JP2534247B2 - 固相支持体に結合した核酸 - Google Patents

固相支持体に結合した核酸

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JP2534247B2 JP61503417A JP50341786A JP2534247B2 JP 2534247 B2 JP2534247 B2 JP 2534247B2 JP 61503417 A JP61503417 A JP 61503417A JP 50341786 A JP50341786 A JP 50341786A JP 2534247 B2 JP2534247 B2 JP 2534247B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、一般に、機能性を付与した核酸、特に、支
持体に結合させたポリヌクレオチドの５′末端の標識付
けに関する。
〔従来の技術および発明が解決しようとする問題点〕
検出可能な標識を、ポリヌクレオチドに結合させるこ
とによって、核酸の検出および定量を行うことができ
る。検出可能な標識を核酸に結合させることは、ハイブ
リダイゼーション検定において重要であり、この検定で
は、標識付けしたポリヌクレオチドプローブを用いて、
相補的なヌクレオチド配列を有し、かつハイブリダイゼ
ーションによって支持体に結合した、ポリヌクレオチド
プローブに固定された標的核酸の試料中での存在を調べ
る。反応基を用いて標識付けを行うことによって、レポ
ーター基の結合、あるいはポリヌクレオチドの固定化が
可能となる。
ハイブリダイゼーション検定に用いるポリヌクレオチ
ドプローブの標識付けのための一つの方法に、放射性同
位元素（例えば32P、または3Hまたは125I）をプローブ
に結合する方法がある。しかしながら、放射性標識を検
出するための二つの方法には固有の困難性があるので、
この方法の有用性は限定されている。オートラジオグラ
フィーは、写真乳剤中で銀イオンを還元して銀粒子を形
成する時間を必要とする方法であり、また、もう一つの
検出方法であるシンチレーションカウンティング法は、
高価な装置を必要とし、かつある程度の作業の遅延が避
けられない。さらに、放射性同位元素は、安全上の理由
から特別な取扱いを必要とする。125I等のいくつかの放
射性同位体の貯蔵寿命は比較的に短いため、臨床診断の
場においてさらに有用性が限定されることになる。
非放射性標識付けシステムでは、検出を可能にするた
めのシグナルと会合したレポーター基を用いて、プロー
ブに『標識付け』を行う。レポーターは、プローブの存
在または位置を表示するために、シグナルをプローブに
会合させるために用いる薬剤である。シグナルそれ自体
は、直接に認識できるものであり、分離したシグナル分
子または分離可能なシグナル分子によって発生する。標
識は、正確には、シグナルを取り込むタイプのレポータ
ーである。
標識をプローブに結合するための方法の一つが、Ward
等、欧州特許出願63,879号に開示されている。Wardは、
ビオチンレポーター分子が、プリンまたはピリミジン環
に共有結合したプローブの製造方法を開示している。次
に、選択されたビオチン化したプリンおよびピリミジン
は、酵素法によって、プローブを構成する核酸のリン酸
ジエステル骨格内に直接に取り込まれる。しかしなが
ら、酸素技術は費用が嵩み、操作が難しいという難点を
有している。
他の方法によると、タンパク質によって標識がプロー
ブに結合される。一本鎖ポリオウイルスRNAを、ビオチ
ンのＮ−ヒドロキシスクシニミジルエステルと反応する
タンパク質に結合させて、アビジン被覆した球の特異な
結合によって検出可能なビオチン化したレポーター基を
有するRNAプローブを得ることができる。Richards等,Pr
oc.Natl.Sci.（USA）,76:676−680（1979）。同様に、
ビチオン標識付けしたチトクロームは、ホルムアルデヒ
ドの存在下での反応によってRNAに連結させ、そして、
アビジン被覆した球を用いて標識付けすることができ
る。Manning等,Chromosoma（Berl.）,53:107−117（197
5）。しかしながら、標識付けを必要とする核酸の全て
が、自然にタンパク質と会合することはなく、また、核
酸のチトクローム結合の位置ならびに量は容易に予測で
きないので、末端標識付けのための化学合成手法が求め
られている。
このような化学合成手法の一つによると、核酸を酸化
して３′アルデヒドに変換し、さらに、アルキルジアミ
ンまたはポリアミンを用いて結合し、ビオチンの結合を
行うレポーター基を調製する。Broker等,Nucleic Acids
Red.,5:363−384（1978）。同様に、核酸の過沃素塩酸
酸化によって得たアルデヒドを用いて、核酸に蛍光標識
を結合してもよい。Bauman等,J.Histochem.,Cytochem.,
29:227−237（1981）。しかしながら、自動化された核
酸合成プロセスにおいて、支持体に結合したポリヌクレ
オチドにレポーター基を結合する技術が望まれている。
５′標識付けの他の方法によると、ビオチンを２−
（ビオチニルアミド）エタノールに変換し、さらに、リ
ン酸化した重合体を保持するヌクレオチドに結合する。
ビオチンのアミノエタノール誘導体を、リボース環の
５′水酸基に結合すると、ヌクレオチドの保護を取り除
けば、安定したリン酸ジエステル結合が得られる。Kemp
e等,Nucleic Acids Res.,13:45−57（1985）。しかしな
がら、この方法によって特異なレポーター基が結合する
ので、後に種々の望ましいレポーター基を結合するのに
用いることが可能な反応機能性を有するオリゴヌクレオ
チドを、形成することができない。
溶液中のヌクレオチドは、保護された６−アミノ−１
−ヘクサノールリン酸塩を用いた結合によってアミノ機
能化されている。Baker等、J.Biol.Chem.,22:7135−714
7（1972）。しかし、これらの方法の実施は難しく、目
下のところ、固相合成方法に組み込まれていない。
ヌクレオチドを支持体に結合する他の方法では、アフ
ィニティークロマトグラフィーによりヌクレアーゼを精
製する際に、ｐ−アミノフェノールで、３′−誘導され
た１本鎖のヌクレオチドを、リンカーによってゲルマト
リックスと結合させる。このリンカーは、臭化シアンお
よびアジドを用いて、3,3′ジアミノジプロピルアミン
を、マトリックスに結合させることによって形成する。
得られたアミン機能化ゲルを無水コハク酸で処理し、そ
して、アミン機能化ヌクレオチドに結合する。Cuatreca
sas,J.Biol.Chem.,12:3059−3065（1978）。しかしなが
ら、アミン機能化ヌクレオチドそれ自体の調製は、手間
を要する方法によって溶液中で行われる。例えば、Bake
r等,J.Biol.Chem.,22:7135−7147（1972）を参照のこ
と。
５′標識付けの一方法によると、キナーゼ処理を行っ
た保護されていないオリゴヌクレオチドの、５−アミノ
アルキルホスホラミダイト誘導体を溶液中で調製する。
保護されていないオリゴヌクレオチドのキナーゼ処理
は、T4ポリヌクレオチドキナーゼによって行う。キナー
ゼ処理したオリゴヌクレオチドを、イミダゾールおよび
ジアミノアルカンと反応させる。その結果得られる５′
−アミノアルキルホスホラミダイトDNAを、カリウム−
N,N−ジメチルフォルムアミド中のビオチン−Ｎ−ヒド
ロキシスクシニミジルエステルと反応させ、ビオチン標
識付けしたオリゴデオキシリボヌクレオチドを調製す
る。Chollet等,Nucleic Acids Res.,13:1529−1541（19
85）。この方法は、固相ホスホラミダイト法または固相
ホスホトリエステル法を用いて合成した、オリゴヌクレ
オチドを使用しているにもかかわらず、機能化以前に、
オリゴヌクレオチドは保護を解除され、固相から切り離
され、分離され、そして精製される。機能化後は、２度
目の分離および精製が必要である。分離および精製はそ
れぞれ損失を伴い、かつ時間を要するので、固相合成の
際にポリヌクレオチドを機能化することが望ましい。さ
らにキナーゼ処理反応には、酵素を用いる方法に一般に
認められるコストと処理の困難さの問題がある。
従って、固相合成を行うポリヌクレオチドにレポータ
ー基を結合させる、一般的な手段が求められている。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明による核酸は、その末端に、ヒドロキシアルキ
ルアミンのホスホラミダイトを含むものである。
本発明の核酸が含むヒドロキシアルキルアミンのホス
ホラミダイトは、支持体に結合させたデオキシオリゴヌ
クレオシドに結合されるものである。
本発明の核酸は、ヒドロキシアルキルアミン、好まし
くは、ω−ヒドロキシアルキルアミンのホスホラミダイ
トを、支持体に結合させたオリゴヌクレオシドに結合す
る。支持体は、ケイ酸塩およびセルロースに限らず、核
酸の固相合成に有効なものであればいかなる種類であっ
てもよい。ポリヌクレオシドは、リボヌクレオシドまた
はデオキシリボヌクレオシドとする。
本発明によるω−ヒドロキシアルキルアミンは、一般
的にはどのような長さであってもよいが、望ましくは２
〜10の炭素原子を含む長さとする。ω−ヒドロキシアル
キルアミンは、アルキル、アリル、シクロアルキル、あ
るいは一般的にヒドロキシル成分をオリゴヌクレオシド
に結合することができ、かつ、ヒドロキシル成分をオリ
ゴヌクレオシドに反応させることができ、かつ、立体障
害を起こさずにレポーター基とアミン成分を反応させる
ことができる構造であればどのようなものであってもよ
い。特に望ましいω−ヒドロキシアルキルアミンとして
は、エタノールアミン、プロパノールアミン、ブタノー
ルアミン、ペンタノールアミン、ヘクサノールアミン、
ヘプタノールアミン、オクタノールアミン、ノナノール
アミン、デカノールアミン、およびｐ−アミノフェノー
ルがある。
本発明で使用するレポーター基としては、ビオチニ
ル、Ｎ−ヒドロキシスクシニミド、およびフルオレシイ
ンイソチオシアン酸塩がある。合成オリゴヌクレオチド
にレポーター基を直接に結合させる方法よりも、本発明
が特に優れている点は、合成ポリヌクレオチドの保護解
除に必要な厳しい条件に、標識、すなわちレポーター基
が耐える必要がないという点である。従って、本発明に
よると、オリゴヌクレオチドは、特に、ビオチン、ハプ
テン、抗原、および蛍光、すなわち化学ルミネセンス機
能で、５′標識付けできる。
以下の実施例に述べるハイブリダイゼーション処理に
使用するために、単純ヘルペスウィルスタイプＩ（HSV
−Ｉ）糖タンパク質Ｄ遺伝子（gD）の、（＋）プラス
（コーディング）鎖または（−）マイナス（アンチコー
ディング）鎖のいずれかを含む一本鎖ファージを、標的
配列として用いた。二本鎖遺伝子配列の一部を、下記の
第１表に示す。下の鎖はアンチコーディング鎖である。
この配列は、Watson等,Science,218:381−384（1982）
に発表されたものである。プラス鎖の一部を、本発明で
はプローブとして用いた。これらの一本鎖プローブの配
列を、第１表において遺伝子のコーディング鎖の上に引
いた文字付き鎖によって示した。
〔実施例〕 実施例に用いた標的は、一本鎖ファージ、ファージ２
（Φ２）であり、HSV−Ｉ糖タンパク質Ｄ遺伝子（gD）
の1,454塩基を含んでいる（すなわち、第67塩基から第
1,287塩基、開始コドンヌクレオチド数241は、プラスミ
ドM13mp18にクローニングされた）。Φ２のgDのマイナ
ス鎖配列は、上記の（＋）プラス鎖プローブに相補的な
標的として用いる。
以下の実施例では、本発明の種々の態様を示す一連の
実験について述べている。
実施例１は、本発明による抗体被覆ポリヌクレオチド
の標識化の効率に関する。実施例２は、標的に結合させ
た２つのプローブを含むハイブリダイゼーションサンド
イッチを捕獲するための、本発明に従って標識付けされ
たプローブの使用に関する。
実施例１ 配列５′−Ｐ−ACC GAA TGC TCC TAC AAC AAG TCT C
−３′を有するポリヌクレオチドの５′末端に、本発明
によって、抗原で標識付けした。
具体的には、第１プローブは、前述したようにオリゴ
ヌクレオチドＧであった。このオリゴヌクレオチドＧの
５′標識付けは、フルオレシインを用いて行ってもよ
い。
オリゴヌクレオチドＧは、５′アミン機能化オリゴヌ
クレオチドＧを、フルオレシインイソチオシアン酸塩と
反応させることによって、５′フルオレシイン標識付け
を行った。５′アミン機能化オリゴヌクレオチドＧは、
その３′末端によって固体支持体に結合しているオリゴ
ヌクレオチドＧを、〔（CH3）2CH〕2NP（OCH3）Ｏ（C
H2）8NH（DMT）の式（式中、DMTはジメトキシトリチル
基である）を有するホスホラミダイトと反応させること
によって形成した。
このホスホラミダイトの合成において、ジアゾメタン
のエーテル溶液約8mlを、メタノール10ml中の１−アミ
ノカプリル酸（ウィスコンシン州ミルウォーキーのAldr
ich Chemical社が販売している）159.2mg（1mmole）に
加えた。メタノールを蒸発させて、ω−アミノカプリル
酸メチルエステル174.9mgを得た。次に、ω−アミノカ
プリル酸メチルエステル173mg（1mmole）、塩化ジメト
キシトリチル1mmole、およびジイソプロピルエチルアミ
ン1mmoleを、０℃にてアルゴン雰囲気下で、無水テトラ
ヒドロフラン5mlに加えた。この混合物を、25℃にまで
温め、１時間にわたって攪拌した。溶剤を蒸発させ、粗
生成物を酢酸エチル50mlで希釈した後、水で２回、続い
て、飽和重炭酸塩および塩水で順次洗った。生成物を無
水硫酸マグネシウム上で乾燥蒸発させ、ω−アミノカプ
リル酸メチルエステルのジメトキシトリチル誘導体（AC
AM−DMT）460mgを得た。
−78℃のアルゴン雰囲気下にある無水テトラヒドロフ
ラン1ml中のACAM−DMT0.17mmoleに、テトラヒドロフラ
ン中の1moleの水素化アルミニウムリチウム1.24mlを加
えた。この反応混合物を、−78℃で５分間攪拌し、次い
で25℃で30分間攪拌し、その後にテトラヒドロフラン中
の５％の水10ml、エーテル200ml、セライト3g、および
無水硫酸マグネシウム0.5gで希釈した。得られた混合物
を約30分間攪拌してから濾過し、一般式HO（CH2）8NH−
DMTのアルコールを得た。
無水ジクロルメタン10ml中のHO（CH2）8NH−DMT0.72m
moleに、ジイソプロピルエチルルアミン0.76mmoleとク
ロロ−N,N′−ジイソプロピルアミノメトオキシホスフ
ィン（カリフォルニア州エメリーベルのAmerican Bionu
clear社の販売）0.76mmoleを加えた。この混合物を、25
℃で40分間攪拌し、次に酢酸エチル50mlで希釈し、塩水
で４回洗浄した。この反応による生成物は、McBride等,
Tetrahedron Letters,24:245（1983）による重合体支持
体であるデオキシオリゴヌクレオチドの合成において、
デオキシヌクレオシド−N,N−ジイソプロピルアミノメ
トオキシホスフィンと共に使用するホスホラミダイト合
成方法によって、支持体に結合したジオキシヌクレオシ
ドＧに結合させた。
本発明によるデオキシオリゴヌクレオシドへのレポー
ター基の結合の定量は、下記に示すジメトキシトリチル
検定によって行った。
式中、A498は、除去されたジメトキシトリチル成分を
含有する溶液の吸光度を、波長498nmで測定したもので
ある。この方法によると、結合は90％越えると判断され
た。
実施例２ 第２プローブであるオリゴヌクレオチドＡは、Maniat
is等、Cell,15:687（1978）の方法に従って、32Pで標識
付けした。プローブを使用した日のプローブの比放射能
は、3.2×106cpm/pmoleであった。
５′フルオレシイン標識の無いオリゴヌクレオチドＧ
を、第１プローブの対照として用いた。第２対照プロー
ブは、標的配列の何れとも相補的でない、５′−CATGAT
CTTGCGGTCGGATTCTTC−３′の配列を持ち、32Pで標識付
けしたものであり、使用した日の比放射能は、3.2×106
cpm/pmoleであった。
標的として用いたのは一本鎖D2であった。一本鎖Φ２
は、第１および第２プローブ、および第１プローブ対照
と相補的であるが、第２対照プローブとは相補的でな
い。
支持体として、イリノイ州ロックランドのPierce Che
mical社が販売しているものと同等の1/4インチのポリス
チレンビーズを、フルオレシイン抗体（抗フルオレシイ
ン）で被覆した。抗フルオレシインの産生には、ウサギ
を用いた。硫酸アンモニウム沈澱、続いてDEAEセルロー
スクロマトグラフィーによって、抗フルオレシインを精
製した。溶液中では、抗フルオレシインは約1012の親和
力を有し、フルオレシインの蛍光を約99％消光した。
抗フルオレシイン被覆したビーズを調製するために、
ビーズをpH8の10mM NaHCO3緩衝液中で、15秒間超音波処
理して洗浄した。超音波処理の後、ビーズを脱イオン水
中で全ての微粒子が取り除かれるまで洗浄した。40mlの
10mM NaHCO3を用いて、約200個のビーズを被覆する。次
に、0.57mg/mlの濃度の精製アンチフルオレシイン7mlを
加える。ビーズを室温で、約65時間インキュベートす
る。インキュベーション後、ビーズを脱イオン水で洗浄
し、吸引フィルター上で風乾する。
抗フルオレシイン被覆したビーズはそれぞれ、１つの
ビーズをTDX緩衝液（0.1M MaPO4,pH7.5;0.1％NaN3;0.1
％ウシガンマグロブリン）中の1nMフルオレシインの1.5
mlと共にインキュベートすることによって示されるよう
に、1.4pmole以上のフルオレシインと結合することがで
きる。25℃で20時間にわたるインキュベーションによっ
て、溶液から97％のフルオレシインが除去された。ビー
ズを5mlの脱イオン水中で３回洗浄し、１回洗浄する度
にビーズをブロッティング（吸い取り）によって乾燥さ
せ、その後に0.1M水酸化ナトリウム中で10分間インキュ
ベートしたが、この間に、最初に被覆したフルオレシイ
ンの60％が溶液中に放出された。このように、各ビーズ
は約0.9pmoleのフルオレシインと結合する能力がある。
（１）５′−フルオレシイン標識したオリゴヌクレオチ
ド、５′−ビオチン標識したオリゴヌクレオチド（いず
れも３′末端を32P標識付けしたもの）ならびにキナー
ゼ32P標識したオリゴヌクレオチド、および抗フルオレ
シインで被覆したポリスチレンビーズを用いて、下記の
条件において一連の捕獲実験をおこなった。
32P標識したオリゴヌクレオチドの１つを1pmole含む
変性、剪断したサケ精子DNA（ミズリー州セントルイス
のSigma Chemical社）200μg/mlと、100μｌのTDX緩衝
液（0.1Mリン酸ナトリウム、pH7.5;01％NaN3；および0.
01％ウシガンマグロブリン、ミズリー州セントルイスの
Sigma Chemical社）を混合した。抗フルオレシイン被覆
したポリスチレンビーズをこの溶液に加えた。この系を
25℃で18時間インキュベートした後、ビーズを取り出し
て25℃のTDX緩衝液1ml中で５分間洗浄した。次に、ビー
ズをシンチレーションカウンターで測定した。
高温で５分間ビーズを洗浄して、ビーズ上の抗体錯体
の安定性を試験した。以下の第２表に前述の一連のビー
ズの捕獲効率および安定性を示す。
第２表に示したように、これらのビーズの捕獲効率と
安定性は高く、ハイブリダイゼーション捕獲系に有用な
ものである。これらのビーズには、ビオチン標識または
32P標識したオリゴヌクレオチドが、ほんの僅かしか結
合しないか、もしくは全く結合せず、ビーズへの非特異
的な結合はほとんど無いことを示しており、このような
系におけるバックグランドは非常に低い。
（２）フルオレシイン抗体被覆したビーズの、フルオレ
シイン標識したオリゴヌクレオチドによる捕獲率を、さ
らに詳細に測定するために、一連のビーズを一つづつ、
32Pで３′末端標識してある1pmoleの５′−フルオレシ
イン標識したオリゴヌクレオチドＡを用いて、時間を変
えてインキュベートした。捕獲率を各ビーズについて測
定した。その結果を以下の第３表に示した。
第３表に示したように、２〜３時間の内に、ビーズに
よって５′フルオレシイン標識付けしたオリゴヌクレオ
チドの90％が捕獲される。ビーズ上の放射性標識の量
が、時間の経過と共に僅かに低減するのは、ビーズから
抗体が少し漏れることを示しているものと考えられる。
（３）実験１ 抗フルオレシイン被覆したビーズの捕獲率が確定した
ので、第１プローブ（５′−フルオレシイン標識付けし
たオリゴヌクレオチドＧ）1pmole、第２プローブ（32P
標識付けしたオリゴヌクレオチドＡ）1pmole（使用当日
の比放射能3.2×106cpm/pmole）、そして標的（Φ2 S
S、第１および第２プローブの双方に相補的である）1pm
oleを、20×SSPE（3.6M NaCl;0.23M NaH2PO4、pH7.5;お
よび20mM EDTA）を希釈して得た５×SSPEで50μｌに希
釈した。このハイブリダイゼーション溶液を、50℃で３
時間インキュベートした。このハイブリダイゼーション
溶液を、TDX緩衝液100μｌで希釈し、抗フルオレシイン
被覆したビーズ１個を加えた。25℃で３時間インキュベ
ートした後、TDX緩衝液1mlを用いて、37℃で５分間ビー
ズを洗浄し、さらにシンチレーションカウンターで測定
する前に、再びTDX緩衝液1mlを用いて37℃で５分間洗浄
した。
対照実験 以下の変更を加えたこと以外は、同じプロトコールに
基づいて、３つの対照実験を行った。第１の対照実験
（対照１）では、第１プローブとして、５′フルオレシ
イン標識付けしたオリゴヌクレオチドＧ、第２プローブ
として、５′32P標識付けしたオリゴヌクレオチドＡ
を、標的を存在させないで、抗フルオレシイン被覆した
ビーズと共にインキュベートした。第２の対照実験（対
照２）では、実験１のフルオレシイン標識したオリゴヌ
クレオチドＧの代わりに、第１プローブとして、標識付
けしていないオリゴヌクレオチドＧを1pmole用いた。最
後に、第３の対照実験（対照３）では、第１プローブと
して、５′−フルオレシイン標識付けしたオリゴヌクレ
オチドＧを1pmole、第２プローブとして、32−B2と称す
る32P標識付けしたオリゴヌクレオチド（配列は、Φ2 S
Sと相補的である）を1pmole、また標的としてΦ2 SSを1
pmole用いた。
これらの実験の結果を、下記第４表にまとめた。
実験と対照１を比較すると、フルオレシイン標識付け
したオチゴヌクレオチドＧ、Φ2 SSおよび32P−標識付
けしたオリゴヌクレオチドＡを含むハイブリッドは、抗
フルオレシイン被覆した固体支持体によって、選択的に
捕獲されることがわかる。対照２および３は、正しい抗
原標識付けした第１プローブが存在しなければ、また、
標的に相補的な正しい第２プローブが存在しなければ、
ハイブリッドは効果的に産生されず、捕獲もされないこ
とを示している。
〔発明の効果〕
本発明を考慮すれば、当業者であれば、種々の改善な
らびに変更を行うことができるものと思われる。例え
ば、本明細書では、ω−ヒドロキシアルキルアミンが例
示されているが、支持体に結合したヌクレオシドとの結
合、およびレポーター基との結合を、それぞれ形成する
のに用いる水酸基およびアミン基をもつ全ての分子を用
いることができる。従って、特許請求の範囲の欄に示し
た限定のみを、本発明に課すべきである。

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】固相支持体に３′末端が結合した核酸であ
    って、前記核酸の５′末端が、ヒドロキシアルキルアミ
    ンのフォスフォラミダイトを含むことを特徴とする核
    酸。
  2. 【請求項２】前記ヒドロキシアルキルアミンが、１個か
    ら10個の炭素原子を含む特許請求の範囲第１項に記載の
    核酸。
  3. 【請求項３】前記ヒドロキシアルキルアミンが、エタノ
    ールアミン、プロパノールアミン、ブタノールアミン、
    ペンタノールアミン、ヘクサノールアミン、ヘプタノー
    ルアミン、オクタノールアミン、ノナノールアミン、デ
    カノールアミン、およびｐ−アミノフェノールからなる
    グループから選択されるヒドロキシアルキルアミンであ
    る特許請求の範囲第２項に記載の核酸。
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