JP2022544817A - Ｉｌ－１５コンジュゲートおよびその使用 - Google Patents

Ｉｌ－１５コンジュゲートおよびその使用 Download PDF

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Abstract

インターロイキン（ＩＬ）－１５コンジュゲート、および１つまたはそれ以上の適応症の治療での使用が本明細書に開示される。また本明細書に記載されるのは、ＩＬ－１５コンジュゲートの１つまたはそれ以上を含む医薬組成物およびキットを含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、本明細書に記載される式（Ｉ）の構造に置き換えられている。【選択図】図１Ａ

Description

本出願は、２０１９年８月２３日に出願された米国仮特許出願第６２／８９０，７４１号、２０１９年１１月６日に出願された米国仮特許出願第６２／９３１，６６３号、および２０２０年１月７日に出願された米国仮特許出願第６２／９５８，１７７号に対する優先権の利益を主張し、それらのそれぞれの内容は、全ての目的のためにその全体を参照によって本明細書に組み入れる。
序論および概要
Ｔ細胞の別々の集団が、免疫ホメオスタシスおよび免疫寛容を維持するために免疫系を調節する。例えば、制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞は、病的自己反応性を防ぐことによって免疫系による不適切な応答を防ぎ、一方、細胞傷害性Ｔ細胞は、感染細胞および／または癌性細胞を標的とし、破壊する。一部の実施形態では、Ｔ細胞の異なる集団の調節は、疾患または症状の治療のための選択肢を提供する。
本明細書に記載されるのは、配列番号１のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（Ｉ）の構造：
Figure 2022544817000002
 （式中：
ＺはＣＨ２であり、Ｙは
Figure 2022544817000003
 であり；
ＹはＣＨ２であり、Ｚは
Figure 2022544817000004
 であり；
ＺはＣＨ２であり、Ｙは
Figure 2022544817000005
 であり；または
ＹはＣＨ２であり、Ｚは
Figure 2022544817000006
 であり；
Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、４５ｋＤａ、５０ｋＤａ、および６０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは、構造：
Figure 2022544817000007
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し、
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）に置き換えられているＩＬ－１５コンジュゲートである。
一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物である。
本明細書に記載されるのは、配列番号３のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（Ｉ）の構造：
Figure 2022544817000008
 （式中：
ＺはＣＨ２であり、Ｙは
Figure 2022544817000009
 であり；
ＹはＣＨ２であり、Ｚは
Figure 2022544817000010
 であり；
ＺはＣＨ２であり、Ｙは
Figure 2022544817000011
 であり；または
ＹはＣＨ２であり、Ｚは
Figure 2022544817000012
 であり；
Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、４５ｋＤａ、５０ｋＤａ、および６０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは、構造：
Figure 2022544817000013
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し、
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）に置き換えられているＩＬ－１５コンジュゲートである。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物である。一部の実施形態では、ＺはＣＨ２であり、Ｙは
Figure 2022544817000014
 である。一部の実施形態では、ＹはＣＨ２であり、Ｚは
Figure 2022544817000015
 である。一部の実施形態では、ＺはＣＨ２であり、Ｙは
Figure 2022544817000016
 である。一部の実施形態では、ＹはＣＨ２であり、Ｚは
Figure 2022544817000017
 である。ここで、および全体を通して、ＺおよびＹの実施形態も、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物を包含する。一部の実施形態では、ＰＥＧ基は、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有する。一部の実施形態では、ＰＥＧ基は、５ｋＤａの平均分子量を有する。一部の実施形態では、ＰＥＧ基は、１０ｋＤａの平均分子量を有する。一部の実施形態では、ＰＥＧ基は、１５ｋＤａの平均分子量を有する。一部の実施形態では、ＰＥＧ基は、２０ｋＤａの平均分子量を有する。一部の実施形態では、ＰＥＧ基は、２５ｋＤａの平均分子量を有する。一部の実施形態では、ＰＥＧ基は、３０ｋＤａの平均分子量を有する。一部の実施形態では、ＰＥＧ基は、３５ｋＤａの平均分子量を有する。一部の実施形態では、ＰＥＧ基は、４０ｋＤａの平均分子量を有する。一部の実施形態では、ＰＥＧ基は、４５ｋＤａの平均分子量を有する。一部の実施形態では、ＰＥＧ基は、５０ｋＤａの平均分子量を有する。一部の実施形態では、ＰＥＧ基は、５５ｋＤａの平均分子量を有する。一部の実施形態では、ＰＥＧ基は、６０ｋＤａの平均分子量を有する。
一部の実施形態では、配列番号１を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｉ）の構造の位置は、Ｓ１８、Ｌ２５、Ｅ４６、Ｅ５３、Ｎ７７およびＳ８３から選択される。一部の実施形態では、配列番号１を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｉ）の構造の位置は、Ｌ２５、Ｅ５３およびＮ７７から選択される。一部の実施形態では、配列番号１を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｉ）の構造の位置は、Ｓ１８である。一部の実施形態では、配列番号１を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｉ）の構造の位置は、Ｌ２５である。一部の実施形態では、配列番号１を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｉ）の構造の位置は、Ｅ４６である。一部の実施形態では、配列番号１を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｉ）の構造の位置は、Ｅ５３である。一部の実施形態では、配列番号１を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｉ）の構造の位置は、Ｎ７７である。一部の実施形態では、配列番号１を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｉ）の構造の位置は、Ｓ８３である。
一部の実施形態では、配列番号３を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｉ）の構造の位置は、Ｓ１９、Ｌ２６、Ｅ４７、Ｅ５４、Ｎ７８およびＳ８４から選択される。一部の実施形態では、配列番号３を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｉ）の構造の位置は、Ｌ２６、Ｅ５４およびＮ７８から選択される。一部の実施形態では、配列番号３を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｉ）の構造の位置は、Ｓ１９である。一部の実施形態では、配列番号３を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｉ）の構造の位置は、Ｌ２６である。一部の実施形態では、配列番号３を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｉ）の構造の位置は、Ｅ４７である。一部の実施形態では、配列番号３を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｉ）の構造の位置は、Ｅ５４である。一部の実施形態では、配列番号３を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｉ）の構造の位置は、Ｎ７８である。一部の実施形態では、配列番号３を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｉ）の構造の位置は、Ｓ８４である。
本明細書に記載されるのは、配列番号１６～２１のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ］は式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）、または式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の混合物の構造：
Figure 2022544817000018
 （式中：
Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、４５ｋＤａ、５０ｋＤａ、および６０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは、構造：
Figure 2022544817000019
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し、
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）を有するＩＬ－１５コンジュゲートである。
一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物である。一部の実施形態では、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ］は、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の混合物である。一部の実施形態では、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ］は、式（ＩＩ）の構造：
Figure 2022544817000020
 を有する。ここでおよび全体を通して、式（ＩＩ）の構造は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物を包含する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号１６のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号１７のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号１８のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号１９のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号２０のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号２１のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。
一部の実施形態では、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ］は、式（ＩＩＩ）の構造：
Figure 2022544817000021
 を有する。ここでおよび全体を通して、式（ＩＩＩ）の構造は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物を包含する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号１６のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号１７のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号１８のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号１９のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号２０のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号２１のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。
本明細書に記載されるのは、配列番号１６～２１のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ］は、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の構造：
Figure 2022544817000022
 （式中：
Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、４５ｋＤａ、５０ｋＤａ、および６０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは、構造：
Figure 2022544817000023
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し、
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）の混合物である、ＩＬ－１５コンジュゲートである。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿ＰＥＧ］の総量を含む、式（ＩＩ）の構造の量対式（ＩＩＩ）の構造の量の比は、約１：１である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿ＰＥＧ］の総量を含む、式（ＩＩ）の構造の量対式（ＩＩＩ）の構造の量の比は、１：１より大きい。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿ＰＥＧ］の総量を含む、式（ＩＩ）の構造の量対式（ＩＩＩ）の構造の量の比は、１：１より小さい。一部の実施形態では、Ｗは、直鎖状もしくは分枝状ＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、直鎖状ＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、分枝状ＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、メトキシＰＥＧ基である。一部の実施形態では、メトキシＰＥＧ基は、直鎖状もしくは分枝状である。一部の実施形態では、メトキシＰＥＧ基は、直鎖状である。一部の実施形態では、メトキシＰＥＧ基は、分枝状である。
本明細書に記載されるのは、配列番号２２～２７のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］は、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）、または式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の混合物の構造：
Figure 2022544817000024
 （式中：
Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは、構造：
Figure 2022544817000025
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し、
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）を有する、ＩＬ－１５コンジュゲートである。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号２２のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号２３のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号２４のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号２５のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号２６のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号２７のアミノ酸配列を有する。
一部の実施形態では、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］は、式（ＩＩ）の構造
Figure 2022544817000026
 を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号２２のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号２３のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号２４のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号２５のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号２６のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号２７のアミノ酸配列を有する。
一部の実施形態では、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］は、式（ＩＩＩ）の構造：
Figure 2022544817000027
 を有する。ここでおよび全体を通して、式（ＩＩＩ）の構造は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物を包含する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号２２のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号２３のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号２４のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号２５のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号２６のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号２７のアミノ酸配列を有する。
本明細書に記載されるのは、配列番号２２～２７のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］は、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の構造：
Figure 2022544817000028
 （式中：
Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは、構造：
Figure 2022544817000029
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し、
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）の混合物である、ＩＬ－１５コンジュゲートである。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］の総量を含む、式（ＩＩ）の構造の量対式（ＩＩＩ）の構造の量の比は、約１：１である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］の総量を含む、式（ＩＩ）の構造の量対式（ＩＩＩ）の構造の量の比は、１：１より大きい。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］の総量を含む、式（ＩＩ）の構造の量対式（ＩＩＩ）の構造の量の比は、１：１より小さい。一部の実施形態では、Ｗは、直鎖状または分枝状ＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、直鎖状ＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、分枝状ＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、メトキシＰＥＧ基である。一部の実施形態では、メトキシＰＥＧ基は、直鎖状または分枝状である。一部の実施形態では、メトキシＰＥＧ基は、直鎖状である。一部の実施形態では、メトキシＰＥＧ基は、分枝状である。
本明細書に記載されるのは、配列番号２８～３３のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ４０］は、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の構造を有し、または式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の構造の混合物：
Figure 2022544817000030
 （式中：
Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは、構造：
Figure 2022544817000031
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し、
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）、であるＩＬ－１５コンジュゲートである。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号２８のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号２９のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号３０のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号３１のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号３２のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号３３のアミノ酸配列を有する。
一部の実施形態では、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ４０］は、式（ＩＩ）の構造：
Figure 2022544817000032
 を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号２８のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号２９のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号３０のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号３１のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号３２のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号３３のアミノ酸配列を有する。
一部の実施形態では、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ４０］は、式（ＩＩＩ）の構造：
Figure 2022544817000033
 を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号２８のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号２９のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号３０のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号３１のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号３２のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号３３のアミノ酸配列を有する。
本明細書に記載されるのは、配列番号２８～３３のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ４０］は、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の構造：
Figure 2022544817000034
 （式中：
Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは、構造：
Figure 2022544817000035
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し、
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）の混合物である、ＩＬ－１５コンジュゲートである。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿ＰＥＧ４０］の総量を含む、式（ＩＩ）の構造の量対式（ＩＩＩ）の構造の量の比は、約１：１である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿ＰＥＧ４０］の総量を含む、式（ＩＩ）の構造の量対式（ＩＩＩ）の構造の量の比は、１：１より大きい。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿ＰＥＧ４０］の総量を含む、式（ＩＩ）の構造の量対式（ＩＩＩ）の構造の量の比は、１：１より小さい。一部の実施形態では、Ｗは、直鎖状または分枝状ＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、直鎖状ＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、分枝状ＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、メトキシＰＥＧ基である。一部の実施形態では、メトキシＰＥＧ基は、直鎖状または分枝状である。一部の実施形態では、メトキシＰＥＧ基は、直鎖状である。一部の実施形態では、メトキシＰＥＧ基は、分枝状である。
本明細書に記載されるのは、配列番号３４～３９のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ］は、式（ＩＶ）もしくは式（Ｖ）、または式（ＩＶ）および式（Ｖ）の混合物の構造：
Figure 2022544817000036
 （式中：
Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、４５ｋＤａ、５０ｋＤａ、および６０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは、構造：
Figure 2022544817000037
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し、
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）を有する、ＩＬ－１５コンジュゲートである。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物である。一部の実施形態では、［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ］は、式（ＩＶ）および式（Ｖ）の混合物である。
一部の実施形態では、［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ］は、式（ＩＶ）の構造：
Figure 2022544817000038
 を有する。ここでおよび全体を通して、式（ＩＶ）の構造は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物を包含する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号３４のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号３５のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号３６のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号３７のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号３８のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号３９のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。
一部の実施形態では、［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ］は、式（Ｖ）の構造
Figure 2022544817000039
 を有する。ここでおよび全体を通して、式（Ｖ）の構造は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物を包含する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号３４のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号３５のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号３６のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号３７のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号３８のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号３９のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。
本明細書に記載されるのは、配列番号３４～３９のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ］は、式（ＩＶ）および式（Ｖ）の構造：
Figure 2022544817000040
 （式中：
Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、４５ｋＤａ、５０ｋＤａ、および６０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは、構造：
Figure 2022544817000041
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し、
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）の混合物である、ＩＬ－１５コンジュゲートである。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ］の総量を含む、式（ＩＶ）の構造の量対式（Ｖ）の構造の量の比は、約１：１である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ］の総量を含む、式（ＩＶ）の構造の量対式（Ｖ）の構造の量の比は、１：１より大きい。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ］の総量を含む、式（ＩＶ）の構造の量対式（Ｖ）の構造の量の比は、１：１より小さい。一部の実施形態では、Ｗは、直鎖状もしくは分枝状ＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、直鎖状ＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、分枝状ＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、メトキシＰＥＧ基である。一部の実施形態では、メトキシＰＥＧ基は、直鎖状もしくは分枝状である。一部の実施形態では、メトキシＰＥＧ基は、直鎖状である。一部の実施形態では、メトキシＰＥＧ基は、分枝状である。
本明細書に記載されるのは、配列番号４０～４５のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］は、式（ＩＶ）もしくは式（Ｖ）、または式（ＩＶ）および式（Ｖ）の混合物の構造：
Figure 2022544817000042
 （式中：
Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは、構造：
Figure 2022544817000043
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し、
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）を有する、ＩＬ－１５コンジュゲートである。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号４０のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号４１のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号４２のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号４３のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号４４のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号４５のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］は、式（ＩＶ）の構造
Figure 2022544817000044
 を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号４０のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号４１のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号４２のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号４３のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号４４のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号４５のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］は、式（Ｖ）の構造
Figure 2022544817000045
 を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号４０のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号４１のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号４２のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号４３のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号４４のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号４５のアミノ酸配列を有する。
本明細書に記載されるのは、配列番号４０～４５のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］は、式（ＩＶ）および式（Ｖ）の構造：
Figure 2022544817000046
 （式中：
Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは、構造：
Figure 2022544817000047
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し、
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）の混合物である、ＩＬ－１５コンジュゲートである。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］の総量を含む、式（ＩＶ）の構造の量対式（Ｖ）の構造の量の比は、約１：１である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］の総量を含む、式（ＩＶ）の構造の量対式（Ｖ）の構造の量の比は、１：１より大きい。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］の総量を含む、式（ＩＶ）の構造の量対式（Ｖ）の構造の量の比は、１：１より小さい。一部の実施形態では、Ｗは、直鎖状または分枝状ＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、直鎖状ＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、分枝状ＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、メトキシＰＥＧ基である。一部の実施形態では、メトキシＰＥＧ基は、直鎖状または分枝状である。一部の実施形態では、メトキシＰＥＧ基は、直鎖状である。一部の実施形態では、メトキシＰＥＧ基は、分枝状である。
本明細書に記載されるのは、配列番号４６～５１のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ４０］は、式（ＩＶ）もしくは式（Ｖ）の構造を有し、または式（ＩＶ）および式（Ｖ）の構造の混合物：
Figure 2022544817000048
 （式中：
Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは、構造：
Figure 2022544817000049
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し、
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）、であるＩＬ－１５コンジュゲートである。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号４６のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号４７のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号４８のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号４９のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号５０のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号５１のアミノ酸配列を有する。
一部の実施形態では、［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ４０］は、式（ＩＶ）の構造：
Figure 2022544817000050
 を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号４６のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号４７のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号４８のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号４９のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号５０のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号５１のアミノ酸配列を有する。
一部の実施形態では、［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ４０］は、式（Ｖ）の構造
Figure 2022544817000051
 を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号４６のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号４７のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号４８のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号４９のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号５０のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号５１のアミノ酸配列を有する。
本明細書に記載されるのは、配列番号４６～５１のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ４０］は、式（ＩＶ）および式（Ｖ）の構造：
Figure 2022544817000052
 （式中：
Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは、構造：
Figure 2022544817000053
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し、
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）の混合物である、ＩＬ－１５コンジュゲートである。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ４０］の総量を含む、式（ＩＶ）の構造の量対式（Ｖ）の構造の量の比は、約１：１である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ４０］の総量を含む、式（ＩＶ）の構造の量対式（Ｖ）の構造の量の比は、１：１より大きい。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ４０］の総量を含む、式（ＩＶ）の構造の量対式（Ｖ）の構造の量の比は、１：１より小さい。一部の実施形態では、Ｗは、直鎖状または分枝状ＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、直鎖状ＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、分枝状ＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、メトキシＰＥＧ基である。一部の実施形態では、メトキシＰＥＧ基は、直鎖状または分枝状である。一部の実施形態では、メトキシＰＥＧ基は、直鎖状である。一部の実施形態では、メトキシＰＥＧ基は、分枝状である。
本明細書に記載されるのは、配列番号６４～６９のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ］は、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）、または式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の混合物の構造：
Figure 2022544817000054
 （式中：
Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、４５ｋＤａ、５０ｋＤａ、および６０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは、構造：
Figure 2022544817000055
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し、
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）を有する、ＩＬ－１５コンジュゲートである。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物である。一部の実施形態では、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ］は、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の混合物である。
一部の実施形態では、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ］は、式（ＩＩ）の構造：
Figure 2022544817000056
 を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号６４のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号６５のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号６６のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号６７のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号６８のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号６９のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。
一部の実施形態では、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ］は、式（ＩＩＩ）の構造
Figure 2022544817000057
 を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号６４のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号６５のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号６６のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号６７のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号６８のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号６９のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。
本明細書に記載されるのは、配列番号６４～６９のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ］は、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の構造：
Figure 2022544817000058
 （式中：
Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、４５ｋＤａ、５０ｋＤａ、および６０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは、構造：
Figure 2022544817000059
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し、
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）の混合物である、ＩＬ－１５コンジュゲートである。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿ＰＥＧ］の総量を含む、式（ＩＩ）の構造の量対式（ＩＩＩ）の構造の量の比は、約１：１である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿ＰＥＧ］の総量を含む、式（ＩＩ）の構造の量対式（ＩＩＩ）の構造の量の比は、１：１より大きい。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿ＰＥＧ］の総量を含む、式（ＩＩ）の構造の量対式（ＩＩＩ）の構造の量の比は、１：１より小さい。一部の実施形態では、Ｗは、直鎖状または分枝状ＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、直鎖状ＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、分枝状ＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、メトキシＰＥＧ基である。一部の実施形態では、メトキシＰＥＧ基は、直鎖状または分枝状である。一部の実施形態では、メトキシＰＥＧ基は、直鎖状である。一部の実施形態では、メトキシＰＥＧ基は、分枝状である。
本明細書に記載されるのは、配列番号７０～７５のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ］は、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）、または式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の混合物の構造：
Figure 2022544817000060
 （式中：
Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは、構造：
Figure 2022544817000061
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し、
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）を有する、ＩＬ－１５コンジュゲートである。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号７０のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号７１のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号７２のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号７３のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号７４のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号７５のアミノ酸配列を有する。
一部の実施形態では、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］は、式（ＩＩ）の構造
Figure 2022544817000062
 を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号７０のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号７１のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号７２のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号７３のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号７４のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号７５のアミノ酸配列を有する。
一部の実施形態では、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］は、式（ＩＩＩ）の構造
Figure 2022544817000063
 を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号７０のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号７１のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号７２のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号７３のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号７４のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号７５のアミノ酸配列を有する。
本明細書に記載されるのは、配列番号７０～７５のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］は、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の構造：
Figure 2022544817000064
 （式中：
Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは、構造：
Figure 2022544817000065
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し、
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）の混合物である、ＩＬ－１５コンジュゲートである。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］の総量を含む、式（ＩＩ）の構造の量対式（ＩＩＩ）の構造の量の比は、約１：１である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］の総量を含む、式（ＩＩ）の構造の量対式（ＩＩＩ）の構造の量の比は、１：１より大きい。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］の総量を含む、式（ＩＩ）の構造の量対式（ＩＩＩ）の構造の量の比は、１：１より小さい。一部の実施形態では、Ｗは、直鎖状または分枝状ＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、直鎖状ＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、分枝状ＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、メトキシＰＥＧ基である。一部の実施形態では、メトキシＰＥＧ基は、直鎖状または分枝状である。一部の実施形態では、メトキシＰＥＧ基は、直鎖状である。一部の実施形態では、メトキシＰＥＧ基は、分枝状である。
本明細書に記載されるのは、配列番号７６～８１のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ４０］は、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の構造を有し、または式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の構造の混合物：
Figure 2022544817000066
 （式中：
Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは、構造：
Figure 2022544817000067
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し、
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）、である、ＩＬ－１５コンジュゲートである。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号７６のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号７７のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号７８のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号７９のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号８０のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号８１のアミノ酸配列を有する。
一部の実施形態では、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ４０］は、式（ＩＩ）の構造：
Figure 2022544817000068
 を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号７６のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号７７のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号７８のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号７９のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号８０のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号８１のアミノ酸配列を有する。
一部の実施形態では、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ４０］は、式（ＩＩＩ）の構造：
Figure 2022544817000069
 を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号７６のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号７７のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号７８のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号７９のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号８０のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号８１のアミノ酸配列を有する。
本明細書に記載されるのは、配列番号７６～８１のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ４０］は、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の構造：
Figure 2022544817000070
 （式中：
Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは、構造：
Figure 2022544817000071
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し、
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）の混合物である、ＩＬ－１５コンジュゲートである。
一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物である。
一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿ＰＥＧ４０］の総量を含む、式（ＩＩ）の構造の量対式（ＩＩＩ）の構造の量の比は、約１：１である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿ＰＥＧ４０］の総量を含む、式（ＩＩ）の構造の量対式（ＩＩＩ）の構造の量の比は、１：１より大きい。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿ＰＥＧ４０］の総量を含む、式（ＩＩ）の構造の量対式（ＩＩＩ）の構造の量の比は、１：１より小さい。一部の実施形態では、Ｗは、直鎖状または分枝状ＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、直鎖状ＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、分枝状ＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、メトキシＰＥＧ基である。一部の実施形態では、メトキシＰＥＧ基は、直鎖状または分枝状である。一部の実施形態では、メトキシＰＥＧ基は、直鎖状である。一部の実施形態では、メトキシＰＥＧ基は、分枝状である。
本明細書に記載されるのは、配列番号８２～８７のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ］は、式（ＩＶ）もしくは式（Ｖ）、または式（ＩＶ）および式（Ｖ）の混合物の構造：
Figure 2022544817000072
 （式中：
Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、４５ｋＤａ、５０ｋＤａ、および６０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは、構造：
Figure 2022544817000073
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し、
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）を有する、ＩＬ－１５コンジュゲートである。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物である。一部の実施形態では、［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ］は、式（ＩＶ）および式（Ｖ）の混合物である。
一部の実施形態では、［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ］は、式（ＩＶ）の構造：
Figure 2022544817000074
 を有する。ここでおよび全体を通して、式（ＩＶ）の構造は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物を包含する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号８２のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号８３のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号８４のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号８５のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号８６のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号８７のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。
一部の実施形態では、［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ］は、式（Ｖ）の構造
Figure 2022544817000075
 を有する。ここでおよび全体を通して、式（Ｖ）の構造は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物を包含する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号８２のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号８３のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号８４のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号８５のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号８６のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号８７のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である。
本明細書に記載されるのは、配列番号８２～８７のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［Ａｚｋ＿Ｌ１＿ＰＥＧ］は、式（ＩＶ）および式（Ｖ）の構造：
Figure 2022544817000076
 （式中：
Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、４５ｋＤａ、５０ｋＤａ、および６０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは、構造：
Figure 2022544817000077
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し、
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）の混合物である、ＩＬ－１５コンジュゲートである。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ］の総量を含む、式（ＩＶ）の構造の量対式（Ｖ）の構造の量の比は、約１：１である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ］の総量を含む、式（ＩＶ）の構造の量対式（Ｖ）の構造の量の比は、１：１より大きい。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ］の総量を含む、式（ＩＶ）の構造の量対式（Ｖ）の構造の量の比は、１：１より小さい。一部の実施形態では、Ｗは、直鎖状または分枝状ＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、直鎖状ＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、分枝状ＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、メトキシＰＥＧ基である。一部の実施形態では、メトキシＰＥＧ基は、直鎖状または分枝状である。一部の実施形態では、メトキシＰＥＧ基は、直鎖状である。一部の実施形態では、メトキシＰＥＧ基は、分枝状である。
本明細書に記載されるのは、配列番号８８～９３のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］は、式（ＩＶ）もしくは式（Ｖ）、または式（ＩＶ）および式（Ｖ）の混合物の構造：
Figure 2022544817000078
 （式中：
Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは、構造：
Figure 2022544817000079
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し、
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）を有する、ＩＬ－１５コンジュゲートである。
一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号８８のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号８９のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号９０のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号９１のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号９２のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号９３のアミノ酸配列を有する。
一部の実施形態では、［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］は、式（ＩＶ）の構造
Figure 2022544817000080
 を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号８８のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号８９のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号９０のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号９１のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号９２のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号９３のアミノ酸配列を有する。
一部の実施形態では、［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］は、式（Ｖ）の構造
Figure 2022544817000081
 を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号８８のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号８９のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号９０のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号９１のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号９２のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号９３のアミノ酸配列を有する。
本明細書に記載されるのは、配列番号８８～９３のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］は、式（ＩＶ）および式（Ｖ）の構造：
Figure 2022544817000082
 （式中：
Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは、構造：
Figure 2022544817000083
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し、
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）の混合物である、ＩＬ－１５コンジュゲートである。
一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］の総量を含む、式（ＩＶ）の構造の量対式（Ｖ）の構造の量の比は、約１：１である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］の総量を含む、式（ＩＶ）の構造の量対式（Ｖ）の構造の量の比は、１：１より大きい。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］の総量を含む、式（ＩＶ）の構造の量対式（Ｖ）の構造の量の比は、１：１より小さい。一部の実施形態では、Ｗは、直鎖状または分枝状ＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、直鎖状ＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、分枝状ＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、メトキシＰＥＧ基である。一部の実施形態では、メトキシＰＥＧ基は、直鎖状または分枝状である。一部の実施形態では、メトキシＰＥＧ基は、直鎖状である。一部の実施形態では、メトキシＰＥＧ基は、分枝状である。
本明細書に記載されるのは、配列番号９４～９９のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ４０］は、式（ＩＶ）もしくは式（Ｖ）の構造を有し、または式（ＩＶ）および式（Ｖ）の構造の混合物：
Figure 2022544817000084
 （式中：
Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは、構造：
Figure 2022544817000085
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し、
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）、ＩＬ－１５コンジュゲートである。
一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号９４のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号９５のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号９６のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号９７のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号９８のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号９９のアミノ酸配列を有する。
一部の実施形態では、［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ４０］は、式（ＩＶ）の構造：
Figure 2022544817000086
 を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号９４のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号９５のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号９６のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号９７のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号９８のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号９９のアミノ酸配列を有する。
一部の実施形態では、［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ４０］は、式（Ｖ）の構造
Figure 2022544817000087
 を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号９４のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号９５のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号９６のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号９７のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号９８のアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、配列番号９９のアミノ酸配列を有する。
本明細書に記載されるのは、配列番号９４～９９のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ４０］は、式（ＩＶ）および式（Ｖ）の構造：
Figure 2022544817000088
 （式中：
Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは、構造：
Figure 2022544817000089
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し、
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）の混合物である、ＩＬ－１５コンジュゲートである。
一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物である。
一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ４０］の総量を含む、式（ＩＶ）の構造の量対式（Ｖ）の構造の量の比は、約１：１である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ４０］の総量を含む、式（ＩＶ）の構造の量対式（Ｖ）の構造の量の比は、１：１より大きい。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ４０］の総量を含む、式（ＩＶ）の構造の量対式（Ｖ）の構造の量の比は、１：１より小さい。一部の実施形態では、Ｗは、直鎖状または分枝状ＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、直鎖状ＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、分枝状ＰＥＧ基である。一部の実施形態では、Ｗは、メトキシＰＥＧ基である。一部の実施形態では、メトキシＰＥＧ基は、直鎖状または分枝状である。一部の実施形態では、メトキシＰＥＧ基は、直鎖状である。一部の実施形態では、メトキシＰＥＧ基は、分枝状である。
本明細書に記載されるのは、配列番号１のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）、または（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の混合物の構造：
Figure 2022544817000090
 （式中：
ｎは、約２～約５０００の範囲の整数であり；
Ｘは、構造：
Figure 2022544817000091
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し、
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）に置き換えられているＩＬ－１５コンジュゲートである。
一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物である。一部の実施形態では、配列番号１を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）、または（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｓ１８、Ｌ２５、Ｅ４６、Ｅ５３、Ｎ７７およびＳ８３から選択される。一部の実施形態では、配列番号１を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）、または（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｌ２５、Ｅ５３およびＮ７７から選択される。一部の実施形態では、配列番号１を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）、または（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｓ１８である。一部の実施形態では、配列番号１を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）、または（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｌ２５である。一部の実施形態では、配列番号１を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）、または（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｅ４６である。一部の実施形態では、配列番号１を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）、または（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｅ５３である。一部の実施形態では、配列番号１を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）、または（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｎ７７である。一部の実施形態では、配列番号１を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）、または（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｓ８３である。一部の実施形態では、ｎは約７５～約１０００である。一部の実施形態では、ｎは約１００～約１０００である。一部の実施形態では、ｎは約２００～約５０００である。一部の実施形態では、ｎは約５００～約１０００である。一部の実施形態では、ｎは約４００～約８００である。本明細書に記載される一部の実施形態では、ｎは、約４５０～約８００、または約４５４～約７９６、または約４５４～約６８２、または約５６８～約９０９の整数である。一部の実施形態では、ｎは、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９および９１０から選択される整数である。一部の実施形態では、ｎは約５００～約１０００である。一部の実施形態では、ｎは約５５０～約８００である。一部の実施形態では、ｎは約６８１である。一部の実施形態では、ｎは約６８１である。一部の実施形態では、ｎは約７９５である。一部の実施形態では、ｎは約９０９である。一部の実施形態では、ｎは約１０２２である。一部の実施形態では、ｎは約１１３６である。
本明細書に記載されるのは、配列番号３のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）、または（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の混合物の構造：
Figure 2022544817000092
 （式中：
ｎは、約２～約５０００の範囲の整数であり；
Ｘは、構造：
Figure 2022544817000093
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し、
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）に置き換えられているＩＬ－１５コンジュゲートである。
一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物である。一部の実施形態では、配列番号３を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）、または（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｓ１９、Ｌ２６、Ｅ４７、Ｅ５４、Ｎ７８およびＳ８４から選択される。一部の実施形態では、配列番号３を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）、または（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｌ２６、Ｅ５４、およびＮ７８から選択される。一部の実施形態では、配列番号３を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）、または（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｓ１９である。一部の実施形態では、配列番号３を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）、または（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｌ２６である。一部の実施形態では、配列番号３を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）、または（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｅ４７である。一部の実施形態では、配列番号３を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）、または（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｅ５４である。一部の実施形態では、配列番号３を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）、または（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｎ７８である。一部の実施形態では、配列番号３を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）、または（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｓ８４である。一部の実施形態では、ｎは約７５～約１０００である。一部の実施形態では、ｎは約１００～約１０００である。一部の実施形態では、ｎは約２００～約５０００である。一部の実施形態では、ｎは約５００～約１０００である。一部の実施形態では、ｎは約４００～約８００である。本明細書に記載される一部の実施形態では、ｎは、約４５０～約８００、または約４５４～約７９６、または約４５４～約６８２、または約５６８～約９０９の整数である。一部の実施形態では、ｎは、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９および９１０から選択される整数である。一部の実施形態では、ｎは約５００～約１０００である。一部の実施形態では、ｎは約５５０～約８００である。一部の実施形態では、ｎは約６８１である。一部の実施形態では、ｎは約７９５である。一部の実施形態では、ｎは約９０９である。一部の実施形態では、ｎは約１０２２である。一部の実施形態では、ｎは約１１３６である。
本明細書に記載されるのは、配列番号１のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）、または（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の混合物の構造：
Figure 2022544817000094
 （式中：
ｎは約２～約５０００の範囲の整数であり；
Ｘは、構造：
Figure 2022544817000095
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し、
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）に置き換えられているＩＬ－１５コンジュゲートである。
一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物である。一部の実施形態では、配列番号１を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）、または（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の混合物の構造の位置は、Ｓ１８、Ｌ２５、Ｅ４６、Ｅ５３、Ｎ７７およびＳ８３から選択される。一部の実施形態では、配列番号１を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）、または（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の混合物の構造の位置は、Ｌ２５、Ｅ５３およびＮ７７から選択される。一部の実施形態では、配列番号１を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）、または（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の混合物の構造の位置は、Ｓ１８である。一部の実施形態では、配列番号１を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）、または（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の混合物の構造の位置は、Ｌ２５である。一部の実施形態では、配列番号１を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）、または（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の混合物の構造の位置は、Ｅ４６である。一部の実施形態では、配列番号１を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）、または（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の混合物の構造の位置は、Ｅ５３である。一部の実施形態では、配列番号１を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）、または（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の混合物の構造の位置は、Ｎ７７である。一部の実施形態では、配列番号１を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）、または（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の混合物の構造の位置は、Ｓ８３である。一部の実施形態では、ｎは約７５～約１０００である。一部の実施形態では、ｎは約１００～約１０００である。一部の実施形態では、ｎは約２００～約５０００である。一部の実施形態では、ｎは約５００～約１０００である。一部の実施形態では、ｎは約４００～約８００である。本明細書に記載される一部の実施形態では、ｎは、約４５０～約８００、または約４５４～約７９６、または約４５４～約６８２、または約５６８～約９０９の整数である。一部の実施形態では、ｎは、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９および９１０から選択される整数である。一部の実施形態では、ｎは約５００～約１０００である。一部の実施形態では、ｎは約５５０～約８００である。一部の実施形態では、ｎは約６８１である。一部の実施形態では、ｎは約７９５である。一部の実施形態では、ｎは約９０９である。一部の実施形態では、ｎは約１０２２である。一部の実施形態では、ｎは約１１３６である。
本明細書に記載されるのは、配列番号３のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）、または（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の混合物の構造：
Figure 2022544817000096
 （式中：
ｎは約２～約５０００の範囲の整数であり；
Ｘは、構造：
Figure 2022544817000097
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し、
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）に置き換えられているＩＬ－１５コンジュゲートである。
一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物である。一部の実施形態では、配列番号３を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）、または（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の混合物の構造の位置は、Ｓ１９、Ｌ２６、Ｅ４７、Ｅ５４、Ｎ７８およびＳ８４から選択される。一部の実施形態では、配列番号３を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）、または（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の混合物の構造の位置は、Ｌ２６、Ｅ５４およびＮ７８から選択される。一部の実施形態では、配列番号３を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）、または（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の混合物の構造の位置は、Ｓ１９である。一部の実施形態では、配列番号３を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）、または（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の混合物の構造の位置は、Ｌ２６である。一部の実施形態では、配列番号３を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）、または（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の混合物の構造の位置は、Ｅ４７である。一部の実施形態では、配列番号３を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）、または（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の混合物の構造の位置は、Ｅ５４である。一部の実施形態では、配列番号３を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）、または（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の混合物の構造の位置は、Ｎ７８である。一部の実施形態では、配列番号３を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）、または（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の混合物の構造の位置は、Ｓ８４である。一部の実施形態では、ｎは約７５～約１０００である。一部の実施形態では、ｎは約１００～約１０００である。一部の実施形態では、ｎは約２００～約５０００である。一部の実施形態では、ｎは約５００～約１０００である。一部の実施形態では、ｎは約４００～約８００である。本明細書に記載される一部の実施形態では、ｎは、約４５０～約８００、または約４５４～約７９６、または約４５４～約６８２、または約５６８～約９０９の整数である。一部の実施形態では、ｎは、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９および９１０から選択される整数である。一部の実施形態では、ｎは約５００～約１０００である。一部の実施形態では、ｎは約５５０～約８００である。一部の実施形態では、ｎは約６８１である。一部の実施形態では、ｎは約７９５である。一部の実施形態では、ｎは約９０９である。一部の実施形態では、ｎは約１０２２である。一部の実施形態では、ｎは約１１３６である。
本明細書に記載されるのは、配列番号１または配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（Ｘ）もしくは（ＸＩ）、または（Ｘ）および（ＸＩ）の混合物の構造：
Figure 2022544817000098
 （式中：
ｎは約２～約５０００の範囲の整数であり；
波線は、置き換えられていない配列番号１または配列番号３内のアミノ酸残基への共有結合を示す）に置き換えられているＩＬ－１５コンジュゲートである。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物である。
一部の実施形態では、式（Ｘ）および式（ＸＩ）内のキラル中心の立体化学は、ラセミであり、（Ｒ）に富み、（Ｓ）に富み、実質的に（Ｒ）であり、実質的に（Ｓ）であり、（Ｒ）であり、または（Ｓ）である。一部の実施形態では、式（Ｘ）および式（ＸＩ）内のキラル中心の立体化学は、ラセミである。一部の実施形態では、式（Ｘ）および式（ＸＩ）内のキラル中心の立体化学は、（Ｒ）に富む。一部の実施形態では、式（Ｘ）および式（ＸＩ）内のキラル中心の立体化学は、（Ｓ）に富む。一部の実施形態では、式（Ｘ）および式（ＸＩ）内のキラル中心の立体化学は、実質的に（Ｒ）である。一部の実施形態では、式（Ｘ）および式（ＸＩ）内のキラル中心の立体化学は、実質的に（Ｓ）である。一部の実施形態では、式（Ｘ）および式（ＸＩ）内のキラル中心の立体化学は、（Ｒ）である。一部の実施形態では、式（Ｘ）および式（ＸＩ）内のキラル中心の立体化学は、（Ｓ）である。
一部の実施形態では、配列番号１を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｘ）もしくは（ＸＩ）、または（Ｘ）および（ＸＩ）の混合物の構造の位置は、Ｓ１８、Ｌ２５、Ｅ４６、Ｅ５３、Ｎ７７およびＳ８３から選択される。一部の実施形態では、配列番号１を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｘ）もしくは（ＸＩ）、または（Ｘ）および（ＸＩ）の混合物の構造の位置は、Ｌ２５、Ｅ５３およびＮ７７から選択される。一部の実施形態では、配列番号１を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｘ）もしくは（ＸＩ）、または（Ｘ）および（ＸＩ）の混合物の構造の位置は、Ｓ１８である。一部の実施形態では、配列番号１を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｘ）もしくは（ＸＩ）、または（Ｘ）および（ＸＩ）の混合物の構造の位置は、Ｌ２５である。一部の実施形態では、配列番号１を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｘ）もしくは（ＸＩ）、または（Ｘ）および（ＸＩ）の混合物の構造の位置は、Ｅ４６である。一部の実施形態では、配列番号１を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｘ）もしくは（ＸＩ）、または（Ｘ）および（ＸＩ）の混合物の構造の位置は、Ｅ５３である。一部の実施形態では、配列番号１を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｘ）もしくは（ＸＩ）、または（Ｘ）および（ＸＩ）の混合物の構造の位置は、Ｎ７７である。一部の実施形態では、配列番号１を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｘ）もしくは（ＸＩ）、または（Ｘ）および（ＸＩ）の混合物の構造の位置は、Ｓ８３である。一部の実施形態では、ｎは約７５～約１０００である。一部の実施形態では、ｎは約１００～約１０００である。一部の実施形態では、ｎは約２００～約５０００である。一部の実施形態では、ｎは約５００～約１０００である。一部の実施形態では、ｎは約４００～約８００である。本明細書に記載される一部の実施形態では、ｎは、約４５０～約８００、または約４５４～約７９６、または約４５４～約６８２、または約５６８～約９０９の整数である。一部の実施形態では、ｎは、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９および９１０から選択される整数である。一部の実施形態では、ｎは約５００～約１０００である。一部の実施形態では、ｎは約５５０～約８００である。一部の実施形態では、ｎは約６８１である。一部の実施形態では、ｎは約７９５である。一部の実施形態では、ｎは約９０９である。一部の実施形態では、ｎは約１０２２である。一部の実施形態では、ｎは約１１３６である。
一部の実施形態では、配列番号３を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｘ）もしくは（ＸＩ）、または（Ｘ）および（ＸＩ）の混合物の構造の位置は、Ｓ１９、Ｌ２６、Ｅ４７、Ｅ５４、Ｎ７８およびＳ８４から選択される。一部の実施形態では、配列番号３を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｘ）もしくは（ＸＩ）、または（Ｘ）および（ＸＩ）の混合物の構造の位置は、Ｌ２６、Ｅ５４、およびＮ７８から選択される。一部の実施形態では、配列番号３を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｘ）もしくは（ＸＩ）、または（Ｘ）および（ＸＩ）の混合物の構造の位置は、Ｓ１９である。一部の実施形態では、配列番号３を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｘ）もしくは（ＸＩ）、または（Ｘ）および（ＸＩ）の混合物の構造の位置は、Ｌ２６である。一部の実施形態では、配列番号３を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｘ）もしくは（ＸＩ）、または（Ｘ）および（ＸＩ）の混合物の構造の位置は、Ｅ４７である。一部の実施形態では、配列番号３を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｘ）もしくは（ＸＩ）、または（Ｘ）および（ＸＩ）の混合物の構造の位置は、Ｅ５４である。一部の実施形態では、配列番号３を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｘ）もしくは（ＸＩ）、または（Ｘ）および（ＸＩ）の混合物の構造の位置は、Ｎ７８である。一部の実施形態では、配列番号３を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｘ）もしくは（ＸＩ）、または（Ｘ）および（ＸＩ）の混合物の構造の位置は、Ｓ８４である。一部の実施形態では、ｎは約７５～約１０００である。一部の実施形態では、ｎは約１００～約１０００である。一部の実施形態では、ｎは約２００～約５０００である。一部の実施形態では、ｎは約５００～約１０００である。一部の実施形態では、ｎは約４００～約８００である。本明細書に記載される一部の実施形態では、ｎは、約４５０～約８００、または約４５４～約７９６、または約４５４～約６８２、または約５６８～約９０９の整数である。一部の実施形態では、ｎは、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９および９１０から選択される整数である。一部の実施形態では、ｎは約５００～約１０００である。一部の実施形態では、ｎは約５５０～約８００である。一部の実施形態では、ｎは約６８１である。一部の実施形態では、ｎは約７９５である。一部の実施形態では、ｎは約９０９である。一部の実施形態では、ｎは約１０２２である。一部の実施形態では、ｎは約１１３６である。
本明細書に記載されるのは、配列番号１または配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＸＩＩ）もしくは（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の混合物の構造：
Figure 2022544817000099
 （式中：
ｎは約２～約５０００の範囲の整数であり；
波線は、置き換えられていない配列番号１または配列番号３内のアミノ酸残基への共有結合を示す）に置き換えられているＩＬ－１５コンジュゲートである。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物である。
一部の実施形態では、式（ＸＩＩ）および式（ＸＩＩＩ）内のキラル中心の立体化学は、ラセミであり、（Ｒ）に富み、（Ｓ）に富み、実質的に（Ｒ）であり、実質的に（Ｓ）であり、（Ｒ）でありまたは（Ｓ）である。一部の実施形態では、式（ＸＩＩ）および式（ＸＩＩＩ）内のキラル中心の立体化学は、ラセミである。一部の実施形態では、式（ＸＩＩ）および式（ＸＩＩＩ）内のキラル中心の立体化学は、（Ｒ）に富む。一部の実施形態では、式（ＸＩＩ）および式（ＸＩＩＩ）内のキラル中心の立体化学は、（Ｓ）に富む。一部の実施形態では、式（ＸＩＩ）および式（ＸＩＩＩ）内のキラル中心の立体化学は、実質的に（Ｒ）である。一部の実施形態では、式（ＸＩＩ）および式（ＸＩＩＩ）内のキラル中心の立体化学は、実質的に（Ｓ）である。一部の実施形態では、式（ＸＩＩ）および式（ＸＩＩＩ）内のキラル中心の立体化学は、（Ｒ）である。一部の実施形態では、式（ＸＩＩ）および式（ＸＩＩＩ）内のキラル中心の立体化学は、（Ｓ）である。
一部の実施形態では、配列番号１を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＩＩ）もしくは（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｓ１８、Ｌ２５、Ｅ４６、Ｅ５３、Ｎ７７およびＳ８３から選択される。一部の実施形態では、配列番号１を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＩＩ）もしくは（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｌ２５、Ｅ５３およびＮ７７から選択される。一部の実施形態では、配列番号１を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＩＩ）もしくは（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｓ１８である。一部の実施形態では、配列番号１を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＩＩ）もしくは（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｌ２５である。一部の実施形態では、配列番号１を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＩＩ）もしくは（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｅ４６である。一部の実施形態では、配列番号１を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＩＩ）もしくは（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｅ５３である。一部の実施形態では、配列番号１を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＩＩ）もしくは（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｎ７７である。一部の実施形態では、配列番号１を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＩＩ）もしくは（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｓ８３である。一部の実施形態では、ｎは約７５～約１０００である。一部の実施形態では、ｎは約１００～約１０００である。一部の実施形態では、ｎは約２００～約５０００である。一部の実施形態では、ｎは約５００～約１０００である。一部の実施形態では、ｎは約４００～約８００である。本明細書に記載される一部の実施形態では、ｎは、約４５０～約８００、または約４５４～約７９６、または約４５４～約６８２、または約５６８～約９０９の整数である。一部の実施形態では、ｎは、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９および９１０から選択される整数である。一部の実施形態では、ｎは約５００～約１０００である。一部の実施形態では、ｎは約５５０～約８００である。一部の実施形態では、ｎは約６８１である。一部の実施形態では、ｎは約７９５である。一部の実施形態では、ｎは約９０９である。一部の実施形態では、ｎは約１０２２である。一部の実施形態では、ｎは約１１３６である。
一部の実施形態では、配列番号３を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＩＩ）もしくは（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｓ１９、Ｌ２６、Ｅ４７、Ｅ５４、Ｎ７８およびＳ８４から選択される。一部の実施形態では、配列番号３を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＩＩ）もしくは（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｌ２６、Ｅ５４およびＮ７８から選択される。一部の実施形態では、配列番号３を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＩＩ）もしくは（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｓ１９である。一部の実施形態では、配列番号３を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＩＩ）もしくは（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｌ２６である。一部の実施形態では、配列番号３を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＩＩ）もしくは（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｅ４７である。一部の実施形態では、配列番号３を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＩＩ）もしくは（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｅ５４である。一部の実施形態では、配列番号３を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＩＩ）もしくは（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｎ７８である。一部の実施形態では、配列番号３を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＩＩ）もしくは（ＸＩＩＩ）、または（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｓ８４である。一部の実施形態では、ｎは約７５～約１０００である。一部の実施形態では、ｎは約１００～約１０００である。一部の実施形態では、ｎは約２００～約５０００である。一部の実施形態では、ｎは約５００～約１０００である。一部の実施形態では、ｎは約４００～約８００である。本明細書に記載される一部の実施形態では、ｎは、約４５０～約８００、または約４５４～約７９６、または約４５４～約６８２、または約５６８～約９０９の整数である。一部の実施形態では、ｎは、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９および９１０から選択される整数である。一部の実施形態では、ｎは約５００～約１０００である。一部の実施形態では、ｎは約５５０～約８００である。一部の実施形態では、ｎは約６８１である。一部の実施形態では、ｎは約７９５である。一部の実施形態では、ｎは約９０９である。一部の実施形態では、ｎは約１０２２である。一部の実施形態では、ｎは約１１３６である。
本明細書に記載されるのは、配列番号１または配列番号３に記載のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＸＩＶ）もしくは（ＸＶ）、または（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の混合物の構造：
Figure 2022544817000100
 （式中：
ｍは０～２０の整数であり；
ｐは０～２０の整数であり；
ｎは約２～約５０００の範囲の整数であり；
波線は、置き換えられていない配列番号１または配列番号３内のアミノ酸残基への共有結合を示す）に置き換えられているＩＬ－１５コンジュゲートである。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物である。本明細書に記載される一部の実施形態では、配列番号１のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＸＩＶ）もしくは（ＸＶ）、または（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の混合物の構造によって置き換えられており、ｍ、ｐ、ｎ、および波線の意味は上述の通りである、ＩＬ－１５コンジュゲートである。本明細書に記載される一部の実施形態では、配列番号３のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＸＩＶ）もしくは（ＸＶ）、または（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の混合物の構造によって置き換えられており、ｍ、ｐ、ｎ、および波線の意味は上述の通りである、ＩＬ－１５コンジュゲートである。
一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および式（ＸＶ）内のキラル中心の立体化学は、ラセミであり、（Ｒ）に富み、（Ｓ）に富み、実質的に（Ｒ）であり、実質的に（Ｓ）であり、（Ｒ）でありまたは（Ｓ）である。一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および式（ＸＶ）内のキラル中心の立体化学は、ラセミである。一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および式（ＸＶ）内のキラル中心の立体化学は、（Ｒ）に富む。一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および式（ＸＶ）内のキラル中心の立体化学は、（Ｓ）に富む。一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および式（ＸＶ）内のキラル中心の立体化学は、実質的に（Ｒ）である。一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および式（ＸＶ）内のキラル中心の立体化学は、実質的に（Ｓ）である。一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および式（ＸＶ）内のキラル中心の立体化学は、（Ｒ）である。一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および式（ＸＶ）内のキラル中心の立体化学は、（Ｓ）である。
本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物におけるｍは、０～２０、または１～１８、または１～１６、または１～１４、または１～１２、または１～１０、または１～９、または１～８、または１～７、または１～６、または１～５、または１～４、または１～３、または１～２である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物におけるｍは、１である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物におけるｍは、２である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物におけるｍは、３である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物におけるｍは、４である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物におけるｍは、５である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物におけるｍは、６である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物におけるｍは、７である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物におけるｍは、８である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物におけるｍは、９である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物におけるｍは、１０である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物におけるｍは、１１である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物におけるｍは、１２である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物におけるｍは、１３である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物におけるｍは、１４である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物におけるｍは、１５である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物におけるｍは、１６である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物におけるｍは、１７である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物におけるｍは、１８である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物におけるｍは、１９である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物におけるｍは、２０である。
本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物におけるｐは、１～２０、または１～１８、または１～１６、または１～１４、または１～１２、または１～１０、または１～９、または１～８、または１～７、または１～６、または１～５、または１～４、または１～３、または１～２である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物におけるｐは、１である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物におけるｐは、２である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物におけるｐは、３である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物におけるｐは、４である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物におけるｐは、５である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物におけるｐは、６である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物におけるｐは、７である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物におけるｐは、８である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物におけるｐは、９である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物におけるｐは、１０である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物におけるｐは、１１である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物におけるｐは、１２である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物におけるｐは、１３である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物におけるｐは、１４である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物におけるｐは、１５である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物におけるｐは、１６である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物におけるｐは、１７である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物におけるｐは、１８である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物におけるｐは、１９である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物におけるｐは、２０である。
本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物におけるｎは、約５～約４６００、または約１０～約４０００、または約２０～約３０００、または約１００～約３０００、または約１００～約２９００、または約１５０～約２９００、または約１２５～約２９００、または約１００～約２５００、または約１００～約２０００、または約１００～約１９００、または約１００～約１８５０、または約１００～約１７５０、または約１００～約１６５０、または約１００～約１５００、または約１００～約１４００、または約１００～約１３００、または約１００～約１２５０、または約１００～約１１５０、または約１００～約１１００、または約１００～約１０００、または約１００～約９００、または約１００～約７５０、または約１００～約７００、または約１００～約６００、または約１００～約５７５、または約１００～約５００、または約１００～約４５０、または約１００～約３５０、または約１００～約２７５、または約１００～約２３０、または約１５０～約４７５、または約１５０～約３４０、または約１１３～約３４０、または約４５０～約８００、または約４５４～約７９６、または約４５４～約６８２、または約３４０～約７９５、または約３４１～約６８２、または約５６８～約９０９、または約２２７～約１５００、または約２２５～約２２８０、または約４６０～約２１６０、または約４６０～約２０５０、または約３４１～約１８２０、または約３４１～約１７１０、または約３４１～約１２５０、または約２２５～約１２５０、または約３４１～約１２５０、または約３４１～約１１３６、または約３４１～約１０２３、または約３４１～約９１０、または約３４１～約７９６、または約３４１～約６８２、または約３４１～約５６８、または約１１４～約１０００、または約１１４～約９５０、または約１１４～約９１０、または約１１４～約８００、または約１１４～約６９０、または約１１４～約５７５の範囲にある。
本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物において、ｍは１～６の整数であり、ｐは１～６の整数であり、ｎは、１１３、１１４、２２７、２２８、３４０、３４１、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９、９１０、１０２１、１０２２、１０２３、１１３５、１１３６および１１３７から選択される整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物において、ｍは２～６の整数であり、ｐは２～６の整数であり、ｎは、１１３、１１４、２２７、２２８、３４０、３４１、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９、９１０、１０２１、１０２２、１０２３、１１３５、１１３６および１１３７から選択される整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物において、ｍは２～４の整数であり、ｐは２～４の整数であり、ｎは、１１３、１１４、２２７、２２８、３４０、３４１、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９、９１０、１０２１、１０２２、１０２３、１１３５、１１３６および１１３７から選択される整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物において、ｍは１であり、ｐは２であり、ｎは、１１３、１１４、２２７、２２８、３４０、３４１、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９、９１０、１０２１、１０２２、１０２３、１１３５、１１３６および１１３７から選択される整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物において、ｍは２であり、ｐは２であり、ｎは、１１３、１１４、２２７、２２８、３４０、３４１、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９、９１０、１０２１、１０２２、１０２３、１１３５、１１３６および１１３７から選択される整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物において、ｍは３であり、ｐは２であり、ｎは、１１３、１１４、２２７、２２８、３４０、３４１、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９、９１０、１０２１、１０２２、１０２３、１１３５、１１３６および１１３７から選択される整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物において、ｍは４であり、ｐは２であり、ｎは、１１３、１１４、２２７、２２８、３４０、３４１、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９、９１０、１０２１、１０２２、１０２３、１１３５、１１３６および１１３７から選択される整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物において、ｍは５であり、ｐは２であり、ｎは、１１３、１１４、２２７、２２８、３４０、３４１、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９、９１０、１０２１、１０２２、１０２３、１１３５、１１３６および１１３７から選択される整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物において、ｍは６であり、ｐは２であり、ｎは、１１３、１１４、２２７、２２８、３４０、３４１、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９、９１０、１０２１、１０２２、１０２３、１１３５、１１３６および１１３７から選択される整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物において、ｍは７であり、ｐは２であり、ｎは、１１３、１１４、２２７、２２８、３４０、３４１、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９、９１０、１０２１、１０２２、１０２３、１１３５、１１３６および１１３７から選択される整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物において、ｍは８であり、ｐは２であり、ｎは、１１３、１１４、２２７、２２８、３４０、３４１、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９、９１０、１０２１、１０２２、１０２３、１１３５、１１３６および１１３７から選択される整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物において、ｍは９であり、ｐは２であり、ｎは、１１３、１１４、２２７、２２８、３４０、３４１、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９、９１０、１０２１、１０２２、１０２３、１１３５、１１３６および１１３７から選択される整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物において、ｍは１０であり、ｐは２であり、ｎは、１１３、１１４、２２７、２２８、３４０、３４１、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９、９１０、１０２１、１０２２、１０２３、１１３５、１１３６および１１３７から選択される整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物において、ｍは１１であり、ｐは２であり、ｎは、１１３、１１４、２２７、２２８、３４０、３４１、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９、９１０、１０２１、１０２２、１０２３、１１３５、１１３６および１１３７から選択される整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物において、ｍは１１であり、ｐは２であり、ｎは、１１３、１１４、２２７、２２８、３４０、３４１、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９、９１０、１０２１、１０２２、１０２３、１１３５、１１３６および１１３７から選択される整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物において、ｍは２であり、ｐは２であり、ｎは、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９、９１０、１０２１、１０２２、１０２３、１１３５、１１３６および１１３７から選択される整数である。
本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物におけるｎは、２、５、１０、１１、２２、２３、１１３、１１４、２２７、２２８、３４０、３４１、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９、９１０、１０２１、１０２２、１０２３、１１３５、１１３６、１１３７、１２４９、１２５０、１２５１、１３６２、１３６３、１３６４、１４７６、１４７７、１４７８、１５８９、１５９０、１５９１、１７０３、１７０４、１７０５、１８１７、１８１８、１８１９、１９３０、１９３１、１９３２、２０４４、２０４５、２０４６、２１５８、２１５９、２１６０、２２７１、２２７２、２２７３、２８３９、２８４０、２８４１、２９５３、２９５４、２９５５、３４０８、３４０９、３４１０、３９７６、３９７７、３９７８、４５４４、４５４５、および４５４６から選択される整数である。
本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートが配列番号１を含む場合、ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）または式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の混合物の構造の位置は、Ｓ１８、Ｌ２５、Ｅ４６、Ｅ５３、Ｎ７７およびＳ８３から選択される。ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＩＶ）もしくは（ＸＶ）または（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の混合物の構造の位置はＳ１８、Ｌ２５およびＥ４６から選択されるＩＬ－１５コンジュゲートが本明細書でさらに記載される。ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＩＶ）もしくは（ＸＶ）または（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の混合物の構造の位置はＥ５３、Ｎ７７およびＳ８３から選択されるＩＬ－１５コンジュゲートが本明細書でさらに記載される。ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＩＶ）もしくは（ＸＶ）または（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の混合物の構造の位置はＳ１８であるＩＬ－１５コンジュゲートが本明細書でさらに記載される。ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＩＶ）もしくは（ＸＶ）または（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の混合物の構造の位置はＬ２５であるＩＬ－１５コンジュゲートが本明細書でさらに記載される。ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＩＶ）もしくは（ＸＶ）または（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の混合物の構造の位置はＥ４６であるＩＬ－１５コンジュゲートが本明細書でさらに記載される。ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＩＶ）もしくは（ＸＶ）または（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の混合物の構造の位置はＥ５３であるＩＬ－１５コンジュゲートが本明細書でさらに記載される。ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＩＶ）もしくは（ＸＶ）または（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の混合物の構造の位置はＮ７７であるＩＬ－１５コンジュゲートが本明細書でさらに記載される。ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＩＶ）もしくは（ＸＶ）または（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の混合物の構造の位置はＳ８３であるＩＬ－１５コンジュゲートが本明細書でさらに記載される。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける総量を含む、式（ＸＩＶ）の構造の量対式（ＸＶ）の構造の量の比は約１：１である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける総量を含む、式（ＸＩＶ）の構造の量対式（ＸＶ）の構造の量の比は１：１より大きい。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける総量を含む、式（ＸＩＶ）の構造の量対式（ＸＶ）の構造の量の比は１：１より小さい。
本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートが配列番号３を含む場合、ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）または式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の混合物の構造の位置は、Ｓ１９、Ｌ２６、Ｅ４７、Ｅ５４、Ｎ７８およびＳ８４から選択される。ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＩＶ）もしくは（ＸＶ）または（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の混合物の構造の位置はＳ１９、Ｌ２６、Ｅ４７から選択される、ＩＬ－１５コンジュゲートが本明細書でさらに記載される。ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＩＶ）もしくは（ＸＶ）または（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の混合物の構造の位置はＥ５４、Ｎ７８およびＳ８４から選択される、ＩＬ－１５コンジュゲートが本明細書でさらに記載される。ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＩＶ）もしくは（ＸＶ）または（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の混合物の構造の位置はＳ１９である、ＩＬ－１５コンジュゲートが本明細書でさらに記載される。ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＩＶ）もしくは（ＸＶ）または（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の混合物の構造の位置はＬ２６である、ＩＬ－１５コンジュゲートが本明細書でさらに記載される。ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＩＶ）もしくは（ＸＶ）または（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の混合物の構造の位置はＥ４７である、ＩＬ－１５コンジュゲートが本明細書でさらに記載される。ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＩＶ）もしくは（ＸＶ）または（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の混合物の構造の位置はＥ５４である、ＩＬ－１５コンジュゲートが本明細書でさらに記載される。ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＩＶ）もしくは（ＸＶ）または（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の混合物の構造の位置はＮ７８である、ＩＬ－１５コンジュゲートが本明細書でさらに記載される。ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＩＶ）もしくは（ＸＶ）または（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の混合物の構造の位置はＳ８４である、ＩＬ－１５コンジュゲートが本明細書でさらに記載される。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける総量を含む式（ＸＩＶ）の構造の量対式（ＸＶ）の構造の量の比は約１：１である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける総量を含む式（ＸＩＶ）の構造の量対式（ＸＶ）の構造の量の比は１：１より大きい。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける総量を含む式（ＸＩＶ）の構造の量対式（ＸＶ）の構造の量の比は１：１より小さい。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるのは、配列番号１のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＸＩＶ）もしくは（ＸＶ）、または（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の混合物の構造に置き換えられ、置き換えられる配列番号１中のアミノ酸残基は、Ｓ１８、Ｌ２５、Ｅ４６、Ｅ５３、Ｎ７７およびＳ８３から選択され、ｎは１００～約１１５０、または約１００～約１１００、または約１００～約１０００、または約１００～約９００、または約１００～約７５０、または約１００～約７００、または約１００～約６００、または約１００～約５７５、または約１００～約５００、または約１００～約４５０、または約１００～約３５０、または約１００～約２７５、または約１００～約２３０、または約１５０～約４７５、または約１５０～約３４０、または約１１３～約３４０、または約４５０～約８００、または約４５４～約７９６、または約４５４～約６８２、または約３４０～約７９５、または約３４１～約６８２、または約５６８～約９０９、または約２２７～約１５００、または約２２５～約２２８０、または約４６０～約２１６０、または約４６０～約２０５０、または約３４１～約１８２０、または約３４１～約１７１０、または約３４１～約１２５０、または約２２５～約１２５０、または約３４１～約１２５０、または約３４１～約１１３６、または約３４１～約１０２３、または約３４１～約９１０、または約３４１～約７９６、または約３４１～約６８２、または約３４１～約５６８、または約１１４～約１０００、または約１１４～約９５０、または約１１４～約９１０、または約１１４～約８００、または約１１４～約６９０、または約１１４～約５７５の整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物の中のｎは、２、５、１０、１１、２２、２３、１１３、１１４、２２７、２２８、３４０、３４１、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９、９１０、１０２１、１０２２、１０２３、１１３５、１１３６、１１３７、１２４９、１２５０、１２５１、１３６２、１３６３、１３６４、１４７６、１４７７、１４７８、１５８９、１５９０、１５９１、１７０３、１７０４、１７０５、１８１７、１８１８、１８１９、１９３０、１９３１、１９３２、２０４４、２０４５、２０４６、２１５８、２１５９、２１６０、２２７１、２２７２、２２７３、２８３９、２８４０、２８４１、２９５３、２９５４、２９５５、３４０８、３４０９、３４１０、３９７６、３９７７、３９７８、４５４４、４５４５および４５４６から選択される整数である。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるのは、配列番号３のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＸＩＶ）もしくは（ＸＶ）、または（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の混合物の構造に置き換えられ、置き換えられる配列番号３中のアミノ酸残基は、Ｓ１９、Ｌ２６、Ｅ４７、Ｅ５４、Ｎ７８およびＳ８４から選択され、ｎは１００～約１１５０、または約１００～約１１００、または約１００～約１０００、または約１００～約９００、または約１００～約７５０、または約１００～約７００、または約１００～約６００、または約１００～約５７５、または約１００～約５００、または約１００～約４５０、または約１００～約３５０、または約１００～約２７５、または約１００～約２３０、または約１５０～約４７５、または約１５０～約３４０、または約１１３～約３４０、または約４５０～約８００、または約４５４～約７９６、または約４５４～約６８２、または約３４０～約７９５、または約３４１～約６８２、または約５６８～約９０９、または約２２７～約１５００、または約２２５～約２２８０、または約４６０～約２１６０、または約４６０～約２０５０、または約３４１～約１８２０、または約３４１～約１７１０、または約３４１～約１２５０、または約２２５～約１２５０、または約３４１～約１２５０、または約３４１～約１１３６、または約３４１～約１０２３、または約３４１～約９１０、または約３４１～約７９６、または約３４１～約６８２、または約３４１～約５６８、または約１１４～約１０００、または約１１４～約９５０、または約１１４～約９１０、または約１１４～約８００、または約１１４～約６９０、または約１１４～約５７５の整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物の中のｎは、２、５、１０、１１、２２、２３、１１３、１１４、２２７、２２８、３４０、３４１、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９、９１０、１０２１、１０２２、１０２３、１１３５、１１３６、１１３７、１２４９、１２５０、１２５１、１３６２、１３６３、１３６４、１４７６、１４７７、１４７８、１５８９、１５９０、１５９１、１７０３、１７０４、１７０５、１８１７、１８１８、１８１９、１９３０、１９３１、１９３２、２０４４、２０４５、２０４６、２１５８、２１５９、２１６０、２２７１、２２７２、２２７３、２８３９、２８４０、２８４１、２９５３、２９５４、２９５５、３４０８、３４０９、３４１０、３９７６、３９７７、３９７８、４５４４、４５４５および４５４６から選択される整数である。
本明細書に記載されるのは、配列番号１または配列番号３のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＸＩＶ）もしくは（ＸＶ）、または（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の混合物の構造に置き換えられ、ｎはＰＥＧ部分の分子量が、約１，０００ダルトン～約２００，０００ダルトン、または約２，０００ダルトン～約１５０，０００ダルトン、または約３，０００ダルトン～約１２５，０００ダルトン、または約４，０００ダルトン～約１００，０００ダルトン、または約５，０００ダルトン～約１００，０００ダルトン、または約６，０００ダルトン～約９０，０００ダルトン、または約７，０００ダルトン～約８０，０００ダルトン、または約８，０００ダルトン～約７０，０００ダルトン、または約５，０００ダルトン～約７０，０００ダルトン、または約５，０００ダルトン～約６５，０００ダルトン、または約５，０００ダルトン～約６０、０００ダルトン、または約５，０００ダルトン～約５０、０００ダルトン、または約６，０００ダルトン～約５０，０００ダルトン、または約７，０００ダルトン～約５０，０００ダルトン、または約７，０００ダルトン～約４５，０００ダルトン、または約７，０００ダルトン～約４０，０００ダルトン、または約８，０００ダルトン～約４０，０００ダルトン、または約８，５００ダルトン～約４０，０００ダルトン、または約８，５００ダルトン～約３５，０００ダルトン、または約９，０００ダルトン～約５０，０００ダルトン、または約９，０００ダルトン～約４５，０００ダルトン、または約９，０００ダルトン～約４０，０００ダルトン、または約９，０００ダルトン～約３５，０００ダルトン、または約９，０００ダルトン～約３０，０００ダルトン、または約９，５００ダルトン～約３５，０００ダルトン、または約９，５００ダルトン～約３０，０００ダルトン、または約１０，０００ダルトン～約５０，０００ダルトン、または約１０，０００ダルトン～約４５，０００ダルトン、または約１０，０００ダルトン～約４０，０００ダルトン、または約１０，０００ダルトン～約３５，０００ダルトン、または約１０，０００ダルトン～約３０，０００ダルトン、または約１５，０００ダルトン～約５０，０００ダルトン、または約１５，０００ダルトン～約４５，０００ダルトン、または約１５，０００ダルトン～約４０，０００ダルトン、または約１５，０００ダルトン～約３５，０００ダルトン、または約１５，０００ダルトン～約３０，０００ダルトン、または約２０，０００ダルトン～約５０，０００ダルトン、または約２０，０００ダルトン～約４５，０００ダルトン、または約２０，０００ダルトン～約４０，０００ダルトン、または約２０，０００ダルトン～約３５，０００ダルトン、または約２０，０００ダルトンから約３０，０００ダルトンの範囲内にあるような整数である。本明細書に記載されるのは、配列番号１または配列番号３のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＸＩＶ）もしくは（ＸＶ）、または（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の混合物の構造に置き換えられ、ｎはＰＥＧ部分の分子量が、約５，０００ダルトン、約７，５００ダルトン、約１０，０００ダルトン、約１５，０００ダルトン、約２０，０００ダルトン、約２５，０００ダルトン、約３０，０００ダルトン、約３５，０００ダルトン、約４０，０００ダルトン、約４５，０００ダルトン、約５０，０００ダルトン、約６０，０００ダルトン、約７０，０００ダルトン、約８０，０００ダルトン、約９０，０００ダルトン、約１００，０００ダルトン、約１２５，０００ダルトン、約１５０，０００ダルトン、約１７５，０００ダルトンまたは約２００，０００ダルトンであるような整数である。本明細書に記載されるのは、配列番号１または配列番号３のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＸＩＶ）もしくは（ＸＶ）、または（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の混合物の構造に置き換えられ、ｎはＰＥＧ部分の分子量が、約５，０００ダルトン、約７，５００ダルトン、約１０，０００ダルトン、約１５，０００ダルトン、約２０，０００ダルトン、約２５，０００ダルトン、約３０，０００ダルトン、約３５，０００ダルトン、約４０，０００ダルトン、約４５，０００ダルトン、または約５０，０００ダルトンであるような整数である。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるのは、配列番号１のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＸＩＶ）もしくは（ＸＶ）、または（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の混合物の構造に置き換えられ、置き換えられる配列番号１中のアミノ酸残基は、Ｌ２５であり、ｍは１～６の整数であり、ｐは１～６の整数であり、ｎは、約４５０～約８００、または約４５４～約７９６、または約４５４～約６８２、または約５６８～約９０９の整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物において、ｍは２であり、ｐは２であり、ｎは、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９および９１０から選択される整数である。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるのは、配列番号１のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＸＩＶ）もしくは（ＸＶ）、または（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の混合物の構造に置き換えられ、置き換えられる配列番号１中のアミノ酸残基はＬ２５であり、ｍは１～６の整数であり、ｐは１～６の整数であり、ｎは、約４５０～約８００、または約４５４～約７９６、または約４５４～約６８２、または約５６８～約９０９の整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物において、ｍは２であり、ｐは２であり、ｎは、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９および９１０から選択される整数である。一部の実施形態では、ｎは約５００～約１０００である。一部の実施形態では、ｎは約５５０～約８００である。一部の実施形態では、ｎは約６８１である。一部の実施形態では、ｎは約９０９である。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるのは、配列番号１のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＸＩＶ）もしくは（ＸＶ）、または（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の混合物の構造に置き換えられ、置き換えられる配列番号１中のアミノ酸残基はＬ２５であり、ｍは１～６の整数であり、ｐは１～６の整数であり、ｎは、約４５０～約８００、または約４５４～約７９６、または約４５４～約６８２、または約５６８～約９０９の整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物において、ｍは２であり、ｐは２であり、ｎは、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９および９１０から選択される整数である。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるのは、配列番号１のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＸＩＶ）もしくは（ＸＶ）、または（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の混合物の構造に置き換えられ、置き換えられる配列番号１中のアミノ酸残基はＥ５３であり、ｍは１～６の整数であり、ｐは１～６の整数であり、ｎは、約４５０～約８００、または約４５４～約７９６、または約４５４～約６８２、または約５６８～約９０９の整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物において、ｍは２であり、ｐは２であり、ｎは、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９および９１０から選択される整数である。一部の実施形態では、ｎは約５００～約１０００である。一部の実施形態では、ｎは約５５０～約８００である。一部の実施形態では、ｎは約６８１である。一部の実施形態では、ｎは約９０９である。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるのは、配列番号１のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＸＩＶ）もしくは（ＸＶ）、または（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の混合物の構造に置き換えられ、置き換えられる配列番号１中のアミノ酸残基はＥ５３であり、ｍは１～６の整数であり、ｐは１～６の整数であり、ｎは、約４５０～約８００、または約４５４～約７９６、または約４５４～約６８２、または約５６８～約９０９の整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物において、ｍは２であり、ｐは２であり、ｎは、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９および９１０から選択される整数である。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるのは、配列番号１のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＸＩＶ）もしくは（ＸＶ）、または（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の混合物の構造に置き換えられ、置き換えられる配列番号１中のアミノ酸残基はＮ７７であり、ｍは１～６の整数であり、ｐは１～６の整数であり、ｎは、約４５０～約８００、または約４５４～約７９６、または約４５４～約６８２、または約５６８～約９０９の整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物において、ｍは２であり、ｐは２であり、ｎは、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９および９１０から選択される整数である。一部の実施形態では、ｎは約５００～約１０００である。一部の実施形態では、ｎは約５５０～約８００である。一部の実施形態では、ｎは約６８１である。一部の実施形態では、ｎは約９０９である。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるのは、配列番号１のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＸＩＶ）もしくは（ＸＶ）、または（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の混合物の構造に置き換えられ、置き換えられる配列番号１中のアミノ酸残基はＮ７７であり、ｍは１～６の整数であり、ｐは１～６の整数であり、ｎは、約４５０～約８００、または約４５４～約７９６、または約４５４～約６８２、または約５６８～約９０９の整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物において、ｍは２であり、ｐは２であり、ｎは、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９および９１０から選択される整数である。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるのは、配列番号３のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＸＩＶ）もしくは（ＸＶ）、または（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の混合物の構造に置き換えられ、置き換えられる配列番号３中のアミノ酸残基はＬ２６であり、ｍは１～６の整数であり、ｐは１～６の整数であり、ｎは、約４５０～約８００、または約４５４～約７９６、または約４５４～約６８２、または約５６８～約９０９の整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物において、ｍは２であり、ｐは２であり、ｎは、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９および９１０から選択される整数である。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるのは、配列番号３のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＸＩＶ）もしくは（ＸＶ）、または（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の混合物の構造に置き換えられ、置き換えられる配列番号３中のアミノ酸残基はＬ２６であり、ｍは１～６の整数であり、ｐは１～６の整数であり、ｎは、約４５０～約８００、または約４５４～約７９６、または約４５４～約６８２、または約５６８～約９０９の整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物において、ｍは２であり、ｐは２であり、ｎは、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９および９１０から選択される整数である。一部の実施形態では、ｎは約５００～約１０００である。一部の実施形態では、ｎは約５５０～約８００である。一部の実施形態では、ｎは約６８１である。一部の実施形態では、ｎは約９０９である。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるのは、配列番号３のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＸＩＶ）もしくは（ＸＶ）、または（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の混合物の構造に置き換えられ、置き換えられる配列番号３中のアミノ酸残基はＥ５４であり、ｍは１～６の整数であり、ｐは１～６の整数であり、ｎは、約４５０～約８００、または約４５４～約７９６、または約４５４～約６８２、または約５６８～約９０９の整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物において、ｍは２であり、ｐは２であり、ｎは、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９および９１０から選択される整数である。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるのは、配列番号３のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＸＩＶ）もしくは（ＸＶ）、または（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の混合物の構造に置き換えられ、置き換えられる配列番号３中のアミノ酸残基はＥ５４であり、ｍは１～６の整数であり、ｐは１～６の整数であり、ｎは、約４５０～約８００、または約４５４～約７９６、または約４５４～約６８２、または約５６８～約９０９の整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物において、ｍは２であり、ｐは２であり、ｎは、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９および９１０から選択される整数である。一部の実施形態では、ｎは約５００～約１０００である。一部の実施形態では、ｎは約５５０～約８００である。一部の実施形態では、ｎは約６８１である。一部の実施形態では、ｎは約９０９である。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるのは、配列番号３のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＸＩＶ）もしくは（ＸＶ）、または（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の混合物の構造に置き換えられ、置き換えられる配列番号３中のアミノ酸残基はＮ７８であり、ｍは１～６の整数であり、ｐは１～６の整数であり、ｎは、約４５０～約８００、または約４５４～約７９６、または約４５４～約６８２、または約５６８～約９０９の整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物において、ｍは２であり、ｐは２であり、ｎは、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９および９１０から選択される整数である。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるのは、配列番号３のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＸＩＶ）もしくは（ＸＶ）、または（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の混合物の構造に置き換えられ、置き換えられる配列番号３中のアミノ酸残基はＮ７８であり、ｍは１～６の整数であり、ｐは１～６の整数であり、ｎは、約４５０～約８００、または約４５４～約７９６、または約４５４～約６８２、または約５６８～約９０９の整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物において、ｍは２であり、ｐは２であり、ｎは、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９および９１０から選択される整数である。一部の実施形態では、ｎは約５００～約１０００である。一部の実施形態では、ｎは約５５０～約８００である。一部の実施形態では、ｎは約６８１である。一部の実施形態では、ｎは約９０９である。
本明細書に記載されるのは、配列番号１または配列番号３のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＸＶＩ）もしくは（ＸＶＩＩ）、または（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の混合物の構造に置き換えられ、
Figure 2022544817000101
 （式中：
ｍは０～２０の整数であり；
ｎは、約２～約５０００の範囲の整数であり；
波線は、置き換えられていない配列番号１または配列番号３内のアミノ酸残基への共有結合を示す。）一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるのは、配列番号１のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＸＶＩ）もしくは（ＸＶＩＩ）、または（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の混合物の構造に置き換えられ、ｍ、ｐ、ｎおよび波線の意味は上記の通りである。一部の実施形態では、本明細書に記載されるのは、配列番号３のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＸＶＩ）もしくは（ＸＶＩＩ）、または（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の混合物の構造に置き換えられ、ｍ、ｐ、ｎおよび波線の意味は上記の通りである。
一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および式（ＸＶＩＩ）内のキラル中心の立体化学は、ラセミであり、（Ｒ）に富み、（Ｓ）に富み、実質的に（Ｒ）であり、実質的に（Ｓ）であり、（Ｒ）でありまたは（Ｓ）である。一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および式（ＸＶＩＩ）内のキラル中心の立体化学は、ラセミである。一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および式（ＸＶＩＩ）内のキラル中心の立体化学は、（Ｒ）に富む。一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および式（ＸＶＩＩ）内のキラル中心の立体化学は、（Ｓ）に富む。一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および式（ＸＶＩＩ）内のキラル中心の立体化学は、実質的に（Ｒ）である。一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および式（ＸＶＩＩ）内のキラル中心の立体化学は、実質的に（Ｓ）である。一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および式（ＸＶＩＩ）内のキラル中心の立体化学は、（Ｒ）である。一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および式（ＸＶＩＩ）内のキラル中心の立体化学は、（Ｓ）である。
本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物におけるｍは、１～２０、または１～１８、または１～１６、または１～１４、または１～１２、または１～１０、または１～９、または１～８、または１～７、または１～６、または１～５、または１～４、または１～３、または１～２である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物におけるｍは、１である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物におけるｍは、２である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物におけるｍは、３である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物におけるｍは、４である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物におけるｍは、５である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物におけるｍは、６である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物におけるｍは、７である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物におけるｍは、８である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物におけるｍは、９である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物におけるｍは、１０である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物におけるｍは、１１である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物におけるｍは、１２である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物におけるｍは、１３である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物におけるｍは、１４である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物におけるｍは、１５である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物におけるｍは、１６である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物におけるｍは、１７である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物におけるｍは、１８である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物におけるｍは、１９である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物におけるｍは、２０である。
本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物におけるｎは、約５～約４６００、または約１０～約４０００、または約２０～約３０００、または約１００～約３０００、または約１００～約２９００、または約１５０～約２９００、または約１２５～約２９００、または約１００～約２５００、または約１００～約２０００、または約１００～約１９００、または約１００～約１８５０、または約１００～約１７５０、または約１００～約１６５０、または約１００～約１５００、または約１００～約１４００、または約１００～約１３００、または約１００～約１２５０、または約１００～約１１５０、または約１００～約１１００、または約１００～約１０００、または約１００～約９００、または約１００～約７５０、または約１００～約７００、または約１００～約６００、または約１００～約５７５、または約１００～約５００、または約１００～約４５０、または約１００～約３５０、または約１００～約２７５、または約１００～約２３０、または約１５０～約４７５、または約１５０～約３４０、または約１１３～約３４０、または約４５０～約８００、または約４５４～約７９６、または約４５４～約６８２、または約３４０～約７９５、または約３４１～約６８２、または約５６８～約９０９、または約２２７～約１５００、または約２２５～約２２８０、または約４６０～約２１６０、または約４６０～約２０５０、または約３４１～約１８２０、または約３４１～約１７１０、または約３４１～約１２５０、または約２２５～約１２５０、または約３４１～約１２５０、または約３４１～約１１３６、または約３４１～約１０２３、または約３４１～約９１０、または約３４１～約７９６、または約３４１～約６８２、または約３４１～約５６８、または約１１４～約１０００、または約１１４～約９５０、または約１１４～約９１０、または約１１４～約８００、または約１１４～約６９０、または約１１４～約５７５の範囲にある。
本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物において、ｍは１～６の整数であり、ｎは、１１３、１１４、２２７、２２８、３４０、３４１、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９、９１０、１０２１、１０２２、１０２３、１１３５、１１３６、および１１３７から選択される整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物において、ｍは２～６の整数であり、ｎは、１１３、１１４、２２７、２２８、３４０、３４１、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９、９１０、１０２１、１０２２、１０２３、１１３５、１１３６、および１１３７から選択される整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物において、ｍは２～４の整数であり、ｎは、１１３、１１４、２２７、２２８、３４０、３４１、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９、９１０、１０２１、１０２２、１０２３、１１３５、１１３６、および１１３７から選択される整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物において、ｍは１であり、ｎは、１１３、１１４、２２７、２２８、３４０、３４１、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９、９１０、１０２１、１０２２、１０２３、１１３５、１１３６、および１１３７から選択される整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物において、ｍは２であり、ｎは、１１３、１１４、２２７、２２８、３４０、３４１、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９、９１０、１０２１、１０２２、１０２３、１１３５、１１３６、および１１３７から選択される整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物において、ｍは３であり、ｎは、１１３、１１４、２２７、２２８、３４０、３４１、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９、９１０、１０２１、１０２２、１０２３、１１３５、１１３６、および１１３７から選択される整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物において、ｍは４であり、ｎは、１１３、１１４、２２７、２２８、３４０、３４１、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９、９１０、１０２１、１０２２、１０２３、１１３５、１１３６、および１１３７から選択される整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物において、ｍは５であり、ｎは、１１３、１１４、２２７、２２８、３４０、３４１、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９、９１０、１０２１、１０２２、１０２３、１１３５、１１３６、および１１３７から選択される整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物において、ｍは６であり、ｎは、１１３、１１４、２２７、２２８、３４０、３４１、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９、９１０、１０２１、１０２２、１０２３、１１３５、１１３６、および１１３７から選択される整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物において、ｍは７であり、ｎは、１１３、１１４、２２７、２２８、３４０、３４１、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９、９１０、１０２１、１０２２、１０２３、１１３５、１１３６、および１１３７から選択される整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物において、ｍは８であり、ｎは、１１３、１１４、２２７、２２８、３４０、３４１、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９、９１０、１０２１、１０２２、１０２３、１１３５、１１３６、および１１３７から選択される整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物において、ｍは９であり、ｎは、１１３、１１４、２２７、２２８、３４０、３４１、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９、９１０、１０２１、１０２２、１０２３、１１３５、１１３６、および１１３７から選択される整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物において、ｍは１０であり、ｎは、１１３、１１４、２２７、２２８、３４０、３４１、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９、９１０、１０２１、１０２２、１０２３、１１３５、１１３６、および１１３７から選択される整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物において、ｍは１１であり、ｎは、１１３、１１４、２２７、２２８、３４０、３４１、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９、９１０、１０２１、１０２２、１０２３、１１３５、１１３６、および１１３７から選択される整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物において、ｍは１２であり、ｎは、１１３、１１４、２２７、２２８、３４０、３４１、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９、９１０、１０２１、１０２２、１０２３、１１３５、１１３６、および１１３７から選択される整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物において、ｍは２であり、ｎは、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９、９１０、１０２１、１０２２、１０２３、１１３５、１１３６、および１１３７から選択される整数である。
本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物におけるｎは、２、５、１０、１１、２２、２３、１１３、１１４、２２７、２２８、３４０、３４１、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９、９１０、１０２１、１０２２、１０２３、１１３５、１１３６、１１３７、１２４９、１２５０、１２５１、１３６２、１３６３、１３６４、１４７６、１４７７、１４７８、１５８９、１５９０、１５９１、１７０３、１７０４、１７０５、１８１７、１８１８、１８１９、１９３０、１９３１、１９３２、２０４４、２０４５、２０４６、２１５８、２１５９、２１６０、２２７１、２２７２、２２７３、２８３９、２８４０、２８４１、２９５３、２９５４、２９５５、３４０８、３４０９、３４１０、３９７６、３９７７、３９７８、４５４４、４５４５、および４５４６から選択される整数である。
本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、配列番号１を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）または式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｓ１８、Ｌ２５、Ｅ４６、Ｅ５３、Ｎ７７およびＳ８３から選択される。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、配列番号１のＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）または式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｓ１８、Ｌ２５およびＥ４６から選択される。ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＶＩ）もしくは（ＸＶＩＩ）、または（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の混合物の構造の位置はＥ５３、Ｎ７７およびＳ８３から選択されるＩＬ－１５コンジュゲートが本明細書でさらに記載される。ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＶＩ）もしくは（ＸＶＩＩ）、または（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の混合物の構造の位置はＳ１８であるＩＬ－１５コンジュゲートが本明細書でさらに記載される。ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＶＩ）もしくは（ＸＶＩＩ）、または（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の混合物の構造の位置はＬ２５であるＩＬ－１５コンジュゲートが本明細書でさらに記載される。ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＶＩ）もしくは（ＸＶＩＩ）、または（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の混合物の構造の位置はＥ４６であるＩＬ－１５コンジュゲートが本明細書でさらに記載される。ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＶＩ）もしくは（ＸＶＩＩ）、または（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の混合物の構造の位置はＥ５３であるＩＬ－１５コンジュゲートが本明細書でさらに記載される。ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＶＩ）もしくは（ＸＶＩＩ）、または（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の混合物の構造の位置はＮ７７であるＩＬ－１５コンジュゲートが本明細書でさらに記載される。ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＶＩ）もしくは（ＸＶＩＩ）、または（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の混合物の構造の位置はＳ８３であるＩＬ－１５コンジュゲートが本明細書でさらに記載される。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける総量を含む式（ＸＶＩ）の構造の量対式（ＸＶＩＩ）の構造の量の比は約１：１である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける総量を含む式（ＸＶＩ）の構造の量対式（ＸＶＩＩ）の構造の量の比は１：１より大きい。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける総量を含む式（ＸＶＩ）の構造の量対式（ＸＶＩＩ）の構造の量の比は１：１より小さい。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるのは、配列番号１のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＸＶＩ）もしくは（ＸＶＩＩ）、または（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の混合物の構造に置き換えられ、置き換えられる配列番号１中のアミノ酸残基は、Ｓ１８、Ｌ２５、Ｅ４６、Ｅ５３、Ｎ７７、およびＳ８３から選択され、ｎは、１００～約１１５０、または約１００～約１１００、または約１００～約１０００、または約１００～約９００、または約１００～約７５０、または約１００～約７００、または約１００～約６００、または約１００～約５７５、または約１００～約５００、または約１００～約４５０、または約１００～約３５０、または約１００～約２７５、または約１００～約２３０、または約１５０～約４７５、または約１５０～約３４０、または約１１３～約３４０、または約４５０～約８００、または約４５４～約７９６、または約４５４～約６８２、または約３４０～約７９５、または約３４１～約６８２、または約５６８～約９０９、または約２２７～約１５００、または約２２５～約２２８０、または約４６０～約２１６０、または約４６０～約２０５０、または約３４１～約１８２０、または約３４１～約１７１０、または約３４１～約１２５０、または約２２５～約１２５０、または約３４１～約１２５０、または約３４１～約１１３６、または約３４１～約１０２３、または約３４１～約９１０、または約３４１～約７９６、または約３４１～約６８２、または約３４１～約５６８、または約１１４～約１０００、または約１１４～約９５０、または約１１４～約９１０、または約１１４～約８００、または約１１４～約６９０、または約１１４～約５７５の整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物におけるｎは、２、５、１０、１１、２２、２３、１１３、１１４、２２７、２２８、３４０、３４１、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９、９１０、１０２１、１０２２、１０２３、１１３５、１１３６、１１３７、１２４９、１２５０、１２５１、１３６２、１３６３、１３６４、１４７６、１４７７、１４７８、１５８９、１５９０、１５９１、１７０３、１７０４、１７０５、１８１７、１８１８、１８１９、１９３０、１９３１、１９３２、２０４４、２０４５、２０４６、２１５８、２１５９、２１６０、２２７１、２２７２、２２７３、２８３９、２８４０、２８４１、２９５３、２９５４、２９５５、３４０８、３４０９、３４１０、３９７６、３９７７、３９７８、４５４４、４５４５、および４５４６から選択される整数である。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるのは、配列番号１のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＸＶＩ）もしくは（ＸＶＩＩ）、または（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の混合物の構造に置き換えられ、置き換えられる配列番号１中のアミノ酸残基は、Ｌ２５から選択され、ｎは、約４５０～約８００、または約４５４～約７９６、または約４５４～約６８２、または約５６８～約９０９の整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物におけるｎは、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９、９１０、１０２１、１０２２、１０２３、１１３５、１１３６、１１３７、および１２４９から選択される整数である。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるのは、配列番号１のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＸＶＩ）もしくは（ＸＶＩＩ）、または（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の混合物の構造に置き換えられ、置き換えられる配列番号１中のアミノ酸残基は、Ｌ２５から選択され、ｎは、約４５０～約８００、または約４５４～約７９６、または約４５４～約６８２、または約５６８～約９０９の整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物におけるｎは、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９、および９１０から選択される整数である。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるのは、配列番号１のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＸＶＩ）もしくは（ＸＶＩＩ）、または（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の混合物の構造に置き換えられ、置き換えられる配列番号１中のアミノ酸残基は、Ｌ２５であり、ｎは、約４５０～約８００、または約４５４～約７９６、または約４５４～約６８２、または約５６８～約９０９の整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物におけるｎは、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９、および９１０から選択される整数である。一部の実施形態では、ｎは約５００～約１０００である。一部の実施形態では、ｎは約５５０～約８００である。一部の実施形態では、ｎは約６８１である。一部の実施形態では、ｎは約９０９である。
本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、配列番号３を含むＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）または式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｓ１９、Ｌ２６、Ｅ４７、Ｅ５４、Ｎ７８およびＳ８４から選択される。ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＶＩ）もしくは（ＸＶＩＩ）、または（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の混合物の構造の位置はＫ９５、Ｌ２６およびＥ４７から選択されるＩＬ－１５コンジュゲートが本明細書でさらに記載される。ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＶＩ）もしくは（ＸＶＩＩ）、または（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の混合物の構造の位置はＥ５４、Ｎ７８、Ｓ８４から選択されるＩＬ－１５コンジュゲートが本明細書でさらに記載される。ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＶＩ）もしくは（ＸＶＩＩ）、または（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の混合物の構造の位置はＫ９５であるＩＬ－１５コンジュゲートが本明細書でさらに記載される。ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＶＩ）もしくは（ＸＶＩＩ）、または（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の混合物の構造の位置はＬ２６であるＩＬ－１５コンジュゲートが本明細書でさらに記載される。ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＶＩ）もしくは（ＸＶＩＩ）、または（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の混合物の構造の位置はＥ４７であるＩＬ－１５コンジュゲートが本明細書でさらに記載される。ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＶＩ）もしくは（ＸＶＩＩ）、または（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の混合物の構造の位置はＥ５４であるＩＬ－１５コンジュゲートが本明細書でさらに記載される。ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＶＩ）もしくは（ＸＶＩＩ）、または（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の混合物の構造の位置はＮ７８であるＩＬ－１５コンジュゲートが本明細書でさらに記載される。ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＸＶＩ）もしくは（ＸＶＩＩ）、または（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の混合物の構造の位置はＳ８４であるＩＬ－１５コンジュゲートが本明細書でさらに記載される。
本明細書に記載されるのは、配列番号１または配列番号３のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＸＶＩ）もしくは（ＸＶＩＩ）、または（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の混合物の構造に置き換えられ、ｎは、ＰＥＧ部分の分子量が、約１，０００ダルトン～約２００，０００ダルトン、または約２，０００ダルトン～約１５０，０００ダルトン、または約３，０００ダルトン～約１２５，０００ダルトン、または約４，０００ダルトン～約１００，０００ダルトン、または約５，０００ダルトン～約１００，０００ダルトン、または約６，０００ダルトン～約９０，０００ダルトン、または約７，０００ダルトン～約８０，０００ダルトン、または約８，０００ダルトン～約７０，０００ダルトン、または約５，０００ダルトン～約７０，０００ダルトン、または約５，０００ダルトン～約６５，０００ダルトン、または約５，０００ダルトン～約６０，０００ダルトン、または約５，０００ダルトン～約５０，０００ダルトン、または約６，０００ダルトン～約５０，０００ダルトン、または約７，０００ダルトン～約５０，０００ダルトン、または約７，０００ダルトン～約４５，０００ダルトン、または約７，０００ダルトン～約４０，０００ダルトン、または約８，０００ダルトン～約４０，０００ダルトン、または約８，５００ダルトン～約４０，０００ダルトン、または約８，５００ダルトン～約３５，０００ダルトン、または約９，０００ダルトン～約５０，０００ダルトン、または約９，０００ダルトン～約４５，０００ダルトン、または約９，０００ダルトン～約４０，０００ダルトン、または約９，０００ダルトン～約３５，０００ダルトン、または約９，０００ダルトン～約３０，０００ダルトン、または約９，５００ダルトン～約３５，０００ダルトン、または約９，５００ダルトン～約３０，０００ダルトン、または約１０，０００ダルトン～約５０，０００ダルトン、または約１０，０００ダルトン～約４５，０００ダルトン、または約１０，０００ダルトン～約４０，０００ダルトン、または約１０，０００ダルトン～約３５，０００ダルトン、または約１０，０００ダルトン～約３０，０００ダルトン、または約１５，０００ダルトン～約５０，０００ダルトン、または約１５，０００ダルトン～約４５，０００ダルトン、または約１５，０００ダルトン～約４０，０００ダルトン、または約１５，０００ダルトン～約３５，０００ダルトン、または約１５，０００ダルトン～約３０，０００ダルトン、または約２０，０００ダルトン～約５０，０００ダルトン、または約２０，０００ダルトン～約４５，０００ダルトン、または約２０，０００ダルトン～約４０，０００ダルトン、または約２０，０００ダルトン～約３５，０００ダルトン、または約２０，０００ダルトン～約３０，０００ダルトンの範囲にあるような整数である。本明細書に記載されるのは、配列番号１または配列番号３のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＸＶＩ）もしくは（ＸＶＩＩ）、または（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の混合物の構造に置き換えられ、ｎは、ＰＥＧ部分の分子量が、約５，０００ダルトン、約７，５００ダルトン、約１０，０００ダルトン、約１５，０００ダルトン、約２０，０００ダルトン、約２５，０００ダルトン、約３０，０００ダルトン、約３５，０００ダルトン、約４０，０００ダルトン、約４５，０００ダルトン、約５０，０００ダルトン、約６０，０００ダルトン、約７０，０００ダルトン、約８０，０００ダルトン、約９０，０００ダルトン、約１００，０００ダルトン、約１２５，０００ダルトン、約１５０，０００ダルトン、約１７５，０００ダルトンまたは約２００，０００ダルトンであるような整数である。本明細書に記載されるのは、配列番号１または配列番号３のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＸＶＩ）もしくは（ＸＶＩＩ）、または（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の混合物の構造に置き換えられ、ｎは、ＰＥＧ部分の分子量が、約５，０００ダルトン、約７，５００ダルトン、約１０，０００ダルトン、約１５，０００ダルトン、約２０，０００ダルトン、約２５，０００ダルトン、約３０，０００ダルトン、約３５，０００ダルトン、約４０，０００ダルトン、約４５，０００ダルトン、または約５０，０００ダルトンであるような整数である。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるのは、配列番号３のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＸＶＩ）もしくは（ＸＶＩＩ）、または（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の混合物の構造に置き換えられ、配列番号３中のアミノ酸残基は、Ｌ２６であり、ｍは１～６の整数であり、ｎは、約４５０～約８００、または約４５４～約７９６、または約４５４～約６８２、または約５６８～約９０９の整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物において、ｍは２であり、ｎは、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９、９１０、１０２１、１０２２、１０２３、１１３５、１１３６、１１３７、および１２４９から選択される整数である。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるのは、配列番号３のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＸＶＩ）もしくは（ＸＶＩＩ）、または（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の混合物の構造に置き換えられ、置き換えられる配列番号３中のアミノ酸残基は、Ｌ２６であり、ｍは１～６の整数であり、ｎは、約４５０～約８００、または約４５４～約７９６、または約４５４～約６８２、または約５６８～約９０９の整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物において、ｍは２であり、ｎは、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９、および９１０から選択される整数である。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるのは、配列番号３のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＸＶＩ）もしくは（ＸＶＩＩ）、または（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の混合物の構造に置き換えられ、置き換えられる配列番号３中のアミノ酸残基は、Ｌ２６であり、ｍは１～６の整数であり、ｎは、約４５０～約８００、または約４５４～約７９６、または約４５４～約６８２、または約５６８～約９０９の整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物において、ｍは２であり、ｎは、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９、および９１０から選択される整数である。一部の実施形態では、ｎは約５００～約１０００である。一部の実施形態では、ｎは約５５０～約８００である。一部の実施形態では、ｎは約６８１である。一部の実施形態では、ｎは約９０９である。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるのは、配列番号３のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＸＶＩ）もしくは（ＸＶＩＩ）、または（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の混合物の構造に置き換えられ、置き換えられる配列番号３中のアミノ酸残基はＥ５４であり、ｍは１～６の整数であり、ｎは、約４５０～約８００、または約４５４～約７９６、または約４５４～約６８２、または約５６８～約９０９の整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物において、ｍは２であり、ｎは、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９、９１０、１０２１、１０２２、１０２３、１１３５、１１３６、１１３７および１２４９から選択される整数である。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるのは、配列番号３のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＸＶＩ）もしくは（ＸＶＩＩ）、または（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の混合物の構造に置き換えられ、置き換えられる配列番号３中のアミノ酸残基はＥ５４であり、ｍは１～６の整数であり、ｎは、約４５０～約８００、または約４５４～約７９６、または約４５４～約６８２、または約５６８～約９０９の整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物において、ｍは２であり、ｎは、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９および９１０から選択される整数である。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるのは、配列番号３のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＸＶＩ）もしくは（ＸＶＩＩ）、または（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の混合物の構造に置き換えられ、置き換えられる配列番号３中のアミノ酸残基はＥ５４であり、ｍは１～６の整数であり、ｎは、約４５０～約８００、または約４５４～約７９６、または約４５４～約６８２、または約５６８～約９０９の整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物において、ｍは２であり、ｎは、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９および９１０から選択される整数である。一部の実施形態では、ｎは約５００～約１０００である。一部の実施形態では、ｎは約５５０～約８００である。一部の実施形態では、ｎは約６８１である。一部の実施形態では、ｎは約９０９である。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるのは、配列番号３のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＸＶＩ）もしくは（ＸＶＩＩ）、または（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の混合物の構造に置き換えられ、置き換えられる配列番号３中のアミノ酸残基はＮ７８であり、ｍは１～６の整数であり、ｎは、約４５０～約８００、または約４５４～約７９６、または約４５４～約６８２、または約５６８～約９０９の整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物において、ｍは２であり、ｎは、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９、９１０、１０２１、１０２２、１０２３、１１３５、１１３６、１１３７および１２４９から選択される整数である。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるのは、配列番号３のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＸＶＩ）もしくは（ＸＶＩＩ）、または（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の混合物の構造に置き換えられ、置き換えられる配列番号３中のアミノ酸残基はＮ７８であり、ｍは１～６の整数であり、ｎは、約４５０～約８００、または約４５４～約７９６、または約４５４～約６８２、または約５６８～約９０９の整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物において、ｍは２であり、ｎは、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９および９１０から選択される整数である。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるのは、配列番号３のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＸＶＩ）もしくは（ＸＶＩＩ）、または（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の混合物の構造に置き換えられ、置き換えられる配列番号３中のアミノ酸残基はＮ７８であり、ｍは１～６の整数であり、ｎは、約４５０～約８００、または約４５４～約７９６、または約４５４～約６８２、または約５６８～約９０９の整数である。本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートの一部の実施形態では、式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩ）の化合物において、ｍは２であり、ｎは、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９および９１０から選択される整数である。一部の実施形態では、ｎは約５００～約１０００である。一部の実施形態では、ｎは約５５０～約８００である。一部の実施形態では、ｎは約６８１である。一部の実施形態では、ｎは約９０９である。
本明細書に記載されるのは、対象におけるがんを治療する方法であって、本明細書に記載の有効量のＩＬ－１５コンジュゲートを、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法である。一部の実施形態では、がんは固形腫瘍がんである。一部の実施形態では、固形腫瘍がんは、膀胱がん、骨がん、脳がん、乳がん、結腸直腸がん、食道がん、目のがん、頭頸部がん、腎臓がん、肺がん、黒色腫、卵巣がん、膵がんまたは前立腺がんである。一部の実施形態では、がんは血液悪性腫瘍である。一部の実施形態では、血液悪性腫瘍は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫またはリンパ腫様肉芽腫症である。一部の実施形態では、対象のがんは、腎細胞癌（ＲＣＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、頭頸部扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ）、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、尿路上皮癌、マイクロサテライト不安定性がん、マイクロサテライト安定性がん、胃がん、子宮頸がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、メルケル細胞癌（ＭＣＣ）、黒色腫、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、食道、膠芽腫、中皮腫、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、前立腺がん、膀胱がん、卵巣がん、中度から軽度の変異性負荷の腫瘍、皮膚扁平上皮癌（ＣＳＣＣ）、扁平上皮皮膚がん（ＳＣＳＣ）、低発現から非発現のＰＤ－Ｌ１の腫瘍、その原発性解剖学的起源部位を越えて肝臓およびＣＮＳに全身的に播種された腫瘍、ならびにびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫から選択される。一部の実施形態では、対象のがんは、腎細胞癌（ＲＣＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、尿路上皮癌および黒色腫から選択される。一部の実施形態では、対象のがんは、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。一部の実施形態では、対象のがんは多発性骨髄腫である。
一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、それを必要とする対象に、週一回、２週おき、３週毎に一回、４週毎に一回、５週毎に一回、６週毎に一回、７週毎に一回または８週毎に一回投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、それを必要とする対象に１週あたり一回、２週毎に一回、３週毎に一回または４週毎に一回投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、それを必要とする対象に１週あたり一回投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、それを必要とする対象に２週毎に一回投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、それを必要とする対象に３週毎に一回投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、それを必要とする対象に４週毎に一回投与される。
一部の実施形態では、そのような量に対応する所定の剤の量は、特定の化合物、疾患の重症度、治療が必要な対象または宿主の個性（例えば体重）等の要因に応じて変動するが、それでもやはり、例えば、投与されることとなる特定の剤、投与経路、および治療されることとなる対象または宿主を含む特定の周囲状況に従って、当技術分野において知られている方法でルーチン的に決定される。一部の例では、所望の用量は、好都合にも、単回用量で示されるか、または分割された用量として同時に（または短期間にわたって）、もしくは適切な間隔にて、例えば１日あたり２、３、４回、もしくはそれ以上の細分用量として投与される。
一部の実施形態では、方法は、対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート１μｇから対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２００μｇまで、または対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２μｇから対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２００μｇまで、または対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約４μｇから対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２００μｇまで、または対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約６μｇから対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２００μｇまで、または対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約８μｇから対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２００μｇまで、または対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約１０μｇから対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２００μｇまで、または対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約１２μｇから対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２００μｇまで、または対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約１４μｇから対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２００μｇまで、または対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約１６μｇから対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２００μｇまで、または対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約１８μｇから対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２００μｇまで、または対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２０μｇから対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２００μｇまで、または対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２２μｇから対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２００μｇまで、または対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２４μｇから対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２００μｇまで、または対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２６μｇから対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２００μｇまで、または対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２８μｇから対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２００μｇまで、または対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約３２μｇから対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２００μｇまで、または対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約３４μｇから対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２００μｇまで、または対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約３６μｇから対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２００μｇまで、または対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約４０μｇから対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２００μｇまで、または対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約４５μｇから対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２００μｇまで、または対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約５０μｇから対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２００μｇまで、または対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約５５μｇから対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２００μｇまで、または対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約６０μｇから対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２００μｇまで、または対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約６５μｇから対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２００μｇまで、または対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約７０μｇから対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２００μｇまで、または対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約７５μｇから対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２００μｇまで、または対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約８０μｇから対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２００μｇまで、または対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約８５μｇから対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２００μｇまで、または対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約９０μｇから対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２００μｇまで、または対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約９５μｇから対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２００μｇまで、または対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約１００μｇから対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２００μｇまで、または対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約１１０μｇから対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２００μｇまで、または対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約１２０μｇから対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２００μｇまで、または対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約１３０μｇから対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２００μｇまで、または対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約１４０μｇから対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２００μｇまで、または対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約１５０μｇから対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２００μｇまで、または対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約１６０μｇから対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２００μｇまで、または対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約１７０μｇから対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２００μｇまで、または対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約１８０μｇから対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２００μｇまで、または対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約１９０μｇから対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２００μｇまでの範囲内の用量での、ＩＬ－１５コンジュゲートの投与を含む。前述の範囲は、単に示唆的なだけである。というのも、個々の治療レジームに関する変数の数が大きく、そしてこれらの推奨される値からのかなりのエクスカーションが、普通でなくはないからである。そのような投薬量は、用いられる化合物の活性、治療されることとなる疾患または症状、投与モード、個々の対象の要件、治療されることとなる疾患または症状の重症度、および実務者の判断に限定されない、いくつかの変数に応じて変更される。一部の実施形態では、そのような治療レジメンの毒性および治療効能は、ＬＤ５０（集団の５０％に対する致死用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効な用量）の決定が挙げられるがこれに限定されない、細胞培養または実験動物における標準的な医薬手順によって判定される。有毒作用と治療効果間の用量比が治療指数であり、そしてこれはＬＤ５０とＥＤ５０間の比率として表される。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトに用いられる範囲の投薬量を製剤化するのに用いられる。そのような化合物の投薬量は好ましくは、最小限の毒性があらＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。投薬量は、使用される剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動する。
一部の実施形態では、方法は、対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約１μｇ、または対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２μｇ、対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約４μｇ、対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約６μｇ、対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約８μｇ、対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約１０μｇ、対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約１２μｇ、対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約１４μｇ、対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約１６μｇ、対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約１８μｇ、対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２０μｇ、対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２２μｇ、対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２４μｇ、対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２６μｇ、対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２８μｇ、対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約３０μｇ、対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約３２μｇ、対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約３４μｇ、対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約３６μｇ、対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約３８μｇ、対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約４０μｇ、対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約４２μｇ、対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約４４μｇ、対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約４６μｇ、対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約４８μｇ、対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約５０μｇ、対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約５５μｇ、対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約６０μｇ、対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約６５μｇ、対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約７０μｇ、対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約７５μｇ、対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約８０μｇ、対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約８５μｇ、対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約９０μｇ、対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約９５μｇ、対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約１００μｇ、対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約１１０μｇ、対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約１２０μｇ、対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約１３０μｇ、対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約１４０μｇ、対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約１５０μｇ、対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約１６０μｇ、対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約１７０μｇ、対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約１８０μｇ、対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約１９０μｇ、または対象の体重１ｋｇあたりＩＬ－１５コンジュゲート約２００μｇの用量での、ＩＬ－１５コンジュゲートの投与を必要とする対象へのＩＬ－１５コンジュゲートの投与を含む。前述の量は、単に示唆的なだけである。というのも、個々の治療レジームに関する変数の数が大きく、そしてこれらの推奨される値からのかなりのエクスカーションが、普通でなくはないからである。そのような投薬量は、用いられる化合物の活性、治療されることとなる疾患または症状、投与モード、個々の対象の要件、治療されることとなる疾患または症状の重症度、および実務者の判断に限定されない、いくつかの変数に応じて変更される。一部の実施形態では、ＬＤ５０（集団の５０％に対する致死用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効な用量）の決定が挙げられるがこれに限定されない、そのような治療レジメンの毒性および治療効能は、細胞培養または実験動物における標準的な医薬手順によって判定される。有毒作用と治療効果間の用量比ｇさ治療指数であり、そしてこれはＬＤ５０とＥＤ５０間の比率として表される。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトに用いられる範囲の投薬量を製剤化するのに用いられる。そのような化合物の投薬量は好ましくは、最小限の毒性があるＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。投薬量は、使用される剤形および利用される投与経路に応じてこの範囲内で変動する。
患者の症状の向上が生じると、必要であれば、維持用量が投与される。その後、投与の投薬量もしくは頻度または双方を、病徴に応じて、疾患、障害または症状の向上が保持されるレベルにまで引き下げることができる。
一部の実施形態では、そのような量に対応する所定の剤の量は、特定の化合物、疾患の重症度、治療が必要な対象または宿主の個性（例えば体重）等の要因に応じて変動するが、それでもやはり、例えば、投与されることとなる特定の剤、投与経路、および治療されることとなる対象または宿主を含む特定の状況に従って、当技術分野において知られている方法でルーチン的に決定される。一部の例では、所望の用量は、好都合にも、単回用量で示されるか、または分割された用量として同時に（または短期間にわたって）、もしくは適切な間隔にて、例えば１日あたり２、３、４回、もしくはそれ以上の細分用量として投与される。
エフェクターＴ（Ｔｅｆｆ）細胞、メモリーＴ（Ｔｍｅｍ）細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞集団を拡大させる方法であって：（ａ）細胞を本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートと接触させる工程；および（ｂ）ＩＬ－１５をＩＬ－１５ＲβおよびＩＬ－１５Ｒγサブユニットと相互作用させてＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒβγ複合体を形成する工程であって、ＩＬ－１５コンジュゲートはＩＬ－１５Ｒαサブユニットへの低下した親和性を有し、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒβγ複合体はＴｅｆｆ、ＴｍｅｍおよびＮＫ細胞の拡大を刺激する工程を含む方法が本明細書に記載される。一部の実施形態では、細胞は真核細胞である。一部の実施形態では、細胞は哺乳動物細胞である。一部の実施形態では、細胞はヒト細胞である。
本明細書に記載されるのは、本明細書に記載される有効量のＩＬ－コンジュゲートおよび１つまたはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物である。
本開示の様々な態様が、添付の特許請求の範囲に具体的に説明されている。本開示の特徴および利点のより良い理解は、本開示の原理が利用されている例示的な実施形態を説明する下記の詳細な説明、および貼付の図面を参照することによって得られるだろう。
天然のＩＬ－１５または実施例２からのＩＬ－１５コンジュゲートで処理したカニクイザル全血におけるＳＴＡＴ５シグナル伝達の用量応答（ＥＣ５０）を示す図である。図１Ａは、ＣＤ８＋Ｔ細胞における用量応答を示す。図１Ｂは、ＮＫ細胞における用量応答を示す。（天然のＩＬ－１５＝黒三角；ＩＬ－１５＿Ｎ７８［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］＝黒丸；ＩＬ－１５＿Ｌ２６［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］＝黒ダイヤ；ＩＬ－１５＿Ｅ５４［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］＝黒四角。） 天然のＩＬ－１５または実施例２からのＩＬ－１５コンジュゲートで処理したカニクイザル全血におけるＳＴＡＴ５シグナル伝達の用量応答（ＥＣ５０）を示す図である。図１Ａは、ＣＤ８＋Ｔ細胞における用量応答を示す。図１Ｂは、ＮＫ細胞における用量応答を示す。（天然のＩＬ－１５＝黒三角；ＩＬ－１５＿Ｎ７８［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］＝黒丸；ＩＬ－１５＿Ｌ２６［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］＝黒ダイヤ；ＩＬ－１５＿Ｅ５４［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］＝黒四角。） 実施例３で試験化合物ＩＬ－１５＿Ｎ７７［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］を投与した群２、３および４におけるマウスの血漿濃度対時間曲線を例示する図である（群４（１ｍｇ／ｋｇの用量）＝黒三角；群３（０．３ｍｇ／ｋｇの用量）＝黒四角；群２（０．１ｍｇ／ｋｇの用量）＝黒丸）。 実施例３による試験化合物ＩＬ－１５＿Ｎ７７［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］の投与の後のマウスにおけるＮＫ細胞集団における％ｐＳＴＡＴ５を例示する図である（群１（ビヒクル＝白丸）；群４（１ｍｇ／ｋｇの用量）＝黒三角；群３（０．３ｍｇ／ｋｇの用量）＝黒四角；群２（０．１ｍｇ／ｋｇの用量）＝黒丸）。 実施例３による試験化合物ＩＬ－１５＿Ｎ７７［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］の投与の後のマウスにおけるＣＤ８ Ｔ細胞集団における％ｐＳＴＡＴ５を例示する図である（群１（ビヒクル）＝白丸）；群４（１ｍｇ／ｋｇの用量）＝黒三角；群３（０．３ｍｇ／ｋｇの用量）＝黒四角；群２（０．１ｍｇ／ｋｇの用量）＝黒丸）。 実施例３による試験化合物ＩＬ－１５＿Ｎ７７［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］の投与の後のマウスにおけるＴｒｅｇ細胞集団における％ｐＳＴＡＴ５を例示する図である（群１（ビヒクル）＝白丸；群４（１ｍｇ／ｋｇの用量）＝黒三角；群３（０．３ｍｇ／ｋｇの用量）＝黒四角；群２（０．１ｍｇ／ｋｇの用量）＝黒丸）。 実施例３による試験化合物ＩＬ－１５＿Ｎ７７［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］の投与の後のマウスにおけるＮＫ細胞集団における％Ｋｉ６７を例示する図である（群１（ビヒクル）＝白丸；群４（１ｍｇ／ｋｇの用量）＝黒三角；群３（０．３ｍｇ／ｋｇの用量）＝黒四角；群２（０．１ｍｇ／ｋｇの用量）＝黒丸）。 実施例３による試験化合物ＩＬ－１５＿Ｎ７７［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］の投与の後のマウスにおけるＣＤ８ Ｔ細胞集団における％Ｋｉ６７を例示する図である（群１（ビヒクル）＝白丸；群４（１ｍｇ／ｋｇの用量）＝黒三角；群３（０．３ｍｇ／ｋｇの用量）＝黒四角；群２（０．１ｍｇ／ｋｇの用量）＝黒丸）。 実施例３による試験化合物ＩＬ－１５＿Ｎ７７［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］の投与の後のマウスにおけるＴｒｅｇ細胞集団における％Ｋｉ６７を例示する図である（群１（ビヒクル）＝白丸；群４（１ｍｇ／ｋｇの用量）＝黒三角；群３（０．３ｍｇ／ｋｇの用量）＝黒四角；群２（０．１ｍｇ／ｋｇの用量）＝黒丸）。 実施例３による試験化合物ＩＬ－１５＿Ｎ７７［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］の投与の後のマウスにおける％ＮＫ細胞拡大対投与後日数を例示する図である（群１（ビヒクル）＝白丸；群４（１ｍｇ／ｋｇの用量）＝黒三角；群３（０．３ｍｇ／ｋｇの用量）＝黒四角；群２（０．１ｍｇ／ｋｇの用量）＝黒丸）。 実施例３による試験化合物ＩＬ－１５＿Ｎ７７［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］の投与の後のマウスにおける％メモリーＣＤ８ Ｔ細胞拡大対投与後日数を例示する図である（群１（ビヒクル）＝白丸；群４（１ｍｇ／ｋｇの用量）＝黒三角；群３（０．３ｍｇ／ｋｇの用量）＝黒四角；群２（０．１ｍｇ／ｋｇの用量）＝黒丸）。 図１１Ａ～１１Ｂは、実施例３によるＣ５７ＢＬ／６マウスにおけるビヒクル（図１１Ａ）および試験化合物ＩＬ－１５＿Ｎ７７［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］１ｍｇ／ｋｇ（図１１Ｂ）の投与後５日のＮＫ細胞集団（全ての末梢細胞からゲーティングされた）を示すフローサイトメトリープロットを示す図である。 図１２Ａ～１２Ｂは、実施例３によるＣ５７ＢＬ／６マウスにおけるビヒクル（図１２Ａ）および試験化合物ＩＬ－１５＿Ｎ７７［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］１ｍｇ／ｋｇ（図１２Ｂ）の投与後５日のメモリーＣＤ８＋Ｔ集団（ＣＤ３＋Ｔ細胞からゲーティングされた）を示すフローサイトメトリープロットを示す図である。
がんは、体の他の部分に侵入または拡散する可能性がある異常な細胞増殖を含む疾患の複合群である。がんの推進体および経路を標的にする放射線および化学療法などのがん療法は、成功する可能性がある。一部の例では、がん細胞はこれらの療法に適応することができ、そのような療法の有効性を制限する。免疫療法は、手術、化学療法または放射線と異なり、腫瘍細胞を認識して殺傷するように免疫系を刺激する。
免疫応答を誘発するそれらの能力のために、いくつかのサイトカインが免疫療法で使用される。しかし、サイトカインを利用する現行の免疫療法は、毒性および無制御の細胞増殖を含むいくつかの有害作用をもたらす。特異的Ｔ細胞およびＮＫ集団を刺激するか拡大させる能力を有し、改善された治療および低減された有害事象をもたらす、がんの治療で使用するための改変されたサイトカインまたはサイトカインコンジュゲートが本明細書で提供される。
サイトカインには、細胞シグナル伝達タンパク質のファミリー、例えば、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン、リンホカイン、および腫瘍壊死因子が含まれる。サイトカインは、免疫細胞、例えば、マクロファージ、Ｂリンパ球、Ｔリンパ球および肥満細胞、内皮細胞、線維芽細胞、および様々な間質細胞等によって生成される。一部の例では、サイトカインは、体液性免疫応答と細胞性免疫応答との間のバランスを調節する。
インターロイキンは、ＴおよびＢリンパ球、ならびに造血細胞の発生および分化を調節する、シグナル伝達タンパク質である。インターロイキンは、ヘルパーＣＤ４ Ｔリンパ球、単球、マクロファージ、および内皮細胞によって生成される。場合によっては、約１５個のインターロイキン、インターロイキン１～１３、インターロイキン１５およびインターロイキン１７がある。
インターロイキン１５（ＩＬ－１５）は、構造が１４～１５ｋＤａの糖タンパク質である多面的サイトカインである。ＩＬ－１５の転写、翻訳および分泌は、複数の複雑な機構を通して調節される。ＩＬ－１５およびＩＬ－１５受容体α（ＩＬ－１５Ｒα、ＣＤ２１５）タンパク質は、主に活性化単球および樹状細胞（ＤＣ）によって同時発現される。ヘテロダイマーＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒαの転写は、単球／ＤＣの１型もしくは２型インターフェロン（ＩＦＮ）またはＣＤ４０ライゲーションまたはＮＦ－κＢを活性化するＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）を通して作用する剤との相互作用の後に起こる。さらに、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒαタンパク質の発現は、主に翻訳および分泌のレベルで制御される。
ＩＬ－１５は、特異なα鎖（ＩＬ－１５Ｒα）、ＩＬ－２（ＣＤ１２２）と共有されるβサブユニット（ＩＬ－１５Ｒβ、ＣＤ１３２）およびいくつかのサイトカインと共有される共通のγサブユニット（ＣＤ１３２；ＩＬ－１５Ｒγ）を含むヘテロ三量体受容体を通してシグナル伝達する。ＩＬ－１５ＲαはＩＬ－１５に高い親和性を有し、Ｋｄは約１０－１１Ｍである。
一部の実施形態では、ＩＬ－１５シグナル伝達は、Ｔ細胞応答を調節するために、およびその後がんの治療のために利用される。一部の実施形態では、ＩＬ－１５シグナル伝達は、活性化ＣＤ４－ＣＤ８－、ＣＤ４＋ＣＤ８＋、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖を、ならびに規定のエフェクターＴ細胞サブセットにおけるそれらの分化をシミュレーションするために利用される。一部の実施形態では、ＩＬ－１５シグナル伝達は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の生成および増殖をシミュレーションするために利用される。一部の実施形態では、ＩＬ－１５シグナル伝達は、メモリーＣＤ８ Ｔ細胞、ナイーブＣＤ８ Ｔ細胞およびＮＫ細胞の維持および生存を促進するために利用される。一部の実施形態では、ＩＬ－１５シグナル伝達は、メモリーＣＤ８ Ｔ細胞の形成を誘導するために利用される。一部の実施形態では、ＩＬ－１５シグナル伝達は、ＮＫ細胞標的特異的活性化を初回刺激するために利用される。一部の実施形態では、ＩＬ－１５シグナル伝達は、Ｔｒｅｇの拡大をもたらさない。
本明細書に記載されるのは、一部の実施形態では、Ｔ細胞応答を調節し、その後がんを治療するための修飾ＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートである。一部の実施形態では、修飾ＩＬ－１５ポリペプチドは、インターロイキン１５受容体α（ＩＬ－１５Ｒα）との低下した結合を含む。一部の実施形態では、結合親和性の低下は、野生型ＩＬ－１５ポリペプチドとＩＬ－１５Ｒαの間の結合親和性に対するものである。一部の実施形態では、修飾ＩＬ－１５ポリペプチドは、修飾ＩＬ－１５ポリペプチドとインターロイキン２／インターロイキン１５受容体βγ（ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγ）との相互作用にほとんどまたは全く影響を及ぼさない。一部の実施形態では、修飾ＩＬ－１５ポリペプチドは、修飾ＩＬ－１５ポリペプチドのＩＬ－１５ＲαおよびＩＬ－１５Ｒβγとの結合親和性にほとんどまたは全く影響を及ぼさない１つまたはそれ以上の修飾を含む。一部の実施形態では、修飾ＩＬ－１５ポリペプチドは、ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγとの低下した結合を含み、ＩＬ－１５Ｒα相互作用は影響を受けない。
本明細書に記載されるのは、抗腫瘍応答を刺激する能力が向上した修飾ＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートである。一部の実施形態では、修飾ＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートは向上した安全性プロファイルを有する。一部の実施形態では、修飾ＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートは、半減期を増加させるための部位特異的ＰＥＧ化を含む。一部の実施形態では、部位特異的ＰＥＧ化は半減期を増加させ、生物活性にはほとんどまたは全く影響しない。一部の実施形態では、修飾ＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートのシグナル伝達は、ＩＬ－１５Ｒβγに偏る。一部の実施形態では、修飾ＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートは、半減期を増加させ、毒性を低減するための部位特異的ＰＥＧ化を含む。一部の実施形態では、部位特異的ＰＥＧ化は、修飾ＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートのより少ない投与をもたらす。一部の実施形態では、ＩＬ－１５Ｒα相互作用を遮断する修飾ＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートによって毒性が低減される。一部の実施形態では、修飾ＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートの活性は腫瘍部位に限定される。一部の実施形態では、修飾ＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートは、ＩＬ－１５のトランス提示がナチュラルキラー（ＮＫ）およびエフェクター細胞の増殖および機能に必要とされないように、部位特異的ＰＥＧ化を含む。一部の実施形態では、修飾ＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートは、クリアランスが阻害または妨害されるように部位特異的ＰＥＧ化を含む。
修飾ＩＬ－１５ポリペプチドおよびＩＬ－１５コンジュゲート
本明細書に記載されるのは、一部の実施形態では、修飾ＩＬ－１５ポリペプチドである。一部の例では、修飾は天然アミノ酸への変更である。一部の例では、修飾は非天然アミノ酸への変更である。一部の例では、本明細書に記載されるのは、少なくとも１つの非天然アミノ酸を含む単離され、修飾されたＩＬ－１５ポリペプチドである。一部の例では、ＩＬ－１５ポリペプチドは、単離され精製された哺乳動物のＩＬ－１５、例えばヒトＩＬ－１５タンパク質である。一部の場合には、ＩＬ－１５ポリペプチドはヒトＩＬ－１５タンパク質である。一部の場合には、ＩＬ－１５ポリペプチドは、配列番号１、２または３との約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を含む。一部の場合には、ＩＬ－１５ポリペプチドは、配列番号１または２の配列を含むかまたはそれからなる。一部の場合には、ＩＬ－１５ポリペプチドは、配列番号２または３の配列を含むかまたはそれからなる。
一部の例では、修飾ＩＬ－１５ポリペプチドは切断されたバリアントである。一部の例では、切断はＮ末端欠失である。他の例では、切断はＣ末端欠失である。追加の例では、切断はＮ末端とＣ末端の両方の欠失を含む。例えば、切断は、Ｎ末端もしくはＣ末端、または両方の末端からの少なくとももしくは約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０またはそれ以上の残基の欠失であり得る。場合によっては、修飾ＩＬ－１５ポリペプチドは、少なくとももしくは約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０またはそれ以上の残基のＮ末端欠失を含む。場合によっては、修飾ＩＬ－１５ポリペプチドは、少なくとももしくは約１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０残基のＮ末端欠失を含む。場合によっては、修飾ＩＬ－１５ポリペプチドは、少なくともまたは約２残基のＮ末端欠失を含む。場合によっては、修飾ＩＬ－１５ポリペプチドは、少なくともまたは約３残基のＮ末端欠失を含む。場合によっては、修飾ＩＬ－１５ポリペプチドは、少なくともまたは約４残基のＮ末端欠失を含む。場合によっては、修飾ＩＬ－１５ポリペプチドは、少なくともまたは約５残基のＮ末端欠失を含む。場合によっては、修飾ＩＬ－１５ポリペプチドは、少なくともまたは約６残基のＮ末端欠失を含む。場合によっては、修飾ＩＬ－１５ポリペプチドは、少なくともまたは約７残基のＮ末端欠失を含む。場合によっては、修飾ＩＬ－１５ポリペプチドは、少なくともまたは約８残基のＮ末端欠失を含む。場合によっては、修飾ＩＬ－１５ポリペプチドは、少なくともまたは約９残基のＮ末端欠失を含む。場合によっては、修飾ＩＬ－１５ポリペプチドは、少なくともまたは約１０残基のＮ末端欠失を含む。
一部の実施形態では、修飾ＩＬ－１５ポリペプチドは、機能的に活性な断片である。場合によっては、機能的に活性な断片はＩＬ－１５領域５－１１４、１０－１１４、１５－１１４、２０－１１４、１－１１０、５－１１０、１０－１１０、１５－１１０、２０－１１０、１－１０５、５－１０５、１０－１０５、１５－１０５、２０－１０５、１－１００、５－１００、１０－１００、１５－１００または２０～１００を含み、残基の位置は、配列番号１の位置を基準にしている。一部の例では、機能的に活性な断片は、ＩＬ－１５領域５－１１４、１０－１１４、１５－１１４または２０－１１４を含み、残基の位置は、配列番号１の位置を基準にしている。一部の例では、機能的に活性な断片は、ＩＬ－１５領域１－１１０、５－１１０、１０－１１０、１５－１１０または２０－１１０を含み、残基の位置は、配列番号１の位置を基準にしている。一部の例では、機能的に活性な断片は、ＩＬ－１５領域１－１０５、５－１０５、１０－１０５、１５－１０５または２０－１０５を含み、残基の位置は、配列番号１の位置を基準にしている。一部の例では、機能的に活性な断片は、ＩＬ－１５領域１－１００、５－１００、１０－１００、１５－１００または２０－１００を含み、残基の位置は、配列番号１の位置を基準にしている。
一部の実施形態では、機能的に活性なＩＬ－１５断片は内部欠失を含む。場合によっては、内部欠失はループ領域を含む。場合によっては、内部欠失は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５またはそれ以上の残基の欠失を含む。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるＩＬ－１５ポリペプチドは、少なくとも１つの非天然アミノ酸を含む。一部の例では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置は、Ｎ１、Ｗ２、Ｖ３、Ｎ４、Ｉ６、Ｓ７、Ｄ８、Ｋ１０、Ｋ１１、Ｅ１３、Ｄ１４、Ｌ１５、Ｑ１７、Ｓ１８、Ｍ１９、Ｈ２０、Ｉ２１、Ｄ２２、Ａ２３、Ｔ２４、Ｌ２５、Ｙ２６、Ｔ２７、Ｅ２８、Ｓ２９、Ｄ３０、Ｖ３１、Ｈ３２、Ｐ３３、Ｓ３４、Ｃ３５、Ｋ３６、Ｖ３７、Ｔ３８、Ａ３９、Ｋ４１、Ｌ４４、Ｌ４５、Ｅ４６、Ｑ４８、Ｖ４９、Ｓ５１、Ｌ５２、Ｅ５３、Ｓ５４、Ｇ５５、Ｄ５６、Ａ５７、Ｓ５８、Ｈ６０、Ｄ６１、Ｔ６２、Ｖ６３、Ｅ６４、Ｎ６５、Ｉ６７、Ｉ６８、Ｌ６９、Ｎ７１、Ｎ７２、Ｓ７３、Ｌ７４、Ｓ７５、Ｓ７６、Ｎ７７、Ｇ７８、Ｎ７９、Ｖ８０、Ｔ８１、Ｅ８２、Ｓ８３、Ｇ８４、Ｃ８５、Ｋ８６、Ｅ８７、Ｃ８８、Ｅ８９、Ｅ９０、Ｌ９１、Ｅ９２、Ｅ９３、Ｋ９４、Ｎ９５、Ｉ９６、Ｋ９７、Ｅ９８、Ｌ１００、Ｑ１０１、Ｓ１０２、Ｖ１０４、Ｈ１０５、Ｑ１０８、Ｍ１０９、Ｆ１１０、Ｉ１１１、Ｎ１１２、Ｔ１１３およびＳ１１４から選択され、残基位置は、配列番号１に示される位置に対応する。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置は、Ｎ１、Ｗ２、Ｖ３、Ｎ４、Ｉ６、Ｓ７、Ｄ８、Ｋ１０、Ｋ１１、Ｅ１３、Ｄ１４、Ｌ１５、Ｑ１７、Ｓ１８、Ｍ１９、Ｈ２０、Ｉ２１、Ｄ２２、Ａ２３、Ｔ２４、Ｌ２５、Ｙ２６、Ｅ２８、Ｓ２９、Ｄ３０、Ｖ３１、Ｈ３２、Ｐ３３、Ｓ３４、Ｃ３５、Ｋ３６、Ｖ３７、Ｔ３８、Ｋ４１、Ｌ４４、Ｅ４６、Ｑ４８、Ｖ４９、Ｓ５１、Ｌ５２、Ｅ５３、Ｓ５４、Ｇ５５、Ｄ５６、Ａ５７、Ｓ５８、Ｈ６０、Ｄ６１、Ｔ６２、Ｖ６３、Ｅ６４、Ｎ６５、Ｉ６７、Ｉ６８、Ｌ６９、Ｎ７１、Ｎ７２、Ｓ７３、Ｌ７４、Ｓ７５、Ｓ７６、Ｎ７７、Ｇ７８、Ｎ７９、Ｖ８０、Ｔ８１、Ｅ８２、Ｓ８３、Ｇ８４、Ｃ８５、Ｋ８６、Ｅ８７、Ｃ８８、Ｅ８９、Ｅ９０、Ｌ９１、Ｅ９２、Ｅ９３、Ｋ９４、Ｎ９５、Ｉ９６、Ｋ９７、Ｅ９８、Ｌ１００、Ｑ１０１、Ｓ１０２、Ｖ１０４、Ｈ１０５、Ｑ１０８、Ｍ１０９、Ｆ１１０、Ｉ１１１、Ｎ１１２、Ｔ１１３およびＳ１１４から選択され、残基位置は、配列番号１に示される位置に対応する。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置は、Ｅ１３、Ｄ１４、Ｌ１５、Ｑ１７、Ｓ１８、Ｍ１９、Ｈ２０、Ｉ２１、Ｓ３４、Ｃ３５、Ｋ３６、Ｖ３７、Ｔ３８、Ｋ４１、Ｌ４４、Ｓ５１、Ｌ５２、Ｓ５４、Ｇ５５、Ｄ５６、Ａ５７、Ｓ５８、Ｈ６０、Ｖ６３、Ｉ６７、Ｎ７１、Ｓ７３、Ｌ７４、Ｓ７５、Ｓ７６、Ｎ７７、Ｇ７８、Ｎ７９、Ｖ８０、Ｔ８１、Ｅ８２、Ｓ８３、Ｇ８４、Ｃ８５、Ｋ８６、Ｅ８７、Ｃ８８、Ｌ９１、Ｅ９２、Ｋ９４、Ｎ９５、Ｉ９６、Ｋ９７、Ｅ９８、Ｌ１００、Ｑ１０１およびＦ１１０から選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置は、Ｄ１４、Ｑ１７、Ｓ１８、Ｋ４１、Ｓ５１、Ｌ５２、Ｇ５５、Ｄ５６、Ａ５７、Ｓ５８、Ｓ７５、Ｓ７６、Ｎ７７、Ｎ７９、Ｖ８０、Ｔ８１、Ｓ８３、Ｇ８４、Ｅ９２、Ｋ９４、Ｎ９５、Ｋ９７およびＥ９８から選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置は、Ｎ１、Ｎ４、Ｓ７、Ｄ８、Ｋ１１、Ｄ６１、Ｔ６２、Ｅ６４、Ｎ６５、Ｉ６８、Ｌ６９およびＮ７２から選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置は、Ｖ３、Ｉ６、Ｋ１０、Ｅ２８、Ｓ２９、Ｄ３０、Ｖ３１、Ｈ３２、Ｐ３３、Ｓ１０２、Ｖ１０４、Ｈ１０５、Ｑ１０８、Ｍ１０９、Ｉ１１１、Ｎ１１２、Ｔ１１３およびＳ１１４から選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置は、Ｄ２２、Ａ２３、Ｔ２４、Ｌ２５、Ｙ２６、Ｌ４４、Ｅ４６、Ｑ４８、Ｖ４９、Ｅ５３、Ｅ８９、Ｅ９０およびＥ９３から選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置は、Ｙ２６、Ｅ４６、Ｖ４９、Ｅ５３およびＬ２５から選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置は、Ｖ３、Ｋ１０、Ｓ２９、Ｄ３０、Ｈ３２、Ｈ１０５、Ｑ１０８、Ｍ１０９、Ｉ１１１、Ｎ１１２、Ｔ１１３およびＳ１１４から選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置は、Ｎ４、Ｓ７、Ｋ１１およびＤ６１から選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置は、Ｌ２５、Ｅ５３、Ｎ７７およびＳ８３から選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置は、Ｌ２５およびＥ５３から選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置は、Ｅ４６、Ｙ２６、Ｖ４９、Ｅ５３、Ｔ２４、Ｎ４、Ｋ１１、Ｎ６５、Ｌ６９、Ｓ１８、Ｈ２０およびＳ８３から選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置は、Ｅ４６、Ｙ２６、Ｖ４９、Ｅ５３およびＴ２４から選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置は、Ｅ４６、Ｖ４９、Ｅ５３およびＴ２４から選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置は、Ｙ２６、Ｖ４９、Ｅ５３およびＴ２４から選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置は、Ｖ４９、Ｅ５３およびＴ２４から選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置は、Ｅ４６およびＹ２６から選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＥ４６である。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＬ２５である。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＹ２６である。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＶ４９である。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＥ５３である。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＴ２４である。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＮ７７である。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置は、Ｎ４、Ｋ１１、Ｎ６５、Ｌ６９、Ｓ１８、Ｈ２０およびＳ８３から選択される。ＩＬ－１５のための例示的なアミノ酸配列は、下の表１に例示する。
Figure 2022544817000102
Figure 2022544817000103
Figure 2022544817000104
Figure 2022544817000105
Figure 2022544817000106
Figure 2022544817000107
Figure 2022544817000108
Figure 2022544817000109
［ＡｚＫ］＝Ｎ６－（（２－アジドエトキシ）－カルボニル）－Ｌ－リジン。その化合物は、ケミカルアブストラクツ登録番号１１６７４２１－２５－１を有する。
［ＡｚＫ＿ＰＥＧ］＝Ｎ６－（（２－アジドエトキシ）－カルボニル）－Ｌ－リジンをＤＢＣＯ媒介クリック化学反応を介してＰＥＧに安定にコンジュゲートして、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の構造を含む化合物を形成させる。例えば、ＰＥＧ３０は３０キロダルトンの平均分子量を有し、メトキシ基でキャップされた、直鎖状ポリエチレングリコール鎖を示すと特定される。例えば、ＰＥＧ４０は４０キロダルトンの平均分子量を有し、メトキシ基でキャップされた、分枝状ポリエチレングリコール鎖を示すと特定される。クリック反応から生成される位置異性体の比は、約１：１または１：１超である。用語「ＤＢＣＯ」は、ジベンゾシクロオクチン基を含む、例えば、実施例１のスキーム１に示されるｍＰＥＧ－ＤＢＣＯ化合物を含む化学的部分を意味する。メトキシＰＥＧ基の例示的な構造は、実施例１のスキーム１および２中のｍＰＥＧ－ＤＢＣＯ構造に示される。
［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ］＝Ｎ６－（（２－アジドエトキシ）－カルボニル）－Ｌ－リジンをＤＢＣＯ媒介クリック化学反応を介してＰＥＧに安定にコンジュゲートして、式（ＩＶ）または式（Ｖ）の構造を含む化合物を形成させる。例えば、ＰＥＧ３０は、３０キロダルトンの平均分子量を有し、メトキシ基でキャップされた、直鎖ポリエチレングリコール鎖を示すと特定される。クリック化学反応から生成される位置異性体の比は、約１：１または１：１超である。用語「ＤＢＣＯ」は、ジベンゾシクロオクチン基を含む、例えば、実施例１のスキーム１または２に示されるｍＰＥＧ－ＤＢＣＯ化合物を含む化学的部分を意味する。
一部の例では、表１の配列はＮ末端メチオニン（Ｍｅｔ）を含む。一部の例では、表１の配列はＮ末端メチオニンを含み、Ｎ末端メチオニンはＮ－ホルミルメチオニン（ｆＭｅｔ）である。一部の例では、本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートはペプチドの混合物を含み、混合物はＮ末端メチオニン残基を有するおよびそれなしの両方の配列を含む。一部の例では、本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートはペプチドの混合物を含み、混合物はＮ末端メチオニン残基およびＮホルミルメチオニン残基を有する両方の配列を含む。一部の例では、本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートはペプチドの混合物を含み、混合物はＮ末端のＮホルミルメチオニン残基を有するおよびそれなしの両方の配列を含む。
一部の例では、少なくとも１つの非天然アミノ酸はＮ末端の近くに位置する。本明細書で使用される場合、近くのは、Ｎ末端残基から少なくとも１残基離れた位置、およびＮ末端残基から最高約５０残基離れた位置にある残基を指す。場合によっては、少なくとも１つの非天然アミノ酸は、Ｎ末端残基から最初の１０、２０、３０、４０または５０残基以内に位置する。場合によっては、少なくとも１つの非天然アミノ酸は、Ｎ末端残基から最初の１０残基以内に位置する。場合によっては、少なくとも１つの非天然アミノ酸は、Ｎ末端残基から最初の２０残基以内に位置する。場合によっては、少なくとも１つの非天然アミノ酸は、Ｎ末端残基から最初の３０残基以内に位置する。場合によっては、少なくとも１つの非天然アミノ酸は、Ｎ末端残基から最初の４０残基以内に位置する。場合によっては、少なくとも１つの非天然アミノ酸は、Ｎ末端残基から最初の５０残基以内に位置する。
一部の例では、少なくとも１つの非天然アミノ酸はＮ末端残基である。
一部の例では、少なくとも１つの非天然アミノ酸はＣ末端の近くに位置する。本明細書で使用される場合、近くのは、Ｃ末端残基から少なくとも１残基離れた位置、およびＣ末端残基から最高約５０残基離れた位置にある残基を指す。場合によっては、少なくとも１つの非天然アミノ酸は、Ｃ末端残基から最初の１０、２０、３０、４０または５０残基以内に位置する。場合によっては、少なくとも１つの非天然アミノ酸は、Ｃ末端残基から最初の１０残基以内に位置する。場合によっては、少なくとも１つの非天然アミノ酸は、Ｃ末端残基から最初の２０残基以内に位置する。場合によっては、少なくとも１つの非天然アミノ酸は、Ｃ末端残基から最初の３０残基以内に位置する。場合によっては、少なくとも１つの非天然アミノ酸は、Ｃ末端残基から最初の４０残基以内に位置する。場合によっては、少なくとも１つの非天然アミノ酸は、Ｃ末端残基から最初の５０残基以内に位置する。
一部の例では、少なくとも１つの非天然アミノ酸はＣ末端残基である。
一部の実施形態では、それを必要とする対象における増殖性疾患または状態を治療する方法であって、本明細書に記載される治療的有効量のサイトカインコンジュゲート（例えば、ＩＬ－１５コンジュゲート）を対象に投与する工程を含む方法が本明細書に記載される。
本明細書に記載されるのは、本明細書に記載される有効量のＩＬ－１５コンジュゲートおよび１つまたはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物である。
一部の実施形態では、それを必要とする対象における増殖性疾患または状態を治療する方法であって、表１に記載される治療的有効量のサイトカインコンジュゲート（例えば、ＩＬ－１５コンジュゲート）を対象に投与する工程を含む方法が本明細書に記載される。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号１～９９を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号４～９９を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号４～９を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号１０～１５を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号１６～２１を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号２２～２７を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号２８～３３を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは式（Ｉ）の構造を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは式（ＩＩ）の構造を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは式（ＩＩＩ）の構造を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは式（ＩＶ）の構造を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは式（Ｖ）の構造を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは式（ＶＩ）の構造を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは式（ＶＩＩ）の構造を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは式（ＶＩＩＩ）の構造を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは式（ＩＸ）の構造を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは式（Ｘ）の構造を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは式（ＸＩ）の構造を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは式（ＸＩＩ）の構造を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは式（ＸＩＩＩ）の構造を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号１を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号２を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号３を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号４を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号５を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号６を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号７を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号８を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号９を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号１０を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号１１を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号１２を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号１３を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号１４を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号１５を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号１６を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号１７を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号１８を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号１９を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号２０を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号２１を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号２２を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号２３を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号２４を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号２５を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号２６を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号２７を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号２８を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号２４を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号２５を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号２６を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号２７を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号２８を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号２９を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号３０を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号３１を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号３２を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号３３を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号３４を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号３５を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号３６を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号３７を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号３８を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号３９を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号４０を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号４１を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号４２を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号４３を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号４４を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号４５を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号４６を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号４７を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号４８を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号４９を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号５０を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号５１を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号５２を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号５３を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号５４を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号５５を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号５６を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号５７を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号５８を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号５９を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号６０を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号６１を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号６２を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号６３を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号６４を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号６５を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号６６を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号６７を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号６８を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号６９を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号７０を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号７１を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号７２を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号７３を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号７４を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号７５を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号７６を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号７７を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号７８を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号７９を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号８０を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号８１を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号８２を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号８３を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号８４を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号８５を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号８６を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号８７を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号８８を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号８９を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号９０を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号９１を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号９２を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号９３を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号９４を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号９５を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号９６を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号９７を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号９８を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは配列番号９９を含む。
一部の実施形態では、本明細書には、あるアミノ酸位置で修飾されたＩＬ－１５コンジュゲートが記載される。一部の例では、修飾は天然アミノ酸への変更である。一部の例では、修飾は非天然アミノ酸への変更である。一部の例では、本明細書には、少なくとも１つの非天然アミノ酸を含む、単離および修飾されたＩＬ－１５ポリペプチドが記載される。場合によっては、ＩＬ－１５ポリペプチドは、配列番号４～９９のいずれか１つとの約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を含む。
場合によっては、ＰＥＧ基は特定の構造に限定されない。場合によっては、ＰＥＧは直鎖状（例えば、末端がキャップされた、例えば、アルコキシＰＥＧまたは二官能性ＰＥＧ）、分枝状または多腕状（例えば、フォーク状ＰＥＧ、またはポリオールコアに結合したＰＥＧ）、樹枝状（または星状）構造であり、各々は、１つまたはそれ以上の分解性連結を有するか否かを問わない。さらに、水溶性ポリマーの内部構造は、任意の数の異なる繰り返しパターンで組織化することができ、ホモポリマー、交互共重合体、ランダム共重合体、ブロック共重合体、交互トリポリマー、ランダムトリポリマー、およびブロックトリポリマーからなる群から選択することができる。
ＰＥＧは、典型的には、多数の（ＯＣＨ２ＣＨ２）モノマー［または、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）モノマー、ＰＥＧがどのように定義されるかに応じて］を含む。本明細書で使用される場合、繰り返し単位の数は、「（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ」の下付き文字「ｎ」によって同定される。したがって、（ｎ）の値は、典型的には、以下の範囲：２～約３４００、約１００～約２３００、約１００～約２２７０、約１３６～約２０５０、約２２５～約１９３０、約４５０～約１９３０、約１２００～約１９３０、約５６８～約２７２７、約６６０～約２７３０、約７９５～約２７３０、約７９５～約２７３０、約９０９～約２７３０、および約１，２００～約１，９００の１つまたはそれ以上に含まれる。分子量が公知である任意の所与のポリマーについて、ポリマーの総重量－平均分子量を繰り返しモノマーの分子量で割ることによって繰り返し単位の数（すなわち、「ｎ」）を決定することが可能である。
一部の例では、ＰＥＧは、末端キャップポリマー、すなわち、比較的不活性な基、例えば、低級Ｃ１～６アルコキシ基、またはヒドロキシル基でキャップされた少なくとも１つの末端を有するポリマーである。ポリマーがＰＥＧである場合、例えば、メトキシ－ＰＥＧ（一般的には、ｍＰＥＧと称される）を使用することができ、これは、ポリマーの一方の末端がメトキシ（－ＯＣＨ３）基であるＰＥＧの直鎖状形態であり、他方の末端は、ヒドロキシル、または場合により化学的に修飾され得る他の官能基である。
一部の実施形態では、本明細書に開示されるＩＬ－１５コンジュゲートを含むＰＥＧ基は、直鎖状または分枝状ＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＰＥＧ基は直鎖状ＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＰＥＧ基は分枝状ＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＰＥＧ基はメトキシＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＰＥＧ基は直鎖状または分枝状メトキシＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＰＥＧ基は直鎖状メトキシＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＰＥＧ基は分枝状メトキシＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＰＥＧ基は、約１００ダルトン～約１５０，０００ダルトンの平均分子量を有する直鎖状または分枝状ＰＥＧ基である。例示的な範囲としては、例えば、５，０００ダルトン超～約１００，０００ダルトンの範囲、約６，０００ダルトン～約９０，０００ダルトンの範囲、約１０，０００ダルトン～約８５，０００ダルトンの範囲、１０，０００ダルトン超～約８５，０００ダルトンの範囲、約２０，０００ダルトン～約８５，０００ダルトンの範囲、約５３，０００ダルトン～約８５，０００ダルトンの範囲、約２５，０００ダルトン～約１２０，０００ダルトンの範囲、約２９，０００ダルトン～約１２０，０００ダルトンの範囲、約３５，０００ダルトン～約１２０，０００ダルトンの範囲、および約４０，０００ダルトン～約１２０，０００ダルトンの範囲の重量－平均分子量が含まれる。ＰＥＧ基に関する例示的な重量－平均分子量には、約１００ダルトン、約２００ダルトン、約３００ダルトン、約４００ダルトン、約５００ダルトン、約６００ダルトン、約７００ダルトン、約７５０ダルトン、約８００ダルトン、約９００ダルトン、約１，０００ダルトン、約１，５００ダルトン、約２，０００ダルトン、約２，２００ダルトン、約２，５００ダルトン、約３，０００ダルトン、約４，０００ダルトン、約４，４００ダルトン、約４，５００ダルトン、約５，０００ダルトン、約５，５００ダルトン、約６，０００ダルトン、約７，０００ダルトン、約７，５００ダルトン、約８，０００ダルトン、約９，０００ダルトン、約１０，０００ダルトン、約１１，０００ダルトン、約１２，０００ダルトン、約１３，０００ダルトン、約１４，０００ダルトン、約１５，０００ダルトン、約２０，０００ダルトン、約２２，５００ダルトン、約２５，０００ダルトン、約３０，０００ダルトン、約３５，０００ダルトン、約４０，０００ダルトン、約４５，０００ダルトン、約５０，０００ダルトン、約５５，０００ダルトン、約６０，０００ダルトン、約６５，０００ダルトン、約７０，０００ダルトン、約７５，０００ダルトン、約８０，０００ダルトン、約９０，０００ダルトン、約９５，０００ダルトンおよび約１００，０００ダルトンが含まれる。一部の実施形態では、ＰＥＧ基は、上に開示される平均分子量を有する直鎖状ＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＰＥＧ基は、上に開示される平均分子量を有する分枝状ＰＥＧ基である。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＩＬ－１５コンジュゲートを含むＰＥＧ基は、定義される分子量±１０％、または１５％または２０％または２５％を有する直鎖状または分枝状ＰＥＧ基である。例えば、３０，０００Ｄａ±３０００Ｄａ、または３０，０００Ｄａ±４，５００Ｄａ、または３０，０００Ｄａ±６，０００Ｄａの分子量を有するＰＥＧ基を含むＩＬ－１５コンジュゲートは、本開示の範囲内に含まれる。
一部の実施形態では、本明細書に開示されるＩＬ－１５コンジュゲートを含むＰＥＧ基は、約５，０００ダルトン～約６０，０００ダルトンの平均分子量を有する直鎖状または分枝状ＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＰＥＧ基は、約５，０００ダルトン、約５，５００ダルトン、約６，０００ダルトン、約７，０００ダルトン、約７，５００ダルトン、約８，０００ダルトン、約９，０００ダルトン、約１０，０００ダルトン、約１１，０００ダルトン、約１２，０００ダルトン、約１３，０００ダルトン、約１４，０００ダルトン、約１５，０００ダルトン、約２０，０００ダルトン、約２２，５００ダルトン、約２５，０００ダルトン、約３０，０００ダルトン、約３５，０００ダルトン、約４０，０００ダルトン、約４５，０００ダルトン、約５０，０００ダルトン、約５５，０００ダルトン、約６０，０００ダルトン、約６５，０００ダルトン、約７０，０００ダルトン、約７５，０００ダルトン、約８０，０００ダルトン、約９０，０００ダルトン、約９５，０００ダルトンおよび約１００，０００ダルトンの平均分子量を有する直鎖状または分枝状ＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＰＥＧ基は、約５，０００ダルトン、約１０，０００ダルトン、約２０，０００ダルトン、約３０，０００ダルトン、約５０，０００ダルトンまたは約６０，０００ダルトンの平均分子量を有する直鎖状または分枝状ＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＰＥＧ基は、約５，０００ダルトン、約３０，０００ダルトン、約５０，０００ダルトンまたは約６０，０００ダルトンの平均分子量を有する直鎖状または分枝状ＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＰＥＧ基は、約５，０００ダルトン、約１０，０００ダルトン、約２０，０００ダルトン、約３０，０００ダルトン、約５０，０００ダルトンまたは約６０，０００ダルトンの平均分子量を有する直鎖状ＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＰＥＧ基は、約５，０００ダルトン、約１０，０００ダルトン、約２０，０００ダルトン、約３０，０００ダルトン、約５０，０００ダルトンまたは約６０，０００ダルトンの平均分子量を有する分枝状ＰＥＧ基である。
一部の実施形態では、本明細書に開示されるＩＬ－１５コンジュゲートを含むＰＥＧ基は、約５，０００ダルトン～約６０，０００ダルトンの平均分子量を有する直鎖状メトキシＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＰＥＧ基は、約５，０００ダルトン、約５，５００ダルトン、約６，０００ダルトン、約７，０００ダルトン、約７，５００ダルトン、約８，０００ダルトン、約９，０００ダルトン、約１０，０００ダルトン、約１１，０００ダルトン、約１２，０００ダルトン、約１３，０００ダルトン、約１４，０００ダルトン、約１５，０００ダルトン、約２０，０００ダルトン、約２２，５００ダルトン、約２５，０００ダルトン、約３０，０００ダルトン、約３５，０００ダルトン、約４０，０００ダルトン、約４５，０００ダルトン、約５０，０００ダルトン、約５５，０００ダルトン、約６０，０００ダルトン、約６５，０００ダルトン、約７０，０００ダルトン、約７５，０００ダルトン、約８０，０００ダルトン、約９０，０００ダルトン、約９５，０００ダルトンおよび約１００，０００ダルトンの平均分子量を有する直鎖状メトキシＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＰＥＧ基は、約５，０００ダルトン、約１０，０００ダルトン、約２０，０００ダルトン、約３０，０００ダルトン、約５０，０００ダルトンまたは約６０，０００ダルトンの平均分子量を有する直鎖状メトキシＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＰＥＧ基は、約５，０００ダルトン、約３０，０００ダルトン、約５０，０００ダルトンまたは約６０，０００ダルトンの平均分子量を有する直鎖状メトキシＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＰＥＧ基は、約５，０００ダルトン、約１０，０００ダルトン、約２０，０００ダルトン、約３０，０００ダルトン、約５０，０００ダルトンまたは約６０，０００ダルトンの平均分子量を有する直鎖状メトキシＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＰＥＧ基は、約５，０００ダルトンの平均分子量を有する直鎖状メトキシＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＰＥＧ基は、約１０，０００ダルトンの平均分子量を有する直鎖状メトキシＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＰＥＧ基は、約２０，０００ダルトンの平均分子量を有する直鎖状メトキシＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＰＥＧ基は、約３０，０００ダルトンの平均分子量を有する直鎖状メトキシＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＰＥＧ基は、約５０，０００ダルトンの平均分子量を有する直鎖状メトキシＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＰＥＧ基は、約６０，０００ダルトンの平均分子量を有する直鎖状メトキシＰＥＧ基である。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＩＬ－１５コンジュゲートを含むＰＥＧ基は、定義される分子量±１０％、または１５％または２０％または２５％を有する直鎖状メトキシＰＥＧ基である。例えば、３０，０００Ｄａ±３０００Ｄａ、または３０，０００Ｄａ±４，５００Ｄａ、または３０，０００Ｄａ±６，０００Ｄａの分子量を有する直鎖状メトキシＰＥＧ基を含むＩＬ－１５コンジュゲートは、本開示の範囲内に含まれる。
一部の実施形態では、存在する場合、ｎが１００～約１１５０、または約１００～約１１００、または約１００～約１０００、または約１００～約９００、または約１００～約７５０、または約１００～約７００、または約１００～約６００、または約１００～約５７５、または約１００～約５００、または約１００～約４５０、または約１００～約３５０、または約１００～約２７５、または約１００～約２３０、または約１５０～約４７５、または約１５０～約３４０、または約１１３～約３４０、または約４５０～約８００、または約４５４～約７９６、または約４５４～約６８２、または約３４０～約７９５、または約３４１～約６８２、または約５６８～約９０９、または約２２７～約１５００、または約２２５～約２２８０、または約４６０～約２１６０、または約４６０～約２０５０、または約３４１～約１８２０、または約３４１～約１７１０、または約３４１～約１２５０、または約２２５～約１２５０、または約３４１～約１２５０、または約３４１～約１１３６、または約３４１～約１０２３、または約３４１～約９１０、または約３４１～約７９６、または約３４１～約６８２、または約３４１～約５６８、または約１１４～約１０００、または約１１４～約９５０、または約１１４～約９１０、または約１１４～約８００、または約１１４～約６９０、または約１１４～約５７５の整数である、ＩＬ－１５コンジュゲートが本明細書に開示される。一部の実施形態では、存在する場合、ｎが２、５、１０、１１、２２、２３、１１３、１１４、２２７、２２８、３４０、３４１、４５４、４５５、５６８、５６９、６８０、６８１、６８２、７９４、７９５、７９６、９０８、９０９、９１０、１０２１、１０２２、１０２３、１１３５、１１３６、１１３７、１２４９、１２５０、１２５１、１３６２、１３６３、１３６４、１４７６、１４７７、１４７８、１５８９、１５９０、１５９１、１７０３、１７０４、１７０５、１８１７、１８１８、１８１９、１９３０、１９３１、１９３２、２０４４、２０４５、２０４６、２１５８、２１５９、２１６０、２２７１、２２７２、２２７３、２８３９、２８４０、２８４１、２９５３、２９５４、２９５５、３４０８、３４０９、３４１０、３９７６、３９７７、３９７８、４５４４、４５４５および４５４６から選択される整数である、ＩＬ－１５コンジュゲートが本明細書に開示される。
一部の実施形態では、本明細書に開示されるＩＬ－１５コンジュゲートを含むＰＥＧ基は、約５，０００ダルトン～約６０，０００ダルトンの平均分子量を有する分枝状メトキシＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＰＥＧ基は、約５，０００ダルトン、約５，５００ダルトン、約６，０００ダルトン、約７，０００ダルトン、約７，５００ダルトン、約８，０００ダルトン、約９，０００ダルトン、約１０，０００ダルトン、約１１，０００ダルトン、約１２，０００ダルトン、約１３，０００ダルトン、約１４，０００ダルトン、約１５，０００ダルトン、約２０，０００ダルトン、約２２，５００ダルトン、約２５，０００ダルトン、約３０，０００ダルトン、約３５，０００ダルトン、約４０，０００ダルトン、約４５，０００ダルトン、約５０，０００ダルトン、約５５，０００ダルトン、約６０，０００ダルトン、約６５，０００ダルトン、約７０，０００ダルトン、約７５，０００ダルトン、約８０，０００ダルトン、約９０，０００ダルトン、約９５，０００ダルトンおよび約１００，０００ダルトンの平均分子量を有する分枝状メトキシＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＰＥＧ基は、約５，０００ダルトン、約１０，０００ダルトン、約２０，０００ダルトン、約３０，０００ダルトン、約５０，０００ダルトンまたは約６０，０００ダルトンの平均分子量を有する分枝状メトキシＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＰＥＧ基は、約５，０００ダルトン、約３０，０００ダルトン、約５０，０００ダルトンまたは約６０，０００ダルトンの平均分子量を有する分枝状メトキシＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＰＥＧ基は、約５，０００ダルトン、約１０，０００ダルトン、約２０，０００ダルトン、約３０，０００ダルトン、約５０，０００ダルトンまたは約６０，０００ダルトンの平均分子量を有する分枝状メトキシＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＰＥＧ基は、約５，０００ダルトン、約１０，０００ダルトン、約２０，０００ダルトン、約３０，０００ダルトン、約５０，０００ダルトンまたは約６０，０００ダルトンの平均分子量を有する分枝状メトキシＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＰＥＧ基は、約５，０００ダルトンの平均分子量を有する分枝状メトキシＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＰＥＧ基は、約１０，０００ダルトンの平均分子量を有する分枝状メトキシＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＰＥＧ基は、約２０，０００ダルトンの平均分子量を有する分枝状メトキシＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＰＥＧ基は、約３０，０００ダルトンの平均分子量を有する分枝状メトキシＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＰＥＧ基は、約５０，０００ダルトンの平均分子量を有する分枝状メトキシＰＥＧ基である。一部の実施形態では、ＰＥＧ基は、約６０，０００ダルトンの平均分子量を有する分枝状メトキシＰＥＧ基である。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＩＬ－１５コンジュゲートを含むＰＥＧ基は、定義される分子量±１０％、または１５％または２０％または２５％を有する分枝状メトキシＰＥＧ基である。例えば、３０，０００Ｄａ±３０００Ｄａ、または３０，０００Ｄａ±４，５００Ｄａ、または３０，０００Ｄａ±６，０００Ｄａの分子量を有する分枝状メトキシＰＥＧ基を含むＩＬ－１５コンジュゲートは、本開示の範囲内に含まれる。
一部の実施形態では、例示的なＰＥＧ基としては、限定されないが、Ｑｕａｎｔａ Ｂｉｏｄｅｓｉｇｎ，Ｌｔｄ．からの直鎖状または分枝状の別個のＰＥＧ（ｄＰＥＧ）；Ｎｅｋｔａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓからの直鎖状、分枝状またはフォーク状のＰＥＧ；およびＪｅｎＫｅｍ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙからのＹ字のＰＥＧ誘導体が挙げられる。
一部の実施形態では、修飾ＩＬ－１５ポリペプチドは少なくとも１つの非天然アミノ酸を含み、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置は、ＩＬ－１５ポリペプチドのインターロイキン１５受容体α（ＩＬ－１５Ｒα）との結合親和性を選択的に減少させる残基位置にある。一部の実施形態では、結合親和性の低下は、野生型ＩＬ－１５ポリペプチドとＩＬ－１５Ｒαの間の結合親和性に対するものである。一部の実施形態では、修飾ＩＬ－１５ポリペプチドのＩＬ－１５Ｒαへの結合は、修飾ＩＬ－１５ポリペプチドとインターロイキン２／インターロイキン１５受容体βγ（ＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγ）との相互作用に影響を及ぼさず、修飾ＩＬ－１５ポリペプチドとＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβγとの相互作用を向上させる。一部の例では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＤ２２、Ａ２３、Ｔ２４、Ｌ２５、Ｙ２６、Ｌ４４、Ｅ４６、Ｑ４８、Ｖ４９、Ｅ５３、Ｅ８９、Ｅ９０およびＥ９３から選択され、残基位置は配列番号１に示される位置に対応する。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＹ２６、Ｅ４６、Ｖ４９、Ｅ５３およびＬ２５から選択され、残基位置は配列番号１に示される位置に対応する。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＡ２３、Ｔ２４、Ｅ８９およびＥ９３から選択され、残基位置は配列番号１に示される位置に対応する。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＤ２２、Ｌ４４、Ｑ４８およびＥ９０から選択され、残基位置は配列番号１に示される位置に対応する。一部の例では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＹ２６である。一部の例では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＥ４６である。一部の例では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＶ４９である。一部の例では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＥ５３である。一部の例では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＬ２５である。一部の実施形態では、修飾ＩＬ－１５ポリペプチドはＰＥＧをさらに含む。場合によっては、ＰＥＧは、Ｄ２２、Ａ２３、Ｔ２４、Ｌ２５、Ｙ２６、Ｌ４４、Ｅ４６、Ｑ４８、Ｖ４９、Ｅ５３、Ｅ８９、Ｅ９０およびＥ９３から選択される残基位置でコンジュゲートされる。一部の実施形態では、修飾ＩＬ－１５ポリペプチドは、半減期を延ばすためのＰＥＧをさらに含む。場合によっては、ＰＥＧは、半減期を延ばすために、Ｅ１３、Ｄ１４、Ｌ１５、Ｑ１７、Ｓ１８、Ｍ１９、Ｈ２０、Ｉ２１、Ｓ３４、Ｃ３５、Ｋ３６、Ｖ３７、Ｔ３８、Ｋ４１、Ｌ４４、Ｓ５１、Ｌ５２、Ｓ５４、Ｇ５５、Ｄ５６、Ａ５７、Ｓ５８、Ｈ６０、Ｖ６３、Ｉ６７、Ｎ７１、Ｓ７３、Ｌ７４、Ｓ７５、Ｓ７６、Ｎ７７、Ｇ７８、Ｎ７９、Ｖ８０、Ｔ８１、Ｅ８２、Ｓ８３、Ｇ８４、Ｃ８５、Ｋ８６、Ｅ８７、Ｃ８８、Ｌ９１、Ｅ９２、Ｋ９４、Ｎ９５、Ｉ９６、Ｋ９７、Ｅ９８、Ｌ１００、Ｑ１０１およびＦ１１０から選択される残基位置でコンジュゲートされる。場合によっては、ＰＥＧは、Ｎ７１、Ｎ７２およびＮ７７から選択される残基位置でコンジュゲートされる。場合によっては、ＰＥＧにコンジュゲートされる残基は、天然アミノ酸に突然変異させられる。他の場合には、ＰＥＧにコンジュゲートされる残基は、非天然アミノ酸に突然変異させられる。さらなる場合には、Ｎ７１、Ｎ７２またはＮ７７の突然変異は、ＣＭＣ状態（例えば、収量、純度、安定性、減少した凝集および／または向上するタンパク質フォールディング）、効力またはその組合せをさらに向上させる。
一部の例では、修飾ＩＬ－１５ポリペプチドは少なくとも１つの非天然アミノ酸を含み、少なくとも１つの非天然アミノ酸は、修飾ＩＬ－１５ポリペプチドのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβ、ＩＬ－１５Ｒγまたはその組合せとの結合親和性を選択的に減少させる残基位置にある。一部の実施形態では、修飾ＩＬ－１５は、ＩＬ－１５Ｒαとの相互作用にほとんどまたは全く影響を及ぼさない。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置は、Ｎ１、Ｖ３、Ｎ４、Ｉ６、Ｓ７、Ｄ８、Ｋ１０、Ｋ１１、Ｅ２８、Ｓ２９、Ｄ３０、Ｖ３１、Ｈ３２、Ｐ３３、Ｄ６１、Ｔ６２、Ｅ６４、Ｎ６５、Ｉ６８、Ｌ６９、Ｎ７２、Ｓ１０２、Ｖ１０４、Ｈ１０５、Ｑ１０８、Ｍ１０９、Ｉ１１１、Ｎ１１２、Ｔ１１３およびＳ１１４から選択され、残基位置は配列番号１に示される位置に対応する。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸は、修飾ＩＬ－１５ポリペプチドのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒβとの結合親和性を選択的に減少させる残基位置にある。一部の例では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＮ１、Ｎ４、Ｓ７、Ｄ８、Ｋ１１、Ｄ６１、Ｔ６２、Ｅ６４、Ｎ６５、Ｉ６８、Ｌ６９およびＮ７２から選択され、残基位置は配列番号１に示される位置に対応する。一部の例では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＮ４、Ｓ７、Ｋ１１およびＤ６１から選択される。一部の例では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＤ８、Ｅ６４、Ｎ６５、Ｉ６８およびＮ７２から選択される。一部の例では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＮ１、Ｔ６２およびＬ６９から選択される。一部の例では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＮ４である。一部の例では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＳ７である。一部の例では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＫ１１である。一部の例では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＤ６１である。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸は、修飾ＩＬ－１５ポリペプチドのＩＬ－２／ＩＬ－１５Ｒγとの結合親和性を選択的に減少させる残基位置にある。一部の例では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＶ３、Ｉ６、Ｋ１０、Ｅ２８、Ｓ２９、Ｄ３０、Ｖ３１、Ｈ３２、Ｐ３３、Ｓ１０２、Ｖ１０４、Ｈ１０５、Ｑ１０８、Ｍ１０９、Ｉ１１１、Ｎ１１２、Ｔ１１３およびＳ１１４から選択され、残基位置は配列番号１に示される位置に対応する。一部の例では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＶ３、Ｋ１０、Ｓ２９、Ｄ３０、Ｈ３２、Ｈ１０５、Ｑ１０８、Ｍ１０９、Ｉ１１１、Ｎ１１２、Ｔ１１３およびＳ１１４から選択される。一部の例では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＥ２８、Ｐ３３、Ｓ１０２およびＶ１０４から選択される。一部の例では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＩ６およびＶ３１から選択される。一部の例では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＶ３である。一部の例では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＫ１０である。一部の例では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＳ２９である。一部の例では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＤ３０である。一部の例では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＨ３２である。一部の例では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＨ１０５である。一部の例では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＱ１０８である。一部の例では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＭ１０９である。一部の例では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＩ１１１である。一部の例では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＮ１１２である。一部の例では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＴ１１３である。一部の例では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＳ１１４である。一部の実施形態では、修飾ＩＬ－１５ポリペプチドはＰＥＧをさらに含む。場合によっては、ＰＥＧは、Ｎ１、Ｖ３、Ｎ４、Ｉ６、Ｓ７、Ｄ８、Ｋ１０、Ｋ１１、Ｅ２８、Ｓ２９、Ｄ３０、Ｖ３１、Ｈ３２、Ｐ３３、Ｄ６１、Ｔ６２、Ｅ６４、Ｎ６５、Ｉ６８、Ｌ６９、Ｎ７２、Ｓ１０２、Ｖ１０４、Ｈ１０５、Ｑ１０８、Ｍ１０９、Ｉ１１１、Ｎ１１２、Ｔ１１３およびＳ１１４から選択される残基位置でコンジュゲートされる。一部の実施形態では、修飾ＩＬ－１５ポリペプチドは、半減期を延ばすためのＰＥＧをさらに含む。場合によっては、ＰＥＧは、半減期を延ばすために、Ｅ１３、Ｄ１４、Ｌ１５、Ｑ１７、Ｓ１８、Ｍ１９、Ｈ２０、Ｉ２１、Ｓ３４、Ｃ３５、Ｋ３６、Ｖ３７、Ｔ３８、Ｋ４１、Ｌ４４、Ｓ５１、Ｌ５２、Ｓ５４、Ｇ５５、Ｄ５６、Ａ５７、Ｓ５８、Ｈ６０、Ｖ６３、Ｉ６７、Ｎ７１、Ｓ７３、Ｌ７４、Ｓ７５、Ｓ７６、Ｎ７７、Ｇ７８、Ｎ７９、Ｖ８０、Ｔ８１、Ｅ８２、Ｓ８３、Ｇ８４、Ｃ８５、Ｋ８６、Ｅ８７、Ｃ８８、Ｌ９１、Ｅ９２、Ｋ９４、Ｎ９５、Ｉ９６、Ｋ９７、Ｅ９８、Ｌ１００、Ｑ１０１およびＦ１１０から選択される残基位置でコンジュゲートされる。場合によっては、ＰＥＧはＮ７１、Ｎ７２およびＮ７７から選択される残基位置でコンジュゲートされる。場合によっては、ＰＥＧにコンジュゲートされる残基は、天然アミノ酸に突然変異させられる。他の場合には、ＰＥＧにコンジュゲートされる残基は、非天然アミノ酸に突然変異させられる。さらなる場合には、Ｎ７１、Ｎ７２またはＮ７７の突然変異は、ＣＭＣ状態（例えば、収量、純度、安定性、減少した凝集および／または向上するタンパク質フォールディング）、効力またはその組合せをさらに向上させる。
場合によっては、修飾ＩＬ－１５ポリペプチドは少なくとも１つの非天然アミノ酸を含み、少なくとも１つの非天然アミノ酸は、修飾ＩＬ－１５ポリペプチドのＩＬ－１５ＲαおよびＩＬ－１５Ｒβγとの結合親和性に影響しない残基位置にある。一部の実施形態では、修飾ＩＬ－１５ポリペプチドは、半減期を延ばすためのＰＥＧをさらに含む。一部の実施形態では、修飾ＩＬ－１５は、生物活性が不変のＰＥＧを含む。一部の実施形態では、残基は半減期延長のために修飾される。場合によっては、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置は、Ｅ１３、Ｄ１４、Ｌ１５、Ｑ１７、Ｓ１８、Ｍ１９、Ｈ２０、Ｉ２１、Ｓ３４、Ｃ３５、Ｋ３６、Ｖ３７、Ｔ３８、Ｋ４１、Ｌ４４、Ｓ５１、Ｌ５２、Ｓ５４、Ｇ５５、Ｄ５６、Ａ５７、Ｓ５８、Ｈ６０、Ｖ６３、Ｉ６７、Ｎ７１、Ｓ７３、Ｌ７４、Ｓ７５、Ｓ７６、Ｎ７７、Ｇ７８、Ｎ７９、Ｖ８０、Ｔ８１、Ｅ８２、Ｓ８３、Ｇ８４、Ｃ８５、Ｋ８６、Ｅ８７、Ｃ８８、Ｌ９１、Ｅ９２、Ｋ９４、Ｎ９５、Ｉ９６、Ｋ９７、Ｅ９８、Ｌ１００、Ｑ１０１およびＦ１１０から選択され、残基位置は配列番号１に示される位置に対応する。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＤ１４、Ｑ１７、Ｓ１８、Ｋ４１、Ｓ５１、Ｌ５２、Ｇ５５、Ｄ５６、Ａ５７、Ｓ５８、Ｓ７５、Ｓ７６、Ｎ７７、Ｎ７９、Ｖ８０、Ｔ８１、Ｓ８３、Ｇ８４、Ｅ９２、Ｋ９４、Ｎ９５、Ｋ９７およびＥ９８から選択され、残基位置は配列番号１に示される位置に対応する。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＥ１３、Ｌ１５、Ｍ１９、Ｈ２０、Ｋ３６、Ｖ３７、Ｔ３８、Ｓ５４、Ｈ６０、Ｉ６７、Ｎ７１、Ｇ７８、Ｋ８６、Ｅ８７およびＱ１０１から選択され、残基位置は配列番号１に示される位置に対応する。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＩ２１、Ｓ３４、Ｃ３５、Ｌ４４、Ｖ６３、Ｓ７３、Ｌ７４、Ｅ８２、Ｃ８５、Ｃ８８、Ｌ９１、Ｉ９６、Ｌ１００およびＦ１１０から選択され、残基位置は配列番号１に示される位置に対応する。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＮ７１、Ｎ７２およびＮ７７から選択され、残基位置は配列番号１に示される位置に対応する。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＮ７７およびＳ８３から選択される。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＤ１４である。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＱ１７である。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＳ１８である。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＫ４１である。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＳ５１である。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＬ５２である。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＧ５５である。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＤ５６である。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＡ５７である。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＳ５８である。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＳ７５である。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＳ７６である。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＮ７７である。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＮ７９である。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＶ８０である。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＴ８１である。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＳ８３である。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＧ８４である。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＥ９２である。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＫ９４である。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＮ９５である。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＫ９７である。一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸の残基位置はＥ９８である。場合によっては、Ｎ７１、Ｎ７２またはＮ７７における突然変異は、天然アミノ酸への突然変異を含む。場合によっては、Ｎ７１、Ｎ７２またはＮ７７における突然変異は、ＣＭＣ状態（例えば、収量、純度、安定性、減少した凝集および／または向上するタンパク質フォールディング）、効力またはその組合せをさらに向上させる。
一部の実施形態では、少なくとも１つの非天然アミノ酸を含むＩＬ－１５ポリペプチドは、ＩＬ－１５コンジュゲートを生成するためにコンジュゲーション部分にさらにコンジュゲートされる。場合によっては、少なくとも１つの非天然アミノ酸のアミノ酸位置は、Ｎ１、Ｗ２、Ｖ３、Ｎ４、Ｉ６、Ｓ７、Ｄ８、Ｋ１０、Ｋ１１、Ｅ１３、Ｄ１４、Ｌ１５、Ｑ１７、Ｓ１８、Ｍ１９、Ｈ２０、Ｉ２１、Ｄ２２、Ａ２３、Ｔ２４、Ｌ２５、Ｙ２６、Ｔ２７、Ｅ２８、Ｓ２９、Ｄ３０、Ｖ３１、Ｈ３２、Ｐ３３、Ｓ３４、Ｃ３５、Ｋ３６、Ｖ３７、Ｔ３８、Ａ３９、Ｋ４１、Ｌ４４、Ｌ４５、Ｅ４６、Ｑ４８、Ｖ４９、Ｓ５１、Ｌ５２、Ｅ５３、Ｓ５４、Ｇ５５、Ｄ５６、Ａ５７、Ｓ５８、Ｈ６０、Ｄ６１、Ｔ６２、Ｖ６３、Ｅ６４、Ｎ６５、Ｉ６７、Ｉ６８、Ｌ６９、Ｎ７１、Ｎ７２、Ｓ７３、Ｌ７４、Ｓ７５、Ｓ７６、Ｎ７７、Ｇ７８、Ｎ７９、Ｖ８０、Ｔ８１、Ｅ８２、Ｓ８３、Ｇ８４、Ｃ８５、Ｋ８６、Ｅ８７、Ｃ８８、Ｅ８９、Ｅ９０、Ｌ９１、Ｅ９２、Ｅ９３、Ｋ９４、Ｎ９５、Ｉ９６、Ｋ９７、Ｅ９８、Ｌ１００、Ｑ１０１、Ｓ１０２、Ｖ１０４、Ｈ１０５、Ｑ１０８、Ｍ１０９、Ｆ１１０、Ｉ１１１、Ｎ１１２、Ｔ１１３またはＳ１１４であり、残基位置は配列番号１に示される位置に対応する。場合によっては、少なくとも１つの非天然アミノ酸のアミノ酸位置は、Ｎ１、Ｗ２、Ｖ３、Ｎ４、Ｉ６、Ｓ７、Ｄ８、Ｋ１０、Ｋ１１、Ｅ１３、Ｄ１４、Ｌ１５、Ｑ１７、Ｓ１８、Ｍ１９、Ｈ２０、Ｉ２１、Ｄ２２、Ａ２３、Ｔ２４、Ｌ２５、Ｙ２６、Ｅ２８、Ｓ２９、Ｄ３０、Ｖ３１、Ｈ３２、Ｐ３３、Ｓ３４、Ｃ３５、Ｋ３６、Ｖ３７、Ｔ３８、Ｋ４１、Ｌ４４、Ｅ４６、Ｑ４８、Ｖ４９、Ｓ５１、Ｌ５２、Ｅ５３、Ｓ５４、Ｇ５５、Ｄ５６、Ａ５７、Ｓ５８、Ｈ６０、Ｄ６１、Ｔ６２、Ｖ６３、Ｅ６４、Ｎ６５、Ｉ６７、Ｉ６８、Ｌ６９、Ｎ７１、Ｎ７２、Ｓ７３、Ｌ７４、Ｓ７５、Ｓ７６、Ｎ７７、Ｇ７８、Ｎ７９、Ｖ８０、Ｔ８１、Ｅ８２、Ｓ８３、Ｇ８４、Ｃ８５、Ｋ８６、Ｅ８７、Ｃ８８、Ｅ８９、Ｅ９０、Ｌ９１、Ｅ９２、Ｅ９３、Ｋ９４、Ｎ９５、Ｉ９６、Ｋ９７、Ｅ９８、Ｌ１００、Ｑ１０１、Ｓ１０２、Ｖ１０４、Ｈ１０５、Ｑ１０８、Ｍ１０９、Ｆ１１０、Ｉ１１１、Ｎ１１２、Ｔ１１３またはＳ１１４である。場合によっては、コンジュゲーション部分は、少なくとも１つの非天然アミノ酸に結合する。場合によっては、コンジュゲーション部分は、Ｎ末端またはＣ末端のアミノ酸残基に結合する。一部の例では、コンジュゲーション部分は、少なくとも１つの非天然アミノ酸または末端残基に直接的に結合する。他の例では、コンジュゲーション部分は、少なくとも１つの非天然アミノ酸または末端残基に下記のリンカーを通して間接的に結合する。
一部の実施形態では、野生型ＩＬ－１５ポリペプチドと比較したＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートのＩＬ－１５受容体α（ＩＬ－１５Ｒα）サブユニットへの親和性の低下は約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または９９％である。一部の実施形態では、親和性の低下は約１０％である。一部の実施形態では、親和性の低下は約２０％である。一部の実施形態では、親和性の低下は約４０％である。一部の実施形態では、親和性の低下は約５０％である。一部の実施形態では、親和性の低下は約６０％である。一部の実施形態では、親和性の低下は約８０％である。一部の実施形態では、親和性の低下は約９０％である。一部の実施形態では、親和性の低下は約９５％である。一部の実施形態では、親和性の低下は１００％である。
一部の実施形態では、野生型ＩＬ－１５ポリペプチドと比較したＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートのＩＬ－１５受容体α（ＩＬ－１５Ｒα）サブユニットへの親和性の低下は約１倍、１／２、１／３、１／４、１／５、１／６、１／７、１／８、１／９、１／１０またはそれ以下である。一部の実施形態では、親和性の低下は約１倍である。一部の実施形態では、親和性の低下は約１／２である。一部の実施形態では、親和性の低下は約１／４である。一部の実施形態では、親和性の低下は約１／５である。一部の実施形態では、親和性の低下は約１／６である。一部の実施形態では、親和性の低下は約１／８である。一部の実施形態では、親和性の低下は約１／１０である。
一部の実施形態では、ＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートはＩＬ－１５Ｒαと相互作用しなかった。
一部の実施形態では、野生型ＩＬ－１５ポリペプチドと比較したＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートのＩＬ－２受容体（ＩＬ－２Ｒ）サブユニットへの親和性の低下は、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または９９％である。一部の実施形態では、ＩＬ－２ＲサブユニットはＩＬ－２Ｒβγである。一部の実施形態では、親和性の低下は約１０％である。一部の実施形態では、親和性の低下は約２０％である。一部の実施形態では、親和性の低下は約４０％である。一部の実施形態では、親和性の低下は約５０％である。一部の実施形態では、親和性の低下は約６０％である。一部の実施形態では、親和性の低下は約８０％である。一部の実施形態では、親和性の低下は約９０％である。一部の実施形態では、親和性の低下は約９５％である。一部の実施形態では、親和性の低下は１００％である。
一部の実施形態では、野生型ＩＬ－１５ポリペプチドと比較したＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートのＩＬ－２受容体（ＩＬ－２Ｒ）サブユニットへの親和性の低下は、約１倍、１／２、１／３、１／４、１／５、１／６、１／７、１／８、１／９、１／１０またはそれ以下である。一部の実施形態では、ＩＬ－２ＲサブユニットはＩＬ－２Ｒβγである。一部の実施形態では、親和性の低下は約１倍である。一部の実施形態では、親和性の低下は約１／２である。一部の実施形態では、親和性の低下は約１／４である。一部の実施形態では、親和性の低下は約１／５である。一部の実施形態では、親和性の低下は約１／６である。一部の実施形態では、親和性の低下は約１／８である。一部の実施形態では、親和性の低下は約１／１０である。
一部の実施形態では、ＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートはＩＬ－２Ｒαと相互作用しない。
一部の実施形態では、ＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートは増大された半減期を有する。一部の例では、増大された半減期は、野生型ＩＬ－１５タンパク質または野生型ＩＬ－１５コンジュゲートの半減期と比較される。
場合によっては、ＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートの増大された半減期は、少なくとも９０分、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、４８時間、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１４日、２１日、２８日、３０日であるか、または野生型ＩＬ－１５タンパク質または野生型ＩＬ－１５コンジュゲートの半減期より長い。場合によっては、ＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートの増大された半減期は、少なくとも９０分であるか野生型ＩＬ－１５タンパク質または野生型ＩＬ－１５コンジュゲートの半減期より長い。場合によっては、ＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートの増大された半減期は、少なくとも２時間であるか野生型ＩＬ－１５タンパク質または野生型ＩＬ－１５コンジュゲートの半減期より長い。場合によっては、ＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートの増大された半減期は、少なくとも３時間であるか野生型ＩＬ－１５タンパク質または野生型ＩＬ－１５コンジュゲートの半減期より長い。場合によっては、ＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートの増大された半減期は、少なくとも４時間であるか野生型ＩＬ－１５タンパク質または野生型ＩＬ－１５コンジュゲートの半減期より長い。場合によっては、ＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートの増大された半減期は、少なくとも５時間であるか野生型ＩＬ－１５タンパク質または野生型ＩＬ－１５コンジュゲートの半減期より長い。場合によっては、ＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートの増大された半減期は、少なくとも６時間であるか野生型ＩＬ－１５タンパク質または野生型ＩＬ－１５コンジュゲートの半減期より長い。場合によっては、ＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートの増大された半減期は、少なくとも１０時間であるか野生型ＩＬ－１５タンパク質または野生型ＩＬ－１５コンジュゲートの半減期より長い。場合によっては、ＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートの増大された半減期は、少なくとも１２時間であるか野生型ＩＬ－１５タンパク質または野生型ＩＬ－１５コンジュゲートの半減期より長い。場合によっては、ＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートの増大された半減期は、少なくとも１８時間であるか野生型ＩＬ－１５タンパク質または野生型ＩＬ－１５コンジュゲートの半減期より長い。場合によっては、ＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートの増大された半減期は、少なくとも２４時間であるか野生型ＩＬ－１５タンパク質または野生型ＩＬ－１５コンジュゲートの半減期より長い。場合によっては、ＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートの増大された半減期は、少なくとも３６時間であるか野生型ＩＬ－１５タンパク質または野生型ＩＬ－１５コンジュゲートの半減期より長い。場合によっては、ＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートの増大された半減期は、少なくとも４８時間であるか野生型ＩＬ－１５タンパク質または野生型ＩＬ－１５コンジュゲートの半減期より長い。場合によっては、ＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートの増大された半減期は、少なくとも３日であるか野生型ＩＬ－１５タンパク質または野生型ＩＬ－１５コンジュゲートの半減期より長い。場合によっては、ＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートの増大された半減期は、少なくとも４日であるか野生型ＩＬ－１５タンパク質または野生型ＩＬ－１５コンジュゲートの半減期より長い。場合によっては、ＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートの増大された半減期は、少なくとも５日であるか野生型ＩＬ－１５タンパク質または野生型ＩＬ－１５コンジュゲートの半減期より長い。場合によっては、ＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートの増大された半減期は、少なくとも６日であるか野生型ＩＬ－１５タンパク質または野生型ＩＬ－１５コンジュゲートの半減期より長い。場合によっては、ＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートの増大された半減期は、少なくとも７日であるか野生型ＩＬ－１５タンパク質または野生型ＩＬ－１５コンジュゲートの半減期より長い。場合によっては、ＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートの増大された半減期は、少なくとも１０日であるか野生型ＩＬ－１５タンパク質または野生型ＩＬ－１５コンジュゲートの半減期より長い。場合によっては、ＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートの増大された半減期は、少なくとも１２日であるか野生型ＩＬ－１５タンパク質または野生型ＩＬ－１５コンジュゲートの半減期より長い。場合によっては、ＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートの増大された半減期は、少なくとも１４日であるか野生型ＩＬ－１５タンパク質または野生型ＩＬ－１５コンジュゲートの半減期より長い。場合によっては、ＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートの増大された半減期は、少なくとも２１日であるか野生型ＩＬ－１５タンパク質または野生型ＩＬ－１５コンジュゲートの半減期より長い。場合によっては、ＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートの増大された半減期は、少なくとも２８日であるか野生型ＩＬ－１５タンパク質または野生型ＩＬ－１５コンジュゲートの半減期より長い。場合によっては、ＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートの増大された半減期は、少なくとも３０日であるか野生型ＩＬ－１５タンパク質または野生型ＩＬ－１５コンジュゲートの半減期より長い。
場合によっては、野生型ＩＬ－１５タンパク質または野生型ＩＬ－１５コンジュゲートの半減期と比較したＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートの増大された半減期は、約４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間、４８時間、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１４日、２１日、２８日または３０日である。場合によっては、生物学的に活性なＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートは、約９０分の増大された半減期を有する。場合によっては、生物学的に活性なＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートは、約２時間の増大された半減期を有する。場合によっては、生物学的に活性なＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートは、約３時間の増大された半減期を有する。場合によっては、生物学的に活性なＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートは、約４時間の増大された半減期を有する。場合によっては、生物学的に活性なＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートは、約５時間の増大された半減期を有する。場合によっては、生物学的に活性なＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートは、約６時間の増大された半減期を有する。場合によっては、生物学的に活性なＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートは、約７時間の増大された半減期を有する。場合によっては、生物学的に活性なＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートは、約８時間の増大された半減期を有する。場合によっては、生物学的に活性なＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートは、約９時間の増大された半減期を有する。場合によっては、生物学的に活性なＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートは、約１０時間の増大された半減期を有する。場合によっては、生物学的に活性なＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートは、約１１時間の増大された半減期を有する。場合によっては、生物学的に活性なＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートは、約１２時間の増大された半減期を有する。場合によっては、生物学的に活性なＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートは、約１８時間の増大された半減期を有する。場合によっては、生物学的に活性なＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートは、約２４時間の増大された半減期を有する。場合によっては、生物学的に活性なＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートは、約３６時間の増大された半減期を有する。場合によっては、生物学的に活性なＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートは、約４８時間の増大された半減期を有する。場合によっては、生物学的に活性なＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートは、約３日の増大された半減期を有する。場合によっては、生物学的に活性なＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートは、約４日の増大された半減期を有する。場合によっては、生物学的に活性なＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートは、約５日の増大された半減期を有する。一場合によっては、生物学的に活性なＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートは、約６日の増大された半減期を有する。場合によっては、生物学的に活性なＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートは、約７日の増大された半減期を有する。場合によっては、生物学的に活性なＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートは、約１０日の増大された半減期を有する。場合によっては、生物学的に活性なＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートは、約１２日の増大された半減期を有する。場合によっては、生物学的に活性なＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートは、約１４日の増大された半減期を有する。場合によっては、生物学的に活性なＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートは、約２１日の増大された半減期を有する。場合によっては、生物学的に活性なＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートは、約２８日の増大された半減期を有する。場合によっては、生物学的に活性なＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートは、約３０日の増大された半減期を有する。
一部の実施形態では、修飾ＩＬ－１５ポリペプチドは、インターロイキン１５受容体βγ（ＩＬ－１５Ｒβγ）シグナル伝達複合体とかなりのシグナル伝達効力を保持する。場合によっては、シグナル伝達効力は、野生型ＩＬ－１５ポリペプチドとＩＬ－１５Ｒβγの間のシグナル伝達効力と比較される。場合によっては、修飾ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒβγ複合体と野生型ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒβγ複合体の間の受容体シグナル伝達効力における差は、１０００倍未満、５００倍未満、２００倍未満、１００倍未満、５０倍未満、１０倍未満、５倍未満、４倍未満、３倍未満、２倍未満、または１倍未満である。場合によっては、修飾ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒβγ複合体と野生型ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒβγ複合体の間の受容体シグナル伝達効力における差は、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも２００倍、少なくとも３００倍、少なくとも４００倍または少なくとも５００倍である。場合によっては、修飾ＩＬ－１５ポリペプチドは部分アゴニストであり、例えば、受容体（例えば、ＩＬ－１５βγシグナル伝達複合体）を活性化するが、完全アゴニストと比較して受容体において部分的な効能しか有しないアゴニストである。一部の例では、修飾ＩＬ－１５ポリペプチドは完全アゴニスト、例えば、最大応答で受容体（例えば、ＩＬ－１５βγシグナル伝達複合体）を活性化するアゴニストである。
一部の例では、受容体シグナル伝達効力はＥＣ５０値によって測定される。一部の例では、修飾ＩＬ－１５ポリペプチドは、野生型ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒβγ複合体のＥＣ５０値から１０００倍未満、５００倍未満、２００倍未満、１００倍未満、５０倍未満、１０倍未満、５倍未満、４倍未満、３倍未満、２倍未満または１倍未満異なるＥＣ５０値を提供する。一部の例では、修飾ＩＬ－１５ポリペプチドは、野生型ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒβγ複合体のＥＣ５０値から少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも２００倍、少なくとも３００倍、少なくとも４００倍、または少なくとも５００倍異なるＥＣ５０値を提供する。
一部の例では、受容体シグナル伝達効力はＥＤ５０値によって測定される。一部の例では、改変されたＩＬ－１５ポリペプチドは、野生型ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒβγ複合体のＥＤ５０値から１０００倍未満、５００倍未満、２００倍未満、１００倍未満、５０倍未満、１０倍未満、５倍未満、４倍未満、３倍未満、２倍未満、または１倍未満異なるＥＤ５０値を提供する。一部の例では、修飾ＩＬ－１５ポリペプチドは、野生型ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒβγ複合体のＥＤ５０値から少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも２００倍、少なくとも３００倍、少なくとも４００倍、または少なくとも５００倍異なるＥＤ５０値を提供する。
一部の実施形態では、ＩＬ－１５ポリペプチドは、化学、製造および管理（ＣＭＣ）段階の間、半減期を延長し、安定性を向上させ、精製収率を向上させ、純度を向上させ、凝集を減少させ、タンパク質フォールディングを向上させるために、またはその組合せのために修飾される（例えば、ＰＥＧ化される）。場合によっては、ＩＬ－１５ポリペプチドは、アミノ酸位置：Ｎ７１、Ｎ７２またはＮ７７で修飾され、残基位置は配列番号１に示される位置に対応する。場合によっては、ＩＬ－１５ポリペプチドは、ＣＭＣ段階の間、半減期を延長し、安定性を向上させ、精製収率を向上させ、純度を向上させ、凝集を減少させ、タンパク質フォールディングを向上させるために、またはその組合せのために、例えばＰＥＧ化を通して残基Ｎ７７で修飾される。場合によっては、ＩＬ－１５ポリペプチドは、Ｎ１、Ｗ２、Ｖ３、Ｎ４、Ｉ６、Ｓ７、Ｄ８、Ｋ１０、Ｋ１１、Ｅ１３、Ｄ１４、Ｌ１５、Ｑ１７、Ｓ１８、Ｍ１９、Ｈ２０、Ｉ２１、Ｄ２２、Ａ２３、Ｔ２４、Ｌ２５、Ｙ２６、Ｅ２８、Ｓ２９、Ｄ３０、Ｖ３１、Ｈ３２、Ｐ３３、Ｓ３４、Ｃ３５、Ｋ３６、Ｖ３７、Ｔ３８、Ｋ４１、Ｌ４４、Ｅ４６、Ｑ４８、Ｖ４９、Ｓ５１、Ｌ５２、Ｅ５３、Ｓ５４、Ｇ５５、Ｄ５６、Ａ５７、Ｓ５８、Ｈ６０、Ｄ６１、Ｔ６２、Ｖ６３、Ｅ６４、Ｎ６５、Ｉ６７、Ｉ６８、Ｌ６９、Ｎ７１、Ｎ７２、Ｓ７３、Ｌ７４、Ｓ７５、Ｓ７６、Ｎ７７、Ｇ７８、Ｎ７９、Ｖ８０、Ｔ８１、Ｅ８２、Ｓ８３、Ｇ８４、Ｃ８５、Ｋ８６、Ｅ８７、Ｃ８８、Ｅ８９、Ｅ９０、Ｌ９１、Ｅ９２、Ｅ９３、Ｋ９４、Ｎ９５、Ｉ９６、Ｋ９７、Ｅ９８、Ｌ１００、Ｑ１０１、Ｓ１０２、Ｖ１０４、Ｈ１０５、Ｑ１０８、Ｍ１０９、Ｆ１１０、Ｉ１１１、Ｎ１１２、Ｔ１１３またはＳ１１４の位置でさらに修飾される。場合によっては、ＩＬ－１５ポリペプチドはＤ２２、Ａ２３、Ｔ２４、Ｌ２５、Ｙ２６、Ｌ４４、Ｅ４６、Ｑ４８、Ｖ４９、Ｅ５３、Ｅ８９、Ｅ９０またはＥ９３の位置でさらに修飾され、修飾はＩＬ－１５Ｒαとの相互作用を損なう。場合によっては、ＩＬ－１５ポリペプチドはＮ１、Ｎ４、Ｓ７、Ｄ８、Ｋ１１、Ｄ６１、Ｔ６２、Ｅ６４、Ｎ６５、Ｉ６８、Ｌ６９またはＮ７２の位置でさらに修飾され、修飾はＩＬ－１５Ｒβとの相互作用を損なう。場合によっては、ＩＬ－１５ポリペプチドはＶ３、Ｉ６、Ｋ１０、Ｅ２８、Ｓ２９、Ｄ３０、Ｖ３１、Ｈ３２、Ｐ３３、Ｓ１０２、Ｖ１０４、Ｈ１０５、Ｑ１０８、Ｍ１０９、Ｉ１１１、Ｎ１１２、Ｔ１１３またはＳ１１４の位置でさらに修飾され、修飾はＩＬ－１５Ｒγとの相互作用を損なう。場合によっては、ＩＬ－１５ポリペプチドはＥ１３、Ｄ１４、Ｌ１５、Ｑ１７、Ｓ１８、Ｍ１９、Ｈ２０、Ｉ２１、Ｓ３４、Ｃ３５、Ｋ３６、Ｖ３７、Ｔ３８、Ｋ４１、Ｌ４４、Ｓ５１、Ｌ５２、Ｓ５４、Ｇ５５、Ｄ５６、Ａ５７、Ｓ５８、Ｈ６０、Ｖ６３、Ｉ６７、Ｎ７１、Ｓ７３、Ｌ７４、Ｓ７５、Ｓ７６、Ｎ７７、Ｇ７８、Ｎ７９、Ｖ８０、Ｔ８１、Ｅ８２、Ｓ８３、Ｇ８４、Ｃ８５、Ｋ８６、Ｅ８７、Ｃ８８、Ｌ９１、Ｅ９２、Ｋ９４、Ｎ９５、Ｉ９６、Ｋ９７、Ｅ９８、Ｌ１００、Ｑ１０１またはＦ１１０の位置でさらに修飾され、修飾は半減期の延長を向上させる。場合によっては、ＩＬ－１５ポリペプチドは、ＩＬ－１５Ｒαとの相互作用を損なうか、ＩＬ－１５Ｒβとの相互作用を損なうか、ＩＬ－１５Ｒγとの相互作用を損なうか、半減期の延長を向上させるかまたはその組合せである、上記の位置の１つまたはそれ以上でさらに修飾される。
ＩＬ－１５コンジュゲート前駆体
本明細書に開示されるのは、１つまたはそれ以上のアミノ酸が野生型アミノ酸から突然変異している改変されたＩＬ－１５ポリペプチドを含むＩＬ－１５コンジュゲート前駆体である。このような前駆体は、疾患または状態の治療のために、しばしば、本明細書に開示される方法とともに使用される。一部の実施形態では、ＩＬ－１５前駆体は、コンジュゲートされない。このような突然変異は、様々に、付加、欠失または置換を含む。場合によっては、付加は、ＩＬ－１５ポリペプチドのＮ末端、Ｃ末端または内部領域における１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれ以上の残基の組入れを含む。さらなる場合には、欠失は、ＩＬ－１５ポリペプチドのＮ末端、Ｃ末端からのまたは内部領域中の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０またはそれ以上の残基の除去を含む。
天然および非天然アミノ酸
一部の実施形態では、本明細書に開示されるアミノ酸残基（例えば、ＩＬ－１５ポリペプチド内）は、コンジュゲート化部分に結合する（またはそれと反応する）前に、リジン、システイン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、またはチロシンに突然変異される。例えば、リジン、システイン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、またはチロシンの側鎖は、本明細書に開示されるコンジュゲート化部分に結合することができる。一部の例では、アミノ酸残基が、システイン、リジン、またはヒスチジンに突然変異される。場合によっては、アミノ酸残基が、システインに突然変異される。場合によっては、アミノ酸残基が、リジンに突然変異される。場合によっては、アミノ酸残基が、ヒスチジンに突然変異される。場合によっては、アミノ酸残基が、チロシンに突然変異される。場合によっては、アミノ酸残基が、トリプトファンに突然変異される。一部の例では、アミノ酸残基は、Ｎ末端もしくはＣ末端の近位、Ｎ末端もしくはＣ末端、または内部残基位置に位置する。一部の例では、アミノ酸残基は、Ｎ末端またはＣ末端残基であり、突然変異は、システインまたはリジンに対してである。一部の例では、アミノ酸残基は、Ｎ末端またはＣ末端残基の近位に位置し（例えば、Ｎ末端またはＣ末端の残基から５０、４０、３０、２０、または１０残基以内）、突然変異は、システインまたはリジンに対してである。
一部の例では、アミノ酸残基は、Ｎ末端またはＣ末端残基に付加され、すなわち、ＩＬ－１５ポリペプチドは、追加のアミノ酸残基をＮ末端またはＣ末端のいずれかに含み、追加のアミノ酸残基は、システインまたはリジンである。場合によっては、追加のアミノ酸残基はシステインである。場合によっては、追加のアミノ酸は、コンジュゲート化部分にコンジュゲートされる。
一部の実施形態では、本明細書に記載のアミノ酸残基（例えば、ＩＬ－１５ポリペプチド内の）は、非天然アミノ酸に突然変異される。一部の実施形態では、非天然アミノ酸は、コンジュゲート化部分にコンジュゲートされない。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＩＬ－１５ポリペプチドは非天然アミノ酸を含み、ＩＬ－１５はタンパク質にコンジュゲートされ、結合点は非天然アミノ酸ではない。
一部の実施形態では、本明細書に開示されるアミノ酸残基（例えば、ＩＬ－１５ポリペプチド内の）は、コンジュゲート化部分に結合する前に、非天然アミノ酸に突然変異される。場合によっては、非天然アミノ酸への突然変異は、免疫系の自己抗原応答を防ぎ、または最小限にする。本明細書で使用される場合、用語「非天然アミノ酸」は、タンパク質に天然に存在する２０アミノ酸以外のアミノ酸を指す。非天然アミノ酸の非限定的な例には、ｐ－アセチル－Ｌ－フェニルアラニン、ｐ－ヨード－Ｌ－フェニルアラニン、ｐ－メトキシフェニルアラニン、Ｏ－メチル－Ｌ－チロシン、ｐ－プロパルギルオキシフェニルアラニン、ｐ－プロパルギル－フェニルアラニン、Ｌ－３－（２－ナフチル）アラニン、３－メチル－フェニルアラニン、Ｏ－４－アリル－Ｌ－チロシン、４－プロピル－Ｌ－チロシン、トリ－Ｏ－アセチル－ＧｌｃＮＡｃｐ－セリン、Ｌ－Ｄｏｐａ、フッ素化フェニルアラニン、イソプロピル－Ｌ－フェニルアラニン、ｐ－アジド－Ｌ－フェニルアラニン、ｐ－アシル－Ｌ－フェニルアラニン、ｐ－ベンゾイル－Ｌ－フェニルアラニン、ｐ－ボロノフェニルアラニン、Ｏ－プロパルギルチロシン、Ｌ－ホスホセリン、ホスホノセリン、ホスホノチロシン、ｐ－ブロモフェニルアラニン、セレノシステイン、ｐ－アミノ－Ｌ－フェニルアラニン、イソプロピル－Ｌ－フェニルアラニン、Ｎ６－［（２－アジドエトキシ）カルボニル］－Ｌ－リジン（ＡｚＫ）、チロシンアミノ酸の非天然類似体；グルタミンアミノ酸の非天然類似体；フェニルアラニンアミノ酸の非天然類似体；セリンアミノ酸の非天然類似体；スレオニンアミノ酸の非天然類似体；アルキル、アリール、アシル、アジド、シアノ、ハロ、ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドロキシル、アルケニル、アルキニル、エーテル、チオール、スルホニル、セレノ、エステル、チオ酸、ホウ酸塩、ボロン酸塩、ホスホ、ホスホノ、ホスフィン、複素環、エノン、イミン、アルデヒド、ヒドロキシルアミン、ケト、またはアミノ置換アミノ酸、またはそれらの組合せ；光活性化可能な架橋剤を含むアミノ酸；スピン標識アミノ酸；蛍光アミノ酸；金属結合アミノ酸；金属含有アミノ酸；放射性アミノ酸；光ケージ化および／または光異性化可能なアミノ酸；ビオチンもしくはビオチン類似体を含むアミノ酸；ケト含有アミノ酸；ポリエチレングリコールまたはポリエーテルを含むアミノ酸；重原子置換アミノ酸；化学的に開裂可能なもしくは光開裂可能なアミノ酸；伸長した側鎖を有するアミノ酸；毒性基を含むアミノ酸；糖置換アミノ酸；炭素連結した糖含有アミノ酸；酸化還元活性アミノ酸；α－ヒドロキシ含有酸；アミノチオ酸；α，α二置換アミノ酸；β－アミノ酸；プロリンまたはヒスチジン以外の環状アミノ酸、およびフェニルアラニン、チロシンまたはトリプトファン以外の芳香族アミノ酸が含まれる。
一部の実施形態では、非天然アミノ酸は、選択的反応基、または標的ポリペプチドの部位選択的標識のための反応基を含む。一部の例では、化学反応は、生体直交性反応（例えば、生体適合性および選択的反応）である。場合によっては、化学は、Ｃｕ（Ｉ）触媒または「銅を含まない」アルキン－アジドトリアゾール生成反応、シュタウジンガーライゲーション、逆電子要求ドディールス・アルダー（ＩＥＤＤＡ）反応、「光クリック」化学反応、またはオレフィンメタセシスおよびＳｕｚｕｋｉ－ＭｉｙａｕｒａまたはＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ交差カップリング等の金属媒介プロセスである。
一部の実施形態では、非天然アミノ酸は、光反応性基を含み、例えば、ＵＶの照射時に架橋する。
一部の実施形態では、非天然アミノ酸は、光ケージ化アミノ酸を含む。
一部の例では、非天然アミノ酸は、パラ置換、メタ置換、またはオルト置換アミノ酸誘導体である。
一部の例では、非天然アミノ酸は、ｐ－アセチル－Ｌ－フェニルアラニン、ｐ－アジドメチル－Ｌ－フェニルアラニン（ｐＡＭＦ）、ｐ－ヨード－Ｌ－フェニルアラニン、Ｏ－メチル－Ｌ－チロシン、ｐ－メトキシフェニルアラニン、ｐ－プロパルギルオキシフェニルアラニン、ｐ－プロパルギル－フェニルアラニン、Ｌ－３－（２－ナフチル）アラニン、３－メチル－フェニルアラニン、Ｏ－４－アリル－Ｌ－チロシン、４－プロピル－Ｌ－チロシン、トリ－Ｏ－アセチル－ＧｌｃＮＡｃｐ－セリン、Ｌ－Ｄｏｐａ、フッ素化フェニルアラニン、イソプロピル－Ｌ－フェニルアラニン、ｐ－アジド－Ｌ－フェニルアラニン、ｐ－アシル－Ｌ－フェニルアラニン、ｐ－ベンゾイル－Ｌ－フェニルアラニン、Ｌ－ホスホセリン、ホスホノセリン、ホスホノチロシン、ｐ－ブロモフェニルアラニン、ｐ－アミノ－Ｌ－フェニルアラニン、またはイソプロピル－Ｌ－フェニルアラニンを含む。
場合によっては、非天然アミノ酸は、３－アミノチロシン、３－ニトロチロシン、３，４－ジヒドロキシフェニルアラニン、または３－ヨードチロシンである。
場合によっては、非天然アミノ酸は、フェニルセレノシステインである。
一部の例では、非天然アミノ酸は、ベンゾフェノン、ケトン、ヨウ化物、メトキシ、アセチル、ベンゾイル、またはアジド含有フェニルアラニン誘導体である。
一部の例では、非天然アミノ酸は、ベンゾフェノン、ケトン、ヨウ化物、メトキシ、アセチル、ベンゾイル、またはアジド含有リジン誘導体である。
一部の例では、非天然アミノ酸は、芳香族側鎖を含む。
一部の例では、非天然アミノ酸は、芳香族側鎖を含まない。
一部の例では、非天然アミノ酸は、アジド基を含む。
一部の例では、非天然アミノ酸は、Ｍｉｃｈａｅｌ－アクセプター基を含む。一部の例では、Ｍｉｃｈａｅｌ－アクセプター基は、１，２－付加反応を介して共有結合を形成することができる不飽和部分を含む。一部の例では、Ｍｉｃｈａｅｌ－アクセプター基は、電子欠損アルケンまたはアルキンを含む。一部の例では、Ｍｉｃｈａｅｌ－アクセプター基には、限定されないが、α、β不飽和：ケトン、アルデヒド、スルホキシド、スルホン、ニトリル、イミン、または芳香族が含まれる。
一部の例では、非天然アミノ酸は、デヒドロアラニンである。
一部の例では、非天然アミノ酸は、アルデヒドまたはケトン基を含む。
一部の例では、非天然アミノ酸は、アルデヒドまたはケトン基を含むリジン誘導体である。
一部の例では、非天然アミノ酸は、ベータ、ガンマ、またはデルタ位置に１つまたはそれ以上のＯ、Ｎ、Ｓｅ、またはＳ原子を含むリジン誘導体である。一部の例では、非天然アミノ酸は、ガンマ位置にＯ、Ｎ、Ｓｅ、またはＳ原子を含むリジン誘導体である。
一部の例では、非天然アミノ酸は、イプシロンＮ原子が酸素原子で置き換えられるリジン誘導体である。
一部の例では、非天然アミノ酸は、天然に存在する翻訳後修飾リジンではないリジン誘導体である。
一部の例では、非天然アミノ酸は、側鎖を含むアミノ酸であり、アルファ位からの六番目の原子はカルボニル基を含む。一部の例では、非天然アミノ酸は、側鎖を含むアミノ酸であり、アルファ位からの六番目の原子はカルボニル基を含み、アルファ位からの五番目の原子は窒素である。一部の例では、非天然アミノ酸は、側鎖を含むアミノ酸であり、アルファ位置からの七番目の原子は酸素原子である。
一部の例では、非天然アミノ酸は、セレンを含むセリン誘導体である。一部の例では、非天然アミノ酸は、セレノセリン（２－アミノ－３－ヒドロセレノプロパン酸）である。一部の例では、非天然アミノ酸は、２－アミノ－３－（（２－（（３－（ベンジルオキシ）－３－オキソプロピル）アミノ）エチル）セラニル）プロパン酸である。一部の例では、非天然アミノ酸は、２－アミノ－３－（フェニルセラニル）プロパン酸である。一部の例では、非天然アミノ酸は、セレンを含み、セレンの酸化は、アルケンを含む非天然アミノ酸の形成をもたらす。
一部の例では、非天然アミノ酸は、シクロオクチニル基を含む。
一部の例では、非天然アミノ酸は、トランスシクロオクテニル基を含む。
一部の例では、非天然アミノ酸は、ノルボルネニル基を含む。
一部の例では、非天然アミノ酸は、シクロプロペニル基を含む。
一部の例では、非天然アミノ酸は、ジアジリン基を含む。
一部の例では、非天然アミノ酸は、テトラジン基を含む。
一部の例では、非天然アミノ酸はリジン誘導体であり、側鎖窒素はカルバミル化される。一部の例では、非天然アミノ酸はリジン誘導体であり、側鎖窒素はアシル化される。一部の例では、非天然アミノ酸は、２－アミノ－６－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサン酸である。一部の例では、非天然アミノ酸は、２－アミノ－６－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサン酸である。一部の例では、非天然アミノ酸は、Ｎ６－Ｂｏｃ－Ｎ６－メチルリジンである。一部の例では、非天然アミノ酸は、Ｎ６－アセチルリジンである。一部の例では、非天然アミノ酸は、ピロリジンである。一部の例では、非天然アミノ酸は、Ｎ６－トリフルオロアセチルリジンである。一部の例では、非天然アミノ酸は、２－アミノ－６－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサン酸である。一部の例では、非天然アミノ酸は、２－アミノ－６－｛［（ｐ－ヨードベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサン酸である。一部の例では、非天然アミノ酸は、２－アミノ－６－｛［（ｐ－ニトロベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサン酸である。一部の例では、非天然アミノ酸は、Ｎ６－プロリルリジンである。一部の例では、非天然アミノ酸は、２－アミノ－６－｛［（シクロペンチルオキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサン酸である。一部の例では、非天然アミノ酸は、Ｎ６－（シクロペンタンカルボニル）リジンである。一部の例では、非天然アミノ酸は、Ｎ６－（テトラヒドロフラン－２－カルボニル）リジンである。一部の例では、非天然アミノ酸は、Ｎ６－（３－エチニルテトラヒドロフラン－２－カルボニル）リジンである。一部の例では、非天然アミノ酸は、Ｎ６－（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）カルボニル）リジンである。一部の例では、非天然アミノ酸は、２－アミノ－６－｛［（２－アジドシクロペンチルオキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサン酸である。一部の例では、非天然アミノ酸は、Ｎ６－［（２－アジドエトキシ）カルボニル］リジンである。一部の例では、非天然アミノ酸は、２－アミノ－６－｛［（２－ニトロベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサン酸である。一部の例では、非天然アミノ酸は、２－アミノ－６－｛［（２－シクロオクチニルオキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキサン酸である。一部の例では、非天然アミノ酸は、Ｎ６－（２－アミノブタ－３－イノイル）リジンである。一部の例では、非天然アミノ酸は、２－アミノ－６－（（２－アミノブタ－３－イノイル）オキシ）ヘキサン酸である。一部の例では、非天然アミノ酸は、Ｎ６－（アリルオキシカルボニル）リジンである。一部の例では、非天然アミノ酸は、Ｎ６－（ブテニル－４－オキシカルボニル）リジンである。一部の例では、非天然アミノ酸は、Ｎ６－（ペンテニル－５－オキシカルボニル）リジンである。一部の例では、非天然アミノ酸は、Ｎ６－（（ブタ－３－イン－１－イルオキシ）カルボニル）リジンである。一部の例では、非天然アミノ酸は、Ｎ６－（（ペンタ－４－イン－１－イルオキシ）カルボニル）－リジンである。一部の例では、非天然アミノ酸は、Ｎ６－（チアゾリジン－４－カルボニル）リジンである。一部の例では、非天然アミノ酸は、２－アミノ－８－オキソノナン酸である。一部の例では、非天然アミノ酸は、２－アミノ－８－オキソオクタン酸である。一部の例では、非天然アミノ酸は、Ｎ６－（２－オキソアセチル）リジンである。
一部の例では、非天然アミノ酸は、Ｎ６－プロピオニルリジンである。一部の例では、非天然アミノ酸は、Ｎ６－ブチリルリジンである。一部の例では、非天然アミノ酸は、Ｎ６－（ブタ－２－エノイル）リジンである。一部の例では、非天然アミノ酸は、Ｎ６－（（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－２－イルオキシ）カルボニル）リジンである。一部の例では、非天然アミノ酸は、Ｎ６－（（スピロ［２．３］ヘキサ－１－エン－５－イルメトキシ）カルボニル）リジンである。一部の例では、非天然アミノ酸は、Ｎ６－（（（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロパ－２－エン－１－イル）ベンジル）オキシ）カルボニル）リジンである。一部の例では、非天然アミノ酸は、Ｎ６－（（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－２－イルメトキシ）カルボニル）リジンである。一部の例では、非天然アミノ酸は、システイニルリジンである。一部の例では、非天然アミノ酸は、Ｎ６－（（１－（６－ニトロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）エトキシ）カルボニル）リジンである。一部の例では、非天然アミノ酸は、Ｎ６－（（２－（３－メチル－３Ｈ－ジアジリン－３－イル）エトキシ）カルボニル）リジンである。一部の例では、非天然アミノ酸は、Ｎ６－（（３－（３－メチル－３Ｈ－ジアジリン－３－イル）プロポキシ）カルボニル）リジンである。一部の例では、非天然アミノ酸は、Ｎ６－（（メタニトロベンジルオキシ）Ｎ６－メチルカルボニル）リジンである。一部の例では、非天然アミノ酸は、Ｎ６－（（ビシクロ［６．１．０］ノナ－４－イン－９－イルメトキシ）カルボニル）－リジンである。一部の例では、非天然アミノ酸は、Ｎ６－（（シクロヘプタ－３－エン－１－イルオキシ）カルボニル）－Ｌ－リジンである。
一部の例では、非天然アミノ酸は、２－アミノ－３－（（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）セラニル）プロパン酸である。
一部の実施形態では、非天然アミノ酸は、別の用途で使用するアンバー、オパール、またはオーカー終止コドンによってＩＬ－１５ポリペプチドに組み込まれる。
一部の実施形態では、非天然アミノ酸は、４塩基コドンによってＩＬ－１５ポリペプチドに組み込まれる。
一部の実施形態では、非天然アミノ酸は、別の用途で使用する希少センスコドンまたは別の用途で使用する共通センスコドン（ｃｏｍｍｏｎ ｓｅｎｓｅ ｃｏｄｏｎ）によって、ＩＬ－１５ポリペプチドに組み込まれる。
一部の実施形態では、非天然アミノ酸は、非天然核酸を含む合成コドンによってＩＬ－１５ポリペプチドに組み込まれる。
一部の例では、非天然アミノ酸は、直交する修飾シンセターゼ／ｔＲＮＡ対によってＬ－１５に組み込まれる。このような直交した対は、ａ）他の内因性アミノ酸の非天然ｔＲＮＡ上への付加、およびｂ）非天然アミノ酸の他の内因性ｔＲＮＡ上への付加を最小限にしながら、非天然ｔＲＮＡに非天然アミノ酸を付加することができる非天然シンセターゼを含む。このような直交した対は、内因性シンセターゼによって他の内因性アミノ酸を付加されることを避けながら、非天然シンセターゼによる付加を受けることが可能なｔＲＮＡを含む。一部の実施形態では、このような対は、細菌、酵母、古細菌、またはヒト供給源等の種々の生物から同定される。一部の実施形態では、直交性シンセターゼ／ｔＲＮＡ対は、単一の生物由来の成分を含む。一部の実施形態では、直交性シンセターゼ／ｔＲＮＡ対は、２つの異なる生物由来の成分を含む。一部の実施形態では、直交性シンセターゼ／ｔＲＮＡ対は、修飾前に２つの異なるアミノ酸の翻訳を促進する成分を含む。一部の実施形態では、直交性シンセターゼは、修飾アラニンシンセターゼである。一部の実施形態では、直交性シンセターゼは、修飾アルギニンシンセターゼである。一部の実施形態では、直交性シンセターゼは、修飾アスパラギンシンセターゼである。一部の実施形態では、直交性シンセターゼは、修飾アスパラギン酸シンセターゼである。一部の実施形態では、直交性シンセターゼは、修飾システインシンセターゼである。一部の実施形態では、直交性シンセターゼは、修飾グルタミンシンセターゼである。一部の実施形態では、直交性シンセターゼは、修飾グルタミン酸シンセターゼである。一部の実施形態では、直交性シンセターゼは、修飾アラニングリシンである。一部の実施形態では、直交性シンセターゼは、修飾ヒスチジンシンセターゼである。一部の実施形態では、直交性シンセターゼは、修飾ロイシンシンセターゼである。一部の実施形態では、直交性シンセターゼは、修飾イソロイシンシンセターゼである。一部の実施形態では、直交性シンセターゼは、修飾リジンシンセターゼである。一部の実施形態では、直交性シンセターゼは、修飾メチオニンシンセターゼである。一部の実施形態では、直交性シンセターゼは、修飾フェニルアラニンシンセターゼである。一部の実施形態では、直交性シンセターゼは、修飾プロリンシンセターゼである。一部の実施形態では、直交性シンセターゼは、修飾セリンシンセターゼである。一部の実施形態では、直交性シンセターゼは、修飾スレオニンシンセターゼである。一部の実施形態では、直交性シンセターゼは、修飾トリプトファンシンセターゼである。一部の実施形態では、直交性シンセターゼは、修飾チロシンシンセターゼである。一部の実施形態では、直交性シンセターゼは、修飾バリンシンセターゼである。一部の実施形態では、直交性シンセターゼは、修飾ホスホセリンシンセターゼである。一部の実施形態では、直交性ｔＲＮＡは、修飾アラニンｔＲＮＡである。一部の実施形態では、直交性ｔＲＮＡは、修飾アルギニンｔＲＮＡである。一部の実施形態では、直交性ｔＲＮＡは、修飾アスパラギンｔＲＮＡである。一部の実施形態では、直交性ｔＲＮＡは、修飾アスパラギン酸ｔＲＮＡである。一部の実施形態では、直交性ｔＲＮＡは、修飾システインｔＲＮＡである。一部の実施形態では、直交性ｔＲＮＡは、修飾グルタミンｔＲＮＡである。一部の実施形態では、直交性ｔＲＮＡは、修飾グルタミン酸ｔＲＮＡである。一部の実施形態では、直交性ｔＲＮＡは、修飾アラニングリシンである。一部の実施形態では、直交性ｔＲＮＡは、修飾ヒスチジンｔＲＮＡである。一部の実施形態では、直交性ｔＲＮＡは、修飾ロイシンｔＲＮＡである。一部の実施形態では、直交性ｔＲＮＡは、修飾イソロイシンｔＲＮＡである。一部の実施形態では、直交性ｔＲＮＡは、修飾リジンｔＲＮＡである。一部の実施形態では、直交性ｔＲＮＡは、修飾メチオニンｔＲＮＡである。一部の実施形態では、直交性ｔＲＮＡは、修飾フェニルアラニンｔＲＮＡである。一部の実施形態では、直交性ｔＲＮＡは、修飾プロリンｔＲＮＡである。一部の実施形態では、直交性ｔＲＮＡは、修飾セリンｔＲＮＡである。一部の実施形態では、直交性ｔＲＮＡは、修飾スレオニンｔＲＮＡである。一部の実施形態では、直交性ｔＲＮＡは、修飾トリプトファンｔＲＮＡである。一部の実施形態では、直交性ｔＲＮＡは、修飾チロシンｔＲＮＡである。一部の実施形態では、直交性ｔＲＮＡは、修飾バリンｔＲＮＡである。一部の実施形態では、直交性ｔＲＮＡは、修飾ホスホセリンｔＲＮＡである。
一部の実施形態では、非天然アミノ酸は、アミノアシル（ａａＲＳまたはＲＳ）－ｔＲＮＡシンセターゼ－ｔＲＮＡ対によってＩＬ－１５ポリペプチドに組み込まれる。例示的なａａＲＳ－ｔＲＮＡ対としては、限定されないが、メタノカルドコックス・ヤンナスキイ（Ｍｅｔｈａｎｏｃｏｃｃｕｓ ｊａｎｎａｓｃｈｉｉ）（Ｍｊ－Ｔｙｒ）ａａＲＳ／ｔＲＮＡ対、大腸菌ＴｙｒＲＳ（Ｅｃ－Ｔｙｒ）／バチルス・ステアロサーモフィルス（Ｂ．ｓｔｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）ｔＲＮＡＣＵＡ対、大腸菌ＬｅｕＲＳ（Ｅｃ－Ｌｅｕ）／バチルス・ステアロサーモフィルスｔＲＮＡＣＵＡ対、およびピロリシル－ｔＲＮＡ対が挙げられる。一部の例では、非天然アミノ酸は、Ｍｊ－ＴｙｒＲＳ／ｔＲＮＡ対によってサイトカイン（例えば、ＩＬポリペプチド）に組み込まれる。Ｍｊ－ＴｙｒＲＳ／ｔＲＮＡ対によって組み込むことができる例示的なＵＡＡとしては、限定されないが、パラ置換フェニルアラニン誘導体、例えば、ｐ－アミノフェニルアラニンおよびｐ－メトキシフェニルアラニン；メタ置換チロシン誘導体、例えば、３－アミノチロシン、３－ニトロチロシン、３，４－ジヒドロキシフェニルアラニン、および３－ヨードチロシン；フェニルセレノシステイン；ｐ－ボロノフェニルアラニン；およびｏ－ニトロベンジルチロシンが挙げられる。
一部の例では、非天然アミノ酸は、Ｅｃ－Ｔｙｒ／ｔＲＮＡＣＵＡまたはＥｃ－Ｌｅｕ／ｔＲＮＡＣＵＡ対によってＩＬ－１５ポリペプチドに組み込まれる。Ｅｃ－Ｔｙｒ／ｔＲＮＡＣＵＡまたはＥｃ－Ｌｅｕ／ｔＲＮＡＣＵＡ対によって組み込まれ得る例示的なＵＡＡとしては、限定されないが、ベンゾフェノン、ケトン、ヨウ化物、またはアジド置換基を含むフェニルアラニン誘導体；Ｏ－プロパルギルチロシン；α－アミノカプリル酸、Ｏ－メチルチロシン、Ｏ－ニトロベンジルシステイン；および３－（ナフタレン－２－イルアミノ）－２－アミノ－プロパン酸が挙げられる。
一部の例では、非天然アミノ酸は、ピロリシル－ｔＲＮＡ対によってＩＬ－１５ポリペプチドに組み込まれる。場合によっては、ＰｙｌＲＳは、古細菌、例えば、メタン生成古細菌から得られる。場合によっては、ＰｙｌＲＳは、メタノサルキナ・バルケリ（Ｍｅｔｈａｎｏｓａｒｃｉｎａ ｂａｒｋｅｒｉ）、メタノサルキナ・マゼイ（Ｍｅｔｈａｎｏｓａｒｃｉｎａ ｍａｚｅｉ）、またはメタノサルキナ・アセチボランス（Ｍｅｔｈａｎｏｓａｒｃｉｎａ ａｃｅｔｉｖｏｒａｎｓ）から得られる。ピロリシルｔＲＮＡ対によって組み込まれ得る例示的なＵＡＡとしては、限定されないが、アミドおよびカルバメート置換リジン、例えば、２－アミノ－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド）ヘキサン酸、Ｎ－ε－Ｄ－プロルイル－Ｌ－リジンおよびＮ－ε－シクロペンチルオキシカルボニル－Ｌ－リジン；Ｎ－ε－アクリロイル－Ｌ－リジン；Ｎ－ε－［（１－（６－ニトロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）エトキシ）カルボニル］－Ｌ－リジン；およびＮ－ε－（１－メチルシクロプロ－２－エンカルボキサミド）リジンが挙げられる。
一部の例では、米国特許第９，９８８，６１９号および米国特許第９，９３８，５１６号に開示されるシンセターゼによって、非天然アミノ酸はＩＬ－１５ポリペプチドに組み込まれる。このようなシンセターゼによって組み込まれ得る例示的なＵＡＡとしては、パラ－メチルアジド－Ｌ－フェニルアラニン、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアラルキル非天然アミノ酸、および他が挙げられる。一部の実施形態では、このようなＵＡＡは、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、または他の複素環を含む。一部の実施形態におけるこのようなアミノ酸は、アジド、テトラジン、または水溶性部分等のカップリングパートナーへのコンジュゲーションが可能な他の化学基を含む。一部の実施形態では、このようなシンセターゼを発現させ、使用して、インビボでＵＡＡをサイトカインに組み込む。一部の実施形態では、このようなシンセターゼを使用して、無細胞翻訳系を用いてＵＡＡをサイトカインに組み込む。
一部の例では、天然に存在するシンセターゼによって、非天然アミノ酸はＩＬ－１５ポリペプチドに組み込まれる。一部の実施形態では、非天然アミノ酸は、１つまたはそれ以上のアミノ酸に栄養要求性である生物によってサイトカインに組み込まれる。一部の実施形態では、栄養要求性アミノ酸に対応するシンセターゼは、対応するｔＲＮＡに非天然アミノ酸を付加することができる。一部の実施形態では、非天然アミノ酸は、セレノシステイン、またはその誘導体である。一部の実施形態では、非天然アミノ酸は、セレノメチオニン、またはその誘導体である。一部の実施形態では、非天然アミノ酸は、芳香族アミノ酸であり、芳香族アミノ酸は、ヨウ化物等のハロゲン化アリールを含む。実施形態では、非天然アミノ酸は、構造的に要求性栄養素アミノ酸に類似している。
一部の例では、非天然アミノ酸は、リジンもしくはフェニルアラニン誘導体または類似体を含む。一部の例では、非天然アミノ酸は、リジン誘導体またはリジン類似体を含む。一部の例では、非天然アミノ酸は、ピロリジン（Ｐｙｌ）を含む。一部の例では、非天然アミノ酸は、フェニルアラニン誘導体またはフェニルアラニン類似体を含む。一部の例では、非天然アミノ酸は、Ｗａｎ、ｅｔ ａｌ．、「Ｐｙｒｒｏｌｙｓｙｌ－ｔＲＮＡ ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ：ａｎ ｏｒｄｉｎａｒｙ ｅｎｚｙｍｅ ｂｕｔ ａｎ ｏｕｔｓｔａｎｄｉｎｇ ｇｅｎｅｔｉｃ ｃｏｄｅ ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｔｏｏｌ，」Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ １８４４（６）：１０５９－４０７０（２０１４）に記載される非天然アミノ酸である。
一部の実施形態では、ＩＬ－１５ポリペプチドに組み込まれた非天然アミノ酸は、米国特許第９，８４０，４９３号；米国特許第９，６８２，９３４号；米国特許出願公開第２０１７／０２６０１３７号；米国特許第９，９３８，５１６号；または米国特許出願公開第２０１８／００８６７３４号に開示される。このようなシンセターゼによって組み込まれる例示的なＵＡＡとしては、パラ－メチルアジド－Ｌ－フェニルアラニン、アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアラルキル、およびリジン誘導体の非天然アミノ酸が挙げられる。一部の実施形態では、このようなＵＡＡは、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チオフェニル、または他の複素環を含む。一部の実施形態におけるこのようなアミノ酸は、アジド、テトラジン、または水溶性部分等のカップリングパートナーへのコンジュゲーションが可能な他の化学基を含む。一部の実施形態では、ＵＡＡは、アルキルリンカーを介して芳香族部分に結合したアジドを含む。一部の実施形態では、アルキルリンカーは、Ｃ１－Ｃ１０リンカーである。一部の実施形態では、ＵＡＡは、アルキルリンカーを介して芳香族部分に結合したテトラジンを含む。一部の実施形態では、ＵＡＡは、アミノ基を介して芳香族部分に結合したテトラジンを含む。一部の実施形態では、ＵＡＡは、アルキルアミノ基を介して芳香族部分に結合したテトラジンを含む。一部の実施形態では、ＵＡＡは、アルキル鎖を介してアミノ酸側鎖の末端窒素（例えば、リジン誘導体のＮ６、またはより短いアルキル側鎖を含む誘導体のＮ５、Ｎ４、もしくはＮ３）に結合したアジドを含む。一部の実施形態では、ＵＡＡは、アルキル鎖を介してアミノ酸側鎖の末端窒素に結合したテトラジンを含む。一部の実施形態では、ＵＡＡは、アルキルリンカーを介してアミドに結合したアジドまたはテトラジンを含む。一部の実施形態では、ＵＡＡは、３－アミノアラニン、セリン、リジン、またはそれらの誘導体のアジドまたはテトラジン含有カルバメートまたはアミドである。一部の実施形態では、このようなＵＡＡは、インビボでサイトカインに組み込まれる。一部の実施形態では、このようなＵＡＡは、無細胞系においてサイトカインに組み込まれる。
コンジュゲート化部分
特定の実施形態では、本明細書に開示されるのは、上述の１つまたはそれ以上の修飾ＩＬ－１５ポリペプチドに結合しているコンジュゲート化部分である。一部の実施形態では、コンジュゲート化部分は、ＩＬ－１５とその受容体との相互作用を撹乱する分子である。一部の実施形態では、コンジュゲート化部分は、ＩＬ－１５に結合した場合、ＩＬ－１５コンジュゲートが免疫応答を調節することを可能にする任意の分子である。一部の実施形態では、コンジュゲート化部分は、共有結合を介してＩＬ－１５に結合される。一部の例では、本明細書に記載されるＩＬ－１５は、トリアゾール基を有するコンジュゲート化部分に結合される。一部の例では、本明細書に記載されるＩＬ－１５は、ジヒドロピリダジンまたはピリダジン基を有するコンジュゲート化部分に結合される。一部の例では、コンジュゲート化部分は、水溶性ポリマーを含む。他の例では、コンジュゲート化部分は、タンパク質またはその結合断片を含む。追加の例において、コンジュゲート化部分はペプチドを含む。追加の例において、コンジュゲート化部分は核酸を含む。追加の例において、コンジュゲート化部分は小分子を含む。追加の例において、コンジュゲート化部分は、バイオコンジュゲート（例えば、ＴＬＲアゴニスト、例えばＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、もしくはＴＬＲ９アゴニスト；または合成リガンド、例えばＰａｍ３Ｃｙｓ、ＣＦＡ、ＭＡＬＰ２、Ｐａｍ２Ｃｙｓ、ＦＳＬ－１、Ｈｉｂ－ＯＭＰＣ、ポリＩ：Ｃ、ポリＡ：Ｕ、ＡＧＰ、ＭＰＬ Ａ、ＲＣ－５２９、ＭＤＦ２β、ＣＦＡ、もしくはフラジェリン）を含む。場合によっては、コンジュゲート化部分は、血清半減期を増加させ、および／または安定性を改善する。場合によっては、コンジュゲート化部分は、１つまたはそれ以上のサイトカイン受容体ドメインまたはサブユニットとのサイトカイン相互作用を減少させる。追加の場合には、コンジュゲート化部分は、１つまたはそれ以上のＩＬ－１５ドメインまたはサブユニットとの、またはその同族受容体とのＩＬ－１５相互作用を遮断する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートは、複数のコンジュゲート化部分を含む。一部の実施形態では、コンジュゲート化部分は、ＩＬ－１５ポリペプチド中の非天然または天然アミノ酸に結合される。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、天然アミノ酸に結合したコンジュゲート化部分を含む。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、サイトカインペプチド中の非天然アミノ酸に結合される。一部の実施形態では、コンジュゲート化部分は、ＩＬ－１５ポリペプチドのＮまたはＣ末端アミノ酸に結合される。種々の組合せ部位が本明細書に開示されており、例えば、第１のコンジュゲート化部分はＩＬ－１５ポリペプチド中の非天然または天然アミノ酸に結合され、第２のコンジュゲート化部分はＩＬ－１５ポリペプチドのＮまたはＣ末端アミノ酸に結合される。一部の実施形態では、単一のコンジュゲート化部分は、ＩＬ－１５ポリペプチドの複数の残基（例えば、ステープル）に結合される。一部の実施形態では、コンジュゲート化部分は、ＩＬ－１５ポリペプチドのＮおよびＣ末端アミノ酸の両方に結合される。
使用の方法
増殖性疾患または状態
一部の実施形態では、それを必要とする対象における増殖性疾患または状態を治療する方法であって、本明細書に記載される治療有効量のＩＬ－１５コンジュゲートを対象に投与する工程を含む方法が本明細書に記載される。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、単離および精製されたＩＬ－１５ポリペプチドならびにコンジュゲート化部分を含み、ＩＬ－１５コンジュゲートは、野生型ＩＬ－１５ポリペプチドと比較して、ＩＬ－１５受容体α（ＩＬ－１５Ｒα）サブユニットへの低下した親和性を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、単離および精製されたＩＬ－１５ポリペプチド；ならびにコンジュゲート化部分を含み、これが単離および精製されたＩＬ－１５ポリペプチドに、Ｎ１、Ｗ２、Ｖ３、Ｎ４、Ｉ６、Ｓ７、Ｄ８、Ｋ１０、Ｋ１１、Ｅ１３、Ｄ１４、Ｌ１５、Ｑ１７、Ｓ１８、Ｍ１９、Ｈ２０、Ｉ２１、Ｄ２２、Ａ２３、Ｔ２４、Ｌ２５、Ｙ２６、Ｔ２７、Ｅ２８、Ｓ２９、Ｄ３０、Ｖ３１、Ｈ３２、Ｐ３３、Ｓ３４、Ｃ３５、Ｋ３６、Ｖ３７、Ｔ３８、Ａ３９、Ｋ４１、Ｌ４４、Ｌ４５、Ｅ４６、Ｑ４８、Ｖ４９、Ｓ５１、Ｌ５２、Ｅ５３、Ｓ５４、Ｇ５５、Ｄ５６、Ａ５７、Ｓ５８、Ｈ６０、Ｄ６１、Ｔ６２、Ｖ６３、Ｅ６４、Ｎ６５、Ｉ６７、Ｉ６８、Ｌ６９、Ｎ７１、Ｎ７２、Ｓ７３、Ｌ７４、Ｓ７５、Ｓ７６、Ｎ７７、Ｇ７８、Ｎ７９、Ｖ８０、Ｔ８１、Ｅ８２、Ｓ８３、Ｇ８４、Ｃ８５、Ｋ８６、Ｅ８７、Ｃ８８、Ｅ８９、Ｅ９０、Ｌ９１、Ｅ９２、Ｅ９３、Ｋ９４、Ｎ９５、Ｉ９６、Ｋ９７、Ｅ９８、Ｌ１００、Ｑ１０１、Ｓ１０２、Ｖ１０４、Ｈ１０５、Ｑ１０８、Ｍ１０９、Ｆ１１０、Ｉ１１１、Ｎ１１２、Ｔ１１３、およびＳ１１４から選択されるアミノ酸位置で結合し、アミノ酸残基の番号付けは配列番号１に対応する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、単離および精製されたＩＬ－１５ポリペプチド；ならびに、Ｎ１、Ｗ２、Ｖ３、Ｎ４、Ｉ６、Ｓ７、Ｄ８、Ｋ１０、Ｋ１１、Ｅ１３、Ｄ１４、Ｌ１５、Ｑ１７、Ｓ１８、Ｍ１９、Ｈ２０、Ｉ２１、Ｄ２２、Ａ２３、Ｔ２４、Ｌ２５、Ｙ２６、Ｅ２８、Ｓ２９、Ｄ３０、Ｖ３１、Ｈ３２、Ｐ３３、Ｓ３４、Ｃ３５、Ｋ３６、Ｖ３７、Ｔ３８、Ｋ４１、Ｌ４４、Ｅ４６、Ｑ４８、Ｖ４９、Ｓ５１、Ｌ５２、Ｅ５３、Ｓ５４、Ｇ５５、Ｄ５６、Ａ５７、Ｓ５８、Ｈ６０、Ｄ６１、Ｔ６２、Ｖ６３、Ｅ６４、Ｎ６５、Ｉ６７、Ｉ６８、Ｌ６９、Ｎ７１、Ｎ７２、Ｓ７３、Ｌ７４、Ｓ７５、Ｓ７６、Ｎ７７、Ｇ７８、Ｎ７９、Ｖ８０、Ｔ８１、Ｅ８２、Ｓ８３、Ｇ８４、Ｃ８５、Ｋ８６、Ｅ８７、Ｃ８８、Ｅ８９、Ｅ９０、Ｌ９１、Ｅ９２、Ｅ９３、Ｋ９４、Ｎ９５、Ｉ９６、Ｋ９７、Ｅ９８、Ｌ１００、Ｑ１０１、Ｓ１０２、Ｖ１０４、Ｈ１０５、Ｑ１０８、Ｍ１０９、Ｆ１１０、Ｉ１１１、Ｎ１１２、Ｔ１１３、およびＳ１１４から選択されるアミノ酸位置で、単離および精製されたＩＬ－１５ポリペプチドに結合するコンジュゲート化部分を含む。
一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、ＩＬ－１５ＲβおよびＩＬ－１５Ｒβγサブユニットと優先的に相互作用して、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒβγ複合体を形成する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒβγ複合体は、Ｔｅｆｆ細胞（例えば、ＣＤ８＋ Ｔｅｆｆ細胞）および／またはＮＫ細胞の拡大を刺激および／または増大させる。追加の場合には、Ｔｅｆｆ細胞の拡大は、Ｔｅｆｆ：Ｔｒｅｇ比をＴｅｆｆ集団へと偏らせる。
一部の実施形態では、増殖性疾患または状態はがんである。一部の実施形態では、がんは固形腫瘍である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートは、固形腫瘍を治療するために、それを必要とする対象に投与される。このような場合には、対象は、膀胱がん、骨がん、脳がん、乳がん、大腸がん、食道がん、眼がん、頭頸部がん、腎臓がん、肺がん、黒色腫、卵巣がん、膵臓がん、または前立腺がんを有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、膀胱がんの治療のために対象に投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、乳がんの治療のために対象に投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、大腸がんの治療のために対象に投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、食道がんの治療のために対象に投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、頭頸部がんの治療のために対象に投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、腎臓がんの治療のために対象に投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、肺がんの治療のために対象に投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、黒色腫の治療のために対象に投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、卵巣がんの治療のために対象に投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、膵臓がんの治療のために対象に投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、前立腺がんの治療のために対象に投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、転移性がんの治療のために対象に投与される。追加の場合には、ＩＬ－１５コンジュゲートは、再発性または難治性がんの治療のために対象に投与される。
一部の実施形態では、がんは血液学的悪性腫瘍である。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートは、血液学的悪性腫瘍を治療するために、それを必要とする対象に投与される。一部の実施形態では、対象は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症を有する。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、ＣＬＬの治療のために対象に投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、ＳＬＬの治療のために対象に投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、ＦＬの治療のために対象に投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、ＤＬＢＣＬの治療のために対象に投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、ＭＣＬの治療のために対象に投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、ワルデンストレームマクログロブリン血症の治療のために対象に投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、多発性骨髄腫の治療のために対象に投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、バーキットリンパ腫の治療のために対象に投与される。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、転移性血液学的悪性腫瘍の治療のために対象に投与される。追加の場合には、ＩＬ－１５コンジュゲートは、再発性または難治性血液学的悪性腫瘍の治療のために対象に投与される。
一部の実施形態では、追加の治療剤が、対象にさらに投与される。一部の実施形態では、追加の治療剤は、ＩＬ－１５コンジュゲートと同時に投与される。他の場合には、追加の治療剤およびＩＬ－１５コンジュゲートは、連続的に投与され、例えば、ＩＬ－１５コンジュゲートは、追加の治療剤に先立って投与されるか、またはＩＬ－１５コンジュゲートは、追加の治療剤の投与後に投与される。
一部の実施形態では、追加の治療剤は、化学療法剤、免疫治療剤、標的療法、放射線療法、またはそれらの組合せを含む。例示的な追加の治療剤としては、限定されないが、アルキル化剤、例えば、アルトレタミン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、ロムスチン、メルファラン、オキサラプラチン、テモゾロミド、またはチオペタ；代謝拮抗薬、例えば、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）、カペシタビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メトトレキサート、またはペメトレキセド；アントラサイクリン、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、またはイダルビシン；トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、トポテカン、またはイリノテカン（ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、エトポシド（ＶＰ－１６）、テニポシド、またはミトキサントロン；有糸分裂阻害剤、例えば、ドセタキセル、エストラムスチン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、またはビノレルビン；またはコルチコステロイド、例えば、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、またはデキサメタゾンが挙げられる。
場合によっては、追加の治療剤は、第一選択療法を含む。本明細書で使用される場合、「第一選択療法」は、がんを有する対象に対する一次治療を含む。一部の例では、がんは原発性または局所性のがんである。他の例では、がんは転移性または再発性のがんである。場合によっては、第一選択療法は化学療法を含む。他の場合には、第一選択治療は、免疫療法、標的療法、または放射線療法を含む。当業者は、異なる第一選択治療が異なるタイプのがんに適用可能であることを容易に理解する。
一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、アルキル化剤、例えば、アルトレタミン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、ロムスチン、メルファラン、オキサラプラチン、テモゾロミド、またはチオテパ；代謝拮抗薬、例えば、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）、カペシタビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メトトレキサート、またはペメトレキセド；アントラサイクリン、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、またはイダルビシン；トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、トポテカン、またはイリノテカン（ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、エトポシド（ＶＰ－１６）、テニポシド、またはミトキサントロン；有糸分裂阻害剤、例えば、ドセタキセル、エストラムスチン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、またはビノレルビン；またはコルチコステロイド、例えば、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、またはデキサメタゾンから選択される追加の治療剤とともに投与される。
一部の例では、本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートは、酵素ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤とともに投与される。例示的なＰＡＲＰ阻害剤としては、限定されないが、オラパリブ（ＡＺＤ－２２８１、Ｌｙｎｐａｒｚａ（登録商標）、Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａから）、ルカパリブ（ＰＦ－０１３６７３３８、Ｒｕｂｒａｃａ（登録商標）、Ｃｌｏｖｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙから）、ニラパリブ（ＭＫ－４８２７、Ｚｅｊｕｌａ（登録商標）、Ｔｅｓａｒｏから）、タラゾパリブ（ＢＭＮ－６７３、ＢｉｏＭａｒｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｃ．から）、ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８、ＡｂｂＶｉｅから）、ＣＫ－１０２（以前のＣＥＰ ９７２２、Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌｔｄ．から）、Ｅ７０１６（Ｅｉｓａｉから）、イニパリブ（ＢＳＩ ２０１、Ｓａｎｏｆｉから）、およびパミパリブ（ＢＧＢ－２９０、ＢｅｉＧｅｎｅから）が挙げられる。場合によっては、ＩＬ－１５コンジュゲートは、ＰＡＲＰ阻害剤、例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、ＣＫ－１０２、Ｅ７０１６、イニパリブ、またはパミパリブと組み合わせて投与される。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートは、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）とともに投与される。例示的なＴＫＩとしては、限定されないが、アファチニブ、アレクチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、セリチニブ、コビメチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パゾパニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、トファシチニブ、およびバンデタニブが挙げられる。
一部の例では、本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートは、免疫チェックポイント調節剤とともに投与される。例示的なチェックポイント調節剤には、以下が含まれる：
ＰＤ－Ｌ１調節剤、例えば、ＧｅｎｅｎｔｅｃｈのＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６）、Ｍｅｒｃｋ／ＰｆｉｚｅｒからのＡｖｅｌｕｍａｂ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａからのデュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ）、ＢｉｏＸｃｅｌｌからの抗マウスＰＤ－Ｌ１抗体クローン１０Ｆ．９Ｇ２（カタログ番号ＢＥ０１０１）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｅｙｅｒ’ｓ Ｓｑｕｉｂｂからの抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体ＭＤＸ－１１０５（ＢＭＳ－９３６５５９）、ＢＭＳ－９３５５５９およびＢＭＳ－９８６１９２、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、マウス抗ＰＤ－Ｌ１クローン２９Ｅ．２Ａ３、ＸｙｔｏｍＸ ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓからのＣＸ－０７２、Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＦＡＺ０５３、３Ｄ ＭｅｄｉｃｉｎｅからのＫＮ０３５、Ｅｌｉ ＬｉｌｌｙからのＬＹ３３０００５４、およびＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＭＥＤＩ４７３６；
ＰＤ－Ｌ２調節剤、例えば、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅのＡＭＰ－２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）、およびｒＨＩｇＭ１２Ｂ７；
ＰＤ－１調節剤、例えば、ＢｉｏＸｃｅｌｌからの抗マウスＰＤ－１抗体クローンＪ４３（カタログ番号ＢＥ００３３－２）、ＢｉｏＸｃｅｌｌからの抗マウスＰＤ－１抗体クローンＲＭＰ１－１４（カタログ番号ＢＥ０１４６）、マウス抗ＰＤ－１抗体クローンＥＨ１２、ＭｅｒｃｋのＭＫ－３４７５抗マウスＰＤ－１抗体（Ｋｅｙｔｒｕｄａ、ペムブロリズマブ、ランブロリズマブ）、ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏの抗ＰＤ－１抗体（ＡＮＢ０１１として知られる）、抗体ＭＤＸ－１ １０６（ＯＮＯ－４５３８）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ ＳｑｕｉｂｂのヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ１１０６）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａのＡＭＰ－５１４およびＡＭＰ－２２４、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ／Ｉｎｎｏｖｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓからのシンチリマブ（ＩＢＩ－３０８）、ＡｇｅｎｕｓからのＡＧＥＮ ２０３４、ＢｅｉＧｅｎｅからのＢＧＢ－Ａ３１７、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ－Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＢｌ－７５４０９１、ＣＢＴ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＣＢＴ－５０１（ゲノリムツマブ（ｇｅｎｏｌｉｍｚｕｍａｂ））、ＩｎｃｙｔｅからのＩＮＣＳＨＲ１２１０、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔからのＪＮＪ－６３７２３２８３、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅからのＭＥＤＩ０６８０、Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＰＤＲ００１、ＰｆｉｚｅｒからのＰＦ－０６８０１５９１、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＲＥＧＮ２８１０、ＣｕｒｅＴｅｃｈ ＬｔｄからのＰｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ（ＣＴ－０１１）；およびセミプリマブ。
ＣＴＬＡ－４調節剤、例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂの抗ＣＴＬＡ－４抗体イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、ＭＤＸ－０１０、ＢＭＳ－７３４０１６およびＭＤＸ－１０１としても知られる）、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅからの抗ＣＴＬＡ４抗体クローン９Ｈ１０、Ｐｆｉｚｅｒのトレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６、チシリムマブ）、ＡｇｅｎｕｓからのＡＧＥＮ １８８４、およびＡｂｃａｍからの抗ＣＴＬＡ４抗体クローンＢＮＩ３；
ＬＡＧ３調節剤、例えば、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅからの抗Ｌａｇ－３抗体クローンｅＢｉｏＣ９Ｂ７Ｗ（Ｃ９Ｂ７Ｗ）、ＬｉｆｅＳｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからの抗Ｌａｇ３抗体ＬＳ－Ｂ２２３７、Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＩＭＰ７０１およびＬＡＧ５２５、ＩｍｍｕｔｅｐからのＩＭＰ３２１（ＩｍｍｕＦａｃｔ）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂからの抗Ｌａｇ３抗体ＢＭＳ－９８６０１６、ＢＭＳ－９８６０１６、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＲＥＧＮ３７６７、およびＬＡＧ－３キメラ抗体Ａ９Ｈ１２；
Ｂ７－Ｈ３調節剤、例えば、ＭＧＡ２７１；
ＫＩＲ調節剤、例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ ＳｑｕｉｂｂからのＬｉｒｉｌｕｍａｂ（ＩＰＨ２１０１）；
ＣＤ１３７調節剤、例えば、ウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＰＦ－０５０８２５６６（抗４－１ＢＢ、ＰＦ－２５６６、Ｐｆｉｚｅｒ）、またはＸｍＡｂ－５５９２（Ｘｅｎｃｏｒ）；
ＰＳ調節剤、例えば、Ｂａｖｉｔｕｘｉｍａｂ；
ＯＸ４０調節剤、例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ ＳｑｕｉｂｂからのＢＭＳ－９８６１７８、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのＧＳＫ３１７４９９８、ＡｇｅｎｕｓからのＩＮＣＡＧＮ１９４９、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅからのＭＥＤＩ０５６２、ＰｆｉｚｅｒからのＰＦ－０４５１８６００、またはＧｅｎｅｎｔｅｃｈからのＲＧ７８８８；
ＧＩＴＲ調節剤、例えば、Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＧＷＮ３２３、ＡｇｅｎｕｓからのＩＮＣＡＧＮ１８７６、またはＬｅａｐ ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓからのＴＲＸ５１８；
ＴＩＭ３調節剤、例えば、Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからのＭＢＧ４５３、またはＴＥＳＡＲＯからのＴＳＲ－０４２；
ならびに調節剤、例えば、抗体またはその断片（例えば、モノクローナル抗体、ヒト、ヒト化、またはキメラ抗体）、ＲＮＡｉ分子、またはＣＤ５２、ＣＤ３０、ＣＤ２０、ＣＤ３３、ＣＤ２７、ＩＣＯＳ、ＢＴＬＡ（ＣＤ２７２）、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＬＡＩＲ１、ＴＩＧＨＴ、ＬＩＧＨＴ、ＤＲ３、ＣＤ２２６、ＣＤ２、またはＳＬＡＭに対する小分子。
一部の例では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、トレメリムマブ、またはイピリムマブと組み合わせて投与される。
一部の例では、本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートは、アレムツズマブ、トラスツズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、ブレンツキシマブ・ベドチン、アド－トラスツズマブ・エムタンシン、またはブリナツムマブ等の抗体とともに投与される。
一部の例では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、抗ＶＥＧＦＲ抗体から選択される追加の治療剤とともに投与される。例示的な抗ＶＥＧＦＲ抗体としては、限定されないが、ベバシズマブまたはラミシルマブが挙げられる。一部の例では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、追加の治療剤のＡＤＣＣ効果を増大させる。
一部の例では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、セツキシマブ、イムガツズマブ、マツズマブ（ＥＭＤ ７２０００）、トムゾツキシマブ、またはパニツムマブから選択される追加の治療剤とともに投与される。一部の例では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、追加の治療剤のＡＤＣＣ効果を増大させる。
一部の例では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、追加のサイトカイン（例えば、天然サイトカインまたはＰＥＧ化および／もしくは融合サイトカイン等の操作されたサイトカインのいずれか）から選択される追加の治療剤とともに投与される。一部の例では、追加のサイトカインは、Ｔエフェクター細胞の拡大および／または増殖を増大させる、および／またはそれに相乗的に作用する。場合によっては、追加のサイトカインは、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、またはＴＮＦαを含む。場合によっては、追加のサイトカインはＩＬ－２である。場合によっては、追加のサイトカインはＩＬ－２１である。場合によっては、追加のサイトカインはＩＬ－１０である。場合によっては、追加のサイトカインはＴＮＦαである。一部の実施形態では、ＩＬ－２サイトカインは、アルデスロイキン、ＮＫＴＲ－２１４、またはＴＨＯＲ－７０７から選択される。一部の実施形態では、ＩＬ－２サイトカインはアルデスロイキンである。一部の実施形態では、ＩＬ－２サイトカインはＮＫＴＲ－２１４である。一部の実施形態では、ＩＬ－２サイトカインはＴＨＯＲ－７０７である。
一部の例では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、受容体アゴニストから選択される追加の治療剤とともに投与される。一部の例では、受容体アゴニストは、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）リガンドを含む。場合によっては、ＴＬＲリガンドは、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＬＲ９を含む。場合によっては、ＴＬＲリガンドは、合成リガンド、例えば、Ｐａｍ３Ｃｙｓ、ＣＦＡ、ＭＡＬＰ２、Ｐａｍ２Ｃｙｓ、ＦＳＬ－１、Ｈｉｂ－ＯＭＰＣ、ポリＩ：Ｃ、ポリＡ：Ｕ、ＡＧＰ、ＭＰＬ Ａ、ＲＣ－５２９、ＭＤＦ２β、ＣＦＡ、またはフラジェリンを含む。場合によっては、ＩＬ－２１コンジュゲートは、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、およびＴＬＲ９から選択される１つまたはそれ以上のＴＬＲアゴニストとともに投与される。場合によっては、ＩＬ－１５コンジュゲートは、Ｐａｍ３Ｃｙｓ、ＣＦＡ、ＭＡＬＰ２、Ｐａｍ２Ｃｙｓ、ＦＳＬ－１、Ｈｉｂ－ＯＭＰＣ、ポリＩ：Ｃ、ポリＡ：Ｕ、ＡＧＰ、ＭＰＬ Ａ、ＲＣ－５２９、ＭＤＦ２β、ＣＦＡ、およびフラゲリンから選択される１つまたはそれ以上のＴＬＲアゴニストとともに投与される。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートは、養子Ｔ細胞移植（ＡＣＴ）療法とともに使用される。一実施形態では、ＡＣＴは、例えば、抗腫瘍活性を有する、対象における自己Ｔリンパ球の同定、インビトロでの自己Ｔリンパ球の拡大、および対象への拡大されたＴリンパ球のその後の再輸注を伴う。別の実施形態では、ＡＣＴは、例えば、抗腫瘍活性を有する同種Ｔリンパ球の使用、インビトロでのＴリンパ球の拡大、およびそれを必要とする対象への拡大された同種Ｔリンパ球のその後の輸注を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートは、ＡＣＴ療法の一部として、自己Ｔリンパ球とともに使用される。他の例では、本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートは、ＡＣＴ療法の一部として、同種Ｔリンパ球とともに使用される。一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、ＡＣＴ療法と同時に、それを必要とする対象に投与される。他の場合には、ＩＬ－１５コンジュゲートは、ＡＣＴ療法と連続的に、それを必要とする対象に投与される。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートは、自己および／または同種Ｔ細胞移植のエクスビボ活性化および／または拡大のために使用される。このような場合、ＩＬ－１５コンジュゲートは、自己Ｔ細胞および／または同種Ｔ細胞を含むサンプルを活性化および／または拡大するために使用され、ＩＬ－１５コンジュゲートは、それを必要とする対象にサンプルを投与する前に、場合によりサンプルから除去される。
一部の実施形態では、本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートは、ワクチンとともに投与される。一部の例では、ＩＬ－２１コンジュゲートは、腫瘍崩壊性ウイルスと組み合わせて利用される。このような場合、ＩＬ－２１コンジュゲートは、免疫応答を調節するための刺激剤として作用する。一部の例では、ＩＬ－２１コンジュゲートは、アジュバント療法の一部として、腫瘍崩壊性ウイルスとともに使用される。例示的な腫瘍崩壊性ウイルスには、Ｔ－Ｖｅｃ（Ａｍｇｅｎ）、Ｇ４７Δ（Ｔｏｄｏら）、ＪＸ－５９４（Ｓｉｌｌａｊｅｎ）、ＣＧ００７０（Ｃｏｌｄ Ｇｅｎｅｓｙｓ）、およびＲｅｏｌｙｓｉｎ（Ｏｎｃｏｌｙｔｉｃｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）が含まれる。場合によっては、ＩＬ－２１コンジュゲートは、Ｔ－Ｖｅｃ、Ｇ４７Δ、ＪＸ－５９４、ＣＧ００７０、またはＲｅｏｌｙｓｉｎ等の腫瘍崩壊性ウイルスと組み合わせて使用される。
一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、放射線療法と組み合わせて投与される。
一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、抗ＣＤ３８モノクローナル抗体と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ３８抗体はダラツムマブ（Ｄａｒｚａｌｅｘ）である。
一部の実施形態では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、抗ＣＤ２０抗体と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、抗ＣＤ２０抗体はリツキシマブである。
細胞集団拡大の方法
一部の実施形態では、リンパ球集団、例えば、エフェクターＴ（Ｔｅｆｆ）細胞、メモリーＴ（Ｔｍｅｍ）細胞、および／またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞集団を拡大させる方法が本明細書にさらに記載される。一部の実施形態では、方法は、細胞を本明細書に記載されるサイトカインコンジュゲートと接触させる工程、およびサイトカインをサイトカイン受容体と相互作用させて複合体を形成する工程であって、複合体は別個のリンパ球集団の拡大を刺激する、工程を含む。
一部の実施形態では、エフェクターＴ（Ｔｅｆｆ）細胞、メモリーＴ（Ｔｍｅｍ）細胞、および／またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞集団を拡大させる方法であって、（ａ）細胞を修飾ＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートと接触させる工程；を含み、ＩＬ－１５はＩＬ－１５ＲβおよびＩＬ－１５Ｒγサブユニットと相互作用してＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒβγ複合体を形成し；ＩＬ－１５コンジュゲートは、ＩＬ－１５Ｒαサブユニットに対する減少した親和性を有し、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒβγ複合体は、Ｔｅｆｆ、Ｔｍｅｍ、およびＮＫ細胞の拡大を刺激する。本明細書に記載されるように、一部の実施形態では、修飾ＩＬ－１５ポリペプチドは、Ｎ１、Ｗ２、Ｖ３、Ｎ４、Ｉ６、Ｓ７、Ｄ８、Ｋ１０、Ｋ１１、Ｅ１３、Ｄ１４、Ｌ１５、Ｑ１７、Ｓ１８、Ｍ１９、Ｈ２０、Ｉ２１、Ｄ２２、Ａ２３、Ｔ２４、Ｌ２５、Ｙ２６、Ｔ２７、Ｅ２８、Ｓ２９、Ｄ３０、Ｖ３１、Ｈ３２、Ｐ３３、Ｓ３４、Ｃ３５、Ｋ３６、Ｖ３７、Ｔ３８、Ａ３９、Ｋ４１、Ｌ４４、Ｌ４５、Ｅ４６、Ｑ４８、Ｖ４９、Ｓ５１、Ｌ５２、Ｅ５３、Ｓ５４、Ｇ５５、Ｄ５６、Ａ５７、Ｓ５８、Ｈ６０、Ｄ６１、Ｔ６２、Ｖ６３、Ｅ６４、Ｎ６５、Ｉ６７、Ｉ６８、Ｌ６９、Ｎ７１、Ｎ７２、Ｓ７３、Ｌ７４、Ｓ７５、Ｓ７６、Ｎ７７、Ｇ７８、Ｎ７９、Ｖ８０、Ｔ８１、Ｅ８２、Ｓ８３、Ｇ８４、Ｃ８５、Ｋ８６、Ｅ８７、Ｃ８８、Ｅ８９、Ｅ９０、Ｌ９１、Ｅ９２、Ｅ９３、Ｋ９４、Ｎ９５、Ｉ９６、Ｋ９７、Ｅ９８、Ｌ１００、Ｑ１０１、Ｓ１０２、Ｖ１０４、Ｈ１０５、Ｑ１０８、Ｍ１０９、Ｆ１１０、Ｉ１１１、Ｎ１１２、Ｔ１１３、およびＳ１１４から選択される残基位置に少なくとも１つの翻訳後修飾された非天然アミノ酸を含み、残基位置は、配列番号１に示される位置に対応する。一部の実施形態では、残基位置は、Ｎ１、Ｗ２、Ｖ３、Ｎ４、Ｉ６、Ｓ７、Ｄ８、Ｋ１０、Ｋ１１、Ｅ１３、Ｄ１４、Ｌ１５、Ｑ１７、Ｓ１８、Ｍ１９、Ｈ２０、Ｉ２１、Ｄ２２、Ａ２３、Ｔ２４、Ｌ２５、Ｙ２６、Ｅ２８、Ｓ２９、Ｄ３０、Ｖ３１、Ｈ３２、Ｐ３３、Ｓ３４、Ｃ３５、Ｋ３６、Ｖ３７、Ｔ３８、Ｋ４１、Ｌ４４、Ｅ４６、Ｑ４８、Ｖ４９、Ｓ５１、Ｌ５２、Ｅ５３、Ｓ５４、Ｇ５５、Ｄ５６、Ａ５７、Ｓ５８、Ｈ６０、Ｄ６１、Ｔ６２、Ｖ６３、Ｅ６４、Ｎ６５、Ｉ６７、Ｉ６８、Ｌ６９、Ｎ７１、Ｎ７２、Ｓ７３、Ｌ７４、Ｓ７５、Ｓ７６、Ｎ７７、Ｇ７８、Ｎ７９、Ｖ８０、Ｔ８１、Ｅ８２、Ｓ８３、Ｇ８４、Ｃ８５、Ｋ８６、Ｅ８７、Ｃ８８、Ｅ８９、Ｅ９０、Ｌ９１、Ｅ９２、Ｅ９３、Ｋ９４、Ｎ９５、Ｉ９６、Ｋ９７、Ｅ９８、Ｌ１００、Ｑ１０１、Ｓ１０２、Ｖ１０４、Ｈ１０５、Ｑ１０８、Ｍ１０９、Ｆ１１０、Ｉ１１１、Ｎ１１２、Ｔ１１３、およびＳ１１４から選択される。一部の実施形態では、残基位置は、Ｅ１３、Ｄ１４、Ｌ１５、Ｑ１７、Ｓ１８、Ｍ１９、Ｈ２０、Ｉ２１、Ｓ３４、Ｃ３５、Ｋ３６、Ｖ３７、Ｔ３８、Ｋ４１、Ｌ４４、Ｓ５１、Ｌ５２、Ｓ５４、Ｇ５５、Ｄ５６、Ａ５７、Ｓ５８、Ｈ６０、Ｖ６３、Ｉ６７、Ｎ７１、Ｓ７３、Ｌ７４、Ｓ７５、Ｓ７６、Ｎ７７、Ｇ７８、Ｎ７９、Ｖ８０、Ｔ８１、Ｅ８２、Ｓ８３、Ｇ８４、Ｃ８５、Ｋ８６、Ｅ８７、Ｃ８８、Ｌ９１、Ｅ９２、Ｋ９４、Ｎ９５、Ｉ９６、Ｋ９７、Ｅ９８、Ｌ１００、Ｑ１０１、およびＦ１１０から選択される。一部の実施形態では、残基位置は、Ｄ１４、Ｑ１７、Ｓ１８、Ｋ４１、Ｓ５１、Ｌ５２、Ｇ５５、Ｄ５６、Ａ５７、Ｓ５８、Ｓ７５、Ｓ７６、Ｎ７７、Ｎ７９、Ｖ８０、Ｔ８１、Ｓ８３、Ｇ８４、Ｅ９２、Ｋ９４、Ｎ９５、Ｋ９７、およびＥ９８から選択される。一部の実施形態では、残基位置は、Ｎ１、Ｎ４、Ｓ７、Ｄ８、Ｋ１１、Ｄ６１、Ｔ６２、Ｅ６４、Ｎ６５、Ｉ６８、Ｌ６９、およびＮ７２から選択される。一部の実施形態では、残基位置は、Ｖ３、Ｉ６、Ｋ１０、Ｅ２８、Ｓ２９、Ｄ３０、Ｖ３１、Ｈ３２、Ｐ３３、Ｓ１０２、Ｖ１０４、Ｈ１０５、Ｑ１０８、Ｍ１０９、Ｉ１１１、Ｎ１１２、Ｔ１１３、およびＳ１１４から選択される。一部の実施形態では、残基位置は、Ｄ２２、Ａ２３、Ｔ２４、Ｌ２５、Ｙ２６、Ｌ４４、Ｅ４６、Ｑ４８、Ｖ４９、Ｅ５３、Ｅ８９、Ｅ９０、およびＥ９３から選択される。一部の実施形態では、残基位置は、Ｙ２６、Ｅ４６、Ｖ４９、Ｅ５３、およびＬ２５から選択される。一部の実施形態では、残基位置は、Ｖ３、Ｋ１０、Ｓ２９、Ｄ３０、Ｈ３２、Ｈ１０５、Ｑ１０８、Ｍ１０９、Ｉ１１１、Ｎ１１２、Ｔ１１３、およびＳ１１４から選択される。一部の実施形態では、残基位置は、Ｎ４、Ｓ７、Ｋ１１、およびＤ６１から選択される。一部の実施形態では、残基位置は、Ｌ２５、Ｅ５３、Ｎ７７、およびＳ８３から選択される。一部の実施形態では、残基位置は、Ｌ２５およびＥ５３から選択される。一部の実施形態では、残基位置は、Ｅ４６、Ｙ２６、Ｖ４９、Ｅ５３、Ｔ２４、Ｎ４、Ｋ１１、Ｎ６５、Ｌ６９、Ｓ１８、Ｈ２０、およびＳ８３から選択される。一部の実施形態では、残基位置は、Ｅ４６、Ｙ２６、Ｖ４９、Ｅ５３、およびＴ２４から選択される。一部の実施形態では、残基位置は、Ｅ４６、Ｖ４９、Ｅ５３、およびＴ２４から選択される。一部の実施形態では、残基位置は、Ｙ２６、Ｖ４９、Ｅ５３、およびＴ２４から選択される。一部の実施形態では、残基位置は、Ｖ４９、Ｅ５３、およびＴ２４から選択される。一部の実施形態では、残基位置は、Ｅ４６およびＹ２６から選択される。一部の実施形態では、残基位置はＥ４６である。一部の実施形態では、残基位置はＬ２５である。一部の実施形態では、残基位置はＹ２６である。一部の実施形態では、残基位置はＶ４９である。一部の実施形態では、残基位置はＥ５３である。一部の実施形態では、残基位置はＴ２４である。一部の実施形態では、残基位置はＮ７７である。一部の実施形態では、残基位置はＳ８３である。
本明細書に記載されるエフェクターＴ（Ｔｅｆｆ）細胞、メモリーＴ（Ｔｍｅｍ）細胞、および／またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞集団を拡大する方法は、一部の実施形態では、細胞をＩＬ－１５コンジュゲートと接触させる工程を含む。本明細書に記載されるように、一部の実施形態では、インターロイキン１５（ＩＬ－１５）コンジュゲートは、単離および精製されたＩＬ－１５ポリペプチド；ならびにコンジュゲート化部分を含み、これが単離および精製されたＩＬ－１５ポリペプチドに、Ｎ１、Ｗ２、Ｖ３、Ｎ４、Ｉ６、Ｓ７、Ｄ８、Ｋ１０、Ｋ１１、Ｅ１３、Ｄ１４、Ｌ１５、Ｑ１７、Ｓ１８、Ｍ１９、Ｈ２０、Ｉ２１、Ｄ２２、Ａ２３、Ｔ２４、Ｌ２５、Ｙ２６、Ｔ２７、Ｅ２８、Ｓ２９、Ｄ３０、Ｖ３１、Ｈ３２、Ｐ３３、Ｓ３４、Ｃ３５、Ｋ３６、Ｖ３７、Ｔ３８、Ａ３９、Ｋ４１、Ｌ４４、Ｌ４５、Ｅ４６、Ｑ４８、Ｖ４９、Ｓ５１、Ｌ５２、Ｅ５３、Ｓ５４、Ｇ５５、Ｄ５６、Ａ５７、Ｓ５８、Ｈ６０、Ｄ６１、Ｔ６２、Ｖ６３、Ｅ６４、Ｎ６５、Ｉ６７、Ｉ６８、Ｌ６９、Ｎ７１、Ｎ７２、Ｓ７３、Ｌ７４、Ｓ７５、Ｓ７６、Ｎ７７、Ｇ７８、Ｎ７９、Ｖ８０、Ｔ８１、Ｅ８２、Ｓ８３、Ｇ８４、Ｃ８５、Ｋ８６、Ｅ８７、Ｃ８８、Ｅ８９、Ｅ９０、Ｌ９１、Ｅ９２、Ｅ９３、Ｋ９４、Ｎ９５、Ｉ９６、Ｋ９７、Ｅ９８、Ｌ１００、Ｑ１０１、Ｓ１０２、Ｖ１０４、Ｈ１０５、Ｑ１０８、Ｍ１０９、Ｆ１１０、Ｉ１１１、Ｎ１１２、Ｔ１１３、およびＳ１１４から選択されるアミノ酸位置で結合し、残基位置は配列番号１に示される位置に対応する。一部の実施形態では、残基位置は、Ｎ１、Ｗ２、Ｖ３、Ｎ４、Ｉ６、Ｓ７、Ｄ８、Ｋ１０、Ｋ１１、Ｅ１３、Ｄ１４、Ｌ１５、Ｑ１７、Ｓ１８、Ｍ１９、Ｈ２０、Ｉ２１、Ｄ２２、Ａ２３、Ｔ２４、Ｌ２５、Ｙ２６、Ｅ２８、Ｓ２９、Ｄ３０、Ｖ３１、Ｈ３２、Ｐ３３、Ｓ３４、Ｃ３５、Ｋ３６、Ｖ３７、Ｔ３８、Ｋ４１、Ｌ４４、Ｅ４６、Ｑ４８、Ｖ４９、Ｓ５１、Ｌ５２、Ｅ５３、Ｓ５４、Ｇ５５、Ｄ５６、Ａ５７、Ｓ５８、Ｈ６０、Ｄ６１、Ｔ６２、Ｖ６３、Ｅ６４、Ｎ６５、Ｉ６７、Ｉ６８、Ｌ６９、Ｎ７１、Ｎ７２、Ｓ７３、Ｌ７４、Ｓ７５、Ｓ７６、Ｎ７７、Ｇ７８、Ｎ７９、Ｖ８０、Ｔ８１、Ｅ８２、Ｓ８３、Ｇ８４、Ｃ８５、Ｋ８６、Ｅ８７、Ｃ８８、Ｅ８９、Ｅ９０、Ｌ９１、Ｅ９２、Ｅ９３、Ｋ９４、Ｎ９５、Ｉ９６、Ｋ９７、Ｅ９８、Ｌ１００、Ｑ１０１、Ｓ１０２、Ｖ１０４、Ｈ１０５、Ｑ１０８、Ｍ１０９、Ｆ１１０、Ｉ１１１、Ｎ１１２、Ｔ１１３、およびＳ１１４から選択される。一部の実施形態では、残基位置は、Ｅ１３、Ｄ１４、Ｌ１５、Ｑ１７、Ｓ１８、Ｍ１９、Ｈ２０、Ｉ２１、Ｓ３４、Ｃ３５、Ｋ３６、Ｖ３７、Ｔ３８、Ｋ４１、Ｌ４４、Ｓ５１、Ｌ５２、Ｓ５４、Ｇ５５、Ｄ５６、Ａ５７、Ｓ５８、Ｈ６０、Ｖ６３、Ｉ６７、Ｎ７１、Ｓ７３、Ｌ７４、Ｓ７５、Ｓ７６、Ｎ７７、Ｇ７８、Ｎ７９、Ｖ８０、Ｔ８１、Ｅ８２、Ｓ８３、Ｇ８４、Ｃ８５、Ｋ８６、Ｅ８７、Ｃ８８、Ｌ９１、Ｅ９２、Ｋ９４、Ｎ９５、Ｉ９６、Ｋ９７、Ｅ９８、Ｌ１００、Ｑ１０１、およびＦ１１０から選択される。一部の実施形態では、残基位置は、Ｄ１４、Ｑ１７、Ｓ１８、Ｋ４１、Ｓ５１、Ｌ５２、Ｇ５５、Ｄ５６、Ａ５７、Ｓ５８、Ｓ７５、Ｓ７６、Ｎ７７、Ｎ７９、Ｖ８０、Ｔ８１、Ｓ８３、Ｇ８４、Ｅ９２、Ｋ９４、Ｎ９５、Ｋ９７、およびＥ９８から選択される。一部の実施形態では、残基位置は、Ｎ１、Ｎ４、Ｓ７、Ｄ８、Ｋ１１、Ｄ６１、Ｔ６２、Ｅ６４、Ｎ６５、Ｉ６８、Ｌ６９、およびＮ７２から選択される。一部の実施形態では、残基位置は、Ｖ３、Ｉ６、Ｋ１０、Ｅ２８、Ｓ２９、Ｄ３０、Ｖ３１、Ｈ３２、Ｐ３３、Ｓ１０２、Ｖ１０４、Ｈ１０５、Ｑ１０８、Ｍ１０９、Ｉ１１１、Ｎ１１２、Ｔ１１３、およびＳ１１４から選択される。一部の実施形態では、残基位置は、Ｄ２２、Ａ２３、Ｔ２４、Ｌ２５、Ｙ２６、Ｌ４４、Ｅ４６、Ｑ４８、Ｖ４９、Ｅ５３、Ｅ８９、Ｅ９０、およびＥ９３から選択される。一部の実施形態では、残基位置は、Ｙ２６、Ｅ４６、Ｖ４９、Ｅ５３、およびＬ２５から選択される。一部の実施形態では、残基位置は、Ｖ３、Ｋ１０、Ｓ２９、Ｄ３０、Ｈ３２、Ｈ１０５、Ｑ１０８、Ｍ１０９、Ｉ１１１、Ｎ１１２、Ｔ１１３、およびＳ１１４から選択される。一部の実施形態では、残基位置は、Ｎ４、Ｓ７、Ｋ１１、およびＤ６１から選択される。一部の実施形態では、残基位置は、Ｌ２５、Ｅ５３、Ｎ７７、およびＳ８３から選択される。一部の実施形態では、残基位置は、Ｌ２５、およびＥ５３から選択される。一部の実施形態では、残基位置は、Ｅ４６、Ｙ２６、Ｖ４９、Ｅ５３、Ｔ２４、Ｎ４、Ｋ１１、Ｎ６５、Ｌ６９、Ｓ１８、Ｈ２０、およびＳ８３から選択される。一部の実施形態では、残基位置は、Ｅ４６、Ｙ２６、Ｖ４９、Ｅ５３、およびＴ２４から選択される。一部の実施形態では、残基位置は、Ｅ４６、Ｖ４９、Ｅ５３、およびＴ２４から選択される。一部の実施形態では、残基位置は、Ｙ２６、Ｖ４９、Ｅ５３、およびＴ２４から選択される。一部の実施形態では、残基位置は、Ｖ４９、Ｅ５３、およびＴ２４から選択される。一部の実施形態では、残基位置は、Ｅ４６およびＹ２６から選択される。一部の実施形態では、残基位置はＥ４６である。一部の実施形態では、残基位置はＬ２５である。一部の実施形態では、残基位置はＹ２６である。一部の実施形態では、残基位置はＶ４９である。一部の実施形態では、残基位置はＥ５３である。一部の実施形態では、残基位置はＴ２４である。一部の実施形態では、残基位置はＮ７７である。一部の実施形態では、残基位置はＳ８３である。
コンジュゲーション化学
種々のコンジュゲーション反応を用いて、本明細書に記載されるサイトカインペプチドに組み込まれるリンカー、コンジュゲーション部分、および非天然アミノ酸をコンジュゲートする。このようなコンジュゲーション反応は、しばしば、「生体直交性」反応等の水性条件と適合する。一部の実施形態では、コンジュゲーション反応は、リンカー、コンジュゲーション部分、または非天然アミノ酸上に見出される触媒、光、または反応性化学基等の化学試薬によって媒介される。一部の実施形態では、コンジュゲーション反応は、酵素によって媒介される。一部の実施形態では、本明細書で使用されるコンジュゲーション反応は、Ｇｏｎｇ、Ｙ．、Ｐａｎ、Ｌ．Ｔｅｔｔ．Ｌｅｔｔ．２０１５、５６、２１２３に記載されている。一部の実施形態では、本明細書で使用されるコンジュゲーション反応は、Ｃｈｅｎ、Ｘ．；Ｗｕ．Ｙ－Ｗ．Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１６、１４、５４１７に記載されている。
本明細書に記載される一部の実施形態では、本明細書に記載されるコンジュゲーション反応は、１，３－双極性環状付加反応を含む。一部の実施形態では、１，３－双極性環状付加反応は、アジドとホスフィンとの反応（「クリック」反応）を含む。一部の実施形態では、コンジュゲーション反応は、銅によって触媒される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるコンジュゲーション反応は、トリアゾールを介して結合されたリンカーまたはコンジュゲーション部分を含むサイトカインペプチドをもたらす。一部の実施形態では、本明細書に記載されるコンジュゲーション反応は、アジドと歪んだオレフィンとの反応を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるコンジュゲーション反応は、アジドと歪んだアルキンとの反応を含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されるコンジュゲーション反応は、アジドとシクロアルキン、例えば、ＤＢＣＯとの反応を含む。
本明細書に記載される一部の実施形態では、本明細書に記載されるコンジュゲート反応は：
Figure 2022544817000110
 を含み、式中のＸは、例えば、配列番号４～９および５２～５７のいずれか１つにおいて非天然アミノ酸を含むＩＬ－１５コンジュゲート中の位置である。一部の実施形態では、コンジュゲート化部分は、水溶性ポリマーを含む。一部の実施形態では、反応基はアルキンまたはアジドを含む。本明細書に記載される一部の実施形態では、本明細書に記載されるコンジュゲート反応は：
Figure 2022544817000111
 を含み、式中のＸは、例えば、配列番号４～９および５２～５７のいずれか１つにおいて非天然アミノ酸を含むＩＬ－１５コンジュゲート中の位置である。本明細書に記載される一部の実施形態では、本明細書に記載されるコンジュゲート反応は：
Figure 2022544817000112
 を含み、式中のＸは、例えば、配列番号４～９および５２～５７のいずれか１つにおいて非天然アミノ酸を含むＩＬ－１５コンジュゲート中の位置である。本明細書に記載される一部の実施形態では、本明細書に記載されるコンジュゲート反応は：
Figure 2022544817000113
 を含み、式中のＸは、例えば、配列番号４～９および５２～５７のいずれか１つにおいて非天然アミノ酸を含むＩＬ－１５コンジュゲート中の位置である。
本明細書に記載される一部の実施形態では、本明細書に記載されるコンジュゲーション反応が含むものは、アジド部分、例えば、Ｎ６－（（２－アジドエトキシ）－カルボニル）－Ｌ－リジン（ＡｚＫ）に由来するアミノ酸残基を含有するタンパク質中に含有されるものと、歪んだシクロアルキン、例えば、ジベンゾシクロオクチン基を含む化学的部分であるＤＢＣＯに由来するものの間の付加環化反応である。ＤＢＣＯ部分を含むＰＥＧ基は、市販されているまたは当業者に公知の方法によって調製され得る。
Figure 2022544817000114
Figure 2022544817000115
コンジュゲーション反応、例えば、本明細書に記載されるクリック反応は、単一の位置異性体または位置異性体の混合物を生成し得る。一部の例では、位置異性体の比は、約１：１である。一部の例では、位置異性体の比は、約２：１である。一部の例では、位置異性体の比は、約１．５：１である。一部の例では、位置異性体の比は、約１．２：１である。一部の例では、位置異性体の比は、約１．１：１である。一部の例では、位置異性体の比は、１：１超である。
サイトカインポリペプチドの産生
一部の例では、本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートは、天然のアミノ酸突然変異または非天然のアミノ酸突然変異を含有し、組換えにより生成されるか、または化学的に合成される。一部の例では、本明細書に記載されるＩＬ－１５コンジュゲートは、例えば、宿主細胞系によって、または無細胞系において、組換えにより生成される。
一部の例では、ＩＬ－１５コンジュゲートは、宿主細胞系を介して、組換えにより生成される。場合によっては、宿主細胞は、真核細胞（例えば、哺乳動物細胞、昆虫細胞、酵母細胞、または植物細胞）または原核細胞（例えば、グラム陽性菌またはグラム陰性菌）である。場合によっては、真核宿主細胞は、哺乳動物宿主細胞である。場合によっては、哺乳動物宿主細胞は、安定した細胞株、またはそれ自体のゲノム中に、注目する遺伝的材料を組み込んでおり、そして細胞分裂の多くの世代の後に、遺伝的材料の産物を発現する能力を有する細胞株である。その他の場合には、哺乳動物宿主細胞は、一過性の細胞株、またはそれ自体のゲノム中に、注目する遺伝的材料を組み込んでおらず、そして細胞分裂の多くの世代の後に、遺伝的材料の産物を発現する能力を有していない細胞株である。
例示的な哺乳動物宿主細胞として、２９３Ｔ細胞株、２９３Ａ細胞株、２９３ＦＴ細胞株、２９３Ｆ細胞、２９３Ｈ細胞、Ａ５４９細胞、ＭＤＣＫ細胞、ＣＨＯ ＤＧ４４細胞、ＣＨＯ－Ｓ細胞、ＣＨＯ－Ｋ１細胞、Ｅｘｐｉ２９３Ｆ（商標）細胞、Ｆｌｐ－Ｉｎ（商標）Ｔ－ＲＥｘ（商標）２９３細胞株、Ｆｌｐ－Ｉｎ（商標）－２９３細胞株、Ｆｌｐ－Ｉｎ（商標）－３Ｔ３細胞株、Ｆｌｐ－Ｉｎ（商標）－ＢＨＫ細胞株、Ｆｌｐ－Ｉｎ（商標）－ＣＨＯ細胞株、Ｆｌｐ－Ｉｎ（商標）－ＣＶ－１細胞株、Ｆｌｐ－Ｉｎ（商標）－Ｊｕｒｋａｔ細胞株、ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ（商標）２９３－Ｆ細胞、ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ（商標）ＣＨＯ細胞、ＧｒｉｐＴｉｔｅ（商標）２９３ＭＳＲ細胞株、ＧＳ－ＣＨＯ細胞株、ＨｅｐａＲＧ（商標）細胞、Ｔ－ＲＥｘ（商標）Ｊｕｒｋａｔ細胞株、Ｐｅｒ．Ｃ６細胞、Ｔ－ＲＥｘ（商標）－２９３細胞株、Ｔ－ＲＥｘ（商標）－ＣＨＯ細胞株、およびＴ－ＲＥｘ（商標）－ＨｅＬａ細胞株が挙げられる。
一部の実施形態では、真核宿主細胞は、昆虫宿主細胞である。例示的な昆虫宿主細胞として、ショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）属Ｓ２細胞、Ｓｆ９細胞、Ｓｆ２１細胞、Ｈｉｇｈ Ｆｉｖｅ（商標）細胞、およびｅｘｐｒｅｓＳＦ＋（登録商標）細胞が挙げられる。
一部の実施形態では、真核宿主細胞は、酵母宿主細胞である。例示的な酵母宿主細胞として、ピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）酵母株、例えば、ＧＳ１１５、ＫＭ７１Ｈ、ＳＭＤ１１６８、ＳＭＤ１１６８Ｈ、およびＸ－３３、ならびにサッカロミセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）酵母株、例えばＩＮＶＳｃ１が挙げられる。
一部の実施形態では、真核宿主細胞は、植物宿主細胞である。一部の例では、植物細胞は、藻類由来の細胞を含む。例示的な植物細胞株として、コナミドリムシ（Ｃｈｌａｍｙｄｏｍｏｎａｓ ｒｅｉｎｈａｒｄｔｉｉ）１３７ｃ、またはシアノバクテリア（Ｓｙｎｅｃｈｏｃｏｃｃｕｓ ｅｌｏｎｇａｔｕｓ）ＰＰＣ ７９４２由来の株が挙げられる。
一部の実施形態では、宿主細胞は、原核宿主細胞である。例示的な原核宿主細胞として、ＢＬ２１、Ｍａｃｈ１（商標）、ＤＨ１０Ｂ（商標）、ＴＯＰ１０、ＤＨ５α、ＤＨ１０Ｂａｃ（商標）、ＯｍｎｉＭａｘ（商標）、ＭｅｇａＸ（商標）、ＤＨ１２Ｓ（商標）、ＩＮＶ１１０、ＴＯＰ１０Ｆ’、ＩＮＶαＦ、ＴＯＰ１０／Ｐ３、ｃｃｄＢ Ｓｕｒｖｉｖａｌ、ＰＩＲ１、ＰＩＲ２、Ｓｔｂｌ２（商標）、Ｓｔｂｌ３（商標）、またはＳｔｂｌ４（商標）が挙げられる。
一部の例では、本明細書に記載されるＩＬ－２ポリペプチドの産生に適したポリ核酸分子またはベクターとして、真核生物または原核生物の源に由来する適切なあらゆるベクターが挙げられる。例示的なポリ核酸分子またはベクターとして、細菌（例えば大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ））、昆虫、酵母（例えば、ピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ））、藻類、または哺乳動物の源由来のベクターが挙げられる。細菌ベクターの例として、ｐＡＣＹＣ１７７、ｐＡＳＫ７５、ｐＢＡＤベクターシリーズ、ｐＢＡＤＭベクターシリーズ、ｐＥＴベクターシリーズ、ｐＥＴＭベクターシリーズ、ｐＧＥＸベクターシリーズ、ｐＨＡＴ、ｐＨＡＴ２、ｐＭａｌ－ｃ２、ｐＭａｌ－ｐ２、ｐＱＥベクターシリーズ、ｐＲＳＥＴ Ａ、ｐＲＳＥＴ Ｂ、ｐＲＳＥＴ Ｃ、ｐＴｒｃＨｉｓ２シリーズ、ｐＺＡ３１－Ｌｕｃ、ｐＺＥ２１－ＭＣＳ－１、ｐＦＬＡＧ ＡＴＳ、ｐＦＬＡＧ ＣＴＳ、ｐＦＬＡＧ ＭＡＣ、ｐＦＬＡＧ Ｓｈｉｆｔ－１２ｃ、ｐＴＡＣ－ＭＡＴ－１、ｐＦＬＡＧ ＣＴＣ、またはｐＴＡＣ－ＭＡＴ－２が挙げられる。
昆虫ベクターの例として、ｐＦａｓｔＢａｃ１、ｐＦａｓｔＢａｃ ＤＵＡＬ、ｐＦａｓｔＢａｃＥＴ、ｐＦａｓｔＢａｃ ＨＴａ、ｐＦａｓｔＢａｃ ＨＴｂ、ｐＦａｓｔＢａｃ ＨＴｃ、ｐＦａｓｔＢａｃ Ｍ３０ａ、ｐＦａｓｔＢａｃｔ Ｍ３０ｂ、ｐＦａｓｔＢａｃ、Ｍ３０ｃ、ｐＶＬ１３９２、ｐＶＬ１３９３、ｐＶＬ１３９３ Ｍ１０、ｐＶＬ１３９３ Ｍ１１、ｐＶＬ１３９３ Ｍ１２、ＦＬＡＧベクター、例えばｐＰｏｌｈ－ＦＬＡＧ１もしくはｐＰｏｌｈ－ＭＡＴ ２またはＭＡＴベクター、例えばｐＰｏｌｈ－ＭＡＴ１もしくはｐＰｏｌｈ－ＭＡＴ２が挙げられる。
酵母ベクターの例として、Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）ｐＤＥＳＴ（商標）１４ベクター、Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）ｐＤＥＳＴ（登録商標）１５ベクター、Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）ｐＤＥＳＴ（商標）１７ベクター、Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）ｐＤＥＳＴ（商標）２４ベクター、Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）ｐＹＥＳ－ＤＥＳＴ５２ベクター、ｐＢＡＤ－ＤＥＳＴ４９ Ｇａｔｅｗａｙ（登録商標）デスティネーションベクター、ｐＡＯ８１５ピキア（Ｐｉｃｈｉａ）属ベクター、ｐＦＬＤ１ピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）ベクター、ｐＧＡＰＺＡ，Ｂ，＆Ｃピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）ベクター、ｐＰＩＣ３．５Ｋピキア（Ｐｉｃｈｉａ）属ベクター、ｐＰＩＣ６ Ａ，Ｂ，＆Ｃピキア（Ｐｉｃｈｉａ）属ベクター、ｐＰＩＣ９Ｋピキア（Ｐｉｃｈｉａ）属ベクター、ｐＴＥＦ１／Ｚｅｏ、ｐＹＥＳ２酵母ベクター、ｐＹＥＳ２／ＣＴ酵母ベクター、ｐＹＥＳ２／ＮＴ Ａ，Ｂ，＆Ｃ酵母ベクターまたはｐＹＥＳ３／ＣＴ酵母ベクターが挙げられる。
藻類ベクターの例として、ｐＣｈｌａｍｙ－４ベクターまたはＭＣＳベクターが挙げられる。
哺乳動物ベクターの例として、一過性の発現ベクターまたは安定した発現ベクターが挙げられる。例示的な哺乳動物の一過性の発現ベクターとして、ｐ３ｘＦＬＡＧ－ＣＭＶ ８、ｐＦＬＡＧ－Ｍｙｃ－ＣＭＶ １９、ｐＦＬＡＧ－Ｍｙｃ－ＣＭＶ ２３、ｐＦＬＡＧ－ＣＭＶ ２、ｐＦＬＡＧ－ＣＭＶ ６ａ，ｂ，ｃ、ｐＦＬＡＧ－ＣＭＶ ５．１、ｐＦＬＡＧ－ＣＭＶ ５ａ，ｂ，ｃ、ｐ３ｘＦＬＡＧ－ＣＭＶ ７．１、ｐＦＬＡＧ－ＣＭＶ ２０、ｐ３ｘＦＬＡＧ－Ｍｙｃ－ＣＭＶ ２４、ｐＣＭＶ－ＦＬＡＧ－ＭＡＴ１、ｐＣＭＶ－ＦＬＡＧ－ＭＡＴ２、ｐＢＩＣＥＰ－ＣＭＶ ３、またはｐＢＩＣＥＰ－ＣＭＶ ４が挙げられる。例示的な哺乳動物の安定した発現ベクターとして、ｐＦＬＡＧ－ＣＭＶ ３、ｐ３ｘＦＬＡＧ－ＣＭＶ ９、ｐ３ｘＦＬＡＧ－ＣＭＶ １３、ｐＦＬＡＧ－Ｍｙｃ－ＣＭＶ ２１、ｐ３ｘＦＬＡＧ－Ｍｙｃ－ＣＭＶ ２５、ｐＦＬＡＧ－ＣＭＶ ４、ｐ３ｘＦＬＡＧ－ＣＭＶ １０、ｐ３ｘＦＬＡＧ－ＣＭＶ １４、ｐＦＬＡＧ－Ｍｙｃ－ＣＭＶ ２２、ｐ３ｘＦＬＡＧ－Ｍｙｃ－ＣＭＶ ２６、ｐＢＩＣＥＰ－ＣＭＶ １、またはｐＢＩＣＥＰ－ＣＭＶ ２が挙げられる。
一部の例では、無細胞系が、本明細書に記載されるサイトカイン（例えば、ＩＬ－１５）ポリペプチドの産生に用いられる。場合によっては、無細胞系は、細胞由来の細胞質および／または核構成要素の混合物を含み、インビトロ核酸合成に適している。一部の例では、無細胞系は、原核細胞構成要素を利用する。他の例では、無細胞系は、真核細胞構成要素を利用する。核酸合成は、例えば、ショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）属細胞、ツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ）属卵、古細菌、またはＨｅＬａ細胞に基づく無細胞系において達成される。例示的な無細胞系として、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）Ｓ３０ Ｅｘｔｒａｃｔ系、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）Ｔ７ Ｓ３０系、またはＰＵＲＥｘｐｒｅｓｓ（登録商標）、ＸｐｒｅｓｓＣＦ、およびＸｐｒｅｓｓＣＦ＋が挙げられる。
非天然アミノ酸を含むサイトカインポリペプチドの産生
直交性遺伝的コードまたは拡張遺伝的コードを本開示において用いることができ、その中では、サイトカイン（例えばＩＬ－１５）ポリペプチドの核酸配列内に存在する１つまたはそれ以上の特定のコドンが、非天然アミノ酸をコードするように割り当てられているので、これを、直交性ｔＲＮＡシンセターゼ／ｔＲＮＡ対を用いることによってサイトカイン（例えばＩＬ－１５）中に遺伝的に組み込むことができる。直交性ｔＲＮＡシンセターゼ／ｔＲＮＡ対は、非天然アミノ酸でｔＲＮＡをチャージすることができ、そして非天然アミノ酸をポリペプチド鎖中にコドンに応じて組み込むことができる。
一部の例では、コドンは、コドンアンバー、オーカー、オパール、または四つ組コドンである。場合によっては、コドンは、非天然アミノ酸を有するように用いられることとなる直交性ｔＲＮＡに対応する。場合によっては、コドンはアンバーである。その他の場合には、コドンは直交性コドンである。
一部の例では、コドンは四つ組コドンであり、これは、直交性リボソームｒｉｂｏ－Ｑ１によってデコードされる。場合によっては、四つ組コドンは、Ｎｅｕｍａｎｎら、「Ｅｎｃｏｄｉｎｇ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｕｎｎａｔｕｒａｌ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ ｖｉａ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｑｕａｄｒｕｐｌｅｔ－ｄｅｃｏｄｉｎｇ ｒｉｂｏｓｏｍｅ」、Ｎａｔｕｒｅ、４６４巻（７２８７号）：第４４１～４４４頁（２０１０）に示される通りである。
一部の例では、本開示において用いられるコドンは、リコードされるコドン、例えば、同義コドン、または代替コドンで置き換えられるレアコドンである。場合によっては、リコードされるコドンは、Ｎａｐｏｌｉｔａｎｏら、「Ｅｍｅｒｇｅｎｔ ｒｕｌｅｓ ｆｏｒ ｃｏｄｏｎ ｃｈｏｉｃｅ ｅｌｕｃｉｄａｔｅｄ ｂｙ ｅｄｉｔｉｎｇ ｒａｒｅ ａｒｇｉｎｉｎｅ ｃｏｄｏｎｓ ｉｎ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ」、ＰＮＡＳ、１１３巻（３８号）：Ｅ５５８８～５５９７頁（２０１６年）に記載される通りである。場合によっては、リコードされるコドンは、Ｏｓｔｒｏｖら、「Ｄｅｓｉｇｎ，ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｄ ｔｅｓｔｉｎｇ ｔｏｗａｒｄ ａ ５７－ｃｏｄｏｎ ｇｅｎｏｍｅ」、Ｓｃｉｅｎｃｅ ３５３巻（６３０１号）：８１９～８２２頁（２０１６）に記載される通りである。
一部の例では、非天然核酸が、サイトカイン（例えば、ＩＬ－１５）中への１つまたはそれ以上の非天然アミノ酸の組み込みをもたらすように利用される。例示的な非天然核酸として、以下に限定されないが、ウラシル－５－イル、ヒポキサンチン－９－イル（Ｉ）、２－アミノアデニン－９－イル、５－メチルシトシン（５－ｍｅ－Ｃ）、５－ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２－アミノアデニン、アデニンおよびグアニンの６－メチルおよび他のアルキル誘導体、アデニンおよびグアニンの２－プロピルおよび他のアルキル誘導体、２－チオウラシル、２－チオチミンおよび２－チオシトシン、５－ハロウラシルおよびシトシン、５－プロピニルウラシルおよびシトシン、６－アゾウラシル、シトシンおよびチミン、５－ウラシル（シュードウラシル）、４－チオウラシル、８－ハロ、８－アミノ、８－チオール、８－チオアルキル、８－ヒドロキシルおよび他の８－置換アデニンおよびグアニン、５－ハロ、特に５－ブロモ、５－トリフルオロメチルおよび他の５－置換ウラシルおよびシトシン、７－メチルグアニンおよび７－メチルアデニン、８－アザグアニンおよび８－アザアデニン、７－デアザグアニンおよび７－デアザアデニン、ならびに３－デアザグアニンおよび３－デアザアデニンが挙げられる。特定の非天然核酸、例えば５－置換ピリミジン、６－アザピリミジンおよびＮ－２置換プリン、Ｎ－６置換プリン、Ｏ－６置換プリン、２－アミノプロピルアデニン、５－プロピニルウラシル、５－プロピニルシトシン、５－メチルシトシン、二重鎖形成の安定性を増大させるもの、ユニバーサル核酸、疎水性核酸、プロミスキャス核酸、サイズ拡張核酸、フッ化核酸、５－置換ピリミジン、６－アザピリミジン、ならびにＮ－２、Ｎ－６およびＯ－６置換プリン（２－アミノプロピルアデニン、５－プロピニルウラシルおよび５－プロピニルシトシンが挙げられる）。５－メチルシトシン（５－ｍｅ－Ｃ）、５－ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２－アミノアデニン、アデニンおよびグアニンの６－メチル、他のアルキル誘導体、アデニンおよびグアニンの２－プロピルおよび他のアルキル誘導体、２－チオウラシル、２－チオチミンおよび２－チオシトシン、５－ハロウラシル、５－ハロシトシン、５－プロピニル（－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ３）ウラシル、５－プロピニルシトシン、ピリミジン核酸の他のアルキニル誘導体、６－アゾウラシル、６－アゾシトシン、６－アゾチミン、５－ウラシル（シュードウラシル）、４－チオウラシル、８－ハロ、８－アミノ、８－チオール、８－チオアルキル、８－ヒドロキシルおよび他の８－置換アデニンおよびグアニン、５－ハロ、特に５－ブロモ、５－トリフルオロメチル、他の５－置換ウラシルおよびシトシン、７－メチルグアニン、７－メチルアデニン、２－Ｆ－アデニン、２－アミノ－アデニン、８－アザグアニン、８－アザアデニン、７－デアザグアニン、７－デアザアデニン、３－デアザグアニン、３－デアザアデニン、三環ピリミジン、フェノキサジンシチジン（［５，４－ｂ］［１，４］ベンゾキサジン－２（３Ｈ）－オン）、フェノチアジンシチジン（１Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］ベンゾチアジン－２（３Ｈ）－オン）、Ｇ－クランプ、フェノキサジンシチジン（例えば、９－（２－アミノエトキシ）－Ｈ－ピリミド［５，４－ｂ］［１，４］ベンゾキサジン－２（３Ｈ）－オン）、カルバゾールシチジン（２Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］インドール－２－オン）、ピリドインドールシチジン（Ｈ－ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－オン）、プリンまたはピリミジン塩基が他の複素環で置き換えられているもの、７－デアザ－アデニン、７－デアザグアノシン、２－アミノピリジン、２－ピリドン、アザシトシン、５－ブロモシトシン、ブロモウラシル、５－クロロシトシン、塩素化シトシン、シクロシトシン、シトシンアラビノシド、５－フルオロシトシン、フルオロピリミジン、フルオロウラシル、５，６－ジヒドロシトシン、５－ヨードシトシン、ヒドロキシ尿素、ヨードウラシル、５－ニトロシトシン、５－ブロモウラシル、５－クロロウラシル、５－フルオロウラシル、および５－ヨードウラシル、２－アミノ－アデニン、６－チオ－グアニン、２－チオ－チミン、４－チオ－チミン、５－プロピニル－ウラシル、４－チオ－ウラシル、Ｎ４－エチルシトシン、７－デアザグアニン、７－デアザ－８－アザグアニン、５－ヒドロキシシトシン、２’－デオキシウリジン、２－アミノ－２’－デオキシアデノシン、ならびに米国特許第３，６８７，８０８号；米国特許第４，８４５，２０５号；米国特許第４，９１０，３００号；米国特許第４，９４８，８８２号；米国特許第５，０９３，２３２号；米国特許第５，１３０，３０２号；米国特許第５，１３４，０６６号；米国特許第５，１７５，２７３号；米国特許第５，３６７，０６６号；米国特許第５，４３２，２７２号；米国特許第５，４５７，１８７号；米国特許第５，４５９，２５５号；米国特許第５，４８４，９０８号；米国特許第５，５０２，１７７号；米国特許第５，５２５，７１１号；米国特許第５，５５２，５４０号；米国特許第５，５８７，４６９号；米国特許第５，５９４，１２１号；米国特許第５，５９６，０９１号；米国特許第５，６１４，６１７号；米国特許第５，６４５，９８５号；米国特許第５，６８１，９４１号；米国特許第５，７５０，６９２号；米国特許第５，７６３，５８８号；米国特許第５，８３０，６５３号および米国特許第６，００５，０９６号；国際公開第９９／６２９２３号；Ｋａｎｄｉｍａｌｌａら、（２００１年）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．９巻：８０７～８１３頁；Ｔｈｅ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｋｒｏｓｃｈｗｉｔｚ， Ｊ．Ｉ．編、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９０年、８５８～８５９頁；Ｅｎｇｌｉｓｃｈら、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ、国際版、１９９１年、３０巻、６１３頁；ならびにＳａｎｇｈｖｉ、第１５章、Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、ＣｒｏｏｋｅおよびＬｅｂｌｅｕ編、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、１９９３年、２７３～２８８頁に記載されるもの。さらなる塩基修飾を、例えば、米国特許第３，６８７，８０８号；Ｅｎｇｌｉｓｃｈら、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ、国際版、１９９１年、３０巻、６１３頁；およびＳａｎｇｈｖｉ、第１５章、Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、２８９～３０２頁、ＣｒｏｏｋｅおよびＬｅｂｌｅｕ編、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、１９９３年において見出すことができる。
種々の複素環塩基および種々の糖部分（および糖類似体）を含む非天然核酸が、当技術分野において利用可能であり、核酸は、場合によっては、天然に存在する核酸の主な５つの塩基構成要素以外の１つまたはいくつかの複素環塩基を含む。例えば、複素環塩基として、場合によっては、ウラシル－５－イル、シトシン－５－イル、アデニン－７－イル、アデニン－８－イル、グアニン－７－イル、グアニン－８－イル、４－アミノピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル、２－アミノ－４－オキソピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル、２－アミノ－４－オキソピロロ［２．３－ｄ］ピリミジン－３－イル基が挙げられ、ここで、プリンは９－位置を介して、ピリミジンは１－位置を介して、ピロロピリミジンは７－位置を介して、そしてピラゾロピリミジンは１－位置を介して、核酸の糖部分に結合している。
また、一部の実施形態では、ヌクレオチド類似体は、ホスフェート部分にて修飾されている。修飾ホスフェート部分として、以下に限定されないが、２つのヌクレオチド間の結合にて修飾があるものが挙げられ、そして例えば、ホスホロチオエート、キラルホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホトリエステル、アミノアルキルホスホトリエステル、メチルおよび他のアルキルホスホネート（３’－アルキレンホスホネートおよびキラルホスホネートが挙げられる）、ホスフィネート、ホスホロアミデート（３’－アミノホスホロアミデートおよびアミノアルキルホスホロアミデートが挙げられる）、チオノホスホロアミデート、チオノアルキルホスホネート、チオノアルキルホスホトリエステル、ならびにボラノホスフェートを含有する。２つのヌクレオチド間のこれらのホスフェート結合または修飾ホスフェート結合は、３’－５’結合または２’－５’結合を介していること、そして結合は、反転した極性、例えば３’－５’から５’－３’、または２’－５’から５’－２’を含有することが理解される。また、種々の塩、混合塩、および遊離酸形態が挙げられる。多数の米国特許が、修飾ホスフェートを含有するヌクレオチドを製造して用いる方法を教示しており、以下に限定されないが、米国特許第３，６８７，８０８号；米国特許第４，４６９，８６３号；米国特許第４，４７６，３０１号；米国特許第５，０２３，２４３号；米国特許第５，１７７，１９６号；米国特許第５，１８８，８９７号；米国特許第５，２６４，４２３号；米国特許第５，２７６，０１９号；米国特許第５，２７８，３０２号；米国特許第５，２８６，７１７号；米国特許第５，３２１，１３１号；米国特許第５，３９９，６７６号；米国特許第５，４０５，９３９号；米国特許第５，４５３，４９６号；米国特許第５，４５５，２３３号；米国特許第５，４６６，６７７号；米国特許第５，４７６，９２５号；米国特許第５，５１９，１２６号；米国特許第５，５３６，８２１号；米国特許第５，５４１，３０６号；米国特許第５，５５０，１１１号；米国特許第５，５６３，２５３号；米国特許第５，５７１，７９９号；米国特許第５，５８７，３６１号；および米国特許第５，６２５，０５０号が挙げられる。
一部の実施形態では、非天然核酸は、２’，３’－ジデオキシ－２’，３’－ジデヒドロヌクレオシド（国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００２／００６４６０号）、５’－置換ＤＮＡおよびＲＮＡ誘導体（国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０３３９６１号；Ｓａｈａら、Ｊ．Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ．、１９９５年、６０巻、７８８～７８９頁；Ｗａｎｇら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９９年、９巻、８８５～８９０頁；およびＭｉｋｈａｉｌｏｖら、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ、１９９１年、１０巻（１～３号）、３３９～３４３頁；Ｌｅｏｎｉｄら、１９９５年、１４巻（３～５号）、９０１～９０５頁；およびＥｐｐａｃｈｅｒら、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ、２００４年、８７巻、３００４～３０２０頁；国際出願ＰＣＴ／ＪＰ２０００／００４７２０号；国際出願ＰＣＴ／ＪＰ２００３／００２３４２号；国際出願ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１３２１６号；国際出願ＰＣＴ／ＪＰ２００５／０２０４３５号；国際出願ＰＣＴ／ＪＰ２００６／３１５４７９号；国際出願ＰＣＴ／ＪＰ２００６／３２４４８４号；国際出願ＰＣＴ／ＪＰ２００９／０５６７１８号；国際出願ＰＣＴ／ＪＰ２０１０／０６７５６０号）、または修飾塩基を有するモノホスフェートとして製造される５’－置換モノマー（Ｗａｎｇら、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ、２００４年、２３巻（１および２号）、３１７～３３７頁）を含む。
一部の実施形態では、非天然核酸は、糖環の５’－位置および２’－位置にて（国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９４／０２９９３号）、５’－ＣＨ２置換２’－Ｏ保護ヌクレオシド等の修飾を含む（Ｗｕら、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ、２０００年、８３巻、１１２７～１１４３頁、およびＷｕら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．１９９９年、１０巻、９２１～９２４頁）。場合によっては、非天然核酸は、オリゴヌクレオチド中への組み込みのために調製されたアミド連結ヌクレオシドダイマーを含み、ダイマー内の３’連結ヌクレオシド（５’から３’）は、２’－ＯＣＨ３、および５’－（Ｓ）－ＣＨ３を含む（Ｍｅｓｍａｅｋｅｒら、Ｓｙｎｌｅｔｔ、１９９７年、１２８７～１２９０頁）。非天然核酸は、２’－置換５’－ＣＨ２（またはＯ）修飾ヌクレオシドを含んでもよい（国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９２／０１０２０号）。非天然核酸は、５’－メチレンホスホネートＤＮＡおよびＲＮＡモノマー、ならびにダイマーを含んでもよい（Ｂｏｈｒｉｎｇｅｒら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、１９９３年、３４巻、２７２３～２７２６頁；Ｃｏｌｌｉｎｇｗｏｏｄら、Ｓｙｎｌｅｔｔ、１９９５年、７巻、７０３～７０５頁；およびＨｕｔｔｅｒら、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ、２００２年、８５巻、２７７７～２８０６頁）。非天然核酸は、２’－置換を有する５’－ホスホネートモノマー（米国特許出願公開第２００６／００７４０３５号）および他の修飾５’－ホスホネートモノマー（国際公開第１９９７／３５８６９号）を含んでもよい。非天然核酸は、５’－修飾メチレンホスホネートモノマー（ＥＰ６１４９０７号およびＥＰ６２９６３３号）を含んでもよい。非天然核酸は、５’－位置および／または６’－位置にてヒドロキシル基を含む５’－または６’－ホスホネートリボヌクレオシドの類似体を含んでもよい（Ｃｈｅｎら、Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ，Ｓｕｌｆｕｒ ａｎｄ Ｓｉｌｉｃｏｎ、２００２年、７７７巻、１７８３～１７８６頁；Ｊｕｎｇら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０００年、８巻、２５０１～２５０９頁；Ｇａｌｌｉｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００７年、９２５～９３３頁；およびＨａｍｐｔｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９７６年、１９巻（８号）、１０２９～１０３３頁）。非天然核酸は、５’－ホスフェート基を有する５’－ホスホネートデオキシリボヌクレオシドモノマーおよびダイマーを含んでもよい（Ｎａｗｒｏｔら、Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ、２００６年、１６巻（１号）、６８～８２頁）。非天然核酸は、６’－ホスホネート基を有するヌクレオシドを含んでもよく、５’－位置および／または６’－位置は、置換されていないか、またはチオ－ｔｅｒｔ－ブチル基（ＳＣ（ＣＨ３）３）（およびその類似体）；メチレンアミノ基（ＣＨ２ＮＨ２）（およびその類似体）もしくはシアノ基（ＣＮ）（およびその類似体）で置換されている（Ｆａｉｒｈｕｒｓｔら、Ｓｙｎｌｅｔｔ、２００１年、４巻、４６７～４７２頁；Ｋａｐｐｌｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８６年、２９巻、１０３０～１０３８頁；Ｋａｐｐｌｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８２年、２５巻、１１７９～１１８４頁；Ｖｒｕｄｈｕｌａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８７年、３０巻、８８８～８９４頁；Ｈａｍｐｔｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９７６年、１９巻、１３７１～１３７７頁；Ｇｅｚｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、１９８３年、１０５巻（２６号）、７６３８～７６４０頁；およびＨａｍｐｔｏｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、１９７３年、９５巻（１３号）、４４０４～４４１４頁）。
また、一部の実施形態では、非天然核酸は、糖部分の修飾を含む。場合によっては、核酸は、１つまたはそれ以上のヌクレオシドを含有し、糖基は修飾されている。そのような糖修飾ヌクレオシドは、ヌクレアーゼ安定性の増強、結合親和性の増大、または他の一部の有益な生物学的性質を与え得る。特定の実施形態では、核酸は、化学修飾リボフラノース環部分を含む。化学修飾リボフラノース環の例は、限定されないが、置換基の付加を含む（５’置換基および／または２’置換基；二環式核酸（ＢＮＡ）を形成するような２つの環原子の架橋；Ｓ、Ｎ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ＝Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキルまたは保護基）によるリボシル環酸素原子の置き換え；およびそれらの組合せを含む。化学修飾糖の例は、国際公開第２００８／１０１１５７号、米国特許出願公開第２００５／０１３０９２３号、および国際公開第２００７／１３４１８１号において見出すことができる。
一部の例では、修飾核酸は、修飾糖または糖類似体を含む。ゆえに、リボースおよびデオキシリボースに加えて、糖部分は、ペントース、デオキシペントース、ヘキソース、デオキシヘキソース、グルコース、アラビノース、キシロース、リキソース、または糖「類似体」シクロペンチル基であり得る。糖は、ピラノシル形態であってもフラノシル形態であってもよい。糖部分は、リボース、デオキシリボース、アラビノース、または２’－Ｏ－アルキルリボースのフラノシドであってもよく、そして糖は、各複素環塩基に、［アルファ］または［ベータ］アノマー配置で結合している。糖修飾は、以下に限定されないが、２’－アルコキシ－ＲＮＡ類似体、２’－アミノ－ＲＮＡ類似体、２’－フルオロ－ＤＮＡ、および２’－アルコキシ－またはアミノ－ＲＮＡ／ＤＮＡキメラを含む。例えば、糖修飾は、２’－Ｏ－メチル－ウリジンを含んでも、２’－Ｏ－メチル－シチジンを含んでもよい。糖修飾は、２’－Ｏ－アルキル置換デオキシリボヌクレオシドおよび２’－Ｏ－エチレングリコール様リボヌクレオシドを含む。これらの糖または糖類似体、および各「ヌクレオシド」（そのような糖または類似体が、複素環塩基（核酸塩基）に結合している）の調製が知られている。また、糖修飾をして、他の修飾と組み合わせてもよい。
糖部分への修飾として、リボースおよびデオキシリボースの天然の修飾、および非天然の修飾が挙げられる。糖修飾は、以下に限定されないが、２’位置にて以下の修飾：ＯＨ；Ｆ；Ｏ－、Ｓ－もしくはＮ－アルキル；Ｏ－、Ｓ－もしくはＮ－アルケニル；Ｏ－、Ｓ－もしくはＮ－アルキニル；またはＯ－アルキル－Ｏ－アルキルを含み、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、置換されているか、または置換されていないＣ１～Ｃ１０、アルキル、もしくはＣ２～Ｃ１０アルケニルおよびアルキニルであってもよい。また、２’糖修飾は、以下に限定されないが、－Ｏ［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＮＨ２、および－Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＮ［（ＣＨ２）ｎＣＨ３）］２（式中、ｎおよびｍは、１～約１０である）を含む。
２’位置での他の修飾は、以下に限定されないが：Ｃ１～Ｃ１０低級アルキル、置換低級アルキル、アルカリル、アラルキル、Ｏ－アルカリル、Ｏ－アラルキル、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＯＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＮＯ２、ＮＯ２、Ｎ３、ＮＨ２、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルカリル、アミノアルキルアミノ、ポリアルキルアミノ、置換シリル、ＲＮＡ切断基、リポーター基、挿入剤、オリゴヌクレオチドの薬物動態学的性質を向上させる基、またはオリゴヌクレオチドの薬力学的性質を向上させる基、および類似の性質を有する他の置換基を含む。また、類似の修飾が、３’末端ヌクレオチド上の、または２’－５’連結オリゴヌクレオチド内の糖上の他の位置、特に糖の３’位置、そして５’末端ヌクレオチドの５’位置にてなされる。また、修飾糖は、ＣＨ２およびＳ等の架橋環酸素にて修飾を含有するものを含む。また、ヌクレオチド糖類似体は、ペントフラノシル糖の代わりにシクロブチル部分等の糖模擬物を有してもよい。そのような修飾糖構造の調製を教示しており、かつ広範な塩基修飾を詳述かつ記載する多数の米国特許が存在し、例えば、米国特許第４，９８１，９５７号；米国特許第５，１１８，８００号；米国特許第５，３１９，０８０号；米国特許第５，３５９，０４４号；米国特許第５，３９３，８７８号；米国特許第５，４４６，１３７号；米国特許第５，４６６，７８６号；米国特許第５，５１４，７８５号；米国特許第５，５１９，１３４号；米国特許第５，５６７，８１１号；米国特許第５，５７６，４２７号；米国特許第５，５９１，７２２号；米国特許第５，５９７，９０９号；米国特許第５，６１０，３００号；米国特許第５，６２７，０５３号；米国特許第５，６３９，８７３号；米国特許第５，６４６，２６５号；米国特許第５，６５８，８７３号；米国特許第５，６７０，６３３号；米国特許第４，８４５，２０５号；米国特許第５，１３０，３０２号；米国特許第５，１３４，０６６号；米国特許第５，１７５，２７３号；米国特許第５，３６７，０６６号；米国特許第５，４３２，２７２号；米国特許第５，４５７，１８７号；米国特許第５，４５９，２５５号；米国特許第５，４８４，９０８号；米国特許第５，５０２，１７７号；米国特許第５，５２５，７１１号；米国特許第５，５５２，５４０号；米国特許第５，５８７，４６９号；米国特許第５，５９４，１２１号、米国特許第５，５９６，０９１号；米国特許第５，６１４，６１７号；米国特許第５，６８１，９４１号；および米国特許第５，７００，９２０号がある。これらの特許はそれぞれ、その全体が参照によって本明細書に組み入れられる。
修飾糖部分を有する核酸の例として、以下に限定されないが、５’－ビニル、５’－メチル（ＲまたはＳ）、４’－Ｓ、２’－Ｆ、２’－ＯＣＨ３および２’－Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３置換基を含む核酸が挙げられる。また、２’位置での置換基は、アリル、アミノ、アジド、チオ、Ｏ－アリル、Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）、ＯＣＦ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２－Ｏ－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）およびＯ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）から選択することができ、式中、ＲｍおよびＲｎは、それぞれ独立して、Ｈ、または置換されたかもしくは置換されていないＣ１～Ｃ１０アルキルである。
特定の実施形態では、本明細書に記載される核酸は、１つまたはそれ以上の二環式核酸を含む。特定のそのような実施形態では、二環式核酸は、４’リボシル環原子と２’リボシル環原子との間に架橋を含む。特定の実施形態では、本明細書で提供される核酸は、１つまたはそれ以上の二環式核酸を含み、その中で架橋は、４’から２’の二環式核酸を含む。そのような４’から２’の二環式核酸の例として、以下に限定されないが、式：４’－（ＣＨ２）－Ｏ－２’（ＬＮＡ）；４’－（ＣＨ２）－Ｓ－２’；４’－（ＣＨ２）２－Ｏ－２’（ＥＮＡ）；４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’および４’－ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）－Ｏ－２’、ならびにそれらの類似体（米国特許第７，３９９，８４５号参照）；４’－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）－Ｏ－２’およびその類似体，（国際公開第２００９／００６４７８号、国際公開第２００８／１５０７２９号、米国特許出願公開第２００４／０１７１５７０号、米国特許第７，４２７，６７２号、Ｃｈａｔｔｏｐａｄｈｙａｙａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２０９巻、７４号、１１８～１３４頁、および国際公開第２００８／１５４４０１号参照）の１つが挙げられる。また、例えば：Ｓｉｎｇｈら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９８年、４巻、４５５～４５６頁；Ｋｏｓｈｋｉｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９８年、５４巻、３６０７～３６３０頁；Ｗａｈｌｅｓｔｅｄｔら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．、２０００年、９７巻、５６３３～５６３８頁；Ｋｕｍａｒら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１９９８年、８巻、２２１９～２２２２頁；Ｓｉｎｇｈら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９８年、６３巻、１００３５～１００３９頁；Ｓｒｉｖａｓｔａｖａら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００７年、１２９巻（２６号）８３６２～８３７９頁；Ｅｌａｙａｄｉら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｉｎｖｅｎｓ．Ｄｒｕｇｓ、２００１年、２巻、５５８～５６１頁；Ｂｒａａｓｃｈら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ、２００１年、８巻、１～７頁；Ｏｒａｍら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．、２００１年、３巻、２３９～２４３頁；米国特許第４，８４９，５１３号；米国特許第５，０１５，７３３号；米国特許第５，１１８，８００号；米国特許第５，１１８，８０２号；米国特許第７，０５３，２０７号；米国特許第６，２６８，４９０号；米国特許第６，７７０，７４８号；米国特許第６，７９４，４９９号；米国特許第７，０３４，１３３号；米国特許第６，５２５，１９１号；米国特許第６，６７０，４６１号；および米国特許第７，３９９，８４５号；国際公開第２００４／１０６３５６号、国際公開第１９９４／１４２２６号、国際公開第２００５／０２１５７０号、国際公開第２００７／０９００７１号、および国際公開第２００７／１３４１８１号；米国特許出願公開第２００４／０１７１５７０号、米国特許出願公開第２００７／０２８７８３１号および米国特許出願公開第２００８／００３９６１８号；米国仮特許出願第６０／９８９，５７４号、米国仮特許出願第６１／０２６，９９５号、米国仮特許出願第６１／０２６，９９８号、米国仮特許出願第６１／０５６，５６４号、米国仮特許出願第６１／０８６，２３１号、米国仮特許出願第６１／０９７，７８７号および米国仮特許出願第６１／０９９，８４４号；ならびに国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６４５９１号、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６６１５４号、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６８９２２号、および国際出願ＰＣＴ／ＤＫ９８／００３９３号参照。
特定の実施形態では、核酸は、連結核酸を含む。核酸は、あらゆる核酸間連結を用いて、一緒に連結することができる。核酸間連結基の２つの主要なクラスは、リン原子の有無によって定義される。代表的なリン含有核酸間連結として、以下に限定されないが、ホスホジエステル、ホスホトリエステル、メチルホスホネート、ホスホロアミデートおよびホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）が挙げられる。代表的な非リン含有核酸間連結基として、以下に限定されないが、メチレンメチルイミノ（－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｏ－ＣＨ２－）、チオジエステル（－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－）、チオノカルバメート（－Ｏ－Ｃ（Ｏ）（ＮＨ）－Ｓ－）；シロキサン（－Ｏ－Ｓｉ（Ｈ）２－Ｏ－）；およびＮ，Ｎ＊－ジメチルヒドラジン（－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－Ｎ（ＣＨ３））が挙げられる。特定の実施形態では、キラル原子を有する核酸間連結は、ラセミ混合物として、別個の鏡像異性体、例えば、アルキルホスホネートおよびホスホロチオエートとして調製することができる。非天然核酸は、単一の修飾を含有してもよい。非天然核酸は、部分の１つの内部に、または異なる部分間に、複数の修飾を含有してもよい。
核酸に対する骨格ホスフェート修飾は、以下に限定されないが、メチルホスホネート、ホスホロチオエート、ホスホロアミデート（架橋または非架橋）、ホスホトリエステル、ホスホロジチオエート、ホスホジチオエート、およびボラノホスフェートを含み、そしてあらゆる組合せで用いることができる。また、他の非ホスフェート結合を用いてもよい。
一部の実施形態では、骨格修飾（例えば、メチルホスホネート、ホスホロチオエート、ホスホロアミデートおよびホスホロジチオエートヌクレオチド間結合）は、修飾核酸に免疫調節性活性を付与することができ、かつ／またはその安定性をインビボで増強することができる。
一部の例では、リン誘導体（または修飾リン酸基）が、糖または糖類似体部分に結合しており、モノホスフェート、ジホスフェート、トリホスフェート、アルキルホスホネート、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホロアミデート等であり得る。修飾ホスフェート結合または非ホスフェート結合を含有する例示的なポリヌクレオチドは、Ｐｅｙｒｏｔｔｅｓら、１９９６年、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２４巻：１８４１～１８４８頁；Ｃｈａｔｕｒｖｅｄｉら、１９９６年、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２４巻：２３１８～２３２３頁；およびＳｃｈｕｌｔｚら（１９９６年）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２４巻：２９６６～２９７３頁；Ｍａｔｔｅｕｃｃｉ、１９９７年、「Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ａｎａｌｏｇｓ： ａｎ Ｏｖｅｒｖｉｅｗ」（Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ａｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｇｅｎｔｓ（ＣｈａｄｗｉｃｋおよびＣａｒｄｅｗ編）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ）；Ｚｏｎ、１９９３年、「Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｔｈｉｏａｔｅｓ」（Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｆｏｒ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ、１６５～１９０頁）；Ｍｉｌｌｅｒら、１９７１年、ＪＡＣＳ ９３巻：６６５７～６６６５頁；Ｊａｇｅｒら、１９８８年、Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７巻：７２４７～７２４６頁；Ｎｅｌｓｏｎら、１９９７年、ＪＯＣ ６２巻：７２７８～７２８７頁；米国特許第５，４５３，４９６号；ならびにＭｉｃｋｌｅｆｉｅｌｄ、２００１年、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．８巻：１１５７～１１７９頁において見出すことができる。
場合によっては、骨格修飾は、ホスホジエステル結合を、代わりの部分、例えばアニオン基、中性基またはカチオン基で置き換えることを含む。そのような修飾の例として、以下が挙げられる：アニオンヌクレオシド間結合；Ｎ３’からＰ５’のホスホロアミデート修飾；ボラノホスフェートＤＮＡ；プロオリゴヌクレオチド；中性ヌクレオシド間結合、例えばメチルホスホネート；アミド連結ＤＮＡ；メチレン（メチルイミノ）結合；ホルムアセタールおよびチオホルムアセタール結合；スルホニル基を含有する骨格；モルフォリノオリゴ；ペプチド核酸（ＰＮＡ）；および正に帯電するデオキシリボ核グアニジン（ＤＮＧ）オリゴ（Ｍｉｃｋｌｅｆｉｅｌｄ、２００１年、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ８巻：１１５７～１１７９頁）。修飾核酸は、１つまたはそれ以上の修飾を含むキメラ骨格または混合骨格、例えば、ホスホジエステル結合およびホスホロチオネート結合の組合せ等のホスフェート結合の組合せを含んでもよい。
ホスフェートの代わりの例として、短鎖アルキルもしくはシクロアルキルヌクレオシド間結合、混合ヘテロ原子およびアルキルもしくはシクロアルキルヌクレオシド間結合、または１つもしくはそれ以上の短鎖ヘテロ原子間結合もしくは複素環ヌクレオシド間結合が挙げられる。これらとして、モルフォリノ結合（ヌクレオシドの糖部分から部分的に形成される）；シロキサン骨格；スルフィド、スルホキシドおよびスルホン骨格；ホルムアセチルおよびチオホルムアセチル骨格；メチレンホルムアセチルおよびチオホルムアセチル骨格；アルケン含有骨格；スルファメート骨格；メチレンイミノおよびメチレンヒドラジノ骨格；スルホネートおよびスルホンアミド骨格；アミド骨格；ならびに混合Ｎ、Ｏ、ＳおよびＣＨ２構成要素部分を有するその他のものを有するものが挙げられる。多数の米国特許が、これらのタイプのホスフェート置き換えを形成して用いる方法を開示しており、以下に限定されないが、米国特許第５，０３４，５０６号；５，１６６，３１５号；米国特許第５，１８５，４４４号；米国特許第５，２１４，１３４号；米国特許第５，２１６，１４１号；米国特許第５，２３５，０３３号；米国特許第５，２６４，５６２号；米国特許第５，２６４，５６４号；米国特許第５，４０５，９３８号；米国特許第５，４３４，２５７号；米国特許第５，４６６，６７７号；米国特許第５，４７０，９６７号；米国特許第５，４８９，６７７号；米国特許第５，５４１，３０７号；米国特許第５，５６１，２２５号；米国特許第５，５９６，０８６号；米国特許第５，６０２，２４０号；米国特許第５，６１０，２８９号；米国特許第５，６０２，２４０号；米国特許第５，６０８，０４６号；米国特許第５，６１０，２８９号；米国特許第５，６１８，７０４号；米国特許第５，６２３，０７０号；米国特許第５，６６３，３１２号；米国特許第５，６３３，３６０号；米国特許第５，６７７，４３７号；および米国特許第５，６７７，４３９号が挙げられる。また、ヌクレオチド置換において、ヌクレオチドの糖部分およびホスフェート部分の双方を、例えばアミド型結合（アミノエチルグリシン）（ＰＮＡ）によって置き換えることができることが理解される。米国特許第５，５３９，０８２号；米国特許第５，７１４，３３１号；および米国特許第５，７１９，２６２号は、ＰＮＡ分子を形成して用いる方法を教示しており、これらの特許はそれぞれ、参照によって本明細書に組み入れられる。また、Ｎｉｅｌｓｅｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９１年、２５４巻、１４９７～１５００頁参照。また、他のタイプの分子（コンジュゲート）を、ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体に連結して、例えば細胞吸収を増強することも可能である。コンジュゲートは、ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体に化学的に連結することができる。そのようなコンジュゲートは、以下に限定されないが、脂質部分、例えば、コレステロール部分（Ｌｅｔｓｉｎｇｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９８９年、８６巻、６５５３～６５５６頁）、コール酸（Ｍａｎｏｈａｒａｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．、１９９４年、４巻、１０５３～１０６０頁）、チオエーテル、例えばヘキシル－Ｓ－トリチルチオール（Ｍａｎｏｈａｒａｎら、Ａｎｎ．ＫＹ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、１９９２年、６６０巻、３０６～３０９；Ｍａｎｏｈａｒａｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．、１９９３年、３巻、２７６５～２７７０頁）、チオコレステロール（Ｏｂｅｒｈａｕｓｅｒら、Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．、１９９２年、２０巻、５３３～５３８頁）、脂肪族鎖、例えばドデカンジオールもしくはウンデシル残基（Ｓａｉｓｏｎ－Ｂｅｈｍｏａｒａｓら、ＥＭ５ＯＪ、１９９１年、１０巻、１１１１～１１１８頁；Ｋａｂａｎｏｖら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．、１９９０年、２５９巻、３２７～３３０頁；Ｓｖｉｎａｒｃｈｕｋら、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ、１９９３年、７５巻、４９～５４頁）、リン脂質、例えばジ－ヘキサデシル－ｒａｃ－グリセリンもしくはトリエチルアンモニウム１－ジ－Ｏ－ヘキサデシル－ｒａｃ－グリセロ－Ｓ－Ｈ－ホスホネート（Ｍａｎｏｈａｒａｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９５年、３６巻、３６５１～３６５４頁；Ｓｈｅａら、Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．、１９９０年、１８巻、３７７７～３７８３頁）、ポリアミンもしくはポリエチレングリコール鎖（Ｍａｎｏｈａｒａｎら、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ、１９９５年、１４巻、９６９～９７３頁）、アダマンタン酢酸（Ｍａｎｏｈａｒａｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９５年、３６巻、３６５１～３６５４頁）、パルミチル部分（Ｍｉｓｈｒａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、１９９５年、１２６４巻、２２９～２３７頁）、またはオクタデシルアミンもしくはヘキシルアミノ－カルボニル－オキシコレステロール部分（Ｃｒｏｏｋｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９６年、２７７巻、９２３～９３７頁）を含む。多数の米国特許が、そのようなコンジュゲートの調製を教示しており、以下に限定されないが、米国特許第４，８２８，９７９号；米国特許第４，９４８，８８２号；米国特許第５，２１８，１０５号；米国特許第５，５２５，４６５号；米国特許第５，５４１，３１３号；米国特許第５，５４５，７３０号；米国特許第５，５５２，５３８号；米国特許第５，５７８，７１７；米国特許第５，５８０，７３１号；米国特許第５，５８０，７３１号；米国特許第５，５９１，５８４号；米国特許第５，１０９，１２４号；米国特許第５，１１８，８０２号；米国特許第５，１３８，０４５号；米国特許第５，４１４，０７７号；米国特許第５，４８６，６０３号；米国特許第５，５１２，４３９号；米国特許第５，５７８，７１８号；米国特許第５，６０８，０４６号；米国特許第４，５８７，０４４号；米国特許第４，６０５，７３５号；米国特許第４，６６７，０２５号；米国特許第４，７６２，７７９号；米国特許第４，７８９，７３７号；米国特許第４，８２４，９４１号；米国特許第４，８３５，２６３号；米国特許第４，８７６，３３５号；米国特許第４，９０４，５８２号；米国特許第４，９５８，０１３号；米国特許第５，０８２，８３０号；米国特許第５，１１２，９６３号；米国特許第５，２１４，１３６号；米国特許第５，０８２，８３０号；米国特許第５，１１２，９６３号；米国特許第５，２１４，１３６号；米国特許第５，２４５，０２２号；米国特許第５，２５４，４６９号；米国特許第５，２５８，５０６号；米国特許第５，２６２，５３６号；米国特許第５，２７２，２５０号；米国特許第５，２９２，８７３号；米国特許第５，３１７，０９８号；米国特許第５，３７１，２４１号；米国特許第５，３９１，７２３号；米国特許第５，４１６，２０３号；米国特許第５，４５１，４６３号；米国特許第５，５１０，４７５号；米国特許第５，５１２，６６７号；米国特許第５，５１４，７８５号；米国特許第５，５６５，５５２号；米国特許第５，５６７，８１０号；米国特許第５，５７４，１４２号；米国特許第５，５８５，４８１号；米国特許第５，５８７，３７１号；米国特許第５，５９５，７２６号；米国特許第５，５９７，６９６号；米国特許第５，５９９，９２３号；米国特許第５，５９９，９２８号および米国特許第５，６８８，９４１号が挙げられる。
場合によっては、非天然核酸はさらに、非天然の塩基対を形成する。非天然ＤＮＡまたはＲＮＡ塩基対（ＵＢＰ）をインビボ条件下で形成することができる例示的な非天然ヌクレオチドとして、以下に限定されないが、ＴＰＴ３、ｄＴＰＴ３、５ＳＩＣＳ、ｄ５ＳＩＣＳ、ＮａＭ、ｄＮａＭ、ＣＮＭＯ、ｄＣＮＭＯ、およびそれらの組合せが挙げられる。本明細書に開示されるＩＬ－１５コンジュゲートを調製するのに用いることができる非天然ＵＢＰを形成することができる非天然ヌクレオチドの他の例を、Ｄｉｅｎら、Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ、２０１８年、１４０巻：１６１１５～１６１２３頁；Ｆｅｌｄｍａｎら、Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ、２０１７年、１３９巻：１１４２７～１１４３３頁；Ｌｅｄｂｅｔｔｅｒら、Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ、２０１８年、１４０巻：７５８～７６５頁；Ｄｈａｍｉら、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０１４年、４２巻：１０２３５～１０２４４頁；Ｍａｌｙｓｈｅｖら、Ｎａｔｕｒｅ、２０１４年、５０９巻：３８５～３８８頁；Ｂｅｔｚら、Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ、２０１３年、１３５巻：１８６３７～１８６４３頁；Ｌａｖｅｒｇｎｅら、Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ．２０１３年、１３５巻：５４０８～５４１９頁；およびＭａｌｙｓｈｅｖら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、２０１２年、１０９巻：１２００５～１２０１０頁において見出すことができる。一部の実施形態では、非天然ヌクレオチドとして、以下が挙げられる：
Figure 2022544817000116
一部の実施形態では、本明細書に開示されるＩＬ－１５コンジュゲートを調製するのに用いることができる非天然ヌクレオチドは、式
Figure 2022544817000117
 の化合物に由来し得、
式中、Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、メトキシ、メタンチオール、メタンセレノール、ハロゲン、シアノ、およびアジドからなる群から選択され；
波線は、リボシルまたは２’－デオキシリボシルへの結合を示し、リボシル部分または２’－デオキシリボシル部分の５’ヒドロキシ基は、遊離形態であり、または場合により、モノホスフェート基、ジホスフェート基またはトリホスフェート基に結合されている。
一部の実施形態では、本明細書に開示されるＩＬ－１５コンジュゲートを調製するのに用いることができる非天然ヌクレオチドは、
Figure 2022544817000118
 に由来し得る。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＩＬ－１５コンジュゲートを調製するのに用いることができる非天然ヌクレオチドは、
Figure 2022544817000119
 またはその塩を含む。
一部の実施形態では、非天然の塩基対は、Ｄｕｍａｓら、「Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ ｌｏｇｉｃａｌ ｃｏｄｏｎ ｒｅａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ－Ｅｘｐａｎｄｉｎｇ ｔｈｅ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｉｎ ｂｉｏｌｏｇｙ」、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、６巻：５０～６９頁（２０１５年）に記載される非天然アミノ酸を生成する。
一部の実施形態では、非天然アミノ酸は、非天然核酸を含む合成コドンによってサイトカイン（例えば、ＩＬポリペプチド）に組み込まれる。一部の例では、非天然アミノ酸は、直交する修飾シンセターゼ／ｔＲＮＡ対によってサイトカインに組み込まれる。このような直交した対は、ａ）他の内因性アミノ酸の非天然ｔＲＮＡ上への付加、およびｂ）非天然アミノ酸の他の内因性ｔＲＮＡ上への付加を最小限にしながら、非天然ｔＲＮＡに非天然アミノ酸を付加することができる非天然シンセターゼを含む。このような直交した対は、ａ）内因性シンセターゼによって他の内因性アミノ酸を付加されることを避けながら、非天然シンセターゼによる付加を受けることが可能なｔＲＮＡを含む。一部の実施形態では、このような対は、細菌、酵母、古細菌、またはヒト供給源等の種々の生物から同定される。一部の実施形態では、直交性シンセターゼ／ｔＲＮＡ対は、単一の生物由来の成分を含む。一部の実施形態では、直交性シンセターゼ／ｔＲＮＡ対は、２つの異なる生物由来の成分を含む。一部の実施形態では、直交性シンセターゼ／ｔＲＮＡ対は、修飾前に２つの異なるアミノ酸の翻訳を促進する成分を含む。一部の実施形態では、直交性シンセターゼは、修飾アラニンシンセターゼである。一部の実施形態では、直交性シンセターゼは、修飾アルギニンシンセターゼである。一部の実施形態では、直交性シンセターゼは、修飾アスパラギンシンセターゼである。一部の実施形態では、直交性シンセターゼは、修飾アスパラギン酸シンセターゼである。一部の実施形態では、直交性シンセターゼは、修飾システインシンセターゼである。一部の実施形態では、直交性シンセターゼは、修飾グルタミンシンセターゼである。一部の実施形態では、直交性シンセターゼは、修飾グルタミン酸シンセターゼである。一部の実施形態では、直交性シンセターゼは、修飾アラニングリシンである。一部の実施形態では、直交性シンセターゼは、修飾ヒスチジンシンセターゼである。一部の実施形態では、直交性シンセターゼは、修飾ロイシンシンセターゼである。一部の実施形態では、直交性シンセターゼは、修飾イソロイシンシンセターゼである。一部の実施形態では、直交性シンセターゼは、修飾リジンシンセターゼである。一部の実施形態では、直交性シンセターゼは、修飾メチオニンシンセターゼである。一部の実施形態では、直交性シンセターゼは、修飾フェニルアラニンシンセターゼである。一部の実施形態では、直交性シンセターゼは、修飾プロリンシンセターゼである。一部の実施形態では、直交性シンセターゼは、修飾セリンシンセターゼである。一部の実施形態では、直交性シンセターゼは、修飾スレオニンシンセターゼである。一部の実施形態では、直交性シンセターゼは、修飾トリプトファンシンセターゼである。一部の実施形態では、直交性シンセターゼは、修飾チロシンシンセターゼである。一部の実施形態では、直交性シンセターゼは、修飾バリンシンセターゼである。一部の実施形態では、直交性シンセターゼは、修飾ホスホセリンシンセターゼである。一部の実施形態では、直交性ｔＲＮＡは、修飾アラニンｔＲＮＡである。一部の実施形態では、直交性ｔＲＮＡは、修飾アルギニンｔＲＮＡである。一部の実施形態では、直交性ｔＲＮＡは、修飾アスパラギンｔＲＮＡである。一部の実施形態では、直交性ｔＲＮＡは、修飾アスパラギン酸ｔＲＮＡである。一部の実施形態では、直交性ｔＲＮＡは、修飾システインｔＲＮＡである。一部の実施形態では、直交性ｔＲＮＡは、修飾グルタミンｔＲＮＡである。一部の実施形態では、直交性ｔＲＮＡは、修飾グルタミン酸ｔＲＮＡである。一部の実施形態では、直交性ｔＲＮＡは、修飾アラニングリシンである。一部の実施形態では、直交性ｔＲＮＡは、修飾ヒスチジンｔＲＮＡである。一部の実施形態では、直交性ｔＲＮＡは、修飾ロイシンｔＲＮＡである。一部の実施形態では、直交性ｔＲＮＡは、修飾イソロイシンｔＲＮＡである。一部の実施形態では、直交性ｔＲＮＡは、修飾リジンｔＲＮＡである。一部の実施形態では、直交性ｔＲＮＡは、修飾メチオニンｔＲＮＡである。一部の実施形態では、直交性ｔＲＮＡは、修飾フェニルアラニンｔＲＮＡである。一部の実施形態では、直交性ｔＲＮＡは、修飾プロリンｔＲＮＡである。一部の実施形態では、直交性ｔＲＮＡは、修飾セリンｔＲＮＡである。一部の実施形態では、直交性ｔＲＮＡは、修飾スレオニンｔＲＮＡである。一部の実施形態では、直交性ｔＲＮＡは、修飾トリプトファンｔＲＮＡである。一部の実施形態では、直交性ｔＲＮＡは、修飾チロシンｔＲＮＡである。一部の実施形態では、直交性ｔＲＮＡは、修飾バリンｔＲＮＡである。一部の実施形態では、直交性ｔＲＮＡは、修飾ホスホセリンｔＲＮＡである。
一部の実施形態では、非天然アミノ酸は、アミノアシル（ａａＲＳまたはＲＳ）－ｔＲＮＡシンセターゼ－ｔＲＮＡ対によってサイトカイン（例えば、ＩＬポリペプチド）に組み込まれる。例示的なａａＲＳ－ｔＲＮＡ対としては、限定されないが、メタノカルドコックス・ヤンナスキイ（Ｍｅｔｈａｎｏｃｏｃｃｕｓ ｊａｎｎａｓｃｈｉｉ）（Ｍｊ－Ｔｙｒ）ａａＲＳ／ｔＲＮＡ対、大腸菌ＴｙｒＲＳ（Ｅｃ－Ｔｙｒ）／バチルス・ステアロサーモフィルス（Ｂ．ｓｔｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）ｔＲＮＡＣＵＡ対、大腸菌ＬｅｕＲＳ（Ｅｃ－Ｌｅｕ）／バチルス・ステアロサーモフィルスｔＲＮＡＣＵＡ対、およびピロリシル－ｔＲＮＡ対が挙げられる。一部の例では、非天然アミノ酸は、Ｍｊ－ＴｙｒＲＳ／ｔＲＮＡ対によってサイトカイン（例えば、ＩＬポリペプチド）に組み込まれる。Ｍｊ－ＴｙｒＲＳ／ｔＲＮＡ対によって組み込むことができる例示的なＵＡＡとしては、限定されないが、パラ置換フェニルアラニン誘導体、例えば、ｐ－アミノフェニルアラニンおよびｐ－メトイフェニルアラニン；メタ置換チロシン誘導体、例えば、３－アミノチロシン、３－ニトロチロシン、３，４－ジヒドロキシフェニルアラニン、および３－ヨードチロシン；フェニルセレノシステイン；ｐ－ボロノフェニルアラニン；およびｏ－ニトロベンジルチロシンが挙げられる。
一部の例では、非天然アミノ酸は、Ｅｃ－Ｔｙｒ／ｔＲＮＡＣＵＡ対またはＥｃ－Ｌｅｕ／ｔＲＮＡＣＵＡ対によってサイトカイン（例えば、ＩＬポリペプチド）に組み込まれる。Ｅｃ－Ｔｙｒ／ｔＲＮＡＣＵＡまたはＥｃ－Ｌｅｕ／ｔＲＮＡＣＵＡ対によって組み込まれ得る例示的なＵＡＡとしては、限定されないが、ベンゾフェノン、ケトン、ヨウ化物、またはアジド置換基を含むフェニルアラニン誘導体；Ｏ－プロパルギルチロシン；α－アミノカプリル酸、Ｏ－メチルチロシン、Ｏ－ニトロベンジルシステイン；および３－（ナフタレン－２－イルアミノ）－２－アミノ－プロパン酸が挙げられる。
一部の例では、非天然アミノ酸は、ピロリシル－ｔＲＮＡ対によってサイトカイン（例えば、ＩＬポリペプチド）に組み込まれる。場合によっては、ＰｙｌＲＳは、古細菌、例えば、メタン生成古細菌から得られる。場合によっては、ＰｙｌＲＳは、メタノサルキナ・バルケリ（Ｍｅｔｈａｎｏｓａｒｃｉｎａ ｂａｒｋｅｒｉ）、メタノサルキナ・マゼイ（Ｍｅｔｈａｎｏｓａｒｃｉｎａ ｍａｚｅｉ）、またはメタノサルキナ・アセチボランス（Ｍｅｔｈａｎｏｓａｒｃｉｎａ ａｃｅｔｉｖｏｒａｎｓ）から得られる。ピロリシル－ｔＲＮＡ対によって組み込まれ得る例示的なＵＡＡとしては、限定されないが、アミドおよびカルバメート置換リジン、例えば、２－アミノ－６－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－カルボキサミド）ヘキサン酸、Ｎ－ε－Ｄ－プロルイル－Ｌ－リジンおよびＮ－ε－シクロペンチルオキシカルボニル－Ｌ－リジン；Ｎ－ε－アクリロイル－Ｌ－リジン；Ｎ－ε－［（１－（６－ニトロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）エトキシ）カルボニル］－Ｌ－リジン；およびＮ－ε－（１－メチルシクロプロ－２－エンカルボキサミド）リジンが挙げられる。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＩＬ－１５コンジュゲートは、メタノサルキナ・バルケリ ピロリシル－ｔＲＮＡシンセターゼ（Ｍｂ ＰｙｌＲＳ）によって非天然アミノ酸、例えば、Ｎ６－（（２－アジドエトキシ）－カルボニル）－Ｌ－リジン（ＡｚＫ）を選択的に付加される、Ｍ．マゼイ ｔＲＮＡの使用によって調製され得る。他の方法は、当業者に公知であり、例えば、Ｚｈａｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ ２０１７年、５５１巻（７６８２号）：６４４～６４７頁に開示されるものである。
一部の例では、非天然アミノ酸は、米国特許第９，９８８，６１９号および米国特許第９，９３８，５１６号に開示されるシンセターゼによって、本明細書に記載されるサイトカイン（例えば、ＩＬポリペプチド）に組み込まれる。
本明細書に開示される構築物またはベクターが導入されている宿主細胞は、注目するｔＲＮＡ、ｔＲＮＡシンセターゼおよびタンパク質が産生されるような適切な培地中で培養されるか、または維持される。また、培地は、非天然アミノ酸を、注目するタンパク質が非天然アミノ酸を組み込むように含む。また、一部の実施形態では、細菌、植物または藻類由来のヌクレオシド三リン酸トランスポーター（ＮＴＴ）が、宿主細胞中に存在する。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＩＬ－１５コンジュゲートは、ＮＴＴを発現する宿主細胞の使用によって調製される。一部の実施形態では、宿主細胞に用いられるヌクレオチドヌクレオシド三リン酸トランスポーターは、ＴｐＮＴＴ１、ＴｐＮＴＴ２、ＴｐＮＴＴ３、ＴｐＮＴＴ４、ＴｐＮＴＴ５、ＴｐＮＴＴ６、ＴｐＮＴＴ７、ＴｐＮＴＴ８（Ｔ．シュードナナ（Ｔ．ｐｓｅｕｄｏｎａｎａ））、ＰｔＮＴＴ１、ＰｔＮＴＴ２、ＰｔＮＴＴ３、ＰｔＮＴＴ４、ＰｔＮＴＴ５、ＰｔＮＴＴ６（Ｐ．トリコルナータム（Ｐ．ｔｒｉｃｏｒｎｕｔｕｍ））、ＧｓＮＴＴ（ガルジエリア・スルフラリア（Ｇａｌｄｉｅｒｉａ ｓｕｌｐｈｕｒａｒｉａ））、ＡｔＮＴＴ１、ＡｔＮＴＴ２（シロイヌナズナ（Ａｒａｂｉｄｏｐｓｉｓ ｔｈａｌｉａｎａ））、ＣｔＮＴＴ１、ＣｔＮＴＴ２（クラミジア・トラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ））、ＰａｍＮＴＴ１、ＰａｍＮＴＴ２（プロトクラミジア・アモエボフィラ（Ｐｒｏｔｏｃｈｌａｍｙｄｉａ ａｍｏｅｂｏｐｈｉｌａ））、ＣｃＮＴＴ（ケディバクター・カリオフィルス（Ｃａｅｄｉｂａｃｔｅｒ ｃａｒｙｏｐｈｉｌｕｓ））、ＲｐＮＴＴ１（発疹チフスリケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ））から選択することができる。一部の実施形態では、ＮＴＴは、ＰｔＮＴＴ１、ＰｔＮＴＴ２、ＰｔＮＴＴ３、ＰｔＮＴＴ４、ＰｔＮＴＴ５およびＰｔＮＴＴ６から選択される。一部の実施形態では、ＮＴＴはＰｔＮＴＴ１である。一部の実施形態では、ＮＴＴはＰｔＮＴＴ２である。一部の実施形態では、ＮＴＴはＰｔＮＴＴ３である。一部の実施形態では、ＮＴＴはＰｔＮＴＴ４である。一部の実施形態では、ＮＴＴはＰｔＮＴＴ５である。一部の実施形態では、ＮＴＴはＰｔＮＴＴ６である。用いることができる他のＮＴＴが、Ｚｈａｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ ２０１７年、５５１巻（７６８２号）：６４４～６４７頁；Ｍａｌｙｓｈｅｖら、Ｎａｔｕｒｅ ２０１４年（５０９巻（７５００号）、３８５～３８８頁；およびＺｈａｎｇら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、２０１７年、１１４巻：１３１７～１３２２頁において開示されている。
直交性ｔＲＮＡシンセターゼ／ｔＲＮＡ対は、ｔＲＮＡに非天然アミノ酸をチャージして、非天然アミノ酸をポリペプチド鎖中にコドンに応じて組み込む。例示的なａａＲＳ－ｔＲＮＡ対として、以下に限定されないが、メタノコッカス・ヤンナスキイ（Ｍｅｔｈａｎｏｃｏｃｃｕｓ ｊａｎｎａｓｃｈｉｉ）（Ｍｊ－Ｔｙｒ）ａａＲＳ／ｔＲＮＡ対、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＴｙｒＲＳ（Ｅｃ－Ｔｙｒ）／Ｂ．ステアロサーモフィルス（Ｂ．ｓｔｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）ｔＲＮＡＣＵＡ対、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＬｅｕＲＳ（Ｅｃ－Ｌｅｕ）／Ｂ．ステアロサーモフィルス（Ｂ．ｓｔｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）ｔＲＮＡＣＵＡ対およびピロリジル－ｔＲＮＡ対が挙げられる。本開示に従って用いることができる他のａａＲＳ－ｔＲＮＡ対として、Ｆｅｌｄｍａｎら、Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ．、２０１８年、１４０巻：１４４７～１４５４頁；およびＺｈａｎｇら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、２０１７年、１１４巻：１３１７～１３２２頁に記載される、Ｍ．マゼイ（Ｍ．ｍａｚｅｉ）に由来するものが挙げられる。
一部の実施形態では、提供されるのは、本明細書に開示されるＩＬ－１５コンジュゲートを、ＮＴＴおよびｔＲＮＡシンセターゼを発現する細胞系において調製する方法である。本明細書に記載される一部の実施形態では、ＮＴＴは、ＰｔＮＴＴ１、ＰｔＮＴＴ２、ＰｔＮＴＴ３、ＰｔＮＴＴ４、ＰｔＮＴＴ５およびＰｔＮＴＴ６から選択され、そしてｔＲＮＡシンセターゼは、メタノコッカス・ヤンナスキイ（Ｍｅｔｈａｎｏｃｏｃｃｕｓ ｊａｎｎａｓｃｈｉｉ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＴｙｒＲＳ（Ｅｃ－Ｔｙｒ）／Ｂ．ステアロサーモフィルス（Ｂ．ｓｔｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）およびＭ．マゼイ（Ｍ．ｍａｚｅｉ）から選択される。一部の実施形態では、ＮＴＴはＰｔＮＴＴ１であり、そしてｔＲＮＡシンセターゼは、メタノコッカス・ヤンナスキイ（Ｍｅｔｈａｎｏｃｏｃｃｕｓ ｊａｎｎａｓｃｈｉｉ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＴｙｒＲＳ（Ｅｃ－Ｔｙｒ）／Ｂ．ステアロサーモフィルス（Ｂ．ｓｔｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）およびＭ．マゼイ（Ｍ．ｍａｚｅｉ）に由来する。一部の実施形態では、ＮＴＴはＰｔＮＴＴ２であり、そしてｔＲＮＡシンセターゼは、メタノコッカス・ヤンナスキイ（Ｍｅｔｈａｎｏｃｏｃｃｕｓ ｊａｎｎａｓｃｈｉｉ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＴｙｒＲＳ（Ｅｃ－Ｔｙｒ）／Ｂ．ステアロサーモフィルス（Ｂ．ｓｔｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）およびＭ．マゼイ（Ｍ．ｍａｚｅｉ）に由来する。一部の実施形態では、ＮＴＴはＰｔＮＴＴ３であり、そしてｔＲＮＡシンセターゼは、メタノコッカス・ヤンナスキイ（Ｍｅｔｈａｎｏｃｏｃｃｕｓ ｊａｎｎａｓｃｈｉｉ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＴｙｒＲＳ（Ｅｃ－Ｔｙｒ）／Ｂ．ステアロサーモフィルス（Ｂ．ｓｔｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）およびＭ．マゼイ（Ｍ．ｍａｚｅｉ）に由来する。一部の実施形態では、ＮＴＴはＰｔＮＴＴ３であり、そしてｔＲＮＡシンセターゼは、メタノコッカス・ヤンナスキイ（Ｍｅｔｈａｎｏｃｏｃｃｕｓ ｊａｎｎａｓｃｈｉｉ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＴｙｒＲＳ（Ｅｃ－Ｔｙｒ）／Ｂ．ステアロサーモフィルス（Ｂ．ｓｔｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）およびＭ．マゼイ（Ｍ．ｍａｚｅｉ）に由来する。一部の実施形態では、ＮＴＴはＰｔＮＴＴ４であり、そしてｔＲＮＡシンセターゼは、メタノコッカス・ヤンナスキイ（Ｍｅｔｈａｎｏｃｏｃｃｕｓ ｊａｎｎａｓｃｈｉｉ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＴｙｒＲＳ（Ｅｃ－Ｔｙｒ）／Ｂ．ステアロサーモフィルス（Ｂ．ｓｔｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）およびＭ．マゼイ（Ｍ．ｍａｚｅｉ）に由来する。一部の実施形態では、ＮＴＴはＰｔＮＴＴ５であり、そしてｔＲＮＡシンセターゼは、メタノコッカス・ヤンナスキイ（Ｍｅｔｈａｎｏｃｏｃｃｕｓ ｊａｎｎａｓｃｈｉｉ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＴｙｒＲＳ（Ｅｃ－Ｔｙｒ）／Ｂ．ステアロサーモフィルス（Ｂ．ｓｔｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）およびＭ．マゼイ（Ｍ．ｍａｚｅｉ）に由来する。一部の実施形態では、ＮＴＴはＰｔＮＴＴ６であり、そしてｔＲＮＡシンセターゼは、メタノコッカス・ヤンナスキイ（Ｍｅｔｈａｎｏｃｏｃｃｕｓ ｊａｎｎａｓｃｈｉｉ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＴｙｒＲＳ（Ｅｃ－Ｔｙｒ）／Ｂ．ステアロサーモフィルス（Ｂ．ｓｔｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）およびＭ．マゼイ（Ｍ．ｍａｚｅｉ）に由来する。
一部の実施形態では、本明細書に開示されるＩＬ－１５コンジュゲートは、（ａ）ヌクレオチド三リン酸トランスポーターＰｔＮＴＴ２（全長タンパク質の最初の６５アミノ酸残基が欠失している切断されたバリアントを含む）、（ｂ）所望のアミノ酸配列を有するＩＬ－１５バリアントをコードし、かつ、Ｎ６－（（２－アジドエトキシ）－カルボニル）－Ｌ－リジン（ＡｚＫ）等の非天然アミノ酸が組み込まれることとなる所望の位置にてコドンを提供するように、第１の非天然ヌクレオチドおよび第２の非天然ヌクレオチドを含む非天然の塩基対を含有する二本鎖オリゴヌクレオチドを含むプラスミド、（ｃ）Ｍ．マゼイ（Ｍ．ｍａｚｅｉ）に由来するｔＲＮＡをコードし、かつ、天然の配列の代わりに、認識されるアンチコドンを（ＩＬ－１５バリアントのコドンに）提供するように非天然ヌクレオチドを含むプラスミド、ならびに（ｄ）ｔＲＮＡをコードする同じプラスミドであっても異なるプラスミドであってもよい、Ｍ．バルケリ（Ｍ．ｂａｒｋｅｒｉ）由来ピロリジル－ｔＲＮＡシンセターゼ（Ｍｂ ＰｙｌＲＳ）をコードするプラスミドを含む、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）等の細胞内で調製することができる。一部の実施形態では、細胞はさらに、１つまたはそれ以上の非天然塩基を含むデオキシリボ三リン酸が補充される。一部の実施形態では、細胞はさらに、１つまたはそれ以上の非天然塩基を含むリボ三リン酸が補充される。一部の実施形態では、細胞はさらに、１つまたはそれ以上の非天然アミノ酸、例えばＮ６－（（２－アジドエトキシ）－カルボニル）－Ｌ－リジン（ＡｚＫ）が補充される。一部の実施形態では、所望のＩＬ－１５バリアントのアミノ酸配列をコードする二本鎖オリゴヌクレオチドは、配列番号１を有するタンパク質をコードする配列の、例えば位置１８、２５、４６、５３、７７、もしくは８３にて、または配列番号３を有するタンパク質をコードする配列の位置１９、２６、４７、５４、７８、もしくは８４にてコドンＡＸＣを含有し、Ｘは、非天然ヌクレオチドである。一部の実施形態では、細胞はさらに、タンパク質発現プラスミドであっても別のプラスミドであってもよいプラスミドを含み、これは、天然の配列の代わりに、ＡＸＣマッチングアンチコドンＧＹＴを含むＭ．マゼイ（Ｍ．ｍａｚｅｉ）由来の直交性ｔＲＮＡ遺伝子をコードし、Ｙは、相補的である非天然ヌクレオチドであり、コドン内の非天然ヌクレオチドと同じであっても異なってもよい。一部の実施形態では、コドン内の非天然ヌクレオチドは、アンチコドン内の非天然ヌクレオチドと異なり、かつ相補的である。一部の実施形態では、コドン内の非天然ヌクレオチドは、アンチコドン内の非天然ヌクレオチドと同じである。一部の実施形態では、二本鎖オリゴヌクレオチド内の非天然の塩基対を含む第１の非天然ヌクレオチドおよび第２の非天然ヌクレオチドは、
Figure 2022544817000120
 に由来し得る。一部の実施形態では、二本鎖オリゴヌクレオチド内の非天然の塩基対を含む第１の非天然ヌクレオチドおよび第２の非天然ヌクレオチドは、
Figure 2022544817000121
 に由来し得る。一部の実施形態おいて、第１の非天然ヌクレオチドおよび第２の非天然ヌクレオチドのトリホスフェートは、
Figure 2022544817000122
 またはそれらの塩を含む。一部の実施形態おいて、第１の非天然ヌクレオチドおよび第２の非天然ヌクレオチドのトリホスフェートは、
Figure 2022544817000123
 またはそれらの塩を含む。一部の実施形態では、第１の非天然ヌクレオチドおよび第２の非天然ヌクレオチドを含む二本鎖オリゴヌクレオチドに由来するｍＲＮＡは、
Figure 2022544817000124
 に由来する非天然ヌクレオチドを含むコドンを含み得る。一部の実施形態では、Ｍ．マゼイ（Ｍ．ｍａｚｅｉ）ｔＲＮＡは、ｍＲＮＡの非天然ヌクレオチドを含むコドンを認識する非天然ヌクレオチドを含むアンチコドンを含み得る。Ｍ．マゼイ（Ｍ．ｍａｚｅｉ）ｔＲＮＡ内のアンチコドンは、
Figure 2022544817000125
 に由来する非天然ヌクレオチドを含み得る。一部の実施形態では、ｍＲＮＡは、
Figure 2022544817000126
 に由来する非天然ヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、ｍＲＮＡは、
Figure 2022544817000127
 に由来する非天然ヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、ｍＲＮＡは、
Figure 2022544817000128
 に由来する非天然ヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、ｔＲＮＡは、
Figure 2022544817000129
 に由来する非天然ヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、ｔＲＮＡは、
Figure 2022544817000130
 に由来する非天然ヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、ｔＲＮＡは、
Figure 2022544817000131
 に由来する非天然ヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、ｍＲＮＡは、
Figure 2022544817000132
 に由来する非天然ヌクレオチドを含み、そしてｔＲＮＡは、
Figure 2022544817000133
 に由来する非天然ヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、ｍＲＮＡは、
Figure 2022544817000134
 に由来する非天然ヌクレオチドを含み、そしてｔＲＮＡは、
Figure 2022544817000135
 に由来する非天然ヌクレオチドを含む。宿主細胞は、適切な栄養素を含有する培地中で培養され、そして（ａ）コドンを有するサイトカイン遺伝子をコードするプラスミドの複製に必須である１つまたはそれ以上の非天然塩基を含むデオキシリボヌクレオシドのトリホスフェート、（ｂ）（ｉ）サイトカインのコード配列に対応しており、かつ１つまたはそれ以上の非天然塩基を含むコドンを含有するｍＲＮＡ、および（ｉｉ）１つまたはそれ以上の非天然塩基を含むアンチコドンを含有するｔＲＮＡの転写に必須の１つまたはそれ以上の非天然塩基を含むリボヌクレオシドのトリホスフェート、ならびに（ｃ）注目するサイトカインのポリペプチド配列中に組み込まれることとなる非天然アミノ酸が補充される。続いて、宿主細胞は、注目するタンパク質の発現を可能にする条件下で維持される。
発現される、１つまたはそれ以上の非天然アミノ酸、例えばＡｚＫを含む、結果として生じるタンパク質は、当業者に知られている方法によって精製することができ、そしてその後、当業者に知られている条件の下で、本明細書に開示される所望の平均分子量を有するＰＥＧ鎖を含むＤＢＣＯ等のアルキンと反応させて、本明細書に開示されるＩＬ－１５コンジュゲートを与えることができる。他の方法が当業者に知られており、例えば、Ｚｈａｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ ２０１７年、５５１巻（７６８２号）：６４４～６４７頁；国際公開第２０１５１５７５５５号；国際公開第２０１５０２１４３２号；国際公開第２０１６１１５１６８号；国際公開第２０１７１０６７６７号；国際公開第２０１７２２３５２８号；国際公開第２０１９０１４２６２号；国際公開第２０１９０１４２６７号；国際公開第２０１９０２８４１９号；および国際公開第２０１９／０２８４２５号に開示されるものがある。
これ以外にも、非天然アミノ酸を含むサイトカイン（例えばＩＬ－１５）ポリペプチドは、ｔＲＮＡおよびアミノアシルｔＲＮＡシンセターゼを含み、そして１つまたはそれ以上のインフレーム直交性（終止）コドンを有する、注目する核酸配列を含む、本明細書に記載される核酸構築物を宿主細胞中に導入することによって調製される。宿主細胞は、適切な栄養素を含有する培地中で培養され、（ａ）新しいコドンおよびアンチコドンを有するサイトカイン遺伝子をコードするプラスミドの複製に必要とされる１つまたはそれ以上の非天然塩基を含むデオキシリボヌクレオシドのトリホスフェート、（ｂ）（ｉ）コドンを含有するサイトカイン配列、および（ｉｉ）アンチコドンを含有する直交性ｔＲＮＡに対応するｍＲＮＡの転写に必要とされるリボヌクレオシドのトリホスフェート、ならびに（ｃ）非天然アミノ酸が補充される。続いて、宿主細胞は、注目するタンパク質の発現を可能にする条件下で維持される。非天然アミノ酸は、ポリペプチド鎖中に非天然コドンに応じて組み込まれる。例えば、１つまたはそれ以上の非天然アミノ酸は、サイトカイン（例えばＩＬ－１５）ポリペプチド中に組み込まれる。これ以外にも、２つまたはそれ以上の非天然アミノ酸を、タンパク質内の２つまたはそれ以上の部位にてサイトカイン（例えばＩＬ－１５）ポリペプチド中に組み込んでもよい。
非天然アミノ酸を組み込んでいるサイトカイン（例えばＩＬ－１５）ポリペプチドが宿主細胞内に産生されると、そこから、酵素的溶解、化学的溶解、および／または浸透圧溶解、ならびに物理的破壊が挙げられる、当技術分野において知られている種々の技術によって抽出することができる。サイトカイン（例えばＩＬ－１５）ポリペプチドは、当技術分野において知られている標準的な技術、例えば分取イオン交換クロマトグラフィー、疎水性クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、または当業者に知られている他のあらゆる適切な技術によって精製することができる。
適切な宿主細胞として、細菌細胞（例えば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、ＢＬ２１（ＤＥ３））が挙げられるが、最も適切には、宿主細胞は、真核細胞、例えば、昆虫細胞（例えば、ドロソフィラ・メラノガスター（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ）等のショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）属）、酵母細胞、線虫（例えば、Ｃ．エレガンス（Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ））、マウス（例えば、ハツカネズミ（Ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ））、哺乳動物細胞（例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）またはＣＯＳ細胞、ヒト２９３Ｔ細胞、ＨｅＬａ細胞、ＮＩＨ ３Ｔ３細胞、およびマウス赤白血病（ＭＥＬ）細胞）、ヒト細胞、または他の真核細胞である。他の適切な宿主細胞が、当業者に知られている。適切には、宿主細胞は、哺乳動物細胞、例えばヒト細胞または昆虫細胞である。一部の実施形態では、適切な宿主細胞は、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）を含む。
本発明の実施形態において通常用いることができる他の適切な宿主細胞は、実施例のセクションに述べられているものである。ベクターＤＮＡは、従来の形質転換技術または形質移入技術を介して、宿主細胞中に導入することができる。本明細書で使用される場合、用語「形質転換」および「形質移入」は、リン酸カルシウムもしくは塩化カルシウム共沈降、ＤＥＡＥ－デキストラン媒介形質移入、リポフェクションまたはエレクトロポレーションが挙げられる、外来の核酸分子（例えばＤＮＡ）を宿主細胞中に導入する種々の十分に認識された技術に言及することが意図される。宿主細胞を形質転換するか、または形質移入するのに適した方法が、当技術分野において周知である。
細胞株を生じさせる場合、通常、安定した細胞株が調製されることが好ましい。例えば哺乳動物細胞の安定した形質移入のために、用いられる発現ベクターおよび形質移入技術に応じて、僅かな細胞しか、そのゲノム中に外来ＤＮＡを組み込むことができないことが知られている。これらの組み込み体を識別して選択するために、選択マーカー（例えば、抗生物質に対する耐性について）をコードする遺伝子が、通常、注目する遺伝子とともに、宿主細胞中に導入される。好ましい選択マーカーとして、薬物、例えば、Ｇ４１８、ハイグロマイシンまたはメトトレキサートに対する耐性を付与するものが挙げられる。同じベクター上に選択マーカーをコードする核酸分子を宿主細胞中に導入することもできるし、別個のベクター上に選択マーカーをコードする核酸分子を導入することもできる。導入された核酸分子が安定して形質移入された細胞は、薬物選択によって識別することができる（例えば、選択マーカー遺伝子を組み込んだ細胞は生き残ることとなる一方、他の細胞は死亡する）。
一実施形態では、本明細書に記載される構築物は、宿主細胞のゲノム中に組み込まれる。安定した組み込みの利点は、個々の細胞間または個々のクローン間で、均一性が達成されるというものである。別の利点は、最も良いプロデューサの選択を実行することができるというものである。したがって、安定した細胞株を生じさせることが所望される。別の実施形態では、本明細書に記載される構築物は、宿主細胞中に形質移入される。宿主細胞中に構築物を形質移入する利点は、タンパク質の収量を最大にすることができるというものである。一態様において、本明細書に記載される核酸構築物またはベクターを含む細胞が記載される。
医薬組成物および製剤
一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物および製剤は、対象に、以下に限定されないが、非経口投与経路、経口投与経路、または経皮的投与経路が挙げられる複数の投与経路によって投与される。場合によっては、非経口投与として、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、脳内投与、鼻腔内投与、動脈内投与、関節内投与、皮内投与、硝子体内投与、骨内注入、腹腔内投与、またはクモ膜下腔内投与が挙げられる。一部の例では、医薬組成物は、局所投与用に製剤化される。他の例では、医薬組成物は、全身投与用に製剤化される。
一部の実施形態では、医薬製剤として、以下に限定されないが、水性液体分散系、自己乳化型分散系、リポソーム型分散系、エーロゾル、即時放出製剤、放出制御製剤、遅延放出製剤、徐放性製剤、パルス放出製剤、および即時性と放出制御を混合した製剤が挙げられる。
一部の実施形態では、医薬製剤は、本明細書に開示される組成物との適合性、および所望の剤型の放出プロファイル特性に基づいて選択されるキャリアまたはキャリア材料を含む。例示的なキャリア材料の例として、結合剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、潤滑剤、湿潤剤および希釈剤が挙げられる。薬学的に適合するキャリア材料として、以下に限定されないが、アラビアゴム、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、コレステロール、コレステロールエステル、カゼインナトリウム、大豆レシチン、タウロコール酸、ホスファチジルコリン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、セルロースおよびセルロースコンジュゲート、糖ナトリウムステアロイルラクチレート、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリドならびにアルファ化デンプンが挙げられる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５年、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．およびＬａｃｈｍａｎ，Ｌ．編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０年、ならびにＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第１７版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ １９９９年）参照。
場合によっては、医薬組成物は、免疫リポソームとして製剤化され、これは、リポソームの脂質二重層に直接的に、または間接的に結合した複数のＩＬ－１５コンジュゲートを含む。例示的な脂質として、以下に限定されないが、脂肪酸；リン脂質；ステロール、例えばコレステロール；スフィンゴ脂質、例えばスフィンゴミエリン；スフィンゴ糖脂質、例えばガングリオシド、グロボシドおよびセレブロシド；界面活性剤アミン、例えば、ステアリル、オレイルおよびリノレイルアミンが挙げられる。一部の例では、脂質はカチオン脂質を含む。一部の例では、脂質はリン脂質を含む。例示的なリン脂質として、以下に限定されないが、ホスファチジン酸（「ＰＡ」）、ホスファチジルコリン（「ＰＣ」）、ホスファチジルグリセリン（「ＰＧ」）、ホスファチジルエタノールアミン（「ＰＥ」）、ホスファチジルイノシトール（「ＰＩ」）およびホスファチジルセリン（「ＰＳ」）、スフィンゴミエリン（脳スフィンゴミエリンが挙げられる）、レシチン、リゾレシチン、リゾホスファチジルエタノールアミン、セレブロシド、ジアラキドイルホスファチジルコリン（「ＤＡＰＣ」）、ジデカノイル－Ｌ－アルファ－ホスファチジルコリン（「ＤＤＰＣ」）、ジエライドイルホスファチジルコリン（「ＤＥＰＣ」）、ジラウロリルフォスファチジルコリン（「ＤＬＰＣ」）、ジリノレオイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン（「ＤＭＰＣ」）、ジオレオイルホスファチジルコリン（「ＤＯＰＣ」）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（「ＤＰＰＣ」）、ジステアロイルホスファチジルコリン（「ＤＳＰＣ」）、１－パルミトイル－２－オレオイル－ホスファチジルコリン（「ＰＯＰＣ」）、ジアラキドイルホスファチジルグリセリン（「ＤＡＰＧ」）、ジデカノイル－Ｌ－アルファ－ホスファチジルグリセリン（「ＤＤＰＧ」）、ジエライドイルホスファチジルグリセリン（「ＤＥＰＧ」）、ジラウロイルホスファチジルグリセリン（「ＤＬＰＧ」）、ジリノレオイルホスファチジルグリセリン、ジミリストイルホスファチジルグリセリン（「ＤＭＰＧ」）、ジオレオイルホスファチジルグリセリン（「ＤＯＰＧ」）、ジパルミトイルホスファチジルグリセリン（「ＤＰＰＧ」）、ジステアロイルホスファチジルグリセリン（「ＤＳＰＧ」）、１－パルミトイル－２－オレオイル－ホスファチジルグリセリン（「ＰＯＰＧ」）、ジアラキドイルホスファチジルエタノールアミン（「ＤＡＰＥ」）、ジデカノイル－Ｌ－アルファ－ホスファチジルエタノールアミン（「ＤＤＰＥ」）、ジエライドイルホスファチジルエタノールアミン（「ＤＥＰＥ」）、ジラウロイルホスファチジルエタノールアミン（「ＤＬＰＥ」）、ジリノレオイルホスファチジルエタノールアミン、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン（「ＤＭＰＥ」）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（「ＤＯＰＥ」）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（「ＤＰＰＥ」）、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（「ＤＳＰＥ」）、１－パルミトイル－２－オレオイル－ホスファチジルエタノールアミン（「ＰＯＰＥ」）、ジアラキドイルホスファチジルイノシトール（「ＤＡＰＩ」）、ジデカノイル－Ｌ－アルファ－ホスファチジルイノシトール（「ＤＤＰＩ」）、ジエライドイルホスファチジルイノシトール（「ＤＥＰＩ」）、ジラウロイルホスファチジルイノシトール（「ＤＬＰＩ」）、ジリノレオイルホスファチジルイノシトール、ジミリストイルホスファチジルイノシトール（「ＤＭＰＩ」）、ジオレオイルホスファチジルイノシトール（「ＤＯＰＩ」）、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール（「ＤＰＰＩ」）、ジステアロイルホスファチジルイノシトール（「ＤＳＰＩ」）、１－パルミトイル－２－オレオイル－ホスファチジルイノシトール（「ＰＯＰＩ」）、ジアラキドイルホスファチジルセリン（「ＤＡＰＳ」）、ジデカノイル－Ｌ－アルファ－ホスファチジルセリン（「ＤＤＰＳ」）、ジエライドイルホスファチジルセリン（「ＤＥＰＳ」）、ジラウロイルホスファチジルセリン（「ＤＬＰＳ」）、ジリノレオイルホスファチジルセリン、ジミリストイルホスファチジルセリン（「ＤＭＰＳ」）、ジオレオイルホスファチジルセリン（「ＤＯＰＳ」）、ジパルミトイルホスファチジルセリン（「ＤＰＰＳ」）、ジステアロイルホスファチジルセリン（「ＤＳＰＳ」）、１－パルミトイル－２－オレオイル－ホスファチジルセリン（「ＰＯＰＳ」）、ジアラキドイルスフィンゴミエリン、ジデカノイルスフィンゴミエリン、ジエライドイルスフィンゴミエリン、ジラウロイルスフィンゴミエリン、ジリノレオイルスフィンゴミエリン、ジミリストイルスフィンゴミエリン、スフィンゴミエリン、ジオレオイルスフィンゴミエリン、ジパルミトイルスフィンゴミエリン、ジステアロイルスフィンゴミエリンならびに１－パルミトイル－２－オレオイル－スフィンゴミエリンが挙げられる。
一部の実施形態では、医薬製剤はさらに、ｐＨ調整剤または緩衝剤を含み、これらとして、酸、例えば酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸、塩基、例えば水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリスヒドロキシメチルアミノメタン、ならびにバッファ、例えばクエン酸／デキストロース、重炭酸ナトリウムおよび塩化アンモニウムが挙げられる。そのような酸、塩基およびバッファは、組成物のｐＨを許容可能な範囲内に維持するのに必要とされる量で含まれる。
一部の例では、医薬製剤は、１つまたはそれ以上の塩を、組成物のオスモル濃度を許容可能な範囲に導くのに必要とされる量で含む。そのような塩として、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムカチオン、および塩化物、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸または重亜硫酸アニオンを有するものが挙げられ、適切な塩として、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウムおよび硫酸アンモニウムが挙げられる。
一部の実施形態では、医薬製剤は、以下に限定されないが、トレハロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、マルトース、グルコースのような糖、またはリン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、硫酸アンモニウムのような塩、ならびに／または、ポリペプチドの溶解性およびインビボ安定性を増大させるための他の剤、例えばヘパリンが挙げられる。
一部の例では、医薬製剤はさらに、より安定した環境を提供することができるという理由で、化合物を安定させるのに用いられる希釈剤を含む。緩衝溶液中に溶解される塩（ｐＨの制御または維持を実現することもできる）が、当技術分野において希釈剤として利用されており、以下に限定されないが、リン酸緩衝生理食塩水溶液が挙げられる。特定の場合には、希釈剤は、組成物のバルクを増大させて、カプセル充填のために、圧縮を促進するか、十分な同質混合物用バルクを生じさせる。そのような化合物として、例えば、ラクトース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、微結晶セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）、リン酸水素カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物、リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム、無水ラクトース、噴霧乾燥ラクトース、アルファ化デンプン、圧縮可能な糖、例えばＤｉ－Ｐａｃ（登録商標）（Ａｍｓｔａｒ）、マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、スクロースベースの希釈剤、粉砂糖、第一硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物、カルシウム乳酸塩三水和物、デキストレート、加水分解されたシリアル固形物、アミロース、粉末セルロース、炭酸カルシウム、グリシン、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、イノシトール、およびベントナイトが挙げられる。一部の実施形態では、本明細書に開示されるＩＬ－１５コンジュゲートは、ヒスチジン、ソルビトールおよびポリソルベート８０、または、安定した製剤を与えて、かつこれを必要とする対象に投与することができるあらゆる組合せを含む医薬製剤に用いることができる。一実施形態では、本明細書に開示されるＩＬ－１５コンジュゲートは、適切なコンテナ、例えばバイアル内の完成した薬物製品と表現されてもよく、以下の通りである：ＩＬ－１５コンジュゲート（約２ｍｇ～約１０ｍｇ）；Ｌ－ヒスチジン（約０．５ｍｇ～約２ｍｇ）；Ｌ－ヒスチジンヒドロクロリド（約１ｍｇ～約２ｍｇ）；ソルビトール（約２０ｍｇ～約８０ｍｇ）；およびポリソルベート８０（約０．１ｍｇ～約０．２ｍｇ）；開示される方法での使用に適した液体製剤を提供するのに十分な量の注射用水を伴う。
場合によっては、医薬製剤は、物質の分解または崩壊を促進する崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ａｇｅｎｔまたはｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）を含む。用語「崩壊する」は、消化管液と接触した場合の剤型の溶解および分散の双方を含む。崩壊剤の例として、デンプン、例えば天然のデンプン、例えばコーンスターチもしくはジャガイモデンプン、アルファ化デンプン、例えばＮａｔｉｏｎａｌ １５５１もしくはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）、またはデンプングリコール酸ナトリウム、例えばＰｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）もしくはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）、セルロース、例えば木材製品、メチル結晶セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ Ｔｉａ（登録商標）、およびＳｏｌｋａ－Ｆｌｏｃ（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋セルロース、例えば架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロースもしくは架橋クロスカルメロース、架橋デンプン、例えばデンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリマー、例えばクロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギネート、例えばアルギン酸もしくはアルギン酸の塩、例えばアルギン酸ナトリウム、クレイ、例えばＶｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）、ゴム、例えばアガー、グアー、ローカストビーン、カラヤゴム、ペクチン、またはトラガカントゴム、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、天然スポンジ、界面活性剤、樹脂、例えば陽イオン交換樹脂、シトラスパルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、組み合わせたデンプン中のラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
一部の例では、医薬製剤として、充填剤、例えばラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、アルファ化デンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウムおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
また、潤滑剤および滑剤が、場合により、材料の接着または摩擦を妨げるか、引き下げるか、または阻害するために、本明細書に記載される医薬製剤内に含まれる。例示的な潤滑剤として、例えば、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、ステアリルフマル酸ナトリウム、炭化水素、例えば鉱油、または水素化植物油、例えば水素化大豆油（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標））、高級脂肪酸ならびにそのアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えばアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、グリセリン、タルク、ワックス、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ－４０００）、またはメトキシポリエチレングリコール、例えばＣａｒｂｏｗａｘ（商標）、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸マグネシウムもしくはラウリル硫酸ナトリウム、コロイドシリカ、例えばＳｙｌｏｉｄ（商標）、Ｃａｂ－Ｏ－Ｓｉｌ（登録商標）、デンプン、例えばコーンスターチ、シリコーン油ならびに界面活性剤が挙げられる。
可塑剤として、マイクロカプセル化材料またはフィルムコーティングを軟化させて、あまりもろくならないようにするのに用いられる化合物が挙げられる。適切な可塑剤の例として、ポリエチレングリコール、例えば、ＰＥＧ ３００、ＰＥＧ ４００、ＰＥＧ ６００、ＰＥＧ １４５０、ＰＥＧ ３３５０およびＰＥＧ ８００、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、トリエチルセルロース、ならびにトリアセチンが挙げられる。また、可塑剤は、分散剤または湿潤剤として機能することができる。
「可溶化剤」として、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ－ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ｎ－ブタノール、イソプロピルアルコール、コレステロール、胆汁酸塩、ポリエチレングリコール２００－６００、グリコフロール、トランスキトール、プロピレングリコール、ならびにジメチルイソソルビド等の化合物が挙げられる。
安定化剤として、あらゆる抗酸化剤、バッファ、酸、および防腐剤等の化合物が挙げられる。例示的な安定化剤として、Ｌ－アルギニンヒドロクロリド、トロメタミン、アルブミン（ヒト）、クエン酸、ベンジルアルコール、フェノール、二リン酸二ナトリウム二水和物、プロピレングリコール、メタクレゾールもしくはｍ－クレゾール、酢酸亜鉛、ポリソルベート－２０もしくはＴｗｅｅｎ（登録商標）２０、またはトロメタモールが挙げられる。
懸濁化剤として、ポリビニルピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５またはポリビニルピロリドンＫ３０、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｓ６３０）、ポリエチレングリコール（ポリエチレングリコールは、例えば、約３００～約６０００、または約３３５０～約４０００、または約７０００～約５４００の分子量を有し得る）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースアセテートステアレート、ポリソルベート－８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゴム、例えばトラガカントゴムおよびアラビアゴム、グアーゴム、キサンタン（キサンタンゴムが挙げられる）、糖、セルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリソルベート－８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ならびにポビドン等の化合物が挙げられる。
一部の実施形態では、医薬製剤はさらに、より安定した環境を提供することができるという理由で、化合物を安定させるのに用いられる希釈剤を含む。緩衝溶液中に溶解される塩（ｐＨの制御または維持を実現することもできる）が、当技術分野において希釈剤として利用されており、以下に限定されないが、リン酸緩衝生理食塩水溶液が挙げられる。
安定化剤として、あらゆる抗酸化剤、バッファ、酸、防腐剤等の化合物が挙げられる。例示的な安定化剤として、Ｌ－アルギニンヒドロクロリド、トロメタミン、アルブミン（ヒト）、クエン酸、ベンジルアルコール、フェノール、二リン酸二ナトリウム二水和物、プロピレングリコール、メタクレゾールもしくはｍ－クレゾール、酢酸亜鉛、ポリソルベート－２０もしくはＴｗｅｅｎ（登録商標）２０、またはトロメタモールが挙げられる。
界面活性剤として、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクセートナトリウム、Ｔｗｅｅｎ６０または８０、トリアセチン、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート、ポロキサマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリル、酸化エチレンおよび酸化プロピレンのコポリマー、例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）等の化合物が挙げられる。さらなる界面活性剤として、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油、例えば、ポリオキシエチレン（６０）水素化ヒマシ油、ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０が挙げられる。時折、物理的安定性を増強するために、または他の目的のために、界面活性剤が含まれる。
治療レジメン
一部の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物は、治療用途で投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、１日あたり１回、１日あたり２回、１日あたり３回、またはそれ以上投与される。医薬組成物は、毎日、１日おきに、１週あたり５日、週１回、隔週、１ヵ月あたり２週、１ヵ月あたり３週、月１回、月２回、月３回またはそれ以上投与される。医薬組成物は、少なくとも１ヵ月、２ヵ月、３ヵ月、４ヵ月、５ヵ月、６ヵ月、７ヵ月、８ヵ月、９ヵ月、１０ヵ月、１１ヵ月、１２ヵ月、１８ヵ月、２年、３年、またはそれ以上の間投与される。
患者の状態が向上する場合には、医師の裁量により、組成物の投与が継続的に与えられ、これ以外にも、投与されることとなる組成物の用量は、特定の時間、一時的に引き下げられるか、または一時的に延期される（すなわち、「休薬日」）。一部の実施形態では、休薬日の長さは、２日～１年の間で変動し、単なる一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日または３６５日が挙げられる。休薬日の間の用量引下げは、１０％～１００％であり、単なる一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％が挙げられる。
患者の症状の向上が生じると、必要であれば、維持用量が投与される。その後、投与の投薬量もしくは頻度、または双方を、病徴に応じて、疾患、障害または症状の向上が保持されるレベルにまで引き下げることができる。
一部の実施形態では、そのような量に対応する所定の剤の量は、特定の化合物、疾患の重症度、治療が必要な対象または宿主の個性（例えば体重）等の要因に応じて変動するが、それでもやはり、例えば、投与されることとなる特定の剤、投与経路、および治療されることとなる対象または宿主を含む特定の周囲状況に従って、当技術分野において知られている方法でルーチン的に決定される。一部の実施形態では、所望の用量は、好都合にも、単回用量で示されるか、または分割された用量として同時に（または短期間にわたって）、もしくは適切な間隔にて、例えば１日あたり２、３、４回、もしくはそれ以上の細分用量として投与される。
前述の範囲は、単に示唆的なだけのものである。というのも、個々の治療レジームに関する変数の数が大きく、そしてこれらの推奨される値からのかなりのエクスカーションが、普通でなくはないからである。そのような投薬量は、用いられる化合物の活性、治療されることとなる疾患または症状、投与モード、個々の対象の要件、治療されることとなる疾患または症状の重症度、および実務者の判断に限定されない、いくつかの変数に応じて変更される。
一部の実施形態では、そのような治療レジメンの毒性および治療効能は、ＬＤ５０（集団の５０％に対する致死用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効な用量）の判定が挙げられるがこれに限定されない、細胞培養または実験動物における標準的な医薬手順によって判定される。有毒作用と治療効果間の用量比が治療指数であり、そしてこれは、ＬＤ５０とＥＤ５０間の比率として表される。高い治療指標を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトに用いられる範囲の投薬量を製剤化するのに用いられる。そのような化合物の投薬量は好ましくは、最小限の毒性があるＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。投薬量は、使用される剤型および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動する。
キット／製品
本明細書に開示されるのは、特定の実施形態では、本明細書に記載される１つまたはそれ以上の方法および組成物に用いられるキットおよび製品である。そのようなキットは、バイアルおよびチューブ等の１つまたはそれ以上のコンテナを受けるように区画されている、キャリア、パッケージ、またはコンテナを含み、各コンテナは、本明細書に記載される方法に用いられることとなる別個の要素の１つを含む。適切なコンテナの例として、ボトル、バイアル、シリンジおよび試験管が挙げられる。一実施形態では、コンテナは、ガラスまたはプラスチック等の種々の材料から形成される。
本明細書で提供される製品は、パッケージング材料を含有する。医薬パッケージング材料の例として、以下に限定されないが、ブリスターパック、ボトル、チューブ、バッグ、コンテナ、ボトル、ならびに、選択される製剤ならびに投与および治療の意図されるモードに適したあらゆるパッケージング材料が挙げられる。
例えば、コンテナは、本明細書に開示されるＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートの１つまたはそれ以上を含み、そして場合により、ＩＬ－１５ポリペプチドまたはＩＬ－１５コンジュゲートの送達を促進するための、本明細書に記載される１つまたはそれ以上の医薬賦形剤を含む。そのようなキットはさらに、場合により、本明細書に記載される方法での使用に関する、識別用の記載、標識または指示事項を含む。
キットは典型的に、コンテンツおよび／または指示事項を記載する標識、ならびに指示事項を記したパッケージ内の印刷物を含む。また、一セットの指示事項が典型的に含まれることとなる。
一実施形態では、標識は、コンテナ上にあるか、またはコンテナに関連する。一実施形態では、標識は、標識を形成する文字、数字または他の記号がコンテナそれ自体に添付されるか、成形されるか、またはエッチングされる場合、コンテナ上にあり、標識は、例えばパッケージ内の印刷物として、コンテナを保持するレセプタクルまたはキャリア内に存在する場合、コンテナに関連する。一実施形態では、標識は、コンテンツが特定の治療用途に用いられるべきであることを示すために用いられる。また、標識は、例えば本明細書に記載される方法における、コンテンツの使用指示を示す。
特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書で提供される化合物を含有する１つまたはそれ以上の単位剤型を含有するパックまたはディスペンサー装置内に示される。パックは、例えば、金属またはプラスチックホイル、例えばブリスターパックを含有する。一実施形態では、パックまたはディスペンサー装置は、投与についての指示事項が付随する。また、一実施形態では、パックまたはディスペンサーは、医薬の製造、使用または販売を管理する政府機関によって処方される形態のコンテナに関連する通知を伴い、当該通知は、ヒト投与または獣医学的投与用の薬物の形態の機関による承認を反映する。そのような通知は、例えば、薬物についての米国食品医薬品局によって承認される標識、または認可された製品内の印刷物である。また、一実施形態では、適合する医薬キャリア内に製剤化される、本明細書で提供される化合物を含有する組成物が、調製され、適切なコンテナ内に入れられ、そして示される症状の治療について標識される。
特定の専門用語
そうでないと定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、特許請求される主題が属する技術の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。詳細な説明は、単に例示的かつ説明的であるだけであり、特許請求されるいかなる主題も制限しないことが理解されるべきである。本出願において、単数の使用は、具体的にそうでないと述べられない限り、複数を含む。本明細書中で使用される単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈がそうでないと明らかに述べていない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。本出願において、「または」の使用は、そうでないと明記されない限り、「および／または」を意味する。さらに、用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、ならびに他の形態、例えば「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」の使用は、限定でない。
本発明の種々の特徴が、単一の実施形態の文脈において記載されているが、特徴はまた、別々に、または適切なあらゆる組合せで記載されている。逆に言えば、本発明は、明確にするために別々の実施形態の文脈において本明細書に記載されるが、本発明はまた、単一の実施形態において実行される。
本明細書における、「一部の実施形態」、「実施形態」、「一実施形態」または「他の実施形態」への参照は、実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造または特性が、本発明の少なくとも一部の実施形態に含まれるが、必ずしも全ての実施形態に含まれるわけではないことを意味する。
本明細書で使用される場合、範囲および量は、「約」特定の値または範囲として表すことができる。また、約は、正確な量も含む。それゆえに、「約５μＬ」は、「約５μＬ」を、そしてまた「５μＬ」をも意味する。通常、用語「約」は、実験誤差の範囲内であると予想されることとなる量を含む。
本明細書で使用されるセクション見出しは、組織化のためだけのものであり、記載される主題を限定するものとして解釈されるべきでない。参照によって組み入れられる資料が本開示の明示的な内容と矛盾する可能性がある場合については、明示的な内容が優先する。「または」は、文脈上明らかに別の指示がされている場合を除き、包括的な意味で、すなわち、「および／または」と同等の意味で使用される。
本明細書で使用される場合、用語「個体」、「対象」および「患者」は、あらゆる哺乳動物を意味する。一部の実施形態では、哺乳動物はヒトである。一部の実施形態では、哺乳動物はヒト以外である。いずれの用語も、ヘルスケアワーカー（例えば、医師、登録看護師、ナースプラクティショナー、医師のアシスタント、病棟勤務員またはホスピス職員）の（例えば定常的な、または断続的な）管理によって特徴付けられる状況を必要としないか、またはこれに限定されない。
本明細書で使用される場合、受容体結合に関する用語「かなりの」および「かなり」は、標的受容体へのＩＬ－１５ポリペプチドの結合に影響を与えるのに十分な変化を意味する。一部の例では、当該用語は、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％またはそれ以上の変化を指す。一部の例では、当該用語は、少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、５０倍、１００倍、５００倍、１０００倍またはそれ以上の変化を意味する。
一部の例では、サイトカインシグナル伝達複合体を介した１つまたはそれ以上の細胞集団の活性化に関する、用語「かなり」は、細胞集団を活性化するのに十分な変化を意味する。場合によっては、細胞集団を活性化する変化は、受容体シグナル伝達効力として測定される。そのような場合には、ＥＣ５０値が提供される。その他の場合には、ＥＤ５０値が提供される。追加の場合には、サイトカインの濃度または投薬量が提供される。
本明細書で使用される場合、用語「効力」は、標的効果をもたらすのに必要とされるサイトカイン（例えばＩＬ－１５ポリペプチド）の量を指す。一部の例では、用語「効力」は、標的サイトカイン受容体（例えばＩＬ－１５受容体）を活性化するのに必要とされるサイトカイン（例えばＩＬ－１５ポリペプチド）の量を指す。その他の場合には、用語「効力」は、標的細胞集団を活性化するのに必要とされるサイトカイン（例えばＩＬ－１５ポリペプチド）の量を指す。場合によっては、効力は、ＥＤ５０（５０％有効量）、または最大効果の５０％をもたらすのに必要とされる用量として測定される。その他の場合には、効力は、ＥＣ５０（５０％有効濃度）、または集団の５０％において標的効果をもたらすのに必要とされる用量として測定される。
本明細書で使用される場合、用語「腫瘍浸潤性免疫細胞」は、腫瘍細胞を含む領域内（例えば、腫瘍微小環境内）に浸潤した免疫細胞を指す。一部の例では、腫瘍浸潤性免疫細胞は、腫瘍細胞の破壊、腫瘍細胞増殖の減少、腫瘍負荷の低下、またはそれらの組合せに関連する。一部の例では、腫瘍浸潤性免疫細胞は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を含む。一部の例では、腫瘍浸潤性免疫細胞は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー細胞、マクロファージ、好中球、樹状細胞、マスト細胞、好酸球または好塩基球を含む。一部の例では、腫瘍浸潤性免疫細胞は、ＣＤ４＋またはＣＤ８＋ Ｔ細胞を含む。
本明細書で使用される場合、「ＩＬ－１５コンジュゲート」は、例えばＰＥＧ基を含む、コンジュゲート化部分に、（例えばリンカーを介して）結合されたＩＬ－１５ポリペプチドである；ＩＬ－１５コンジュゲートは、薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物の形態であってもよいが、必ずしもそうではない。本明細書の他の箇所で詳細に記載されるように、ＩＬ－１５ポリペプチドは、非天然アミノ酸を含んでもよく、それはコンジュゲート化部分への接続の部位として機能することができる。
番号付けした実施形態
本開示は、以下の非限定的な番号付けした実施形態を含む：
実施形態１．配列番号１のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（Ｉ）の構造：
Figure 2022544817000136
 （式中：
ＺはＣＨ２であり、Ｙは
Figure 2022544817000137
 であり；
ＹはＣＨ２であり、Ｚは
Figure 2022544817000138
 であり；
ＺはＣＨ２であり、Ｙは
Figure 2022544817000139
 であり；または
ＹはＣＨ２であり、Ｚは
Figure 2022544817000140
 であり；
Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、４５ｋＤａ、５０ｋＤａ、および６０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000141
 を有する）
に置き換えられている、前記ＩＬ－１５コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
実施形態１．１．ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（Ｉ）の構造：
Figure 2022544817000142
 （式中：
ＺはＣＨ２であり、Ｙは
Figure 2022544817000143
 であり；
ＹはＣＨ２であり、Ｚは
Figure 2022544817000144
 であり；
ＺはＣＨ２であり、Ｙは
Figure 2022544817000145
 であり；または
ＹはＣＨ２であり、Ｚは
Figure 2022544817000146
 であり；
Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、４５ｋＤａ、５０ｋＤａ、および６０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000147
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
に置き換えられている、配列番号１のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２．配列番号３のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、
式（Ｉ）の構造：
Figure 2022544817000148
 （式中：
ＺはＣＨ２であり、Ｙは
Figure 2022544817000149
 であり；
ＹはＣＨ２であり、Ｚは
Figure 2022544817000150
 であり；
ＺはＣＨ２であり、Ｙは
Figure 2022544817000151
 であり；または
ＹはＣＨ２であり、Ｚは
Figure 2022544817000152
 であり；
Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、４５ｋＤａ、５０ｋＤａ、および６０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000153
 を有する）
によって置き換えられている、前記ＩＬ－１５コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
実施形態２．１．ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、
式（Ｉ）の構造：
Figure 2022544817000154
 （式中：
ＺはＣＨ２であり、Ｙは
Figure 2022544817000155
 であり；
ＹはＣＨ２であり、Ｚは
Figure 2022544817000156
 であり；
ＺはＣＨ２であり、Ｙは
Figure 2022544817000157
 であり；または
ＹはＣＨ２であり、Ｚは
Figure 2022544817000158
 であり；
Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、４５ｋＤａ、５０ｋＤａ、および６０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000159
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
によって置き換えられている、配列番号３のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３．ＺはＣＨ２であり、Ｙは
Figure 2022544817000160
 である、実施形態１～２．１のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４．ＹはＣＨ２であり、Ｚは
Figure 2022544817000161
 である、実施形態１～２．１のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５．ＺはＣＨ２であり、Ｙは
Figure 2022544817000162
 である、実施形態１～２．１のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態６．ＺはＣＨ２であり、Ｙは
Figure 2022544817000163
 である、実施形態１～２．１のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態７．ＹはＣＨ２であり、Ｚは
Figure 2022544817000164
 である、実施形態１～２．１のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態８．ＰＥＧ基は、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有する、実施形態１～７のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態９．ＰＥＧ基は５ｋＤａの平均分子量を有する、実施形態８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１０．ＰＥＧ基は３０ｋＤａの平均分子量を有する、実施形態８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１１．ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｉ）の構造の位置は、Ｓ１８、Ｌ２５、Ｅ４６、Ｅ５３、Ｎ７７、およびＳ８３から選択される、実施形態１または１．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１２．ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｉ）の構造の位置は、Ｌ２５、Ｅ５３、およびＮ７７から選択される、実施形態１１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１３．ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｉ）の構造の位置は、Ｓ１８である、実施形態１１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１４．ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｉ）の構造の位置は、Ｌ２５である、実施形態１１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１５．ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｉ）の構造の位置は、Ｅ４６である、実施形態１１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１６．ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｉ）の構造の位置は、Ｅ５３である、実施形態１１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１７．ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｉ）の構造の位置は、Ｎ７７である、実施形態１１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１８．ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｉ）の構造の位置は、Ｓ８３である、実施形態１１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１９．ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｉ）の構造の位置は、Ｓ１９、Ｌ２６、Ｅ４７、Ｅ５４、Ｎ７８、およびＳ８４から選択される、実施形態２または２．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２０．ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｉ）の構造の位置は、Ｌ２６、Ｅ５４、およびＮ７８から選択される、実施形態１９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２１．ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｉ）の構造の位置は、Ｓ１９である、実施形態２０に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２２．ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｉ）の構造の位置は、Ｌ２６である、実施形態１９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２３．ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｉ）の構造の位置は、Ｅ４７である、実施形態１９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２４．ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｉ）の構造の位置は、Ｅ５４である、実施形態１９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２５．ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｉ）の構造の位置は、Ｎ７８である、実施形態１９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２６．ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｉ）の構造の位置は、Ｓ８４である、実施形態１９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２７．配列番号１６～２１のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ］は、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）、または式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の混合物の構造：
Figure 2022544817000165
 （式中：
Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、４５ｋＤａ、５０ｋＤａ、および６０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000166
 を有する）
を有する、前記ＩＬ－１５コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
実施形態２７．１．［ＡｚＫ＿ＰＥＧ］は、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）、または式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の混合物の構造：
Figure 2022544817000167
 （式中：
Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、４５ｋＤａ、５０ｋＤａ、および６０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000168
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
を有する、配列番号１６～２１のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２８．［ＡｚＫ＿ＰＥＧ］は、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の混合物である、実施形態２７または２７．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２９．［ＡｚＫ＿ＰＥＧ］は、式（ＩＩ）の構造：
Figure 2022544817000169
 を有する、実施形態２７または２７．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
実施形態３０．配列番号１６のアミノ酸配列を有する、実施形態２９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３１．Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３０に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３２．Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３３．Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３２に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３４．Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３２に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３５．配列番号１７のアミノ酸配列を有する、実施形態２９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３６．Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３５に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３７．Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３８．Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３７に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３９．Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３７に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４０．配列番号１８のアミノ酸配列を有する、実施形態２９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４１．Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態４０に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４２．Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態４１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４３．Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態４２に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４４．Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態４２に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４５．配列番号１９のアミノ酸配列を有する、実施形態２９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４６．Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態４５に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４７．Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態４６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４８．Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態４７に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４９．Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態４７に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５０．配列番号２０のアミノ酸配列を有する、実施形態２９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５１．Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態５０に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５２．Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態５１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５３．Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態５２に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５４．Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態５２に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５５．配列番号２１のアミノ酸配列を有する、実施形態２９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５６．Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態５５に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５７．Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態５６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５８．Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態５７に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５９．Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態５７に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態６０．［ＡｚＫ＿ＰＥＧ］は、式（ＩＩＩ）の構造
Figure 2022544817000170
 を有する、実施形態２７または２７．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
実施形態６１．配列番号１６のアミノ酸配列を有する、実施形態６０に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態６２．Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態６１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態６３．Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態６２に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態６４．Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態６３に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態６５．Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態６３に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態６６．配列番号１７のアミノ酸配列を有する、実施形態６０に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態６７．Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態６６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態６８．Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態６７に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態６９．Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態６８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態７０．Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態６８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態７１．配列番号１８のアミノ酸配列を有する、実施形態６０に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態７２．Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態７１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態７３．Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態７２に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態７４．Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態７３に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態７５．Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態７３に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態７６．配列番号１９のアミノ酸配列を有する、実施形態６０に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態７７．Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態７６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態７８．Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態７７に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態７９．Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態７８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態８０．Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態７８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態８１．配列番号２０のアミノ酸配列を有する、実施形態６０に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態８２．Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態８１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態８３．Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態８２に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態８４．Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態８３に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態８５．Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態８３に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態８６．配列番号２１のアミノ酸配列を有する、実施形態６０に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態８７．Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態８６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態８８．Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態８７に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態８９．Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態８８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態９０．Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態８８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態９１．［ＡｚＫ＿ＰＥＧ］は、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の構造の混合物：
Figure 2022544817000171
 （式中：
Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、４５ｋＤａ、５０ｋＤａ、および６０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000172
 を有する）
である、配列番号１６～２１のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物。
実施形態９１．１．［ＡｚＫ＿ＰＥＧ］は、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の構造の混合物：
Figure 2022544817000173
 （式中：
Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、４５ｋＤａ、５０ｋＤａ、および６０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000174
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
である、配列番号１６～２１のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態９２．ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿ＰＥＧ］の総量を含む、式（ＩＩ）の構造の量対式（ＩＩＩ）の構造の量の比は、約１：１である、実施形態９１または９１．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態９３．ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿ＰＥＧ］の総量を含む、式（ＩＩ）の構造の量対式（ＩＩＩ）の構造の量の比は、１：１より大きい、実施形態９１または９１．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態９４．ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿ＰＥＧ］の総量を含む、式（ＩＩ）の構造の量対式（ＩＩＩ）の構造の量の比は、１：１より小さい、実施形態９１または９１．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態９５．Ｗは直鎖状または分枝状ＰＥＧ基である、実施形態１～９４のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態９６．Ｗは直鎖状ＰＥＧ基である、実施形態１～９４のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態９７．Ｗは分枝状ＰＥＧ基である、実施形態１～９４のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態９８．ＷはメトキシＰＥＧ基である、実施形態１～９４のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態９９．メトキシＰＥＧ基は直鎖状または分枝状である、実施形態９８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１００．メトキシＰＥＧ基は直鎖状である、実施形態９８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１０１．メトキシＰＥＧ基は分枝状である、実施形態９８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１０２．配列番号２２～２７のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］は、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）、または式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の混合物の構造：
Figure 2022544817000175
 （式中：
Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000176
 を有する）
を有する、前記ＩＬ－１５コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
実施形態１０２．１．［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］は、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）、または式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の混合物の構造：
Figure 2022544817000177
 （式中：
Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000178
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
を有する、配列番号２２～２７のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１０３．配列番号２２のアミノ酸配列を有する、実施形態１０２または１０２．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１０４．配列番号２３のアミノ酸配列を有する、実施形態１０２または１０２．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１０５．配列番号２４のアミノ酸配列を有する、実施形態１０２または１０２．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１０６．配列番号２５のアミノ酸配列を有する、実施形態１０２または１０２．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１０７．配列番号２６のアミノ酸配列を有する、実施形態１０２または１０２．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１０８．配列番号２７のアミノ酸配列を有する、実施形態１０２または１０２．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１０９．［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］は、式（ＩＩ）の構造
Figure 2022544817000179
 を有する、実施形態１０２または１０２．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
実施形態１１０．配列番号２２のアミノ酸配列を有する、実施形態１０９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１１１．配列番号２３のアミノ酸配列を有する、実施形態１０９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１１２．配列番号２４のアミノ酸配列を有する、実施形態１０９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１１３．配列番号２５のアミノ酸配列を有する、実施形態１０９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１１４．配列番号２６のアミノ酸配列を有する、実施形態１０９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１１５．配列番号２７のアミノ酸配列を有する、実施形態１０９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１１６．［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］は、式（ＩＩＩ）の構造
Figure 2022544817000180
 を有する、実施形態１０２または１０２．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
実施形態１１７．配列番号２２のアミノ酸配列を有する、実施形態１１６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１１８．配列番号２３のアミノ酸配列を有する、実施形態１１６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１１９．配列番号２４のアミノ酸配列を有する、実施形態１１６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１２０．配列番号２５のアミノ酸配列を有する、実施形態１１６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１２１．配列番号２６のアミノ酸配列を有する、実施形態１１６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１２２．配列番号２７のアミノ酸配列を有する、実施形態１１６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１２３．配列番号２２～２７のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］は、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の構造の混合物：
Figure 2022544817000181
 （式中：
Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000182
 を有する）
である、前記ＩＬ－１５コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物。
実施形態１２３．１．［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］は、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の構造の混合物：
Figure 2022544817000183
 （式中：
Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000184
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
である、配列番号２２～２７のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１２４．ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］の総量を含む、式（ＩＩ）の構造の量対式（ＩＩＩ）の構造の量の比は、約１：１である、実施形態１２３または１２３．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１２５．ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］の総量を含む、式（ＩＩ）の構造の量対式（ＩＩＩ）の構造の量の比は、１：１より大きい、実施形態１２３または１２３．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１２６．ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］の総量を含む、式（ＩＩ）の構造の量対式（ＩＩＩ）の構造の量の比は、１：１より小さい、実施形態１２３または１２３．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１２７．Ｗは直鎖状または分枝状ＰＥＧ基である、実施形態１０２～１２６のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１２８．Ｗは直鎖状ＰＥＧ基である、実施形態１０２～１２６のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１２９．Ｗは分枝状ＰＥＧ基である、実施形態１０２～１２６のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１３０．ＷはメトキシＰＥＧ基である、実施形態１０２～１２６のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１３１．メトキシＰＥＧ基は直鎖状または分枝状である、実施形態１３０に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１３２．メトキシＰＥＧ基は直鎖状である、実施形態１３１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１３３．メトキシＰＥＧ基は分枝状である、実施形態１３１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１３４．配列番号２８～３３のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ４０］は、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の構造を有するか、または式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の構造の混合物：
Figure 2022544817000185
 Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000186
 を有する）
である、前記ＩＬ－１５コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
実施形態１３４．１．［ＡｚＫ＿ＰＥＧ４０］は、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の構造を有するか、または式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の構造の混合物：
Figure 2022544817000187
 （式中：
Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000188
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
である、配列番号２８～３３のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１３５．配列番号２８のアミノ酸配列を有する、実施形態１３４または１３４．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１３６．配列番号２９のアミノ酸配列を有する、実施形態１３４または１３４．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１３７．配列番号３０のアミノ酸配列を有する、実施形態１３４または１３４．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１３８．配列番号３１のアミノ酸配列を有する、実施形態１３４または１３４．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１３９．配列番号３２のアミノ酸配列を有する、実施形態１３４または１３４．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１４０．配列番号３３のアミノ酸配列を有する、実施形態１３４または１３４．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１４１．［ＡｚＫ＿ＰＥＧ４０］は、式（ＩＩ）の構造：
Figure 2022544817000189
 を有する、実施形態１３４または１３４．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
実施形態１４２．配列番号２８のアミノ酸配列を有する、実施形態１４１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１４３．配列番号２９のアミノ酸配列を有する、実施形態１４１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１４４．配列番号３０のアミノ酸配列を有する、実施形態１４１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１４５．配列番号３１のアミノ酸配列を有する、実施形態１４１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１４６．配列番号３２のアミノ酸配列を有する、実施形態１４１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１４７．配列番号３３のアミノ酸配列を有する、実施形態１４１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１４８．［ＡｚＫ＿ＰＥＧ４０］は、式（ＩＩＩ）の構造
Figure 2022544817000190
 を有する、実施形態１３４に記載のＩＬ－１５コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
実施形態１４９．配列番号２８のアミノ酸配列を有する、実施形態１４８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１５０．配列番号２９のアミノ酸配列を有する、実施形態１４８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１５１．配列番号３０のアミノ酸配列を有する、実施形態１４８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１５２．配列番号３１のアミノ酸配列を有する、実施形態１４８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１５３．配列番号３２のアミノ酸配列を有する、実施形態１４８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１５４．配列番号３３のアミノ酸配列を有する、実施形態１４８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１５５．配列番号２８～３３のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ４０］は、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の構造の混合物：
Figure 2022544817000191
 （式中：
Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000192
 を有する）
を有する、前記ＩＬ－１５コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物。
実施形態１５５．１．［ＡｚＫ＿ＰＥＧ４０］は、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の構造の混合物：
Figure 2022544817000193
 （式中：
Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000194
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
を有する、配列番号２８～３３のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１５６．ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿ＰＥＧ４０］の総量を含む、式（ＩＩ）の構造の量対式（ＩＩＩ）の構造の量の比は、約１：１である、実施形態１５５または１５５．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１５７．ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿ＰＥＧ４０］の総量を含む、式（ＩＩ）の構造の量対式（ＩＩＩ）の構造の量の比は、１：１より大きい、実施形態１５５または１５５．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１５８．ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿ＰＥＧ４０］の総量を含む、式（ＩＩ）の構造の量対式（ＩＩＩ）の構造の量の比は、１：１より小さい、実施形態１５５または１５５．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１５９．Ｗは直鎖状または分枝状ＰＥＧ基である、実施形態１３４～１５８のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１６０．Ｗは直鎖状ＰＥＧ基である、実施形態１３４～１５８のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１６１．Ｗは分枝状ＰＥＧ基である、実施形態１３４～１５８のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１６２．ＷはメトキシＰＥＧ基である、実施形態１３４～１５８のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１６３．メトキシＰＥＧ基は直鎖状または分枝状である、実施形態１６２に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１６４．メトキシＰＥＧ基は直鎖状である、実施形態１６３に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１６５．メトキシＰＥＧ基は分枝状である、実施形態１６３に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１６６．配列番号３４～３９のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ］は、式（ＩＶ）もしくは式（Ｖ）、または式（ＩＶ）および式（Ｖ）の混合物の構造：
Figure 2022544817000195
 （式中：
Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、４５ｋＤａ、５０ｋＤａ、および６０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000196
 を有する）
を有する、前記ＩＬ－１５コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
実施形態１６６．１．［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ］は、式（ＩＶ）もしくは式（Ｖ）、または式（ＩＶ）および式（Ｖ）の混合物の構造：
Figure 2022544817000197
 （式中：
Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、４５ｋＤａ、５０ｋＤａ、および６０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000198
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
を有する、配列番号３４～３９のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１６７．［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ］は、式（ＩＶ）および式（Ｖ）の混合物である、実施形態１６６または１６６．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１６８．［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ］は、式（ＩＶ）の構造：
Figure 2022544817000199
 を有する、実施形態１６６または１６６．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
実施形態１６９．配列番号３４のアミノ酸配列を有する、実施形態１６８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１７０．Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態１６９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１７１．Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態１７０に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１７２．Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態１７１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１７３．Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態１７１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１７４．配列番号３５のアミノ酸配列を有する、実施形態１６８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１７５．Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態１７４に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１７６．Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態１７５に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１７７．Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態１７６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１７８．Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態１７６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１７９．配列番号３６のアミノ酸配列を有する、実施形態１６８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１８０．Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態１７９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１８１．Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態１８０に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１８２．Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態１８１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１８３．Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態１８１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１８４．配列番号３７のアミノ酸配列を有する、実施形態１６８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１８５．Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態１８４に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１８６．Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態１８５に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１８７．Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態１８６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１８８．Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態１８６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１８９．配列番号３８のアミノ酸配列を有する、実施形態１６８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１９０．Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態１８９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１９１．Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態１９０に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１９２．Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態１９１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１９３．Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態１９１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１９４．配列番号３９のアミノ酸配列を有する、実施形態１６８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１９５．Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態１９４に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１９６．Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態１９５に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１９７．Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態１９６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１９８．Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態１９６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態１９９．［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ］は、式（Ｖ）の構造
Figure 2022544817000200
 を有する、実施形態１６６に記載のＩＬ－１５コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
実施形態２００．配列番号３４のアミノ酸配列を有する、実施形態１９９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２０１．Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態２００に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２０２．Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態２０１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２０３．Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態２０２に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２０４．Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態２０２に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２０５．配列番号３５のアミノ酸配列を有する、実施形態１９９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２０６．Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態２０５に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２０７．Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態２０６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２０８．Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態２０７に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２０９．Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態２０７に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２１０．配列番号３６のアミノ酸配列を有する、実施形態１９９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２１１．Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態２１０に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２１２．Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態２１１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２１３．Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態２１２に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２１４．Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態２１２に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２１５．配列番号３７のアミノ酸配列を有する、実施形態１９９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２１６．Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態２１５に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２１７．Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態２１６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２１８．Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態２１７に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２１９．Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態２１７に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２２０．配列番号３８のアミノ酸配列を有する、実施形態１９９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２２１．Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態２２０に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２２２．Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態２２１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２２３．Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態２２２に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２２４．Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態２２２に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２２５．配列番号３９のアミノ酸配列を有する、実施形態１９９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２２６．Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態２２５に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２２７．Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態２２６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２２８．Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態２２７に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２２９．Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態２２７に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２３０．配列番号３４～３９のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［Ａｚｋ＿Ｌ１＿ＰＥＧ］は、式（ＩＶ）および式（Ｖ）の構造の混合物：
Figure 2022544817000201
 （式中：
Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、４５ｋＤａ、５０ｋＤａ、および６０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000202
 を有する）
である、前記ＩＬ－１５コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物。
実施形態２３０．１．［Ａｚｋ＿Ｌ１＿ＰＥＧ］は、式（ＩＶ）および式（Ｖ）の構造の混合物：
Figure 2022544817000203
 （式中：
Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、４５ｋＤａ、５０ｋＤａ、および６０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000204
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
である、配列番号３４～３９のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２３１．ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ］の総量を含む、式（ＩＶ）の構造の量対式（Ｖ）の構造の量の比は、約１：１である、実施形態２３０または２３０．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２３２．ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ］の総量を含む、式（ＩＶ）の構造の量対式（Ｖ）の構造の量の比は、１：１より大きい、実施形態２３０または２３０．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２３３．ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ］の総量を含む、式（ＩＶ）の構造の量対式（Ｖ）の構造の量の比は、１：１より小さい、実施形態２３０または２３０．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２３４．Ｗは直鎖状または分枝状ＰＥＧ基である、実施形態１６６～２３３のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２３５．Ｗは直鎖状ＰＥＧ基である、実施形態１６６～２３３のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２３６．Ｗは分枝状ＰＥＧ基である、実施形態１６６～２３３のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２３７．ＷはメトキシＰＥＧ基である、実施形態１６６～２３３のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２３８．メトキシＰＥＧ基は直鎖状または分枝状である、実施形態２３７に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２３９．メトキシＰＥＧ基は直鎖状である、実施形態２３８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２４０．メトキシＰＥＧ基は分枝状である、実施形態２３８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２４１．配列番号４０～４５のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］は、式（ＩＶ）もしくは式（Ｖ）、または式（ＩＶ）および式（Ｖ）の混合物の構造：
Figure 2022544817000205
 （式中：
Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000206
 を有する）
である、前記ＩＬ－１５コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
実施形態２４１．１．［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］は、式（ＩＶ）もしくは式（Ｖ）、または式（ＩＶ）および式（Ｖ）の混合物の構造：
Figure 2022544817000207
 （式中：
Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000208
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
を有する、配列番号４０～４５のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２４２．配列番号４０のアミノ酸配列を有する、実施形態２４１または２４１．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２４３．配列番号４１のアミノ酸配列を有する、実施形態２４１または２４１．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２４４．配列番号４２のアミノ酸配列を有する、実施形態２４１または２４１．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２４５．配列番号４３のアミノ酸配列を有する、実施形態２４１または２４１．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２４６．配列番号４４のアミノ酸配列を有する、実施形態２４１または２４１．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２４７．配列番号４５のアミノ酸配列を有する、実施形態２４１または２４１．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２４８．［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］は、式（ＩＶ）の構造
Figure 2022544817000209
 を有する、実施形態２４１または２４１．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
実施形態２４９．配列番号４０のアミノ酸配列を有する、実施形態２４８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２５０．配列番号４１のアミノ酸配列を有する、実施形態２４８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２５１．配列番号４２のアミノ酸配列を有する、実施形態２４８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２５２．配列番号４３のアミノ酸配列を有する、実施形態２４８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２５３．配列番号４４のアミノ酸配列を有する、実施形態２４８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２５４．配列番号４５のアミノ酸配列を有する、実施形態２４８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２５５．［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］は、式（Ｖ）の構造
Figure 2022544817000210
 を有する、実施形態２４１または２４１．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
実施形態２５６．配列番号４０のアミノ酸配列を有する、実施形態２５５に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２５７．配列番号４１のアミノ酸配列を有する、実施形態２５５に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２５８．配列番号４２のアミノ酸配列を有する、実施形態２５５に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２５９．配列番号４３のアミノ酸配列を有する、実施形態２５５に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２６０．配列番号４４のアミノ酸配列を有する、実施形態２５５に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２６１．配列番号４５のアミノ酸配列を有する、実施形態２５５に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２６２．配列番号４０～４５のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］は、式（ＩＶ）および式（Ｖ）の構造の混合物：
Figure 2022544817000211
 （式中：
Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000212
 を有する）
である、前記ＩＬ－１５コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物。
実施形態２６２．１．［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］は、式（ＩＶ）および式（Ｖ）の構造の混合物：
Figure 2022544817000213
 （式中：
Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000214
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
である、配列番号４０～４５のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２６３．ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ ＰＥＧ３０］の総量を含む、式（ＩＶ）の構造の量対式（Ｖ）の構造の量の比は、約１：１である、実施形態２６２または２６２．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２６４．ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ ＰＥＧ３０］の総量を含む、式（ＩＶ）の構造の量対式（Ｖ）の構造の量の比は、１：１より大きい、実施形態２６２または２６２．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２６５．ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ ＰＥＧ３０］の総量を含む、式（ＩＶ）の構造の量対式（Ｖ）の構造の量の比は、１：１より小さい、実施形態２６２または２６２．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２６６．Ｗは直鎖状または分枝状ＰＥＧ基である、実施形態２４１～２６５のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２６７．Ｗは直鎖状ＰＥＧ基である、実施形態２４１～２６５のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２６８．Ｗは分枝状ＰＥＧ基である、実施形態２４１～２６５のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２６９．ＷはメトキシＰＥＧ基である、実施形態２４１～２６５のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２７０．メトキシＰＥＧ基は直鎖状または分枝状である、実施形態２６９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２７１．メトキシＰＥＧ基は直鎖状である、実施形態２７０に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２７２．メトキシＰＥＧ基は分枝状である、実施形態２７０に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２７３．配列番号４６～５１のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ４０］は、式（ＩＶ）もしくは式（Ｖ）の構造を有するか、または式（ＩＶ）および式（Ｖ）の構造の混合物：
Figure 2022544817000215
 （式中：
Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000216
 を有する）
である、前記ＩＬ－１５コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
実施形態２７３．１．［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ４０］は、式（ＩＶ）もしくは式（Ｖ）の構造を有するか、または式（ＩＶ）および式（Ｖ）の構造の混合物：
Figure 2022544817000217
 （式中：
Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000218
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
である、配列番号４６～５１のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２７４．配列番号４６のアミノ酸配列を有する、実施形態２７３または２７３．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２７５．配列番号４７のアミノ酸配列を有する、実施形態２７３または２７３．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２７６．配列番号４８のアミノ酸配列を有する、実施形態２７３または２７３．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２７７．配列番号４９のアミノ酸配列を有する、実施形態２７３または２７３．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２７８．配列番号５０のアミノ酸配列を有する、実施形態２７３または２７３．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２７９．配列番号５１のアミノ酸配列を有する、実施形態２７３または２７３．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２８０．［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ４０］は、式（ＩＶ）の構造：
Figure 2022544817000219
 を有する、実施形態２７３または２７３．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
実施形態２８１．配列番号４６のアミノ酸配列を有する、実施形態２８０に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２８２．配列番号４７のアミノ酸配列を有する、実施形態２８０に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２８３．配列番号４８のアミノ酸配列を有する、実施形態２８０に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２８４．配列番号４９のアミノ酸配列を有する、実施形態２８０に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２８５．配列番号５０のアミノ酸配列を有する、実施形態２８０に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２８６．配列番号５１のアミノ酸配列を有する、実施形態２８０に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２８７．［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ４０］は、式（Ｖ）の構造
Figure 2022544817000220
 を有する、実施形態２７３または２７３．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
実施形態２８８．配列番号４６のアミノ酸配列を有する、実施形態２８７に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２８９．配列番号４７のアミノ酸配列を有する、実施形態２８７に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２９０．配列番号４８のアミノ酸配列を有する、実施形態２８７に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２９１．配列番号４９のアミノ酸配列を有する、実施形態２８７に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２９２．配列番号５０のアミノ酸配列を有する、実施形態２８７に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２９３．配列番号５１のアミノ酸配列を有する、実施形態２８７に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２９４．配列番号４６～５１のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ４０］は、式（ＩＶ）および式（Ｖ）の構造の混合物：
Figure 2022544817000221
 （式中：
Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000222
 を有する）
である、前記ＩＬ－１５コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物。
実施形態２９４．１．［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ４０］は、式（ＩＶ）および式（Ｖ）の構造の混合物：
Figure 2022544817000223
 （式中：
Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000224
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
である、配列番号４６～５１のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２９５．ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ４０］の総量を含む、式（ＩＶ）の構造の量対式（Ｖ）の構造の量の比は、約１：１である、実施形態２９４または２９４．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２９６．ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ４０］の総量を含む、式（ＩＶ）の構造の量対式（Ｖ）の構造の量の比は、１：１より大きい、実施形態２９４または２９４．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２９７．ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ４０］の総量を含む、式（ＩＶ）の構造の量対式（Ｖ）の構造の量の比は、１：１より小さい、実施形態２９４または２９４．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２９８．Ｗは直鎖状または分枝状ＰＥＧ基である、実施形態２７３～２９７のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態２９９．Ｗは直鎖状ＰＥＧ基である、実施形態２７３～２９７のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３００．Ｗは分枝状ＰＥＧ基である、実施形態２７３～２９７のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３０１．ＷはメトキシＰＥＧ基である、実施形態２７３～２９７のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３０２．メトキシＰＥＧ基は直鎖状または分枝状である、実施形態３０１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３０３．メトキシＰＥＧ基は直鎖状である、実施形態３０２に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３０４．メトキシＰＥＧ基は分枝状である、実施形態３０２に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３０５．配列番号６４～６９のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ］は、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）、または式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の混合物の構造を有する：
Figure 2022544817000225
 （式中：
Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、４５ｋＤａ、５０ｋＤａ、および６０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000226
 を有する）
である、前記ＩＬ－１５コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
実施形態３０５．１．［ＡｚＫ＿ＰＥＧ］は、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）、または式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の混合物の構造：
Figure 2022544817000227
 （式中：
Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、４５ｋＤａ、５０ｋＤａ、および６０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000228
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
を有する、配列番号６４～６９のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３０６．［ＡｚＫ＿ＰＥＧ］は、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の混合物である、実施形態３０５または３０５．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３０７．［ＡｚＫ＿ＰＥＧ］は、式（ＩＩ）の構造：
Figure 2022544817000229
 を有する、実施形態３０５または３０５．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
実施形態３０８．配列番号６４のアミノ酸配列を有する、実施形態３０７に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３０９．Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３０８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３１０．Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３０９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３１１．Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３１０に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３１２．Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３１０に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３１３．配列番号６５のアミノ酸配列を有する、実施形態３０７に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３１４．Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３１３に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３１５．Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３１４に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３１６．Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３１５に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３１７．Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３１５に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３１８．配列番号６６のアミノ酸配列を有する、実施形態３０７に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３１９．Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３１８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３２０．Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３１９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３２１．Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３２０に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３２２．Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３２０に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３２３．配列番号６７のアミノ酸配列を有する、実施形態３０７に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３２４．Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３２３に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３２５．Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３２４に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３２６．Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３２５に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３２７．Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３２５に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３２８．配列番号６８のアミノ酸配列を有する、実施形態３０７に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３２９．Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３２８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３３０．Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３２９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３３１．Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３３０に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３３２．Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３３０に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３３３．配列番号６９のアミノ酸配列を有する、実施形態３０７に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３３４．Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３３３に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３３５．Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３３４に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３３６．Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３３５に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３３７．Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３３６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３３８．［ＡｚＫ＿ＰＥＧ］は、式（ＩＩＩ）の構造
Figure 2022544817000230
 を有する、実施形態３０５または３０５．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
実施形態３３９．配列番号６４のアミノ酸配列を有する、実施形態３３８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３４０．Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３３９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３４１．Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３４０に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３４２．Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３４１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３４３．Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３４１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３４４．配列番号６５のアミノ酸配列を有する、実施形態３３８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３４５．Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３４４に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３４６．Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３４５に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３４７．Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３４６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３４８．Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３４６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３４９．配列番号６６のアミノ酸配列を有する、実施形態３３８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３５０．Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３４９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３５１．Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３５０に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３５２．Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３５１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３５３．Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３５１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３５４．配列番号６７のアミノ酸配列を有する、実施形態３３８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３５５．Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３５４に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３５６．Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３５５に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３５７．Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３５６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３５８．Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３５６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３５９．配列番号６８のアミノ酸配列を有する、実施形態３３８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３６０．Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３５９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３６１．Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３６０に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３６２．Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３６１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３６３．Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３６１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３６４．配列番号６９のアミノ酸配列を有する、実施形態３３８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３６５．Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３６４に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３６６．Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３６５に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３６７．Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３６６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３６８．Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態３６６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３６９．配列番号６４～６９のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ］は、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の構造の混合物：
Figure 2022544817000231
 （式中：
Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、４５ｋＤａ、５０ｋＤａ、および６０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000232
 を有する）
である、前記ＩＬ－１５コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物。
実施形態３６９．１．［ＡｚＫ＿ＰＥＧ］は、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の構造の混合物：
Figure 2022544817000233
 （式中：
Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、４５ｋＤａ、５０ｋＤａ、および６０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000234
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
である、配列番号６４～６９のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３７０．ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿ＰＥＧ］の総量を含む、式（ＩＩ）の構造の量対式（ＩＩＩ）の構造の量の比は、約１：１である、実施形態３６９または３６９．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３７１．ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿ＰＥＧ］の総量を含む、式（ＩＩ）の構造の量対式（ＩＩＩ）の構造の量の比は、１：１より大きい、実施形態３６９または３６９．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３７２．ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿ＰＥＧ］の総量を含む、式（ＩＶ）の構造の量対式（Ｖ）の構造の量の比は、１：１より小さい、実施形態３６９または３６９．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３７３．Ｗは直鎖状または分枝状ＰＥＧ基である、実施形態３０５～３７２のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３７４．Ｗは直鎖状ＰＥＧ基である、実施形態３０５～３７２のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３７５．Ｗは分枝状ＰＥＧ基である、実施形態３０５～３７２のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３７６．ＷはメトキシＰＥＧ基である、実施形態３０５～３７２のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３７７．メトキシＰＥＧ基は直鎖状または分枝状である、実施形態３７６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３７８．メトキシＰＥＧ基は直鎖状である、実施形態３７７に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３７９．メトキシＰＥＧ基は分枝状である、実施形態３７７に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３８０．配列番号７０～７５のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］は、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）、または式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の混合物の構造：
Figure 2022544817000235
 （式中：
Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000236
 を有する）
である、前記ＩＬ－１５コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
実施形態３８０．１．［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］は、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）、または式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の混合物の構造：
Figure 2022544817000237
 （式中：
Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000238
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
を有する、配列番号７０～７５のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３８１．配列番号７０のアミノ酸配列を有する、実施形態３８０または３８０．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３８２．配列番号７１のアミノ酸配列を有する、実施形態３８０または３８０．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３８３．配列番号７２のアミノ酸配列を有する、実施形態３８０または３８０．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３８４．配列番号７３のアミノ酸配列を有する、実施形態３８０または３８０．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３８５．配列番号７４のアミノ酸配列を有する、実施形態３８０または３８０．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３８６．配列番号７５のアミノ酸配列を有する、実施形態３８０または３８０．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３８７．［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］は、式（ＩＩ）の構造
Figure 2022544817000239
 を有する、実施形態３８０または３８０．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
実施形態３８８．配列番号７０のアミノ酸配列を有する、実施形態３８７に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３８９．配列番号７１のアミノ酸配列を有する、実施形態３８７に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３９０．配列番号７２のアミノ酸配列を有する、実施形態３８７に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３９１．配列番号７３のアミノ酸配列を有する、実施形態３８７に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３９２．配列番号７４のアミノ酸配列を有する、実施形態３８７に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３９３．配列番号７５のアミノ酸配列を有する、実施形態３８７に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３９４．［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］は、式（ＩＩＩ）の構造
Figure 2022544817000240
 を有する、実施形態３８０または３８０．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
実施形態３９５．配列番号７０のアミノ酸配列を有する、実施形態３９４に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３９６．配列番号７１のアミノ酸配列を有する、実施形態３９４に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３９７．配列番号７２のアミノ酸配列を有する、実施形態３９４に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３９８．配列番号７３のアミノ酸配列を有する、実施形態３９４に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態３９９．配列番号７４のアミノ酸配列を有する、実施形態３９４に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４００．配列番号７５のアミノ酸配列を有する、実施形態３９４に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４０１．配列番号７０～７５のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］は、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の構造の混合物：
Figure 2022544817000241
 （式中：
Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000242
 を有する）
である、前記ＩＬ－１５コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物。
実施形態４０１．１．［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］は、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の構造の混合物：
Figure 2022544817000243
 （式中：
Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000244
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
である、配列番号７０～７５のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４０２．ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］の総量を含む、式（ＩＩ）の構造の量対式（ＩＩＩ）の構造の量の比は、約１：１である、実施形態４０１または４０１．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４０３．ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］の総量を含む、式（ＩＩ）の構造の量対式（ＩＩＩ）の構造の量の比は、１：１より大きい、実施形態４０１または４０１．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４０４．ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］の総量を含む、式（ＩＩ）の構造の量対式（ＩＩＩ）の構造の量の比は、１：１より小さい、実施形態４０１または４０１．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４０５．Ｗは直鎖状または分枝状ＰＥＧ基である、実施形態３８０～４０４のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４０６．Ｗは直鎖状ＰＥＧ基である、実施形態３８０～４０４のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４０７．Ｗは分枝状ＰＥＧ基である、実施形態３８０～４０４のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４０８．ＷはメトキシＰＥＧ基である、実施形態３８０～４０４のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４０９．メトキシＰＥＧ基は直鎖状または分枝状である、実施形態４０８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４１０．メトキシＰＥＧ基は直鎖状である、実施形態４０９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４１１．メトキシＰＥＧ基は分枝状である、実施形態４０９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４１２．配列番号７６～８１のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ４０］は、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の構造を有するか、または式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の構造の混合物：
Figure 2022544817000245
 （式中：
Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000246
 を有する）
である、前記ＩＬ－１５コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
実施形態４１２．１．［ＡｚＫ＿ＰＥＧ４０］は、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の構造を有するか、または式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の構造の混合物：
Figure 2022544817000247
 （式中：
Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000248
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
である、配列番号７６～８１のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４１３．配列番号７６のアミノ酸配列を有する、実施形態４１２または４１２．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４１４．配列番号７７のアミノ酸配列を有する、実施形態４１２または４１２．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４１５．配列番号７８のアミノ酸配列を有する、実施形態４１２または４１２．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４１６．配列番号７９のアミノ酸配列を有する、実施形態４１２または４１２．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４１７．配列番号８０のアミノ酸配列を有する、実施形態４１２または４１２．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４１８．配列番号８１のアミノ酸配列を有する、実施形態４１２または４１２．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４１９．［ＡｚＫ＿ＰＥＧ４０］は、式（ＩＩ）の構造：
Figure 2022544817000249
 を有する、実施形態４１２または４１２．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
実施形態４２０．配列番号７６のアミノ酸配列を有する、実施形態４１９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４２１．配列番号７７のアミノ酸配列を有する、実施形態４１９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４２２．配列番号７８のアミノ酸配列を有する、実施形態４１９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４２３．配列番号７９のアミノ酸配列を有する、実施形態４１９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４２４．配列番号８０のアミノ酸配列を有する、実施形態４１９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４２５．配列番号８１のアミノ酸配列を有する、実施形態４１９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４２６．［ＡｚＫ＿ＰＥＧ４０］は、式（ＩＩＩ）の構造
Figure 2022544817000250
 を有する、実施形態４１２または４１２．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
実施形態４２７．配列番号７６のアミノ酸配列を有する、実施形態４２６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４２８．配列番号７７のアミノ酸配列を有する、実施形態４２６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４２９．配列番号７８のアミノ酸配列を有する、実施形態４２６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４３０．配列番号７９のアミノ酸配列を有する、実施形態４２６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４３１．配列番号８０のアミノ酸配列を有する、実施形態４２６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４３２．配列番号８１のアミノ酸配列を有する、実施形態４２６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４３３．配列番号７６～８１のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ４０］は、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の構造の混合物：
Figure 2022544817000251
 （式中：
Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000252
 を有する）
である、前記ＩＬ－１５コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物。
実施形態４３３．１．［ＡｚＫ＿ＰＥＧ４０］は、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の構造の混合物：
Figure 2022544817000253
 （式中：
Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000254
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
である、配列番号７６～８１のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４３４．ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿ＰＥＧ４０］の総量を含む、式（ＩＩ）の構造の量対式（ＩＩＩ）の構造の量の比は、約１：１である、実施形態４３３または４３３．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４３５．ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿ＰＥＧ４０］の総量を含む、式（ＩＩ）の構造の量対式（ＩＩＩ）の構造の量の比は、１：１より大きい、実施形態４３３または４３３．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４３６．ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿ＰＥＧ４０］の総量を含む、式（ＩＩ）の構造の量対式（ＩＩＩ）の構造の量の比は、１：１より小さい、実施形態４３３または４３３．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４３７．Ｗは直鎖状または分枝状ＰＥＧ基である、実施形態４１２～４３６のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４３８．Ｗは直鎖状ＰＥＧ基である、実施形態４１２～４３６のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４３９．Ｗは分枝状ＰＥＧ基である、実施形態４１２～４３６のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４４０．ＷはメトキシＰＥＧ基である、実施形態４１２～４３６のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４４１．メトキシＰＥＧ基は直鎖状または分枝状である、実施形態４４０に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４４２．メトキシＰＥＧ基は直鎖状である、実施形態４４１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４４３．メトキシＰＥＧ基は分枝状である、実施形態４４１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４４４．配列番号８２～８７のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ］は、式（ＩＶ）もしくは式（Ｖ）、または式（ＩＶ）および式（Ｖ）の混合物の構造：
Figure 2022544817000255
 （式中：
Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、４５ｋＤａ、５０ｋＤａ、および６０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000256
 を有する）
である、前記ＩＬ－１５コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
実施形態４４４．１．［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ］は、式（ＩＶ）もしくは式（Ｖ）、または式（ＩＶ）および式（Ｖ）の混合物の構造：
Figure 2022544817000257
 （式中：
Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、４５ｋＤａ、５０ｋＤａ、および６０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000258
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
を有する、配列番号８２～８７のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４４５．［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ］は、式（ＩＶ）および式（Ｖ）の混合物である、実施形態４４４または４４４．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４４６．［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ］は、式（ＩＶ）の構造：
Figure 2022544817000259
 を有する、実施形態４４４または４４４．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
実施形態４４７．配列番号８２のアミノ酸配列を有する、実施形態４４６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４４８．Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態４４７に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４４９．Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態４４８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４５０．Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態４４９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４５１．Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態４４９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４５２．配列番号８３のアミノ酸配列を有する、実施形態４４６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４５３．Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態４５２に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４５４．Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態４５３に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４５５．Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態４５４に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４５６．Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態４５４に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４５７．配列番号８４のアミノ酸配列を有する、実施形態４４６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４５８．Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態４５７に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４５９．Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態４５８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４６０．Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態４５９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４６１．Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態４５９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４６２．配列番号８５のアミノ酸配列を有する、実施形態４４６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４６３．Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態４６２に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４６４．Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態４６３に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４６５．Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態４６４に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４６６．Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態４６４に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４６７．配列番号８６のアミノ酸配列を有する、実施形態４４６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４６８．Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態４６７に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４６９．Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態４６８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４７０．Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態４６９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４７１．Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態４６９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４７２．配列番号８７のアミノ酸配列を有する、実施形態４４６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４７３．Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態４７２に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４７４．Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態４７３に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４７５．Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態４７４に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４７６．Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態４７４に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４７７．［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ］は、式（Ｖ）の構造
Figure 2022544817000260
 を有する、実施形態４４４または４４４．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
実施形態４７８．配列番号８２のアミノ酸配列を有する、実施形態４７７に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４７９．Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態４７８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４８０．Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態４７９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４８１．Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態４８０に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４８２．Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態４８０に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４８３．配列番号８３のアミノ酸配列を有する、実施形態４７７に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４８４．Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態４８３に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４８５．Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態４８４に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４８６．Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態４８５に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４８７．Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態４８５に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４８８．配列番号８４のアミノ酸配列を有する、実施形態４７７に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４８９．Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態４８８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４９０．Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態４８９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４９１．Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態４９０に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４９２．Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態４９０に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４９３．配列番号８５のアミノ酸配列を有する、実施形態４７７に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４９４．Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態４９３に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４９５．Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態４９４に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４９６．Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態４９５に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４９７．Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態４９５に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４９８．配列番号８６のアミノ酸配列を有する、実施形態４７７に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態４９９．Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態４９８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５００．Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態４９９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５０１．Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態５００に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５０２．Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態５００に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５０３．配列番号８７のアミノ酸配列を有する、実施形態４７７に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５０４．Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態５０３に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５０５．Ｗは、３０ｋＤａおよび４０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態５０４に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５０６．Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態５０５に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５０７．Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基である、実施形態５０５に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５０８．配列番号８２～８７のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［Ａｚｋ＿Ｌ１＿ＰＥＧ］は、式（ＩＶ）および式（Ｖ）の構造の混合物：
Figure 2022544817000261
 （式中：
Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、４５ｋＤａ、５０ｋＤａ、および６０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000262
 を有する）
である、前記ＩＬ－１５コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物。
実施形態５０８．１．［Ａｚｋ＿Ｌ１＿ＰＥＧ］は、式（ＩＶ）および式（Ｖ）の構造の混合物：
Figure 2022544817000263
 （式中：
Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、４５ｋＤａ、５０ｋＤａ、および６０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000264
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
である、配列番号８２～８７のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５０９．ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ］の総量を含む、式（ＩＶ）の構造の量対式（Ｖ）の構造の量の比は、約１：１である、実施形態５０８または５０８．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５１０．ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ］の総量を含む、式（ＩＶ）の構造の量対式（Ｖ）の構造の量の比は、１：１より大きい、実施形態５０８または５０８．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５１１．ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ］の総量を含む、式（ＩＶ）の構造の量対式（Ｖ）の構造の量の比は、１：１より小さい、実施形態５０８または５０８．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５１２．Ｗは直鎖状または分枝状ＰＥＧ基である、実施形態４４４～５１１のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５１３．Ｗは直鎖状ＰＥＧ基である、実施形態４４４～５１１のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５１４．Ｗは分枝状ＰＥＧ基である、実施形態４４４～５１１のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５１５．ＷはメトキシＰＥＧ基である、実施形態４４４～５１１のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５１６．メトキシＰＥＧ基は直鎖状または分枝状である、実施形態５１５に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５１７．メトキシＰＥＧ基は直鎖状である、実施形態５１６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５１８．メトキシＰＥＧ基は分枝状である、実施形態５１６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５１９．配列番号８８～９３のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］は、式（ＩＶ）もしくは式（Ｖ）、または式（ＩＶ）および式（Ｖ）の混合物の構造：
Figure 2022544817000265
 （式中：
Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000266
 を有する）
である、前記ＩＬ－１５コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
実施形態５１９．１．［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］は、式（ＩＶ）もしくは式（Ｖ）、または式（ＩＶ）および式（Ｖ）の混合物の構造：
Figure 2022544817000267
 （式中：
Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000268
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
を有する、配列番号８８～９３のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５２０．配列番号８８のアミノ酸配列を有する、実施形態５１９または５１９．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５２１．配列番号８９のアミノ酸配列を有する、実施形態５１９または５１９．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５２２．配列番号９０のアミノ酸配列を有する、実施形態５１９または５１９．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５２３．配列番号９１のアミノ酸配列を有する、実施形態５１９または５１９．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５２４．配列番号９２のアミノ酸配列を有する、実施形態５１９または５１９．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５２５．配列番号９３のアミノ酸配列を有する、実施形態５１９または５１９．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５２６．［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］は、式（ＩＶ）の構造
Figure 2022544817000269
 を有する、実施形態５１９または５１９．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
実施形態５２７．配列番号８８のアミノ酸配列を有する、実施形態５２６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５２８．配列番号８９のアミノ酸配列を有する、実施形態５２６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５２９．配列番号９０のアミノ酸配列を有する、実施形態５２６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５３０．配列番号９１のアミノ酸配列を有する、実施形態５２６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５３１．配列番号９２のアミノ酸配列を有する、実施形態５２６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５３２．配列番号９３のアミノ酸配列を有する、実施形態５２６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５３３．［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］は、式（Ｖ）の構造
Figure 2022544817000270
 を有する、実施形態５１９または５１９．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
実施形態５３４．配列番号８８のアミノ酸配列を有する、実施形態５３３に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５３５．配列番号８９のアミノ酸配列を有する、実施形態５３３に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５３６．配列番号９０のアミノ酸配列を有する、実施形態５３３に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５３７．配列番号９１のアミノ酸配列を有する、実施形態５３３に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５３８．配列番号９２のアミノ酸配列を有する、実施形態５３３に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５３９．配列番号９３のアミノ酸配列を有する、実施形態５３３に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５４０．配列番号８８～９３のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］は、式（ＩＶ）および式（Ｖ）の構造の混合物：
Figure 2022544817000271
 （式中：
Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000272
 を有する）
である、前記ＩＬ－１５コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物。
実施形態５４０．１．［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］は、式（ＩＶ）および式（Ｖ）の構造の混合物：
Figure 2022544817000273
 （式中：
Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000274
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
である、配列番号８８～９３のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５４１．ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］の総量を含む、式（ＩＶ）の構造の量対式（Ｖ）の構造の量の比は、約１：１である、実施形態５４０または５４０．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５４２．ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］の総量を含む、式（ＩＶ）の構造の量対式（Ｖ）の構造の量の比は、１：１より大きい、実施形態５４０または５４０．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５４３．ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］の総量を含む、式（ＩＶ）の構造の量対式（Ｖ）の構造の量の比は、１：１より小さい、実施形態５４０または５４０．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５４４．Ｗは直鎖状または分枝状ＰＥＧ基である、実施形態５１９～５４３のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５４５．Ｗは直鎖状ＰＥＧ基である、実施形態５１９～５４３のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５４６．Ｗは分枝状ＰＥＧ基である、実施形態５１９～５４３のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５４７．ＷはメトキシＰＥＧ基である、実施形態５１９～５４３のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５４８．メトキシＰＥＧ基は直鎖状または分枝状である、実施形態５４７に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５４９．メトキシＰＥＧ基は直鎖状である、実施形態５４８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５５０．メトキシＰＥＧ基は分枝状である、実施形態５４８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５５１．配列番号９４～９９のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ４０］は、式（ＩＶ）もしくは式（Ｖ）の構造を有するか、または式（ＩＶ）および式（Ｖ）の構造の混合物：
Figure 2022544817000275
 （式中：
Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000276
 を有する）
である、前記ＩＬ－１５コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
実施形態５５１．１．［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ４０］は、式（ＩＶ）もしくは式（Ｖ）の構造を有するか、または式（ＩＶ）および式（Ｖ）の構造の混合物：
Figure 2022544817000277
 （式中：
Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000278
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
である、配列番号９４～９９のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５５２．配列番号９４のアミノ酸配列を有する、実施形態５５１または５５１．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５５３．配列番号９５のアミノ酸配列を有する、実施形態５５１または５５１．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５５４．配列番号９６のアミノ酸配列を有する、実施形態５５１または５５１．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５５５．配列番号９７のアミノ酸配列を有する、実施形態５５１または５５１．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５５６．配列番号９８のアミノ酸配列を有する、実施形態５５１または５５１．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５５７．配列番号９９のアミノ酸配列を有する、実施形態５５１または５５１．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５５８．［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ４０］は、式（ＩＶ）の構造：
Figure 2022544817000279
 を有する、実施形態５５１または５５１．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
実施形態５５９．配列番号９４のアミノ酸配列を有する、実施形態５５８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５６０．配列番号９５のアミノ酸配列を有する、実施形態５５８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５６１．配列番号９６のアミノ酸配列を有する、実施形態５５８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５６２．配列番号９７のアミノ酸配列を有する、実施形態５５８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５６３．配列番号９８のアミノ酸配列を有する、実施形態５５８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５６４．配列番号９９のアミノ酸配列を有する、実施形態５５８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５６５．［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ４０］は、式（Ｖ）の構造
Figure 2022544817000280
 を有する、実施形態５５１または５５１．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
実施形態５６６．配列番号９４のアミノ酸配列を有する、実施形態５６５に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５６７．配列番号９５のアミノ酸配列を有する、実施形態５６５に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５６８．配列番号９６のアミノ酸配列を有する、実施形態５６５に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５６９．配列番号９７のアミノ酸配列を有する、実施形態５６５に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５７０．配列番号９８のアミノ酸配列を有する、実施形態５６５に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５７１．配列番号９９のアミノ酸配列を有する、実施形態５６５に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５７２．［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ４０］は、式（ＩＶ）および式（Ｖ）の構造の混合物：
Figure 2022544817000281
 （式中：
Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000282
 を有する）
である、配列番号９４～９９のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または水和物。
実施形態５７２．１．［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ４０］は、式（ＩＶ）および式（Ｖ）の構造の混合物：
Figure 2022544817000283
 （式中：
Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000284
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
である、配列番号９４～９９のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５７３．ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ４０］の総量を含む、式（ＩＶ）の構造の量対式（Ｖ）の構造の量の比は、約１：１である、実施形態５７２または５７２．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５７４．ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ４０］の総量を含む、式（ＩＶ）の構造の量対式（Ｖ）の構造の量の比は、１：１より大きい、実施形態５７２または５７２．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５７５．ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ４０］の総量を含む、式（ＩＶ）の構造の量対式（Ｖ）の構造の量の比は、１：１より小さい、実施形態５７２または５７２．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５７６．Ｗは直鎖状または分枝状ＰＥＧ基である、実施形態５５１～５７５のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５７７．Ｗは直鎖状ＰＥＧ基である、実施形態５５１～５７５のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５７８．Ｗは分枝状ＰＥＧ基である、実施形態５５１～５７５のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５７９．ＷはメトキシＰＥＧ基である、実施形態５５１～５７５のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５８０．メトキシＰＥＧ基は直鎖状または分枝状である、実施形態５７９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５８１．メトキシＰＥＧ基は直鎖状である、実施形態５８０に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５８２．メトキシＰＥＧ基は分枝状である、実施形態５８０に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５８３．配列番号１のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）の構造、または（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の混合物：
Figure 2022544817000285
 （式中：
ｎは、約２から約５０００までの範囲にある整数であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000286
 を有する）
に置き換えられている、前記ＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５８３．１．配列番号１のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）の構造、または（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の混合物：
Figure 2022544817000287
 （式中：
ｎは、約２から約５０００までの範囲にある整数であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000288
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
に置き換えられている、前記ＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５８４．ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）、または（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｓ１８、Ｌ２５、Ｅ４６、Ｅ５３、Ｎ７７、およびＳ８３から選択される、実施形態５８３または５８３．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５８５．ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）、または（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｌ２５、Ｅ５３、およびＮ７７から選択される、実施形態５８４に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５８６．ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）、または（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｓ１８である、実施形態５８４に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５８７．ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）、または（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｌ２５である、実施形態５８４に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５８８．ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）、または（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｅ４６である、実施形態５８４に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５８９．ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）、または（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｅ５３である、実施形態５８４に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５９０．ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）、または（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｎ７７である、実施形態５８４に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５９１．ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）、または（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｓ８３である、実施形態５８４に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５９２．ｎは、約７５～約１０００である、実施形態５８３～５９１のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５９３．ｎは、約１００～約１０００である、実施形態５８３～５９１のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５９４．ｎは、約２００～約５０００である、実施形態５８３～５９１のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５９５．ｎは、約５００～約１０００である、実施形態５８３～５９１のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５９６．ｎは、約４００～約８００である、実施形態５８３～５９１のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５９７．配列番号３のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）の構造、または（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の混合物：
Figure 2022544817000289
 （式中：
ｎは、約２から約５０００までの範囲にある整数であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000290
 を有する）
に置き換えられている、前記ＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５９７．１．配列番号３のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）の構造、または（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の混合物：
Figure 2022544817000291
 （式中：
ｎは、約２から約５０００までの範囲にある整数であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000292
 Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
に置き換えられている、前記ＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５９８．ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）、または（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｓ１９、Ｌ２６、Ｅ４７、Ｅ５４、Ｎ７８、およびＳ８４から選択される、実施形態５９７または５９７．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態５９９．ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）、または（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｌ２６、Ｅ５４、およびＮ７８から選択される、実施形態５９８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態６００．ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）、または（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｓ１９である、実施形態５９８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態６０１．ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）、または（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｌ２６である、実施形態５９８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態６０２．ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）、または（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｅ４７である、実施形態５９８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態６０３．ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）、または（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｅ５４である、実施形態５９８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態６０４．ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）、または（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｎ７８である、実施形態５９８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態６０５．ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）、または（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の混合物の構造の位置は、Ｓ８４である、実施形態５９８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態６０６．ｎは、約７５～約１０００である、実施形態５９７～６０５のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態６０７．ｎは、約１００～約１０００である、実施形態５９７～６０５のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態６０８．ｎは、約２００～約５０００である、実施形態５９７～６０５のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態６０９．ｎは、約５００～約１０００である、実施形態５９７～６０５のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態６１０．配列番号１のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）、または（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の混合物の構造：
Figure 2022544817000293
 （式中：
ｎは、約２から約５０００までの範囲にある整数であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000294
 を有する）
に置き換えられている、前記ＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態６１０．１．配列番号１のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）、または（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の混合物の構造：
Figure 2022544817000295
 （式中：
ｎは、約２から約５０００までの範囲にある整数であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000296
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
に置き換えられている、前記ＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態６１１．ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）、または（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の混合物の構造の位置は、Ｓ１８、Ｌ２５、Ｅ４６、Ｅ５３、Ｎ７７、およびＳ８３から選択される、実施形態６１０または６１０．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態６１２．ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）、または（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の混合物の構造の位置は、Ｌ２５、Ｅ５３、およびＮ７７から選択される、実施形態６１１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態６１３．ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）、または（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の混合物の構造の位置は、Ｓ１８である、実施形態６１１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態６１４．ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）、または（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の混合物の構造の位置は、Ｌ２５である、実施形態６１１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態６１５．ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）、または（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の混合物の構造の位置は、Ｅ４６である、実施形態６１１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態６１６．ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）、または（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の混合物の構造の位置は、Ｅ５３である、実施形態６１１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態６１７．ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）、または（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の混合物の構造の位置は、Ｎ７７である、実施形態６１１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態６１８．ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）、または（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の混合物の構造の位置は、Ｓ８３である、実施形態６１１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態６１９．ｎは、約７５～約１０００である、実施形態６１０～６１８のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態６２０．ｎは、約１００～約１０００である、実施形態６１０～６１８のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態６２１．ｎは、約２００～約５０００である、実施形態６１０～６１８のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態６２２．ｎは、約５００～約１０００である、実施形態６１０～６１８のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態６２３．ｎは、約４００～約８００である、実施形態６１０～６１８のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態６２４．配列番号３のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）、または（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の混合物の構造：
Figure 2022544817000297
 （式中：
ｎは、約２から約５０００までの範囲にある整数であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000298
 を有する）
に置き換えられている、前記ＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態６２４．１．配列番号３のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）、または（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の混合物の構造：
Figure 2022544817000299
 （式中：
ｎは、約２から約５０００までの範囲にある整数であり；
Ｘは構造：
Figure 2022544817000300
 を有し；
Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
に置き換えられている、前記ＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態６２５．ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）、または（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の混合物の構造の位置は、Ｓ１９、Ｌ２６、Ｅ４７、Ｅ５４、Ｎ７８、およびＳ８４から選択される、実施形態６２４または６２４．１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態６２６．ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）、または（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の混合物の構造の位置は、Ｌ２６、Ｅ５４、およびＮ７８から選択される、実施形態６２５に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態６２７．ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）、または（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の混合物の構造の位置は、Ｓ１９である、実施形態６２５に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態６２８．ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）、または（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の混合物の構造の位置は、Ｌ２６である、実施形態６２５に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態６２９．ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）、または（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の混合物の構造の位置は、Ｅ４７である、実施形態６２５に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態６３０．ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）、または（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の混合物の構造の位置は、Ｅ５４である、実施形態６２５に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態６３１．ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）、または（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の混合物の構造の位置は、Ｎ７８である、実施形態６２５に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態６３２．ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）、または（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の混合物の構造の位置は、Ｓ８４である、実施形態６２５に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態６３３．ｎは、約７５～約１０００である、実施形態６２４～６３２のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態６３４．ｎは、約１００～約１０００である、実施形態６２４～６３２のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態６３５．ｎは、約２００～約５０００である、実施形態６２４～６３２のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態６３６．ｎは、約５００～約１０００である、実施形態６２４～６３２のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
実施形態６３７．対象におけるがんを治療する方法であって、有効量の実施形態１～６３６のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲートを、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
実施形態６３８．がんは、固形腫瘍がんである、実施形態６３７に記載の方法。
実施形態６３９．固形腫瘍がんは、膀胱がん、骨がん、脳がん、乳がん、大腸がん、食道がん、眼がん、頭頸部がん，腎臓がん、肺がん、黒色腫、卵巣がん、膵臓がん、または前立腺がんである、実施形態６３８に記載の方法。
実施形態６４０．がんは、血液学的悪性腫瘍である、実施形態６３７に記載の方法。
実施形態６４１．血液学的悪性腫瘍は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、またはリンパ腫様肉芽腫症である、実施形態６４０に記載の方法。
実施形態６４２．対象におけるがんは、腎細胞癌（ＲＣＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、頭頸部扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ）、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、尿路上皮癌、マイクロサテライト不安定性がん、マイクロサテライト安定性がん、胃がん、子宮頸がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、メルケル細胞癌（ＭＣＣ）、黒色腫、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、食道、膠芽腫、中皮腫、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、前立腺がん、膀胱がん、卵巣がん、中度から軽度の変異性負荷の腫瘍、皮膚扁平上皮癌（ＣＳＣＣ）、扁平上皮皮膚がん（ＳＣＳＣ）、低発現から非発現のＰＤ－Ｌ１の腫瘍、その原発性解剖学的起源部位を超えて肝臓およびＣＮＳに全身的に播種された腫瘍、ならびにびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫から選択される、実施形態６３７に記載の方法。
実施形態６４３．対象におけるがんは、腎細胞癌（ＲＣＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、尿路上皮癌および黒色腫から選択される、実施形態６４２に記載の方法。
実施形態６４４．ＩＬ－１５コンジュゲートは、１週毎に１回、２週毎、３週毎に１回、４週毎に１回、５週毎に１回、６週毎に１回、７週毎に１回または８週毎に１回、それを必要とする対象に投与される、実施形態６３７～６４３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６４５．ＩＬ－１５コンジュゲートは、それを必要とする対象に、１週間に１回、２週毎に１回、３週毎に１回、または４週毎に１回投与される、実施形態６３７～６４４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６４６．ＩＬ－１５コンジュゲートは、それを必要とする対象に、１週間に１回投与される、実施形態６４５に記載の方法。
実施形態６４７．ＩＬ－１５コンジュゲートは、それを必要とする対象に、２週毎に１回投与される、実施形態６４５に記載の方法。
実施形態６４８．ＩＬ－１５コンジュゲートは、それを必要とする対象に、３週毎に１回投与される、実施形態６４５に記載の方法。
実施形態６４９．ＩＬ－１５コンジュゲートは、それを必要とする対象に、４週毎に１回投与される、実施形態６４５に記載の方法。
実施形態６５０．エフェクターＴ（Ｔｅｆｆ）細胞、メモリーＴ（Ｔｍｅｍ）細胞、およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞集団を拡大させる方法であって：
（ａ）細胞を、実施形態１～６３６のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲートと接触させる段階；および
（ｂ）ＩＬ－１５をＩＬ－１５ＲβおよびＩＬ－１５Ｒγサブユニットと相互作用させてＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒβγ複合体を形成する工程
を含み、ＩＬ－１５コンジュゲートはＩＬ－１５Ｒαサブユニットに対する減少した親和性を有し、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒβγ複合体は、Ｔｅｆｆ、Ｔｍｅｍ、およびＮＫ細胞の拡大を刺激する、前記方法。
実施形態６５１．細胞は、真核細胞である、実施形態６５０に記載の方法。
実施形態６５２．細胞は、哺乳動物細胞である、実施形態６５０に記載の方法。
実施形態６５３．細胞は、ヒト細胞である、実施形態６５２に記載の方法。
実施形態６５４．有効量の実施形態１～６３６のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲートおよび１つまたはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
実施形態６５５．ＩＬ－１５コンジュゲートを作製する方法であって：
式
Figure 2022544817000301
 （式中、ＩＬ－１５ポリペプチドは、ＩＬ－１５ポリペプチドにおける少なくとも１つのアミノ酸残基が非天然アミノ酸に置き換えられている、配列番号１または３のアミノ酸配列を含み、位置Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し、位置Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示し、位置Ｘは、非天然アミノ酸が置き換えるアミノ酸の位置を示す）
の非天然アミノ酸を含むＩＬ－１５ポリペプチドを、
式
Figure 2022544817000302
 （式中、ｎは、ｍＰＥＧ－ＤＢＣＯが、約５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、４５ｋＤａ、または５０ｋＤａの分子量を有するＰＥＧを含むものである）
のｍＰＥＧ－ＤＢＣＯと反応させる工程を含み、
これにより、ＩＬ－１５コンジュゲートを生成する、前記方法。
実施形態６５６．位置Ｘは、配列番号１内のアミノ酸位置を基準として、Ｓ１８、Ｌ２５、Ｅ４６、Ｅ５３、Ｎ７７、またはＳ８３である、実施形態６５５に記載の方法。
実施形態６５７．ＩＬ－１５ポリペプチドは、ＩＬ－１５ポリペプチドにおける少なくとも１つのアミノ酸残基が非天然アミノ酸に置き換えられている、配列番号１のアミノ酸配列を含む、実施形態６５５または６５６に記載の方法。
実施形態６５８．位置Ｘは、配列番号３内のアミノ酸位置を基準として、Ｓ１９、Ｌ２６、Ｅ４７、Ｅ５４、Ｎ７８、またはＳ８４である、実施形態６５５に記載の方法。
実施形態６５９．ＩＬ－１５ポリペプチドは、ＩＬ－１５ポリペプチドにおける少なくとも１つのアミノ酸残基が非天然アミノ酸に置き換えられている、配列番号３のアミノ酸配列を含む、実施形態６５５または６５８に記載の方法。
実施形態６６０．ＰＥＧは、約３０ｋＤａの分子量を有する、実施形態６５５～６５９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６６１．ＰＥＧは、約４０ｋＤａの分子量を有する、実施形態６５５～６５９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６６２．ＩＬ－１５コンジュゲートは、実施形態１～６３６のいずれか１つに記載のＩＬ－１５コンジュゲートである、実施形態６５５に記載の方法。
これらの実施例は、説明を目的とするのみで提供されるものであり、本明細書で提供される特許請求の範囲を限定するものではない。
実施例１
修飾ＩＬ－１５ポリペプチドの発現
（ａ）非天然アミノ酸Ｎ６－（（２－アジドエトキシ）－カルボニル）－Ｌ－リジン（ＡｚＫ）が組み込まれた所望の位置でコドンが提供されるような第１の非天然ヌクレオチドおよび第２の非天然ヌクレオチド、ならびにｔＲＮＡ中のマッチングアンチコドンを含む非天然の塩基対、（ｂ）Ｍ．マゼイ（Ｍ．ｍａｚｅｉ）Ｐｙｌに由来するｔＲＮＡをコードし、かつ、その天然の配列の代わりに、マッチングアンチコドンを提供するように非天然ヌクレオチドを含むプラスミド、（ｃ）Ｍ．バルケリ（Ｍ．ｂａｒｋｅｒｉ）由来ピロリジル－ｔＲＮＡシンセターゼ（Ｍｂ ＰｙｌＲＳ）をコードするプラスミド、ならびに（ｄ）Ｎ６－（（２－アジドエトキシ）－カルボニル）－Ｌ－リジン（ＡｚＫ）を含有する、所望のアミノ酸配列を有するタンパク質をコードする発現プラスミドが調製される、本明細書で開示される方法を使用して、ＩＬ－１５コンジュゲートを、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）中で封入体として発現させた。所望のＩＬ－１５バリアントのアミノ酸配列をコードする二本鎖オリゴヌクレオチドは、例えば、配列番号１を有するタンパク質をコードする配列の位置１８、２５、４６、５３、７７もしくは８３にて、または配列番号３を有するタンパク質をコードする配列の位置１９、２６、４７、５４、７８もしくは８４にてコドンＡＸＣを含有し、Ｘは、本明細書に開示される非天然ヌクレオチドである。一部の実施形態では、細胞はさらに、タンパク質発現プラスミドであっても別のプラスミドであってもよいプラスミドを含み、これは、その天然の配列の代わりに、ＡＸＣマッチングアンチコドンＧＹＴを含む、Ｍ．マゼイ（Ｍ．ｍａｚｅｉ）由来の直交性ｔＲＮＡ遺伝子をコードし、Ｙは、本明細書に開示される非天然ヌクレオチドであり、コドン内の非天然ヌクレオチドと同じであっても異なってもよい。ＸおよびＹは、非天然ヌクレオチドであるデオキシリボＴＰＴ３（ｄＴＰＴ３）、デオキシリボＮａＭ（ｄＮａＭ）、デオキシリボＣＮＭＯ（ｄＣＮＭＯ）、リボＴＰＴ３（ＴＰＴ３）、リボＮａＭ（ＮａＭ）、リボＣＮＭＯ（ＣＮＭＯ）、および本明細書に開示されるそれぞれのトリホスフェート（ｄＴＰＴ３ＴＰ、ｄＮａＭＴＰ、ｄＣＮＭＯＴＰ、ＴＰＴ３ＴＰ、ＮａＭＴＰ、およびＣＮＭＯＴＰ）から選択された（また、例えば、Ｆｅｌｄｍａｎら、Ａｃｃ． Ｃｈｅｍ． Ｒｅｓ． ２０１８年、５１巻、３９４～４０３頁；Ｚｈａｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ ２０１７年、５５１巻（７６８２号）、６４４～６４７頁）；およびＺｈａｎｇら、ＰＮＡＳ ２０１７年、１１４巻（６号）、１３１７～１３２２頁を参照）。
修飾ＩＬ－１５ポリペプチドを、３７℃、２５０ｒｐｍ、および５時間の誘導で増やした。培地の構成要素は、表２に示す通りである。
Figure 2022544817000303
発現培養物がＯＤ６００ ０．８５～０．９に達したところで、培養物に、ＮａＭ三リン酸（ＮａＭＴＰ）（最終濃度２５０ｕＭ）、ＴＰＴ３三リン酸（ＴＰＴ３ＴＰ）（最終濃度２５ｕＭ）およびアジド－リジン（最終濃度１５ｍＭ）を予めロードした。リボヌクレオチドおよびアミノ酸を予めロードした約１５～２０分後に、ＩＰＴＧを添加して、タンパク質を約５時間発現させた。
封入体
細胞ペレット収集後に、ペレットを封入体に関してさらに処理した。手短に述べると、１Ｌ分の細胞ペレットを、１０ｍＬの溶解緩衝液（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ ８．０；１５０ｍＭ ＮａＣｌ；１ｍＭ ＤＴＴ；およびプロテアーゼ阻害剤（１ペレット／５０ｍＬ））中に再懸濁させた。再懸濁の後に、１Ｌ分の量のペレットを溶解緩衝液で４５ｍＬに増量し、マイクロフルイダイザーに２回通した。次いで、サンプルを５０ｍＬ遠心管に移し、４℃にて１６ｋｒｐｍで２０分にわたり遠心分離した。次に、ペレットを５ｍＬの溶解緩衝液に再懸濁させて、溶解緩衝液で総量を３０ｍＬに増やした。約１０％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００を最終濃度０．５％となるように添加した。次いで、溶液を４℃にて１６ｋｒｐｍで２０分にわたり遠心分離し、次いで、ペレットを収集して、３０ｍＬの溶解緩衝液で３回洗浄した。針付きの５ｍＬシリンジを使用して、各洗浄液を十分に再懸濁させた。最後の遠心分離の後に、上清を廃棄して、ペレットを－８０℃での保存のために急速凍結した。
可溶化およびリフォールディング
封入体ペレットに約５ｍＬの可溶化緩衝液を添加した。再懸濁の後に、容量を可溶化緩衝液で３０ｍＬに増やした。次に、サンプルを４℃で３０～６０分間インキュベートした。次いで、サンプルを２本の５０ｍＬ遠心チューブ（１５ｍＬ／チューブ）に移し、各チューブに１５ｍＬの希釈緩衝液を添加した。次いで、サンプルを緩衝液Ａ１中で４℃にて一晩透析し、その後に、Ａ２透析緩衝液、Ａ３透析緩衝液、Ａ４透析緩衝液、およびＡ５透析緩衝液で透析した。透析の後に、サンプルを４℃にて４０００ｒｐｍで３０分にわたり遠心分離して、約５ｍＬに濃縮した。
Figure 2022544817000304
精製
サンプルの精製は、まず１×ＰＢＳ溶出緩衝液を用いるＧＥ ＨｉＬｏａｄ １６／６００ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ｐｇゲル濾過カラムで、その後に遊離ＰＥＧを除去するためのＧＥ ＨｉＴｒａｐＱ陰イオン交換カラムで、次いでカラム容積２０倍の３０％～７０％溶出緩衝液の勾配溶出を用いる逆相クロマトグラフィーで行った。
表４に陰イオン交換クロマトグラフィーのために使用した緩衝液を示す。表５に逆相クロマトグラフィーのために使用した緩衝液を示す。
Figure 2022544817000305
Figure 2022544817000306
コンジュゲーション
精製の後に、ＤＢＣＯ媒介性銅フリークリックケミストリーを使用して、ＡｚＫを含有するＩＬ－１５生成物を部位特異的にＰＥＧ化し、安定した共有結合性ｍＰＥＧ部分をＡｚＫに結合させた（スキーム１およびスキーム２）。
スキーム１およびスキーム２．ＡｚＫ＿ＰＥＧインターロイキンバリアントの例示的合成（ｎは、反復ＰＥＧ単位の数を示す）。ＡｚＫ部分とＤＢＣＯアルキニル部分との反応により、１つの位置異性体生成物または位置異性体生成物の混合物を得ることができる。
Figure 2022544817000307
Figure 2022544817000308
化合物ＩＬ－１５＿Ｌ２６［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］、ＩＬ－１５＿Ｅ５４［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］、およびＩＬ－１５＿Ｎ７８［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］を、以下の実施例２および３に使用した。
化合物ＩＬ－１５＿Ｌ２６［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］は、配列番号７１を有する化合物であり、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］は、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の混合物の構造であり、式中、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有する直鎖状メトキシＰＥＧ基である。この化合物を、２６位のロイシン残基（Ｌ２６）（１位はＮ末端メチオニン残基である）がＮ６－（（２－アジドエトキシ）－カルボニル）－Ｌ－リジン（ＡｚＫ）に置き換えられている、配列番号３を有するタンパク質をまず調製して、配列番号５９を有する化合物を提供することによって調製した。次いで、このＡｚＫ含有タンパク質を、３０ｋＤａの平均分子量を有するメトキシ直鎖ＰＥＧ基を含むＤＢＣＯと、クリックケミストリー条件下で反応させて、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の混合物を含む配列番号７１を有する生成物を得、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するメトキシ直鎖ＰＥＧ基である。また、この化合物を、２６位のロイシン残基（Ｌ２６）が、式（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）、または（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の混合物の構造に置き換えられている、配列番号３のアミノ酸配列を含むと定義することもでき、ｎは、ＰＥＧ基が約３０ｋＤａの分子量を有するような整数である。また、この化合物を、２６位のロイシン残基（Ｌ２６）が、式（Ｘ）もしくは（ＸＩ）、または（Ｘ）および（ＸＩ）の混合物の構造に置き換えられている、配列番号３のアミノ酸配列を含むと定義することもでき、ｎは、ＰＥＧ基が約３０ｋＤａの分子量を有するような整数である。
化合物ＩＬ－１５＿Ｅ５４［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］は、配列番号７３を有する化合物であり、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］は、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の混合物の構造であり、式中、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有する直鎖状メトキシＰＥＧ基である。この化合物を、５４位のグルタミン酸残基（Ｅ５４）（１位はＮ末端メチオニン残基である）がＮ６－（（２－アジドエトキシ）－カルボニル）－Ｌ－リジン（ＡｚＫ）に置き換えられている、配列番号３を有するタンパク質をまず調製して、配列番号６１を有する化合物を提供することによって調製した。次いで、このＡｚＫ含有タンパク質を、３０ｋＤａの平均分子量を有するメトキシ直鎖ＰＥＧ基を含むＤＢＣＯと、クリックケミストリー条件下で反応させて、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の混合物を含む配列番号７３を有する生成物を得、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するメトキシ直鎖ＰＥＧ基である。また、この化合物を、５４位のグルタミン酸残基（Ｅ５４）が式（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）、または（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の混合物の構造に置き換えられている、配列番号３のアミノ酸配列を含むと定義することもでき、ｎは、ＰＥＧ基が約３０ｋＤａの分子量を有するような整数である。また、この化合物を、５４位のグルタミン酸（Ｅ５４）が式（Ｘ）もしくは（ＸＩ）、または（Ｘ）および（ＸＩ）の混合物の構造に置き換えられている、配列番号３のアミノ酸配列を含むと定義することもでき、ｎは、ＰＥＧ基が約３０ｋＤａの分子量を有するような整数である。
化合物ＩＬ－１５＿Ｎ７８［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］は、配列番号７４を有する化合物であり、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］は、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の混合物の構造であり、式中、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有する直鎖状メトキシＰＥＧ基である。この化合物を、７８位のアスパラギン残基（Ｎ７８）（１位はＮ末端メチオニン残基）がＮ６－（（２－アジドエトキシ）－カルボニル）－Ｌ－リジン（ＡｚＫ）に置き換えられている、配列番号３を有するタンパク質をまず調製して、配列番号６２を有する化合物を提供することによって調製した。次いで、このＡｚＫ含有タンパク質を、３０ｋＤａの平均分子量を有するメトキシ直鎖ＰＥＧ基を含むＤＢＣＯと、クリックケミストリー条件下で反応させて、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の混合物を含む配列番号７４を有する生成物を得、Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するメトキシ直鎖ＰＥＧ基である。また、この化合物を、７８位のアスパラギン残基（Ｎ７８）が式（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）、または（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の混合物の構造に置き換えられている、配列番号３のアミノ酸配列を含むと定義することもでき、ｎは、ＰＥＧ基が約３０ｋＤａの分子量を有するような整数である。また、この化合物を、７８位のアスパラギン残基（Ｎ７８）が式（Ｘ）もしくは（ＸＩ）、または（Ｘ）および（ＸＩ）の混合物の構造に置き換えられている、配列番号３のアミノ酸配列を含むと定義することもでき、ｎは、ＰＥＧ基が約３０ｋＤａの分子量を有するような整数である。
実施例２
非ヒト霊長類（ＮＨＰ）全血におけるＩＬ－１５コンジュゲートのｅｘ ｖｉｖｏ免疫応答プロファイリング
コンジュゲートのそれぞれによる刺激時の初代免疫細胞の亜集団の活性化の違いを決定するために、マルチカラーフローサイトメトリー（ＰｒｉｍｉｔｙＢｉｏ ＬＬＣ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ）を使用して、化合物ＩＬ－１５＿Ｌ２６［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］、ＩＬ－１５＿Ｅ５４［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］、およびＩＬ－１５＿Ｎ７８［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］によるカニクイザル全血におけるＳＴＡＴ５リン酸化の濃度応答プロファイリングを実施した。２体のドナーからの新鮮なサル全血を、５倍希釈系列で、天然ＩＬ－１５、ＩＬ－１５＿Ｌ２６［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］、ＩＬ－１５＿Ｅ５４［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］、またはＩＬ－１５＿Ｎ７８［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］により処理した。ＩＬ－１５＿Ｌ２６［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］の最高濃度は１００μｇ／ｍＬとし、一方、ＩＬ－１５＿Ｅ５４［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］およびＩＬ－１５＿Ｎ７８［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］の最高濃度はそれぞれ３０μｇ／ｍＬとした。処理した細胞集団を、４５分にわたり３７℃でインキュベートし、その後にＢＤ Ｌｙｓｅ／Ｆｉｘ緩衝液を添加して、表６に示す蛍光性抗体パネルで染色した。マルチカラーフローサイトメトリーを、異なるＣＤ８＋ Ｔ細胞およびＮＫ細胞のサブセットにおけるｐＳＴＡＴ５活性化の検出および定量のために使用した。
Figure 2022544817000309
ＮＫおよびエフェクターＴ細胞（ＣＤ３＋ ＣＤ８＋）集団において、Ｌ－１５＿Ｎ７８［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］およびＩＬ－１５＿Ｅ５４［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］は、天然ＩＬ－１５に比して効力を保持し、ｐＳＴＡＴ５産生に関するＥＣ５０値は天然サイトカインの２～３倍以内であった。対照的に、ＣＤ８＋ ＴおよびＮＫ細胞集団におけるＩＬ－１５＿Ｌ２６［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］についての、ｐＳＴＡＴ５誘導に関するＥＣ５０値は、天然ＩＬ－１５と比較して、それぞれ約１６４分の１および約１１５分の１に減少した。ＩＬ－１５＿Ｌ２６［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］に関するＥＣ５０の実質的増加は、この位置でのペグ化が、ＩＬ－１５受容体のアゴニズムを低下させることを示す。化合物に関するＥＣ５０データを表７に示し、プロットを図１Ａおよび図１Ｂに示す。
Figure 2022544817000310
マウス脾細胞におけるＩＬ－１５ ＰＥＧコンジュゲートのｅｘ ｖｉｖｏ免疫応答プロファイリング
化合物ＩＬ－１５＿Ｌ２６［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］、ＩＬ－１５＿Ｅ５４［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］、およびＩＬ－１５＿Ｎ７８［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］による刺激時のＥＣ５０の違いを決定するために、マルチカラーフローサイトメトリーを使用して、Ｃ５７ＢＬ６マウス脾細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化の濃度応答プロファイリングを実施した。マウス脾細胞を、標準的な方法に従って処理した。手短に述べると、Ｃ５７ＢＬ６マウス由来の脾臓をスライスして小片にし、加圧してストレーナーに通し、細胞をＰＢＳを用いてストレーナーに通して洗浄した。遠心分離の後に、細胞をペレット中に回収した。ＲＢＣ溶解緩衝液（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ ４２０３０１）を使用して赤血球（ＲＢＣ）を溶解させ、ストレーナーに通した後に残りの細胞を回収した。遠心分離の後に、細胞を１回洗浄し、完全脾細胞ＲＰＭＩ培地（ＲＰＭＩ（Ｇｉｂｃｏ Ｃａｔ３ ２２－４００－０８９）、１０％ ＦＢＳ、１％ Ｐ／Ｓ）中に再懸濁させた。新たに調製した脾細胞を、５倍希釈系列で、天然ＩＬ－１５、ＩＬ－１５＿Ｌ２６［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］、ＩＬ－１５＿Ｅ５４［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］、またはＩＬ－１５＿Ｎ７８［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］により、４５分にわたり３７℃で処理した。ＩＬ－１５＿Ｌ２６［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］化合物に関する最高出発濃度は２００μｇ／ｍＬとした。ＩＬ－１５＿Ｅ５４［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］およびＩＬ－１５＿Ｎ７８［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］化合物の最高出発濃度はそれぞれ２０μｇ／ｍＬとした。次いで、細胞をＣｙｔｏｆｉｘ（ＢＤ ５５４６５５）で固定し、表８に示す蛍光性抗体パネルで染色した。
Figure 2022544817000311
ＣＤ８＋ Ｔ細胞集団において、天然ＩＬ－１５およびＩＬ－１５＿Ｎ７８［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］化合物は、非刺激細胞におけるＩＬ－１５Ｒα発現のレベルが不均一であることに一致して、二相性の用量反応関係を示した（Ｒｉｎｇ ＡＭら、Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１２年）。同じプロファイルは、この化合物で、ナイーブおよびエフェクター／メモリーＣＤ８＋ Ｔ細胞に関しても観察された。ＩＬ－１５＿Ｌ２６［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］およびＩＬ－１５＿Ｅ５４［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］化合物は、表面プラズモン共鳴試験において、ＩＬ１５Ｒαに対するインビトロ結合の低下を有することが示されている非アルファバリアントである。これらの化合物は、ＩＬ－１５Ｒαの関与のないことに一致して、単相性用量反応曲線を示した。非刺激ＮＫ細胞が有するＩＬ－１５Ｒαは非常に低レベルであることが知られており、そのため、これらの化合物に関する用量反応曲線は、ＩＬ－１５Ｒβ／ＩＬ－２Ｒβの関与の違いを反映している。
実施例３
例示的なＩＬ－１５コンジュゲートのインビボ試験
化合物ＩＬ－１５＿Ｎ７７［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］（配列番号４４）を調製して、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるインビボ試験において検討した。検討した化合物のサンプルは、Ｎ末端メチオニン残基を含む化合物（（ＩＬ－１５＿Ｎ７８［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］（配列番号９２））も含むと解釈され、これは試験の結果に影響を及ぼさないと予想された。表９に示すように、マウスを５群に分けた：（ａ）第１群には、媒体を投与した；（ｂ）第２群には、０．１ｍｇ／ｋｇの用量で、ＩＬ－１５＿Ｎ７７［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］の単回静脈内（ＩＶ）用量を投与した；（ｃ）第３群には、０．３ｍｇ／ｋｇの用量で、ＩＬ－１５＿Ｎ７７［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］の単回ＩＶ用量を投与した；（ｄ）第４群には、１ｍｇ／ｋｇの用量で、ＩＬ－１５＿Ｎ７７［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］の単回ＩＶ用量を投与した；そして（ｅ）第５群には、媒体もＩＬ－１５＿Ｎ７７［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］も投与しなかった。
Figure 2022544817000312
投薬後の以下の時点にマウス全血を採取した：８分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、２４時間、４８時間、７２時間、１２０時間、１６８時間、２４０時間、および２８８時間。血液サンプルをＫ３－ＥＤＴＡチューブの中に入れて、約１００μＬを微量遠心チューブに入れ、氷上に置き、１時間以内に血漿に対する処理を行った。血漿由来のサンプル中の被験化合物の濃度を、ＥＬＩＳＡアッセイを使用して決定した。残りの血液は数回転置して、溶解させ、薬力学的（ＰＤ）バイオマーカーの染色のために固定した。ＰＤ読み取りには、細胞内ｐＳＴＡＴ５モニタリング、ならびに全ての時点に関するＮＫ、ＣＤ８＋ ＴおよびＴｒｅｇ細胞の表現型検査を含めた。
群の被験化合物の血漿濃度対時間のデータを、ＩＶボーラス投与モデルを使用する非コンパートメント法により分析した。天然（野生型）ＩＬ－１５に関して文献中で報告された半減期（ｔ１／２）は、マウスにおいて約０．６４時間と報告されている（Ｃｙｔｏｋｉｎｅ．２０１１年１２月；５６巻（３号）：８０４～８１０頁． ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｙｔｏ．２０１１．０９．０２８）。被験化合物ＩＬ－１５＿Ｎ７７［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］に関する推定半減期は、各群においてマウスに投与された用量に依存して、７．７１時間から１４．６時間までの間であった。被験化合物ＩＬ－１５＿Ｎ７７［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］に関するクリアランス（Ｃｌ＿ｏｂｓ）は、５．３４ｍＬ／時／ｋｇから３．９７ｍＬ／時／ｋｇまでの範囲であり、分布容積（Ｖｚ＿ｏｂｓ）は５８．８ｍＬ／ｋｇから８４．２ｍＬ／ｋｇまでの範囲であった。第２群、第３群および第４群のマウスに関する血漿中濃度対時間曲線を、図２に示す（第４群（１ｍｇ／ｋｇ用量）＝黒三角；第３群（０．３ｍｇ／ｋｇ用量）＝黒四角；および第２群（０．１ｍｇ／ｋｇ用量）＝黒丸）。第２群、第３群および第４群のマウスに関する平均薬物動態（ＰＫ）パラメーターは、表１０に示す通りである。
Figure 2022544817000313
ＳＴＡＴ５リン酸化および細胞増殖の誘導を、第２群、第３群および第４群のそれぞれで測定した。その結果から、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける被験化合物ＩＬ－１５＿Ｎ７７［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］の単回ＩＶ用量が、ＮＫ、ＣＤ８＋およびＴｒｅｇ細胞におけるＳＴＡＴ５リン酸化を誘導するが、Ｋｉ６７のアップレギュレーションはＮＫおよびＣＤ８＋ Ｔ細胞に限られることが示された（単回ＩＶ用量０．１、０．３および１ｍｇ／ｋｇ）。
図３から図５までは、種々の末梢血液細胞集団における％ｐＳＴＡＴ５を示す：媒体＝白丸；第２群（０．１ｍｇ／ｋｇ用量）＝黒丸；第３群（０．３ｍｇ／ｋｇ用量）＝黒四角；第４群（１ｍｇ／ｋｇ）用量＝黒三角；および投与前＝△。図３は、ＮＫ細胞集団における％ｐＳＴＡＴ５を示す。図４は、ＣＤ８ Ｔ細胞集団における％ｐＳＴＡＴ５を示す。図５は、Ｔｒｅｇ細胞集団における％ｐＳＴＡＴ５を示す。
第１群、第２群、第３群および第４群のそれぞれで種々の末梢血液細胞集団におけるＫｉ６７を測定し、図６から８までに示した（媒体＝○；第２群（０．１ｍｇ／ｋｇ用量）＝黒丸；第３群（０．３ｍｇ／ｋｇ用量）＝黒四角；および第４群（１ｍｇ／ｋｇ用量）＝黒三角）。図６は、ＮＫ細胞集団における％Ｋｉ６７を示す。図７は、ＣＤ８ Ｔ細胞における％Ｋｉ６７を示す。図８は、Ｔｒｅｇ細胞集団における％Ｋｉ６７を示す。これらの結果から、ＣＤ８＋ ＴおよびＮＫ細胞では初期増殖分子マーカーＫｉ６７の発現増大が見られるが、Ｔｒｅｇ細胞では見られないことが示された。
第１群、第２群、第３群および第４群のそれぞれで、ＮＫおよびメモリーＣＤ８ Ｔ細胞集団の拡大を測定し、それぞれ図９および図１０に示した（媒体＝白丸；第２群（０．１ｍｇ／ｋｇ用量）＝黒丸；第３群（０．３ｍｇ／ｋｇ用量）＝黒四角；および第４群（１ｍｇ／ｋｇ用量）＝黒三角）。図９は、％ＮＫ細胞拡大対投与後日数を示す。図１０は、％メモリーＣＤ８ Ｔ細胞拡大対投与後日数を示す。
図１１Ａ～図１１Ｂは、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける媒体（図１１Ａ）および１ｍｇ／ｋｇの被験化合物ＩＬ－１５＿Ｎ７７［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］（図１１Ｂ）の投与５日後の、ＮＫ細胞集団（全ての末梢細胞からゲートして選別）を示すフローサイトメトリープロットを示している。図１２Ａ～図１２Ｂは、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける媒体（図１２Ａ）および１ｍｇ／ｋｇの被験化合物ＩＬ－１５＿Ｎ７７［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］（図１２Ｂ）の投与５日後の、メモリーＣＤ８＋Ｔ集団（ＣＤ３＋Ｔ細胞からゲートして選別）を示すフローサイトメトリープロットを示している。
本開示の好ましい実施形態が示されており、かつ説明されているが、そのような実施形態は例示としてのみ提供されることが当業者には明らかであるだろう。当業者は、本開示から逸脱することなく、多数のバリエーション、変更、および置換を思い付くであろう。本明細書に記載されている本開示の実施形態に対する様々な代替が本開示の実施で採用され得ることを理解すべきである。下記の特許請求の範囲が本発明の範囲を画定し、それにより、この特許請求の範囲内の方法および構造、ならびにこれらの均等物がカバーされることが意図されている。

Claims (71)

  1. 配列番号１のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、該ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（Ｉ）の構造：
    Figure 2022544817000314
     （式中：
    ＺはＣＨ２であり、Ｙは
    Figure 2022544817000315
     であり；
    ＹはＣＨ２であり、Ｚは
    Figure 2022544817000316
     であり；
    ＺはＣＨ２であり、Ｙは
    Figure 2022544817000317
     であり；または
    ＹはＣＨ２であり、Ｚは
    Figure 2022544817000318
     であり；
    Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、４５ｋＤａ、５０ｋＤａ、および６０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
    Ｘは構造：
    Figure 2022544817000319
     を有し；
    Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
    Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
    に置き換えられている、前記ＩＬ－１５コンジュゲート。
  2. 配列番号３のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、該ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（Ｉ）の構造：
    Figure 2022544817000320
     （式中：
    ＺはＣＨ２であり、Ｙは
    Figure 2022544817000321
     であり；
    ＹはＣＨ２であり、Ｚは
    Figure 2022544817000322
     であり；
    ＺはＣＨ２であり、Ｙは
    Figure 2022544817000323
     であり；または
    ＹはＣＨ２であり、Ｚは
    Figure 2022544817000324
     であり；
    Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、４５ｋＤａ、５０ｋＤａ、および６０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
    Ｘは構造：
    Figure 2022544817000325
     を有し；
    Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
    Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
    に置き換えられている、前記ＩＬ－１５コンジュゲート。
  3. ＺはＣＨ２であり、Ｙは
    Figure 2022544817000326
     である、請求項１または２に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
  4. ＹはＣＨ２であり、Ｚは
    Figure 2022544817000327
     である、請求項１または２に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
  5. ＺはＣＨ２であり、Ｙは
    Figure 2022544817000328
     である、請求項１または２に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
  6. ＺはＣＨ２であり、Ｙは
    Figure 2022544817000329
     である、請求項１または２に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
  7. ＹはＣＨ２であり、Ｚは
    Figure 2022544817000330
     である、請求項１または２に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
  8. ＰＥＧ基は、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、および４５ｋＤａから選択される平均分子量を有する、請求項１～７のいずれか１項に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
  9. ＰＥＧ基は、３０ｋＤａの平均分子量を有する、請求項８に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
  10. ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｉ）の構造の位置は、Ｓ１８、Ｌ２５、Ｅ４６、Ｅ５３、Ｎ７７、およびＳ８３から選択される、請求項１に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
  11. ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｉ）の構造の位置は、Ｎ７７である、請求項１０に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
  12. ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｉ）の構造の位置は、Ｓ１９、Ｌ２６、Ｅ４７、Ｅ５４、Ｎ７８、およびＳ８４から選択される、請求項２に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
  13. ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｉ）の構造の位置は、Ｌ２６である、請求項１２に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
  14. ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｉ）の構造の位置は、Ｅ５４である、請求項１２に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
  15. ＩＬ－１５コンジュゲートのアミノ酸配列における式（Ｉ）の構造の位置は、Ｎ７８である、請求項１２に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
  16. 配列番号１６～２１のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ］は、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）、または式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の混合物の構造：
    Figure 2022544817000331
     （式中：
    Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、４５ｋＤａ、５０ｋＤａ、および６０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
    Ｘは構造：
    Figure 2022544817000332
     を有し；
    Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
    Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
    を有する、前記ＩＬ－１５コンジュゲート。
  17. 配列番号１６～２１のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ］は、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の構造の混合物：
    Figure 2022544817000333
     （式中：
    Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、４５ｋＤａ、５０ｋＤａ、および６０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
    Ｘは構造：
    Figure 2022544817000334
     を有し；
    Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
    Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
    である、前記ＩＬ－１５コンジュゲート。
  18. ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿ＰＥＧ］の総量を含む、式（ＩＩ）の構造の量対式（ＩＩＩ）の構造の量の比は、約１：１である、請求項１７に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
  19. ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿ＰＥＧ］の総量を含む、式（ＩＩ）の構造の量対式（ＩＩＩ）の構造の量の比は、１：１より大きい、請求項１７に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
  20. ＩＬ－１５コンジュゲートにおける［ＡｚＫ＿ＰＥＧ］の総量を含む、式（ＩＩ）の構造の量対式（ＩＩＩ）の構造の量の比は、１：１より小さい、請求項１７に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
  21. Ｗは直鎖状または分枝状ＰＥＧ基である、請求項１～２０のいずれか１項に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
  22. ＷはメトキシＰＥＧ基である、請求項１～２０のいずれか１項に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
  23. 配列番号２２～２７のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］は、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）、または式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の混合物の構造：
    Figure 2022544817000335
     （式中：
    Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
    Ｘは構造：
    Figure 2022544817000336
     を有し；
    Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
    Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
    を有する、前記ＩＬ－１５コンジュゲート。
  24. 配列番号２２～２７のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］は、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の構造の混合物：
    Figure 2022544817000337
     （式中：
    Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
    Ｘは構造：
    Figure 2022544817000338
     を有し；
    Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
    Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
    である、前記ＩＬ－１５コンジュゲート。
  25. 配列番号２８～３３のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ４０］は、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の構造を有するか、または式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の構造の混合物：
    Figure 2022544817000339
     （式中：
    Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
    Ｘは構造：
    Figure 2022544817000340
     を有し；
    Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
    Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
    を有する、前記ＩＬ－１５コンジュゲート。
  26. 配列番号２８～３３のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ４０］は、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の構造の混合物：
    Figure 2022544817000341
     （式中：
    Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
    Ｘは構造：
    Figure 2022544817000342
     を有し；
    Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
    Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
    である、前記ＩＬ－１５コンジュゲート。
  27. 配列番号３４～３９のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ］は、式（ＩＶ）もしくは式（Ｖ）、または式（ＩＶ）および式（Ｖ）の混合物の構造：
    Figure 2022544817000343
     （式中：
    Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、４５ｋＤａ、５０ｋＤａ、および６０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
    Ｘは構造：
    Figure 2022544817000344
     を有し；
    Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
    Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
    を有する、前記ＩＬ－１５コンジュゲート。
  28. 配列番号３４～３９のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［Ａｚｋ＿Ｌ１＿ＰＥＧ］は、式（ＩＶ）および式（Ｖ）の構造の混合物：
    Figure 2022544817000345
     （式中：
    Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、４５ｋＤａ、５０ｋＤａ、および６０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
    Ｘは構造：
    Figure 2022544817000346
     を有し；
    Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
    Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
    である、前記ＩＬ－１５コンジュゲート。
  29. 配列番号４０～４５のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］は、式（ＩＶ）もしくは式（Ｖ）、または式（ＩＶ）および式（Ｖ）の混合物の構造：
    Figure 2022544817000347
     （式中：
    Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
    Ｘは構造：
    Figure 2022544817000348
     を有し；
    Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
    Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
    を有する、前記ＩＬ－１５コンジュゲート。
  30. 配列番号４４のアミノ酸配列を有する、請求項２９に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
  31. 配列番号４０～４５のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］は、式（ＩＶ）および式（Ｖ）の構造の混合物：
    Figure 2022544817000349
     （式中：
    Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
    Ｘは構造：
    Figure 2022544817000350
     を有し；
    Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
    Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
    である、前記ＩＬ－１５コンジュゲート。
  32. 配列番号４６～５１のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ４０］は、式（ＩＶ）もしくは式（Ｖ）の構造を有するか、または式（ＩＶ）および式（Ｖ）の構造の混合物：
    Figure 2022544817000351
     （式中：
    Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
    Ｘは構造：
    Figure 2022544817000352
     を有し；
    Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
    Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
    である、前記ＩＬ－１５コンジュゲート。
  33. 配列番号４６～５１のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ４０］は、式（ＩＶ）および式（Ｖ）の構造の混合物：
    Figure 2022544817000353
     （式中：
    Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
    Ｘは構造：
    Figure 2022544817000354
     を有し；
    Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
    Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
    である、前記ＩＬ－１５コンジュゲート。
  34. 配列番号６４～６９のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ］は、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）、または式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の混合物の構造：
    Figure 2022544817000355
     （式中：
    Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、４５ｋＤａ、５０ｋＤａ、および６０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
    Ｘは構造：
    Figure 2022544817000356
     を有し；
    Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
    Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
    を有する、前記ＩＬ－１５コンジュゲート。
  35. 配列番号６４～６９のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ］は、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の構造の混合物：
    Figure 2022544817000357
     （式中：
    Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、４５ｋＤａ、５０ｋＤａ、および６０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
    Ｘは構造：
    Figure 2022544817000358
     を有し；
    Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
    Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
    である、前記ＩＬ－１５コンジュゲート。
  36. 配列番号７０～７５のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］は、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）、または式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の混合物の構造：
    Figure 2022544817000359
     （式中：
    Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
    Ｘは構造：
    Figure 2022544817000360
     を有し；
    Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
    Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
    を有する、前記ＩＬ－１５コンジュゲート。
  37. 配列番号７１のアミノ酸配列を有する、請求項３６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
  38. 配列番号７３のアミノ酸配列を有する、請求項３６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
  39. 配列番号７４のアミノ酸配列を有する、請求項３６に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
  40. 配列番号７０～７５のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ３０］は、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の構造の混合物：
    Figure 2022544817000361
     （式中：
    Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
    Ｘは構造：
    Figure 2022544817000362
     を有し；
    Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
    Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
    である、前記ＩＬ－１５コンジュゲート。
  41. 配列番号７６～８１のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ４０］は、式（ＩＩ）もしくは式（ＩＩＩ）の構造を有するか、または式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の構造の混合物：
    Figure 2022544817000363
     （式中：
    Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
    Ｘは構造：
    Figure 2022544817000364
     を有し；
    Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
    Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
    である、前記ＩＬ－１５コンジュゲート。
  42. 配列番号７６～８１のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿ＰＥＧ４０］は、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の構造の混合物：
    Figure 2022544817000365
     （式中：
    Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
    Ｘは構造：
    Figure 2022544817000366
     を有し；
    Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
    Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
    である、前記ＩＬ－１５コンジュゲート。
  43. 配列番号８２～８７のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ］は、式（ＩＶ）もしくは式（Ｖ）、または式（ＩＶ）および式（Ｖ）の混合物の構造：
    Figure 2022544817000367
     （式中：
    Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、４５ｋＤａ、５０ｋＤａ、および６０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
    Ｘは構造：
    Figure 2022544817000368
     を有し；
    Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
    Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
    を有する、前記ＩＬ－１５コンジュゲート。
  44. 配列番号８２～８７のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［Ａｚｋ＿Ｌ１＿ＰＥＧ］は、式（ＩＶ）および式（Ｖ）の構造の混合物：
    Figure 2022544817000369
     （式中：
    Ｗは、５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、４５ｋＤａ、５０ｋＤａ、および６０ｋＤａから選択される平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
    Ｘは構造：
    Figure 2022544817000370
     を有し；
    Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
    Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
    である、前記ＩＬ－１５コンジュゲート。
  45. 配列番号８８～９３のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］は、式（ＩＶ）もしくは式（Ｖ）、または式（ＩＶ）および式（Ｖ）の混合物の構造：
    Figure 2022544817000371
     （式中：
    Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
    Ｘは構造：
    Figure 2022544817000372
     を有し；
    Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
    Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
    を有する、前記ＩＬ－１５コンジュゲート。
  46. 配列番号８８～９３のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ３０］は、式（ＩＶ）および式（Ｖ）の構造の混合物：
    Figure 2022544817000373
     （式中：
    Ｗは、３０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
    Ｘは構造：
    Figure 2022544817000374
     を有し；
    Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
    Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
    である、前記ＩＬ－１５コンジュゲート。
  47. 配列番号９４～９９のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ４０］は、式（ＩＶ）もしくは式（Ｖ）の構造を有するか、または式（ＩＶ）および式（Ｖ）の構造の混合物：
    Figure 2022544817000375
     （式中：
    Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
    Ｘは構造：
    Figure 2022544817000376
     を有し；
    Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
    Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
    である、前記ＩＬ－１５コンジュゲート。
  48. 配列番号９４～９９のいずれか１つのアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、［ＡｚＫ＿Ｌ１＿ＰＥＧ４０］は、式（ＩＶ）および式（Ｖ）の構造の混合物：
    Figure 2022544817000377
     （式中：
    Ｗは、４０ｋＤａの平均分子量を有するＰＥＧ基であり；
    Ｘは構造：
    Figure 2022544817000378
     を有し；
    Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
    Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
    である、前記ＩＬ－１５コンジュゲート。
  49. 配列番号１のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、該ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）、または（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の混合物の構造：
    Figure 2022544817000379
     （式中：
    ｎは、約２から約５０００までの範囲にある整数であり；
    Ｘは構造：
    Figure 2022544817000380
     を有し；
    Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
    Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
    に置き換えられている、前記ＩＬ－１５コンジュゲート。
  50. 配列番号３のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、該ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＶＩ）もしくは（ＶＩＩ）、または（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の混合物の構造：
    Figure 2022544817000381
     （式中：
    ｎは、約２から約５０００までの範囲にある整数であり；
    Ｘは構造：
    Figure 2022544817000382
     を有し；
    Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
    Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
    に置き換えられている、前記ＩＬ－１５コンジュゲート。
  51. 配列番号１のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、該ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）、または（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の混合物の構造：
    Figure 2022544817000383
     （式中：
    ｎは、約２から約５０００までの範囲にある整数であり；
    Ｘは構造：
    Figure 2022544817000384
     を有し；
    Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
    Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
    に置き換えられている、前記ＩＬ－１５コンジュゲート。
  52. 配列番号３のアミノ酸配列を含むＩＬ－１５コンジュゲートであって、該ＩＬ－１５コンジュゲートにおける少なくとも１つのアミノ酸残基は、式（ＶＩＩＩ）もしくは（ＩＸ）、または（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の混合物の構造：
    Figure 2022544817000385
     （式中：
    ｎは、約２から約５０００までの範囲にある整数であり；
    Ｘは構造：
    Figure 2022544817000386
     を有し；
    Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し；
    Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示す）
    に置き換えられている、前記ＩＬ－１５コンジュゲート。
  53. 薬学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物である、請求項１～５２のいずれか１項に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
  54. 対象におけるがんを治療する方法であって、有効量の請求項１～５３のいずれか１項に記載のＩＬ－１５コンジュゲートを、それを必要とする対象に投与する工程を含む、前記方法。
  55. がんを治療するのに使用するための、請求項１～５３のいずれか１項に記載のＩＬ－１５コンジュゲート。
  56. がんを治療するための医薬の製造のための、請求項１～５３のいずれか１項に記載のＩＬ－１５コンジュゲートの使用。
  57. がんは、血液学的悪性腫瘍である、請求項５４に記載の方法、使用のためのＩＬ－１５コンジュゲート、または使用。
  58. 対象におけるがんは、腎細胞癌（ＲＣＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、頭頸部扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ）、古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、尿路上皮癌、マイクロサテライト不安定性がん、マイクロサテライト安定性がん、胃がん、子宮頸がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、メルケル細胞癌（ＭＣＣ）、黒色腫、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、食道、膠芽腫、中皮腫、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、前立腺がん、膀胱がん、卵巣がん、中度から軽度の変異性負荷の腫瘍、皮膚扁平上皮癌（ＣＳＣＣ）、扁平上皮皮膚がん（ＳＣＳＣ）、低発現から非発現のＰＤ－Ｌ１の腫瘍、その原発性解剖学的起源部位を超えて肝臓およびＣＮＳに全身的に播種された腫瘍、ならびにびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫から選択される、請求項５４に記載の方法、使用のためのＩＬ－１５コンジュゲート、または使用。
  59. エフェクターＴ（Ｔｅｆｆ）細胞、メモリーＴ（Ｔｍｅｍ）細胞、およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞集団の１つまたはそれ以上を拡大させる方法であって：
    細胞を、請求項１～５３のいずれか１項に記載のＩＬ－１５コンジュゲートと接触させる工程；
    を含み、該ＩＬ－１５コンジュゲートはＩＬ－１５ＲβおよびＩＬ－１５Ｒγサブユニットと相互作用してＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒβγ複合体を形成し、該ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒβγ複合体は、Ｔｅｆｆ、Ｔｍｅｍ、およびＮＫ細胞の１つまたはそれ以上の拡大を刺激する、前記方法。
  60. ＩＬ－１５コンジュゲートは、ＩＬ－１５Ｒαサブユニットに対する減少した親和性を有し、場合により、該親和性は野生型ヒトＩＬ－１５と比較して減少している、請求項５９に記載の方法。
  61. 細胞は、ヒト細胞である、請求項５９または６０に記載の方法。
  62. インビトロの方法である、請求項５９～６１のいずれか１項に記載の方法。
  63. 有効量の請求項１～５３のいずれか１項に記載のＩＬ－１５コンジュゲートおよび１つまたはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  64. ＩＬ－１５コンジュゲートを作製する方法であって：
    式
    Figure 2022544817000387
     の非天然アミノ酸を含むＩＬ－１５ポリペプチド
    （式中、該ＩＬ－１５ポリペプチドは、該ＩＬ－１５ポリペプチドにおける少なくとも１つのアミノ酸残基が非天然アミノ酸に置き換えられている、配列番号１または３のアミノ酸配列を含み、位置Ｘ－１は、先行するアミノ酸残基への結合点を示し、位置Ｘ＋１は、後続のアミノ酸残基への結合点を示し、位置Ｘは、非天然アミノ酸が置き換えるアミノ酸の位置を示す）
    を、
    式
    Figure 2022544817000388
     のｍＰＥＧ－ＤＢＣＯ
    （式中、ｎは、該ｍＰＥＧ－ＤＢＣＯが、約５ｋＤａ、１０ｋＤａ、１５ｋＤａ、２０ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、４５ｋＤａ、または５０ｋＤａの分子量を有するＰＥＧを含むものである）
    と反応させる工程を含み、
    これにより、ＩＬ－１５コンジュゲートを生成する、前記方法。
  65. 位置Ｘは、配列番号１内のアミノ酸位置を基準として、Ｓ１８、Ｌ２５、Ｅ４６、Ｅ５３、Ｎ７７、またはＳ８３である、請求項６４に記載の方法。
  66. ＩＬ－１５ポリペプチドは、該ＩＬ－１５ポリペプチドにおける少なくとも１つのアミノ酸残基が非天然アミノ酸に置き換えられている、配列番号１のアミノ酸配列を含む、請求項６４または６５に記載の方法。
  67. 位置Ｘは、配列番号３内のアミノ酸位置を基準として、Ｓ１９、Ｌ２６、Ｅ４７、Ｅ５４、Ｎ７８、またはＳ８４である、請求項６４に記載の方法。
  68. ＩＬ－１５ポリペプチドは、該ＩＬ－１５ポリペプチドにおける少なくとも１つのアミノ酸残基が非天然アミノ酸に置き換えられている、配列番号３のアミノ酸配列を含む、請求項６４または６７に記載の方法。
  69. ＰＥＧは、約３０ｋＤａの分子量を有する、請求項６４～６８のいずれか１項に記載の方法。
  70. ＰＥＧは、約４０ｋＤａの分子量を有する、請求項６４～６８のいずれか１項に記載の方法。
  71. ＩＬ－１５コンジュゲートは、請求項１～５３のいずれか１項に記載のＩＬ－１５コンジュゲートである、請求項６４に記載の方法。
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