] Usando um processo semelhante ao usado para a preparação da molécula 10 e aplicado à molécula 14 (12,00 g, 40,35 mmol) e ao BocEDA (7,76 g, 48,42 mmol), é obtido um óleo incolor da molécula 31 e utilizado sem purificação adicional.
Rendimento: 17,40 g (94%) RMN 'H (CDCI3, ppm): 0,86 (3H); 1,11-1,68 (18H); 1,41 (9H); 1,80- 2,38 (6H); 3,06-3,35 (4H); 3,37-3,49 (1H); 3,51-3,73 (1H); 4,26-4,31 (0,1H);
4,45-4,52 (0,9H); 4,91-5,19 (1H); 6,97 (1H); 7,23 (0,9H).
LC/MS (ESI+): 440,4 (calculado ([M+H]*): 440,3).
Molécula A14
[0724] Após usar um processo semelhante ao usado para a preparação da molécula A2 e aplicado à molécula 31 (8,85 g, 20,13 mmol), em solução em DCM, um sólido branco da molécula A14 é obtido após lavagem básica, concentração sob pressão reduzida e depois recristalização em acetonitrila.
Rendimento: 6,53 g (96%) RMN 'H (DMSO, ppm): 0,85(3H); 1,07-1,56(20H); 1,68-2,03 (4H); 2,09-2,29 (2H); 2,50-2,58 (2H); 2,96-3,11 (2H); 3,21-3,59 (2H); 4,17-4,21 (0,65H); 4,25-4,29 (0,35H); 7,68 (0,65H); 8,00 (0,35H) LC/MS (ESI): 340,3 (calculado ([M+H]*): 340,3).
Molécula A15
[0725] A molécula A15 é obtida pela convencional síntese de peptídeos em fase sólida (SPPS) em resina de cloreto de 2-clorotritilo (CTC) (16,0 g, 1,46 mmol/g).
[0726] O enxerto de etileno diamina (20,0 equivalentes) é realizado em DCM (10V). Os locais que não reagiram são revestidos com metanol (0,8 mL/g de resina) no final da reação.
[0727] Os acoplamentos dos aminoácidos Fmoc-Lys(Fmoc)-OH protegidos (3,0 equivalentes), Fmoc-Glu(OBn)-OH (4,0 equivalentes) e a molécula 11 (3,0 equivalentes) são realizados em DMF (10V) (acoplamentos de Lys e molécula 11) ou em uma mistura de 1:1 DCM/DMF (10V) (acoplamento Glu) na presença de HATU (1,0 equivalente em relação ao ácido) e DIPEA (1,5 equivalentes em relação ao ácido).
[0728] Os grupos Fmoc protetores são removidos usando uma solução de DMF/piperidina 80:20 (10 V) (após acoplamento com lisina) ou uma solução de DBU a 1% em DMF (após acoplamento com ácidos glutâmicos)
[0729] O produto é clivado a partir da resina usando uma solução de
50:50 DCM/TFA (10 V). Após evaporação, o resíduo é solubilizado em acetato de etila (400 mL) e a fase orgânica é lavada com uma solução aquosa de tampão de carbonato a pH 10 (1 M) (2 x 400 mL) e, em seguida, uma solução aquosa saturada de NaCl (400 mL). Após secagem com Na2zSO. a fase orgânica é filtrada, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por cromatografia em sílica gel (diclorometano, metanol, NH4OH), depois por recristalização em acetoniírila.
Rendimento: 16,20 g (70% do total em 7 etapas).
RMN 1H (DMSO-ds, ppm): 0,85 (6H); 1,11-2,57 (72H); 2,50-5,57 (2H); 2,90-3,08 (4H); 3,36-3,61 (4H); 4,06-4,43 (5H); 5,08 (4H); 7,27-7,40 (10H); 7,51-8,31 (5H).
LC/MS (ESI+): 1242,0 (calculado ([M+H]*): 1241,9).
Exemplo A16: molécula A16 Molécula 32: Produto obtido por SPFS
[0730] A molécula 32 é obtida pela convencional síntese de peptídeos em fase sólida (SPPS) em resina de cloreto de 2-clorotritilo (CTC) (50,0 g, 1,14 mmol/g).
[0731] O enxerto do primeiro aminoácido Fmoc-Glu(OtBu)-OH (1,3 equivalentes) é realizado em DCM (10V), na presença de DIPEA (2,6 equivalentes). Os locais que não reagiram são revestidos com metanol (0,8 mL/g de resina) no final da reação.
[0732] Os acoplamentos dos aminoácidos protegidos Fmoc- GIu(OtBu)-OH (1,3 equivalentes) e a molécula 11 (3,0 equivalentes) são realizados em DMF (10V), na presença de HATU (1,0 equivalente em relação ao ácido) e DIPEA (1,5 equivalentes em relação ao ácido).
[0733] Os grupos protetores Fmoc são removidos usando uma solução 80:20 de DMF/piperidina (10 V).
[0734] O produto é clivado a partir da resina usando uma solução 80:20 de DOCM/HFIP (10 V).
Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo é purificado por trituração em éter di-isopropílico.
Rendimento: 35,78 g (90%) RMN '*H (CDCl3, ppm): 0,88 (3H); 1,19-1,35 (20H); 1,43 (9H); 1,44 (9H); 1,55-1,67 (2H); 1,90-2,46 (14H); 3,46-3,54 (1H); 3,63-3,71 (1H); 4,33-4,40 (1H); 4,43-4,52 (2H); 7,35 (0,05H); 7,40 (0,05H); 7,63 (0,95H); 7,94 (0,95H).
LC/MS (ESI+): 696,4 (calculado ([M+H]*): 696,5).
Molécula 33: Produto obtido pela reação entre a molécula 32 e etilenodiamina N-CBz.
[0735] Utilizando um processo semelhante ao utilizado para a preparação da molécula 7 e aplicado à molécula 32 (30,0 9, 43,11 mmol) e ao cloridrato de etilenodiamina N-CBz (CBZEDA-HCI, 11,93 g, 51,73 mmol) e na presença de DIPEA (15,0 mL, 86,22 mmol) é obtido um sólido bege da molécula 33. Este é usado sem purificação adicional.
Rendimento: 37,6 g (100%) RMN *H (CDCl3, ppm): 0,88 (3H); 1,19-1,34 (20H); 1,42 (9H); 1,44 (9H); 1,52-2,54 (16H); 3,16-3,70 (6H); 4,08-4,15 (1H); 4,19-4,25 (1H); 4,43-4,53 (1H); 5,00 (1H); 5,08 (1H); 6,56 (1H); 7,00 (1H); 7,24-7,37 (5H); 7,59 (1H); 8,41 (1H).
LC/MS (ESI+): 872,5 (calculado ([M+H]*): 872,6).
Molécula A16
[0736] A uma solução da molécula 33 (37,6 g, 43,11 mmol) em metanol (376 mL) é adicionado Pd/Al2O;3 (3,76 g) sob atmosfera de argônio. À mistura é colocada sob atmosfera de hidrogênio (7 bar) e agitada em temperatura ambiente por 72 horas. Após a filtração do catalisador em P4 sinterizado e depois através de uma membrana hidrofílica Omnipore 0,2 um PTFE, o filtrado é evaporado sob pressão reduzida, resultando na molécula A16 na forma de um óleo pegajoso.
Rendimento: 31,06 g (98%) RMN '*H (CDCI3, ppm): 0,88 (3H); 1,19-1,35 (20H); 1,43 (9H); 1,46 (9H); 1,56-1,67 (2H); 1,92-2,12 (6H); 2,24-2,54 (8H); 2,71 (2H); 2,90 (2H); 3,22-
3,32 (1H); 3,42-3,51 (1H); 3,55-3,64 (1H); 3,73-3,81 (1H); 4,13-4,21 (1H); 4,26- 4,33 (1H); 4,39-4,48 (1H); 7,10 (1H); 7,71 (1H); 8,45 (1H).
LC/MS (ESI+): 738,5 (calculado ([M+H]*): 738,5).
Molécula A17
[0737] A molécula A17 é obtida pela convencional síntese de peptídeos em fase sólida (SPPS) em resina de cloreto de 2-clorotritilo (CTC) (64,66 g, 1,416 mmol/g).
[0738] O enxerto de etileno diamina (10,0 equivalentes) é realizado em DCM (10V), na presença de DIPEA (10,0 equivalentes). Os locais que não reagiram são revestidos com metanol (0,8 mL/g de resina) no final da reação.
[0739] Os acoplamentos dos aminoácidos protegidos Fmoc- Glu(OtBu)-OH (1,5 equivalentes) e da molécula 28 (1,5 equivalentes) são realizados em uma mistura de DOCM/DMF 1:1 (10V) para o acoplamento de ácido glutâmico, ou em DMF (10V), para acoplamento da molécula 28, na presença de HATU (1,0 equivalente em relação ao ácido) e DIPEA (2,0 equivalentes em relação ao ácido).
[0740] Os grupos protetores Fmoc são removidos usando uma solução 50:50 DMF/morfolina (10 V).
[0741] O produto é clivado a partir da resina usando uma solução de 50:50 DCM/TFA (10 V). Após a evaporação, o resíduo é solubilizado em MeTHF (500 mL) e a fase orgânica é lavada com uma solução aquosa de Na2CO;3 a 5% (3 x 250 mL), depois as fases aquosas são extraídas com MeTHF (1 x 150 mL). As fases orgânicas reunidas são secas sobre Na2SO. e filtradas. É adicionada uma solução de HCl em MeOH (1,25 M), depois o meio é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado em sílica gel (diclorometano, metanol), resultando no sal de cloridrato da molécula A17 na forma de um sólido marrom claro.
Rendimento: 12,48 g (30% no total em 5 etapas).
RMN *H (DMSO-ds, ppm): 0,76-0,90 (12H); 0,97-1,41 (13H); 1,45- 1,55 (1H); 1,68-2,40 (11H); 2,77-2,92 (2H); 3,20-3,64 (4H); 3,57 (3H); 4,15-4,49
(2H); 7,90-8,48 (5H).
LC/MS (ESI+): 525,5 (calculado ([M+H]*): 525,4).
Exemplo A18: Molécula A18 Molécula 34: Produto obtido pela hidrogenação de fitol.
[0742] A uma solução de fitol (260,00 g, 878,78 mmol) em etanol (1,25 L) sob argônio é adicionado Raney Nickel a 50% em água (30,75 9, 175,36 mmol). O meio é colocado sob 1 bar de hidrogênio e depois agitado durante 8 dias em temperatura ambiente. Após filtração em um filtro de celite/sílica/celite durante lavagem em etanol, é obtido um óleo incolor da molécula 34 após concentração sob pressão reduzida.
Rendimento: 261,40 g (quantidade) RMN 'H (CDCIs, ppm): 0,84 (6H); 0,86 (6H); 0,89 (3H); 1,00-1,46 (22H); 1,46-1,68 (3H); 3,61-3,73 (2H).
Molécula 35: Produto obtido pela oxidação da molécula 34.
[0743] Utilizando um processo semelhante ao utilizado para a preparação da molécula 26 aplicado à molécula 34 (29,00 g, 97,13 mmol), é obtido um óleo amarelo da molécula 35.
Rendimento: 28,70 g (94%) RMN 'H (CDCl3, ppm): 0,84 (6H); 0,86 (6H); 0,97 (3H); 1,00-1,41 (20H); 1,52 (1H); 1,96 (1H); 2,14 (1H); 2,35 (1H); 11,31 (1H).
LC/MS (ESI): 311,1 (calculado ([M-H]): 311,3).
Molécula 36: Produto obtido pelo acoplamento entre a molécula 35 e o L-prolinato.
[0744] Utilizando um processo semelhante ao usado para a preparação da molécula 27 aplicado à molécula 35 (18,00 g, 57,59 mmol) e ao cloridrato de L-prolinato de metila (14,31 g, 86,39 mmol), é obtido um óleo amarelo da molécula 36.
Rendimento: 23,20 g (95%) RMN *H (DMSO-ds, ppm): 0,78-0,89 (15H); 0,97-1,43 (20H); 1,43- 1,56 (1H); 1,70-1,96 (4H); 1,96-2,32 (3H); 3,33-3,56 (2H); 3,59 (0,6H); 3,67
(2,4H); 4,27 (0,8H); 4,57 (0,2H).
LC/MS (ESI): 424,4 (calculado ([M+H]*): 424,4).
Molécula 37: Produto obtido por saponificação da molécula 36.
[0745] Utilizando um processo semelhante ao utilizado para a preparação da molécula 28 aplicado à molécula 36 (21,05 g, 49,68 mmol), é obtido um óleo amarelo da molécula 37.
Rendimento: 20,40 g (99%) RMN *H (DMSO-ds, ppm): 0,77-0,91 (15H); 0,97-1,43 (20H); 1,43- 1,56 (1H); 1,67-1,96 (4H); 1,96-2,29 (3H); 3,26-3,56 (2H); 4,20 (0,8H); 4,41 (0,2H).
LC/MS (ESI): 410,3 (calculado ([M+H]*): 410,4).
Molécula A18
[0746] A molécula A18 é obtida pela convencional síntese de peptídeos em fase sólida (SPPS) em resina de cloreto de 2-clorotritilo (CTC) (26,72 g, 1,416 mmol/g).
[0747] Utilizando um processo semelhante ao usado para a preparação da molécula A17, aplicado a 4,7,10-trioxa-1,13-tridecanodiamina (TOTA, 68,30 g, 310,0 mmol), ao Fmoc-Glu(OMe)-OH (23,77 mmol, 62,00 mmol) e à molécula 37 (19,04 g, 46,50 mmol), é obtido um óleo amarelo da molécula A18 na forma de cloridrato.
Rendimento: 5,53 g (23% no total em 5 etapas).
RMN *H (DMSO-ds, ppm): 0,76-0,89 (15H); 0,97-2,38 (36H); 2,77- 2,87 (2H); 3,00-3,17 (3H); 3,32-3,54 (13H); 3,57 (3H); 4,09-4,18 (0,75H); 4,20- 4,29 (1H); 4,39-4,47 (0,25H); 7,63-8,36 (5H).
LC/MS (ESI+): 755,7 (calculado ([M+H]*): 755,6).
Exemplo A19: molécula A19
[0748] A molécula A19 é sintetizada da mesma maneira que a molécula A16, usando a molécula 14 em vez da molécula 11 durante o estágio de SPFS.
Rendimento total (3 etapas): 32,6 9 (81%)
RMN '*H (CDCl3, ppm): 0,88 (3H); 1,20-1,35 (16H); 1,43 (9H); 1,46 (9H); 1,56-1,68 (2H); 1,93-2,11 (6H); 2,24-2,55 (10H); 2,85 (2H); 3,19-3,29 (1H); 3,38-3,48 (1H); 3,55-3,64 (1H) 3,74-3,82 (1H); 4,14-4,21 (1H); 4,25-4,32 (1H); 4,41-4,50 (1H); 7,03 (1H); 7,69 (1H); 8,42 (1H).
LC/MS (ESI): 710,4 (calculado ([M+H]*): 710,5).
Exemplo A20: Molécula A20
[0749] A molécula A20 é obtida pela convencional síntese de peptídeos em fase sólida (SPPS) em resina de cloreto de 2-clorotritilo (CTC) (40,00 g, 1,416 mmol/g).
[0750] O enxerto de etileno diamina (20,0 equivalentes) é realizado em DCM (10V). Os locais que não reagiram são revestidos com metanol (0,8 mL/g de resina) no final da reação.
[0751] Os acoplamentos dos aminoácidos protegidos Fmoc- Lys(Fmoc)-OH (1,5 equivalentes), Fmoc-Glu(OtBu)-OH (2,5 equivalentes) e a molécula 11 (2,5 equivalentes) são realizados em DMF (10 V), no presença de HATU (1,0 equivalente em relação ao ácido) e DIPEA (1,5 equivalentes em relação ao ácido).
[0752] Os grupos protetores Fmoc são removidos usando uma solução 80:20 de DMF/piperidina (10 V).
[0753] O produto é clivado a partir da resina usando uma solução de 50:50 DOCM/TFA (10 V). Após evaporação, o resíduo é solubilizado em água (600 mL), o pH da solução é ajustado para 7 pela adição de uma solução de 5 N NaOH e, em seguida, o produto é liofilizado. O liofilizado é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (diclorometano, metanol, NH.OH), resultando na molécula A20 na forma de um sólido branco.
Rendimento: 24,6 9 (50% no total em 7 etapas).
RMN 1H (MeOD-d4, ppm): 0,90 (6H); 1,18-2,45 (68H); 2,45-2,60 (2H); 3,05-3,11 (2H); 3,11-3,19 (1H); 3,23-3,33 (1H); 3,43-3,66 (4H); 3,82-3,94 (2H); 4,10-4,51 (5H).
LC/MS (ESI+): 1061,9 (calculado ([M+H]*): 1061,8).
Parte B - Síntese dos co-poliaminoácidos hidrofóbicos i) Co-poliaminoácidos de acordo com as fórmulas XXXa, XXXb e XXXb', XXXb” CO-POLIAMINOÁCIDOS CONTENDO CARGAS DE
CARBOXILATO E RADICAIS HIDROFÓBICOS B1 Nao. Oo ES ONa O, o o Nesta Ep. LA o ? [) HN. Oo O, o Ca3Ho7
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E Co-poliaminoácido B1: poli-L-glutamato de sódio modificado em uma das suas extremidades pela molécula A1 e com uma massa molar média numérica (Mn) de 2800 g/mol
[0754] N-carboxianidrido de y-benzil-L-glutamato (8,95 g, 34 mmol) é solubilizado em um balão de recebimento previamente seco em estufa em DMF anidro (34 mL). A mistura é resfriada até 4ºC, depois uma solução da molécula A1 (1,64 g, 1,55 mmol) em clorofórmio (6,6 mL) é rapidamente introduzida.
À mistura é agitada de 4ºC até temperatura ambiente durante 68 horas, depois aquecida até 65ºC durante 2 horas.
Metade do solvente é destilada sob pressão reduzida, depois o meio de reação é resfriado até temperatura ambiente e vertido gota a gota em éter di-isopropílico (3800 mL) enquanto é agitada.
O precipitado branco é recuperado por filtração, lavado com éter di- isopropílico (5 x 50 mL), depois seco sob pressão reduzida a 30ºC, resultando em um sólido branco.
O sólido (7,9 g) é diluído em TFA (30 mL) e uma solução de ácido bromídrico a 33% (HBr) em ácido acético (21 mL, 120 mmol) é então adicionada, gota a gota, a 0ºC.
A solução é agitada durante 2 horas em temperatura ambiente, depois é gotejada, gota a gota, em uma mistura 1:1 (v/v) de éter di-isopropílico/água, enquanto se agita (360 mL). Após agitação durante 2 horas, a mistura heterogênea é deixada em repouso durante a noite.
O precipitado branco é recuperado por filtração, lavado sucessivamente com IPE (2 x 30 mL) e depois com água (2 x 30 mL). O sólido obtido é então solubilizado em água (200 mL) ajustando o pH para 7 adicionando-se uma solução aquosa de 1 N soda.
É adicionada água (65 mL). A mistura é filtrada através de um filtro de 0,45 um e depois purificada por ultrafiltração contra uma solução de NaCl a 0,9%, depois água até a condutometria do permeado ser menor do que 50 pyS/cm.
Em seguida o co-poliaminoácido é concentrado até cerca de 25 g/L teórico, o pH é ajustado para 7 e a solução aquosa é filtrada através de 0,2 um.
Esta solução é diluída com água e acetona para obter uma solução a 12 g/L contendo 30% de acetona em massa, depois é filtrada através de um filtro de carvão ativado (3M R53SLP). A acetona é destilada (40ºC, 100 mbar) e a solução é purificada por ultrafiltração contra uma solução de NaCl a 0,9% e depois água, até que a condutometria do permeado seja menor do que 50 pyS/cm.
Em seguida a solução de co-poliaminoácido é concentrada e o pH é ajustado para 7. A solução aquosa é filtrada através de 0,2 um e armazenada a 4ºC.
Extrato seco: 17,8 mg/g DP (estimado usando RMN '*H): 26 De acordo com RMN 'H: i = 0,038 A massa molar média calculada do co-poliaminoácido B1 é 4994 gimol.
HPLC-SEC orgânica (calibração): Mn = 2800 g/mol Co-poliaminoácido B2: poli-L-glutamato de sódio modificado pela molécula A2, cujos ésteres são saponificados e têm massa molar numérica média (Mn) de 5200 g/mol Co-poliaminoácido B2-1: ácido polil-glutâmico obtido da polimerização de N-carboxianidrido de y-benzil-L-glutamato iniciada por hexilamina
[0755] Em um reator encamisado, N-carboxianidrido de y-benzil-L- glutamato (500 g, 1,90 mol) é solubilizado em DMF anidro (1100 mL). Em seguida a mistura é agitada até dissolução completa, resfriada até 0ºC, e em seguida hexilamina (6,27 mL, 47,5 mmol) é rapidamente introduzida. A mistura é agitada a 0ºC durante 5 horas, de 0ºC a 20ºC durante 7 horas, depois a 20ºC durante 7 horas. Em seguida o meio de reação é aquecido até 65ºC durante 2 h, resfriado até 55ºC e o metanol (3300 mL) é introduzido durante 1 h 30. Em seguida a mistura de reação é resfriada até 0ºC e agitada durante 18 horas. O precipitado branco é recuperado por filtração, lavado com éter di-isopropílico (2 x 800 mL) e depois seco sob pressão reduzida a 30ºC, resultando em um ácido politgama-benzil-L-glutâmico) (PBLG).
[0756] A uma solução de PBLG (180 g) em N N-dimetilacetamida (DMAc, 450 mL) é adicionado Pd/Al2O3 (36 g) sob uma atmosfera de argônio. À mistura é colocada sob uma atmosfera de hidrogênio (10 bar) e agitada a 60ºC durante 24 horas. Após o resfriamento até temperatura ambiente e a filtração do catalisador em P4 sinterizado, depois filtração através da membrana hidrofílica Omnipore 0,2 um PTFE, uma solução de água a pH 2 (2700 mL) é vertida gota a gota na solução DMAc, durante um período de 45 minutos sob agitação. Após 18 horas de agitação, o precipitado branco é recuperado por filtração, lavado com água (4 x 225 mL) e depois seco sob pressão reduzida a 30ºC.
Co-poliaminoácido B2
[0757] O co-poliaminoácido B2-1 (15,0 g) é solubilizado em DMF (230 mL) a 40ºC, depois N-metilmorfolina (NMM, 11,57 g, 114,4 mmol) é adicionada. Ao mesmo tempo, a molécula A2 na forma de um sal de cloridrato (10,17 g, 17,2 mmol) é colocada em suspensão em DMF (250 mL) e trietilamina (2,39 mL, 17,2 mmol) é adicionada, em seguida, a mistura é levemente aquecida enquanto é agitada até dissolver completamente. À solução de co-poliaminoácido, resfrfiada até 25ºC, adiciona-se, sucessivamente, a solução da molécula A2 de N-óxido de 2-hidroxipiridina (HOPO, 3,81 g, 34,3 mmol) e, em seguida, EDC (6,58 g, 34,3 mmol). O meio de reação é agitado a 25ºC por 2 h, filtrado através de um filtro de tecido de 0,2 mm e gotejado gota a gota sobre 2,6 L de água contendo solução de NaCl a 15% em massa e HCl (pH 2) enquanto é agitada. No final da adição, o pH é reajustado para 2 com uma solução de 1 N HCl e a suspensão é deixada em repouso durante a noite. O precipitado é coletado por filtração e depois lavado com 2 x 100 mL de água. O sólido branco obtido é solubilizado em 1,2 L de água por adição lenta de uma solução aquosa de 1 N NaOH até o pH 7, sob agitação, em seguida a solução é filtrada através de um filtro de 0,45 um. É adicionado etanol (30% em massa), em seguida a solução é filtrada através de um filtro de carvão ativado (3M R53SLP). A solução de 10 N NaOH é adicionada lentamente, enquanto é agitada, até pH 13, em seguida a mistura é agitada por 2 horas. Após a neutralização até o pH 7 pela adição de uma solução de HCI a 37%, a solução límpida obtida é purificada por ultrafiltração contra uma solução de NaCl a 0,9% e depois água, até a condutometria do permeado ser menor do que 50 ypS/cm. Em seguida a solução de co- poliaminoácido é concentrada e o pH é ajustado para 7. A solução aquosa é filtrada através de 0,2 um e armazenada a 4ºC.
Extrato seco: 22,6 mg/g DP (estimado usando RMN '*H): 40 De acordo com RMN 'H: i = 0,15 A massa molar média calculada do co-poliaminoácido B2 é 9301 gimol.
HPLC-SEC orgânica (calibração PEG): Mn = 5200 g/mol.
Co-poliaminoácido B3: poli-L-glutamato de sódio modificado pela molécula A3, cujos ésteres são saponificados e com massa molar numérico média (Mn) de 4900 g/mol
[0758] Co-poliaminoácido B2-1 (12,0 g) é solubilizado em DMF (92 mL) a 40ºC, em seguida N-metilmorfolina (NMM, 9,25 g, 91,5 mmol) é adicionada. Ao mesmo tempo, uma solução da molécula A3 na forma de um sal de cloridrato (7,51 g, 13,7 mmol) e de N,N-di-isopropiletilamina (DIPEA, 2,39 mL, 13,7 mmol) em DMF (27 mL) é preparada. À solução de co- poliaminoácido, resfriada até 25ºC, são adicionados sucessivamente, a solução da molécula A3, N-óxido de 2-hidroxi piridina (HOPO, 3,05 g, 27,4 mmol). À mistura é resfriada até 0ºC e depois EDC (5,26 g, 27,4 mmol) é adicionado. Após 5 minutos, o meio de reação é agitado a 25ºC por 2 h, filtrado através de um filtro de tecido de 0,2 mm e gotejado gota a gota sobre 950 L de água contendo NaCl a 15% em massa e HCl (pH 2) enquanto é agitada. No final dessa adição, o pH é reajustado para 2 com uma solução de 1 NHClea suspensão é deixada em repouso durante a noite. O precipitado é coletado por filtração e depois lavado com 3 x 100 mL de água. O sólido branco obtido é solubilizado em 1 L de água pela adição lenta de uma solução aquosa de 1 N NaOH até pH 7, enquanto é agitada. Depois de concluída a solubilização, o pH é ajustado para pH 12 por 2 horas e depois para pH 13 por 1 hora, adicionando uma solução de 10 N NaOH. Após a neutralização para pH 7, adicionando uma solução de HCl a 37%, esta solução é diluída com água e etanol para obter uma solução de 12g/L contendo etanol a 30% em massa e, em seguida, é filtrada através de um filtro de carvão ativado (38M R53SLP) A solução obtida é filtrada através de um filtro de 0,45 um e depois purificada por ultrafiltração contra uma solução de NaCl a 0,9%, e depois água, até que a condutometria do permeado seja menor do que 50 uS/cm. A solução de co-poliaminoácido é então concentrada e o pH é ajustado para 7. A solução aquosa é filtrada através de 0,2 um e armazenada a 4ºC.
Extrato seco: 20,6 mg/g DP (estimado usando RMN'H): 40 De acordo com RMN *H: i = 0,15 A massa molar média calculada do co-poliaminoácido B3 é 8977 gimol.
HPLC-SEC orgânica (calibração PEG): Mn = 4900 g/mol.
Co-poliaminoácido B4: poli-L-glutamato de sódio modificado pela molécula A4, cujos ésteres são saponificados e com massa molar numérico média (Mn) de 4700 g/mol
[0759] Utilizando um processo semelhante ao utilizado para a preparação do co-poliaminoácido B3 aplicado a um sal cloridrato da molécula A4 (7,12 g, 13,7 mmol) e ao co-poliaminoácido B2-1 (12,0 g), é obtido um poli- L-glutamato de sódio modificado pela molécula A4 para a qual o éster é saponificado.
Extrato seco: 19,4 mg/g DP (estimado usando RMN'H): 40 De acordo com RMN 'H: i = 0,15 A massa molar média calculada do co-poliaminoácido B4 é 8809 gimol.
HPLC-SEC orgânica (calibração PEG): Mn = 4700 g/mol.
Co-poliaminoácido B5: poli-L-glutamato de sódio modificado pela molécula A5, cujo éster é saponificado e com massa molar numérica média (Mn) de 5400 g/mol
[0760] Utilizando um processo semelhante ao utilizado para a preparação do co-poliaminoácido B3 aplicado a um sal cloridrato da molécula
A5 (9,71 g, 13,7 mmol) e ao co-poliaminoácido B2-1 (12,0 g), é obtido um poli- L-glutamato de sódio modificado pela molécula A5 para a qual o éster é saponificado.
Extrato seco: 20,8 mg/g DP (estimado usando RMN'H): 40 De acordo com RMN 'H: i = 0,15 A massa molar média calculada do co-poliaminoácido B5 é 9939 gimol.
HPLC-SEC orgânica (calibração PEG): Mn = 5400 g/mol.
Co-poliaminoácido B7: poli-L-glutamato de sódio modificado em uma de suas extremidades pela molécula A7 e com uma massa molar numérica média (Mn) de 2500 g/mol
[0761] Usando um processo semelhante ao usado para a preparação do co-poliaminoácido B1 aplicado à molécula A7 (2,50 g, 2,74 mmol) e ao N-carboxianidrido de y-benzil-L-glutamato (15,89 g, 60,4 mmol), obtém-se um poli-L-glutamato de sódio modificado em uma de suas extremidades pela molécula A7.
Extrato seco: 20,3 mg/g DP (estimado usando RMN 'H): 26 De acordo com RMN 'H: i = 0,038 A massa molar média calculada do co-poliaminoácido B7 é 3893 gimol.
HPLC-SEC orgânica (calibração PEG): Mn = 2500 g/mol Co-poliaminoácido B13 - poli-L-glutamato de sódio modificado em uma de suas extremidades pela molécula A11 cujos ésteres são desprotegidos e têm uma massa molar numérica média (Mn) de 3000 gimol
[0762] Em um reator encamisado, N-carboxianidrido de y-benzil-L- glutamato (24,50 g, 93,05 mmol) é solubilizado em DMF anidro (55 mL). Em seguida a mistura é agitada até dissolução completa, resfriada até 0ºC, e em seguida hexilamina é rapidamente introduzida (0,56 mL, 4,23 mmol). A mistura é agitada a 0ºC por 48 h, em seguida, uma solução da molécula A11 (9,519, 5,08 mmol) em DMF (50 mL), HOPO (564 mg, 5,08 mmol) e EDC (973 mg, 5,08 mmol) é adicionada sucessivamente. O meio de reação é agitado a 0ºC por 1 h, entre 0ºC e 20ºC por 2 h, depois a 20ºC por 16 h. Em seguida esta solução é vertida em uma mistura de 1:1 de H2O/MeOH (10 V) em temperatura ambiente sob agitação. Após 4 horas de agitação, o precipitado branco é recuperado por filtração, lavado com éter di-isopropílico (2 x 100 mL), água (2 x 100 mL) e uma mistura de 1:1 H2O/MeOH (2 x 100 mL).
[0763] O sólido obtido é solubilizado em TFA (220 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 2 horas e 30 minutos. Em seguida esta solução é vertida em água (10V) em temperatura ambiente e sob agitação. Após 2 horas e 30 minutos de agitação, o precipitado branco é recuperado por filtração, lavado com água (2 x 200 mL) e depois seco sob pressão reduzida.
[0764] O sólido obtido é solubilizado em N ,N-dimetilacetamida (DMAc, 210 mL), depois Pd/Al2O3 (2,1 g) é adicionado sob uma atmosfera de argônio. A mistura é colocada sob uma atmosfera de hidrogênio (6 bar) e agitada a 60ºC durante 24 horas. Após resfriamento até temperatura ambiente e a filtração do catalisador em P4 sinterizado, seguido por filtração através da membrana hidrofílica Omnipore 0,2 um PTFE, uma solução de água a pH 2 contendo NaCl a 15% (6 V) é gotejada gota a gota na solução DMAc, durante um período de 45 minutos e sob agitação. Após 18 horas de agitação, o precipitado branco é recuperado por filtração, lavado com água e depois seco sob pressão reduzida. O sólido obtido é então solubilizado em água (600 mL) ajustando o pH para 7 adicionando-se uma solução aquosa de 1 N soda. O pH é então ajustado para pH 12 e a solução é agitada durante 1 hora. Após a neutralização para pH 7, a solução é filtrada através de 0,2 um, diluída com etanol para obter uma solução contendo 30% em massa de etanol e depois filtrada através de um filtro de carvão ativado (38M R53SLP). A solução obtida é filtrada através de um filtro de 0,45 um e purificada por ultrafiltração contra uma solução de NaCl a 0,9%, e depois água, até que a condutometria do permeado seja menor do que 50 yS/cm (SM R53SLP). Em seguida a solução de co- poliaminoácido é concentrada e o pH é ajustado para 7. A solução aquosa é filtrada através de 0,2 um e armazenada a 4ºC.
Extrato seco: 23,5 mg/g DP (estimado por RMN 'H) = 24, portanto, i = 0,042 A massa molar média calculada do co-poliaminoácido B13 é 5377 gimol.
HPLC-SEC orgânica (calibração PEG): Mn = 3000 g/mol.
Co-poliaminoácido B14: poli-L-glutamato de sódio modificado em uma de suas extremidades pela molécula A12 para a qual os ésteres são desprotegidos e têm uma massa molar numérico média (Mn) de 3300 g/mol Co-poliaminoácido B14-1: glutamato de poli-L-benzila modificado em uma das suas extremidades pela molécula A12.
[0765] N-carboxianidrido de y-benzil-L-glutamato (50,00 g, 189,39 mmol) é solubilizado em um balão de recebimento previamente seco em estufa em DMF anidro (65 mL). Em seguida a mistura foi agitada até ser completamente dissolvida, resfriada até 0ºC, depois uma solução da molécula A12 (9,65 9, 8,63 mmol) em DMF (50 mL) é rapidamente introduzida. A mistura é agitada de 0ºC até temperatura ambiente durante 2 horas, depois aquecida até 65ºC durante 2 horas. O meio de reação é resfriado até temperatura ambiente e vertido gota a gota em éter di-isopropílico (1,8 mL) enquanto é agitado. O precipitado branco é recuperado por filtração, lavado duas vezes com éter di-isopropílico e depois seco a vácuo a 30ºC, resultando em um sólido branco.
Co-poliaminoácido B14
[0766] O co-poliaminoácido B14-1 é solubilizado em (DMAc, 250 mL) e depois Pd/AlC2O3 (5,0 g) é adicionado em uma atmosfera de argônio. A mistura é colocada sob uma atmosfera de hidrogênio (10 bar) e agitada a 60ºC durante 24 horas. Após o resfriamento até temperatura ambiente e filtração do catalisador em P4 sinterizado, seguido de filtração através de uma membrana hidrofílica Omnipore 0,2 um PTFE, uma solução de água a pH 2 (6 V) é colocada gota a gota na solução de DMAc, durante um período de 45 minutos sob agitação. Após 18 horas de agitação, o precipitado branco é recuperado por filtração, lavado com água e depois seco sob pressão reduzida. O sólido obtido é então solubilizado em água (1,25 mL) ajustando o pH para 7 adicionando-se uma solução aquosa de 1 N soda. O pH é então ajustado para pH 13 e a solução é agitada durante 3 horas. Após a neutralização para pH 7, a solução é filtrada através de 0,2 um, diluída com etanol para obter uma solução contendo 30% em massa de etanol e depois filtrada através de um filtro de carvão ativado (3M R53SLP). A solução obtida é filtrada através de um filtro de 0,45 um e purificada por ultrafiltração contra uma solução de NaCl a 0,9%, e depois água, até que a condutometria do permeado seja menor do que 50 vpS/cm (3M R53SLP). Em seguida a solução de co-poliaminoácido é concentrada e o pH é ajustado para 7. A solução aquosa é filtrada através de 0,2 um e armazenada a 4ºC, Extrato seco: 25,7 mg/g DP (estimado por RMN 'H) = 24, portanto, i = 0,042 A massa molar média calculada do co-poliaminoácido B14 é 4720g/mol.
HPLC-SEC orgânica (calibração PEG): Mn = 3300 g/mol.
Co-poliaminoácido B15: poli-L-glutamato de sódio modificado pela molécula A13 cujos ésteres são desprotegidos e têm uma massa molar numérica média (Mn) de 4400 g/mol
[0767] Utilizando um processo semelhante ao usado para a preparação do co-poliaminoácido B3 aplicado a um sal de cloridrato da molécula A13 (3,39 g, 2,34 mmol) e ao co-poliaminoácido B2-1 (2,04 g), com uma etapa de saponificação a pH 13 durante 5 horas em uma mistura contendo 30% em massa de etanol, é obtido um poli-L-glutamato de sódio modificado pela molécula A13 cujos ésteres estão desprotegidos.
Extrato seco: 15,7 mg/g DP (estimado usando RMN'H): 40 De acordo com RMN 'H: i = 0,15 A massa molar média calculada do co-poliaminoácido B15 é 12207 gimol.
HPLC-SEC orgânica (calibração PEG): Mn = 4400 g/mol.
Co-poliaminoácido B17: poli-L-glutamato de sódio modificado em uma de suas extremidades pela molécula A1I5 cujos ésteres estão desprotegidos e têm uma massa molar numérica média (Mn) de 1000 g/mol
[0768] Usando um processo semelhante ao usado para a preparação do co-poliaminoácido B14 aplicado à molécula A15 (10,85 g, 8,74 mmol) e ao N-carboxianidrido de ybenzil-L-glutamato (23,00 g, 87,37 mmol), com uma etapa de saponificação a pH 12 durante 2 horas, é obtido um poli-L- glutamato de sódio modificado em uma de suas extremidades pela molécula A15, para a qual os ésteres estão desprotegidos.
Extrato seco: 23,9 mg/g DP (estimado usando RMN'H): 10 De acordo com RMN 'H: i = 0,1 A massa molar média calculada do co-poliaminoácido B17 é 2576 g/mol.
HPLC-SEC aquoso (calibração PEG): Mn = 1000 g/mol.
Co-poliaminoácido B18: poli-L-glutamato de sódio modificado pela molécula A16 para a qual os ésteres estão desprotegidos e com uma massa molar numérica média (Mn) de 5000 g/mol
[0769] Utilizando um processo semelhante ao utilizado para a preparação do co-poliaminoácido B3 aplicado à molécula A16 (31,06 g, 42,08 mmol) e ao co-poliaminoácido B2-1 (36,80 g), um sólido bege é obtido após a etapa de precipitação ácida. Este sólido é diluído em TFA (100 g/L) e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Em seguida a solução é vertida gota a gota em água (3V) sob agitação. Após 16 horas de agitação, o precipitado é recuperado por filtração e depois lavado com água. O sólido obtido é então solubilizado em água ajustando o pH para 7 adicionando-se uma solução aquosa de 10 N soda. Depois de concluída a solubilização, o pH é ajustado para pH 12 por 1 hora, adicionando uma solução de 1 N NaOH. Após a neutralização para pH 7, adicionando-se uma solução de 1 N HCl, o produto é purificado por um processo semelhante ao utilizado para a preparação do co- poliaminoácido B3 (carbofiltração e ultrafiltração). É obtido um poli-L-glutamato de sódio modificado pela molécula A16 com ésteres desprotegidos.
Extrato seco: 28,2 mg/g DP (estimado usando RMN'H): 40 De acordo com RMN 'H: i = 0,15 A massa molar média calculada do co-poliaminoácido B18 é 9884 gimol.
HPLC-SEC orgânica (calibração PEG): Mn = 5000 g/mol.
Co-poliaminoácido B19: poli-L-glutamato de sódio modificado pela molécula A17 cujos ésteres são desprotegidos e têm uma massa molar numérica média (Mn) de 4900 g/mol
[0770] Utilizando um processo semelhante ao usado para a preparação do co-poliaminoácido B3 aplicado a um sal de cloridrato da molécula A17 (7,35 g, 13,09 mmol) e ao co-poliaminoácido B2-1 (11,45 g), com uma etapa de saponificação a pH 13 durante 3 horas em uma mistura de água contendo 30% em massa de etanol, é obtido um poli-L-glutamato de sódio modificado pela molécula A17 cujos ésteres estão desprotegidos.
Extrato seco: 25,7 mg/g DP (estimado usando RMN'H): 40 De acordo com RMN 'H: i = 0,15 A massa molar média calculada do co-poliaminoácido B19 é 9062 gimol.
HPLC-SEC orgânica (calibração PEG): Mn = 4900 g/mol.
Co-poliaminoácido B20: poli-L-glutamato de sódio modificado pela molécula A18 cujos ésteres estão desprotegidos e têm uma massa molar numérica média (Mn) de 5800 g/mol
[0771] Utilizando um processo semelhante ao usado para a preparação do co-poliaminoácido B3 aplicado a um sal de cloridrato da molécula A18 (5,43 g, 6,86 mmol) e ao co-poliaminoácido B2-1 (6,00 g), com uma etapa de saponificação a pH 13 durante 3 horas em uma mistura contendo 30% em massa de etanol, é obtido um poli-L-glutamato de sódio modificado pela molécula A18 cujos ésteres estão desprotegidos.
Extrato seco: 22,0 mg/g DP (estimado usando RMN'H): 40 De acordo com RMN 'H: i = 0,15 A massa molar média calculada do co-poliaminoácido B20 é 10444 gimol.
HPLC-SEC orgânica (calibração PEG): Mn = 5800 g/mol.
Co-poliaminoácido B21: poli-L-glutamato de sódio modificado pela molécula A19 para a qual os ésteres estão desprotegidos e com uma massa molar numérica média (Mn) de 5000 g/mol
[0772] Utilizando um processo semelhante ao usado para a preparação do co-poliaminoácido B18 aplicado à molécula A19 (32,64 g, 45,97 mmol) e ao co-poliaminoácido B2-1 (40,20 g), é obtido um poli-L-glutamato de sódio modificado pela molécula A19 cujos ésteres estão desprotegidos.
Extrato seco: 26,2 mg/g DP (estimado usando RMN'H): 40 De acordo com RMN *H: i = 0,15 A massa molar média calculada do co-poliaminoácido B21 é 9716 gimol.
HPLC-SEC orgânica (calibração PEG): Mn = 5000 g/mol.
Co-poliaminoácido B22: poli-L-glutamato de sódio modificado em uma de suas extremidades pela molécula A20 e com uma massa molar numérica média (Mn) de 1900 g/mol
[0773] Usando um processo semelhante ao usado para a preparação do co-poliaminoácido B14 aplicado à molécula A20 (13,28 g, 12,51 mmol) em CHCl3 (53 mL) e ao N-carboxianidrido de y—benzil-L-glutamato (72,46 9, 275,2 mmol), em DMF (270 mL), com uma etapa de saponificação a pH 12 por 1 hora e 30 minutos, é obtido um poli-L-glutamato de sódio modificado em uma de suas extremidades pela molécula A20. Extrato seco: 27,3 mg/g DP (estimado usando RMN'H): 20 De acordo com RMN 'H: i = 0,05 A massa molar média calculada do co-poliaminoácido B21 é 4087 gimol. HPLC-SEC aquoso (calibração PEG): Mn = 1900 g/mol. ii) Co-poliaminoácidos de acordo com as fórmulas XXXa, XXXb e XXXb', XXXb” CO-POLIAMINOÁCIDOS CONTENDO CARGAS DE CARBOXILATO
E RADICAIS HIDROFÓBICOS B7 Nao. o & À À
AL NH AA ADO DÔNS SEC H NH NH o 11923 ” É Ç o PAP ota i = 0,042, DP (m) = 24 R1 = H ou piroglutamato B8 Nao. Oo HC. "we tea o" O CH cm, HC CH i = 0,043, DP (m) = 23 R1 = H ou piroglutamato
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HN NH CaHio Oo i = 0,032, DP (m) = 31 R1 = H ou piroglutamato B11 Nao. Oo o R. NH o. NH CH; Tn | Lo DDPON Ni VOODOIOOIO o” HC. o CH; CH; i = 0,034, DP (m) = 29 R1 = H ou piroglutamato
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AS nº i = 0,042, DP (m) = 24 R1 = H ou piroglutamato Co-poliaminoácido B7': poli-L-glutamato de sódio modificado em uma de suas extremidades pela molécula A5a e com uma massa molar numérica média (Mn) de 2600 g/mol Co-poliaminoácido B7'-1: poli-L-benzilglutamato modificado em uma de suas extremidades pela molécula A5Sa.
[0774] N-carboxianidrido de y-benzil-L-glutamato (10,1 g, 38,4 mmol) é solubilizado em um balão de recebimento previamente seco em estufa em DMF anidro (19 mL). Em seguida a mistura foi agitada até a dissolução completa, resfriada até 0ºC, em seguida uma solução da molécula A5a (1,47 g, 1,74 mmol) em clorofórmio (3,7 mL) é rapidamente introduzida. A mistura é agitada de 0ºC até temperatura ambiente durante 2 horas, depois aquecida até 65ºC durante 2 horas. O meio de reação é resfriado até temperatura ambiente e vertido, gota a gota, em éter di-isopropílico (0,29 mL) sob agitação. O precipitado branco é recuperado por filtração, lavado duas vezes com éter di- isopropílico (5 x 50 mL), depois seco a vácuo a 30ºC, resultando em um sólido branco.
Co-poliaminoácido B7'
[0775] O co-poliaminoácido B7'-1 (8,33 g, 33,0 mmol) é diluído em ácido trifuloroacético (TFA, 132 mL), em seguida a solução é resfriada até 4ºC. Em seguida uma solução de HBr a 33% em ácido acético (92,5 mL, 0,528 mol) é adicionada gota a gota. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, depois vertida gota a gota sobre uma mistura 1:1 (v/v) de éter di-isopropílico e água sob agitação (0,8 L). Após agitação durante 2 horas, a mistura heterogênea é deixada em repouso durante a noite. O precipitado branco é recuperado por filtração, lavado com IPE (2 x 66 mL) e depois com água (2 x 66 mL). O sólido obtido é então solubilizado em água (690 mL) enquanto o pH é ajustado para 7 adicionando-se uma solução de 1 N soda aquosa. Após a solubilização, a concentração teórica é ajustada para 20 g/L teóricos pela adição de água (310 mL), a solução é filtrada através de um filtro de 0,45 um e depois purificada por ultrafiltração contra uma solução de NaCl a 0,9%, seguida de água até a condutometria do permeado seja menor do que 50 pS/cm. A solução obtida é filtrada através de 0,2 um e armazenada a 2-8ºC.
Extrato seco: 17,3 mg/g DP (estimado usando RMN'H): 24 De acordo com RMN 'H: i = 0,042 A massa molar média calculada do co-poliaminoácido B7' é 4430 gimol.
HPLC-SEC orgânica (calibração PEG): Mn = 2600 g/mol.
Exemplo B8: co-poliaminoácido B8 - poli-L-glutamato de sódio modificado em uma de suas extremidades pela molécula A6a e com uma massa molar numérica média (Mn) de 2400 g/mol Co-poliaminoácido B8-1: poli-L-benzilglutamato modificado em uma de suas extremidades pela molécula A6.
[0776] N-carboxianidrido de y-benzil-L-glutamato (19,0 g, 72,2 mmol) é solubilizado em um balão de recebimento previamente seco em estufa em DMF anidro (19 mL). Em seguida a mistura é agitada até a dissolução completa, resfriada até 0ºC e, em seguida, uma solução da molécula A6a (1,68 g, 3,28 mmol) em clorofórmio (3,7 mL) é rapidamente introduzida. A mistura é agitada de 0ºC até temperatura ambiente durante 2 horas, depois aquecida até 65ºC durante 2 horas. O meio de reação é resfriado até temperatura ambiente e vertido, gota a gota, em éter di-isopropílico (0,29 mL) sob agitação. O precipitado branco é recuperado por filtração, lavado duas vezes com éter di- isopropílico (5 x 50 mL), depois seco a vácuo a 30ºC, resultando em um sólido branco.
Co-poliaminoácido B8
[0777] Usando um processo semelhante ao usado para a preparação do co-poliaminoácido B7' aplicado ao co-poliaminoácido B8-1 (14,6 g, 61,5 mmol), é obtido um poli-L-glutamato de sódio modificado em uma de suas extremidades pela molécula A6a.
Extrato seco: 21,3 mg/g DP (estimado usando RMN '*H): 23 De acordo com RMN 'H: i = 0,043 A massa molar média calculada do co-poliaminoácido B8 é 3948 gimol.
HPLC-SEC orgânica (calibração PEG): Mn = 2400 g/mol.
Co-poliaminoácido B10: poli-L-glutamato de sódio modificado em uma de suas extremidades pela molécula A8 e com uma massa molar numérica média (Mn) de 3100 g/mol Co-poliaminoácido B10-1 poli-L-benzilglutamato modificado em uma das suas extremidades pela molécula A8.
[0778] EM um recipiente apropriado, são introduzidos sucessivamente sal de cloridrato da molécula A8 (2,308 g, 3,04 mmol), clorofórmio (120 mL), pó de peneira 4 À (1,5 g), bem como a resina de troca iônica Amberlite IRN 150 (1,5 g). Após 1 hora de agitação da bobina, o meio é filtrado e a resina é lavada com clorofórmio. A mistura é evaporada e depois co-evaporada com tolueno. O resíduo é solubilizado em DMF anidro (40 mL) para ser usado diretamente na reação de polimerização.
[0779] N-carboxianidrido de y-benzil-L-glutamato (20,0 g, 76,0 mmol) é solubilizado em um balão de recebimento previamente seco em estufa em DMF anidro (19 mL). A mistura foi então agitada até a dissolução completa, resfriada até 0ºC, depois uma solução da molécula A8, preparada previamente, em clorofórmio (3,7 mL) é rapidamente introduzida. A mistura é agitada de 0ºC até temperatura ambiente durante 2 horas, depois aquecida até 65ºC durante 2 horas. O meio de reação é então resfriado até temperatura ambiente e vertido, gota a gota, em éter di-isopropílico (0,29 mL) sob agitação. O precipitado branco é recuperado por filtração, lavado duas vezes com éter di-isopropílico (5 x 50 mL), depois seco a vácuo a 30ºC, resultando em um sólido branco.
Co-poliaminoácido B10
[0780] Usando um processo semelhante ao usado para a preparação do co-poliaminoácido B7' aplicado ao co-poliaminoácido B10-1 (15,2 g, 60,8 mmol), é obtido um poli-L-glutamato de sódio modificado em uma de suas extremidades pela molécula A8.
Extrato seco: 34,1 mg/g DP (estimado usando RMN *H): 31 De acordo com RMN 'H: i = 0,032 A massa molar média calculada do co-poliaminoácido B10 é 5367 gimol.
HPLC-SEC orgânica (calibração PEG): Mn = 3100 g/mol.
Exemplo B11: co-poliaminoácido B11 - poli-L-glutamato de sódio modificado em uma de suas extremidades pela molécula A9 e com uma massa molar numérica média (Mn) de 3000 g/mol Co-poliaminoácido B11-1: poli-L-benzilglutamato modificado em uma das suas extremidades pela molécula A9.
[0781] EM um recipiente apropriado, são introduzidos sucessivamente sal de cloridrato da molécula A9 (2,023 g, 3,87 mmol), clorofórmio (120 mL), pó de peneira 4 À (1,5 g), bem como a resina de troca iônica Amberlite IRN 150 (1,5 g). Após 1 hora de agitação da bobina, o meio é filtrado e a resina é lavada com clorofórmio. A mistura é evaporada e depois co-evaporada com tolueno. O resíduo é solubilizado em DMF anidro (40 mL) para ser usado diretamente na reação de polimerização.
[0782] Utilizando um processo semelhante ao usado para a preparação do co-poliaminoácido B8-1 aplicado à solução da molécula A9, preparada previamente, e ao N-carboxianidrido de y-benzil-L-glutamato (25,5 g, 96,8 mmol), é obtido o co-poliaminoácido B11-1.
Co-poliaminoácido B11
[0783] Usando um processo semelhante ao usado para a preparação do co-poliaminoácido B7' aplicado ao co-poliaminoácido B11-1 (18,4 9, 77,3 mmol), é obtido um poli-L-glutamato de sódio modificado em uma de suas extremidades pela molécula A9.
Extrato seco: 28,0 mg/g DP (estimado usando RMN '*H): 29 De acordo com RMN 'H: i = 0,034 A massa molar média calculada do co-poliaminoácido B11 é 4828 gimol.
HPLC-SEC orgânica (calibração PEG): Mn = 3000 g/mol.
Co-poliaminoácido B12: poli-L-glutamato de sódio modificado em uma de suas extremidades pela molécula A10 e com uma massa molar numérica média (Mn) de 2700 g/mol Co-poliaminoácido B12-1: poli-L-benzilglutamato modificado em uma de suas extremidades pela molécula A10.
[0784] Utilizando um processo semelhante ao usado para a preparação do co-poliaminoácido B10-1 aplicado à molécula A10 (3,0 g, 2,24 mmol) e ao N-carboxianidrido de ybenzil-L-glutamato (12,99 g, 49,3 mmol), é obtido o co-poliaminoácido B12-1. Co-poliaminoácido B12
[0785] Usando um processo semelhante ao usado para a preparação do co-poliaminoácido B7' aplicado ao co-poliaminoácido B12-1 (13,2 g, 48,0 mmol), é obtido um poli-L-glutamato de sódio modificado em uma de suas extremidades pela molécula A10. Extrato seco: 13,2 mg/g DP (estimado usando RMN'H): 24 De acordo com RMN 'H: i = 0,042 A massa molar média calculada do co-poliaminoácido B12 é 4924 gimol. HPLC-SEC orgânica (calibração PEG): Mn = 2700 g/mol. Parte CE - Contra-exemplos de co-poliaminoácidos
AN CE1 ONa O. o
H & S ADI DÔSÔSÔ T+ N
H H m n o Zz o i = 0,05, DP (m + n) = 22
H3C ? CH; H3C, CH, / cm) Sha GO o ê H3C. H ? o CH; HN Zz= Di R1=CH3-CO-, H ou piroglutamato CE2 ONa O. o
H & “ ADS S T+ N
H H m n o Z o i =0,05, DP (m + n) = 43 O—Ci12H25 o== 7 Frabos * o Zz= Ó R1=CH3-CO-, H ou piroglutamato
[0786] Os co-poliaminoácidos CE1 e CE2 são sintetizados usando o processo descrito no pedido de patente WO2017211916. Parte C - Composições
Exemplo C1: Solução de análogo de insulina de ação rápida Humalogº) a 100 U/mL
[0787] Esta solução é uma solução comercial de insulina lispro, comercializada pela ELI LILLY sob o nome Humalogº. Este produto é um análogo de insulina de ação rápida. Os excipientes no Humalogº são meta- cresol (3,15 mg/mL), glicerol (16 mg/mL), fosfato dissódico (1,88 mg/mL), óxido de zinco (para obter 0,0197 mg de íon de zinco/mL), hidróxido de sódio e ácido clorídrico para ajustar o pH (pH 7-7,8) e água.
Exemplo C2: Solução lispro análoga de insulina de ação rápida a 100-600 U/mL
[0788] Esta é uma solução de insulina preparada usando insulina lispro em pó produzida por Gan & Lee. Este produto é um análogo de insulina de ação rápida. Os excipientes usados são m-cresol, glicerol, óxido de zinco, hidróxido de sódio e ácido clorídrico para ajustar o pH (pH 7-7,8) e água. À concentração de zinco é de 300 uM por 100 Ul/mL de insulina. A concentração dos outros excipientes varia em função da lispro, a fim de obter as concentrações desejadas nas formulações finais.
Exemplo C3: Solução de análogo de insulina de ação prolongada (Lantusº) a 100 UMmL
[0789] Esta solução é uma solução comercial de insulina glargina comercializada pela SANOFI sob o nome Lantusº. Este produto é um análogo de insulina de ação prolongada. Os excipientes no Lantusº são cloreto de zinco (30 ug/mL), m-cresol (2,7 mg/mL), glicerol (20 mg/mL), polissorbato 20 (16 uM), hidróxido de sódio e ácido clorídrico para ajustar o pH (pH 4) e água.
Exemplo C4: Solução de insulina glargina a 100-400 U/mL
[0790] Esta é uma solução de insulina glargina preparada usando pó de insulina glargina produzida por Gan & Lee. Este produto é um análogo de insulina de ação prolongada. Os excipientes usados são cloreto de zinco, m- cresol, glicerol, hidróxido de sódio e ácido clorídrico para ajustar o pH (pH 4) e água. A concentração de zinco é de 460 UM por 100 Ul/mL de insulina. À concentração dos outros excipientes variam em função da glargina, a fim de obter as concentrações desejadas nas formulações finais.
Parte CA - Composições que compreendem insulina glargina
[0791] Processo de preparação de CA1: Preparação de uma composição diluída de co-poliamino/insulina glargina 50 U/mL a pH 7,1, de acordo com um processo usando insulina glargina na forma líquida (em solução) e um co-poliaminoácido na forma líquida (em solução)
[0792] A uma solução de origem de co-poliaminoácido a pH 7,1 são adicionadas soluções concentradas de meta-cresol e glicerina, a fim de obter uma solução de co-poliaminoácido de concentração Cco-poliaminoácido/excipientes de origem (mg/mL). A quantidade de excipientes adicionados é ajustada de modo a obter uma concentração de meta-cresol de 35 mM e glicerina de 184 mM na composição de co-poliaminoácido/insulina glargina 50 U/mL a pH 7,1.
[0793] Em um recipiente estéril, um volume Vinsulina glargina de uma solução de insulina glargina a uma concentração de 100 U/mL descrita em C3 ou C4 é adicionado a um volume Vco-poliaminoácido/excipientes de origem de uma solução de co-poliaminoácido em concentração Cco-poliaminoácido/excipientes de origem (Mg / mL) de modo a obter uma composição de co-poliaminoácido diluída Cco-poliaminoácido diuído(Mg/ML /insulina glargina 50 U/mL a pH 7,1. Uma turbidez aparece. O pH é ajustado para pH 7,1 pela adição de NaOH concentrado e a solução é colocada em estase a 40 “C durante 2 h até solubilização completa. Esta solução visualmente límpida é colocada a 4ºC.
Processo de preparação CA2: Preparação de uma composição concentrada de co-poliaminoácido/insulina glargina a pH 7,1 usando um co- poliaminoácido, de acordo com um processo de concentração de uma composição diluída.
[0794] Uma composição de co-poliamino/insulina glargina 50 U/mL a pH 7,1 descrita no exemplo CA1 é concentrada por ultrafiltração através de uma membrana de 3 kDa de celulose regenerada (Amiconº Ultra-15 comercializado pela Millipore). Após esta etapa de ultrafiltração, o retido é límpido e a concentração de insulina glargina na composição é determinada por cromatografia de fase reversa (RP-HPLC). A concentração de insulina glargina na composição é então ajustada para o valor desejado por diluição em uma solução de excipientes m-cresol/glicerina/Tween 20, de modo a obter uma concentração final de m-cresol de 35 mM, Tween 20 de 52 UM e uma osmolaridade de 300 mOsm/kg. O pH é medido e ajustado para pH 7,1 por adição de NaOH e HCl concentrado. Esta solução a pH 7,1, visualmente límpida, possui uma concentração de insulina glargina Cinsulina glargina (U/ML) e uma concentração de co-poliaminoácido de Ccoo-poliaminoácido (mMg/mML) = Ceoo poliaminoácido diluído (MA/ML) X Cinsu glargina (U/ML)/50 (U/mL).
Processo de preparação de CA3: Preparação de uma composição concentrada de co-poliamino/insulina glargina a pH 7,1, de acordo com um processo usando insulina glargina na forma líquida (em solução) e um co- poliaminoácido na forma líquida (em solução)
[0795] A uma solução de origem de co-poliaminoácido a pH 7,1 é adicionada uma solução de glargina de 220-400 Ul/mL contendo os excipientes descritos no exemplo C4. A concentração dos excipientes na solução de glargina é ajustada para obter uma concentração de meta-cresol de 35 mM, glicerina de 184 mM na composição de co-poliaminoácido/insulina glargina a pH 7,1. Uma turbidez aparece. O pH é ajustado para pH 7,1 pela adição de NaOH concentrado e a solução é colocada em estase a 40 “ºC durante 2 h até solubilização completa. Esta solução visualmente límpida é colocada a 4ºC após a adição de um volume de solução concentrada de polissorbato 20, a fim de obter uma concentração final de 52 UM.
[0796] Processo de preparação de CA3: Preparação de uma composição concentrada de co-poliamino/insulina glargina a pH 7,1, de acordo com um processo usando insulina glargina na forma líquida (em solução) e um co- poliaminoácido na forma líquida (em solução)
[0797] A uma solução de origem de co-poliaminoácido a pH 7,0-7,5 é adicionada uma solução de glargina de 100-220 Ul/mLl contendo os excipientes descritos no exemplo C4. A concentração dos excipientes na solução de glargina é ajustada para obter uma concentração de meta-cresol de mM, glicerina de 230 mM na composição de co-poliaminoácido/insulina glargina. Uma turbidez aparece. O pH é ajustado para pH 7,5 pela adição de NaOH concentrado e a solução é colocada em estase em um forno a 40ºC durante 2 h até solubilização completa. A solução obtida é visualmente límpida.
Processo de preparação de CA3b: Preparação de uma composição concentrada de co-poliamino/insulina glargina a pH 7,1, de acordo com um processo usando insulina glargina na forma líquida (em solução) e um co- poliaminoácido na forma líquida (em solução)
[0798] A uma solução de origem de co-poliaminoácido a pH 7,0-7,5 são adicionados, nesta ordem, uma solução de cloreto de sódio e uma solução de glargina a 100-220 U/mL, descrita no exemplo C4. A concentração dos excipientes na solução de glargina é ajustada para obter uma concentração de m-cresol de 35 mM e glicerina de 230 mM na composição de co- poliaminoácido/insulina glargina e pH 7,1. Uma turbidez aparece. O pH é ajustado para pH 7,5 pela adição de NaOH concentrado e a solução é colocada em estase em um forno a 40ºC durante 2 h até solubilização completa. À solução obtida é visualmente límpida.
[0799] De acordo com os métodos de preparação CA2, CA3 ou CA3a e CA3b, as composições de co-poliaminoácido/insulina glargina foram preparadas, por exemplo, com concentrações de insulina glargina entre 100 U/mL a 300 U/mL.
Exemplo —“CA4: Preparação de composições de co- poliaminoácido/insulina glargina de 200 U/ml a pH 7,1.
[0800] As composições de copoliaminoácido/insulina glargina 200 U/mL são preparadas de acordo com os processos descritos em CA2 e CA3, de modo a obter uma concentração de insulina glargina de Cinsulina glargina = 200 U/mL e uma concentração de copoliaminoácido de Cco-poliamino ácido (Mg/ML).
Essas composições são apresentadas nas tabelas 1 e 1a. Composição Co- Concentração | Insulina | Aparência poliaminoácido de co- glargina | visual da poliaminoácido | (U/ml) solução (mg/mL) — - O CA2-1 200 Límpida cas2 | 8 | & | 200 | Límpida | Tabela 1: Composições de insulina glargina (200 U/mL) na presença de co-poliaminoácido. Composição Co- Concentração Insulina | Aparência poliaminoácido de co- glargina | visual da poliaminoácido (UMml) solução (mg/mL) casa PB ao | Límpida |
CASA Tabela 1a: Composições de insulina glargina (200 U/mL) na presença de co-poliaminoácido B8.
[0801] Os co-poliaminoácidos tornam possível solubilizar a insulina glargina em pH neutro e obter uma solução límpida.
Processo de preparação CAB5: Protocolo para a determinação da concentração mínima para a solubilização de insulina glargina 50 U/mL a pH
71.
[0802] A uma solução de origem de co-poliaminoácido a 7-7,5 pH são adicionadas soluções concentradas de mr-cresol e glicerina As quantidades de excipientes adicionados são ajustadas de modo a obter uma concentração de meta-cresol de 35 mM e uma concentração de glicerina de 184 mM na composição de co-poliaminoácido/insulina glargina de 50 U/mL.
[0803] Em um frasco de 3 mL, 0,5 mL de uma solução de insulina glargina na concentração de 100 U/mL, descrita nos exemplos C3 ou C4, é adicionado um volume de 0,5 mL da solução de co-poliaminoácido/m- cresol/glicerina, de modo a obter uma composição de co-poliaminoácido/m-
cresol/glicerina de 50 U/mL. Uma turbidez aparece. O pH é ajustado para 7,1 adicionando NaOH concentrado e a solução é colocada em estase em um forno a 40ºC por 1 noite. Esta operação é realizada para várias concentrações de co-poliaminoácido. Depois de deixar durante a noite a 40ºC, as amostras são visualmente inspecionadas e submetidas a uma medição de dispersão de luz estática em um ângulo de 173º usando um Zetasizer (Malvern). À concentração mínima de co-poliaminoácido que permite solubilizar a insulina glargina é definida como a concentração mais baixa para a qual a mistura de co-poliaminoácido/insulina glargina a pH 7,1 é visualmente límpida e tem uma intensidade difusa menor ou igual a 1000 kcps (milhares de fótons por segundo).
As concentrações mínimas de co-poliaminoácido são apresentadas na tabela 1b abaixo.
Concentração mínima de co-poliaminoácido para a solubilização de glargina 50 U/ImL a pH 7,1 Co-poliaminoácido Razão (mg/mL) hidrofóbica/insulina glargina (mol/mol) 1,08 Tabela 1b: Concentração mínima de co-poliaminoácido para solubilizar a insulina glargina
[0804] Os co-poliaminoácidos B22, B7 e B13 tornam possível solubilizar a insulina glargina com uma concentração de massa menor ou igual a 0,88 mg/mL e com uma razão molar hidrofóbica/insulina glargina menor ou igual a 0,64.
Concentração mínima de co- poliaminoácido para a solubilização da glargina 50 U/mL a pH 7,1 Co-poliaminoácido Relação co- (mg/mL) poliaminoácido/insulina glargina (mol/mol) B2 0,75 B3 0,87 B9 0,87 B15 1,0 B18 0,79 B19 1,0 B21 0,7 0,24 CE1 12 Tabela 1c: Razão mínima para solubilizar a insulina glargina.
[0805] Os co-poliaminoácidos B2, B3, B9, B15, B18, B19 e B21 permitem solubilizar a insulina glargina com uma concentração de massa menor ou igual a 1,25 mgml e com uma razão molar de co- poliaminoácido/insulina glargina menor ou igual a 0,42.
Processo de preparação CA6: Determinação da concentração mínima para a solubilização de insulina glargina 50 U/mL a pH 7,1.
[0806] O processo de preparação segue o processo de preparação CA5, com uma diferença: à solução de origem de co-poliaminoácido a pH 7- 7,5, é adicionada uma solução concentrada de cloreto de sódio para atingir os alvos da composição final, além de soluções de m-cresol e glicerina. Os resultados estão descritos na tabela 1d abaixo.
(mM) para a solubilização de glargina 50 U/mL a pH Co- 71 - cmo is (mg/mL) hidrofóbica/insulina glargina (mol/mol) | m Es 0,62 Tabela 1d: Razão mínima para solubilizar a insulina glargina
[0807] A adição de sal permite reduzir a concentração de co- poliaminoácido B22 até o limiar de solubilização da glargina.
Parte CB — Composições que compreendem insulina glargina e insulina lispro Processo de preparação CB1: Preparação de uma composição diluída de co-poliaminoácido/insulina glargina a 43 (U/mL)/insulina lispro a 13,5 (U/mL).
[0808] A um volume Veo-poliamincácidolinsula glargina dilida da co- poliaminoácido/insulina glargina diluída 50 U/mL a pH 7,1 descrito no exemplo CA1 é adicionado um volume Vinsulina lispro de uma solução de insulina lispro a 100 U/ml e água , de modo a obter uma composição de co- poliaminoácido/insulina glargina a 43 (U/mL)/insulina lispro 13,5 (U/mL).
Método de preparação CB2: Preparação de uma composição concentrada de co-poliaminoácido/insulina glargina/insulina lispro a pH 7,1
[0809] Uma composição concentrada de co-poliaminoácido/insulina glargina a 43 (U/mL)/insulina lispro a 13,5 descrita no exemplo CB1 é concentrada por ultrafiltração com uma membrana de 3 kDa de celulose regenerada (Amiconº Ultra-15 comercializado por MILLIPORE). Ao final desta etapa de ultrafiltração, o retido é límpido e a concentração de insulina glargina na composição é determinada por cromatografia de fase reversa (RP-HPLC). À concentração de insulina glargina e insulina lispro na composição é então ajustada para o valor desejado por diluição em uma solução de excipientes m- cresol/glicerina/Tween 20, de modo a obter uma concentração final de m-cresol de 35 mM, Tween 20 de 52 uM e uma osmolaridade de 300 mOsm/kg. O pH é medido e ajustado, se necessário, para pH 7,1 adicionando-se NaOH e HCI concentrados. Esta solução, a pH 7,1, visualmente límpida, possui uma concentração de insulina glargina Cinsulina glargina (U/ML) e uma concentração de insulina lispro cinsulina lispro = Cinsulina glargina X 0,33 e uma concentração de co- poliaminoácido Cco-poliaminoácido (MA/ML) = Coo-poliaminoácido diluído (MA/ML) x Cinsulina glargina (U/mML/50 (U/mL).
Método de preparação CB3: Preparação de uma composição concentrada de co-poliaminoácido/insulina glargina/insulina lispro a pH 7,1
[0810] A um volume Veo-poliamincácidofinsuina glargina concentrada da composição concentrada de co-poliaminoácido/insulina glargina a pH 7,1 descrito no exemplo CA3 é adicionado um volume Vinsulina lispro de uma solução de lispro descrita no exemplo C2. Também é adicionado um volume de solução de polissorbato 20 para obter uma concentração final de 52 uM. A solução resultante a pH 7,1, visualmente límpida, possui uma concentração de insulina glargina Cinsutina glargina (U/ML), uma concentração de insulina lispro Cinsulina lispro = Cinsulina glargina X 0,33 e uma concentração de co-poliamino ácido C co-poliamino ácido (mg/mML) = Cco-poliaminoácido diluído (MAI/ML) X Cinsulina glargina (U/ML)/50 (U/mL). À concentração de m-cresol é de 35 mM e a de glicerina, 230 mM.
Processo de preparação de CB4: Preparação de um co- poliaminoácido diluído/insulina glargina a 75 U/mL/insulina lispro a 25 (U/mL) a pH 7,2.
[0811] A um volume da composição concentrada de co- poliaminoácido/insulina glargina a pH 7,2 descrita no exemplo CA3a ou CA3b é adicionado um volume de uma solução de lispro descrita no exemplo C2. À concentração de zinco é ajustada para 0,5 mM adicionando-se uma solução concentrada de ZnCl2. O pH é ajustado para 7,2 pela adição de uma solução concentrada de ácido clorídrico. A solução resultante, visualmente límpida,
possui uma concentração de insulina glargina de 75 U/mL e de insulina lispro de 25 U/mL. A concentração de m-cresol é de 35 mM e a de glicerina, 230 mM.
Processo de preparação CB5: Preparação de uma composição de co-poliaminoácido/insulina glargina a 150 U/mL/insulina lispro a 50 U/mL a pH 7,2
[0812] A um volume da composição concentrada de co- poliaminoácido/insulina glargina descrita no exemplo CA4 ou CAS5 é adicionado um volume de uma solução de lispro descrita no exemplo C2. A concentração de zinco é ajustada para 1 mM adicionando-se uma solução concentrada de ZnCl2. O pH é ajustado para 7,2 pela adição de uma solução concentrada de ácido clorídrico. A solução resultante, visualmente límpida, tem uma concentração de insulina glargina de 150 U/mL e de insulina lispro de 50 U/mL. A concentração de m-cresol é de 35 mM e a de glicerina, 230 mM.
Exemplo CB2 e CB3: Preparação de composições de co- poliaminoácido/insulina glargina a 200 U/mL/insulina lispro a 66 U/mL a pH 7,1
[0813] As composições de copoliaminoácido/insulina glargina a 200 U/mL/insulina lispro a 66 U/mL são preparadas de acordo com os processos descritos em CB2 e CB3, de modo a obter uma concentração de insulina glargina Cinsulina glargina = 200 U/mL, uma concentração de insulina lispro Cinsulina lispro = 66 U/mL e uma concentração de co-poliaminoácido Cco-poliaminoácido (Mg / mL).
Essas composições são apresentadas nas tabelas 2 e 2a.
sição poliamino- de co- glargina | lispro — visual da ácido poliaminoácido | (U/ml) (U/mL) | solução (mg/mL) o SS O
" RR ' i -
MRENMNNM Tabela 2: Composições de insulina glargina (200 U/mL) e insulina lispro (66 U/mL) na presença de co-poliaminoácido. Composi- Co- Concentração Insulina | Insulina | Aparência ção poliamino- de co- glargina lispro visual da ácido poliaminoácido (UMml) (U/mL) solução (mg/mL) Tabela 2: Composições de insulina glargina (200 U/mL) e insulina lispro (66 U/mL) na presença de co-poliaminoácido. Exemplos CB4 e CB5: Preparação de composições concentradas de co-poliaminoácido/insulina glargina ácido/insulina lispro a pH 7,2
[0814] As composições de co-poliaminoácido/insulina glargina a 75 U/mL/insulina lispro 25 U/ml e composições de co-poliaminoácido/insulina glargina a 150 U/mL/insulina lispro a 50 U/mL são preparadas de acordo com os processos descritos nos exemplos CB4 e CB5.
Compo- Co- Concentração Insulina Insulina Nacl Aparência sição poliamino- de co- glargina lispro (mM) ácido poliamino- (Um!) (U/mL) ácido (mg/mL) cs E 1d B15 | o | mpi cB5 Ro 156 | so | o | temps | cBr2 15 Ts B2 [| o | Lima cB5-2 so ts0 | so [ o | tímpida | cas 15 1 | 2 | o [ema | cera | es 12 5 | | css 30 180 | so | o | tmpida | 18 7 B3 [| o | Lima cB5-4 36 150 | ss | o | cmo | CB4-6 18 75 | 258 | o | Límpida | cess | 36 is0 | 50 | o | tímpida | 715 | 2 [ o | tímida | ces | 82 15 7 cB5-6 ao is0 | so | o | tímida | : 18 o CB | gu [9 eira cB57 36 156 | so | o | cima | 14 75 25 Límpida CB4-10 B7 É Ú | MN 2,0 75 25 Límpida CB4-12 B19 3,6 75 25 Límpida CB4-13 B20 Em DB DRE Ds a e e |
Fes TO TB TB TN [7 Te) CE1 2,0 75 25 Límpida Cd CE2 2,0 75 25 Límpida
ERREI Tabela 2b: Composições de insulina glargina (75 e 150 U/mL) e de insulina lispro (25 e 50 U/mL) na presença de co-poliaminoácido.
[0815] Os co-poliaminoácidos tornam possível solubilizar a insulina glargina na presença de insulina lispro a pH neutro e proporcionar uma solução límpida.
[0816] Parte CD — Resultados Prova da estabilidade física das composições de acordo com a invenção pelo estudo das composições preparadas acima Exemplo CD1: Estabilidade dinamicamente acelerada a 25ºC
[0817] Frascos de 3 mL preenchidos com 1 mL de composição de co-poliaminoácido/insulina glargina ou composição de co- poliaminoácido/insulina glargina/insulina prandial são colocados verticalmente em um agitador orbital. O agitador é colocado em um forno a 25ºC e os frascos são agitados a 250 rpm. Os frascos são inspecionados visualmente diariamente/semanalmente para detectar a aparência de partículas visíveis ou turbidez. Esta inspeção é realizada de acordo com as recomendações da Farmacopeia Europeia (EP 2.9.20): os frascos são submetidos a iluminação de pelo menos 2000 Lux e são observados na frente de um fundo branco e um fundo preto. O número de dias de estabilidade corresponde ao tempo a partir do qual pelo menos 2 dos frascos mostram partículas visíveis ou são turvos.
[0818] O resultado da estabilidade acelerada com o co poliaminoácido B4 é mostrado na Tabela 3.
co-poliaminoácido em dias (mg/mL) Tabela 3: resultados de estabilidade dinâmica da composição de co- poliaminoácido B4/insulina glargina (200 U/mL)/insulina lispro (66 U/mL) a 25ºC.
[0819] O co-poliaminoácido B4 torna possível solubilizar a insulina glargina na presença de insulina lispro a pH neutro e proporcionar uma composição com boa estabilidade física.
Exemplo CD2: Estabilidade estaticamente acelerada a 30ºC
[0820] Pelo menos 5 cartuchos de 3 mL preenchidos com 1 mL de composição de co-poliaminoácido/insulina glargina/insulina prandial são colocados em um forno a 30ºC sob condições estáticas. Os cartuchos são inspecionados visualmente a cada dois meses, a fim de detectar a aparência de partículas visíveis ou de turbidez. Esta inspeção é realizada de acordo com as recomendações da Farmacopeia Europeia (EP 2.9.20): os cartuchos são submetidos a iluminação de pelo menos 2000 Lux e são observados na frente de um fundo branco e um fundo preto. O número de semanas de estabilidade corresponde ao tempo a partir do qual a maioria dos cartuchos mostra partículas visíveis ou são turvas, em comparação com um padrão de referência.
[0821] O resultado da estabilidade acelerada em condições estáticas é apresentado na tabela 4 abaixo.
co-poliaminoácido a 30ºC (mg/mL) (semana) >18
CB4-13 B20 3,6 Tabela 4: Resultados de estabilidade das composições de co- poliaminoácido/insulina glargina/insulina lispro a 30 ºC sob condições estáticas.
Exemplo CD3: Precipitação de insulina glargina após mistura das composições de co-poliaminoácido/insulina glargina a 75 U/mL/insulina lispro a U/mL com albumina
[0822] Este teste demonstra a precipitação da insulina glargina após a injeção em um meio fisiológico simulado com pH fisiológico e resistência iônica e contendo albumina. Estas condições tornam possível imitar o comportamento da composição durante a injeção subcutânea. A 100 uL de uma composição de co-poliaminoácido/insulina glargina a 75 U/mL/insulina lispro a 25 U/mL são adicionados 100 uL de solução de albumina bovina a 20 mg/mL em um tampão de fosfato a pH 7,4. O tampão fosfato (PBS ou solução salina tampão fosfato) é concentrado de modo que o conteúdo em NaCl e em fosfato seja respectivamente 140 MM e 10 mM após mistura com a composição. A precipitação de glargina neste meio é monitorada em temperatura ambiente (20-25ºC) por medições de absorbância a 450 nm das misturas durante 30 minutos. As medições de absorbância são realizadas usando um leitor UV-visível de placas de vários poços.
[0823] A absorbância aumenta até atingir um platô. O tempo de precipitação da glargina é definido como o tempo necessário para que a absorbância medida seja maior ou igual a 80% do valor do platô. Os tempos de precipitação obtidos com as composições descritas acima são mostrados na tabela 5.
Composição Co-poliaminoácido Concentração de Tempo de co-poliaminoácido | precipitação (mg/mL) (minutos) 1,5 3 CB4-2 B2 1,5 0,5 CB4-7 B1 17 0,5 CB4-9 B13 2,0 2 CB4-12 B19 3,6 3 CB4-13 B20 CE1 2,0 4 CB4-15 CE2 2,0 CB4-16 Tabela 5: Tempo de precipitação para insulina glargina após mistura de composições de co-poliaminoácido/insulina glargina/insulina lispro com um meio que simula o meio subcutâneo.
[0824] As composições de co-poliaminoácido/insulina glargina/insulina lispro da invenção levam a uma precipitação rápida de glargina após mistura com um meio que simula o meio subcutâneo.
Parte D: Farmacocinética D1: Protocolo de medição para a farmacocinética das formulações de insulina glargina e insulina lispro.
[0825] Foram realizados estudos em cães com o objetivo de avaliar a farmacocinética das insulinas após a administração de uma composição de co-poliaminoácido B22/insulina glargina (150 U/mL)/insulina lispro (50 U/mL).
[0826] Os perfis farmacocinéticos da insulina glargina (soma da concentração circulante da insulina glargina e do metabólito principal M1 desta) e da insulina lispro foram obtidos para esta composição.
[0827] Dez animais que estavam em jejum por cerca de 17,5 horas foram injetados por via subcutânea com uma dose de 0,68 U/kg de insulina. As amostras de sangue foram coletadas durante as 16 horas após a administração, a fim de rastrear a farmacocinética das insulinas. Os níveis de glargina, glargina-M1 e lispro foram determinados usando um método específico de bioanálise.
[0828] A seguir estão os parâmetros farmacocinéticos determinados: - AUCo-1n, AUC0o-2n, AUC10-16n correspondentes à área abaixo da curva das concentrações de insulina glargina (e seu metabólito, M1) em função do tempo de, respectivamente, 0 a 1 h, 0a 2h e 10 a 16 h pós-administração; - AUC0-30min, AUCo-1n, AUC8-16n correspondentes à área abaixo da curva para concentrações de insulina lispro em função do tempo, respectivamente, de 0 a 0,5h, 0a 1he8a16h após a administração; - AUCUrtmo corresponde à área abaixo da curva, do tempo O ao tempo da última medição obtida do sujeito.
[0829] A Tabela 6 abaixo fornece vários parâmetros farmacocinéticos para insulina glargina e insulina lispro.
Insulina glargina (150 U/mL) Insulina lispro (50 U/mL) AUC». AUC». AUC1. AUC». AUC». AUC;.
AEE EE mo (%) mo (% mo (%) mo (%) mo (%) mo (%) 68] 27 | ssa | 14 | as | oa | 9º ) 5-6 24,7 35,4 14,9 33,5 60,1 Tabela 6: Parâmetros farmacocinéticos médios (razão de médias) da composição CB5-6 compreendendo o co-poliaminoácido B22/insulina glargina a 150 U/mL/insulina lispro 50 U/mL.
[0830] Os resultados obtidos mostram que, por um lado, o componente glargina da formulação é absorvido rapidamente (AUCo-1na AUCo- 2h), preservando sua natureza basal com cobertura significativa da última parte do tempo de observação (AUC10-16n).
Por outro lado, o componente lispro é absorvido rapidamente (AUC»o- 3o0min a AUCo-1n) e mantém sua natureza prandial. De fato, não houve mais lispro observado após as 8h (AUCs-16n).

Claims (19)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição na forma de uma solução injetável aquosa cujo pH está entre 6,0 e 8,0, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos: - uma insulina basal cujo ponto isoelétrico pl está entre 5,8 e 8,5; - um co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos Hy, com o referido co-poliaminoácido consistindo em unidades glutâmicas ou aspárticas e os referidos radicais hidrofóbicos Hy estando de acordo com a fórmula X abaixo: *AGPpR GpG GpL GpH GpC “fenrifere) tem) Ten Tfeno cre] |. Fórmula X em que - GpR é escolhido dentre os radicais de acordo com as fórmulas VII, VII ou VII": H H O o o *N=R—N—* lg x Ulgdl Fórmula VII ou Fórmula VII' ou Fórmula VII"; - GpG e GpH idênticos ou diferentes são escolhidos dentre os radicais de acordo com as fórmulas XI ou XI'; " H +— NH—G— NH—+ + GN—* Fórmula XI Fórmula XI' - - GpA é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula VIII *— NH A—[NH—|s, | Ss Fórmula VIII em que A' é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula VII, VII" ou VII"
A, Po A A Ros “ Fórmula VIII" Fórmula VIII" Fórmula VIII" - - GpL é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula XI| do + A HN—* Fórmula XII, - GpC é um radical de acordo com a fórmula IX: o [ . Dx > N Cx
PO d e Fórmula IX; - O*indica os locais de ligação dos diferentes grupos ligados pelas funções amida; - aé um número inteiro igual a 0 ou 1ea'=1sea=0,ea'=1,20uU 3sea=1; - a'é um número inteiro igual a 1, 20u 3 - bé um número inteiro igual a O ou 1; - cé um número inteiro igual a O ou 1 e, se c for igual a O, então d será igual a 1 ou 2; - dé um número inteiro igual a O, 1 ou 2; - eé um número inteiro igual a O ou 1; - gé um número inteiro igual a O, 1,2, 3,4, 5ou6; - hé um número inteiro igual a 0, 1,2, 3,4, 5ou6; - lé um número inteiro igual a O ou 1, el'= 1sel=0,el'=2sel=
- ré um número inteiro igual a 0, 1 ou 2,e - s'é um número inteiro igual a 0 ou 1, e - se efor diferente de O, então pelo menos um dentre g, h ou | será diferente de 0; e - sea=0,entãol=oO,; - A, A1, A2e As, idênticos ou diferentes, são radicais alquil lineares ou ramiíficados e opcionalmente substituídos por um radical derivado de um anel saturado, insaturado ou aromático compreendendo de 1 a 8 átomos de carbono.
- B é um radical alquil linear ou ramificado compreendendo, opcionalmente, um núcleo aromático compreendendo de 1 a 9 átomos de carbono ou um radical éter ou poliéter não substituído compreendendo de 4 a 14 átomos de carbono e de 1 a 5 átomos de oxigênio; - Cx é um radical alquil monovalente, linear ou ramiíficado, opcionalmente compreendendo uma parte cíclica, na qual x indica o número de átomos de carbono e: = Quando o radical hidrofóbico -Hy contiver 1 -GpC, então 9 < x < 25, = Quando o radical hidrofóbico -Hy contiver 2 -GpC, então 9 <x<15, = Quando o radical hidrofóbico -Hy contiver 3 -GpC, então 7 <x<13, = Quando o radical hidrofóbico -Hy contiver 4 -GpC, então 7 <x< 11, = Quando o radical hidrofóbico -Hy contiver pelo menos 5 -GpC, então 6 < x < 11, - Gé um radical alquil ramificado de 1 a 8 átomos de carbono, com o referido radical alquil possuindo uma ou mais funções de ácido carboxílico livre.
- Ré um radical escolhido do grupo consistindo em um radical alquil bivalente, linear ou ramificado, compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono, um radical alquil bivalente, linear ou ramificado, compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono possuindo uma ou mais funções -CONH;>2, ou um radical éter ou poliéter não substituído compreendendo de 4 a 14 átomos de carbono e de 1 a 5 átomos de oxigênio: - o(s) radical(is) hidrofóbico(s) -Hy, de acordo com a fórmula X, estando ligado(s) ao PLG: o através de uma ligação covalente entre um carbonil do radical hidrofóbico -Hy e um átomo de nitrogênio mantido pelo PLG, formando, assim, uma função amida derivada da reação de uma função amina mantida pelo PLG e uma função ácida mantida pelo precursor -Hy' do radical hidrofóbico -Hy, e o através de uma ligação covalente entre um átomo de nitrogênio do radical hidrofóbico -Hy e um carbonil mantido pelo PLG, formando, assim, uma função amida derivada da reação de uma função amina do precursor -Hy' do radical hidrofóbico -Hy e uma função ácida mantida pelo PLG, - arazão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades glutâmicas ou aspárticas situando-se entre O < M < 0,5; - quando diversos radicais hidrofóbicos são mantidos por um co- poliaminoácido, então eles são idênticos ou diferentes, - ograu de polimerização DP em unidades glutâmicas ou aspárticas para as cadeias de PLG está entre 5 e 250; - as funções de ácido carboxílico livre estando na forma de um sal de metal alcalino escolhido do grupo consistindo em Na* e K*.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos é escolhido dentre os co-poliaminoácidos da Fórmula XXXa' abaixo:
o Ao D o
R N Of o Dá Hy Fórmula XXXa' em que - D representa, independentemente, um grupo -CH2- (unidade aspártica) ou um grupo -CH2-CH>2- (unidade glutâmica), - Hy é um radical hidrofóbico escolhido dentre os radicais hidrofóbicos de acordo com a fórmula X, na qual r=1 e GpR é um radical de acordo com a fórmula VII, - Ri é um radical hidrofóbico escolhido dentre os radicais hidrofóbicos de acordo com a fórmula X, na qual r=0O ou r=1 e GpR é um radical de acordo com a fórmula VII', ou um radical escolhido do grupo consistindo em um H, um grupo acil linear em C2 a C10, um grupo acil ramificado em C4 a C10, um benzil, uma unidade de "aminoácido" terminal e um piroglutamato, - Rz é um glutamato hidrofóbico escolhido dentre os radicais hidrofóbicos de acordo com a fórmula X, na qual r=1 e GpR é um radical de acordo com a fórmula VII, ou um radical -NR'R”, R' e R”, ou idêntico ou diferente, sendo escolhido do grupo composto por H, pelos alquis lineares ou ramificados ou cíclicos em C2 a C10, pelo benzil, e pelos referidos alquis R' e Rº que podem formar, juntos, um ou mais ciclos carbonados, saturados, insaturados e/ou aromáticos, e/ou pode compreender heteroátomos escolhidos do grupo composto por O Ne S;
- X representa uma entidade catiônica escolhida do grupo que compreende cátions alcalinos; - n+mrepresenta o grau de polimerização DP do co-poliaminoácido, ou seja, o número médio de unidades monoméricas por cadeia de co- poliaminoácido e 5 < n + m < 250.
3. Composição, de acordo com a reivindicação anterior, caracterizada pelo fato de que o co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos é escolhido dentre os co-poliaminoácidos apresentando a fórmula XXXa', na qual R: = R'1 e Ra = R'2, conforme a fórmula XXXa abaixo: o De D o
R N o Dá Hy Fórmula XXXa' em que - m,n,X, De Hytêm as definições dadas acima, - Ré um radical escolhido do grupo consistindo em um H, um grupo acil linear em C2 a C10, um grupo acil ramificado em C4 a C10, um benzil, uma unidade de "aminoácido" terminal e um piroglutamato, -R2 é um radical -NRR”, R' e R” |, ou idêntico ou diferente, sendo escolhido do grupo composto por H, pelos alquis lineares ou ramificados ou cíclicos em C2 a C10, pelo benzil, e pelos referidos alquis R' e Rº que podem formar, juntos, um ou mais ciclos carbonados, saturados, insaturados e/ou aromáticos, e pode compreender heteroátomos escolhidos do grupo composto por O, NeS;
4. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos é escolhido dentre os co-poliaminoácidos apresentando a fórmula XXXa', na qual n = O conforme a fórmula XXXb abaixo: o Ao
D R; NE + m o Fórmula XXXb em que m, X, D, R: e R2 têm as definições dadas acima e pelo menos R1 ou R2 é um radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos é escolhido dentre os co-poliaminoácidos de XXXa', em que n= O, de acordo com a fórmula XXXb e R1 ou R2, é um radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X.
6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 e 5, caracterizada pelo fato de que o co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos é escolhido dentre os co-poliaminoácidos de acordo com as fórmulas XXXb, em que R2 é um radical hidrofóbico de acordo com a fórmula X, na qual r = 1 e GpR é de acordo com a fórmula VII.
7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 6, caracterizada pelo fato de que R: é um radical escolhido do grupo consistindo em um grupo acil linear em C2 a C1o, um grupo acil ramificado em Ca a C1o, um benzil, uma unidade de "aminoácido" terminal e um piroglutamato.
8. Composição, de acordo com a reivindicação anterior, caracterizada pelo fato de que R1 é u radical escolhido do grupo consistindo em um grupo acil linear em C2 à C1o ou um grupo acil ramificado em Ca a Cio.
9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 8, caracterizada pelo fato de que o co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos é escolhido dentre os co-poliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXa', XXXa ou XXXb, na qual o co-poliaminoácido é escolhido dentre os co-poliaminoácidos, em que o grupo D é um grupo -CH2- (unidade aspártica).
10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 8, caracterizada pelo fato de que o co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos é escolhido dentre os co-poliaminoácidos de acordo com a fórmula XXXa', XXXa ou XXXb, na qual o co-poliaminoácido é escolhido dentre os co-poliaminoácidos, em que o grupo D é um grupo CH2-CH2- (unidade glutâmica).
11. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a insulina basal, cujo ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5, é a insulina glargina.
12. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que compreende de 40 a 500 U/mL de insulina basal, cujo o ponto isoelétrico está entre 5,8 e 8,5.
13. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a concentração do co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos é de, no máximo, 60 mg/mL.
14. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a concentração do co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos é de, no máximo, 40 mg/mL.
15. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a concentração do co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos é de, no máximo, 20 mg/mL.
16. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a concentração do co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos é de, no máximo, 10 mg/mL.
17. Co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos Hy, sendo o referido co-poliaminoácido caracterizado pelo fato de que consiste em unidades glutâmicas ou aspárticas e os referidos radicais hidrofóbicos Hy são escolhidos dentre os radicais hidrofóbicos apresentando a fórmula X, conforme definida abaixo: osnl fere) en (ore) Tera Gpc | | : Fórmula X em que GpR é escolhido dentre os radicais de acordo com as fórmulas VII, VII ou VII":
H H O O O *ON=R—N—* ldlgÃos Ul gds Fórmula VII ou Fórmula VII' ou Fórmula VII"; - GpG e GpH idênticos ou diferentes são escolhidos dentre os radicais de acordo com as fórmulas XI ou XI'; NA H *— NH—G— NH—+ G—N— Fórmula XI Fórmula XI' - GpA é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula VIII
*— NH— A [NH —|, | Ss Fórmula VIII em que A' é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula VII, VII" ou VII" q AL N—A. Ag N— A —N— A; PP po h | Fórmula VIII" Fórmula VIII" Fórmula VIII" - "GpLé escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula XII O HN—* x /
A HN—* Fórmula XII, - GpC é um radical de acordo com a fórmula IX: O Oo NI e * É x c N B bO d/º Fórmula IX; - O * indica o local de ligação dos diferentes grupos ligados pelas funções amida; - a é um número inteiro igual a O ou 1,e a'= 1sea=0,20uU3se a=1; - a' é um número inteiro igual a 1, 2 ou 3; - b é um número inteiro igual a O ou 1;
- c é um número inteiro igual a O ou 1 e, se c for igual a O, então d será igual a 1 ou 2; - d é um número inteiro igual a 0, 1 ou 2; - e é um número inteiro igual a O ou 1; - g é um número inteiro igual a O, 1,2, 3,4, 50u6; - h é um número inteiro igual a O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, e pelo menos um dentre g, h ou | é diferente de O; - | é um número inteiro igual a 0 ou 1, e ' = 1sel=0,el'=2sel =1; - r é um número inteiro igual a 0, 1 ou 2, e - s' é um número inteiro igual a O ou 1; - e se e for diferente de O, então pelo menos um dentre g, h ou | será diferente de O; - esea=0,entãol=0; - A, A1, A2 e As, idênticos ou diferentes, são radicais alquil lineares ou ramificados compreendendo de 1 a 8 átomos de carbono e opcionalmente substituídos por um radical derivado de um ciclo saturado, insaturado ou aromático; - B é um radical éter ou poliéter não substituído compreendendo de 4 a 14 átomos de carbono e de 1 a 5 átomos de oxigênio ou um radical alquil linear ou ramiíficado, incluindo, opcionalmente, um núcleo aromático, compreendendo de 1 a 9 átomos de carbono.
- Cx é um radical alquil monovalente, linear ou ramiíficado, opcionalmente compreendendo uma parte cíclica, na qual x indica o número de átomos de carbono e: - Quando o radical hidrofóbico -Hy possuir 1 -GpC, então 9 <x < 25, - Quando o radical hidrofóbico -Hy possuir 2 -GpC, então 9 < x < 15,
- Quando o radical hidrofóbico -Hy possuir 3 -GpC, então 7 < x < 13,
- Quando o radical hidrofóbico -Hy possuir 4 -GpC, então 7 <x< 1,
- Quando o radical hidrofóbico -Hy possuir 5 -GpC, então 6 < x < 1,
- G é um radical alquil linear ou ramíificado de 1 a 8 átomos de carbono, com o referido radical alguil contendo uma ou mais funções de ácido carboxílico livre,
- R é um radical escolhido do grupo consistindo em um radical alquil bivalente, linear ou ramificado, compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono, um radical alquil bivalente, linear ou ramíificado, compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono contendo uma ou mais funções -CONH;>2, ou um radical éter ou poliéter não substituído compreendendo de 4 a 14 átomos de carbono e de 1 a 5 átomos de oxigênio,
- o(s) radical(is) hidrofóbico(s) -Hy, de acordo com a fórmula X, estando ligado(s) ao PLG:
o através de uma ligação covalente entre um carbonil do radical hidrofóbico -Hy e um átomo de nitrogênio mantido pelo PLG, formando, assim, uma função amida derivada da reação de uma função amina mantida pelo PLG e uma função ácida mantida pelo precursor -Hy' do radical hidrofóbico -Hy, e o através de uma ligação covalente entre um átomo de nitrogênio do radical hidrofóbico -Hy e um carbonil mantido pelo PLG, formando, assim, uma função amida resultante da reação de uma função amina do precursor -Hy' do radical hidrofóbico -Hy e uma função ácida mantida pelo PLG,
- a razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades glutâmicas ou aspárticas situando-se entre O < M < 0,5;
- quando diversos radicais hidrofóbicos forem mantidos por um co-poliaminoácido, então eles serão idênticos ou diferentes,
- o grau de polimerização DP em unidades glutâmicas ou aspárticas para as cadeias de PLG está entre 5 e 250; - as funções de ácido carboxílico livre estando na forma de um sal de metal alcalino escolhido do grupo consistindo em Na* e K*.
18. Precursor Hy' do radical hidrofóbico -Hy, apresentando a fórmula X', conforme definida abaixo: HÁGSPR)A s6) end er) -loroç- Gpc | | Fórmula X' caracterizado pelo fato de que GpR é escolhido dentre os radicais de acordo com as fórmulas VII, VII ou VII": H H O o O *ONR=N—" ll gos ll gds Fórmula VII ou Fórmula VII' ou Fórmula VII"; - GpG e GpH idênticos ou diferentes são escolhidos dentre os radicais de acordo com as fórmulas XI ou XI"; ll. H t— NH—G— NH—+ —N— Fórmula XI Fórmula XI" - GpA é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula VIII *— NH— pH Fórmula VIII em que A' é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula VII, VII" ou VII"
A / ANA ATA Az Fórmula VII" Fórmula VIII" Fórmula VIII" - GpL é escolhido dentre os radicais de acordo com a fórmula XII 12º * A HN—* Fórmula XII, - GpC é um radical de acordo com a fórmula IX:
O * PN BÉ *
PO d e Fórmula IX; - O * indica os locais de ligação dos diferentes grupos ligados pelas funções amida; - a é um número inteiro igual a O ou 1,e a' = 1sea=0,20uU3se a=1; - a' é um número inteiro igual a 1, 2 ou 3; - b é um número inteiro igual a O ou 1; - c é um número inteiro igual a O ou 1 e, se c for igual a O, então d será igual a 1 ou 2; - d é um número inteiro igual a O, 1 ou 2; - e é um número inteiro igual a O ou 1; - g é um número inteiro igual a O, 1, 2, 3,4, 50u6; - h é um número inteiro igual a O, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, e pelo menos um dentre g ou h é diferente de O; - | é um número inteiro igual a O ou 1, e '= 1sel=0,el'=2sel =1; - r é um número inteiro igual a 0, 1 ou 2,e - s' é um número inteiro igual a O ou 1; - e se e for diferente de O, então pelo menos um dentre 9, h ou | será diferente de O; - esea=0,entãol=0; - A, A1, A2 e Az, idênticos ou diferentes, são radicais alquil lineares ou ramificados compreendendo de 1 a 8 átomos de carbono e opcionalmente substituídos por um radical de um ciclo saturado, insaturado ou aromático; - B é um radical éter ou poliéter não substituído compreendendo de 4 a 14 átomos de carbono e de 1 a 5 átomos de oxigênio ou um radical alquil linear ou ramiíficado, incluindo, opcionalmente, um núcleo aromático, compreendendo de 1 a 9 átomos de carbono.
- Cx é um radical alquil monovalente, linear ou ramiíficado, opcionalmente compreendendo uma parte cíclica, na qual x indica o número de átomos de carbono e: - Quando o radical hidrofóbico -Hy possuir 1 -GpC, então 9 <x < 25, - Quando o radical hidrofóbico -Hy possuir 2 -GpC, então 9 < x < 15, - Quando o radical hidrofóbico -Hy possuir 3 -GpC, então 7 <x < 13, - Quando o radical hidrofóbico -Hy possuir 4 -GpC, então 7 <x< 11, - Quando o radical hidrofóbico -Hy possuir 5 -GpC, então 6 < x < 1, - G é um radical alquil bivalente linear ou ramíificado de 1 a 8 átomos de carbono, com o referido radical alquil contendo uma ou mais funções de ácido carboxílico livre, - R é um radical escolhido do grupo consistindo em um radical alquil bivalente, linear ou ramificado, compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono, um radical alquil bivalente, linear ou ramificado, compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono contendo uma ou mais funções -CONH;>, ou um radical éter ou poliéter não substituído compreendendo de 4 a 14 átomos de carbono e de 1 a 5 átomos de oxigênio, - O(s) radical(is) hidrofóbico(s) -Hy, de acordo com a fórmula X, estando ligado(s) ao PLG: o através de uma ligação covalente entre um carbonil do radical hidrofóbico -Hy e um átomo de nitrogênio mantido pelo PLG, formando, assim, uma função amida derivada da reação de uma função amina mantida pelo PLG e uma função ácida mantida pelo precursor -Hy' do radical hidrofóbico -Hy, e o através de uma ligação covalente entre um átomo de nitrogênio do radical hidrofóbico -Hy e um carbonil mantido pelo PLG, formando, assim, uma função amida derivada da reação de uma função amina do precursor -Hy' do radical hidrofóbico -Hy e uma função ácida mantida pelo PLG, - a razão M entre o número de radicais hidrofóbicos e o número de unidades glutâmicas ou aspárticas situando-se entre 0 < M < 0,5; - quando diversos radicais hidrofóbicos forem mantidos por um co-poliaminoácido, então eles serão idênticos ou diferentes, - as funções de ácido carboxílico livre estando na forma de um sal de metal alcalino escolhido do grupo consistindo em Na* e K*.
19. Utilização de espécies iônicas escolhidas do grupo de ânions, cátions e/ou zwitteríons, caracterizada pelo fato de que é na melhoraria da estabilidade físico-química das composições.
BR112020011570-3A 2017-12-07 2018-12-07 Solução injetável a um ph 7 compreendendo pelo menos uma insulina basal apresentando um pi entre 5,8 e 8,5 e um co-poliaminoácido contendo cargas de carboxilato e radicais hidrofóbicos BR112020011570A2 (pt)

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