JP2022081546A - 筋萎縮性側索硬化症(als)を治療する組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は、2014年11月14日に出願されたSOD-1を標的とするsiRNAを用いた筋萎縮性側索硬化症(ALS)の治療と題された米国仮特許出願第62/079,588号、2015年8月31日に出願された筋萎縮性側索硬化症(ALS)を治療する組成物および方法と題された米国仮特許出願第62/211,992号、2015年9月29日に出願された筋萎縮性側索硬化症(ALS)を治療する組成物および方法と題された米国仮特許出願第62/234,466号の権利を主張しており、その各々の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、電子フォーマットの配列表と共に提出されている。配列表は、2015年11月12日に作成された126,873バイトのサイズである1011PCTSL.txtという名前のファイルとして提供されている。配列表の電子フォーマットでの情報は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、調節性ポリヌクレオチド、例えばスーパーオキシドジスムターゼ1(SOD1)遺伝子を標的とする低分子干渉RNA(siRNA)分子の設計、調製、製造、使用および/または製剤のための組成物、方法およびプロセスに関する。本明細書中で使用される「調節ポリヌクレオチド」は、標的遺伝子、例えばmRNAのレベルまたは量、またはタンパク質レベルを調節(上昇または低下のいずれか)するように機能する任意の核酸配列である。SOD1遺伝子の標的化は、SOD1遺伝子発現およびSOD1酵素産生を妨害し得る。いくつかの実施形態において、siRNA分子をコードする核酸配列は、組換えアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターに挿入される。神経変性疾患(例えば、筋萎縮性側索硬化症(ALS))を有する対象におけるSOD1遺伝子発現を阻害するためのsiRNA分子の使用方法も開示される。
本発明は、新規の二本鎖RNA(dsRNA)構築物およびsiRNA構築物ならびにそれらの設計方法を提供する。さらに、これらの新規のsiRNA構築物は、合成分子であってもよく、または細胞への投与のために発現ベクター(一方または両方の鎖)にコードされてもよい。そのようなベクターは、例えばAAV血清型のいずれかのベクターゲノムなどのアデノ関連ウイルスベクター、またはレンチウイルスなどの他のウイルス投与ビヒクルを含むが、これに限定されない。
一実施形態では、siRNAまたはdsRNAは、互いに相補的である少なくとも2つの配列を含む。dsRNAは、第1の配列を有するセンス鎖および第2の配列を有するアンチセンス鎖を含む。アンチセンス鎖は、SOD1をコードするmRNAの少なくとも一部に実質的に相補的なヌクレオチド配列を含み、その相補性領域は30ヌクレオチド以下、且つ少なくとも15ヌクレオチドの長さである。一般的に、dsRNAは19~24ヌクレオチド、例えば19~21ヌクレオチドの長さである。いくつかの実施形態では、dsRNAは長さが約15~約25ヌクレオチドであり、他の実施形態ではdsRNAは長さが約25から30ヌクレオチドである。
一実施形態では、siRNAまたはdsRNAは、互いに相補的である少なくとも2つの配列を含む。dsRNAは、第1の配列を有するセンス鎖および第2の配列を有するアンチセンス鎖を含む。アンチセンス鎖は、SOD1をコードするmRNAの少なくとも一部に実質的に相補的なヌクレオチド配列を含み、その相補性領域は30ヌクレオチド以下、また少なくとも15ヌクレオチドの長さである。一般的に、dsRNAは、19~25、19~24または19~21ヌクレオチドの長さである。いくつかの実施形態では、dsRNAは長さが約15~約25ヌクレオチドであり、他の実施形態ではdsRNAは長さが約25から30ヌクレオチドである。
成人発症の神経変性疾患である筋萎縮性側索硬化症(ALS)は、運動皮質、脳幹および脊髄における運動ニューロンの選択的死によって特徴付けられる進行性および致命的な疾患である。ALSの発生率は、100,000人に約1.9人である。ALSと診断された患者は、痙性、反射亢進または反射減弱、線維束性収縮、筋萎縮および麻痺によって特徴付けられる進行性の筋肉表現型を発現する。これらの運動障害は、運動ニューロンの喪失による筋肉の衰弱によって引き起こされる。ALSの主要な病理学的特徴には、皮質脊髄路の変性および下位運動ニューロン(LMN)または前角細胞の広範な喪失(GhatakJ Neuropathol Exp Neurol1986,45,385-395)、一次運動野におけるベッツ(Betz)細胞および他の錐体細胞の変性および消失(UdakaActa Neuropathol1986,70,289-295、MaekawaBrain2004,127,1237-1251)、運動皮質および脊髄における反応性神経膠症(KawamataAm J Pathol 1992,140,691-707;およびSchifferJ Neurol Sci. 1996,139,27-33)が含まれる。ALSは、呼吸障害および/または炎症のため、通常は診断後3~5年以内に致死的である(Rowland LPおよびShneibder NA、N Engl.J.Med.,2001,344,1688-1700)。
Sci、1993、115、208-213;およびSasakおよびMaruyama、Acta Neuropathol、1994、87、578-585)。いくつかのタンパク質は、ユビキチン、Cu/Znスーパーオキシドジスムターゼ1(SOD1)、ペリフェリンおよびドルフィンを含む、封入体の成分であることが確認されている。ニューロフィラメント封入体は、ALSの脊髄運動ニューロンにおける硝子体積塊(HCI)および軸索の「スフェロイド」においてしばしば見出される。他の種類およびあまり特異的でない封入体には、皮質の上層におけるブニナ小体(Bunina body)(シスタチンC含有封入体)および三日月形封入体(SCI)が挙げられる。ALSに見られる他の神経病理学的特徴としては、ゴルジ装置の断片化、ミトコンドリア空胞化およびシナプス末端の超微細構造異常が挙げられる(Fujita et al.,Acta Neuropathol.2002,103,243-247)。
SOD1遺伝子欠損に関連するニューロン死のメカニズムを調べるために、ミスセンス変異、小さな欠失または挿入を含む異なる変異を有するヒトSOD1遺伝子を発現するSOD1関連ALSのいくつかのげっ歯動物モデルが当該分野で開発された。ALSマウスモデルの非限定的な例には、SOD1G93A、SOD1A4V、SOD1G37R、SOD1G85R、SOD1D90A、SOD1L84V、SOD1I113T、SOD1H36R/H48Q、SOD1G127X、SOD1L126XおよびSOD1L126delTTが含まれる。2つの異なるヒトSOD1突然変異を有する、以下の2つのトランスジェニックラットモデルが存在する:SOD1H46RおよびSOD1G93R。これらのげっ歯動物ALSモデルは、ヒトALS患者に類似した筋力低下と、ヒト疾患のいくつかの特徴、特に脊髄運動ニューロンの選択的死、運動ニューロンにおけるタンパク質封入体の凝集およびミクログリア活性化、を反映する他の病原性特徴とを発症し得る。トランスジェニックげっ歯動物は、ヒトSOD1関連ALS疾患の良いモデルであり、疾患病因の研究および疾患治療の開発のためのモデルを提供することが当技術分野でよく知られている。
MS and Bosco DA, Front Cell Neurosci.,2013,16,7,253)。このような証拠は、ALSが、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの他の神経変性疾患に類似したタンパク質折りたたみ疾患であることを示唆している。
本発明の組成物
siRNA分子
本発明は、神経変性疾患を治療するための遺伝子発現のRNA干渉(RNAi)誘発阻害に関する。本明細書において、SOD1遺伝子を標的とするsiRNA二本鎖またはコードされたdsRNAが提供される(本明細書では集合的に「siRNA分子」と呼ぶ)。このようなsiRNA二本鎖またはコードされたdsRNAは、例えば運動ニューロンなどの細胞内のSOD1遺伝子発現を減少またはサイレンシングさせることができ、それによって運動ニューロン死および筋肉萎縮などのALSの症状を改善する。
SOD1遺伝子を標的とするsiRNA二本鎖の設計と配列
siRNAを設計するためのいくつかのガイドラインが当該分野で提案されている。これらのガイドラインは、一般に、サイレンシングされる遺伝子中の領域を標的とする19ヌクレオチド二本鎖領域、対称2-3ヌクレオチド3’オーバーハング、5-リン酸および3-ヒドロキシル基の生成を推奨している。siRNA配列選択を支配し得る他の規則には、以下に限定されないがこれらが含まれる。(i)アンチセンス鎖の5’末端のA/U、(ii)センス鎖の5’末端のG/C、(iii)アンチセンス鎖の3分の1における5’末端の少なくとも5個のA/U残基、および(iv)長さが9ヌクレオチドを超えるGCストレッチが存在しないこと。このような考察によれば、標的遺伝子の特定の配列と合わせて、哺乳類の標的遺伝子発現を抑制するために必須である、非常に有効なsiRNA分子を容易に設計することができる。
他の実施形態では、アンチセンス鎖および標的mRNA配列は、少なくとも1つのミスマッチを含む。非限定的な例として、アンチセンス鎖および標的mRNA配列は、少なくとも30%、40%、50%、60%、70%、80%、81%、82%、83%、84%、85% 、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%または少なくとも20~30% 20~40%、20~50%、20~60%、20~70%、20~80%、20~90%、20~95%、20~99%、30~40%、30~50%、30~60%、30~70%、30~80%、30~90%、30~95%、30~99%、40~50%、40~60%、40~70%、40~80%、40~90%、40~95%、40~99%、50~60%、50~70%、50~80%、50~90%、50~95%、50~99%、60~70% 60~80%、60~90%、60~95%、60~99%、70~80%、70~90%、70~95%、70~99%、80~90%、80~95%、80~99%、90~95%、90~99%または95~99%相補的である。
いくつかの実施形態では、本発明のsiRNA分子は、前駆体またはDNAとして送達されない場合、in vivoにおけるsiRNAの安定性の増加などを含むがこれに限定されないRNA分子のいくつかの特徴を調節するために、化学的に修飾することができる。化学的に修飾されたsiRNA分子は、ヒトへの治療用途に使用することができ、siRNA分子のRNAi活性を損なうことなく改善される。非限定的な例として、siRNA分子は、センス鎖およびアンチセンス鎖の両方の3’末端および5’末端の両方で修飾されている。
一実施形態では、修飾ヌクレオチドは、骨格修飾ヌクレオチドであってよい。いくつかの実施形態では、本発明のsiRNA二本鎖は、主鎖上に他の修飾をさらに含み得る。本明細書で使用される通常の「骨格」は、DNA分子またはRNA分子中の交互に繰り返される糖-リン酸配列を指す。デオキシリボース/リボース糖は、「ホスホジエステル」結合/リンカー(PO結合)としても知られているエステル結合で、3’-ヒドロキシル基および5’-ヒドロキシル基の両方においてリン酸基に結合する。PO骨格は、「ホスホロチオエート骨格(PS結合)」として修飾することができる。いくつかの場合において、天然のホスホジエステル結合はアミド結合によって置換され得るが、2つの糖単位間の4つの原子は維持される。そのようなアミド修飾は、オリゴヌクレオチドの固相合成を促進し、siRNA相補体で形成される二本鎖の熱力学的安定性を増加させることができる。例えば、Mesmaeker et al.,Pure&Appl.Chem.,1997,3,437-440;を参照せよ。その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
別の実施形態において、修飾ヌクレオチドは、アンチセンス鎖上にのみ存在し得る。
いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチドは、センス鎖およびアンチセンス鎖の両方に存在し得る。
ベクター
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるsiRNA分子は、プラスミドまたはウイルスベクターのようなベクターによってコードされ得る。一実施形態では、siRNA分子は、ウイルスベクターによってコードされる。ウイルスベクターは、ヘルペスウイルス(HSV)ベクター、レトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、レンチウイルスベクターなどであり得るが、これらに限定されない。いくつかの特定の実施形態では、ウイルスベクターはAAVベクターである。
いくつかの実施形態において、SOD1遺伝子を標的とするsiRNA二本鎖は、レトロウイルスベクターによってコードされ得る(例えば、米国特許第5,399,346号;第5,124,263号;第4,650,764号および第4,980,289号明細書を参照;これらの各々の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。
アデノウイルスは、in vivoで様々な細胞タイプに核酸を効率的に送達するように改変することができ、遺伝子を神経細胞に標的化することを含む遺伝子治療プロトコルに広く使用されている真核生物DNAウイルスである。種々の複製欠損アデノウイルスおよび最小アデノウイルスベクターが核酸治療について記載されている(例えば、PCT特許公開番号WO199426914号、WO199502697号、WO199428152号、WO199412649号、WO199502697号およびWO199622378号参照;これらの各々の内容は、その全体が参照により組み込まれる)。そのようなアデノウイルスベクターはまた、本発明のsiRNA分子を細胞に送達するために使用され得る。
アデノ随伴ウイルス(AAV)は、依存性パルボウイルス(他のパルボウイルスのように)であり、約5000ヌクレオチドの長さのゲノムを有する一本鎖非エンベロープDNAウイルスであるとともに、複製を担うタンパク質(Rep)とキャプシド(Cap)の構造タンパク質とをコードする2つのオープンリーディングフレームを含む。オープンリーディングフレームには、ウイルスゲノムの複製起点として機能する2つの逆方向末端反復(ITR)配列が隣接している。さらに、AAVゲノムはパッケージング配列を含み、ウイルスゲノムのAAVキャプシドへのパッケージングを可能にする。AAVベクターは、感染細胞において生産的感染を受けるために、コヘルパー(例えばアデノウイルス)を必要とする。そのようなヘルパー機能がない場合、AAVビリオンは本質的に宿主細胞に入り、細胞のゲノムに組み込まれる。
一実施形態では、本発明で使用されるAAVベクターはssAAVである。
AAVベクターを産生および/または改変する方法は、偽型AAVベクターのような当技術分野で開示されている(PCT特許公開番号WO200028004号;WO200123001号;WO2004112727号;WO2005005610号およびWO2005072364号、これらの各々の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。
AAVベクターは、送達効率を高めるために修飾することができる。本発明のsiRNA分子をコードする核酸配列を含むそのような改変AAVベクターは、効率的にパッケージングされ、標的細胞を高い頻度で最小限の毒性でうまく感染させるために使用することができる。
一実施形態では、コードされたsiRNA分子は、ssAAVに位置し得る。
一実施形態では、コードされたsiRNA分子は、発現ベクター中のフリップITRの5’末端近くに位置し得る。別の実施形態では、コードされたsiRNA分子は、発現ベクター中のフリップITRの3’末端近くに位置し得る。さらに別の実施形態では、コードされたsiRNA分子は、発現ベクター中のフロップITRの5’末端近くに位置し得る。さらに別の実施形態では、コードされたsiRNA分子は、発現ベクター中のフロップITRの3’末端近くに位置し得る。一実施形態では、コードされたsiRNA分子は、発現ベクター中のフリップITRの5’末端とフロップITRの3’末端との間に位置し得る。一実施形態では、コードされたsiRNA分子は、発現ベクター内の、フリップITRの3’末端およびフリップITRの5’末端の間(例えば、フリップITRの5’末端とフロップITRの3’末端またはフロップITRの3’末端とフリップITRの5’末端の間の途中)に位置し得る。非限定的な例として、コードされたsiRNA分子は、発現ベクター中のITRの5’または3’末端(例えば、フリップまたはフロップITR)から、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30内または30ヌクレオチドを超える下流に位置し得る。非限定的な例として、コードされたsiRNA分子は、発現ベクター中のITRの5’または3’末端(例えば、フリップまたはフロップITR)から、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30内、または30ヌクレオチドを超える上流に位置し得る。別の非限定的な例として、コードされたsiRNA分子は、発現ベクター中のITRの5’または3’末端(例えば、フリップまたはフロップITR)から1~5、1~10、1~15、1~20、1~25、1~30、5~10、5~15、5~20、5~25、5~25、5~25、5~30、10~15、10~20、10~25、10~30、15~20、15~25、15~30、20~25、20~30または25~30ヌクレオチド内の下流に位置し得る。別の非限定的な例として、コードされたsiRNA分子は、発現ベクター中のITRの5’または3’末端(例えば、フリップまたはフロップITR)から1~5、1~10、1~15、1~20、1~25、1~30、5~10、5~15、5~20、5~25、5~25、5~25、5~30、10~15、10~20、10~25、10~30、15~20、15~25、15~30、20~25、20~30または25~30上流に位置し得る。非限定的な例として、コードされたsiRNA分子は、発現ベクター中のITRの5’または3’末端(例えば、フリップまたはフロップITR)から最初の1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%内または25%のヌクレオチドを超える上流に位置し得る。別の非限定的な例として、コードされたsiRNA分子は、発現ベクター中のITRの5’または3’末端(例えば、フリップまたはフロップITR)から最初の1~5%、1~10%、1~15%、1~20%、1~25%、5~10%、5~15%、5%~20%、5%~25%、10%~15%、10%~20%、10%~25%、15%~20%、15~25%、または20~25%下流に位置し得る。
一実施形態では、発現ベクター(例えば、AAVベクター)は、本明細書に記載の発現ベクターの少なくとも1つを含む調節性ポリヌクレオチドの少なくとも1つを含み得る。
一実施形態では、本明細書に記載の調節性ポリヌクレオチドをコードする核酸配列を含むベクターゲノムは、一本鎖または二本鎖ベクターゲノムであり得る。ベクターゲノムのサイズは、小、中、大または最大であり得る。さらに、ベクターゲノムは、プロモーターおよびポリAテールを含み得る。
当業者は、標的細胞が、種特異的、誘導性、組織特異的または細胞周期特異的なプロモーターを含むがこれらに限定されるものではない特異的なプロモーターを必要とすることを認識するであろう(Parr et al.,Nat Med.3:1145-9(1997);この内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。
一実施形態では、プロモーターは、標的とされる細胞の向性を有するプロモーターである。
al.Viral Expression Cassette Elements to Enhance Transgene Target Specificity and Expression in Gene Therapy,2015を参照せよ;この内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。
一実施形態では、ベクターゲノムはPGKプロモーターを含む。
一実施形態では、ベクターゲノムはCBAプロモーターを含む。
一実施形態では、ベクターゲノムは、肝臓または骨格筋プロモーターを含む。肝臓プロモーターの非限定的な例には、hAATおよびTBGが挙げられる。骨格筋プロモーターの非限定的な例には、Desmin、MCKおよびC5-12が挙げられる。
イントロン
一実施形態では、ベクターゲノムは、イントロンなどの、導入遺伝子標的特異性および発現を増強するための少なくとも1つのエレメントを含む(例えば、Powell et
al.Viral Expression Cassette Elements to Enhance Transgene Target Specificity and Expression in Gene Therapy,2015を参照せよ;この内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。イントロンの非限定的な例には、MVM(67~97bps)、F.IX短縮イントロン1(300bps)、βグロビンSD/免疫グロブリン重鎖スプライスアクセプター(250bps)、アデノウイルススプライスドナー/免疫グロブリンスプライスアクセプター(500bps)、SV40晩期スプライスドナー/スプライスアクセプター(19S/16S)(180bps)、およびハイブリッドアデノウイルススプライスドナー/IgGスプライスアクセプター(230bps)が挙げられる。
一実施形態では、AAVベクターはCBAプロモーターを含み得る。
細胞への導入-合成dsRNA
siRNA分子(例えば、siRNA二本鎖およびdsRNA)の化学的および生物学的安定性を確実にするために、siRNA分子を標的細胞の内部に送達することが重要である。いくつかの実施形態では、細胞は、哺乳動物起源の細胞、ヒト起源の細胞、胚性幹細胞、誘導多能性幹細胞、神経幹細胞、および神経前駆細胞を含み得るが、これらに限定されない。
本発明のsiRNA分子(例えば、siRNA二本鎖)は、ウイルスベクター(例えば、AAVベクター)などを含むがこれに限定されない様々なアプローチのいずれかを用いて細胞に導入することができる。これらのウイルスベクターは、容易にトランスフェクションすることができない細胞へのsiRNA分子の進入を容易にするように操作され最適化される。また、いくつかの合成ウイルスベクターは、shRNAを細胞ゲノムに組み込み、安定したsiRNA発現および標的遺伝子の長期ノックダウンをもたらす能力を有する。このようにして、ウイルスベクターは特異的投与のための媒体として設計され、そのようなウイルスベクターは野生型ウイルスに見られる有害な複製および/または組み込みの特徴を欠いている。
別の実施形態では、ベクター、例えばAAVベクターは、標的配列の低レベルの内在性発現を有する細胞に導入することができる。
医薬組成物および製剤
医薬組成物(siRNA分子をコードする核酸配列を含むベクター、例えばAAVベクター)に加えて、本明細書はヒトへの投与に適した医薬組成物を提供しており、そのような組成物が一般に他の動物、例えばヒト以外の動物、例えば非ヒト哺乳動物、への投与に適していることは、当業者には理解されよう。医薬組成物を種々の動物への投与に適したものにするために、ヒトへの投与に適した医薬組成物の改変はよく理解されており、通常の熟練した獣医学の薬理学者は、もし実験を行なうとすれば、単に通常の実験でこのような改変を設計および/または実施することができる。当該医薬組成物の投与が企図される対象には、ヒトおよび/または他の霊長類;ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコ、イヌ、マウスおよび/またはラットのような商業的に関連する哺乳動物を含む哺乳類;および/または家禽、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、および/またはシチメンチョウのような商業的に関連する鳥類を含むが、それらに限定されない。
Ther Pat.,2009,19,137-140;その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。
本発明のsiRNA分子をコードする核酸配列を含むベクター、例えばAAVベクターは、治療上有効な結果をもたらす任意の経路によって投与することができる。これらの経路には、腸内(腸内に)、胃腸内、硬膜外(硬膜内に)、経口(口を介して)、経皮、経皮、大脳内(大脳内)、脳室内(脳室に入る)、皮膚上への塗布(皮膚への塗布)、皮内(皮膚自体の中)、皮下(皮膚の下)、経鼻投与(鼻を通して)、静脈内(静脈内に)、静脈内ボーラス、静脈点滴(静脈内に)、動脈(動脈内)、筋肉内(筋肉内に)、心臓内(心臓内に)、骨髄内注入(骨髄内に)、くも膜下腔内(脊柱管内)、腹腔内、(腹腔への輸液または注射)、膀胱内注入、硝子体内、(眼を通して)、海綿内注入(病的腔に)、腔内(陰茎の基部に)、膣内投与、子宮内、追加の羊水投与、経皮(全身分布のために無傷の皮膚を通した拡散)、経粘膜(粘膜を通した拡散)、経膣、吹送(吸入)、舌下、唇下、浣腸、点眼(結膜上)、耳下腺内、耳介(耳の中または耳を介して)、口腔(頬に向かって)、結膜、皮膚、歯(1つの歯または複数)、電気浸透、子宮頸部、内皮内、気管内、体外、血液透析、浸潤、間質性、腹腔内、羊水内、関節内、胆道内、気管支内、気管内、軟骨内(軟骨内)、仙骨内(仙骨内)、大槽内(大槽内の小脳髄腔内)、角膜内(角膜内)、歯内膜内、冠状動脈(冠動脈内)、海綿体内(陰茎の海綿体の膨張可能な空間内)、椎間板内(椎間板内)、導管内(腺管内)、十二指腸内(十二指腸内)、硬膜内(硬膜内またはその下)、表皮内(表皮内に)、食道内(食道に)、胃内(胃の内部に)、歯内組織内(歯肉内)、腹腔内(小腸の遠位部分内)、病巣内(局所の病変内または直接の導入)、管腔内(管の内腔内)、胸腔内(リンパ内)、髄内(骨の骨髄腔内)、髄膜内(髄膜内)、眼内(眼内)、卵巣内(卵巣内)、心膜内(心膜内)、胸膜内(胸膜内)、前立腺内(前立腺内)、肺内(肺または気管支内)、内腔(鼻腔または眼窩洞内)、脊髄内(脊柱内)、滑膜内(関節の滑膜腔内)、肩甲骨内(腱内)、精巣内(睾丸内)、髄腔内(脳脊髄軸の任意のレベルの脳脊髄液内)、胸腔内(胸腔内)、管腔内(器官の細管内)、腫瘍内(腫瘍内)、中耳内(オーロス媒体内)、血管内(血管または血管内)、心室内(心室内)、イオントフォレシス(可溶性塩のイオンが身体の組織に移動する電流)、灌漑(開いた創傷または体腔を浸したり洗い流す)、喉頭(喉頭に直接)、経鼻胃(鼻から胃の中に)、閉塞性包帯技術(局所経路投与後その領域を閉塞する包帯によって覆われる)、眼科(外眼に)、口腔咽頭(口および咽頭に直接)、非経口、経皮、関節周囲、硬膜外、回神経、歯周病、直腸、呼吸器(局所的または全身的効果のために経口または鼻吸入によって気道内に)、眼球後ろ(眼窩の後ろ、または眼球の後ろ)軟組織、くも膜下腔、結膜下、粘膜下層、局所、経胎盤(胎盤を通してまたは胎盤を横切って)、経気管(気管の壁を通して)、胸腔鏡(横隔膜腔を横切って、またはそれを通って)、尿管(尿管内)、尿道(尿道内)、膣、尾骨ブロック、診断、神経ブロック、胆道灌流、心臓灌流、フォトフェレーシスまたは脊髄が含まれるがこれらに限定されない。
一実施形態では、調節ポリヌクレオチドを含むベクター、例えばAAVベクターは、多部位投与経路を介して対象に投与され得る。対象は、2、3、4、5またはそれ以上の部位に調節ポリヌクレオチドを含むベクター、例えばAAVベクターを投与され得る。
一実施形態では、対象は、数分、数時間または数日間にわたる持続的投与を用いて本発明に記載の調節ポリヌクレオチドを含むベクター、例えばAAVベクターを投与され得る。注入速度は、対象、分布、製剤または別の送達パラメータに応じて変化され得る。
別の実施形態では、調節ポリヌクレオチドを含むベクター、例えばAAVベクターの投与中の対象の脊椎の向きは、地面に対して水平であり得る。
本発明の医薬組成物は、SOD1関連障害の低減、予防および/または治療に有効な任意の量を用いて対象に投与することができる(例えば、ALS)。正確な必要量は、対象の動物種、年齢、および全体的な状態、疾患の重篤度、特定の組成物、その投与様式、その活性様式などに依存して、対象によって異なるであろう。
一実施形態では、本発明による組成物の細胞への投与は、VGをウイルスゲノム、VG/mLを組成物濃度、mL/時間を延長された投与の速度とするとき、[VG/時間=mL/時間*VG/mL]によって定義される送達速度から成る。
一実施形態では、本発明による組成物の細胞への投与は、約1x106VG/mLから1x1016VG/mLである。いくつかの実施形態において、投与は、約1x106、2x106、3x106、4x106、5x106、6x106、7x106、8x106、9x106、1x107、2x107、3x107、4x107、5x107、6x107、7x107、8x107、9x107、1x108、2x108、3x108、4x108、5x108、6x108、7x108、8x108、9x108、1x109、2x109、3x109、4x109、5x109、6x109、7x109、8x109、9x109、1x1010、2x1010、3x1010、4x1010、5x1010、6x1010、7x1010、8x1010、9x1010、1x1011、2x1011、3x1011、4x1011、5x1011、6x1011、7x1011、8x1011、9x1011、1x1012、1.1x1012、1.2x1012、1.3x1012、1.4x1012、1.5x1012、1.6x1012、1.7x1012、1.8x1012、1.9x1012、2x1012、2.1x1012、2.2x1012、2.3x1012、2.4x1012、2.5x1012、2.6x1012、2.7x1012、2.8x1012、2.9x1012、3x1012、3.1x1012、3.2x1012、3.3x1012、3.4x1012、3.5x1012、3.6x1012、3.7x1012、3.8x1012、3.9x1012、4x1012、4.1x1012、4.2x1012、4.3x1012、4.4x1012、4.5x1012、4.6x1012、4.7x1012、4.8x1012、4.9x1012、5x1012、6x1012、7x1012、8x1012、9x1012、1x1013、2x1013、3x1013、4x1013、5x1013、6x1013、6.7x1013、7x1013、8x1013、9x1013、1x1014、2x1014、3x1014、4x1014、5x1014、6x1014、7x1014、8x1014、9x1014、1x1015、2x1015、3x1015、4x1015、5x1015、6x1015、7x1015、8x1015、9x1015、または1x1016VG/mLの組成物濃度であり得る。
本発明に示されるのは、本発明のsiRNA分子をコードする核酸配列を含むベクター、例えばAAVベクターを細胞に導入する方法であって、該方法は、標的SOD1 mRNAの分解が起こるのに十分な量の該ベクターのいずれかを前記細胞に導入し、それにより細胞内の標的特異的RNAiを活性化することを含む。いくつかの態様において、細胞は、幹細胞、運動ニューロンなどのニューロン、筋細胞、および星状細胞などのグリア細胞であり得る。
and Rothstein, Exp. Neurol., 2014, May 22. pii: S0014-4886(14)00157-5によるレビュー;その内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、ALSの治療のための単独療法または併用療法として投与される。
一実施形態では、ベクター、例えばAAVベクターは、TDP-43の突然変異を有するALS患者を治療するために使用され得る。
定義
他に記載がない限り、以下の用語およびフレーズは、以下に説明する意味を有する。この定義は本質的に限定することを意味するものではなく、本発明の特定の態様をより明確に理解するのに役立つ。
「遺伝子発現」という用語は、核酸配列が首尾よく転写されるプロセスを指し、そしてほとんどの場合翻訳されてタンパク質またはペプチドを産生することを指す。分かりやすく言えば、「遺伝子発現」の測定を参照する場合、これは、測定値が転写の核酸産物(例えば、RNAまたはmRNA)由来であるか、あるいは翻訳のアミノ酸産物(例えば、ポリペプチドまたはペプチド)由来であることを意味すると理解されるべきである。RNA、mRNA、ポリペプチドおよびペプチドの量またはレベルを測定する方法は、当技術分野で周知である。
本明細書で使用する「修飾(改変)された」という用語は、本発明の分子の変化した状態または構造を指す。分子は、化学的、構造的、および機能的に多くの態様で修飾することができる。
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題または合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適しているとともに合理的な利益/リスク比に見合った化合物、材料、組成物および/または投薬形態を指す。
本明細書中で使用される場合、用語「神経変性」は、神経細胞死をもたらす病理学的状態を指す。多数の神経学的障害は、共通の病的状態として神経変性を共有する。例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病および筋萎縮性側索硬化症(ALS)はすべて、慢性的な神経変性を引き起こすが、これは数年にわたる遅く進行性の神経細胞死を特徴とし、また急性神経変性は、卒中などの虚血または外傷性脳損傷などの外傷の結果、または脊髄損傷または多発性硬化症によって引き起こされる脱髄または外傷による軸索切断の結果による、神経細胞死の突然の発症を特徴とする。いくつかの神経障害では、主に1種類のニューロン細胞が退行性であり、例えばALSにおける運動ニューロン変性である。
当業者であれば、本明細書に記載された本発明による特定の実施形態について多くの同等のものを認識するか、またはルーチンの実験のみを用いて確認することができるであろう。本発明の範囲は、上記の説明に限定されるように意図されているのではなく、添付の特許請求の範囲に記載されている。
実施例1:SOD1 siRNAの設計と合成
SOD1 siRNAの設計
ヒトSOD1遺伝子を標的とするsiRNAを同定するためにsiRNA設計を行った。このデザインでは、表2に記載されるように、ヒト((GenebankアクセスNO.NM_000454.4(配列番号:1))について、NCBI Refseqコレクションから(リリース63)(配列番号:2))からのカニクイザル((Genebank アクセスNO.XM_005548833.1)について、および、Ensemblプロジェクトからの(リリース75))アカゲザル(SOD1トランスクリプトENSMMUT00000002415(配列番号:3)についてのSOD1トランスクリプトを使用した。
siRNA二本鎖は、アンチセンス鎖の2-18位についてヒトSOD1転写物と100%の同一性を有するように設計され、アンチセンス鎖の2-18位について非ヒト霊長類SOD1転写産物と部分的または100%の同一性を有する。全てのsiRNA二本鎖において、アンチセンス鎖の1位はUに操作され、センス鎖の位置19はこの位置で二本鎖を不対合にするようにCに操作された。
ヒト、カニクイザルおよびアカゲザルSOD1遺伝子に対する予測されたアンチセンス鎖の選択性、およびmiRBase20.0中のアンチセンス鎖の2-7位のシード配列とヒト配列との一致の欠如に基づき、全部で169個のアンチセンスおよび169個のセンスヒトSOD1由来のオリゴヌクレオチドが合成され、二本鎖に形成された(表3)。siRNA二本鎖は、in vitro内因性SOD1遺伝子発現に対する阻害活性について試験された(SOD1 mRNAレベル)。
SOD1 siRNA合成
ホスホラミダイトオリゴマー化化学によって、ABI3900合成機(Applied
Biosystems社)でオリゴリボヌクレオチドを合成した。固体支持体は、2’-デオキシ-チミジン(米国バージニア州スターリングのGlen Research社から購入)を充填したポリスチレンであり、合成スケールが0.2μmolであった。SAFC Proligo社(ハンブルグ、ドイツ)から補助合成試薬、DNAおよびRNAホスホラミダイトを得た。具体的には、5’-O-(4,4’-ジメトキシトリチル)-3’-O-(2-シアノエチル-N、Nジイソプロピル)ウリジン(U)のホスホラミダイトモノマー、チミジン(dT)、4-N-アセチルシチジン(CAc)、6-N-ベンゾイルアデノシン(Abz)および2’-O-t-ブチルジメチルシリルを有する2-N-イソブチリルグアノシン(GiBu)を用いてオリゴマー配列を構築した。全ホスホラミダイト(アセトニトリル中70mM)のカップリング時間が、活性剤として5-エチルチオ-1H-テトラゾール(ETT)(アセトニトリル中0.5M)を使用して3分であった。合成機で最終的なジメトキシトリチル保護基の除去を実施し、配列を合成した(「DMTオフ」合成)。固相合成の完了時に、オリゴリボヌクレオチドを固体支持体から切断し、水性メチルアミン(40%)とエタノール中メチルアミン(33%)の1:1(v/v)混合物を用いて脱保護した。その溶液を45℃にし、90分後にN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)で希釈し、トリエチルアミン三フッ化水素酸(TEA.HF)を加えた。45℃で2時間インキュベートした後、1M NaOAcおよびアセトンとエタノールとの4:1(v/v)の混合物でオリゴリボヌクレオチドを沈殿させた。ペレットを1M NaCl水溶液に溶解し、サイズ排除クロマトグラフィーにより脱塩した。これは、HiTrap 5mLカラム(GEヘルスケア社)を備えたAKTA精製装置HPLCシステム(GEヘルスケア社、フライブルク、ドイツ)を用いて実施した。MALDI質量分析法またはESI質量分析法によって、オリゴリボヌクレオチドの同一性を確認した。RNA一本鎖からsiRNAを生成するために、等モル量の相補的センス鎖およびアンチセンス鎖を混合し、20mM NaCl、4mMリン酸ナトリウムpH6.8緩衝液中でアニールした。使用するまでsiRNAを凍結保存した。
siRNAを標的とするヒトSOD1(表3に記載)を、SOD1 mRNAを定量するためbDNA(分岐DNA)法を用いて、HeLa細胞の内在性SOD1発現の阻害について評価した。用量2種類のアッセイによる結果を用いて、4種の培養細胞での用量反応実験のためのSOD1 dsRNA二本鎖のサブセットを選択し、IC50を算出した。
ATCC(ドイツ、ヴェーゼルのLGC Standards社と提携したATCC)からHeLa細胞を入手し、5%CO2加湿インキュベーター内、37℃で、ウシ胎仔血清10%(GIBCO/Life Technologies社のUltra-low IgG)およびPen/Strep1%(Biochrom GmbH社、ベルリン、ドイツ)を含むよう補充したHAMのF-12培地(Biochrom GmbH社、ベルリン、ドイツ)で培養した。
siRNAとともに24時間インキュベーションした後、培地を除去し、細胞を150μl溶解混合液(溶解混合液1に対しヌクレアーゼフリー水2)で溶解し、その後53℃で60分間インキュベートした。80μlワーキングプローブセット(Working Probe Set)SOD1(遺伝子標的)、90μlワーキングプローブセットGAPDH(内在性対照)および、20μlまたは10μlの細胞溶解物を捕捉用プレートに添加した。捕捉用プレートを、(SOD1では)55℃、(GAPDHでは)53℃でインキュベートした(約16~20時間)。翌日、その捕捉用プレートを、少なくとも300μlの1×洗浄バッファー(ヌクレアーゼフリー水、緩衝液成分1および洗浄バッファー成分2)を用いて3回洗浄した(最後の洗浄後、プレートを逆さまにし、清潔なペーパータオルで吸い取った)。SOD1捕捉用プレートに100μlの増幅前ワーキング試薬(pre-Amplifier Working Reagent)を加え、アルミニウムホイルでシールし、55℃で1時間インキュベートした。1時間インキュベーションした後、洗浄工程を繰り返し、その後、SOD1およびGAPDH捕捉用プレートいずれにも、100μlの増幅ワーキング試薬(Amplifier Working Reagent)を加えた。55℃(SOD1)または53℃(GAPDH)で1時間インキュベートした後、洗浄および乾燥の工程を繰り返し、100μlの標識プローブ(Label
Probe)を加えた。捕捉用プレートを50℃(SOD1)または53℃(GAPDH)で1時間インキュベートした。その後、プレートを1×洗浄バッファーで洗浄し、乾燥させ、捕捉プレートに基質100μlを加えた。暗所で30分間インキュベートした後、1420発光カウンター(WALLAC VICTOR Light、Perkin Elmer社、ロートガウ-ユーゲスハイム、ドイツ)を用いて発光を読み取った。
各SOD1 siRNAまたは対照siRNAについて、4つのウェルを並行してトランスフェクションし、個々のデータポイントをそれぞれのウェルから収集した。それぞれのウェルについて、SOD1 mRNAレベルをGAPDH mRNAレベルに標準化した。所与のSOD1 siRNAの活性は、対照ウェルの平均SOD1 mRNA濃度(GAPDH mRNAに標準化)に比して、処理された細胞のSOD1 mRNA濃度のパーセント(GAPDH mRNAに標準化)で表された。
HeLa細胞を対象に0.1nMで最も活性の高いSOD1 siRNAのうち12種類を用量応答実験で評価した。表5ではHeLa細胞を対象に、その選択された12種類のSOD1 siRNAについて対照と比較し、SOD1 mRNA50%の抑制をもたらすIC50濃度を示す。この実験的パラダイムでは、その12種類のSOD1 siRNAは特に強力なものであり、IC50値1~8pMを示した。
以下の表6に、SOD1 siRNAの12種類のIC50を同定するために用いたHeLa細胞に関する用量応答データを詳細に示す。HeLa細胞では、全12種類のsiRNAにpM IC50があることを明らかにした。表5に示すSOD1 siRNAのIC50に関するデータは、以下の表6にまとめたデータの要約である。
実施例3:SH-SY5Y細胞、U87細胞およびヒト初代星状細胞の内在性SOD1
mRNA発現に対する選択されたSOD1 siRNAのin vitroスクリーニング
ATCC(ドイツ、ヴェーゼルのLGC Standards社と提携したATCC)からSH-SY5Y細胞を入手し、5%CO2加湿インキュベーター内、37℃で、FCS 15%(GIBCO/Life Technologies社のUltra-low
IgG)、L-グルタミン1%(Biochrom GmbH社、ベルリン、ドイツ)およびPen/Strep1%(Biochrom GmbH社、ベルリン、ドイツ)を含むように補充したDulbeccoのMEM(Biochrom GmbH社、ベルリン、ドイツ)で培養した。
実施例4:SOD1を標的とするsiRNA
有効であることが確認されているSOD1 siRNAのパッセンジャー-ガイド二本鎖を発現ベクター内に遺伝子操作し、中枢神経系または神経細胞系の細胞にトランスフェクションさせる。siRNAノックダウン試験に利用されるオーバーハングはsiRNAの標準的なdTdTであるが、構築物のオーバーハングは、あらゆるジヌクレオチドのオーバーハングを含み得る。
次に、SOD1ノックダウンを測定し、ディープシーケンスを実施して、発現ベクターに投与したそれぞれの構築物からプロセシングされた正確なパッセンジャー鎖およびガイド鎖を決定する。
N末端を配列決定して分裂部位を決定し、標的の均質な分裂の割合を算出する。分裂率は90%を上回ることが予想される。
実施例5:SOD1を標的とするパッセンジャーおよびガイドの配列
本発明に照らして、SOD1 siRNAを設計した。表11Aおよび11Bにこれを示す。これらの表にパッセンジャー鎖とガイド鎖を記載する。表11Aおよび11Bでは、配列名称の「miR」構成要素は、必ずしもmiRNA遺伝子の配列番号付けに対応しているわけではない(例えば、VOYmiR-101は配列の名称であり、必ずしもmiR-101がその配列の一部であることを意味するものではない)。
実施例6:AAV-miRNAベクター中のSOD1 siRNA構築物
表11にまとめたSOD1 siRNAのパッセンジャー-ガイド二本鎖をAAV-miRNA発現ベクター内に遺伝子操作する。ITRからITRへ、列挙される5’から3’への構築物は、突然変異体ITR、プロモーター(CMV、U6またはCB6プロモーターのいずれかであり、CMVieエンハンサー、CBAプロモーターおよびSV40イントロンを含む)、表11のパッセンジャー鎖およびガイド鎖(パッセンジャー鎖とガイド鎖との間のループ、パッセンジャー鎖の前の5’フランキング領域およびガイド鎖の後の3’フランキング領域を有する)、ウサギグロビンポリAおよび野生型ITRを含む。In vitroおよびin vivo試験を実施し、AAV-miRNA発現ベクターの有効性を検証する。
実施例6に記載されているSOD1 siRNA構築物7種類(VOYmiR-103、VOYmiR-105、VOYmiR-108、VOYmiR-114、VOYmiR-119、VOYmiR-120およびVOYmiR-127)および二本鎖mCherryの対照を、その構築物の活性を検証するためにHeLaにトランスフェクションした。
SOD1 siRNA構築物7種類と二本鎖mCherryの対照をHeLa細胞にトランスフェクションした。48時間後、内在性mRNA発現を評価した。SOD1 siRNA構築物全7種類では、75~80%のノックダウンを伴うガイド鎖の高い活性と、パッセンジャー鎖の低い活性または活性不存在とが示された。SOD1 siRNA候補ベクターのガイド鎖は、高い活性を示し、75~80%のSOD1のノックダウンをもたらしたが、パッセンジャー鎖では活性がほとんどない、または全くないことが示された。
SOD1 siRNA構築物7種類および二本鎖mCherry(dsCherry)の対照を1e4vg/細胞、1e3vg/細胞または1e2vg/細胞のMOIでHeLa細胞にトランスフェクションした。72時間後、内在性mRNA発現を評価した。SOD1 siRNA構築物全7種類が、1e3vg/細胞で効率的なノックダウンを示した。図1に示すように、SOD1 siRNA構築物のほとんどで、活性が高い(ノックダウン75~80%)ことが示された。
実施例6に記載されたSOD1 siRNA構築物30種類(VOYmiR-102.860、VOYmiR-102.861、VOYmiR-102.866、VOYmiR-102.870、VOYmiR-102.823、VOYmiR-104.860、VOYmiR-104.861、VOYmiR-104.866、VOYmiR-104.870、VOYmiR-104.823、VOYmiR-109.860、VOYmiR-109.861、VOYmiR-109.866、VOYmiR-109.870、VOYmiR-109.823、VOYmiR-114.860、VOYmiR-114.861、VOYmiR-114.866、VOYmiR-114.870、VOYmiR-114.823、VOYmiR-116.860、VOYmiR-116.861、VOYmiR-116.866、VOYmiR-116.870、VOYmiR-116.823、VOYmiR-127.860、VOYmiR-127.861、VOYmiR-127.866、VOYmiR-127.870、VOYmiR-127.823)、VOYmiR-114の対照および二本鎖mCherryを細胞にトランスフェクションし、構築物の活性を検証した。
構築物30種類および対照2つをHEK293T細胞にトランスフェクションした。24時間後、内在性mRNA発現を評価した。構築物のほとんどでは、ガイド鎖の活性が高く(図2)、パッセンジャー鎖の活性が低いか、あるいは活性がみられない(図3)ことが示された。
HeLa細胞に構築物30種類および対照2つをトランスフェクションした。48時間後、内在性mRNA発現を評価した。ほとんどの構築物では、ガイド鎖の活性が高く(図4)、パッセンジャー鎖の活性が低いか、あるいは活性がみられない(図5)ことが示された。
構築物30種類のノックダウンは、HeLa細胞とHEK293細胞との間で類似していた。その構築物30種類は、構築物のガイド鎖に対してノックダウンを示した(図2および4を参照せよ)。構築物のガイド鎖のほとんどが、ノックダウン70~90%を示した。
HeLaとHEK293のトップの構築物をAAVにパッケージングし、HeLa感染を実施する。その構築物をパッケージングする最良のAAVを割り出すため、AAV2またはAAV-DJ8のいずれかにパッケージングされたmCherryをMOI 10vg/細胞、1e2vg/細胞、1e3vg/細胞、1e4vg/細胞または1e5vg/細胞でHeLa細胞に感染させ、40時間後にその発現を評価した。トップの構築物をパッケージングするためキャプシドとしてAAV2を選択した。
HeLaおよびHEK293のトップの構築物をAAV2(1.6kb)にパッケージングし、このほか、二本鎖mCherry(dsmCherry)の対照もパッケージングした。分析前にパッケージングした構築物にイオジキサノール精製を実施した。AAV力価を表12に示す。
HeLa細胞におけるSOD1ノックダウンに対する形質導入の効果を図6に示す。さらに、HeLa細胞において、より大きいMOI(1.0E+05と比較した1.0E+04)では、全ての構築物についてノックダウンの増加を示さなかった。
実施例8Eに記載されるような上位18のpri-miRNA構築物およびmCherryの対照を、10E5のMOIでヒト運動ニューロン前駆細胞(HMNP)に感染させた。48時間後、内在性mRNA発現を評価した。約半数の構築物がHMNPのSOD1を50%以上サイレンシングさせ、その内の4つが70%以上サイレンシングさせた(図7)。
標的配列に大きな影響を及ぼし、カセットにわずかな影響を及ぼした上位12の構築物が選択される。AAV-rh10キャプシド内にパッケージングされた構築物を注射用に製剤し、構築物が及ぼすin vivoへの影響を研究するため哺乳類に投与した。
AAV2にパッケージングされた実施例8Dに記載の18の構築物およびmCherry対照をこの研究に使用した。この研究には、培地(500mlのDMEM/F-12 GLUTAMAX(商標)補充物(Life Technologies、Cat#.10565-018)、50mlのFBS(Life Technologies、Cat#16000-044、lot:1347556)、5mlのMEM非必須アミノ酸溶液(100x)(Cat.#11140-050)、および5mlのHEPES(1M)(Life Technologies、Cat#15630-080))中のHEK293T細胞(Fisher Scientific、Cat.# HCL4517)、培地(500mlのDMEM/F-12 GLUTAMAX(商標)補充物(Life Technologies、Cat#.15630-080)、50mlのFBS(Life
Technologies、Cat#16000-044、lot:1347556)、5mlのMEM非必須アミノ酸溶液(100x)(Cat.# 11140-050)、および5mlのHEPES(1M)(Life Technologies、Cat#15630-080))中のU251MG細胞(P18)(Sigma,Cat#. 09063001-1VL)、または、培地(AGM SingleQuot Kit Suppl&Growth Factor(Lonza、Cat# CC-4123)を補充した500mlのABM基礎培地(Lonza、Cat# CC-3186))中の正常ヒト星状細胞(HA)(Lonza、Cat# CC-2565)を用いて構築物を試験した。HEK293T細胞(96ウェルプレートに5×10E4細胞/ウェル)、U251MG細胞(96ウェルプレートに2×10E4細胞/ウェル)およびHA細胞(96ウェルプレートに2×10E4細胞/ウェル)を播種し、細胞の感染に使用したMOIは1.0 E+05であった。48時間後に細胞を分析したが、その結果を表13に表す。
実施例8Eに記載されたトップ18のpri-miRNA構築物4つとmCherryの対照を、1.0E+02、1.0E+03、1.0E+04、1.0E+05または1.0E+06のMOIで、ヒト星状細胞株(U251MG)または初代ヒト星状細胞(HA)にトランスフェクトした。48時間後に内因性mRNA発現を評価したが、その用量依存的サイレンシングを図8(U251MG)と図9(HA)に示す。すべての構築物について、用量の増加はまた、ノックダウンされたSOD1 mRNAの量の増加と相関した。
SOD1 siRNAの陰性対照および陽性対照である2つのpri-miRNA構築物(VOYmiR-120およびVOYmiR-122)を、ヒト星状細胞株(U251MG)にトランスフェクトした。図10に示すように、相対SOD1 mRNAを60時間測定した。hSOD1のノックダウンのうち70~75%は、Nucleofectorトランスフェクション後の両方のpri-miR構築物について見られたが、中でも12~24時間の間に最大のノックダウンを示した。
VOYmiR-104を、50pM、100pMおよび150pMの濃度でHeLa細胞にトランスフェクトし、未処理(UT)細胞と比較した。相対的なSOD1 mRNA、ガイド鎖のパーセントおよびパッセンジャー鎖のパーセントを、図11A-11Cに示すように、36、72、108および144時間で決定した。最も高い濃度(150pM)は発現の最大低下を示したが、3つの用量すべてがSOD1の発現の有意な減少を示した。
構築物をイヌSOD1のために設計した。その構築物を表14に示す。イヌSOD1は、本発明で標的とする領域において、ヒトと100%保存されている。パッセンジャー鎖およびガイド鎖の配列は、表に記載されている。表14において、配列の名称の「miR」構成要素は、必ずしもmiRNA遺伝子の配列番号付けに対応するわけではない(例えば、dVOYmiR-102は配列の名称であり、必ずしもmiR-102が配列の一部であることを意味するものではない)。
実施例14:調節ポリヌクレオチドの位置が及ぼす影響
A.ウイルス力価への影響
図12に示すように、siRNA分子(VOYmiR-114またはVOYmiR-126)を6つの異なる位置で発現ベクター(ゲノムサイズ2400ヌクレオチド;scAAV)に組み込んだ。図12では、「ITR」は逆方向末端反復であり、「I」はイントロンを表し、「P」はポリAであり、「MP」はsiRNA分子を含む調節ポリヌクレオチドを示す。ウイルス力価を、TaqMan PCRを用いて位置6および対照(調節ポリヌクレオチドなしの構築物;scAAV)について評価し、その結果を表15に示す。
B.ゲノムの完全性への影響
siRNA分子(VOYmiR-114)を、図12に示すように、6つの異なる位置の発現ベクター(ゲノムサイズ2400ヌクレオチド;scAAV)および調節ポリヌクレオチドなしの対照(scAAV)に組み込んだ。図12では、「ITR」は逆方向末端反復であり、「I」はイントロンを表し、「P」はポリAであり、「MP」はsiRNA分子を含む調節ポリヌクレオチドを示す。精製されたAAV調製物からウイルスゲノムを抽出し、中性アガロースゲル上に流した。短縮型ゲノムはすべての構築物で見られるが、その短縮型ゲノムのおよそのパーセント(合計のパーセント)を表16に示す。
図12に示すように、6つの異なる位置でsiRNA分子(VOYmiR-114)を発現ベクター(AAV2)(ゲノムサイズ2400ヌクレオチド;scAAV)に組み込んだ。図12では、「ITR」は逆方向末端反復であり、「I」はイントロンを表し、「P」はポリAであり、「MP」はsiRNA分子を含む調節ポリヌクレオチドを示す。1x104vg/細胞,1x103vg/細胞および1x102vg/細胞でHeLa細胞の形質導入を実施した。SOD1 mRNAの発現(対照の%(eGFP)として)を感染の72時間後に測定した結果を表17に示す。
A.ウイルス力価への影響
図12に示すように、siRNA分子(VOYmiR-114)を位置1、2、5および6の発現ベクター(ゲノムサイズ2kb;scAAV)に組み込んだ。図12では、「ITR」は逆方向末端反復であり、「I」はイントロンを表し、「P」はポリAであり、「MP」はsiRNA分子を含む調節ポリヌクレオチドを示す。siRNA分子を含まない二本鎖対照(ゲノムサイズ1.6kb;scAAV ctrl)と、二本鎖発現ベクター(scAAV miR114;ITR(105ヌクレオチド)-プロモーター(~900ヌクレオチド)-siRNA分子(158ヌクレオチド) - ポリA配列(127ヌクレオチド)およびITRを含む調節ポリヌクレオチド、ならびにsiRNA分子を含まない対照(eGFP;scAAV)を比較した。ウイルス力価をTaqMan PCRを用いて測定した結果を表18に示す。
図12に示すように、siRNA分子(VOYmiR-114)を位置1、2、5および6の発現ベクター(ゲノムサイズ2kb;scAAV)に組み込んだ。図12では、「ITR」は逆方向末端反復であり、「I」はイントロンを表し、「P」はポリAであり、「MP」はsiRNA分子を含む調節ポリヌクレオチドを示す。siRNA分子を含まない二本鎖対照(ゲノムサイズ1.6kb;scAAV ctrl)と、二本鎖発現ベクター(scAAV miR114;ITR(105ヌクレオチド)-プロモーター(~900ヌクレオチド)-siRNA分子(158ヌクレオチド)-ポリA配列(127ヌクレオチド)およびITRを含む調節ポリヌクレオチド、ならびにsiRNA分子を含まない対照(eGFP;scAAV)を比較した。短縮型のゲノムはすべての構築物で見られ、その短縮型ゲノムのおよそのパーセント(全体中のパーセント)を表19に示す。
A.ウイルス力価への影響
図12に示すように、位置1、3および5の発現ベクター(ゲノムサイズ4.7kb;ssAAV)にsiRNAポリヌクレオチド(VOYmiR-114)を組み込んだ。またsiRNAポリヌクレオチド(ゲノムサイズ2kb;ssAAV)なしで試験した対照もあった。図12では、「ITR」は逆方向末端反復であり、「I」はイントロンを表し、「P」はポリAであり、「MP」はsiRNA分子を含む調節ポリヌクレオチドを示す。ウイルス力価をTaqMan PCRを用いて評価した結果を表20に示す。
図12に示すように、位置1、3および5の発現ベクター(ゲノムサイズ4.7kb;ssAAV)にsiRNA分子(VOYmiR-114)を組み込んだ。また調節性ポリヌクレオチドなしで試験した対照もあった(ゲノムサイズ2kb;ssAAV)。図12では、「ITR」は逆方向末端反復であり、「I」はイントロンを表し、「P」はポリAであり、「MP」はsiRNA分子を含む調節ポリヌクレオチドを示す。精製されたAAV調製物からウイルスゲノムを抽出し、中性アガロースゲル上に流した。すべての構築物に短縮型ゲノムが観察され、短縮型ゲノムのおよそのパーセント(全体中のパーセント)を表21に示す。
図12に示すように、位置1、3および5の発現ベクター(ゲノムサイズ4.7kb;ssAAV)にsiRNA分子(VOYmiR-114)を組み込んだ。siRNA分子を含まない一本鎖対照(ゲノムサイズ2kb;ssAAV ctrl)、siRNA分子を含まない二本鎖対照(ゲノムサイズ1.6kb;scAAV ctrl)、siRNA分子を含む二本鎖発現ベクター(ゲノムサイズ2.4kb;scAAV miR114)が存在した。図12では、「ITR」は逆方向末端反復であり、「I」はイントロンを表し、「P」はポリAであり、「MP」はsiRNA分子を含む調節ポリヌクレオチドを示す。1x104vg/細胞,1x103vg/細胞および1 x 102 vg/細胞でHeLa細胞の形質導入を実施した。SOD1 mRNA発現(対照(eGFP)の%として)を感染の72時間後に測定し、その結果を表22に示す。
位置3は最も高いSOD1 mRNA発現(対照の%として)を有し、次いで位置1であり、最も低いSOD1 mRNA発現を有する一本鎖構築物(対照の%として)は位置5であった。一本鎖構築物のいずれも、siRNAポリヌクレオチドを用いた二本鎖対照ほど低いノックダウン効率を有さなかった。
pri-miRNAの in vivo生物活性を測定するために、自己相補のpri-miRNA(VOYmiR-114.806、VOYmiR127.806、VOYmiR102.860、VOYmiR109.860、VOYmiR114.860、VOYmiR116.860、VOYmiR127.860、VOYmiR102.861、VOYmiR104.861、VOYmiR109.861、VOYmiR114.861、VOYmiR109.866、VOYmiR116.866、またはVOYmiR127.866)がCBAプロモーターを有するAAV-DJにパッケージングされた。
Tg(SOD1)3Cje/Jマウスにおいて、実施例17に記載のように、CBAプロモーターを有するAAVDJ中にVOYmiR-114.806をパッケージングした。マウスに、一方向性線条体投与によって投与した。投与量は3.7x109vgであった。1週間または2週間後、標準化したSOD1タンパク質レベルの有意な減少はなかった。ビヒクル対照群のSOD1タンパク質濃度は、1週間および2週間後にそれぞれ98+11%(標準偏差)および98+10%であった。第3週までに、VOYmiR-114.806は、標準化SOD1タンパク質レベルをビヒクル対照群の84±1%±2%9.0%に減少させたが、これは統計的に有意であった(p <0.05、Dunnettのポストホック分析による一元配置ANOVA)。第4週および第6週までに、VOYmiR-114.806は、正常化SOD1タンパク質レベルをそれぞれビヒクル対照グループの73+7.9%(p<0.0001)および75+7.4%(p<0.0001)減少させた。これらの結果は、CBAプロモーターを有するAAV-DJにパッケージングされたVOYmiR-114.806が、SOD1タンパク質レベルをダウンモジュレーションするのにin vivoで有効であることを実証している。さらに、これらの結果は、CBAプロモーターを有するAAVDJ中にパッケージングされたVOYmiR-114.806の3.7 x109vgの総線条体用量がSOD1タンパク質レベルの有意なダウンモジュレーションをもたらしたことを実証する。
(付記)
好ましい実施形態として、上記実施形態から把握できる技術的思想について、記載する。
[項1]
センス鎖配列およびアンチセンス鎖配列を含む、細胞中のSOD1の発現を阻害または抑制するための2つの逆方向末端反復(ITR)の間に位置する核酸配列を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターであって、前記センス鎖配列は、表3、表11または表14に列挙された配列のヌクレオチド配列と3ヌクレオチド以下で異なる少なくとも15個の連続したヌクレオチドを含み、前記アンチセンス鎖配列は、表3、表11または表14に列挙された配列のヌクレオチド配列と3ヌクレオチド以下で異なる少なくとも15個の連続したヌクレオチドを含み、前記センス鎖配列およびアンチセンス鎖配列は少なくとも4ヌクレオチド長の相補性領域を共有する、アデノ随伴ウイルス(AAV)ベクター。
[項2]
前記核酸配列が、siRNA二本鎖のセンス鎖配列およびアンチセンス鎖配列を含む、項1に記載のAAVベクター。
[項3]
前記siRNA二本鎖が、siRNA二本鎖ID番号D-2741~ID番号D-2985からなる群から選択される、項2に記載のAAVベクター。
[項4]
前記siRNA二本鎖が、siRNA ID:D-2757、D-2806、D-2860、D-2861、D-2875、D-2871、D-2758、D-2759、D-2866、D-2870、D-2823、およびD-2858の核酸配列からなる群から選択される、項2に記載のAAVベクター。
[項5]
前記相補性領域が少なくとも17ヌクレオチドの長さである、項1に記載のAAVベクター。
[項6]
前記相補性領域が19から21ヌクレオチドの長さである、項5に記載のAAVベクター。
[項7]
前記相補性領域が19ヌクレオチドの長さである、項6に記載のAAVベクター。
[項8]
前記センス鎖配列およびアンチセンス鎖配列が、独立して、30ヌクレオチド以下である、項1に記載のAAVベクター。
[項9]
前記センス鎖配列およびアンチセンス鎖配列の少なくとも1つが、少なくとも1ヌクレオチドの3’オーバーハングを含む、項1に記載のAAVベクター。
[項10]
前記センス鎖配列およびアンチセンス鎖配列の少なくとも1つが、少なくとも2ヌクレオチドの3’オーバーハングを含む、項9に記載のAAVベクター。
[項11]
前記AAVベクターが、AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV9.47、AAV9(hu14)、AAV10、AAV11、AAV12、AAVrh8、AAVrh10、AAV-DJ8およびAAV-DJおよびそれらの変異体からなる群から選択されるキャプシド血清型を含む、項1に記載のAAVベクター。
[項12]
細胞中のSOD1遺伝子の発現を阻害する方法であって、項1~11のいずれか一項に記載のAAVベクターを含む組成物を前記細胞に投与することを含む方法。
[項13]
前記細胞が哺乳動物細胞である、項12に記載の方法。
[項14]
前記哺乳類細胞が運動ニューロンである、項13に記載の方法。
[項15]
前記哺乳類細胞が星状細胞である、項13に記載の方法。
[項16]
治療を必要とする対象における筋萎縮性側索硬化症(ALS)の治療および改善の少なくとも一方を行う方法であって、項1~11のいずれか一項に記載のAAVベクターを含む組成物の治療有効量を前記対象に投与することを含む方法。
[項17]
前記SOD1の発現が阻害または抑制される、項16に記載の方法。
[項18]
前記SOD1が野生型SOD1、少なくとも1つの突然変異を有する突然変異SOD1、または野生型SOD1および少なくとも1つの突然変異を有する突然変異SOD1である、項17に記載の方法。
[項19]
前記SOD1の発現が、約20%~約100%阻害または抑制される、項16に記載の方法。
[項20]
前記ALSが、同定されたSOD1遺伝子突然変異を有する家族性ALSである、項16に記載の方法。
[項21]
前記ALSが散発性ALSである、項16に記載の方法。
[項22]
SOD1遺伝子が細胞内で機能効果をもたらす変異を含む細胞におけるSOD1遺伝子の発現を抑制する方法であって、項1~11のいずれか一項に記載のAAVベクターを含む組成物を前記細胞に投与することを含む方法。
[項23]
前記細胞が哺乳動物細胞である、項22に記載の方法。
[項24]
前記哺乳動物細胞が運動ニューロンである、項23に記載の方法。
[項25]
前記哺乳類細胞が星状細胞である、項23に記載の方法。
Claims (25)
- センス鎖配列およびアンチセンス鎖配列を含む、細胞中のSOD1の発現を阻害または抑制するための2つの逆方向末端反復(ITR)の間に位置する核酸配列を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターであって、前記センス鎖配列は、表3、表11または表14に列挙された配列のヌクレオチド配列と3ヌクレオチド以下で異なる少なくとも15個の連続したヌクレオチドを含み、前記アンチセンス鎖配列は、表3、表11または表14に列挙された配列のヌクレオチド配列と3ヌクレオチド以下で異なる少なくとも15個の連続したヌクレオチドを含み、前記センス鎖配列およびアンチセンス鎖配列は少なくとも4ヌクレオチド長の相補性領域を共有する、アデノ随伴ウイルス(AAV)ベクター。
- 前記核酸配列が、siRNA二本鎖のセンス鎖配列およびアンチセンス鎖配列を含む、請求項1に記載のAAVベクター。
- 前記siRNA二本鎖が、siRNA二本鎖ID番号D-2741~ID番号D-2985からなる群から選択される、請求項2に記載のAAVベクター。
- 前記siRNA二本鎖が、siRNA ID:D-2757、D-2806、D-2860、D-2861、D-2875、D-2871、D-2758、D-2759、D-2866、D-2870、D-2823、およびD-2858の核酸配列からなる群から選択される、請求項2に記載のAAVベクター。
- 前記相補性領域が少なくとも17ヌクレオチドの長さである、請求項1に記載のAAVベクター。
- 前記相補性領域が19から21ヌクレオチドの長さである、請求項5に記載のAAVベクター。
- 前記相補性領域が19ヌクレオチドの長さである、請求項6に記載のAAVベクター。
- 前記センス鎖配列およびアンチセンス鎖配列が、独立して、30ヌクレオチド以下である、請求項1に記載のAAVベクター。
- 前記センス鎖配列およびアンチセンス鎖配列の少なくとも1つが、少なくとも1ヌクレオチドの3’オーバーハングを含む、請求項1に記載のAAVベクター。
- 前記センス鎖配列およびアンチセンス鎖配列の少なくとも1つが、少なくとも2ヌクレオチドの3’オーバーハングを含む、請求項9に記載のAAVベクター。
- 前記AAVベクターが、AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV9.47、AAV9(hu14)、AAV10、AAV11、AAV12、AAVrh8、AAVrh10、AAV-DJ8およびAAV-DJおよびそれらの変異体からなる群から選択されるキャプシド血清型を含む、請求項1に記載のAAVベクター。
- 細胞中のSOD1遺伝子の発現を阻害する方法であって、請求項1~11のいずれか一項に記載のAAVベクターを含む組成物を前記細胞に投与することを含む方法。
- 前記細胞が哺乳動物細胞である、請求項12に記載の方法。
- 前記哺乳類細胞が運動ニューロンである、請求項13に記載の方法。
- 前記哺乳類細胞が星状細胞である、請求項13に記載の方法。
- 治療を必要とする対象における筋萎縮性側索硬化症(ALS)の治療および改善の少なくとも一方を行う方法であって、請求項1~11のいずれか一項に記載のAAVベクターを含む組成物の治療有効量を前記対象に投与することを含む方法。
- 前記SOD1の発現が阻害または抑制される、請求項16に記載の方法。
- 前記SOD1が野生型SOD1、少なくとも1つの突然変異を有する突然変異SOD1、または野生型SOD1および少なくとも1つの突然変異を有する突然変異SOD1である、請求項17に記載の方法。
- 前記SOD1の発現が、約20%~約100%阻害または抑制される、請求項16に記載の方法。
- 前記ALSが、同定されたSOD1遺伝子突然変異を有する家族性ALSである、請求項16に記載の方法。
- 前記ALSが散発性ALSである、請求項16に記載の方法。
- SOD1遺伝子が細胞内で機能効果をもたらす変異を含む細胞におけるSOD1遺伝子の発現を抑制する方法であって、請求項1~11のいずれか一項に記載のAAVベクターを含む組成物を前記細胞に投与することを含む方法。
- 前記細胞が哺乳動物細胞である、請求項22に記載の方法。
- 前記哺乳動物細胞が運動ニューロンである、請求項23に記載の方法。
- 前記哺乳類細胞が星状細胞である、請求項23に記載の方法。
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