JP2021176866A - 共通ネオ抗原 - Google Patents

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Abstract

【課題】癌ワクチンを送達するための改善された方法及び組成物を提供する。【解決手段】複数のネオ抗原ペプチドと、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物であって、ネオ抗原ペプチドはそれぞれ、対象のＨＬＡタンパク質に結合することができる腫瘍特異的ネオエピトープを含み、腫瘍特異的ネオエピトープはそれぞれ、腫瘍中に存在する腫瘍特異的突然変異を含み、（ａ）この組成物は、癌に罹患している対象の集団中の対象の少なくとも１％に存在する腫瘍特異的突然変異を含むネオ抗原ペプチドを含み、（ｂ）この組成物は、集団中の対象の少なくとも５％に存在するＨＬＡタンパク質に結合する腫瘍特異的ネオエピトープを含むネオ抗原ペプチドを含み、（ｃ）この組成物は、癌に罹患している対象の集団中の対象の少なくとも５％に存在する腫瘍に対して免疫応答を誘発することができる少なくとも１つのネオ抗原ペプチドを含む、医薬組成物である。【選択図】なし

Description

関連出願及び参照による援用
本出願は、２０１５年５月２０日に出願された米国仮出願第６２／１７９，８７７号明
細書及び２０１６年２月２３日に出願された米国仮出願第６２／３８９，３７７号明細書
の優先権及び利益を主張する。
前述の出願、及び当該出願の又はその審査手続における全ての引用文献（「出願引用文
献」）及び出願引用文献で引用又は参照される全ての文献、及び本明細書で引用又は参照
される全ての文献（「本明細書引用文献」）、及び本明細書引用文献で引用又は参照され
る全ての文献は、本明細書又は参照によって本明細書に援用される任意の文献で言及され
る任意の製品に関する任意の製造者の指示書、説明書、製品仕様書、及びプロダクトシー
トと共に、本明細書によって参照により本明細書に援用され、及び本発明の実施において
用いられ得る。より具体的には、参照される文献は全て、個別の文献それぞれが参照によ
って援用されることが具体的且つ個別的に示されたものとみなすのと同程度に参照によっ
て援用される。
本発明は、癌に罹患している集団中の対象の相当な割合を処置するのに適している少な
くとも１つのネオ抗原ペプチドを特に使用して、新生物（例えば腫瘍）を処置するための
方法及び組成物に関する。
毎年約１６０万人の米国人が新生物と診断され、２０１３年には米国内で約５８万人が
この疾患により死亡することが予想される。ここ数十年で新生物の検出、診断、及び治療
は著しく向上しており、それにより多くの種類の新生物に関して生存率が著しく上昇して
いる。しかしながら、新生物と診断された人のうち、治療開始後５年でなおも生存してい
る者は約６０％に過ぎず、そのため新生物は米国における主な死亡原因の第２位となって
いる。
現在、種々の既存の癌療法が、アブレーション技法（例えば、外科手技、極低温／熱処
置、超音波、高周波、及び放射線）及び化学的技法（例えば、医薬品、細胞傷害剤／化学
療法剤、モノクローナル抗体、及びそれらの様々な組み合わせ）を含め、いくつも存在し
ている。残念ながら、かかる治療法は多くの場合に深刻なリスク、毒性の副作用、及び極
めて高いコストを伴うことに加え、有効性も不確かである。
患者自身の免疫系によって癌性細胞を標的化しようとする癌療法（例えば、癌ワクチン
）について、かかる治療法は本明細書に記載する欠点のいくつかを軽減／解消し得ること
から、関心が高まっている。癌ワクチンは、典型的には腫瘍抗原及び免疫刺激性分子（例
えば、サイトカイン又はＴＬＲリガンド）で構成され、これらが一緒になって働き抗原特
異的細胞傷害性Ｔ細胞を誘導することで、Ｔ細胞が腫瘍細胞を標的化して破壊する。現在
の癌ワクチンは、共通腫瘍抗原を含有することがあり、これは多くの個体に見られる腫瘍
で選択的に発現又は過剰発現する天然タンパク質（即ち、−個体における全ての正常細胞
のＤＮＡによりコードされるタンパク質）である。かかる共通腫瘍抗原は特定の型の腫瘍
を同定するには有用であるが、特定の腫瘍型に対するＴ細胞応答を標的化する免疫原とし
ては、免疫を弱める自己トレランス効果に供されるため理想的でない。腫瘍特異的及び患
者特異的ネオ抗原を含有するワクチンは、共通腫瘍抗原を含むワクチンの欠点の幾つかを
解消し得る。しかしながら、患者特異的ネオ抗原を使用するためには、個々の対象のゲノ
ムの配列決定と、この個々の対象中に存在するネオ抗原の組み合わせを含む個別化された
組成物の製造とが必要である。従って、癌ワクチンを送達するための方法及び組成物の改
善の必要性が依然として存在する。
本出願におけるあらゆる文献の引用及び特定は、かかる文献が本発明の先行技術として
利用可能であることを認めるものではない。
本発明の好ましい記載（特徴）及び実施形態を本明細書において下記に示す。そのよう
に定義された本発明の各記載及び実施形態は、明確に反対に指示されない限り、あらゆる
他の記載及び／実施形態と組み合わされ得る。特に、好ましい又は有利であると示された
任意の特徴は、好ましい又は有利であると示された任意の他の特徴又は記載と組み合わさ
れ得る。本明細書には、本発明が、下記の記載及び／又は実施形態のうちの１つ以上と任
意の他の記載及び／又は実施形態との任意の１つの又は任意の組み合わせにより具体的に
取り込まれている。
本発明の目的は、癌を標的とする免疫応答を誘発することにより癌患者の集団を処置す
るための方法及び組成物を提供することである。一態様において、本発明は、少なくとも
１つのネオ抗原ペプチドと、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物であって、少な
くとも１つのネオ抗原ペプチドはそれぞれ、対象のＨＬＡタンパク質に結合することがで
きる腫瘍特異的ネオエピトープを含み、腫瘍特異的ネオエピトープはそれぞれ、腫瘍中に
存在する腫瘍特異的突然変異を含む、医薬組成物に関する。本組成物は１つのネオ抗原ペ
プチドを含むことができる。他の実施形態において、本組成物は１００超のネオ抗原ペプ
チドを含むことができる。好ましくは、本組成物は約２０のネオ抗原ペプチドを含む。こ
の少なくとも１つのネオ抗原ペプチドは腫瘍特異的突然変異を含むことができる。この突
然変異は反復性であることができる。好ましくは、この突然変異は集団の大部分で存在す
る。反復突然変異は、癌に罹患している対象の集団中の対象の少なくとも１％の腫瘍中に
存在する突然変異をベースとすることができる。本組成物は、癌に罹患している対象の集
団中の対象の少なくとも５％に存在するＨＬＡタンパク質に結合する腫瘍特異的ネオエピ
トープを含む少なくとも１つのネオ抗原ペプチドを含むことができる。加えて、本組成物
は、癌に罹患している対象の集団中の対象の少なくとも５％に存在する腫瘍に対して免疫
応答を誘発することができる少なくとも１つのネオ抗原ペプチドを含むことができる。免
疫応答を誘発する能力は、リンパ球に抗原を提示する免疫系の能力を指す。免疫系が抗原
を提示するためには、この抗原が対象のＨＬＡタンパク質により提示される必要がある。
腫瘍に対して免疫応答を誘発するためには、この腫瘍が、抗原が発現される突然変異を含
む必要がある。本組成物が、それを必要としている集団に利益をもたらすためには、この
集団は、本組成物中に存在する少なくとも１つのネオ抗原ペプチドに結合することができ
るＨＬＡ対立遺伝子を発現する対象を含む必要があり、且つこの集団は、ネオ抗原ペプチ
ド中にネオ抗原エピトープが存在する突然変異を有する腫瘍を含む対象を含む必要がある
。
本組成物は、ある特徴を共有する癌に罹患している対象の集団に特異的であることがで
きる。この集団は、癌を有してもよいし特定の癌を有してもよい。この集団は、ＨＬＡサ
ブタイプの共通のセットを共有することができる。この集団は、民族性に基づいてＨＬＡ
サブタイプを共有することができる。理論に拘束されないが、ある集団におけるＨＬＡタ
イプの割合を、検査することなく民族性に基づいて予測することができる。理論に拘束さ
れないが、異なる集団は、異なるネオ抗原ペプチドに結合することができる異なるＨＬＡ
タイプを発現する。従って、その集団の大部分に利益をもたらすように組成物を製剤化す
ることができるが、この組成物は、別の集団に利益をもたらなさないことになる。理論に
拘束されないが、異なる癌は異なる突然変異を含み、そのため、特定の癌に合わせられた
組成物を使用して、複数のタイプを含む集団と比較して、１つのタイプの癌を有する集団
に大きな利益をもたらすことができる。一実施形態において、この集団は、副腎皮質癌（
ＡＣＣ）、膀胱尿路上皮癌（ｂｌａｄｄｅｒ ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍ
ａ）（ＢＬＣＡ）、湿潤性乳癌（ｂｒｅａｓｔ ｉｎｖａｓｉｖｅ ｃａｒｃｉｎｏｍａ
）（ＢＲＣＡ）、子宮頸部扁平上皮癌及び子宮頸管腺癌（ｃｅｒｖｉｃａｌ ｓｑｕａｍ
ｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｎｄ ｅｎｄｏｃｅｒｖｉｃａｌ ａｄｅｎ
ｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）（ＣＥＳＣ）、結腸腺癌（ＣＯＡＤ）、慢性リンパ性白血病（Ｃ
ＬＬ）、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、多形
性膠芽腫（ＧＢＭ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣ）、腎臓の嫌色素性細胞（ｋｉｄｎｅ
ｙ ｃｈｒｏｍｏｐｈｏｂｅ）（ＫＩＣＨ）、腎臓の腎明細胞癌（ｋｉｄｎｅｙ ｒｅｎ
ａｌ ｃｌｅａｒ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）（ＫＩＲＣ）、腎臓の腎乳頭状細胞
癌（ｋｉｄｎｅｙ ｒｅｎａｌ ｐａｐｉｌｌａｒｙ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）
（ＫＩＲＰ）、急性骨髄性白血病（ＬＡＭＬ）、肝臓の肝細胞癌（ｌｉｖｅｒ ｈｅｐａ
ｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）（ＬＩＨＣ）、肺腺癌（ＬＵＡＤ）、肺扁
平上皮癌（ＬＵＳＣ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、卵巣の漿液性嚢胞腺癌（ｏｖａｒｉａｎ
ｓｅｒｏｕｓ ｃｙｓｔａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）（ＯＶ）、膵臓腺癌（ＰＡＡ
Ｄ）、前立腺腺癌（ＰＲＡＤ）、直腸腺癌（ＲＥＡＤ）、皮膚の皮膚黒色腫（ｓｋｉｎ
ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｍｅｌａｎｏｍａ）（ＳＫＣＭ）、胃腺癌（ＳＴＡＤ）、精巣の胚
細胞腫瘍（ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ ｇｅｒｍ ｃｅｌｌ ｔｕｍｏｒ）（ＴＧＣＴ）、甲
状腺腺癌（ＴＨＣＡ）、子宮体部内膜癌（ｕｔｅｒｉｎｅ ｃｏｒｐｕｓ ｅｎｄｏｍｅ
ｔｒｉｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）（ＵＣＥＣ）又は子宮癌肉腫（ＵＣＳ）に罹患して
いる。
一実施形態において、対象の集団はＣＬＬに罹患しており、少なくとも１つの腫瘍特異
的突然変異は、表８中の突然変異と「ＣＬＬ」の例示的疾患との任意の組み合わせを含み
、少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異のうちの６つからなるセットのうちの少なくとも
１つを、ＣＬＬ集団中の対象の１７．４９％で見出すことができる。対象の集団がＢＬＣ
Ａに罹患している場合があり、少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、表８中の突然変
異と「ＢＬＣＡ」の例示的疾患との任意の組み合わせを含み、少なくとも１つの腫瘍特異
的突然変異のうちの６つからなるセットのうちの少なくとも１つを、この集団中の対象の
２６．９２％で見出すことができる。対象の集団がＢＲＣＡに罹患している場合があり、
少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、表８中の突然変異と「ＢＲＣＡ」の例示的疾患
との任意の組み合わせを含み、少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異のうちの１８からな
るセットのうちの少なくとも１つを、この集団中の対象の３６．０４％で見出すことがで
きる。対象の集団がＣＯＡＤに罹患している場合があり、少なくとも１つの腫瘍特異的突
然変異は、表８中の突然変異と「ＣＯＡＤ」の例示的疾患との任意の組み合わせを含み、
少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異のうちの３つからなるセットのうちの少なくとも１
つを、この集団中の対象の２７．１４％で見出すことができる。対象の集団がＧＢＭに罹
患している場合があり、少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、表８中の突然変異と「
ＧＢＭ」の例示的疾患との任意の組合せを含み、少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異の
うちの１４からなるセットのうちの少なくとも１つを、この集団中の対象の３４．３６％
で見出すことができる。対象の集団がＨＮＳＣに罹患している場合があり、少なくとも１
つの腫瘍特異的突然変異は、表８中の突然変異と「ＨＮＳＣ」の例示的疾患との任意の組
み合わせを含み、少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異のうちの１０からなるセットのう
ちの少なくとも１つを、この集団中の対象の２１．６１％で見出すことができる。対象の
集団がＫＩＲＣに罹患している場合があり、少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、表
８中の突然変異と「ＫＩＲＣ」の例示的疾患との任意の組み合わせを含み、少なくとも１
つの腫瘍特異的突然変異のうちの４つからなるセットのうちの少なくとも１つを、この集
団中の対象の６％で見出すことができる。対象の集団がＬＡＭＬに罹患している場合があ
り、少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、表８中の突然変異と「ＬＡＭＬ」の例示的
疾患との任意の組み合わせを含み、少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異のうちの１１か
らなるセットのうちの少なくとも１つを、この集団中の対象の４７．４５％で見出すこと
ができる。対象の集団がＬＵＡＤに罹患している場合があり、少なくとも１つの腫瘍特異
的突然変異は、表８中の突然変異と「ＬＵＡＤ」の例示的疾患との任意の組み合わせを含
み、少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異のうちの１１からなるセットのうちの少なくと
も１つを、この集団中の対象の３３．４２％で見出すことができる。対象の集団がＬＵＳ
Ｃに罹患している場合があり、少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、表８中の突然変
異と「ＬＵＳＣ」の例示的疾患との任意の組み合わせを含み、少なくとも１つの腫瘍特異
的突然変異のうちの２つからなるセットのうちの少なくとも１つを、この集団中の対象の
７．８７％で見出すことができる。対象の集団がＯＶに罹患している場合があり、少なく
とも１つの腫瘍特異的突然変異は、表８中の突然変異と「ＯＶ」の例示的疾患との任意の
組み合わせを含み、少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異のうちの１０からなるセットの
うちの少なくとも１つを、この集団中の対象の２２．７８％で見出すことができる。対象
の集団がＲＥＡＤに罹患している場合があり、少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、
表８中の突然変異と「ＲＥＡＤ」の例示的疾患との任意の組み合わせを含み、少なくとも
１つの腫瘍特異的突然変異のうちの２つからなるセットのうちの少なくとも１つを、この
集団中の対象の２０．５１％で見出すことができる。対象の集団がＳＫＣＭに罹患してい
る場合があり、少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、表８中の突然変異と「ＳＫＣＭ
」の例示的疾患との任意の組み合わせを含み、少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異のう
ちの６４からなるセットのうちの少なくとも１つを、この集団中の対象の９０．９１％で
見出すことができる。対象の集団がＵＣＥＣに罹患している場合があり、少なくとも１つ
の腫瘍特異的突然変異は、表８中の突然変異と「ＵＣＥＣ」の例示的疾患との任意の組み
合わせを含み、少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異のうちの３０からなるセットのうち
の少なくとも１つを、この集団中の対象の６７．７４％で見出すことができる。対象の集
団がＡＣＣに罹患している場合があり、少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、表８中
の突然変異と「ＡＣＣ」の例示的疾患との任意の組み合わせを含み、少なくとも１つの腫
瘍特異的突然変異のうちの１６１からなるセットのうちの少なくとも１つを、この集団中
の対象の５０％で見出すことができる。対象の集団がＣＥＳＣに罹患している場合があり
、少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、表８中の突然変異と「ＣＥＳＣ」の例示的疾
患との任意の組み合わせを含み、少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異のうちの４つから
なるセットのうちの少なくとも１つを、この集団中の対象の２３．７１％で見出すことが
できる。対象の集団がＣＲＣに罹患している場合があり、少なくとも１つの腫瘍特異的突
然変異は、表８中の突然変異と「ＣＲＣ」の例示的疾患との任意の組み合わせを含み、少
なくとも１つの腫瘍特異的突然変異のうちの１５からなるセットのうちの少なくとも１つ
を、この集団中の対象の５６．６５％で見出すことができる。対象の集団がＤＬＢＣＬに
罹患している場合があり、少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、表８中の突然変異と
「ＤＬＢＣＬ」の例示的疾患との任意の組み合わせを含み、少なくとも１つの腫瘍特異的
突然変異のうちの２つからなるセットのうちの少なくとも１つを、この集団中の対象の１
３．７９％で見出すことができる。対象の集団がＫＩＣＨに罹患している場合があり、少
なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、表８中の突然変異と「ＫＩＣＨ」の例示的疾患と
の任意の組み合わせを含み、少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異のうちの２４からなる
セットのうちの少なくとも１つを、この集団中の対象の５０％で見出すことができる。対
象の集団がＫＩＲＰに罹患している場合があり、少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は
、表８中の突然変異と「ＫＩＲＰ」の例示的疾患との任意の組み合わせを含み、少なくと
も１つの腫瘍特異的突然変異のうちの９つからなるセットのうちの少なくとも１つを、こ
の集団中の対象の４２．２４％で見出すことができる。対象の集団がＬＩＨＣに罹患して
いる場合があり、少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、表８中の突然変異と「ＬＩＨ
Ｃ」の例示的疾患との任意の組み合わせを含み、少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異の
うちの２つからなるセットのうちの少なくとも１つを、この集団中の対象の６．５７％で
見出すことができる。対象の集団がＭＭに罹患している場合があり、少なくとも１つの腫
瘍特異的突然変異は、表８中の突然変異と「ＭＭ」の例示的疾患との任意の組み合わせを
含み、少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異のうちの６つからなるセットのうちの少なく
とも１つを、この集団中の対象の２３．９％で見出すことができる。対象の集団がＰＲＡ
Ｄに罹患している場合があり、少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、表８中の突然変
異と「ＰＲＡＤ」の例示的疾患との任意の組み合わせを含み、少なくとも１つの腫瘍特異
的突然変異のうちの２４からなるセットのうちの少なくとも１つを、この集団中の対象の
３９．８５％で見出すことができる。対象の集団がＳＴＡＤに罹患している場合があり、
少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、表８中の突然変異と「ＳＴＡＤ」の例示的疾患
との任意の組み合わせを含み、少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異のうちの１５０から
なるセットのうちの少なくとも１つを、この集団中の対象の４８．７９％で見出すことが
できる。対象の集団がＴＧＣＴに罹患している場合があり、少なくとも１つの腫瘍特異的
突然変異は、表８中の突然変異と「ＴＧＣＴ」の例示的疾患との任意の組み合わせを含み
、少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異のうちの１４からなるセットのうちの少なくとも
１つを、この集団中の対象の５１．６１％で見出すことができる。対象の集団がＴＨＣＡ
に罹患している場合があり、少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、表８中の突然変異
と「ＴＨＣＡ」の例示的疾患との任意の組み合わせを含み、少なくとも１つの腫瘍特異的
突然変異のうちの５つからなるセットのうちの少なくとも１つを、この集団中の対象の６
９．８８％で見出すことができる。対象の集団がＵＣＳに罹患している場合があり、少な
くとも１つの腫瘍特異的突然変異は、表８中の突然変異と「ＵＣＳ」の例示的疾患との任
意の組み合わせを含み、少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異のうちの２つからなるセッ
トのうちの少なくとも１つを、この集団中の対象の１６．０７％で見出すことができる。
対象の集団がＰＡＡＤに罹患している場合があり、少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異
は、表８中の突然変異と「ＰＡＡＤ」の例示的疾患との任意の組み合わせを含み、少なく
とも１つの腫瘍特異的突然変異のうちの５３からなるセットのうちの少なくとも１つを、
この集団中の対象の５０％で見出すことができる。対象の集団が固形腫瘍に罹患している
場合もある。この固形腫瘍は、腎明細胞癌（ｃｃＲＣＣ）、メラノーマ、肉腫、又は膀胱
、結腸、脳、乳房、頭頸部、子宮内膜、肺、卵巣、膵臓若しくは前立腺の癌であることが
できる。対象の集団が液性腫瘍に罹患している場合もある。この液性腫瘍は非ホジキンリ
ンパ腫又は白血病であることができる。
別の実施形態において、少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、癌に罹患している集
団において年間少なくとも５００例の患者の発生を有し、少なくとも１つの突然変異は、
表９でこの集団に関して列挙された突然変異であることができる。少なくとも１つのネオ
抗原ペプチドは、表９で列挙された少なくとも１つのペプチドであることができる。
別の実施形態において、癌に罹患している集団は薬物又は療法で処置されている。この
癌に罹患している集団は、イブルチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、ク
リゾチニブ、トラスツズマブ、ベムラフェニブ、ＲＡＦ／ＭＥＫ又は抗エストロゲン療法
で既に処置されていてもよいし、現在処置されていてもよいし、処置するために選択され
てもよい。
別の実施形態において、本組成物は、癌に罹患している対象の集団中の対象の少なくと
も５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、
９５％又は９９％に存在する腫瘍に対して免疫応答を誘発することができる少なくとも１
つのネオ抗原ペプチドを含む。
別の実施形態において、この集団中の対象の少なくとも５％、１０％、２０％、３０％
、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％又は９９％は、本組成物中
に存在する少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異を有し、且つこの集団中の対象の少なく
とも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％
、９５％又は９９％は、本組成物中に存在する腫瘍特異的ネオエピトープに結合する少な
くとも１つのＨＬＡタンパク質を有する。
一実施形態において、腫瘍特異的突然変異は、スプライス−バリアント突然変異、点突
然変異及び／又はフレームシフト突然変異を含む。別の実施形態において、腫瘍特異的突
然変異は薬物耐性突然変異を含む。一実施形態において、ネオ抗原ペプチドは、結果とし
て生じる突然変異ネオ抗原タンパク質配列だけでなく、この突然変異を囲み且つこの突然
変異を含むロングペプチド領域も含み、更にこのロングペプチド内の全ての隣接セグメン
トを含む（表１〜４を参照されたい）。一実施形態において、腫瘍特異的突然変異は、下
記からなる群から選択されるタンパク質をコードする１つ以上の遺伝子中に存在する：プ
ログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、ブルトン型チロシ
ンキナーゼ（ＢＴＫ）、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ
、ＰＩＫ３ＣＡ、ＨＥＲ２、ＥＭＬ４−ＡＬＫ、ＫＲＡＳ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＡＫＴ１
、ＢＲＡＦ、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＮＲＡＳ、ＲＡＣ１及びＥＳＲ１。一実施形態におい
て、腫瘍特異的突然変異は、本明細書で提示する表のいずれかで列挙されている１つ以上
の遺伝子中に存在する。一実施形態において、少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、
ＰＤ−Ｌ１又はＡＲの選択的スプライシングに由来する。一実施形態において、少なくと
も１つの腫瘍特異的突然変異は、スプライスバリアントｓＰＤ−Ｌ１、ＡＲ−Ｖ１又はＡ
Ｒ−Ｖ７に由来する。一実施形態において、少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、下
記からなる群から選択される薬物耐性突然変異である：ＢＴＫ／Ｃ４８１Ｓ，ＥＧＦＲ／
Ｔ７９０Ｍ，ＢＣＲ−Ａｂｌ／Ｔ３１５Ｉ，ＢＣＲ−Ａｂｌ／Ｙ２５３Ｈ，ＢＣＲ−Ａｂ
ｌ／Ｅ２５５Ｋ，ＢＣＲ−Ａｂｌ／Ｅ２５５Ｖ，ｃ−ｋｉｔ／Ｔ６７０Ｉ，ＰＩＫ３ＣＡ
／Ｅ５４５Ｋ，ＰＩＫ３ＣＡ／Ｅ５４２Ｋ，ＨＥＲ２／Ｇ７７６（ＹＶＭＡ），ＨＥＲ２
／Ｅ５４５Ｋ，ＥＭＬ４−ＡＬＫ／Ｇ１２６９Ａ，ＫＲＡＳ／Ｇ１２Ｖ／Ｄ，ＡＬＫ／Ｌ
１１９６Ｍ，ＡＬＫ／Ｇ１２０２Ｒ，ＡＬＫ／Ｓ１２０６Ｙ，ＡＬＫ／１１５１Ｔ（ｉｎ
ｓ），ＡＬＫ／Ｆ１１７４Ｃ，ＲＯＳ１／Ｇ２０３２Ｒ，ＡＫＴ１／Ｅ１７Ｋ，ＢＲＡＦ
／Ｖ６００Ｅ，ＭＥＫ１／Ｑ５６Ｐ，ＭＥＫ１／Ｅ２０３Ｋ，ＭＥＫ１／Ｃ１２１Ｓ，Ｍ
ＥＫ１／Ｖ６０Ｅ，ＭＥＫ１／Ｇ１２８Ｖ，ＭＥＫ１／Ｖ１５４Ｉ，ＭＥＫ１／Ｐ１２４
Ｓ，ＭＥＫ１／Ｐ１２４Ｌ，ＮＲＡＳ／Ｑ６１Ｋ／Ｌ／Ｒ，ＮＲＡＳ／Ｔ５８Ｉ，ＭＥＫ
２／Ｃ１２５Ｓ，ＲＡＣ１／Ｐ２９Ｓ，ＥＳＲ１／Ｓ４６３Ｐ，ＡＲ／Ｖ５３４Ｅ，ＡＲ
／Ｐ５３５Ｈ，ＡＲ／Ｌ５３６Ｑ，ＡＲ／Ｌ５３６Ｒ，ＡＲ／Ｙ５３７Ｃ，ＡＲ／Ｙ５３
７Ｓ，ＡＲ／Ｙ５３７Ｎ，ＡＲ／Ｄ５３８Ｇ及びＡＲ／Ｆ８７６Ｌ。一実施形態において
、薬物耐性突然変異は、イブルチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、クリ
ゾチニブ、トラスツズマブ、ベムラフェニブ、ＲＡＦ／ＭＥＫ又は抗エストロゲン療法に
よる処置により誘発される。別の実施形態において、対象は、処置前に薬物耐性突然変異
を有する。
別の実施形態において、本組成物は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１
０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０のネオ抗原ペプチ
ドを含む。本組成物は１５〜２０のネオ抗原ペプチドを含む場合がある。本組成物は１０
０、２００又は３００を超えるネオ抗原ペプチドを含む場合がある。各ネオ抗原ペプチド
は約５〜約５０アミノ酸長の場合がある。
別の実施形態において、本医薬組成物は免疫原性又はワクチン組成物である。本医薬組
成物は免疫調節薬又はアジュバントをさらに含むことができる。この免疫調節薬又はアジ
ュバントは、ポリＩＣＬＣ、１０１８ ＩＳＳ、アルミニウム塩、Ａｍｐｌｉｖａｘ、Ａ
Ｓ１５、ＢＣＧ、ＣＰ−８７０，８９３、ＣｐＧ７９０９、ＣｙａＡ、環状ジヌクレオチ
ド、例えばＳＴＩＮＧ、ｄＳＬＩＭ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＣ３０、ＩＣ３１、イミキモド、
ＩｍｕＦａｃｔ ＩＭＰ３２１、ＩＳ Ｐａｔｃｈ、ＩＳＳ、ＩＳＣＯＭＡＴＲＩＸ、Ｊ
ｕｖｌｍｍｕｎｅ、ＬｉｐｏＶａｃ、ＭＦ５９、モノホスホリルリピドＡ、Ｍｏｎｔａｎ
ｉｄｅ ＩＭＳ １３１２、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＳＡ ２０６、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ
ＩＳＡ ５０Ｖ、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＳＡ−５１、ＯＫ−４３２、ＯＭ−１７４、
ＯＭ−１９７−ＭＰ−ＥＣ、ＯＮＴＡＫ、ＰｅｐＴｅｌ（登録商標）、ベクター系、ＰＬ
ＧＡマイクロパーティクル、レシキモド、ＳＲＬ１７２、ビロソーム及び他のウイルス様
粒子、ＹＦ−１７Ｄ、ＶＥＧＦトラップ、Ｒ８４８、βグルカン、Ｐａｍ３Ｃｙｓ、並び
にＡｑｕｉｌａ社のＱＳ２１ ｓｔｉｍｕｌｏｎからなる群から選択され得る。
別の実施形態において、本医薬組成物は、表１、２、３又は４で定義した１つ以上のネ
オ抗原ペプチドを含む。
一実施形態において、各腫瘍特異的ネオエピトープは、５００ｎＭ未満のＫＤでＨＬＡ
−Ａ、−Ｂ若しくは−Ｃ、又はＨＬＡＤＲＢ、ＨＬＡＤＢＭ ＸＸＸＸＸに結合する。
別の態様において、本発明は、それを必要としている対象の腫瘍を処置する又は予防す
る方法であって、本明細書に記載されている任意の医薬組成物を対象に投与することによ
る方法に関する。
一実施形態において、それを必要としている患者の腫瘍を処置する又は予防する方法で
あって、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドと薬学的に許容可能な担体とを含む組成物を
患者に投与することを含み、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドはそれぞれ、対象のＨＬ
Ａタンパク質に結合することができる腫瘍特異的ネオエピトープを含み、各腫瘍特異的ネ
オエピトープは、腫瘍中に存在する腫瘍特異的突然変異を含み、本組成物は、癌に罹患し
ている対象の集団中の対象の少なくとも１％の腫瘍中に存在する腫瘍特異的突然変異を含
む少なくとも１つのネオ抗原ペプチドを含み、本組成物は、癌に罹患している対象の集団
中の対象の少なくとも５％に存在するＨＬＡタンパク質に結合する腫瘍特異的ネオエピト
ープを含む少なくとも１つのネオ抗原ペプチドを含み、本組成物は、癌に罹患している対
象の集団中の対象の少なくとも５％に存在する腫瘍に対して免疫応答を誘発することがで
きる少なくとも１つのネオ抗原ペプチドを含む、方法が提供される。
一実施形態において、対象の集団は、副腎皮質癌（ＡＣＣ）、膀胱尿路上皮癌（ＢＬＣ
Ａ）、湿潤性乳癌（ＢＲＣＡ）、子宮頸部扁平上皮癌及び子宮頸管腺癌（ＣＥＳＣ）、結
腸腺癌（ＣＯＡＤ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、びまん性
大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、多形性膠芽腫（ＧＢＭ）、頭頸部扁平上皮癌（
ＨＮＳＣ）、腎臓の嫌色素性細胞（ＫＩＣＨ）、腎臓の腎明細胞癌（ＫＩＲＣ）、腎臓の
腎乳頭状細胞癌（ＫＩＲＰ）、急性骨髄性白血病（ＬＡＭＬ）、肝臓の肝細胞癌（ＬＩＨ
Ｃ）、肺腺癌（ＬＵＡＤ）、肺扁平上皮癌（ＬＵＳＣ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、卵巣の
漿液性嚢胞腺癌（ＯＶ）、膵臓腺癌（ＰＡＡＤ）、前立腺腺癌（ＰＲＡＤ）、直腸腺癌（
ＲＥＡＤ）、皮膚の皮膚黒色腫（ＳＫＣＭ）、胃腺癌（ＳＴＡＤ）、精巣の胚細胞腫瘍（
ＴＧＣＴ）、甲状腺腺癌（ＴＨＣＡ）、子宮体部内膜癌（ｕｔｅｒｉｎｅ ｃｏｒｐｕｓ
ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）（ＵＣＥＣ）又は子宮癌肉腫（ＵＣ
Ｓ）に罹患している。一実施形態において、対象の集団は固形腫瘍に罹患している。この
固形腫瘍は、腎明細胞癌（ｃｃＲＣＣ）、メラノーマ、肉腫、又は膀胱、結腸、脳、乳房
、頭頸部、子宮内膜、肺、卵巣、膵臓若しくは前立腺の癌であることができる。一実施形
態において、対象の集団は液性腫瘍に罹患している。この液性腫瘍は非ホジキンリンパ腫
又は白血病であることができる。
一実施形態において、癌に罹患している集団は、イブルチニブ、エルロチニブ、イマチ
ニブ、ゲフィチニブ、クリゾチニブ、トラスツズマブ、ベムラフェニブ、ＲＡＦ／ＭＥＫ
又は抗エストロゲン療法で処置された、処置されている、又は処置するために選択される
。
一実施形態において、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドは、癌に罹患している対象の
集団中の対象の少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７
０％、８０％、９０％、９５％又は９９％に存在する腫瘍に対して免疫応答を誘発するこ
とができる。一実施形態において、この集団中の対象の少なくとも５％、１０％、２０％
、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％又は９９％は、本
組成物中に存在する少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異を有し、且つこの集団中の対象
の少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％
、９０％、９５％又は９９％は、本組成物中に存在する腫瘍特異的ネオエピトープに結合
する少なくとも１つのＨＬＡタンパク質を有する。
別の実施形態において、腫瘍特異的突然変異は、スプライス−バリアント突然変異、点
突然変異及び／又はフレームシフト突然変異を含む。この腫瘍特異的突然変異は薬物耐性
突然変異であることができる。この腫瘍特異的突然変異は、下記からなる群から選択され
るタンパク質をコードする１つ以上の遺伝子中に存在することができる：プログラム死リ
ガンド１（ＰＤ−Ｌ１）、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、ブルトン型チロシンキナーゼ（
ＢＴＫ）、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、ＰＩＫ３Ｃ
Ａ、ＨＥＲ２、ＥＭＬ４−ＡＬＫ、ＫＲＡＳ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＡＫＴ１、ＢＲＡＦ、
ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＮＲＡＳ、ＲＡＣ１及びＥＳＲ１。この腫瘍特異的突然変異は、表
のいずれかで列挙されている１つ以上の遺伝子中に存在することができる。この少なくと
も１つの腫瘍特異的突然変異は、ＰＤ−Ｌ１又はＡＲの選択的スプライシングに由来する
ことができる。この少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、スプライスバリアントｓＰ
Ｄ−Ｌ１、ＡＲ−Ｖ１又はＡＲ−Ｖ７に由来することができる。
一実施形態において、少なくとも１つの腫瘍特異的変異は、下記からなる群から選択さ
れる薬物耐性突然変異である：ＢＴＫ／Ｃ４８１Ｓ，ＥＧＦＲ／Ｔ７９０Ｍ，ＢＣＲ−Ａ
ｂｌ／Ｔ３１５Ｉ，ＢＣＲ−Ａｂｌ／Ｙ２５３Ｈ，ＢＣＲ−Ａｂｌ／Ｅ２５５Ｋ，ＢＣＲ
−Ａｂｌ／Ｅ２５５Ｖ，ｃ−ｋｉｔ／Ｔ６７０Ｉ，ＰＩＫ３ＣＡ／Ｅ５４５Ｋ，ＰＩＫ３
ＣＡ／Ｅ５４２Ｋ，ＨＥＲ２／Ｇ７７６（ＹＶＭＡ），ＨＥＲ２／Ｅ５４５Ｋ，ＥＭＬ４
−ＡＬＫ／Ｇ１２６９Ａ，ＫＲＡＳ／Ｇ１２Ｖ／Ｄ，ＡＬＫ／Ｌ１１９６Ｍ，ＡＬＫ／Ｇ
１２０２Ｒ，ＡＬＫ／Ｓ１２０６Ｙ，ＡＬＫ／１１５１Ｔ（ｉｎｓ），ＡＬＫ／Ｆ１１７
４Ｃ，ＲＯＳ１／Ｇ２０３２Ｒ，ＡＫＴ１／Ｅ１７Ｋ，ＢＲＡＦ／Ｖ６００Ｅ，ＭＥＫ１
／Ｑ５６Ｐ，ＭＥＫ１／Ｅ２０３Ｋ，ＭＥＫ１／Ｃ１２１Ｓ，ＭＥＫ１／Ｖ６０Ｅ，ＭＥ
Ｋ１／Ｇ１２８Ｖ，ＭＥＫ１／Ｖ１５４Ｉ，ＭＥＫ１／Ｐ１２４Ｓ，ＭＥＫ１／Ｐ１２４
Ｌ，ＮＲＡＳ／Ｑ６１Ｋ／Ｌ／Ｒ，ＮＲＡＳ／Ｔ５８Ｉ，ＭＥＫ２／Ｃ１２５Ｓ，ＲＡＣ
１／Ｐ２９Ｓ，ＥＳＲ１／Ｓ４６３Ｐ，ＡＲ／Ｖ５３４Ｅ，ＡＲ／Ｐ５３５Ｈ，ＡＲ／Ｌ
５３６Ｑ，ＡＲ／Ｌ５３６Ｒ，ＡＲ／Ｙ５３７Ｃ，ＡＲ／Ｙ５３７Ｓ，ＡＲ／Ｙ５３７Ｎ
，ＡＲ／Ｄ５３８Ｇ及びＡＲ／Ｆ８７６Ｌ。この薬物耐性突然変異は、イブルチニブ、エ
ルロチニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、クリゾチニブ、トラスツズマブ、ベムラフェニ
ブ、ＲＡＦ／ＭＥＫ又は抗エストロゲン療法による処置により誘発され得る。
別の実施形態において、本組成物は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１
０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０のネオ抗原ペプチ
ドを含む。好ましい実施形態において、本組成物は１５〜２０のネオ抗原ペプチドを含む
。
別の実施形態において、各ネオ抗原ペプチドは約５〜約５０アミノ酸長である。
別の実施形態において、本組成物は免疫原性又はワクチン組成物である。例えば、この
免疫原性又はワクチン組成物は免疫調節薬又はアジュバントを含むことができる。この免
疫調節薬又はアジュバントは、下記からなる群から選択され得る：ポリＩＣＬＣ、１０１
８ ＩＳＳ、アルミニウム塩、Ａｍｐｌｉｖａｘ、ＡＳ１５、ＢＣＧ、ＣＰ−８７０，８
９３、ＣｐＧ７９０９、ＣｙａＡ、環状ジヌクレオチド、例えばＳＴＩＮＧ、ｄＳＬＩＭ
、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＣ３０、ＩＣ３１、イミキモド、ＩｍｕＦａｃｔ ＩＭＰ３２１、Ｉ
Ｓ Ｐａｔｃｈ、ＩＳＳ、ＩＳＣＯＭＡＴＲＩＸ、Ｊｕｖｌｍｍｕｎｅ、ＬｉｐｏＶａｃ
、ＭＦ５９、モノホスホリルリピドＡ、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＭＳ １３１２、Ｍｏｎ
ｔａｎｉｄｅ ＩＳＡ ２０６、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＳＡ ５０Ｖ、Ｍｏｎｔａｎｉ
ｄｅ ＩＳＡ−５１、ＯＫ−４３２、ＯＭ−１７４、ＯＭ−１９７−ＭＰ−ＥＣ、ＯＮＴ
ＡＫ、ＰｅｐＴｅｌ（登録商標）、ベクター系、ＰＬＧＡマイクロパーティクル、レシキ
モド、ＳＲＬ１７２、ビロソーム及び他のウイルス様粒子、ＹＦ−１７Ｄ、ＶＥＧＦトラ
ップ、Ｒ８４８、βグルカン、Ｐａｍ３Ｃｙｓ、並びにＡｑｕｉｌａ社のＱＳ２１ ｓｔ
ｉｍｕｌｏｎ。
一実施形態において、本組成物は、表１、２、３又は４で定義された１つ以上のネオ抗
原ペプチドを含む。
一実施形態において、各腫瘍特異的ネオエピトープは、５００ｎＭ未満のＫＤでＨＬＡ
−Ａ、−Ｂ若しくは−Ｃ、又はＨＬＡＤＲＢ、ＨＬＡＤＢＭ ＸＸＸＸＸに結合する。
別の態様において、本発明は、予防的な癌処置の方法であって、それを必要としている
患者のために抗癌剤を選択することであり、この薬物を、イブルチニブ、エルロチニブ、
イマチニブ、ゲフィチニブ、クリゾチニブ、トラスツズマブ、ベムラフェニブ、ＲＡＦ／
ＭＥＫ及び抗エストロゲン療法からなる群から選択する、選択すること、並びに選択した
抗癌剤と関連する薬物耐性突然変異に由来するネオ抗原ペプチドを含む医薬組成物を、薬
物耐性突然変異を検出し得る前に対象に予防的に投与することを含む方法を提供する。
共通ネオ抗原免疫原性組成物は、各々がネオ抗原の一部を含有するサブ組成物によって
投与することができ、サブ組成物は対象又は患者の異なる場所に投与することができる；
例えば、２０の異なるネオ抗原を含む組成物は、各々が２０の異なるネオ抗原のうちの５
つを含有する４つのサブ組成物で投与することができ、及びこの４つのサブ組成物は、患
者又は対象の各流入領域リンパ節により少ないネオ抗原の送達を試みて、患者の個別の流
入領域リンパ節、例えば上下肢の各々（例えば、患者の各体側の大腿又は大腿上部又は殿
部近傍又は腰部）に各サブ組成物の送達を試みるように投与することができ、これにより
ネオ抗原間の競合を制限する。当然ながら、位置の数、ひいてはサブ組成物の数は様々で
あってよく、例えば、当業者は、脾臓又はその近傍に第５の投与点を有するような投与を
考えてもよく、当業者は、１つのみ、２つ又は３つ（例えば、各上肢及び片方の下肢、下
肢の各々及び片方の上肢、下肢の各々及び上肢なし、又は両上肢のみ）が使用されるよう
に位置を変えることができる。前述の様々な間隔で投与される共通ネオ抗原免疫原性組成
物は異なる製剤であってもよく、単回投与の間に対象又は患者の異なる場所に投与される
サブ組成物は異なる組成物であってもよい。例えば、初回投与が全共通ネオ抗原免疫原性
組成物であってもよく、及び次の又は以降の投与が、インビボで１つ又は複数の抗原の発
現を有するベクター（例えば、ウイルスベクター又はプラスミド）であってもよい。同様
に、異なるサブ組成物を患者又は対象の異なる場所に投与するに際しては、一部のサブ組
成物が全抗原を含んでもよく、及び一部のサブ組成物が、インビボで１つ又は複数の抗原
の発現を有するベクター（例えば、ウイルスベクター又はプラスミド）を含んでもよい。
また、一部の組成物及びサブ組成物が、インビボで１つ又は複数の抗原の発現を有するベ
クター（例えば、ウイルスベクター又はプラスミド）と全抗原との両方を含んでもよい。
インビボで１つ又は複数の抗原の発現を有する一部のベクター（例えばポックスウイルス
）が免疫刺激効果又はアジュバント効果を有することができ、ひいてはかかるベクターを
含有する組成物又はサブ組成物は自己アジュバント性であり得る。また、投与によって免
疫系に対する抗原の提示のされ方の性質を切り替えることにより、免疫系を「プライミン
グ」し、次に「ブースト」することができる。また本文書では、「ワクチン」と言うとき
、本発明は免疫原性組成物を包含することが意図され、及び患者又は対象と言うとき、か
かる個体は本明細書に開示される治療、投与、組成物、及び概して本発明を必要としてい
る患者又は対象であることが意図される。
さらに、本発明は、任意のタイプの発現ベクター、例えばウイルス発現ベクター、例え
ば、ポックスウイルス（例えば、オルトポックスウイルス又はアビポックスウイルス、例
えばワクシニアウイルス、例えば改変ワクシニアアンカラ又はＭＶＡ、ＭＶＡ−ＢＮ、国
際公開第Ａ−９２／１５６７２号パンフレットに係るＮＹＶＡＣ、鶏痘、例えば、ＴＲＯ
ＶＡＸ、カナリア痘、例えば、ＡＬＶＡＣ（国際公開第Ａ−９５／２７７８０号パンフレ
ット及び国際公開第Ａ−９２／１５６７２号パンフレット）、鳩痘、豚痘など）、アデノ
ウイルス、ＡＡＶ、ヘルペスウイルス、及びレンチウイルス；又はプラスミド又はＤＮＡ
又は核酸分子ベクターの使用に適用される。ポックスウイルスベクターなどの、細胞質で
ある一部のベクターが有利であり得る。しかしながらアデノウイルス、ＡＡＶ及びレンチ
ウイルスもまた、本発明の実施において使用するのに有利であり得る。
即時使用可能な、特に再構成される共通ネオ抗原免疫原性組成物において、ベクター、
例えばウイルスベクターは、本開示及び当該技術分野における知識（本明細書に引用され
る特許及び科学文献にあるものなど）からの当業者の範囲内にある分量で存在する。
全抗原又はベクター、例えば組換え生ワクチンは、その保存を可能にするフリーズドラ
イ形態で存在することができ、使用直前に、本明細書で考察するとおりのアジュバントを
含み得る溶媒又は賦形剤中に再構成される。
従って本発明の主題はまた、別個に包装されたフリーズドライワクチンと、有利には本
明細書で考察するとおりのアジュバント化合物を含む、フリーズドライワクチンの再構成
用溶液とを含むワクチン接種又は免疫化セット又はキットである。
本発明の主題はまた、本発明におけるワクチン又は免疫原性組成物を、例えば非経口経
路、好ましくは皮下、筋肉内又は皮内経路によるか又は粘膜経路によって１つ以上の投与
速度で投与するステップを含むか又はそれから本質的になるか又はそれからなるワクチン
接種又は免疫化方法である。任意選択で、この方法は、フリーズドライ共通ネオ抗原免疫
原性組成物（例えば、凍結乾燥全抗原又はベクターの場合）を、有利にはアジュバントも
含む溶液に再構成する予備ステップを含む。
一実施形態において、共通のネオ抗原免疫原性組成物を、各ネオ抗原ペプチドに関して
７０ｋｇの個体当たり約１０μｇ〜１ｍｇの用量で投与する。別の実施形態において、共
通のネオ抗原免疫原性組成物を、各ネオ抗原ペプチドに関して７０ｋｇの個体当たり約１
０μｇ〜２０００μｇの平均週用量レベルで投与する。別の関連する実施形態において、
この投与は静脈内である。一実施形態において、共通のネオ抗原免疫原性組成物を静脈内
又は皮下投与する。
別の実施形態において、本方法は、（ａ）各対象から腫瘍組織の試料を得ること、（ｂ
）この試料中の腫瘍特異的突然変異のうちの１つ以上を検出すること、及び（ｃ）腫瘍特
異的突然変異のうちの少なくとも１つが対象由来の試料中で検出される場合に、少なくと
も１つのネオ抗原ペプチドによる処置のために、対象の集団から対象を選択することをさ
らに含む。
別の実施形態において、本方法は、（ａ）各対象中に存在するＨＬＡアロタイプを検出
すること、及び（ｂ）対象中に存在する１つ以上のＨＬＡアロタイプが、少なくとも１つ
のネオ抗原ペプチド中に存在する腫瘍特異的ネオエピトープのうちの１つ以上に結合する
場合に、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドによる処置のために、対象の集団から対象を
選択することをさらに含む。
本発明の実施形態は、共通のネオ抗原を使用する組成物及び方法に関し、このネオ抗原
は、（腫瘍中で差次的に発現される遺伝子に由来する共通の天然（非突然変異）抗原とは
異なり）所望の特性（例えば、中枢性トレランスの免疫を弱める効果を受けないこと、及
び高い腫瘍特異性）を有する。これは、ネオ抗原が腫瘍組織中でのみ発現されるからであ
り、例えば、ネオ抗原が腫瘍特異的突然変異又はスプライシング欠損により生成されるか
らである。そのようなスプライスバリアント又は突然変異により、様々なＨＬＡ対立遺伝
子にわたって免疫原性エピトープを生成され得、そのため、集団中の相当な割合がカバー
される。さらに、これらの突然変異は、癌に罹患している対象の相当な割合で存在し得る
ことから、本明細書に記載されている組成物は対象の全ゲノムの配列決定を必要とせず、
複数の対象を処置するための「既製（ｏｆｆ−ｔｈｅ−ｓｈｅｌｆ）」品として使用され
得る。例えば、本方法は、本組成物中に存在する特定の突然変異のうちの１つ以上を対象
由来の腫瘍試料から検出すること、及び本組成物を、少なくとも１つの突然変異が存在す
る対象に投与することを含むだけでよい。これは、各対象の全ゲノム又は全エクソームの
配列決定及び個別化された処置用組成物の製造を必要とする患者特異的ネオ抗原混合物を
使用する方法とは対照的である。
他の実施形態は、本発明の共通のネオ抗原組成物を使用する処置の方法を現在の薬物レ
ジメンと共に使用する併用療法に関する。この共通のネオ抗原組成物を予防的に投与する
ことができる。一実施形態では、それを必要としている患者を、薬剤耐性突然変異が検出
され得る前に共通のネオ抗原免疫原性組成物と組み合わせて化学療法及び／又は標的療法
で処置する。この共通のネオ抗原免疫原性組成物は、選択された療法と関連する耐性突然
変異に特異的なネオ抗原ペプチドを含むように調整され得る。別の実施形態において、化
学療法及び／又は標的療法で対象を処置する前にこの共通のネオ抗原組成物を投与し、薬
物耐性突然変異を有する細胞が発達する前にそのような細胞に対して免疫応答を生じさせ
る。この投与は、連続的若しくは逐次的であることがでる、又は実質的に同時（ｔｈｅ
ｓａｍｅ ｔｉｍｅ）若しくは実質的に同時（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）であるこ
とができる。例えば、共通のネオ抗原免疫原性組成物の投与及び癌治療の投与は、ほぼ同
時（ｔｈｅ ｓａｍｅ ｔｉｍｅ）又は実質的に同時（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）
であることができる。或いは、共通のネオ抗原免疫原性組成物の投与はワンタイムスケジ
ュール（ｏｎｅ ｔｉｍｅ ｓｃｈｅｄｕｌｅ）であることができ、例えば、毎週、隔週
、３週毎、毎月、隔月、１年の４分の１毎（３ヵ月毎）、１年の３分の１毎（４ヵ月毎）
、５ヵ月毎、年２回（６ヵ月毎）、７ヵ月毎、８ヵ月毎、９ヵ月毎、１０ヵ月毎、１１ヵ
月毎、１年毎等であることができ、癌治療の投与は、対象又は患者が、同時に推移する２
つの異なる処置スケジュールを有するような治療に典型的である別のスケジュールである
ことができ、共通のネオ抗原免疫原壊死組成物の投与及び癌治療の投与は逐次的若しくは
連続的であることができる。好ましい実施形態において、対象を、イブルチニブ、エルロ
チニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、クリゾチニブ、トラスツズマブ、ベムラフェニブ、
ＲＡＦ／ＭＥＫ又は抗エストロゲン療法で処置することができる。
別の態様において、本発明は、患者試料中での本発明の少なくとも１つのネオ抗原ペプ
チドの存在を決定することにより、癌の進行を早期に検出するための及び追跡するための
診断方法を提供する。この患者試料は、血液、痰、唾液、尿、腫瘍組織、リンパ液、精液
又は糞便に由来し得る。
一実施形態において、本診断方法を、本明細書に記載されている共通のネオ抗原組成物
を投与する前に使用する。本診断方法は、癌治療及び／又は共通のネオ抗原組成物による
処置中に採取した一連の少なくとも２つの試料中の共通のネオ抗原突然変異の量を比較す
ることを含むことができる。理論には拘束されないが、共通のネオ抗原突然変異の増加又
は減少を使用して処置の有効性を決定することができる。
一実施形態において、ＰＣＲベースの方法又はシーケンシングを使用して突然変異遺伝
子を検出することができる。逆転写ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）を使用して、転写されたネオ
抗原遺伝子中の突然変異を検出することができる。加えて、任意のシーケンシング技術を
使用して突然変異の存在を決定することができる。好ましい実施形態において、パイロシ
ーケンシングを使用する。本発明はまた、ネオ抗原突然変異を包含する配列に特異的であ
るプライマーを含むキットも提供する。
別の実施形態において、この突然変異を免疫学的検出方法により検出する。共通のネオ
抗原突然変異に特異的な抗体を使用して、この突然変異（ｍｕａｔｉｏｎ）を検出するこ
とができる。この抗体をアレイに結合させることができる。このアレイは、本発明の共通
のネオ抗原突然変異のうちの２つ以上を検出するための抗体を含むことができる。この抗
体を、ＥＬＩＳＡアッセイで使用するために構成することができる。従って、本発明の共
通のネオ抗原を特異的に認識する抗体を含む組成物又はキットを提供することができる。
別の態様において、本発明は、それを必要としている対象の集団の腫瘍を処置する又は
予防する方法であって、この集団中の対象の少なくとも１％の発生率を有する腫瘍特異的
突然変異を含む腫瘍特異的ネオエピトープを認識する細胞外リガンド結合ドメインを含む
薬剤を対象に投与することを含む方法を提供する。この薬剤は、抗体、抗体断片、抗体薬
物コンジュゲート、アプタマー、ＣＡＲ又はＴ細胞受容体であることができる。この抗体
又は抗体断片は、ヒト化されていてもよいし、完全にヒト化されていてもよいし、キメラ
であってもよい。この抗体断片は、ナノボディ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、（Ｆａｂ’）２、Ｆ
ｖ、ＳｃＦｖ、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、Ｂｉｓ−ｓｃＦｖ、
ミニボディ、Ｆａｂ２又はＦａｂ３断片であることができる。この腫瘍特異的突然変異は
、表９中の任意の集団に関して列挙されている突然変異であることができる。この腫瘍特
異的突然変異は、細胞外ドメインを含む遺伝子内であることができる。この腫瘍特異的突
然変異は、ＦＧＦＲ３ Ｓ２４９Ｃ、ＥＲＢＢ３ Ｖ１０４Ｍ、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ、
ＭＵＣ４ Ｈ４２０５Ｑ、ＰＤＧＦＲＡ Ｒ４８３ｆｓ、ＴＭＥＭ５２ ２３＿２６ＬＬ
ＰＬ＞Ｌ又はＰＯＤＸＬ ２８＿３０ＰＳＰ＞Ｐであることができる。この腫瘍特異的突
然変異は細胞外ドメイン内であることができる。この腫瘍特異的突然変異はＦＧＦＲ３
Ｓ２４９Ｃ又はＥＲＢＢ３ Ｖ１０４Ｍを含む。理論には拘束されないが、細胞外ドメイ
ンを有するタンパク質中でのネオエピトープの存在により、このネオエピトープが細胞表
面上に存在することが可能になる。理論には拘束されないが、細胞外ドメイン中でのネオ
エピトープの存在により、このネオエピトープが細胞表面上に存在することが可能になる
。
本発明は、下記の番号が付された段落によりさらに記載される。
１．表１〜９で定義された腫瘍特異的ネオエピトープを含む単離ネオ抗原ペプチドであ
って、天然ポリペプチドではない単離ネオ抗原ペプチド。
２．表１〜９で定義された腫瘍特異的ネオエピトープを含む１００アミノ酸長以下の単
離ネオ抗原ペプチド。
３．約５〜約５０アミノ酸長である、段落１又は２に記載の単離ネオ抗原ペプチド。
４．約１５〜約３５アミノ酸長である、段落１〜３のいずれか一つに記載の単離ネオ抗
原ペプチド。
５．約１５アミノ酸長以下である、段落４に記載の単離ネオ抗原ペプチド。
６．約８〜約１１アミノ酸長である、段落５に記載の単離ネオ抗原ペプチド。
７．９又は１０アミノ酸長である、段落６に記載の単離ネオ抗原ペプチド。
８．主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）クラスＩに結合する、段落１〜７のいずれか
一つに記載の単離ネオ抗原ペプチド。
９．約５００ｎＭ未満の結合親和性でＭＨＣクラスＩに結合する、段落８に記載の単離
ネオ抗原ペプチド。
１０．約３０アミノ酸長以下である、段落１〜３のいずれか一つに記載の単離ネオ抗原
ペプチド。
１１．約６〜約２５アミノ酸長である、段落１０に記載の単離ネオ抗原ペプチド。
１２．約１５〜約２４アミノ酸長である、段落１１に記載の単離ネオ抗原ペプチド。
１３．約９〜約１５アミノ酸長である、段落１１に記載の単離ネオ抗原ペプチド。
１４．ＭＨＣクラスＩＩに結合する、段落１〜３及び１０〜１３のいずれか一つに記載
の単離ネオ抗原ペプチド。
１５．約１０００ｎＭ未満の結合親和性でＭＨＣクラスＩＩに結合する、段落１４に記
載の単離ネオ抗原ペプチド。
１６．フランキングアミノ酸をさらに含む、段落１〜１５のいずれか一つに記載の単離
ネオ抗原ペプチド。
１７．上記フランキングアミノ酸は天然フランキングアミノ酸ではない、段落１６に記
載の単離ネオ抗原ペプチド。
１８．少なくとも第２のネオ抗原ペプチドに連結されている、段落１〜１７のいずれか
一つに記載の単離ネオ抗原ペプチド。
１９．ペプチドは、ポリグリシン又はポリセリンリンカーを使用して連結されている、
段落１８に記載の単離ネオ抗原ペプチド。
２０．上記第２のネオ抗原ペプチドは約１０００ｎＭ未満の結合親和性でＭＨＣクラス
Ｉ又はクラスＩＩに結合する、段落１８又は１９に記載の単離ネオ抗原ペプチド。
２１．上記第２のネオ抗原ペプチドは約５００ｎＭ未満の親和性でＭＨＣクラスＩ又は
クラスＩＩに結合する、段落２０に記載の単離ネオ抗原ペプチド。
２２．両方のネオエピトープはヒト白血球抗原（ＨＬＡ）−Ａ、−Ｂ、−Ｃ、−ＤＰ、
−ＤＱ又は−ＤＲに結合する、段落２０又は２１に記載の単離ネオ抗原ペプチド。
２３．上記単離ネオ抗原ペプチド及び上記第２のネオ抗原ペプチドはクラスＩ ＨＬＡ
に結合する、又は上記単離ネオ抗原ペプチド及び上記第２のネオ抗原ペプチドはクラスＩ
Ｉ ＨＬＡに結合する、段落２０〜２２のいずれか一つに記載の単離ネオ抗原ペプチド。
２４．上記単離ネオ抗原ペプチドはクラスＩＩ ＨＬＡに結合し、上記第２のネオ抗原
ペプチドはクラスＩ ＨＬＡに結合する、又は上記単離ネオ抗原ペプチドはクラスＩ Ｈ
ＬＡに結合し、上記第２のネオ抗原ペプチドはクラスＩＩ ＨＬＡに結合する、段落２０
〜２２のいずれか一つに記載の単離ネオ抗原ペプチド。
２５．インビボでの半減期、細胞ターゲティング、抗原取込み、抗原プロセシング、Ｍ
ＨＣ親和性、ＭＨＣ安定性又は抗原提示を増加させる改変をさらに含む、段落１〜２４の
いずれか一つに記載の単離ネオ抗原ペプチド。
２６．上記改変は、担体タンパク質へのコンジュゲーション、リガンドへのコンジュゲ
ーション、抗体へのコンジュゲーション、ＰＥＧ化、ポリシアル化ＨＥＳ化、組換えＰＥ
Ｇ模倣体、Ｆｃ融合、アルブミン融合、ナノ粒子の付着、ナノ粒子のカプセル化、コレス
テロール融合、鉄融合、アシル化、アミド化、糖鎖付加、側鎖の酸化、リン酸化、ビオチ
ン化、表面活性物質の付加、アミノ酸模倣体の付加、又は非天然アミノ酸の付加である、
段落２５に記載の単離ネオ抗原ペプチド。
２７．上記標的とされる細胞は抗原提示細胞である、段落２５に記載の単離ネオ抗原ペ
プチド。
２８．上記抗原提示細胞は樹状細胞である、段落２７に記載の単離ネオ抗原ペプチド。
２９．上記樹状細胞を、ＣＤ１４１、ＤＥＣ２０５又はＸＣＲ１マーカーを使用して標
的とする、段落２９に記載の単離ネオ抗原ペプチド。
３０．少なくとも１つのネオ抗原ペプチドと、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組
成物であって、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドはそれぞれ、対象のＨＬＡタンパク質
に結合することができる腫瘍特異的ネオエピトープを含み、腫瘍特異的ネオエピトープは
それぞれ、腫瘍中に存在する腫瘍特異的突然変異を含み、
（ａ）上記組成物は、癌に罹患している対象の集団中の対象の少なくとも１％の腫瘍中
に存在する腫瘍特異的突然変異を含む少なくとも１つのネオ抗原ペプチドを含む、
（ｂ）上記組成物は、癌に罹患している対象の集団中の対象の少なくとも５％に存在す
るＨＬＡタンパク質に結合する腫瘍特異的ネオエピトープを含む少なくとも１つのネオ抗
原ペプチドを含む、又は
（ｃ）上記組成物は、癌に罹患している対象の集団中の対象の少なくとも５％に存在す
る腫瘍に対して免疫応答を誘発することができる少なくとも１つのネオ抗原ペプチドを含
む、
医薬組成物。
３１．上記対象の集団は、副腎皮質癌（ＡＣＣ）、膀胱尿路上皮癌（ＢＬＣＡ）、湿潤
性乳癌（ＢＲＣＡ）、子宮頸部扁平上皮癌及び子宮頸管腺癌（ＣＥＳＣ）、結腸腺癌（Ｃ
ＯＡＤ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、びまん性大細胞型Ｂ
細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、多形性膠芽腫（ＧＢＭ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣ）
、腎臓の嫌色素性細胞（ＫＩＣＨ）、腎臓の腎明細胞癌（ＫＩＲＣ）、腎臓の腎乳頭状細
胞癌（ＫＩＲＰ）、急性骨髄性白血病（ＬＡＭＬ）、肝臓の肝細胞癌（ＬＩＨＣ）、肺腺
癌（ＬＵＡＤ）、肺扁平上皮癌（ＬＵＳＣ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、卵巣の漿液性嚢胞
腺癌（ＯＶ）、膵臓腺癌（ＰＡＡＤ）、前立腺腺癌（ＰＲＡＤ）、直腸腺癌（ＲＥＡＤ）
、皮膚の皮膚黒色腫（ＳＫＣＭ）、胃腺癌（ＳＴＡＤ）、精巣の胚細胞腫瘍（ＴＧＣＴ）
、甲状腺腺癌（ＴＨＣＡ）、子宮体部内膜癌（ＵＣＥＣ）又は子宮癌肉腫（ＵＣＳ）に罹
患している、段落３０に記載の医薬組成物。
３２．上記癌に罹患している集団は、癌治療薬で、任意選択でイブルチニブ、エルロチ
ニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、クリゾチニブ、トラスツズマブ、ベムラフェニブ、Ｒ
ＡＦ／ＭＥＫ阻害剤又は抗エストロゲン療法で、処置された、処置されている、又は処置
するために選択される、段落３０又は３１に記載の医薬組成物。
３３．上記腫瘍特異的突然変異は、スプライスバリアント突然変異、点突然変異及び／
又はフレームシフト突然変異を含む、段落３０〜３３のいずれか一つに記載の医薬組成物
。
３４．上記少なくとも１つのネオ抗原ペプチドは、上記腫瘍特異的突然変異に隣接する
及び上記腫瘍特異的突然変異を含むロングペプチド領域に由来する少なくとも１つのネオ
抗原ペプチドを含み、上記ロングペプチド内の全ての隣接セグメントが含まれる、段落３
０〜３３のいずれか一つに記載の医薬組成物。
３５．上記腫瘍特異的突然変異は、表１〜９で列挙された１つ以上の遺伝子中に存在す
る、段落３０〜３４のいずれか一つに記載の医薬組成物。
３６．上記組成物は、表１〜９のいずれかで定義された少なくとも１つのネオ抗原ペプ
チドを含む、段落３０〜３５のいずれか一つに記載の医薬組成物。
３７．上記腫瘍特異的突然変異は、プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）、アンドロ
ゲン受容体（ＡＲ）、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、上皮成長因子受容体（Ｅ
ＧＦＲ）、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＨＥＲ２、ＥＭＬ４−ＡＬＫ、
ＫＲＡＳ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＡＫＴ１、ＢＲＡＦ、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＮＲＡＳ、Ｒ
ＡＣ１及びＥＳＲ１からなる群から選択されるタンパク質をコードする１つ以上の遺伝子
中に存在する、段落３０〜３６のいずれか一つに記載の医薬組成物。
３８．少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異はＰＤ−Ｌ１又はＡＲの選択的スプライシ
ングに由来する、段落３７に記載の医薬組成物。
３９．少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、スプライスバリアントｓＰＤ−Ｌ１、
ＡＲ−Ｖ１又はＡＲ−Ｖ７に由来する、段落３８に記載の医薬組成物。
４０．上記腫瘍特異的突然変異は薬物耐性突然変異を含む、段落３０〜３９のいずれか
一つに記載の医薬組成物。
４１．少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＢＴＫ／Ｃ４８１Ｓ，ＥＧＦＲ／Ｔ７
９０Ｍ，ＢＣＲ−Ａｂｌ／Ｔ３１５Ｉ，ＢＣＲ−Ａｂｌ／Ｙ２５３Ｈ，ＢＣＲ−Ａｂｌ／
Ｅ２５５Ｋ，ＢＣＲ−Ａｂｌ／Ｅ２５５Ｖ，ｃ−ｋｉｔ／Ｔ６７０Ｉ，ＰＩＫ３ＣＡ／Ｅ
５４５Ｋ，ＰＩＫ３ＣＡ／Ｅ５４２Ｋ，ＨＥＲ２／Ｇ７７６（ＹＶＭＡ），ＨＥＲ２／Ｅ
５４５Ｋ，ＥＭＬ４−ＡＬＫ／Ｇ１２６９Ａ，ＫＲＡＳ／Ｇ１２Ｖ／Ｄ，ＡＬＫ／Ｌ１１
９６Ｍ，ＡＬＫ／Ｇ１２０２Ｒ，ＡＬＫ／Ｓ１２０６Ｙ，ＡＬＫ／１１５１Ｔ（ｉｎｓ）
，ＡＬＫ／Ｆ１１７４Ｃ，ＲＯＳ１／Ｇ２０３２Ｒ，ＡＫＴ１／Ｅ１７Ｋ，ＢＲＡＦ／Ｖ
６００Ｅ，ＭＥＫ１／Ｑ５６Ｐ，ＭＥＫ１／Ｅ２０３Ｋ，ＭＥＫ１／Ｃ１２１Ｓ，ＭＥＫ
１／Ｖ６０Ｅ，ＭＥＫ１／Ｇ１２８Ｖ，ＭＥＫ１／Ｖ１５４Ｉ，ＭＥＫ１／Ｐ１２４Ｓ，
ＭＥＫ１／Ｐ１２４Ｌ，ＮＲＡＳ／Ｑ６１Ｋ／Ｌ／Ｒ，ＮＲＡＳ／Ｔ５８Ｉ，ＭＥＫ２／
Ｃ１２５Ｓ，ＲＡＣ１／Ｐ２９Ｓ，ＥＳＲ１／Ｓ４６３Ｐ，ＡＲ／Ｖ５３４Ｅ，ＡＲ／Ｐ
５３５Ｈ，ＡＲ／Ｌ５３６Ｑ，ＡＲ／Ｌ５３６Ｒ，ＡＲ／Ｙ５３７Ｃ，ＡＲ／Ｙ５３７Ｓ
，ＡＲ／Ｙ５３７Ｎ，ＡＲ／Ｄ５３８Ｇ及びＡＲ／Ｆ８７６Ｌからなる群から選択される
薬物耐性突然変異である、段落４０に記載の医薬組成物。
４２．上記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、癌に罹患している対象の集団にお
いて年間少なくとも５００例の患者の発症率を有し、上記少なくとも１つの突然変異は、
表９で上記集団に関して列挙された突然変異を含む、段落３０〜４１のいずれか一つに記
載の医薬組成物。
４３．上記少なくとも１つのネオ抗原ペプチドは、表９で列挙された少なくとも１つの
ペプチドを含む、段落４２に記載の医薬組成物。
４４．（ａ）上記対象の集団はＣＬＬに罹患しており、
（ｂ）上記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＳＦ３Ｂ１：ｐ．Ｋ７００Ｅ，Ｍ
ＹＤ８８：ｐ．Ｌ２７３Ｐ，ＮＯＴＣＨ１：ｐ．Ｐ２５１４ｆｓ，ＡＢＣＡ１１Ｐ：ｐ．
Ｅ９０１Ｄ，ＡＨＮＡＫ：ｐ．Ｄ３８２３Ｅ，ＺＮＦ８１４：ｐ．Ｅ３４８Ｄ，ＡＨＮＡ
Ｋ：ｐ．Ｖ１２２０Ｉ，ＡＨＮＡＫ：ｐ．Ｈ１２０３Ｎ，ＡＮＫＲＤ３０Ａ：ｐ．Ａ２３
２Ｖ，ＡＰＯＯＬ：ｐ．Ｉ１３８Ｌ，ＥＧＲ２：ｐ．Ｈ３９７Ｎ，ＭＫＩ６７：ｐ．Ｈ２
２１３Ｄ，ＮＲＡＳ：ｐ．Ｑ６１Ｒ，ＰＬＩＮ４：ｐ．Ｍ６９１Ｖ，ＸＰＯ１：ｐ．Ｅ５
７１Ｋ，ＺＣＲＢ１：ｐ．Ｌ７６Ｆ，ＺＮＦ７００：ｐ．Ｎ６５２Ｈ，ＺＮＦ７００：ｐ
．Ｑ６５４Ｒ，ＺＮＦ８４４：ｐ．Ｄ４５８Ｈ，ＡＨＮＡＫ：ｐ．Ａ４０４６Ｖ，ＡＮＫ
ＲＤ３６：ｐ．Ｐ３３７Ｒ，Ｃ１ｏｒｆ１７０：ｐ．Ｔ２０３Ｉ，ＣＡＳＴ：ｐ．Ｄ６３
９Ｅ，ＥＧＲ２：ｐ．Ｅ３６９Ｋ，ＧＰＲ１２３：ｐ．Ｌ６３０Ｐ，ＩＫＺＦ３：ｐ．Ｌ
１６２Ｒ，ＭＵＣ４：ｐ．Ｐ４２２４Ｒ，ＯＲ９Ｑ１：ｐ．Ｍ３４Ｌ，ＰＫＤ２：ｐ．Ｙ
４８６Ｆ，ＰＲＡＭＥＦ１１：ｐ．Ｒ１０４Ｑ，ＳＹＮＪ１：ｐ．Ｉ６８１Ｆ，ＴＰ５３
：ｐ．Ｒ２４８Ｑ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２４８Ｗ，ＴＲＰＶ２：ｐ．Ｌ６２７ｄｅｌ，ＺＮ
Ｆ２５４：ｐ．Ｓ４９８Ａ，ＺＮＦ７３２：ｐ．Ａ４５９Ｔ，ＺＮＦ７４９：ｐ．Ｅ５３
０Ｑ，ＺＮＦ８４５：ｐ．Ｍ４２３Ｉ，ＡＢＣＡ１１Ｐ：ｐ．Ｇ９００Ｅ，ＡＣＲＣ：ｐ
．Ｅ２４３Ｄ，ＡＣＲＣ：ｐ．Ａ２４４Ｖ，ＡＣＳＬ３：ｐ．Ｔ１８８Ｓ，ＡＤＡＭＴＳ
２：ｐ．Ｄ９４８Ｎ，ＡＧＡＰ６：ｐ．Ｓ１２７Ｉ，ＡＨＮＡＫ：ｐ．Ａ２１１４Ｇ，Ａ
ＮＫＲＤ３６：ｐ．Ｄ１０１４Ｙ，ＡＲＩＤ３Ａ：ｐ．Ｇ５５０ｆｓ，ＡＲＩＤ４Ａ：ｐ
．Ｄ１１５４Ｅ，ＡＴＰ２Ｂ４：ｐ．Ｒ１８３Ｈ，ＡＴＲＮＬ１：ｐ．Ｌ１２４４Ｆ，Ｂ
ＮＣ１：ｐ．Ｙ９３７Ｎ，ＢＲＡＦ：ｐ．Ｋ６０１Ｎ，ＢＴＬＡ：ｐ．Ｑ８６Ｋ，Ｃ１４
ｏｒｆ１７７：ｐ．Ｇ９０Ｖ，Ｃ２ｏｒｆ４４：ｐ．Ｎ４５６Ｋ，Ｃ３ｏｒｆ１５：ｐ．
Ｒ５５２Ｑ，ＣＡＣＮＡ２Ｄ１：ｐ．Ｙ３７６Ｎ，ＣＡＬＤ１：ｐ．Ｅ３４０Ｋ，ＣＣＤ
Ｃ１５：ｐ．Ｐ４８８Ｈ，ＣＣＤＣ７９：ｐ．Ｎ４４０Ｔ，ＣＣＮＢ３：ｐ．Ａ９３２Ｔ
，ＣＤ１０９：ｐ．Ｌ４７０Ｑ，ＣＤ２０９：ｐ．Ｑ１８９Ｌ，ＣＫＡＰ２：ｐ．＊６８
４Ｋ，ＣＭＡ１：ｐ．Ｉ８１Ｋ，ＣＭＩＰ：ｐ．Ａ２３０Ｔ，ＣＮＴＮＡＰ４：ｐ．Ｉ１
２Ｆ，ＣＲＹＭ：ｐ．＊３１５Ｋ，ＤＩＣＥＲ１：ｐ．Ｅ１７０５Ｋ，ＤＰＣＲ１：ｐ．
Ｌ７１６Ｐ，ＥＩＦ３Ａ：ｐ．Ｍ１０９３Ｌ，ＥＩＦ４Ｇ３：ｐ．Ｒ８Ｈ，ＥＴＦＤＨ：
ｐ．Ｉ２８１Ｆ，ＥＷＳＲ１：ｐ．Ｙ６５６Ｃ，Ｆ５：ｐ．Ｌ１３３２Ｐ，Ｆ５：ｐ．Ｌ
１２５３Ｆ，ＦＡＭ５０Ａ：ｐ．Ｈ３１７Ｒ，ＦＢＸＬ１３：ｐ．Ｓ１０２Ｒ，ＦＢＸＷ
７：ｐ．Ｒ４６５Ｈ，ＦＨＬ１：ｐ．Ｄ１８４Ｅ，ＦＩＬＩＰ１：ｐ．Ｉ５２２Ｋ，ＦＲ
Ｇ１Ｂ：ｐ．Ｑ３９Ｋ，ＧＮＢ１：ｐ．Ｉ８０Ｔ，ＧＰＲ１１０：ｐ．Ｒ４４３Ｇ，ＧＰ
Ｒ９８：ｐ．Ｙ６１５２Ｆ，ＨＤＧＦＬ１：ｐ．１８８＿１８９ｉｎｓＡ，ＩＧＦ２ＢＰ
２：ｐ．Ｔ１８６Ｓ，ＩＬ１Ｒ２：ｐ．Ｌ３６４ｆｓ，ＫＩＡＡ１１０９：ｐ．Ｌ４６８
０Ｐ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１３Ｄ，ＫＲＴＡＰ１９−１：ｐ．Ｇ６１Ｓ，ＭＡＦ：ｐ．Ｇ５
３ｆｓ，ＭＡＧＥＣ１：ｐ．Ｌ６０９Ｈ，ＭＡＰ２Ｋ１：ｐ．Ｋ５７Ｎ，ＭＥＤ１２：ｐ
．Ｌ３６Ｒ，ＭＥＤ１２：ｐ．Ｇ４４Ｓ，ＭＥＴＡＰ２：ｐ．Ｙ１３７Ｎ，ＭＥＴＴＬ９
：ｐ．Ｙ５７Ｆ，ＭＧＰ：ｐ．Ｖ１５Ｌ，ＭＫＩ６７：ｐ．Ｒ２２２２Ｋ，ＭＵＣ１６：
ｐ．Ｔ１１００５Ｉ，ＭＵＣ４：ｐ．Ｓ３９４１Ｎ，ＭＵＣ４：ｐ．Ｓ３９４１Ｇ，ＭＵ
Ｃ４：ｐ．Ｖ３０９１Ｌ，ＭＵＣ４：ｐ．Ｓ２９５１Ｙ，ＭＵＣ４：ｐ．Ａ２８４１Ｓ，
ＭＵＣ４：ｐ．Ｓ２７６０Ａ，ＭＵＣ４：ｐ．Ｔ２３３５Ｍ，ＭＵＣ４：ｐ．Ｔ１６２７
Ｋ，ＭＵＣ４：ｐ．Ｔ１５４７Ｓ，ＭＵＣ４：ｐ．Ｈ１１３３Ｑ，ＭＹＤ８８：ｐ．Ｍ２
４０Ｔ，ＮＥＤＤ４Ｌ：ｐ．Ｐ１９４ｄｅｌ，ＮＥＦＨ：ｐ．Ｓ７０４Ｔ，ＮＲＧ４：ｐ
．Ｇ２１ｆｓ，ＯＲ２Ａ２５：ｐ．Ｓ１０５Ｃ，ＯＲ４Ｃ１６：ｐ．Ｙ６３Ｆ，ＯＲ４Ｎ
４：ｐ．Ｌ１５０ｆｓ，ＰＡＢＰＣ１：ｐ．Ｋ２５４ｆｓ，ＰＩＷＩＬ１：ｐ．Ｐ３７２
ｆｓ，ＰＬＣＤ３：ｐ．Ｅ４９９ｆｓ，ＰＬＥＫＨＢ１：ｐ．Ｓ１４６Ｐ，ＰＰＩＬ４：
ｐ．Ｓ３８２Ｒ，ＰＲＤＭ４：ｐ．＊８０２Ｋ，ＰＲＧ４：ｐ．Ｎ６７５Ｈ，ＰＲＫＡＢ
１：ｐ．Ｐ１０４Ｈ，Ｒ３ＨＤＭ２：ｐ．Ｓ５９２Ｇ，Ｒ３ＨＤＭ２：ｐ．Ｓ５８８Ｎ，
Ｒ３ＨＤＭ２：ｐ．Ｒ２０６Ｗ，ＲＰＳ２：ｐ．Ｒ２００Ｇ，ＲＰＴＮ：ｐ．Ｇ３６４Ｓ
，ＳＦ３Ｂ１：ｐ．Ｋ６６６Ｅ，ＳＦ３Ｂ１：ｐ．Ｎ６２６Ｙ，ＳＦ３Ｂ１：ｐ．Ｙ６２
３Ｃ，ＳＩＸ３：ｐ．Ｉ２７Ｌ，ＳＬＣ３９Ａ７：ｐ．Ｌ４５６ｆｓ，ＳＬＣ６Ａ９：ｐ
．Ｒ９４Ｋ，ＴＦＧ：ｐ．Ａ３８２Ｖ，ＴＧＯＬＮ２：ｐ．Ｋ８３Ｒ，ＴＧＯＬＮ２：ｐ
．Ｔ８０Ｓ，ＴＬＲ２：ｐ．Ｄ３２７Ｖ，ＴＮＫＳ２：ｐ．Ｔ６１９ｆｓ，ＴＰ５３：ｐ
．Ｒ２７３Ｈ，ＴＰ５３：ｐ．Ｃ２４２Ｆ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ１７５Ｈ，ＴＷＩＳＴＮＢ
：ｐ．Ｈ３０６Ｑ，ＵＢＸＮ７：ｐ．Ａ２７６Ｖ，ＷＤＲ７８：ｐ．Ｎ１１０Ｋ，ＸＩＲ
Ｐ２：ｐ．Ｖ３００８Ｅ，ＺＮＦ３８２：ｐ．Ｈ１８６Ｑ，ＺＮＦ５７８：ｐ．Ｒ３０６
Ｈ，ＺＮＦ５７８：ｐ．Ｇ３１１Ｓ，ＺＮＦ５７８：ｐ．Ｈ３３４Ｒ，ＺＮＦ７００：ｐ
．Ｓ６４９Ｃ，ＺＮＦ７０５Ａ：ｐ．Ｄ２９８Ｎ，ＺＮＦ８３６：ｐ．Ｋ６０８Ｑ，及び
ＺＮＦ８３６：ｐ．Ｉ５７１Ｎからなる群から選択される突然変異の任意の組み合わせを
含み、並びに
段落３０〜３６のいずれか一つに記載の医薬組成物。
４５．（ａ）上記対象の集団はＢＬＣＡに罹患しており、
（ｂ）上記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ５４５Ｋ，
ＦＧＦＲ３：ｐ．Ｓ２４９Ｃ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２４８Ｑ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ５４２
Ｋ，ＲＸＲＡ：ｐ．Ｓ４２７Ｆ，ＺＮＦ８１４：ｐ．Ｄ４０４Ｅ，ＦＢＸＷ７：ｐ．Ｒ５
０５Ｇ，ＮＯＴＣＨ２：ｐ．Ｐ６ｆｓ，ＴＰ５３：ｐ．Ｅ２８５Ｋ，ＡＮＫＲＤ３０Ａ：
ｐ．Ａ３５３Ｐ，Ｃ３ｏｒｆ７０：ｐ．Ｓ６Ｌ，ＥＦＣＡＢ６：ｐ．Ｒ３７９Ｋ，ＥＲＣ
Ｃ２：ｐ．Ｎ２３８Ｓ，ＦＡＭ４７Ｃ：ｐ．Ｑ２２５Ｅ，ＦＯＸＱ１：ｐ．Ｓ１３５Ｌ，
ＨＬＡ−Ａ：ｐ．Ｑ７８Ｒ，ＭＵＣ４：ｐ．Ｈ４２０５Ｑ，ＯＴＵＤ４：ｐ．Ｔ９０９Ｉ
，ＳＬＡＭＦ１：ｐ．Ｓ２７７ｆｓ，ＳＰＲＥＤ３：ｐ．Ｓ１２８ｄｅｌ，ＴＭＣＯ２：
ｐ．Ｓ１５ｆｓ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２８０Ｔ，ＴＰ５３：ｐ．Ｅ２７１Ｋ，ＴＰ５３：ｐ
．Ａ１５９Ｖ，ＺＮＦ７０６：ｐ．Ｉ８Ｎ，ＺＮＦ７０６：ｐ．Ｒ３Ｐ，ＡＣＡＣＢ：ｐ
．Ｅ２３１８Ｑ，ＡＣＰＰ：ｐ．Ｅ３２１Ｋ，ＡＣＲＣ：ｐ．Ａ２６４Ｖ，ＡＤＡＭＴＳ
２：ｐ．２３＿２４ｉｎｓＬ，ＡＦＦ３：ｐ．Ｅ９１９Ｋ，ＡＨＮＡＫ：ｐ．Ｓ４１５０
Ｆ，ＡＨＮＡＫ：ｐ．Ｄ２８８９Ｈ，ＡＨＮＡＫ：ｐ．Ｖ１９４０Ａ，ＡＬＸ４：ｐ．Ｒ
１２６Ｑ，ＡＮＫＲＤ１２：ｐ．Ｅ６２７Ｋ，ＡＮＫＲＤ３２：ｐ．Ｔ９９９Ｎ，ＡＲＩ
Ｄ１Ａ：ｐ．Ｓ６１４Ｌ，ＡＳＸＬ２：ｐ．１１７＿１１８ＳＳ＞Ｓ，ＡＴＰ１２Ａ：ｐ
．Ｒ８５８Ｃ，ＡＴＰ９Ａ：ｐ．Ｒ５１９Ｑ，ＢＣＡＳ３：ｐ．Ｔ２１４Ｍ，ＢＰＩ：ｐ
．Ｍ２５５Ｉ，ＣＡＣＮＧ８：ｐ．Ｖ１４６Ｇ，ＣＡＭＳＡＰ１：ｐ．Ｔ４６６ｆｓ，Ｃ
ＤＣ２７：ｐ．Ｉ９１ｆｓ，ＣＤＫＮ１Ａ：ｐ．Ｅ４４ｆｓ，ＣＥＰ１９２：ｐ．Ｓ２０
５８Ｌ，ＣＧＢ８：ｐ．Ｔ１８Ａ，ＣＨＲＮＡ３：ｐ．Ｌ２３ｄｅｌ，ＣＨＳＴ４：ｐ．
Ｄ３５２Ｎ，ＣＬＩＰ１：ｐ．Ｓ１０１８ｆｓ，ＣＯＸ６Ａ１：ｐ．Ｓ８Ｌ，ＣＲＥＢＢ
Ｐ：ｐ．Ｄ１４３５Ｈ，ＣＲＩＰＡＫ：ｐ．Ｍ４８ｆｓ，ＣＳＰＧ５：ｐ．Ｄ１１９Ｎ，
ＣＵＬ１：ｐ．Ｅ４８５Ｋ，ＤＬＣ１：ｐ．Ｓ７４１Ｔ，ＤＬＬ３：ｐ．Ｄ３１８Ｈ，Ｄ
ＯＰＥＹ２：ｐ．Ｅ１１９６Ｋ，ＥＣＭ１：ｐ．Ｅ２６６Ｋ，ＥＥＦ１Ａ２：ｐ．Ｙ４１
８Ｓ，ＥＥＦ２Ｋ：ｐ．Ｅ６７３Ｋ，ＥＭＩＬＩＮ１：ｐ．Ｒ２７Ｇ，ＥＲＢＢ２：ｐ．
Ｓ３１０Ｆ，ＥＲＢＢ３：ｐ．Ｍ９１Ｉ，ＥＲＢＢ３：ｐ．Ｖ１０４Ｌ，ＥＲＢＢ３：ｐ
．Ｄ２９７Ｙ，ＥＲＣＣ２：ｐ．Ｙ１４Ｃ，ＦＡＭ１５５Ａ：ｐ．Ｑ８６ｄｅｌ，ＦＡＭ
４３Ｂ：ｐ．Ｅ２７２ｄｅｌ，ＦＡＳＴＫＤ３：ｐ．Ｑ６２５Ｅ，ＦＢＸＷ７：ｐ．Ｓ５
４６Ｌ，ＦＧＦＲ３：ｐ．Ｒ２４８Ｃ，ＦＧＦＲ３：ｐ．Ｇ３８０Ｒ，ＦＧＦＲＬ１：ｐ
．Ｈ４７９ｆｓ，ＧＢＥ１：ｐ．Ｍ５８７Ｉ，ＧＩＭＡＰ１−ＧＩＭＡＰ５：ｐ．Ｓ３１
１Ｃ，ＧＮＡ１３：ｐ．Ｒ２００Ｇ，Ｈ１ＦＯＯ：ｐ．Ａ２１４ｆｓ，ＨＥＡＴＲ７Ｂ２
：ｐ．Ｅ１１０９Ｋ，ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｄ：ｐ．Ｉ８１Ｍ，ＨＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｄ，ＨＲ
ＣＴ１：ｐ．Ｈ９２Ｐ，ＩＬＦ３：ｐ．Ｅ４８４Ｋ，ＫＣＮＫ２：ｐ．Ｓ６Ｗ，ＫＩＡＡ
０９０７：ｐ．Ｑ４４６Ｐ，ＫＩＦ２３：ｐ．Ｅ３５０Ｋ，ＫＬＦ５：ｐ．Ｓ１１８Ｌ，
ＫＬＨＬ１５：ｐ．Ｄ１８５Ｇ，ＬＡＭＡ４：ｐ．Ｅ６３９Ｋ，ＬＩＬＲＡ１：ｐ．Ｈ４
１０Ｙ，ＬＩＬＲＢ１：ｐ．Ｌ４７９ｄｅｌ，ＬＬＧＬ２：ｐ．Ｐ９５５ｆｓ，ＬＰＩＮ
１：ｐ．Ｓ９７４Ｌ，ＬＲＲＣ１６Ａ：ｐ．Ｄ２２７Ｎ，ＬＲＴＭ２：ｐ．Ｓ１３９Ｌ，
ＬＵＲＡＰ１Ｌ：ｐ．５５＿５６ｉｎｓＧＧＧ，ＭＡＧＥＣ１：ｐ．Ｐ５５３ｄｅｌ，Ｍ
ＣＬ１：ｐ．Ｅ１７１ｄｅｌ，ＭＮ１：ｐ．Ｓ４７２Ｌ，ＭＵＣ７：ｐ．Ａ１９１Ｖ，Ｍ
ＶＰ：ｐ．Ｅ４１２Ｋ，ＮＢＰＦ１０：ｐ．Ｅ３４５５Ｋ，ＮＦＥ２Ｌ２：ｐ．Ｅ７９Ｋ
，ＮＦＥ２Ｌ２：ｐ．Ｒ３４Ｇ，ＮＯＳ１ＡＰ：ｐ．Ｑ３０６ｄｅｌ，ＯＲ２Ｔ３５：ｐ
．Ｖ３１９ｆｓ，ＯＲ４Ｎ２：ｐ．Ｌ１５０ｆｓ，ＰＡＢＰＣ３：ｐ．Ｋ３３３ｆｓ，Ｐ
ＡＸ３：ｐ．Ｓ１９７Ｌ，ＰＢＸ２：ｐ．Ｅ７０Ｋ，ＰＢＸＩＰ１：ｐ．Ｈ７２９ｄｅｌ
，ＰＣＤＰ１：ｐ．Ｅ５３７Ｋ，ＰＥＸ１：ｐ．Ｉ３７０ｆｓ，ＰＨＬＤＡ３：ｐ．Ｅ８
２Ｋ，ＰＬＥＫＨＭ２：ｐ．Ｓ４５９Ｌ，ＰＬＶＡＰ：ｐ．Ａ３２１Ｖ，ＰＯＬＲ３Ｂ：
ｐ．Ｌ３７２Ｆ，ＰＯＴＥＣ：ｐ．Ｒ４７７Ｑ，ＰＰＬ：ｐ．Ｈ３２６Ｙ，ＰＰＰ１Ｒ１
５Ａ：ｐ．Ｅ１９６Ｋ，ＰＲＤＭ１６：ｐ．Ｅ２７１Ｑ，ＰＲＩＣ２８５：ｐ．Ｅ１２８
９Ｑ，ＰＲＭＴ８：ｐ．Ｓ３１Ｐ，ＰＵＦ６０：ｐ．Ｓ３９６Ｌ，ＲＡＢ１１ＦＩＰ４：
ｐ．Ｓ５９６Ｌ，ＲＡＤ５１Ｃ：ｐ．Ｄ１６７Ｎ，ＲＡＤ５１Ｃ：ｐ．Ｙ２２４Ｈ，ＲＡ
ＬＧＰＳ１：ｐ．Ｒ３８１Ｑ，ＲＡＲＳ２：ｐ．Ｒ６Ｃ，ＲＢＭ２６：ｐ．Ｐ６４４Ａ，
ＲＥＲＥ：ｐ．Ｋ１７６Ｎ，ＲＸＲＡ：ｐ．Ｓ４２７Ｙ，ＳＥＲＰＩＮＡ１２：ｐ．Ｒ２
１１Ｇ，ＳＦ３Ｂ１：ｐ．Ｅ９０２Ｋ，ＳＬＣ６Ａ９：ｐ．Ｒ２４３Ｗ，ＳＬＣ９Ａ５：
ｐ．Ｌ４４７Ｆ，ＳＰＥＳＰ１：ｐ．Ｆ１２１Ｌ，ＳＲＰＲＢ：ｐ．Ｇ１４Ｓ，ＳＹＮ２
：ｐ．Ａ３４ｄｅｌ，ＳＹＴＬ２：ｐ．Ｉ４４０Ｍ，ＴＡＢ３：ｐ．Ｒ２１１Ｔ，ＴＡＦ
１Ｂ：ｐ．Ｒ２９２Ｃ，ＴＡＯＫ２：ｐ．Ｌ９８１ｄｅｌ，ＴＡＳ１Ｒ３：ｐ．Ｅ５２５
Ｋ，ＴＡＳ２Ｒ９：ｐ．Ｅ１６３Ｑ，ＴＢＣ１Ｄ１：ｐ．Ｓ７１Ｆ，ＴＢＣ１Ｄ２Ｂ：ｐ
．Ｒ９２０Ｑ，ＴＦＰＩ２：ｐ．Ｒ２２２Ｃ，ＴＭ６ＳＦ１：ｐ．Ｓ１５Ｗ，ＴＭＥＭ１
３１：ｐ．Ｋ６４０ｆｓ，ＴＭＥＭ１９：ｐ．Ｇ３３１ｆｓ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２７３Ｃ
，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２４８Ｗ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ１７５Ｈ，ＴＰ５３：ｐ．Ｋ１３２Ｎ，
ＴＲＡＭ１：ｐ．Ｅ４１Ｑ，ＴＳＫＳ：ｐ．Ｅ５１３Ｋ，ＴＴＮ：ｐ．Ｃ２０９３５Ｇ，
ＵＢＯＸ５：ｐ．Ｓ４１７Ｌ，ＵＧＰ２：ｐ．Ｄ２６２Ｈ，ＶＧＦ：ｐ．Ｅ４３３Ｋ，Ｘ
ＡＢ２：ｐ．Ｅ７８２Ｋ，ＸＹＬＢ：ｐ．Ｓ８７Ｆ，ＺＣ３Ｈ４：ｐ．Ｅ７９８Ｋ，ＺＮ
Ｆ２０８：ｐ．Ｋ８５２Ｅ，ＺＮＦ２０８：ｐ．Ｉ６４７Ｓ，ＺＮＦ６２６：ｐ．Ｇ１９
８Ｅ，ＺＮＦ７４９：ｐ．Ｑ４５７Ｅ，ＺＮＦ７６１：ｐ．Ｈ３７３Ｒ，ＺＮＦ７９９：
ｐ．Ｔ４３Ａ，ＺＮＦ７９９：ｐ．Ｗ４１Ｇ，ＺＮＦ７９９：ｐ．Ｅ５８９Ｇ，ＺＮＦ８
４４：ｐ．Ｐ５０３Ｒ，ＺＮＦ８４５：ｐ．Ｍ４２３Ｔ，ＺＮＦ８４５：ｐ．Ｔ４７９Ｍ
，ＺＮＦ８６０：ｐ．Ｈ４６４Ｒ，ＺＮＦ８７８：ｐ．Ｓ１８１Ｒ，ＺＮＦ９１：ｐ．Ｒ
３３３Ｈ，及びＺＮＦ９１：ｐ．Ｈ３０５Ｒからなる群から選択される突然変異の任意の
組み合わせを含む、
段落３０〜３６のいずれか一つに記載の医薬組成物。
４６．（ａ）上記対象の集団はＢＲＣＡに罹患しており、
（ｂ）上記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＧＡＴＡ３：ｐ．Ｌ３２８ｆｓ，
ＧＡＴＡ３：ｐ．Ｎ３３４ｆｓ，ＧＡＴＡ３：ｐ．Ｌ３４４ｆｓ，ＧＡＴＡ３：ｐ．Ｈ４
００ｆｓ，ＧＡＴＡ３：ｐ．Ｓ４０８ｆｓ，ＧＡＴＡ３：ｐ．Ｓ４３０ｆｓ，ＧＡＴＡ３
：ｐ．Ｈ４３４ｆｓ，ＧＡＴＡ３：ｐ．Ｈ４３５ｆｓ，及びＧＡＴＡ３：ｐ．Ｓ４０８ｆ
ｓからなる群から選択されるフレームシフト突然変異の任意の組み合わせを含む、
段落３０〜４３のいずれか一つに記載の医薬組成物。
４７．（ａ）上記対象の集団はＢＲＣＡに罹患しており、
（ｂ）上記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｈ１０４７Ｒ
，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ５４５Ｋ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ５４２Ｋ，ＡＫＴ１：ｐ．Ｅ１
７Ｋ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ１７５Ｈ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｎ３４５Ｋ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．
Ｈ１０４７Ｌ，ＳＦ３Ｂ１：ｐ．Ｋ７００Ｅ，ＧＡＴＡ３：ｐ．Ｓ４０８ｆｓ，ＰＩＫ３
ＣＡ：ｐ．Ｅ７２６Ｋ，ＴＰ５３：ｐ．Ｙ２２０Ｃ，ＴＰ５３：ｐ．Ｈ１９３Ｒ，ＰＩＫ
３ＣＡ：ｐ．Ｑ５４６Ｒ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２７３Ｃ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２４８Ｗ，ＴＰ
５３：ｐ．Ｒ２７３Ｈ，ＴＰ５３：ｐ．Ｉ１９５Ｔ，ＴＰ５３：ｐ．Ｈ１７９Ｒ，ＦＧＦ
Ｒ２：ｐ．Ｎ５４９Ｋ，ＮＵＰ９３：ｐ．Ｅ１４Ｋ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｃ４２０Ｒ，Ｐ
ＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ４５３Ｋ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｑ５４６Ｋ，ＴＰ５３：ｐ．Ｖ２１６
Ｍ，ＴＰ５３：ｐ．Ｃ１７６Ｆ，ＣＤＨ１：ｐ．Ｅ２４３Ｋ，ＥＲＢＢ２：ｐ．Ｌ７５５
Ｓ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｖ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ５４５Ａ，ＴＢＬ１ＸＲ１：ｐ．Ｉ
１４１ｆｓ，ＴＰ５３：ｐ．Ｇ２６６Ｅ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２４８Ｑ，ＴＰ５３：ｐ．Ｙ
１６３Ｃ，ＴＰ５３：ｐ．Ｃ１４１Ｙ，ＴＰ５３：ｐ．Ｇ１０８ｆｓ，ＡＣＰＰ：ｐ．Ｒ
４３Ｗ，ＡＫＴ２：ｐ．Ｉ２８９Ｍ，ＡＲＨＧＡＰ９：ｐ．Ｒ１３７Ｃ，Ｃ９ｏｒｆ１７
４：ｐ．Ｒ１３６Ｗ，ＣＤＣ４２ＢＰＡ：ｐ．Ｐ６７５Ｔ，ＣＯＬ１２Ａ１：ｐ．Ｓ３９
５Ｌ，ＣＲＩＳＰＬＤ１：ｐ．Ｒ２２２Ｗ，ＣＴ４７Ｂ１：ｐ．２３４＿２４３ＥＫＬＴ
ＥＥＡＴＥＥ＞Ｅ，ＣＹＰ１Ａ２：ｐ．Ｖ４８３Ｍ，ＤＡＢ２ＩＰ：ｐ．Ｅ１６１Ｋ，Ｄ
ＧＫＢ：ｐ．Ｓ１３Ｌ，ＤＭＤ：ｐ．Ｋ１７７２Ｎ，ＤＰＥＰ１：ｐ．Ｖ１１Ｌ，ＥＲＢ
Ｂ２：ｐ．Ｓ３１０Ｆ，ＥＲＢＢ２：ｐ．Ｄ７６９Ｙ，ＥＲＢＢ３：ｐ．Ｅ９２８Ｇ，Ｅ
ＳＹＴ１：ｐ．Ｒ８１６Ｗ，ＦＡＭ１７９Ａ：ｐ．Ａ８３１Ｔ，ＦＡＭ５８ＢＰ：ｐ．Ａ
７０Ｔ，ＦＭＮ２：ｐ．Ｓ７５１Ｆ，ＧＡＬＮＴＬ６：ｐ．Ｋ５６７ｄｅｌ，ＧＡＴＡ３
：ｐ．Ｌ３２８ｆｓ，ＧＡＴＡ３：ｐ．Ｎ３３４ｆｓ，ＧＡＴＡ３：ｐ．Ｌ３４４ｆｓ，
ＧＡＴＡ３：ｐ．Ｈ４００ｆｓ，ＧＡＴＡ３：ｐ．Ｓ４０８ｆｓ，ＧＡＴＡ３：ｐ．Ｓ４
３０ｆｓ，ＧＡＴＡ３：ｐ．Ｈ４３４ｆｓ，ＧＡＴＡ３：ｐ．Ｈ４３５ｆｓ，ＧＤＡＰ１
：ｐ．Ｔ３０７Ａ，ＧＲＢ１４：ｐ．Ａ３００Ｔ，ＧＵＣＹ２Ｃ：ｐ．Ｇ５４９Ｃ，ＩＬ
１７Ｂ：ｐ．Ｒ３４Ｗ，ＫＣＮＢ２：ｐ．Ｒ２３１Ｈ，ＫＩＦ１Ｂ：ｐ．Ｒ１３２０Ｗ，
ＫＩＦ２６Ｂ：ｐ．Ｖ１１１３Ｍ，ＫＬＦ４：ｐ．Ｋ４３４Ｑ，ＬＹ９：ｐ．Ｉ６９Ｌ，
ＭＡＰ２Ｋ４：ｐ．Ｓ１８４Ｌ，ＭＡＰ２Ｋ４：ｐ．Ｓ２５１Ｉ，ＭＡＰ２Ｋ４：ｐ．Ｔ
２６１ｆｓ，ＭＡＰ３Ｋ１：ｐ．Ｌ３１８ｆｓ，ＭＡＰ３Ｋ１：ｐ．Ｉ７６１ｆｓ，ＭＡ
Ｐ３Ｋ１：ｐ．Ｖ１３４６ｄｅｌ，ＭＡＰ３Ｋ１：ｐ．Ｌ１３８４ｆｓ，ＭＡＰＫ１３：
ｐ．Ｅ３１５Ｋ，ＭＡＰＫ４：ｐ．Ｖ１００Ｍ，ＭＡＲＣＨ５：ｐ．Ｒ１７０Ｃ，ＭＢＰ
：ｐ．Ｅ１２０Ｋ，ＭＥＦＶ：ｐ．Ｒ３７７Ｈ，ＭＥＴＴＬ１５：ｐ．Ｑ５３Ｅ，ＭＳ４
Ａ４Ａ：ｐ．Ｖ９９Ｍ，ＭＵＣ１７：ｐ．Ｒ４４１５Ｈ，ＭＹＨ６：ｐ．Ｔ８４７Ｍ，Ｍ
ＹＯ５Ｂ：ｐ．Ａ４０５Ｖ，ＮＡＲＳ２：ｐ．Ｐ２４０Ｒ，ＮＬＧＮ４Ｘ：ｐ．Ｄ３８２
Ｎ，ＮＬＲＣ４：ｐ．Ｒ２８８Ｗ，ＯＲ１３Ｇ１：ｐ．Ｒ２５８Ｈ，ＯＲ２ＡＫ２：ｐ．
Ｖ４５Ｉ，ＯＴＯＦ：ｐ．Ｔ３８８Ｍ，ＰＡＣＳＩＮ２：ｐ．Ｑ３３１Ｈ，ＰＡＬＭ２−
ＡＫＡＰ２：ｐ．Ａ２９９Ｔ，ＰＣＤＨ１９：ｐ．Ｒ２８６Ｃ，ＰＣＤＨＧＣ５：ｐ．Ｄ
６６４Ｎ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｒ８８Ｑ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ１１０ｄｅｌ，ＰＩＫ３
ＣＡ：ｐ．Ｋ１１１ｄｅｌ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．ＰＶＰＨＧＬＥＤＬ４４７ｄｅｌ，ＰＩ
Ｋ３ＣＡ：ｐ．Ｌ４５５ｆｓ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｍ１００４Ｉ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｍ
１０４３Ｉ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｎ１０４４Ｙ，ＰＩＫ３Ｒ１：ｐ．ＫＰＤＬ５６７ｄｅ
ｌ，ＰＲＥＸ２：ｐ．Ｒ３６３Ｑ，ＰＲＲＸ１：ｐ．Ａ１９６Ｖ，ＰＴＥＮ：ｐ．Ｖ３１
７ｆｓ，ＲＧＳＬ１：ｐ．Ｖ２２２Ｉ，ＲＵＮＸ１：ｐ．Ｒ１４２ｆｓ，ＲＵＮＸ１：ｐ
．Ｄ９６ｆｓ，ＳＣＮ２Ａ：ｐ．Ｒ３６Ｋ，ＳＬＣ２５Ａ３２：ｐ．Ｑ８３Ｅ，ＳＬＣ２
５Ａ４５：ｐ．Ｇ１０６Ｃ，ＳＴＲＡ６：ｐ．Ｑ６８Ｒ，ＳＴＸ６：ｐ．Ｈ１５３Ｄ，Ｔ
ＢＸ３：ｐ．Ｈ１８７Ｙ，ＴＦＰＴ：ｐ．Ｓ２５２Ｃ，ＴＩＮＡＧ：ｐ．Ｒ３３２Ｗ，Ｔ
ＭＥＭ７１：ｐ．Ｒ６３Ｑ，ＴＰ５３：ｐ．Ｅ２８６Ｋ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２８２Ｗ，Ｔ
Ｐ５３：ｐ．Ｖ２７２Ｍ，ＴＰ５３：ｐ．Ｓ２４１ｆｓ，ＴＰ５３：ｐ．Ｃ２３８ｆｓ，
ＴＰ５３：ｐ．Ｃ２３８Ｆ，ＴＰ５３：ｐ．Ｃ２３８Ｙ，ＴＰ５３：ｐ．Ｙ２３４Ｃ，Ｔ
Ｐ５３：ｐ．Ｙ２２０Ｓ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２０９ｆｓ，ＴＰ５３：ｐ．Ｇ１９９Ｖ，Ｔ
Ｐ５３：ｐ．Ｌ１９４Ｒ，ＴＰ５３：ｐ．Ｈ１９３Ｌ，ＴＰ５３：ｐ．Ｈ１９３Ｙ，ＴＰ
５３：ｐ．Ｖ１７３Ｌ，ＴＰ５３：ｐ．Ｖ１７３Ｍ，ＴＰ５３：ｐ．Ｋ１３２Ｎ，ＴＰ５
３：ｐ．Ｒ１１０ｆｓ，ＴＵＢＤ１：ｐ．Ａ２００Ｖ，ＶＬＤＬＲ：ｐ．Ｒ２３１Ｈ，Ｖ
ＷＡ３Ａ：ｐ．Ｖ９５５Ｉ，ＶＷＦ：ｐ．Ｋ１７２０Ｎ，ＸＰＯ１：ｐ．Ｅ５７１Ｋ，及
びＺＮＦ２６８：ｐ．Ｆ９０１ｄｅｌからなる群から選択される突然変異の任意の組み合
わせを含む、
段落３０〜３６のいずれか一つに記載の医薬組成物。
４８．（ａ）上記対象の集団はＣＯＡＤに罹患しており、
（ｂ）上記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｄ，ＢＲＡ
Ｆ：ｐ．Ｖ６００Ｅ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｖ，ＡＣＶＲ２Ａ：ｐ．Ｋ４３５ｆｓ，ＧＲ
Ｂ１４：ｐ．ＫＫＫ２９５ｄｅｌ，ＳＥＣ６３：ｐ．Ｌ５３２ｆｓ，ＴＧＦＢＲ２：ｐ．
Ｅ１２５ｆｓ，ＡＴＲ：ｐ．Ｋ７７１ｆｓ，ＩＣＡ１：ｐ．Ｎ２０４ｆｓ，ＫＲＡＳ：ｐ
．Ｇ１２Ｃ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ１７５Ｈ，ＡＢＣＡ８：ｐ．Ｒ８４２Ｑ，ＡＣＴＬ７Ｂ：
ｐ．Ｒ３５４Ｈ，ＡＣＶＲ２Ａ：ｐ．Ｋ４３５ｆｓ，ＡＩＭ２：ｐ．Ｋ３４０ｆｓ，ＡＬ
Ｇ２：ｐ．Ｓ３０２Ｙ，ＡＮＫＩＢ１：ｐ．Ｋ１４４ｆｓ，ＡＲＳＧ：ｐ．Ｖ１３１Ｉ，
ＡＴＰ１０Ｄ：ｐ．Ｒ３１１Ｈ，ＡＸＩＮ２：ｐ．Ｗ６６３ｆｓ，Ｃ５ｏｒｆ３０：ｐ．
Ｄ４Ｎ，ＣＡＣＮＧ３：ｐ．Ｖ１３４Ｉ，ＣＡＳＰ５：ｐ．Ｋ７８ｆｓ，ＣＣ２Ｄ２Ａ：
ｐ．Ｒ１２８４Ｃ，ＣＤＨ１０：ｐ．Ｅ３４９Ｋ，ＤＮＭＴ１：ｐ．Ｅ４３２Ｋ，ＤＯＣ
Ｋ２：ｐ．Ｇ１７０Ｒ，ＤＯＣＫ５：ｐ．Ｅ１７７Ｋ，ＥＧＲ２：ｐ．Ｒ３９０Ｈ，ＥＲ
ＢＢ３：ｐ．Ｖ１０４Ｍ，ＦＡＭ１３５Ｂ：ｐ．Ｒ８８４Ｈ，ＦＢＸＷ７：ｐ．Ｒ５０５
Ｃ，ＦＢＸＷ７：ｐ．Ｒ４６５Ｈ，ＦＨＤＣ１：ｐ．Ｒ２５４Ｗ，ＦＯＸＬ１：ｐ．Ｎ８
９Ｋ，ＨＣＮ４：ｐ．Ｒ５２５Ｈ，ＨＬＡ−ＤＭＡ：ｐ．Ｅ８４Ｋ，ＨＴＲ３Ｂ：ｐ．Ｒ
２３６Ｃ，ＩＴＧＡ４：ｐ．Ｔ６７３Ｍ，ＫＩＦ１８Ａ：ｐ．Ｒ１７Ｃ，ＫＩＦ２０Ｂ：
ｐ．Ｅ９９１Ｋ，ＫＬＨＬ５：ｐ．Ｒ３２６Ｃ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ａ１４６Ｔ，ＫＲＡＳ：
ｐ．Ｇ１３Ｄ，ＬＰＨＮ３：ｐ．Ｒ１１８３Ｑ，ＭＡＰ２Ｋ４：ｐ．Ｒ２８７Ｈ，ＭＡＰ
Ｋ８ＩＰ１：ｐ．Ｌ２１７ｆｓ，ＭＦＳＤ５：ｐ．Ｒ２８０Ｑ，ＭＵＣ１６：ｐ．Ｒ８６
０６Ｈ，ＭＹＯ６：ｐ．Ｄ１１８０Ｎ，ＮＡＡ２５：ｐ．Ｓ８０７Ｙ，ＮＢＰＦ１４：ｐ
．Ｖ４４Ｌ，ＮＲＡＳ：ｐ．Ｑ６１Ｋ，ＮＲＡＳ：ｐ．Ｇ１３Ｒ，ＰＡＸ３：ｐ．Ｔ４２
４Ｍ，ＰＧＡＭ１：ｐ．Ｒ２４０Ｈ，ＰＨＦ３：ｐ．Ｒ１４１０Ｉ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．
Ｒ８８Ｑ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ５４５Ｋ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｈ１０４７Ｒ，ＰＬＸＮ
Ａ３：ｐ．Ｖ１４ｆｓ，ＰＯＳＴＮ：ｐ．Ｒ５０８Ｃ，ＰＴＰＲＵ：ｐ．Ｄ１４３４Ｎ，
ＰＹＧＯ２：ｐ．Ｑ１５０ｆｓ，ＲＢＢＰ７：ｐ．Ｅ２７４Ｋ，ＳＦＰＱ：ｐ．Ｒ６１１
Ｑ，ＳＧＳＭ１：ｐ．Ｆ１１１７Ｌ，ＳＬＣ２５Ａ４０：ｐ．Ｒ９６Ｑ，ＳＬＣ８Ａ１：
ｐ．Ｒ４３１Ｈ，ＳＬＩＴＲＫ３：ｐ．Ｓ２９８Ｌ，ＳＰＡＴＡ２２：ｐ．Ｓ１５０Ｌ，
ＳＵＮ３：ｐ．Ｅ１２８Ｋ，ＴＧＦＢＲ１：ｐ．Ｓ２４１Ｌ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２７３Ｈ
，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２７３Ｃ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２４８Ｗ，ＴＲＰＶ５：ｐ．Ｒ４９２Ｈ
，ＵＳＰ４０：ｐ．Ｓ８５１Ｌ，ＶＰＳ１３Ｃ：ｐ．Ｄ１３５９Ｙ，ＺＢＴＢ２４：ｐ．
Ｌ６０７Ｉ，ＺＮＦ４３４：ｐ．Ｒ３０６Ｃ，ＺＮＦ４４３：ｐ．Ｒ３０１Ｉ，ＺＮＦ４
８４：ｐ．Ｒ１３８Ｃ，及びＺＮＦ７７０：ｐ．Ｓ４４１Ｐからなる群から選択される突
然変異の任意の組み合わせを含む、
段落３０〜３６のいずれか一つに記載の医薬組成物。
４９．（ａ）上記対象の集団はＧＢＭに罹患しており、
（ｂ）上記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＨＳＤ１７Ｂ７Ｐ２：ｐ．Ｎ１７
５Ｓ，ＩＤＨ１：ｐ．Ｒ１３２Ｈ，ＥＧＦＲ：ｐ．Ａ２８９Ｖ，ＥＧＦＲ：ｐ．Ｇ５９８
Ｖ，ＷＡＳＨ３Ｐ：ｐ．Ｇ１７５Ｓ，ＺＮＦ８１４：ｐ．Ｄ４０４Ｅ，ＲＰＳＡ：ｐ．Ｑ
１１１Ｅ，ＮＢＰＦ１０：ｐ．Ｅ３４５５Ｋ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２４８Ｑ，ＢＲＡＦ：ｐ
．Ｖ６００Ｅ，ＥＧＦＲ：ｐ．Ａ２８９Ｔ，ＰＲＢ２：ｐ．Ｎ２３０ｄｅｌ，ＲＧＰＤ５
：ｐ．Ｐ１７６０Ａ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ１７５Ｈ，ＣＨＥＫ２：ｐ．Ｋ３７３Ｅ，ＥＧＦ
Ｒ：ｐ．Ｒ１０８Ｋ，ＥＧＦＲ：ｐ．Ｒ２２２Ｃ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ５４５Ｋ，ＰＩ
Ｋ３Ｒ１：ｐ．Ｇ３７６Ｒ，ＰＯＴＥＣ：ｐ．Ｋ５０７Ｅ，ＳＤＨＡＰ２：ｐ．Ｖ１９５
Ｅ，ＳＬＣ６Ａ１０Ｐ：ｐ．Ｋ８８Ｎ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２８２Ｗ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２
７３Ｈ，ＣＤ３ＥＡＰ：ｐ．Ｋ２１９ｄｅｌ，ＤＳＴ：ｐ．Ｒ１４６Ｃ，ＥＧＦＲ：ｐ．
Ａ２８９Ｄ，ＥＧＦＲ：ｐ．Ｈ３０４Ｙ，ＦＲＧ１Ｂ：ｐ．Ｓ７１Ｎ，ＧＯＬＧＡ８ＤＰ
：ｐ．Ａ１１６Ｅ，ＫＲＴＡＰ４−１１：ｐ．Ｒ１２１Ｋ，ＫＲＴＡＰ４−１１：ｐ．Ｓ
４８Ｒ，ＭＡＰ３Ｋ１：ｐ．Ｐ３２４Ｌ，ＯＧＤＨ：ｐ．Ｉ７８ｆｓ，ＰＯＤＸＬ：ｐ．
Ｓ１６２ｆｓ，ＰＳＰＨ：ｐ．Ｖ１４５Ｉ，ＳＰＩＮＴ１：ｐ．Ａ３１６Ｖ，ＴＰ５３：
ｐ．Ｒ２４８Ｗ，ＴＰ５３：ｐ．Ｇ２４５Ｓ，ＴＰ５３：ｐ．Ｙ２２０Ｃ，ＴＰ５３：ｐ
．Ｒ１５８Ｈ，ＴＳＨＺ２：ｐ．Ａ２２２Ｔ，ＵＢＣ：ｐ．Ｌ１４９Ｒ，ＺＤＨＨＣ４：
ｐ．Ｒ３００Ｈ，ＺＮＦ８４４：ｐ．Ｒ４４７Ｐ，ＡＡＳＳ：ｐ．Ｔ８７８ｆｓ，ＡＢＣ
Ｃ１０：ｐ．Ｒ５７０Ｗ，ＡＤＡＭ２９：ｐ．Ｖ２０５Ｉ，ＡＤＡＭＴＳ８：ｐ．Ｖ５２
４Ｍ，ＡＧＡＰ３：ｐ．Ｒ７６６Ｗ，ＡＩＣＤＡ：ｐ．Ｙ１４４Ｆ，ＡＫ７：ｐ．Ａ１５
９Ｖ，ＡＫ８：ｐ．Ｄ２４３Ａ，ＡＮＯ２：ｐ．Ｒ３３４Ｃ，ＡＯＸ１：ｐ．Ａ５０７Ｖ
，ＡＲＨＧＡＰ５：ｐ．Ｍ６９１Ｌ，ＣＡＬＮ１：ｐ．Ｖ２３１Ｉ，ＣＡＲＭ１：ｐ．Ａ
２０２Ｖ，ＣＤ１６３Ｌ１：ｐ．Ｖ７２１Ｍ，ＣＤ１Ｄ：ｐ．Ｌ２５ｆｓ，ＣＤ２０９：
ｐ．Ａ２８３Ｔ，ＣＤＨ１８：ｐ．Ａ１９５Ｔ，ＣＩＬＰ２：ｐ．Ｖ５５３Ｍ，ＣＩＺ１
：ｐ．Ｌ８９Ｐ，ＣＬＯＣＫ：ｐ．Ｌ１２３ｆｓ，ＣＯＬ６Ａ５：ｐ．Ｔ２２２４Ｍ，Ｃ
ＳＦ２ＲＢ：ｐ．Ｇ２９８Ｓ，ＣＳＭＤ３：ｐ．Ｅ１７１Ｋ，ＣＹＰ２Ｄ６：ｐ．Ｈ３５
２Ｒ，ＤＣＡＦ１２Ｌ１：ｐ．Ｒ３３５Ｈ，ＤＣＡＦ１２Ｌ２：ｐ．Ｒ２４６Ｈ，ＤＰＰ
１０：ｐ．Ｖ１８３Ｉ，ＤＰＹ１９Ｌ２Ｐ１：ｐ．Ｒ３７８Ｑ，ＤＱＸ１：ｐ．Ｒ５０５
Ｈ，ＤＲＤ５：ｐ．Ｓ２７５Ｒ，ＤＶＬ２：ｐ．Ｖ６６Ｇ，ＥＦＣＡＢ６：ｐ．Ｒ３７９
Ｋ，ＥＧＦＲ：ｐ．Ｌ６２Ｒ，ＥＧＦＲ：ｐ．Ｒ２５２Ｃ，ＥＧＦＲ：ｐ．Ｐ５９６Ｓ，
ＥＧＦＲ：ｐ．Ｐ５９６Ｌ，ＥＧＦＲ：ｐ．Ｇ５９８Ａ，ＥＧＦＲ：ｐ．Ｅ７０９Ｋ，Ｅ
ＰＨＡ１：ｐ．Ａ１８４Ｔ，ＥＲＣ２：ｐ．Ｒ２０Ｈ，ＥＳＰＮＰ：ｐ．Ｒ６２７Ｑ，Ｆ
ＡＭ１２６Ｂ：ｐ．Ｒ３８２Ｈ，ＦＢＮ３：ｐ．Ｖ８８６Ｉ，ＦＧＦ１４：ｐ．Ｔ２２９
Ｍ，ＦＬＧ２：ｐ．Ｈ１９０１ｆｓ，ＦＬＧ：ｐ．Ｒ２８８６Ｈ，ＦＬＮＡ：ｐ．Ｖ１２
４０Ｍ，ＦＯＸＧ１：ｐ．Ｈ５７ｄｅｌ，ＦＰＲ２：ｐ．Ｒ５４Ｑ，ＦＲＧ１Ｂ：ｐ．Ｋ
１３Ｎ，ＦＲＧ１Ｂ：ｐ．Ａ５３Ｔ，ＧＡＢＲＡ６：ｐ．Ｖ３１４Ｉ，ＧＪＢ３：ｐ．Ｒ
１６０Ｈ，ＧＬＴ８Ｄ２：ｐ．Ａ１７８Ｖ，ＧＲＭ３：ｐ．Ｒ１８３Ｃ，ＨＥＲＣ１：ｐ
．Ｒ２３３０Ｈ，ＨＮＦ１Ｂ：ｐ．Ｔ４１７Ｍ，ＨＴＲＡ３：ｐ．Ｑ４０３Ｒ，ＩＤＨ１
：ｐ．Ｒ１３２Ｇ，ＩＦＮＡ１０：ｐ．Ｌ８０Ｆ，ＩＦＮＡ１０：ｐ．Ｖ７９Ａ，ＪＨＤ
Ｍ１Ｄ：ｐ．Ｒ３１３Ｈ，ＪＰＨ１：ｐ．Ａ３９５Ｔ，ＫＥＬ：ｐ．Ｖ４１１Ｍ，ＫＩＡ
Ａ０９０７：ｐ．Ｒ５１６ｆｓ，ＫＩＡＡ１７０４：ｐ．Ｄ８８ｄｅｌ，ＫＬＫ６：ｐ．
Ｒ１２０Ｈ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｄ，ＫＲＴＡＰ４−７：ｐ．Ｌ１２１Ｖ，ＫＲＴＡＰ
４−７：ｐ．Ｌ１４８Ｖ，ＫＲＴＡＰ５−４：ｐ．Ｓ１３１Ｃ，ＬＡＴ２：ｐ．Ｌ１８Ｗ
，ＬＩＭＫ２：ｐ．Ｒ２０３Ｈ，ＬＵＭ：ｐ．Ｒ３３０Ｃ，ＭＣＯＬＮ３：ｐ．Ｖ１４１
Ｉ，ＭＧＡＴ４Ｂ：ｐ．Ｔ４４４Ｐ，ＭＵＣ１７：ｐ．Ｖ７７Ｍ，ＭＵＣ１７：ｐ．３２
０４＿３２０５ｉｎｓＰ，ＭＹＯ１Ｄ：ｐ．Ｔ１０９Ｍ，ＭＹＯ６：ｐ．Ｑ９１４ｆｓ，
ＮＡＰ１Ｌ５：ｐ．１４０＿１４１ＥＥ＞Ｅ，ＮＦ１：ｐ．Ｆ１６５８ｆｓ，ＮＨＰ２Ｌ
１：ｐ．Ｒ８４Ｃ，ＮＬＲＰ５：ｐ．Ｒ７３７Ｗ，ＮＰＴＸ１：ｐ．Ａ２６３Ｔ，ＮＵＦ
ＩＰ２：ｐ．Ｑ２９ｄｅｌ，ＯＤＦ４：ｐ．Ｒ６１Ｃ，ＯＲ１１Ｈ１２：ｐ．Ｈ１５４Ｐ
，ＯＲ２Ａ７：ｐ．Ｖ１８Ｉ，ＯＲ２Ｈ１：ｐ．Ｖ２８７Ｉ，ＯＲ２Ｔ１２：ｐ．Ｒ１８
４Ｈ，ＯＲ５Ｄ１３：ｐ．Ｒ２３６Ｃ，ＯＲ５Ｐ２：ｐ．Ａ１００Ｖ，ＯＲ６Ｎ２：ｐ．
Ｒ２９３Ｃ，ＰＡＳＤ１：ｐ．Ａ２３６ｄｅｌ，ＰＣＤＨ１１Ｘ：ｐ．Ｔ４８６Ｍ，ＰＣ
ＤＨＢ１３：ｐ．Ｐ２２１Ｌ，ＰＤＧＦＲＡ：ｐ．Ｅ２２９Ｋ，ＰＤＧＦＲＢ：ｐ．Ｓ６
５０Ｌ，ＰＨＣ３：ｐ．Ｔ３５ｄｅｌ，ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ：ｐ．Ｒ２８７ｆｓ，ＰＩＫ３Ｃ
Ａ：ｐ．Ｍ１Ｖ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｒ８８Ｑ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｍ１０４３Ｖ，ＰＩ
Ｋ３ＣＡ：ｐ．Ｈ１０４７Ｒ，ＰＩＫ３Ｒ１：ｐ．Ｋ３７９Ｎ，ＰＯＤＮＬ１：ｐ．Ａ１
５０Ｖ，ＰＯＴＥＥ：ｐ．Ｖ１６６Ｍ，ＰＯＴＥＧ：ｐ．Ｒ１３６Ｈ，ＰＲＫＣＤ：ｐ．
Ｇ４３２ｆｓ，ＰＲＯＫＲ２：ｐ．Ｖ２９７Ｉ，ＰＴＥＮ：ｐ．Ｃ１３６Ｙ，ＰＴＥＮ：
ｐ．Ｓ１７０Ｎ，ＰＴＥＮ：ｐ．Ｒ１７３Ｈ，ＰＴＥＮ：ｐ．Ｔ２７７Ｉ，ＰＴＥＮ：ｐ
．Ｖ３１７ｆｓ，ＰＴＰＮ１４：ｐ．Ｅ７１６ｄｅｌ，Ｒ３ＨＤＭ２：ｐ．４１２＿４１
３ＱＱ＞Ｑ，ＲＡＢ１１ＦＩＰ５：ｐ．Ｒ１７０Ｈ，ＲＡＳＡＬ３：ｐ．Ｒ８２Ｈ，ＲＢ
１：ｐ．Ｎ３１６ｆｓ，ＲＤＨ８：ｐ．Ａ１９８Ｖ，ＲＥＮ：ｐ．１５＿１６ＬＬ＞Ｌ，
ＲＩＭＢＰ２：ｐ．Ｒ８３０Ｈ，ＳＣＡＦ１１：ｐ．Ｅ９２６ｆｓ，ＳＣＮ７Ａ：ｐ．Ｒ
１３５８Ｈ，ＳＣＮＮ１Ｇ：ｐ．Ｒ５６４Ｈ，ＳＤＨＡＰ２：ｐ．Ｒ３１Ｃ，ＳＤＨＡＰ
３：ｐ．Ａ６６Ｔ，ＳＥＭＧ２：ｐ．Ｒ２９２Ｃ，ＳＨ３ＲＦ２：ｐ．Ｒ３１８Ｃ，ＳＨ
Ｂ：ｐ．Ａ４６０Ｔ，ＳＩＧＬＥＣ１０：ｐ．Ｔ２５０Ｍ，ＳＬＣ１３Ａ５：ｐ．Ｑ２７
３Ｐ，ＳＬＣ１７Ａ９：ｐ．Ｖ３２４Ｉ，ＳＬＣ２２Ａ９：ｐ．Ｒ４０７Ｑ，ＳＬＣ２６
Ａ３：ｐ．Ｖ８８Ｉ，ＳＬＣ５Ａ３：ｐ．Ａ３０２ｆｓ，ＳＬＣ９Ａ４：ｐ．Ｒ６３１Ｈ
，ＳＰＡＭ１：ｐ．Ｒ３４６Ｑ，ＳＰＥＮ：ｐ．Ｅ８０３ｆｓ，ＳＰＴＡ１：ｐ．Ａ２０
１１Ｖ，ＳＵＳＤ５：ｐ．Ｔ５１３Ｍ，ＳＹＮＥ１：ｐ．Ｒ８４６８Ｈ，ＴＡＲＳＬ２：
ｐ．Ｇ３６６Ｄ，ＴＡＳ２Ｒ４１：ｐ．Ａ２５５Ｔ，ＴＡＴ：ｐ．Ｒ３６７Ｈ，ＴＦＰＩ
２：ｐ．Ｒ２０６Ｃ，ＴＨＳＤ７Ｂ：ｐ．Ｒ９０Ｃ，ＴＭＥＭ１４７：ｐ．Ａ９２Ｖ，Ｔ
ＭＥＭ１５６：ｐ．Ｒ８１Ｃ，ＴＭＰＲＳＳ６：ｐ．Ｖ３０２Ｉ，ＴＮＦＳＦ９：ｐ．Ａ
２３２Ｔ，ＴＰ５３：ｐ．Ｃ２３８Ｆ，ＴＰ５３：ｐ．Ｃ２３８Ｙ，ＴＰ５３：ｐ．Ｙ２
３４Ｃ，ＴＰ５３：ｐ．Ｖ２１６Ｍ，ＴＰ５３：ｐ．Ｈ１７９Ｒ，ＴＰ５３：ｐ．Ｔ１５
５Ｎ，ＴＲＡＰＰＣ１０：ｐ．Ｋ１３３ｆｓ，ＴＴＮ：ｐ．Ｒ２１４０２Ｗ，ＴＴＮ：ｐ
．Ｖ１６４０３Ｍ，ＴＵＢＢＰ５：ｐ．Ｖ１０２Ｍ，ＴＹＲＰ１：ｐ．Ｔ３５２ｆｓ，Ｕ
ＢＣ：ｐ．Ｒ７３Ｌ，ＵＧＴ２Ｂ２８：ｐ．Ｐ２８９Ｈ，ＵＳＨ２Ａ：ｐ．Ｒ３７１９Ｈ
，ＷＡＳＨ６Ｐ：ｐ．Ｌ２１１Ｖ，ＺＦＰ４２：ｐ．Ｖ２２７Ｉ，ＺＦＰ４２：ｐ．Ｔ２
６４Ｍ，ＺＮＦ１８１：ｐ．Ｖ３０５Ｇ，ＺＮＦ２８０Ｂ：ｐ．Ｅ４００Ｋ，ＺＮＦ５３
４：ｐ．Ｎ５８３Ｋ，ＺＮＦ５６３：ｐ．Ｗ２０８ｆｓ，ＺＮＦ８４４：ｐ．Ｆ４８７Ｌ
，及びＺＰＢＰ：ｐ．Ｒ１５４Ｃからなる群から選択される突然変異の任意の組み合わせ
を含む、
段落３０〜３６のいずれか一つに記載の医薬組成物。
５０．（ａ）上記対象の集団はＨＮＳＣに罹患しており、
（ｂ）上記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ５４５Ｋ，
ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ５４２Ｋ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ１７５Ｈ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｈ１０
４７Ｒ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２８２Ｗ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２４８Ｑ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２７
３Ｈ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２４８Ｗ，ＴＰ５３：ｐ．Ｇ２４５Ｓ，ＲＨＯＡ：ｐ．Ｅ４０Ｑ
，ＥＰ３００：ｐ．Ｄ１３９９Ｎ，ＨＲＡＳ：ｐ．Ｇ１３Ｖ，ＭＢ２１Ｄ２：ｐ．Ｑ３１
１Ｅ，ＮＦＥ２Ｌ２：ｐ．Ｅ７９Ｑ，ＴＰ５３：ｐ．Ｈ１７９Ｙ，ＦＢＸＷ７：ｐ．Ｒ５
０５Ｇ，ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＦ：ｐ．Ｅ７７Ｋ，ＨＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｄ，ＭＡＰＫ１：ｐ
．Ｅ３２２Ｋ，ＮＦＥ２Ｌ２：ｐ．Ｄ２９Ｈ，ＴＰ５３：ｐ．Ｐ２７８Ｓ，ＴＰ５３：ｐ
．Ｃ２４２Ｆ，ＴＰ５３：ｐ．Ｙ２２０Ｃ，ＴＰ５３：ｐ．Ｈ１９３Ｌ，ＴＰ５３：ｐ．
Ｈ１７９Ｒ，ＴＰ５３：ｐ．Ｖ１５７Ｆ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ１１０Ｌ，ＡＫＮＡＤ１：ｐ
．Ｋ６２０Ｒ，ＡＮＸＡ６：ｐ．Ｒ２３１Ｑ，ＡＰ１Ｇ２：ｐ．Ｄ２４３Ｎ，ＡＴＡＤ５
：ｐ．Ｄ４４１Ｎ，ＡＴＰ６ＡＰ２：ｐ．Ｅ１１９Ｑ，Ｂ２Ｍ：ｐ．Ｍ１Ｉ，ＢＣＬ１１
Ａ：ｐ．Ｅ５７９Ｋ，Ｃ１ｏｒｆ１７２：ｐ．Ｙ３０ｆｓ，Ｃ７ｏｒｆ５７：ｐ．Ｅ３０
Ｋ，ＣＣＤＣ１３５：ｐ．Ｅ３１３Ｋ，ＣＤＨ１２：ｐ．Ｐ７０６Ｔ，ＣＤＨ７：ｐ．Ｑ
２２５Ｋ，ＣＤＫ１１Ｂ：ｐ．Ｅ７９ｄｅｌ，ＣＤＫＮ２Ａ：ｐ．Ｈ８３Ｙ，ＣＨＣＨＤ
４：ｐ．Ｔ７９Ｍ，ＣＩＲＨ１Ａ：ｐ．Ｓ２５０Ｉ，ＣＬＳＴＮ２：ｐ．Ｐ７５９Ｌ，Ｃ
ＲＢ１：ｐ．Ｌ６２８ｆｓ，ＤＥＮＮＤ５Ｂ：ｐ．Ｇ１０２３Ｅ，ＤＮＡＨ５：ｐ．Ｑ１
７９７Ｅ，ＤＳＰ：ｐ．Ｒ１６０Ｇ，ＥＤＡ：ｐ．Ｌ５８Ｆ，ＥＦＣＡＢ６：ｐ．Ｅ１０
０２Ｋ，ＥＬＦ４：ｐ．Ｓ４１５Ｌ，ＥＰ３００：ｐ．Ｃ１１６４Ｙ，ＥＰＨＡ３：ｐ．
Ｔ８０２Ｒ，ＥＰＨＡ６：ｐ．Ｄ９５２Ｈ，ＥＲＢＢ２：ｐ．Ｍ９１６Ｉ，ＥＳＲＲＡ：
ｐ．Ｄ２１９Ｎ，ＦＡＭ１０１Ａ：ｐ．Ｉ８９ｄｅｌ，ＦＢＸＯ２４：ｐ．Ｍ５５３Ｖ，
ＦＣＡＲ：ｐ．Ｖ２３３Ｍ，ＧＰＡＮＫ１：ｐ．Ｙ３５１ｆｓ，ＧＰＲ２０：ｐ．Ｖ３０
０Ｉ，ＧＰＲＡＳＰ１：ｐ．Ｓ７０６Ｌ，ＧＰＲＩＮ３：ｐ．Ｒ６３３ｆｓ，ＧＲＩＤ２
：ｐ．Ｔ６４９ｆｓ，ＧＲＭ３：ｐ．Ｆ６８２Ｌ，ＧＵＣＹ２Ｆ：ｐ．Ｓ４０４Ｌ，ＨＣ
ＲＴＲ２：ｐ．Ｄ１００Ｙ，ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｃ：ｐ．Ｋ３７Ｍ，ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｃ：ｐ．
Ｒ６８Ｐ，ＨＬＸ：ｐ．Ｓ１２Ｔ，ＨＯＸＤ１０：ｐ．Ｙ１５１Ｃ，ＨＰＳ３：ｐ．Ｋ８
１２Ｎ，ＨＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ａ，ＨＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｓ，ＩＦＴ１４０：ｐ．Ｅ６６
４Ｋ，ＩＮＰＰＬ１：ｐ．Ｔ４９３Ｍ，ＩＴＧＡ１０：ｐ．Ｒ６６９Ｑ，ＩＴＧＢ１：ｐ
．Ｄ１５８Ｎ，ＫＩＡＡ１４２９：ｐ．Ｄ１５２６Ｎ，ＫＩＡＡ１４２９：ｐ．Ｓ１３８
Ｆ，ＫＰＲＰ：ｐ．Ｅ５５３ｆｓ，ＫＳＲ２：ｐ．Ｔ５５５Ｍ，ＬＩＮＧＯ２：ｐ．Ｐ４
１０Ｔ，ＬＰＣＡＴ１：ｐ．Ｖ１８７ｄｅｌ，ＭＡＧＥＢ３：ｐ．Ｖ７５Ａ，ＭＡＰ３Ｋ
７：ｐ．Ｅ５２４Ｑ，ＭＡＰ４Ｋ３：ｐ．Ｐ６５７ｆｓ，ＭＡＰ９：ｐ．Ｋ４８５Ｎ，Ｍ
ＡＲＳ２：ｐ．Ｒ４８１Ｑ，ＭＢＯＡＴ７：ｐ．Ｒ４２４Ｗ，ＭＵＣ１６：ｐ．Ｒ１２７
７４Ｈ，ＭＵＣ５Ｂ：ｐ．Ｔ４３８８Ｍ，ＭＹＨ１１：ｐ．Ｅ９９３Ｋ，ＭＹＯＣＤ：ｐ
．Ｔ４９３Ｍ，ＭＹＯＭ１：ｐ．Ｒ６３Ｑ，ＮＡＮＯＳ３：ｐ．Ｓ１８３Ｌ，ＮＣＯＲ１
：ｐ．Ｒ１５６１Ｑ，ＮＣＯＲ１：ｐ．Ｑ１６９Ｅ，ＮＣＲ１：ｐ．Ｄ２１３Ｎ，ＮＦＥ
２Ｌ２：ｐ．Ｅ７９Ｋ，ＯＤＺ１：ｐ．Ｒ３６６Ｍ，ＯＰＮ１ＭＷ：ｐ．Ａ２８５Ｔ，Ｏ
Ｒ２Ｍ２：ｐ．Ａ９５ｆｓ，ＯＲ２Ｍ３：ｐ．Ｍ２７３Ｉ，ＯＲ２Ｔ３３：ｐ．Ｒ１２０
Ｓ，ＯＲ６Ｖ１：ｐ．Ｉ２４８ｆｓ，ＰＡＢＰＣ５：ｐ．Ｐ５８Ｌ，ＰＡＣＳＩＮ１：ｐ
．Ｅ３５９Ｋ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｍ１０４３Ｖ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｈ１０４７Ｌ，Ｐ
ＩＷＩＬ１：ｐ．Ｖ６９９Ｍ，ＰＬＩＮ５：ｐ．４３０＿４３１ｉｎｓＮＧ，ＰＬＸＮＡ
３：ｐ．Ｐ５８Ｓ，ＰＲＢ１：ｐ．Ｒ２７４ｆｓ，ＰＲＳＳ１：ｐ．Ｄ１０７Ｎ，ＲＡＣ
１：ｐ．Ａ１５９Ｖ，ＲＧＳ７：ｐ．Ｌ２１ｆｓ，ＲＰＡ１：ｐ．Ｒ３１Ｈ，ＲＰＬ１８
：ｐ．Ｒ１７８ｆｓ，ＳＦＩ１：ｐ．Ｒ８２１Ｑ，ＳＬＣ３５Ｄ３：ｐ．＊４１７Ｓ，Ｓ
ＬＣ５Ａ７：ｐ．Ｇ３３６Ｃ，ＳＭＡＲＣＡ４：ｐ．Ｐ９１３Ｌ，ＳＴＡＴ３：ｐ．Ｄ６
６１Ｖ，ＳＹＣＰ２：ｐ．Ｋ４７４Ｎ，ＳＹＴ６：ｐ．Ｒ２４９Ｈ，ＴＢＸ２１：ｐ．Ｅ
４９４Ｋ，ＴＨＳＤ７Ａ：ｐ．Ｒ１０４６Ｃ，ＴＨＳＤ７Ａ：ｐ．Ｃ７２８Ｆ，ＴＭＣ３
：ｐ．Ｒ９３４Ｓ，ＴＭＴＣ２：ｐ．Ｔ４０９Ｒ，ＴＰ５３：ｐ．Ｅ２８５Ｋ，ＴＰ５３
：ｐ．Ｃ２７５Ｆ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２７３Ｃ，ＴＰ５３：ｐ．Ｇ２６６Ｅ，ＴＰ５３：
ｐ．Ｇ２６２Ｖ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２４９Ｓ，ＴＰ５３：ｐ．Ｇ２４５Ｖ，ＴＰ５３：ｐ
．Ｃ２３８Ｆ，ＴＰ５３：ｐ．Ｍ２３７Ｉ，ＴＰ５３：ｐ．Ｙ２３６Ｃ，ＴＰ５３：ｐ．
Ｙ２３６Ｄ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ１９６Ｐ，ＴＰ５３：ｐ．ＰＨＨＥＲＣ１７７ｄｅｌ，Ｔ
Ｐ５３：ｐ．Ｖ１７３Ｌ，ＴＰ５３：ｐ．Ｖ１７３Ｍ，ＴＰ５３：ｐ．Ｙ１６３Ｃ，ＴＰ
５３：ｐ．Ｐ１５１Ｔ，ＴＰ５３：ｐ．Ｖ１４３Ｍ，ＴＰ５３：ｐ．Ｐ５８ｆｓ，ＵＲＩ
１：ｐ．Ｓ１３ｆｓ，ＺＮＦ１７７：ｐ．Ｋ３８４Ｎ，ＺＮＦ７５０：ｐ．Ｓ９６ｆｓ，
及びＺＺＺ３：ｐ．Ｒ５Ｑからなる群から選択される突然変異の任意の組み合わせを含む
、
段落３０〜３６のいずれか一つに記載の医薬組成物。
５１．（ａ）上記対象の集団はＫＩＲＣに罹患しており、
（ｂ）上記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＷＡＳＨ３Ｐ：ｐ．Ｇ１７５Ｓ，
ＶＨＬ：ｐ．Ｌ８９Ｈ，ＶＨＬ：ｐ．Ｓ１１１Ｎ，ＷＤＲ５２：ｐ．Ｖ１２２７Ｇ，ＫＲ
Ｔ１：ｐ．５５２＿５５９ＹＧＳＧＧＳＳＹ＞Ｙ，ＫＲＴＡＰ１−１：ｐ．Ｓ３４Ｃ，Ｐ
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，ＩＶＬ：ｐ．ＥＱＱＥＧＱＬＫＨＰ１６７ｄｅｌ，ＫＡＮＫ４：ｐ．Ｓ２５３Ｐ，ＫＣ
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ＳＧＧ５５７ｄｅｌ，ＫＲＴ２：ｐ．Ｌ２９９Ｗ，ＫＲＴ４：ｐ．Ｆ１５４ｆｓ，ＫＲＴ
ＡＰ１０−６：ｐ．４９＿４９Ｐ＞ＰＳＣＣＡＰ，ＫＲＴＡＰ５−７：ｐ．Ｃ１２０Ｙ，
ＫＲＴＡＰ９−２：ｐ．ＣＣＱＰ１４０ｄｅｌ，ＬＡＲＳ：ｐ．Ｐ１８５ｆｓ，ＬＣＰ１
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ＤＨ１５：ｐ．Ｃ１７１３Ｆ，ＰＣＮＴ：ｐ．Ｇ１３６Ｓ，ＰＧＭ５：ｐ．Ｇ４２６ｆｓ
，ＰＧＰＥＰ１Ｌ：ｐ．Ｒ１６４ｆｓ，ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ：ｐ．Ｆ１４７３Ｌ，ＰＩＫ３Ｃ
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，ＰＬＩＮ４：ｐ．Ｔ３４７Ｉ，ＰＯＤＸＬ：ｐ．２８＿３０ＰＳＰ＞Ｐ，ＰＯＬＲ１Ｃ
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Ｔ，ＰＲＸ：ｐ．Ｐ５４９Ｌ，ＰＳＤ３：ｐ．Ｔ５６３Ｐ，ＰＴＣＨ１：ｐ．Ｐ６８９Ｈ
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．Ｆ９４６Ｌ，ＲＨＥＢ：ｐ．Ｙ３５Ｎ，ＲＩＭＢＰ３：ｐ．Ａ３９６ｄｅｌ，ＲＩＮ３
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Ａ：ｐ．Ｇ２７２ｆｓ，ＶＨＬ：ｐ．Ｇ３９Ｓ，ＶＨＬ：ｐ．Ｓ６５Ｌ，ＶＨＬ：ｐ．Ｎ
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：ｐ．Ｒ１０７Ｐ，ＶＨＬ：ｐ．Ｓ１１１Ｒ，ＶＨＬ：ｐ．Ｈ１１５Ｎ，ＶＨＬ：ｐ．Ｄ
１２１Ｙ，ＶＨＬ：ｐ．Ｇ１２３ｆｓ，ＶＨＬ：ｐ．Ｄ１２６ｆｓ，ＶＨＬ：ｐ．Ｌ１２
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ＨＬ：ｐ．Ｌ１５８Ｐ，ＶＨＬ：ｐ．Ｑ１６４ｆｓ，ＶＨＬ：ｐ．Ｌ１８４Ｐ，ＶＨＬ：
ｐ．Ｌ１８８Ｐ，ＷＡＳＨ６Ｐ：ｐ．３１５＿３１６ｉｎｓＡＰＰ，ＷＡＳＨ６Ｐ：ｐ．
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１Ｙ，ＺＮＦ６８７：ｐ．Ｆ８５８Ｃ，ＺＮＦ７３２：ｐ．Ｅ２２７Ｑ，ＺＮＦ８８０：
ｐ．Ｑ４０６Ｒ，ＺＰ３：ｐ．Ｖ３６２ｆｓ，及びＺＲＡＮＢ１：ｐ．＊７３５ｆｓから
なる群から選択される突然変異の任意の組み合わせを含む、
段落３０〜３６のいずれか一つに記載の医薬組成物。
５２．（ａ）上記対象の集団はＬＡＭＬに罹患しており、
（ｂ）上記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＮＰＭ１：ｐ．Ｗ２８８ｆｓ，Ｄ
ＮＭＴ３Ａ：ｐ．Ｒ８８２Ｈ，ＮＰＭ１：ｐ．Ｌ２８７ｆｓ，ＩＤＨ２：ｐ．Ｒ１４０Ｑ
，ＩＤＨ１：ｐ．Ｒ１３２Ｃ，ＦＬＴ３：ｐ．Ｄ８３５Ｙ，ＤＮＭＴ３Ａ：ｐ．Ｒ８８２
Ｃ，ＦＬＴ３：ｐ．６００＿６０１ｉｎｓＦＲＥＹＥＹＤ，ＩＤＨ１：ｐ．Ｒ１３２Ｈ，
ＮＲＡＳ：ｐ．Ｇ１３Ｄ，Ｕ２ＡＦ１：ｐ．Ｓ３４Ｆ，ＫＩＴ：ｐ．Ｄ８１６Ｖ，ＦＬＴ
３：ｐ．Ｄ８３５Ｅ，ＩＤＨ２：ｐ．Ｒ１７２Ｋ，ＮＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｄ，ＷＴ１：ｐ
．Ｓ３８１ｆｓ，ＡＢＴＢ１：ｐ．Ｌ２４９ｆｓ，ＤＮＭＴ３Ａ：ｐ．Ｒ７３６Ｈ，ＦＬ
Ｔ３：ｐ．Ｄ８３５Ｈ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｄ，ＮＰＭ１：ｐ．Ｌ２８７ｆｓ，ＮＲＡ
Ｓ：ｐ．Ｑ６１Ｈ，ＮＲＡＳ：ｐ．Ｑ６１Ｋ，ＰＨＡＣＴＲ１：ｐ．Ｖ２５１ｆｓ，ＲＢ
ＢＰ４：ｐ．Ｅ３３０Ｋ，ＲＵＮＸ１：ｐ．Ｒ１３５Ｇ，及びＵ２ＡＦ１：ｐ．Ｓ３４Ｙ
からなる群から選択される突然変異の任意の組み合わせを含む、
段落３０〜３６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
５３．（ａ）上記対象の集団はＬＵＡＤに罹患しており、
（ｂ）上記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｃ，ＫＲＡ
Ｓ：ｐ．Ｇ１２Ｖ，ＥＧＦＲ：ｐ．Ｌ８５８Ｒ，Ｕ２ＡＦ１：ｐ．Ｓ３４Ｆ，ＫＲＡＳ：
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．Ｅ５４５Ｋ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２７３Ｌ，ＥＧＦＲ：ｐ．ＥＬＲＥＡ７４６ｄｅｌ，Ｋ
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ＫＲＡＳ：ｐ．Ｑ６１Ｌ，ＭＹＨ１０：ｐ．Ｌ１０９１ｆｓ，ＮＲＡＳ：ｐ．Ｑ６１Ｌ，
ＯＲ４Ｃ３：ｐ．Ｈ１３０ｆｓ，ＰＩ１５：ｐ．Ｖ２２Ｆ，ＲＡＤ５０：ｐ．Ｄ６９Ｙ，
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５３：ｐ．Ｒ２４９Ｇ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２４８Ｐ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ１７５Ｈ，ＴＰ５
３：ｐ．Ｙ１６３Ｃ，ＴＰ５３：ｐ．Ａ１５９Ｐ，ＴＰ５３：ｐ．Ｖ１５７Ｆ，ＴＰ５３
：ｐ．Ｇ１５４Ｖ，ＡＢＣＢ１：ｐ．Ｒ４６７Ｌ，ＡＣＢＤ３：ｐ．Ｒ２２４Ｌ，ＡＣＴ
Ａ１：ｐ．Ｇ２７５Ｃ，ＡＣＴＮ２：ｐ．Ｄ８９３Ｙ，ＡＤＡＭ３０：ｐ．Ｑ７４１Ｈ，
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５９Ｗ，ＡＤＣＹ２：ｐ．Ｐ１０１６Ｔ，ＡＤＣＹ５：ｐ．Ｇ６２３Ｃ，ＡＦＰ：ｐ．Ａ
１８２Ｇ，ＡＨＤＣ１：ｐ．Ｐ１５５Ｑ，ＡＫＡＰ１：ｐ．ＬＤＲＮＥＥＧ３１７ｄｅｌ
，ＡＬＫＢＨ１：ｐ．Ｋ１３７Ｅ，ＡＮＫ２：ｐ．Ｑ３０７６Ｌ，ＡＮＫＲＤ４４：ｐ．
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ｐ．Ｑ２６１Ｌ，ＡＲＡＰ３：ｐ．Ｒ１２２６Ｌ，ＡＲＦＩＰ２：ｐ．Ｒ８６Ｌ，ＡＲＨ
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Ｌ，ＡＳＰＭ：ｐ．Ｓ２４０Ｆ，ＡＳＸＬ３：ｐ．Ｐ１４７０Ｑ，ＡＴＲＮ：ｐ．Ｐ１９
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１４５９Ｓ，ＢＥＮＤ２：ｐ．Ｐ５３６Ｑ，ＢＭＳ１：ｐ．Ｇ４５５Ｖ，ＢＲＡＦ：ｐ．
Ｖ６００Ｅ，ＢＲＡＦ：ｐ．Ｇ４６６Ｖ，ＢＲＤ９：ｐ．Ｇ３３０Ｗ，ＢＲＦ１：ｐ．Ｖ
４６９Ｌ，ＢＲＷＤ３：ｐ．Ｈ１６０Ｎ，ＢＴＲＣ：ｐ．Ｇ２６０Ｗ，Ｃ１１ｏｒｆ６８
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，Ｃ１８ｏｒｆ８：ｐ．Ｍ６１Ｉ，Ｃ１ＧＡＬＴ１：ｐ．Ｇ２９９Ｖ，Ｃ１ｏｒｆ１７３
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１Ｌ，Ｃ２ｏｒｆ５３：ｐ．Ｐ２７２Ｈ，Ｃ３ｏｒｆ２０：ｐ．Ｒ７４０Ｌ，Ｃ７：ｐ．
Ｒ６８７Ｓ，Ｃ７ｏｒｆ５８：ｐ．Ｇ１４０Ｗ，Ｃ７ｏｒｆ５８：ｐ．Ｒ２３８Ｌ，ＣＡ
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ＣＡＤＰＳ：ｐ．Ｒ９５９Ｓ，ＣＡＬＢ２：ｐ．Ｒ２５８Ｃ，ＣＡＭＫ２Ｂ：ｐ．Ｇ１３
１Ｖ，ＣＡＲＤ１１：ｐ．Ｉ１０６５Ｍ，ＣＣＤＣ１１１：ｐ．Ｒ４１７Ｌ，ＣＣＤＣ１
４１：ｐ．Ｅ１２０４Ｖ，ＣＣＤＣ１９：ｐ．Ｒ２７９Ｌ，ＣＣＤＣ１９：ｐ．Ｒ２０７
Ｌ，ＣＣＫＡＲ：ｐ．Ｌ２７１Ｍ，ＣＤ１Ｂ：ｐ．Ｗ４１Ｌ，ＣＤＨ１０：ｐ．Ｓ５７７
Ｒ，ＣＤＨ１０：ｐ．Ｒ４７２Ｃ，ＣＤＨ１０：ｐ．Ｒ１２８Ｓ，ＣＤＨ１８：ｐ．Ａ７
２１Ｓ，ＣＤＨ２０：ｐ．Ｐ４３３Ｈ，ＣＤＨ６：ｐ．Ｑ２３７Ｋ，ＣＤＫ１３：ｐ．Ｒ
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１２９ｆｓ，ＣＨＮ１：ｐ．Ｋ２６４Ｎ，ＣＨＲＮＡ４：ｐ．Ｓ３９６Ｒ，ＣＨＲＮＡ９
：ｐ．Ｐ３６１Ｑ，ＣＬＣＮＫＡ：ｐ．Ｐ１２４Ｑ，ＣＬＥＣ１２Ｂ：ｐ．Ｗ２１７Ｌ，
ＣＬＫ４：ｐ．Ｒ６８Ｌ，ＣＮＴＦＲ：ｐ．Ｄ２５２Ｙ，ＣＮＴＮ６：ｐ．Ｒ８０７Ｍ，
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．Ｇ６１２Ｗ，ＣＯＬ５Ａ２：ｐ．Ｇ５１６Ｗ，ＣＯＬ９Ａ１：ｐ．Ｐ２１１Ｑ，ＣＰＥ
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ＰＡＫ：ｐ．Ｓ１８０ｆｓ，ＣＲＯＴ：ｐ．Ｑ５８０Ｈ，ＣＲＴＣ３：ｐ．Ｓ３６３Ｌ，
ＣＳＭＤ２：ｐ．Ｐ１８５５Ｑ，ＣＳＭＤ３：ｐ．Ｔ２８１０Ｎ，ＣＳＭＤ３：ｐ．Ｐ２
７２７Ｔ，ＣＳＭＤ３：ｐ．Ｑ１７４Ｈ，ＣＵＢＮ：ｐ．Ｇ５９６Ｃ，ＣＵＬ４Ｂ：ｐ．
Ｒ９１Ｓ，ＣＵＬ７：ｐ．Ｌ３７１Ｆ，ＣＸＣＬ９：ｐ．Ｋ１２２Ｎ，ＣＸＣＲ４：ｐ．
Ｅ３４５Ｑ，ＣＸｏｒｆ５９：ｐ．Ｒ１９８Ｍ，ＣＹＰ１１Ｂ１：ｐ．Ｒ４９８Ｇ，ＣＹ
Ｐ２７Ａ１：ｐ．Ｐ１１２Ｑ，ＣＹＰ２Ｂ６：ｐ．Ａ４４４Ｅ，ＤＡＣＨ２：ｐ．Ｒ５３
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４８４Ｗ，ＺＮＦ８３１：ｐ．Ｑ６１７Ｋ，ＺＮＦ９８：ｐ．Ｃ４９２Ｆ，及びＺＳＷＩ
Ｍ２：ｐ．Ｓ２１４Ｙからなる群から選択される突然変異の任意の組み合わせを含む、
段落３０〜３６のいずれか一つに記載の医薬組成物。
５４．（ａ）上記対象の集団はＬＵＳＣに罹患しており、
（ｂ）上記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ５４５Ｋ，
ＴＰ５３：ｐ．Ｒ１５８Ｌ，ＫＲＴＡＰ５−５：ｐ．ＧＣＧ４７ｄｅｌ，ＮＦＥ２Ｌ２：
ｐ．Ｅ７９Ｑ，ＣＤＫＮ２Ａ：ｐ．Ｄ１０８Ｙ，ＤＨＸ９：ｐ．Ｖ４０Ｇ，ＭＡＦＡ：ｐ
．２０７＿２０８ＨＨ＞Ｈ，ＮＦＥ２Ｌ２：ｐ．Ｒ３４Ｑ，ＰＢＸ２：ｐ．Ｙ２６２Ｆ，
ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ５４２Ｋ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２７３Ｌ，ＴＰ５３：ｐ．Ｃ２４２Ｆ
，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ１７５Ｇ，ＴＰ５３：ｐ．Ｙ１６３Ｃ，ＴＰ５３：ｐ．Ｖ１５７Ｆ，
ＡＩＣＤＡ：ｐ．Ｒ１３１Ｇ，ＡＬＰＫ２：ｐ．Ｄ５３Ｎ，ＡＮＫＦＮ１：ｐ．Ｍ２８０
Ｉ，ＡＲＰＣ１Ａ：ｐ．Ｆ２１２Ｌ，ＡＳＸＬ２：ｐ．Ｓ１０８１Ｌ，Ｃ１ｏｒｆ７４：
ｐ．Ｄ２５４Ｎ，Ｃ３ｏｒｆ３０：ｐ．Ｄ２２７Ｅ，ＣＣＤＣ１２１：ｐ．Ｗ３９７Ｌ，
ＣＨＮ２：ｐ．Ｉ４３Ｍ，ＣＬＥＣ４Ｃ：ｐ．Ｒ１７９Ｌ，ＣＬＮ３：ｐ．Ｇ２０６Ｓ，
ＣＮＴＮ５：ｐ．Ｔ１７８Ｎ，ＣＯＬ１２Ａ１：ｐ．Ｇ２７５３Ｃ，ＣＰＳ１：ｐ．Ｔ８
５５Ｋ，ＣＳＭＤ３：ｐ．Ｔ１０９４Ｋ，ＣＳＭＤ３：ｐ．Ｑ６９１Ｋ，ＤＤＸ１１：ｐ
．Ｒ１６７Ｔ，ＥＧＦＲ：ｐ．Ｌ８６１Ｑ，ＥＭＥ１：ｐ．Ｄ５７０Ｈ，ＥＰ３００：ｐ
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Ｍ１３５Ｂ：ｐ．Ｑ２８５Ｈ，ＦＡＭ４７Ａ：ｐ．Ｇ３７２Ｗ，ＦＢＸＷ７：ｐ．Ｒ５０
５Ｇ，ＦＧＦＲ３：ｐ．Ｓ２４９Ｃ，ＧＡＬＮＴ１３：ｐ．Ｇ３５８Ｃ，ＧＮＬ３Ｌ：ｐ
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ＰＬＣＥ１：ｐ．Ｇ４３９Ｃ，ＰＲＳＳ５７：ｐ．Ｅ３９Ｑ，ＰＹＨＩＮ１：ｐ．Ｇ１４
８Ａ，ＲＡＮＢＰ６：ｐ．Ｉ９８４Ｌ，ＲＢＭＸＬ１：ｐ．Ｇ３０５Ｃ，ＲＥＧ１Ｂ：ｐ
．Ｍ６７Ｉ，ＲＧＳ６：ｐ．Ｗ３６６Ｌ，ＲＮＦ５：ｐ．Ｔ１３６Ｉ，ＲＰ１：ｐ．Ｓ１
７７１Ｌ，ＲＲＰ１５：ｐ．Ｌ２１４Ｆ，ＲＹＲ２：ｐ．Ｅ７１１Ｋ，ＳＡＭＤ３：ｐ．
Ｑ２０６Ｈ，ＳＬＩＴＲＫ３：ｐ．Ｒ２１４Ｌ，ＳＯＮ：ｐ．Ｓ９０８Ｌ，ＳＰ４：ｐ．
Ｅ１１ｄｅｌ，ＳＴＫ１１：ｐ．Ｇ２７９ｆｓ，ＴＡＲＢＰ１：ｐ．Ｌ７８２Ｖ，ＴＢＣ
Ｄ：ｐ．Ｒ４７６Ｃ，ＴＭＰＲＳＳ１１Ｆ：ｐ．Ｒ２７４Ｑ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ３３７Ｌ
，ＴＰ５３：ｐ．Ｅ２７１Ｋ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２６７Ｐ，ＴＰ５３：ｐ．Ｇ２４５Ｖ，
ＴＰ５３：ｐ．Ｙ２３４Ｃ，ＴＰ５３：ｐ．Ｙ２２０Ｃ，ＴＰ５３：ｐ．Ｈ２１４Ｒ，Ｔ
Ｐ５３：ｐ．Ｈ１９３Ｌ，ＴＰ５３：ｐ．Ｈ１７９Ｌ，ＴＰＴＥ：ｐ．Ｍ５４１Ｉ，ＴＲ
ＩＭ７：ｐ．Ｌ３３２Ｉ，ＴＴＮ：ｐ．Ｔ３２４２５Ｍ，ＺＦＰ３６Ｌ２：ｐ．Ｄ２４０
Ｎ，ＺＮＦ２０８：ｐ．Ｈ８８３Ｑ，ＺＮＦ４８：ｐ．Ｒ２３５Ｈ，ＺＮＦ６２６：ｐ．
Ｋ４７３Ｒ，ＺＮＦ６７６：ｐ．Ｐ４３Ｔ，ＺＺＺ３：ｐ．Ｒ１６２Ｑからなる群から選
択される突然変異の任意の組み合わせを含む、
段落３０〜３６のいずれか一つに記載の医薬組成物。
５５．（ａ）上記対象の集団はＯＶに罹患しており、
（ｂ）上記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２７３Ｈ，ＴＰ
５３：ｐ．Ｙ２２０Ｃ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２４８Ｑ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ１７５Ｈ，ＴＰ５
３：ｐ．Ｒ２７３Ｃ，ＴＰ５３：ｐ．Ｉ１９５Ｔ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２４８Ｗ，ＴＰ５３
：ｐ．Ｒ２８２Ｗ，ＴＰ５３：ｐ．Ｃ１７６Ｙ，ＴＰ５３：ｐ．Ｖ１５７Ｆ，ＴＰ５３：
ｐ．Ｓ２４１Ｆ，ＴＰ５３：ｐ．Ｈ１７９Ｒ，ＴＰ５３：ｐ．Ｇ２４５Ｓ，ＴＰ５３：ｐ
．Ｈ１９３Ｒ，ＡＤＣＹ２：ｐ．Ｖ８８８Ｉ，Ｂ２Ｍ：ｐ．Ｍ１Ｖ，ＢＡＰ１：ｐ．Ｒ２
２７Ｃ，ＣＹＰ４Ａ１１：ｐ．Ｖ１８５Ｆ，ＤＮＡＨ５：ｐ．Ｒ３１９７Ｑ，ＧＡＲＴ：
ｐ．Ｋ８０７ｆｓ，ＧＲＩＮ２Ｂ：ｐ．Ｒ５１９Ｑ，ＨＲＮＲ：ｐ．Ｍ１ｆｓ，ＫＬＨＬ
２９：ｐ．Ｌ７１６ｆｓ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｖ，ＭＧＡ：ｐ．Ｒ２４３５Ｑ，ＭＹＯ
３Ａ：ｐ．Ｎ５２５Ｓ，ＮＰＡＳ２：ｐ．Ｑ２０１Ｒ，ＮＲＡＳ：ｐ．Ｑ６１Ｒ，ＰＤＡ
Ｐ１：ｐ．Ｋ５５ｆｓ，ＰＧＡＰ１：ｐ．Ｆ５６５Ｃ，ＴＰ５３：ｐ．Ｓ３１５ｆｓ，Ｔ
Ｐ５３：ｐ．Ｃ２７５Ｙ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２７３Ｌ，ＴＰ５３：ｐ．Ｖ２７２Ｍ，ＴＰ
５３：ｐ．Ｇ２６６Ｖ，ＴＰ５３：ｐ．Ｇ２６６Ｒ，ＴＰ５３：ｐ．Ｄ２５９Ｙ，ＴＰ５
３：ｐ．Ｐ２５０Ｌ，ＴＰ５３：ｐ．Ｇ２４５Ｄ，ＴＰ５３：ｐ．Ｇ２４５Ｖ，ＴＰ５３
：ｐ．Ｇ２４４Ｃ，ＴＰ５３：ｐ．Ｃ２３８ｆｓ，ＴＰ５３：ｐ．Ｙ２３６Ｃ，ＴＰ５３
：ｐ．Ｙ２３４Ｃ，ＴＰ５３：ｐ．Ｖ２１６Ｍ，ＴＰ５３：ｐ．Ｓ２１５Ｒ，ＴＰ５３：
ｐ．Ｙ２０５Ｃ，ＴＰ５３：ｐ．Ｌ１９４Ｒ，ＴＰ５３：ｐ．Ｐ１９１ｄｅｌ，ＴＰ５３
：ｐ．Ｙ１６３Ｃ，ＴＰ５３：ｐ．Ａ１５９Ｖ，ＴＰ５３：ｐ．Ｋ１３２Ｎ，ＴＲＰＣ７
：ｐ．Ｄ２１０Ｖ，ＵＸＳ１：ｐ．Ｖ１００Ｌ，ＷＮＴ１１：ｐ．Ｃ３４４Ｙ，及びＺＮ
Ｆ２９５：ｐ．Ｅ８８５Ａからなる群から選択される突然変異の任意の組み合わせを含む
、
段落３０〜３６のいずれか一つに記載の医薬組成物。
５６．（ａ）上記対象の集団はＲＥＡＤに罹患しており、
（ｂ）上記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｖ，ＴＰ５
３：ｐ．Ｒ２７３Ｈ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ａ１４６Ｔ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｄ，ＴＰ５３：
ｐ．Ｒ１７５Ｈ，ＡＫＡＰ９：ｐ．Ｌ３４８２Ｉ，ＡＰＢＡ１：ｐ．Ｅ６２４Ｋ，ＢＡＧ
５：ｐ．Ｄ４３９Ｎ，Ｃ１７ｏｒｆ９７：ｐ．Ｅ２３０Ｄ，ＣＤＨ２３：ｐ．Ｆ１７７Ｌ
，ＣＥＲＳ３：ｐ．Ｅ９５Ｄ，ＤＮＡＨ５：ｐ．Ｒ９８２Ｈ，ＥＲＢＢ２：ｐ．Ｖ８４２
Ｉ，ＧＡＢＲＢ３：ｐ．Ｄ５００Ｎ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１３Ｄ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｃ
，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｓ，ＬＲＰ６：ｐ．Ｒ６７５Ｑ，ＭＡＣＦ１：ｐ．Ｆ７２２Ｌ，
ＭＢＯＡＴ２：ｐ．Ｒ４３Ｑ，ＭＹＯ１Ｄ：ｐ．Ｅ２４６Ｋ，ＮＬＲＣ４：ｐ．Ｅ４０９
Ｋ，ＮＲＡＰ：ｐ．Ｅ３２７Ｋ，ＮＲＡＳ：ｐ．Ｑ６１Ｋ，ＰＣＤＨ１５：ｐ．Ｒ１５５
２Ｉ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｎ３４５Ｋ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ５４５Ｋ，ＰＯＬＥ：ｐ．
Ｓ４５９Ｆ，ＰＰＰ２Ｒ２Ｂ：ｐ．Ｐ３２６Ｌ，ＳＭＡＤ４：ｐ．Ｒ３６１Ｈ，ＴＰ５３
：ｐ．Ｒ２４８Ｗ，ＺＦＰ２：ｐ．Ｒ１５０Ｉ，及びＺＮＦ５６３：ｐ．Ｋ２６Ｎからな
る群から選択される突然変異の任意の組み合わせを含む、
段落３０〜３６のいずれか一つに記載の医薬組成物。
５７．（ａ）上記対象の集団はＳＫＣＭに罹患しており、
（ｂ）上記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＢＲＡＦ：ｐ．Ｖ６００Ｅ，ＮＲ
ＡＳ：ｐ．Ｑ６１Ｒ，ＮＲＡＳ：ｐ．Ｑ６１Ｋ，ＨＳＤ１７Ｂ７Ｐ２：ｐ．Ｎ１７５Ｓ，
ＢＲＡＦ：ｐ．Ｖ６００Ｋ，ＤＩＳＰ１：ｐ．Ｇ７３２Ｌ，ＩＤＨ１：ｐ．Ｒ１３２Ｃ，
ＮＲＡＳ：ｐ．Ｑ６１Ｌ，ＭＵＣ１６：ｐ．Ｐ５１１９Ｓ，ＲＡＣ１：ｐ．Ｐ２９Ｓ，Ｗ
ＡＳＨ３Ｐ：ｐ．Ｇ１７５Ｓ，ＡＧＡＰ９：ｐ．Ｍ２４８Ｖ，Ｃ１５ｏｒｆ２３：ｐ．Ｓ
２４Ｆ，ＤＮＡＨ５：ｐ．Ｄ３２３６Ｎ，ＳＰＴＬＣ３：ｐ．Ｒ９７Ｋ，ＴＭＣ５：ｐ．
Ｒ２７６Ｃ，ＣＦＢ：ｐ．Ｒ３１４Ｍ，ＦＲＧ１Ｂ：ｐ．Ａ５０Ｐ，ＩＮＭＴ：ｐ．Ｓ２
１２Ｆ，ＬＯＣ６４９３３０：ｐ．Ｇ９３Ｅ，ＭＡＰ２Ｋ１：ｐ．Ｐ１２４Ｓ，ＲＧＳ７
：ｐ．Ｒ４４Ｃ，ＳＴＫ１９：ｐ．Ｄ８９Ｎ，ＡＤＡＭ３０：ｐ．Ｇ９７Ｌ，ＡＲＬ１６
：ｐ．Ｇ６Ｒ，ＡＲＭＣ４：ｐ．Ｅ２２Ｋ，ＢＲＡＦ：ｐ．Ｋ６０１Ｅ，ＣＡＰＮ１３：
ｐ．Ｐ４０５Ｓ，ＣＤ１Ｃ：ｐ．Ｒ８９Ｃ，ＣＬＣＣ１：ｐ．Ｐ４０６Ｑ，ＣＮＴＮ５：
ｐ．Ｓ３７９Ｆ，ＤＮＡＨ５：ｐ．Ｒ７４２Ｑ，ＥＥＦ１Ｂ２：ｐ．Ｓ４３Ｇ，ＦＲＧ１
Ｂ：ｐ．Ｉ５９Ｖ，ＧＡＢＲＧ１：ｐ．Ｅ２０５Ｋ，ＩＡＲＳ２：ｐ．Ｒ８３２Ｃ，ＩＬ
３２：ｐ．Ｄ２１８ｆｓ，ＩＳＸ：ｐ．Ｒ８６Ｃ，ＫＬＨＤＣ７Ａ：ｐ．Ｅ６３５Ｋ，Ｎ
ＡＰ１Ｌ４：ｐ．Ｐ２８５Ｑ，ＮＢＰＦ１０：ｐ．Ｑ９０８Ｅ，ＯＲ２Ａ５：ｐ．Ｓ７１
Ｌ，ＯＲ４Ｅ２：ｐ．Ｒ２２６Ｑ，ＯＲ４Ｍ１：ｐ．Ｇ４１Ｅ，ＯＲ４Ｍ２：ｐ．Ｓ２６
８Ｆ，ＯＲ４Ｎ２：ｐ．Ｇ４１Ｅ，ＯＲ５１Ｂ２：ｐ．Ｓ１６３Ｌ，ＰＣＤＨＧＣ５：ｐ
．Ｒ２９３Ｃ，ＰＣＬＯ：ｐ．Ｒ４１３３Ｃ，ＰＨＧＤＨ：ｐ．Ｇ１７３Ｌ，ＰＯＴＥＧ
：ｐ．Ｄ５１Ｎ，ＰＰＰ６Ｃ：ｐ．Ｒ３０１Ｃ，ＰＲＡＭＥＦ１１：ｐ．Ｃ８４Ｓ，ＰＳ
Ｇ９：ｐ．Ｅ４０４Ｋ，ＰＴＰＲＢ：ｐ．Ｄ１５６０Ｎ，ＲＮＦ１５２：ｐ．Ｐ９５Ｓ，
ＳＰＡＧ１６：ｐ．Ｐ４８８Ｓ，ＳＰＡＴＡ８：ｐ．Ｅ１８Ｋ，ＴＡＦ１Ａ：ｐ．Ｒ１７
２Ｍ，ＴＣＥＢ３Ｃ：ｐ．Ｅ３０８Ｋ，ＴＨＳＤ７Ｂ：ｐ．Ｅ１２６Ｋ，ＴＴＮ：ｐ．Ｅ
１２１２９Ｋ，ＸＩＲＰ２：ｐ．Ｄ２４３９Ｎ，及びＺＮＦ８３１：ｐ．Ｒ１３９３Ｑか
らなる群から選択される突然変異の任意の組み合わせを含む、
段落３０〜３６のいずれか一つに記載の医薬組成物。
５８．（ａ）上記対象の集団はＵＣＥＣに罹患しており、
（ｂ）上記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＲＰＬ２２：ｐ．Ｋ１５ｆｓ，Ｐ
ＴＥＮ：ｐ．Ｒ１３０Ｇ，ＰＴＥＮ：ｐ．Ｒ１３０Ｑ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｄ，ＫＲＡ
Ｓ：ｐ．Ｇ１２Ｖ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｈ１０４７Ｒ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｒ８８Ｑ，Ｐ
ＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ５４５Ｋ，ＰＴＥＮ：ｐ．Ｖ３１７ｆｓ，ＦＧＦＲ２：ｐ．Ｓ２５２
Ｗ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ５４２Ｋ，ＣＴＮＮＢ１：ｐ．Ｓ３７Ｆ，ＰＯＬＥ：ｐ．Ｐ２
８６Ｒ，ＰＰＰ２Ｒ１Ａ：ｐ．Ｐ１７９Ｒ，ＣＴＮＮＢ１：ｐ．Ｓ３７Ｃ，ＫＲＡＳ：ｐ
．Ｇ１３Ｄ，ＣＴＮＮＢ１：ｐ．Ｄ３２Ｎ，ＣＴＮＮＢ１：ｐ．Ｓ３３Ｆ，ＣＴＮＮＢ１
：ｐ．Ｇ３４Ｒ，ＫＩＡＡ２０２６：ｐ．Ｒ５７４Ｃ，ＬＩＭＣＨ１：ｐ．Ｒ８０６ｆｓ
，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｈ１０４７Ｌ，ＡＬＰＫ２：ｐ．Ｋ５２３ｆｓ，ＣＴＮＮＢ１：ｐ
．Ｓ３３Ｃ，ＦＢＸＷ７：ｐ．Ｒ５０５Ｃ，ＨＰＤ：ｐ．Ｒ２８４ｆｓ，ＫＲＡＳ：ｐ．
Ｇ１２Ａ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｒ９３Ｑ，ＰＯＬＥ：ｐ．Ｖ４１１Ｌ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ
２４８Ｗ，ＡＢＣＡ１１Ｐ：ｐ．Ｒ３８５Ｉ，ＡＢＩ１：ｐ．Ｋ４４５Ｎ，ＡＣＳＭ２Ｂ
：ｐ．Ｋ１９５Ｎ，ＡＰＯＢ：ｐ．Ｆ３１０２Ｌ，ＡＳＣＣ３：ｐ．Ｒ１３６Ｑ，Ｃ１２
ｏｒｆ４：ｐ．Ｒ３３５Ｑ，ＣＣＤＣ１３２：ｐ．Ｒ８３８Ｃ，ＣＨＤ４：ｐ．Ｒ９７５
Ｈ，ＣＳＤＥ１：ｐ．Ｒ２２０Ｃ，ＣＴＮＮＢ１：ｐ．Ｄ３２Ｙ，ＣＴＮＮＢ１：ｐ．Ｓ
３３Ｙ，ＣＴＮＮＢ１：ｐ．Ｔ４１Ｉ，ＥＸＯＣ１：ｐ．Ｒ５８８Ｃ，ＦＢＸＷ７：ｐ．
Ｒ４６５Ｈ，ＦＧＦＲ２：ｐ．Ｎ５４９Ｋ，ＦＵＢＰ１：ｐ．Ｒ４３０Ｃ，ＧＥＮ１：ｐ
．Ｓ５０９Ｌ，ＩＫ：ｐ．Ｅ９０ｆｓ，ＫＩＦ２０Ｂ：ｐ．Ｅ５４Ｋ，ＭＡＸ：ｐ．Ｈ２
８Ｒ，ＭＢＯＡＴ２：ｐ．Ｒ４３Ｑ，ＭＥＴＴＬ１４：ｐ．Ｒ２９８Ｐ，ＭＦＧＥ８：ｐ
．Ｄ１７０Ｎ，ＭＳ４Ａ８Ｂ：ｐ．Ｓ３Ｌ，ＮＳＭＣＥ１：ｐ．Ｄ２４４Ｎ，ＯＸＲ１：
ｐ．Ｅ１２２Ｋ，ＰＣＤＨ１９：ｐ．Ｅ５３０Ｋ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｒ１０８Ｈ，ＰＩ
Ｋ３ＣＡ：ｐ．Ｎ３４５Ｋ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｃ４２０Ｒ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｑ５４
６Ｐ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｑ５４６Ｒ，ＰＴＥＮ：ｐ．Ｒ１３０Ｌ，ＲＢＬ２：ｐ．Ｅ１
２７Ｋ，ＲＸＦＰ１：ｐ．Ｓ２２３Ｙ，ＳＦ３Ｂ１：ｐ．Ｒ９５７Ｑ，ＳＬＣ２０Ａ１：
ｐ．Ｐ３２８ｆｓ，ＳＯＸ１７：ｐ．Ｓ４０３Ｉ，ＴＮＳ１：ｐ．Ｑ６５９ｄｅｌ，ＴＰ
５３：ｐ．Ｒ２７３Ｈ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２７３Ｃ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２４８Ｑ，ＴＴＮ
：ｐ．Ｄ１６８２３Ｎ，ＴＸＮＬ１：ｐ．Ｒ２３４Ｃ，ＺＦＨＸ３：ｐ．Ｒ１８９３ｆｓ
，ＺＮＦ１８０：ｐ．Ｒ６２５Ｉ，ＺＮＦ２５７：ｐ．Ｒ３９２Ｉ，ＺＮＦ３５４Ｂ：ｐ
．Ｄ６０９Ｎ，ＺＮＦ４３：ｐ．Ｒ２８０Ｃ，ＺＮＦ７０９：ｐ．Ｒ４６８Ｉ，ＺＮＦ７
６５：ｐ．Ｓ２５４Ｌ，ＡＢＣＡ５：ｐ．Ｒ１４７６Ｑ，ＡＣＶＲ１：ｐ．Ｒ２０６Ｈ，
ＡＤＡＤ１：ｐ．Ｓ１１Ｌ，ＡＤＡＭ９：ｐ．Ｒ２５６Ｑ，ＡＤＤ３：ｐ．Ｅ５７０Ｋ，
ＡＤＧＢ：ｐ．Ｓ１１２４Ｌ，ＡＧＸＴ２：ｐ．Ｒ５０２Ｃ，ＡＭＢＮ：ｐ．Ｓ２２５Ｙ
，ＡＮＫＤＤ１Ａ：ｐ．Ｒ２４Ｈ，ＡＲＨＧＥＦ３３：ｐ．Ｒ４６Ｉ，ＡＴＰ１０Ｂ：ｐ
．Ｌ１３０４Ｉ，ＡＴＰ２Ｃ１：ｐ．Ｅ７２４Ｋ，ＡＴＰ９Ａ：ｐ．Ｒ２９０Ｑ，ＡＴＲ
：ｐ．Ｒ１８１４ｆｓ，ＡＶＬ９：ｐ．Ｆ３４Ｌ，ＢＭＰＥＲ：ｐ．Ｒ２４１Ｑ，ＢＴＮ
３Ａ２：ｐ．Ｅ１５３Ｋ，Ｃ１４ｏｒｆ１１８：ｐ．Ｒ２７９Ｉ，Ｃ１４ｏｒｆ１６６Ｂ
：ｐ．Ｆ２３０Ｌ，Ｃ３ｏｒｆ２３：ｐ．Ｒ２１７Ｃ，Ｃ３ｏｒｆ６２：ｐ．Ｒ１８５Ｑ
，ＣＡＣＮＡ１Ｃ：ｐ．Ｓ７１０Ｌ，ＣＡＧＥ１：ｐ．Ｅ５３９Ｋ，ＣＡＲＤ１０：ｐ．
ＫＥ２７２ｄｅｌ，ＣＣＤＣ１４４Ａ：ｐ．Ｓ１２６４Ｌ，ＣＣＤＣ１６８：ｐ．Ｄ５０
２０Ｙ，ＣＣＤＣ３６：ｐ．Ｒ２０９Ｉ，ＣＤ５５：ｐ．Ｅ１５６Ｋ，ＣＥＰ４４：ｐ．
Ｓ２５３Ｌ，ＣＩＩＴＡ：ｐ．Ｅ７２８Ｋ，ＣＲＥＢＢＰ：ｐ．Ｐ２０９４Ｌ，ＣＴＮＮ
Ｂ１：ｐ．Ｓ３７Ａ，ＣＴＴＮＢＰ２：ｐ．Ｓ４２０Ｌ，ＤＣＴ：ｐ．Ｒ５３２Ｑ，ＤＩ
ＡＰＨ２：ｐ．Ｅ１２１Ｋ，ＤＬＧ２：ｐ．Ｓ６２４Ｌ，ＤＮＡＨ１０：ｐ．Ｒ１８８８
Ｑ，ＤＮＡＨ１４：ｐ．Ｒ１３６７Ｃ，ＤＮＡＨ７：ｐ．Ｒ２９６１Ｑ，ＤＮＡＨ８：ｐ
．Ｒ１３４７Ｈ，ＤＮＡＪＣ１３：ｐ．Ｅ１２４８Ｋ，ＤＮＭＴ１：ｐ．Ｅ５１Ｋ，ＤＳ
Ｔ：ｐ．Ｓ１７６７Ｙ，ＤＹＮＣ２Ｈ１：ｐ．Ｅ８８３Ｄ，ＥＭＲ１：ｐ．Ｒ６３１Ｑ，
ＥＰＨＸ４：ｐ．Ｒ２８２Ｑ，ＥＲＣＣ６Ｌ２：ｐ．Ｌ４４５Ｉ，Ｆ１０：ｐ．Ｅ１１７
Ｋ，ＦＡＭ１５５Ｂ：ｐ．Ｅ１５８Ｋ，ＦＡＭ８３Ｂ：ｐ．Ｒ２０６Ｑ，ＦＡＲＰ１：ｐ
．Ｓ３８３Ｌ，ＦＡＴ３：ｐ．Ａ４１５９Ｔ，ＦＢＸＷ７：ｐ．Ｒ６８９Ｗ，ＦＢＸＷ７
：ｐ．Ｒ４６５Ｃ，ＦＢＸＷ７：ｐ．Ｇ４２３Ｖ，ＦＮ１：ｐ．Ｒ２９０Ｃ，ＦＺＤ６：
ｐ．Ｒ４１６Ｑ，ＧＡＢＲＡ３：ｐ．Ｒ７３Ｈ，ＧＡＢＲＡ４：ｐ．Ｒ４６０Ｑ，ＧＡＬ
ＮＴＬ２：ｐ．Ｅ３９５Ｋ，ＧＦＡＰ：ｐ．Ａ２３３Ｔ，ＧＧＡ２：ｐ．Ａ６３Ｖ，ＧＩ
ＧＹＦ２：ｐ．Ｒ２２７Ｈ，ＧＮＰＴＡＢ：ｐ．Ｒ１１８９Ｑ，ＧＰＲ１１２：ｐ．Ｓ１
２８３Ｙ，ＧＰＲ９８：ｐ．Ｒ４１４２Ｗ，ＧＲＩＡ３：ｐ．Ｓ６４６Ｙ，ＧＲＭ６：ｐ
．Ｅ３６３Ｄ，ＨＭＣＮ１：ｐ．Ｓ１３３Ｙ，ＨＳＰＡ４Ｌ：ｐ．Ｒ４８３Ｃ，ＨＴＲ２
Ａ：ｐ．Ｓ２１９Ｌ，ＩＮＴＳ７：ｐ．Ｒ９４０Ｃ，ＩＮＴＳ７：ｐ．Ｒ１０６Ｉ，ＩＴ
Ｍ２Ｃ：ｐ．Ｅ１６７Ｋ，ＪＡＫＭＩＰ２：ｐ．Ｒ２８３Ｉ，ＫＣＮＤ３：ｐ．Ｓ４３８
Ｌ，ＫＣＮＳ２：ｐ．Ｄ２１１Ｎ，ＫＤＭ１Ｂ：ｐ．Ｆ３６１Ｌ，ＫＩＡＡ０５５６：ｐ
．Ｌ３３０Ｉ，ＫＩＡＡ１１４７：ｐ．Ａ１４９Ｖ，ＫＩＦ２３：ｐ．Ｒ１５０Ｑ，ＫＩ
Ｆ２７：ｐ．Ｋ９２５Ｎ，ＫＩＦ９：ｐ．Ｒ５９４Ｑ，ＫＬＨＬ１３：ｐ．Ｅ２１３Ｋ，
ＫＬＨＬ２８：ｐ．Ｅ３３Ｋ，ＬＩＮ９：ｐ．Ｒ１８３Ｗ，ＬＲＢＡ：ｐ．Ｅ２１０３Ｋ
，ＬＲＰ２：ｐ．Ｒ２４３２Ｉ，ＭＡＧＩ２：ｐ．Ｌ４５０Ｍ，ＭＣ５Ｒ：ｐ．Ａ１０９
Ｔ，ＭＥＧＦ１０：ｐ．Ｓ１０５３Ｌ，ＭＫＩ６７：ｐ．Ｔ１６６４ｆｓ，ＭＫＬＮ１：
ｐ．Ｆ４８５Ｌ，ＭＭＲＮ１：ｐ．Ｆ９１７Ｌ，ＭＳＨ４：ｐ．Ｅ７３０Ｋ，ＭＴＯＲ：
ｐ．Ｓ２２１５Ｙ，ＭＵＣ７：ｐ．Ｓ３３６Ｌ，ＭＹＢＰＣ２：ｐ．Ｒ６４６Ｈ，Ｎ４Ｂ
Ｐ２Ｌ２：ｐ．Ｒ５０６Ｃ，ＮＡＰＳＡ：ｐ．Ｒ１２１Ｑ，ＮＣＯＡ７：ｐ．Ｅ３６９Ｄ
，ＮＣＲ１：ｐ．Ｒ２５８Ｗ，ＮＥＫ１１：ｐ．Ｒ３７４Ｑ，ＮＨＥＪ１：ｐ．Ｒ１０９
Ｑ，ＮＮＭＴ：ｐ．Ｅ２３３Ｋ，ＮＯＴＣＨ４：ｐ．１５＿１６ＬＬ＞Ｌ，ＮＰＹ１Ｒ：
ｐ．Ａ３７１Ｔ，ＮＲＡＳ：ｐ．Ｑ６１Ｒ，ＯＧＤＨＬ：ｐ．Ｒ５７Ｃ，ＯＭＡ１：ｐ．
Ｒ４４５Ｑ，ＯＰＲＭ１：ｐ．Ｒ４６２Ｃ，ＯＲ４Ｃ１２：ｐ．Ｆ２４８Ｌ，ＯＲ５ＡＫ
２：ｐ．Ｋ８９Ｎ，ＯＳＢＰＬ６：ｐ．Ｒ５７７Ｑ，ＰＣＤＨＡＣ２：ｐ．Ｋ１３８Ｎ，
ＰＣＤＨＢ１２：ｐ．Ｒ２８９Ｃ，ＰＣＤＨＧＣ５：ｐ．Ａ７０Ｔ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．
Ｒ３８Ｈ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ３９Ｋ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ１１０ｄｅｌ，ＰＩＫ３
ＣＡ：ｐ．Ｋ１１１Ｅ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｑ５４６Ｋ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｍ１０４３
Ｖ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｍ１０４３Ｉ，ＰＬＡ２Ｇ３：ｐ．Ｒ２０１Ｑ，ＰＬＸＮＡ１：
ｐ．Ｅ１２９５Ｋ，ＰＯＮ１：ｐ．Ｒ３０６Ｑ，ＰＯＴＥＥ：ｐ．Ｒ３０３Ｉ，ＰＯＴＥ
Ｆ：ｐ．Ｋ６７４Ｎ，ＰＰＰ２Ｒ１Ａ：ｐ．Ｓ２５６Ｆ，ＰＰＰ２Ｒ３Ｂ：ｐ．Ｆ３１０
Ｌ，ＰＲＡＭ１：ｐ．Ａ２６８Ｔ，ＰＲＥＸ１：ｐ．Ｅ１２４６Ｋ，ＰＲＫＣＱ：ｐ．Ａ
３２４Ｖ，ＰＴＥＮ：ｐ．Ｒ１３０Ｐ，ＰＶＲＬ４：ｐ．Ａ３５８Ｔ，ＲＡＩ２：ｐ．Ｓ
３８５Ｙ，ＲＢＭ３９：ｐ．Ｔ３５３Ｉ，ＲＥＬＮ：ｐ．Ｆ２７２２Ｌ，ＲＦＰＬ１：ｐ
．Ｒ１４８Ｑ，ＲＯＢＯ２：ｐ．Ｄ１０１８Ｎ，ＲＯＳ１：ｐ．Ｒ２４５Ｉ，ＲＰＳ６Ｋ
Ａ６：ｐ．Ｓ３９４Ｙ，ＲＳＢＮ１：ｐ．Ｅ５７２Ｋ，ＲＹＲ１：ｐ．Ａ２５７６Ｔ，Ｓ
ＡＣＳ：ｐ．Ｒ２９０６Ｑ，ＳＣＡＰＥＲ：ｐ．Ｒ３６６Ｑ，ＳＥＬＰ：ｐ．Ｒ４２９Ｗ
，ＳＥＮＰ７：ｐ．Ｓ６７３Ｙ，ＳＥＰＨＳ１：ｐ．Ｅ１３Ｋ，ＳＦＲＰ４：ｐ．Ｒ２３
２Ｑ，ＳＧＫ１：ｐ．Ｋ３６７ｄｅｌ，ＳＩＸ１：ｐ．Ｅ１９１Ｋ，ＳＬＣ１０Ａ７：ｐ
．Ｓ２６１Ｌ，ＳＬＣ１２Ａ２：ｐ．Ｒ８２８Ｑ，ＳＬＣ１６Ａ１４：ｐ．Ｒ４９５Ｑ，
ＳＬＣ７Ａ２：ｐ．Ｒ３２２Ｗ，ＳＭＣＲ８：ｐ．Ｅ１７５Ｋ，ＳＯＳ１：ｐ．Ｎ２３３
Ｙ，ＳＰＯＰ：ｐ．Ｅ５０Ｋ，ＳＴＲＮ３：ｐ．Ｋ２１８Ｎ，ＳＴＸＢＰ６：ｐ．Ｄ９２
Ｎ，ＳＵＬＴ１Ｅ１：ｐ．Ｒ７７Ｑ，ＳＵＮ３：ｐ．Ｌ１２４Ｉ，ＳＵＳＤ１：ｐ．Ｒ３
４３Ｃ，ＳＹＮＭ：ｐ．Ｒ５１６Ｑ，ＴＡＦ１：ｐ．Ｒ８４３Ｗ，ＴＤＲＤ３：ｐ．Ｒ３
２２Ｑ，ＴＨＡＤＡ：ｐ．Ｓ１９４１Ｌ，ＴＬＮ２：ｐ．Ｓ２０８Ｌ，ＴＭＥＭ１６１Ｂ
：ｐ．Ｒ３１５Ｑ，ＴＭＰＲＳＳ３：ｐ．Ｒ１６Ｑ，ＴＰ５３：ｐ．Ｙ２２０Ｃ，ＴＰＴ
Ｅ：ｐ．Ｓ４２３Ｌ，ＴＲＡＮＫ１：ｐ．Ｅ８４６Ｋ，ＴＲＰＣ５：ｐ．Ｓ４９０Ｌ，Ｔ
ＲＰＭ３：ｐ．Ｒ４２９Ｗ，ＴＳＳＫ１Ｂ：ｐ．Ｅ３０１Ｋ，ＴＴＬＬ７：ｐ．Ｒ７５１
Ｈ，ＴＴＮ：ｐ．Ｓ２０３１７Ｌ，ＴＴＮ：ｐ．Ｅ６４０４Ｋ，ＴＴＮ：ｐ．Ｒ４４３４
Ｑ，ＴＴＮ：ｐ．Ｒ２５０６Ｑ，ＵＧＴ８：ｐ．Ｅ１０２Ｋ，ＵＳＦ１：ｐ．Ｒ５２Ｑ，
ＵＳＰ１６：ｐ．Ｒ４５５Ｑ，ＵＳＰ２５：ｐ．Ｒ８７３Ｈ，ＵＳＰ３３：ｐ．Ｒ３６Ｑ
，ＶＰＲＢＰ：ｐ．Ｒ８０２Ｑ，ＶＰＳ１３Ｂ：ｐ．Ｒ６９２Ｑ，ＷＤＲ６５：ｐ．Ｆ１
１０Ｃ，ＹＴＨＤＣ２：ｐ．Ｅ１８５Ｋ，ＺＦＹＶＥ１：ｐ．Ｒ２６６Ｑ，ＺＫＳＣＡＮ
１：ｐ．Ｒ５４１ｆｓ，ＺＮＦ１１７：ｐ．Ｒ１５７Ｉ，ＺＮＦ１８０：ｐ．Ｒ５６９Ｉ
，ＺＮＦ１９５：ｐ．Ｒ５９Ｑ，ＺＮＦ２５４：ｐ．Ｋ１７９Ｎ，ＺＮＦ２６３：ｐ．Ｒ
５１０Ｉ，ＺＮＦ３３３：ｐ．Ｒ５５４Ｑ，ＺＮＦ３５４Ｂ：ｐ．Ｒ４０２Ｉ，ＺＮＦ４
４２：ｐ．Ｒ３０９Ｑ，ＺＮＦ４５４：ｐ．Ｒ３７６Ｉ，ＺＮＦ４８５：ｐ．Ｒ３７４Ｉ
，ＺＮＦ４８８：ｐ．Ｒ２０６Ｑ，ＺＮＦ５５９：ｐ．Ｅ２８４Ｋ，ＺＮＦ５９４：ｐ．
Ｒ２８７Ｉ，ＺＮＦ６１１：ｐ．Ｒ３９０Ｉ，ＺＮＦ６４５：ｐ．Ｒ１５４Ｃ，ＺＮＦ６
４９：ｐ．Ｒ３３８Ｑ，ＺＮＦ６４９：ｐ．Ｒ１９８Ｉ，ＺＮＦ６７４：ｐ．Ｒ４０５Ｉ
，ＺＮＦ６７５：ｐ．Ｒ２２０Ｉ，ＺＮＦ６７８：ｐ．Ｒ５６４Ｉ，ＺＮＦ７３２：ｐ．
Ｒ３５４Ｉ，ＺＮＦ７８０Ａ：ｐ．Ｒ４６６Ｑ，ＺＮＦ８２３：ｐ．Ｒ５４７Ｉ，ＺＮＦ
８３６：ｐ．Ｒ８５４Ｉ，ＺＮＦ８３６：ｐ．Ｒ６３０Ｉ，ＺＮＦ８４１：ｐ．Ｒ７５７
Ｉ，及びＺＮＦ９８：ｐ．Ｒ３７０Ｉからなる群から選択される突然変異の任意の組み合
わせを含む、
段落３０〜３６のいずれか一つに記載の医薬組成物。
５９．（ａ）上記対象の集団はＡＣＣに罹患しており、
（ｂ）上記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＺＦＰＭ１：ｐ．ＥＰＬ４４４ｄ
ｅｌ，ＧＡＲＳ：ｐ．Ｐ４２Ａ，ＺＮＦ５１７：ｐ．Ｖ３４９Ａ，ＬＲＩＧ１：ｐ．Ｌ２
４Ｖ，ＣＣＤＣ１０２Ａ：ｐ．Ｒ９６Ｗ，ＯＰＲＤ１：ｐ．Ｃ２７Ｆ，ＳＯＷＡＨＡ：ｐ
．Ｒ１２４Ｐ，ＬＡＣＴＢ：ｐ．Ｍ５Ｌ，ＴＯＲ３Ａ：ｐ．Ｆ１３Ｌ，ＺＦＰＭ１：ｐ．
Ｅ４４４ｆｓ，ＺＮＦ７８７：ｐ．Ｄ３６７ｄｅｌ，ＬＲＩＧ１：ｐ．Ｌ２６Ｖ，ＩＲＸ
３：ｐ．Ｌ４２２Ｐ，ＴＲＩＯＢＰ：ｐ．Ｈ１３００Ｒ，ＴＵＢＡ１Ｃ：ｐ．Ｌ１４６Ｆ
，ＺＦＰＭ１：ｐ．Ｐ４４５ｆｓ，ＺＦＰＭ１：ｐ．４４６＿４４７ＬＡ＞Ｐ，ＴＰＯ：
ｐ．Ｓ３９８Ｔ，ＵＳＰ４２：ｐ．Ｒ７７９Ｐ，ＥＲＣＣ２：ｐ．Ｄ３１２Ｎ，ＧＬＴＰ
Ｄ２：ｐ．Ｄ２０９Ｅ，ＯＴＯＰ１：ｐ．ＬＬＷ１０４ｄｅｌ，ＲＩＮＬ：ｐ．Ｐ４０２
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３０ＰＳＰ＞Ｐ，ＳＡＬＬ３：ｐ．Ｌ５９３Ｖ，ＴＨＥＭ４：ｐ．Ｌ１７Ｒ，Ｃ２ｏｒｆ
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−６：ｐ．４９＿４９Ｐ＞ＰＳＣＣＡＰ，ＬＲＰ１１：ｐ．Ｐ９２Ｒ，ＭＡＰ１Ｓ：ｐ．
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ｐ．Ａ１５９ｄｅｌ，ＺＮＦ２１９：ｐ．ＱＰ２３３ｄｅｌ，ＡＳＢ１６：ｐ．Ｔ２４９
Ａ，ＡＳＢ２：ｐ．Ｈ５１５Ｐ，ＡＴＰ９Ｂ：ｐ．Ｓ３９Ｇ，ＡＶＬ９：ｐ．Ｇ７ｆｓ，
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ＲＳ：ｐ．Ｐ５１Ｓ，ＺＣ３Ｈ１２Ｄ：ｐ．Ｐ４０５Ｓ，及びＺＺＥＦ１：ｐ．Ｖ３０Ａ
からなる群から選択される突然変異の任意の組み合わせを含む、
段落３０〜３６のいずれか一つに記載の医薬組成物。
６０．（ａ）上記対象の集団はＣＥＳＣに罹患しており、
（ｂ）上記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ５４５Ｋ，
ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ５４２Ｋ，ＭＡＰＫ１：ｐ．Ｅ３２２Ｋ，ＥＰ３００：ｐ．Ｄ１３
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ｐ．Ｖ６４３Ｌ，ＡＮＯ３：ｐ．Ｍ９５６Ｉ，ＡＯＡＨ：ｐ．Ｒ３２６Ｔ，ＡＰＯＤ：ｐ
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７７：ｐ．Ｒ１３１Ｔ，及びＺＳＷＩＭ４：ｐ．Ｅ４０７Ｋからなる群から選択される突
然変異の任意の組み合わせを含む、
段落３０〜３６のいずれか一つに記載の医薬組成物。
６１．（ａ）上記対象の集団はＣＲＣに罹患しており、
（ｂ）上記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｄ，ＫＲＡ
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４：ｐ．Ｒ３８６Ｃ，ＺＦＰ２８：ｐ．Ｒ５２５Ｉ，ＺＦＰ２：ｐ．Ｒ１５０Ｉ，ＺＦＰ
３：ｐ．Ｒ２７３Ｉ，ＺＦＰ９０：ｐ．Ｒ３３０Ｑ，ＺＨＸ２：ｐ．Ｖ７９０Ｉ，ＺＩＣ
４：ｐ．Ｓ３０５Ｌ，ＺＩＭ３：ｐ．Ｄ３５２Ｎ，ＺＫＳＣＡＮ４：ｐ．Ｒ３１９Ｑ，Ｚ
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８３Ｉ，ＺＮＦ１８０：ｐ．Ｒ４０１Ｉ，ＺＮＦ１９：ｐ．Ｒ３４９Ｉ，ＺＮＦ２０５：
ｐ．Ｒ３８４Ｃ，ＺＮＦ２３６：ｐ．Ｓ１４８０Ｌ，ＺＮＦ２４８：ｐ．Ｒ５６８Ｉ，Ｚ
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Ｄ，ＺＮＦ４３９：ｐ．Ｒ２６２Ｉ，ＺＮＦ４４３：ｐ．Ｒ３０１Ｉ，ＺＮＦ４４５：ｐ
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４８４：ｐ．Ｒ１３８Ｃ，ＺＮＦ５２８：ｐ．Ｒ２７９Ｑ，ＺＮＦ５６３：ｐ．Ｋ２６Ｎ
，ＺＮＦ５７３：ｐ．Ｒ３５０Ｉ，ＺＮＦ５８３：ｐ．Ｒ３４４Ｉ，ＺＮＦ５８５Ａ：ｐ
．Ｅ６３８Ｋ，ＺＮＦ５８５Ａ：ｐ．Ｅ４９１Ｄ，ＺＮＦ６２５：ｐ．Ｒ２３５Ｑ，ＺＮ
Ｆ６５２：ｐ．Ｋ３２７Ｎ，ＺＮＦ６７７：ｐ．Ｒ４５１Ｉ，ＺＮＦ６７８：ｐ．Ｒ３６
８Ｉ，ＺＮＦ６９９：ｐ．Ｒ４１Ｉ，ＺＮＦ７０：ｐ．Ｒ２４４Ｉ，ＺＮＦ７７０：
ｐ．Ｓ４４１Ｐ，ＺＮＦ７７４：ｐ．Ｒ４２３Ｑ，ＺＮＦ７８２：ｐ．Ｋ２４７Ｔ，ＺＮＦ７：ｐ．Ｒ３３７Ｉ，及びＺＮＦ８３１：ｐ．Ｅ９４９Ｄからなる群から選択される突然変異の任意の組み合わせを含む、
段落３０〜３６のいずれか一つに記載の医薬組成物。
６２．（ａ）上記対象の集団はＤＬＢＣＬに罹患しており、
（ｂ）上記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＥＺＨ２：ｐ．Ｙ６４１Ｆ，ＭＹ
Ｄ８８：ｐ．Ｌ２７３Ｐ，ＢＣＬ２：ｐ．Ｇ３３Ｒ，ＣＡＲＤ１１：ｐ．Ｅ６２６Ｋ，Ａ
ＤＣＹ２：ｐ．Ａ８７Ｖ，ＢＣＬ２：ｐ．Ｎ１７２Ｓ，ＢＣＬ２：ｐ．Ｈ２０Ｑ，ＢＲＡ
Ｆ：ｐ．Ｋ６０１Ｅ，ＢＴＧ１：ｐ．Ｌ３１Ｆ，ＣＡＣＮＡ１Ｅ：ｐ．Ｒ１４５８Ｃ，Ｃ
ＡＲＤ１１：ｐ．Ｅ９３Ｄ，ＣＤ７９Ｂ：ｐ．Ｙ１９７Ｄ，ＣＤ７９Ｂ：ｐ．Ｙ１９７Ｈ
，ＣＲＥＢＢＰ：ｐ．Ｒ１４４６Ｈ，ＧＲＩＤ１：ｐ．Ｅ６２２Ｋ，ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｃ：
ｐ．Ａ６５Ｖ，ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ：ｐ．Ｇ１３３Ａ，ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｂ：ｐ．Ａ４８Ｓ，
ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１３Ｄ，ＭＹＤ８８：ｐ．Ｓ２５１Ｎ，ＰＡＢＰＣ１：ｐ．Ｒ９４Ｃ，
ＰＩＭ１：ｐ．Ｌ１６４Ｆ，ＰＩＭ１：ｐ．Ｌ１８４Ｆ，ＰＯＵ２Ｆ２：ｐ．Ｔ２３９Ａ
，ＰＯＵ２Ｆ２：ｐ．Ｔ２３９Ｓ，ＲＥＬＮ：ｐ．Ｒ２９７１Ｑ，ＳＬＣ２５Ａ４８：ｐ
．Ａ６７Ｔ，ＳＴＡＴ６：ｐ．Ｄ４６８Ｈ，ＴＮＦ：ｐ．Ｌ４７Ｆ，及びＴＲＡＦ７：ｐ
．Ｒ１１Ｈからなる群から選択される突然変異の任意の組み合わせを含む、
段落３０〜３６のいずれか一つに記載の医薬組成物。
６３．（ａ）上記対象の集団はＫＩＣＨに罹患しており、
（ｂ）上記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＡＣＲ：ｐ．Ｗ２７９Ｃ，ＡＧＲ
Ｎ：ｐ．１２８４＿１２８５ＶＴ＞Ａ，Ｃ７ｏｒｆ２５：ｐ．Ｒ３８４ｆｓ，ＣＡＭＳＡ
Ｐ１：ｐ．Ｔ４６６ｆｓ，ＣＢＷＤ６：ｐ．Ｅ１０２ｆｓ，ＤＯＣＫ８：ｐ．Ｌ１１１１
ｆｓ，ＥＢＰＬ：ｐ．Ｑ１９６Ｐ，ＥＢＰＬ：ｐ．Ｌ１８９Ｖ，ＧＦＭ１：ｐ．Ａ１７ｆ
ｓ，ＧＯＬＧＡ６Ｌ６：ｐ．Ｄ５７０Ｅ，ＩＴＧＡ５：ｐ．Ａ４８Ｄ，ＬＵＺＰ２：ｐ．
Ｓ１５４ｆｓ，ＭＴＭＲ９：ｐ．Ｋ１９３ｆｓ，ＭＵＣ１６：ｐ．Ｐ１０４５２ｆｓ，Ｍ
ＵＣ４：ｐ．Ｓ２８３２Ｐ，ＯＤＦ２Ｌ：ｐ．Ｋ４０７ｆｓ，ＲＨＢＤＤ３：ｐ．Ｇ３４
ｆｓ，ＲＩＬＰＬ１：ｐ．Ｓ３５８Ｒ，ＴＡＳ２Ｒ３０：ｐ．Ｌ２３６ｆｓ，ＴＲＲＡＰ
：ｐ．Ａ９７３Ｓ，ＵＢＲ５：ｐ．Ｋ２１２０ｆｓ，ＵＲＧＣＰ：ｐ．Ｇ６３９ｆｓ，Ｚ
ＮＦ９８：ｐ．Ａ２２２Ｔ，及びＺＳＷＩＭ６：ｐ．Ｑ６１０ｆｓからなる群から選択さ
れる突然変異の任意の組み合わせを含む、
段落３０〜３６のいずれか一つに記載の医薬組成物。
６４．（ａ）上記対象の集団はＫＩＲＰに罹患しており、
（ｂ）上記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＦＡＭ１８Ｂ２：ｐ．Ｃ５１Ｙ，
ＺＮＦ５９８：ｐ．Ｅ２５Ｇ，ＮＥＦＨ：ｐ．Ｅ６４５Ｋ，ＥＥＦ１Ｂ２：ｐ．Ｓ４３Ｇ
，ＮＥＦＨ：ｐ．ＡＫＳＰＥＫＥＥ６５２ｄｅｌ，ＯＢＰ２Ｂ：ｐ．Ｋ６１Ｎ，ＳＫＩ：
ｐ．Ａ６２Ｇ，Ｃ１４ｏｒｆ１２６：ｐ．Ｒ６Ｗ，ＫＲＴ８：ｐ．Ｓ５９Ａ，ＡＣＳＢＧ
２：ｐ．Ｉ２５０Ｍ，ＡＳＩＣ２：ｐ．Ｒ４６Ｌ，ＣＳＧＡＬＮＡＣＴ２：ｐ．Ｌ３６２
Ｆ，ＦＲＧ１Ｂ：ｐ．Ａ５０Ｐ，ＩＤＵＡ：ｐ．Ｈ３３Ｑ，ＫＲＴＡＰ４−５：ｐ．Ｓ７
４Ｃ，ＳＣＡＦ１１：ｐ．Ｅ９２６ｆｓ，ＳＹＮ２：ｐ．Ａ３４ｄｅｌ，ＺＮＦ８１４：
ｐ．Ｒ３２２Ｋ，ＢＭＳ１：ｐ．Ｅ８７８Ｄ，ＪＭＹ：ｐ．Ｐ８２２Ｔ，ＫＩＦ１Ａ：ｐ
．Ｅ９１７Ｄ，ＫＲＴＡＰ４−７：ｐ．Ｓ５７Ｐ，ＬＡＭＡ５：ｐ．Ｌ２２２３Ｒ，ＬＲ
Ｐ１：ｐ．Ｐ１０５８Ｔ，ＭＥＤ１６：ｐ．Ｈ４４９Ｑ，ＭＵＣ２：ｐ．Ｔ１４８８Ｐ，
ＭＵＣ５Ｂ：ｐ．Ｄ６８２Ｇ，ＮＡＣＡ２：ｐ．Ｒ７５Ｋ，ＮＥＦＨ：ｐ．６６５＿６６
６ｉｎｓＥＥ，ＯＲ２Ｌ８：ｐ．Ｓ２０１ｆｓ，ＲＧＰＤ５：ｐ．Ｐ１７６０Ａ，ＲＲＮ
３：ｐ．Ｐ１１Ｓ，ＲＲＮ３：ｐ．Ｒ９Ｃ，ＳＴＡＧ３Ｌ２：ｐ．Ｌ８１ｆｓ，ＺＮＦ８
１４：ｐ．Ｇ３２０Ｅ，ＡＣＰ６：ｐ．Ｖ２９Ｇ，ＡＨＮＡＫ２：ｐ．Ｓ２１６６Ｆ，Ａ
ＨＮＡＫ２：ｐ．Ｐ１２１５Ｓ，ＡＰ１Ｇ１：ｐ．Ｉ７８２ｆｓ，ＡＱＰ２：ｐ．Ｎ６８
Ｔ，ＢＡＩＡＰ２Ｌ２：ｐ．Ｖ３９６Ｍ，ＢＭＰ６：ｐ．Ｑ１１８Ｌ，ＢＳＴ１：ｐ．Ｇ
３６Ａ，ＣＤＲ１：ｐ．Ｖ３１Ａ，ＣＬＤＮ７：ｐ．Ｓ１７２Ａ，ＣＬＩＰ１：ｐ．Ｓ１
０１８ｆｓ，ＣＯＬ１８Ａ１：ｐ．Ｇ８８４ｆｓ，ＣＲＯＣＣ：ｐ．Ａ３５５Ｐ，ＣＴＡ
ＧＥ１５Ｐ：ｐ．Ａ３６４Ｖ，ＣＵＢＮ：ｐ．Ｉ２８１６Ｍ，ＤＭＲＴ２：ｐ．Ｔ１０６
Ｓ，ＤＰＹ１９Ｌ１：ｐ．Ｖ２４９Ｌ，ＤＳＰＰ：ｐ．Ｄ１０４７Ｎ，ＥＢＰＬ：ｐ．Ｌ
１８９Ｖ，ＥＩＦ４Ｇ１：ｐ．Ｅ４６５ｄｅｌ，ＥＸＯＳＣ２：ｐ．Ｒ１１Ｐ，ＦＡＭ２
１６Ａ：ｐ．Ｐ３６Ｓ，ＦＣＧＲ２Ａ：ｐ．Ｖ２２２Ｇ，ＦＭＯＤ：ｐ．Ｓ３３１Ｒ，Ｆ
ＯＬＲ２：ｐ．Ｑ１１２Ｒ，ＦＲＧ１Ｂ：ｐ．Ｌ２０Ｐ，ＧＡＧＥ２Ｂ：ｐ．９＿１０ｉ
ｎｓＹ，ＧＤＰＤ５：ｐ．Ｇ５９３ｆｓ，ＧＩＭＡＰ８：ｐ．Ａ５４４Ｓ，ＧＬＵＤ２：
ｐ．Ｒ３００Ｇ，ＧＬＵＤ２：ｐ．Ｓ４９６Ｒ，ＧＰＲ１３５：ｐ．Ｑ５Ｐ，ＨＯＸＤ８
：ｐ．Ｑ６７Ｈ，ＩＥＲ５：ｐ．Ｒ１９４Ｇ，ＩＬ２５：ｐ．Ｃ１６８ｆｓ，ＪＳＲＰ１
：ｐ．Ｖ９２Ａ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｄ，ＫＲＴＡＰ１−１：ｐ．Ｙ８６Ｃ，ＫＲＴＡ
Ｐ４−１１：ｐ．Ｌ１６１Ｖ，ＬＴＢＰ１：ｐ．Ｌ１６３Ｐ，ＭＡＭＬ２：ｐ．Ｑ５９１
Ｋ，ＭＡＰＫ７：ｐ．Ａ５０１Ｄ，ＭＥＦ２Ａ：ｐ．Ｐ９９Ｓ，ＭＥＴ：ｐ．Ｈ１０９４
Ｙ，ＭＥＴ：ｐ．Ｍ１２５０Ｔ，ＭＳＴ１：ｐ．Ｎ４３５ｆｓ，ＭＵＣ２：ｐ．Ｔ１５８
２Ｒ，ＭＵＣ２：ｐ．Ｔ１７２２Ｉ，ＭＵＣ４：ｐ．Ａ４２２２Ｔ，ＭＵＣ４：ｐ．Ｔ２
３３５Ｍ，ＭＵＣ４：ｐ．Ｐ１１３８Ｌ，ＭＵＣ５Ｂ：ｐ．Ｓ１０９８Ａ，ＭＵＣ５Ｂ：
ｐ．Ｓ３４３１Ｎ，ＭＹＨ７：ｐ．Ａ１４８７Ｔ，ＮＢＰＦ１０：ｐ．Ｒ３９ｆｓ，ＮＢ
ＰＦ１０：ｐ．Ｙ６３８Ｓ，ＮＥＦＨ：ｐ．６５４＿６５４Ｓ＞ＳＰＥＫＡＫＳ，ＰＡＲ
Ｇ：ｐ．Ａ５８４Ｔ，ＰＢＸ２：ｐ．Ｙ２６２Ｆ，ＰＩＰ４Ｋ２Ａ：ｐ．Ｒ２１９Ｋ，Ｒ
ＬＩＭ：ｐ．Ｓ４７１Ｐ，ＲＵＮＸ２：ｐ．Ｑ７１Ｅ，ＳＧＫ２２３：ｐ．Ｒ６３Ｓ，Ｓ
ＭＡＲＣＢ１：ｐ．Ｌ３６５ｆｓ，ＳＲＣＡＰ：ｐ．Ｑ１８７５ｆｓ，ＴＢＣ１Ｄ２Ｂ：
ｐ．Ｒ９２０Ｑ，ＴＣＦ７Ｌ２：ｐ．Ｒ４８２ｆｓ，ＴＭＥＭ１３１：ｐ．Ｋ６４０ｆｓ
，ＴＭＥＭ６０：ｐ．Ｋ７７ｆｓ，ＴＰＰＰ：ｐ．Ｒ３０Ｋ，ＴＲＰＶ３：ｐ．Ａ２１８
Ｅ，ＴＴＢＫ２：ｐ．Ｃ８３Ｗ，ＵＢＸＮ１１：ｐ．Ｓ５１０Ｇ，ＵＧＴ１Ａ１：ｐ．Ｔ
４Ａ，ＵＴＳ２Ｒ：ｐ．Ａ２８９Ｅ，ＹＢＸ１：ｐ．Ｐ２５０Ｌ，ＺＮＦ５１４：ｐ．Ｖ
８１Ｇ，ＺＮＦ５１６：ｐ．Ａ２５６Ｄ，ＺＮＦ６８１：ｐ．Ｋ４０５Ｑ，ＺＮＦ８１４
：ｐ．Ｄ４０４Ｅ，ＺＮＦ８１４：ｐ．Ｐ３２３Ｈ，ＺＸＤＢ：ｐ．Ｇ２０６Ｒからなる
群から選択される突然変異の任意の組み合わせを含む、
段落３０〜３６のいずれか一つに記載の医薬組成物。
６５．（ａ）上記対象の集団はＬＩＨＣに罹患しており、
（ｂ）上記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２４９Ｓ，ＣＴ
ＮＮＢ１：ｐ．Ｄ３２Ｖ，ＣＴＮＮＢ１：ｐ．Ｄ３２Ｇ，ＣＴＮＮＢ１：ｐ．Ｓ３３Ｐ，
ＣＴＮＮＢ１：ｐ．Ｋ３３５Ｉ，ＣＴＮＮＢ１：ｐ．Ｈ３６Ｐ，ＥＥＦ１Ａ１：ｐ．Ｔ４
３２Ｌ，ＧＮＡＳ：ｐ．Ｒ８４４Ｃ，ＯＲ２Ｔ４：ｐ．Ｖ１３７Ｌ，ＴＰ５３：ｐ．Ｈ１
９３Ｒ，ＡＴＸＮ１：ｐ．Ｑ２１７Ｈ，ＣＳＭＤ３：ｐ．Ｆ２３８３ｆｓ，ＣＴＮＮＢ１
：ｐ．Ｄ３２Ｎ，ＣＴＮＮＢ１：ｐ．Ｓ３３Ｃ，ＣＴＮＮＢ１：ｐ．Ｇ３４Ｖ，ＣＴＮＮ
Ｂ１：ｐ．Ｓ４５Ｐ，ＣＴＮＮＢ１：ｐ．Ｎ３８７Ｋ，ＤＨＲＳ４：ｐ．Ｉ２１８Ｔ，Ｄ
ＮＭ２：ｐ．Ｅ３７８Ｄ，Ｆ５：ｐ．Ｑ４２６Ｌ，ＧＡＬＮＴＬ５：ｐ．Ａ４５Ｔ，ＧＰ
Ｘ１：ｐ．Ｐ７７Ｒ，ＧＲＭ８：ｐ．Ｒ８５２Ｃ，ＩＤＨ１：ｐ．Ｒ１３２Ｃ，ＫＩＦ２
６Ｂ：ｐ．Ａ２０３３Ｔ，ＫＲＴ８：ｐ．Ｓ５９Ａ，ＬＯＣ１００１３２２４７：ｐ．Ｔ
５３２Ｐ，ＮＥＢ：ｐ．Ｄ３８５４Ｈ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｈ１０４７Ｒ，ＳＯＬＨ：ｐ
．Ｒ７１４Ｈ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ１５８Ｈ，ＴＰ５３：ｐ．Ｖ１５７Ｆ，及びＺＮＦ６３
８：ｐ．Ｄ４００Ｎからなる群から選択される突然変異の任意の組み合わせを含む、
段落３０〜３６のいずれか一つに記載の医薬組成物。
６６．（ａ）上記対象の集団はＭＭに罹患しており、
（ｂ）上記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＮＲＡＳ：ｐ．Ｑ６１Ｒ，ＫＲＡ
Ｓ：ｐ．Ｑ６１Ｈ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１３Ｄ，ＮＲＡＳ：ｐ．Ｑ６１Ｋ，ＢＲＡＦ：ｐ．
Ｖ６００Ｅ，ＮＲＡＳ：ｐ．Ｑ６１Ｈ，ＮＲＡＳ：ｐ．Ｇ１３Ｒ，ＺＮＦ７１７：ｐ．Ｗ
３１５Ｃ，ＡＴＰ１３Ａ４：ｐ．Ｖ４３１Ｇ，ＤＮＡＪＣ１２：ｐ．Ｒ１３５Ｋ，ＩＲＦ
４：ｐ．Ｋ１２３Ｒ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ａ１４６Ｔ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｑ６１Ｒ，ＫＲＡＳ：
ｐ．Ｇ１２Ａ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｄ，ＺＮＦ７１７：ｐ．Ｎ５９４Ｉ，ＡＣＴＧ１：
ｐ．Ａ２２Ｐ，ＡＲＬ６ＩＰ１：ｐ．Ｍ７５Ｌ，ＢＥＮＤ２：ｐ．Ｅ６３０Ｋ，ＢＲＡＦ
：ｐ．Ｇ４６９Ａ，ＣＤＨＲ１：ｐ．Ｒ２１８Ｇ，ＤＩＳ３：ｐ．Ｒ７８０Ｋ，ＤＭＸＬ
２：ｐ．Ｄ２４１２Ｅ，ＤＮＡＪＣ１０：ｐ．Ｉ８０Ｋ，ＥＧＲ１：ｐ．Ｑ９Ｈ，ＦＧＦ
Ｒ３：ｐ．＊８０７Ｓ，ＩＤＨ１：ｐ．Ｒ１３２Ｃ，ＩＬ６ＳＴ：ｐ．Ｐ２１６Ｈ，ＩＮ
ＴＳ１２：ｐ．Ｍ１Ｖ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｋ１１７Ｎ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ａ５９Ｇ，ＫＲＡＳ
：ｐ．Ｇ１２Ｒ，ＭＡＸ：ｐ．Ｒ３６Ｗ，ＭＬＬ５：ｐ．Ｇ４９２Ｅ，ＮＢＰＦ１：ｐ．
Ｅ８１０Ｋ，ＮＲＡＳ：ｐ．Ｑ６１Ｌ，ＮＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｄ，ＯＤＦ２Ｌ：ｐ．Ｅ２
９４Ｋ，ＰＡＤＩ２：ｐ．Ｔ１１４Ｐ，ＰＮＬＩＰ：ｐ．Ｔ３７Ｍ，ＰＲＤＭ１：ｐ．Ｓ
５８８Ｃ，ＰＴＰＮ１１：ｐ．Ｅ７６Ｋ，ＰＴＰＮ１４：ｐ．Ｅ２８６Ｋ，ＲＢＭ６：ｐ
．Ｖ６７５Ｇ，ＳＣＮ１０Ａ：ｐ．Ｒ１１４２Ｈ，ＳＲＧＡＰ１：ｐ．Ｔ６１Ｍ，ＳＵＳ
Ｄ１：ｐ．Ｔ１６８Ｐ，ＴＡＳ２Ｒ１６：ｐ．Ｖ２３１Ｉ，ＴＩＮＡＧ：ｐ．Ｅ４０３Ｋ
，ＴＲＩＰ１２：ｐ．Ｌ１７７５Ｐ，及びＺＮＦ７１７：ｐ．Ｃ８４４Ｓからなる群から
選択される突然変異の任意の組み合わせを含む、
段落３０〜３６のいずれか一つに記載の医薬組成物。
６７．（ａ）上記対象の集団はＰＲＡＤに罹患しており、
（ｂ）上記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＨＳＤ１７Ｂ７Ｐ２：ｐ．Ｎ１７
５Ｓ，ＲＧＰＤ５：ｐ．Ｐ１７６０Ａ，ＦＲＧ１Ｂ：ｐ．Ｌ５２Ｓ，ＥＥＦ１Ｂ２：ｐ．
Ｓ４３Ｇ，ＦＲＧ１Ｂ：ｐ．Ｉ１０Ｔ，ＦＲＧ１Ｂ：ｐ．Ａ５３Ｔ，ＬＲＲＣ３７Ａ２：
ｐ．Ｔ１０２Ｓ，ＮＢＰＦ１０：ｐ．Ｅ３４５５Ｋ，ＰＴＨ２：ｐ．Ｌ２２Ｖ，ＣＹＰ２
Ｄ７Ｐ１：ｐ．Ｓ３２Ａ，ＦＡＭ４７Ｃ：ｐ．Ｎ６４８Ｄ，ＭＡＰ３Ｋ９：ｐ．Ｅ３８ｄ
ｅｌ，ＭＵＣ４：ｐ．Ｈ４２０５Ｑ，ＣＨＥＫ２：ｐ．Ｋ３７３Ｅ，ＦＲＧ１Ｂ：ｐ．Ａ
１１Ｔ，ＦＲＧ１Ｂ：ｐ．Ａ５０Ｐ，ＨＬＡ−Ｊ：ｐ．Ｒ１２４Ｗ，ＫＲＴＡＰ１−５：
ｐ．Ｉ８８Ｔ，ＫＲＴＡＰ４−９：ｐ．Ｄ１８Ｖ，ＮＰＩＰ：ｐ．Ａ２７１Ｖ，ＰＤＧＦ
ＲＡ：ｐ．Ｒ４８３ｆｓ，ＺＮＦ７８０Ａ：ｐ．Ｑ６００Ｈ，ＺＮＦ８４５：ｐ．Ｒ９２
５Ｈ，ＺＮＦ９１：ｐ．Ｒ３３３Ｈ，ＡＲＦＧＡＰ３：ｐ．Ｎ２９９ｆｓ，ＢＴＮ２Ａ３
Ｐ：ｐ．Ｐ３Ｓ，ＦＮＢＰ４：ｐ．ＴＴ５８ｄｅｌ，ＨＬＡ−Ａ：ｐ．Ｑ７８Ｒ，ＬＯＣ
５５４２２３：ｐ．ＲＡＰＷＭＥＱ１４７ｄｅｌ，ＰＯＤＸＬ：ｐ．２８＿３０ＰＳＰ＞
Ｐ，ＰＯＬＩ：ｐ．Ｄ１７ｄｅｌ，ＳＰＯＰ：ｐ．Ｆ１３３Ｌ，ＳＹＮ２：ｐ．Ａ３４ｄ
ｅｌ，ＴＭＥＭ５２：ｐ．２３＿２６ＬＬＰＬ＞Ｌ，ＵＢＣ：ｐ．Ｌ１４９Ｒ，ＺＮＦ２
０８：ｐ．Ｉ６４７Ｓ，ＺＮＦ７９９：ｐ．Ｅ５８９Ｇ，ＺＮＦ８１４：ｐ．Ｄ４０４Ｅ
，ＡＳＴＮ２：ｐ．Ｌ２２１ｄｅｌ，Ｂ４ＧＡＬＮＴ１：ｐ．Ｇ８８ｆｓ，Ｃ１６ｏｒｆ
７４：ｐ．Ｓ２１ｄｅｌ，ＣＣＤＣ１５：ｐ．Ｈ４５８Ｐ，ＣＤ２０９：ｐ．Ｒ１２９Ｗ
，ＣＮＴＮＡＰ１：ｐ．Ｓ１０２９Ｉ，ＤＢＲ１：ｐ．５４１＿５４２ＤＤ＞Ｄ，ＦＡＭ
２２Ｆ：ｐ．Ｓ６９１ｄｅｌ，ＦＲＧ１Ｂ：ｐ．Ｄ３２Ｖ，ＦＲＧ１Ｂ：ｐ．Ｉ３４Ｔ，
ＦＲＧ１Ｂ：ｐ．Ｎ５５Ｄ，ＦＲＧ１Ｂ：ｐ．Ｉ５９Ｖ，ＦＲＧ１Ｂ：ｐ．Ｓ７１Ｎ，Ｋ
ＩＦ２５：ｐ．Ｗ３Ｒ，ＫＲＴＡＰ４−１１：ｐ．Ｌ１６１Ｖ，ＫＲＴＡＰ４−１１：ｐ
．Ｍ９３Ｖ，ＫＲＴＡＰ４−１１：ｐ．Ｒ５１Ｋ，ＫＲＴＡＰ４−６：ｐ．Ｓ１５３Ｙ，
ＬＩＬＲＢ５：ｐ．Ｓ５９８Ｐ，ＬＭＯＤ２：ｐ．Ｅ１２４ｄｅｌ，ＬＯＣ６４５７５２
：ｐ．Ｌ４０Ｐ，ＬＲＰ１：ｐ．Ｐ１０５８Ｔ，ＬＲＲＩＱ３：ｐ．Ｋ２４４ｆｓ，ＬＵ
ＲＡＰ１Ｌ：ｐ．５５＿５６ｉｎｓＧＧＧ，ＭＬＬＴ１０：ｐ．Ｖ４６３Ｅ，ＭＹＯＣＤ
：ｐ．Ｑ３１０ｄｅｌ，ＮＢＰＦ１０：ｐ．Ｎ１３６９Ｄ，ＯＴＵＤ４：ｐ．Ｔ９０９Ｉ
，ＰＡＲＧ：ｐ．Ａ５８４Ｔ，ＰＥＸ１：ｐ．Ｉ３７０ｆｓ，ＰＯＴＥＣ：ｐ．Ｋ５０７
Ｅ，ＰＯＴＥＣ：ｐ．Ｒ４７７Ｑ，ＰＯＵ４Ｆ２：ｐ．６８＿６９ｉｎｓＧ，ＰＲＧ４：
ｐ．Ｔ４１７Ｐ，ＳＤＨＡＰ２：ｐ．Ｒ３１Ｃ，ＳＰＯＰ：ｐ．Ｆ１３３Ｃ，ＳＰＯＰ：
ｐ．Ｗ１３１Ｇ，ＴＩＭＤ４：ｐ．Ｔ１５２ｄｅｌ，ＴＭＥＭ１２１：ｐ．Ｐ２９９ｄｅ
ｌ，ＴＰ５３：ｐ．Ｇ２４５Ｓ，ＵＢＣ：ｐ．Ｒ７３Ｌ，ＵＢＣ：ｐ．Ｉ１９１Ｔ，ＷＡ
ＳＨ３Ｐ：ｐ．Ｇ１７５Ｓ，ＺＭＩＺ１：ｐ．Ｄ１０４８ｆｓ，ＺＮＦ７０９：ｐ．Ｔ４
１３Ｉ，ＡＣＡＤＳ：ｐ．Ｒ３３０Ｈ，ＡＤＡＭＴＳ７：ｐ．Ｋ１３５７ｆｓ，ＡＦＦ２
：ｐ．Ｒ５９７Ｈ，ＡＧＡＰ６：ｐ．Ｓ１２７Ｉ，ＡＫ３０２２３８：ｐ．Ａ４４Ｔ，Ａ
Ｋ３０２８７９：ｐ．Ｑ１９１Ｒ，ＡＬＤＨ１Ａ２：ｐ．Ｒ８５Ｃ，ＡＮＡＰＣ１：ｐ．
Ｔ５３７Ａ，ＡＮＫＲＤ３６Ｃ：ｐ．Ｈ４３８Ｒ，ＡＰ４Ｂ１：ｐ．Ｒ２７６Ｗ，ＡＲＦ
ＧＡＰ２：ｐ．Ｓ３８Ｎ，ＢＢＳ９：ｐ．Ｆ２６８ｆｓ，ＢＣ１３９７１９：ｐ．Ｌ１３
３Ｒ，ＢＲＡＦ：ｐ．Ｇ４６９Ａ，Ｃ２２ｏｒｆ４３：ｐ．Ｄ１７１ｄｅｌ，ＣＡＮＴ１
：ｐ．Ｋ１３１Ｒ，ＣＨＤ３：ｐ．Ｅ３５ｄｅｌ，ＣＬＥＣ４Ａ：ｐ．Ｒ２０９Ｈ，ＣＮ
ＯＴ３：ｐ．Ｅ２０Ｋ，ＣＮＰＹ３：ｐ．１７＿１８ＬＬ＞Ｌ，ＣＮＴＮＡＰ３Ｂ：ｐ．
Ｓ３１７Ｔ，ＣＮＴＮＡＰ３Ｂ：ｐ．Ｍ１２４７Ｉ，ＣＴＮＮＢ１：ｐ．Ｔ４１Ａ，ＤＤ
Ｘ１０：ｐ．Ｄ７８８ｄｅｌ，ＤＬＣ１：ｐ．Ｓ７４１Ｔ，ＤＰＹ１９Ｌ２：ｐ．Ｍ２１
０Ｖ，ＥＤＣ４：ｐ．Ｓ６１７ｄｅｌ，ＥＦＣＡＢ６：ｐ．Ｒ３７９Ｋ，ＥＲＣ２：ｐ．
９２７＿９２８ＨＨ＞Ｈ，ＦＡＭ１１１Ｂ：ｐ．Ｓ２６９ｆｓ，ＦＥＭ１Ａ：ｐ．Ｌ６２
０Ｍ，ＦＨＯＤ３：ｐ．Ａ６３２ｆｓ，ＦＬＪ４３８６０：ｐ．Ｌ８５０ｆｓ，ＦＭＮ２
：ｐ．Ｇ５９ｄｅｌ，ＦＮＢＰ４：ｐ．９１４＿９１５ＰＰ＞Ｐ，ＦＲＧ１：ｐ．Ｅ８６
ｄｅｌ，ＦＲＧ１Ｂ：ｐ．Ｋ１３Ｎ，ＦＲＧ１Ｂ：ｐ．Ｐ４２Ｑ，ＧＡＢＲＢ１：ｐ．Ｒ
４１６Ｃ，ＧＡＢＲＲ２：ｐ．Ａ３６８Ｖ，ＧＡＧＥ２Ｂ：ｐ．９＿１０ｉｎｓＹ，ＧＯ
ＬＧＡ８ＤＰ：ｐ．Ｎ８４Ｈ，ＧＯＴ２：ｐ．Ｒ３５５Ｗ，ＧＰＡＴＣＨ４：ｐ．Ｋ２１
０ｆｓ，ＨＤＧＦＬ１：ｐ．１８８＿１８９ｉｎｓＡ，ＨＬＡ−ＤＱＢ２：ｐ．Ｇ２５０
Ｓ，ＨＬＡ−ＤＱＢ２：ｐ．Ｒ２４７Ｈ，ＩＤＨ１：ｐ．Ｒ１３２Ｈ，ＩＬ２７：ｐ．Ｅ
１７６ｄｅｌ，ＩＲＦ２ＢＰＬ：ｐ．１２３＿１２５ＱＱＱ＞Ｑ，ＫＡＮＫ３：ｐ．ＤＧ
ＤＳ４８９ｄｅｌ，ＫＩＡＡ１４６２：ｐ．８５８＿８５９ＳＳ＞Ｓ，ＫＲＴＡＰ４−１
１：ｐ．Ｓ４８Ｒ，ＫＲＴＡＰ４−７：ｐ．Ｓ５７Ｐ，ＫＲＴＡＰ４−８：ｐ．Ｃ９５Ｓ
，ＬＰＨＮ３：ｐ．Ｒ８２６Ｈ，ＬＲＰ１０：ｐ．Ｌ１１ｄｅｌ，ＬＲＰ５：ｐ．Ｓ１６
０９Ｐ，ＬＲＲＣ１６Ｂ：ｐ．Ｒ７８７Ｗ，ＭＡＳ１Ｌ：ｐ．Ｒ３２４Ｇ，ＭＥＣＯＭ：
ｐ．Ｒ９１５Ｑ，ＭＥＤ１２：ｐ．Ｌ１２２４Ｆ，ＭＥＤ１２Ｌ：ｐ．Ｑ２１１５ｄｅｌ
，ＭＥＳＰ２：ｐ．ＧＱＧＱＧＱＧＱ１９５ｄｅｌ，ＭＧＡＴ４Ｃ：ｐ．Ｔ３４５Ｍ，Ｍ
ＬＥＣ：ｐ．Ｅ２３８ｄｅｌ，ＭＳＬＮＬ：ｐ．Ｔ６８Ｐ，ＭＵＣ７：ｐ．Ｓ１７３Ｐ，
ＭＹＣ：ｐ．Ｑ３７ｄｅｌ，ＮＢＰＦ１０：ｐ．Ｎ４４０Ｄ，ＮＬＲＰ６：ｐ．Ｅ６１１
ｄｅｌ，ＮＯＸ３：ｐ．Ｃ４０４ｆｓ，ＯＲ１Ｍ１：ｐ．Ｖ６９Ｉ，ＯＲ７Ｅ２４：ｐ．
Ｌ７ｆｓ，ＯＴＵＤ４：ｐ．Ａ１５３ｄｅｌ，ＰＡＮＫ２：ｐ．Ｔ４１７ｆｓ，ＰＣＬＯ
：ｐ．Ｓ４９６Ｐ，ＰＣＮＴ：ｐ．Ｓ１６２Ｇ，ＰＣＳＫ９：ｐ．２３＿２４ｉｎｓＬ，
ＰＨＯＳＰＨＯ１：ｐ．Ｓ３２ｄｅｌ，ＰＯＵ４Ｆ１：ｐ．Ｈ１０８ｄｅｌ，ＰＲＡＭＥ
Ｆ８：ｐ．Ｒ３１９Ｈ，ＰＲＤＭ７：ｐ．Ｍ３８７Ｌ，ＰＲＧ４：ｐ．Ｔ５９７Ｐ，ＰＴ
ＰＲＤ：ｐ．Ｒ１３２３Ｃ，ＰＴＰＲＦ：ｐ．Ｒ１１７４Ｑ，ＲＯＢＯ３：ｐ．ＲＳ１３
６７ｄｅｌ，ＲＯＣＫ１：ｐ．Ｔ５１８Ｓ，ＲＰＴＮ：ｐ．Ｇ２９６Ｓ，ＲＴＬ１：ｐ．
１５２＿１５２Ｅ＞ＥＥ，ＳＩＲＰＡ：ｐ．Ｖ２３３Ｉ，ＳＬＣ２Ａ６：ｐ．Ａ２３０Ｄ
，ＳＬＣ８Ａ２：ｐ．Ｅ７１０ｄｅｌ，ＳＭＧ７：ｐ．Ｅ８４６ｆｓ，ＳＮＡＰＣ４：ｐ
．Ｓ５４２ｄｅｌ，ＳＰ８：ｐ．Ｇ１６５ｄｅｌ，ＳＰＯＰ：ｐ．Ｆ１３３Ｉ，ＳＰＯＰ
：ｐ．Ｆ１３３Ｖ，ＳＰＯＰ：ｐ．Ｆ１０２Ｃ，ＳＰＯＰ：ｐ．Ｆ１０２Ｖ，ＳＲＳＦ１
１：ｐ．Ｇ１７ｆｓ，ＳＲＳＦ４：ｐ．Ｋ３９６ｄｅｌ，ＳＳＰＯ：ｐ．Ｓ４１９８ｆｓ
，ＳＴＡＧ３Ｌ２：ｐ．Ｌ８１ｆｓ，ＳＴＫ１９：ｐ．Ｒ１８ｆｓ，ＴＢＣ１Ｄ２Ｂ：ｐ
．Ｒ９２０Ｑ，ＴＢＣ１Ｄ９：ｐ．Ｐ１２３３Ｔ，ＴＣＨＨ：ｐ．Ｐ１１５８Ｒ，ＴＣＯ
Ｆ１：ｐ．Ｋ１３６６ｄｅｌ，ＴＮＲＣ１８：ｐ．２６６４＿２６６５ＳＳ＞Ｓ，ＴＰ５
３：ｐ．Ｒ２４８Ｑ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ１７５Ｈ，ＴＰ５３：ｐ．Ｃ１４１Ｇ，ＴＳＰＡ
Ｎ４：ｐ．Ｌ９２Ｖ，ＵＢＸＮ１１：ｐ．ＧＰＧＰＧＰＳＰ５０４ｄｅｌ，ＵＴＰ３：ｐ
．Ｅ８１ｄｅｌ，ＷＡＳＨ３Ｐ：ｐ．Ｌ１８７Ｖ，ＺＡＮ：ｐ．Ｐ７１７Ｌ，ＺＡＮ：ｐ
．Ｌ８７８Ｐ，ＺＦＰ９０：ｐ．Ｒ５９１ｆｓ，ＺＮＦ７６１：ｐ．Ｈ３７３Ｒ，及びＺ
ＮＦ９１：ｐ．Ｈ３０５Ｒからなる群から選択される突然変異の任意の組み合わせを含む
、
段落３０〜３６のいずれか一つに記載の医薬組成物。
６８．（ａ）上記対象の集団はＳＴＡＤに罹患しており、
（ｂ）上記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＲＮＦ４３：ｐ．Ｇ６５９ｆｓ，
ＢＺＲＡＰ１：ｐ．Ｐ１４１６ｆｓ，ＸＹＬＴ２：ｐ．Ｙ５２６ｆｓ，ＬＡＲＰ４Ｂ：ｐ
．Ｔ１６３ｆｓ，ＰＧＭ５：ｐ．Ｉ９８Ｖ，ＺＢＴＢ２０：ｐ．Ｐ６９２ｆｓ，ＡＲＩＤ
１Ａ：ｐ．Ｇ１８４８ｆｓ，ＦＨＯＤ３：ｐ．Ｐ３３４ｆｓ，ＫＩＡＡ０１８２：ｐ．Ｔ
１２０ｆｓ，ＡＴＰ６Ｖ１Ｂ１：ｐ．Ｙ３８３ｆｓ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｈ１０４７Ｒ，
ＦＲＭＤ４Ａ：ｐ．Ｐ１００５ｆｓ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ５４５Ｋ，ＣＤＣ１４Ａ：ｐ
．Ｎ１２３ｆｓ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１３Ｄ，ＭＬＬ２：ｐ．Ｔ１７２ｆｓ，ＢＣＯＲＬ１
：ｐ．Ｓ１６７９ｆｓ，ＰＬＥＫＨＡ６：ｐ．Ｖ３２８ｆｓ，Ｃ９ｏｒｆ１３１：ｐ．Ｐ
３４２ｆｓ，ＣＤ４：ｐ．Ｑ１６４ｆｓ，ＦＢＸＷ７：ｐ．Ｒ４６５Ｃ，ＧＮＧ１２：ｐ
．Ｔ６８ｆｓ，ＩＲＳ４：ｐ．Ｇ５９１ｆｓ，ＪＡＲＩＤ２：ｐ．Ｖ４２２ｆｓ，ＫＩＡ
Ａ０１９５：ｐ．Ｉ９０２ｆｓ，ＭＢＤ６：ｐ．Ｐ７３２ｆｓ，ＭＶＫ：ｐ．Ｐ１３８ｆ
ｓ，ＰＡＭＲ１：ｐ．Ｇ１０１ｆｓ，ＷＮＴ１６：ｐ．Ｗ１６５ｆｓ，ＺＮＦ４３：ｐ．
Ｎ２５１ｆｓ，ＡＢＣＡ６：ｐ．Ｌ３０６ｆｓ，ＡＤＡＭ２８：ｐ．Ｋ７３ｆｓ，ＡＯＣ
３：ｐ．Ｌ７９ｆｓ，ＡＴＰ２Ａ１：ｐ．Ｒ８１９ｆｓ，Ｂ２Ｍ：ｐ．Ｌ１３ｆｓ，Ｃ６
ｏｒｆ８９：ｐ．Ｐ５８ｆｓ，ＣＮＴＬＮ：ｐ．Ｋ１３０５ｆｓ，ＣＲ２：ｐ．Ｖ２０６
ｆｓ，ＤＹＲＫ４：ｐ．Ｋ４６８ｆｓ，ＥＲＢＢ３：ｐ．Ｖ１０４Ｍ，ＧＬＩ１：ｐ．Ｗ
２７２ｆｓ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｄ，ＭＬＬ２：ｐ．Ｔ１７２ｆｓ，ＭＳＨ６：ｐ．Ｔ
１０８５ｆｓ，ＮＬＫ：ｐ．Ｃ１９０ｆｓ，ＯＲ５Ｍ３：ｐ．Ｔ８９ｆｓ，ＰＡＸ６：ｐ
．Ｐ３７５ｆｓ，ＰＴＥＮ：ｐ．Ｌ２６５ｆｓ，ＲＡＢＧＡＰ１：ｐ．Ｋ９２８ｆｓ，Ｒ
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ｆｓ，ＴＥＡＤ２：ｐ．Ｐ２９８ｆｓ，ＴＦＥ３：ｐ．Ｇ４８２ｆｓ，ＴＧＭ６：ｐ．Ｔ
３５８ｆｓ，ＴＩＭＭ４４：ｐ．Ｋ８３ｆｓ，ＴＩＭＰ３：ｐ．Ａ１９９ｆｓ，ＴＬＲ４
：ｐ．Ｌ４９８Ｖ，ＴＭＥＭ１３２Ｄ：ｐ．Ｐ２０６ｆｓ，ＴＭＥＭ４１Ａ：ｐ．Ｆ１５
６ｆｓ，ＴＭＥＭ４１Ｂ：ｐ．Ｆ２３０ｆｓ，ＴＭＴＣ４：ｐ．Ｒ６１１Ｃ，ＴＮＫ２：
ｐ．Ｐ６３２ｆｓ，ＴＯＰＢＰ１：ｐ．Ｉ１３８１ｆｓ，ＴＰ５３：ｐ．Ｅ２８６Ｋ，Ｔ
Ｐ５３：ｐ．Ｐ１５２ｆｓ，ＴＲＩＰ１１：ｐ．Ｋ５４１ｆｓ，ＴＲＰＡ１：ｐ．Ｔ６７
３ｆｓ，ＴＲＰＭ８：ｐ．Ｈ７６５ｆｓ，ＴＴＦ１：ｐ．Ｋ３３６ｆｓ，ＴＴＩ１：ｐ．
Ｒ７０７Ｈ，ＴＴＮ：ｐ．Ｅ１５１９２Ｄ，Ｕ２ＡＦ２：ｐ．Ｌ１７５ｆｓ，ＵＢＣ：ｐ
．Ｇ６８４ｆｓ，ＵＢＲ４：ｐ．Ｐ２８０２ｆｓ，ＵＰＦ２：ｐ．Ｅ１０３３Ｄ，ＵＰＫ
２：ｐ．Ｐ４９ｆｓ，ＵＳＰ１３：ｐ．Ｉ１１６ｆｓ，ＵＳＰ１５：ｐ．Ｋ７８２ｆｓ，
ＶＡＳＨ１：ｐ．Ｇ３ｆｓ，ＶＥＺＦ１：ｐ．３５５＿３５６ｉｎｓＮ，ＶＰＳ１３Ａ：
ｐ．Ｆ２８８３ｆｓ，ＷＡＰＡＬ：ｐ．Ｒ５２２ｆｓ，ＷＤＦＹ３：ｐ．Ｌ１８４２ｆｓ
，ＷＤＲ５９：ｐ．Ｎ１６０ｆｓ，ＷＤＲ５：ｐ．Ｎ２１４ｆｓ，ＷＤＲ６０：ｐ．Ｑ４
１２ｆｓ，ＷＤＴＣ１：ｐ．Ｍ２８７ｆｓ，ＷＨＳＣ１Ｌ１：ｐ．Ｋ４１８ｆｓ，ＷＮＴ
１：ｐ．Ｗ１６７ｆｓ，ＸＩＲＰ２：ｐ．Ｅ１００７Ｄ，ＹＢＸ２：ｐ．Ｐ２２６ｆｓ，
ＹＩＦ１Ａ：ｐ．Ｒ１３１ｆｓ，ＺＢＢＸ：ｐ．Ｅ１５１ｄｅｌ，ＺＢＴＢ４０：ｐ．Ｌ
２６２ｆｓ，ＺＢＴＢ７Ｃ：ｐ．Ｇ３４２ｆｓ，ＺＢＴＢ７Ｃ：ｐ．Ｄ１５４ｆｓ，ＺＣ
３Ｈ１８：ｐ．Ｔ７０１ｆｓ，ＺＤＨＨＣ５：ｐ．Ｅ６５１ｄｅｌ，ＺＤＨＨＣ７：ｐ．
Ｐ３１６ｆｓ，ＺＦＨＸ３：ｐ．Ｒ１８９３ｆｓ，ＺＦＨＸ３：ｐ．Ｅ７６３ｆｓ，ＺＦ
ＨＸ４：ｐ．Ｌ４０８ｆｓ，ＺＨＸ３：ｐ．Ｎ２４９Ｋ，ＺＩＭ３：ｐ．Ｉ３８４ｆｓ，
ＺＫＳＣＡＮ５：ｐ．Ｄ１３ｆｓ，ＺＭＹＭ４：ｐ．Ｋ３４５ｆｓ，ＺＮＦ２３６：ｐ．
Ｔ１４１０Ｍ，ＺＮＦ２３：ｐ．Ｆ１２２ｆｓ，ＺＮＦ３３４：ｐ．Ｋ４２６ｆｓ，ＺＮ
Ｆ３５８：ｐ．Ｔ１３０ｆｓ，ＺＮＦ７０１：ｐ．Ｌ２９６ｆｓ，ＺＮＦ７１１：ｐ．Ｌ
７３７ｆｓ，及びＺＮＦ８３１：ｐ．Ａ４９ｆｓからなる群から選択される突然変異の任
意の組み合わせを含む、
段落３０〜３６のいずれか一つに記載の医薬組成物。
６９．（ａ）上記対象の集団はＴＧＣＴに罹患しており、
（ｂ）上記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＦＡＭ１８Ｂ２：ｐ．Ｃ５１Ｙ，
ＢＴＮ２Ａ３Ｐ：ｐ．Ｐ３Ｓ，ＭＵＣ２：ｐ．Ｇ１７１５Ｓ，ＮＢＰＦ１０：ｐ．Ｌ４４
Ｖ，ＳＰ８：ｐ．Ｇ１５６Ｓ，ＤＣＰ１Ｂ：ｐ．Ｑ２５２Ｈ，ＤＥＫ：ｐ．Ｅ４１Ｄ，Ｅ
ＲＣ１：ｐ．Ｋ６９２Ｒ，ＦＡＭ１０４Ｂ：ｐ．Ｄ７５Ｈ，ＦＲＧ１Ｂ：ｐ．Ｍ４９Ｖ，
ＫＲＴＡＰ１０−１０：ｐ．Ｖ２３４Ｍ，ＬＲＲＣＣ１：ｐ．Ａ６Ｖ，ＮＲＡＳ：ｐ．Ｑ
６１Ｒ，ＰＮＰＬＡ４：ｐ．Ｌ２２３Ｐ，ＡＮＫＬＥ１：ｐ．Ｃ６４４ｆｓ，ＡＮＫＬＥ
１：ｐ．Ｃ６４４ｆｓ，ＫＩＴ：ｐ．Ｄ８１６Ｈ，ＫＩＴ：ｐ．Ｄ８１６Ｙ，ＭＵＣ２：
ｐ．Ｔ１５９７Ｉ，ＰＳＭＤ１１：ｐ．Ａ５Ｖ，ＲＨＰＮ２：ｐ．Ｖ７３Ｍ，ＲＵＮＸ２
：ｐ．Ｑ７１Ｅ，ＳＰ４：ｐ．Ｅ７Ｋ，ＴＵＢＡ１Ｃ：ｐ．Ｌ１４６Ｆ，ＺＮＦ８１４：
ｐ．Ｙ３２４Ｈ，ＡＤＡＭＴＳ１７：ｐ．Ｎ５７２Ｔ，ＡＴＲＸ：ｐ．Ｋ１９３６Ｒ，Ｂ
ＣＬ１１Ｂ：ｐ．Ｅ５３５Ｄ，ＢＭＰ２Ｋ：ｐ．Ｑ４６０Ｈ，ＢＭＰ２Ｋ：ｐ．Ｈ４８７
Ｑ，Ｃ１２ｏｒｆ３２：ｐ．Ｄ６０Ｖ，Ｃ２２ｏｒｆ４３：ｐ．Ｋ１９Ｅ，ＣＤＣ２７：
ｐ．Ｎ５７１Ｉ，ＣＤＣ２７：ｐ．Ｐ２４２Ｓ，ＤＤＸ１１：ｐ．Ｋ２０８ｆｓ，ＥＢＰ
Ｌ：ｐ．Ｌ１８９Ｖ，ＥＺＨ２：ｐ．Ｋ５１０Ｒ，ＦＡＭ８６Ａ：ｐ．Ａ１４１Ｔ，ＧＡ
Ｓ２Ｌ２：ｐ．Ｄ１８９Ａ，ＧＲＩＤ２ＩＰ：ｐ．ＬＳ７５４ｄｅｌ，ＨＧＣ６．３：ｐ
．Ｅ１７１Ｇ，ＫＩＴ：ｐ．Ｄ８１６Ｖ，ＫＩＴ：ｐ．Ｎ８２２Ｙ，ＫＩＴ：ｐ．Ｎ８２
２Ｋ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｑ６１Ｒ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｖ，ＫＲＴＡＰ１−１：ｐ．Ｉ１
１６Ｖ，ＬＲＲＣ３７ＢＰ１：ｐ．Ｙ１６６Ｄ，ＭＥＦ２Ａ：ｐ．Ｒ１２７Ｑ，ＭＦＦ：
ｐ．Ｓ７Ｆ，ＭＳＴ１：ｐ．Ｒ３４７Ｗ，ＭＵＣ４：ｐ．Ｓ３０４８Ｌ，ＭＵＣ６：ｐ．
Ｈ２０００Ｑ，ＭＵＣ６：ｐ．Ｐ１９７７Ｈ，ＮＡＴ１０：ｐ．Ｉ３９３Ｔ，ＯＰＬＡＨ
：ｐ．Ａ９００Ｄ，ＰＩＥＺＯ１：ｐ．Ｑ７４９Ｅ，ＰＲＡＭＥＦ４：ｐ．Ｆ３００Ｖ，
ＲＢＭ１０：ｐ．Ｅ１８４Ｄ，ＳＥＲＩＮＣ２：ｐ．Ｔ１２１Ｐ，ＳＰＩＮ２Ａ：ｐ．Ｍ
１５０Ｖ，ＳＲＲＭ２：ｐ．Ａ２２５７Ｓ，ＳＳＢＰ３：ｐ．Ｋ６Ｒ，ＺＮＦ６８０：ｐ
．Ｒ５０１Ｗ，ＡＢＣＣ８：ｐ．Ｙ５１２Ｃ，ＡＢＣＣ９：ｐ．Ｌ４６６Ｐ，ＡＢＣＤ１
：ｐ．Ｈ１６９Ｑ，ＡＢＬ２：ｐ．Ｐ１９Ｔ，ＡＣＶＲ２Ｂ：ｐ．Ｒ４８Ｃ，ＡＨＤＣ１
：ｐ．Ｐ３３ｆｓ，ＡＨＮＡＫ２：ｐ．Ｌ１６４０Ｍ，ＡＬＰＰＬ２：ｐ．Ｗ３１Ｓ，Ａ
ＭＭＥＣＲ１：ｐ．Ｇ７７Ｃ，ＡＮＫ３：ｐ．Ｄ１３２２Ｅ，ＡＮＫＨＤ１−ＥＩＦ４Ｅ
ＢＰ３：ｐ．Ｇ６０Ｓ，ＡＮＫＲＤ１１：ｐ．Ｙ２０１５Ｓ，ＡＮＫＲＤ１１：ｐ．Ｋ３
６９Ｒ，ＡＮＫＲＤ５０：ｐ．Ｖ６３７Ｍ，ＡＰＢＢ３：ｐ．Ｌ４５０Ｐ，ＡＲＨＧＡＰ
２４：ｐ．Ｔ３５Ａ，ＡＲＩＤ４Ｂ：ｐ．Ｇ１０７６Ａ，ＡＲＭＣ３：ｐ．Ａ５１４Ｔ，
ＡＲＲＢ２：ｐ．Ｔ９９Ｐ，ＡＴＡＤ５：ｐ．Ｉ３０５Ｖ，ＡＴＸＮ３：ｐ．３０５＿３
０６ｉｎｓＱＱＱＱＱＱＱ，ＡＶＰＲ１Ｂ：ｐ．Ｇ３９Ｒ，ＡＸＤＮＤ１：ｐ．Ｅ９９４
Ｑ，ＢＡＩ２：ｐ．Ａ２３１Ｇ，ＢＥＳＴ３：ｐ．Ｐ３８３Ｌ，ＢＩＲＣ６：ｐ．Ｖ４１
４Ｌ，ＢＩＲＣ８：ｐ．Ａ２２５Ｍ，ＢＲＷＤ１：ｐ．Ｋ１３１９Ｒ，ＢＴＮ２Ａ２：ｐ
．Ｌ１５Ｆ，Ｃ１２ｏｒｆ５１：ｐ．Ａ２６４４Ｔ，Ｃ１２ｏｒｆ６５：ｐ．Ｋ１４３Ｔ
，Ｃ１６ｏｒｆ６２：ｐ．Ｌ２４４Ｉ，Ｃ１ＱＢＰ：ｐ．Ｔ２２５Ｉ，Ｃ１ｏｒｆ１６７
：ｐ．Ｓ１２３Ｇ，Ｃ５ｏｒｆ２５：ｐ．Ｙ４Ｆ，ＣＡＣＮＡ１Ｅ：ｐ．Ｇ２０８０Ｓ，
ＣＡＰＮＳ１：ｐ．ＬＶ３０３ｄｅｌ，ＣＣＤＣ１５９：ｐ．Ａ３３２Ｓ，ＣＤＫＡＬ１
：ｐ．Ｐ４０９Ｌ，ＣＤＹＬ：ｐ．Ｖ４８Ａ，ＣＤＹＬ：ｐ．Ａ６０Ｇ，ＣＥＬＳＲ２：
ｐ．Ｌ１７Ｐ，ＣＨＤ４：ｐ．Ｅ１３８Ｄ，ＣＫＡＰ５：ｐ．Ｇ５７６Ａ，ＣＬＣＣ１：
ｐ．Ｋ５２Ｒ，ＣＭＴＭ８：ｐ．Ｓ２６Ｔ，ＣＮＫＳＲ２：ｐ．Ｐ２４９Ｌ，ＣＮＴＮ５
：ｐ．Ｉ５０１Ｔ，ＣＯＧ５：ｐ．Ｈ６１７Ｒ，ＣＯＬ１５Ａ１：ｐ．Ｋ７０８Ｒ，ＣＯ
Ｌ６Ａ３：ｐ．Ａ２３７８Ｄ，ＣＲＹＧＢ：ｐ．Ｒ１４３Ｇ，ＣＳＧＡＬＮＡＣＴ２：ｐ
．Ｌ３６２Ｆ，ＣＵＬ４Ａ：ｐ．Ｉ４３８Ｆ，ＣＸＸＣ１：ｐ．Ｑ１５６Ｈ，ＣＹＰ１９
Ａ１：ｐ．Ｆ４０６Ｌ，ＤＣＬＲＥ１Ｂ：ｐ．Ｆ２８Ｉ，ＤＤＸ１１：ｐ．Ａ３７６Ｔ，
ＤＤＸ１１：ｐ．Ｅ６８０Ｄ，ＤＥＰＤＣ５：ｐ．Ｒ１５２５Ｑ，ＤＬＣ１：ｐ．Ｓ７４
１Ｔ，ＤＮＭＴ１：ｐ．Ｒ９９５Ｑ，ＤＯＣＫ１１：ｐ．Ｑ１６９Ｅ，ＤＳＰＰ：ｐ．Ｄ
１０４７Ｎ，Ｅ２Ｆ７：ｐ．Ｉ９１Ｓ，ＥＢＦ１：ｐ．Ｄ３５３Ｇ，ＥＣＩ２：ｐ．Ｋ５
５Ｒ，ＥＥＦ１Ａ２：ｐ．Ｙ４１８Ｓ，ＥＩＦ３Ｊ：ｐ．Ａ８Ｇ，ＥＭＬ６：ｐ．Ｋ８０
５Ｒ，ＥＰＡＳ１：ｐ．Ｓ４７４Ｔ，ＥＰＲＳ：ｐ．Ｌ１３３５Ｉ，ＥＲＩＣＨ１：ｐ．
Ｅ３２７Ｋ，ＦＡＭ１０１Ｂ：ｐ．Ｌ５Ｐ，ＦＡＭ１０４Ａ：ｐ．Ｍ１Ｒ，ＦＡＭ１１０
Ｄ：ｐ．Ｒ７１Ｈ，ＦＡＭ１５５Ａ：ｐ．Ｑ９５Ｒ，ＦＡＭ１８６Ａ：ｐ．Ｇ１４９２Ｅ
，ＦＡＭ１９４Ｂ：ｐ．Ｙ１３９Ｈ，ＦＡＭ２１Ｂ：ｐ．Ｐ１２３１Ｓ，ＦＡＭ３２Ａ：
ｐ．Ｋ９Ｒ，ＦＡＭ４６Ｂ：ｐ．Ｈ４１６Ｒ，ＦＡＭ４８Ｂ１：ｐ．Ｉ４９９Ｖ，ＦＡＭ
４８Ｂ１：ｐ．Ａ５１６Ｐ，ＦＡＭ５Ｃ：ｐ．Ｓ４２５Ｗ，ＦＡＭ８６Ｃ２Ｐ：ｐ．Ｃ１
２０Ｙ，ＦＢＸＬ１４：ｐ．Ｖ４８Ｇ，ＦＲＭＰＤ３：ｐ．Ｑ８３２ｄｅｌ，ＦＲＳ２：
ｐ．Ｌ４７Ｓ，ＧＤＦ５：ｐ．Ｅ１０５ｆｓ，ＧＰＮＭＢ：ｐ．Ｃ３ｆｓ，ＧＰＴ２：ｐ
．Ｒ１０Ｐ，Ｈ２ＡＦＶ：ｐ．Ｑ１２５Ｒ，ＨＤＬＢＰ：ｐ．Ｒ５０３Ｃ，ＨＥＲＣ２：
ｐ．Ｒ２１２９Ｃ，ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＪ：ｐ．Ｋ１３Ｒ，ＨＬＸ：ｐ．Ｎ２３１Ｋ，ＨＭ
ＧＢ３：ｐ．Ｅ１９８Ｄ，ＨＳＦ４：ｐ．Ｒ１６９Ｗ，ＨＳＦ４：ｐ．Ｓ４９１Ｐ，ＨＹ
ＡＬ４：ｐ．Ｄ２２２Ｎ，ＩＮＯ８０Ｅ：ｐ．Ｐ２０６ｆｓ，ＩＮＴＳ４：ｐ．Ｓ４６０
Ａ，ＩＱＣＦ６：ｐ．Ｒ３Ｈ，ＩＴＰＲ１：ｐ．Ｍ１５６９Ｉ，ＩＴＰＲ３：ｐ．Ｒ１６
９８Ｇ，ＫＡＮＳＬ３：ｐ．Ｇ３７６Ｅ，ＫＣＮＡ４：ｐ．Ｅ６２７ｄｅｌ，ＫＤＭ５Ａ
：ｐ．Ｐ４２３Ｓ，ＫＤＭ６Ａ：ｐ．Ｙ３６２ｆｓ，ＫＩＡＡ００２０：ｐ．Ｋ６３Ｒ，
ＫＩＤＩＮＳ２２０：ｐ．Ｎ８５１Ｓ，ＫＩＴ：ｐ．Ｗ５５７Ｇ，ＫＬＨＤＣ２：ｐ．Ｗ
３２１Ｓ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ａ１４６Ｔ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｑ６１Ｈ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｑ６１
Ｌ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ａ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｒ，ＫＲＢＡ１：ｐ．Ｒ８３９Ｇ，
ＫＲＴＡＰ４−８：ｐ．Ｔ６３Ｓ，Ｌ２ＨＧＤＨ：ｐ．Ｐ４４１ｄｅｌ，ＬＡＭＣ３：ｐ
．Ｐ１７４Ｑ，ＬＨＣＧＲ：ｐ．Ｌ１６Ｑ，ＬＯＣ４０１２９６：ｐ．Ｌ１４４Ｍ，ＬＰ
ＨＮ２：ｐ．Ｆ９０６Ｉ，ＬＲＰ１２：ｐ．Ｇ３１０Ｃ，ＬＴＢ４Ｒ：ｐ．Ｆ７３Ｌ，Ｌ
ＴＢＰ３：ｐ．Ｌ３５ｄｅｌ，ＬＵＣ７Ｌ３：ｐ．Ｓ１４８Ｔ，ＬＹＰＤ４：ｐ．Ｔ６４
Ｋ，ＭＡＭＬＤ１：ｐ．Ｑ５７２Ｌ，ＭＡＰ４Ｋ２：ｐ．Ｒ３４１Ｇ，ＭＡＰＫ７：ｐ．
Ａ５０１Ｄ，ＭＡＴ２Ａ：ｐ．Ｅ１６６Ｇ，ＭＥＤ１２Ｌ：ｐ．Ｃ１２９２Ｙ，ＭＥＳＰ
２：ｐ．Ｑ１８２Ｅ，ＭＥＸ３Ｃ：ｐ．Ｒ５３４Ｓ，ＭＩＥＲ２：ｐ．Ｌ１３１Ｆ，ＭＬ
Ｌ５：ｐ．Ｙ６６Ｃ，ＭＬＬＴ３：ｐ．１７７＿１７８ＳＳ＞Ｓ，ＭＭＳ１９：ｐ．Ｄ１
００５Ｎ，ＭＲＰＳ２５：ｐ．Ｅ１１９ｄｅｌ，ＭＳＨ６：ｐ．Ｄ５７６Ａ，ＭＴＩＦ３
：ｐ．Ｇ６５Ｅ，ＭＵＣ１７：ｐ．Ｍ１８０７Ｔ，ＭＵＣ１７：ｐ．Ｔ２２７９Ｎ，ＭＵ
Ｃ１７：ｐ．Ｇ２４７４Ｓ，ＭＵＣ２：ｐ．ＴＴＰＳＰＰ１４７５ｄｅｌ，ＭＵＣ２：ｐ
．Ｔ１５６８Ｍ，ＭＵＣ２：ｐ．Ｔ１５８０Ｎ，ＭＵＣ２：ｐ．Ｔ１７０４Ｉ，ＭＵＣ２
：ｐ．Ｔ１７０６Ｍ，ＭＵＣ４：ｐ．Ｈ１１１７Ｄ，ＭＵＣ５Ｂ：ｐ．Ｒ１０９７Ｈ，Ｍ
ＹＥＦ２：ｐ．Ｋ３２３Ｅ，ＭＹＥＯＶ：ｐ．Ｌ３０２Ｈ，ＭＹＨ８：ｐ．Ａ７８５Ｖ，
ＭＹＯ１Ａ：ｐ．Ｎ５８４Ｋ，ＮＡＰ１Ｌ３：ｐ．Ｐ３５３Ｒ，ＮＡＶ１：ｐ．Ｉ１４３
３Ｍ，ＮＣＡＭ１：ｐ．Ｅ１３１Ｇ，ＮＥＢ：ｐ．Ｄ３１０７Ｎ，ＮＥＦＨ：ｐ．Ｖ６７
０Ｅ，ＮＥＬＬ２：ｐ．Ｇ１７０Ｄ，ＮＨＳ：ｐ．Ｄ１５６１Ｎ，ＮＫＤ２：ｐ．Ｈ４４
７ｄｅｌ，ＮＳＤ１：ｐ．Ｔ４６１Ｒ，ＮＴ５Ｃ３：ｐ．Ａ３Ｐ，ＮＹＡＰ１：ｐ．Ｐ４
８０Ｓ，ＯＢＳＣＮ：ｐ．Ａ９０８Ｔ，ＯＲ１０Ｊ１：ｐ．Ｒ２４４Ｑ，ＯＲ１Ｓ２：ｐ
．Ｍ２９８Ｉ，ＯＲ２Ｌ３：ｐ．Ｋ２９４Ｒ，ＯＲ６Ｋ６：ｐ．Ｆ３１１Ｌ，ＰＡＢＰＣ
３：ｐ．Ｖ３２５ｆｓ，ＰＢＸ２：ｐ．Ｙ２６２Ｆ，ＰＣＤＨＢ４：ｐ．Ｐ２５５Ｆ，Ｐ
ＣＭＴＤ１：ｐ．Ｖ２８１Ａ，ＰＣＰ４Ｌ１：ｐ．Ｋ６４Ｒ，ＰＤＥ３Ａ：ｐ．Ａ９８Ｅ
，ＰＤＩＡ６：ｐ．Ｎ５６Ｋ，ＰＤＳ５Ａ：ｐ．Ｌ１３０９Ｆ，ＰＨＬＤＡ２：ｐ．Ｒ２
８Ｓ，ＰＩＧＲ：ｐ．Ｖ１８３Ｇ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ５４５Ｋ，ＰＩＫ３ＣＤ：ｐ．
Ｃ３８１Ｒ，ＰＫＤ１：ｐ．Ｔ９３８Ｍ，ＰＬＥＫＨＭ１：ｐ．Ａ８９５Ｖ，ＰＬＥＫＨ
Ｎ１：ｐ．Ａ６００Ｄ，ＰＬＸＮＤ１：ｐ．Ｒ３６７Ｌ，ＰＭＳ２：ｐ．Ｋ６５１Ｒ，Ｐ
ＮＭＡ３：ｐ．Ｅ２００Ｇ，ＰＯＴＥＦ：ｐ．Ｓ１１２Ｇ，ＰＲＡＭＥＦ８：ｐ．Ｉ４４
８Ｖ，ＰＲＤＭ２：ｐ．Ｅ２７８Ｄ，ＰＲＯＤＨ：ｐ．Ｌ５２７Ｖ，ＰＲＰＦ３１：ｐ．
Ｒ２８９Ｗ，ＰＳＭＥ４：ｐ．Ｎ４９５Ｄ，ＰＴＧＲ１：ｐ．Ｅ４０Ａ，ＰＴＰＲＢ：ｐ
．Ｑ７２６Ｈ，ＲＡＢＧＥＦ１：ｐ．Ｎ２０７Ｄ，ＲＡＣ１：ｐ．Ｐ３４Ｒ，ＲＡＮＢＰ
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ＰＬ５：ｐ．Ｒ５８ｆｓ，ＲＰＴＮ：ｐ．Ｍ５３８Ｉ，ＲＲＡＤ：ｐ．Ａ２７８Ｅ，ＲＹ
Ｒ１：ｐ．Ｄ６６８Ｙ，ＲＹＲ２：ｐ．Ｌ２０２３Ｆ，ＳＡＦＢ：ｐ．Ｇ７９９Ｖ，ＳＣ
ＲＩＢ：ｐ．Ｇ３３２Ｖ，ＳＤＫ１：ｐ．Ｙ２１４６Ｃ，ＳＥＣ１６Ａ：ｐ．Ｔ４４３Ｋ
，ＳＥＣ３１Ｂ：ｐ．Ｐ９０５Ｓ，ＳＥＬＯ：ｐ．Ｒ５６５Ｑ，ＳＥＬＰ：ｐ．Ａ２９７
Ｔ，ＳＩ：ｐ．Ｉ１６８１Ｋ，ＳＬＣ２Ａ７：ｐ．Ｈ２６８Ｑ，ＳＬＣ３７Ａ１：ｐ．Ｖ
５２８Ｉ，ＳＬＣ３８Ａ１：ｐ．Ｇ１００Ｒ，ＳＭＡＲＣＡ２：ｐ．Ｄ１１５８Ａ，ＳＭ
ＡＲＣＡ５：ｐ．Ｔ１５６ｆｓ，ＳＭＣ３：ｐ．Ｅ９７０Ｑ，ＳＭＧ１：ｐ．Ｐ２６９６
Ｈ，ＳＮＲＮＰ２００：ｐ．Ａ２１２９Ｇ，ＳＰＩＮ２Ｂ：ｐ．Ｍ１５０Ｖ，ＳＴ６ＧＡ
ＬＮＡＣ１：ｐ．Ｓ３５４Ｎ，ＳＴＡＭＢＰＬ１：ｐ．Ｙ１４３Ｈ，ＳＴＡＲＤ８：ｐ．
Ｇ６６２Ａ，ＳＴＯＮ１−ＧＴＦ２Ａ１Ｌ：ｐ．Ｎ４５１Ｓ，ＳＹＭＰＫ：ｐ．Ａ３３６
Ｇ，ＴＡＳ２Ｒ８：ｐ．Ｗ９８Ｃ，ＴＣＨＨ：ｐ．Ｗ１０１６Ｒ，ＴＥＴ１：ｐ．Ｔ１４
７２Ｓ，ＴＩＡＭ１：ｐ．Ｇ２４７Ｍ，ＴＮＳ１：ｐ．Ｐ１８３Ｓ，ＴＯＲ１ＡＩＰ２：
ｐ．Ｇ１４６Ｒ，ＴＰＲＸ１：ｐ．Ｓ２１６Ｐ，ＴＰＲＸ１：ｐ．Ｓ２００Ｐ，ＴＲＭＴ
６１Ａ：ｐ．Ｓ２４４Ｉ，ＴＳＰＡＮ４：ｐ．Ｌ９２Ｖ，ＴＴＦ１：ｐ．Ｑ５３０Ｒ，Ｕ
ＢＥ２Ｍ：ｐ．Ｇ１３１Ｄ，ＵＢＲ５：ｐ．Ｒ２５１７Ｓ，ＵＧＴ２Ｂ１１：ｐ．Ｒ４４
７Ｉ，ＵＭＯＤＬ１：ｐ．Ｍ５５９Ｉ，ＵＮＣ９３Ａ：ｐ．Ｖ４４５Ａ，ＵＳＰ４６：ｐ
．Ｑ１３７Ｒ，ＶＷＡ２：ｐ．Ｇ３１７Ｄ，ＶＷＡ７：ｐ．Ｖ７９２Ｇ，ＷＡＳＨ３Ｐ：
ｐ．Ｌ１８７Ｖ，ＷＮＴ５Ｂ：ｐ．Ｋ３２７Ｅ，ＷＲＮ：ｐ．Ｅ５１０Ｄ，ＸＤＨ：ｐ．
Ｐ４１０Ｓ，ＺＡＮ：ｐ．Ｓ７５５Ｐ，ＺＣ３Ｈ１１Ａ：ｐ．Ｉ７７７Ｔ，ＺＣ３Ｈ７Ａ
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ＺＫＳＣＡＮ３：ｐ．Ｋ２００Ａ，ＺＭＹＭ４：ｐ．Ｔ３６７Ｉ，ＺＮＦ１７４：ｐ．Ｐ
３５３Ｔ，ＺＮＦ３２２：ｐ．Ｙ３５３Ｃ，ＺＮＦ５９２：ｐ．Ｋ３２４Ｑ，ＺＮＦ５９
２：ｐ．Ｐ５００Ｔ，ＺＮＦ７８２：ｐ．Ｃ１４５Ｆ，ＺＮＦ７９９：ｐ．Ｃ４５３Ｒ，
ＺＮＦ８０４Ｂ：ｐ．Ｐ６４４Ｓ，及びＺＮＲＦ３：ｐ．Ｒ８８９Ｗからなる群から選択
される突然変異の任意の組み合わせを含む、
段落３０〜３６のいずれか一つに記載の医薬組成物。
７０．（ａ）上記対象の集団はＴＨＣＡに罹患しており、
（ｂ）上記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＢＲＡＦ：ｐ．Ｖ６００Ｅ，ＮＲ
ＡＳ：ｐ．Ｑ６１Ｒ，ＨＲＡＳ：ｐ．Ｑ６１Ｒ，ＮＲＡＳ：ｐ．Ｑ６１Ｋ，ＯＴＵＤ４：
ｐ．Ｔ９０９Ｉ，ＨＲＡＳ：ｐ．Ｑ６１Ｋ，ＮＬＲＰ６：ｐ．Ｅ６１１Ｇ，ＡＫＴ１：ｐ
．Ｅ１７Ｋ，ＡＮＫＭＹ１：ｐ．Ｎ３０２Ｉ，ＡＴＰ６Ｖ１Ａ：ｐ．Ｌ２３７Ｐ，ＣＹＰ
１９Ａ１：ｐ．Ｓ１１３Ｉ，ＤＣＵＮ１Ｄ４：ｐ．Ｌ２７５Ｐ，ＤＧＣＲ８：ｐ．Ｅ５１
８Ｋ，ＤＬＣ１：ｐ．Ｓ７４１Ｔ，ＤＮＡＨ１０：ｐ．Ｃ１８５３Ｆ，ＥＩＦ１ＡＸ：ｐ
．Ｇ９Ｄ，ＦＡＭ７５Ｄ５：ｐ．Ｌ２２２Ｐ，ＦＣＧＲＴ：ｐ．Ｐ４０Ａ，ＫＲＡＳ：ｐ
．Ｑ６１Ｋ，ＬＭＸ１Ｂ：ｐ．Ｑ２８５ｄｅｌ，ＭＡＳ１Ｌ：ｐ．Ｒ３２４Ｇ，ＭＥＤ１
５：ｐ．Ｓ３５Ｉ，ＭＥＧＦ６：ｐ．Ｙ３９３Ｃ，ＯＤＺ２：ｐ．Ａ１５２９Ｖ，ＯＲ５
Ｌ１：ｐ．Ｒ１２２Ｈ，ＯＲ６Ｋ６：ｐ．Ｆ３１１Ｌ，ＯＴＸ１：ｐ．Ｄ３１５Ｎ，ＰＯ
ＴＥＥ：ｐ．Ｓ７５Ｇ，ＳＣＮ５Ａ：ｐ．Ｄ１９７８Ｈ，ＴＯＰ２Ａ：ｐ．Ｋ１１９９Ｅ
，及びＴＳＧ１０１：ｐ．Ｋ２６５Ｒからなる群から選択される突然変異の任意の組み合
わせを含む、
段落３０〜３６のいずれか一つに記載の医薬組成物。
７１．（ａ）上記対象の集団はＵＣＳに罹患しており、
（ｂ）上記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２４８Ｑ，ＺＮ
Ｆ８１４：ｐ．Ｄ４０４Ｅ，ＢＴＮ２Ａ３Ｐ：ｐ．Ｐ３Ｓ，ＦＢＸＷ７：ｐ．Ｒ４６５Ｃ
，ＦＲＧ１Ｂ：ｐ．Ｇ６５Ｅ，ＭＵＣ４：ｐ．Ｈ４２０５Ｑ，ＮＢＰＦ１０：ｐ．Ｖ９９
Ｆ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ５４５Ｋ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｈ１０４７Ｒ，ＰＰＰ２Ｒ１Ａ
：ｐ．Ｐ１７９Ｒ，ＤＤＸ１１Ｌ２：ｐ．＊１２８Ｑ，ＦＢＸＷ７：ｐ．Ｒ４７９Ｑ，Ｆ
ＲＧ１Ｂ：ｐ．Ｋ１３Ｎ，ＦＲＧ１Ｂ：ｐ．Ｌ５２Ｓ，ＨＳＤ１７Ｂ７Ｐ２：ｐ．Ｎ１７
５Ｓ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｖ，ＬＯＣ２８３７８８：ｐ．Ｓ３７Ｇ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ
２７３Ｈ，ＴＰ５３：ｐ．Ｓ２４１Ｙ，ＡＤＡＭＴＳ１２：ｐ．Ｅ３５９Ｋ，ＢＣＬ２Ｌ
１１：ｐ．Ｌ１８７ｆｓ，ＣＤＣ２７：ｐ．Ｌ４６０ｆｓ，ＣＨＥＫ２：ｐ．Ｋ３７３Ｅ
，ＥＳＰＮＰ：ｐ．Ｗ１２２ｆｓ，ＦＢＸＷ７：ｐ．Ｒ６８９Ｗ，ＦＢＸＷ７：ｐ．Ｒ５
０５Ｇ，ＦＢＸＷ７：ｐ．Ｒ４６５Ｈ，ＦＣＧＢＰ：ｐ．Ｖ４０１９Ｍ，ＦＲＧ１Ｂ：ｐ
．Ｉ１０Ｔ，ＦＲＧ１Ｂ：ｐ．Ｄ３２Ｖ，ＦＲＧ１Ｂ：ｐ．Ｒ３７Ｋ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ
１２Ｄ，ＬＯＣ１００２３３１５６：ｐ．Ｒ２１Ｃ，ＬＯＣ２８３７８８：ｐ．Ｉ４６Ｍ
，ＬＲＰ１Ｂ：ｐ．Ｌ１３９２Ｆ，ＭＡＭＬＤ１：ｐ．Ｑ５７２Ｌ，ＭＳＴ１Ｐ９：ｐ．
Ｌ３１９Ｐ，ＭＵＣ４：ｐ．Ａ２３９０Ｔ，ＭＵＣ４：ｐ．Ｇ２１７２Ｓ，ＮＢＰＦ１０
：ｐ．Ｅ３４５５Ｋ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｇ１０６Ｖ，ＰＯＤＸＬ：ｐ．２８＿３０ＰＳ
Ｐ＞Ｐ，ＰＯＴＥＣ：ｐ．Ｒ４７７Ｑ，ＰＰＰ２Ｒ１Ａ：ｐ．Ｒ１８３Ｗ，ＰＰＰ２Ｒ１
Ａ：ｐ．Ｓ２１９Ｌ，ＰＴＰＮ１８：ｐ．ＴＧ３７８ｄｅｌ，ＲＧＰＤ３：ｐ．Ｎ７５６
Ｄ，ＲＰＬ１３ＡＰ２０：ｐ．Ｇ１０７Ｒ，ＳＡＭＤ４Ｂ：ｐ．Ｒ４７７Ｗ，ＳＭＡＰ１
：ｐ．Ｅ１６９ｆｓ，ＴＰ５３：ｐ．Ｈ１９３Ｒ，ＴＰ５３：ｐ．Ｈ１７９Ｒ，ＴＰ５３
：ｐ．Ｒ１７５Ｈ，ＴＵＢＢＰ５：ｐ．Ｒ１１９Ｈ，及びＵ２ＡＦ１：ｐ．Ｓ３４Ｆから
なる群から選択される突然変異の任意の組み合わせを含む、
段落３０〜３６のいずれか一つに記載の医薬組成物。
７２．（ａ）上記対象の集団はＰＡＡＤに罹患しており、
（ｂ）上記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＲＢＭ１４：ｐ．ＡＡＡＡＡＡＡ
２８６ｄｅｌ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｄ，ＪＭＹ：ｐ．ＰＰＰＰＰＰＰＰＰＰＰＰ８１１
ｄｅｌ，ＲＩＯＫ１：ｐ．Ｄ６９ｄｅｌ，ＬＣＥ２Ａ：ｐ．ＳＳＧＧＣＣＧＳＳＳＧＧＣ
Ｃ４７ｄｅｌ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｖ，Ｃ１ＱＢ：ｐ．ＧＰＫＧＰＭＧＰＫＧＧＰＧＡ
ＰＧＡＰ９０ｄｅｌ，ＺＦＨＸ３：ｐ．Ｖ７７７ｄｅｌ，ＤＢＲ１：ｐ．５４１＿５４２
ＤＤ＞Ｄ，ＡＥＢＰ１：ｐ．Ｋ１１３３ｄｅｌ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｒ，ＲＢＭ４７：
ｐ．４９５＿５０２ＡＡＡＡＡＡＡＡ＞Ａ，ＡＰ３Ｓ１：ｐ．Ｋ４１ｆｓ，ＭＬＬ２：ｐ
．ＡＥＧＰＨＬＳＰＱＰＥＥＬＨＬＳＰＱ７９２ｄｅｌ，ＲＦＸ１：ｐ．３８６＿４０１
ＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＳＧ＞Ｇ，ＡＸＤＮＤ１：ｐ．ＥＱ９９１ｄｅｌ，ＨＥＲ
Ｃ２Ｐ３：ｐ．Ａ８０３Ｖ，ＲＧＰＤ３：ｐ．Ｎ７５６Ｄ，ＦＮＤＣ１：ｐ．Ｄ１１８０
ｄｅｌ，ＡＮＡＰＣ１：ｐ．Ｔ５３７Ａ，ＩＲＳ４：ｐ．２１＿２２ＡＡ＞Ａ，ＧＩＧＹ
Ｆ２：ｐ．Ｑ１００５ｄｅｌ，ＮＣＯＡ３：ｐ．Ｑ１２５３ｆｓ，ＳＩＫ３：ｐ．９５０
＿９５１ＱＱ＞Ｑ，ＧＰＲ６：ｐ．ＡＡＡＡＡＴＡＡＧＧＰＤＴＧＥＷＧＰＰＡ３６ｄｅ
ｌ，ＮＢＰＦ１２：ｐ．Ｄ１３２３ｆｓ，ＳＨＲＯＯＭ４：ｐ．１１５６＿１１５７ＥＥ
＞Ｅ，ＺＭＩＺ２：ｐ．ＶＡＡＡＡＡＴＡＴＡＴＡＴＡＴ１５３ｄｅｌ，ＤＧＫＫ：ｐ．
ＰＡＰＰ４１ｄｅｌ，ＬＺＴＳ１：ｐ．ＲＴＱＤＬＥＧＡＬＲＴＫＧＬＥＬ４３２ｄｅｌ
，ＣＡＳＱ２：ｐ．３９５＿３９６ＤＤ＞Ｄ，ＤＣＰ１Ｂ：ｐ．２５１＿２５２ｉｎｓＨ
，ＥＳＰＮＰ：ｐ．２９６＿３１７ＰＰＰＰＳＦＰＰＰＰＰＰＰＧＴＱＬＰＰＰＰＰ＞Ｐ
，ＫＢＴＢＤ６：ｐ．Ｔ４０３Ｋ，ＮＢＰＦ１６：ｐ．Ｄ４４９ｆｓ，ＡＮＫＲＤ３６Ｃ
：ｐ．Ｈ４３８Ｒ，ＥＳＰＮ：ｐ．ＰＰＰＰＰＰＳＦＰＰＰＰＰＰＰＧＴＱＬＰＰ４３０
ｄｅｌ，ＦＣＧＢＰ：ｐ．Ａ２４９３Ｖ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｑ６１Ｈ，ＮＣＯＡ３：ｐ．Ｑ
１２７６ｄｅｌ，ＯＲ２Ｔ２：ｐ．Ｃ２０３ｆｓ，ＴＭＣＣ１：ｐ．Ｑ５６５Ｌ，ＢＣＫ
ＤＨＡ：ｐ．Ｇ１２９ｆｓ，ＥＳＰＮＰ：ｐ．Ｈ６４ｆｓ，ＧＮＡＳ：ｐ．Ｒ８４４Ｈ，
ＮＢＰＦ１４：ｐ．Ｒ２５Ｃ，ＯＧＦＯＤ１：ｐ．Ｇ４７７ｆｓ，ＲＢＭ１２：ｐ．Ｐ６
９３Ｓ，ＳＬＣ３８Ａ１０：ｐ．１０７１＿１０７２ＩＩ＞Ｉ，ＳＯＲＢＳ２：ｐ．Ｐ８
６６Ｓ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２４８Ｗ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ１７５Ｈ，及びＵＢＡＣ１：ｐ．
Ｅ２６９ｄｅｌからなる群から選択される突然変異の任意の組み合わせを含む、
段落３０〜３６のいずれか一つに記載の医薬組成物。
７３．上記組成物は、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少
なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも
１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも
１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも
２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、少なくとも２５、少なくとも
２６、少なくとも２７、少なくとも２８、少なくとも２９又は少なくとも３０のネオ抗原
ペプチドを含む、段落３０〜７２のいずれか一つに記載の医薬組成物。
７４．上記組成物は１５〜２０のネオ抗原ペプチドを含む、段落７３に記載の医薬組成
物。
７５．個々の患者の腫瘍に特異的である少なくとも１つの追加のネオ抗原ペプチドをさ
らに含む、段落７３又は７４に記載の医薬組成物。
７６．上記患者に特異的なネオ抗原ペプチドを、上記患者の腫瘍試料のゲノム、エクソ
ーム及び／又はトランスクリプトームと非腫瘍試料のゲノム、エクソーム及び／又はトラ
ンスクリプトームとの間の配列差異を同定することにより選択する、段落７５に記載の医
薬組成物。
７７．上記試料は、新鮮な若しくはホルマリン固定パラフィン包埋の腫瘍組織である、
新たに単離された細胞である、又は循環腫瘍細胞である、段落７５の医薬組成物。
７８．上記配列差異を次世代シーケンシングにより決定する、段落７５に記載の医薬組
成物。
７９．各ネオ抗原ペプチドは約５〜約５０アミノ酸長である、段落３０〜７８のいずれ
か一つに記載の医薬組成物。
８０．各ネオ抗原ペプチドは、約１５〜約３５アミノ酸長である、約１５アミノ酸長以
下である、約８〜約１１アミノ酸長である、又は９若しくは１０アミノ酸長である、段落
７９に記載の医薬組成物。
８１．各ネオ抗原ペプチドは主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）クラスＩに結合する
、段落７９又は８０に記載の医薬組成物。
８２．各ネオ抗原ペプチドは約５００ｎＭ未満の結合親和性でＭＨＣクラスＩに結合す
る、又は任意選択で、各ネオ抗原ペプチドは５００ｎＭ未満のＫＤでＨＬＡ−Ａ、−Ｂ若
しくは−Ｃに結合する、段落３０〜８１のいずれか一つに記載の医薬組成物。
８３．各ネオ抗原ペプチドは、約３０アミノ酸長以下である、約６〜約２５アミノ酸長
である、約１５〜約２４アミノ酸長である、又は約９〜約１５アミノ酸長である、段落７
９に記載の医薬組成物。
８４．各ネオ抗原ペプチドは主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）クラスＩＩに結合す
る、段落７９、８２又は８３に記載の医薬組成物。
８５．各ネオ抗原ペプチドは約５００ｎＭ未満の結合親和性でＭＨＣクラスＩに結合す
る、又は任意選択で、各ネオ抗原ペプチドは５００ｎＭ未満のＫＤでＨＬＡ−Ａ、−Ｂ若
しくは−Ｃに結合する、段落８４に記載の医薬組成物。
８６．少なくとも１つのネオ抗原ペプチドはフランキングアミノ酸をさらに含む、段落
３０〜８５のいずれか一つに記載の医薬組成物。
８７．上記フランキングアミノ酸は天然フランキングアミノ酸ではない、段落８６に記
載の医薬組成物。
８８．少なくとも１つのネオ抗原ペプチドは少なくとも第の２のネオ抗原ペプチドに連
結されている、段落３０〜８７のいずれか一つに記載の医薬組成物。
８９．ペプチドは、ポリグリシン又はポリセリンリンカーを使用して連結されている、
段落８８に記載の医薬組成物。
９０．上記第２のネオ抗原ペプチドは約１０００ｎＭ未満の結合親和性でＭＨＣクラス
Ｉ又はクラスＩＩに結合する、段落８８又は８９に記載の医薬組成物。
９１．上記第２のネオ抗原ペプチドは約５００ｎＭ未満の親和性でＭＨＣクラスＩ又は
クラスＩＩに結合する、段落８８〜９０のいずれか一つに記載の医薬組成物。
９２．両方のネオエピトープはヒト白血球抗原（ＨＬＡ）−Ａ、−Ｂ、−Ｃ、−ＤＰ、
−ＤＱ又は−ＤＲに結合する、段落８８〜９１のいずれか一つに記載の医薬組成物。
９３．上記単離ネオ抗原ペプチド及び上記第２のネオ抗原ペプチドはクラスＩ ＨＬＡ
に結合する、又は上記単離ネオ抗原ペプチド及び上記第２のネオ抗原ペプチドはクラスＩ
Ｉ ＨＬＡに結合する、段落８８〜９２のいずれか一つに記載の医薬組成物。
９４．上記単離ネオ抗原ペプチドはクラスＩＩ ＨＬＡに結合し、上記第２のネオ抗原
ペプチドはクラスＩ ＨＬＡに結合する、又は上記単離ネオ抗原ペプチドはクラスＩ Ｈ
ＬＡに結合し、上記第２のネオ抗原ペプチドはクラスＩＩ ＨＬＡに結合する、段落８８
〜９２のいずれか一つに記載の医薬組成物。
９５．少なくとも１つのネオ抗原ペプチドは、インビボでの半減期、細胞ターゲティン
グ、抗原取込み、抗原プロセシング、ＭＨＣ親和性、ＭＨＣ安定性又は抗原提示を増加さ
せる改変をさらに含む、段落３０〜９４のいずれか一つに記載の医薬組成物。
９６．上記改変は、担体タンパク質へのコンジュゲーション、リガンドへのコンジュゲ
ーション、抗体へのコンジュゲーション、ＰＥＧ化、ポリシアル化ＨＥＳ化、組換えＰＥ
Ｇ模倣体、Ｆｃ融合、アルブミン融合、ナノ粒子の付着、ナノ粒子のカプセル化、コレス
テロール融合、鉄融合、アシル化、アミド化、糖鎖付加、側鎖の酸化、リン酸化、ビオチ
ン化、表面活性物質の付加、アミノ酸模倣体の付加、又は非天然アミノ酸の付加である、
段落９５に記載の医薬組成物。
９７．上記標的とされる細胞は抗原提示細胞である、段落９５に記載の医薬組成物。
９８．上記抗原提示細胞は樹状細胞である、段落９７に記載の医薬組成物。
９９．上記樹状細胞を、ＤＥＣ２０５、ＸＣＲ１、ＣＤ１９７、ＣＤ８０、ＣＤ８６、
ＣＤ１２３、ＣＤ２０９、ＣＤ２７３、ＣＤ２８３、ＣＤ２８９、ＣＤ１８４、ＣＤ８５
ｈ、ＣＤ８５ｊ、ＣＤ８５ｋ、ＣＤ８５ｄ、ＣＤ８５ｇ、ＣＤ８５ａ、ＣＤ１４１、ＣＤ
１１ｃ、ＣＤ８３、ＴＳＬＰレセプター又はＣＤ１ａマーカーを使用して標的とする、段
落９８に記載の医薬組成物。
１００．上記樹状細胞を、ＣＤ１４１、ＤＥＣ２０５又はＸＣＲ１マーカーを使用して
標的とする、段落９９に記載の医薬組成物。
１０１．免疫原性組成物又はワクチン組成物である、段落３０〜１００のいずれか一つ
に記載の医薬組成物。
１０２．免疫調節薬又はアジュバントをさらに含む、段落１０１に記載の医薬組成物。
１０３．上記免疫調節薬又はアジュバントは、ポリ（Ｉ：Ｃ）、ポリＩＣＬＣ、ＳＴＩ
ＮＧアゴニスト、１０１８ ＩＳＳ、アルミニウム塩、Ａｍｐｌｉｖａｘ、ＡＳ１５、Ｂ
ＣＧ、ＣＰ−８７０，８９３、ＣｐＧ７９０９、ＣｙａＡ、ｄＳＬＩＭ、ＧＭ−ＣＳＦ、
ＩＣ３０、ＩＣ３１、イミキモド、ＩｍｕＦａｃｔ ＩＭＰ３２１、ＩＳ Ｐａｔｃｈ、
ＩＳＳ、ＩＳＣＯＭＡＴＲＩＸ、ＪｕｖＩｍｍｕｎｅ、ＬｉｐｏＶａｃ、ＭＦ５９、モノ
ホスホリルリピドＡ、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＭＳ １３１２ ＶＧ、Ｍｏｎｔａｎｉｄ
ｅ ＩＳＡ ２０６ ＶＧ、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＳＡ ５０ Ｖ２、Ｍｏｎｔａｎｉ
ｄｅ ＩＳＡ ５１ ＶＧ、ＯＫ−４３２、ＯＭ−１７４、ＯＭ−１９７−ＭＰ−ＥＣ、
ＩＳＡ−ＴＬＲ２アゴニスト、ＯＮＴＡＫ、ＰｅｐＴｅｌ（登録商標）、ベクター系、Ｐ
ＬＧマイクロパーティクル、レシキモド、ＳＲＬ１７２、ビロソーム及び他のウイルス様
粒子、ＹＦ−１７Ｄ、ＶＥＧＦトラップ、Ｒ８４８、βグルカン、Ｐａｍ３Ｃｙｓ、Ｐａ
ｍ３ＣＳＫ４、アクリルポリマー又はメタクリルポリマー、無水マレイン酸のコポリマー
及びＱＳ２１ ｓｔｉｍｕｌｏｎからなる群から選択される、段落１０２に記載の医薬組
成物。
１０４．段落１〜２４のいずれか一つに記載の単離ネオ抗原ペプチドをコードする単離
ポリヌクレオチド。
１０５．ＲＮＡである、段落１０４に記載の単離ポリヌクレオチド。
１０６．上記ＲＮＡは改変されて、安定性が増加している、細胞ターゲティングが増加
している、翻訳効率、アジュバント活性、サイトゾル到達性が増加している、及び／又は
細胞傷害性が低下している、段落１０５に記載の単離ポリヌクレオチド。
１０７．上記改変は、担体タンパク質へのコンジュゲーション、リガンドへのコンジュ
ゲーション、抗体へのコンジュゲーション、コドン最適化、ＧＣ含有量の増加、改変ヌク
レオチドの組込み、５’−キャップ若しくはキャップ類似体の組込み、及び／又は曝露ポ
リＡ配列の組込みである、段落１０６に記載の単離ポリペプチド。
１０８．段落１０４〜１０７のいずれか一つに記載のポリヌクレオチドを含む細胞。
１０９．段落１０４〜１０７のいずれか一つに記載のポリヌクレオチドを含むベクター
。
１１０．上記ポリヌクレオチドはプロモーターに作動可能に連結されている、段落１１
０に記載のベクター。
１１１．プラスミド、ファージ、トランスポゾン、コスミド、ウイルス又はウイルス粒
子である、段落１０９又は１１０に記載のベクター。
１１２．アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルス、レンチウイルス又はそれらのシュー
ドタイプである、段落１１１に記載のベクター。
１１３．段落１０４〜１０７のいずれか一つに記載の単離ポリヌクレオチドを含むイン
ビボ送達システム。
１１４．上記送達システムは、球状核酸、ウイルス、ウイルス様粒子、プラスミド、細
菌性プラスミド又はナノ粒子を含む、段落１１３に記載の送達システム。
１１５．段落１０９〜１１４のいずれか一つに記載のベクター又は送達システムを含む
細胞。
１１６．抗原提示細胞である、段落１１５に記載の細胞。
１１７．樹状細胞である、段落１１６に記載の細胞。
１１８．未成熟の樹状細胞である、段落１１７に記載の細胞。
１１９．段落１０４〜１０７のいずれか一つに記載の少なくとも１つのポリヌクレオチ
ドを含む組成物。
１２０．上記組成物は、上記単離ポリヌクレオチドのうちの少なくとも２、少なくとも
３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なく
とも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくと
も１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくと
も１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくと
も２４、少なくとも２５、少なくとも２６、少なくとも２７、少なくとも２８、少なくと
も２９又は少なくとも３０を含む、段落１１９に記載の組成物。
１２１．上記組成物は約２〜約２０のポリヌクレオチドを含む、段落１２０に記載の組
成物。
１２２．上記組成物は、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、
少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも
１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも
１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも
２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、少なくとも
２５、少なくとも２６、少なくとも２７、少なくとも２８、少なくとも２９又は少なくと
も３０の、追加のネオ抗原ペプチドをコードする追加のネオ抗原ポリヌクレオチドをさら
に含む、段落１１９〜１２１のいずれか一つに記載の組成物。
１２３．上記組成物は約４〜約２０の追加のネオ抗原ポリヌクレオチドを含む、段落１
２２に記載の組成物。
１２４．上記単離ポリヌクレオチド及び上記追加のネオ抗原ポリヌクレオチドは連結さ
れている、段落１２２に記載の組成物。
１２５．上記ポリヌクレオチドは、ポリグリシン又はポリセリンリンカーをコードする
核酸を使用して連結されている、段落１２４に記載の組成物。
１２６．上記追加のネオ抗原ペプチドのうちの少なくとも１つは個々の患者の腫瘍に特
異的である、段落１２２〜１２５のいずれか一つに記載の組成物。
１２７．上記患者に特異的なネオ抗原ペプチドを、上記患者の腫瘍試料のゲノム、エク
ソーム及び／又はトランスクリプトームと非腫瘍試料のゲノム、エクソーム及び／又はト
ランスクリプトームとの間の配列差異を同定することにより選択する、段落１２６に記載
の組成物。
１２８．上記試料は、新鮮な若しくはホルマリン固定パラフィン包埋の腫瘍組織である
、新たに単離された細胞である、又は循環腫瘍細胞である、段落１２７の組成物。
１２９．上記配列差異を次世代シーケンシングにより決定する、段落１２７又は１２８
に記載の組成物。
１３０．段落１〜２７のいずれか一つで列挙されている少なくとも１つのネオ抗原ペプ
チドに結合することができ、任意選択で、ＦＧＦＲ３ Ｓ２４９Ｃ、ＥＲＢＢ３ Ｖ１０
４Ｍ、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ、ＭＵＣ４ Ｈ４２０５Ｑ、ＰＤＧＦＲＡ Ｒ４８３ｆｓ、
ＴＭＥＭ５２ ２３＿２６ＬＬＰＬ＞Ｌ又はＰＯＤＸＬ ２８＿３０ＰＳＰ＞Ｐを含むネ
オ抗原ペプチドに結合することができるＴ細胞受容体（ＴＣＲ）。
１３１．ＭＨＣクラスＩ又はクラスＩＩとの関連において上記単離ネオ抗原ペプチドに
結合することができる、段落１３０に記載のＴＣＲ。
１３２．（ｉ）Ｔ細胞活性化分子と、（ｉｉ）膜貫通領域と、（ｉｉｉ）段落１〜２７
のいずれか一つに記載の単離ネオ抗原ペプチドに結合することができる抗原認識部分とを
含むキメラ抗原受容体。
１３３．ＣＤ３−ゼータはＴ細胞活性化分子である、段落１３２に記載のキメラ抗原受
容体。
１３４．少なくとも１つの共刺激シグナル伝達ドメインをさらに含む、段落１３２又は
１３３に記載のキメラ抗原受容体。
１３５．上記シグナル伝達ドメインはＣＤ２８、４−１ＢＢ、ＩＣＯＳ、ＯＸ４０、Ｉ
ＴＡＭ又はＦｃイプシロンＲＩ−ガンマである、段落１３２〜１３４のいずれか一つに記
載のキメラ抗原受容体。
１３６．上記抗原認識部分は、ＭＨＣクラスＩ又はクラスＩＩとの関連において上記単
離ネオ抗原ペプチドに結合することができる、段落１３２〜１３５のいずれか一つに記載
のキメラ抗原受容体。
１３７．ＣＤ３−ゼータ、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳ、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、Ｌ
ＡＧ３、ＣＤ１３７、ＯＸ４０、ＣＤ２７、ＣＤ４０Ｌ、Ｔｉｍ−３、Ａ２ａＲ又はＰＤ
−１膜貫通領域を含む、段落１３２〜１３６のいずれか一つに記載のキメラ抗原受容体。
１３８．上記腫瘍特異的エピトープは腫瘍関連ポリペプチドの細胞外ドメイン中に位置
しており、任意選択で、上記腫瘍特異的エピトープは、ＦＧＦＲ３ Ｓ２４９Ｃ、ＥＲＢ
Ｂ３ Ｖ１０４Ｍ、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ、ＭＵＣ４ Ｈ４２０５Ｑ、ＰＤＧＦＲＡ Ｒ
４８３ｆｓ、ＴＭＥＭ５２ ２３＿２６ＬＬＰＬ＞Ｌ又はＰＯＤＸＬ ２８＿３０ＰＳＰ
＞Ｐを含む、段落１３２〜１３７のいずれか一つに記載のキメラ抗原受容体。
１３９．段落１３０〜１３８のいずれか一つに記載のＴ細胞受容体又はキメラ抗原受容
体を含むＴ細胞。
１４０．ヘルパー又は細胞傷害性Ｔ細胞である、段落１３９に記載のＴ細胞。
１４１．段落１３０又は１３１に記載のＴ細胞受容体をコードするポリヌクレオチドに
作動可能に連結されているプロモーターを含む核酸。
１４２．上記ＴＣＲは、主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）クラスＩ又はクラスＩＩ
との関連において上記少なくとも１つのネオ抗原ペプチドに結合することができる、段落
１４１に記載の核酸。
１４３．段落１３２〜１３８のいずれか一つに記載のキメラ抗原受容体をコードするポ
リヌクレオチドに作動可能に連結されているプロモーターを含む核酸。
１４４．上記抗原認識部分は、主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）クラスＩ又はクラ
スＩＩとの関連において上記少なくとも１つのネオ抗原ペプチドに結合することができる
、段落１４３に記載の核酸。
１４５．上記腫瘍特異的エピトープは腫瘍関連ポリペプチドの細胞外ドメイン中に位置
している、段落１４３又は１４４に記載の核酸。
１４６．ＣＤ３−ゼータ、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳ、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、Ｌ
ＡＧ３、ＣＤ１３７、ＯＸ４０、ＣＤ２７、ＣＤ４０Ｌ、Ｔｉｍ−３、Ａ２ａＲ又はＰＤ
−１膜貫通領域を含む、段落１４３〜１４５のいずれか一つに記載の核酸。
１４７．表１〜９で列挙された少なくとも１つのネオ抗原ペプチドに結合することがで
きる抗体。
１４８．段落１４１〜１４６のいずれか一つに記載の核酸でトランスフェクトされてい
る又は形質導入されている改変細胞。
１４９．上記改変細胞は、Ｔ細胞、腫瘍浸潤リンパ球、ＮＫ−Ｔ細胞、ＴＣＲ発現細胞
、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞又はＮＫ細胞である、段落１４８に記載の改変細胞。
１５０．段落１３０〜１３８のいずれか一つに記載のＴ細胞受容体又はキメラ抗原受容
体を含む組成物。
１５１．段落１３０〜１３８のいずれか一つに記載のＴ細胞受容体又はキメラ抗原受容
体を含む自家親Ｔ細胞（ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ ｐａｔｉｅｎｔ Ｔ ｃｅｌｌ）を含む
組成物。
１５２．免疫チェックポイント阻害剤をさらに含む、段落１５０又は１５１に記載の組
成物。
１５３．少なくとも２つの免疫チェックポイント阻害剤をさらに含む、段落１５０又は
１５１に記載の組成物。
１５４．上記免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、Ｐ
Ｄ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、
ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ−１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２
、Ａ２ａＲ及びＢ−７ファミリーリガンド又はそれらの組み合わせからなる群から選択さ
れるチェックポイントタンパク質を阻害する、段落１５２又は１５３に記載の組成物。
１５５．上記免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、Ｐ
Ｄ１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、
ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ−１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２
、Ａ２ａＲ及びＢ−７ファミリーリガンド又はそれらの組み合わせからなる群から選択さ
れるチェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する、段落１５４に記載の組成物
。
１５６．免疫調節薬又はアジュバントをさらに含む、段落１１９〜１２９又は１５０〜
１５６のいずれか一つに記載の組成物。
１５７．上記免疫調節薬は、共刺激リガンド、ＴＮＦリガンド、Ｉｇスーパーファミリ
ーリガンド、ＣＤ２８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＩＣＯＳ、ＣＤ４０Ｌ、ＯＸ４０、ＣＤ２
７、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＤＲ３、ＣＤ６９又は４−１ＢＢである、段落１５６に記載の
組成物。
１５８．上記免疫調節薬は少なくとも１つの癌細胞又は癌細胞抽出物である、段落１５
６に記載の組成物。
１５９．上記癌細胞は、上記組成物を必要とする対象に対して自家である、段落１５８
に記載の組成物。
１６０．上記癌細胞は溶解している、又はＵＶ放射に曝されている、段落１５９に記載
の組成物。
１６１．上記組成物はアジュバントをさらに含む、段落１５６に記載の組成物。
１６２．上記アジュバントは、ポリ（Ｉ：Ｃ）、ポリＩＣＬＣ、ＳＴＩＮＧアゴニスト
、１０１８ ＩＳＳ、アルミニウム塩、Ａｍｐｌｉｖａｘ、ＡＳ１５、ＢＣＧ、ＣＰ−８
７０，８９３、ＣｐＧ７９０９、ＣｙａＡ、ｄＳＬＩＭ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＣ３０、ＩＣ
３１、イミキモド、ＩｍｕＦａｃｔ ＩＭＰ３２１、ＩＳ Ｐａｔｃｈ、ＩＳＳ、ＩＳＣ
ＯＭＡＴＲＩＸ、ＪｕｖＩｍｍｕｎｅ、ＬｉｐｏＶａｃ、ＭＦ５９、モノホスホリルリピ
ドＡ、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＭＳ １３１２ ＶＧ、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＳＡ ２
０６ ＶＧ、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＳＡ ５０ Ｖ２、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＳＡ
５１ ＶＧ、ＯＫ−４３２、ＯＭ−１７４、ＯＭ−１９７−ＭＰ−ＥＣ、ＩＳＡ−ＴＬＲ
２アゴニスト、ＯＮＴＡＫ、ＰｅｐＴｅｌ（登録商標）、ベクター系、ＰＬＧマイクロパ
ーティクル、レシキモド、ＳＲＬ１７２、ビロソーム及び他のウイルス様粒子、ＹＦ−１
７Ｄ、ＶＥＧＦトラップ、Ｒ８４８、βグルカン、Ｐａｍ３Ｃｙｓ、Ｐａｍ３ＣＳＫ４、
アクリルポリマー又はメタクリルポリマー、無水マレイン酸のコポリマー及びＱＳ２１
ｓｔｉｍｕｌｏｎからなる群から選択される、段落１６１に記載の組成物。
１６３．上記アジュバントは、対象に投与された場合に体液性免疫応答を誘発する、段
落１６１又は１６２に記載の組成物。
１６４．上記アジュバントは、対象に投与された場合にＴヘルパー細胞１型応答を誘発
する、段落１６２に記載の組成物。
１６５．段落３０〜１０３のいずれか一つに記載の医薬組成物を含むインビボ送達シス
テム。
１６６．上記送達システムは、細胞透過性ペプチド、ナノ粒子のカプセル化、ウイルス
様粒子又はリポソームを含む、段落１６５の送達システム。
１６７．上記細胞透過性ペプチドは、ＴＡＴペプチド、単純ヘルペスウイルスＶＰ２２
、トランスポータン又はＡｎｔｐである、段落１６６に記載の送達システム。
１６８．段落１〜２９のいずれか一つに記載の単離ネオ抗原ペプチドを含む細胞。
１６９．抗原提示細胞である、段落１６８に記載の細胞。
１７０．樹状細胞である、段落１６９に記載の細胞。
１７１．それを必要としている対象の癌を処置する、又は抗腫瘍応答を開始させる、増
強する若しくは延長する方法であって、段落１〜１６４のいずれか一つに記載のペプチド
、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物、抗体又は細胞を上記対象に投与することを含む
方法。
１７２．予防的な癌処置の方法であって、
（ａ）それを必要としている患者のために抗癌剤を選択することであり、上記薬物を、
イブルチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、クリゾチニブ、トラスツズマ
ブ、ベムラフェニブ、ＲＡＦ／ＭＥＫ阻害剤及び抗エストロゲン療法からなる群から選択
する、選択すること、並びに
（ｂ）段落３０〜１０３のいずれか一つに記載の医薬組成物を上記対象に予防的に投与
することであり、上記少なくとも１つのネオ抗原ペプチドは、上記選択した抗癌剤と関連
する薬物耐性突然変異に由来する、投与すること
を含む方法。
１７３．それを必要としている対象の集団での腫瘍を処置する又は予防する方法であっ
て、上記集団中の対象の少なくとも１％の発生率を有する腫瘍特異的突然変異を含む腫瘍
特異的ネオエピトープを認識する細胞外リガンド結合ドメインを含む薬剤を対象に投与す
ることを含む方法。
１７４．上記腫瘍特異的突然変異は、表９において任意の集団に関して列挙された突然
変異を含む、段落１７１〜１７３のいずれか一つに記載の方法。
１７５．上記腫瘍特異的突然変異は、細胞外ドメインを含む遺伝子内である、段落１７
１〜１７３のいずれか一つに記載の方法。
１７６．上記腫瘍特異的突然変異は、ＦＧＦＲ３ Ｓ２４９Ｃ、ＥＲＢＢ３ Ｖ１０４
Ｍ、ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ、ＭＵＣ４ Ｈ４２０５Ｑ、ＰＤＧＦＲＡ Ｒ４８３ｆｓ、Ｔ
ＭＥＭ５２ ２３＿２６ＬＬＰＬ＞Ｌ又はＰＯＤＸＬ ２８＿３０ＰＳＰ＞Ｐを含む、段
落１７５に記載の方法。
１７７．上記腫瘍特異的突然変異は上記細胞外ドメイン内である、段落１７６に記載の
方法。
１７８．上記腫瘍特異的突然変異はＦＧＦＲ３ Ｓ２４９Ｃ又はＥＲＢＢ３ Ｖ１０４
Ｍを含む、段落１７７に記載の方法。
１７９．上記対象はヒトである、段落１７１〜１７８のいずれか一つに記載の方法。
１８０．上記対象は癌を有する、段落１７９に記載の方法。
１８１．上記癌は、泌尿生殖器の、婦人科学的な、肺、胃腸の、頭頸部の癌、悪性の膠
芽腫、悪性の中皮腫、非転移性若しくは転移性の乳癌、悪性の黒色腫、Ｍｅｒｋｅｌ細胞
癌若しくは骨及び軟組織肉腫、血液学的新生物、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性
骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び急性リンパ性白血病、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）
、乳癌、転移性結腸直腸癌、ホルモン感受性若しくはホルモン抵抗性の前立腺癌、結腸直
腸癌、卵巣癌、肝細胞癌、腎細胞癌、膵癌、胃癌、食道癌、肝細胞癌、胆管細胞癌、頭頸
部の扁平上皮細胞癌軟組織肉腫、並びに小細胞肺癌からなる群から選択される、段落１８
０に記載の方法。
１８２．上記対象は上記腫瘍の外科的切除を受けている、段落１７１〜１８１のいずれ
か一つに記載の方法。
１８３．上記ペプチド、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物又は細胞を、静脈内、腹
腔内、腫瘍内、皮内又は皮下投与で投与する、段落１７１〜１８２のいずれか一つに記載
の方法。
１８４．上記ペプチド、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物又は細胞を、リンパ節流
域（ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅ ｂａｓｉｎ）に流入する解剖学的部位に投与する、段落１８
３に記載の方法。
１８５．投与は複数のリンパ節流域内である、段落１８４に記載の方法。
１８６．投与は皮下又は皮内経路による、段落１８３〜１８５のいずれか一つに記載の
方法。
１８７．ペプチドを投与する、段落１８３に記載の方法。
１８８．投与は腫瘍内である、段落１８７に記載の方法。
１８９．ポリヌクレオチドを投与し、任意選択でＲＮＡを投与する、段落１８３に記載
の方法。
１９０．上記ポリヌクレオチドを静脈内投与する、段落１８９に記載の方法。
１９１．上記細胞はＴ細胞又は樹状細胞である、段落１８３に記載の方法。
１９２．上記ペプチド又はポリヌクレオチドは抗原提示細胞ターゲティング部分を含む
、段落１９１に記載の方法。
１９３．上記対象に少なくとも１つの免疫チェックポイント阻害剤を投与することをさ
らに含む、段落１７１〜１９２のいずれか一つに記載の方法。
１９４．上記チェックポイント阻害剤は生物学的治療薬又は小分子である、段落１９３
に記載の方法。
１９５．上記チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト
抗体及び融合タンパク質又はそれらの組み合わせからなる群から選択される、段落１９３
又は１９４に記載の方法。
１９６．上記チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１
、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩ
ＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ−１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ
２ａＲ及びＢ−７ファミリーリガンド又はそれらの組み合わせからなる群から選択される
チェックポイントタンパク質を阻害する、段落１９３〜１９５のいずれか一つに記載の方
法。
１９７．上記チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１
、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩ
ＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ−１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ
２ａＲ及びＢ−７ファミリーリガンド又はそれらの組み合わせからなる群から選択される
チェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する、段落１９３〜１９６のいずれか
一つに記載の方法。
１９８．２つ以上のチェックポイント阻害剤を投与する、段落１９３〜１９７のいずれ
か一つに記載の方法。
１９９．上記チェックポイント阻害剤は、（ｉ）イピリムマブ又はトレメリムマブと（
ｉｉ）ニボルマブとである、段落１９８に記載の方法。
２００．上記チェックポイント阻害剤及び上記組成物を同時に又は任意の順序で逐次的
に投与する、段落１９３〜１９９のいずれか一つに記載の方法。
２０１．上記ペプチド、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物又は細胞を上記チェック
ポイント阻害剤の前に投与する、段落２００に記載の方法。
２０２．上記ペプチド、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物又は細胞を上記チェック
ポイント阻害剤の後に投与する、段落２００に記載の方法。
２０３．上記チェックポイント阻害剤の投与を、ネオ抗原ペプチド、ポリヌクレオチド
、ベクター、組成物又は細胞による治療全体を通して継続する、段落２００に記載の方法
。
２０４．上記ネオ抗原ペプチド、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物又は細胞による
治療を、チェックポイント阻害剤による治療に部分的にのみ反応する又は反応しない対象
に投与する、段落１９３〜２０３のいずれか一つに記載の方法。
２０５．上記チェックポイント阻害剤を静脈内又は皮下投与する、段落１９３〜２０４
のいずれか一つに記載の方法。
２０６．上記チェックポイント阻害剤を上記組成物の投与部位の約２ｃｍ内に皮下投与
する、段落２０５に記載の方法。
２０７．上記組成物を上記チェックポイント阻害剤と同じ流入領域リンパ節に投与する
、段落２０６に記載の方法。
２０８．上記ペプチド、ポリヌクレオチド、ベクター、組成物又は細胞による処置の前
に、同時に、又は後に、上記対象に追加の治療剤を投与することをさらに含む、段落１７
１〜２０７のいずれか一つに記載の方法。
２０９．上記追加の薬剤は、化学療法剤、免疫調節薬、免疫代謝改変薬、標的療法、放
射線抗血管新生剤、又は免疫抑制を低下させる薬剤である、段落２０８に記載の方法。
２１０．上記化学療法剤は、アルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗薬又は
抗有糸分裂剤である、段落２０９に記載の方法。
２１１．上記追加の薬剤は、抗グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子ファミリー受容
体（ＧＩＴＲ）アゴニスト抗体又は抗体断片、イブルチニブ、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔ
ａｘｅｏｌ）、シスプラチン又はシクロホスファミドである、段落２０８に記載の方法。
２１２．ＣＤ４＋Ｔ細胞免疫応答を誘発する、段落１７１〜２１１のいずれか一つに記
載の方法。
２１３．ＣＤ４＋Ｔ細胞免疫応答及びＣＤ８＋Ｔ細胞免疫応答を誘発する、段落１７１
〜２１２のいずれか一つに記載の方法。
２１４．対象の免疫応答を刺激する方法であって、段落３０〜１０３、１０８、１１５
〜１２９、１３９、１４０、１４８〜１６４及び１６８〜１７０のいずれか一つに記載の
改変細胞又は組成物の有効量を投与することを含む方法。
２１５．上記免疫応答は細胞傷害性及び／又は体液性免疫応答である、段落２１４に記
載の方法。
２１６．上記方法は、対象のＴ細胞媒介性免疫応答を刺激する、段落２１４に記載の方
法。
２１７．上記Ｔ細胞媒介性免疫応答は標的細胞を対象とする、段落２１６に記載の方法
。
２１８．上記標的細胞は腫瘍細胞である、段落２１７に記載の方法。
２１９．上記改変細胞はインビボでトランスフェクトされている、又は形質導入されて
いる、段落２１４〜２１８のいずれか一つに記載の方法。
２２０．上記改変細胞はエキソビボでトランスフェクトされている、又は形質導入され
ている、段落２１４〜２１９のいずれか一つに記載の方法。
２２１．上記改変細胞は自家親Ｔ細胞である、段落２１４〜２２０のいずれか一つに記
載の方法。
２２２．上記自家親Ｔ細胞を、ネオ抗原ペプチド又は核酸ワクチンが投与されている患
者から得る、段落２２１に記載の方法。
２２３．上記ネオ抗原ペプチド又は核酸ワクチンは少なくとも１つの個別化されたネオ
抗原を含む、段落２２２に記載の方法。
２２４．上記ネオ抗原ペプチド又は核酸ワクチンは、表１〜９で列挙された少なくとも
１つの追加のネオ抗原ペプチドを含む、段落２２３に記載の方法。
２２５．上記患者は、上記ネオ抗原ペプチド又は核酸ワクチンを受ける前及び／又は受
ける最中に、化学療法剤、免疫調節薬、免疫代謝改変薬、標的療法又は放射線を受けた、
段落２２４に記載の方法。
２２６．上記患者は少なくとも１つのチェックポイント阻害剤による処置を受ける、段
落２２２〜２２５のいずれか一つに記載の方法。
２２７．上記自家Ｔ細胞を、ネオ抗原を含むＴ細胞療法を既に少なくとも１回受けてい
る患者から得る、段落２２２〜２２６のいずれか一つに記載の方法。
２２８．上記方法は養子Ｔ細胞療法を更に含む、段落２２２〜２２７のいずれか一つに
記載の方法。
２２９．上記養子Ｔ細胞療法は自家Ｔ細胞を含む、段落２２８に記載の方法。
２３０．上記自家Ｔ細胞は腫瘍抗原を標的とする、段落２２９に記載の方法。
２３１．上記養子Ｔ細胞療法は同種異系Ｔ細胞をさらに含む、段落２２８又は２２９に
記載の方法。
２３２．上記同種異系Ｔ細胞は腫瘍抗原を対象とする、段落２３１に記載の方法。
２３３．上記養子Ｔ細胞療法を上記チェックポイント阻害剤の前に投与する、段落２２
７〜２３１のいずれか一つに記載の方法。
２３４．段落１７１〜２１３のいずれか一つの有効性を評価する方法であって、（ｉ）
上記改変細胞の投与前に上記対象から得られた第１の試料中の標的細胞の数又は濃度を測
定すること、（ｉｉ）上記改変細胞の投与後に上記対象から得られた第２の試料中の標的
細胞の数濃度を測定すること、及び（ｉｉｉ）上記第１の試料中の標的細胞の数又は濃度
と比較して上記第２の試料中の標的細胞の数又は濃度の増加又は減少を決定することを含
む方法。
２３５．臨床転帰；Ｔ細胞による抗腫瘍活性の増加、増強若しくは延長；処置前の数と
比較した抗腫瘍Ｔ細胞若しくは活性化Ｔ細胞の数の増加；Ｂ細胞活性；ＣＤ４ Ｔ細胞活
性；又はそれらの組み合わせをモニタリングすることにより処置の効果を決定する、段落
２３４に記載の方法。
２３６．バイオマーカーをモニタリングすることにより処置の効果を決定する、段落２
３５に記載の方法。
２３７．上記バイオマーカーは、ＣＥＡ、Ｈｅｒ−２／ｎｅｕ、膀胱腫瘍抗原、サイロ
グロブリン、アルファ−フェトプロテイン、ＰＳＡ、ＣＡ１２５、ＣＡ１９．９、ＣＡ１
５．３、レプチン、プロラクチン、オステオポンチン、ＩＧＦ−ＩＩ、ＣＤ９８、ファス
シン、ｓＰＩｇＲ、１４−３−３ ｅｔａ、トロポニンＩ及びｂ型ナトリウム利尿ペプチ
ドからなる群から選択される、段落２３６に記載の方法。
２３８．臨床転帰は、腫瘍退縮；腫瘍縮小；腫瘍壊死；免疫系による抗腫瘍応答；腫瘍
の拡大、再発若しくは拡散；又はそれらの組み合わせからなる群から選択される、段落２
３５に記載の方法。
２３９．上記処置の効果を、Ｔ細胞の存在若しくはＴ細胞炎症を示す遺伝子サインの存
在又はそれらの組み合わせにより予測する、段落２３５に記載の方法。
２４０．段落１〜１６４のいずれか一つに記載のネオ抗原治療薬を含むキット。
従って、本発明の目的は、本出願人らが権利を留保し、且つ任意の以前に公知の製品、
プロセス、又は方法のディスクレーマー（ｄｉｓｃｌａｉｍｅｒ）を本明細書によって開
示するように、以前に公知のいかなる製品、製品の作製プロセス、又は製品の使用方法も
本発明の範囲内に包含しないことである。さらに、本発明は、本出願人らが権利を留保し
、且つ任意の以前に記載された製品、製品の作製プロセス、又は製品の使用方法のディス
クレーマー（ｄｉｓｃｌａｉｍｅｒ）を本明細書によって開示するように、米国特許商標
庁（ＵＳＰＴＯ）（米国特許法第１１２条第一段落）又は欧州特許庁（ＥＰＯ）（ＥＰＣ
第８３条）の明細書の記載及び実施可能要件を満たさないいかなる製品、製品の作製プロ
セス、又は製品の使用方法も本発明の範囲内に包含しないよう意図されることが注記され
る。本発明の実施では、Ａｒｔ．５３（ｃ）ＥＰＣ及びＲｕｌｅ ２８（ｂ）及び（ｃ）
ＥＰＣに従うことが有利であり得る。本出願の系統若しくはあらゆる他の系統又はあらゆ
る第三者のあらゆる出願前出願での出願人に付与されたあらゆる特許の対象であるあらゆ
る実施形態を明確に否認する全ての権利は、明確に保有される。ここで、何も約束として
解釈されない。
本開示及び特に特許請求の範囲及び／又は段落において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ
）」、「含まれた（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」
などの用語は、米国特許法に帰する意味を有し得る；例えば、それらは、「包含する（ｉ
ｎｃｌｕｄｅｓ）」、「包含された（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」、「包含している（ｉｎｃｌ
ｕｄｉｎｇ）」などを意味し得ること；及び「〜から本質的になっている（ｃｏｎｓｉｓ
ｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」及び「〜から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓ
ｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」などの用語は、米国特許法に帰する意味を有し
、例えば、それらは明示的に記載されない要素を許容するが、先行技術に見られる要素又
は本発明の基本的な若しくは新規の特徴に影響を与える要素は除外することが注記される
。ここで、何も約束として解釈されない。
これら及び他の実施形態が開示され、又は以下の詳細な説明から明らかであり、及びそ
こに包含される。
本発明の理解を助けるため、本明細書にいくつかの用語及び語句を定義する。
具体的に記載されるか又は文脈から明らかである場合を除き、本明細書で使用されると
き、用語「約」は、当該技術分野における通常の許容差の範囲内、例えば平均値の２標準
偏差以内であると理解される。約は、記載される値の５０％、４５％、４０％、３５％、
３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％
、２％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％、又は０．０１％以内と理解することが
できる。文脈から別段明らかでない限り、本明細書に提供される全ての数値が約の用語に
よって修飾されている。
具体的に記載されるか又は文脈から明らかである場合を除き、本明細書で使用されると
き、用語「又は」は、包含的であるものと理解される。具体的に記載されるか又は文脈か
ら明らかである場合を除き、本明細書で使用されるとき、用語「ａ」、「ａｎ」、及び「
ｔｈｅ」は、単数形又は複数形であるものと理解される。
全ての遺伝子の名称記号は、当該技術分野で一般に知られている遺伝子を指す。遺伝子
の記号は、ＨＵＧＯ Ｇｅｎｅ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＨＧ
ＮＣ）により言及されるものであってもよい。この遺伝子の記号へのあらゆる言及は、遺
伝子全体又はこの遺伝子の変異体への言及である。ＨＵＧＯ Ｇｅｎｅ Ｎｏｍｅｎｃｌ
ａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅは、ヒト遺伝子の命名ガイドラインの提供並びに新規で
固有のヒト遺伝子の名称及び記号の承認に関与する。ヒト遺伝子の全ての名称及び記号を
、ＨＧＮＣウェブサイトであるｗｗｗ．ｇｅｎｅｎａｍｅｓ．ｏｒｇで検索することがで
き、この名称及び記号の作成用ガイドラインをこのウェブサイトで入手可能である（ｗｗ
ｗ．ｇｅｎｅｎａｍｅｓ．ｏｒｇ／ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ）。
「薬剤」とは、任意の小分子化学的化合物、抗体、核酸分子、又はポリペプチド、又は
それらの断片が意味される。
「改善する」とは、疾患（例えば、新生物、腫瘍等）の発症又は進行を低下させ、抑制
し、減弱させ、減少させ、停止させ、又は安定化させることが意味される。
「改変」とは、本明細書に記載されるような当該技術分野で公知の標準的な方法により
検出するときの遺伝子又はポリペプチドの発現レベル又は活性の変化（増加又は減少）が
意味される。本明細書で使用されるとき、改変には、発現レベルの１０％の変化、好まし
くは発現レベルの２５％の変化、より好ましくは４０％の変化、及び最も好ましくは５０
％又はそれ以上の変化が含まれる。
「類似体」とは、同一ではないが、類似の機能的又は構造的特徴を有する分子が意味さ
れる。例えば、腫瘍特異的ネオ抗原ポリペプチド類似体は、対応する天然に存在する腫瘍
特異的ネオ抗原ポリペプチドの生物学的活性を保持する一方で、天然に存在するポリペプ
チドと比べて類似体の機能を増強する特定の生化学的修飾を有する。かかる生化学的修飾
は、類似体のプロテアーゼ耐性、膜透過性、又は半減期を、例えばリガンド結合を変える
ことなしに増加させ得る。類似体には非天然アミノ酸が含まれ得る。
「併用療法」は、逐次的な様式での治療剤（例えば、本明細書に記載されているネオ抗
原ペプチド）の投与（換言すると、各治療剤は異なる時間に投与される）並びに実質的に
同時の様式でのこれらの治療剤又はこれらの治療剤のうちの少なくとも２つの投与を包含
することが意図されている。実質的に同時の投与を、例えば、固定比率の各治療剤を有す
る単一カプセル又はこれらの治療剤それぞれに関する複数の単一カプセルを対象に投与す
ることにより達成することができる。例えば、本発明の一組み合わせは、同一若しくは異
なる時間で投与するネオ抗原ペプチドのプールされた試料を含むことができる、又はこの
組み合わせを、これらのペプチドを含む単一の同時に製剤化された医薬組成物として製剤
化することができる。別の例として、本発明の組み合わせ（例えば、腫瘍特異的ネオ抗原
のプールされた試料）を、同一又は異なる時間で投与され得る別個の医薬組成物として製
剤化することができる。本明細書で使用されるとき、用語「同時に」は、同時での１つ以
上の薬剤の投与を指すことを意味する。例えば、特定の実施形態において、複数のネオ抗
原ペプチドを同時に投与する。同時（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）には、同時（ｃｏ
ｎｔｅｍｐｏｒａｎｅｏｕｓｌｙ）（換言すると同一期間中）の投与が含まれる。特定の
実施形態において、１つ以上の薬剤を同時間中に同時に投与する、又は同日中に同時に投
与する。各治療剤の逐次又は実質的に同時の投与を、経口経路、静脈内経路、皮下経路、
筋肉内経路、粘膜組織（例えば、鼻、口、膣及び直腸）を介した直接吸収、並びに眼経路
（例えば、硝子体内、眼球内等）が挙げられるがこれらに限定されない任意の適切な経路
により達成することができる。複数の治療剤を同一経路又は異なる経路により投与するこ
とができる。例えば、特定の組み合わせの一成分を静脈内注射で投与することができ、こ
の組み合わせの他の成分を経口投与することができる。これらの成分を任意の治療上有効
な順序で投与することができる。語句「組み合わせ」は、併用療法の一部として有用な化
合物又は非薬物療法の群を包含する。
用語「ネオ抗原（ｎｅｏａｎｔｉｇｅｎ）」又は「ネオ抗原（ｎｅｏａｎｔｉｇｅｎｉ
ｃ）」は、ゲノムによりコードされたタンパク質のアミノ酸配列を変更する腫瘍特異的突
然変異から生じる腫瘍抗原のクラスを意味する。
「新生物」とは、不適切に高いレベルの細胞分裂、不適切に低いレベルのアポトーシス
、又はその両方によって引き起こされるか又はそれをもたらす任意の疾患が意味される。
例えば癌は、新生物の例である。癌の例としては、限定なしに、白血病（例えば、急性白
血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性
白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性骨
髄性白血病、慢性リンパ性白血病）、真性赤血球増加症、リンパ腫（例えば、ホジキン病
、非ホジキン病）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重鎖病、及び固形腫瘍
、例えば肉腫及び癌腫（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊
索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイ
ング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮
癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管
支原性癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管（ｎｉｌｅ ｄｕｃｔ）癌、絨毛癌、セミノーマ、
胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上
皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、
聴神経腫、乏突起膠腫（ｏｌｉｇｏｄｅｎｒｏｇｌｉｏｍａ）、シュワン腫、髄膜腫、メ
ラノーマ、神経芽細胞腫、及び網膜芽細胞腫）が挙げられる。リンパ増殖性障害もまた増
殖性疾患と考えられる。
用語「ワクチン」は、腫瘍特異的ネオ抗原ペプチド、例えば少なくとも２つ、少なくと
も３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、又はそれ以上のネオ抗原ペプチドのプール試
料を指すことが本明細書の文脈において意図される。「ワクチン」は、疾患（例えば、新
生物／腫瘍）の予防及び／又は治療用の免疫を生じさせる組成物を意味するものと理解さ
れるべきである。従って、ワクチンは、抗原を含む薬剤であって、ヒト又は動物において
ワクチン接種により特定の防御及び保護物質を生じさせるために使用されることが意図さ
れる薬剤である。「ワクチン組成物」は、薬学的に許容可能な賦形剤、担体又は希釈剤を
含み得る。
用語「薬学的に許容可能」は、ヒトを含めた動物における使用が連邦政府又は州政府の
規制当局によって承認済み又は承認見込みであるか、或いは米国薬局方又は他の一般に認
められている薬局方に収載されていることを指す。
「薬学的に許容可能な賦形剤、担体又は希釈剤」は、対象に薬剤と共に投与することの
できる、且つ治療量の薬剤を送達するのに十分な用量で投与したときにも薬剤の薬理活性
を損なわず非毒性である賦形剤、担体又は希釈剤を指す。
本明細書に記載されるとおりのプールされた腫瘍特異的ネオ抗原の「薬学的に許容可能
な塩」は、ヒト又は動物の組織と接触して使用しても過度の毒性、刺激作用、アレルギー
反応、又は他の問題又は合併症なしに好適であると当該技術分野で一般に考えられている
酸性塩又は塩基性塩であってもよい。かかる塩としては、アミンなどの塩基性残基の無機
塩類及び有機酸塩類、並びにカルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩類又は有機塩類が挙
げられる。具体的な薬学的塩としては、限定はされないが、塩酸、リン酸、臭化水素酸、
リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、ト
ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−
ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒
石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモン酸、コ
ハク酸、フマル酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、
フェニル酢酸、アルカン酸、例えば、酢酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、
ｎは０〜４である）などの酸の塩が挙げられる。同様に、薬学的に許容可能なカチオンと
しては、限定はされないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウ
ム及びアンモニウムが挙げられる。当業者は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎ
ｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ｐ．１４１８（１９８５）に掲載されるもの
を含め、本明細書に提供されるプールされた腫瘍特異的ネオ抗原のさらなる薬学的に許容
可能な塩を、この開示及び当該技術分野における知識から認識するであろう。一般に、薬
学的に許容可能な酸性塩又は塩基性塩は、任意の従来の化学的方法により、塩基部分又は
酸部分を含有する親化合物から合成することができる。簡潔に言えば、かかる塩は、遊離
酸又は遊離塩基の形態のこれらの化合物を適切な溶媒中で化学量論量の適切な塩基又は酸
と反応させることにより調製し得る。
「ポリペプチド」又は「ペプチド」とは、天然でそれに付随する成分から分離されてい
るポリペプチドが意味される。典型的には、ポリペプチドに天然でそれと結び付いている
タンパク質及び天然に存在する有機分子の少なくとも６０重量％が存在しないとき、その
ポリペプチドは単離されている。好ましくは、この調製物は、少なくとも７５重量％、よ
り好ましくは少なくとも９０重量％、及び最も好ましくは少なくとも９９重量％がポリペ
プチドである。単離ポリペプチドは、例えば、天然の供給源から抽出することによるか、
かかるポリペプチドをコードする組換え核酸を発現させることによるか；又はタンパク質
を化学的に合成することによって入手し得る。純度は、任意の適切な方法、例えば、カラ
ムクロマトグラフィー、ポリアクリルアミドゲル電気泳動によるか、又はＨＰＬＣ分析に
よって計測することができる。
本明細書で使用されるとき、用語「予防する」、「予防している」、「予防」、「予防
的治療」などは、疾患又は病態に罹っていないが、それを発症するリスクがある又はそれ
を発症し易い対象において疾患又は病態が発症する可能性を低減することを指す。
用語「プライム／ブースト」又は「プライム／ブースト投薬レジメン」は、ワクチン又
は免疫原性若しくは免疫学的組成物の逐次投与を指すことが意図される。プライミング投
与（プライミング）は、第１のワクチン又は免疫原性若しくは免疫学的組成物タイプの投
与であり、１回、２回以上の投与を含み得る。ブースト投与は、第２のワクチン又は免疫
原性若しくは免疫学的組成物タイプの投与であり、１回、２回以上の投与を含み得るとと
もに、例えば、年１回の投与を含み得るか、又はそれから本質的になり得る。特定の実施
形態において、新生物ワクチン又は免疫原性組成物の投与はプライム／ブースト投薬レジ
メンである。
本明細書に提供される範囲は、その範囲内の全ての値の省略表現であると理解される。
例えば、１〜５０の範囲は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、
１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２
６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９
、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、又は５０からなる群
からの任意の数、数の組み合わせ、又は部分範囲、並びに前述の整数の間に介在する全て
の小数値、例えば、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８
、及び１．９などを含むものと理解される。部分範囲に関して、その範囲のいずれかの端
点から延びる「入れ子の部分範囲」が特に企図される。例えば、１〜５０の例示的範囲の
入れ子の部分範囲は、一方の向きに１〜１０、１〜２０、１〜３０、及び１〜４０、又は
他方の向きに５０〜４０、５０〜３０、５０〜２０、及び５０〜１０を含み得る。
「受容体」は、リガンド結合能を有する生体分子又は分子分類を意味すると理解される
べきである。受容体は、細胞、細胞形成又は生物において情報を伝達する働きをし得る。
受容体は少なくとも１つの受容体単位を含み、２つ以上の受容体単位を含むことが多く、
ここで各受容体単位は、タンパク質分子、詳細には糖タンパク質分子からなり得る。受容
体はリガンドの構造を補完する構造を有し、リガンドを結合パートナーとして複合体を形
成し得る。細胞の表面上でリガンドと結合した後、受容体の立体構造が変化することによ
ってシグナル情報が伝達され得る。本発明によれば、受容体は、リガンド、詳細には好適
な長さのペプチド又はペプチド断片と受容体／リガンド複合体を形成する能力を有するＭ
ＨＣクラスＩ及びＩＩの特定のタンパク質を指し得る。
用語「対象」は、治療、観察、又は実験の対象となる動物を指す。単に例として、対象
には、限定はされないが、哺乳動物、例えば限定はされないがヒト又は非ヒト哺乳動物、
例えば非ヒト霊長類、ウシ、ウマ、イヌ、ヒツジ、又はネコが含まれる。
用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置される（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「処置する（
ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」等は、障害及び／又はこれに関
連する症状（例えば新生物若しくは腫瘍）の低減又は寛解を指すことを意味する。「処置
する」は、癌の発症又は疑わしい発症の後に対象に治療を投与することを意味する場合が
ある。「処置する」には、癌に関連する任意の症状若しくは他の悪影響及び／又は癌治療
に関連する副作用の発生若しくは再発の頻度又は重症度を減らすことを指す「軽減する」
という概念が含まれる。用語「治療すること」にはまた、「管理すること」という概念も
包含され、管理とは、患者における特定の疾患又は障害の重症度を低減すること又はその
再発を遅延させること、例えば疾患に罹患していたことのある患者における寛解期間を延
長させることを指す。除外されるわけではないが、障害又は病態を治療するとは、障害、
病態、又はそれに関連する症状の完全な消失を要するものではないことは理解されるであ
ろう。
用語「治療効果」は、障害（例えば、新生物又は腫瘍）の症状の１つ以上又はそれに関
連する病理の何らかの軽減程度を指す。「治療有効量」は、本明細書で使用されるとき、
かかる治療がない場合に予想される以上に、かかる障害を有する患者の生存を延ばし、障
害の１つ以上の徴候又は症状を低減し、予防し又は遅延させるなどにおいて細胞又は対象
への単回又は頻回用量投与時に有効となる薬剤の量を指す。「治療有効量」は、治療効果
を実現するために必要な量の適格性を決めることが意図される。当該技術分野の通常の技
術を有する医師又は獣医師は、必要な医薬組成物の「治療有効量」（例えば、ＥＤ５０）
を容易に決定し及び処方することができる。例えば、医師又は獣医師は、医薬組成物中に
用いられる本発明の化合物の用量を、所望の治療効果を実現するために必要な用量より低
いレベルで開始し、所望の効果が実現するまで投薬量を徐々に増加させてもよい。
用語「スペーサー」又は「リンカー」は、融合タンパク質に関して使用されるとき、融
合タンパク質を含むタンパク質に結合するペプチドを指す。一般に、スペーサーは、結合
する又はタンパク質若しくはＲＮＡ配列の間である程度の最小距離若しくは他の空間的関
係を保持する以外の特定の生物学的活性を有しない。しかしながら、特定の実施形態にお
いて、スペーサーの構成アミノ酸は、分子の折り畳み、正味電荷又は疎水性等の分子のい
くつかの特性に影響を及ぼすように選択されてもよい。
本発明の実施形態で使用するための適切なリンカーは当業者に公知であり、このリンカ
ーとして、直鎖若しくは分枝鎖の炭素リンカー、複素環式の炭素リンカー又はペプチドリ
ンカーが挙げられるがこれらに限定されない。リンカーは、好ましい実施形態において各
ネオ抗原ペプチドが正確に折り畳まれることを確実にするのに十分な距離で２つのネオ抗
原ペプチドを離すために使用される。好ましいペプチドリンカー配列は柔軟な拡張コンフ
ォメーションを採用し、規則的な二次構造を発生する傾向を示さない。柔軟なタンパク質
領域中の典型的なアミノ酸として、Ｇｌｙ、Ａｓｎ及びＳｅｒが挙げられる。実質的には
、Ｇｌｙ、Ａｓｎ及びＳｅｒを含むアミノ酸配列の任意の順列が、リンカー配列に関する
上記の基準を満たすと予想されるだろう。他のほぼ中性のアミノ酸（例えばＴｈｒ及びＡ
ｌａ）もリンカー配列で使用することができる。リンカーとして使用され得るさらに他の
アミノ酸配列は、Ｍａｒａｔｅａ ｅｔ ａｌ．（１９８５），Ｇｅｎｅ ４０：３９−
４６；Ｍｕｒｐｈｙ ｅｔ ａｌ．（１９８６）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．ＵＳＡ ８３：８２５８−６２；米国特許第４，９３５，２３３号明細書；及び同第
４，７５１，１８０号明細書で開示されている。
本明細書の可変基の任意の定義における化学基のリストの記載には、列挙される基の任
意の単一の基又は組み合わせとしての当該可変基の定義が含まれる。本明細書における可
変基又は態様に関する実施形態の記載には、任意の単一の実施形態としての実施形態又は
任意の他の実施形態若しくはその一部と組み合わせた実施形態が含まれる。
本明細書に提供される任意の組成物又は方法は、本明細書に提供される他の組成物及び
方法のいずれかの１つ以上と組み合わせることができる。
本明細書で開示されている療法は、様々なタイプの癌を処置する新規の方法を構成する
。本明細書に記載されている療法はまた、許容できないレベルの副作用なしに臨床的利益
を達成する治療方法も提供する。
一態様において、本発明は、複数の腫瘍特異的ネオ抗原ペプチドを含むワクチン又は免
疫原性組成物を対象に投与することによる新生物（より具体的には腫瘍）の処置の方法に
関する。本明細書でより詳細に記載するように、いくつかの実施形態において、本組成物
は、癌に罹患している対象の高い割合において腫瘍の処置に適した腫瘍特異的ネオ抗原の
特定の最適化されたサブセットを提供する。いくつかの実施形態において、これらの腫瘍
特異的ネオ抗原は、対象の集団に存在するＨＬＡアロタイプの高い全体的な割合に共に結
合することができる。
免疫系は、２つの機能的サブシステムに分類することができる：自然免疫系及び獲得免
疫系。自然免疫系は感染に対する防御の最前線であり、最も潜在的能力のある病原体が、
例えば認識し得る感染を引き起こし得る前にこの系によって速やかに中和される。獲得免
疫系は、抗原と称される、侵入生物の分子構造に応答する。獲得免疫応答には、体液性免
疫応答及び細胞媒介性免疫応答を含む２種類がある。体液性免疫応答では、Ｂ細胞によっ
て体液中に分泌される抗体が病原体由来抗原に結合し、種々の機序、例えば補体媒介性溶
解を介した病原体の排除をもたらす。細胞媒介性免疫応答では、他の細胞を破壊する能力
を有するＴ細胞が活性化される。例えば、疾患に関連するタンパク質が細胞中に存在する
場合、それらのタンパク質が細胞内でタンパク質分解によってペプチドに断片化される。
次にこのように形成された抗原又はペプチドに特定の細胞タンパク質が付着してそれらを
細胞の表面に輸送し、そこでそれらの抗原又はペプチドが身体の分子防御機構、詳細には
Ｔ細胞に提示される。細胞傷害性Ｔ細胞はこれらの抗原を認識し、そうした抗原を有する
細胞を死滅させる。
ペプチドを細胞表面に輸送して提示する分子は、主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）
のタンパク質と称される。ＭＨＣタンパク質は、ＭＨＣクラスＩ及びＭＨＣクラスＩＩと
称される２種類に分類される。これらの２つのＭＨＣクラスのタンパク質の構造は極めて
類似している；しかしながら、これらは非常に異なる機能を有する。ＭＨＣクラスＩのタ
ンパク質は、多くの腫瘍細胞を含め、体のほぼ全ての細胞の表面上に存在する。ＭＨＣク
ラスＩタンパク質には、通常、内因性タンパク質由来又は細胞内に存在する病原体由来の
抗原が負荷され、次にそれがナイーブ又は細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）に提示される
。ＭＨＣクラスＩＩタンパク質は、樹状細胞、Ｂリンパ球、マクロファージ及び他の抗原
提示細胞上に存在する。ＭＨＣクラスＩＩタンパク質は主に、外部抗原供給源から、即ち
細胞の外側でプロセシングされるペプチドをＴヘルパー（Ｔｈ）細胞に提示する。ＭＨＣ
クラスＩタンパク質が結合するペプチドのほとんどは、生物自身の健常宿主細胞に生じる
細胞質タンパク質に由来し、通常は免疫応答を刺激しない。従って、クラスＩのかかる自
己ペプチド提示ＭＨＣ分子を認識する細胞傷害性Ｔリンパ球は胸腺（中枢性トレランス）
で除去されるか、又は胸腺から放出された後に除去又は不活性化され、即ち寛容化される
（末梢性トレランス）。ＭＨＣ分子は、非寛容化Ｔリンパ球にペプチドを提示するとき、
免疫応答を刺激する能力を有する。細胞傷害性Ｔリンパ球は、その表面にＴ細胞受容体（
ＴＣＲ）及びＣＤ８分子の両方を有する。Ｔ細胞受容体は、ＭＨＣクラスＩの分子と複合
体化したペプチドを認識及び結合する能力を有する。各細胞傷害性Ｔリンパ球は、特異的
なＭＨＣ／ペプチド複合体との結合能を有するユニークなＴ細胞受容体を発現する。
ペプチド抗原は、細胞表面に提示される前に、小胞体内で競合的親和性結合によってＭ
ＨＣクラスＩの分子に付着する。ここで、個々のペプチド抗原の親和性は、そのアミノ酸
配列及びアミノ酸配列内の定義された位置における特異的結合モチーフの存在に直接関係
する。かかるペプチドの配列が分かっている場合、罹患細胞に対する免疫系を、例えばペ
プチドワクチンを使用して操作することが可能である。
治癒的且つ腫瘍特異的免疫療法薬の開発を妨げる重大な障害の一つは、自己免疫を回避
するための高度に特異的且つ制限的な腫瘍抗原の同定及び選択である。悪性細胞内での遺
伝子変化（例えば、逆位、転座、欠失、ミスセンス突然変異、スプライス部位突然変異等
）の結果として生じる腫瘍ネオ抗原は、最も腫瘍特異的な抗原クラスに相当する。ネオ抗
原は、その同定、最適化されたネオ抗原の選択、及びワクチン又は免疫原性組成物に使用
されるネオ抗原の作製が技術的に困難であるため、癌ワクチン又は免疫原性組成物に使用
されることはほとんどなかった。これらの問題は以下によって対処され得る：
・ 腫瘍中にＤＮＡレベルで存在するが、癌を有する対象の高い割合からの対応する生
殖細胞系試料中には存在しない新生物／腫瘍における突然変異を同定すること；
・ 新生物／腫瘍内で発現され、且つ患者のＨＬＡ対立遺伝子の高い割合に結合する複
数のネオ抗原Ｔ細胞エピトープを生成するために、１つ以上のペプチド−ＭＨＣ結合予測
アルゴリズムにより、同定された突然変異を分析すること；及び
・ 癌を有する対象の高い割合の処置に適した癌ワクチン又は免疫原性組成物で使用す
るために、全てのネオ抗原ペプチド及び予測結合ペプチドのセットから選択された複数の
ネオ抗原ペプチドを合成すること。
例えば、シーケンシング情報を治療ワクチンに変えるには、以下が含まれる：
（１）高い割合の個体のＨＬＡ分子に結合することができる突然変異ペプチドの予測。
どの特定の突然変異を免疫原として利用するべきかを効率的に選択するには、どの突然変
異ペプチドが高い割合の患者のＨＬＡ対立遺伝子に効率的に結合し得るかを予測する能力
が必要である。近年、バリデートされた結合及び非結合ペプチドによるニューラルネット
ワークベースの学習手法によって、主要なＨＬＡ−Ａ及び−Ｂ対立遺伝子に関する予測ア
ルゴリズムの精度が進歩している。
（２）薬物をロングペプチドのマルチエピトープワクチンとして製剤化すること。現実
に可能な限り多くの突然変異エピトープを標的にすることにより、免疫系の多大な能力が
活用され、特定の免疫標的化遺伝子産物の下方制御による免疫エスケープの機会が阻止さ
れ、及びエピトープ予測手法の既知の不正確さが補償される。合成ペプチドは、複数の免
疫原を効率的に調製し且つ突然変異体エピトープの同定を有効なワクチンに迅速に変える
ための特に有用な手段を提供する。ペプチドは夾雑細菌又は動物性物質を含有しない試薬
を利用して容易に化学的に合成し、簡単に精製することができる。サイズが小さいため、
タンパク質の突然変異領域に明確に焦点を合わせることが可能であり、また、他の成分（
非突然変異タンパク質又はウイルスベクター抗原）からの無関係な抗原競合も低下する。
（３）強力なワクチンアジュバントとの併用。有効なワクチンには、免疫応答を惹起す
る強力なアジュバントが必要である。以下に記載するとおり、ＴＬＲ３アゴニスト並びに
ＭＤＡ５及びＲＩＧ３のＲＮＡヘリカーゼドメインであるポリＩＣＬＣが、ワクチンアジ
ュバントに望ましい幾つかの特性を示している。それらの特性には、インビボでの免疫細
胞の局所及び全身活性化の誘導、刺激ケモカイン及びサイトカインの産生、並びにＤＣに
よる抗原提示の刺激が含まれる。さらに、ポリＩＣＬＣは、ヒトにおいて持続的なＣＤ４
＋及びＣＤ８＋応答を誘導することができる。重要なことに、ポリＩＣＬＣを伴いワクチ
ン接種した対象と、極めて有効性の高い複製コンピテント黄熱病ワクチンの投与を受けた
ことがあるボランティアとにおいて、転写経路及びシグナル伝達経路の上方調節の点で顕
著な類似性が認められた。さらに、最近の第１相研究では、（Ｍｏｎｔａｎｉｄｅに加え
て）ＮＹＥＳ０−１ペプチドワクチンと組み合わせてポリＩＣＬＣで免疫した卵巣癌患者
の９０％超がＣＤ４＋及びＣＤ８＋ Ｔ細胞の誘導並びにペプチドに対する抗体反応を示
した。同時に、ポリＩＣＬＣは現在までに２５件を上回る臨床試験で広範に試験されてお
り、比較的安全な毒性プロファイルを呈している。上述の本発明の利点は本明細書にさら
に記載される。
本明細書に記載されるとおり、動物及びヒトの両方において、免疫応答の誘導に突然変
異エピトープが有効であること及び自発的腫瘍退縮又は長期生存の症例が突然変異エピト
ープに対するＣＤ８＋ Ｔ細胞応答と相関すること（Ｂｕｃｋｗａｌｔｅｒ ａｎｄ Ｓ
ｒｉｖａｓｔａｖａ ＰＫ．「「それが抗原である、ばかげたことに」及びヒト癌のワク
チン療法の１０年にわたる他のレッスン（“Ｉｔ ｉｓ ｔｈｅ ａｎｔｉｇｅｎ（ｓ）
，ｓｔｕｐｉｄ” ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｌｅｓｓｏｎｓ ｆｒｏｍ ｏｖｅｒ ａ ｄ
ｅｃａｄｅ ｏｆ ｖａｃｃｉｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ）」．
Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０：２９６−３００（２００８）；
Ｋａｒａｎｉｋａｓ ｅｔ ａｌ，「長期生存肺癌患者の血中におけるＨＬＡ四量体で検
出可能な腫瘍特異的突然変異抗原に対する細胞溶解性Ｔリンパ球の高頻度（Ｈｉｇｈ ｆ
ｒｅｑｕｅｎｃｙ ｏｆ ｃｙｔｏｌｙｔｉｃ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ｄｉｒｅ
ｃｔｅｄ ａｇａｉｎｓｔ ａ ｔｕｍｏｒ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｕｔａｔｅｄ ａｎ
ｔｉｇｅｎ ｄｅｔｅｃｔａｂｌｅ ｗｉｔｈ ＨＬＡ ｔｅｔｒａｍｅｒｓ ｉｎ ｔ
ｈｅ ｂｌｏｏｄ ｏｆ ａ ｌｕｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｐａｔｉｅｎｔ ｗｉｔ
ｈ ｌｏｎｇ ｓｕｒｖｉｖａｌ）」．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６１：３７１８−３７２
４（２００１）；Ｌｅｎｎｅｒｚ ｅｔ ａｌ，「ヒトメラノーマに対する自己Ｔ細胞の
応答は突然変異ネオ抗原によって支配される（Ｔｈｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｏｆ ａｕｔ
ｏｌｏｇｏｕｓ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｔｏ ａ ｈｕｍａｎ ｍｅｌａｎｏｍａ ｉｓ ｄ
ｏｍｉｎａｔｅｄ ｂｙ ｍｕｔａｔｅｄ ｎｅｏ−ａｎｔｉｇｅｎｓ）」．Ｐｒｏｃ
Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．１０２：１６０１３（２００５））及びマウ
ス及びヒトにおける優勢な突然変異抗原の発現の改変に対する「免疫編集」を追跡し得る
こと（Ｍａｔｓｕｓｈｉｔａ ｅｔ ａｌ，「癌エクソーム解析は癌免疫編集のＴ細胞依
存性機序を明らかにする（Ｃａｎｃｅｒ ｅｘｏｍｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｒｅｖｅａｌ
ｓ ａ Ｔ−ｃｅｌｌ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ
ｉｍｍｕｎｏｅｄｉｔｉｎｇ）」 Ｎａｔｕｒｅ ４８２：４００（２０１２）；Ｄｕ
Ｐａｇｅ ｅｔ ａｌ，「腫瘍特異的抗原の発現が癌免疫編集の根底にある（Ｅｘｐｒｅ
ｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｇｅｎｓ ｕｎｄｅｒｌｉ
ｅｓ ｃａｎｃｅｒ ｉｍｍｕｎｏｅｄｉｔｉｎｇ）」 Ｎａｔｕｒｅ ４８２：４０５
（２０１２）；及びＳａｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ，「新しく診断された膠芽腫患者の上皮
成長因子受容体変異体ＩＩＩペプチドワクチン接種に伴う長期無進行生存後の免疫エスケ
ープ（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ ｅｓｃａｐｅ ａｆｔｅｒ ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｐｒ
ｏｇｒｅｓｓｉｏｎ−ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｗｉｔｈ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇ
ｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｖａｒｉａｎｔ ＩＩＩ ｐｅｐｔｉｄ
ｅ ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｅｗｌｙ ｄｉａ
ｇｎｏｓｅｄ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ）」 Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２８：４７
２２−４７２９（２０１０））のエビデンスが多数ある。一実施形態において、癌患者の
突然変異エピトープが決定される。
シーケンシング技術により、腫瘍は各々、遺伝子のタンパク質コード内容を改変する複
数の患者特異的突然変異を含むことが明らかになっている。かかる突然変異は、単一アミ
ノ酸変化（ミスセンス突然変異によって引き起こされる）から、フレームシフト、終止コ
ドンのリードスルー又はイントロン領域の翻訳（新規オープンリーディングフレーム突然
変異；ネオＯＲＦ）に起因する新規アミノ酸配列の長い領域の付加にまで及ぶ改変タンパ
ク質を作り出す。これらの突然変異タンパク質は、天然タンパク質と異なり自己トレラン
スの免疫抑制効果を受けないため、腫瘍に対する宿主の免疫応答にとって有用な標的であ
る。従って、突然変異タンパク質は免疫原性である可能性が一層高く、また患者の正常細
胞と比較して腫瘍細胞に対する特異性もより高い。
一実施形態において、本組成物中の複数のネオ抗原ペプチドは、複数のＭＨＣ分子（例
えば、標的集団の大部分を共にカバーするＭＨＣ分子）に対する親和性を共に有する。ど
の特定の突然変異を免疫原として利用するべきかを効率的に選択するには、どの突然変異
ペプチドが患者集団に存在するＨＬＡ対立遺伝子に効率的に結合し得るかを予測する能力
が必要である。近年、バリデートされた結合及び非結合ペプチドによるニューラルネット
ワークベースの学習手法によって、主要なＨＬＡ−Ａ及び−Ｂ対立遺伝子に関する予測ア
ルゴリズムの精度が進歩している。どのミスセンス突然変異がコグネイトＭＨＣ分子との
強力な結合ペプチドを生じるかを予測する近年改良されたアルゴリズムを利用して、患者
集団に最適な突然変異エピトープ（ネオＯＲＦ及びミスセンスの両方）を代表する一組の
ペプチドを同定し、優先順位を付けることができる（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ，「免疫学
における機械学習競争−ＨＬＡクラスＩ結合ペプチドの予測（Ｍａｃｈｉｎｅ ｌｅａｒ
ｎｉｎｇ ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｏｎ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ−Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏ
ｎ ｏｆ ＨＬＡ ｃｌａｓｓ Ｉ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅｓ）」 Ｊ Ｉｍ
ｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ３７４：１（２０１１）；Ｌｕｎｄｅｇａａｒｄ ｅｔ
ａｌ 「ニューラルネットワークベースの方法を用いたエピトープの予測（Ｐｒｅｄｉｃ
ｔｉｏｎ ｏｆ ｅｐｉｔｏｐｅｓ ｕｓｉｎｇ ｎｅｕｒａｌ ｎｅｔｗｏｒｋ ｂａ
ｓｅｄ ｍｅｔｈｏｄｓ）」 Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ３７４：２６（２
０１１））。
現実に可能な限り多くの突然変異エピトープを標的にすることにより、免疫系の多大な
能力が活用され、特定の免疫標的化遺伝子産物の下方制御による免疫エスケープの機会が
阻止され、及びエピトープ予測手法の既知の不正確さが補償される。合成ペプチドは、複
数の免疫原を効率的に調製し且つ突然変異体エピトープの同定を有効なワクチン又は免疫
原性組成物に迅速に変えるための特に有用な手段を提供する。ペプチドは夾雑細菌又は動
物性物質を含有しない試薬を利用して容易に化学的に合成し、簡単に精製することができ
る。サイズが小さいため、タンパク質の突然変異領域に明確に焦点を合わせることが可能
であり、また、他の成分（非突然変異タンパク質又はウイルスベクター抗原）からの無関
係な抗原競合も低下する。
一実施形態において、薬物製剤はロングペプチドのマルチエピトープワクチン又は免疫
原性組成物である。かかる「ロング」ペプチドは樹状細胞などのプロフェッショナル抗原
提示細胞において効率的なインターナリゼーション、プロセシング及び交差提示を受け、
且つヒトにおいてＣＴＬを誘導することが示されている（Ｍｅｌｉｅｆ ａｎｄ ｖａｎ
ｄｅｒ Ｂｕｒｇ，「合成ロングペプチドワクチンによる樹立された（前）悪性疾患の
免疫療法（Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ （ｐｒｅ）ｍ
ａｌｉｇｎａｎｔ ｄｉｓｅａｓｅ ｂｙ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｌｏｎｇ ｐｅｐｔｉ
ｄｅ ｖａｃｃｉｎｅｓ）」 Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ８：３５１（２０
０８））。一実施形態において、少なくとも２つのペプチドが免疫化用に調製される。好
ましい実施形態において、２０以上のペプチドが免疫化用に調製される。いくつかの実施
形態において、ネオ抗原ペプチドは約５〜約５０アミノ酸長の範囲である。別の実施形態
において、約１５〜約３５アミノ酸長のペプチドが合成される。好ましい実施形態におい
て、ネオ抗原ペプチドは約２０〜約３５アミノ酸長の範囲である。
腫瘍特異的ネオ抗原の作製
本発明は、少なくとも一部には、患者の免疫系に腫瘍特異的ネオ抗原のプールを提示す
る能力に基づく。当業者は、本開示及び当該技術分野における知識から、かかる腫瘍特異
的ネオ抗原を作製する種々の方法があることを理解するであろう。一般に、かかる腫瘍特
異的ネオ抗原は、インビトロ又はインビボのいずれでも作製し得る。腫瘍特異的ネオ抗原
はインビトロでペプチド又はポリペプチドとして作製されてもよく、次にそれが新生物ワ
クチン又は免疫原性組成物に製剤化され、対象に投与されてもよい。本明細書にさらに詳
細に記載するとおり、かかるインビトロ作製は、例えば、種々の細菌、真核生物、又はウ
イルス組換え発現系のいずれかにおけるＤＮＡ又はＲＮＡ分子からのペプチド／ポリペプ
チドのペプチド合成又は発現と、続く発現したペプチド／ポリペプチドの精製など、当業
者に公知の種々の方法によって行われ得る。或いは、腫瘍特異的ネオ抗原は、腫瘍特異的
ネオ抗原をコードする分子（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ウイルス発現系など）を対象に導
入し、導入後にコードされた腫瘍特異的ネオ抗原が発現することによりインビボで作製さ
れてもよい。ネオ抗原のインビトロ及びインビボ作製方法はまた、本明細書において、そ
れが医薬組成物及び治療の送達方法に関するときさらに記載される。
特定の実施形態において、本発明は、改変されたネオ抗原ペプチドを含む。ネオ抗原ペ
プチドに関して本明細書で使用されるとき、用語「改変された」、「改変」等は、このネ
オ抗原ペプチドの所望の特性を増強する１つ以上の変化を指し、この変化は、ネオ抗原ペ
プチドの一次アミノ酸配列を変更しない。「改変」には、ネオ抗原ペプチド自体の一次ア
ミノ酸配列を変更しない共有結合的な化学改変が含まれる。そのような所望の特性として
、例えば、インビボでの半減期の延長、安定性の増加、クリアランスの減少、免疫原性又
はアレルゲン性の変更、特定の抗体、細胞ターゲティング、抗原取込み、抗原プロセシン
グ、ＭＨＣ親和性、ＭＨＣ安定性又は抗原提示の上昇の可能が挙げられる。実行され得る
ネオ抗原ペプチドへの変化として、担体タンパク質へのコンジュゲーション、リガンドへ
のコンジュゲーション、抗体へのコンジュゲーション、ＰＥＧ化、ポリシアル化ＨＥＳ化
、組換えＰＥＧ模倣体、Ｆｃ融合、アルブミン融合、ナノ粒子の付着、ナノ粒子のカプセ
ル化、コレステロール融合、鉄融合、アシル化、アミド化、糖鎖付加、側鎖の酸化、リン
酸化、ビオチン化、表面活性物質の付加、アミノ酸模倣体の付加、又は非天然アミノ酸の
付加が挙げられるがこれらに限定されない。
タンパク質治療薬の臨床的有効性は、短い血漿半減期及びプロテアーゼ分解に対する感
受性により制限されることが多い。様々な治療用タンパク質（例えばフィルグラスチム）
の研究により、そのような困難性は、ポリペプチド配列を様々な非タンパク質性ポリマー
（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール又はポリオキ
シアルキレン）のいずれかにコンジュゲートさせる又は連結する（例えば、典型的には、
タンパク質及び非タンパク質性ポリマー（例えばＰＥＧ）の両方に共有結合する連結部分
を介することを参照されたい）等の様々な改変により克服され得ることが分かっている。
そのようなＰＥＧコンジュゲート生体分子は、臨床的に有効な特性（例えば、より良好な
物理的及び熱的安定性、酵素分解に対する感受性からの保護、溶解性の増大、より長いイ
ンビボでの循環半減期及びクリアランスの減少、免疫原性及び抗原性の低下、並びに毒性
の低下）を持つことが分かっている。
ポリペプチド配列へのコンジュゲーションに適したＰＥＧは概して、室温で水溶性であ
り、且つ一般式Ｒ（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎＯ−Ｒを有し、この一般式中、Ｒは水素又は
アルキル基若しくはアルカノール基等の保護基であり、ｎは１〜１０００の整数である。
Ｒが保護基である場合、Ｒは１〜８個の炭素を一般に有する。ポリペプチド配列にコンジ
ュゲートしたＰＥＧは直鎖又は分枝であることができる。分枝ＰＥＧ誘導体、「スター−
ＰＥＧ（ｓｔａｒ−ＰＥＧ）」及び多アーム（ｍｕｌｔｉ−ａｒｍｅｄ）ＰＥＧが本開示
により企図される。本開示で使用されるＰＥＧの分子量は任意の特定の範囲には限定され
ないが、特定の実施形態は５００〜２０，０００の分子量を有し、他の実施形態は４，０
００〜１０，０００の分子量を有する。
本開示はまた、複数のＰＥＧが異なるｎ値を有し、そのため様々な異なるＰＥＧが特定
の比率で存在するコンジュゲートの組成物も企図する。例えば、いくつかの組成物は、ｎ
＝１、２、３及び４のコンジュゲートの混合物を含む。いくつかの組成物において、ｎ＝
１のコンジュゲートの割合は１８〜２５％であり、ｎ＝２のコンジュゲートの割合は５０
〜６６％であり、ｎ＝３のコンジュゲートの割合は１２〜１６％であり、ｎ＝４のコンジ
ュゲートの割合は最大５％である。そのような組成物を、当該技術分野で既知の反応条件
及び精製法により製造することができる。例えば、陽イオン交換クロマトグラフィーを使
用してコンジュゲートを分離することができ、次いで、例えば付着したＰＥＧが所望の数
であるコンジュゲートを含む画分を同定し、非改変タンパク質配列及び付着したＰＥＧが
他の数であるコンジュゲートを含まないように精製する。
ＰＥＧを、末端反応基（スペーサー）を介して本開示のポリペプチドに結合させること
ができる。このスペーサーは例えば、１つ以上のポリペプチド配列の遊離アミノ又はカル
ボキシル基とポリエチレングリコールとの間の結合を媒介する末端反応基である。遊離ア
ミノ基に結合され得るスペーサーを有するＰＥＧとして、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
でポリエチレングリコールのコハク酸エステルを活性化することにより調製され得るＮ−
ヒドロキシスクシンイミドポリエチレングリコールが挙げられる。遊離アミノ基に結合さ
れ得る別の活性化ポリエチレングリコールは、ポリエチレングリコールモノメチルエーテ
ルと塩化シアヌルとを反応させることにより調製され得る２，４−ビス（Ｏ−メトキシポ
リエチレングリコール）−６−クロロ−ｓ−トリアジンである。遊離カルボキシル基に結
合される活性化ポリエチレングリコールとしてポリオキシエチレンジアミンが挙げられる
。
スペーサーを有するＰＥＧへの本開示のポリペプチド配列のうちの１つ以上のコンジュ
ゲーションを、様々な従来の方法により実行することができる。例えば、このコンジュゲ
ーション反応を、４：１〜３０：１の試薬対タンパク質のモル比を用いて、５〜１０のｐ
Ｈ、４℃〜室温の温度、３０分〜２０時間にて溶液中で実行することができる。反応条件
を選択して、この反応を、主として所望の置換度が生じるように導くことができる。一般
に、低温、低ｐＨ（ｐＨ＝５）及び短い反応時間により、付着するＰＥＧの数が減少する
傾向があり、より高い温度、中性〜高ｐＨ（例えばｐＨ＞７）及びより長い反応時間によ
り、付着するＰＥＧの数が増加する傾向がある。当該技術分野で既知の様々な手段を使用
して、この反応を停止させることができる。いくつかの実施形態において、反応混合物を
酸性化して例えば−２０℃で凍結することにより、この反応を停止させる。
本開示はまた、ＰＥＧ模倣体の使用も企図する。ＰＥＧの特質（例えば、血清半減期の
延長）を保持しつついくつかの更に有利な特性を付与する組換えＰＥＧ模倣体が開発され
ている。一例として、目的のペプチド又はタンパク質薬剤に既に融合されている、ＰＥＧ
と類似の延長された高次構造を形成することができる単純なポリペプチド鎖（例えば、Ａ
ｌａ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ及びＴｈｒを含む）を、組換えにより製造するこ
とができる（例えば、Ａｍｕｎｉｘ’ＸＴＥＮ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ｍｏｕｎｔａｉ
ｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ）。これは、製造プロセス中の付加的なコンジュゲーション工程を不
要にする。さらに、確立された分子生物技術はポリペプチド鎖の側鎖組成の制御を可能に
し、免疫原性及び製造特性の最適化が可能になる。
本開示の目的のために、「グリコシル化」は、タンパク質、脂質又は他の有機分子にグ
リカンを付着させる酵素的プロセスを広く指すことを意味する。本開示と関連した用語「
グリコシル化」の使用は概して、（根本のグリコシル化部位を除去することにより又は化
学的及び／若しくは酵素的手段によりグリコシル化を欠失させることにより）１つ以上の
炭水化物部分を付加する又は欠失させること並びに／又は天然配列中に存在してもよいし
存在しなくてもよい１つ以上のグリコシル化部位を付加することを意味することが意図さ
れている。加えて、この語句は、存在する様々な炭水化物部分の性質及び割合の変化を伴
う天然タンパク質のグリコシル化での定性的変化を含む。グリコシル化は、タンパク質の
物理的特性に劇的に影響を及ぼすことができ、タンパク質の安定性、分泌及び細胞内局在
化でも重要であり得る。適切なグリコシル化は生物学的活性にとって必須であり得る。実
際には、真核生物由来のいくつかの遺伝子は、グリコシル化タンパク質のための細胞プロ
セスを欠く細菌（例えば大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ））中で発現される場合、グリコシル化の
欠如によりわずかな活性又は不活性で回収されるタンパク質を生じる。
グリコシル化部位の付加を、アミノ酸配列を改変することにより達成することができる
。例えば、１つ以上のセリン若しくはトレオニン残基（Ｏ連結グリコシル化部位の場合）
又はアスパラギン残基（Ｎ連結グリコシル化部位の場合）の付加又はこれらの残基による
置換によって、ポリペプチドの改変を行なうことができる。各タイプで見られるＮ連結及
びＯ連結オリゴ糖並びに糖残基の構造は異なることができる。両方で一般に見られる糖の
１つのタイプは、Ｎ−アセチルノイラミン酸（以降ではシアル酸と称される）である。シ
アル酸は通常、Ｎ連結及びＯ連結オリゴ糖の両方の末端残基であり、このシアル酸の負電
荷により、糖タンパク質に酸性特性を付与することができる。本開示の特定の実施形態は
Ｎ−グリコシル化変異体を生成及び使用を含む。
本開示のポリペプチド配列はＤＮＡレベルでの変化により任意選択で改変され得、具体
的には、所望のアミノ酸に翻訳されるコドンが生成されるように、予め選択された塩基で
ポリペプチドをコードするＤＮＡを突然変異させることにより任意選択で改変され得る。
ポリペプチド上の炭水化物部分の数を増加させる別の手段は、このポリペプチドへのグリ
コシドの化学的又は酵素的なカップリングによる。
化学的若しくは酵素的に、又はグリコシル化されるアミノ酸残基をコードするコドンの
置換により、炭水化物の除去を達成することができる。化学的グリコシル化技術は既知で
あり、ポリペプチド上の炭水化物部分の酵素的切断を、様々なエンドグリコシダーゼ及び
エキソグリコシダーゼの使用により達成することができる。
ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）欠損チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細
胞は、組換え糖タンパク質の産生のために一般に使用される宿主細胞である。この細胞は
、酵素ベータ−ガラクトシドアルファ−２，６−シアリルトランスフェラーゼを発現せず
、従って、アルファ−２，６−連結におけるシアル酸を、この細胞中で産生される糖タン
パク質のＮ−連結オリゴ糖に付加しない。
本開示は、ペプチド及びタンパク質の安定性及びインビボでの薬物動態を改善するため
の、天然に存在する生分解性ａ−（２→８）連結ポリシアル酸（「ＰＳＡ」）へのこのペ
プチド及びタンパク質のコンジュゲーションであるポリアシル化の使用も企図する。ＰＳ
Ａは、高度に親水性である生分解性で非毒性の天然ポリマーであり、血液中において血清
半減期を延長させる大きな見掛けの分子量を付与する。加えて、様々なペプチド及びタン
パク質治療薬のポリシアル化により、タンパク質分解が著しく減少しており、インビボ活
性が保持されており、免疫原性及び抗原性が減少している（例えばＧ．Ｇｒｅｇｏｒｉａ
ｄｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ３００（１−２）：
１２５−３０を参照されたい）。他のコンジュゲート（例えばＰＥＧ）による改変と同様
に、部位特異的ポリシアル化のための様々な技術が利用可能である（例えばＴ．Ｌｉｎｄ
ｈｏｕｔ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ １０８（１８）７３９７−７４０２（２０１１）を
参照されたい）。
コンジュゲーションのための更なる適切な成分及び分子として、例えば、サイログロブ
リン；アルブミン、例えばヒト血清アルブミン（ＨＡＳ）；テタヌストキソイド；ジフテ
リアトキソイド；ポリアミノ酸、例えばポリ（Ｄ−リシン：Ｄ−グルタミン酸）；ロタウ
イルスのＶＰ６ポリペプチド；インフルエンザウイルスヘマグルチニン、インフルエンザ
ウイルス核タンパク質；キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）；並びにＢ型肝炎
ウイルスコアタンパク質及び表面抗原；又は上記の任意の組み合わせが挙げられる。
本開示の１つ以上のポリペプチドへのアルブミンの融合を、例えば、ＨＳＡをコードす
るＤＮＡ又はその断片が、１つ以上のポリペプチド配列をコードするＤＮＡに接合される
ような遺伝子操作により達成することができる。その後、好適な宿主を、融合ポリペプチ
ドを発現するように、例えば好適なプラスミドの形態の融合ヌクレオチド配列で形質転換
することができる、又はトランスフェクトすることができる。この発現を、例えば原核細
胞若しくは真核細胞からインビトロで達成してもよいし、例えば遺伝子導入生物からイン
ビボで達成してもよい。本開示のいくつかの実施形態において、融合タンパク質の発現を
哺乳動物細胞株（例えばＣＨＯ細胞株）中で実施する。形質転換は、本明細書において、
細胞の周囲からの及び細胞膜を通って取り込まれた外因性の遺伝物質（外因性ＤＮＡ）の
直接的な取込み、組込み及び発現により生じる細胞の遺伝的変更を指すように広く使用さ
れる。形質転換はいくつかの細菌種において自然に起こるが、他の細胞中において人工的
な手段によっても達成され得る。
さらに、アルブミン自体を、このアルブミンの循環半減期を延長するように改変するこ
とができる。１つ以上のポリペプチドへの改変アルブミンの融合を、上述の遺伝子操作技
術により又は化学的コンジュゲーションにより達成することができ、結果として生じた融
合分子は、非改変アルブミンとの融合物の半減期を超える半減期を有する（国際公開第２
０１１／０５１４８９号パンフレットを参照されたい）。
直接融合の代替として、コンジュゲートした脂肪酸鎖を介したアルブミン結合（アシル
化）等のいくつかのアルブミン結合戦略が開発されている。血清アルブミンは脂肪酸の輸
送タンパク質であることから、アルブミン結合活性を有するこれらの天然リガンドは、小
タンパク質治療薬の半減期の延長に使用されている。例えば、糖尿病用の承認された製品
であるインスリンデテミル（ＬＥＶＥＭＩＲ）は、遺伝的に改変されたインスリンにコン
ジュゲートされたミリスチル鎖を含み、長期にわたり作用するインスリン類似体が得られ
る。
別のタイプの改変は、別のタンパク質（例えば、対象のタンパク質に対して異種である
アミノ酸配列を有するタンパク質）等の、ポリペプチド配列のＮ末端及び／若しくはＣ末
端で１つ以上の追加の成分若しくは分子又は担体分子をコンジュゲートする（例えば連結
する）ことである。そのため、例示的なポリペプチド配列を、別の成分又は分子とのコン
ジュゲートとして生成することができる。
コンジュゲート改変により、第２の分子のさらなる又は相補的な機能又は活性を伴う活
性を保持するポリペプチド配列がもたらされ得る。例えば、ポリペプチドをある分子にコ
ンジュゲートさせて、例えば溶解性、貯蔵、インビボ又は貯蔵半減期又は安定性、免疫原
性の減少、インビボでの放出の遅延又は制御等を促進することができる。他の機能又は活
性として、非コンジュゲートポリペプチド配列に対する毒性を低下させるコンジュゲート
、非コンジュゲートポリペプチド配列よりも効率的に１種の細胞若しくは器官を標的とす
るコンジュゲート、又は本明細書に記載されている障害若しくは疾患（例えば糖尿病）に
関連する原因若しくは効果にさらに対抗するための薬物が挙げられる。
ポリペプチドは、大きくて緩やかに代謝される巨大分子、例えばタンパク質；多糖、例
えばセファロース、アガロース、セルロース、セルロースビーズ；ポリマーアミノ酸、例
えばポリグルタミン酸、ポリリシン；アミノ酸コポリマー；不活性化されたウイルス粒子
；不活性化された細菌毒素、例えば、ジフテリア、テタヌス、コレラ、ロイコトキシン分
子からの毒素；不活性化された細菌；及び樹状細胞にもコンジュゲートされ得る。
コンジュゲーションのさらなる候補成分及び分子として、単離又は精製に適したものが
挙げられる。特定の非限定的な例として、結合分子、例えばビオチン（ビオチン−アビジ
ン特異的結合対）、抗体、受容体、リガンド、レクチン、又は固体支持体（例えば、プラ
スチック若しくはポリスチレンビーズ、プレート若しくはビーズ、磁気ビーズ、試験片及
び膜が挙げられる）を含む分子が挙げられる。
陽イオン交換クロマトグラフィー等の精製方法を使用して、コンジュゲートをその様々
な分子量に効率的に分離する電荷の差異によってコンジュゲートを分離することができる
。例えば、陽イオン交換カラムを充填し、次いで−２０ｍＭの酢酸ナトリウムｐＨ−４で
洗浄し、次いで約３〜５．５のｐＨ（例えばｐＨ−４．５）で緩衝化した直線（０Ｍから
０．５Ｍ）ＮａＣｌ勾配で溶出させることができる。陽イオン交換クロマトグラフィーに
より得られた画分の内容物を、従来の方法、例えば質量分析、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、又は分
子量により分子実体を分離するための他の既知の方法を使用して、分子量により同定する
ことができる。
特定の実施形態において、本開示のポリペプチド配列のアミノ末端又はカルボキシル末
端を免疫グロブリンＦｃ領域（例えばヒトＦｃ）と融合させて、融合コンジュゲート（又
は融合分子）を形成することができる。Ｆｃ融合コンジュゲートは生物製剤の全身半減期
を延長することが分かっており、そのため、生物製剤製品は頻繁な投与をあまり必要とし
ない場合がある。
Ｆｃは、血管を覆う内皮細胞中の新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合し、結合すると
、Ｆｃ融合分子は分解から保護されて循環中に再放出され、分子をより長く循環内に保つ
。このＦｃ結合は、内因性ＩｇＧがその長期の血漿半減期を保持するメカニズムであると
考えられる。より近年のＦｃ融合技術は生物薬剤の単一コピーを抗体のＦｃ領域に連結さ
せて、従来のＦｃ融合コンジュゲートと比較して生物製剤の薬物動態及び薬力学特性を最
適化する。
本開示は、現在知られている又は将来開発される、１つ以上の特定を改善するためのポ
リペプチドの他の改変の使用を企図する。本開示のポリペプチドの循環半減期を延長させ
る、安定性を増加させる、クリアランスを減少させる又は免疫原性若しくはアレルゲン性
を改変するそのような一方法は、分子の特性を改変するために他の分子に連結されたヒド
ロキシエチルデンプン誘導体を利用するヘシル化（ｈｅｓｙｌａｔｉｏｎ）によるポリペ
プチド配列の改変を含む。へシル化の様々な態様が例えば米国特許出願公開第２００７／
０１３４１９７号明細書及び同第２００６／０２５８６０７号明細書に記載されている。
インビトロペプチド／ポリペプチド合成
タンパク質又はペプチドは、標準的な分子生物学的技法によるタンパク質、ポリペプチ
ド又はペプチドの発現、天然供給源からのタンパク質又はペプチドの単離、インビトロ翻
訳、又はタンパク質又はペプチドの化学合成を含め、当業者に公知の任意の技法によって
作製することができる。様々な遺伝子に対応するヌクレオチド及びタンパク質、ポリペプ
チド及びペプチド配列は既に開示されており、当業者に公知のコンピュータ化されたデー
タベースを参照することができる。一つのかかるデータベースは、国立衛生研究所（Ｎａ
ｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）ウェブサイトにある国立バ
イオテクノロジー情報センター（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅ
ｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）のＧｅｎｂａｎｋ及びＧｅｎＰｅｐｔデー
タベースである。既知の遺伝子のコード領域は、本明細書に開示される技法を用いて、又
は当業者に公知であろうとおりに増幅し及び／又は発現させることができる。或いは、様
々な市販のタンパク質、ポリペプチド及びペプチド調製物が当業者に公知である。
ペプチドは、夾雑細菌又は動物性物質を含有しない試薬を利用して容易に化学的に合成
することができる（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ ＲＢ：「固相ペプチド合成Ｉ．テトラペプチ
ドの合成（Ｓｏｌｉｄ ｐｈａｓｅ ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｉ．Ｔｈｅ
ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ａ ｔｅｔｒａｐｅｐｔｉｄｅ）」．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ
．Ｓｏｃ．８５：２１４９−５４，１９６３）。特定の実施形態において、ネオ抗原ペプ
チドは、（１）均一合成及び開裂条件を用いたマルチチャネル機器でのパラレル固相合成
；（２）ＲＰ−ＨＰＬＣカラムでのカラムストリッピングによる精製；及びペプチド間で
の再洗浄、但し交換なし；続いて（３）最も情報価値の高い、限られた一組のアッセイに
よる分析によって調製される。個々の患者の一組のペプチドに関して医薬品の製造管理及
び品質管理に関する基準（ＧＭＰ）のフットプリントを定義付けることができ、従ってス
イート切り替え手順が必要となるのは、異なる患者のペプチド合成間のみである。
或いは、本発明のネオ抗原ペプチドをコードする核酸（例えばポリヌクレオチド）を使
用して、ネオ抗原ペプチドをインビトロで作製してもよい。ポリヌクレオチドは、例えば
、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ＰＮＡ、ＣＮＡ、ＲＮＡ、一本鎖及び／又は二本鎖のいずれかの、
又は天然の若しくは安定化した形態のポリヌクレオチド、例えばホスホロチオエート（ｐ
ｈｏｓｐｈｏｒｏｔｈｉａｔｅ）骨格を有するポリヌクレオチドなど、又はそれらの組み
合わせであってよく、それがペプチドをコードする限りはイントロンを含んでも、又は含
まなくてもよい。一実施形態では、インビトロ翻訳を用いてペプチドが作製される。当業
者が利用し得る多くの例示的システムが存在する（例えば、Ｒｅｔｉｃ Ｌｙｓａｔｅ
ＩＶＴキット、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）。
ポリペプチドの発現能を有する発現ベクターもまた調製することができる。種々の細胞
型に対する発現ベクターが当該技術分野において周知されており、過度の実験を行うこと
なく選択し得る。概して、ＤＮＡがプラスミドなどの発現ベクターに、発現に適切な向き
及び正しいリーディングフレームで挿入される。必要であれば、ＤＮＡは、所望の宿主（
例えば、細菌）によって認識される適切な転写及び翻訳調節制御ヌクレオチド配列に連結
されてもよく、しかしかかる制御は概して発現ベクターにおいて利用可能である。次にベ
クターは、標準的な技法を用いてクローニング用の宿主細菌に導入される（例えば、Ｓａ
ｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌ
ａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏ
ｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．を参照）。
単離ポリヌクレオチドを含む発現ベクター、並びに発現ベクターを含む宿主細胞もまた
企図される。ネオ抗原ペプチドは、所望のネオ抗原ペプチドをコードするＲＮＡ又はｃＤ
ＮＡ分子の形態で提供され得る。本発明の１つ以上のネオ抗原ペプチドが、単一の発現ベ
クターによって提供され得る。
用語「ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド」は、ポリペプチドのコード配列の
みを含むポリヌクレオチド並びにさらなるコード配列及び／又は非コード配列を含むポリ
ヌクレオチドを包含する。ポリヌクレオチドはＲＮＡの形態又はＤＮＡの形態であっても
よい。ＤＮＡにはｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ、及び合成ＤＮＡが含まれ；二本鎖又は一本鎖
であってもよく、一本鎖の場合にはコード鎖又は非コード鎖（アンチセンス鎖）であって
もよい。
実施形態において、ポリヌクレオチドは、例えば宿主細胞からのポリペプチドの発現及
び／又は分泌を助けるポリヌクレオチド（例えば、細胞からのポリペプチドの輸送を制御
するための分泌配列として機能するリーダー配列）と同じリーディングフレームで融合し
た腫瘍特異的ネオ抗原ペプチドのコード配列を含み得る。リーダー配列を有するポリペプ
チドはプレタンパク質であり、成熟形態のポリペプチドを形成するため宿主細胞によって
切断されるリーダー配列を有し得る。
実施形態において、ポリヌクレオチドは、例えばコードされたポリペプチドの精製を可
能にして、次にそれが個別化された新生物ワクチン又は免疫原性組成物に組み込まれ得る
ようにするマーカー配列に同じリーディングフレームで融合した腫瘍特異的ネオ抗原ペプ
チドのコード配列を含み得る。例えば、マーカー配列は、細菌宿主の場合には、マーカー
と融合した成熟ポリペプチドの精製を提供するｐＱＥ−９ベクターにより供給されるヘキ
サヒスチジンタグであってよく、又はマーカー配列は、哺乳類宿主（例えば、ＣＯＳ−７
細胞）が使用されるとき、インフルエンザヘマグルチニンタンパク質に由来するヘマグル
チニン（ＨＡ）タグであってもよい。さらなるタグとしては、限定はされないが、カルモ
ジュリンタグ、ＦＬＡＧタグ、Ｍｙｃタグ、Ｓタグ、ＳＢＰタグ、Ｓｏｆｔａｇ １、Ｓ
ｏｆｔａｇ ３、Ｖ５タグ、Ｘｐｒｅｓｓタグ、イソペプタグ（Ｉｓｏｐｅｐｔａｇ）、
ＳｐｙＴａｇ、ビオチンカルボキシルキャリアータンパク質（ＢＣＣＰ）タグ、ＧＳＴタ
グ、蛍光タンパク質タグ（例えば、緑色蛍光タンパク質タグ）、マルトース結合タンパク
質タグ、Ｎｕｓタグ、Ｓｔｒｅｐタグ、チオレドキシンタグ、ＴＣタグ、Ｔｙタグなどが
挙げられる。
実施形態において、ポリヌクレオチドは、複数のネオ抗原ペプチドの産生能を有する単
一のコンカテマー化したネオ抗原ペプチドコンストラクトを作成するため同じリーディン
グフレームで融合した腫瘍特異的ネオ抗原ペプチドの１つ以上のコード配列を含み得る。
特定の実施形態において、本発明の腫瘍特異的ネオ抗原ペプチドをコードするポリヌク
レオチドと少なくとも６０％同一、少なくとも６５％同一、少なくとも７０％同一、少な
くとも７５％同一、少なくとも８０％同一、少なくとも８５％同一、少なくとも９０％同
一、少なくとも９５％同一、又は少なくとも９６％、９７％、９８％又は９９％同一のヌ
クレオチド配列を有する単離核酸分子が提供され得る。
参照ヌクレオチド配列と少なくとも例えば９５％「同一」のヌクレオチド配列を有する
ポリヌクレオチドとは、ポリヌクレオチドのヌクレオチド配列が参照配列に対して、ポリ
ヌクレオチド配列に参照ヌクレオチド配列の１００ヌクレオチドにつき最大５個の点突然
変異が含まれ得ることを除き同一であることが意図される。換言すれば、参照ヌクレオチ
ド配列と少なくとも９５％同一のヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドを得るには
、参照配列中のヌクレオチドの最大５％が欠失しているか又は別のヌクレオチドに置換さ
れていてもよく、又は参照配列中の全ヌクレオチドの最大５％の数のヌクレオチドが参照
配列に挿入されていてもよい。参照配列のこれらの突然変異は参照ヌクレオチド配列のア
ミノ末端又はカルボキシ末端位置又はそれらの末端位置の間のどこかに、参照配列中のヌ
クレオチド間に個々に散在して、或いは参照配列内で１つ以上の隣接するまとまりとして
存在し得る。
実際問題として、任意の特定の核酸分子が参照配列と少なくとも８０％同一、少なくと
も８５％同一、少なくとも９０％同一、及び一部の実施形態では、少なくとも９５％、９
６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるかどうかは、Ｂｅｓｔｆｉｔプログラム（
ウィスコンシン配列解析パッケージ（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌ
ｙｓｉｓ Ｐａｃｋａｇｅ）、バージョン８ Ｕｎｉｘ版、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐ
ｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐａｒｋ，５７５
Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｒｉｖｅ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ ５３７１１）などの公知のコンピ
ュータプログラムを使用して従来法で決定することができる。Ｂｅｓｔｆｉｔは、Ｓｍｉ
ｔｈ ａｎｄ Ｗａｔｅｒｍａｎ，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔｈ
ｅｍａｔｉｃｓ ２：４８２−４８９（１９８１）の局所的相同性アルゴリズムを使用し
て２つの配列間における最良の相同性セグメントを見付け出す。Ｂｅｓｔｆｉｔ又は任意
の他の配列アラインメントプログラムを使用して特定の配列が本発明に係る参照配列と例
えば９５％同一であるかどうかを決定するとき、パラメータの設定は、参照ヌクレオチド
配列の全長にわたって同一性のパーセンテージが計算され、且つ参照配列中のヌクレオチ
ド総数の最大５％の相同性のギャップが許容されるように行われる。
本明細書に記載される単離された腫瘍特異的ネオ抗原ペプチドは、当該技術分野におい
て公知の任意の好適な方法によりインビトロで（例えば実験室で）産生することができる
。かかる方法は、直接のタンパク質合成方法から、単離ポリペプチド配列をコードするＤ
ＮＡ配列を構築し且つそれらの配列を好適な形質転換宿主において発現させるにまでに及
ぶ。一部の実施形態では、ＤＮＡ配列は組換え技術を用いて、目的の野生型タンパク質を
コードするＤＮＡ配列を単離又は合成することにより構築される。場合により、部位特異
的突然変異誘発によって配列に突然変異を誘発し、その機能性類似体を提供し得る。例え
ば、Ｚｏｅｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ
８１：５６６２−５０６６（１９８４）及び米国特許第４，５８８，５８５号明細書を
参照のこと。
実施形態において、目的のポリペプチドをコードするＤＮＡ配列は、オリゴヌクレオチ
ドシンセサイザーを使用した化学合成によって構築され得る。かかるオリゴヌクレオチド
は、所望のポリペプチドのアミノ酸配列に基づき、且つ目的の組換えポリペプチドを産生
する宿主細胞に好ましいコドンを選択して設計することができる。目的の単離ポリペプチ
ドをコードする単離ポリヌクレオチド配列の合成には、標準方法を適用し得る。例えば、
完全なアミノ酸配列を使用して逆翻訳された遺伝子を構築することができる。さらに、特
定の単離ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むＤＮＡオリゴマーを合成する
ことができる。例えば、所望のポリペプチドの一部分をコードするいくつかの小型オリゴ
ヌクレオチドを合成し、次にライゲートすることができる。個々のオリゴヌクレオチドは
、典型的には相補的アセンブリのための５’又は３’オーバーハングを含む。
アセンブリ（例えば、合成、部位特異的突然変異誘発、又は別の方法による）の後、目
的とする特定の単離ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列を発現ベクターに挿
入し、場合により所望の宿主でのタンパク質の発現に適切な発現制御配列に動作可能に連
結される。アセンブリが適切であることは、ヌクレオチドシーケンシング、制限酵素マッ
ピング、及び好適な宿主における生物学的に活性なポリペプチドの発現によって確認する
ことができる。当該技術分野において周知のとおり、宿主においてトランスフェクト遺伝
子の高い発現レベルを達成するため、選択の発現宿主で機能する転写及び翻訳発現制御配
列に動作可能を遺伝子に連結することができる。
組換え発現ベクターを使用して、腫瘍特異的ネオ抗原ペプチドをコードするＤＮＡを増
幅し及び発現させてもよい。組換え発現ベクターは複製可能なＤＮＡコンストラクトであ
り、哺乳類、微生物、ウイルス又は昆虫遺伝子に由来する好適な転写又は翻訳調節エレメ
ントに動作可能に連結された腫瘍特異的ネオ抗原ペプチド又は生物学的に同等な類似体を
コードする合成の又はｃＤＮＡ由来のＤＮＡ断片を有する。転写単位は概して、本明細書
にさらに詳細に記載するとおり、（１）遺伝子発現において調節的役割を有する１つ又は
複数の遺伝子エレメント、例えば転写プロモーター又はエンハンサーと、（２）ｍＲＮＡ
に転写され且つタンパク質に翻訳される構造配列又はコード配列と、（３）適切な転写及
び翻訳開始及び終結配列とのアセンブリを含む。かかる調節エレメントは、転写を制御す
るオペレーター配列を含み得る。宿主での複製能（通常は複製起点によって付与される）
、及び形質転換体の認識を促進するための選択遺伝子が、さらに組み込まれ得る。ＤＮＡ
領域は、それらが互いに機能的に関係しているとき、動作可能に連結されている。例えば
、シグナルペプチド（分泌リーダー）のＤＮＡは、それがポリペプチドの分泌に関与する
前駆体として発現する場合には、ポリペプチドのＤＮＡに動作可能に連結されている；プ
ロモーターは、それが配列の転写を制御する場合には、コード配列に動作可能に連結され
ている；又はリボソーム結合部位は、それが翻訳を可能にする位置にある場合には、コー
ド配列に動作可能に連結されている。概して、動作可能に連結されているとは、隣接する
ことを意味し、分泌リーダーの場合には、隣接すること及びリーディングフレームにある
ことを意味する。酵母発現系での使用が意図される構造エレメントは、宿主細胞による翻
訳タンパク質の細胞外分泌を可能にするリーダー配列を含む。或いは、組換えタンパク質
がリーダー配列又は輸送配列なしに発現する場合、それはＮ末端メチオニン残基を含み得
る。場合により、発現した組換えタンパク質からこの残基が続いて切断されることで、最
終産物がもたらされ得る。
真核生物宿主、特に哺乳動物又はヒトに有用な発現ベクターとしては、例えば、ＳＶ４
０、ウシパピローマウイルス、アデノウイルス及びサイトメガロウイルス由来の発現制御
配列を含むベクターが挙げられる。細菌宿主に有用な発現ベクターとしては、公知の細菌
プラスミド、例えば、ｐＣＲ １、ｐＢＲ３２２、ｐＭＢ９を含む大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒ
ｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）由来のプラスミド及びそれらの誘導体、より広い宿主域のプラス
ミド、例えばＭ１３及び繊維状一本鎖ＤＮＡファージが挙げられる。
ポリペプチドの発現に好適な宿主細胞としては、適切なプロモーターの制御下にある原
核細胞、酵母細胞、昆虫細胞又は高等真核細胞が挙げられる。原核生物には、グラム陰性
生物又はグラム陽性生物、例えば大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）又はバチルス属（Ｂａｃｉｌｌ
ｉ）が含まれる。高等真核細胞には、哺乳類起源の樹立細胞株が含まれる。無細胞翻訳系
もまた用いることができる。細菌、真菌、酵母、及び哺乳類細胞宿主での使用に適切なク
ローニング及び発現ベクターは、当該技術分野において周知されている（Ｐｏｕｗｅｌｓ
ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｏｎｉｎｇ Ｖｅｃｔｏｒｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎ
ｕａｌ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８５を参照）。
様々な哺乳類又は昆虫細胞培養系もまた、有利には組換えタンパク質を発現させるため
に用いられる。哺乳類細胞における組換えタンパク質の発現は、かかるタンパク質が概し
て正しく折り畳まれ、適切に修飾され、且つ完全に機能性であるため、実施することがで
きる。好適な哺乳類宿主細胞系の例としては、Ｇｌｕｚｍａｎ（Ｃｅｌｌ ２３：１７５
，１９８１）によって記載されるサル腎細胞のＣＯＳ−７系、並びに適切なベクターの発
現能を有する他の細胞系、例えば、Ｌ細胞、Ｃ１２７、３Ｔ３、チャイニーズハムスター
卵巣（ＣＨＯ）、２９３、ＨｅＬａ及びＢＨＫ細胞系が挙げられる。哺乳類発現ベクター
は非転写エレメント、例えば、複製起点、発現させる遺伝子に連結される好適なプロモー
ター及びエンハンサー、並びに他の５’又は３’フランキング非転写配列、及び５’又は
３’非翻訳配列、例えば必須リボソーム結合部位、ポリアデニル化部位、スプライス供与
・受容部位、及び転写終結配列を含み得る。昆虫細胞において異種タンパク質を産生する
ためのバキュロウイルスシステムが、Ｌｕｃｋｏｗ ａｎｄ Ｓｕｍｍｅｒｓ，Ｂｉｏ／
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ６：４７（１９８８）によってレビューされている。
形質転換宿主により産生されたタンパク質は、任意の好適な方法により精製することが
できる。かかる標準方法には、クロマトグラフィー（例えば、イオン交換、アフィニティ
ー及びサイズ排除カラムクロマトグラフィーなど）、遠心、溶解度差、又は任意の他の標
準的なタンパク質精製技法によることが含まれる。アフィニティータグ、例えば、ヘキサ
ヒスチジン、マルトース結合ドメイン、インフルエンザコート配列、グルタチオン−Ｓ−
トランスフェラーゼなどをタンパク質に結合させると、適切なアフィニティーカラムに通
すことによる容易な精製が可能となり得る。単離されたタンパク質はまた、タンパク質分
解、核磁気共鳴及びＸ線結晶学などの技法を用いて物理的に特徴付けることができる。
例えば、組換えタンパク質を培養培地中に分泌するシステムからの上清を、初めに、市
販のタンパク質濃縮フィルタ、例えばＡｍｉｃｏｎ又はＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｐｅｌｌｉ
ｃｏｎ限外ろ過ユニットを使用して濃縮することができる。濃縮ステップの後、濃縮物を
好適な精製マトリックスに加えることができる。或いは、陰イオン交換樹脂、例えばペン
ダントジエチルアミノエチル（ＤＥＡＥ）基を有するマトリックス又は基質を用いること
ができる。マトリックスは、アクリルアミド、アガロース、デキストラン、セルロース又
はタンパク質精製において一般的に用いられる他の種類であってもよい。或いは、陽イオ
ン交換ステップを用いることができる。好適な陽イオン交換体としては、スルホプロピル
基又はカルボキシメチル基を含む様々な不溶性マトリックスが挙げられる。最後に、疎水
性ＲＰ−ＨＰＬＣ媒体、例えばペンダントメチル基又は他の脂肪族基を有するシリカゲル
を用いる１つ以上の逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）ステップを用い
て癌幹細胞タンパク質−Ｆｃ組成物をさらに精製することができる。前述の精製ステップ
の一部又は全てを様々な組み合わせで用いて均一な組換えタンパク質を提供することもで
きる。
細菌培養物において産生された組換えタンパク質は、例えば、初めに細胞ペレットから
抽出し、続いて１回以上濃縮し、塩析し、水溶性イオン交換又はサイズ排除クロマトグラ
フィーステップを行うことにより単離し得る。最終的な精製ステップには高速液体クロマ
トグラフィー（ＨＰＬＣ）が用いられてもよい。組換えタンパク質の発現に用いられる微
生物細胞は、凍結融解サイクリング、音波処理、機械的破壊、又は細胞溶解剤の使用を含
む任意の好都合な方法によって破壊することができる。
インビボペプチド／ポリペプチド合成
本発明はまた、ネオ抗原ペプチド／ポリペプチドをそれを必要としている対象に例えば
ＤＮＡ／ＲＮＡワクチンの形態でインビボで送達するための媒体としての核酸分子の使用
も企図する（例えば、本明細書によって全体として参照により援用される国際公開第２０
１２／１５９６４３号パンフレット、及び国際公開第２０１２／１５９７５４号パンフレ
ットを参照）。
一実施形態において、ネオ抗原は、それを必要としている患者にプラスミドを使用して
投与され得る。これらは、通常は強力なウイルスプロモーターからなって目的の遺伝子（
又は相補ＤＮＡ）のインビボ転写及び翻訳を駆動するプラスミドである（Ｍｏｒ，ｅｔ
ａｌ．，（１９９５）．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １５５
（４）：２０３９−２０４６）。時に、ｍＲＮＡ安定性を改善し、ひいてはタンパク質発
現を増加させるため、イントロンＡが含まれ得る（Ｌｅｉｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９
９７）．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １５９（１２）：６１
１２−６１１９）。プラスミドはまた、ウシ成長ホルモン又はウサギβ−グロブリンポリ
アデニル化配列などの強力なポリアデニル化／転写終結シグナルも含む（Ａｌａｒｃｏｎ
ｅｔ ａｌ．，（１９９９）．Ａｄｖ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ
Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ ４２：３４３−４１０；Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．
，（２０００）．Ａｄｖ．Ｖｉｒｕｓ Ｒｅｓ．Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｖｉｒｕｓ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５５：１−７４；Ｂｏｅｈｍｅｔ ａｌ．，（１９９６）．Ｊｏｕｒ
ｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ １９３（１）：２９−４
０）。時に、２つ以上の免疫原を発現させるため、又は免疫原と免疫刺激性タンパク質と
を発現させるため、マルチシストロンベクターが構築される（Ｌｅｗｉｓ ｅｔ ａｌ．
，（１９９９）．Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｖｉｒｕｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ａｃａｄｅ
ｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）５４：１２９−８８）。
プラスミドは、免疫原がそこから発現する「媒体」であるため、タンパク質発現が最大
となるようにベクター設計を最適化することは必須である（Ｌｅｗｉｓ ｅｔ ａｌ．，
（１９９９）．Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｖｉｒｕｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ａｃａｄｅｍ
ｉｃ Ｐｒｅｓｓ）５４：１２９−８８）。タンパク質発現を増強する一つの方法は、病
原性ｍＲＮＡのコドン使用頻度を真核細胞に対して最適化することによる。別の考慮すべ
き点は、プロモーターの選択である。かかるプロモーターはＳＶ４０プロモーター又はラ
ウス肉腫ウイルス（ＲＳＶ）であり得る。
プラスミドは、幾つもの異なる方法によって動物組織に導入し得る。２つの最も一般的
な手法は、標準的な皮下針を使用した生理食塩水中のＤＮＡの注射、及び遺伝子銃送達で
ある。ＤＮＡワクチンプラスミドの構築及び続くこれらの２つの方法による宿主へのその
送達に関する基本的な概略が、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｍｅｒｉｃａｎ（Ｗｅｉｎｅｒ
ｅｔ ａｌ．，（１９９９）Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｍｅｒｉｃａｎ ２８１（１）
：３４−４１）に示される。生理食塩水中での注射は、通常、骨格筋において筋肉内に（
ＩＭ）行われるか、又は皮内に（ＩＤ）行われ、ＤＮＡは細胞外間隙に送達される。これ
は電気穿孔によるか、ブピバカインなどのミオトキシンで筋繊維に一時的に損傷を与える
ことによるか；又は生理食塩水若しくはショ糖の高張液を使用することにより補助し得る
（Ａｌａｒｃｏｎ ｅｔ ａｌ．，（１９９９）．Ａｄｖ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．Ａｄｖ
ａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ ４２：３４３−４１０）。この送達方法
に対する免疫応答は、針の種類、針の位置合わせ、注射速度、注射容積、筋肉型、並びに
注射を受ける動物の年齢、性別及び生理的条件を含め、多くの要因の影響を受け得る（Ａ
ｌａｒｃｏｎ ｅｔ ａｌ．，（１９９９）．Ａｄｖ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．Ａｄｖａｎ
ｃｅｓ ｉｎ Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ ４２：３４３−４１０）。
もう一つの一般的に用いられる送達方法である遺伝子銃送達は、金又はタングステンマ
イクロパーティクル上に吸着させたプラスミドＤＮＡ（ｐＤＮＡ）を、加速剤として圧縮
ヘリウムを使用して弾道学的に加速させて標的細胞に入れ込む（Ａｌａｒｃｏｎ ｅｔ
ａｌ．，（１９９９）．Ａｄｖ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐａｒ
ａｓｉｔｏｌｏｇｙ ４２：３４３−４１０；Ｌｅｗｉｓ ｅｔ ａｌ．，（１９９９）
．Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｖｉｒｕｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅ
ｓｓ）５４：１２９−８８）。
代替的な送達方法としては、鼻粘膜及び肺粘膜などの粘膜表面に対するネイキッドＤＮ
Ａのエアロゾル滴下（Ｌｅｗｉｓ ｅｔ ａｌ．，（１９９９）．Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉ
ｎ Ｖｉｒｕｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）５４：１２９−８
８）、並びに眼及び腟粘膜に対するｐＤＮＡの局所投与（Ｌｅｗｉｓ ｅｔ ａｌ．，（
１９９９）Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｖｉｒｕｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ａｃａｄｅｍｉｃ
Ｐｒｅｓｓ）５４：１２９−８８）を挙げることができる。粘膜表面送達はまた、カチ
オン性リポソーム−ＤＮＡ調製物、生分解性ミクロスフェア、腸粘膜に対する経口投与用
の弱毒化シゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）又はリステリア（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）ベクター、及
び組換えアデノウイルスベクターを使用しても達成されている。ＤＮＡ又はＲＮＡを、細
胞を一次的に透過性にする細胞膜の軽度な機械的破壊の後に細胞に送達することもできる
。そのような膜の軽度な機械的破壊を、小さい開口を介して細胞を穏やかに押し出すこと
により達成することができる（「免疫細胞への機能的巨大分子のエキソビボ細胞質送達（
Ｅｘ Ｖｉｖｏ Ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ
Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ Ｉｍｍｕｎｅ Ｃｅｌｌｓ）」，Ｓｈａｒｅｉ
ｅｔ ａｌ，ＰＬＯＳ ＯＮＥ｜ＤＯＩ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ
．０１１８８０３ Ａｐｒｉｌ １３，２０１５）。
有効な免疫応答を生じさせるために必要なＤＮＡの用量は送達方法によって決まる。生
理食塩水注射では１０μｇ〜１ｍｇの様々な量のＤＮＡが必要となるが、遺伝子銃送達で
は有効な免疫応答を生じさせるために筋肉内生理食塩水注射の１００〜１０００分の１の
ＤＮＡでよい。概して、０．２μｇ〜２０μｇが必要であり、しかしながら１６ｎｇ程の
少ない分量も報告されている。これらの分量は種毎に異なり、例えばマウスで必要なＤＮ
Ａは霊長類の約１０分の１である。生理食塩水注射では、ＤＮＡが標的組織の細胞外間隙
（通常は筋肉）に送達され、そこで細胞によって取り込まれる前に物理的障壁（少し例を
挙げるだけでも、基底膜及び大量の結合組織など）を乗り越えなければならないため、よ
り多くのＤＮＡが必要であるが、遺伝子銃送達では、ＤＮＡが細胞に直接撃ち込まれ、従
って「無駄」は少なくなる（例えば、Ｓｅｄｅｇａｈ ｅｔ ａｌ．，（１９９４）．Ｐ
ｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃ
ｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ
９１（２１）：９８６６−９８７０；Ｄａｈｅｓｈｉａｅｔ ａｌ．，（１９９７）．Ｔ
ｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １５９（４）：１９４５−１９５
２；Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，（１９９８）．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕ
ｎｏｌｏｇｙ １６０（５）：２４２５−２４３２；Ｓｉｚｅｍｏｒｅ（１９９５）Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ ２７０（５２３４）：２９９−３０２；Ｆｙｎａｎ ｅｔ ａｌ．，（１９
９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９０（２４）：１１４７８
−８２を参照）。
一実施形態において、新生物ワクチン又は免疫原性組成物は、例えば本発明に従い同定
されるとおりの１つ以上のネオ抗原ペプチド／ポリペプチドをコードする別個のＤＮＡプ
ラスミドを含み得る。本明細書において考察するとおり、発現ベクターの正確な選択は、
発現させるペプチド／ポリペプチドに依存することができ、十分に当業者の技術の範囲内
である。ＤＮＡコンストラクト（例えば、筋細胞においてエピソーム性、非複製、非組込
み形態のもの）の予想される持続性が、防御期間の増加をもたらすと予想される。
本発明の１つ以上のネオ抗原ペプチドは、ウイルスベースのシステム（例えば、アデノ
ウイルスシステム、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクター、ポックスウイルス、又はレ
ンチウイルス）を使用してインビボでコードされ及び発現してもよい。一実施形態におい
て、新生物ワクチン又は免疫原性組成物は、例えばアデノウイルスなど、それを必要とし
ているヒト患者で使用されるウイルスベースのベクターを含み得る（例えば、Ｂａｄｅｎ
ｅｔ ａｌ．「組換えアデノウイルス血清型２６型ＨＩＶ−１ Ｅｎｖワクチン（ＩＰ
ＣＡＶＤ ００１）の安全性及び免疫原性のファースト・イン・ヒューマン評価（Ｆｉｒ
ｓｔ−ｉｎ−ｈｕｍａｎ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ
ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ ｏｆ ａ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ａｄｅｎｏｖｉ
ｒｕｓ ｓｅｒｏｔｙｐｅ ２６ ＨＩＶ−１ Ｅｎｖ ｖａｃｃｉｎｅ（ＩＰＣＡＶＤ
００１））」．Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．２０１３ Ｊａｎ １５；２０７（２）：
２４０−７（本明細書によって全体として参照により援用される）を参照）。アデノ随伴
ウイルス、アデノウイルス、及びレンチウイルス送達に使用することのできるプラスミド
は、以前記載されている（例えば、米国特許第６，９５５，８０８号明細書及び同第６，
９４３，０１９号明細書、及び米国特許出願公開第２００８０２５４００８号明細書（本
明細書によって参照により援用される）を参照）。
本発明のペプチド及びポリペプチドを、ベクター、例えば、本明細書において考察する
核酸分子、例えばＲＮＡ又はＤＮＡプラスミド、ウイルスベクター、例えばポックスウイ
ルス、例えばオルソポックスウイルス、アビポックスウイルス、又はアデノウイルス、Ａ
ＡＶ又はレンチウイルスにより発現させることもできる。この手法は、本発明のペプチド
をコードするヌクレオチド配列を発現させるためのベクターの使用を伴う。急性的若しく
は慢性的に感染させた宿主又は非感染宿主に導入すると、ベクターが免疫原性ペプチドを
発現し、従って宿主ＣＴＬ応答が誘発される。
本発明の実施において使用し得るベクターの中でも、レトロウイルス遺伝子導入方法で
は細胞の宿主ゲノムに組込みが可能であり、多くの場合に、挿入されたトランス遺伝子の
長期発現をもたらす。好ましい実施形態において、レトロウイルスはレンチウイルスであ
る。加えて、多くの異なる細胞型及び標的組織において高い形質導入効率が観察されてい
る。レトロウイルスの向性は外来性エンベロープタンパク質を導入して変えることができ
、標的細胞の潜在的な標的集団を拡大し得る。レトロウイルスはまた、挿入されたトラン
ス遺伝子の条件付き発現が可能となるように操作することもでき、従って特定の細胞型の
みをレンチウイルスに感染させ得る。細胞型特異的プロモーターを使用して特定の細胞型
における発現を標的化することができる。レンチウイルスベクターはレトロウイルスベク
ターである（ひいては本発明の実施においてはレンチウイルスベクター及びレトロウイル
スベクターの両方を使用し得る）。さらに、レンチウイルスベクターは、非分裂細胞を形
質導入し又は感染させることが可能であり、且つ典型的には高ウイルス価を生じるため好
ましい。従ってレトロウイルス遺伝子導入システムの選択は、標的組織に依存し得る。レ
トロウイルスベクターは、最大６〜１０ｋｂの外来配列のパッケージング能力を有するシ
ス作用性長末端反復配列を含む。ベクターの複製及びパッケージングには最小限のシス作
用性ＬＴＲが十分であり、次にはこれを使用して所望の核酸を標的細胞に組み込むと、永
続的な発現がもたらされる。本発明の実施において使用し得る広く用いられているレトロ
ウイルスベクターとしては、マウス白血病ウイルス（ＭｕＬＶ）、テナガザル白血病ウイ
ルス（ＧａＬＶ）、サル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）
をベースとするもの、及びそれらの組み合わせが挙げられる（例えば、Ｂｕｃｈｓｃｈｅ
ｒ ｅｔ ａｌ．，（１９９２）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６６：２７３１−２７３９；Ｊｏｈａ
ｎｎ ｅｔ ａｌ．，（１９９２）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６６：１６３５−１６４０；Ｓｏｍ
ｍｎｅｒｆｅｌｔ ｅｔ ａｌ．，（１９９０）Ｖｉｒｏｌ．１７６：５８−５９；Ｗｉ
ｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，（１９９８）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６３：２３７４−２３７８；Ｍ
ｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６５：２２２０−２２２４；
ＰＣＴ／ＵＳ９４／０５７００号明細書を参照）。
また、本発明の実施においては、最小非霊長類レンチウイルスベクター、例えばウマ伝
染性貧血ウイルス（ＥＩＡＶ）をベースとするレンチウイルスベクターも有用である（例
えば、Ｂａｌａｇａａｎ，（２００６）Ｊ Ｇｅｎｅ Ｍｅｄ；８：２７５−２８５，オ
ンライン発行 ２１ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２００５ ｉｎ Ｗｉｌｅｙ ＩｎｔｅｒＳｃ
ｉｅｎｃｅ（ｗｗｗ．ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ．ｗｉｌｅｙ．ｃｏｍ）．ＤＯＩ：１０
．１００２／ｊｇｍ．８４５を参照）。このベクターは、標的遺伝子の発現を駆動するサ
イトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーターを有し得る。従って、本発明は、本発明の実
施において有用なベクターの中でも特に：レトロウイルスベクター及びレンチウイルスベ
クターを含むウイルスベクターを企図する。
レンチウイルスベクターはパーキンソン病の処置として開示されており、例えば米国特
許出願公開第２０１２０２９５９６０号明細書並びに米国特許第７３０３９１０号明細書
及び同第７３５１５８５号明細書を参照されたい。レンチウイルスベクターは脳への送達
に関しても開示されており、例えば米国特許出願公開第２０１１０２９３５７１号明細書
；同第２００４００１３６４８号明細書、同第２００７００２５９７０号明細書、同第２
００９０１１１１０６号明細書及び米国特許第７２５９０１５号明細書を参照されたい。
別の実施形態において、レンチウイルスベクターを使用して、疾患のために処置されるも
のの脳にベクターを送達する。
本発明の実施で有用なレンチウイルスベクターシステムに関しては、米国特許第６４２
８９５３号明細書、同第６１６５７８２号明細書、同第６０１３５１６号明細書、同第５
９９４１３６号明細書、同第６３１２６８２号明細書及び同第７，１９８，７８４号明細
書並びにそれらで引用されている文献で言及されている。
本明細書の一実施形態において、この送達はレンチウイルによる。Ｚｏｕ ｅｔ ａｌ
．は、くも膜下腔内カテーテルによって１×１０９形質導入単位（ＴＵ）／ｍｌの力価を
有する約１０μｌの組換えレンチウイルスを投与した。この種の投薬量を、本発明におけ
るレトロウイル又はレンチウイルスベクターの使用向けに適合させること又は推定するこ
とができる。脳等の組織での形質導入のためには、非常に少量の使用が必要であることか
ら、ウイルス調製物を超遠心分離により濃縮する。結果として得られる調製物は、少なく
とも１０８ＴＵ／ｍｌを有すべきであり、好ましくは１０８〜１０９ＴＵ／ｍｌを有すべ
きであり、より好ましくは少なくとも１０９ＴＵ／ｍｌを有すべきである。限外ろ過又は
マトリックスへの結合及びマトリックスからの溶出等の他の濃縮方法を使用してもよい。
他の実施形態において、投与されるレンチウイルスの量は、７５ｋｇの平均ヒトの場合
の総単回投薬量として、又は対象の体重及びサイズ及び種類に応じて調整された総単回投
与量として、１×１０５若しくは約１×１０５プラーク形成単位（ＰＦＵ）、５×１０５
若しくは約５×１０５ＰＦＵ、１×１０６若しくは約１×１０６ＰＦＵ、５×１０６若し
くは約５×１０６ＰＦＵ、１×１０７若しくは約１×１０７ＰＦＵ、５×１０７若しくは
約５×１０７ＰＦＵ、１×１０８若しくは約１×１０８ＰＦＵ、５×１０８若しくは約５
×１０８ＰＦＵ、１×１０９若しくは約１×１０９ＰＦＵ、５×１０９若しくは約５×１
０９ＰＦＵ、１×１０１０若しくは約１×１０１０ＰＦＵ又は５×１０１０若しくは約５
×１０１０ＰＦＵであることができる。当業者は適切な投薬量を決定することができる。
ウイルスの場合の適切な投薬量を経験的に決定することができる。
また、本発明の実施においてはアデノウイルスベクターも有用である。一つの利点は、
組換えアデノウイルスがインビトロ及びインビボで種々の哺乳類細胞及び組織において組
換え遺伝子を効率的に移入して発現させることが可能で、移入された核酸の高発現をもた
らす点である。さらに、静止細胞を生産的に感染させる能力が、組換えアデノウイルスベ
クターの有用性を広げる。加えて、発現レベルが高く、免疫応答を生じさせるのに十分な
レベルの核酸産物の発現が確実となる（例えば、米国特許第７，０２９，８４８号明細書
（本明細書によって参照により援用される）を参照）。
本発明の実施において有用なアデノウイルスベクターに関しては、米国特許第６，９５
５，８０８号明細書が言及される。使用されるアデノウイルスベクターを、Ａｄ５、Ａｄ
３５、Ａｄ１１、Ｃ６及びＣ７ベクターからなる群から選択することができる。アデノウ
イルス５（「Ａｄ５」）ゲノムの配列は公開されている（Ｃｈｒｏｂｏｃｚｅｋ，Ｊ．，
Ｂｉｅｂｅｒ，Ｆ．，ａｎｄ Ｊａｃｒｏｔ，Ｂ．（１９９２）「アデノウイルス５型の
ゲノムの配列及びそのアデノウイルス２型のゲノムとの比較（Ｔｈｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ
ｏｆ ｔｈｅ Ｇｅｎｏｍｅ ｏｆ Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ Ｔｙｐｅ ５ ａｎｄ
Ｉｔｓ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｇｅｎｏｍｅ ｏｆ Ａｄｅｎｏｖ
ｉｒｕｓ Ｔｙｐｅ ２）」，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ １８６，２８０−２８５；その内容は
本明細書によって参照により援用される）。Ａｄ３５ベクターは、米国特許第６，９７４
，６９５号明細書、同第６，９１３，９２２号明細書及び同第６，８６９，７９４号明細
書に記載されている。Ａｄ１１ベクターは米国特許第６，９１３，９２２号明細書に記載
されている。Ｃ６アデノウイルスベクターは、米国特許第６，７８０，４０７号明細書；
同第６，５３７，５９４号明細書；同第６，３０９，６４７号明細書；同第６，２６５，
１８９号明細書；同第６，１５６，５６７号明細書；同第６，０９０，３９３号明細書；
同第５，９４２，２３５号明細書及び同第５，８３３，９７５号明細書に記載されている
。Ｃ７ベクターは米国特許第６，２７７，５５８号明細書に記載されている。Ｅ１欠損若
しくは欠失、Ｅ３欠損若しくは欠失及び／又はＥ４欠損若しくは欠失であるアデノウイル
スベクターも使用され得る。Ｅ１欠損アデノウイルス突然変異体は非許容細胞において複
製欠損であるか、或いはごく最低限でも高度に弱毒化されているため、Ｅ１領域に突然変
異を有する特定のアデノウイルスは安全性マージンが改善されている。Ｅ３領域に突然変
異を有するアデノウイルスは、アデノウイルスがＭＨＣクラスＩ分子を下方調節する機構
の破壊によって免疫原性が増強されている場合がある。Ｅ４突然変異を有するアデノウイ
ルスは、後期遺伝子発現の抑制に起因して低いアデノウイルスベクターの免疫原性を有す
ることができる。そのようなベクターは、同じベクターを利用した反復的な再ワクチン接
種が所望される場合に特に有用であることができる。Ｅ１、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ１及びＥ３、
並びにＥ１及びＥ４が欠失した又は突然変異したアデノウイルスベクターを、本発明に従
って使用することができる。さらに、全てのウイルス遺伝子が欠失している「ガットレス
（ｇｕｔｌｅｓｓ）」アデノウイルスベクターも、本発明に従って使用することができる
。そのようなベクターは、その複製にヘルパーウイルスを必要とし、且つ天然の環境には
存在しない条件であるＥ１ａ及びＣｒｅの両方を発現する特定のヒト２９３細胞株を必要
とする。そのような「ガットレス」ベクターは非免疫原性であり、従ってこのベクターは
再ワクチン接種のため複数回接種され得る。「ガットレス」アデノウイルスベクターを、
本発明のトランス遺伝子等の異種インサート／遺伝子の挿入に使用することができ、さら
には、多数の異種インサート／遺伝子の共送達に使用することができる。
本明細書のある実施形態において、送達はアデノウイルスを介し、アデノウイルスは、
少なくとも１×１０５粒子（粒子単位、ｐｕとも称される）のアデノウイルスベクターを
含有する単一ブースター用量であり得る。本明細書のある実施形態において、用量は、好
ましくは少なくとも約１×１０６粒子（例えば、約１×１０６〜１×１０１２粒子）、よ
り好ましくは少なくとも約１×１０７粒子、より好ましくは少なくとも約１×１０８粒子
（例えば、約１×１０８〜１×１０１１粒子又は約１×１０８〜１×１０１２粒子）、及
び最も好ましくは少なくとも約１×１０９粒子（例えば、約１×１０９〜１×１０１０粒
子又は約１×１０９〜１×１０１２粒子）、又はさらには少なくとも約１×１０１０粒子
（例えば、約１×１０１０〜１×１０１２粒子）のアデノウイルスベクターである。或い
は、用量は、約１×１０１４粒子以下、好ましくは約１×１０１３粒子以下、さらにより
好ましくは約１×１０１２粒子以下、さらにより好ましくは約１×１０１１粒子以下、及
び最も好ましくは約１×１０１０粒子以下（例えば、約１×１０９粒子（ａｒｔｉｃｌｅ
ｓ）以下）を含む。従って、用量は、例えば、約１×１０６粒子単位（ｐｕ）、約２×１
０６ｐｕ、約４×１０６ｐｕ、約１×１０７ｐｕ、約２×１０７ｐｕ、約４×１０７ｐｕ
、約１×１０８ｐｕ、約２×１０８ｐｕ、約４×１０８ｐｕ、約１×１０９ｐｕ、約２×
１０９ｐｕ、約４×１０９ｐｕ、約１×１０１０ｐｕ、約２×１０１０ｐｕ、約４×１０
１０ｐｕ、約１×１０１１ｐｕ、約２×１０１１ｐｕ、約４×１０１１ｐｕ、約１×１０
１２ｐｕ、約２×１０１２ｐｕ、又は約４×１０１２ｐｕのアデノウイルスベクターを有
する単一用量のアデノウイルスベクターを含み得る。例えば、２０１３年６月４日に付与
されたＮａｂｅｌ，ｅｔ．ａｌ．に対する米国特許第８，４５４，９７２ Ｂ２号明細書
（参照によって本明細書に援用される）のアデノウイルスベクター、及びその第２９欄３
６〜５８行にある投薬量を参照のこと。本明細書のある実施形態において、アデノウイル
スは複数回用量で送達される。
インビボ送達の観点では、ＡＡＶは宿主ゲノムに組み込まれないため毒性が低く、且つ
挿入突然変異誘発を引き起こす可能性が低いことが理由で、他のウイルスベクターと比べ
て有利である。ＡＡＶはパッケージング限界が４．５又は４．７５Ｋｂである。コンスト
ラクトが４．５又は４．７５Ｋｂより大きいと、ウイルス産生が大幅に低下する。核酸分
子発現の駆動に使用することのできるプロモーターが多数ある。ＡＡＶ ＩＴＲはプロモ
ーターとして働くことができ、追加のプロモーターエレメントの必要性がないため有利で
ある。遍在的な発現には、以下のプロモーターを使用することができる：ＣＭＶ、ＣＡＧ
、ＣＢｈ、ＰＧＫ、ＳＶ４０、フェリチン重鎖又は軽鎖等。脳での発現には、以下のプロ
モーターを使用することができる：あらゆるニューロンに対するシナプシンＩ、興奮性ニ
ューロンに対するＣａＭＫＩＩα、ＧＡＢＡ作動性ニューロンに対するＧＡＤ６７又はＧ
ＡＤ６５又はＶＧＡＴ等。ＲＮＡ合成の駆動に使用されるプロモーターとしては、Ｕ６又
はＨ１などのＰｏｌ ＩＩＩプロモーターを挙げることができる。ガイドＲＮＡ（ｇＲＮ
Ａ）の発現に、Ｐｏｌ ＩＩプロモーター及びイントロンカセットを使用することができ
る。
本発明の実施において有用なＡＡＶベクターに関しては、米国特許第５６５８７８５号
明細書、同第７１１５３９１号明細書、同第７１７２８９３号明細書、同第６９５３６９
０号明細書、同第６９３６４６６号明細書、同第６９２４１２８号明細書、同第６８９３
８６５号明細書、同第６７９３９２６号明細書、同第６５３７５４０号明細書、同第６４
７５７６９号明細書及び同第６２５８５９５号明細書、並びにこれらの明細書で引用され
た文献が言及される。
ＡＡＶに関して、ＡＡＶはＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ５又はそれらの任意の組み合わ
せであってもよい。ＡＡＶは、標的とする細胞に関連して選択することができる；例えば
、脳又は神経細胞の標的化には、ＡＡＶ血清型１、２、５又はハイブリッドカプシドＡＡ
Ｖ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ５又はそれらの任意の組み合わせを選択することができ；及び心
臓組織の標的化には、ＡＡＶ４を選択することができる。ＡＡＶ８は肝臓への送達に有用
である。上記のプロモーター及びベクターは、個々に好ましい。
本明細書のある実施形態において、送達はＡＡＶを介する。ヒトに対するＡＡＶのイン
ビボ送達の治療上有効な投薬量は、約１×１０１０〜約１×１０５０個の機能性ＡＡＶ／
ｍｌ溶液を含有する約２０〜約５０ｍｌの範囲の生理食塩水であると考えられる。投薬量
は、治療利益と任意の副作用との均衡をとるように調整され得る。本明細書のある実施形
態において、ＡＡＶ用量は、概して約１×１０５〜１×１０５０ゲノムＡＡＶ、約１×１
０８〜１×１０２０ゲノムＡＡＶ、約１×１０１０〜約１×１０１６ゲノム、又は約１×
１０１１〜約１×１０１６ゲノムＡＡＶの濃度範囲にある。ヒト投薬量は約１×１０１３
ゲノムＡＡＶであり得る。かかる濃度は、約０．００１ｍｌ〜約１００ｍｌ、約０．０５
〜約５０ｍｌ、又は約１０〜約２５ｍｌの担体溶液で送達され得る。好ましい実施形態に
おいて、約２×１０１３ウイルスゲノム／ミリリットルの力価のＡＡＶが使用され、マウ
スの線条体半球の各々が１回の５００ナノリットル注射を受ける。他の有効な投薬量は、
当業者であれば用量反応曲線を作成する常法の試験によって容易に確立することができる
。例えば、２０１３年３月２６日に付与されたＨａｊｊａｒ，ｅｔ ａｌ．に対する米国
特許第８，４０４，６５８ Ｂ２号明細書、第２７欄４５〜６０行を参照のこと。
別の実施形態において、新生物ワクチン又は免疫原性組成物に対する細胞性免疫応答の
有効な活性化は、非病原性微生物においてワクチン又は免疫原性組成物中の関連性のある
ネオ抗原が発現することによって実現し得る。かかる微生物の周知されている例は、ウシ
型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｏｖｉｓ）ＢＣＧ、サルモネラ属（Ｓａｌｍ
ｏｎｅｌｌａ）及びシュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａ）である（米国特許第６，
９９１，７９７号明細書（本明細書によって全体として参照により援用される）を参照）
。
別の実施形態では、新生物ワクチン又は免疫原性組成物にポックスウイルスが使用され
る。ポックスウイルスには、オルトポックスウイルス、アビポックス、ワクシニア、ＭＶ
Ａ、ＮＹＶＡＣ、カナリア痘、ＡＬＶＡＣ、鶏痘、ＴＲＯＶＡＣ等が含まれる（例えば、
Ｖｅｒａｒｄｉｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ Ｖａｃｃｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２０１２
Ｊｕｌ；８（７）：９６１−７０；及びＭｏｓｓ，Ｖａｃｃｉｎｅ．２０１３；３１（
３９）：４２２０−４２２２を参照）。ポックスウイルス発現ベクターは１９８２年に報
告され、すぐにワクチン開発並びに数多くの分野の研究で広く使用されるようになった。
このベクターの利点としては、簡単な構築、多量の外来ＤＮＡを収容する能力、及び高い
発現レベルが挙げられる。
本発明の実施において使用し得るポックスウイルス、例えば、とりわけ、チョルドポッ
クスウイルス亜科（Ｃｈｏｒｄｏｐｏｘｖｉｒｉｎａｅ）ポックスウイルス（脊椎動物の
ポックスウイルス）、例えば、オルソポックスウイルス及びアビポックスウイルス、例え
ばワクシニアウイルス（例えば、ワイス株、ＷＲ株（例えば、ＡＴＣＣ（登録商標）ＶＲ
−１３５４）、コペンハーゲン株、ＮＹＶＡＣ、ＮＹＶＡＣ．１、ＮＹＶＡＣ．２、ＭＶ
Ａ、ＭＶＡ−ＢＮ）、カナリア痘ウイルス（例えば、ホイートリーＣ９３株、ＡＬＶＡＣ
）、鶏痘ウイルス（例えば、ＦＰ９株、ウェブスター株、ＴＲＯＶＡＣ）、鳩痘（ｄｏｖ
ｅｐｏｘ）、鳩痘（ｐｉｇｅｏｎｐｏｘ）、ウズラ痘、及びアライグマ痘、その合成の又
は天然に存在しない組換え体、その使用、並びにそのような組換え体の作製及び使用方法
に関する情報は、以下などの科学文献及び特許文献に見出され得る：
・米国特許第４，６０３，１１２号明細書、同第４，７６９，３３０号明細書、同第５
，１１０，５８７号明細書、同第５，１７４，９９３号明細書、同第５，３６４，７７３
号明細書、同第５，７６２，９３８号明細書、同第５，４９４，８０７号明細書、同第５
，７６６，５９７号明細書、同第７，７６７，４４９号明細書、同第６，７８０，４０７
号明細書、同第６，５３７，５９４号明細書、同第６，２６５，１８９号明細書、同第６
，２１４，３５３号明細書、同第６，１３０，０６６号明細書、同第６，００４，７７７
号明細書、同第５，９９０，０９１号明細書、同第５，９４２，２３５号明細書、同第５
，８３３，９７５，５号明細書、同第７６６，５９７号明細書、同第５，７５６，１０１
号明細書、同第７，０４５，３１３号明細書、同第６，７８０，４１７号明細書、同第８
，４７０，５９８号明細書、同第８，３７２，６２２号明細書、同第８，２６８，３２９
号明細書、同第８，２６８，３２５号明細書、同第８，２３６，５６０号明細書、同第８
，１６３，２９３号明細書、同第７，９６４，３９８号明細書、同第７，９６４，３９６
号明細書、同第７，９６４，３９５号明細書、同第７，９３９，０８６号明細書、同第７
，９２３，０１７号明細書、同第７，８９７，１５６号明細書、同第７，８９２，５３３
号明細書、同第７，６２８，９８０号明細書、同第７，４５９，２７０号明細書、同第７
，４４５，９２４号明細書、同第７，３８４，６４４号明細書、同第７，３３５，３６４
号明細書、同第７，１８９，５３６号明細書、同第７，０９７，８４２号明細書、同第６
，９１３，７５２号明細書、同第６，７６１，８９３号明細書、同第６，６８２，７４３
号明細書、同第５，７７０，２１２号明細書、同第５，７６６，８８２号明細書、及び同
第５，９８９，５６２号明細書、及び
・Ｐａｎｉｃａｌｉ，Ｄ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９８２；７９；
４９２７−４９３，Ｐａｎｉｃａｌｉ Ｄ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１
９８３；８０（１７）：５３６４−８，Ｍａｃｋｅｔｔ，Ｍ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃ
ａｄ．Ｓｃｉ．１９８２；７９：７４１５−７４１９，Ｓｍｉｔｈ ＧＬ．Ｐｒｏｃ．Ｎ
ａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９８３；８０（２３）：７１５５−９，Ｓｍｉｔｈ ＧＬ
．Ｎａｔｕｒｅ １９８３；３０２：４９０−５，Ｓｕｌｌｉｖａｎ ＶＪ．Ｇｅｎ．Ｖ
ｉｒ．１９８７；６８：２５８７−９８，Ｐｅｒｋｕｓ Ｍ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌ
ｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ １９９５；５８：１−１３，Ｙｉｌｍａ ＴＤ．Ｖ
ａｃｃｉｎｅ １９８９；７：４８４−４８５，Ｂｒｏｃｈｉｅｒ Ｂ．Ｎａｔｕｒｅ
１９９１；３５４：５２０−２２，Ｗｉｋｔｏｒ，ＴＪ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃｄ．
Ｓｃｉ．１９８４；８１：７１９４−８，Ｒｕｐｐｒｅｃｈｔ，ＣＥ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ
ｌ Ａｃｄ．Ｓｃｉ．１９８６；８３：７９４７−５０，Ｐｏｕｌｅｔ，Ｈ Ｖａｃｃｉ
ｎｅ ２００７；２５（Ｊｕｌ）：５６０６−１２，Ｗｅｙｅｒ Ｊ．Ｖａｃｃｉｎｅ
２００９；２７（Ｎｏｖ）：７１９８−２０１，Ｂｕｌｌｅｒ，ＲＭ Ｎａｔｕｒｅ １
９８５；３１７（６０４０）：８１３−５，Ｂｕｌｌｅｒ ＲＭ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９
８８；６２（３）：８６６−７４，Ｆｌｅｘｎｅｒ，Ｃ．Ｎａｔｕｒｅ １９８７；３３
０（６１４５）：２５９−６２，Ｓｈｉｄａ，Ｈ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９８８；６２（１
２）：４４７４−８０，Ｋｏｔｗａｌ，ＧＪ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９８９；６３（２）：
６００−６，Ｃｈｉｌｄ，ＳＪ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ １９９０；１７４（２）：６２５−
９，Ｍａｙｒ Ａ．Ｚｅｎｔｒａｌｂｌ Ｂａｋｔｅｒｉｏｌ １９７８；１６７（５，
６）：３７５−９，Ａｎｔｏｉｎｅ Ｇ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ．１９９８；２４４（２）：
３６５−９６，Ｗｙａｔｔ，ＬＳ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ １９９８；２５１（２）：３３４
−４２，Ｓａｎｃｈｏ，ＭＣ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２００２；７６（１６）；８３１３−３
４，Ｇａｌｌｅｇｏ−Ｇｏｍｅｚ，ＪＣ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２００３；７７（１９）；１
０６０６−２２），Ｇｏｅｂｅｌ ＳＪ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ １９９０；（ａ，ｂ）１７
９：２４７−６６，Ｔａｒｔａｇｌｉａ，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９２；１８８（１）：２
１７−３２，Ｎａｊｅｒａ ＪＬ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２００６；８０（１２）：６０３３
−４７，Ｎａｊｅｒａ，ＪＬ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２００６；８０：６０３３−６０４７，
Ｇｏｍｅｚ，ＣＥ．Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．２００７；８８：２４７３−７８，Ｍｏｏ
ｉｊ，Ｐ．Ｊｏｕｒ．Ｏｆ Ｖｉｒｏｌ．２００８；８２：２９７５−２９８８，Ｇｏｍ
ｅｚ，ＣＥ．Ｃｕｒｒ．Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．２０１１；１１：１８９−２１７，Ｃｏｘ
，Ｗ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ １９９３；１９５：８４５−５０，Ｐｅｒｋｕｓ，Ｍ．Ｊｏｕ
ｒ．Ｏｆ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ １９９５；５８：１−１３，Ｂｌａｎ
ｃｈａｒｄ ＴＪ．Ｊ Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ １９９８；７９（５）：１１５９−
６７，Ａｍａｒａ Ｒ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００１；２９２：６９−７４，Ｈｅｌ，Ｚ．
，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００１；１６７：７１８０−９，Ｇｈｅｒａｒｄｉ ＭＭ．Ｊ
．Ｖｉｒｏｌ．２００３；７７：７０４８−５７，Ｄｉｄｉｅｒｌａｕｒｅｎｔ，Ａ．Ｖ
ａｃｃｉｎｅ ２００４；２２：３３９５−３４０３，Ｂｉｓｓｈｔ Ｈ．Ｐｒｏｃ．Ｎ
ａｔ．Ａｃａ．Ｓｃｉ．２００４；１０１：６６４１−４６，ＭｃＣｕｒｄｙ ＬＨ．Ｃ
ｌｉｎ．Ｉｎｆ．Ｄｉｓ ２００４；３８：１７４９−５３，Ｅａｒｌ ＰＬ．Ｎａｔｕ
ｒｅ ２００４；４２８：１８２−８５，Ｃｈｅｎ Ｚ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２００５；７
９：２６７８−２６８８，Ｎａｊｅｒａ ＪＬ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２００６；８０（１２
）：６０３３−４７，Ｎａｍ ＪＨ．Ａｃｔａ．Ｖｉｒｏｌ．２００７；５１：１２５−
３０，Ａｎｔｏｎｉｓ ＡＦ．Ｖａｃｃｉｎｅ ２００７；２５：４８１８−４８２７，
Ｂ Ｗｅｙｅｒ Ｊ．Ｖａｃｃｉｎｅ ２００７；２５：４２１３−２２，Ｆｅｒｒｉｅ
ｒ−Ｒｅｍｂｅｒｔ Ａ．Ｖａｃｃｉｎｅ ２００８；２６（１４）：１７９４−８０４
，Ｃｏｒｂｅｔｔ Ｍ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００８；１０５（６
）：２０４６−５１，Ｋａｕｆｍａｎ ＨＬ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００４；
２２：２１２２−３２，Ａｍａｔｏ，ＲＪ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００８
；１４（２２）：７５０４−１０，Ｄｒｅｉｃｅｒ Ｒ．Ｉｎｖｅｓｔ Ｎｅｗ Ｄｒｕ
ｇｓ ２００９；２７（４）：３７９−８６，Ｋａｎｔｏｆｆ ＰＷ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏ
ｎｃｏｌ．２０１０，２８，１０９９−１１０５，Ａｍａｔｏ ＲＪ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｃ
ａｎ．Ｒｅｓ．２０１０；１６（２２）：５５３９−４７，Ｋｉｍ，ＤＷ．Ｈｕｍ．Ｖａ
ｃｃｉｎｅ．２０１０；６：７８４−７９１，Ｏｕｄａｒｄ，Ｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍ
ｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２０１１；６０：２６１−７１，Ｗｙａｔｔ，ＬＳ．
Ａｉｄｓ Ｒｅｓ．Ｈｕｍ．Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ．２００４；２０：６４５−５３
，Ｇｏｍｅｚ，ＣＥ．Ｖｉｒｕｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００４；１０５：１１−２２，
Ｗｅｂｓｔｅｒ，ＤＰ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００５；１０２：４
８３６−４，Ｈｕａｎｇ，Ｘ．Ｖａｃｃｉｎｅ ２００７；２５：８８７４−８４，Ｇｏ
ｍｅｚ，ＣＥ．Ｖａｃｃｉｎｅ ２００７ａ；２５：２８６３−８５，Ｅｓｔｅｂａｎ
Ｍ．Ｈｕｍ．Ｖａｃｃｉｎｅ ２００９；５：８６７−８７１，Ｇｏｍｅｚ，ＣＥ．Ｃｕ
ｒｒ．Ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ２００８；８（２）：９７−１２０，Ｗｈｅｌａｎ，
ＫＴ．Ｐｌｏｓ ｏｎｅ ２００９；４（６）：５９３４，Ｓｃｒｉｂａ，ＴＪ．Ｅｕｒ
．Ｊｏｕｒ．Ｉｍｍｕｎｏ．２０１０；４０（１）：２７９−９０，Ｃｏｒｂｅｔｔ，Ｍ
．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００８；１０５：２０４６−２０５１，Ｍ
ｉｄｇｌｅｙ，ＣＭ．Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．２００８；８９：２９９２−９７，Ｖｏ
ｎ Ｋｒｅｍｐｅｌｈｕｂｅｒ，Ａ．Ｖａｃｃｉｎｅ ２０１０；２８：１２０９−１６
，Ｐｅｒｒｅａｕ，Ｍ．Ｊ．Ｏｆ Ｖｉｒｏｌ．２０１１；Ｏｃｔ：９８５４−６２，Ｐ
ａｎｔａｌｅｏ，Ｇ．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ ＨＩＶ−ＡＩＤＳ．２０１０；５：３９１−
３９６
（この各々が参照により本明細書に援用される）。
別の実施形態では、新生物ワクチン又は免疫原性組成物にワクシニアウイルスを使用し
てネオ抗原を発現させる（Ｒｏｌｐｈ ｅｔ ａｌ．，「ワクチン及び免疫学的ツールと
しての組換えウイルス（Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｖｉｒｕｓｅｓ ａｓ ｖａｃｃｉｎ
ｅｓ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｏｏｌｓ）」．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉ
ｍｍｕｎｏｌ ９：５１７−５２４，１９９７）。組換えワクシニアウイルスは感染宿主
細胞の細胞質内での複製能を有し、従って目的のポリペプチドが免疫応答を誘導し得る。
さらに、ポックスウイルスが、免疫細胞、詳細には抗原提示細胞に直接感染することによ
り主要組織適合遺伝子複合体クラスＩ経路によって処理するためのコードされた抗原を標
的化することが可能であるため、またその自己アジュバント能力のため、ワクチン又は免
疫原性組成物ベクターとして広く用いられている。
別の実施形態では、ＡＬＶＡＣが新生物ワクチン又は免疫原性組成物におけるベクター
として使用される。ＡＬＶＡＣは、外来性トランス遺伝子を発現するように修飾すること
のできるカナリア痘ウイルスであり、原核生物抗原及び真核生物抗原の両方に対するワク
チン接種方法として用いられている（Ｈｏｒｉｇ Ｈ，Ｌｅｅ ＤＳ，Ｃｏｎｋｒｉｇｈ
ｔ Ｗ，ｅｔ ａｌ．「ヒト癌胎児性抗原及びＢ７．１共刺激分子を発現する組換えカナ
リア痘ウイルス（ＡＬＶＡＣ）ワクチンの第Ｉ相臨床試験（Ｐｈａｓｅ Ｉ ｃｌｉｎｉ
ｃａｌ ｔｒｉａｌ ｏｆ ａ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｃａｎａｒｙｐｏｘｖｉｒｕ
ｓ （ＡＬＶＡＣ） ｖａｃｃｉｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｈｕｍａｎ ｃａｒｃｉ
ｎｏｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｂ７．１ ｃｏ−ｓｔｉｍ
ｕｌａｔｏｒｙ ｍｏｌｅｃｕｌｅ）」．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏ
ｔｈｅｒ ２０００；４９：５０４−１４；ｖｏｎ Ｍｅｈｒｅｎ Ｍ，Ａｒｌｅｎ Ｐ
，Ｔｓａｎｇ ＫＹ，ｅｔ ａｌ．「再発性ＣＥＡ発現腺癌患者における癌胎児性抗原（
ＣＥＡ）及びＢ７．１トランス遺伝子の両方を含むデュアル遺伝子組換えアビポックスワ
クチンのパイロットスタディ（Ｐｉｌｏｔ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ａ ｄｕａｌ ｇｅｎｅ
ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ａｖｉｐｏｘ ｖａｃｃｉｎｅ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｂ
ｏｔｈ ｃａｒｃｉｎｏｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ （ＣＥＡ） ａｎｄ Ｂ
７．１ ｔｒａｎｓｇｅｎｅｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｃｕｒｒｅｎ
ｔ ＣＥＡ−ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）」．Ｃｌｉｎ
Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０００；６：２２１９−２８；Ｍｕｓｅｙ Ｌ，Ｄｉｎｇ Ｙ
，Ｅｌｉｚａｇａ Ｍ，ｅｔ ａｌ．「筋肉内投与したＨＩＶ−１ワクチン接種はＨＩＶ
−１未感染個体において全身及び粘膜Ｔ細胞免疫の両方を誘発することができる（ＨＩＶ
−１ ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａ
ｒｌｙ ｃａｎ ｉｎｄｕｃｅ ｂｏｔｈ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ａｎｄ ｍｕｃｏｓａｌ
Ｔ ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｉｔｙ ｉｎ ＨＩＶ−１−ｕｎｉｎｆｅｃｔｅｄ ｉｎｄ
ｉｖｉｄｕａｌｓ）」．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００３；１７１：１０９４−１０１；Ｐ
ａｏｌｅｔｔｉ Ｅ．「ワクチン接種に対するポックスウイルスベクターの適用：最新情
報（Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｐｏｘ ｖｉｒｕｓ ｖｅｃｔｏｒｓ ｔｏ ｖ
ａｃｃｉｎａｔｉｏｎ：ａｎ ｕｐｄａｔｅ）」．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃ
ｉ Ｕ Ｓ Ａ １９９６；９３：１１３４９−５３；米国特許第７，２５５，８６２号
明細書）。第Ｉ相臨床試験では、腫瘍抗原ＣＥＡを発現するＡＬＶＡＣウイルスが選択さ
れた患者において優れた安全性プロファイルを示し、ＣＥＡ特異的Ｔ細胞応答の増加をも
たらした；しかしながら、他覚的臨床反応は観察されなかった（Ｍａｒｓｈａｌｌ ＪＬ
，Ｈａｗｋｉｎｓ ＭＪ，Ｔｓａｎｇ ＫＹ，ｅｔ ａｌ．「ヒト癌胎児性抗原を発現す
る複製欠損アビポックス組換えワクチンの癌患者における第Ｉ相試験（Ｐｈａｓｅ Ｉ
ｓｔｕｄｙ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｏｆ ａ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏ
ｎ−ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ ａｖｉｐｏｘ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｖａｃｃｉｎｅ ｔ
ｈａｔ ｅｘｐｒｅｓｓｅｓ ｈｕｍａｎ ｃａｒｃｉｎｏｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ａｎｔ
ｉｇｅｎ）」．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ １９９９；１７：３３２−７）。
別の実施形態では、改変ワクシニアアンカラ（ＭＶＡ）ウイルスが、ネオ抗原ワクチン
又は免疫原性組成物のウイルスベクターとして用いられ得る。ＭＶＡはオルトポックスウ
イルスファミリーのメンバーであり、ニワトリ胚線維芽細胞でワクシニアウイルスのアン
カラ株（ＣＶＡ）を約５７０代にわたり連続継代することによって作成されている（レビ
ューは、Ｍａｙｒ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ３，６−１４，１９７５
を参照）。このような継代の結果として、得られるＭＶＡウイルスはＣＶＡと比較して３
１キロベース少ないゲノム情報を含み、極めて宿主細胞制限的である（Ｍｅｙｅｒ，Ｈ．
ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．７２，１０３１−１０３８，１９９１）。ＭＶ
Ａは、その極度の弱毒化、即ちビルレンス又は感染能の低下によって特徴付けられ、しか
し優れた免疫原性はなおも保持している。種々の動物モデルで試験したとき、免疫抑制個
体であってもＭＶＡは無毒性であることが証明された。さらに、ＭＶＡ−ＢＮ（登録商標
）−ＨＥＲ２が、ＨＥＲ−２陽性乳癌の治療用に設計された免疫療法薬候補であり、現在
、臨床試験中である（Ｍａｎｄｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍ
ｍｕｎｏｔｈｅｒ．Ｊａｎ ２０１２；６１（１）：１９−２９）。組換えＭＶＡを作製
及び使用する方法は記載されている（例えば、米国特許第８，３０９，０９８号明細書及
び同第５，１８５，１４６号明細書（本明細書によってその全体が援用される）を参照）
。
別の実施形態では、改変ワクシニアウイルスコペンハーゲン株、ＮＹＶＡＣ及びＮＹＶ
ＡＣ変種が、ベクターとして用いられる（米国特許第７，２５５，８６２号明細書；国際
公開第９５／３００１８号パンフレット；米国特許第５，３６４，７７３号明細書及び同
第５，４９４，８０７号明細書（本明細書によって全体として参照により援用される）を
参照）。
一実施形態では、ワクチン又は免疫原性組成物の組換えウイルス粒子が、それを必要と
している患者に投与される。発現するネオ抗原の投薬量は、数マイクログラム〜数百マイ
クログラム、例えば５〜５００μｇの範囲であり得る。ワクチン又は免疫原性組成物は、
そのような投薬量レベルで発現を実現するのに好適な任意の量で投与することができる。
ウイルス粒子は少なくとも約１０３．５ｐｆｕの量でそれを必要としている患者に投与さ
れ、又は細胞にトランスフェクトされ得る；従って、ウイルス粒子は、好ましくは少なく
とも約１０４ｐｆｕ〜約１０６ｐｆｕでそれを必要としている患者に投与されるか、又は
細胞を感染させ若しくは細胞にトランスフェクトされる；しかしながら、それを必要とし
ている患者に少なくとも約１０８ｐｆｕを投与することができ、より好ましい投与量を少
なくとも約１０７ｐｆｕ〜約１０９ｐｆｕとし得る。ＮＹＶＡＣに関する用量は、ＡＬＶ
ＡＣ、ＭＶＡ、ＭＶＡ−ＢＮ、及びアビポックス、例えばカナリア痘及び鶏痘に関して適
用可能である。
ワクチン又は免疫原性組成物アジュバント
有効なワクチン又は免疫原性組成物は、有利には、免疫応答を惹起するため強力なアジ
ュバントを含む。本明細書に記載されるとおり、ＴＬＲ３アゴニスト並びにＭＤＡ５及び
ＲＩＧ３のＲＮＡヘリカーゼドメインであるポリＩＣＬＣが、ワクチン又は免疫原性組成
物アジュバントに望ましい幾つかの特性を示している。それらの特性には、インビボでの
免疫細胞の局所及び全身活性化の誘導、刺激ケモカイン及びサイトカインの産生、並びに
ＤＣによる抗原提示の刺激が含まれる。さらに、ポリＩＣＬＣは、ヒトにおいて持続的な
ＣＤ４＋及びＣＤ８＋応答を誘導することができる。重要なことに、ポリＩＣＬＣをワク
チン接種した対象と、極めて有効性の高い複製コンピテント黄熱病ワクチンの投与を受け
たことがあるボランティアとにおいて、転写経路及びシグナル伝達経路の上方調節の点で
顕著な類似性が認められた。さらに、最近の第１相研究では、（Ｍｏｎｔａｎｉｄｅに加
えて）ＮＹ−ＥＳＯ−１ペプチドワクチンと組み合わせてポリＩＣＬＣで免疫した卵巣癌
患者の９０％超がＣＤ４＋及びＣＤ８＋ Ｔ細胞の誘導並びにペプチドに対する抗体反応
を示した。同時に、ポリＩＣＬＣは現在までに２５件を上回る臨床試験で広範に試験され
ており、比較的安全な毒性プロファイルを呈している。強力且つ特異的な免疫原に加え、
ネオ抗原ペプチドはアジュバント（例えばポリＩＣＬＣ）又は別の抗新生物剤と併用し得
る。理論によって拘束されるものではないが、これらのネオ抗原は中枢性胸腺トレランス
を回避し（従ってより強力な抗腫瘍Ｔ細胞応答が可能となる）、一方で自己免疫の可能性
を（例えば、正常な自己抗原の標的化を回避することにより）低下させるものと予想され
る。有効な免疫応答は、有利には免疫系を活性化させるため強力なアジュバントを含む（
Ｓｐｅｉｓｅｒ ａｎｄ Ｒｏｍｅｒｏ，「癌免疫療法のための分子的に定義されたワク
チン、及び防御Ｔ細胞免疫（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｌｙ ｄｅｆｉｎｅｄ ｖａｃｃｉｎｅ
ｓ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，ａｎｄ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅ Ｔ ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｉｔｙ）」 Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ
２２：１４４（２０１０））。例えば、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）が、自然免疫系、次
には適応免疫系を有効に誘導する、微生物性及びウイルス性病原体「危険シグナル」の強
力なセンサーとして登場している（Ｂｈａｒｄｗａｊ ａｎｄ Ｇｎｊａｔｉｃ，「ＴＬ
Ｒアゴニスト：それは優れたアジュバントか？（ＴＬＲ ＡＧＯＮＩＳＴＳ：Ａｒｅ Ｔ
ｈｅｙ Ｇｏｏｄ Ａｄｊｕｖａｎｔｓ？）」 Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．１６：３８２−３９
１（２０１０））。ＴＬＲアゴニストの中でも、ポリＩＣＬＣ（合成二本鎖ＲＮＡ模倣体
）は、骨髄由来樹状細胞の最も強力なアクチベータの一つである。ヒトボランティア試験
において、ポリＩＣＬＣは安全で、且つ末梢血細胞において、最も強力な弱毒生ウイルス
ワクチンの一つである黄熱病ワクチンＹＦ−１７Ｄによって誘導されるものと同等の遺伝
子発現プロファイルを誘導することが示されている（Ｃａｓｋｅｙ ｅｔ ａｌ，「合成
二本鎖ＲＮＡはヒトにおいて生菌ウイルスワクチンと同様の自然免疫応答を誘導する（Ｓ
ｙｎｔｈｅｔｉｃ ｄｏｕｂｌｅ−ｓｔｒａｎｄｅｄ ＲＮＡ ｉｎｄｕｃｅｓ ｉｎｎ
ａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｓｉｍｉｌａｒ ｔｏ ａ ｌｉｖｅ ｖ
ｉｒａｌ ｖａｃｃｉｎｅ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ）」 Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２０８：２
３５７（２０１１））。好ましい実施形態において、Ｏｎｃｏｖｉｒ，Ｉｎｃにより調製
されるポリＩＣＬＣのＧＭＰ製剤であるＨｉｌｔｏｎｏｌ（登録商標）がアジュバントと
して利用される。他の実施形態では、本明細書に記載される他のアジュバントが想定され
る。例えば、水中油、油中水又は多相Ｗ／Ｏ／Ｗ；例えば、米国特許第７，６０８，２７
９号明細書及びＡｕｃｏｕｔｕｒｉｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｖａｃｃｉｎｅ １９（２００１
），２６６６−２６７２、及びそれらの引用文献を参照のこと。
適応
本明細書の治療によって治療し得る癌及び癌病態の例としては、限定はされないが、癌
である、又は癌の発症リスクがあると診断された、それを必要としている患者が挙げられ
る。対象は、固形腫瘍、例えば、乳房、卵巣、前立腺、肺、腎臓、胃、結腸、精巣、頭頸
部、膵臓、脳、メラノーマ、及び他の組織臓器腫瘍、並びに血液腫瘍、例えば、急性骨髄
性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、Ｔ細胞リンパ性白血病、及びＢ細胞
リンパ腫を含めたリンパ腫及び白血病、脳及び中枢神経系の腫瘍（例えば、髄膜、脳、脊
髄、脳神経及び他のＣＮＳ部位の腫瘍、例えば、膠芽腫又は髄芽細胞腫）；頭部及び／又
は頸部癌、乳房腫瘍、循環系の腫瘍（例えば、心臓、縦隔及び胸膜、及び他の胸腔内臓器
、血管腫瘍、及び腫瘍関連血管組織）；血液及びリンパ系の腫瘍（例えば、ホジキン病、
非ホジキン病リンパ腫、バーキットリンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、悪性免疫増殖性疾
患、多発性骨髄腫、及び悪性形質細胞新生物、リンパ性白血病、骨髄性白血病、急性又は
慢性リンパ性白血病、単球性白血病、特定の細胞型の他の白血病、不特定細胞型の白血病
、リンパ組織、造血組織及び関連組織の不特定の悪性新生物、例えばびまん性大細胞型リ
ンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫又は皮膚Ｔ細胞リンパ腫）；排泄系（例えば、腎臓、腎盂、尿管
、膀胱、及び他の泌尿器）の腫瘍；胃腸管（例えば、食道、胃、小腸、結腸、結腸直腸、
直腸Ｓ状結腸移行部、直腸、肛門、及び肛門管）の腫瘍；肝臓及び肝内胆管、胆嚢、及び
他の胆道部位、膵臓、及び他の消化器に関わる腫瘍；口腔（例えば、口唇、舌、歯肉、口
腔底、口蓋、耳下腺、唾液腺、扁桃腺、中咽頭、鼻咽頭、梨状窩（ｐｕｒｉｆｏｒｍ ｓ
ｉｎｕｓ）、下咽頭、及び他の口腔部位）の腫瘍；生殖器系（例えば、外陰部、腟、子宮
頸、子宮、卵巣、及び他の女性生殖器関連部位、胎盤、陰茎、前立腺、精巣、及び他の男
性生殖器関連部位）の腫瘍；気道（例えば、鼻腔、中耳、副鼻腔、喉頭、気管、気管支及
び肺、例えば小細胞肺癌及び非小細胞肺癌）の腫瘍；骨格系（例えば、体肢、骨関節軟骨
及び他の部位の骨及び関節軟骨）の腫瘍；皮膚の腫瘍（例えば、皮膚悪性メラノーマ、非
メラノーマ皮膚癌、皮膚基底細胞癌、皮膚扁平上皮癌、中皮腫、カポジ肉腫）；及び末梢
神経及び自律神経系を含む他の組織、結合組織及び軟部組織、後腹膜（ｒｅｔｒｏｐｅｒ
ｉｔｏｎｅｏｕｍ）及び腹膜、眼、甲状腺、副腎、並びに他の内分泌腺及び関連構造が関
わる腫瘍、リンパ節の二次性及び不特定悪性新生物、呼吸器系及び消化器系の二次性悪性
新生物及び他の部位の二次性悪性新生物を有し得る。そのため、本明細書に記載されてい
る対象の集団は、上記の癌のタイプのうちの１つに罹患し得る。他の実施形態において、
この対象の集団は、全ての対象が固形腫瘍に罹患していてもよいし、全ての対象が液性腫
瘍に罹患していてもよい。
特に、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、腎明細胞癌（ｃｃＲＣＣ）、転移性メラノーマ
、肉腫、白血病又は膀胱癌、結腸癌、脳癌、乳癌、頭頸部癌、子宮内膜癌、肺癌、卵巣癌
、膵癌又は前立腺癌の治療が興味深い。特定の実施形態において、メラノーマは高リスク
メラノーマである。
本明細書に記載される治療を使用して治療することのできる癌には、とりわけ、他の化
学療法薬による治療に難治性の症例が含まれ得る。用語「難治性」は、本明細書で使用さ
れるとき、別の化学療法剤による治療後に抗増殖反応を全く又はごく弱くしか示さない（
例えば、腫瘍成長の阻害が全く又はごく弱くしかない）癌（及び／又はその転移）を指す
。これらは、他の化学療法薬では十分に治療できない癌である。難治性の癌には、（ｉ）
患者の治療において１つ以上の化学療法薬が既に不奏効となっている癌のみならず、（ｉ
ｉ）他の手段、例えば生検及び化学療法薬の存在下における培養によって難治性であるこ
とが示され得る癌もまた包含される。
本明細書に記載される治療はまた、それを必要としている患者であって、これまでに治
療を受けたことのない患者の治療にも適用可能である。
本明細書に記載される治療はまた、対象に新生物は検出されないものの疾患再発リスク
が高い場合にも適用可能である。
また、自家造血幹細胞移植（ＡＨＳＣＴ）を受けたことのあるそれを必要としている患
者、詳細には、ＡＨＳＣＴを受けた後に残存疾患を示す患者の治療も特に興味深い。ＡＨ
ＳＣＴ後の状況は、少量の残存疾患、恒常性増殖状態に対する免疫細胞の注入、及びいか
なる再発を遅延させる標準治療もないことによって特徴付けられる。これらの特徴は、特
許請求される新生物ワクチン又は免疫原性組成物の組成物を使用して疾患再発を遅延させ
るまたとない機会を提供する。
医薬組成物／送達方法
本発明はまた、本明細書に記載される１つ以上のネオ抗原ペプチド（その薬学的に許容
可能な塩を含む）の有効量を、場合により薬学的に許容可能な担体、賦形剤又は添加剤と
の組み合わせで含む医薬組成物にも関する。
組み合わせとして投与される場合、治療剤（すなわち、ネオ抗原ペプチド）は、同じ又
は異なる時点で投与される別個の組成物として製剤化されてもよく、又は治療剤は単一の
組成物として投与されてもよい。
本組成物は、１日１回、１日２回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回
、６日に１回、７日に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、２ヵ月に１回
、６ヵ月に１回、又は１年に１回投与され得る。投与間隔は、個々の患者の必要性に応じ
て調整することができる。長い投与間隔には、徐放製剤又はデポー製剤を使用することが
できる。
本発明の組成物は急性の疾患及び疾患病態の治療に使用することができ、また慢性病態
の治療にも使用し得る。詳細には、本発明の組成物は、新生物の治療又は予防方法におい
て使用される。特定の実施形態において、本発明の化合物は、２週間、３週間、１ヶ月、
２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、４年、又は５年、１０年
、又は１５年を超える期間；又は例えば、範囲の下端が１４日〜１５年の間の任意の期間
であり、且つ範囲の上端が１５日〜２０年の間である日単位、月単位又は年単位の任意の
期間範囲（例えば、４週間〜１５年、６ヶ月〜２０年）にわたり投与される。ある場合に
は、患者の生涯にわたり本発明の化合物が投与されることが有利であり得る。好ましい実
施形態において、患者は疾患又は障害の進行を確認するためモニタされ、それに従い用量
が調整される。好ましい実施形態において、本発明に係る治療は、少なくとも２週間、３
週間、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、１年間、２年間
、３年間、４年間、又は５年間、１０年間、１５年間、２０年間、又は対象の生涯にわた
り有効である。
外科的切除は、手術を使用して縦隔腫瘍、神経原性腫瘍若しくは胚細胞腫瘍又は胸腺腫
等の癌の異常組織を除去する。特定の実施形態において、本組成物の投与を腫瘍切除後に
開始する。他の実施形態において、新生物ワクチン又は免疫原性組成物の投与を、腫瘍切
除の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５週間後
又はそれ以降に開始する。好ましくは、新生物ワクチン又は免疫原性組成物の投与は腫瘍
切除の４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２週間後に開始される。
プライム／ブーストレジメンは、ワクチン又は免疫原性若しくは免疫学的組成物の逐次
投与を指す。特定の実施形態において、新生物ワクチン又は免疫原性組成物の投与はプラ
イム／ブースト投薬レジメンであり、例えば新生物ワクチン又は免疫原性組成物の投与は
、プライミングとしては１週目、２週目、３週目又は４週目であり、及び新生物ワクチン
又は免疫原性組成物の投与は、ブーストとしては２ヵ月目、３ヵ月目又は４ヵ月目である
。別の実施形態において、異種プライム−ブースト戦略を用いてより高い細胞傷害性Ｔ細
胞応答が誘発される（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，「異種プライム−ブースト免
疫化戦略を用いたＣＤ８＋ Ｔ細胞の誘導（Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ＣＤ８＋ Ｔ
ｃｅｌｌｓ ｕｓｉｎｇ ｈｅｔｅｒｏｌｏｇｏｕｓ ｐｒｉｍｅ−ｂｏｏｓｔ ｉｍｍ
ｕｎｉｓａｔｉｏｎ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ）」，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖ
ｉｅｗｓ Ｖｏｌｕｍｅ １７０，Ｉｓｓｕｅ １，ｐａｇｅｓ ２９−３８，Ａｕｇｕ
ｓｔ １９９９を参照）。別の実施形態では、ネオ抗原をコードするＤＮＡを使用したプ
ライミングの後に、タンパク質のブーストが続く。別の実施形態では、タンパク質を使用
したプライミングの後に、ネオ抗原をコードするウイルスによるブーストが続く。別の実
施形態では、ネオ抗原をコードするウイルスを使用してプライミングが行われ、別のウイ
ルスを使用してブーストが行われる。別の実施形態において、タンパク質を使用してプラ
イミングが行われ、ＤＮＡを使用してブーストが行われる。好ましい実施形態において、
ＤＮＡワクチン又は免疫原性組成物を使用してＴ細胞応答がプライミングされ、組換えウ
イルスワクチン又は免疫原性組成物を使用してその応答がブーストされる。別の好ましい
実施形態において、ウイルスワクチン又は免疫原性組成物はタンパク質又はＤＮＡワクチ
ン又は免疫原性組成物と共投与され、タンパク質又はＤＮＡワクチン又は免疫原性組成物
のアジュバントとして働く。次に患者は、ウイルスワクチン又は免疫原性組成物、タンパ
ク質、又はＤＮＡワクチン又は免疫原性組成物のいずれかでブーストされ得る（Ｈｕｔｃ
ｈｉｎｇｓ ｅｔ ａｌ．，「タンパク質とウイルスワクチンとの併用は強力な細胞性及
び体液性免疫応答並びにマウスマラリア攻撃感染からの防御の増強を誘導する（Ｃｏｍｂ
ｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｖｉｒａｌ ｖａｃｃｉｎｅｓ ｉｎ
ｄｕｃｅｓ ｐｏｔｅｎｔ ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ ｈｕｍｏｒａｌ ｉｍｍｕｎｅ
ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ａｎｄ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｆｒｏｍ
ｍｕｒｉｎｅ ｍａｌａｒｉａ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）」．Ｉｎｆｅｃｔ Ｉｍｍｕｎ．
２００７ Ｄｅｃ；７５（１２）：５８１９−２６．Ｅｐｕｂ ２００７ Ｏｃｔ １を
参照）。
医薬組成物は、ヒト及び他の哺乳動物を含めた、それを必要としている患者への投与用
医薬剤を作製するための従来の薬学方法に従い処理することができる。
ネオ抗原ペプチドの改変はペプチドの溶解度、バイオアベイラビリティ及び代謝速度に
影響を及ぼし、従って活性種の送達の制御をもたらし得る。溶解度は、ネオ抗原ペプチド
を調製し、且つ十分に当業者の常法の技術の範囲内にある公知の方法によって試験するこ
とにより評価し得る。
本医薬組成物の特定の実施形態において、薬学的に許容可能な担体は水を含む。特定の
実施形態において、薬学的に許容可能な担体はデキストロースをさらに含む。特定の実施
形態において、薬学的に許容可能な担体はジメチルスルホキシドをさらに含む。特定の実
施形態において、本医薬組成物は免疫調節薬又はアジュバントをさらに含む。特定の実施
形態において、免疫調節薬（ｉｍｍｕｎｏｄｕｌａｔｏｒ）又はアジュバントは、ポリＩ
ＣＬＣ、ＳＴＩＮＧアゴニスト、１０１８ ＩＳＳ、アルミニウム塩、Ａｍｐｌｉｖａｘ
、ＡＳ１５、ＢＣＧ、ＣＰ−８７０，８９３、ＣｐＧ７９０９、ＣｙａＡ、ｄＳＬＩＭ、
ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＣ３０、ＩＣ３１、イミキモド、ＩｍｕＦａｃｔ ＩＭＰ３２１、ＩＳ
Ｐａｔｃｈ、ＩＳＳ、ＩＳＣＯＭＡＴＲＩＸ、ＪｕｖＩｍｍｕｎｅ、ＬｉｐｏＶａｃ、
ＭＦ５９、モノホスホリルリピドＡ、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＭＳ １３１２、Ｍｏｎｔ
ａｎｉｄｅ ＩＳＡ ２０６、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＳＡ ５０Ｖ、Ｍｏｎｔａｎｉｄ
ｅ ＩＳＡ−５１、ＯＫ−４３２、ＯＭ−１７４、ＯＭ−１９７−ＭＰ−ＥＣ、ＯＮＴＡ
Ｋ、ＰＥＰＴＥＬ、ベクター系、ＰＬＧＡマイクロパーティクル、レシキモド、ＳＲＬ１
７２、ビロソーム及び他のウイルス様粒子、ＹＦ−１７Ｄ、ＶＥＧＦトラップ、Ｒ８４８
、βグルカン、Ｐａｍ３Ｃｙｓ、及びＡｑｕｉｌａ社のＱＳ２１ ｓｔｉｍｕｌｏｎから
なる群から選択される。特定の実施形態において、免疫調節薬又はアジュバントはポリＩ
ＣＬＣを含む。
キサンテノン誘導体、例えば、バジメザン又はＡｓＡ４０４（５，６−ジメチルキサン
テノン（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｘａｎｔｈｅｎｏｎｅ）−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）としても
知られる）などもまた、本発明の実施形態に係るアジュバントとして用いられ得る。或い
は、かかる誘導体はまた、本発明のワクチン又は免疫原性組成物と並行して例えば全身性
又は腫瘍内送達を介して投与され、腫瘍部位で免疫を刺激し得る。理論によって拘束され
るものではないが、かかるキサンテノン誘導体は、ＩＦＮ遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）
受容体を介してインターフェロン（ＩＦＮ）産生を刺激することにより作用すると考えら
れる（例えば、Ｃｏｎｌｏｎ ｅｔ ａｌ．（２０１３）「マウスＳＴＩＮＧは血管破裂
剤５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸に応答して結合し及びシグナル伝達するが、
ヒトＳＴＩＮＧはこれを行わない（Ｍｏｕｓｅ，ｂｕｔ ｎｏｔ Ｈｕｍａｎ ＳＴＩＮ
Ｇ，Ｂｉｎｄｓ ａｎｄ Ｓｉｇｎａｌｓ ｉｎ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｖ
ａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｒｕｐｔｉｎｇ Ａｇｅｎｔ ５，６−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｘａｎ
ｔｈｅｎｏｎｅ−４−Ａｃｅｔｉｃ Ａｃｉｄ）」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎ
ｏｌｏｇｙ，１９０：５２１６−２５及びＫｉｍ ｅｔ ａｌ．（２０１３）「抗癌フラ
ボノイドはマウス選択的ＳＴＩＮＧアゴニストである（Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｆｌａｖ
ｏｎｏｉｄｓ ａｒｅ Ｍｏｕｓｅ−Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＳＴＩＮＧ Ａｇｏｎｉｓｔ
ｓ）」，８：１３９６−１４０１）を参照）。
ワクチン又は免疫学的組成物はまた、アクリル系又はメタクリル系ポリマー及び無水マ
レイン酸・アルケニル誘導体共重合体から選択されるアジュバント化合物も含み得る。詳
細には、それは、アクリル酸又はメタクリル酸が糖又は多価アルコールのポリアルケニル
エーテルで架橋されたポリマー（カルボマー）、詳細にはアリルスクロース又はアリルペ
ンタエリスリトールで架橋されたポリマーである。それはまた、無水マレイン酸及びエチ
レンが例えばジビニルエーテルで架橋された共重合体であってもよい（米国特許第６，７
１３，０６８号明細書（本明細書によって全体として参照により援用される）を参照）。
特定の実施形態において、ｐＨ調整剤は、本明細書に記載されるとおりのアジュバント
又は免疫調節薬を安定化させることができる。
特定の実施形態において、医薬組成物は、１つ〜５つのペプチド、ジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）、デキストロース、水、コハク酸塩、ポリＩ：ポリＣ、ポリ−Ｌ−リジン
、カルボキシメチルセルロース、及び塩化物を含む。特定の実施形態において、１つ〜５
つのペプチドの各々は３００μｇ／ｍｌの濃度で存在する。特定の実施形態において、本
医薬組成物は≦３体積％のＤＭＳＯを含む。特定の実施形態において、本医薬組成物は水
中３．６〜３．７％のデキストロースを含む。特定の実施形態において、本医薬組成物は
３．６〜３．７ｍＭのコハク酸塩（例えばコハク酸ナトリウム）又はその塩を含む。特定
の実施形態において、本医薬組成物は０．５ｍｇ／ｍｌのポリＩ：ポリＣを含む。特定の
実施形態において、本医薬組成物は０．３７５ｍｇ／ｍｌのポリ−Ｌ−リジンを含む。特
定の実施形態において、本医薬組成物は１．２５ｍｇ／ｍｌのカルボキシメチルセルロー
スナトリウムを含む。特定の実施形態において、本医薬組成物は０．２２５％の塩化ナト
リウムを含む。
医薬組成物は、本明細書に記載される腫瘍特異的ネオ抗原ペプチドを、本明細書に記載
されている疾患及び病態（例えば、新生物／腫瘍）の治療に治療上有効な量で、場合によ
り薬学的に許容可能な添加剤、担体及び／又は賦形剤と組み合わせて含む。当業者は、本
開示及び当該技術分野における知識から、本発明に係る１つ以上の化合物の治療有効量が
、治療しようとする病態、その重症度、用いられる治療レジメン、使用する薬剤の薬物動
態、並びに治療される患者（動物又はヒト）によって異なり得ることを認識するであろう
。
本発明に係る医薬組成物を調製するため、本発明に係る化合物の１つ以上の治療有効量
は、好ましくは、用量が作製されるように従来の医薬配合技法に従い薬学的に許容可能な
担体と徹底的に混合される。担体は、例えば、数ある中でもとりわけ、眼球、経口、局所
又は非経口、例えば、ゲル、クリーム、軟膏、ローション及び時限放出植込み型製剤など
、投与に望ましい調製形態に応じて多種多様な形態をとり得る。経口剤形として医薬組成
物を調製する際には、任意の通常の医薬媒体が用いられ得る。従って、懸濁液、エリキシ
ル剤及び溶液などの液体経口製剤には、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存
剤、着色剤などを含めた好適な担体及び添加剤が用いられ得る。散剤、錠剤、カプセルな
どの固形経口製剤には、及び坐薬などの固形製剤には、デンプン、糖担体、例えばデキス
トロース、マンニトール、ラクトース及び関連する担体、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合
剤、崩壊剤などを含めた好適な担体及び添加剤が用いられ得る。必要であれば、錠剤又は
カプセルは腸溶性コーティングされてもよく、又は標準的な技法によって徐放性であって
もよい。
活性化合物は、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤中に、治療される患者に重大な毒性
作用を引き起こすことなしに所望の徴候に治療上有効な量を患者に送達するのに十分な量
で含まれる。
経口組成物は、概して不活性希釈剤又は食用担体を含む。経口組成物はゼラチンカプセ
ルに封入されるか又は錠剤に圧縮され得る。経口治療薬投与の目的上、活性化合物又はそ
のプロドラッグ誘導体は賦形剤と添合され、錠剤、トローチ、又はカプセルの形態で使用
され得る。薬剤適合性を有する結合剤、及び／又は補助剤材料が組成物の一部として含ま
れてもよい。
錠剤、丸薬、カプセル、トローチなどは、以下の成分、又は類似した性質の化合物のい
ずれかを含有し得る：微結晶性セルロース、トラガカントゴム又はゼラチンなどの結合剤
；デンプン又はラクトースなどの賦形剤、アルギン酸又はコーンスターチなどの分散剤；
ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの滑剤；スクロー
ス又はサッカリンなどの甘味剤；又はペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ香
味料などの香味剤。投薬量単位剤形がカプセルである場合、それは、本明細書に記載され
る材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有し得る。加えて、投薬量単位剤形は、投薬
量単位の物理的形態を修飾する様々な他の材料、例えば、糖、シェラック、又は腸溶剤の
コーティングを含有し得る。
経口投与に好適な本発明の製剤は、カプセル、カシェ剤又は錠剤など、各々が所定量の
活性成分を含有する個別的な単位として；散剤又は顆粒として；水性液体又は非水性液体
中の溶液又は懸濁液として；又は水中油型液体エマルション又は油中水型エマルションと
して及びボーラスとして等、提供されてもよい。
錠剤は、圧縮又は成形によって、場合により１つ以上の補助成分を伴い作製されてもよ
い。圧縮錠剤は、散剤又は顆粒などの自由流動形態の活性成分を、場合により結合剤、潤
滑剤、不活性希釈剤、保存剤、表面活性剤又は分散剤と混合して、好適な機械で圧縮する
ことにより調製し得る。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合
物を好適な機械で成形することにより作製し得る。錠剤は場合によりコーティングされる
か又は割線が入れられてもよく、中の活性成分の持続放出又は制御放出を提供するように
製剤化されてもよい。
薬学的に活性な成分のかかる持続放出又は制御放出組成物を製剤化する方法は当該技術
分野において公知であり、いくつかの交付済み米国特許に記載されており、その一部とし
ては、限定はされないが、米国特許第３，８７０，７９０号明細書；同第４，２２６，８
５９号明細書；同第４，３６９，１７２号明細書；同第４，８４２，８６６号明細書及び
同第５，７０５，１９０号明細書（これらの開示は全体として参照により本明細書に援用
される）が挙げられる。コーティングは、化合物を腸に送達するために使用することがで
きる（例えば、米国特許第６，６３８，５３４号明細書、同第５，５４１，１７１号明細
書、同第５，２１７，７２０号明細書、及び同第６，５６９，４５７号明細書、及びこれ
らに引用される文献を参照のこと）。
活性化合物又はその薬学的に許容可能な塩はまた、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、
オブラート、チューインガムなどの構成成分として投与されてもよい。シロップは、活性
化合物に加えて、甘味剤としてのスクロース又はフルクトース及び特定の保存剤、色素並
びに着色料及び香味料を含有し得る。
眼球、非経口、皮内、皮下、又は局所適用に使用される溶液又は懸濁液は以下の構成成
分を含み得る：滅菌希釈剤、例えば注入用水、生理食塩溶液、固定油、ポリエチレングリ
コール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒；抗細菌剤、例えばベンジ
ルアルコール又はメチルパラベン；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸又は亜硫酸水素ナト
リウム；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸
塩又はリン酸塩及び塩化ナトリウム又はデキストロースなどの張性を調整する薬剤。
特定の実施形態において、薬学的に許容可能な担体は、任意選択で追加的な共溶媒を伴
う水性溶媒、即ち水を含む溶媒である。例示的な薬学的に許容可能な担体としては、水、
緩衝水溶液（リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）など、及び５％デキストロース水溶液（Ｄ
５Ｗ）が挙げられる。特定の実施形態において、水性溶媒には、例えば約１〜４％、又は
１〜３％の量のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）がさらに含まれる。特定の実施形態に
おいて、薬学的に許容可能な担体は等張性である（即ち、血漿などの体液と実質的に同じ
浸透圧を有する）。
一実施形態において、活性化合物は、インプラント及びマイクロカプセル化されたデリ
バリーシステムを含め、制御放出製剤など、化合物を体内からの急速な排出から保護する
担体と共に調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラー
ゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸、及びポリ乳酸−ｃｏ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）
などの生分解性生体適合性ポリマーが用いられてもよい。かかる製剤の調製方法は、この
開示及び当該技術分野における知識を考慮して当業者の範囲内である。
当業者は、錠剤に加えて、活性成分の持続放出又は制御放出を提供するため他の剤形を
製剤化し得ることを、この開示及び当該技術分野における知識から認識する。かかる剤形
としては、限定はされないが、カプセル、顆粒及びジェルキャップが挙げられる。
リポソーム懸濁液もまた薬学的に許容可能な担体であり得る。これは当業者に公知の方
法により調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、適切な１つ又は複数の脂質
を無機溶媒中に溶解し、次に溶媒を蒸発させて、容器の表面に乾燥した脂質の薄膜を残す
ことにより調製し得る。次に容器に活性化合物の水溶液が導入される。次に容器を手で旋
回させて容器の側面から脂質材料を遊離させ、脂質凝集物を分散させると、それによりリ
ポソーム懸濁液が形成される。当業者に周知されている他の調製方法もまた、本発明のこ
の態様で用いることができる。
製剤は、好都合には単位投薬量剤形で提供されてもよく、従来の製薬技法によって調製
されてもよい。かかる技法は、活性成分と１つ又は複数の医薬担体又は１つ又は複数の賦
形剤とを会合させるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体と一様に且つ
徹底的に会合させることによるか、又は固体担体を微粉化することによるか又は両方によ
り、及び次に、必要であれば生成物を成形することにより調製される。
口内における局所投与に好適な製剤及び組成物には、香味付けされた基剤、通常スクロ
ース及びアカシア又はトラガカント中に成分を含むロゼンジ；ゼラチン及びグリセリンな
どの不活性基剤、又はスクロース及びアカシア中に活性成分を含むトローチ；及び投与し
ようとする成分を好適な液体担体中に含む洗口剤が含まれる。
皮膚への局所投与に好適な製剤は、投与しようとする成分を薬学的に許容可能な担体中
に含む軟膏、クリーム、ゲル及びペーストとして提供され得る。好ましい局所デリバリー
システムは、投与しようとする成分を含有する経皮パッチである。
直腸投与用の製剤は、例えばカカオ脂又はサリチル酸塩を含む好適な基剤を伴う坐薬と
して提供され得る。
担体が固体である場合の経鼻投与に好適な製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲
の粒度を有する粗末を含み、これは、嗅薬の投与方法で、即ち鼻に当てるように保持され
た粉末の容器から鼻道を介して急速吸入することにより投与される。担体が液体である場
合の好適な製剤は、例えば鼻腔内スプレーとして又は点鼻液としての投与用液体であり、
活性成分の水性又は油性溶液を含む。
腟内投与に好適な製剤は、活性成分に加えて、当該技術分野において適切であることが
知られているとおりの担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト
、泡又はスプレー製剤として提供され得る。
非経口製剤は、ガラス製又はプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ又は頻回用
量バイアルに封入され得る。静脈内投与される場合、好ましい担体としては、例えば生理
食塩水又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。
非経口製剤については、担体は通常、滅菌水又は塩化ナトリウム水溶液を含むが、分散
を助けるものを含めた他の成分が含まれてもよい。当然ながら、滅菌水が使用され、且つ
無菌のまま維持される場合、組成物及び担体もまた滅菌される。また注射用懸濁液が調製
されてもよく、この場合、適切な液体担体、懸濁剤などが用いられ得る。
非経口投与に好適な製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤及び製剤を意図されるレシピエ
ントの血液と等張性にする溶質を含有し得る水性及び非水性滅菌注射溶液；並びに懸濁剤
及び増粘剤を含み得る水性及び非水性滅菌懸濁液を含む。これらの製剤は、単位用量又は
複数用量容器、例えば密閉されたアンプル及びバイアルで提供されてもよく、使用直前に
滅菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態
で保存され得る。即時調合注射溶液及び懸濁液は、これまでに記載されている種類の滅菌
粉末、顆粒及び錠剤から調製され得る。
活性化合物の投与は連続投与（静脈内点滴）から１日数回の経口投与（例えば、Ｑ．Ｉ
．Ｄ．）にまで及び得るとともに、眼内又は眼球経路を含め、数ある投与経路の中でもと
りわけ、経口、局所、眼内又は眼球、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透促進剤
を含み得る）、頬側及び坐薬投与を含み得る。
新生物ワクチン又は免疫原性組成物、及び任意の追加の薬剤は、従来の薬学的に許容可
能な担体、補助剤、及び媒体を含有する投薬量単位製剤で、注射により、経口的に、非経
口的に、吸入スプレーにより、直腸内に、腟内に、又は局所的に投与されてもよい。用語
の非経口とは、本明細書で使用されるとき、１つ又は複数のリンパ節内、皮下、静脈内、
筋肉内、胸骨内、輸液法、腹腔内、眼又は眼球、硝子体内、頬内、経皮、鼻腔内、頭蓋内
及び硬膜内を含む脳内、足首関節、膝関節、股関節、肩関節、肘関節、手首関節を含む関
節内、腫瘍内に直接など、及び坐薬形態を含む。
特定の実施形態において、ワクチン又は免疫原性組成物を静脈内又は皮下投与する。目
的の部位に主題の組成物を提供するため、注入、カテーテルの使用、トロカール、プロジ
ェクタイル、プルロニック（登録商標）ゲル、ステント、持続性薬物放出ポリマー又は内部アクセスを提供する他の装置など、様々な技法を用いることができる。患者から摘出したため臓器又は組織にアクセス可能である場合、かかる臓器又は組織が主題の組成物を含有する媒体浴中に入れられてもよく、主題の組成物が臓器に塗布されてもよく、又は任意の好都合な方法で適用されてもよい。
腫瘍特異的ネオ抗原ペプチドは、所望の局所的又は全身性生理又は薬理効果の達成にお
いて有効な組成物の制御及び持続放出に好適な装置によって投与され得る。この方法は、
薬剤の放出が所望される領域に持続放出型薬物送達システムを位置決めするステップと、
薬剤を装置から所望の治療領域へと移動させるステップとを含む。
腫瘍特異的ネオ抗原ペプチドは、少なくとも１つの公知の他の治療剤、又は前記薬剤の
薬学的に許容可能な塩と併用して利用されてもよい。併用治療に用いることのできる公知
の治療剤の例としては、限定はされないが、コルチコステロイド（例えば、コルチゾン、
プレドニゾン、デキサメタゾン）、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）（例えば、
イブプロフェン、セレコキシブ、アスピリン、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈｉｃｉ
ｎ）、ナプロキセン）、アルキル化剤、例えば、ブスルファン、シスプラチン、マイトマ
イシンＣ、及びカルボプラチン；抗有糸分裂剤、例えば、コルヒチン、ビンブラスチン、
パクリタキセル、及びドセタキセル；トポＩ阻害薬、例えば、カンプトテシン及びトポテ
カン；トポＩＩ阻害薬、例えば、ドキソルビシン及びエトポシド；及び／又はＲＮＡ／Ｄ
ＮＡ代謝拮抗薬、例えば、５−アザシチジン、５−フルオロウラシル及びメトトレキサー
ト；ＤＮＡ代謝拮抗薬、例えば、５−フルオロ−２’−デオキシ−ウリジン、ａｒａ−Ｃ
、ヒドロキシウレア及びチオグアニン；抗体、例えば、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ及びＲＩＴＵ
ＸＡＮが挙げられる。
本明細書に詳細に挙げた成分に加えて、本発明の製剤は、問題の製剤タイプを考慮した
当該技術分野における従来の他の薬剤を含み得ることが理解されなければならず、例えば
、経口投与に好適なものが香味剤を含み得る。
薬学的に許容可能な塩の形態は、本発明に係る医薬組成物に含めるのに好ましい化学的
形態の本発明に係る化合物であり得る。
本化合物又はその誘導体は、これらの薬剤のプロドラッグ形態を含め、薬学的に許容可
能な塩の形態で提供されてもよい。本明細書で使用されるとき、用語の薬学的に許容可能
な塩又は複合体とは、親化合物の所望の生物学的活性を保持し且つ正常細胞に対して限ら
れた毒性効果を呈する本発明に係る活性化合物の適切な塩又は複合体を指す。かかる塩の
非限定的な例は、とりわけ、（ａ）無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、
硝酸など）と形成される酸付加塩、及び酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、
アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、アルギン酸、及びポリグルタミン酸
などの有機酸と形成される塩；（ｂ）数ある中でもとりわけ、亜鉛、カルシウム、ナトリ
ウム、カリウムなどの金属カチオンと形成される塩基付加塩などである。
本明細書における化合物は市販されており、又は合成することができる。当業者は理解
し得るとおり、本明細書の式の化合物を合成するさらなる方法が当業者には明らかである
。加えて、様々な合成のステップを別の順番又は順序で実施して所望の化合物を得てもよ
い。本明細書に記載される化合物の合成において有用な合成化学変換及び保護基の方法論
（保護及び脱保護）は当該技術分野において公知であり、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃ
ｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ
．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９９９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅ
ｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏ
ｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ．Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ
Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ
ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９９）；及びＬ．Ｐａｑｕｅｔ
ｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａ
ｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）、
及びこれらの続版に記載されるものが含まれる。
本発明の腫瘍特異的ネオ抗原ペプチドと共に含まれ得るさらなる薬剤は、１つ以上の不
斉中心を含有してもよく、従ってラセミ体及びラセミ混合物、単一エナンチオマー、個々
のジアステレオマー及びジアステレオマー混合物として存在し得る。これらの化合物のか
かる異性体形態は全て、本発明に明示的に含まれる。本発明の化合物はまた、複数の互変
異性型で表されてもよく、そのような場合、本発明は、本明細書に記載される化合物の全
ての互変異性型を明示的に含む（例えば、環系のアルキル化は複数の部位のアルキル化を
もたらすことができ、本発明はかかる反応生成物の全てのを明示的に含む）。かかる化合
物の全てのかかる異性体形態が、本発明に明示的に含まれる。本明細書に記載される化合
物の全ての結晶形態が、本発明に明示的に含まれる。
投薬量
本明細書に記載される薬剤が医薬品としてヒト又は動物に投与されるとき、それらはそ
れ自体で投与することも、又は薬学的に許容可能な担体、賦形剤、若しくは希釈剤と組み
合わせた活性成分を含有する医薬組成物として投与することもできる。
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投薬量レベル及び時間的投与経過は、特定の
患者、組成物、及び投与方法について、患者に毒性となることなく所望の治療応答を実現
するのに有効な活性成分の量が達成されるように変えることができる。概して、本発明の
薬剤又は医薬組成物は、新生物、例えば癌又は腫瘍に関連する症状を軽減し又は消失させ
るのに十分な量で投与される。
薬剤の好ましい用量は、患者が忍容し得る、且つ重篤な又は許容できない副作用を生じ
ない最大量である。例示的用量範囲としては、１日０．０１ｍｇ〜２５０ｍｇ、１日０．
０１ｍｇ〜１００ｍｇ、１日１ｍｇ〜１００ｍｇ、１日１０ｍｇ〜１００ｍｇ、１日１ｍ
ｇ〜１０ｍｇ、及び１日０．０１ｍｇ〜１０ｍｇが挙げられる。薬剤の好ましい用量は、
患者が忍容し得る、且つ重篤な又は許容できない副作用を生じない最大量である。実施形
態において、薬剤は、１日体重１キログラム当たり約１０マイクログラム〜約１００ｍｇ
、１日約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、又は１日約１．０ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の濃
度で投与される。
実施形態において、医薬組成物は、１〜１０ｍｇの範囲の量、例えば、１、２、３、４
、５、６、７、８、９、又は１０ｍｇの薬剤を含む。
実施形態において、治療上有効な投薬量は、約０．１ｎｇ／ｍｌ乃至約５０〜１００ｍ
ｇ／ｍｌの血清中薬剤濃度を生じる。医薬組成物５は、典型的には１日体重１キログラム
当たり約０．００１ｍｇ〜約２０００ｍｇの化合物の投薬量を提供しなければならない。
例えば、ヒト患者に対する全身投与の投薬量は、１〜１０ｍｇ／ｋｇ、２０〜８０ｍｇ／
ｋｇ、５〜５０μｇ／ｋｇ、７５〜１５０μｇ／ｋｇ、１００〜５００ｍｇ／ｋｇ、２５
０〜７５０ｍｇ／ｋｇ、５００〜１０００ｍｇ／ｋｇ、１〜１０ｍｇ／ｋｇ、５〜５０ｍ
ｇ／ｋｇ、２５〜７５ｍｇ／ｋｇ、５０〜１００ｍｇ／ｋｇ、１００〜２５０ｍｇ／ｋｇ
、５０〜１００ｍｇ／ｋｇ、２５０〜５００ｍｇ／ｋｇ、５００〜７５０ｍｇ／ｋｇ、７
５０〜１０００ｍｇ／ｋｇ、１０００〜１５００ｍｇ／ｋｇ、１０ １５００〜２０００
ｍｇ／ｋｇの範囲、５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ
、５００ｍｇ／ｋｇ、１０００ｍｇ／ｋｇ、１５００ｍｇ／ｋｇ、又は２０００ｍｇ／ｋ
ｇであり得る。医薬投薬量単位剤形は、投薬量単位剤形当たり約１ｍｇ〜約５０００ｍｇ
、例えば約１００〜約２５００ｍｇの化合物又は必須成分の組み合わせを提供するように
調製される。
実施形態において、約５０ｎＭ〜約１μＭの薬剤が対象に投与される。関連する実施形
態において、約５０〜１００ｎＭ、５０〜２５０ｎＭ、１００〜５００ｎＭ、２５０〜５
００ｎＭ、２５０〜７５０ｎＭ、５００〜７５０ｎＭ、５００ｎＭ〜１μＭ、又は７５０
ｎＭ〜１μＭの薬剤が対象に投与される。
有効量の決定は、特に本明細書に提供される詳細な開示を踏まえれば、十分に当業者の
能力の範囲内にある。概して、薬剤の効果のある又は有効な量は、初めに低用量の薬剤を
投与し、次に治療対象において所望の効果（例えば、ウイルス感染症又は自己免疫疾患に
関連する症状の軽減又は消失）が最小の又は許容される毒性の副作用で観察されるまで投
与用量又は投薬量を漸増させることにより決定される。本発明の医薬組成物の投与に適切
な用量及び投薬スケジュールを決定するために適用可能な方法は、例えば、Ｇｏｏｄｍａ
ｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ
ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｇｏｏｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１１ｔ
ｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ ２００５、及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔ
ｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ
ａｎｄ ２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎｓ，Ｇｅｎｎａｒｏ ａｎｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔ
ｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｅｄｓ．，Ｌ
ｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００３及び２００５）
（これらの各々が本明細書によって参照により援用される）に記載されている。
好ましい単位投薬量製剤は、投与される成分の１日用量又は単位、本明細書に記載され
るとおりの、１日サブ用量、又はそれらの適切な割合を含有するものである。
本発明の腫瘍特異的ネオ抗原ペプチド及び／又は本発明の組成物で障害又は疾患を治療
するための投薬量レジメンは、疾患のタイプ、患者の年齢、体重、性別、医学的状態、病
態の重症度、投与経路、及び用いられる詳細な化合物を含めた種々の要因に基づく。従っ
て、投薬量レジメンは幅広く異なり得るが、標準方法を用いて常法で決定することができ
る。
対象に投与される量及び投薬レジメンは、投与方法、治療される病態の性質、治療され
る対象の体重及び処方医師の判断など、多くの要因に依存し得る；かかる要因は全て、こ
の開示及び当該技術分野における知識から当業者の範囲内にある。
本発明に係る治療活性を有する製剤中に含まれる化合物の量は、疾患又は病態の治療に
有効な量である。一般に、剤形中における好ましい本化合物の治療有効量は、通常、使用
される化合物、治療される病態又は感染及び投与経路に応じて、患者の約０．０２５ｍｇ
／ｋｇ／日弱〜約２．５ｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍ
ｇ／ｋｇ／日又はそれよりかなり多い範囲であるが、この投薬量範囲の例外が本発明によ
り企図され得る。その最も好ましい形態では、本発明に係る化合物は約１ｍｇ／ｋｇ／日
〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の量で投与される。化合物の投薬量は、治療される病態
、詳細な化合物、及び他の臨床学的因子、例えば患者の体重及び状態並びに化合物の投与
経路に依存し得る。本発明はヒト及び家畜の両方への使用に適用を有することが理解され
るべきである。
ヒトへの経口投与について、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約１〜１０
０ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量が概して十分である。
薬物送達が局所的ではなく全身性である場合、この投薬量範囲は、概して患者において
約０．０４未満〜約４００マイクログラム／ｃｃ血液又はそれ以上の範囲の活性化合物の
有効血中レベル濃度を生じる。化合物は、好都合には、限定はされないが、単位投薬量剤
形当たり０．００１〜３０００ｍｇ、好ましくは０．０５〜５００ｍｇの活性成分を含有
するものを含め、任意の好適な単位投薬量剤形で投与される。１０〜２５０ｍｇの経口投
薬量が通常好都合である。
特定の例示的実施形態によれば、本ワクチン又は免疫原性組成物は、ネオ抗原ペプチド
当たり約１０μｇ〜１ｍｇの用量で投与される。特定の例示的実施形態によれば、本ワク
チン又は免疫原性組成物は、ネオ抗原ペプチド当たり約１０μｇ〜２０００μｇの平均週
用量レベルで投与される。
薬物組成物中の活性化合物の濃度は、薬物の吸収、分布、不活性化、及び排泄率並びに
当業者に公知の他の要因に依存し得る。投薬量の値はまた、軽減しようとする病態の重症
度によっても変わり得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、
具体的な投薬量レジメンは個別の必要性及び組成物投与の投与者又は監督者の専門的な判
断に従い時間とともに調整されなければならないこと、及び本明細書に示す濃度範囲は例
示に過ぎず、特許請求される組成物の範囲又は実施を限定する意図はないことが理解され
るべきである。活性成分は一度に投与されてもよく、又は複数の少量の用量に分割して種
々の時間間隔で投与されてもよい。
本発明は、本明細書に記載される少なくとも１つの腫瘍特異的ネオ抗原を含有する医薬
組成物を提供する。実施形態において、この医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体、賦
形剤、又は希釈剤を含有し、これには、それ自体は組成物の投与を受ける対象に有害な免
疫応答の発生を引き起こさない、且つ過度の毒性なしに投与され得る任意の医薬品が含ま
れる。本明細書で使用されるとき、用語「薬学的に許容可能」は、哺乳動物、より詳細に
はヒトでの使用について連邦政府若しくは州政府の規制当局によって承認済みであるか、
又は米国薬局方、欧州薬局方若しくは他の一般に認められている薬局方に収載されている
ことを意味する。これらの組成物はウイルス感染症及び／又は自己免疫疾患の治療及び／
又は予防に有用であり得る。
薬学的に許容可能な担体、希釈剤、及び他の賦形剤に関する周到な考察が、Ｒｅｍｉｎ
ｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１７ｔｈ ｅｄ．，
Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ
Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２１ｓｔ ｅｄ
．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ）（これらは本明細
書によって参照により援用される）に提供されている。医薬組成物の配合は投与方法に適
していなければならない。実施形態において、医薬組成物はヒトへの投与に好適であり、
無菌、粒子状物質不含及び／又は非発熱性であり得る。
薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤としては、限定されないが、生理食塩水
、緩衝生理食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エタノール、滅菌等張緩衝水溶
液、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
湿潤剤、乳化剤及び潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシ
ウム、並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、保存剤、及
び抗酸化剤もまた組成物中に存在し得る。
薬学的に許容可能な抗酸化剤の例としては、限定はされないが、以下が挙げられる：（
１）水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メ
タ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；（２）油溶性抗酸化剤、例えば、パルミ
チン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシト
ルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど；及び（３）
金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトー
ル、酒石酸、リン酸など。
実施形態において、医薬組成物は、再構成に好適な凍結乾燥粉末などの固体形態、液体
溶液、懸濁液、エマルション、錠剤、丸薬、カプセル、持続放出製剤、又は散剤で提供さ
れる。
実施形態において、医薬組成物は液体形態で、例えば、医薬組成物中の活性成分の分量
及び濃度を指示する密閉容器内に提供される。関連する実施形態では、液体形態の医薬組
成物がハーメチックシール容器に提供される。
本発明の医薬組成物を製剤化する方法は従来どおりであり、当該技術分野において周知
されている（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓを参照）。当業者は、所望
の特性（例えば、投与経路、バイオセーフティ、及び放出プロファイル）を有する医薬組
成物を容易に製剤化することができる。
医薬組成物の調製方法は、活性成分と薬学的に許容可能な担体、及び場合により１つ以
上の補助成分とを会合させるステップを含む。医薬組成物は、活性成分を液体担体と一様
に且つ徹底的に会合させることによるか、又は固体担体を微粉化することによるか、又は
両方により、及び次に、必要であれば生成物を成形することにより調製し得る。医薬組成
物の調製に関するさらなる方法論が、多層剤形の調製を含め、Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒ
ｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（９ｔｈ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆
Ｗｉｌｋｉｎｓ）（本明細書によって参照により援用される）に記載されている。
経口投与に好適な医薬組成物は、カプセル、カシェ剤、丸薬、錠剤、ロゼンジ（香味付
けされた基剤、通常スクロース及びアカシア又はトラガカントを使用する）、散剤、顆粒
の形態であっても、或いは水性又は非水性液体中の溶液又は懸濁液として、或いは水中油
型又は油中水型液体エマルションとして、又はエリキシル剤又はシロップとして、又はト
ローチとして（ゼラチン及びグリセリンなどの不活性基剤、又はスクロース及びアカシア
を使用する）及び／又は洗口剤としての形態などであってもよく、各々が、１つ又は複数
の活性成分として本明細書に記載される１つ又は複数の化合物、その誘導体、又はその薬
学的に許容可能な塩又はプロドラッグの所定量を含有する。活性成分はまた、ボーラス、
舐剤、又はペーストとして投与されてもよい。
経口投与用の固形剤形（例えば、カプセル、錠剤、丸薬、糖衣剤、散剤、顆粒など）で
は、活性成分は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤、例えば、ク
エン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム、及び／又は以下のいずれかと混合される：（
１）充填剤又は増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マン
ニトール、及び／又はケイ酸；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、ア
ルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／又はアカシアなど；（
３）保湿剤、例えば、グリセロール；（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジ
ャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム；
（５）溶解抑制剤、例えば、パラフィン；（６）吸収促進剤、例えば、第４級アンモニウ
ム化合物；（７）湿潤剤、例えば、アセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロー
ル；（８）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイト粘土；（９）潤滑剤、例えば、タ
ルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコー
ル、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物；及び（１０）着色剤。カプセル、錠
剤、及び丸薬の場合、医薬組成物は緩衝剤も含み得る。同様のタイプの固体組成物はまた
、ソフト及びハード充填ゼラチンカプセル中における充填剤、及び賦形剤、例えばラクト
ース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して調製することもで
きる。
錠剤は、圧縮又は成形によって、場合により１つ以上の補助成分を伴い作製されてもよ
い。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）
、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム又
は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤、及び／又は分散剤を使用
して調製することができる。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状活性成分
の混合物を好適な機械で成形することにより作製し得る。
錠剤、並びに糖衣剤、カプセル、丸薬、及び顆粒などの他の固形剤形は、場合により割
線が入れられてもよく、又は腸溶性コーティング及び当該技術分野において周知されてい
る他のコーティングなどのコーティング及びシェルを伴い調製されてもよい。
一部の実施形態では、活性成分の効果を延ばすため、皮下又は筋肉内注射からの化合物
の吸収を遅延させることが望ましい。これは、難水溶性である結晶性又は非晶質物質の液
体懸濁物を使用することにより達成し得る。このとき活性成分の吸収速度はその溶解速度
に依存し、次に溶解速度は結晶の大きさ及び結晶形に依存し得る。或いは、非経口投与さ
れる活性成分の吸収遅延は、化合物を油媒体中に溶解又は懸濁することにより達成される
。加えて、注射用医薬剤形の持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン
などの吸収を遅延させる薬剤を取り入れることによりもたらされ得る。
制御放出非経口組成物は、水性懸濁液、マイクロスフェア、マイクロカプセル、磁性マ
イクロスフェア、油剤、油懸濁液、エマルションの形態であってもよく、又は活性成分が
１つ又は複数の生体適合性担体、リポソーム、ナノ粒子、インプラント又は輸液用器具に
組み込まれてもよい。
マイクロスフェア及び／又はマイクロカプセルの調製に使用される材料には、生分解性
／生体内侵食性ポリマー、例えば、ポリグラクチン、ポリ−（イソブチルシアノアクリレ
ート）、ポリ（２−ヒドロキシエチル−Ｌ−グルタミン）及びポリ（乳酸）が含まれる。
制御放出非経口製剤を製剤化する際に用い得る生体適合性担体には、デキストランなど
の炭水化物、アルブミン、リポタンパク質又は抗体などのタンパク質が含まれる。
インプラントに使用される材料は、非生分解性、例えば、ポリジメチルシロキサンであ
るか、又は生分解性、例えば、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコー
ル酸）又はポリ（オルトエステル）などであり得る。
実施形態において、１つ又は複数の活性成分はエアロゾルによって投与される。これは
、化合物を含有する水性エアロゾル、リポソーム製剤、又は固体粒子を調製することによ
り達成される。非水性（例えば、フルオロカーボン噴射剤）懸濁液が用いられてもよい。
医薬組成物はまた、化合物の分解をもたらし得る剪断に薬剤が曝露されることを最小限に
抑え得る音波ネブライザーを使用して投与することもできる。
通常、水性エアロゾルは、１つ又は複数の活性成分の水溶液又は水性懸濁液を従来の薬
学的に許容可能な担体及び安定剤と共に配合することにより作製される。担体及び安定剤
は特定の化合物の要件によって異なるが、典型的には、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅ
ｎ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、又はポリエチレングリコール）、無害のタンパク質、例えば、血
清アルブミン、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、
緩衝剤、塩類、糖類又は糖アルコール類を含む。エアロゾルは概して等張液から調製され
る。
１つ又は複数の活性成分の局所投与又は経皮投与用剤形には、散剤、スプレー、軟膏、
ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ及び吸入薬が含まれる。１つ又は
複数の活性成分は、無菌条件下で薬学的に許容可能な担体と、及び適宜、任意の保存剤、
緩衝剤、又は噴射剤と混合することができる。
本発明での使用に好適な経皮パッチが、Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉ
ｖｅｒｙ：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｉｓｓｕｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉ
ｎｉｔｉａｔｉｖｅｓ（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ．，１９８９）及び米国特
許第４，７４３，２４９号明細書、同第４，９０６，１６９号明細書、同第５，１９８，
２２３号明細書、同第４，８１６，５４０号明細書、同第５，４２２，１１９号明細書、
同第５，０２３，０８４号明細書（これらは本明細書によって参照により援用される）に
開示されている。経皮パッチはまた、経陰嚢パッチを含め、当該技術分野において周知さ
れている任意の経皮パッチであってよい。かかる経皮パッチ中の医薬組成物は、当該技術
分野において周知の１つ以上の吸収促進剤又は皮膚透過促進剤を含有し得る（例えば、米
国特許第４，３７９，４５４号明細書及び同第４，９７３，４６８号明細書（これらは本
明細書によって参照により援用される）を参照）。本発明で使用される経皮的治療薬シス
テムは、イオントフォレシス、拡散、又はこれらの２つの効果の併用に基づき得る。
経皮パッチは、身体への１つ又は複数の活性成分の制御送達を提供するというさらなる
利点を有する。かかる剤形は、１つ又は複数の活性成分を適切な媒体中に溶解又は分散さ
せることにより作製し得る。吸収促進剤を使用して、皮膚を通じた活性成分のフラックス
を増加させることもできる。かかるフラックスの速度は、律速膜を提供するか、或いは１
つ又は複数の活性成分をポリマーマトリックス又はゲル中に分散させるかのいずれかによ
って制御し得る。
かかる医薬組成物は、クリーム、軟膏、ローション、リニメント剤、ゲル、ハイドロゲ
ル、溶液、懸濁液、スティック、スプレー、ペースト、硬膏及び他の種類の経皮薬物デリ
バリーシステムの形態であってもよい。この組成物はまた、薬学的に許容可能な担体又は
賦形剤、例えば、乳化剤、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤、保湿剤、浸透促進剤、キレート剤
、ゲル形成剤、軟膏基剤、香料、及び皮膚保護剤も含み得る。
乳化剤の例としては、限定はされないが、天然に存在するゴム、例えばアカシアゴム又
はトラガカントゴム、天然に存在するホスファチド、例えば大豆レシチン及びモノオレイ
ン酸ソルビタン誘導体が挙げられる。
抗酸化剤の例としては、限定はされないが、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）
、アスコルビン酸及びその誘導体、トコフェロール及びその誘導体、及びシステインが挙
げられる。
保存剤の例としては、限定はされないが、パラベン、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メ
チル又はプロピル及び塩化ベンザルコニウムが挙げられる。
保湿剤の例としては、限定はされないが、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビ
トール及び尿素が挙げられる。
浸透促進剤の例としては、限定はされないが、プロピレングリコール、ＤＭＳＯ、トリ
エタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２
−ピロリドン及びその誘導体、テトラヒドロフルフリルアルコール、プロピレングリコー
ル、モノラウリン酸プロピレングリコール又はラウリン酸メチルを含むジエチレングリコ
ールモノエチル又はモノメチルエーテル、ユーカリプトール、レシチン、ＴＲＡＮＳＣＵ
ＴＯＬ、及びＡＺＯＮＥが挙げられる。
キレート剤の例としては、限定はされないが、ＥＤＴＡナトリウム、クエン酸及びリン
酸が挙げられる。
ゲル形成剤の例としては、限定はされないが、カルボポール、セルロース誘導体、ベン
トナイト、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピロリドンが挙げられる。
１つ又は複数の活性成分に加えて、本発明の軟膏、ペースト、クリーム、及びゲルは、
賦形剤、例えば、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガ
カント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ
酸、タルク及び酸化亜鉛、又はこれらの混合物を含有し得る。
散剤及びスプレーは、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニ
ウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物を含有し得る。
スプレーは、従来の噴射剤、例えばクロロフルオロ炭化水素、及び揮発性非置換炭化水素
、例えばブタン及びプロパンをさらに含有し得る。
注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に本発
明の１つ又は複数の化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより作製さ
れる。化合物とポリマーの比率、及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物
の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルト
エステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、生体組織と適合
性のあるリポソーム又はマイクロエマルション中に薬物を封入することによっても調製さ
れる。
皮下インプラントは当該技術分野において周知されており、本発明での使用に好適であ
る。皮下植え込み方法は、好ましくは非刺激性で、機械的に弾性がある。インプラントは
、マトリックスタイプ、リザーバタイプ、又はそれらのハイブリッドであってもよい。マ
トリックスタイプの装置において、担体材料は多孔質又は非多孔質、固体又は半固体、及
び１つ又は複数の活性化合物に対して透過性又は不透過性であってもよい。担体材料は生
分解性であってもよく、又は投与後にゆっくりと侵食し得る。場合によっては、マトリッ
クスは非分解性であって、しかし代わりに担体材料が分解するマトリックスを通じた活性
化合物の拡散に頼る。代替的な皮下インプラント方法はリザーバ装置を利用し、ここでは
１つ又は複数の活性化合物が律速膜、例えば、成分濃度と無関係な（ゼロ次動態を有する
）膜に取り囲まれている。律速膜に取り囲まれたマトリックスからなる装置もまた使用に
好適である。
リザーバタイプ及びマトリックスタイプの両方の装置とも、ポリジメチルシロキサン、
例えばＳＩＬＡＳＴＩＣ、又は他のシリコーンゴムなどを含有し得る。マトリックス材料
は、不溶性ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、エチルビニルアセテート、
ポリスチレン及びポリメタクリレート、並びにパルミトステアリン酸グリセロール、ステ
アリン酸グリセロール、及びベヘン酸グリセロールタイプのグリセロールエステルであっ
てもよい。材料は疎水性又は親水性ポリマーであってもよく、場合により可溶化剤を含有
する。
皮下インプラント装置は、例えば米国特許第５，０３５，８９１号明細書及び同第４，
２１０，６４４号明細書（これらは本明細書によって参照により援用される）に記載され
るとおりの、任意の好適なポリマーで作製された遅延放出カプセルであってもよい。
一般には、放出の律速及び薬物化合物の皮膚透過を提供するために、少なくとも４つの
異なる手法を適用することが可能である。これらの手法は以下である：膜による抑制シス
テム、接着拡散制御システム、マトリックス分散型システム及びマイクロリザーバシステ
ム。制御放出性の経皮及び／又は局所組成物は、これらの手法を好適に取り合わせること
により達成し得ることが理解される。
膜による抑制システムでは、活性成分は、金属プラスチックラミネートなどの薬物不透
過性ラミネートから成形された浅いコンパートメントと、微孔性又は非多孔質高分子膜、
例えばエチレン−酢酸ビニル共重合体などの律速高分子膜とに完全にカプセル化されたリ
ザーバ中に存在する。活性成分は律速高分子膜を通って放出される。薬物リザーバでは、
活性成分は固体ポリマーマトリックス中に分散しているか、又はシリコーン液などの浸出
不可能な粘稠液体媒体中に懸濁されているかのいずれかであり得る。高分子膜の外表面に
接着性ポリマーの薄層が貼り付けられており、この経皮システムと皮膚表面との密着した
接触を実現する。接着性ポリマーは、好ましくは、低アレルギー性で且つ活性薬物物質と
適合性を有するポリマーである。
接着拡散制御システムでは、活性成分のリザーバは、活性成分を接着性ポリマー中に直
接分散させて、次に、例えば溶媒キャスティングにより、活性成分を含有する接着剤を実
質的に薬物不透過性の金属プラスチック裏当てのフラットシート上に塗布して薄い薬物リ
ザーバ層を形成することにより形成される。
マトリックス分散型システムは、活性成分を親水性又は親油性ポリマーマトリックス中
に実質的に均一に分散させることにより活性成分のリザーバが形成されることを特徴とす
る。次に薬物含有ポリマーが、実質的に十分に定義された表面積及び制御された厚さを有
する円板に成形される。接着性ポリマーが周囲に沿って塗布され、円板の周りに接着剤の
ストリップが形成される。
マイクロリザーバシステムは、リザーバシステムとマトリックス分散型システムとの組
み合わせと考えることができる。この場合、活性物質のリザーバは、初めに薬物固体を水
溶性ポリマーの水溶液中に懸濁し、次にこの薬物懸濁液を親油性ポリマー中に分散させて
、非常に多数の浸出不可能な微小球体の薬物リザーバを形成することにより形成される。
本明細書に記載の制御放出、長期放出、及び持続放出組成物のいずれも、約３０分〜約
１週間、約３０分〜約７２時間、約３０分〜２４時間、約３０分〜１２時間、約３０分〜
６時間、約３０分〜４時間、及び約３時間〜１０時間で活性成分を放出するように製剤化
することができる。実施形態において、１つ又は複数の活性成分の有効濃度は、医薬組成
物を対象に投与した後、対象体内で４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６
時間、２４時間、４８時間、７２時間、又はそれ以上持続する。
ワクチン又は免疫原性組成物
本発明は、いくつかの態様において、癌の予防又は処置に適した医薬組成物に関する。
一実施形態において、本組成物は、少なくとも免疫原性組成物、例えば特定のＴ細胞応答
を上昇させることができる新生物ワクチン又は免疫原性組成物を含む。新生物ワクチン又
は免疫原性組成物は、本明細書に記載される腫瘍特異的ネオ抗原に対応するネオ抗原ペプ
チド及び／又はネオ抗原ポリペプチドを含む。
好適な新生物ワクチン又は免疫原性組成物は、好ましくは複数の腫瘍特異的ネオ抗原ペ
プチドを含み得る。ある実施形態において、ワクチン又は免疫原性組成物は、１〜１００
組のペプチド、より好ましくは１〜５０のかかるペプチド、さらにより好ましくは１０〜
３０組のペプチド、さらにより好ましくは１５〜２５のペプチドを含み得る。別の好まし
い実施形態によれば、ワクチン又は免疫原性組成物は、少なくとも１つのペプチド、より
好ましくは２つ、３つ、４つ、又は５つのペプチドを含むことができる。特定の実施形態
において、ワクチン又は免疫原性組成物は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１
３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６
、２７、２８、２９、又は３０の異なるペプチドを含むことができる。
ワクチン又は免疫原性組成物に含める各ペプチドの最適量及び最適投与レジメンは、当
業者が過度の実験を行うことなく決定することができる。例えば、ペプチド又はその変異
体は、静脈内（ｉ．ｖ．）注射、皮下（ｓ．ｃ．）注射、皮内（ｉ．ｄ．）注射、腹腔内
（ｉ．ｐ．）注射、筋肉内（ｉ．ｍ．）注射用に調製され得る。ペプチド注射の好ましい
方法には、ｓ．ｃ、ｉ．ｄ．、ｉ．ｐ．、ｉ．ｍ．、及びｉ．ｖ．が含まれる。ＤＮＡ注
射の好ましい方法には、ｉ．ｄ．、ｉ．ｍ．、ｓ．ｃ、ｉ．ｐ．及びｉ．ｖ．が含まれる
。例えば、１〜５００ｍｇ、５０μｇ〜１．５ｍｇ、好ましくは１０μｇ〜５００μｇの
ペプチド又はＤＮＡの用量が投与されてもよく、それぞれのペプチド又はＤＮＡに依存し
得る。この範囲の用量は、過去の試験で成功裏に用いられた（Ｂｒｕｎｓｖｉｇ Ｐ Ｆ
，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２００６；５
５（１２）：１５５３−１５６４；Ｍ．Ｓｔａｅｈｌｅｒ，ｅｔ ａｌ．，ＡＳＣＯ ｍ
ｅｅｔｉｎｇ ２００７；Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ ３０１７）。ワクチン又は免疫原性
組成物の他の投与方法は当業者に公知である。
本発明の一実施形態において、異なる腫瘍特異的ネオ抗原ペプチド及び／又はポリペプ
チドは、新生物ワクチン又は免疫原性組成物で使用するために、集団中の対象の高い割合
で新生物／腫瘍に対する免疫攻撃が生じる可能性が最大となるように選択される。理論に
よって拘束されるものではないが、多様な腫瘍特異的ネオ抗原ペプチドを含めると、新生
物／腫瘍に対して幅広いスケールの免疫攻撃が生じ得ると考えられる。一実施形態におい
て、選択された腫瘍特異的ネオ抗原ペプチド／ポリペプチドはミスセンス突然変異により
コードされる。第２の実施形態において、選択された腫瘍特異的ネオ抗原ペプチド／ポリ
ペプチドはミスセンス突然変異とネオＯＲＦ突然変異との組み合わせによりコードされる
。第３の実施形態において、選択された腫瘍特異的ネオ抗原ペプチド／ポリペプチドはネ
オＯＲＦ突然変異によりコードされる。
選択された腫瘍特異的ネオ抗原ペプチド／ポリペプチドがミスセンス突然変異によりコ
ードされる一実施形態において、ペプチド及び／又はポリペプチドは、集団中の対象の高
い割合のＭＨＣ分子と会合するその能力に基づき選択される。ネオＯＲＦ突然変異から誘
導されるペプチド／ポリペプチドもまた、患者集団のＭＨＣ分子と会合するその能力に基
づき選択され得る。
ワクチン又は免疫原性組成物は、特異的な細胞傷害性Ｔ細胞応答及び／又は特異的なヘ
ルパーＴ細胞応答を生じさせる能力を有する。
ワクチン又は免疫原性組成物はアジュバント及び／又は担体をさらに含み得る。有用な
アジュバント及び担体の例を本明細書に提供する。組成物中のペプチド及び／又はポリペ
プチドは、担体、例えば、ペプチドをＴ細胞に提示する能力を有するタンパク質又は例え
ば樹状細胞（ＤＣ）などの抗原提示細胞と会合することができる。
アジュバントは、ワクチン又は免疫原性組成物に混合すると突然変異体ペプチドに対す
る免疫応答が増加するか又は他の形で修飾される任意の物質である。担体は、ネオ抗原ペ
プチドを会合させることが可能な足場構造、例えばポリペプチド又は多糖である。場合に
より、アジュバントは本発明のペプチド又はポリペプチドと共有結合的又は非共有結合的
にコンジュゲートする。
抗原に対する免疫応答を増加させるアジュバントの能力は、典型的には免疫介在性応答
の顕著な増加、又は疾患症状の低減に現れる。例えば、体液性免疫の増加は、典型的には
抗原に対して生じる抗体の力価の顕著な増加に現れ、Ｔ細胞活性の増加は、典型的には細
胞増殖、又は細胞傷害性、又はサイトカイン分泌の増加に現れる。アジュバントはまた、
例えば、一次体液性応答又はＴｈ２応答を一次細胞性応答又はＴｈ１応答に変化させるこ
とにより免疫応答も変え得る。
好適なアジュバントとしては、限定はされないが、１０１８ ＩＳＳ、アルミニウム塩
、Ａｍｐｌｉｖａｘ、ＡＳ１５、ＢＣＧ、ＣＰ−８７０，８９３、ＣｐＧ７９０９、Ｃｙ
ａＡ、ｄＳＬＩＭ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＣ３０、ＩＣ３１、イミキモド、ＩｍｕＦａｃｔ
ＩＭＰ３２１、ＩＳパッチ、ＩＳＳ、ＩＳＣＯＭＡＴＲＩＸ、Ｊｕｖｌｍｍｕｎｅ、Ｌｉ
ｐｏＶａｃ、ＭＦ５９、モノホスホリルリピドＡ、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＭＳ １３１
２、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＳＡ ２０６、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＳＡ ５０Ｖ、Ｍｏ
ｎｔａｎｉｄｅ ＩＳＡ−５１、ＯＫ−４３２、ＯＭ−１７４、ＯＭ−１９７−ＭＰ−Ｅ
Ｃ、ＯＮＴＡＫ、ＰＥＰＴＥＬ．ベクター系、ＰＬＧマイクロパーティクル、レシキモド
、ＳＲＬ１７２、ビロソーム及び他のウイルス様粒子、ＹＦ−１７Ｄ、ＶＥＧＦトラップ
、Ｒ８４８、βグルカン、Ｐａｍ３Ｃｙｓ、サポニンに由来するＡｑｕｉｌａ社のＱＳ２
１ ｓｔｉｍｕｌｏｎ（Ａｑｕｉｌａ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒ、Ｍａｓｓ
．，米国）、マイコバクテリア抽出物及び合成細菌細胞壁模倣体、及び他の専売アジュバ
ント、例えば、ＲｉｂｉのＤｅｔｏｘ、Ｑｕｉｌ又はＳｕｐｅｒｆｏｓが挙げられる。樹
状細胞に特異的ないくつかの免疫学的アジュバント（例えば、ＭＦ５９）及びそれらの製
剤が以前記載されている（Ｄｕｐｕｉｓ Ｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ
．１９９８；１８６（１）：１８−２７；Ａｌｌｉｓｏｎ Ａ Ｃ；Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ
Ｓｔａｎｄ．１９９８；９２：３−１１）。また、サイトカインを使用してもよい。いく
つかのサイトカインが、リンパ組織への樹状細胞遊走に影響を及ぼすこと（例えば、ＴＮ
Ｆ−α）、Ｔリンパ球に効率的な抗原提示細胞への樹状細胞の成熟を加速させること（例
えば、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１及びＩＬ−４）（米国特許第５，８４９，５８９号明細書
（具体的に全体として参照により本明細書に援用される））及び免疫アジュバントとして
働くこと（例えば、ＩＬ−１２）と直接関係付けられている（Ｇａｂｒｉｌｏｖｉｃｈ
Ｄ Ｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ Ｅｍｐｈａｓｉｓ Ｔｕｍｏｒ Ｉ
ｍｍｕｎｏｌ．１９９６（６）：４１４−４１８）。
トール様受容体（ＴＬＲ）もまたアジュバントとして使用することができ、これは、「
病原体関連分子パターン」（ＰＡＭＰｓ）と称される多くの微生物が共有する保存モチー
フを認識するパターン認識受容体（ＰＲＲ）のファミリーの重要なメンバーである。これ
らの「危険シグナル」の認識により、自然及び適応免疫系の複数の要素が活性化する。Ｔ
ＬＲは、樹状細胞（ＤＣ）、マクロファージ、Ｔ及びＢ細胞、マスト細胞、及び顆粒球な
どの自然及び適応免疫系の細胞により発現され、細胞膜、リソソーム、エンドソーム、及
びエンドリソソームなどの種々の細胞内コンパートメントに局在する。異なるＴＬＲは別
のＰＡＭＰｓを認識する。例えば、ＴＬＲ４は、細菌細胞壁に含まれるＬＰＳによって活
性化され、ＴＬＲ９は、非メチル化細菌又はウイルスＣｐＧ ＤＮＡによって活性化され
、及びＴＬＲ３は、二本鎖ＲＮＡによって活性化される。ＴＬＲリガンド結合は１つ以上
の細胞内シグナル伝達経路の活性化を引き起こし、最終的に炎症及び免疫に関連する多く
の主要分子（特に転写因子ＮＦ−κＢ及びＩ型インターフェロン）の産生をもたらす。Ｔ
ＬＲ介在性ＤＣ活性化は、ＤＣ活性化の増進、食作用、活性化及び共刺激マーカー、例え
ばＣＤ８０、ＣＤ８３、及びＣＤ８６の上方制御、流入領域リンパ節へのＤＣの遊走を可
能にし且つＴ細胞に対する抗原提示を促進するＣＣＲ７の発現、並びにＩ型インターフェ
ロン、ＩＬ−１２、及びＩＬ−６などのサイトカインの分泌増加を引き起こす。これらの
下流イベントは全て、適応免疫応答の誘導に決定的に重要である。
現在臨床開発中の最も有望な癌ワクチン又は免疫原性組成物アジュバントの中には、Ｔ
ＬＲ９アゴニストＣｐＧ及び合成二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）ＴＬＲ３リガンドポリＩＣ
ＬＣがある。前臨床試験では、ポリＩＣＬＣが、ＬＰＳ及びＣｐＧと比較したとき、炎症
誘発性サイトカインのその誘導及びＩＬ−１０の刺激の欠如、並びにＤＣｌにおける高レ
ベルの共刺激分子の維持に起因して最も効力のあるＴＬＲアジュバントであるものと見ら
れる。さらに、ポリＩＣＬＣは、最近、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）１６カプソマ
ーからなるタンパク質ワクチン又は免疫原性組成物のアジュバントとして非ヒト霊長類（
アカゲザル）においてＣｐＧと直接比較された（Ｓｔａｈｌ−Ｈｅｎｎｉｇ Ｃ，Ｅｉｓ
ｅｎｂｌａｔｔｅｒ Ｍ，Ｊａｓｎｙ Ｅ，ｅｔ ａｌ．「合成二本鎖ＲＮＡはアカゲザ
ルにおいてヒトパピローマウイルスに対するＴヘルパー１及び体液性免疫応答を誘導する
ためのアジュバントである（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｄｏｕｂｌｅ−ｓｔｒａｎｄｅｄ Ｒ
ＮＡｓ ａｒｅ ａｄｊｕｖａｎｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｔ
ｈｅｌｐｅｒ １ ａｎｄ ｈｕｍｏｒａｌ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔ
ｏ ｈｕｍａｎ ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ ｉｎ ｒｈｅｓｕｓ ｍａｃａｑｕｅ
ｓ）」．ＰＬｏＳ ｐａｔｈｏｇｅｎｓ．Ａｐｒ ２００９；５（４））。
ＣｐＧ免疫刺激オリゴヌクレオチドもまた、ワクチン又は免疫原性組成物セッティング
でアジュバントの効果を増強することが報告されている。理論によって拘束されるもので
はないが、ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）、主としてＴＬＲ
９を介して自然（非適応）免疫系を活性化させることにより作用する。ＣｐＧにより惹起
されたＴＬＲ９活性化は、ペプチド又はタンパク質抗原、生ウイルス又は死滅ウイルス、
樹状細胞ワクチン、自己細胞ワクチン、並びに予防ワクチン及び治療ワクチンの両方の中
の多糖コンジュゲートを含めた多様な抗原に対する抗原特異的体液性及び細胞性応答を増
強する。さらに重要なことには、これは樹状細胞成熟及び分化を増強し、ＣＤ４ Ｔ細胞
ヘルプがない場合であっても、Ｔｈｌ細胞の活性化の増進及び強力な細胞傷害性Ｔリンパ
球（ＣＴＬ）生成をもたらす。ＴＬＲ９刺激によって誘導されるＴｈｌバイアスは、通常
Ｔｈ２バイアスを促進するミョウバン又は不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）など
のワクチンアジュバントの存在下であっても維持される。ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、
他のアジュバントと共に、又は抗原が比較的弱い場合に強力な応答を誘導するために特に
必要な製剤、例えばマイクロパーティクル、ナノ粒子、脂質エマルション又は同様の製剤
中にあって製剤化又は共投与されるとき、さらに高いアジュバント活性を示す。ＣｐＧオ
リゴヌクレオチドはまた、免疫応答を加速させ、いくつかの実験におけるＣｐＧを含まな
い完全用量ワクチンに対する応答と同等の抗体応答で、抗原用量を約２桁低減することも
可能にする（Ａｒｔｈｕｒ Ｍ．Ｋｒｉｅｇ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｄｒｕｇ
Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，５，Ｊｕｎ．２００６，４７１−４８４）。米国特許第６，４０
６，７０５ Ｂ１号明細書は、ＣｐＧオリゴヌクレオチド、非核酸アジュバント及び抗原
の併用により抗原特異的免疫応答が誘導されることを記載している。市販のＣｐＧ ＴＬ
Ｒ９アンタゴニストはＭｏｌｏｇｅｎ（Ｂｅｒｌｉｎ、独国）によるｄＳＬＩＭ（ｄｏｕ
ｂｌｅ Ｓｔｅｍ Ｌｏｏｐ Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒ：二重ステムループ免疫
調節薬）であり、これは本発明の医薬組成物の好ましい成分である。他のＴＬＲ結合分子
、例えば、ＲＮＡ結合ＴＬＲ７、ＴＬＲ８及び／又はＴＬＲ９もまた用いられ得る。
有用なアジュバントの他の例としては、限定はされないが、化学的に修飾されたＣｐＧ
（例えばＣｐＲ、Ｉｄｅｒａ）、ポリ（Ｉ：Ｃ）（例えばポリｉ：ＣＩ２Ｕ）、非ＣｐＧ
細菌ＤＮＡ又はＲＮＡ並びに免疫活性小分子及び抗体、例えば、シクロホスファミド、ス
ニチニブ、ベバシズマブ、セレブレックス、ＮＣＸ−４０１６、シルデナフィル、タダラ
フィル、バルデナフィル、ソラフィニブ（ｓｏｒａｆｉｎｉｂ）、ＸＬ−９９９、ＣＰ−
５４７６３２、パゾパニブ、ＺＤ２１７１、ＡＺＤ２１７１、イピリムマブ、トレメリム
マブ、及びＳＣ５８１７５が挙げられ、これらは治療的に及び／又はアジュバントとして
作用し得る。本発明との関連において有用なアジュバント及び添加剤の量及び濃度は、当
業者により必要以上に実験を行うことなく容易に決定され得る。さらなるアジュバントと
しては、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ、サルグラモスチム）な
どのコロニー刺激因子が挙げられる。
ポリＩＣＬＣは、約５０００ヌクレオチドの平均長さのポリＩ鎖とポリＣ鎖とからなる
合成的に調製された二本鎖ＲＮＡであり、ポリリジン及びカルボキシメチルセルロースを
添加することにより熱変性及び血清ヌクレアーゼによる加水分解に対して安定化されてい
る。この化合物は、いずれもＰＡＭＰｓファミリーのメンバーであるＴＬＲ３及びＭＤＡ
５のＲＮＡヘリカーゼドメインを活性化し、ＤＣ及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の活
性化並びにＩ型インターフェロン、サイトカイン、及びケモカインの「天然混合物」の産
生を引き起こす。さらには、ポリＩＣＬＣは、２つのＩＦＮ誘導性核酵素系２’５’−Ｏ
ＡＳ及びＰ１／ｅＩＦ２ａキナーゼ（ＰＫＲ（４−６）としても知られる）、並びにＲＩ
Ｇ−Ｉヘリカーゼ及びＭＤＡ５によって媒介されるより直接的な、広域宿主が標的化され
る抗感染効果、及び場合により抗腫瘍効果を及ぼす。
げっ歯類及び非ヒト霊長類において、ポリＩＣＬＣは、ウイルス抗原に対するＴ細胞応
答、交差プライミング、並びに腫瘍特異的、ウイルス特異的、及び自己抗原特異的ＣＤ８
＋Ｔ細胞の誘導を増強することが示された。非ヒト霊長類における最近の研究では、ポリ
ＩＣＬＣは、ＤＣ標的化又は非標的化ＨＩＶ Ｇａｇ ｐ２４タンパク質に対する抗体反
応及びＴ細胞免疫の発生に必須であることが分かっており、ワクチンアジュバントとして
のその有効性が強調される。
ヒト対象では、連続全血試料の転写解析により、ポリＩＣＬＣの１回の単回皮下投与を
受けた８人の健常ヒトボランティア間で遺伝子発現プロファイルが同様であり、プラセボ
を受ける４人の対象に対してこれらの８人の対象間に最大２１２個の遺伝子の発現差異が
あることが明らかになった。顕著なことに、ポリＩＣＬＣ遺伝子発現データを、極めて有
効性の高い黄熱病ワクチンＹＦ１７Ｄで免疫されたボランティアからの先行データと比較
すると、多数のカノニカルな転写及びシグナル伝達経路が、自然免疫系のものを含め、同
じようにピーク時点で上方制御されたことが示された。
つい最近、癌精巣抗原ＮＹ−ＥＳＯ−１由来の合成オーバーラップロングペプチド（Ｏ
ＬＰ）単独によるか又はＭｏｎｔａｎｉｄｅ−ＩＳＡ−５１との併用、又は１．４ｍｇの
ポリＩＣＬＣ及びＭｏｎｔａｎｉｄｅとの併用による皮下ワクチン接種の第１相研究で治
療された２回目又は３回目の完全臨床寛解中の卵巣癌、卵管癌、及び原発性腹膜癌患者に
関する免疫学的分析が報告された。ポリＩＣＬＣ及びＭｏｎｔａｎｉｄｅを加えると、Ｏ
ＬＰ単独又はＯＬＰ及びＭｏｎｔａｎｉｄｅと比較してＮＹ−ＥＳＯ−１特異的ＣＤ４＋
及びＣＤ８＋Ｔ細胞の生成及び抗体反応が顕著に増強された。
本発明に係るワクチン又は免疫原性組成物は２つ以上の異なるアジュバントを含み得る
。さらに、本発明は、本明細書に記載のもののいずれかを含めた任意のアジュバント物質
を含む治療組成物を包含する。また、ペプチド又はポリペプチドとアジュバントとを任意
の適切な順番で別個に投与し得ることも企図される。
担体は、アジュバントと独立して存在してもよい。担体は抗原に共有結合的に連結され
てもよい。担体はまた、担体をコードするＤＮＡを、抗原をコードするＤＮＡとインフレ
ームで挿入することにより、抗原に付加することもできる。担体の機能は、例えば、安定
性を付与すること、生物学的活性を増加させること、又は血清中半減期を増加させること
であり得る。半減期の延長は、適用回数を減らし、且つ用量を低減する助けとなり得るた
め、従って治療上の理由、また経済的理由からも有益である。さらに、担体は、Ｔ細胞に
対するペプチドの提示を助け得る。担体は、当業者に公知の任意の好適な担体、例えばタ
ンパク質又は抗原提示細胞であってよい。担体タンパク質は、限定はされないが、キーホ
ールリンペットヘモシアニン、血清タンパク質、例えば、トランスフェリン、ウシ血清ア
ルブミン、ヒト血清アルブミン、チログロブリン又はオボアルブミン、免疫グロブリン、
又はホルモン、例えば、インスリン又はパルミチン酸であってもよい。ヒトの免疫化には
、担体は、ヒトにとって許容可能且つ安全な生理学的に許容可能な担体であってもよい。
しかしながら、破傷風トキソイド及び／又はジフテリア（ｄｉｐｔｈｅｒｉａ）トキソイ
ドが、本発明の一実施形態において好適な担体である。或いは、担体はデキストラン、例
えばセファロースであってもよい。
細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）は、インタクトな外来抗原それ自体というよりむしろ、Ｍ
ＨＣ分子に結合したペプチドの形態の抗原を認識する。ＭＨＣ分子それ自体は抗原提示細
胞の細胞表面に位置する。従って、ＣＴＬの活性化は、ペプチド抗原、ＭＨＣ分子、及び
ＡＰＣの三量体複合体が存在する場合に限り可能である。それに対応して、ＣＴＬは、Ｃ
ＴＬの活性化にペプチドのみが用いられる場合でなく、さらにそれぞれのＭＨＣ分子を有
するＡＰＣが加わる場合に免疫応答が増強され得る。従って、一部の実施形態では、本発
明に係るワクチン又は免疫原性組成物は少なくとも１つの抗原提示細胞をさらに含有する
。
抗原提示細胞（又は刺激細胞）は、典型的にはその表面上にＭＨＣクラスＩ又はＩＩ分
子を有し、一実施形態では、それ自体はＭＨＣクラスＩ又はＩＩ分子に選択の抗原を負荷
する能力を実質的に有しない。本明細書にさらに詳細に記載するとおり、ＭＨＣクラスＩ
又はＩＩ分子にインビトロで選択の抗原を容易に負荷し得る。
ＣＤ８＋細胞活性は、ＣＤ４＋細胞を使用して増進させてもよい。多くの免疫ベースの
抗癌療法が、ＣＤ８＋及びＣＤ４＋ Ｔリンパ球の両方を使用して患者の腫瘍を標的化す
る場合に有効性が高まり得るため、腫瘍抗原のＣＤ４Ｔ＋細胞エピトープの同定が関心を
集めている。ＣＤ４＋細胞はＣＤ８ Ｔ細胞応答を増強する能力を有する。動物モデルに
おける多くの研究で、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋ Ｔ細胞の両方が抗腫瘍応答に関与するとき
結果が良好になることが明確に実証されている（例えば、Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ ｅｔ ａ
ｌ．（１９９９）「生体内での腫瘍根絶における抗原特異的Ｔヘルパー１型（ＴＨ１）及
びＴｈ２細胞の特徴的な役割（Ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｒｏｌｅ ｏｆ ａｎｔｉｇｅｎ−ｓ
ｐｅｃｉｆｉｃ Ｔ ｈｅｌｐｅｒ ｔｙｐｅ １（ＴＨ１） ａｎｄ Ｔｈ２ ｃｅｌ
ｌｓ ｉｎ ｔｕｍｏｒ ｅｒａｄｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｖｏ）」．Ｊ Ｅｘ Ｍ
ｅｄ １９０：６１７−２７を参照）。異なる種類の癌に対する治療法の開発に適用可能
な普遍的なＣＤ４＋ Ｔ細胞エピトープが同定されている（例えば、Ｋｏｂａｙａｓｈｉ
ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏ
ｇｙ ２０：２２１−２７を参照）。例えば、破傷風トキソイド由来のＨＬＡ−ＤＲ制限
ヘルパーペプチドをメラノーマワクチンに使用したところ、ＣＤ４＋ Ｔ細胞が非特異的
に活性化された（例えば、Ｓｌｉｎｇｌｕｆｆ ｅｔ ａｌ．（２００７）「アジュバン
トセッティングにおけるメラノーマに対する２つの多ペプチドワクチンの無作為化第ＩＩ
相試験の免疫学的及び臨床的結果（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ
Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｏｆ ａ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｐｈａｓｅ ＩＩ Ｔｒｉａｌ
ｏｆ Ｔｗｏ Ｍｕｌｔｉｐｅｐｔｉｄｅ Ｖａｃｃｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｍｅｌａｎｏ
ｍａ ｉｎ ｔｈｅ Ａｄｊｕｖａｎｔ Ｓｅｔｔｉｎｇ）」，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａ
ｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １３（２１）：６３８６−９５を参照）。本発明の範囲内
で、かかるＣＤ４＋細胞は、その腫瘍特異性が異なる３つのレベルで適用可能であり得る
ことが企図される：１）普遍的ＣＤ４＋エピトープ（例えば、破傷風トキソイド）を使用
してＣＤ８＋細胞を増進し得る広域レベル；２）天然の腫瘍関連ＣＤ４＋エピトープを使
用してＣＤ８＋細胞を増進し得る中間的レベル；及び３）ネオ抗原ＣＤ４＋エピトープを
使用してＣＤ８＋細胞を患者特異的に増進し得る患者特異的レベル。ＣＤ４エピトープを
予測するための現在のアルゴリズムには正確さに限界があるが、予想されるＣＤ８ネオエ
ピトープを含む多くのロングペプチドはＣＤ４エピトープも含むであろうということが合
理的に期待される。ＣＤ４エピトープはＣＤ８エピトープと比べて長く、典型的には１０
〜１２アミノ酸長であるが、いくつかはより長い可能性がある（Ｋｒｅｉｔｅｒ ｅｔ
ａｌ，「変異体ＭＨＣクラスＩＩエピトープは癌に対する治療免疫応答を駆動する（Ｍｕ
ｔａｎｔ ＭＨＣ Ｃｌａｓｓ ＩＩ ｅｐｉｔｏｐｅｓ ｄｒｉｖｅ ｔｈｅｒａｐｅ
ｕｔｉｃ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ ｃａｎｃｅｒ）」，Ｎａｔｕｒｅ
（２０１５）。そのため、本明細書に記載されているネオ抗原エピトープは、ロングペプ
チド（＞２５個のアミノ酸）又はそのようなロングペプチドをコードする核酸のいずれか
の形で、腫瘍中で且つ患者に特異的にＣＤ４応答をブーストすることもできる（上記レベ
ル（３））。
ＣＤ８＋細胞免疫はまた、ネオ抗原を負荷した樹状細胞（ＤＣ）ワクチンによっても生
じさせ得る。ＤＣはＴ細胞免疫を惹起する強力な抗原提示細胞であり、目的の１つ以上の
ペプチドを例えば直接的なペプチド注射によって負荷すると、癌ワクチンとして使用する
ことができる。例えば、新しく転移性メラノーマと診断された患者が、３つのＨＬＡ−Ａ
＊０２０１限定ｇｐ１００メラノーマ抗原由来ペプチドに対し、ＩＬ−１２ｐ７０産生患
者ＤＣワクチンを用いて、自己ペプチドでパルスしたＣＤ４０Ｌ／ＩＦＮ−ｇ活性化成熟
ＤＣにより免疫化されることが示された（例えば、Ｃａｒｒｅｎｏ ｅｔ ａｌ（２０１
３）「Ｌ−１２ｐ７０産生患者ＤＣワクチンはＴｃ１分極免疫を誘発する（Ｌ−１２ｐ７
０−ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ｐａｔｉｅｎｔ ＤＣ ｖａｃｃｉｎｅ ｅｌｉｃｉｔｓ Ｔ
ｃ１−ｐｏｌａｒｉｚｅｄ ｉｍｍｕｎｉｔｙ）」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉ
ｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，１２３（８）：３３８３−９４及びＡｌｉ ｅｔ
ａｌ．（２００９）「ＤＣサブセット及びＴ細胞のインサイチュ調節がマウスにおいて
腫瘍退縮を媒介する（Ｉｎ ｓｉｔｕ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＤＣ ｓｕｂｓｅ
ｔｓ ａｎｄ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｔｕｍｏｒ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ
ｉｎ ｍｉｃｅ）」，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，１（８）：１−１
０を参照）。本発明の範囲内で、ネオ抗原を負荷したＤＣは、合成ＴＬＲ３アゴニストの
ポリイノシン・ポリシチジン酸−ポリ−Ｌ−リジンカルボキシメチルセルロース（ポリＩ
ＣＬＣ）を使用してＤＣを刺激することで調製され得ることが企図される。ポリＩＣＬＣ
は、ＣＤ８３及びＣＤ８６の上方調節、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、腫瘍壊
死因子（ＴＮＦ）、インターフェロンγ誘導タンパク質１０（ＩＰ−１０）、インターロ
イキン１（ＩＬ−１）、及びＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）の誘導、及び最小限のイン
ターロイキン１０（ＩＬ−１０）産生によって評価するとき、ヒトＤＣに対する強力な個
別的成熟刺激である。ＤＣは、白血球アフェレーシスによって得られる凍結末梢血単核細
胞（ＰＢＭＣ）から分化させることができ、一方ＰＢＭＣはＦｉｃｏｌｌ勾配遠心法によ
って単離し、アリコートで凍結し得る。
例示として、以下の７日間活性化プロトコルを使用し得る。１日目−ＰＢＭＣを解凍し
て組織培養フラスコにプレーティングし、組織培養インキュベーターにおいて３７℃で１
〜２時間インキュベートした後、プラスチック表面に接着する単球を選択する。インキュ
ベーション後、リンパ球を洗い流し、接着した単球をインターロイキン−４（ＩＬ−４）
及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）の存在下で５日間培養して
未熟ＤＣに分化させる。６日目、未熟ＤＣを、ワクチンの品質に関する対照として働き、
且つワクチンの免疫原性をブーストし得るキーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）
タンパク質でパルスする。ＤＣは刺激されると成熟し、それにペプチド抗原を負荷して一
晩インキュベートする。７日目、細胞を洗浄し、４〜２０×１０（６）個の細胞を含む１
ｍｌアリコートで速度制御フリーザーを使用して凍結する。ＤＣを患者に注入する前に、
最小限の規格に適合するようにＤＣのバッチに対するロット出荷試験を実施し得る（例え
ば、Ｓａｂａｄｏ ｅｔ ａｌ．（２０１３）「免疫療法のための腫瘍抗原を負荷した成
熟樹状細胞の調製（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ａｎｔｉｇｅｎ−ｌｏ
ａｄｅｄ ｍａｔｕｒｅ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｆｏｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈ
ｅｒａｐｙ）」，Ｊ．Ｖｉｓ Ｅｘｐ．Ａｕｇ １；（７８）．ｄｏｉ：１０．３７９１
／５００８５を参照）。
ＤＣワクチンを足場システムに組み込み、患者への送達を促進し得る。ＤＣワクチンに
よる患者の新生物の治療的処置は生体材料システムを利用することができ、これが装置内
に宿主樹状細胞を動員する因子を放出し、抗原が放出される間にアジュバント（例えば、
危険シグナル）を局所的に提示することにより常在性の未熟ＤＣを分化させ、且つ活性化
された抗原負荷ＤＣのリンパ節（又は所望の作用部位）への放出を促進し、そこでＤＣが
Ｔ細胞と相互作用して、癌ネオ抗原に対する強力な細胞傷害性Ｔリンパ球応答が生じ得る
。植込み型生体材料を使用して、新生物に対する強力な細胞傷害性Ｔリンパ球応答を患者
特異的に生じさせてもよい。次にこの生体材料常在性樹状細胞が、生体材料からの抗原の
放出に合わせて、感染を模倣する危険シグナルへの曝露により活性化され得る。活性化さ
れた樹状細胞は、次に生体材料からリンパ節に遊走し、細胞傷害性Ｔエフェクター応答を
誘導する。この手法は、以前、腫瘍生検から調製したライセートを使用した前臨床試験に
おいて樹立メラノーマの退縮を引き起こすことが実証されており（例えば、Ａｌｉ ｅｔ
ａｌ．（２２０９）「ＤＣサブセット及びＴ細胞のインサイチュ調節がマウスにおいて
腫瘍退縮を媒介する（Ｉｎ ｓｉｔｕ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＤＣ ｓｕｂｓｅ
ｔｓ ａｎｄ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｔｕｍｏｒ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ
ｉｎ ｍｉｃｅ）」，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ １（８）：１−１
０；Ａｌｉ ｅｔ ａｌ．（２００９）「インサイチュで樹状細胞をプログラムする感染
模倣材料（Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ−ｍｉｍｉｃｋｉｎｇ ｍａｔｅｒｉａｌｓ ｔｏ ｐｒ
ｏｇｒａｍ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｓｉｔｕ）」．Ｎａｔ Ｍａｔｅ
ｒ ８：１５１−８）、かかるワクチンは現在、ダナ・ファーバー癌研究所（Ｄａｎａ−
Ｆａｒｂｅｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）で最近開始された第Ｉ相臨床試験で
試験されているところである。現在の提言では、この手法はまた、Ｃ６ラット神経膠腫モ
デルを使用して２４、膠芽腫の退縮、並びに再燃を予防する強力な記憶応答の誘導をもた
らすことも示されている。かかる植込み型のバイオマトリックスワクチンデリバリー足場
が腫瘍特異的樹状細胞活性化を増幅し及び維持する能力は、従来の皮下又は節内ワクチン
投与により達成され得るものと比べてよりロバストな抗腫瘍免疫感作をもたらし得る。
本発明は、樹状細胞上にネオ抗原ペプチドを負荷する任意の方法を含むことできる。本
発明に適用可能なそのような方法の一つは、マイクロ流体細胞内送達システムである。そ
のようなシステムは、ヒト及びマウスの免疫細胞の急速な機械的変形により一次的な膜破
壊を引き起こし、そのため生体分子の細胞内送達が可能になる（Ｓｈａｒｅｉ ｅｔ ａ
ｌ．，２０１５，ＰＬＯＳ ＯＮＥ）。
好ましくは、抗原提示細胞は樹状細胞である。好適には、樹状細胞は、ネオ抗原ペプチ
ドでパルスした自己樹状細胞である。このペプチドは、適切なＴ細胞応答を生じさせる任
意の好適なペプチドであってもよい。腫瘍関連抗原由来のペプチドでパルスした自己樹状
細胞を使用するＴ細胞療法が、Ｍｕｒｐｈｙ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｔｈｅ Ｐｒｏ
ｓｔａｔｅ ２９，３７１−３８０及びＴｊｕａ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｔｈｅ Ｐ
ｒｏｓｔａｔｅ ３２，２７２−２７８に開示されている。特定の実施形態において、樹
状細胞を、ＣＤ１４１、ＤＥＣ２０５又はＸＣＲ１マーカーを使用して標的とする。ＣＤ
１４１＋ＸＣＲ１＋ＤＣは、抗腫瘍応答の誘発により適し得るサブセットとして同定され
た（Ｂａｃｈｅｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０７，１２７３−１２８１（
２０１０）；Ｃｒｏｚａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０７，１２８３−１
２９２（２０１０）；及びＧａｌｌｏｉｓ ＆ Ｂｈａｒｄｗａｊ，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅ
ｄ．１６，８５４−８５６（２０１０））。
従って、本発明の一実施形態では、少なくとも１つの抗原提示細胞を含有するワクチン
又は免疫原性組成物が本発明の１つ以上のペプチドでパルスされるか又はそれを負荷され
る。或いは、患者から単離された末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）がエキソビボでペプチドを
負荷され、患者に注入し戻されてもよい。代替例として、抗原提示細胞が、本発明のペプ
チドをコードする発現コンストラクトを含む。ポリヌクレオチドは任意の好適なポリヌク
レオチドであってもよく、樹状細胞を形質導入する能力を有し、従ってペプチドの提示及
び免疫の誘導をもたらすことが好ましい。
本発明の医薬組成物を、この組成物中に存在するペプチドの選択、数及び／又は量が集
団中の対象の高い割合をカバーするように作ることができる。選択は、癌の具体的なタイ
プ、疾患の状態、以前の処置レジメン、及び当然のことならが患者集団中に存在するＨＬ
Ａ−ハプロタイプに依存し得る。
本発明のペプチドを含む医薬組成物は、既に癌に罹患している個体に投与され得る。治
療上の適用では、組成物は、腫瘍抗原に対する有効なＣＴＬ応答を誘発し且つ症状及び／
又は合併症を治癒し又は少なくとも部分的に止めるのに十分な量で患者に投与される。こ
れを達成するのに十分な量は、「治療有効用量」として定義される。この用途に有効な量
は、例えば、ペプチド組成物、投与方法、治療される疾患の病期及び重症度、患者の体重
及び全般的な健康状態、並びに処方医師の判断に依存し得るが、概して（治療的又は予防
的投与のための）初回免疫化について、７０ｋｇの患者に対し約１．０μｇ〜約５０，０
００μｇのペプチドの範囲であり、ブースト投薬量が続き、又は約１．０μｇ〜約１０，
０００μｇのペプチドの範囲であり、患者の反応及び状態に応じて、及び場合により患者
の血中の特定のＣＴＬ活性を計測することにより、数週間乃至数ヶ月間にわたりブースト
レジメンが続く。本発明のペプチド及び組成物は、概して重篤な病状、即ち生命を脅かす
又は潜在的に生命を脅かす状況、特に癌が転移している場合に用いられ得ることに留意し
なければならない。治療用途では、腫瘍の検出又は外科的切除後可能な限り早期に投与を
開始しなければならない。この後、少なくとも症状が実質的に寛解するまで、及びその後
の期間にわたり、ブースト用量が続く。
治療処置用の医薬組成物（例えば、ワクチン組成物）は、非経口、局所、経鼻、経口又
は局所投与用であることが意図される。好ましくは、医薬組成物は非経口的に、例えば、
静脈内、皮下、皮内、又は筋肉内に投与される。組成物は、腫瘍に対する局所的免疫応答
を誘導するため外科的切除部位に投与されてもよい。本発明は、ペプチドの溶液を含む非
経口投与用の組成物を提供し、ワクチン又は免疫原性組成物は、許容可能な担体、好まし
くは水性担体中に溶解又は懸濁される。種々の水性担体、例えば、水、緩衝用水、０．９
％生理食塩水、０．３％グリシン、ヒアルロン酸などを使用し得る。これらの組成物は、
従来の周知されている滅菌技法により滅菌され得るか、又は滅菌ろ過され得る。得られた
水溶液はそのまま使用するために包装されるか、又は凍結乾燥されてもよく、凍結乾燥製
剤は投与前に滅菌溶液と組み合わされる。組成物は、生理学的条件を近似するため必要に
応じて薬学的に許容可能な補助物質、例えば、ｐＨ調整剤及び緩衝剤、等張化剤、湿潤剤
など、例えば、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化
カルシウム、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン等を含有し得
る。
ペプチドを含有するリポソーム懸濁液は、とりわけ、投与方法、送達されるペプチド、
及び治療される疾患ステージにより異なる用量で、静脈内投与、局所（ｌｏｃａｌｌｙ）
投与、局所（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）投与等され得る。免疫細胞に標的化するため、リガン
ド、例えば所望の免疫系細胞の細胞表面決定基に特異的な抗体又はその断片などをリポソ
ームに組み込むことができる。
固体組成物には、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ス
テアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、滑石、セルロース、グルコース、スク
ロース、炭酸マグネシウムなどを含む従来の又はナノ粒子の非毒性固体担体を使用するこ
とができる。経口投与に関して、薬学的に許容可能な非毒性組成物は、通常用いられる賦
形剤、例えば既に列挙した担体のいずれか、及び略１０〜９５％の活性成分、即ち本発明
の１つ以上のペプチドを、より好ましくは２５％〜７５％の濃度で添合することにより形
成される。
エアロゾル投与には、免疫原性ペプチドは好ましくは界面活性剤及び噴射剤と共に微粉
化した形態で提供される。ペプチドの典型的な割合は重量単位で０．０１％〜２０％、好
ましくは１％〜１０％である。界面活性剤は当然ながら非毒性であり、好ましくは噴射剤
に対して可溶性であり得る。かかる薬剤の代表例は、６〜２２個の炭素原子を含有する脂
肪酸、例えば、カプロン酸、オクタン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リ
ノール酸、リノレン酸、オレステリック酸（ｏｌｅｓｔｅｒｉｃ）及びオレイン酸などと
脂肪族多価アルコール又はその環状無水物とのエステル又は部分エステルである。混合エ
ステル、例えば混合又は天然グリセリドが用いられてもよい。界面活性剤は重量単位で組
成物の０．１％〜２０％、好ましくは０．２５〜５％を占め得る。組成物の残りは通常の
噴射剤である。例えば鼻腔内送達に対するレシチンのように、担体もまた必要に応じて含
まれ得る。
本発明のペプチド及びポリペプチドは、細菌又は動物性物質を含有しない試薬を利用し
て容易に化学的に合成することができる（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ ＲＢ：「固相ペプチド
合成Ｉ．テトラペプチドの合成（Ｓｏｌｉｄ ｐｈａｓｅ ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ．Ｉ．Ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ａ ｔｅｔｒａｐｅｐｔｉｄｅ）」
．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８５：２１４９−５４，１９６３）。
本発明のペプチド及びポリペプチドはまた、ベクター、例えば、本明細書において考察
するとおりの核酸分子、例えば、ＲＮＡ又はＤＮＡプラスミド、ウイルスベクター、例え
ばポックスウイルス、例えば、オルソポックスウイルス、アビポックスウイルス、又はア
デノウイルス、ＡＡＶ又はレンチウイルスによって発現させてもよい。この手法には、本
発明のペプチドをコードするヌクレオチド配列を発現させるためのベクターの使用が関わ
る。急性的若しくは慢性的に感染させた宿主又は非感染宿主に導入すると、ベクターが免
疫原性ペプチドを発現し、従って宿主ＣＴＬ応答を誘発する。
治療又は免疫化のため、本発明のペプチドをコードする核酸及び任意選択で本明細書に
記載されるペプチドの１つ以上を患者に投与することもできる。核酸を患者に送達するた
め、多くの方法が好都合に用いられている。例えば、核酸は「ネイキッドＤＮＡ」として
直接送達することができる。この手法は、例えば、Ｗｏｌｆｆ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ ２４７：１４６５−１４６８（１９９０）並びに米国特許第５，５８０，８５９
号明細書及び同第５，５８９，４６６号明細書に記載されている。核酸はまた、例えば米
国特許第５，２０４，２５３号明細書に記載されるとおりのバリスティックデリバリーを
用いて投与されてもよい。ＤＮＡ単独で構成される粒子が投与されてもよい。或いは、Ｄ
ＮＡは、金粒子などの粒子に接着させてもよい。概して、ワクチン又は免疫学的組成物の
プラスミドは、宿主細胞、例えば哺乳類細胞からの抗原の発現又は発現及び分泌を制御す
る調節配列に作動可能に連結された抗原（例えば、１つ以上のネオ抗原）をコードするＤ
ＮＡを含むことができる；例えば、上流から下流に、プロモーター、例えば哺乳類ウイル
スプロモーター（例えば、ｈＣＭＶ又はｍＣＭＶプロモーターなどのＣＭＶプロモーター
、例えば初期中間プロモーター、又はＳＶ４０プロモーター−有用なプロモーターについ
ては本明細書に引用又は援用される文書を参照）のＤＮＡ、分泌のための真核生物リーダ
ーペプチドのＤＮＡ（例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子）、１つ又は複数のネオ
抗原のＤＮＡ、及びターミネーターをコードするＤＮＡ（例えば、ウシ成長ホルモン即ち
ｂＧＨポリＡをコードする遺伝子由来の３’ＵＴＲ転写ターミネーター）。組成物は２つ
以上のプラスミド又はベクターを含むことができ、従って各ベクターが異なるネオ抗原を
含み、及びそれを発現する。また、そのテキストが有用であり得るＷａｓｍｏｅｎの米国
特許第５，８４９，３０３号明細書、及びＤａｌｅの米国特許第５，８１１，１０４号明
細書も言及される。ＤＮＡ又はＤＮＡプラスミド製剤は、カチオン性脂質と共に、又はそ
の中に製剤化することができる；及び、カチオン性脂質、並びにアジュバントに関しては
、Ｌｏｏｓｍｏｒｅの米国特許出願公開第２００３／０１０４００８号明細書もまた言及
される。また、インビボで含み及び発現するＤＮＡプラスミドの構築及び使用において用
いることのできるＤＮＡプラスミドの教示に関して、Ａｕｄｏｎｎｅｔの米国特許第６，
２２８，８４６号明細書及び同第６，１５９，４７７号明細書における教示も頼ることが
できる。
また、カチオン性化合物、例えばカチオン性脂質に複合体化した核酸を送達することも
できる。脂質媒介性遺伝子デリバリー方法が、例えば、国際公開第１９９６／１８３７２
号パンフレット；国際公開第１９９３／２４６４０号パンフレット；Ｍａｎｎｉｎｏ ＆
Ｇｏｕｌｄ−Ｆｏｇｅｒｉｔｅ，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ６（７）：６８２−６
９１（１９８８）；米国特許第５，２７９，８３３号明細書；国際公開第１９９１／０６
３０９号パンフレット；及びＦｅｉｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃ
ａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８４：７４１３−７４１４（１９８７）に記載されている。
目的のペプチドをコードするＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）もまた送達に使用することが
できる（例えば、Ｋｉｋｅｎ ｅｔ ａｌ，２０１１；Ｓｕ ｅｔ ａｌ，２０１１を参
照；また、米国特許第８２７８０３６号明細書；Ｈａｌａｂｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉ
ｎ Ｏｎｃｏｌ（２００３）２１：１２３２−１２３７；Ｐｅｔｓｃｈ ｅｔ ａｌ，Ｎ
ａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２０１２ Ｄｅｃ ７；３０（１２）：１２
１０−６も参照）。
本明細書に記載されているウイルスベクターを使用して、本発明のネオ抗原ペプチドを
送達することもできる。ベクターは、抗原投与によって誘発される用量及び／又は応答と
同様のインビボ発現及び応答を有するように共投与することができる。
本発明のペプチドをコードする核酸を投与する好ましい手段では、複数のエピトープを
コードするミニ遺伝子コンストラクトが用いられる。ヒト細胞での発現用に選択されたＣ
ＴＬエピトープをコードするＤＮＡ配列（ミニ遺伝子）を作成するため、エピトープのア
ミノ酸配列が逆翻訳される。各アミノ酸のコドン選択の指針とするためヒトコドン使用頻
度表を使用する。エピトープをコードするこれらのＤＮＡ配列は直接隣接しており、連続
的なポリペプチド配列を作り出す。発現及び／又は免疫原性を最適化するため、ミニ遺伝
子設計にさらなるエレメントを組み込んでもよい。逆翻訳され、且つミニ遺伝子配列に含
めることのできるアミノ酸配列の例としては、以下が挙げられる：ヘルパーＴリンパ球、
エピトープ、リーダー（シグナル）配列、及び小胞体保留シグナル。加えて、ＣＴＬエピ
トープに隣接する合成の（例えばポリアラニン）又は天然に存在するフランキング配列を
含めることにより、ＣＴＬエピトープのＭＨＣ提示を向上させ得る。
ミニ遺伝子配列は、ミニ遺伝子のプラス鎖及びマイナス鎖をコードするオリゴヌクレオ
チドをアセンブルすることによりＤＮＡに変換される。オーバーラップオリゴヌクレオチ
ド（３０〜１００塩基長）が、周知の技法を用いて適切な条件下で合成され、リン酸化さ
れ、精製され及びアニールされる。オリゴヌクレオチドの末端は、Ｔ４ ＤＮＡリガーゼ
を使用してつなぎ合わされる。ＣＴＬエピトープポリペプチドをコードするこの合成ミニ
遺伝子は、次に所望の発現ベクターにクローニングされ得る。
標的細胞における発現を確実にするため、当業者に周知の標準的な調節配列がベクター
に含められる。いくつかのベクターエレメントが必要である：ミニ遺伝子挿入のための下
流クローニング部位を含むプロモーター；効率的な転写終結のためのポリアデニル化シグ
ナル；大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）複製起点；及び大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）選択可能マーカー
（例えばアンピシリン又はカナマイシン耐性）。この目的のため数多くのプロモーター、
例えばヒトサイトメガロウイルス（ｈＣＭＶ）プロモーターを使用することができる。他
の好適なプロモーター配列に関しては、米国特許第５，５８０，８５９号明細書及び同第
５，５８９，４６６号明細書を参照のこと。
ミニ遺伝子発現及び免疫原性を最適化するため、さらなるベクター修飾が望ましいこと
もある。ある場合には、効率的な遺伝子発現のためイントロンが必要であり、１つ以上の
合成の又は天然に存在するイントロンがミニ遺伝子の転写領域に組み込まれ得る。ミニ遺
伝子発現を増加させるため、ｍＲＮＡ安定化配列を含めることもまた考えられ得る。最近
、免疫刺激配列（ＩＳＳ又はＣｐＧ）がＤＮＡワクチンの免疫原性において役割を果たす
ことが提唱されている。これらの配列は、免疫原性を増強させることが見出された場合に
は、ベクター中、ミニ遺伝子コード配列の外側に含められ得る。
一部の実施形態では、ミニ遺伝子によりコードされるエピトープと、免疫原性を増強又
は低下させるために含められる第２のタンパク質との産生を可能にするバイシストロニッ
ク発現ベクターを使用することができる。有利には共発現した場合に免疫応答を増強し得
るタンパク質又はポリペプチドの例には、サイトカイン（例えば、ＩＬ２、ＩＬ１２、Ｇ
Ｍ−ＣＳＦ）、サイトカイン誘導分子（例えばＬｅＩＦ）又は副刺激分子が含まれる。ヘ
ルパー（ＨＴＬ）エピトープを細胞内標的シグナルにつなぎ合わせ、ＣＴＬエピトープと
別個に発現させてもよい。これは、ＣＴＬエピトープと異なる細胞コンパートメントへの
ＨＴＬエピトープの誘導を可能にし得る。必要であれば、これはＭＨＣクラスＩＩ経路へ
のＨＴＬエピトープのより効率的な侵入、従ってＣＴＬ誘導の向上を促進し得る。ＣＴＬ
誘導と対照的に、免疫抑制分子（例えばＴＧＦ−β）の共発現により免疫応答を特に低下
させることが、特定の疾患においては有益であり得る。
発現ベクターが選択された後、ミニ遺伝子はプロモーターの下流のポリリンカー領域に
クローニングされる。このプラスミドは適切な大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）株に形質転換され
、標準的な技法を用いてＤＮＡが調製される。ミニ遺伝子並びにベクター中に含まれる他
の全てのエレメントの向き及びＤＮＡ配列は、制限酵素マッピング及びＤＮＡ配列解析を
用いて確認される。正しいプラスミドを有する細菌細胞をマスターセルバンク及びワーキ
ングセルバンクとして保存することができる。
精製プラスミドＤＮＡは、種々の製剤を使用して注射用に調製することができる。それ
らのうち最も単純なものは、滅菌リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中での凍結乾燥ＤＮＡ
の再構成である。種々方法が記載されており、新技術が利用可能になり得る。本明細書に
記載のとおり、核酸は好都合にはカチオン性脂質と製剤化される。加えて、糖脂質、融合
性リポソーム、ペプチド及び保護性相互作用性非縮合性（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ，ｉｎｔ
ｅｒａｃｔｉｖｅ，ｎｏｎ−ｃｏｎｄｅｎｓｉｎｇ：ＰＩＮＣ）と総称される化合物を複
合体化してプラスミドＤＮＡを精製し、安定性、筋内分散、又は特定の臓器若しくは細胞
型への輸送などの変数に影響を与えることもできる。
標的細胞感作を、ミニ遺伝子によりコードされるＣＴＬエピトープの発現及びＭＨＣク
ラスＩ提示に関する機能アッセイとして用いることができる。プラスミドＤＮＡが、標準
的なＣＴＬクロム遊離アッセイの標的として好適な哺乳類細胞系に導入される。使用され
るトランスフェクション方法は最終的な製剤に依存する。「ネイキッド」ＤＮＡには電気
穿孔が使用されてもよく、一方、カチオン性脂質は直接的なインビトロトランスフェクシ
ョンを可能にする。緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）を発現するプラスミドをコトランスフ
ェクトして、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）を用いたトランスフェクト細胞のエンリッ
チメントを可能にし得る。これらの細胞は、次にクロム−５１標識され、エピトープ特異
的ＣＴＬ系の標的細胞として用いられる。５１ Ｃｒ遊離によって検出される細胞溶解が
、ミニ遺伝子によりコードされるＣＴＬエピトープのＭＨＣ提示が生じたことを示す。
生体内免疫原性は、ミニ遺伝子ＤＮＡ製剤の機能を試験する第２の手法である。適切な
ヒトＭＨＣ分子を発現するトランスジェニックマウスをＤＮＡ製剤で免疫する。用量及び
投与経路は製剤に依存する（例えばＰＢＳ中ＤＮＡにはＩＭ、脂質複合体化ＤＮＡにはＩ
Ｐ）。免疫化の２１日後、脾細胞を回収し、各被験エピトープをコードするペプチドの存
在下で１週間にわたり再刺激する。これらのエフェクター細胞（ＣＴＬ）を、ペプチドが
負荷されたクロム−５１標識標的細胞の細胞溶解に関して標準的な技法を用いてアッセイ
する。ミニ遺伝子によりコードされるエピトープに対応するペプチドのＭＨＣ負荷により
感作された標的細胞の溶解が、ＣＴＬの生体内誘導に関するＤＮＡワクチン機能を実証す
る。
ペプチドは、エキソビボでＣＴＬを誘発するためにも用いられ得る。得られたＣＴＬを
使用して、他の従来型の治療法に応答しないか又はペプチドワクチン治療手法に応答しな
い、それを必要とする患者の慢性腫瘍を治療することができる。特定の腫瘍抗原に対する
エキソビボＣＴＬ応答は、組織培養で患者のＣＴＬ前駆細胞（ＣＴＬｐ）を抗原提示細胞
（ＡＰＣ）供給源及び適切なペプチドと共にインキュベートすることにより誘導される。
適切なインキュベーション時間（典型的には１〜４週間）の間にＣＴＬｐが活性化され、
エフェクターＣＴＬに成熟して拡大した後、細胞が患者に注入し戻され、そこでそれらが
その特異的標的細胞（即ち、腫瘍細胞）を破壊する。特定の細胞傷害性Ｔ細胞の生成にイ
ンビトロ条件を最適化するため、刺激細胞の培養物は適切な無血清培地中に維持される。
活性させる細胞、例えば前駆ＣＤ８＋細胞と刺激細胞をインキュベートする前、刺激細
胞の表面上で発現するヒトクラスＩ分子に負荷された状態となるのに十分な分量の、ある
量の抗原ペプチドが刺激細胞培養物に加えられる。本発明では、ペプチドの十分な量とは
、ペプチドが負荷された約２００個、及び好ましくは２００個以上のヒトクラスＩ ＭＨ
Ｃ分子を各刺激細胞の表面上で発現させることが可能な量である。好ましくは、刺激細胞
は、＞２μｇ／ｍｌのペプチドとインキュベートされる。例えば、刺激細胞は、＞３、４
、５、１０、１５μｇ／ｍｌ、又はそれ以上のペプチドとインキュベートされる。
次に静止細胞又は前駆ＣＤ８＋細胞は、培養下で、ＣＤ８＋細胞を活性化するのに十分
な期間にわたり適切な刺激細胞と共にインキュベートされる。好ましくは、ＣＤ８＋細胞
は抗原特異的様式で活性化される。静止細胞又は前駆ＣＤ８＋（エフェクター）細胞と刺
激細胞との比は個体毎に異なり得るとともに、さらに、培養条件に対する個体のリンパ球
の従順さ並びに疾患状態の性質及び重症度又は記載の範囲内の治療様式が用いられる他の
条件などの変数に依存し得る。しかしながら、好ましくは、リンパ球：刺激細胞比は約３
０：１〜３００：１の範囲である。エフェクター／刺激培養物は、治療上使用可能な又は
有効な数のＣＤ８＋細胞を刺激するのに必要な時間にわたり維持され得る。
インビトロでのＣＴＬ誘導には、ＡＰＣ上の対立遺伝子特異的ＭＨＣクラスＩ分子に結
合しているペプチドの特異的認識が必要である。ＣＴＬの、特に一次免疫応答における刺
激には、ＡＰＣ当たりの特異的ＭＨＣ／ペプチド複合体の数が決定的に重要である。細胞
当たりのペプチド／ＭＨＣ複合体は少量であっても、ＣＴＬによる溶解を受け易い細胞に
したり、又は二次ＣＴＬ応答を刺激したりするには十分であるが、一次応答中のＣＴＬ前
駆体（ｐＣＴＬ）の活性化を成功させるには、大幅に多い数のＭＨＣ／ペプチド複合体が
必要である。細胞上の空の主要組織適合性複合体分子にペプチドを負荷することにより、
一次細胞傷害性Ｔリンパ球応答の誘導が可能となる。
ヒトＭＨＣ対立遺伝子毎に変異細胞系が存在するわけではないため、ＡＰＣの表面から
内因性ＭＨＣ関連ペプチドを取り除き、次に得られた空のＭＨＣ分子に目的の免疫原性ペ
プチドを負荷する技法を用いることが有利である。形質転換されていない（非腫瘍形成性
の）非感染細胞、好ましくは患者の自己細胞をＡＰＣとして使用することが、エキソビボ
ＣＴＬ療法の開発に向けたＣＴＬ誘導プロトコルの設計に望ましい。本願は、ＡＰＣの表
面から内因性ＭＨＣ関連ペプチドをストリッピングし、続いて所望のペプチドを負荷する
方法を開示する。
安定したＭＨＣクラスＩ分子は、以下のエレメントで形成される三量体複合体である：
１）通常８〜１０残基のペプチド、２）そのａｌ及びａ２ドメインにペプチド結合部位を
有する膜貫通重鎖多型タンパク質鎖、及び３）非共有結合的に会合した非多型軽鎖、ｐ２
ミクログロブリン（ｐ２ｍｉｃｒｏｇｌｏｂｕｉｉｎ）。複合体から結合したペプチドを
取り除き及び／又はｐ２ミクログロブリンを解離させるとＭＨＣクラスＩ分子が非機能性
になって不安定化し、急速な分解がもたらされる。ＰＢＭＣから単離される全てのＭＨＣ
クラスＩ分子が、それらに結合する内因性ペプチドを有する。従って、第１のステップは
、ＡＰＣ上のＭＨＣクラスＩ分子に結合する全ての内因性ペプチドを、その分解を引き起
こすことなく取り除くことであり、その後それらに外来性ペプチドを加えることができる
。
ＭＨＣクラスＩ分子から結合したペプチドを取り除く２つの可能な方法として、培養温
度を３７℃から２６℃に一晩下げてｐ２ミクログロブリンを不安定化させること、及び弱
酸処理を用いて細胞から内因性ペプチドをストリッピングすることが挙げられる。これら
の方法により、それまで結合していたペプチドが細胞外環境に遊離し、新しい外来性ペプ
チドが空のクラスＩ分子に結合することが可能になる。低温インキュベーション方法は、
外来性ペプチドをＭＨＣ複合体に効率的に結合させることが可能であるが、２６℃で一晩
インキュベートする必要があり、これが細胞の代謝速度を減速させ得る。また、ＭＨＣ分
子を能動的に合成しない細胞（例えば、静止ＰＢＭＣ）は、低温手順によっては多量の空
の表面ＭＨＣ分子を生じない可能性もある。
苛酷な酸ストリッピングには、トリフルオロ酢酸、ｐＨ２によるペプチドの抽出、又は
イムノアフィニティー精製クラスＩ−ペプチド複合体の酸変性が関わる。ＡＰＣのバイア
ビリティー及び抗原提示にとって決定的に重要な最適な代謝状態を維持しながら内因性ペ
プチドを取り除くことが重要であるため、これらの方法はＣＴＬ誘導には実現不可能であ
る。グリシン又はクエン酸リン酸緩衝液などのｐＨ３の弱酸性溶液が、内因性ペプチドの
同定及び腫瘍関連Ｔ細胞エピトープの同定に用いられている。この処理は、ＭＨＣクラス
Ｉ分子のみが不安定化する（及び関連ペプチドが遊離する）一方、ＭＨＣクラスＩＩ分子
を含め、他の表面抗原はインタクトなままである点で特に有効である。最も重要なことに
、弱酸性溶液による細胞の処理は細胞のバイアビリティー又は代謝状態に影響を及ぼさな
い。内因性ペプチドのストリッピングは４℃、２分間で行われ、且つＡＰＣは適切なペプ
チドが負荷された後直ちにその機能を果たすことのできる状態にあるため、弱酸処理は迅
速である。この技法は、本明細書では、一次抗原特異的ＣＴＬを生じさせるペプチド特異
的ＡＰＣの作製に利用される。得られるＡＰＣは、ペプチド特異的ＣＤ８＋ ＣＴＬの誘
導において効率が良い。
活性化ＣＤ８＋細胞は、種々の公知の方法の一つを用いて刺激細胞と効果的に分離し得
る。例えば、刺激細胞、刺激細胞に負荷されたペプチド、又はＣＤ８＋細胞（又はそのセ
グメント）に特異的なモノクローナル抗体を利用して、その適切な相補リガンドに結合さ
せ得る。次に抗体タグ標識分子を適切な手段、例えば周知されている免疫沈降又はイムノ
アッセイ方法で刺激エフェクター細胞混合物から抽出し得る。
活性化ＣＤ８＋細胞の細胞傷害性の有効量は、インビトロ使用とインビボ使用との間で
、並びにこれらのキラー細胞の最終的な標的である細胞の量及びタイプによって異なり得
る。量はまた、患者の状態に応じても異なり、専門家によりあらゆる適切な要因を考慮し
て決定されなければならない。しかしながら、好ましくは、マウスで使用される約５×１
０６〜５×１０７細胞と比較して、成人ヒトに対して約１×１０６〜約１×１０１２、よ
り好ましくは約１×１０８〜約１×１０１１、さらにより好ましくは約１×１０９〜約１
×１０１０の活性化ＣＤ８＋細胞が利用される。
好ましくは、本明細書で考察したとおり、活性化ＣＤ８＋細胞は、治療しようとする個
体にＣＤ８＋細胞を投与する前に細胞培養物から回収される。しかしながら、他の現行の
提案される治療様式とは異なり、本方法は、非腫瘍形成性の細胞培養系を使用する点に留
意することが重要である。従って、刺激細胞及び活性化ＣＤ８＋細胞の完全な分離が実現
される場合、少数の刺激細胞の投与に関連することが知られる固有の危険性はなく、一方
、哺乳類腫瘍促進細胞の投与は極めて危険であり得る。
細胞成分を再導入する方法は当該技術分野において公知であり、Ｈｏｎｓｉｋらに対す
る米国特許第４，８４４，８９３号明細書及びＲｏｓｅｎｂｅｒｇに対する米国特許第４
，６９０，９１５号明細書に例示されるような手順が挙げられる。例えば、静脈内注入に
よる活性化ＣＤ８＋細胞の投与が適切である。
本発明の実施には、特に指示されない限り、分子生物学（組換え技術を含む）、微生物
学、細胞生物学、生化学及び免疫学の従来技法を使用し、これらは十分に当業者の範囲内
である。かかる技法は、“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏ
ｒｙ Ｍａｎｕａｌ”，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｓａｍｂｒｏｏｋ，１９８９）
；“Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｇａｉｔ，１９８４）；
“Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ”（Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，１９８７）；“Ｍｅ
ｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ” “Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉ
ｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”（Ｗｅｉ，１９９６）；“Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓ
ｆｅｒ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ”（Ｍｉｌｌｅｒ
ａｎｄ Ｃａｌｏｓ，１９８７）；“Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏ
ｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ”（Ａｕｓｕｂｅｌ，１９８７）；“ＰＣＲ：Ｔｈｅ
Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ”，（Ｍｕｌｌｉｓ，１９９４）
；“Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”（Ｃｏｌｉｇ
ａｎ，１９９１）などの文献中に詳しく説明されている。これらの技法は本発明のポリヌ
クレオチド及びポリペプチドの産生に適用可能であり、従って、本発明の作製及び実施に
おいて考慮され得る。詳細な実施形態に特に有用な技法を次節で考察する。
治療法
本発明は、本発明の複数のネオ抗原ペプチド若しくは組成物を対象に投与することによ
って、対象において新生物／腫瘍特異的免疫応答を誘導する方法、新生物／腫瘍に対する
ワクチンを接種する方法、対象における癌の症状を治療及び／又は軽減する方法を提供す
る。
本発明によれば、本明細書に記載される新生物ワクチン又は免疫原性組成物は、癌であ
る、又は癌の発症リスクがあると診断された患者に用いられ得る。
本発明の特許請求された組み合わせを、ＣＴＬ応答を誘発するのに十分な量で投与する
。
追加の療法
本明細書に記載されている腫瘍特異的ネオ抗原ペプチド及び医薬組成物を、別の薬剤（
例えば治療薬）との併用療法で投与することもできる。特定の実施形態において、この追
加の薬剤は化学療法剤、抗血管新生剤、及び免疫抑制を低下させる薬剤であり得るが、こ
れらに限定されない。
新生物ワクチン又は免疫原性組成物を、追加の薬剤の投与前に、投与中に又は投与後に
投与することができる。複数の実施形態において、この新生物ワクチン又は免疫原性組成
物を、追加の薬剤の最初の投与前に投与する。他の実施形態において、この新生物ワクチ
ン又は免疫原性組成物を、追加の治療剤の最初の投与後（例えば、１、２、３、４、５、
６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４日又は更なる日後）に投与する。複数の
実施形態において、この新生物ワクチン又は免疫原性組成物を、追加の治療剤の最初の投
与と同時に投与する。
この治療剤は、例えば、化学療法剤若しくは生物学的療法剤、放射線照射又は免疫療法
である。特定の癌に任意の適切な治療的処置を投与することができる。化学療法剤及び生
物学的療法剤の例として、下記が挙げられるがこれらに限定されない：血管新生阻害剤、
例えばヒドロキシアンギオスタチンＫ１−３、ＤＬ−α−ジフルオロメチル−オルニチン
、エンドスタチン、フマギリン、ゲニステイン、ミノサイクリン、スタウロスポリン及び
サリドマイド；ＤＮＡ干渉物質／架橋剤、例えばブレオマイシン、カルボプラチン、カル
ムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、ｃｉｓ−ジアンミン白金（ＩＩ）ジク
ロリド（シスプラチン）、メルファラン、ミトキサントロン及びオキサリプラチン；ＤＮ
Ａ合成阻害剤、例えば（±）−アメトプテリン（メトトレキサート）、３−アミノ−１，
２，４−ベンゾトリアジン１，４−ジオキシド、アミノプテリン、シトシンβ−Ｄ−アラ
ビノフラノシド、５−フルオロ−５’−デオキシウリジン、５−フルオロウラシル、ガン
シクロビル、ヒドロキシ尿素及びマイトマイシンＣ；ＤＮＡ−ＲＮＡ転写調節剤、例えば
アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ホモハリントニン及びイダルビ
シン；酵素阻害剤、例えばＳ（＋）−カンプトテシン、クルクミン、（−）−デグエリン
、５，６−ジクロロベンズイミダゾール１−β−Ｄ−リボフラノシド、エトポシド、ホル
メスタン、フォストリエシン、ヒスピジン、２−イミノ−１−イミダゾリ−ジン酢酸（シ
クロクレアチン）、メビノリン、トリコスタチンＡ、チロホスチンＡＧ３４及びチロホス
チンＡＧ８７９；遺伝子調節剤、例えば５−アザ−２’−デオキシシチジン、５−アザシ
チジン、コレカルシフェロール（ビタミンＤ３）、４−ヒドロキシタモキシフェン、メラ
トニン、ミフェプリストン、ラロキシフェン、オールトランス−レチナール（ビタミンＡ
アルデヒド）、レチノイン酸オールトランス（ビタミンＡ酸）、９−ｃｉｓ−レチノイン
酸、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、レチノール（ビタミンＡ）、タモキシフェン及びトロ
グリタゾン；微小管重合阻害剤、例えばコルヒチン、ドセタキセル、ドラスタチン１５、
ノコダゾール、パクリタキセル、ポドフィロトキシン、リゾキシン、ビンブラスチン、ビ
ンクリスチン、ビンデシン及びビノレルビン（ナベルビン）；並びに未分類の治療剤、例
えば１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−アミノ−１，８
−ナフタルイミド、アピゲニン、ブレフェルジンＡ、シメチジン、ジクロロメチレン−ジ
ホスホン酸、リュープロリド（リュープロレリン）、黄体形成ホルモン放出ホルモン、ピ
フィスリン−α、ラパマイシン、性ホルモン結合グロブリン、タプシガルジン及び尿トリ
プシン阻害剤断片（ビクニン）。この治療剤は、アルトレタミン、アミホスチン、アスパ
ラギナーゼ、カペシタビン、クラドリビン、シサプリド、シタラビン、ダカルバジン（Ｄ
ＴＩＣ）、ダクチノマイシン、ドロナビノール、エポエチンアルファ、フィルグラスチム
、フルダラビン、ゲムシタビン、グラニセトロン、イホスファミド、イリノテカン、ラン
ソプラゾール、レバミソール、ロイコボリン、メゲストロール、メスナ、メトクロプラミ
ド、ミトタン、オメプラゾール、オンダンセトロン、ピロカルピン、プロクロロペラジン
（ｐｒｏｃｈｌｏｒｏｐｅｒａｚｉｎｅ）又は塩酸トポテカンであることができる。この
治療剤は、モノクローナル抗体又は小分子であることができ、例えばリツキシマブ（Ｒｉ
ｔｕｘａｎ（登録商標））、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、ベバシズ
マブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、
パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））及びトラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉ
ｎ（登録商標））、ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標））、メシル酸イマチ
ニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、
ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、ビスモデギブ（Ｅｒｉｖｅｄｇｅ（商標）
）、９０Ｙ−イブリツモマブチウキセタン、１３１Ｉ−トシツモマブ、アド−トラスツズ
マブエムタンシン、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊ
ｅｔａ（商標））、アド−トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ（商標））、レ
ゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ（登録商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標
））、デノスマブ（Ｘｇｅｖａ（登録商標））、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商
標））、パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））、アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（
登録商標））、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標））、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎ
ａ（登録商標））、ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（登録商標））、オファツムマブ（Ａｒ
ｚｅｒｒａ（登録商標））、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（商標））、イブルチニブ（
Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（商標））、イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標））、クリゾ
チニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））
、アファチニブジマレイン酸塩（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（登録商標））、セリチニブ（ＬＤＫ
３７８／Ｚｙｋａｄｉａ）、トシツモマブ及び１３１Ｉ−トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（
登録商標））、イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、ブレンツ
キシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（
登録商標））、シルツキシマブ（Ｓｙｌｖａｎｔ（商標））、トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎ
ｉｓｔ（登録商標））、ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ（登録商標））、ペンブロリ
ズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録
商標））、ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（商標））、カボザンチニブ（Ｃｏｍｅｔｒｉ
ｑ（商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標））であることができる。任
意選択で、この治療剤はネオ抗原である。この治療剤は、サイトカイン、例えばインター
フェロン（ＩＮＦ）、インターロイキン（ＩＬ）又は造血成長因子であることができる。
この治療剤は、ＩＮＦ−アルファ、ＩＬ−２、アルデスロイキン、ＩＬ−２、エリスロポ
エチン、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）又は顆粒球コロニー
刺激因子であることができる。この治療剤は標的療法であることができ、例えばトレミフ
ェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商
標））、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、エキセメスタン（Ａｒｏ
ｍａｓｉｎ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））、ｚｉｖ−アフ
リベルセプト（Ｚａｌｔｒａｐ（登録商標））、アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（
登録商標））、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標））、トレチノイン（Ｖｅｓ
ａｎｏｉｄ（登録商標））、デニロイキンジフチトクス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））、ボ
リノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））、ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商
標））、ベキサロテン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））、プララトレキサート（Ｆｏ
ｌｏｔｙｎ（登録商標））、レナリオマイド（ｌｅｎａｌｉｏｍｉｄｅ）（Ｒｅｖｌｉｍ
ｉｄ（登録商標））、ベリノスタット（Ｂｅｌｅｏｄａｑ（商標））、レナリオマイド（
Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））、ポマリドマイド（Ｐｏｍａｌｙｓｔ（登録商標））、
カバジタキセル（Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標））、エンザルタミド（Ｘｔａｎｄｉ（登録
商標））、酢酸アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ（登録商標））、塩化ラジウム２２３（Ｘｏ
ｆｉｇｏ（登録商標））又はエベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標））であること
ができる。加えて、この治療薬はエピジェネティック標的薬であることができ、例えばＨ
ＤＡＣ阻害剤、キナーゼ阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストンデメ
チラーゼ阻害剤又はヒストンメチル化阻害剤であることができる。このエピジェネティッ
ク薬は、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ）、デシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ）、ボリノスタッ
ト（Ｚｏｌｉｎｚａ）、ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ）又はルキソリチニブ（Ｊａｋａ
ｆｉ）であることができる。前立腺癌の処置を目的として、抗ＣＴＬＡ−４を組み合わせ
ることができる好ましい化学療法剤はパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ）である。
特定の実施形態において、１つ以上の追加の薬剤は、１つ以上の抗グルココルチコイド
誘発性腫瘍壊死因子ファミリー受容体（ＧＩＴＲ）アゴニスト抗体である。ＧＩＴＲはＴ
リンパ球の共刺激分子であり、先天的な及び適応性の免疫系を調節し、様々な免疫応答及
び炎症プロセスに関与することが分かっている。ＧＩＴＲは、デキサメタゾンで処理した
マウスＴ細胞ハイブリドーマからクローニングされた後にＮｏｃｅｎｔｉｎｉ ｅｔ ａ
ｌ．により最初に説明された（Ｎｏｃｅｎｔｉｎｉ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ
Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９４：６２１６−６２２１．１９９７）。ＣＤ２８及びＣＴ
ＬＡ−４とは異なり、ＧＩＴＲは、未処理のＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞で非常に低い基
礎的発現を有する（Ｒｏｎｃｈｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３
４：６１３−６２２．２００４）。ＧＩＴＲ刺激がインビトロで免疫刺激効果を有し、且
つインビボで誘発された自己免疫を有するという観察により、この経路の引き金を引く抗
腫瘍効力の調査が促された。癌免疫療法のためのＣｔｌａ４及びＧｉｔｒの調節の概要を
、「癌の免疫学及び免疫療法（Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕ
ｎｏｔｈｅｒａｐｙ）」（Ａｖｏｇａｄｒｉ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃ
ｓ ｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ３４４．２０１
１）で見出すことができる。免疫抑制の緩和に寄与し得る他の薬剤として、ＢＴＬＡ、Ｌ
ＡＧ３、ＩＣＯＳ、ＰＤＬ１又はＫＩＲ等のＣＤ２８／ＣＤＬＡ４ Ｉｇスーパーファミ
リーの別のメンバーを標的とするチェックポイント阻害剤が挙げられる（Ｐａｇｅ ｅｔ
ａ，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ６５：２７（２０１４）
）。さらに追加の実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ＣＤ４０、ＯＸ４０、
ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、ＣＤ２７又はＴＩＭ−３等のＴＮＦＲスーパーファミリーのメン
バーを標的とする。いくつかの場合において、チェックポイント阻害剤のターゲティング
は、阻害抗体又は類似の分子により達成される。他の場合において、このターゲティング
は、標的に対するアゴニストにより達成され、このクラスの例として、刺激型標的ＯＸ４
０及びＧＩＴＲが挙げられる。
特定の実施形態において、１つ以上の追加の薬剤は、処置後に免疫原性を増加させると
いう点において相乗的である。一実施形態において、この追加の薬剤は、追加の治療剤又
は本明細書に記載されている併用療法の任意の成分のより低い用量に起因して、より低い
毒性及び／又はより低い不快感を可能にする。別の実施形態において、この追加の薬剤は
、本明細書に記載されている併用療法の有効性の増加に起因して、より長い寿命をもたら
す。患者の免疫応答を増強する化学療法的処置が概説されている（Ｚｉｔｖｏｇｅｌ ｅ
ｔ ａｌ．，「癌化学療法の免疫学的側面（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ａｓｐｅｃｔ
ｓ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）」．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎ
ｏｌ．２００８ Ｊａｎ；８（１）：５９−７３）。加えて、化学療法剤を、ワクチンに
特異的なＴ細胞応答を阻害することなく免疫療法と共に安全に投与することができる（Ｐ
ｅｒｅｚ ｅｔ ａｌ．，「抗がんペプチドワクチンの新時代（Ａ ｎｅｗ ｅｒａ ｉ
ｎ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｐｅｐｔｉｄｅ ｖａｃｃｉｎｅｓ）」．Ｃａｎｃｅｒ Ｍ
ａｙ ２０１０）。一実施形態において、追加の薬剤を投与して、本明細書に記載されて
いる療法の有効性を高める。一実施形態において、追加の薬剤は化学療法処置である。一
実施形態において、低用量の化学療法は遅延型過敏症（ＤＴＨ）応答を増強する。一実施
形態において、化学療法剤は調節性Ｔ細胞を標的とする。一実施形態において、シクロホ
スファミドは治療剤である。一実施形態において、シクロホスファミドをワクチン接種の
前に投与する。一実施形態において、シクロホスファミドをワクチン接種の前に単回用量
で投与する（Ｗａｌｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，「単一用量のシクロホスファミド後の癌ワク
チンＩＭＡ９０１に対するマルチペプチド免疫応答はより長い患者の生存と関連する（Ｍ
ｕｌｔｉｐｅｐｔｉｄｅ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｃａｎｃｅｒ ｖａ
ｃｃｉｎｅ ＩＭＡ９０１ ａｆｔｅｒ ｓｉｎｇｌｅ−ｄｏｓｅ ｃｙｃｌｏｐｈｏｓ
ｐｈａｍｉｄｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｌｏｎｇｅｒ ｐａｔｉｅｎｔ ｓ
ｕｒｖｉｖａｌ）」．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；１８：８ ２０１２）。別の実
施形態において、シクロホスファミドを、１日用量を１ヵ月にわたり投与する規則正しい
プログラムに従って投与する（Ｇｈｉｒｉｎｇｈｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，「メトロノー
ムシクロホスファミドレジメンはＣＤ４＋ＣＤ２５＋調節性Ｔ細胞を選択的に枯渇させ、
末期癌患者のＴ及びＮＫエフェクター機能を回復させる（Ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃ ｃｙｃ
ｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ ｒｅｇｉｍｅｎ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ ｄｅｐｌｅｔ
ｅｓ ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｒｅｓｔ
ｏｒｅｓ Ｔ ａｎｄ ＮＫ ｅｆｆｅｃｔｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｅｎｄ
ｓｔａｇｅ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ）」．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉ
ｍｍｕｎｏｔｈｅｒ ２００７ ５６：６４１−６４８）。別の実施形態において、ワク
チン接種の前にタキサンを投与して、Ｔ細胞及びＮＫ細胞の機能を増強する（Ｚｉｔｖｏ
ｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，２００８）。別の実施形態において、低用量の化学療法剤を、本
明細書で説明されている治療と共に投与する。一実施形態において、化学療法剤はエスト
ラムスチンである。一実施形態において、癌はホルモン耐性前立腺癌である。個別化され
たクチン接種のみにより、進行型のホルモン不応性前立腺癌患者の８．７％では血清前立
腺特異的抗原（ＰＳＡ）の≧５０％の減少が見られたが、そのような減少は、個別化され
たワクチン接種が低用量のエストラムスチンと組み合わされた場合に患者の５４％で見ら
れた（Ｉｔｏｈ ｅｔ ａｌ．，「個別化されたペプチドワクチン：癌の新規の治療法（
Ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｖａｃｃｉｎｅｓ：Ａ ｎｅｗ ｔｈｅｒ
ａｐｅｕｔｉｃ ｍｏｄａｌｉｔｙ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ）」．Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ
２００６；９７：９７０−９７６）。別の実施形態において、グルココルチコイドを、
本明細書に記載されている療法と共に又はこの治療の前に投与する（Ｚｉｔｖｏｇｅｌ
ｅｔ ａｌ．，２００８）。別の実施形態において、グルココルチコイドを、本明細書に
記載されている療法の後に投与する。別の実施形態において、ゲムシタビンを、本明細書
に記載されている療法の前に、同時に又は後に投与して、腫瘍特異的ＣＴＬ前駆体の頻度
を高める（Ｚｉｔｖｏｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，２００８）。別の実施形態において、ペプ
チドベースのワクチンと共に相乗効果が見られたことから、５−フルオロウラシルを、本
明細書に記載されている療法と共に投与する（Ｚｉｔｖｏｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，２００
８）。別の実施形態において、Ｂｒａｆの阻害剤（例えばベムラフェニブ）を追加の薬剤
として使用する。Ｂｒａｆ阻害は、メラノーマ抗原発現及びＴ細胞浸潤物の増加並びに処
置された患者の腫瘍中での免疫抑制サイトカインの減少と関連することが分かっている（
Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，「ＢＲＡＦ阻害は、転移性メラノーマの患者におけ
るメラノーマ抗原発現の増強及びより好ましい腫瘍微小環境と関連する（ＢＲＡＦ ｉｎ
ｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｍｅｌ
ａｎｏｍａ ａｎｔｉｇｅｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ａ ｍｏｒｅ ｆａｖｏ
ｒａｂｌｅ ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ
ｗｉｔｈ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｍｅｌａｎｏｍａ）」．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓ．２０１３；１９：１２２５−１２３１）。別の実施形態において、チロシンキナ
ーゼの阻害剤を追加の薬剤として使用する。一実施形態において、このチロシンキナーゼ
阻害剤を、本明細書に記載されている療法によるワクチン接種の前に使用する。一実施形
態において、このチロシンキナーゼ阻害剤を、本明細書に記載されている療法と同時に使
用する。別の実施形態において、このチロシンキナーゼ阻害剤を使用して、より免疫許容
的な環境を作る。別の実施形態において、このチロシンキナーゼ阻害剤はスニチニブ又は
イマチニブメシレートである。スニチニブ及び組換えワクチンの連続した毎日の投与によ
る逐次投与により良好な転帰が達成され得ることが既に分かっている（Ｆａｒｓａｃｉ
ｅｔ ａｌ．，「宿主免疫応答要素に対するスニチニブの投与スケジュールの結果及びワ
クチン併用療法（Ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｆ ｄｏｓｅ ｓｃｈｅｄｕｌｉｎｇ ｏ
ｆ ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ ｏｎ ｈｏｓｔ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｌｅｍ
ｅｎｔｓ ａｎｄ ｖａｃｃｉｎｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）」．Ｉ
ｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ；１３０：１９４８−１９５９）。スニチニブはまた、５０ｍｇ
／日の１日用量を使用して１型免疫抑制を逆転することも分かっている（Ｆｉｎｋｅ ｅ
ｔ ａｌ．，「スニチニブは、腎細胞癌患者において１型免疫抑制を逆転し、Ｔ調節性細
胞を減少させる（Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ Ｒｅｖｅｒｓｅｓ Ｔｙｐｅ−１ Ｉｍｍｕｎｅ
Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｄｅｃｒｅａｓｅｓ Ｔ−Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ
Ｃｅｌｌｓ ｉｎ Ｒｅｎａｌ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ Ｐａｔｉｅｎｔｓ）」
．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００８；１４（２０））。別の実施形態において
、標的療法を、本明細書に記載されている療法と組み合わせて投与する。標的療法の用量
は既に説明されている（Ａｌｖａｒｅｚ，「進行型乳癌の治療の現在及び将来の進化（Ｐ
ｒｅｓｅｎｔ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ａｄｖａｎｃｅｄ
ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ）」．Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅ
ｓｅａｒｃｈ ２０１０，１２（Ｓｕｐｐｌ ２）：Ｓ１）。別の実施形態において、テ
モゾロミドを、本明細書に記載されている療法と共に投与する。一実施形態において、テ
モゾロミドを、本明細書に記載されている療法との併用療法で４週毎に５日にわたり２０
０ｍｇ／日で投与する。同様の戦略の結果は毒性が低いことが分かっている（Ｋｙｔｅ
ｅｔ ａｌ．，「テモゾロミドと組み合わされたテロメラーゼペプチドワクチン接種：第
ＩＶステージの黒色腫患者での臨床試験（Ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｖａ
ｃｃｉｎａｔｉｏｎ Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ Ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ：Ａ Ｃ
ｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ ｉｎ Ｓｔａｇｅ ＩＶ Ｍｅｌａｎｏｍａ Ｐａｔｉｅ
ｎｔｓ）」．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ；１７（１３）２０１１）。別の実施形態
において、この療法を、リンパ球減少症を引き起こす追加の治療剤と共に投与する。一実
施形態において、この追加の薬剤はテモゾロミドである。免疫応答は、この条件下でも依
然として誘発され得る（Ｓａｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，「より大きな化学療法誘発型リ
ンパ球減少症は、神経膠芽腫の患者において、ＥＧＦＲｖＩＩＩ発現腫瘍細胞を除去する
腫瘍特異的免疫応答を増強する（Ｇｒｅａｔｅｒ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ−ｉｎｄｕ
ｃｅｄ ｌｙｍｐｈｏｐｅｎｉａ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｕｍｏｒ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ
ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｈａｔ ｅｌｉｍｉｎａｔｅ ＥＧＦＲｖＩＩＩ
−ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ
ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ）」．Ｎｅｕｒｏ−Ｏｎｃｏｌｏｇｙ １３（３）：３２４
−３３３，２０１１）。
それを必要としている患者は、腫瘍特異的ペプチドの混合物による一連のプライミング
ワクチン接種を受け得る。加えて、４週間の期間にわたるプライミングの後、維持期の間
に２回のブーストが続き得る。ワクチン接種は全て皮下送達される。ワクチン又は免疫原
性組成物は、患者における安全性、忍容性、免疫応答及び臨床効果に関して、並びにワク
チン又は免疫原性組成物の作製及び適切な時間フレーム内におけるワクチン接種開始の成
功の実現可能性に関して評価され得る。第１コホートは５人の患者からなってもよく、安
全性が十分に実証された後、１０人の患者のさらなるコホートが登録され得る。ペプチド
特異的Ｔ細胞応答に関して末梢血が広範にモニタされ、疾患再発を評価するため患者は最
長２年間にわたり追跡される。
標準治療と調和する併用療法の管理
別の態様では、本明細書に記載されている療法は、それを必要としている患者のために
処置される癌の標準治療に関する及びこの標準治療内の併用療法を投与するための適切な
ポイントを選択することを提供する。本明細書に記載されている研究は、この併用療法が
、手術、放射線照射又は化学療法を含む標準治療内であっても効果的に投与され得ること
を示す。最も一般的な癌の標準治療を、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔ
ｕｔｅのウェブサイト（ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｃａｎｃｅｒｔｏｐｉｃｓ）で
見ることができる。この標準治療は、特定のタイプの疾患に対する適切な処置として医療
専門家により受け入れられており且つ医療従事者により広く使用されている現在の処置で
ある。標準治療はまた、ベストプラクティス、標準的医療及び標準療法とも呼ばれる。癌
の標準治療として、一般には、手術、リンパ節切除、放射線照射、化学療法、標的療法、
腫瘍を標的とする抗体、及び免疫療法が挙げられる。免疫療法として、チェックポイント
ブロッカー（ＣＢＰ）、キメラ抗体受容体（ＣＡＲ）、及び養子Ｔ細胞療法を挙げること
ができる。本明細書に記載されている併用療法を標準治療に組み込むことができる。本明
細書に記載されている併用療法は、医療の進歩により標準治療が変更された場合にも投与
され得る。
本明細書に記載されている併用療法の組込みは、免疫系を活性化し得る標準治療での処
置工程に依存し得る。併用療法と相乗的に活性化して機能することができる処置工程は本
明細書に記載されている。この療法を、免疫系を活性化する処置と同時に又は後に有利に
投与することができる。
本明細書に記載されている併用療法の組込みは、免疫系を抑制する標準治療の処置工程
に依存し得る。そのような処置工程は、照射、高用量のアルキル化剤及び／又はメトトレ
キサート、ステロイド（例えばグルコステロイド（ｇｌｕｃｏｓｔｅｒｏｉｄ））、例え
ばリンパ節を切除するための手術、メシル酸イマチニブ、高用量のＴＮＦ、並びにタキサ
ンを含み得る（Ｚｉｔｖｏｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，２００８）。この併用療法を、そのよ
うな工程の前に投与してもよいし後に投与してもよい。
一実施形態において、この併用療法を骨髄移植及び末梢血幹細胞移植の後に投与するこ
とができる。骨髄移植及び末梢血幹細胞移植は、高用量の化学療法及び／又は高線量の放
射線療法により破壊された幹細胞を回復させる処置である。高用量の抗癌剤及び／又は高
線量の放射線による処置の後、採取しておいた幹細胞を患者に移し、この幹細胞が骨髄に
移動して新たな血液細胞を作り始める。「ミニ移植」は、毒性の低い低用量の化学療法及
び／又は低線量の放射線を使用して患者の移植を準備する。「タンデム移植」は、高用量
の化学療法と幹細胞移植との２つの逐次的な経過を伴う。自家移植では、患者に、この患
者自身の幹細胞を移す。同系移植では、患者に、この患者の一卵性双生児の幹細胞を移す
。同種異系移植では、患者に、この患者の兄弟、姉妹又は親の幹細胞を移す。患者と血縁
関係にない人（非血縁ドナー）も使用することができる。ある種の白血病では、同種異系
のＢＭＴ及びＰＢＳＣＴの後に生じる移植片対腫瘍（ＧＶＴ）効果が、処置の有効性に極
めて重要である。ＧＶＴは、ドナー由来の白血球（移植片）が、化学療法及び／又は放射
線療法の後に患者の体内に残る癌細胞（腫瘍）を外来性と同定してこの癌細胞を攻撃する
場合に生じる。本明細書に記載されている併用療法による免疫療法は、移植後にワクチン
接種することにより、これを利用することができる。加えて、移植された細胞には、移植
前に、本明細書に記載されている併用療法のネオ抗原が提示され得る。
一実施形態において、この併用療法を、手術を必要とする癌を有する、それを必要とし
ている患者に投与する。一実施形態において、本明細書に記載されている併用療法を、標
準治療が一次手術とそれに続く可能性のある微小転移を除去するための処置とである癌（
例えば乳癌）において、それを必要としている患者に投与する。乳癌は通常、この癌のス
テージ及び悪性度に基づいて、手術、放射線療法、化学療法及びホルモン療法の様々な組
み合わせにより処置される。乳癌に対するアジュバント療法は、長期生存の可能性を増加
させるための一次療法の後に行なわれる任意の処置である。ネオアジュバント療法は、一
次療法の前に行なわれる処置である。乳癌に対するアジュバント療法は、長期にわたる無
疾患の生存の可能性を増加させるための一次療法の後に行なわれる任意の処置である。一
次療法は、癌を低減するために又は除去するために使用される主要な処置である。乳癌に
対する一次療法には通常、手術、乳房切除術（乳房の切除）又は腫瘤摘出術（腫瘍及びこ
の腫瘍の周囲の小量の正常組織を切除するための手術；乳房温存手術の一種）が含まれる
。いずれの種類の手術の間でも、癌細胞がリンパ系に広がっているかどうかを確かめるた
めに１つ以上の隣接リンパ節も切除される。女性が乳房温存手術を受ける場合、一次療法
には放射線療法がほぼ常に含まれる。早期乳癌であっても、細胞は原発腫瘍から抜け出し
て身体の他の部分に広がり得る（転移し得る）。従って、医師は、撮像又は臨床検査によ
り検出することができなかったとしても、広がっている可能性があるあらゆる癌細胞を死
滅させるためにアジュバント療法を行なう。
一実施形態において、この併用療法を、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）に対する標準治療
と調和して投与する。この乳癌タイプに対する標準療法は下記である：
１．タモキシフェンを伴う又は伴わない乳房温存手術及び放射線療法。
２．タモキシフェンを伴う又は伴わない全乳房切除術。
３．放射線療法を伴わない乳房温存手術。
この併用療法を乳房温存手術又は全乳房切除術の前に投与して、手術前に腫瘍を小さく
することができる。別の実施形態において、この併用療法を、アジュバント療法として投
与して、残存するあらゆる癌細胞を除去することができる。
別の実施形態において、ステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩＡ及び手術可能なＩＩＩＣの乳癌と
診断されている患者を、本明細書で記載されている併用療法で処置する。この乳癌タイプ
に対する標準治療は下記である：
１．局所的−局部的処置：
・ 乳房温存療法（腫瘤摘出術、乳房放射線照射、及び腋窩の外科的病期判定）。
・ 乳房再建術を伴う又は伴わない非定型的乳房切除術（レベル１〜ＩＩの腋窩郭清を
伴う全乳房の除去）。
・ センチネルリンパ節生検。
２．腋窩リンパ節陽性腫瘍における乳房切除術後のアジュバント放射線療法：
・ １〜３つのリンパ節の場合：局部放射線（鎖骨下／鎖骨上のリンパ節、内胸リンパ
節、腋窩リンパ節、及び胸壁）の不明な役割。
・ ４つ超のリンパ節又は節外性病変の場合：局部的放射線療法が推奨される。
３．アジュバント全身療法。
一実施形態において、この併用療法をネオアジュバント療法として投与して、腫瘍を小
さくする。別の実施形態において、この併用をアジュバント全身療法として投与する。
別の実施形態において、手術不可能なステージＩＩＩＢ若しくはＩＩＩＣ又は炎症性乳
癌と診断された患者を、本明細書に記載されている併用療法で処置する。この乳癌に対す
る標準治療は下記である：
１．治癒目的で投与される集学的治療が、臨床ステージＩＩＩＢの疾患の患者に対する
標準治療である。
２．初期の手術は概して、組織診断、エストロゲン受容体（ＥＲ）及びプロゲステロン
受容体（ＰＲ）レベル、並びにヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）の過剰発
現の決定を可能にする生検に限定される。アントラサイクリンをベースとする化学療法及
び／又はタキサンをベースとする療法による初期の処置が標準である。ネオアジュバント
化学療法に応答する患者の場合、局所療法は、腋窩リンパ節郭清を伴う全乳房切除術と、
それに続く胸壁及び局部リンパ管に対する術後放射線療法とからなり得る。ネオアジュバ
ント化学療法に対して良好な部分寛解又は完全寛解を得る患者では、乳房温存手術を検討
することができる。その後の全身療法は、さらなる化学療法からなり得る。腫瘍がＥＲ陽
性又は不明である患者に対しては、ホルモン療法を投与するべきである。全ての患者を、
集学的レジメン（ｍｕｌｔｉｍｏｄａｌｉｔｙ ｒｅｇｉｍｅｎ）の様々な構成要素を投
与する最適な様式を評価するための臨床試験の候補と見なすべきである。
一実施形態において、この併用療法を、集学的レジメンの様々な構成要素の一部として
投与する。別の実施形態において、この併用療法を、集学的レジメンの前、同時又は後に
投与する。別の実施形態において、この併用療法を、治療法間の相乗効果に基づいて投与
する。別の実施形態において、この併用療法を、アントラサイクリンをベースとする化学
療法及び／又はタキサンをベースとする療法による処置後に投与する（Ｚｉｔｖｏｇｅｌ
ｅｔ ａｌ．，２００８）。この併用療法を投与した後の処置は、エフェクターＴ細胞
の分裂に負の影響を及ぼし得る。この併用療法を放射線照射後に投与してもよい。
別の実施形態において、本明細書に記載されている併用療法を、標準治療が主に手術で
はなく主に全身処置をベースとする癌（例えば慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ））の処置で
使用する。
別の実施形態において、ステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの慢性リンパ性白血病と診
断された患者を、本明細書に記載されている併用療法で処置する。この癌タイプに対する
標準治療は下記である：
１．無症候性の又は罹患が最小限である患者における観察
２．リツキシマブ
３．オファツムマブ（ｏｆａｔｕｍｏｍａｂ）
４．コルチコステロイドを伴う又は伴わない経口アルキル化剤
５．フルダラビン、２−クロロデオキシアデノシン又はペントスタチン
６．ベンダムスチン
７．レナリドマイド
８．併用化学療法。
併用化学療法レジメンには下記が含まれる：
− フルダラビン＋シクロホスファミド＋リツキシマブ。
− ＣＬＢ−９７２１及びＣＬＢ−９０１１試験で見られるようなフルダラビン＋リツ
キシマブ。
− フルダラビン＋シクロホスファミド対フルダラビン＋シクロホスファミド＋リツキ
シマブ。
− 例えばＭＡＹＯ−ＭＣ０１８３試験で見られるようなペントスタチン＋シクロホス
ファミド＋リツキシマブ。
− オファツムマブ＋フルダラビン＋シクロホスファミド。
− ＣＶＰ：シクロホスファミド＋ビンクリスチン＋プレドニゾン。
− ＣＨＯＰ：シクロホスファミド＋ドキソルビシン＋ビンクリスチン＋プレドニゾン
。
− 例えばＥ２９９７試験［ＮＣＴ００００３７６４］及びＬＲＦ−ＣＬＬ４試験で見
られるようなフルダラビン＋シクロホスファミド対フルダラビン。
− 例えばＣＬＢ−９０１１試験で見られるようなフルダラビン＋クロラムブシル。
９．浸潤領域への放射線療法。
１０．アレムツズマブ
１１．骨髄及び末梢血幹細胞移植は臨床評価中である。
１２．イブルチニブ。
一実施形態において、この併用療法を、リツキシマブ又はオファツムマブ（ｏｆａｔｕ
ｍｏｍａｂ）による処置の前、同時又は後に投与する。これらはＢ細胞を標的とするモノ
クローナル抗体であることから、この併用療法による処置は相乗的であることができる。
別の実施形態において、この併用療法を、コルチコステロイドを伴う又は伴わない経口ア
ルキル化剤、及びフルダラビン、２−クロロデオキシアデノシン又はペントスタチンによ
る処置後に投与する。なぜならば、前に投与される場合には、この処置が免疫系に負の影
響を及ぼす可能性があるからである。一実施形態において、本明細書に記載されている前
立腺癌の結果に基づいて、ベンダムスチンを低用量でこの併用療法と共に投与する。一実
施形態において、この併用療法は、ベンダムスチンによる処置の後に投与する。
別の実施形態において、細胞外ドメインを含む遺伝子における特定の反復突然変異を標
的とする療法を、癌に罹患している、それを必要としている患者の処置で使用する。この
遺伝子は、有利には、十分に発現される遺伝子であり得る。十分に発現されるということ
を「１００万当たりの転写産物」（ＴＰＭ）で表すことができる。１００超のＴＰＭは十
分に発現されると考えられる。十分に発現される遺伝子は、ＦＧＦＲ３、ＥＲＢＢ３、Ｅ
ＧＦＲ、ＭＵＣ４、ＰＤＧＦＲＡ、ＭＭＰ１２、ＴＭＥＭ５２及びＰＯＤＸＬであること
ができる。この療法は、細胞外ネオ抗原エピトープに結合することができるリガンドであ
ることができる。そのようなリガンドは当該技術分野で公知であり、このリガンドとして
、治療用抗体又はその断片、抗体−薬物コンジュゲート、操作されたＴ細胞、又はアプタ
マーを挙げることができる。操作されたＴ細胞はキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）であること
ができる。抗体は、完全にヒト化されていてもよいし、ヒト化されていてもよいし、キメ
ラであってもよい。抗体断片は、ナノボディ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、（Ｆａｂ’）２、Ｆｖ
、ＳｃＦｖ、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、Ｂｉｓ−ｓｃＦｖ、ミ
ニボディ、Ｆａｂ２又はＦａｂ３断片であることができる。当該技術分野で既知の方法を
使用して、腫瘍特異的ネオエピトープに対して抗体を発生させることができる。
養子細胞移入（ＡＣＴ）
本発明の態様は、腫瘍関連抗原等の選択された抗原に特異的な免疫系細胞（例えばＴ細
胞）の養子移入を含む（Ｍａｕｓ ｅｔ ａｌ．，２０１４，「癌又はウイルスに対する
養子免疫療法（Ａｄｏｐｔｉｖｅ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ
ｏｒ Ｖｉｒｕｓｅｓ）」，ＡｎｎｕａｌＲｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ
，Ｖｏｌ．３２：１８９−２２５；Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｒｅｓｔｉｆｏ，２０
１５，「ヒト癌のための個別化された免疫療法としての養子細胞移入（Ａｄｏｐｔｉｖｅ
ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｆｅｒ ａｓ ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅ
ｒａｐｙ ｆｏｒ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ）」，Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｖｏｌ．３４８
ｎｏ．６２３０ ｐｐ．６２−６８；Ｒｅｓｔｉｆｏ ｅｔ ａｌ．，２０１５，「癌の
ための養子免疫療法：Ｔ細胞応答を利用する（Ａｄｏｐｔｉｖｅ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ
ａｐｙ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ：ｈａｒｎｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｓ
ｐｏｎｓｅ）」．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２（４）：２６９−２８１；及び
Ｊｅｎｓｏｎ ａｎｄ Ｒｉｄｄｅｌｌ，２０１４，「キメラ抗原受容体−改変Ｔ細胞に
よる養子療法の設計及び実施（Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｉｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ
ｏｆ ａｄｏｐｔｉｖｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅ
ｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｔ ｃｅｌｌｓ）」．Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅ
ｖ．２５７（１）：１２７−１４４を参照されたい）。例えば、様々な戦略を利用して、
例えば選択されたペプチド特異性を有する新規のＴＣＲα及びβ鎖を導入することによっ
てＴ細胞受容体（ＴＣＲ）の特異性を変化させることにより、Ｔ細胞を遺伝的に改変する
ことができる（米国特許第８，６９７，８５４号明細書；国際公開第２００３０２０７６
３号パンフレット、同第２００４０３３６８５号パンフレット、同第２００４０４４００
４号パンフレット、同第２００５１１４２１５号パンフレット、同第２００６０００８３
０号パンフレット、同第２００８０３８００２号パンフレット、同第２００８０３９８１
８号パンフレット、同第２００４０７４３２２号パンフレット、同第２００５１１３５９
５号パンフレット、同第２００６１２５９６２号パンフレット、同第２０１３１６６３２
１号パンフレット、同第２０１３０３９８８９号パンフレット、同第２０１４０１８８６
３号パンフレット、同第２０１４０８３１７３；米国特許第８，０８８，３７９号明細書
を参照されたい）。
ＴＣＲ改変の代わりとして、又はＴＣＲ改変に加えて、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を
使用して、記載されている様々な受容体キメラ構築物により、悪性細胞等の選択された標
的に特異的な免疫応答細胞（例えばＴ細胞）を生成することができる（米国特許第５，８
４３，７２８号明細書；同第５，８５１，８２８号明細書；同第５，９１２，１７０号明
細書；同第６，００４，８１１号明細書；同第６，２８４，２４０号明細書；同第６，３
９２，０１３号明細書；同第６，４１０，０１４号明細書；同第６，７５３，１６２号明
細書；同第８，２１１，４２２号明細書；及び国際公開第９２１５３２２号パンフレット
を参照されたい）。代替ＣＡＲ構築物は代々属することを特徴とし得る。第一世代のＣＡ
Ｒは概して、柔軟なリンカーにより（例えば、ＣＤ８αヒンジドメイン及びＣＤ８α膜貫
通ドメインにより）、ＣＤ３ζ又はＦｃＲγのいずれかの膜貫通及び細胞内シグナル伝達
ドメインに連結されている、抗原に特異的な抗体の軽鎖可変断片（例えば、特定の抗体の
ＶＨに連結されたＶＬを含む）からなる（ｓｃＦｖ−ＣＤ３ζ又はｓｃＦｖ−ＦｃＲγ；
米国特許第７，７４１，４６５号明細書；同第５，９１２，１７２号明細書；同第５，９
０６，９３６号明細書を参照されたい）。第二世代のＣＡＲでは、ＣＤ２８、ＯＸ４０（
ＣＤ１３４）又は４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）等の１つ以上の共刺激分子の細胞内ドメイン
がエンドドメイン内に組み込まれている（例えばｓｃＦｖ−ＣＤ２８／ＯＸ４０／４−１
ＢＢ−ＣＤ３ζ；米国特許第８，９１１，９９３号明細書；同第８，９１６，３８１号明
細書；同第８，９７５，０７１号明細書；同第９，１０１，５８４号明細書；同第９，１
０２，７６０号明細書；同第９，１０２，７６１号明細書を参照されたい）。第三世代の
ＣＡＲは、ＣＤ３ζ鎖、ＣＤ９７、ＧＤＩ １ａ−ＣＤ１８、ＣＤ２、ＩＣＯＳ、ＣＤ２
７、ＣＤ１５４、ＣＤＳ、ＯＸ４０、４−１ＢＢ又はＣＤ２８シグナル伝達ドメイン等の
共刺激エンドドメインの組み合わせを含む（例えばｓｃＦｖ−ＣＤ２８−４−１ＢＢ−Ｃ
Ｄ３ζ又はｓｃＦｖ−ＣＤ２８−ＯＸ４０−ＣＤ３ζ；米国特許第８，９０６，６８２号
明細書；同第８，３９９，６４５号明細書；同第５，６８６，２８１号明細書；国際公開
第２０１４１３４１６５号パンフレット；同第２０１２０７９０００号パンフレットを参
照されたい）。或いは、例えば、付随する共刺激を伴う専門の抗原提示細胞上で抗原によ
り抗原特異的Ｔ細胞の天然αβＴＣＲの会合後に活性化され且つ拡大されるように選択さ
れる、この抗原特異的Ｔ細胞中でＣＡＲを発現させることにより、共刺激を編成すること
ができる。加えて、免疫応答細胞上で、追加の操作された受容体を設けて、例えばＴ細胞
攻撃のターゲティングを改善することができる、及び／又は副作用を最小化することがで
きる。
プロトプラスト融合、リポフェクション、トランスフェクション又はエレクトロポレー
ション等の代替技術を使用して、標的免疫応答細胞を形質転換させることができる。レト
ロウイルスベクター、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウ
イルスベクター、プラスミド又はトランスポゾン等の様々なベクターを使用し、例えばＳ
ｌｅｅｐｉｎｇ Ｂｅａｕｔｙトランスポゾン（米国特許第６，４８９，４５８号明細書
；同第７，１４８，２０３号明細書；同第７，１６０，６８２号明細書；同第７，９８５
，７３９号明細書；同第８，２２７，４３２号明細書を参照されたい）を使用し、例えば
、ＣＤ３ζとＣＤ２８又はＣＤ１３７のいずれかとを介して第二世代の抗原特異的ＣＡＲ
シグナル伝達を使用してＣＡＲを導入することができる。ウイルスベクターとして、例え
ばＨＩＶ、ＳＶ４０、ＥＢＶ、ＨＳＶ又はＢＰＶをベースとするベクターを挙げることが
できる。
形質転換の標的とされる細胞として、例えばＴ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、
細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、制御性Ｔ細胞、ヒト胚性幹細胞、腫瘍浸潤性リンパ球
（ＴＩＬ）、又はリンパ球系細胞が分化され得る多能性幹細胞を挙げることができる。所
望のＣＡＲを発現するＴ細胞を、例えば、γ照射による活性化及び増殖細胞（ＡａＰＣ）
との共培養により選択することができ、この共培養により、癌抗原及び共刺激分子が共発
現される。操作されたＣＡＲ Ｔ細胞を、例えば、ＩＬ−２及びＩＬ−２１等の可溶性因
子の存在下でのＡａＰｃでの共培養により増やすことができる。この増大を、例えばメモ
リーＣＡＲ＋Ｔ細胞（例えば、非酵素的デジタルアレイ及び／又はマルチパネルフローサ
イトメトリーによりアッセイされ得る）を生成するように実行することができる。このよ
うにして、抗原担持腫瘍に対して特異的な細胞傷害活性を有するＣＡＲ Ｔ細胞を、（任
意選択で、インターフェロン−γ等の所望のケモカインの産生と共に）生成することがで
きる。この種のＣＡＲ Ｔ細胞は、例えば腫瘍異種移植片を処置するために例えば動物モ
デルで使用され得る。
上述したもの等のアプローチは、例えば、選択された抗原に結合する抗原認識受容体を
含む免疫応答細胞の有効量を投与することにより疾患（例えば新生物）を有する対象を処
置する及び／又は生存を増加させる方法を提供するのに適しており、この結合により免疫
応答細胞が活性化され、それにより、疾患（例えば、新生物、病原体感染、自己免疫障害
又は同種異系移植反応）が処置される、又は予防される。
一実施形態において、この処置を、免疫抑制処置を受けている患者に投与することがで
きる。少なくとも１つの免疫抑制剤の受容体をコードする遺伝子の不活性化に起因して、
細胞又は細胞の集団をそのような免疫抑制剤に対して耐性にすることができる。理論に拘
束されないが、この免疫抑制処置は、患者内での本発明に係る免疫応答細胞又はＴ細胞の
選択及び増大を助けるはずである。
本発明に係る細胞又は細胞の集団の投与を任意の好都合な様式で実行することができ、
例えばエアロゾル吸入、注射、摂取、輸血、留置又は移植により実行することができる。
この細胞又は細胞の集団を、皮下で、皮内で、腫瘍内で、節内で（ｉｎｔｒａｎｏｄａｌ
ｌｙ）、髄内で、筋肉内で、又は静脈内注射若しくは筋肉内注射により、又は腹腔内で患
者に投与することができる。一実施形態において、本発明の細胞組成物を好ましく静脈内
注射により投与する。
この細胞又は細胞の集団の投与は、体重１ｋｇ当たり１０４〜１０９個の細胞の投与か
らなり得、好ましくは１０５〜１０６個の細胞／体重ｋｇの投与からなり得、これらの範
囲内の細胞数の全ての整数値が含まれる。例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞療法における投薬は、
例えばシクロホスファミドによるリンパ球枯渇の経過を伴う又は伴わない、１０６〜１０
９個の細胞／ｋｇの投与を含むことができる。この細胞又は細胞の集団を、１回以上の用
量で投与することができる。別の実施形態において、細胞の有効量を単回用量で投与する
。別の実施形態において、細胞の有効量を、ある期間にわたり複数回の用量で投与する。
投与のタイミングは管理する医師の判断の範囲内であり、患者の臨床状態によって決まる
。この細胞又は細胞の集団を、血液バンク又はドナー等の任意の供給源から得ることがで
きる。個々の必要性は多様ではあるが、特定の疾患又は状態についての所与の細胞型の有
効量の最適範囲の決定は、当業者の技術の範囲内である。有効量は、治療上の又は予防上
の利益をもたらす量を意味する。投与される投薬量は、レシピエントの年齢、健康状態及
び体重、併用処置がある場合にはその種類、処置の頻度、並びに所望の効果の性質によっ
て決まるだろう。
別の実施形態において、細胞又はこの細胞を含む組成物の有効量を非経口で投与する。
この投与は静脈内投与であることができる。この投与を、腫瘍内で注射により直接行なう
ことができる。
起こり得る拒絶反応を監視するために、操作された免疫応答細胞は、特定のシグナルへ
の曝露に対して細胞を脆弱にする導入遺伝子の形態で遺伝子導入安全スイッチを備えるこ
とができる。例えば、例えば幹細胞移植後のドナーリンパ球注入として使用される同種異
系Ｔリンパ球への導入により、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ（ＴＫ）遺伝子を
このような方法で使用することができる（Ｇｒｅｃｏ，ｅｔ ａｌ．，「ＴＫ自殺遺伝子
による細胞療法の安全性の向上（Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ｔｈｅ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｃ
ｅｌｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ＴＫ−ｓｕｉｃｉｄｅ ｇｅｎｅ）」．Ｆ
ｒｏｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１５；６：９５）。そのような細胞では、ガンシク
ロビル又はアシクロビル等のヌクレオシドプロドラッグの投与により細胞死が起こる。代
替的な安全スイッチ構築物は、例えば２つの非機能性ｉｃａｓｐ９分子（ｎｏｎｆｕｎｃ
ｔｉｏｎａｌ ｉｃａｓｐ９ ｍｏｌｅｃｕｌｅ）とまとめて酵素活性を形成する小分子
二量体の投与により生じる誘発性カスパーゼ９を含む。細胞増殖制御を実行するための多
種多様な代替アプローチが説明されている（米国特許出願公開第２０１３００７１４１４
号明細書；国際公開第２０１１１４６８６２号パンフレット；同第２０１４０１１９８７
号パンフレット；同第２０１３０４０３７１号パンフレット；Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．Ｂ
ＬＯＯＤ，２０１４，１２３／２５：３８９５−３９０５；Ｄｉ Ｓｔａｓｉ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２
０１１；３６５：１６７３−１６８３；Ｓａｄｅｌａｉｎ Ｍ，Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇ
ｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１１；３６５：１７３５−１
７３；Ｒａｍｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ ２８（６）：１１０７−１５
（２０１０）を参照されたい）。
養子療法のさらなる改良において、ゲノム編集を使用して代替実行のために免疫応答細
胞を調整することができ、例えば編集ＣＡＲ Ｔ細胞を生成する（Ｐｏｉｒｏｔ ｅｔ
ａｌ．，２０１５，「“既製の”養子Ｔ細胞免疫療法のための多重ゲノム編集Ｔ細胞製造
プラットフォーム（Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ ｇｅｎｏｍｅ ｅｄｉｔｅｄ Ｔ−ｃｅｌｌ
ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ ｐｌａｔｆｏｒｍ ｆｏｒ“ｏｆｆ−ｔｈｅ−ｓｈｅｌｆ
”ａｄｏｐｔｉｖｅ Ｔ−ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｉｅｓ）」，Ｃａｎｃｅ
ｒ Ｒｅｓ ７５（１８）：３８５３を参照されたい）。当該技術分野で既知であるよう
に、ＣＲＩＳＰＲシステム、亜鉛フィンガー結合タンパク質、ＴＡＬＥ又はＴＡＬＥＮが
挙げられるがこれらに限定されない任意のＤＮＡターゲティングタンパク質を使用して、
細胞を編集することができる。ＤＮＡターゲティングタンパク質を、当該技術分野で既知
の任意の方法により免疫細胞に送達することができる。好ましい実施形態において、細胞
をエキソビボで編集し、それを必要としている対象に移す。免疫応答細胞、ＣＡＲ Ｔ細
胞、又は養子細胞移動に使用する任意の細胞を編集することができる。編集を実施して、
潜在的なアロ反応性Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を除去することができる、化学療法剤の標的
を破壊することができる、免疫チェックポイントをブロックすることができる、Ｔ細胞を
活性化することができる、並びに／又は機能的に消耗した若しくは機能障害性のＣＤ８＋
Ｔ細胞の分化及び／若しくは増殖を増加させることができる（国際公開第２０１３１７６
９１５号パンフレット、同第２０１４０５９１７３号パンフレット、同第２０１４１７２
６０６号パンフレット、同第２０１４１８４７４４号パンフレット及び同第２０１４１９
１１２８号パンフレットを参照されたい）。編集により遺伝子を不活性化させることがで
きる。
遺伝子を不活性化することにより、目的の遺伝子が機能的タンパク質形態で発現されな
いことが意図される。特定の実施形態において、ＣＲＩＳＰＲシステムは、１つの標的遺
伝子中での開裂を特異的に触媒し、それにより前記標的遺伝子を不活性化する。生じた核
酸鎖切断は一般に、相同組換え又は非相同末端結合（ＮＨＥＪ）の別個のメカニズムによ
り修復される。しかしながら、ＮＨＥＪは、開裂部位でＤＮＡ配列を変化させることが多
い不完全な修復プロセスである。非相同末端結合（ＮＨＥＪ）による修復は、小さい挿入
又は欠失（Ｉｎｄｅｌ）が起こることが多く、特定の遺伝子ノックアウトの作成に使用さ
れ得る。開裂により誘発される突然変異事象が生じている細胞を、当該技術分野で公知の
方法により同定することができる、及び／又は選択することができる。
Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）は、抗原の提示に応じてＴ細胞の活性化に関与する細胞表面受
容体である。ＴＣＲは概して、会合してヘテロ二量体を形成する２つの鎖α及びβから作
られており、ＣＤ３形質導入サブユニットに結合して、細胞表面上に存在するＴ細胞受容
体複合体を形成する。ＴＣＲのα及びβ鎖はそれぞれ、免疫グロブリンのようなＮ末端可
変（Ｖ）及び定常（Ｃ）領域、疎水性膜貫通ドメイン、並びに短い細胞質領域からなる。
免疫グロブリン分子と同様に、α及びβ鎖の可変領域はＶ（Ｄ）Ｊ組換えにより生成され
、Ｔ細胞の集団内で非常に多様な抗原特異性が生じる。しかしながら、インタクトな抗原
を認識する免疫グロブリンとは対照的に、Ｔ細胞は、ＭＨＣ分子と結合した処理ペプチド
断片により活性化され、Ｔ細胞による抗原認識に、ＭＨＣ拘束として知られている余分な
特質が導入される。Ｔ細胞受容体によりドナーとレシピエントとの間のＭＨＣ不一致が認
識されると、Ｔ細胞が増殖し、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）が発症する可能性がある。Ｔ
ＣＲα又はＴＣＲβの不活性化により、Ｔ細胞の表面からＴＣＲが消失してアロ抗原の認
識が防止され得、そのためＧＶＨＤが防止され得る。しかしながら、ＴＣＲ破壊により、
概してＣＤ３シグナル伝達成分が消失し、さらなるＴ細胞拡大の手段が変更される。
同種異系細胞は宿主の免疫系により迅速に拒絶される。放射線が照射されていない血液
製剤中に存在する同種異系白血球は、わずか５〜６日しか存続し得ないことが実証されて
いる（Ｂｏｎｉ，Ｍｕｒａｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．２００８ Ｂｌｏｏｄ １；１１２（
１２）：４７４６−５４）。そのため、同種異系細胞の拒絶反応を防止するためには、通
常は宿主の免疫系をある程度まで抑制しなければならない。しかしながら、養子細胞導入
の場合、免疫抑制剤の使用は、導入された治療用Ｔ細胞にも有害な影響を及ぼす。従って
、これらの状態において養子免疫療法のアプローチを効果的に使用するためには、導入さ
れる細胞が免疫抑制処置に対して耐性を示す必要があるだろう。そのため、特定の実施形
態において、本発明は、好ましくは免疫抑制剤の標的をコードする少なくとも１つの遺伝
子を不活性化することにより、Ｔ細胞を改変して、このＴ細胞を免疫抑制剤に対して耐性
を示すようにする工程をさらに含む。免疫抑制剤は、いくつかの作用機序のうちの１つに
より免疫機能を抑制する薬剤である。免疫抑制剤は、カルシニューリン阻害剤、ラパマイ
シンの標的、インターロイキン−２受容体α鎖ブロッカー、イノシン一リン酸デヒドロゲ
ナーゼの阻害剤、ジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害剤、コルチコステロイド、又は免疫抑
制性代謝拮抗剤であり得るがこれらに限定されない。本発明は、Ｔ細胞における免疫抑制
剤の標的を不活性化することにより、免疫療法のためにＴ細胞に免疫抑制耐性を付与する
ことを可能にする。非限定的な例として、免疫抑制剤の標的は免疫抑制剤の受容体である
ことがき、例えばＣＤ５２、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）、ＦＫＢＰファミリー遺
伝子メンバー、及びシクロフィリンファミリー遺伝子メンバーであることができる。
免疫チェックポイントは、免疫反応を減速させ、又は停止させ、免疫細胞の制御されて
いない活性による組織の過剰な損傷を予防する阻害経路である。特定の実施形態において
、標的とされる免疫チェックポイントはプログラム死−１（ＰＤ−１又はＣＤ２７９）遺
伝子（ＰＤＣＤ１）である。他の実施形態において、標的とされる免疫チェックポイント
は細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原（ＣＴＬＡ−４）である。追加の実施形態において、標
的とされる免疫チェックポイントはＣＤ２８及びＣＴＬＡ４ Ｉｇスーパーファミリーの
別のメンバーであり、例えばＢＴＬＡ、ＬＡＧ３、ＩＣＯＳ、ＰＤＬ１又はＫＩＲである
。さらに追加の実施形態において、標的とされる免疫チェックポイントはＴＮＦＲスーパ
ーファミリーのメンバーであり、例えばＣＤ４０、ＯＸ４０、ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ、Ｃ
Ｄ２７又はＴＩＭ−３である。
さらなる免疫チェックポイントとして、Ｓｒｃ相同２ドメイン含有タンパク質チロシン
ホスファターゼ１（ＳＨＰ−１）が挙げられる（Ｗａｔｓｏｎ ＨＡ，ｅｔ ａｌ．，「
ＳＨＰ−１：癌免疫療法のための次のチェックポイント標的？（ＳＨＰ−１：ｔｈｅ ｎ
ｅｘｔ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｉｍｍｕｎｏｔ
ｈｅｒａｐｙ？）」Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｔｒａｎｓ．２０１６ Ａｐｒ １５；４
４（２）：３５６−６２）。ＳＨＰ−１は、広く発現されている阻害タンパク質チロシン
ホスファターゼ（ＰＴＰ）である。Ｔ細胞において、ＳＨＰ−１は、抗原依存性の活性化
及び増殖の不の制御因子である。ＳＨＰ−１は細胞質タンパク質であり、従って抗体媒介
療法には適していないが、活性化及び増殖におけるＳＨＰ−１の役割は、キメラ抗原受容
体（ＣＡＲ）Ｔ細胞等の養子導入戦略においてＳＨＰ−１を遺伝子操作の魅力的な標的と
することである。免疫チェックポイントとして、Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細
胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ／Ｖｓｔｍ３／ＷＵＣＡＭ／ＶＳＩＧ９）並びにＶＩＳＴＡを
挙げることもできる（Ｌｅ Ｍｅｒｃｉｅｒ Ｉ，ｅｔ ａｌ．，（２０１５）「ＣＴＬ
Ａ−４及びＰＤ−１を超えて、ネガティブチェックポイントレギュレーターの生成Ｚ（Ｂ
ｅｙｏｎｄ ＣＴＬＡ−４ ａｎｄ ＰＤ−１，ｔｈｅ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｚ ｏ
ｆ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ）」．Ｆｒｏｎｔ
．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６：４１８）を挙げることもできる。
国際公開第２０１４１７２６０６号パンフレットは、消耗されるＣＤ８＋ Ｔ細胞の増
殖及び／又は活性を増加させるための、並びにＣＤ８＋ Ｔ細胞の消耗を減少させる（例
えば、機能的に消耗した又は応答しないＣＤ８＋免疫細胞を減少させる）ための、ＭＴ１
及び／又はＭＴ１阻害剤の使用に関する。特定の実施形態において、メタロチオネインは
、養子導入されたＴ細胞において遺伝子編集の標的とされる。
特定の実施形態において、遺伝子編集の標的は、免疫チェックポイントタンパク質の発
現に関与する少なくとも１つの標的遺伝子座であることができる。そのような標的として
下記を挙げることができるがこれらに限定されない：ＣＴＬＡ４，ＰＰＰ２ＣＡ，ＰＰＰ
２ＣＢ，ＰＴＰＮ６，ＰＴＰＮ２２，ＰＤＣＤ１，ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８），ＰＤＬ１，
ＫＩＲ，ＬＡＧ３，ＨＡＶＣＲ２，ＢＴＬＡ，ＣＤ１６０，ＴＩＧＩＴ，ＣＤ９６，ＣＲ
ＴＡＭ，ＬＡＩＲ１，ＳＩＧＬＥＣ７，ＳＩＧＬＥＣ９，ＣＤ２４４（２Ｂ４），ＴＮＦ
ＲＳＦ１０Ｂ，ＴＮＦＲＳＦ１０Ａ，ＣＡＳＰ８，ＣＡＳＰ１０，ＣＡＳＰ３，ＣＡＳＰ
６，ＣＡＳＰ７，ＦＡＤＤ，ＦＡＳ，ＴＧＦＢＲＩＩ，ＴＧＦＲＢＲＩ，ＳＭＡＤ２，Ｓ
ＭＡＤ３，ＳＭＡＤ４，ＳＭＡＤ１０，ＳＫＩ，ＳＫＩＬ，ＴＧＩＦ１，ＩＬ１０ＲＡ，
ＩＬ１０ＲＢ，ＨＭＯＸ２，ＩＬ６Ｒ，ＩＬ６ＳＴ，ＥＩＦ２ＡＫ４，ＣＳＫ，ＰＡＧ１
，ＳＩＴ１，ＦＯＸＰ３，ＰＲＤＭ１，ＢＡＴＦ，ＶＩＳＴＡ，ＧＵＣＹ１Ａ２，ＧＵＣ
Ｙ１Ａ３，ＧＵＣＹ１Ｂ２，ＧＵＣＹ１Ｂ３，ＭＴ１，ＭＴ２，ＣＤ４０，ＯＸ４０，Ｃ
Ｄ１３７，ＧＩＴＲ，ＣＤ２７，ＳＨＰ−１又はＴＩＭ−３。好ましい実施形態において
、ＰＤ−１又はＣＴＬＡ−４遺伝子の発現に関与する遺伝子座が標的とされる。他の好ま
しい実施形態において、限定されないがＰＤ−１及びＴＩＧＩＴ等の遺伝子の組み合わせ
が標的とされる。
他の実施形態において、少なくとも２つの遺伝子が編集される。遺伝子の対として下記
を挙げることができるがこれらに限定されない：ＰＤ１及びＴＣＲα、ＰＤ１及びＴＣＲ
β、ＣＴＬＡ−４及びＴＣＲα、ＣＴＬＡ−４及びＴＣＲβ、ＬＡＧ３及びＴＣＲα、Ｌ
ＡＧ３及びＴＣＲβ、Ｔｉｍ３及びＴＣＲα、Ｔｉｍ３及びＴＣＲβ、ＢＴＬＡ及びＴＣ
Ｒα、ＢＴＬＡ及びＴＣＲβ、ＢＹ５５及びＴＣＲα、ＢＹ５５及びＴＣＲβ、ＴＩＧＩ
Ｔ及びＴＣＲα、ＴＩＧＩＴ及びＴＣＲβ、Ｂ７Ｈ５及びＴＣＲα、Ｂ７Ｈ５及びＴＣＲ
β、ＬＡＩＲ１及びＴＣＲα、ＬＡＩＲ１及びＴＣＲβ、ＳＩＧＬＥＣ１０及びＴＣＲα
、ＳＩＧＬＥＣ１０及びＴＣＲβ、２Ｂ４及びＴＣＲα、２Ｂ４及びＴＣＲβ。
Ｔ細胞の遺伝子改変の前後にかかわらず、例えば米国特許第６，３５２，６９４号明細
書；同第６，５３４，０５５号明細書；同第６，９０５，６８０号明細書；同第５，８５
８，３５８号明細書；同第６，８８７，４６６号明細書；同第６，９０５，６８１号明細
書；同第７，１４４，５７５号明細書；同第７，２３２，５６６号明細書；同第７，１７
５，８４３号明細書；同第５，８８３，２２３号明細書；同第６，９０５，８７４号明細
書；同第６，７９７，５１４号明細書；同第６，８６７，０４１号明細書；及び同第７，
５７２，６３１号明細書に記載されている方法を概して使用して、Ｔ細胞を活性化するこ
とができ、且つ増やすことができる。Ｔ細胞をインビトロ又はインビボで増やすことがで
きる。
療法から利益を得る可能性が最も高い患者集団の選択
別の態様において、本発明は、本発明の療法から利益を得る可能性が最も高い、それを
必要としている患者を選択することを提供する。本発明の組成物及び方法は概して、癌に
罹患している対象の高い割合で適用可能であるが、本方法は、利益を得る可能性がある患
者を患者集団から選択する１つ以上の工程を更に含むことができる。例えば、本方法は、
本組成物中のネオ抗原ペプチドで表される突然変異のうちの１つ以上を腫瘍が含む対象を
選択することを含むことができる。別の実施形態において、本方法は、本組成物中のネオ
抗原ペプチドで表される１つ以上のネオエピトープに結合する少なくとも１つのＨＬＡ対
立遺伝子を有する対象を選択することを含むことができる。
ワクチン又は免疫原性組成物キット及び共包装
ある態様において、本発明は、治療の投与を可能にするため本明細書で考察される要素
の任意の１つ以上を含むキットを提供する。要素は、個々に又は組み合わせで提供されて
もよく、及び任意の好適な容器、例えば、バイアル、ボトル、又はチューブに提供されて
もよい。一部の実施形態において、キットは、１つ以上の言語、例えば２つ以上の言語に
よる説明書を含む。一部の実施形態において、キットは、本明細書に記載される要素の１
つ以上を利用するプロセスで使用される１つ以上の試薬を含む。試薬は任意の好適な容器
中に提供されてもよい。例えば、キットは１つ以上の送達又は保存緩衝液を提供し得る。
試薬は、特定のプロセスで使用可能な形態で提供されてもよく、又は使用前に１つ以上の
他の構成成分の添加が必要な形態（例えば濃縮形態又は凍結乾燥形態）で提供されてもよ
い。緩衝液は、限定はされないが、炭酸ナトリウム緩衝液、重炭酸ナトリウム緩衝液、ホ
ウ酸塩緩衝液、トリス緩衝液、ＭＯＰＳ緩衝液、ＨＥＰＥＳ緩衝液、及びそれらの組み合
わせを含めた任意の緩衝液であり得る。一部の実施形態において、緩衝液はアルカリ性で
ある。一部の実施形態において、緩衝液は約７〜約１０のｐＨを有する。一部の実施形態
において、キットは、本明細書に記載されるベクター、タンパク質の１つ以上及び／又は
ポリヌクレオチドの１つ以上を含む。キットは、有利には、本発明のシステムの全ての要
素の提供を可能にし得る。キットは、動物、哺乳動物、霊長類、げっ歯類等に投与される
１〜５０個又はそれ以上のネオ抗原突然変異のＲＮＡを含むか又はそれをコードするベク
ター及び／又は粒子及び／又はナノ粒子を含むことができ、そのようなキットは、そのよ
うな真核生物に対する投与についての説明書を含み、そのようなキットは、本明細書に記
載されている抗癌剤のいずれかを任意選択で含むことができる。このキットは、上記の成
分（例えば、１〜５０個若しくはそれ以上のネオ抗原突然変異のＲＮＡを含むか若しくは
それをコードするベクター及び／若しくは粒子及び／若しくはナノ粒子、ネオ抗原タンパ
ク質、又はペプチド）のいずれかと、本発明の方法のいずれかと使用するための説明書と
を含むことができる。
一実施形態において、このキットは、免疫原性組成物又はワクチンが入っている少なく
とも１つのバイアルを含む。一実施形態において、このキットは、免疫原性組成物又はワ
クチンが入っている少なくとも１つのバイアルと、抗癌剤が入っている少なくとも１つの
バイアルとを含む。一実施形態において、キットは、混合されて即時投与される即時使用
可能成分を含むことができる。一態様において、キットは、即時使用可能な免疫原性又は
ワクチン組成物と、即時使用可能な抗癌剤とを含む。即時使用可能な免疫原性又はワクチ
ン組成物は、免疫原性組成物の種々のプールが入った別個のバイアルを含むことができる
。免疫原性組成物は、ウイルスベクター又はＤＮＡプラスミドが入った１つのバイアルを
含むことができ、他のバイアルは免疫原性タンパク質を含むことができる。即時使用可能
な抗癌剤は、抗癌剤のカクテル又は単一の抗癌剤を含むことができる。別個のバイアルは
異なる抗癌剤を含むことができる。別の実施形態において、キットは、即時使用可能な抗
癌剤と、即時再構成可能な形態の免疫原性組成物又はワクチンとを含むことができる。免
疫原性又はワクチン組成物は、フリーズドライされていてもよいし凍結乾燥されていても
よい。このキットは、凍結乾燥組成物を即時投与可能にするためそれに加えることができ
る再構成用緩衝液が入った別個のバイアルを含むことができる。この緩衝液は、有利には
本発明に係るアジュバント又はエマルションを含むことができる。別の実施形態において
、このキットは、即時再構成可能な抗癌剤と、即時再構成可能な免疫原性組成物又はワク
チンとを含むことができる。この態様において、両方とも凍結乾燥されていてもよい。こ
の態様において、それぞれのための別個の再構成用緩衝液をこのキットに含めることがで
きる。この緩衝液は、有利には本発明に係るアジュバント又はエマルションを含むことが
できる。別の実施形態において、このキットは、ある用量の免疫原性組成物と一緒に投与
される抗癌剤とが入った単一のバイアルを含むことができる。別の態様では複数のバイア
ルが含まれ、１つのバイアルが処置タイムラインに従い投与される。あるバイアルは、あ
る用量の処置のための抗癌剤のみを含むことができ、別のバイアルは、別の用量の処置の
ための抗癌剤及び免疫原性組成物の両方を含むことができ、あるバイアルは、更に別の用
量のための免疫原性組成物のみを含むことができる。さらなる態様において、バイアルに
は、それを必要としている患者に対するその適切な投与の表示が付されている。任意の実
施形態の免疫原又は抗癌剤は、本明細書に記載されているように、凍結乾燥形態であって
もよいし、乾燥形態であってもよいし、水溶液であってもよい。この免疫原は、本明細書
に記載されているように、弱毒性生ウイルスであってもよいし、タンパク質であってもよ
いし、核酸であってもよい。
一実施形態において、抗癌剤は、免疫系を増強して免疫原性組成物又はワクチンの有効
性を高めるものである。好ましい実施形態において、抗癌剤はチェックポイント阻害剤で
ある。別の実施形態において、このキットは、処置計画に沿って様々な時間間隔で投与さ
れる免疫原性組成物及び抗癌剤の複数のバイアルを含む。別の実施形態において、このキ
ットは、免疫応答のプライミングに使用される免疫原性組成物と、ブーストに使用される
別の免疫原性組成物との別個のバイアルを含むことができる。一態様において、プライミ
ング免疫原性組成物はＤＮＡ又はウイルスベクターであることができ、ブースト免疫原性
組成物はタンパク質であることができる。いずれの組成物も、凍結乾燥されていてもよい
し即時投与可能であってもよい。別の実施形態において、少なくとも１つの抗癌剤を含む
抗癌剤の様々なカクテルが、処置計画での投与のための異なるバイアルに含まれている。
本発明及びその利点が詳細に記載されているが、添付の特許請求の範囲に定義されると
おりの本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく本明細書において様々な変更、置換及
び改変を行い得ることは理解されなければならない。
本発明は以下の実施例にさらに例示され、実施例は例示を目的として提供されるに過ぎ
ず、いかなる形であれ本発明を限定することは意図されない。
実施例１
ｓＰＤＬ１は、様々なＨＬＡ対立遺伝子にわたって免疫原性エピトープを生成する。Ｐ
ＤＬ１（ＣＤ２７４）は、Ｔ細胞上のＰＤ１（ＣＤ２７９；ＰＤＣＤ１）と相互作用する
及び（例えば妊娠中の）天然の免疫抑制の複数の形態に関与し得る膜貫通タンパク質であ
る。ＰＤＬ１の発現は、宿主の免疫応答を回避するための方法として腫瘍細胞にも利用さ
れる。ｓＰＤＬ１は、ＰＤＬ１遺伝子の選択的スプライシング形態である。この選択的ス
プライシング形態はエクソン４の末端でのスプライシングの欠如により生じており、４番
目のイントロンに読み込まれる。転写産物はイントロン４内で終結する。翻訳産物は、停
止コドンに遭遇する前の１８個のアミノ酸のフレーム内である。
翻訳された生成物は、ＰＤＬ１で概して見られる膜貫通ドメインを欠いており、そのた
め分泌される。この生成物は、イントロンから翻訳されたネオＯＲＦ内のシステインも含
み、培地中で二量体化すると思われる。この分泌形態は、ＰＤＬ１とＰＤ１との間の結合
をブロックすると思われる。
本出願人は、イントロンによりコードされるネオＯＲＦ領域を含む９及び１０ｍｅｒの
ペプチドの予測される結合可能性を分析した。この分析を、表１の予測される９ｍｅｒの
ペプチドに関して示す。黄色で強調された値は、指定された集団において＞５％の頻度で
存在する対立遺伝子である。注目すべきことに、白人集団における共通のＨＬＡ対立遺伝
子Ａ０２１０は、適度に厳格な結合ペプチドを有すると予測される。同様の分析から、１
０ｍｅｒのペプチドもＡ０２０１対立遺伝子の場合（８５ｎＭ）等で潜在的に免疫原性で
あると予測されることが分かる。そのため、ＰＤＬ１メッセージの代替形態を発現する腫
瘍細胞は、免疫系の標的とされるだろう。
これらのペプチドは、「共通のネオ抗原」として、複数の患者（ＨＬＡ制限されている
か、又はより広くは、患者が、関連するＨＬＡ対立遺伝子を含むいくらかの可能性がある
と予想される場合）にわたり利用され得た。ｓＰＤＬ１のネオＯＲＦ領域の比較的短いサ
イズが与えられた場合には、２つ又は３つの長いオーバーラッピングペプチドを混合物と
して使用して、たとえ希な対立遺伝子であっても任意のＨＬＡ対立遺伝子を標的とし得、
これらのＨＬＡタイプに基づいて各患者に異なる生成物を調製する必要性を低下させ得た
ことに留意されたい。
このネオＯＲＦはＣＤ４エピトープも含み得るが、ＣＤ４エピトープ用の予測アルゴリ
ズムはそれほど正確ではない。ＣＤ４エピトープの存在を、ナイーブＴ細胞により又は患
者試料中にてインビトロで評価することができた。
Figure 2021176866
実施例２
アンドロゲン受容体は、様々なＨＬＡ対立遺伝子にわたり免疫原性エピトープを生成す
る。このアンドロゲン受容体を、腫瘍細胞中で特異的に発現され得るネオＯＲＦを生じる
メッセージの別の選択的スプライシング形態として同定した。選択的スプライシングによ
り、ネオＯＲＦである潜在エクソンをもたらす少なくとも２つのアイソフォームが生じる
。
これらの選択的転写産物のうち、ＡＲ−Ｖ１及びＡＲ−Ｖ７は、ホルモン耐性前立腺癌
試料で一貫して見られた。
これらのネオＯＲＦの免疫原性の可能性は不明であり、そのため本出願人は、多くの一
般的なＨＬＡ対立遺伝子にわたり予測結合分析を行なった。これらをＨＬＡ Ａ対立遺伝
子に関して示す（表２）。
Figure 2021176866
再び、ｓＰＤＬ１に関して多くのペプチドが免疫原性結合体であると予測され、これら
のペプチドは、患者の大きなサブセットにわたり適用され得る。これらの免疫原性ペプチ
ドを複数の患者にわたり使用することができる。
実施例３
薬物耐性突然変異。様々な化学療法剤による処置、特にチロシンキナーゼ阻害剤等の標
的療法による処置により、この療法の活性に抵抗する標的分子で新たな突然変異が頻繁に
起こる。この耐性を克服するための複数の戦略が評価されており、例えば、この突然変異
の影響を受けない第２世代の療法の開発及びこの耐性突然変異の下流で作用するもの等の
複数の薬剤による処置が評価されている。
本出願人は、この耐性突然変異により作られた突然変異ペプチドの免疫原性の可能性を
評価しており、いくつかに関しては、様々なＨＬＡ対立遺伝子に結合することができる予
測免疫原性ペプチドが作られることを発見している。２つの具体例を、様々な耐性変異体
に関するデータと共に下記に示す。
ＢＴＫ／Ｃ４８１Ｓ
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）を標的とし、且つＣＬＬ及び特定のリンパ腫に
使用される分子であるイブルチニブに対する非常に一般的な突然変異は、４８１位置での
システインからセリンへの変化である。この変化により、様々なＨＬＡ分子に結合する多
くの結合ペプチドが生じる。
示しているのは、９ｍｅｒペプチドに関する結合予測の結果である。１０ｍｅｒペプチ
ドに関しても同様の結合ペプチドを見出すことができる（表３）。予測される親和性が１
５０ｎＭ未満である突然変異体を有するペプチドのみが含まれる。５００ｎＭまでペプチ
ドの範囲を拡大することにより、ＨＬＡ範囲の数も有意に増加するだろう。
Figure 2021176866
そのようなペプチド免疫原は、任意の既存の若しくは新たに突然変異した細胞を死滅さ
せることができる免疫原性応答を誘発するために好ましくは（耐性疾患の検出前に）予防
的に利用される、又は治療後若しくは治療中での疾患の再発の検出時にも使用され得た。
これらのペプチドは、複数の患者（ＨＬＡ制限されているか、又はより広くは、患者が、
関連するＨＬＡ対立遺伝子を含むいくらかの可能性があると予想される場合）にわたり利
用され得た。
ＥＧＦＲ／Ｔ７９０Ｍ
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）のチロシンキナーゼドメインを標的とするエルロチニ
ブは、肺癌の処置で一般に使用され、治療後には耐性腫瘍が常に発生する。耐性クローン
で見られる共通の突然変異は、７９０位でのトレオニンからメチオニンへの突然変異であ
る。この変化により、様々なＨＬＡ分子に結合する多くの結合ペプチドが生じる（表４）
。
Figure 2021176866
本明細書で述べるように、そのようなペプチド免疫原は、任意の既存の若しくは新たに
突然変異した細胞を死滅させることができる免疫原性応答を誘発するために理想的には（
耐性疾患の検出前に）予防的に利用される、又は治療後若しくは治療中での疾患の再発の
検出時にも使用される。これらのペプチドは、複数の患者（ＨＬＡ制限されているか、又
はより広くは、患者が、関連するＨＬＡ対立遺伝子を含むいくらかの可能性があると予想
される場合）にわたり利用され得た。
免疫原として、突然変異したアミノ酸を含み、且つこの突然変異したアミノ酸のどちら
かの端部で少なくとも１０個のアミノ酸を含む単一の長いペプチドのみが、列挙された全
てのエピトープを含有するのに十分であろうということに留意されたい。そのため、示し
た全てのＨＬＡ対立遺伝子及びこの分析で示されていないあらゆる更なる対立遺伝子がカ
バーされるだろう。白人集団の場合、示したＨＬＡ Ａ対立遺伝子は対立遺伝子の集団分
布の１７％を表し、ＨＬＡ Ｂ対立遺伝子は対立遺伝子の集団分布の１６％を表す。各個
体は２つのＨＬＡ Ａ対立遺伝子及び２つのＨＬＡ Ｂ対立遺伝子を有することから、白
人患者の約５０％は、示した対立遺伝子のうちの少なくとも１つを有すると予想され、そ
のため、この分子を標的とするワクチンによる免疫療法の利益を得るだろう。この理論的
根拠は、本明細書で論じるあらゆる他の単一アミノ酸突然変異にも適用される。
他の耐性変異体
本明細書で論じる具体的な耐性症例に加えて、標的療法に対する多くの他の観測された
耐性突然変異が存在する。これらをそれぞれ使用して、耐性突然変異を含む細胞を標的と
する免疫療法のためのワクチンとして利用される可能性がある免疫原性エピトープも定義
する（表５）。
Figure 2021176866
これらの例の多くは、免疫原性エピトープを予測するために使用されている。これらの
結果を表６にまとめており、この表６では、各耐性突然変異に関して、各突然変異につい
ての潜在的な結合ペプチド（予測親和性＜５００ｎＭ）の数を複数のヒトＨＬＡ対立遺伝
子に関して示す。
Figure 2021176866
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上記の例の全てにおいて、ＨＬＡ対立遺伝子のサブセットに関してのみ予測を示す。こ
れらは各民族集団において最も富む対立遺伝子であることが多いが排他的ではない。更な
る対立遺伝子が容易に予測される。
さらに、所与の耐性突然変異の場合に耐性変異体を攻撃するように設計されている所与
の免疫化の場合、上昇し得る別個の起こり得る耐性変異体をそれぞれ標的とする複数のペ
プチドを用いて、患者の最も広いセットに利益をもたらす。
実施例４
癌のサブタイプに特異的な免疫原性組成物。表７は、癌のサブタイプに特異的な試料の
集団内に見られる突然変異の数に関するデータの概要を示す。各疾患に関するデータセッ
ト内で見られる各突然変異により、３つの民族集団（白人、黒人、アジア人）のいずれか
１つの少なくとも５％で見られることに基づいて選択された３３のＨＬＡ対立遺伝子のう
ちのいずれか１つに対して少なくとも１つの予測結合体が得られる。これらの突然変異に
より生じるポリペプチドに由来するネオ抗原ペプチドの組み合わせを、免疫原性組成物で
使用することができる。選択された突然変異由来のペプチドの数に基づいて、患者のより
大きな割合がワクチンから利益を得ることができる。表７は、各癌に特異的なデータセッ
トにおいて反復性である突然変異の数を示す。反復突然変異を選択する場合に少なくとも
単一の突然変異を有するであろう各データセット中の患者の割合も示されている。例えば
、本明細書に記載されている６４の反復突然変異に由来するネオ抗原ペプチドを含むＳＫ
ＣＭ用の免疫原性組成物は、この集団中の患者の９０．９１％をカバーし、各対象は、複
数のネオ抗原突然変異のうちの少なくとも１つを含む。
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表８は、各癌のサブタイプに関する特異的反復突然変異並びに各突然変異により生じる
ペプチド及びペプチドを含むフランキングペプチドを示す（“ＡＣＣ”，“ＢＬＣＡ”，
“ＢＲＣＡ”，“ＣＥＳＣ”，“ＣＯＡＤ”，“ＣＬＬ”，“ＣＲＣ”，“ＤＬＢＣＬ”
，“ＧＢＭ”，“ＨＮＳＣ”，“ＫＩＣＨ”，“ＫＩＲＣ”，“ＫＩＲＰ”，“ＬＡＭＬ
”，“ＬＩＨＣ”，“ＬＵＡＤ”，“ＬＵＳＣ”，“ＭＭ”，“ＯＶ”，“ＰＡＡＤ”，
“ＰＲＡＤ”，“ＲＥＡＤ”，“ＳＫＣＭ”，“ＳＴＡＤ”，“ＴＧＣＴ”，“ＴＨＣＡ
”，“ＵＣＥＣ”，及び“ＵＣＳ”）。フレームシフト突然変異を「ｆｓ」で示す。「Ｄ
ｅｌ」及び「Ｉｎｓ」は欠失及び挿入を示す。特定のＨＬＡ対立遺伝子に結合する各突然
変異により生じるペプチドの数を示す。反復突然変異はフレームシフト突然変異を含み、
且つ多くの対立遺伝子にわたりＨＬＡ結合体を生じさせる。
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実施例５
癌のサブタイプに特異的な免疫原性組成物のための反復突然変異。Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅ
ｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ（ＴＣＧＡ）には、腫瘍試料から癌に関与する遺伝子突然変異のカ
タログまでの包括的な大規模ゲノムシーケンシングデータが含まれる。免疫原性組成物で
使用するための腫瘍特異的ネオ抗原ペプチドを、多くの基準に基づいて選択するとこがで
きる。第１の基準は遺伝子発現に基づく。１００万当たり＞１０の転写産物で遺伝子を発
現する（腫瘍タイプ毎の）患者の割合を決定した。推定値は、（腫瘍タイプ毎の）ＨＬＡ
タイプのランダムな分類対各遺伝子の突然変異状態対遺伝子発現を想定している。国家的
な年間発生率を使用して、各ペプチドで処置することができる集団を定量化した。ペプチ
ドを、予想される集団によりランク付けした。分析の結果を表９に示す。
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実施例６
細胞外ドメインを含む遺伝子で発現される反復突然変異の治療ターゲティング。癌患者
の集団の１％超に存在する腫瘍特異的突然変異は、この突然変異から生じる腫瘍特異的ネ
オエピトープを認識する薬剤又は療法の標的にされ得る。この突然変異は好ましく細胞外
ドメイン内である。この薬物又は療法は、抗体、抗体断片、抗体薬物コンジュゲート、ア
プタマー、ＣＡＲ又はＴ細胞受容体である。抗体又はその断片は、ヒト化されていてもよ
いし、完全にヒト化されていてもよいし、キメラであってもよい。抗体断片は、ナノボデ
ィ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、（Ｆａｂ’）２、Ｆｖ、ＳｃＦｖ、二重特異性抗体、三重特異性
抗体、四重特異性抗体、Ｂｉｓ−ｓｃＦｖ、ミニボディ、Ｆａｂ２又はＦａｂ３断片であ
ることができる。
標的化され得る反復突然変異はＦＧＦＲ３：ｐ．Ｓ２４９Ｃである。線維芽細胞成長因
子受容体３（ＦＧＦＲ３）は、ヒトにおいてＦＧＦＲ３遺伝子によりコードされるタンパ
ク質である。ＦＧＦＲ３はまた、ＣＤ３３３（分化のクラスター３３３）とも命名されて
いる。完全長タンパク質は細胞外領域を含み、３つの免疫グロブリン様ドメイン、単一の
疎水性膜貫通セグメント及び細胞質チロシンキナーゼドメインで構成されている。この突
然変異はタンパク質の細胞外ドメイン中で起こる。この突然変異は、分析した膀胱癌（Ｂ
ＬＣＡ）患者の６．９２％及び分析した肺扁平上皮癌（ＬＵＳＣ）患者の１．１２％に存
在する。
標的にされ得る別の反復突然変異はＥＲＢＢ３：ｐ．Ｖ１０４Ｍである。受容体チロシ
ンタンパク質キナーゼｅｒｂＢ−３（ＨＥＲ３（ヒト上皮成長因子受容体３）としても知
られている）は、ヒトではＥＲＢＢ３遺伝子によりコードされる膜結合タンパク質である
。ＥｒｂＢ３は、受容体チロシンキナーゼの上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ／ＥＲＢＢ）
ファミリーのメンバーである。この突然変異は、分析した結腸直腸癌（ＣＲＣ）患者の１
．７２％、結腸腺癌（ＣＯＡＤ）患者の２．８６％、胃腺癌（ＳＴＡＤ）患者の２．４２
％並びに子宮頸部扁平上皮癌及び子宮頸管腺癌（ＣＥＳＣ）患者の２．０６％に存在する
。
標的にされ得る別の反復突然変異はＥＧＦＲ：ｐ．Ｌ８５８Ｒである。上皮成長因子受
容体（ＥＧＦＲ；ＥｒｂＢ−１；ヒトではＨＥＲ１）は、細胞外タンパク質リガンドの上
皮成長因子ファミリー（ＥＧＦファミリー）のメンバー用の細胞表面受容体である。この
突然変異は、分析した肺腺癌（ＬＵＡＤ）患者の３．２４％に存在する。
標的にされ得る別の反復突然変異はＭＵＣ４：ｐ．Ｈ４２０５Ｑである。Ｍｕｃｉｎ４
（ＭＵＣ４）は、ヒトにおいてＭＵＣ４遺伝子によりコードされるムチンタンパク質であ
る。この遺伝子は、細胞表面上で見出される内在性膜糖タンパク質をコードするが、分泌
されたアイソフォームが存在し得る。この突然変異は、分析した前立腺腺癌（ＰＲＡＤ）
患者の２．３％、膀胱尿路上皮癌（ＢＬＣＡ）患者の２．３１％及び子宮癌肉腫（ＵＣＳ
）患者の７．１４％に存在する。
標的とされ得る別の反復突然変異はＰＤＧＦＲＡ：ｐ．Ｒ４８３ｆｓである。血小板由
来成長因子受容体アルファポリペプチドは、ヒトにおいてＰＤＧＦＲＡ遺伝子によりコー
ドされるタンパク質である。この遺伝子は、血小板由来成長因子ファミリーのメンバー用
の細胞表面チロシンキナーゼ受容体をコードする。この突然変異は、分析した前立腺腺癌
（ＰＲＡＤ）患者の１．９２％に存在する。
標的とされ得る別の反復突然変異はＴＭＥＭ５２ ２３＿２６ＬＬＰＬ＞Ｌである。膜
貫通タンパク質５２はＴＭＥＭ５２遺伝子によりコードされる。この突然変異は、分析し
た前立腺腺癌（ＰＲＡＤ）患者の１．５３％に存在する。
標的とされ得る別の反復突然変異はＰＯＤＸＬ ２８＿３０ＰＳＰ＞Ｐである。ポドカ
リキシン様タンパク質１は、ヒトにおいてＰＯＤＸＬ遺伝子によりコードされるタンパク
質である。この突然変異は、分析した前立腺腺癌（ＰＲＡＤ）患者の１．５３％、副腎皮
質癌（ＡＣＣ）患者の１５．５６％及び子宮癌肉腫（ＵＣＳ）患者の３．５７％に存在す
る。
このように本発明の好ましい実施形態が詳細に記載されているが、上記の段落によって
定義される本発明は、本発明の趣旨又は範囲から逸脱することなくその多くの明らかな変
形例が可能であるため、上記の説明に記載されている特定の詳細に限定されるものではな
いことが理解されるべきである。

Claims (93)

  1. 少なくとも１つのネオ抗原ペプチドと、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物で
    あって、少なくとも１つのネオ抗原ペプチドはそれぞれ、対象のＨＬＡタンパク質に結合
    することができる腫瘍特異的ネオエピトープを含み、腫瘍特異的ネオエピトープはそれぞ
    れ、腫瘍中に存在する腫瘍特異的突然変異を含み、
    （ａ）前記組成物は、癌に罹患している対象の集団中の対象の少なくとも１％の腫瘍中
    に存在する腫瘍特異的突然変異を含む少なくとも１つのネオ抗原ペプチドを含み、
    （ｂ）前記組成物は、癌に罹患している対象の集団中の対象の少なくとも５％に存在す
    るＨＬＡタンパク質に結合する腫瘍特異的ネオエピトープを含む少なくとも１つのネオ抗
    原ペプチドを含み、
    （ｃ）前記組成物は、癌に罹患している対象の集団中の対象の少なくとも５％に存在す
    る腫瘍に対して免疫応答を誘発することができる少なくとも１つのネオ抗原ペプチドを含
    む、
    医薬組成物。
  2. 前記対象の集団は、副腎皮質癌（ＡＣＣ）、膀胱尿路上皮癌（ＢＬＣＡ）、湿潤性乳癌
    （ＢＲＣＡ）、子宮頸部扁平上皮癌及び子宮頸管腺癌（ＣＥＳＣ）、結腸腺癌（ＣＯＡＤ
    ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リ
    ンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、多形性膠芽腫（ＧＢＭ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣ）、腎臓
    の嫌色素性細胞（ＫＩＣＨ）、腎臓の腎明細胞癌（ＫＩＲＣ）、腎臓の腎乳頭状細胞癌（
    ＫＩＲＰ）、急性骨髄性白血病（ＬＡＭＬ）、肝臓の肝細胞癌（ＬＩＨＣ）、肺腺癌（Ｌ
    ＵＡＤ）、肺扁平上皮癌（ＬＵＳＣ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、卵巣の漿液性嚢胞腺癌（
    ＯＶ）、膵臓腺癌（ＰＡＡＤ）、前立腺腺癌（ＰＲＡＤ）、直腸腺癌（ＲＥＡＤ）、皮膚
    の皮膚黒色腫（ＳＫＣＭ）、胃腺癌（ＳＴＡＤ）、精巣の胚細胞腫瘍（ＴＧＣＴ）、甲状
    腺腺癌（ＴＨＣＡ）、子宮体部内膜癌（ＵＣＥＣ）又は子宮癌肉腫（ＵＣＳ）に罹患して
    いる、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記癌に罹患している集団は、イブルチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ゲフィチニ
    ブ、クリゾチニブ、トラスツズマブ、ベムラフェニブ、ＲＡＦ／ＭＥＫ阻害剤又は抗エス
    トロゲン療法で処置された、処置されている、又は処置するために選択される、請求項１
    又は２に記載の医薬組成物。
  4. 前記腫瘍特異的突然変異は、スプライスバリアント突然変異、点突然変異及び／又はフ
    レームシフト突然変異を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  5. 前記少なくとも１つのネオ抗原ペプチドは、前記腫瘍特異的突然変異に隣接する及び前
    記腫瘍特異的突然変異を含むロングペプチド領域に由来する少なくとも１つのネオ抗原ペ
    プチドを含み、前記ロングペプチド内の全ての隣接セグメントが含まれる、請求項１〜４
    のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  6. 前記腫瘍特異的突然変異は、いずれかの表で列挙された１つ以上の遺伝子中に存在する
    、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 前記組成物は、いずれかの表で定義された少なくとも１つのネオ抗原ペプチドを含む、
    請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  8. 前記腫瘍特異的突然変異は、プログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）、アンドロゲン受
    容体（ＡＲ）、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ
    ）、ＢＣＲ−Ａｂｌ、ｃ−ｋｉｔ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＨＥＲ２、ＥＭＬ４−ＡＬＫ、ＫＲＡ
    Ｓ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＡＫＴ１、ＢＲＡＦ、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＮＲＡＳ、ＲＡＣ１
    及びＥＳＲ１からなる群から選択されるタンパク質をコードする１つ以上の遺伝子中に存
    在する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. 少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異はＰＤ−Ｌ１又はＡＲの選択的スプライシングに
    由来する、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、スプライスバリアントｓＰＤ−Ｌ１、ＡＲ−
    Ｖ１又はＡＲ−Ｖ７に由来する、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 前記腫瘍特異的突然変異は薬物耐性突然変異を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記
    載の医薬組成物。
  12. 少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＢＴＫ／Ｃ４８１Ｓ，ＥＧＦＲ／Ｔ７９０Ｍ
    ，ＢＣＲ−Ａｂｌ／Ｔ３１５Ｉ，ＢＣＲ−Ａｂｌ／Ｙ２５３Ｈ，ＢＣＲ−Ａｂｌ／Ｅ２５
    ５Ｋ，ＢＣＲ−Ａｂｌ／Ｅ２５５Ｖ，ｃ−ｋｉｔ／Ｔ６７０Ｉ，ＰＩＫ３ＣＡ／Ｅ５４５
    Ｋ，ＰＩＫ３ＣＡ／Ｅ５４２Ｋ，ＨＥＲ２／Ｇ７７６（ＹＶＭＡ），ＨＥＲ２／Ｅ５４５
    Ｋ，ＥＭＬ４−ＡＬＫ／Ｇ１２６９Ａ，ＫＲＡＳ／Ｇ１２Ｖ／Ｄ，ＡＬＫ／Ｌ１１９６Ｍ
    ，ＡＬＫ／Ｇ１２０２Ｒ，ＡＬＫ／Ｓ１２０６Ｙ，ＡＬＫ／１１５１Ｔ（ｉｎｓ），ＡＬ
    Ｋ／Ｆ１１７４Ｃ，ＲＯＳ１／Ｇ２０３２Ｒ，ＡＫＴ１／Ｅ１７Ｋ，ＢＲＡＦ／Ｖ６００
    Ｅ，ＭＥＫ１／Ｑ５６Ｐ，ＭＥＫ１／Ｅ２０３Ｋ，ＭＥＫ１／Ｃ１２１Ｓ，ＭＥＫ１／Ｖ
    ６０Ｅ，ＭＥＫ１／Ｇ１２８Ｖ，ＭＥＫ１／Ｖ１５４Ｉ，ＭＥＫ１／Ｐ１２４Ｓ，ＭＥＫ
    １／Ｐ１２４Ｌ，ＮＲＡＳ／Ｑ６１Ｋ／Ｌ／Ｒ，ＮＲＡＳ／Ｔ５８Ｉ，ＭＥＫ２／Ｃ１２
    ５Ｓ，ＲＡＣ１／Ｐ２９Ｓ，ＥＳＲ１／Ｓ４６３Ｐ，ＡＲ／Ｖ５３４Ｅ，ＡＲ／Ｐ５３５
    Ｈ，ＡＲ／Ｌ５３６Ｑ，ＡＲ／Ｌ５３６Ｒ，ＡＲ／Ｙ５３７Ｃ，ＡＲ／Ｙ５３７Ｓ，ＡＲ
    ／Ｙ５３７Ｎ，ＡＲ／Ｄ５３８Ｇ及びＡＲ／Ｆ８７６Ｌからなる群から選択される薬物耐
    性突然変異である、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、癌に罹患している対象の集団において年
    間少なくとも５００例の患者の発症率を有し、前記少なくとも１つの突然変異は、表９で
    前記集団に関して列挙された突然変異を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医
    薬組成物。
  14. 前記少なくとも１つのネオ抗原ペプチドは、表９で列挙された少なくとも１つのペプチ
    ドを含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. （ａ）前記対象の集団はＣＬＬに罹患しており、
    （ｂ）前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＳＦ３Ｂ１：ｐ．Ｋ７００Ｅ，Ｍ
    ＹＤ８８：ｐ．Ｌ２７３Ｐ，ＮＯＴＣＨ１：ｐ．Ｐ２５１４ｆｓ，ＡＢＣＡ１１Ｐ：ｐ．
    Ｅ９０１Ｄ，ＡＨＮＡＫ：ｐ．Ｄ３８２３Ｅ，ＺＮＦ８１４：ｐ．Ｅ３４８Ｄ，ＡＨＮＡ
    Ｋ：ｐ．Ｖ１２２０Ｉ，ＡＨＮＡＫ：ｐ．Ｈ１２０３Ｎ，ＡＮＫＲＤ３０Ａ：ｐ．Ａ２３
    ２Ｖ，ＡＰＯＯＬ：ｐ．Ｉ１３８Ｌ，ＥＧＲ２：ｐ．Ｈ３９７Ｎ，ＭＫＩ６７：ｐ．Ｈ２
    ２１３Ｄ，ＮＲＡＳ：ｐ．Ｑ６１Ｒ，ＰＬＩＮ４：ｐ．Ｍ６９１Ｖ，ＸＰＯ１：ｐ．Ｅ５
    ７１Ｋ，ＺＣＲＢ１：ｐ．Ｌ７６Ｆ，ＺＮＦ７００：ｐ．Ｎ６５２Ｈ，ＺＮＦ７００：ｐ
    ．Ｑ６５４Ｒ，ＺＮＦ８４４：ｐ．Ｄ４５８Ｈ，ＡＨＮＡＫ：ｐ．Ａ４０４６Ｖ，ＡＮＫ
    ＲＤ３６：ｐ．Ｐ３３７Ｒ，Ｃ１ｏｒｆ１７０：ｐ．Ｔ２０３Ｉ，ＣＡＳＴ：ｐ．Ｄ６３
    ９Ｅ，ＥＧＲ２：ｐ．Ｅ３６９Ｋ，ＧＰＲ１２３：ｐ．Ｌ６３０Ｐ，ＩＫＺＦ３：ｐ．Ｌ
    １６２Ｒ，ＭＵＣ４：ｐ．Ｐ４２２４Ｒ，ＯＲ９Ｑ１：ｐ．Ｍ３４Ｌ，ＰＫＤ２：ｐ．Ｙ
    ４８６Ｆ，ＰＲＡＭＥＦ１１：ｐ．Ｒ１０４Ｑ，ＳＹＮＪ１：ｐ．Ｉ６８１Ｆ，ＴＰ５３
    ：ｐ．Ｒ２４８Ｑ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２４８Ｗ，ＴＲＰＶ２：ｐ．Ｌ６２７ｄｅｌ，ＺＮ
    Ｆ２５４：ｐ．Ｓ４９８Ａ，ＺＮＦ７３２：ｐ．Ａ４５９Ｔ，ＺＮＦ７４９：ｐ．Ｅ５３
    ０Ｑ，ＺＮＦ８４５：ｐ．Ｍ４２３Ｉ，ＡＢＣＡ１１Ｐ：ｐ．Ｇ９００Ｅ，ＡＣＲＣ：ｐ
    ．Ｅ２４３Ｄ，ＡＣＲＣ：ｐ．Ａ２４４Ｖ，ＡＣＳＬ３：ｐ．Ｔ１８８Ｓ，ＡＤＡＭＴＳ
    ２：ｐ．Ｄ９４８Ｎ，ＡＧＡＰ６：ｐ．Ｓ１２７Ｉ，ＡＨＮＡＫ：ｐ．Ａ２１１４Ｇ，Ａ
    ＮＫＲＤ３６：ｐ．Ｄ１０１４Ｙ，ＡＲＩＤ３Ａ：ｐ．Ｇ５５０ｆｓ，ＡＲＩＤ４Ａ：ｐ
    ．Ｄ１１５４Ｅ，ＡＴＰ２Ｂ４：ｐ．Ｒ１８３Ｈ，ＡＴＲＮＬ１：ｐ．Ｌ１２４４Ｆ，Ｂ
    ＮＣ１：ｐ．Ｙ９３７Ｎ，ＢＲＡＦ：ｐ．Ｋ６０１Ｎ，ＢＴＬＡ：ｐ．Ｑ８６Ｋ，Ｃ１４
    ｏｒｆ１７７：ｐ．Ｇ９０Ｖ，Ｃ２ｏｒｆ４４：ｐ．Ｎ４５６Ｋ，Ｃ３ｏｒｆ１５：ｐ．
    Ｒ５５２Ｑ，ＣＡＣＮＡ２Ｄ１：ｐ．Ｙ３７６Ｎ，ＣＡＬＤ１：ｐ．Ｅ３４０Ｋ，ＣＣＤ
    Ｃ１５：ｐ．Ｐ４８８Ｈ，ＣＣＤＣ７９：ｐ．Ｎ４４０Ｔ，ＣＣＮＢ３：ｐ．Ａ９３２Ｔ
    ，ＣＤ１０９：ｐ．Ｌ４７０Ｑ，ＣＤ２０９：ｐ．Ｑ１８９Ｌ，ＣＫＡＰ２：ｐ．＊６８
    ４Ｋ，ＣＭＡ１：ｐ．Ｉ８１Ｋ，ＣＭＩＰ：ｐ．Ａ２３０Ｔ，ＣＮＴＮＡＰ４：ｐ．Ｉ１
    ２Ｆ，ＣＲＹＭ：ｐ．＊３１５Ｋ，ＤＩＣＥＲ１：ｐ．Ｅ１７０５Ｋ，ＤＰＣＲ１：ｐ．
    Ｌ７１６Ｐ，ＥＩＦ３Ａ：ｐ．Ｍ１０９３Ｌ，ＥＩＦ４Ｇ３：ｐ．Ｒ８Ｈ，ＥＴＦＤＨ：
    ｐ．Ｉ２８１Ｆ，ＥＷＳＲ１：ｐ．Ｙ６５６Ｃ，Ｆ５：ｐ．Ｌ１３３２Ｐ，Ｆ５：ｐ．Ｌ
    １２５３Ｆ，ＦＡＭ５０Ａ：ｐ．Ｈ３１７Ｒ，ＦＢＸＬ１３：ｐ．Ｓ１０２Ｒ，ＦＢＸＷ
    ７：ｐ．Ｒ４６５Ｈ，ＦＨＬ１：ｐ．Ｄ１８４Ｅ，ＦＩＬＩＰ１：ｐ．Ｉ５２２Ｋ，ＦＲ
    Ｇ１Ｂ：ｐ．Ｑ３９Ｋ，ＧＮＢ１：ｐ．Ｉ８０Ｔ，ＧＰＲ１１０：ｐ．Ｒ４４３Ｇ，ＧＰ
    Ｒ９８：ｐ．Ｙ６１５２Ｆ，ＨＤＧＦＬ１：ｐ．１８８＿１８９ｉｎｓＡ，ＩＧＦ２ＢＰ
    ２：ｐ．Ｔ１８６Ｓ，ＩＬ１Ｒ２：ｐ．Ｌ３６４ｆｓ，ＫＩＡＡ１１０９：ｐ．Ｌ４６８
    ０Ｐ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１３Ｄ，ＫＲＴＡＰ１９−１：ｐ．Ｇ６１Ｓ，ＭＡＦ：ｐ．Ｇ５
    ３ｆｓ，ＭＡＧＥＣ１：ｐ．Ｌ６０９Ｈ，ＭＡＰ２Ｋ１：ｐ．Ｋ５７Ｎ，ＭＥＤ１２：ｐ
    ．Ｌ３６Ｒ，ＭＥＤ１２：ｐ．Ｇ４４Ｓ，ＭＥＴＡＰ２：ｐ．Ｙ１３７Ｎ，ＭＥＴＴＬ９
    ：ｐ．Ｙ５７Ｆ，ＭＧＰ：ｐ．Ｖ１５Ｌ，ＭＫＩ６７：ｐ．Ｒ２２２２Ｋ，ＭＵＣ１６：
    ｐ．Ｔ１１００５Ｉ，ＭＵＣ４：ｐ．Ｓ３９４１Ｎ，ＭＵＣ４：ｐ．Ｓ３９４１Ｇ，ＭＵ
    Ｃ４：ｐ．Ｖ３０９１Ｌ，ＭＵＣ４：ｐ．Ｓ２９５１Ｙ，ＭＵＣ４：ｐ．Ａ２８４１Ｓ，
    ＭＵＣ４：ｐ．Ｓ２７６０Ａ，ＭＵＣ４：ｐ．Ｔ２３３５Ｍ，ＭＵＣ４：ｐ．Ｔ１６２７
    Ｋ，ＭＵＣ４：ｐ．Ｔ１５４７Ｓ，ＭＵＣ４：ｐ．Ｈ１１３３Ｑ，ＭＹＤ８８：ｐ．Ｍ２
    ４０Ｔ，ＮＥＤＤ４Ｌ：ｐ．Ｐ１９４ｄｅｌ，ＮＥＦＨ：ｐ．Ｓ７０４Ｔ，ＮＲＧ４：ｐ
    ．Ｇ２１ｆｓ，ＯＲ２Ａ２５：ｐ．Ｓ１０５Ｃ，ＯＲ４Ｃ１６：ｐ．Ｙ６３Ｆ，ＯＲ４Ｎ
    ４：ｐ．Ｌ１５０ｆｓ，ＰＡＢＰＣ１：ｐ．Ｋ２５４ｆｓ，ＰＩＷＩＬ１：ｐ．Ｐ３７２
    ｆｓ，ＰＬＣＤ３：ｐ．Ｅ４９９ｆｓ，ＰＬＥＫＨＢ１：ｐ．Ｓ１４６Ｐ，ＰＰＩＬ４：
    ｐ．Ｓ３８２Ｒ，ＰＲＤＭ４：ｐ．＊８０２Ｋ，ＰＲＧ４：ｐ．Ｎ６７５Ｈ，ＰＲＫＡＢ
    １：ｐ．Ｐ１０４Ｈ，Ｒ３ＨＤＭ２：ｐ．Ｓ５９２Ｇ，Ｒ３ＨＤＭ２：ｐ．Ｓ５８８Ｎ，
    Ｒ３ＨＤＭ２：ｐ．Ｒ２０６Ｗ，ＲＰＳ２：ｐ．Ｒ２００Ｇ，ＲＰＴＮ：ｐ．Ｇ３６４Ｓ
    ，ＳＦ３Ｂ１：ｐ．Ｋ６６６Ｅ，ＳＦ３Ｂ１：ｐ．Ｎ６２６Ｙ，ＳＦ３Ｂ１：ｐ．Ｙ６２
    ３Ｃ，ＳＩＸ３：ｐ．Ｉ２７Ｌ，ＳＬＣ３９Ａ７：ｐ．Ｌ４５６ｆｓ，ＳＬＣ６Ａ９：ｐ
    ．Ｒ９４Ｋ，ＴＦＧ：ｐ．Ａ３８２Ｖ，ＴＧＯＬＮ２：ｐ．Ｋ８３Ｒ，ＴＧＯＬＮ２：ｐ
    ．Ｔ８０Ｓ，ＴＬＲ２：ｐ．Ｄ３２７Ｖ，ＴＮＫＳ２：ｐ．Ｔ６１９ｆｓ，ＴＰ５３：ｐ
    ．Ｒ２７３Ｈ，ＴＰ５３：ｐ．Ｃ２４２Ｆ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ１７５Ｈ，ＴＷＩＳＴＮＢ
    ：ｐ．Ｈ３０６Ｑ，ＵＢＸＮ７：ｐ．Ａ２７６Ｖ，ＷＤＲ７８：ｐ．Ｎ１１０Ｋ，ＸＩＲ
    Ｐ２：ｐ．Ｖ３００８Ｅ，ＺＮＦ３８２：ｐ．Ｈ１８６Ｑ，ＺＮＦ５７８：ｐ．Ｒ３０６
    Ｈ，ＺＮＦ５７８：ｐ．Ｇ３１１Ｓ，ＺＮＦ５７８：ｐ．Ｈ３３４Ｒ，ＺＮＦ７００：ｐ
    ．Ｓ６４９Ｃ，ＺＮＦ７０５Ａ：ｐ．Ｄ２９８Ｎ，ＺＮＦ８３６：ｐ．Ｋ６０８Ｑ，及び
    ＺＮＦ８３６：ｐ．Ｉ５７１Ｎからなる群から選択される突然変異の任意の組み合わせを
    含む、
    請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  16. 前記集団中の対象の少なくとも１７．４９％は前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変
    異を有する、請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. （ａ）前記対象の集団はＢＬＣＡに罹患しており、
    （ｂ）前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ５４５Ｋ，
    ＦＧＦＲ３：ｐ．Ｓ２４９Ｃ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２４８Ｑ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ５４２
    Ｋ，ＲＸＲＡ：ｐ．Ｓ４２７Ｆ，ＺＮＦ８１４：ｐ．Ｄ４０４Ｅ，ＦＢＸＷ７：ｐ．Ｒ５
    ０５Ｇ，ＮＯＴＣＨ２：ｐ．Ｐ６ｆｓ，ＴＰ５３：ｐ．Ｅ２８５Ｋ，ＡＮＫＲＤ３０Ａ：
    ｐ．Ａ３５３Ｐ，Ｃ３ｏｒｆ７０：ｐ．Ｓ６Ｌ，ＥＦＣＡＢ６：ｐ．Ｒ３７９Ｋ，ＥＲＣ
    Ｃ２：ｐ．Ｎ２３８Ｓ，ＦＡＭ４７Ｃ：ｐ．Ｑ２２５Ｅ，ＦＯＸＱ１：ｐ．Ｓ１３５Ｌ，
    ＨＬＡ−Ａ：ｐ．Ｑ７８Ｒ，ＭＵＣ４：ｐ．Ｈ４２０５Ｑ，ＯＴＵＤ４：ｐ．Ｔ９０９Ｉ
    ，ＳＬＡＭＦ１：ｐ．Ｓ２７７ｆｓ，ＳＰＲＥＤ３：ｐ．Ｓ１２８ｄｅｌ，ＴＭＣＯ２：
    ｐ．Ｓ１５ｆｓ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２８０Ｔ，ＴＰ５３：ｐ．Ｅ２７１Ｋ，ＴＰ５３：ｐ
    ．Ａ１５９Ｖ，ＺＮＦ７０６：ｐ．Ｉ８Ｎ，ＺＮＦ７０６：ｐ．Ｒ３Ｐ，ＡＣＡＣＢ：ｐ
    ．Ｅ２３１８Ｑ，ＡＣＰＰ：ｐ．Ｅ３２１Ｋ，ＡＣＲＣ：ｐ．Ａ２６４Ｖ，ＡＤＡＭＴＳ
    ２：ｐ．２３＿２４ｉｎｓＬ，ＡＦＦ３：ｐ．Ｅ９１９Ｋ，ＡＨＮＡＫ：ｐ．Ｓ４１５０
    Ｆ，ＡＨＮＡＫ：ｐ．Ｄ２８８９Ｈ，ＡＨＮＡＫ：ｐ．Ｖ１９４０Ａ，ＡＬＸ４：ｐ．Ｒ
    １２６Ｑ，ＡＮＫＲＤ１２：ｐ．Ｅ６２７Ｋ，ＡＮＫＲＤ３２：ｐ．Ｔ９９９Ｎ，ＡＲＩ
    Ｄ１Ａ：ｐ．Ｓ６１４Ｌ，ＡＳＸＬ２：ｐ．１１７＿１１８ＳＳ＞Ｓ，ＡＴＰ１２Ａ：ｐ
    ．Ｒ８５８Ｃ，ＡＴＰ９Ａ：ｐ．Ｒ５１９Ｑ，ＢＣＡＳ３：ｐ．Ｔ２１４Ｍ，ＢＰＩ：ｐ
    ．Ｍ２５５Ｉ，ＣＡＣＮＧ８：ｐ．Ｖ１４６Ｇ，ＣＡＭＳＡＰ１：ｐ．Ｔ４６６ｆｓ，Ｃ
    ＤＣ２７：ｐ．Ｉ９１ｆｓ，ＣＤＫＮ１Ａ：ｐ．Ｅ４４ｆｓ，ＣＥＰ１９２：ｐ．Ｓ２０
    ５８Ｌ，ＣＧＢ８：ｐ．Ｔ１８Ａ，ＣＨＲＮＡ３：ｐ．Ｌ２３ｄｅｌ，ＣＨＳＴ４：ｐ．
    Ｄ３５２Ｎ，ＣＬＩＰ１：ｐ．Ｓ１０１８ｆｓ，ＣＯＸ６Ａ１：ｐ．Ｓ８Ｌ，ＣＲＥＢＢ
    Ｐ：ｐ．Ｄ１４３５Ｈ，ＣＲＩＰＡＫ：ｐ．Ｍ４８ｆｓ，ＣＳＰＧ５：ｐ．Ｄ１１９Ｎ，
    ＣＵＬ１：ｐ．Ｅ４８５Ｋ，ＤＬＣ１：ｐ．Ｓ７４１Ｔ，ＤＬＬ３：ｐ．Ｄ３１８Ｈ，Ｄ
    ＯＰＥＹ２：ｐ．Ｅ１１９６Ｋ，ＥＣＭ１：ｐ．Ｅ２６６Ｋ，ＥＥＦ１Ａ２：ｐ．Ｙ４１
    ８Ｓ，ＥＥＦ２Ｋ：ｐ．Ｅ６７３Ｋ，ＥＭＩＬＩＮ１：ｐ．Ｒ２７Ｇ，ＥＲＢＢ２：ｐ．
    Ｓ３１０Ｆ，ＥＲＢＢ３：ｐ．Ｍ９１Ｉ，ＥＲＢＢ３：ｐ．Ｖ１０４Ｌ，ＥＲＢＢ３：ｐ
    ．Ｄ２９７Ｙ，ＥＲＣＣ２：ｐ．Ｙ１４Ｃ，ＦＡＭ１５５Ａ：ｐ．Ｑ８６ｄｅｌ，ＦＡＭ
    ４３Ｂ：ｐ．Ｅ２７２ｄｅｌ，ＦＡＳＴＫＤ３：ｐ．Ｑ６２５Ｅ，ＦＢＸＷ７：ｐ．Ｓ５
    ４６Ｌ，ＦＧＦＲ３：ｐ．Ｒ２４８Ｃ，ＦＧＦＲ３：ｐ．Ｇ３８０Ｒ，ＦＧＦＲＬ１：ｐ
    ．Ｈ４７９ｆｓ，ＧＢＥ１：ｐ．Ｍ５８７Ｉ，ＧＩＭＡＰ１−ＧＩＭＡＰ５：ｐ．Ｓ３１
    １Ｃ，ＧＮＡ１３：ｐ．Ｒ２００Ｇ，Ｈ１ＦＯＯ：ｐ．Ａ２１４ｆｓ，ＨＥＡＴＲ７Ｂ２
    ：ｐ．Ｅ１１０９Ｋ，ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｄ：ｐ．Ｉ８１Ｍ，ＨＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｄ，ＨＲ
    ＣＴ１：ｐ．Ｈ９２Ｐ，ＩＬＦ３：ｐ．Ｅ４８４Ｋ，ＫＣＮＫ２：ｐ．Ｓ６Ｗ，ＫＩＡＡ
    ０９０７：ｐ．Ｑ４４６Ｐ，ＫＩＦ２３：ｐ．Ｅ３５０Ｋ，ＫＬＦ５：ｐ．Ｓ１１８Ｌ，
    ＫＬＨＬ１５：ｐ．Ｄ１８５Ｇ，ＬＡＭＡ４：ｐ．Ｅ６３９Ｋ，ＬＩＬＲＡ１：ｐ．Ｈ４
    １０Ｙ，ＬＩＬＲＢ１：ｐ．Ｌ４７９ｄｅｌ，ＬＬＧＬ２：ｐ．Ｐ９５５ｆｓ，ＬＰＩＮ
    １：ｐ．Ｓ９７４Ｌ，ＬＲＲＣ１６Ａ：ｐ．Ｄ２２７Ｎ，ＬＲＴＭ２：ｐ．Ｓ１３９Ｌ，
    ＬＵＲＡＰ１Ｌ：ｐ．５５＿５６ｉｎｓＧＧＧ，ＭＡＧＥＣ１：ｐ．Ｐ５５３ｄｅｌ，Ｍ
    ＣＬ１：ｐ．Ｅ１７１ｄｅｌ，ＭＮ１：ｐ．Ｓ４７２Ｌ，ＭＵＣ７：ｐ．Ａ１９１Ｖ，Ｍ
    ＶＰ：ｐ．Ｅ４１２Ｋ，ＮＢＰＦ１０：ｐ．Ｅ３４５５Ｋ，ＮＦＥ２Ｌ２：ｐ．Ｅ７９Ｋ
    ，ＮＦＥ２Ｌ２：ｐ．Ｒ３４Ｇ，ＮＯＳ１ＡＰ：ｐ．Ｑ３０６ｄｅｌ，ＯＲ２Ｔ３５：ｐ
    ．Ｖ３１９ｆｓ，ＯＲ４Ｎ２：ｐ．Ｌ１５０ｆｓ，ＰＡＢＰＣ３：ｐ．Ｋ３３３ｆｓ，Ｐ
    ＡＸ３：ｐ．Ｓ１９７Ｌ，ＰＢＸ２：ｐ．Ｅ７０Ｋ，ＰＢＸＩＰ１：ｐ．Ｈ７２９ｄｅｌ
    ，ＰＣＤＰ１：ｐ．Ｅ５３７Ｋ，ＰＥＸ１：ｐ．Ｉ３７０ｆｓ，ＰＨＬＤＡ３：ｐ．Ｅ８
    ２Ｋ，ＰＬＥＫＨＭ２：ｐ．Ｓ４５９Ｌ，ＰＬＶＡＰ：ｐ．Ａ３２１Ｖ，ＰＯＬＲ３Ｂ：
    ｐ．Ｌ３７２Ｆ，ＰＯＴＥＣ：ｐ．Ｒ４７７Ｑ，ＰＰＬ：ｐ．Ｈ３２６Ｙ，ＰＰＰ１Ｒ１
    ５Ａ：ｐ．Ｅ１９６Ｋ，ＰＲＤＭ１６：ｐ．Ｅ２７１Ｑ，ＰＲＩＣ２８５：ｐ．Ｅ１２８
    ９Ｑ，ＰＲＭＴ８：ｐ．Ｓ３１Ｐ，ＰＵＦ６０：ｐ．Ｓ３９６Ｌ，ＲＡＢ１１ＦＩＰ４：
    ｐ．Ｓ５９６Ｌ，ＲＡＤ５１Ｃ：ｐ．Ｄ１６７Ｎ，ＲＡＤ５１Ｃ：ｐ．Ｙ２２４Ｈ，ＲＡ
    ＬＧＰＳ１：ｐ．Ｒ３８１Ｑ，ＲＡＲＳ２：ｐ．Ｒ６Ｃ，ＲＢＭ２６：ｐ．Ｐ６４４Ａ，
    ＲＥＲＥ：ｐ．Ｋ１７６Ｎ，ＲＸＲＡ：ｐ．Ｓ４２７Ｙ，ＳＥＲＰＩＮＡ１２：ｐ．Ｒ２
    １１Ｇ，ＳＦ３Ｂ１：ｐ．Ｅ９０２Ｋ，ＳＬＣ６Ａ９：ｐ．Ｒ２４３Ｗ，ＳＬＣ９Ａ５：
    ｐ．Ｌ４４７Ｆ，ＳＰＥＳＰ１：ｐ．Ｆ１２１Ｌ，ＳＲＰＲＢ：ｐ．Ｇ１４Ｓ，ＳＹＮ２
    ：ｐ．Ａ３４ｄｅｌ，ＳＹＴＬ２：ｐ．Ｉ４４０Ｍ，ＴＡＢ３：ｐ．Ｒ２１１Ｔ，ＴＡＦ
    １Ｂ：ｐ．Ｒ２９２Ｃ，ＴＡＯＫ２：ｐ．Ｌ９８１ｄｅｌ，ＴＡＳ１Ｒ３：ｐ．Ｅ５２５
    Ｋ，ＴＡＳ２Ｒ９：ｐ．Ｅ１６３Ｑ，ＴＢＣ１Ｄ１：ｐ．Ｓ７１Ｆ，ＴＢＣ１Ｄ２Ｂ：ｐ
    ．Ｒ９２０Ｑ，ＴＦＰＩ２：ｐ．Ｒ２２２Ｃ，ＴＭ６ＳＦ１：ｐ．Ｓ１５Ｗ，ＴＭＥＭ１
    ３１：ｐ．Ｋ６４０ｆｓ，ＴＭＥＭ１９：ｐ．Ｇ３３１ｆｓ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２７３Ｃ
    ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２４８Ｗ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ１７５Ｈ，ＴＰ５３：ｐ．Ｋ１３２Ｎ，
    ＴＲＡＭ１：ｐ．Ｅ４１Ｑ，ＴＳＫＳ：ｐ．Ｅ５１３Ｋ，ＴＴＮ：ｐ．Ｃ２０９３５Ｇ，
    ＵＢＯＸ５：ｐ．Ｓ４１７Ｌ，ＵＧＰ２：ｐ．Ｄ２６２Ｈ，ＶＧＦ：ｐ．Ｅ４３３Ｋ，Ｘ
    ＡＢ２：ｐ．Ｅ７８２Ｋ，ＸＹＬＢ：ｐ．Ｓ８７Ｆ，ＺＣ３Ｈ４：ｐ．Ｅ７９８Ｋ，ＺＮ
    Ｆ２０８：ｐ．Ｋ８５２Ｅ，ＺＮＦ２０８：ｐ．Ｉ６４７Ｓ，ＺＮＦ６２６：ｐ．Ｇ１９
    ８Ｅ，ＺＮＦ７４９：ｐ．Ｑ４５７Ｅ，ＺＮＦ７６１：ｐ．Ｈ３７３Ｒ，ＺＮＦ７９９：
    ｐ．Ｔ４３Ａ，ＺＮＦ７９９：ｐ．Ｗ４１Ｇ，ＺＮＦ７９９：ｐ．Ｅ５８９Ｇ，ＺＮＦ８
    ４４：ｐ．Ｐ５０３Ｒ，ＺＮＦ８４５：ｐ．Ｍ４２３Ｔ，ＺＮＦ８４５：ｐ．Ｔ４７９Ｍ
    ，ＺＮＦ８６０：ｐ．Ｈ４６４Ｒ，ＺＮＦ８７８：ｐ．Ｓ１８１Ｒ，ＺＮＦ９１：ｐ．Ｒ
    ３３３Ｈ，及びＺＮＦ９１：ｐ．Ｈ３０５Ｒからなる群から選択される突然変異の任意の
    組み合わせを含む、
    請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  18. 前記集団中の対象の少なくとも２６．９２％は前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変
    異を有する、請求項１７に記載の医薬組成物。
  19. （ａ）前記対象の集団は新生物に罹患しており、
    （ｂ）前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＧＡＴＡ３のコーディング配列中
    での少なくとも１つのヌクレオチドの挿入に起因するフレームシフト突然変異を含む、
    請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  20. （ａ）前記対象の集団はＢＲＣＡに罹患しており、
    （ｂ）前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＧＡＴＡ３：ｐ．Ｌ３２８ｆｓ，
    ＧＡＴＡ３：ｐ．Ｎ３３４ｆｓ，ＧＡＴＡ３：ｐ．Ｌ３４４ｆｓ，ＧＡＴＡ３：ｐ．Ｈ４
    ００ｆｓ，ＧＡＴＡ３：ｐ．Ｓ４０８ｆｓ，ＧＡＴＡ３：ｐ．Ｓ４３０ｆｓ，ＧＡＴＡ３
    ：ｐ．Ｈ４３４ｆｓ，ＧＡＴＡ３：ｐ．Ｈ４３５ｆｓ，及びＧＡＴＡ３：ｐ．Ｓ４０８ｆ
    ｓからなる群から選択されるフレームシフト突然変異の任意の組み合わせを含む、
    請求項１９に記載の医薬組成物。
  21. （ａ）前記対象の集団はＢＲＣＡに罹患しており、
    （ｂ）前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｈ１０４７Ｒ
    ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ５４５Ｋ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ５４２Ｋ，ＡＫＴ１：ｐ．Ｅ１
    ７Ｋ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ１７５Ｈ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｎ３４５Ｋ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．
    Ｈ１０４７Ｌ，ＳＦ３Ｂ１：ｐ．Ｋ７００Ｅ，ＧＡＴＡ３：ｐ．Ｓ４０８ｆｓ，ＰＩＫ３
    ＣＡ：ｐ．Ｅ７２６Ｋ，ＴＰ５３：ｐ．Ｙ２２０Ｃ，ＴＰ５３：ｐ．Ｈ１９３Ｒ，ＰＩＫ
    ３ＣＡ：ｐ．Ｑ５４６Ｒ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２７３Ｃ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２４８Ｗ，ＴＰ
    ５３：ｐ．Ｒ２７３Ｈ，ＴＰ５３：ｐ．Ｉ１９５Ｔ，ＴＰ５３：ｐ．Ｈ１７９Ｒ，ＦＧＦ
    Ｒ２：ｐ．Ｎ５４９Ｋ，ＮＵＰ９３：ｐ．Ｅ１４Ｋ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｃ４２０Ｒ，Ｐ
    ＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ４５３Ｋ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｑ５４６Ｋ，ＴＰ５３：ｐ．Ｖ２１６
    Ｍ，ＴＰ５３：ｐ．Ｃ１７６Ｆ，ＣＤＨ１：ｐ．Ｅ２４３Ｋ，ＥＲＢＢ２：ｐ．Ｌ７５５
    Ｓ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｖ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ５４５Ａ，ＴＢＬ１ＸＲ１：ｐ．Ｉ
    １４１ｆｓ，ＴＰ５３：ｐ．Ｇ２６６Ｅ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２４８Ｑ，ＴＰ５３：ｐ．Ｙ
    １６３Ｃ，ＴＰ５３：ｐ．Ｃ１４１Ｙ，ＴＰ５３：ｐ．Ｇ１０８ｆｓ，ＡＣＰＰ：ｐ．Ｒ
    ４３Ｗ，ＡＫＴ２：ｐ．Ｉ２８９Ｍ，ＡＲＨＧＡＰ９：ｐ．Ｒ１３７Ｃ，Ｃ９ｏｒｆ１７
    ４：ｐ．Ｒ１３６Ｗ，ＣＤＣ４２ＢＰＡ：ｐ．Ｐ６７５Ｔ，ＣＯＬ１２Ａ１：ｐ．Ｓ３９
    ５Ｌ，ＣＲＩＳＰＬＤ１：ｐ．Ｒ２２２Ｗ，ＣＴ４７Ｂ１：ｐ．２３４＿２４３ＥＫＬＴ
    ＥＥＡＴＥＥ＞Ｅ，ＣＹＰ１Ａ２：ｐ．Ｖ４８３Ｍ，ＤＡＢ２ＩＰ：ｐ．Ｅ１６１Ｋ，Ｄ
    ＧＫＢ：ｐ．Ｓ１３Ｌ，ＤＭＤ：ｐ．Ｋ１７７２Ｎ，ＤＰＥＰ１：ｐ．Ｖ１１Ｌ，ＥＲＢ
    Ｂ２：ｐ．Ｓ３１０Ｆ，ＥＲＢＢ２：ｐ．Ｄ７６９Ｙ，ＥＲＢＢ３：ｐ．Ｅ９２８Ｇ，Ｅ
    ＳＹＴ１：ｐ．Ｒ８１６Ｗ，ＦＡＭ１７９Ａ：ｐ．Ａ８３１Ｔ，ＦＡＭ５８ＢＰ：ｐ．Ａ
    ７０Ｔ，ＦＭＮ２：ｐ．Ｓ７５１Ｆ，ＧＡＬＮＴＬ６：ｐ．Ｋ５６７ｄｅｌ，ＧＡＴＡ３
    ：ｐ．Ｌ３２８ｆｓ，ＧＡＴＡ３：ｐ．Ｎ３３４ｆｓ，ＧＡＴＡ３：ｐ．Ｌ３４４ｆｓ，
    ＧＡＴＡ３：ｐ．Ｈ４００ｆｓ，ＧＡＴＡ３：ｐ．Ｓ４０８ｆｓ，ＧＡＴＡ３：ｐ．Ｓ４
    ３０ｆｓ，ＧＡＴＡ３：ｐ．Ｈ４３４ｆｓ，ＧＡＴＡ３：ｐ．Ｈ４３５ｆｓ，ＧＤＡＰ１
    ：ｐ．Ｔ３０７Ａ，ＧＲＢ１４：ｐ．Ａ３００Ｔ，ＧＵＣＹ２Ｃ：ｐ．Ｇ５４９Ｃ，ＩＬ
    １７Ｂ：ｐ．Ｒ３４Ｗ，ＫＣＮＢ２：ｐ．Ｒ２３１Ｈ，ＫＩＦ１Ｂ：ｐ．Ｒ１３２０Ｗ，
    ＫＩＦ２６Ｂ：ｐ．Ｖ１１１３Ｍ，ＫＬＦ４：ｐ．Ｋ４３４Ｑ，ＬＹ９：ｐ．Ｉ６９Ｌ，
    ＭＡＰ２Ｋ４：ｐ．Ｓ１８４Ｌ，ＭＡＰ２Ｋ４：ｐ．Ｓ２５１Ｉ，ＭＡＰ２Ｋ４：ｐ．Ｔ
    ２６１ｆｓ，ＭＡＰ３Ｋ１：ｐ．Ｌ３１８ｆｓ，ＭＡＰ３Ｋ１：ｐ．Ｉ７６１ｆｓ，ＭＡ
    Ｐ３Ｋ１：ｐ．Ｖ１３４６ｄｅｌ，ＭＡＰ３Ｋ１：ｐ．Ｌ１３８４ｆｓ，ＭＡＰＫ１３：
    ｐ．Ｅ３１５Ｋ，ＭＡＰＫ４：ｐ．Ｖ１００Ｍ，ＭＡＲＣＨ５：ｐ．Ｒ１７０Ｃ，ＭＢＰ
    ：ｐ．Ｅ１２０Ｋ，ＭＥＦＶ：ｐ．Ｒ３７７Ｈ，ＭＥＴＴＬ１５：ｐ．Ｑ５３Ｅ，ＭＳ４
    Ａ４Ａ：ｐ．Ｖ９９Ｍ，ＭＵＣ１７：ｐ．Ｒ４４１５Ｈ，ＭＹＨ６：ｐ．Ｔ８４７Ｍ，Ｍ
    ＹＯ５Ｂ：ｐ．Ａ４０５Ｖ，ＮＡＲＳ２：ｐ．Ｐ２４０Ｒ，ＮＬＧＮ４Ｘ：ｐ．Ｄ３８２
    Ｎ，ＮＬＲＣ４：ｐ．Ｒ２８８Ｗ，ＯＲ１３Ｇ１：ｐ．Ｒ２５８Ｈ，ＯＲ２ＡＫ２：ｐ．
    Ｖ４５Ｉ，ＯＴＯＦ：ｐ．Ｔ３８８Ｍ，ＰＡＣＳＩＮ２：ｐ．Ｑ３３１Ｈ，ＰＡＬＭ２−
    ＡＫＡＰ２：ｐ．Ａ２９９Ｔ，ＰＣＤＨ１９：ｐ．Ｒ２８６Ｃ，ＰＣＤＨＧＣ５：ｐ．Ｄ
    ６６４Ｎ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｒ８８Ｑ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ１１０ｄｅｌ，ＰＩＫ３
    ＣＡ：ｐ．Ｋ１１１ｄｅｌ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．ＰＶＰＨＧＬＥＤＬ４４７ｄｅｌ，ＰＩ
    Ｋ３ＣＡ：ｐ．Ｌ４５５ｆｓ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｍ１００４Ｉ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｍ
    １０４３Ｉ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｎ１０４４Ｙ，ＰＩＫ３Ｒ１：ｐ．ＫＰＤＬ５６７ｄｅ
    ｌ，ＰＲＥＸ２：ｐ．Ｒ３６３Ｑ，ＰＲＲＸ１：ｐ．Ａ１９６Ｖ，ＰＴＥＮ：ｐ．Ｖ３１
    ７ｆｓ，ＲＧＳＬ１：ｐ．Ｖ２２２Ｉ，ＲＵＮＸ１：ｐ．Ｒ１４２ｆｓ，ＲＵＮＸ１：ｐ
    ．Ｄ９６ｆｓ，ＳＣＮ２Ａ：ｐ．Ｒ３６Ｋ，ＳＬＣ２５Ａ３２：ｐ．Ｑ８３Ｅ，ＳＬＣ２
    ５Ａ４５：ｐ．Ｇ１０６Ｃ，ＳＴＲＡ６：ｐ．Ｑ６８Ｒ，ＳＴＸ６：ｐ．Ｈ１５３Ｄ，Ｔ
    ＢＸ３：ｐ．Ｈ１８７Ｙ，ＴＦＰＴ：ｐ．Ｓ２５２Ｃ，ＴＩＮＡＧ：ｐ．Ｒ３３２Ｗ，Ｔ
    ＭＥＭ７１：ｐ．Ｒ６３Ｑ，ＴＰ５３：ｐ．Ｅ２８６Ｋ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２８２Ｗ，Ｔ
    Ｐ５３：ｐ．Ｖ２７２Ｍ，ＴＰ５３：ｐ．Ｓ２４１ｆｓ，ＴＰ５３：ｐ．Ｃ２３８ｆｓ，
    ＴＰ５３：ｐ．Ｃ２３８Ｆ，ＴＰ５３：ｐ．Ｃ２３８Ｙ，ＴＰ５３：ｐ．Ｙ２３４Ｃ，Ｔ
    Ｐ５３：ｐ．Ｙ２２０Ｓ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２０９ｆｓ，ＴＰ５３：ｐ．Ｇ１９９Ｖ，Ｔ
    Ｐ５３：ｐ．Ｌ１９４Ｒ，ＴＰ５３：ｐ．Ｈ１９３Ｌ，ＴＰ５３：ｐ．Ｈ１９３Ｙ，ＴＰ
    ５３：ｐ．Ｖ１７３Ｌ，ＴＰ５３：ｐ．Ｖ１７３Ｍ，ＴＰ５３：ｐ．Ｋ１３２Ｎ，ＴＰ５
    ３：ｐ．Ｒ１１０ｆｓ，ＴＵＢＤ１：ｐ．Ａ２００Ｖ，ＶＬＤＬＲ：ｐ．Ｒ２３１Ｈ，Ｖ
    ＷＡ３Ａ：ｐ．Ｖ９５５Ｉ，ＶＷＦ：ｐ．Ｋ１７２０Ｎ，ＸＰＯ１：ｐ．Ｅ５７１Ｋ，及
    びＺＮＦ２６８：ｐ．Ｆ９０１ｄｅｌからなる群から選択される突然変異の任意の組み合
    わせを含む、
    請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  22. 前記集団中の対象の少なくとも３６．０４％は前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変
    異を有する、請求項２１に記載の医薬組成物。
  23. （ａ）前記対象の集団はＣＯＡＤに罹患しており、
    （ｂ）前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｄ，ＢＲＡ
    Ｆ：ｐ．Ｖ６００Ｅ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｖ，ＡＣＶＲ２Ａ：ｐ．Ｋ４３５ｆｓ，ＧＲ
    Ｂ１４：ｐ．ＫＫＫ２９５ｄｅｌ，ＳＥＣ６３：ｐ．Ｌ５３２ｆｓ，ＴＧＦＢＲ２：ｐ．
    Ｅ１２５ｆｓ，ＡＴＲ：ｐ．Ｋ７７１ｆｓ，ＩＣＡ１：ｐ．Ｎ２０４ｆｓ，ＫＲＡＳ：ｐ
    ．Ｇ１２Ｃ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ１７５Ｈ，ＡＢＣＡ８：ｐ．Ｒ８４２Ｑ，ＡＣＴＬ７Ｂ：
    ｐ．Ｒ３５４Ｈ，ＡＣＶＲ２Ａ：ｐ．Ｋ４３５ｆｓ，ＡＩＭ２：ｐ．Ｋ３４０ｆｓ，ＡＬ
    Ｇ２：ｐ．Ｓ３０２Ｙ，ＡＮＫＩＢ１：ｐ．Ｋ１４４ｆｓ，ＡＲＳＧ：ｐ．Ｖ１３１Ｉ，
    ＡＴＰ１０Ｄ：ｐ．Ｒ３１１Ｈ，ＡＸＩＮ２：ｐ．Ｗ６６３ｆｓ，Ｃ５ｏｒｆ３０：ｐ．
    Ｄ４Ｎ，ＣＡＣＮＧ３：ｐ．Ｖ１３４Ｉ，ＣＡＳＰ５：ｐ．Ｋ７８ｆｓ，ＣＣ２Ｄ２Ａ：
    ｐ．Ｒ１２８４Ｃ，ＣＤＨ１０：ｐ．Ｅ３４９Ｋ，ＤＮＭＴ１：ｐ．Ｅ４３２Ｋ，ＤＯＣ
    Ｋ２：ｐ．Ｇ１７０Ｒ，ＤＯＣＫ５：ｐ．Ｅ１７７Ｋ，ＥＧＲ２：ｐ．Ｒ３９０Ｈ，ＥＲ
    ＢＢ３：ｐ．Ｖ１０４Ｍ，ＦＡＭ１３５Ｂ：ｐ．Ｒ８８４Ｈ，ＦＢＸＷ７：ｐ．Ｒ５０５
    Ｃ，ＦＢＸＷ７：ｐ．Ｒ４６５Ｈ，ＦＨＤＣ１：ｐ．Ｒ２５４Ｗ，ＦＯＸＬ１：ｐ．Ｎ８
    ９Ｋ，ＨＣＮ４：ｐ．Ｒ５２５Ｈ，ＨＬＡ−ＤＭＡ：ｐ．Ｅ８４Ｋ，ＨＴＲ３Ｂ：ｐ．Ｒ
    ２３６Ｃ，ＩＴＧＡ４：ｐ．Ｔ６７３Ｍ，ＫＩＦ１８Ａ：ｐ．Ｒ１７Ｃ，ＫＩＦ２０Ｂ：
    ｐ．Ｅ９９１Ｋ，ＫＬＨＬ５：ｐ．Ｒ３２６Ｃ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ａ１４６Ｔ，ＫＲＡＳ：
    ｐ．Ｇ１３Ｄ，ＬＰＨＮ３：ｐ．Ｒ１１８３Ｑ，ＭＡＰ２Ｋ４：ｐ．Ｒ２８７Ｈ，ＭＡＰ
    Ｋ８ＩＰ１：ｐ．Ｌ２１７ｆｓ，ＭＦＳＤ５：ｐ．Ｒ２８０Ｑ，ＭＵＣ１６：ｐ．Ｒ８６
    ０６Ｈ，ＭＹＯ６：ｐ．Ｄ１１８０Ｎ，ＮＡＡ２５：ｐ．Ｓ８０７Ｙ，ＮＢＰＦ１４：ｐ
    ．Ｖ４４Ｌ，ＮＲＡＳ：ｐ．Ｑ６１Ｋ，ＮＲＡＳ：ｐ．Ｇ１３Ｒ，ＰＡＸ３：ｐ．Ｔ４２
    ４Ｍ，ＰＧＡＭ１：ｐ．Ｒ２４０Ｈ，ＰＨＦ３：ｐ．Ｒ１４１０Ｉ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．
    Ｒ８８Ｑ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ５４５Ｋ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｈ１０４７Ｒ，ＰＬＸＮ
    Ａ３：ｐ．Ｖ１４ｆｓ，ＰＯＳＴＮ：ｐ．Ｒ５０８Ｃ，ＰＴＰＲＵ：ｐ．Ｄ１４３４Ｎ，
    ＰＹＧＯ２：ｐ．Ｑ１５０ｆｓ，ＲＢＢＰ７：ｐ．Ｅ２７４Ｋ，ＳＦＰＱ：ｐ．Ｒ６１１
    Ｑ，ＳＧＳＭ１：ｐ．Ｆ１１１７Ｌ，ＳＬＣ２５Ａ４０：ｐ．Ｒ９６Ｑ，ＳＬＣ８Ａ１：
    ｐ．Ｒ４３１Ｈ，ＳＬＩＴＲＫ３：ｐ．Ｓ２９８Ｌ，ＳＰＡＴＡ２２：ｐ．Ｓ１５０Ｌ，
    ＳＵＮ３：ｐ．Ｅ１２８Ｋ，ＴＧＦＢＲ１：ｐ．Ｓ２４１Ｌ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２７３Ｈ
    ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２７３Ｃ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２４８Ｗ，ＴＲＰＶ５：ｐ．Ｒ４９２Ｈ
    ，ＵＳＰ４０：ｐ．Ｓ８５１Ｌ，ＶＰＳ１３Ｃ：ｐ．Ｄ１３５９Ｙ，ＺＢＴＢ２４：ｐ．
    Ｌ６０７Ｉ，ＺＮＦ４３４：ｐ．Ｒ３０６Ｃ，ＺＮＦ４４３：ｐ．Ｒ３０１Ｉ，ＺＮＦ４
    ８４：ｐ．Ｒ１３８Ｃ，及びＺＮＦ７７０：ｐ．Ｓ４４１Ｐからなる群から選択される突
    然変異の任意の組み合わせを含む、
    請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  24. 前記集団中の対象の少なくとも２７．１４％は前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変
    異を有する、請求項２３に記載の医薬組成物。
  25. （ａ）前記対象の集団はＧＢＭに罹患しており、
    （ｂ）前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＨＳＤ１７Ｂ７Ｐ２：ｐ．Ｎ１７
    ５Ｓ，ＩＤＨ１：ｐ．Ｒ１３２Ｈ，ＥＧＦＲ：ｐ．Ａ２８９Ｖ，ＥＧＦＲ：ｐ．Ｇ５９８
    Ｖ，ＷＡＳＨ３Ｐ：ｐ．Ｇ１７５Ｓ，ＺＮＦ８１４：ｐ．Ｄ４０４Ｅ，ＲＰＳＡ：ｐ．Ｑ
    １１１Ｅ，ＮＢＰＦ１０：ｐ．Ｅ３４５５Ｋ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２４８Ｑ，ＢＲＡＦ：ｐ
    ．Ｖ６００Ｅ，ＥＧＦＲ：ｐ．Ａ２８９Ｔ，ＰＲＢ２：ｐ．Ｎ２３０ｄｅｌ，ＲＧＰＤ５
    ：ｐ．Ｐ１７６０Ａ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ１７５Ｈ，ＣＨＥＫ２：ｐ．Ｋ３７３Ｅ，ＥＧＦ
    Ｒ：ｐ．Ｒ１０８Ｋ，ＥＧＦＲ：ｐ．Ｒ２２２Ｃ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ５４５Ｋ，ＰＩ
    Ｋ３Ｒ１：ｐ．Ｇ３７６Ｒ，ＰＯＴＥＣ：ｐ．Ｋ５０７Ｅ，ＳＤＨＡＰ２：ｐ．Ｖ１９５
    Ｅ，ＳＬＣ６Ａ１０Ｐ：ｐ．Ｋ８８Ｎ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２８２Ｗ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２
    ７３Ｈ，ＣＤ３ＥＡＰ：ｐ．Ｋ２１９ｄｅｌ，ＤＳＴ：ｐ．Ｒ１４６Ｃ，ＥＧＦＲ：ｐ．
    Ａ２８９Ｄ，ＥＧＦＲ：ｐ．Ｈ３０４Ｙ，ＦＲＧ１Ｂ：ｐ．Ｓ７１Ｎ，ＧＯＬＧＡ８ＤＰ
    ：ｐ．Ａ１１６Ｅ，ＫＲＴＡＰ４−１１：ｐ．Ｒ１２１Ｋ，ＫＲＴＡＰ４−１１：ｐ．Ｓ
    ４８Ｒ，ＭＡＰ３Ｋ１：ｐ．Ｐ３２４Ｌ，ＯＧＤＨ：ｐ．Ｉ７８ｆｓ，ＰＯＤＸＬ：ｐ．
    Ｓ１６２ｆｓ，ＰＳＰＨ：ｐ．Ｖ１４５Ｉ，ＳＰＩＮＴ１：ｐ．Ａ３１６Ｖ，ＴＰ５３：
    ｐ．Ｒ２４８Ｗ，ＴＰ５３：ｐ．Ｇ２４５Ｓ，ＴＰ５３：ｐ．Ｙ２２０Ｃ，ＴＰ５３：ｐ
    ．Ｒ１５８Ｈ，ＴＳＨＺ２：ｐ．Ａ２２２Ｔ，ＵＢＣ：ｐ．Ｌ１４９Ｒ，ＺＤＨＨＣ４：
    ｐ．Ｒ３００Ｈ，ＺＮＦ８４４：ｐ．Ｒ４４７Ｐ，ＡＡＳＳ：ｐ．Ｔ８７８ｆｓ，ＡＢＣ
    Ｃ１０：ｐ．Ｒ５７０Ｗ，ＡＤＡＭ２９：ｐ．Ｖ２０５Ｉ，ＡＤＡＭＴＳ８：ｐ．Ｖ５２
    ４Ｍ，ＡＧＡＰ３：ｐ．Ｒ７６６Ｗ，ＡＩＣＤＡ：ｐ．Ｙ１４４Ｆ，ＡＫ７：ｐ．Ａ１５
    ９Ｖ，ＡＫ８：ｐ．Ｄ２４３Ａ，ＡＮＯ２：ｐ．Ｒ３３４Ｃ，ＡＯＸ１：ｐ．Ａ５０７Ｖ
    ，ＡＲＨＧＡＰ５：ｐ．Ｍ６９１Ｌ，ＣＡＬＮ１：ｐ．Ｖ２３１Ｉ，ＣＡＲＭ１：ｐ．Ａ
    ２０２Ｖ，ＣＤ１６３Ｌ１：ｐ．Ｖ７２１Ｍ，ＣＤ１Ｄ：ｐ．Ｌ２５ｆｓ，ＣＤ２０９：
    ｐ．Ａ２８３Ｔ，ＣＤＨ１８：ｐ．Ａ１９５Ｔ，ＣＩＬＰ２：ｐ．Ｖ５５３Ｍ，ＣＩＺ１
    ：ｐ．Ｌ８９Ｐ，ＣＬＯＣＫ：ｐ．Ｌ１２３ｆｓ，ＣＯＬ６Ａ５：ｐ．Ｔ２２２４Ｍ，Ｃ
    ＳＦ２ＲＢ：ｐ．Ｇ２９８Ｓ，ＣＳＭＤ３：ｐ．Ｅ１７１Ｋ，ＣＹＰ２Ｄ６：ｐ．Ｈ３５
    ２Ｒ，ＤＣＡＦ１２Ｌ１：ｐ．Ｒ３３５Ｈ，ＤＣＡＦ１２Ｌ２：ｐ．Ｒ２４６Ｈ，ＤＰＰ
    １０：ｐ．Ｖ１８３Ｉ，ＤＰＹ１９Ｌ２Ｐ１：ｐ．Ｒ３７８Ｑ，ＤＱＸ１：ｐ．Ｒ５０５
    Ｈ，ＤＲＤ５：ｐ．Ｓ２７５Ｒ，ＤＶＬ２：ｐ．Ｖ６６Ｇ，ＥＦＣＡＢ６：ｐ．Ｒ３７９
    Ｋ，ＥＧＦＲ：ｐ．Ｌ６２Ｒ，ＥＧＦＲ：ｐ．Ｒ２５２Ｃ，ＥＧＦＲ：ｐ．Ｐ５９６Ｓ，
    ＥＧＦＲ：ｐ．Ｐ５９６Ｌ，ＥＧＦＲ：ｐ．Ｇ５９８Ａ，ＥＧＦＲ：ｐ．Ｅ７０９Ｋ，Ｅ
    ＰＨＡ１：ｐ．Ａ１８４Ｔ，ＥＲＣ２：ｐ．Ｒ２０Ｈ，ＥＳＰＮＰ：ｐ．Ｒ６２７Ｑ，Ｆ
    ＡＭ１２６Ｂ：ｐ．Ｒ３８２Ｈ，ＦＢＮ３：ｐ．Ｖ８８６Ｉ，ＦＧＦ１４：ｐ．Ｔ２２９
    Ｍ，ＦＬＧ２：ｐ．Ｈ１９０１ｆｓ，ＦＬＧ：ｐ．Ｒ２８８６Ｈ，ＦＬＮＡ：ｐ．Ｖ１２
    ４０Ｍ，ＦＯＸＧ１：ｐ．Ｈ５７ｄｅｌ，ＦＰＲ２：ｐ．Ｒ５４Ｑ，ＦＲＧ１Ｂ：ｐ．Ｋ
    １３Ｎ，ＦＲＧ１Ｂ：ｐ．Ａ５３Ｔ，ＧＡＢＲＡ６：ｐ．Ｖ３１４Ｉ，ＧＪＢ３：ｐ．Ｒ
    １６０Ｈ，ＧＬＴ８Ｄ２：ｐ．Ａ１７８Ｖ，ＧＲＭ３：ｐ．Ｒ１８３Ｃ，ＨＥＲＣ１：ｐ
    ．Ｒ２３３０Ｈ，ＨＮＦ１Ｂ：ｐ．Ｔ４１７Ｍ，ＨＴＲＡ３：ｐ．Ｑ４０３Ｒ，ＩＤＨ１
    ：ｐ．Ｒ１３２Ｇ，ＩＦＮＡ１０：ｐ．Ｌ８０Ｆ，ＩＦＮＡ１０：ｐ．Ｖ７９Ａ，ＪＨＤ
    Ｍ１Ｄ：ｐ．Ｒ３１３Ｈ，ＪＰＨ１：ｐ．Ａ３９５Ｔ，ＫＥＬ：ｐ．Ｖ４１１Ｍ，ＫＩＡ
    Ａ０９０７：ｐ．Ｒ５１６ｆｓ，ＫＩＡＡ１７０４：ｐ．Ｄ８８ｄｅｌ，ＫＬＫ６：ｐ．
    Ｒ１２０Ｈ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｄ，ＫＲＴＡＰ４−７：ｐ．Ｌ１２１Ｖ，ＫＲＴＡＰ
    ４−７：ｐ．Ｌ１４８Ｖ，ＫＲＴＡＰ５−４：ｐ．Ｓ１３１Ｃ，ＬＡＴ２：ｐ．Ｌ１８Ｗ
    ，ＬＩＭＫ２：ｐ．Ｒ２０３Ｈ，ＬＵＭ：ｐ．Ｒ３３０Ｃ，ＭＣＯＬＮ３：ｐ．Ｖ１４１
    Ｉ，ＭＧＡＴ４Ｂ：ｐ．Ｔ４４４Ｐ，ＭＵＣ１７：ｐ．Ｖ７７Ｍ，ＭＵＣ１７：ｐ．３２
    ０４＿３２０５ｉｎｓＰ，ＭＹＯ１Ｄ：ｐ．Ｔ１０９Ｍ，ＭＹＯ６：ｐ．Ｑ９１４ｆｓ，
    ＮＡＰ１Ｌ５：ｐ．１４０＿１４１ＥＥ＞Ｅ，ＮＦ１：ｐ．Ｆ１６５８ｆｓ，ＮＨＰ２Ｌ
    １：ｐ．Ｒ８４Ｃ，ＮＬＲＰ５：ｐ．Ｒ７３７Ｗ，ＮＰＴＸ１：ｐ．Ａ２６３Ｔ，ＮＵＦ
    ＩＰ２：ｐ．Ｑ２９ｄｅｌ，ＯＤＦ４：ｐ．Ｒ６１Ｃ，ＯＲ１１Ｈ１２：ｐ．Ｈ１５４Ｐ
    ，ＯＲ２Ａ７：ｐ．Ｖ１８Ｉ，ＯＲ２Ｈ１：ｐ．Ｖ２８７Ｉ，ＯＲ２Ｔ１２：ｐ．Ｒ１８
    ４Ｈ，ＯＲ５Ｄ１３：ｐ．Ｒ２３６Ｃ，ＯＲ５Ｐ２：ｐ．Ａ１００Ｖ，ＯＲ６Ｎ２：ｐ．
    Ｒ２９３Ｃ，ＰＡＳＤ１：ｐ．Ａ２３６ｄｅｌ，ＰＣＤＨ１１Ｘ：ｐ．Ｔ４８６Ｍ，ＰＣ
    ＤＨＢ１３：ｐ．Ｐ２２１Ｌ，ＰＤＧＦＲＡ：ｐ．Ｅ２２９Ｋ，ＰＤＧＦＲＢ：ｐ．Ｓ６
    ５０Ｌ，ＰＨＣ３：ｐ．Ｔ３５ｄｅｌ，ＰＩＫ３Ｃ２Ｂ：ｐ．Ｒ２８７ｆｓ，ＰＩＫ３Ｃ
    Ａ：ｐ．Ｍ１Ｖ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｒ８８Ｑ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｍ１０４３Ｖ，ＰＩ
    Ｋ３ＣＡ：ｐ．Ｈ１０４７Ｒ，ＰＩＫ３Ｒ１：ｐ．Ｋ３７９Ｎ，ＰＯＤＮＬ１：ｐ．Ａ１
    ５０Ｖ，ＰＯＴＥＥ：ｐ．Ｖ１６６Ｍ，ＰＯＴＥＧ：ｐ．Ｒ１３６Ｈ，ＰＲＫＣＤ：ｐ．
    Ｇ４３２ｆｓ，ＰＲＯＫＲ２：ｐ．Ｖ２９７Ｉ，ＰＴＥＮ：ｐ．Ｃ１３６Ｙ，ＰＴＥＮ：
    ｐ．Ｓ１７０Ｎ，ＰＴＥＮ：ｐ．Ｒ１７３Ｈ，ＰＴＥＮ：ｐ．Ｔ２７７Ｉ，ＰＴＥＮ：ｐ
    ．Ｖ３１７ｆｓ，ＰＴＰＮ１４：ｐ．Ｅ７１６ｄｅｌ，Ｒ３ＨＤＭ２：ｐ．４１２＿４１
    ３ＱＱ＞Ｑ，ＲＡＢ１１ＦＩＰ５：ｐ．Ｒ１７０Ｈ，ＲＡＳＡＬ３：ｐ．Ｒ８２Ｈ，ＲＢ
    １：ｐ．Ｎ３１６ｆｓ，ＲＤＨ８：ｐ．Ａ１９８Ｖ，ＲＥＮ：ｐ．１５＿１６ＬＬ＞Ｌ，
    ＲＩＭＢＰ２：ｐ．Ｒ８３０Ｈ，ＳＣＡＦ１１：ｐ．Ｅ９２６ｆｓ，ＳＣＮ７Ａ：ｐ．Ｒ
    １３５８Ｈ，ＳＣＮＮ１Ｇ：ｐ．Ｒ５６４Ｈ，ＳＤＨＡＰ２：ｐ．Ｒ３１Ｃ，ＳＤＨＡＰ
    ３：ｐ．Ａ６６Ｔ，ＳＥＭＧ２：ｐ．Ｒ２９２Ｃ，ＳＨ３ＲＦ２：ｐ．Ｒ３１８Ｃ，ＳＨ
    Ｂ：ｐ．Ａ４６０Ｔ，ＳＩＧＬＥＣ１０：ｐ．Ｔ２５０Ｍ，ＳＬＣ１３Ａ５：ｐ．Ｑ２７
    ３Ｐ，ＳＬＣ１７Ａ９：ｐ．Ｖ３２４Ｉ，ＳＬＣ２２Ａ９：ｐ．Ｒ４０７Ｑ，ＳＬＣ２６
    Ａ３：ｐ．Ｖ８８Ｉ，ＳＬＣ５Ａ３：ｐ．Ａ３０２ｆｓ，ＳＬＣ９Ａ４：ｐ．Ｒ６３１Ｈ
    ，ＳＰＡＭ１：ｐ．Ｒ３４６Ｑ，ＳＰＥＮ：ｐ．Ｅ８０３ｆｓ，ＳＰＴＡ１：ｐ．Ａ２０
    １１Ｖ，ＳＵＳＤ５：ｐ．Ｔ５１３Ｍ，ＳＹＮＥ１：ｐ．Ｒ８４６８Ｈ，ＴＡＲＳＬ２：
    ｐ．Ｇ３６６Ｄ，ＴＡＳ２Ｒ４１：ｐ．Ａ２５５Ｔ，ＴＡＴ：ｐ．Ｒ３６７Ｈ，ＴＦＰＩ
    ２：ｐ．Ｒ２０６Ｃ，ＴＨＳＤ７Ｂ：ｐ．Ｒ９０Ｃ，ＴＭＥＭ１４７：ｐ．Ａ９２Ｖ，Ｔ
    ＭＥＭ１５６：ｐ．Ｒ８１Ｃ，ＴＭＰＲＳＳ６：ｐ．Ｖ３０２Ｉ，ＴＮＦＳＦ９：ｐ．Ａ
    ２３２Ｔ，ＴＰ５３：ｐ．Ｃ２３８Ｆ，ＴＰ５３：ｐ．Ｃ２３８Ｙ，ＴＰ５３：ｐ．Ｙ２
    ３４Ｃ，ＴＰ５３：ｐ．Ｖ２１６Ｍ，ＴＰ５３：ｐ．Ｈ１７９Ｒ，ＴＰ５３：ｐ．Ｔ１５
    ５Ｎ，ＴＲＡＰＰＣ１０：ｐ．Ｋ１３３ｆｓ，ＴＴＮ：ｐ．Ｒ２１４０２Ｗ，ＴＴＮ：ｐ
    ．Ｖ１６４０３Ｍ，ＴＵＢＢＰ５：ｐ．Ｖ１０２Ｍ，ＴＹＲＰ１：ｐ．Ｔ３５２ｆｓ，Ｕ
    ＢＣ：ｐ．Ｒ７３Ｌ，ＵＧＴ２Ｂ２８：ｐ．Ｐ２８９Ｈ，ＵＳＨ２Ａ：ｐ．Ｒ３７１９Ｈ
    ，ＷＡＳＨ６Ｐ：ｐ．Ｌ２１１Ｖ，ＺＦＰ４２：ｐ．Ｖ２２７Ｉ，ＺＦＰ４２：ｐ．Ｔ２
    ６４Ｍ，ＺＮＦ１８１：ｐ．Ｖ３０５Ｇ，ＺＮＦ２８０Ｂ：ｐ．Ｅ４００Ｋ，ＺＮＦ５３
    ４：ｐ．Ｎ５８３Ｋ，ＺＮＦ５６３：ｐ．Ｗ２０８ｆｓ，ＺＮＦ８４４：ｐ．Ｆ４８７Ｌ
    ，及びＺＰＢＰ：ｐ．Ｒ１５４Ｃからなる群から選択される突然変異の任意の組み合わせ
    を含む、
    請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  26. 前記集団中の対象の少なくとも３４．３６％は前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変
    異を有する、請求項２５に記載の医薬組成物。
  27. （ａ）前記対象の集団はＨＮＳＣに罹患しており、
    （ｂ）前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ５４５Ｋ，
    ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ５４２Ｋ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ１７５Ｈ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｈ１０
    ４７Ｒ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２８２Ｗ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２４８Ｑ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２７
    ３Ｈ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２４８Ｗ，ＴＰ５３：ｐ．Ｇ２４５Ｓ，ＲＨＯＡ：ｐ．Ｅ４０Ｑ
    ，ＥＰ３００：ｐ．Ｄ１３９９Ｎ，ＨＲＡＳ：ｐ．Ｇ１３Ｖ，ＭＢ２１Ｄ２：ｐ．Ｑ３１
    １Ｅ，ＮＦＥ２Ｌ２：ｐ．Ｅ７９Ｑ，ＴＰ５３：ｐ．Ｈ１７９Ｙ，ＦＢＸＷ７：ｐ．Ｒ５
    ０５Ｇ，ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＦ：ｐ．Ｅ７７Ｋ，ＨＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｄ，ＭＡＰＫ１：ｐ
    ．Ｅ３２２Ｋ，ＮＦＥ２Ｌ２：ｐ．Ｄ２９Ｈ，ＴＰ５３：ｐ．Ｐ２７８Ｓ，ＴＰ５３：ｐ
    ．Ｃ２４２Ｆ，ＴＰ５３：ｐ．Ｙ２２０Ｃ，ＴＰ５３：ｐ．Ｈ１９３Ｌ，ＴＰ５３：ｐ．
    Ｈ１７９Ｒ，ＴＰ５３：ｐ．Ｖ１５７Ｆ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ１１０Ｌ，ＡＫＮＡＤ１：ｐ
    ．Ｋ６２０Ｒ，ＡＮＸＡ６：ｐ．Ｒ２３１Ｑ，ＡＰ１Ｇ２：ｐ．Ｄ２４３Ｎ，ＡＴＡＤ５
    ：ｐ．Ｄ４４１Ｎ，ＡＴＰ６ＡＰ２：ｐ．Ｅ１１９Ｑ，Ｂ２Ｍ：ｐ．Ｍ１Ｉ，ＢＣＬ１１
    Ａ：ｐ．Ｅ５７９Ｋ，Ｃ１ｏｒｆ１７２：ｐ．Ｙ３０ｆｓ，Ｃ７ｏｒｆ５７：ｐ．Ｅ３０
    Ｋ，ＣＣＤＣ１３５：ｐ．Ｅ３１３Ｋ，ＣＤＨ１２：ｐ．Ｐ７０６Ｔ，ＣＤＨ７：ｐ．Ｑ
    ２２５Ｋ，ＣＤＫ１１Ｂ：ｐ．Ｅ７９ｄｅｌ，ＣＤＫＮ２Ａ：ｐ．Ｈ８３Ｙ，ＣＨＣＨＤ
    ４：ｐ．Ｔ７９Ｍ，ＣＩＲＨ１Ａ：ｐ．Ｓ２５０Ｉ，ＣＬＳＴＮ２：ｐ．Ｐ７５９Ｌ，Ｃ
    ＲＢ１：ｐ．Ｌ６２８ｆｓ，ＤＥＮＮＤ５Ｂ：ｐ．Ｇ１０２３Ｅ，ＤＮＡＨ５：ｐ．Ｑ１
    ７９７Ｅ，ＤＳＰ：ｐ．Ｒ１６０Ｇ，ＥＤＡ：ｐ．Ｌ５８Ｆ，ＥＦＣＡＢ６：ｐ．Ｅ１０
    ０２Ｋ，ＥＬＦ４：ｐ．Ｓ４１５Ｌ，ＥＰ３００：ｐ．Ｃ１１６４Ｙ，ＥＰＨＡ３：ｐ．
    Ｔ８０２Ｒ，ＥＰＨＡ６：ｐ．Ｄ９５２Ｈ，ＥＲＢＢ２：ｐ．Ｍ９１６Ｉ，ＥＳＲＲＡ：
    ｐ．Ｄ２１９Ｎ，ＦＡＭ１０１Ａ：ｐ．Ｉ８９ｄｅｌ，ＦＢＸＯ２４：ｐ．Ｍ５５３Ｖ，
    ＦＣＡＲ：ｐ．Ｖ２３３Ｍ，ＧＰＡＮＫ１：ｐ．Ｙ３５１ｆｓ，ＧＰＲ２０：ｐ．Ｖ３０
    ０Ｉ，ＧＰＲＡＳＰ１：ｐ．Ｓ７０６Ｌ，ＧＰＲＩＮ３：ｐ．Ｒ６３３ｆｓ，ＧＲＩＤ２
    ：ｐ．Ｔ６４９ｆｓ，ＧＲＭ３：ｐ．Ｆ６８２Ｌ，ＧＵＣＹ２Ｆ：ｐ．Ｓ４０４Ｌ，ＨＣ
    ＲＴＲ２：ｐ．Ｄ１００Ｙ，ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｃ：ｐ．Ｋ３７Ｍ，ＨＩＳＴ１Ｈ４Ｃ：ｐ．
    Ｒ６８Ｐ，ＨＬＸ：ｐ．Ｓ１２Ｔ，ＨＯＸＤ１０：ｐ．Ｙ１５１Ｃ，ＨＰＳ３：ｐ．Ｋ８
    １２Ｎ，ＨＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ａ，ＨＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｓ，ＩＦＴ１４０：ｐ．Ｅ６６
    ４Ｋ，ＩＮＰＰＬ１：ｐ．Ｔ４９３Ｍ，ＩＴＧＡ１０：ｐ．Ｒ６６９Ｑ，ＩＴＧＢ１：ｐ
    ．Ｄ１５８Ｎ，ＫＩＡＡ１４２９：ｐ．Ｄ１５２６Ｎ，ＫＩＡＡ１４２９：ｐ．Ｓ１３８
    Ｆ，ＫＰＲＰ：ｐ．Ｅ５５３ｆｓ，ＫＳＲ２：ｐ．Ｔ５５５Ｍ，ＬＩＮＧＯ２：ｐ．Ｐ４
    １０Ｔ，ＬＰＣＡＴ１：ｐ．Ｖ１８７ｄｅｌ，ＭＡＧＥＢ３：ｐ．Ｖ７５Ａ，ＭＡＰ３Ｋ
    ７：ｐ．Ｅ５２４Ｑ，ＭＡＰ４Ｋ３：ｐ．Ｐ６５７ｆｓ，ＭＡＰ９：ｐ．Ｋ４８５Ｎ，Ｍ
    ＡＲＳ２：ｐ．Ｒ４８１Ｑ，ＭＢＯＡＴ７：ｐ．Ｒ４２４Ｗ，ＭＵＣ１６：ｐ．Ｒ１２７
    ７４Ｈ，ＭＵＣ５Ｂ：ｐ．Ｔ４３８８Ｍ，ＭＹＨ１１：ｐ．Ｅ９９３Ｋ，ＭＹＯＣＤ：ｐ
    ．Ｔ４９３Ｍ，ＭＹＯＭ１：ｐ．Ｒ６３Ｑ，ＮＡＮＯＳ３：ｐ．Ｓ１８３Ｌ，ＮＣＯＲ１
    ：ｐ．Ｒ１５６１Ｑ，ＮＣＯＲ１：ｐ．Ｑ１６９Ｅ，ＮＣＲ１：ｐ．Ｄ２１３Ｎ，ＮＦＥ
    ２Ｌ２：ｐ．Ｅ７９Ｋ，ＯＤＺ１：ｐ．Ｒ３６６Ｍ，ＯＰＮ１ＭＷ：ｐ．Ａ２８５Ｔ，Ｏ
    Ｒ２Ｍ２：ｐ．Ａ９５ｆｓ，ＯＲ２Ｍ３：ｐ．Ｍ２７３Ｉ，ＯＲ２Ｔ３３：ｐ．Ｒ１２０
    Ｓ，ＯＲ６Ｖ１：ｐ．Ｉ２４８ｆｓ，ＰＡＢＰＣ５：ｐ．Ｐ５８Ｌ，ＰＡＣＳＩＮ１：ｐ
    ．Ｅ３５９Ｋ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｍ１０４３Ｖ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｈ１０４７Ｌ，Ｐ
    ＩＷＩＬ１：ｐ．Ｖ６９９Ｍ，ＰＬＩＮ５：ｐ．４３０＿４３１ｉｎｓＮＧ，ＰＬＸＮＡ
    ３：ｐ．Ｐ５８Ｓ，ＰＲＢ１：ｐ．Ｒ２７４ｆｓ，ＰＲＳＳ１：ｐ．Ｄ１０７Ｎ，ＲＡＣ
    １：ｐ．Ａ１５９Ｖ，ＲＧＳ７：ｐ．Ｌ２１ｆｓ，ＲＰＡ１：ｐ．Ｒ３１Ｈ，ＲＰＬ１８
    ：ｐ．Ｒ１７８ｆｓ，ＳＦＩ１：ｐ．Ｒ８２１Ｑ，ＳＬＣ３５Ｄ３：ｐ．＊４１７Ｓ，Ｓ
    ＬＣ５Ａ７：ｐ．Ｇ３３６Ｃ，ＳＭＡＲＣＡ４：ｐ．Ｐ９１３Ｌ，ＳＴＡＴ３：ｐ．Ｄ６
    ６１Ｖ，ＳＹＣＰ２：ｐ．Ｋ４７４Ｎ，ＳＹＴ６：ｐ．Ｒ２４９Ｈ，ＴＢＸ２１：ｐ．Ｅ
    ４９４Ｋ，ＴＨＳＤ７Ａ：ｐ．Ｒ１０４６Ｃ，ＴＨＳＤ７Ａ：ｐ．Ｃ７２８Ｆ，ＴＭＣ３
    ：ｐ．Ｒ９３４Ｓ，ＴＭＴＣ２：ｐ．Ｔ４０９Ｒ，ＴＰ５３：ｐ．Ｅ２８５Ｋ，ＴＰ５３
    ：ｐ．Ｃ２７５Ｆ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２７３Ｃ，ＴＰ５３：ｐ．Ｇ２６６Ｅ，ＴＰ５３：
    ｐ．Ｇ２６２Ｖ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２４９Ｓ，ＴＰ５３：ｐ．Ｇ２４５Ｖ，ＴＰ５３：ｐ
    ．Ｃ２３８Ｆ，ＴＰ５３：ｐ．Ｍ２３７Ｉ，ＴＰ５３：ｐ．Ｙ２３６Ｃ，ＴＰ５３：ｐ．
    Ｙ２３６Ｄ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ１９６Ｐ，ＴＰ５３：ｐ．ＰＨＨＥＲＣ１７７ｄｅｌ，Ｔ
    Ｐ５３：ｐ．Ｖ１７３Ｌ，ＴＰ５３：ｐ．Ｖ１７３Ｍ，ＴＰ５３：ｐ．Ｙ１６３Ｃ，ＴＰ
    ５３：ｐ．Ｐ１５１Ｔ，ＴＰ５３：ｐ．Ｖ１４３Ｍ，ＴＰ５３：ｐ．Ｐ５８ｆｓ，ＵＲＩ
    １：ｐ．Ｓ１３ｆｓ，ＺＮＦ１７７：ｐ．Ｋ３８４Ｎ，ＺＮＦ７５０：ｐ．Ｓ９６ｆｓ，
    及びＺＺＺ３：ｐ．Ｒ５Ｑからなる群から選択される突然変異の任意の組み合わせを含む
    、
    請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  28. 前記集団中の対象の少なくとも２１．６１％は前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変
    異を有する、請求項２７に記載の医薬組成物。
  29. （ａ）前記対象の集団はＫＩＲＣに罹患しており、
    （ｂ）前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＷＡＳＨ３Ｐ：ｐ．Ｇ１７５Ｓ，
    ＶＨＬ：ｐ．Ｌ８９Ｈ，ＶＨＬ：ｐ．Ｓ１１１Ｎ，ＷＤＲ５２：ｐ．Ｖ１２２７Ｇ，ＫＲ
    Ｔ１：ｐ．５５２＿５５９ＹＧＳＧＧＳＳＹ＞Ｙ，ＫＲＴＡＰ１−１：ｐ．Ｓ３４Ｃ，Ｐ
    ＡＬＭ２−ＡＫＡＰ２：ｐ．１０７５＿１０７６ｉｎｓＥＡ，ＺＮＦ８１４：ｐ．Ｄ４０
    ４Ｅ，ＤＯＰＥＹ２：ｐ．Ｙ２０４８Ｓ，ＫＡＴ２Ｂ：ｐ．Ｗ１１１ｆｓ，ＰＡＢＰＣ１
    ：ｐ．Ｅ１５６ｆｓ，ＰＣＤＨＧＣ５：ｐ．Ｇ５９９Ｖ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ５４５Ｋ
    ，ＲＲＡＤ：ｐ．Ａ２７８Ｅ，ＳＩＲＰＡ：ｐ．Ｄ１３１ｄｅｌ，ＵＱＣＲＦＳ１：ｐ．
    Ｉ８３Ｖ，ＶＨＬ：ｐ．Ｐ４５Ｌ，ＶＨＬ：ｐ．Ｖ７４Ｄ，ＶＨＬ：ｐ．Ｒ８２Ｐ，ＶＨ
    Ｌ：ｐ．Ｌ１１６ｆｓ，ＶＨＬ：ｐ．Ｌ１５８Ｖ，ＶＨＬ：ｐ．Ｌ１６９Ｐ，ＷＤＲ７３
    ：ｐ．ＤＧＴＲＳＱ３１５ｄｅｌ，ＡＢＣＡ３：ｐ．Ｅ９５Ｄ，ＡＢＣＣ５：ｐ．Ｌ１０
    ９０ｆｓ，ＡＣＡＤＳ：ｐ．Ｒ３３０Ｈ，ＡＣＡＮ：ｐ．Ｇ９５２Ｅ，ＡＣＳＭ２Ａ：ｐ
    ．Ｌ４０２ｆｓ，ＡＤＡＭ２３：ｐ．Ｋ３８０Ｍ，ＡＤＨ１Ａ：ｐ．Ｄ１５４Ｖ，ＡＦＦ
    ３：ｐ．ＳＡ６２０ｄｅｌ，ＡＧＡＰ６：ｐ．Ｄ６９ｆｓ，ＡＧＡＰ７：ｐ．Ｅ７１ｆｓ
    ，ＡＨＮＡＫ：ｐ．５＿６ｉｎｓＥ，ＡＩＤＡ：ｐ．Ｋ２４７Ｍ，ＡＬＡＳ１：ｐ．Ｇ３
    ０２Ｒ，ＡＮＡＰＣ１６：ｐ．Ｒ９５ｆｓ，ＡＮＫ２：ｐ．Ｎ４５３Ｓ，ＡＮＫＲＤ３６
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    ｐ．Ｅ３８２Ｄ，Ｃ２ｏｒｆ７１：ｐ．１２２５＿１２２６ｉｎｓＳ，Ｃ６ｏｒｆ１３２
    ：ｐ．１７３＿１８２ＰＰＰＬＬＬＥＰＰＰ＞Ｐ，ＣＡＳＰ５：ｐ．Ｒ２３ｆｓ，ＣＡＴ
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    Ｔ７８Ｐ，ＤＯＣＫ８：ｐ．Ａ１７７ｆｓ，ＤＰＣＲ１：ｐ．Ｈ３８３Ｎ，ＤＰＣＲ１：
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    ｆｓ，ＦＧＦＲ３：ｐ．Ｐ７１６Ｈ，ＦＭＮ２：ｐ．ＡＩＰＰＰＰＰＬＰＧＡ９５６ｄｅ
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    ６４Ｉ，ＳＲＡ１：ｐ．Ｖ１１０Ｌ，ＳＴＡＴ６：ｐ．Ｐ３５４ｆｓ，ＳＴＫ１１ＩＰ：
    ｐ．Ａ１５５Ｅ，ＳＴＸＢＰ３：ｐ．Ｅ２７９Ｇ，ＳＶＩＬ：ｐ．Ｍ９３Ｔ，ＳＹＮＥ１
    ：ｐ．Ｒ８４６８Ｓ，ＳＹＮＪ２：ｐ．Ｋ８３２Ｔ，ＳＹＮＰＯ：ｐ．Ｇ６１９ｆｓ，Ｔ
    ＡＯＫ２：ｐ．Ｑ８９９ｆｓ，ＴＡＳ２Ｒ３８：ｐ．Ｉ３１１Ｔ，ＴＢＣ１Ｄ１２：ｐ．
    Ｆ６０８Ｙ，ＴＢＣ１Ｄ１：ｐ．Ｈ２７７Ｒ，ＴＢＣ１Ｄ３：ｐ．Ａ５５６ｆｓ，ＴＢＣ
    １Ｄ３Ｃ：ｐ．Ａ４９５ｆｓ，ＴＢＣ１Ｄ３Ｆ：ｐ．Ａ５５６ｆｓ，ＴＣＦ７：ｐ．Ｈ１
    ４０Ｐ，ＴＤＲＤ１０：ｐ．Ｗ２７６Ｃ，ＴＨＲＡＰ３：ｐ．Ｋ５５１Ｒ，ＴＭＥＭ１０
    ２：ｐ．Ａ１１０Ｐ，ＴＭＥＭ１６１Ｂ：ｐ．Ｌ１４２Ｐ，ＴＭＥＭ２３０：ｐ．Ｄ１４
    ０Ｇ，ＴＭＥＭ４７：ｐ．Ｇ８７Ｓ，ＴＲＤＮ：ｐ．＊７３０Ｙ，ＴＴＢＫ１：ｐ．Ｔ１
    ０６５Ｓ，ＵＢＥ２Ｏ：ｐ．Ｒ１１１８ｆｓ，ＵＢＲ５：ｐ．Ｔ１３０６ｆｓ，ＵＰＫ３
    Ａ：ｐ．Ｇ２７２ｆｓ，ＶＨＬ：ｐ．Ｇ３９Ｓ，ＶＨＬ：ｐ．Ｓ６５Ｌ，ＶＨＬ：ｐ．Ｎ
    ７８Ｄ，ＶＨＬ：ｐ．Ｒ７９Ｐ，ＶＨＬ：ｐ．Ｗ８８Ｌ，ＶＨＬ：ｐ．Ｌ８９Ｐ，ＶＨＬ
    ：ｐ．Ｒ１０７Ｐ，ＶＨＬ：ｐ．Ｓ１１１Ｒ，ＶＨＬ：ｐ．Ｈ１１５Ｎ，ＶＨＬ：ｐ．Ｄ
    １２１Ｙ，ＶＨＬ：ｐ．Ｇ１２３ｆｓ，ＶＨＬ：ｐ．Ｄ１２６ｆｓ，ＶＨＬ：ｐ．Ｌ１２
    ８Ｈ，ＶＨＬ：ｐ．Ｌ１３５Ｆ，ＶＨＬ：ｐ．Ｉ１５１Ｔ，ＶＨＬ：ｐ．Ｌ１５３Ｐ，Ｖ
    ＨＬ：ｐ．Ｌ１５８Ｐ，ＶＨＬ：ｐ．Ｑ１６４ｆｓ，ＶＨＬ：ｐ．Ｌ１８４Ｐ，ＶＨＬ：
    ｐ．Ｌ１８８Ｐ，ＷＡＳＨ６Ｐ：ｐ．３１５＿３１６ｉｎｓＡＰＰ，ＷＡＳＨ６Ｐ：ｐ．
    Ｔ２０１Ｍ，ＷＷＰ２：ｐ．Ｇ４５８Ａ，ＺＣＣＨＣ６：ｐ．Ｋ９３７Ｎ，ＺＦＡＮＤ２
    Ｂ：ｐ．Ｉ１４９Ｔ，ＺＦＲ２：ｐ．Ｙ１０７Ｎ，ＺＮＦ２７３：ｐ．Ｎ３１９Ｋ，ＺＮ
    Ｆ４６２：ｐ．Ｓ６５０Ｔ，ＺＮＦ５１６：ｐ．Ａ２５６Ｄ，ＺＮＦ５１９：ｐ．Ｈ４３
    １Ｙ，ＺＮＦ６８７：ｐ．Ｆ８５８Ｃ，ＺＮＦ７３２：ｐ．Ｅ２２７Ｑ，ＺＮＦ８８０：
    ｐ．Ｑ４０６Ｒ，ＺＰ３：ｐ．Ｖ３６２ｆｓ，及びＺＲＡＮＢ１：ｐ．＊７３５ｆｓから
    なる群から選択される突然変異の任意の組み合わせを含む、
    請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  30. 前記集団中の対象の少なくとも６％は前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異を有す
    る、請求項２９に記載の医薬組成物。
  31. （ａ）前記対象の集団はＬＡＭＬに罹患しており、
    （ｂ）前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＮＰＭ１：ｐ．Ｗ２８８ｆｓ，Ｄ
    ＮＭＴ３Ａ：ｐ．Ｒ８８２Ｈ，ＮＰＭ１：ｐ．Ｌ２８７ｆｓ，ＩＤＨ２：ｐ．Ｒ１４０Ｑ
    ，ＩＤＨ１：ｐ．Ｒ１３２Ｃ，ＦＬＴ３：ｐ．Ｄ８３５Ｙ，ＤＮＭＴ３Ａ：ｐ．Ｒ８８２
    Ｃ，ＦＬＴ３：ｐ．６００＿６０１ｉｎｓＦＲＥＹＥＹＤ，ＩＤＨ１：ｐ．Ｒ１３２Ｈ，
    ＮＲＡＳ：ｐ．Ｇ１３Ｄ，Ｕ２ＡＦ１：ｐ．Ｓ３４Ｆ，ＫＩＴ：ｐ．Ｄ８１６Ｖ，ＦＬＴ
    ３：ｐ．Ｄ８３５Ｅ，ＩＤＨ２：ｐ．Ｒ１７２Ｋ，ＮＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｄ，ＷＴ１：ｐ
    ．Ｓ３８１ｆｓ，ＡＢＴＢ１：ｐ．Ｌ２４９ｆｓ，ＤＮＭＴ３Ａ：ｐ．Ｒ７３６Ｈ，ＦＬ
    Ｔ３：ｐ．Ｄ８３５Ｈ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｄ，ＮＰＭ１：ｐ．Ｌ２８７ｆｓ，ＮＲＡ
    Ｓ：ｐ．Ｑ６１Ｈ，ＮＲＡＳ：ｐ．Ｑ６１Ｋ，ＰＨＡＣＴＲ１：ｐ．Ｖ２５１ｆｓ，ＲＢ
    ＢＰ４：ｐ．Ｅ３３０Ｋ，ＲＵＮＸ１：ｐ．Ｒ１３５Ｇ，及びＵ２ＡＦ１：ｐ．Ｓ３４Ｙ
    からなる群から選択される突然変異の任意の組み合わせを含む、
    請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  32. 前記集団中の対象の少なくとも４７．４５％は前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変
    異を含む、請求項３１に記載の医薬組成物。
  33. （ａ）前記対象の集団はＬＵＡＤに罹患しており、
    （ｂ）前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｃ，ＫＲＡ
    Ｓ：ｐ．Ｇ１２Ｖ，ＥＧＦＲ：ｐ．Ｌ８５８Ｒ，Ｕ２ＡＦ１：ｐ．Ｓ３４Ｆ，ＫＲＡＳ：
    ｐ．Ｇ１２Ａ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ１５８Ｌ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｄ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ
    ．Ｅ５４５Ｋ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２７３Ｌ，ＥＧＦＲ：ｐ．ＥＬＲＥＡ７４６ｄｅｌ，Ｋ
    ＲＡＳ：ｐ．Ｇ１３Ｄ，Ａ２ＭＬ１：ｐ．Ｓ６５４ｆｓ，ＢＲＡＦ：ｐ．Ｇ４６９Ｖ，Ｃ
    ＴＮＮＢ１：ｐ．Ｓ３７Ｆ，ＥＧＦＲ：ｐ．Ｇ７１９Ａ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１３Ｃ，ＭＹ
    ＯＦ：ｐ．Ｇ１６５ｆｓ，ＥＧＦＲ：ｐ．Ｓ７６８Ｉ，ＦＡＭ４７Ｃ：ｐ．Ｇ９４８Ｗ，
    ＫＲＡＳ：ｐ．Ｑ６１Ｌ，ＭＹＨ１０：ｐ．Ｌ１０９１ｆｓ，ＮＲＡＳ：ｐ．Ｑ６１Ｌ，
    ＯＲ４Ｃ３：ｐ．Ｈ１３０ｆｓ，ＰＩ１５：ｐ．Ｖ２２Ｆ，ＲＡＤ５０：ｐ．Ｄ６９Ｙ，
    ＲＩＴ１：ｐ．Ｍ９０Ｉ，ＴＰ５３：ｐ．Ｃ２７５Ｆ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２４９Ｍ，ＴＰ
    ５３：ｐ．Ｒ２４９Ｇ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２４８Ｐ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ１７５Ｈ，ＴＰ５
    ３：ｐ．Ｙ１６３Ｃ，ＴＰ５３：ｐ．Ａ１５９Ｐ，ＴＰ５３：ｐ．Ｖ１５７Ｆ，ＴＰ５３
    ：ｐ．Ｇ１５４Ｖ，ＡＢＣＢ１：ｐ．Ｒ４６７Ｌ，ＡＣＢＤ３：ｐ．Ｒ２２４Ｌ，ＡＣＴ
    Ａ１：ｐ．Ｇ２７５Ｃ，ＡＣＴＮ２：ｐ．Ｄ８９３Ｙ，ＡＤＡＭ３０：ｐ．Ｑ７４１Ｈ，
    ＡＤＡＭＴＳ１４：ｐ．Ｇ２３８Ｃ，ＡＤＡＭＴＳ２０：ｐ．Ｒ１２５１Ｓ，ＡＤＡＭＴ
    Ｓ２０：ｐ．Ｒ５４１Ｌ，ＡＤＡＭＴＳ５：ｐ．Ｌ５４９Ｍ，ＡＤＡＭＴＳ９：ｐ．Ｇ６
    ５９Ｗ，ＡＤＣＹ２：ｐ．Ｐ１０１６Ｔ，ＡＤＣＹ５：ｐ．Ｇ６２３Ｃ，ＡＦＰ：ｐ．Ａ
    １８２Ｇ，ＡＨＤＣ１：ｐ．Ｐ１５５Ｑ，ＡＫＡＰ１：ｐ．ＬＤＲＮＥＥＧ３１７ｄｅｌ
    ，ＡＬＫＢＨ１：ｐ．Ｋ１３７Ｅ，ＡＮＫ２：ｐ．Ｑ３０７６Ｌ，ＡＮＫＲＤ４４：ｐ．
    Ｇ３３９Ｃ，ＡＮＯ３：ｐ．Ａ４１Ｓ，ＡＰ１Ｇ１：ｐ．Ｒ７２３Ｌ，ＡＰＢＢ２：ｐ．
    Ｔ２４３ｆｓ，ＡＰＯＢ：ｐ．Ｌ９７３Ｍ，ＡＰＯＢＲ：ｐ．Ｒ８４０Ｌ，ＡＱＰ１０：
    ｐ．Ｑ２６１Ｌ，ＡＲＡＰ３：ｐ．Ｒ１２２６Ｌ，ＡＲＦＩＰ２：ｐ．Ｒ８６Ｌ，ＡＲＨ
    ＧＡＰ３６：ｐ．Ｐ１６Ｈ，ＡＲＬ１３Ｂ：ｐ．Ｒ３５８Ｌ，ＡＳＣＣ２：ｐ．Ｒ３６５
    Ｌ，ＡＳＰＭ：ｐ．Ｓ２４０Ｆ，ＡＳＸＬ３：ｐ．Ｐ１４７０Ｑ，ＡＴＲＮ：ｐ．Ｐ１９
    ７Ｑ，ＡＶＩＬ：ｐ．Ｇ６４Ｗ，ＡＸＤＮＤ１：ｐ．Ｗ１０１Ｒ，Ｂ３ＧＡＴ１：ｐ．Ｒ
    １２５Ｌ，ＢＡＲＸ２：ｐ．Ｒ６８Ｐ，ＢＣＬ９Ｌ：ｐ．Ｇ９８０Ｃ，ＢＣＯＲ：ｐ．Ｎ
    １４５９Ｓ，ＢＥＮＤ２：ｐ．Ｐ５３６Ｑ，ＢＭＳ１：ｐ．Ｇ４５５Ｖ，ＢＲＡＦ：ｐ．
    Ｖ６００Ｅ，ＢＲＡＦ：ｐ．Ｇ４６６Ｖ，ＢＲＤ９：ｐ．Ｇ３３０Ｗ，ＢＲＦ１：ｐ．Ｖ
    ４６９Ｌ，ＢＲＷＤ３：ｐ．Ｈ１６０Ｎ，ＢＴＲＣ：ｐ．Ｇ２６０Ｗ，Ｃ１１ｏｒｆ６８
    ：ｐ．Ｖ１３５Ｌ，Ｃ１５ｏｒｆ２：ｐ．Ｖ７５３Ｆ，Ｃ１５ｏｒｆ２：ｐ．Ｇ９０６Ｗ
    ，Ｃ１８ｏｒｆ８：ｐ．Ｍ６１Ｉ，Ｃ１ＧＡＬＴ１：ｐ．Ｇ２９９Ｖ，Ｃ１ｏｒｆ１７３
    ：ｐ．Ｇ１４５４Ｓ，Ｃ１ｏｒｆ１７３：ｐ．Ｓ６８８Ｙ，Ｃ１ｏｒｆ８７：ｐ．Ｒ５４
    １Ｌ，Ｃ２ｏｒｆ５３：ｐ．Ｐ２７２Ｈ，Ｃ３ｏｒｆ２０：ｐ．Ｒ７４０Ｌ，Ｃ７：ｐ．
    Ｒ６８７Ｓ，Ｃ７ｏｒｆ５８：ｐ．Ｇ１４０Ｗ，Ｃ７ｏｒｆ５８：ｐ．Ｒ２３８Ｌ，ＣＡ
    ＣＮＡ１Ａ：ｐ．Ｓ７７２Ｙ，ＣＡＣＮＡ１Ｄ：ｐ．Ｒ１０７３Ｌ，ＣＡＣＮＡ１Ｅ：ｐ
    ．Ｒ２０８９Ｑ，ＣＡＣＮＡ２Ｄ１：ｐ．Ａ３５２Ｅ，ＣＡＣＮＧ３：ｐ．Ｒ２３２Ｗ，
    ＣＡＤＰＳ：ｐ．Ｒ９５９Ｓ，ＣＡＬＢ２：ｐ．Ｒ２５８Ｃ，ＣＡＭＫ２Ｂ：ｐ．Ｇ１３
    １Ｖ，ＣＡＲＤ１１：ｐ．Ｉ１０６５Ｍ，ＣＣＤＣ１１１：ｐ．Ｒ４１７Ｌ，ＣＣＤＣ１
    ４１：ｐ．Ｅ１２０４Ｖ，ＣＣＤＣ１９：ｐ．Ｒ２７９Ｌ，ＣＣＤＣ１９：ｐ．Ｒ２０７
    Ｌ，ＣＣＫＡＲ：ｐ．Ｌ２７１Ｍ，ＣＤ１Ｂ：ｐ．Ｗ４１Ｌ，ＣＤＨ１０：ｐ．Ｓ５７７
    Ｒ，ＣＤＨ１０：ｐ．Ｒ４７２Ｃ，ＣＤＨ１０：ｐ．Ｒ１２８Ｓ，ＣＤＨ１８：ｐ．Ａ７
    ２１Ｓ，ＣＤＨ２０：ｐ．Ｐ４３３Ｈ，ＣＤＨ６：ｐ．Ｑ２３７Ｋ，ＣＤＫ１３：ｐ．Ｒ
    ８８０Ｓ，ＣＤＫ４：ｐ．Ｒ２４Ｌ，ＣＥＬＦ４：ｐ．Ａ３０９Ｐ，ＣＦＤＰ１：ｐ．Ｐ
    １２９ｆｓ，ＣＨＮ１：ｐ．Ｋ２６４Ｎ，ＣＨＲＮＡ４：ｐ．Ｓ３９６Ｒ，ＣＨＲＮＡ９
    ：ｐ．Ｐ３６１Ｑ，ＣＬＣＮＫＡ：ｐ．Ｐ１２４Ｑ，ＣＬＥＣ１２Ｂ：ｐ．Ｗ２１７Ｌ，
    ＣＬＫ４：ｐ．Ｒ６８Ｌ，ＣＮＴＦＲ：ｐ．Ｄ２５２Ｙ，ＣＮＴＮ６：ｐ．Ｒ８０７Ｍ，
    ＣＮＴＮＡＰ２：ｐ．Ｆ３９５Ｌ，ＣＯＬ１９Ａ１：ｐ．Ｐ５３８Ｑ，ＣＯＬ５Ａ２：ｐ
    ．Ｇ６１２Ｗ，ＣＯＬ５Ａ２：ｐ．Ｇ５１６Ｗ，ＣＯＬ９Ａ１：ｐ．Ｐ２１１Ｑ，ＣＰＥ
    ：ｐ．Ｐ２９０Ｑ，ＣＰＮＥ８：ｐ．Ｑ１２７Ｈ，ＣＰＳＦ４：ｐ．Ｐ２１９Ｑ，ＣＲＩ
    ＰＡＫ：ｐ．Ｓ１８０ｆｓ，ＣＲＯＴ：ｐ．Ｑ５８０Ｈ，ＣＲＴＣ３：ｐ．Ｓ３６３Ｌ，
    ＣＳＭＤ２：ｐ．Ｐ１８５５Ｑ，ＣＳＭＤ３：ｐ．Ｔ２８１０Ｎ，ＣＳＭＤ３：ｐ．Ｐ２
    ７２７Ｔ，ＣＳＭＤ３：ｐ．Ｑ１７４Ｈ，ＣＵＢＮ：ｐ．Ｇ５９６Ｃ，ＣＵＬ４Ｂ：ｐ．
    Ｒ９１Ｓ，ＣＵＬ７：ｐ．Ｌ３７１Ｆ，ＣＸＣＬ９：ｐ．Ｋ１２２Ｎ，ＣＸＣＲ４：ｐ．
    Ｅ３４５Ｑ，ＣＸｏｒｆ５９：ｐ．Ｒ１９８Ｍ，ＣＹＰ１１Ｂ１：ｐ．Ｒ４９８Ｇ，ＣＹ
    Ｐ２７Ａ１：ｐ．Ｐ１１２Ｑ，ＣＹＰ２Ｂ６：ｐ．Ａ４４４Ｅ，ＤＡＣＨ２：ｐ．Ｒ５３
    ９Ｌ，ＤＣＣ：ｐ．Ｒ４４６Ｈ，ＤＤＸ５６：ｐ．Ｒ３２９Ｌ，ＤＥＦＡ１：ｐ．Ｗ９０
    Ｃ，ＤＥＮＮＤ２Ａ：ｐ．Ｒ６８８Ｑ，ＤＥＮＮＤ２Ａ：ｐ．Ｒ４９９Ｌ，ＤＭＢＴ１：
    ｐ．Ｒ１５２１Ｌ，ＤＮＡＨ５：ｐ．Ｒ３８２２Ｌ，ＤＮＡＨ９：ｐ．Ｓ２９９３Ｒ，Ｄ
    ＮＡＩ２：ｐ．Ｖ２３１Ｌ，ＤＰＰ６：ｐ．Ｌ７５７Ｆ，ＤＳＧ４：ｐ．Ｒ１２８Ｌ，Ｄ
    ＳＴ：ｐ．Ａ４４１０Ｓ，ＤＺＩＰ３：ｐ．Ｍ３２２Ｌ，ＥＢＦ３：ｐ．Ｒ２３１Ｓ，Ｅ
    ＦＣＡＢ４Ｂ：ｐ．Ｅ２６５Ｑ，ＥＨＨＡＤＨ：ｐ．Ｑ７０４Ｈ，ＥＬＡＶＬ２：ｐ．Ｌ
    ２６３Ｆ，ＥＭＲ１：ｐ．Ｒ４９３Ｈ，ＥＮＡＨ：ｐ．Ｒ５１４Ｌ，ＥＮＰＰ１：ｐ．Ｇ
    ７３８Ｅ，ＥＰＢ４１Ｌ３：ｐ．Ａ８９６Ｓ，ＥＰＧ５：ｐ．Ｒ２２８９Ｌ，ＥＰＨＡ１
    ：ｐ．Ｇ１１１Ｖ，ＥＰＨＢ６：ｐ．Ｒ３３７Ｈ，ＥＰＲＳ：ｐ．Ｖ１１５１Ｌ，ＥＲＢ
    Ｂ２：ｐ．Ｓ３１０Ｙ，ＥＲＢＢ２：ｐ．７７４＿７７５ｉｎｓＡＹＶＭ，ＥＲＢＢ２：
    ｐ．７７６＿７７６Ｇ＞ＶＣ，ＥＲＮ２：ｐ．Ｔ２９５Ｋ，ＦＡＭ１２０Ｂ：ｐ．Ｐ４６
    ７Ｈ，ＦＡＭ１２７Ｃ：ｐ．Ｆ５２Ｌ，ＦＡＭ１３５Ｂ：ｐ．Ｗ２４０Ｃ，ＦＡＭ２１０
    Ｂ：ｐ．Ｌ１１２Ｆ，ＦＡＭ４７Ａ：ｐ．Ｒ６９０Ｌ，ＦＡＭ４７Ｂ：ｐ．Ｗ１６３Ｃ，
    ＦＡＭ４７Ｂ：ｐ．Ｌ５６７Ｆ，ＦＡＭ５Ｃ：ｐ．Ｒ４５７Ｇ，ＦＡＭ７０Ｂ：ｐ．Ｐ２
    ７７Ｔ，ＦＡＭ７１Ｂ：ｐ．Ｌ５８３Ｍ，ＦＡＭ７５Ａ６：ｐ．Ｒ３０４Ｓ，ＦＡＭ７５
    Ａ６：ｐ．Ｐ５４Ｌ，ＦＡＭ７５Ｄ１：ｐ．Ｒ１２６５Ｓ，ＦＡＲＰ１：ｐ．Ｒ２９９Ｌ
    ，ＦＡＴ１：ｐ．Ｒ４３５９Ｌ，ＦＡＴ３：ｐ．Ｒ１２６６Ｈ，ＦＡＴ３：ｐ．Ｇ１８９
    ９Ｖ，ＦＡＴ３：ｐ．Ｈ３５７４Ｎ，ＦＢＸＯ１８：ｐ．Ｍ１４４Ｉ，ＦＢＸＯ３１：ｐ
    ．Ｇ４４３ｆｓ，ＦＣＧＢＰ：ｐ．Ａ１０２２Ｓ，ＦＣＲＬ２：ｐ．Ｖ５０５Ｌ，ＦＥＲ
    Ｄ３Ｌ：ｐ．Ｐ９２Ｈ，ＦＧＢ：ｐ．Ｅ３３９Ｑ，ＦＧＦＲ２：ｐ．Ｅ１１６Ｋ，ＦＧＦ
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    ，ＦＬＧ２：ｐ．Ｇ１５４５Ｖ，ＦＬＧ２：ｐ．Ｌ５７２Ｆ，ＦＬＧ：ｐ．Ｐ３２５４Ｈ
    ，ＦＬＧ：ｐ．Ｐ２４６６Ｑ，ＦＭＮ２：ｐ．Ｐ９９２Ｔ，ＦＯＬＨ１：ｐ．Ａ６４３Ｓ
    ，ＦＯＸＲＥＤ１：ｐ．Ｒ１３６Ｌ，ＦＲＡＳ１：ｐ．Ｃ３８２Ｆ，ＦＲＧ２Ｂ：ｐ．Ｄ
    １４２Ｙ，ＦＲＭＰＤ１：ｐ．Ｅ１０９３Ｑ，ＦＳＨＢ：ｐ．Ｔ４３Ｎ，ＧＡＢＲＡ５：
    ｐ．Ｑ２２４Ｋ，ＧＡＤＬ１：ｐ．Ｌ３５２Ｉ，ＧＡＬ３ＳＴ３：ｐ．Ａ２７１Ｓ，ＧＡ
    ＬＮＴ１４：ｐ．Ｄ２３４Ｅ，ＧＡＳ８：ｐ．Ｒ３１３Ｓ，ＧＡＴＡ３：ｐ．Ｍ４４３Ｉ
    ，ＧＣＤＨ：ｐ．Ｒ８２Ｃ，ＧＥＭ：ｐ．Ｒ２６８Ｌ，ＧＦＲＡＬ：ｐ．Ｑ３０８Ｋ，Ｇ
    ＩＴ２：ｐ．Ｒ１２３Ｌ，ＧＪＢ４：ｐ．Ｒ２２Ｓ，ＧＬＢ１Ｌ２：ｐ．Ｉ４０７Ｍ，Ｇ
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    Ｍ，ＧＰＲ１３７Ｂ：ｐ．Ｇ２４０Ｃ，ＧＰＲ１５８：ｐ．Ｐ７６２Ｔ，ＧＰＲ９８：ｐ
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    ２Ｅ１：ｐ．Ｒ１９２Ｌ，Ｈ３Ｆ３Ｃ：ｐ．Ｒ１３１Ｌ，ＨＡＯ２：ｐ．Ｈ１２Ｎ，ＨＣ
    Ｎ１：ｐ．Ｐ２３１Ｑ，ＨＥＣＷ１：ｐ．Ａ１８３Ｓ，ＨＧＦ：ｐ．Ｍ６８６Ｔ，ＨＩＰ
    １：ｐ．Ｒ９４０Ｌ，ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ：ｐ．Ｒ２５Ｐ，ＨＬＡ−ＤＭＡ：ｐ．Ａ２３６
    ｆｓ，ＨＯＸＡ５：ｐ．Ｇ１１Ｃ，ＨＳ３ＳＴ３Ａ１：ｐ．Ｇ３９９Ｗ，ＨＳＤ１７Ｂ６
    ：ｐ．Ｆ２０９Ｌ，ＨＳＰＡ１３：ｐ．Ｖ８５Ｌ，ＨＳＰＢＡＰ１：ｐ．Ｒ２８２Ｌ，Ｈ
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    Ｌ４３０Ｆ，ＫＣＮＫ１８：ｐ．Ｇ２３Ｖ，ＫＣＮＫ２：ｐ．Ｒ１６６Ｌ，ＫＥＡＰ１：
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    ＢＳ２：ｐ．Ｓ２０３Ｌ，ＫＩＡＡ１２１１：ｐ．Ｐ１２０３Ｑ，ＫＩＡＡ１５４９：ｐ
    ．Ｌ１２７２Ｆ，ＫＩＡＡ１７５５：ｐ．Ｑ１０８Ｈ，ＫＩＦ１５：ｐ．Ｅ２５２Ｑ，Ｋ
    ＩＦ９：ｐ．Ｇ４８０Ｒ，ＫＩＲＲＥＬ：ｐ．Ｇ６０４Ｃ，ＫＬＦ５：ｐ．Ｅ４１９Ｑ，
    ＫＲＡＳ：ｐ．Ｑ６１Ｈ，ＫＲＴＡＰ１０−１２：ｐ．Ｒ６４Ｐ，ＫＲＴＡＰ２７−１：
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    ，Ｌ１ＣＡＭ：ｐ．Ｒ６３２Ｓ，Ｌ３ＭＢＴＬ４：ｐ．Ｗ１６２Ｌ，ＬＡＭＡ１：ｐ．Ｄ
    １０３０Ｙ，ＬＡＭＢ１：ｐ．Ｔ１６１０ｆｓ，ＬＡＭＢ４：ｐ．Ｇ１２３９Ｗ，ＬＡＭ
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    ．Ｗ１０９Ｃ，ＭＡＧＩ１：ｐ．Ｇ１１５６Ｖ，ＭＡＧＩ２：ｐ．Ｐ１０４４Ｔ，ＭＡＫ
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    ＥＰＥ：ｐ．Ｇ１４２Ｃ，ＭＫＩ６７：ｐ．Ｒ１０８１Ｓ，ＭＫＲＮ３：ｐ．Ｐ４４８Ｈ
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    Ｓ，ＭＯＧＡＴ２：ｐ．Ｑ６６ｆｓ，ＭＸＲＡ５：ｐ．Ｄ３２４Ｙ，ＭＹＨ４：ｐ．Ｔ７
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    Ｒ７０８Ｌ，ＭＹＯ７Ｂ：ｐ．Ｐ２０４０Ｈ，ＭＹＯ９Ｂ：ｐ．Ｒ９４Ｌ，ＭＹＴ１Ｌ：
    ｐ．Ｐ３５１Ｑ，ＮＡＡ１１：ｐ．Ｔ１８４Ｋ，ＮＡＢ１：ｐ．Ｌ７２Ｆ，ＮＡＶ１：ｐ
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    Ｄ２：ｐ．Ｒ２２０Ｌ，ＮＤＳＴ３：ｐ．Ｖ４２７Ｉ，ＮＥＫ２：ｐ．Ｒ２３９Ｓ，ＮＦ
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    Ｓ，ＮＲＸＮ１：ｐ．Ａ６６０Ｓ，ＮＲＸＮ３：ｐ．Ｐ２３Ｈ，ＮＲＸＮ３：ｐ．Ｒ１０
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    Ｃ

    ，ＯＰＮ１ＬＷ：ｐ．Ｐ２８３Ｈ，ＯＲ１０Ｈ４：ｐ．Ｍ１９９Ｉ，ＯＲ１０Ｊ１：ｐ．
    Ｌ１５７Ｑ，ＯＲ１０Ｘ１：ｐ．Ｌ２９８Ｉ，ＯＲ１０Ｚ１：ｐ．Ｌ２０５Ｆ，ＯＲ１４
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    ｐ．Ｖ２０５Ｌ，ＯＲ２Ｔ１２：ｐ．Ｍ２５８Ｌ，ＯＲ２Ｔ２７：ｐ．Ｄ１１Ｙ，ＯＲ２
    Ｔ３３：ｐ．Ｐ１６５Ｑ，ＯＲ２Ｔ３４：ｐ．Ｃ２４６Ｆ，ＯＲ２Ｔ６：ｐ．Ｖ２１３Ｌ
    ，ＯＲ４Ｃ１２：ｐ．Ｄ３０９Ｙ，ＯＲ４Ｃ１２：ｐ．Ｍ２７９Ｉ，ＯＲ４Ｃ１６：ｐ．
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    ：ｐ．Ｐ２９８Ｔ，ＯＲ５ＡＳ１：ｐ．Ｍ３９Ｉ，ＯＲ５Ｂ１２：ｐ．Ｓ２８９Ｃ，ＯＲ
    ５Ｂ１７：ｐ．Ｍ２６６Ｉ，ＯＲ５Ｄ１４：ｐ．Ｈ２４６Ｎ，ＯＲ５Ｄ１６：ｐ．Ｐ２６
    ４Ｔ，ＯＲ５Ｄ１８：ｐ．Ｒ１２３Ｈ，ＯＲ５Ｆ１：ｐ．Ｇ４４Ｖ，ＯＲ５Ｊ２：ｐ．Ａ
    ３６Ｓ，ＯＲ５Ｌ１：ｐ．Ｔ２７５Ｎ，ＯＲ６Ｃ６５：ｐ．Ｉ１５４ｆｓ，ＯＲ６Ｃ７５
    ：ｐ．Ｇ９４Ｗ，ＯＲ６Ｋ２：ｐ．Ｐ７９Ｑ，ＯＲ８Ｄ２：ｐ．Ｒ３０６Ｍ，ＯＲ９Ａ２
    ：ｐ．Ｒ２８９Ｗ，ＯＲ９Ｇ９：ｐ．Ｒ１６９Ｌ，Ｐ２ＲＸ７：ｐ．Ｐ１４２Ｑ，Ｐ２Ｒ
    Ｙ１０：ｐ．Ｔ１０Ｋ，Ｐ２ＲＹ１０：ｐ．Ｖ１９６Ｌ，ＰＡＢＰＣ５：ｐ．Ｒ９９Ｓ，
    ＰＡＰＰＡ２：ｐ．Ｐ９１７Ｔ，ＰＡＰＰＡ２：ｐ．Ｐ１７０６Ｈ，ＰＢＬＤ：ｐ．Ｐ５
    ５Ｑ，ＰＣＤＨ１０：ｐ．Ｒ５８７Ｓ，ＰＣＤＨ１０：ｐ．Ｖ９８６Ｌ，ＰＣＤＨ１１Ｘ
    ：ｐ．Ｒ１０１０Ｉ，ＰＣＤＨＡＣ２：ｐ．Ａ７４２Ｖ，ＰＣＤＨＢ５：ｐ．Ｐ６４９Ｓ
    ，ＰＣＤＨＧＣ５：ｐ．Ｋ１２Ｎ，ＰＣＤＨＧＣ５：ｐ．Ｐ６８４Ｈ，ＰＣＬＯ：ｐ．Ｐ
    ３９４６Ｔ，ＰＣＭＴＤ１：ｐ．Ｒ２７１Ｍ，ＰＤＰＲ：ｐ．Ｇ７９３Ｗ，ＰＤＹＮ：ｐ
    ．Ｇ１９１Ｗ，ＰＤＺＤ２：ｐ．Ｒ５６５Ｓ，ＰＤＺＤ８：ｐ．Ｓ９８０Ｇ，ＰＦＫＭ：
    ｐ．Ｒ１１８Ｓ，ＰＩＧＭ：ｐ．Ｒ２２５Ｌ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ５４２Ｋ，ＰＩＫ３
    ＣＧ：ｐ．Ｖ１６５Ｉ，ＰＩＬＲＡ：ｐ．Ｓ２９１ｆｓ，ＰＬＣＥ１：ｐ．Ｇ５６４Ｃ，
    ＰＬＣＬ１：ｐ．Ｍ５６４Ｉ，ＰＬＥＫＨＡ６：ｐ．Ｒ１１０Ｌ，ＰＮＫＰ：ｐ．Ｇ１７
    ４Ｗ，ＰＯＧＺ：ｐ．Ｇ７５Ｗ，ＰＯＬＥ：ｐ．Ｒ５７３Ｌ，ＰＯＭ１２１Ｌ１２：ｐ．
    Ｐ２３１Ｔ，ＰＯＭ１２１Ｌ１２：ｐ．Ｐ２４２Ｈ，ＰＯＴＥＥ：ｐ．Ｖ２８８Ｍ，ＰＯ
    ＴＥＭ：ｐ．Ｓ７８Ｒ，ＰＯＵ３Ｆ３：ｐ．Ｄ３２１Ｙ，ＰＰＴ２：ｐ．Ｒ２６５Ｌ，Ｐ
    ＲＤＭ１６：ｐ．Ｐ１０３６Ｌ，ＰＲＥＬＰ：ｐ．Ｄ２０１Ｙ，ＰＲＰＦ４０Ｂ：ｐ．Ｒ
    １６０Ｓ，ＰＲＰＦ６：ｐ．Ｒ７６３Ｌ，ＰＴＥＮ：ｐ．Ｒ２３４Ｌ，ＰＴＰＮ１１：ｐ
    ．Ｇ５０３Ｖ，ＰＴＰＮ１３：ｐ．Ｅ２０６７Ｋ，ＰＴＰＲＪ：ｐ．Ｇ３３４Ｗ，ＰＴＰ
    ＲＴ：ｐ．Ｒ９２８Ｌ，ＰＴＰＲＵ：ｐ．Ｐ５５９Ｓ，ＰＸＤＮＬ：ｐ．Ｐ１４５６Ｔ，
    ＱＳＯＸ１：ｐ．Ｒ４０１Ｌ，ＱＳＯＸ２：ｐ．Ｒ６８３Ｌ，ＲＡＢ１３：ｐ．Ｒ１６７
    Ｌ，ＲＡＢ８Ａ：ｐ．Ｇ２０Ｗ，ＲＡＰＧＥＦＬ１：ｐ．Ｒ３５６Ｌ，ＲＢＭ１９：ｐ．
    Ｇ３９０Ｗ，ＲＣＬ１：ｐ．Ｐ１１２Ｑ，ＲＥＧ１Ｂ：ｐ．Ｗ５７Ｌ，ＲＥＧ３Ａ：ｐ．
    Ｓ１５０Ｌ，ＲＥＧ４：ｐ．Ｇ１１０Ｖ，ＲＩＭＳ２：ｐ．Ｒ５５Ｌ，ＲＩＴ２：ｐ．Ｒ
    ８５Ｌ，ＲＬＮ２：ｐ．Ｓ１３８Ｃ，ＲＮＦ２０：ｐ．Ｐ５２９Ｑ，ＲＯＲＢ：ｐ．Ｇ９
    ４Ｗ，ＲＰＬ１０Ｌ：ｐ．Ｋ１８７Ｔ，ＲＰＲＤ２：ｐ．Ｒ９７Ｓ，ＲＴＮ１：ｐ．Ｓ１
    ０３Ｗ，ＲＵＮＸ２：ｐ．Ｒ３３７Ｍ，ＲＹＲ２：ｐ．Ｋ２４１３Ｎ，ＲＹＲ２：ｐ．Ｍ
    ４３３４Ｉ，ＲＹＲ３：ｐ．Ｐ１６７０Ｔ，Ｓ１００ＰＢＰ：ｐ．Ｒ５Ｌ，Ｓ１ＰＲ１：
    ｐ．Ｌ１０４Ｆ，ＳＡＧＥ１：ｐ．Ｈ２９８Ｑ，ＳＡＬＬ１：ｐ．Ｅ９６５Ｋ，ＳＡＬＬ
    １：ｐ．Ｒ８９８Ｗ，ＳＡＬＬ４：ｐ．Ｒ１８７Ｌ，ＳＢＳＰＯＮ：ｐ．Ｇ１３３Ｗ，Ｓ
    ＣＡＦ８：ｐ．Ｇ７４０Ｃ，ＳＣＧ２：ｐ．Ｐ２５２Ｑ，ＳＣＭＬ４：ｐ．Ｌ２６１Ｆ，
    ＳＣＮ２Ａ：ｐ．Ｔ１５５Ｋ，ＳＥＣ２４Ｄ：ｐ．Ａ５０ｆｓ，ＳＥＣ６１Ａ２：ｐ．Ｇ
    １２６Ｖ，ＳＥＲＰＩＮＡ１２：ｐ．Ｄ２５３Ｙ，ＳＥＲＰＩＮＡ９：ｐ．Ｍ４１４Ｉ，
    ＳＥＲＰＩＮＣ１：ｐ．Ｒ４５Ｌ，ＳＧＩＰ１：ｐ．Ｒ５０２Ｌ，ＳＨ３ＧＬ３：ｐ．Ｒ
    １７４Ｌ，ＳＨ３ＰＸＤ２Ａ：ｐ．Ｓ７５９Ｌ，ＳＩ：ｐ．Ｖ１２１７Ｆ，ＳＫＯＲ１：
    ｐ．Ｙ８８３Ｃ，ＳＬＣ１Ａ２：ｐ．Ｆ３４８ｆｓ，ＳＬＣ２４Ａ５：ｐ．Ｒ３５Ｓ，Ｓ
    ＬＣ２５Ａ４８：ｐ．Ｒ１０１Ｓ，ＳＬＣ３５Ｅ２：ｐ．Ｒ２０１Ｌ，ＳＬＣ３９Ａ１２
    ：ｐ．Ｃ６２８Ｓ，ＳＬＣ３９Ａ６：ｐ．Ｒ５３Ｌ，ＳＬＣ４Ａ５：ｐ．Ｉ５３３Ｖ，Ｓ
    ＬＣ５Ａ１：ｐ．Ｇ５３Ｗ，ＳＬＣ５Ａ７：ｐ．Ｇ４４２Ｖ，ＳＬＣ６Ａ１１：ｐ．Ｗ２
    ９９Ｌ，ＳＬＣ６Ａ２：ｐ．Ｓ３５４Ｃ，ＳＬＣ８Ａ１：ｐ．Ｇ４３３Ｃ，ＳＬＩＴ１：
    ｐ．Ｒ１４６０Ｌ，ＳＬＩＴＲＫ５：ｐ．Ｒ６８Ｌ，ＳＬＩＴＲＫ５：ｐ．Ｒ４６８Ｍ，
    ＳＬＩＴＲＫ６：ｐ．Ｎ７４１Ｋ，ＳＯＲＬ１：ｐ．Ｒ２０５Ｌ，ＳＯＳ１：ｐ．Ｎ２３
    ３Ｙ，ＳＯＸ９：ｐ．Ｅ７５Ｋ，ＳＰＡＧ１６：ｐ．Ｖ４３９Ｌ，ＳＰＩＮ４：ｐ．Ｙ１
    ７１Ｃ，ＳＰＲＲ２Ｄ：ｐ．Ｐ３０ｆｓ，ＳＰＴＡ１：ｐ．Ｇ２３６７Ｃ，ＳＰＴＡ１：
    ｐ．Ｄ２２４３Ｙ，ＳＳＸ３：ｐ．Ｐ１２７Ｔ，ＳＴ１８：ｐ．Ｈ７７８Ｑ，ＳＴＡＣ３
    ：ｐ．Ｇ１１７Ｗ，ＳＴＯＭＬ３：ｐ．Ｄ８６Ｙ，ＳＴＸ２：ｐ．Ｒ１０７Ｌ，ＳＵＭＦ
    ２：ｐ．Ｇ１１０Ｅ，ＳＵＮ３：ｐ．Ｐ３３９Ｑ，ＳＶ２Ｃ：ｐ．Ｐ６０Ｑ，ＳＹＮＤＩ
    Ｇ１：ｐ．Ｄ１３５Ｙ，ＳＹＮＥ１：ｐ．Ｋ８６３２Ｅ，ＴＡＲＳ２：ｐ．Ｅ１９９Ｋ，
    ＴＡＳ２Ｒ１６：ｐ．Ｑ１７７Ｈ，ＴＣＯＦ１：ｐ．Ｋ２６４Ｒ，ＴＣＴＥ１：ｐ．Ｓ１
    ２７Ｉ，ＴＤＯ２：ｐ．Ｑ１９７Ｈ，ＴＨＳＤ７Ａ：ｐ．Ｇ８１０Ｗ，ＴＨＳＤ７Ａ：ｐ
    ．Ｒ８０１Ｌ，ＴＩＦＡＢ：ｐ．Ｄ４３Ｅ，ＴＩＧＤ４：ｐ．Ｓ３１２Ｆ，ＴＬＬ１：ｐ
    ．Ｐ５３Ｑ，ＴＭＰＲＳＳ１１Ｅ：ｐ．Ｇ２５９Ｃ，ＴＭＴＣ１：ｐ．Ａ８６４Ｄ，ＴＭ
    ＴＣ１：ｐ．Ｇ２１２Ｖ，ＴＭＸ３：ｐ．Ｒ１５１Ｃ，ＴＮＮＩ１：ｐ．Ｒ６７Ｌ，ＴＮ
    Ｒ：ｐ．Ｌ６９２Ｉ，ＴＯＰ２Ａ：ｐ．Ｒ７３６Ｌ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ３３７Ｌ，ＴＰ５
    ３：ｐ．Ｅ２８５Ｋ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２８３Ｐ，ＴＰ５３：ｐ．Ｄ２８１Ｎ，ＴＰ５３
    ：ｐ．Ｃ２７７Ｆ，ＴＰ５３：ｐ．Ｖ２７４Ｆ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２７３Ｈ，ＴＰ５３：
    ｐ．Ｉ２５５Ｆ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２４９Ｓ，ＴＰ５３：ｐ．Ｍ２３７Ｉ，ＴＰ５３：ｐ
    ．Ｓ２１５Ｉ，ＴＰ５３：ｐ．Ｃ１７６Ｆ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ１１０Ｌ，ＴＰ５３：ｐ．
    Ｇ１０５Ｃ，ＴＰ５３：ｐ．Ｐ７２ｆｓ，ＴＰＯ：ｐ．Ｅ５５８Ｋ，ＴＲＡＦ６：ｐ．Ｒ
    ５０２Ｓ，ＴＲＩＭ４２：ｐ．Ｑ１２７Ｋ，ＴＲＩＭ４８：ｐ．Ａ９３Ｄ，ＴＲＩＭ４：
    ｐ．Ｒ３９８Ｌ，ＴＲＩＭ５１：ｐ．Ｗ１３１Ｃ，ＴＲＩＭ９：ｐ．Ｒ３３７Ｓ，ＴＲＩ
    ＭＬ１：ｐ．Ｈ３９９Ｑ，ＴＲＰＭ３：ｐ．Ｇ２９８Ｗ，ＴＳＣ１：ｐ．Ｇ３７８Ｃ，Ｔ
    ＳＧ１０１：ｐ．Ｒ２７６Ｓ，ＴＳＨＺ１：ｐ．Ｋ５０１Ｎ，ＴＳＨＺ３：ｐ．Ｇ６７７
    Ｖ，ＴＴＦ２：ｐ．Ｒ７６１Ｓ，ＴＵＢＡ３Ｃ：ｐ．Ｑ１７６ｆｓ，ＵＢＡＣ１：ｐ．Ｋ
    ３３０Ｎ，ＵＢＥ２Ｊ２：ｐ．Ｇ１９３Ｗ，ＵＢＲ１：ｐ．Ｇ１６４７Ｗ，ＵＧＴ２Ｂ７
    ：ｐ．Ｍ２１４Ｉ，ＶＭＰ１：ｐ．Ｅ３６９Ｑ，ＶＰＳ１３Ｂ：ｐ．Ｇ２５７５Ｗ，ＶＳ
    ＴＭ２Ａ：ｐ．Ｇ７５Ｖ，ＶＷＡ３Ｂ：ｐ．Ｒ５５７Ｌ，ＷＢＰ１１：ｐ．Ｐ２２７ｆｓ
    ，ＷＤＲ５２：ｐ．Ｇ６１２Ｃ，ＷＤＲ５９：ｐ．Ｒ８３７Ｓ，ＷＤＲ７５：ｐ．Ｐ２８
    ７Ｑ，ＷＤＲ８８：ｐ．Ｇ１００Ｗ，ＺＣＣＨＣ５：ｐ．Ｇ３３５Ｗ，ＺＦＨＸ４：ｐ．
    Ｌ８１１Ｆ，ＺＦＨＸ４：ｐ．Ｔ１６６３Ｎ，ＺＦＨＸ４：ｐ．Ｈ２５１１Ｑ，ＺＦＰ１
    ４：ｐ．Ｑ１７Ｌ，ＺＩＣ１：ｐ．Ａ１１２Ｅ，ＺＮＦ１５４：ｐ．Ｔ４０８Ｎ，ＺＮＦ
    ２２３：ｐ．Ｇ２３Ｗ，ＺＮＦ２９５：ｐ．Ｓ７３２Ｃ，ＺＮＦ３２２：ｐ．Ｋ１０６Ｎ
    ，ＺＮＦ３８５Ｄ：ｐ．Ｔ２２６Ｓ，ＺＮＦ４５４：ｐ．Ｓ１９０Ｉ，ＺＮＦ４９２：ｐ
    ．Ｐ３９２Ｈ，ＺＮＦ５２１：ｐ．Ｇ６４０Ｃ，ＺＮＦ５２１：ｐ．Ｐ２７０Ｈ，ＺＮＦ
    ５３６：ｐ．Ｇ１８６Ｃ，ＺＮＦ５３６：ｐ．Ｇ６６３Ｗ，ＺＮＦ６４４：ｐ．Ｇ２１Ｗ
    ，ＺＮＦ７１６：ｐ．Ｈ２６３Ｌ，ＺＮＦ７１：ｐ．Ｖ４１１Ｌ，ＺＮＦ７８２：ｐ．Ｇ
    ４８４Ｗ，ＺＮＦ８３１：ｐ．Ｑ６１７Ｋ，ＺＮＦ９８：ｐ．Ｃ４９２Ｆ，及びＺＳＷＩ
    Ｍ２：ｐ．Ｓ２１４Ｙからなる群から選択される突然変異の任意の組み合わせを含む、
    請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  34. 前記集団中の対象の少なくとも３３．４２％は前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変
    異を有する、請求項３３に記載の医薬組成物。
  35. （ａ）前記対象の集団はＬＵＳＣに罹患しており、
    （ｂ）前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ５４５Ｋ，
    ＴＰ５３：ｐ．Ｒ１５８Ｌ，ＫＲＴＡＰ５−５：ｐ．ＧＣＧ４７ｄｅｌ，ＮＦＥ２Ｌ２：
    ｐ．Ｅ７９Ｑ，ＣＤＫＮ２Ａ：ｐ．Ｄ１０８Ｙ，ＤＨＸ９：ｐ．Ｖ４０Ｇ，ＭＡＦＡ：ｐ
    ．２０７＿２０８ＨＨ＞Ｈ，ＮＦＥ２Ｌ２：ｐ．Ｒ３４Ｑ，ＰＢＸ２：ｐ．Ｙ２６２Ｆ，
    ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ５４２Ｋ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２７３Ｌ，ＴＰ５３：ｐ．Ｃ２４２Ｆ
    ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ１７５Ｇ，ＴＰ５３：ｐ．Ｙ１６３Ｃ，ＴＰ５３：ｐ．Ｖ１５７Ｆ，
    ＡＩＣＤＡ：ｐ．Ｒ１３１Ｇ，ＡＬＰＫ２：ｐ．Ｄ５３Ｎ，ＡＮＫＦＮ１：ｐ．Ｍ２８０
    Ｉ，ＡＲＰＣ１Ａ：ｐ．Ｆ２１２Ｌ，ＡＳＸＬ２：ｐ．Ｓ１０８１Ｌ，Ｃ１ｏｒｆ７４：
    ｐ．Ｄ２５４Ｎ，Ｃ３ｏｒｆ３０：ｐ．Ｄ２２７Ｅ，ＣＣＤＣ１２１：ｐ．Ｗ３９７Ｌ，
    ＣＨＮ２：ｐ．Ｉ４３Ｍ，ＣＬＥＣ４Ｃ：ｐ．Ｒ１７９Ｌ，ＣＬＮ３：ｐ．Ｇ２０６Ｓ，
    ＣＮＴＮ５：ｐ．Ｔ１７８Ｎ，ＣＯＬ１２Ａ１：ｐ．Ｇ２７５３Ｃ，ＣＰＳ１：ｐ．Ｔ８
    ５５Ｋ，ＣＳＭＤ３：ｐ．Ｔ１０９４Ｋ，ＣＳＭＤ３：ｐ．Ｑ６９１Ｋ，ＤＤＸ１１：ｐ
    ．Ｒ１６７Ｔ，ＥＧＦＲ：ｐ．Ｌ８６１Ｑ，ＥＭＥ１：ｐ．Ｄ５７０Ｈ，ＥＰ３００：ｐ
    ．Ｄ１３９９Ｎ，ＥＳＹＴ３：ｐ．Ｓ５７４Ｆ，ＦＡＭ１３５Ｂ：ｐ．Ｌ６４８Ｍ，ＦＡ
    Ｍ１３５Ｂ：ｐ．Ｑ２８５Ｈ，ＦＡＭ４７Ａ：ｐ．Ｇ３７２Ｗ，ＦＢＸＷ７：ｐ．Ｒ５０
    ５Ｇ，ＦＧＦＲ３：ｐ．Ｓ２４９Ｃ，ＧＡＬＮＴ１３：ｐ．Ｇ３５８Ｃ，ＧＮＬ３Ｌ：ｐ
    ．Ｋ２０Ｎ，ＧＰＣ５：ｐ．Ｒ３４７Ｌ，ＨＣＮ１：ｐ．Ａ７１４Ｓ，ＨＣＮ１：ｐ．Ｒ
    ６５９Ｌ，ＨＣＮ１：ｐ．Ｇ４９９Ｖ，ＨＣＮ１：ｐ．Ｐ３２６Ｔ，ＨＥＲＣ２Ｐ３：ｐ
    ．Ａ８０３Ｖ，ＨＥＸＤＣ：ｐ．Ｔ４８２Ｐ，ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｂ：ｐ．Ｅ７４Ｋ，ＨＩＳ
    Ｔ２Ｈ２ＢＥ：ｐ．Ｇ５４Ｄ，ＩＦＮＡ１０：ｐ．Ｖ７９Ａ，ＩＬ７Ｒ：ｐ．Ｓ５４Ｌ，
    ＩＮＡＤＬ：ｐ．Ｐ１３４０Ａ，ＩＳＸ：ｐ．Ｃ２Ｆ，ＩＴＧＡＸ：ｐ．Ｒ６８５Ｈ，Ｉ
    ＴＰＲ１：ｐ．Ｅ１８８３Ｑ，ＫＣＮＮ３：ｐ．８０＿８１ｉｎｓＱＱ，ＫＥＡＰ１：ｐ
    ．Ｇ４８０Ｗ，ＫＥＡＰ１：ｐ．Ｒ４７０Ｃ，ＫＥＡＰ１：ｐ．Ｖ１５５Ｆ，ＫＩＡＡ１
    ７５１：ｐ．Ｌ６３Ｆ，ＫＩＡＡ２０２２：ｐ．Ｃ３４５Ｆ，ＫＩＲ３ＤＬ２：ｐ．Ｋ２
    ２９Ｅ，ＫＬＦ５：ｐ．Ｅ４１９Ｑ，ＬＡＭＡ４：ｐ．Ｍ１２９３Ｉ，ＬＭＬＮ：ｐ．Ｇ
    １９９Ｃ，ＬＲＰ２：ｐ．Ａ５１６Ｖ，ＬＲＲＣ６６：ｐ．Ｆ４５８Ｌ，ＬＳＧ１：ｐ．
    Ｒ５１７Ｌ，ＬＵＭ：ｐ．Ｒ３１０Ｌ，ＭＢ２１Ｄ２：ｐ．Ｑ３１１Ｅ，ＭＣＨＲ１：ｐ
    ．Ｓ３０６Ｆ，ＭＫＲＮ３：ｐ．Ｇ２７０Ｖ，ＭＵＣ１６：ｐ．Ｎ１１５９４Ｋ，ＮＦＥ
    ２Ｌ２：ｐ．Ｇ８１Ｓ，ＮＦＥ２Ｌ２：ｐ．Ｇ３１Ａ，ＮＦＥ２Ｌ２：ｐ．Ｌ３０Ｆ，Ｎ
    ＦＥ２Ｌ２：ｐ．Ｄ２９Ｈ，ＯＲ２Ｂ１１：ｐ．Ｇ１０Ｖ，ＯＲ２Ｔ２：ｐ．Ｆ１３Ｖ，
    ＯＲ４Ｋ２：ｐ．Ｃ２５４Ｆ，ＯＲ５１Ｆ２：ｐ．Ｒ６７Ｐ，ＯＲ５１Ｓ１：ｐ．Ｒ１５
    ９Ｑ，ＯＲ５Ｄ１８：ｐ．Ｔ２７１Ｋ，ＯＲ８Ｈ２：ｐ．Ｌ１６６Ｆ，ＯＲ８Ｊ３：ｐ．
    Ｓ１６０Ｌ，ＯＲ８Ｋ３：ｐ．Ｋ２３５Ｎ，ＰＣＤＨＢ１：ｐ．Ｎ５６８Ｋ，ＰＨＩＰ：
    ｐ．Ｉ１６８１Ｍ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ７２６Ｋ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｈ１０４７Ｒ，
    ＰＬＣＥ１：ｐ．Ｇ４３９Ｃ，ＰＲＳＳ５７：ｐ．Ｅ３９Ｑ，ＰＹＨＩＮ１：ｐ．Ｇ１４
    ８Ａ，ＲＡＮＢＰ６：ｐ．Ｉ９８４Ｌ，ＲＢＭＸＬ１：ｐ．Ｇ３０５Ｃ，ＲＥＧ１Ｂ：ｐ
    ．Ｍ６７Ｉ，ＲＧＳ６：ｐ．Ｗ３６６Ｌ，ＲＮＦ５：ｐ．Ｔ１３６Ｉ，ＲＰ１：ｐ．Ｓ１
    ７７１Ｌ，ＲＲＰ１５：ｐ．Ｌ２１４Ｆ，ＲＹＲ２：ｐ．Ｅ７１１Ｋ，ＳＡＭＤ３：ｐ．
    Ｑ２０６Ｈ，ＳＬＩＴＲＫ３：ｐ．Ｒ２１４Ｌ，ＳＯＮ：ｐ．Ｓ９０８Ｌ，ＳＰ４：ｐ．
    Ｅ１１ｄｅｌ，ＳＴＫ１１：ｐ．Ｇ２７９ｆｓ，ＴＡＲＢＰ１：ｐ．Ｌ７８２Ｖ，ＴＢＣ
    Ｄ：ｐ．Ｒ４７６Ｃ，ＴＭＰＲＳＳ１１Ｆ：ｐ．Ｒ２７４Ｑ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ３３７Ｌ
    ，ＴＰ５３：ｐ．Ｅ２７１Ｋ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２６７Ｐ，ＴＰ５３：ｐ．Ｇ２４５Ｖ，
    ＴＰ５３：ｐ．Ｙ２３４Ｃ，ＴＰ５３：ｐ．Ｙ２２０Ｃ，ＴＰ５３：ｐ．Ｈ２１４Ｒ，Ｔ
    Ｐ５３：ｐ．Ｈ１９３Ｌ，ＴＰ５３：ｐ．Ｈ１７９Ｌ，ＴＰＴＥ：ｐ．Ｍ５４１Ｉ，ＴＲ
    ＩＭ７：ｐ．Ｌ３３２Ｉ，ＴＴＮ：ｐ．Ｔ３２４２５Ｍ，ＺＦＰ３６Ｌ２：ｐ．Ｄ２４０
    Ｎ，ＺＮＦ２０８：ｐ．Ｈ８８３Ｑ，ＺＮＦ４８：ｐ．Ｒ２３５Ｈ，ＺＮＦ６２６：ｐ．
    Ｋ４７３Ｒ，ＺＮＦ６７６：ｐ．Ｐ４３Ｔ，ＺＺＺ３：ｐ．Ｒ１６２Ｑからなる群から選
    択される突然変異の任意の組み合わせを含む、
    請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  36. 前記集団中の対象の少なくとも７．８７％は前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異
    を有する、請求項３５に記載の医薬組成物。
  37. （ａ）前記対象の集団はＯＶに罹患しており、
    （ｂ）前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２７３Ｈ，ＴＰ
    ５３：ｐ．Ｙ２２０Ｃ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２４８Ｑ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ１７５Ｈ，ＴＰ５
    ３：ｐ．Ｒ２７３Ｃ，ＴＰ５３：ｐ．Ｉ１９５Ｔ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２４８Ｗ，ＴＰ５３
    ：ｐ．Ｒ２８２Ｗ，ＴＰ５３：ｐ．Ｃ１７６Ｙ，ＴＰ５３：ｐ．Ｖ１５７Ｆ，ＴＰ５３：
    ｐ．Ｓ２４１Ｆ，ＴＰ５３：ｐ．Ｈ１７９Ｒ，ＴＰ５３：ｐ．Ｇ２４５Ｓ，ＴＰ５３：ｐ
    ．Ｈ１９３Ｒ，ＡＤＣＹ２：ｐ．Ｖ８８８Ｉ，Ｂ２Ｍ：ｐ．Ｍ１Ｖ，ＢＡＰ１：ｐ．Ｒ２
    ２７Ｃ，ＣＹＰ４Ａ１１：ｐ．Ｖ１８５Ｆ，ＤＮＡＨ５：ｐ．Ｒ３１９７Ｑ，ＧＡＲＴ：
    ｐ．Ｋ８０７ｆｓ，ＧＲＩＮ２Ｂ：ｐ．Ｒ５１９Ｑ，ＨＲＮＲ：ｐ．Ｍ１ｆｓ，ＫＬＨＬ
    ２９：ｐ．Ｌ７１６ｆｓ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｖ，ＭＧＡ：ｐ．Ｒ２４３５Ｑ，ＭＹＯ
    ３Ａ：ｐ．Ｎ５２５Ｓ，ＮＰＡＳ２：ｐ．Ｑ２０１Ｒ，ＮＲＡＳ：ｐ．Ｑ６１Ｒ，ＰＤＡ
    Ｐ１：ｐ．Ｋ５５ｆｓ，ＰＧＡＰ１：ｐ．Ｆ５６５Ｃ，ＴＰ５３：ｐ．Ｓ３１５ｆｓ，Ｔ
    Ｐ５３：ｐ．Ｃ２７５Ｙ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２７３Ｌ，ＴＰ５３：ｐ．Ｖ２７２Ｍ，ＴＰ
    ５３：ｐ．Ｇ２６６Ｖ，ＴＰ５３：ｐ．Ｇ２６６Ｒ，ＴＰ５３：ｐ．Ｄ２５９Ｙ，ＴＰ５
    ３：ｐ．Ｐ２５０Ｌ，ＴＰ５３：ｐ．Ｇ２４５Ｄ，ＴＰ５３：ｐ．Ｇ２４５Ｖ，ＴＰ５３
    ：ｐ．Ｇ２４４Ｃ，ＴＰ５３：ｐ．Ｃ２３８ｆｓ，ＴＰ５３：ｐ．Ｙ２３６Ｃ，ＴＰ５３
    ：ｐ．Ｙ２３４Ｃ，ＴＰ５３：ｐ．Ｖ２１６Ｍ，ＴＰ５３：ｐ．Ｓ２１５Ｒ，ＴＰ５３：
    ｐ．Ｙ２０５Ｃ，ＴＰ５３：ｐ．Ｌ１９４Ｒ，ＴＰ５３：ｐ．Ｐ１９１ｄｅｌ，ＴＰ５３
    ：ｐ．Ｙ１６３Ｃ，ＴＰ５３：ｐ．Ａ１５９Ｖ，ＴＰ５３：ｐ．Ｋ１３２Ｎ，ＴＲＰＣ７
    ：ｐ．Ｄ２１０Ｖ，ＵＸＳ１：ｐ．Ｖ１００Ｌ，ＷＮＴ１１：ｐ．Ｃ３４４Ｙ，及びＺＮ
    Ｆ２９５：ｐ．Ｅ８８５Ａからなる群から選択される突然変異の任意の組み合わせを含む
    、
    請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  38. 前記集団中の対象の少なくとも２２．７８％は前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変
    異を有する、請求項３７に記載の医薬組成物。
  39. （ａ）前記対象の集団はＲＥＡＤに罹患しており、
    （ｂ）前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｖ，ＴＰ５
    ３：ｐ．Ｒ２７３Ｈ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ａ１４６Ｔ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｄ，ＴＰ５３：
    ｐ．Ｒ１７５Ｈ，ＡＫＡＰ９：ｐ．Ｌ３４８２Ｉ，ＡＰＢＡ１：ｐ．Ｅ６２４Ｋ，ＢＡＧ
    ５：ｐ．Ｄ４３９Ｎ，Ｃ１７ｏｒｆ９７：ｐ．Ｅ２３０Ｄ，ＣＤＨ２３：ｐ．Ｆ１７７Ｌ
    ，ＣＥＲＳ３：ｐ．Ｅ９５Ｄ，ＤＮＡＨ５：ｐ．Ｒ９８２Ｈ，ＥＲＢＢ２：ｐ．Ｖ８４２
    Ｉ，ＧＡＢＲＢ３：ｐ．Ｄ５００Ｎ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１３Ｄ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｃ
    ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｓ，ＬＲＰ６：ｐ．Ｒ６７５Ｑ，ＭＡＣＦ１：ｐ．Ｆ７２２Ｌ，
    ＭＢＯＡＴ２：ｐ．Ｒ４３Ｑ，ＭＹＯ１Ｄ：ｐ．Ｅ２４６Ｋ，ＮＬＲＣ４：ｐ．Ｅ４０９
    Ｋ，ＮＲＡＰ：ｐ．Ｅ３２７Ｋ，ＮＲＡＳ：ｐ．Ｑ６１Ｋ，ＰＣＤＨ１５：ｐ．Ｒ１５５
    ２Ｉ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｎ３４５Ｋ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ５４５Ｋ，ＰＯＬＥ：ｐ．
    Ｓ４５９Ｆ，ＰＰＰ２Ｒ２Ｂ：ｐ．Ｐ３２６Ｌ，ＳＭＡＤ４：ｐ．Ｒ３６１Ｈ，ＴＰ５３
    ：ｐ．Ｒ２４８Ｗ，ＺＦＰ２：ｐ．Ｒ１５０Ｉ，及びＺＮＦ５６３：ｐ．Ｋ２６Ｎからな
    る群から選択される突然変異の任意の組み合わせを含む、
    請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  40. 前記集団中の対象の少なくとも２０．５１％は前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変
    異を有する、請求項３９に記載の医薬組成物。
  41. （ａ）前記対象の集団はＳＫＣＭに罹患しており、
    （ｂ）前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＢＲＡＦ：ｐ．Ｖ６００Ｅ，ＮＲ
    ＡＳ：ｐ．Ｑ６１Ｒ，ＮＲＡＳ：ｐ．Ｑ６１Ｋ，ＨＳＤ１７Ｂ７Ｐ２：ｐ．Ｎ１７５Ｓ，
    ＢＲＡＦ：ｐ．Ｖ６００Ｋ，ＤＩＳＰ１：ｐ．Ｇ７３２Ｌ，ＩＤＨ１：ｐ．Ｒ１３２Ｃ，
    ＮＲＡＳ：ｐ．Ｑ６１Ｌ，ＭＵＣ１６：ｐ．Ｐ５１１９Ｓ，ＲＡＣ１：ｐ．Ｐ２９Ｓ，Ｗ
    ＡＳＨ３Ｐ：ｐ．Ｇ１７５Ｓ，ＡＧＡＰ９：ｐ．Ｍ２４８Ｖ，Ｃ１５ｏｒｆ２３：ｐ．Ｓ
    ２４Ｆ，ＤＮＡＨ５：ｐ．Ｄ３２３６Ｎ，ＳＰＴＬＣ３：ｐ．Ｒ９７Ｋ，ＴＭＣ５：ｐ．
    Ｒ２７６Ｃ，ＣＦＢ：ｐ．Ｒ３１４Ｍ，ＦＲＧ１Ｂ：ｐ．Ａ５０Ｐ，ＩＮＭＴ：ｐ．Ｓ２
    １２Ｆ，ＬＯＣ６４９３３０：ｐ．Ｇ９３Ｅ，ＭＡＰ２Ｋ１：ｐ．Ｐ１２４Ｓ，ＲＧＳ７
    ：ｐ．Ｒ４４Ｃ，ＳＴＫ１９：ｐ．Ｄ８９Ｎ，ＡＤＡＭ３０：ｐ．Ｇ９７Ｌ，ＡＲＬ１６
    ：ｐ．Ｇ６Ｒ，ＡＲＭＣ４：ｐ．Ｅ２２Ｋ，ＢＲＡＦ：ｐ．Ｋ６０１Ｅ，ＣＡＰＮ１３：
    ｐ．Ｐ４０５Ｓ，ＣＤ１Ｃ：ｐ．Ｒ８９Ｃ，ＣＬＣＣ１：ｐ．Ｐ４０６Ｑ，ＣＮＴＮ５：
    ｐ．Ｓ３７９Ｆ，ＤＮＡＨ５：ｐ．Ｒ７４２Ｑ，ＥＥＦ１Ｂ２：ｐ．Ｓ４３Ｇ，ＦＲＧ１
    Ｂ：ｐ．Ｉ５９Ｖ，ＧＡＢＲＧ１：ｐ．Ｅ２０５Ｋ，ＩＡＲＳ２：ｐ．Ｒ８３２Ｃ，ＩＬ
    ３２：ｐ．Ｄ２１８ｆｓ，ＩＳＸ：ｐ．Ｒ８６Ｃ，ＫＬＨＤＣ７Ａ：ｐ．Ｅ６３５Ｋ，Ｎ
    ＡＰ１Ｌ４：ｐ．Ｐ２８５Ｑ，ＮＢＰＦ１０：ｐ．Ｑ９０８Ｅ，ＯＲ２Ａ５：ｐ．Ｓ７１
    Ｌ，ＯＲ４Ｅ２：ｐ．Ｒ２２６Ｑ，ＯＲ４Ｍ１：ｐ．Ｇ４１Ｅ，ＯＲ４Ｍ２：ｐ．Ｓ２６
    ８Ｆ，ＯＲ４Ｎ２：ｐ．Ｇ４１Ｅ，ＯＲ５１Ｂ２：ｐ．Ｓ１６３Ｌ，ＰＣＤＨＧＣ５：ｐ
    ．Ｒ２９３Ｃ，ＰＣＬＯ：ｐ．Ｒ４１３３Ｃ，ＰＨＧＤＨ：ｐ．Ｇ１７３Ｌ，ＰＯＴＥＧ
    ：ｐ．Ｄ５１Ｎ，ＰＰＰ６Ｃ：ｐ．Ｒ３０１Ｃ，ＰＲＡＭＥＦ１１：ｐ．Ｃ８４Ｓ，ＰＳ
    Ｇ９：ｐ．Ｅ４０４Ｋ，ＰＴＰＲＢ：ｐ．Ｄ１５６０Ｎ，ＲＮＦ１５２：ｐ．Ｐ９５Ｓ，
    ＳＰＡＧ１６：ｐ．Ｐ４８８Ｓ，ＳＰＡＴＡ８：ｐ．Ｅ１８Ｋ，ＴＡＦ１Ａ：ｐ．Ｒ１７
    ２Ｍ，ＴＣＥＢ３Ｃ：ｐ．Ｅ３０８Ｋ，ＴＨＳＤ７Ｂ：ｐ．Ｅ１２６Ｋ，ＴＴＮ：ｐ．Ｅ
    １２１２９Ｋ，ＸＩＲＰ２：ｐ．Ｄ２４３９Ｎ，及びＺＮＦ８３１：ｐ．Ｒ１３９３Ｑか
    らなる群から選択される突然変異の任意の組み合わせを含む、
    請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  42. 前記集団中の対象の少なくとも９０．９１％は前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変
    異を有する、請求項４１に記載の医薬組成物。
  43. （ａ）前記対象の集団はＵＣＥＣに罹患しており、
    （ｂ）前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＲＰＬ２２：ｐ．Ｋ１５ｆｓ，Ｐ
    ＴＥＮ：ｐ．Ｒ１３０Ｇ，ＰＴＥＮ：ｐ．Ｒ１３０Ｑ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｄ，ＫＲＡ
    Ｓ：ｐ．Ｇ１２Ｖ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｈ１０４７Ｒ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｒ８８Ｑ，Ｐ
    ＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ５４５Ｋ，ＰＴＥＮ：ｐ．Ｖ３１７ｆｓ，ＦＧＦＲ２：ｐ．Ｓ２５２
    Ｗ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ５４２Ｋ，ＣＴＮＮＢ１：ｐ．Ｓ３７Ｆ，ＰＯＬＥ：ｐ．Ｐ２
    ８６Ｒ，ＰＰＰ２Ｒ１Ａ：ｐ．Ｐ１７９Ｒ，ＣＴＮＮＢ１：ｐ．Ｓ３７Ｃ，ＫＲＡＳ：ｐ
    ．Ｇ１３Ｄ，ＣＴＮＮＢ１：ｐ．Ｄ３２Ｎ，ＣＴＮＮＢ１：ｐ．Ｓ３３Ｆ，ＣＴＮＮＢ１
    ：ｐ．Ｇ３４Ｒ，ＫＩＡＡ２０２６：ｐ．Ｒ５７４Ｃ，ＬＩＭＣＨ１：ｐ．Ｒ８０６ｆｓ
    ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｈ１０４７Ｌ，ＡＬＰＫ２：ｐ．Ｋ５２３ｆｓ，ＣＴＮＮＢ１：ｐ
    ．Ｓ３３Ｃ，ＦＢＸＷ７：ｐ．Ｒ５０５Ｃ，ＨＰＤ：ｐ．Ｒ２８４ｆｓ，ＫＲＡＳ：ｐ．
    Ｇ１２Ａ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｒ９３Ｑ，ＰＯＬＥ：ｐ．Ｖ４１１Ｌ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ
    ２４８Ｗ，ＡＢＣＡ１１Ｐ：ｐ．Ｒ３８５Ｉ，ＡＢＩ１：ｐ．Ｋ４４５Ｎ，ＡＣＳＭ２Ｂ
    ：ｐ．Ｋ１９５Ｎ，ＡＰＯＢ：ｐ．Ｆ３１０２Ｌ，ＡＳＣＣ３：ｐ．Ｒ１３６Ｑ，Ｃ１２
    ｏｒｆ４：ｐ．Ｒ３３５Ｑ，ＣＣＤＣ１３２：ｐ．Ｒ８３８Ｃ，ＣＨＤ４：ｐ．Ｒ９７５
    Ｈ，ＣＳＤＥ１：ｐ．Ｒ２２０Ｃ，ＣＴＮＮＢ１：ｐ．Ｄ３２Ｙ，ＣＴＮＮＢ１：ｐ．Ｓ
    ３３Ｙ，ＣＴＮＮＢ１：ｐ．Ｔ４１Ｉ，ＥＸＯＣ１：ｐ．Ｒ５８８Ｃ，ＦＢＸＷ７：ｐ．
    Ｒ４６５Ｈ，ＦＧＦＲ２：ｐ．Ｎ５４９Ｋ，ＦＵＢＰ１：ｐ．Ｒ４３０Ｃ，ＧＥＮ１：ｐ
    ．Ｓ５０９Ｌ，ＩＫ：ｐ．Ｅ９０ｆｓ，ＫＩＦ２０Ｂ：ｐ．Ｅ５４Ｋ，ＭＡＸ：ｐ．Ｈ２
    ８Ｒ，ＭＢＯＡＴ２：ｐ．Ｒ４３Ｑ，ＭＥＴＴＬ１４：ｐ．Ｒ２９８Ｐ，ＭＦＧＥ８：ｐ
    ．Ｄ１７０Ｎ，ＭＳ４Ａ８Ｂ：ｐ．Ｓ３Ｌ，ＮＳＭＣＥ１：ｐ．Ｄ２４４Ｎ，ＯＸＲ１：
    ｐ．Ｅ１２２Ｋ，ＰＣＤＨ１９：ｐ．Ｅ５３０Ｋ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｒ１０８Ｈ，ＰＩ
    Ｋ３ＣＡ：ｐ．Ｎ３４５Ｋ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｃ４２０Ｒ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｑ５４
    ６Ｐ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｑ５４６Ｒ，ＰＴＥＮ：ｐ．Ｒ１３０Ｌ，ＲＢＬ２：ｐ．Ｅ１
    ２７Ｋ，ＲＸＦＰ１：ｐ．Ｓ２２３Ｙ，ＳＦ３Ｂ１：ｐ．Ｒ９５７Ｑ，ＳＬＣ２０Ａ１：
    ｐ．Ｐ３２８ｆｓ，ＳＯＸ１７：ｐ．Ｓ４０３Ｉ，ＴＮＳ１：ｐ．Ｑ６５９ｄｅｌ，ＴＰ
    ５３：ｐ．Ｒ２７３Ｈ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２７３Ｃ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２４８Ｑ，ＴＴＮ
    ：ｐ．Ｄ１６８２３Ｎ，ＴＸＮＬ１：ｐ．Ｒ２３４Ｃ，ＺＦＨＸ３：ｐ．Ｒ１８９３ｆｓ
    ，ＺＮＦ１８０：ｐ．Ｒ６２５Ｉ，ＺＮＦ２５７：ｐ．Ｒ３９２Ｉ，ＺＮＦ３５４Ｂ：ｐ
    ．Ｄ６０９Ｎ，ＺＮＦ４３：ｐ．Ｒ２８０Ｃ，ＺＮＦ７０９：ｐ．Ｒ４６８Ｉ，ＺＮＦ７
    ６５：ｐ．Ｓ２５４Ｌ，ＡＢＣＡ５：ｐ．Ｒ１４７６Ｑ，ＡＣＶＲ１：ｐ．Ｒ２０６Ｈ，
    ＡＤＡＤ１：ｐ．Ｓ１１Ｌ，ＡＤＡＭ９：ｐ．Ｒ２５６Ｑ，ＡＤＤ３：ｐ．Ｅ５７０Ｋ，
    ＡＤＧＢ：ｐ．Ｓ１１２４Ｌ，ＡＧＸＴ２：ｐ．Ｒ５０２Ｃ，ＡＭＢＮ：ｐ．Ｓ２２５Ｙ
    ，ＡＮＫＤＤ１Ａ：ｐ．Ｒ２４Ｈ，ＡＲＨＧＥＦ３３：ｐ．Ｒ４６Ｉ，ＡＴＰ１０Ｂ：ｐ
    ．Ｌ１３０４Ｉ，ＡＴＰ２Ｃ１：ｐ．Ｅ７２４Ｋ，ＡＴＰ９Ａ：ｐ．Ｒ２９０Ｑ，ＡＴＲ
    ：ｐ．Ｒ１８１４ｆｓ，ＡＶＬ９：ｐ．Ｆ３４Ｌ，ＢＭＰＥＲ：ｐ．Ｒ２４１Ｑ，ＢＴＮ
    ３Ａ２：ｐ．Ｅ１５３Ｋ，Ｃ１４ｏｒｆ１１８：ｐ．Ｒ２７９Ｉ，Ｃ１４ｏｒｆ１６６Ｂ
    ：ｐ．Ｆ２３０Ｌ，Ｃ３ｏｒｆ２３：ｐ．Ｒ２１７Ｃ，Ｃ３ｏｒｆ６２：ｐ．Ｒ１８５Ｑ
    ，ＣＡＣＮＡ１Ｃ：ｐ．Ｓ７１０Ｌ，ＣＡＧＥ１：ｐ．Ｅ５３９Ｋ，ＣＡＲＤ１０：ｐ．
    ＫＥ２７２ｄｅｌ，ＣＣＤＣ１４４Ａ：ｐ．Ｓ１２６４Ｌ，ＣＣＤＣ１６８：ｐ．Ｄ５０
    ２０Ｙ，ＣＣＤＣ３６：ｐ．Ｒ２０９Ｉ，ＣＤ５５：ｐ．Ｅ１５６Ｋ，ＣＥＰ４４：ｐ．
    Ｓ２５３Ｌ，ＣＩＩＴＡ：ｐ．Ｅ７２８Ｋ，ＣＲＥＢＢＰ：ｐ．Ｐ２０９４Ｌ，ＣＴＮＮ
    Ｂ１：ｐ．Ｓ３７Ａ，ＣＴＴＮＢＰ２：ｐ．Ｓ４２０Ｌ，ＤＣＴ：ｐ．Ｒ５３２Ｑ，ＤＩ
    ＡＰＨ２：ｐ．Ｅ１２１Ｋ，ＤＬＧ２：ｐ．Ｓ６２４Ｌ，ＤＮＡＨ１０：ｐ．Ｒ１８８８
    Ｑ，ＤＮＡＨ１４：ｐ．Ｒ１３６７Ｃ，ＤＮＡＨ７：ｐ．Ｒ２９６１Ｑ，ＤＮＡＨ８：ｐ
    ．Ｒ１３４７Ｈ，ＤＮＡＪＣ１３：ｐ．Ｅ１２４８Ｋ，ＤＮＭＴ１：ｐ．Ｅ５１Ｋ，ＤＳ
    Ｔ：ｐ．Ｓ１７６７Ｙ，ＤＹＮＣ２Ｈ１：ｐ．Ｅ８８３Ｄ，ＥＭＲ１：ｐ．Ｒ６３１Ｑ，
    ＥＰＨＸ４：ｐ．Ｒ２８２Ｑ，ＥＲＣＣ６Ｌ２：ｐ．Ｌ４４５Ｉ，Ｆ１０：ｐ．Ｅ１１７
    Ｋ，ＦＡＭ１５５Ｂ：ｐ．Ｅ１５８Ｋ，ＦＡＭ８３Ｂ：ｐ．Ｒ２０６Ｑ，ＦＡＲＰ１：ｐ
    ．Ｓ３８３Ｌ，ＦＡＴ３：ｐ．Ａ４１５９Ｔ，ＦＢＸＷ７：ｐ．Ｒ６８９Ｗ，ＦＢＸＷ７
    ：ｐ．Ｒ４６５Ｃ，ＦＢＸＷ７：ｐ．Ｇ４２３Ｖ，ＦＮ１：ｐ．Ｒ２９０Ｃ，ＦＺＤ６：
    ｐ．Ｒ４１６Ｑ，ＧＡＢＲＡ３：ｐ．Ｒ７３Ｈ，ＧＡＢＲＡ４：ｐ．Ｒ４６０Ｑ，ＧＡＬ
    ＮＴＬ２：ｐ．Ｅ３９５Ｋ，ＧＦＡＰ：ｐ．Ａ２３３Ｔ，ＧＧＡ２：ｐ．Ａ６３Ｖ，ＧＩ
    ＧＹＦ２：ｐ．Ｒ２２７Ｈ，ＧＮＰＴＡＢ：ｐ．Ｒ１１８９Ｑ，ＧＰＲ１１２：ｐ．Ｓ１
    ２８３Ｙ，ＧＰＲ９８：ｐ．Ｒ４１４２Ｗ，ＧＲＩＡ３：ｐ．Ｓ６４６Ｙ，ＧＲＭ６：ｐ
    ．Ｅ３６３Ｄ，ＨＭＣＮ１：ｐ．Ｓ１３３Ｙ，ＨＳＰＡ４Ｌ：ｐ．Ｒ４８３Ｃ，ＨＴＲ２
    Ａ：ｐ．Ｓ２１９Ｌ，ＩＮＴＳ７：ｐ．Ｒ９４０Ｃ，ＩＮＴＳ７：ｐ．Ｒ１０６Ｉ，ＩＴ
    Ｍ２Ｃ：ｐ．Ｅ１６７Ｋ，ＪＡＫＭＩＰ２：ｐ．Ｒ２８３Ｉ，ＫＣＮＤ３：ｐ．Ｓ４３８
    Ｌ，ＫＣＮＳ２：ｐ．Ｄ２１１Ｎ，ＫＤＭ１Ｂ：ｐ．Ｆ３６１Ｌ，ＫＩＡＡ０５５６：ｐ
    ．Ｌ３３０Ｉ，ＫＩＡＡ１１４７：ｐ．Ａ１４９Ｖ，ＫＩＦ２３：ｐ．Ｒ１５０Ｑ，ＫＩ
    Ｆ２７：ｐ．Ｋ９２５Ｎ，ＫＩＦ９：ｐ．Ｒ５９４Ｑ，ＫＬＨＬ１３：ｐ．Ｅ２１３Ｋ，
    ＫＬＨＬ２８：ｐ．Ｅ３３Ｋ，ＬＩＮ９：ｐ．Ｒ１８３Ｗ，ＬＲＢＡ：ｐ．Ｅ２１０３Ｋ
    ，ＬＲＰ２：ｐ．Ｒ２４３２Ｉ，ＭＡＧＩ２：ｐ．Ｌ４５０Ｍ，ＭＣ５Ｒ：ｐ．Ａ１０９
    Ｔ，ＭＥＧＦ１０：ｐ．Ｓ１０５３Ｌ，ＭＫＩ６７：ｐ．Ｔ１６６４ｆｓ，ＭＫＬＮ１：
    ｐ．Ｆ４８５Ｌ，ＭＭＲＮ１：ｐ．Ｆ９１７Ｌ，ＭＳＨ４：ｐ．Ｅ７３０Ｋ，ＭＴＯＲ：
    ｐ．Ｓ２２１５Ｙ，ＭＵＣ７：ｐ．Ｓ３３６Ｌ，ＭＹＢＰＣ２：ｐ．Ｒ６４６Ｈ，Ｎ４Ｂ
    Ｐ２Ｌ２：ｐ．Ｒ５０６Ｃ，ＮＡＰＳＡ：ｐ．Ｒ１２１Ｑ，ＮＣＯＡ７：ｐ．Ｅ３６９Ｄ
    ，ＮＣＲ１：ｐ．Ｒ２５８Ｗ，ＮＥＫ１１：ｐ．Ｒ３７４Ｑ，ＮＨＥＪ１：ｐ．Ｒ１０９
    Ｑ，ＮＮＭＴ：ｐ．Ｅ２３３Ｋ，ＮＯＴＣＨ４：ｐ．１５＿１６ＬＬ＞Ｌ，ＮＰＹ１Ｒ：
    ｐ．Ａ３７１Ｔ，ＮＲＡＳ：ｐ．Ｑ６１Ｒ，ＯＧＤＨＬ：ｐ．Ｒ５７Ｃ，ＯＭＡ１：ｐ．
    Ｒ４４５Ｑ，ＯＰＲＭ１：ｐ．Ｒ４６２Ｃ，ＯＲ４Ｃ１２：ｐ．Ｆ２４８Ｌ，ＯＲ５ＡＫ
    ２：ｐ．Ｋ８９Ｎ，ＯＳＢＰＬ６：ｐ．Ｒ５７７Ｑ，ＰＣＤＨＡＣ２：ｐ．Ｋ１３８Ｎ，
    ＰＣＤＨＢ１２：ｐ．Ｒ２８９Ｃ，ＰＣＤＨＧＣ５：ｐ．Ａ７０Ｔ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．
    Ｒ３８Ｈ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ３９Ｋ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ１１０ｄｅｌ，ＰＩＫ３
    ＣＡ：ｐ．Ｋ１１１Ｅ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｑ５４６Ｋ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｍ１０４３
    Ｖ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｍ１０４３Ｉ，ＰＬＡ２Ｇ３：ｐ．Ｒ２０１Ｑ，ＰＬＸＮＡ１：
    ｐ．Ｅ１２９５Ｋ，ＰＯＮ１：ｐ．Ｒ３０６Ｑ，ＰＯＴＥＥ：ｐ．Ｒ３０３Ｉ，ＰＯＴＥ
    Ｆ：ｐ．Ｋ６７４Ｎ，ＰＰＰ２Ｒ１Ａ：ｐ．Ｓ２５６Ｆ，ＰＰＰ２Ｒ３Ｂ：ｐ．Ｆ３１０
    Ｌ，ＰＲＡＭ１：ｐ．Ａ２６８Ｔ，ＰＲＥＸ１：ｐ．Ｅ１２４６Ｋ，ＰＲＫＣＱ：ｐ．Ａ
    ３２４Ｖ，ＰＴＥＮ：ｐ．Ｒ１３０Ｐ，ＰＶＲＬ４：ｐ．Ａ３５８Ｔ，ＲＡＩ２：ｐ．Ｓ
    ３８５Ｙ，ＲＢＭ３９：ｐ．Ｔ３５３Ｉ，ＲＥＬＮ：ｐ．Ｆ２７２２Ｌ，ＲＦＰＬ１：ｐ
    ．Ｒ１４８Ｑ，ＲＯＢＯ２：ｐ．Ｄ１０１８Ｎ，ＲＯＳ１：ｐ．Ｒ２４５Ｉ，ＲＰＳ６Ｋ
    Ａ６：ｐ．Ｓ３９４Ｙ，ＲＳＢＮ１：ｐ．Ｅ５７２Ｋ，ＲＹＲ１：ｐ．Ａ２５７６Ｔ，Ｓ
    ＡＣＳ：ｐ．Ｒ２９０６Ｑ，ＳＣＡＰＥＲ：ｐ．Ｒ３６６Ｑ，ＳＥＬＰ：ｐ．Ｒ４２９Ｗ
    ，ＳＥＮＰ７：ｐ．Ｓ６７３Ｙ，ＳＥＰＨＳ１：ｐ．Ｅ１３Ｋ，ＳＦＲＰ４：ｐ．Ｒ２３
    ２Ｑ，ＳＧＫ１：ｐ．Ｋ３６７ｄｅｌ，ＳＩＸ１：ｐ．Ｅ１９１Ｋ，ＳＬＣ１０Ａ７：ｐ
    ．Ｓ２６１Ｌ，ＳＬＣ１２Ａ２：ｐ．Ｒ８２８Ｑ，ＳＬＣ１６Ａ１４：ｐ．Ｒ４９５Ｑ，
    ＳＬＣ７Ａ２：ｐ．Ｒ３２２Ｗ，ＳＭＣＲ８：ｐ．Ｅ１７５Ｋ，ＳＯＳ１：ｐ．Ｎ２３３
    Ｙ，ＳＰＯＰ：ｐ．Ｅ５０Ｋ，ＳＴＲＮ３：ｐ．Ｋ２１８Ｎ，ＳＴＸＢＰ６：ｐ．Ｄ９２
    Ｎ，ＳＵＬＴ１Ｅ１：ｐ．Ｒ７７Ｑ，ＳＵＮ３：ｐ．Ｌ１２４Ｉ，ＳＵＳＤ１：ｐ．Ｒ３
    ４３Ｃ，ＳＹＮＭ：ｐ．Ｒ５１６Ｑ，ＴＡＦ１：ｐ．Ｒ８４３Ｗ，ＴＤＲＤ３：ｐ．Ｒ３
    ２２Ｑ，ＴＨＡＤＡ：ｐ．Ｓ１９４１Ｌ，ＴＬＮ２：ｐ．Ｓ２０８Ｌ，ＴＭＥＭ１６１Ｂ
    ：ｐ．Ｒ３１５Ｑ，ＴＭＰＲＳＳ３：ｐ．Ｒ１６Ｑ，ＴＰ５３：ｐ．Ｙ２２０Ｃ，ＴＰＴ
    Ｅ：ｐ．Ｓ４２３Ｌ，ＴＲＡＮＫ１：ｐ．Ｅ８４６Ｋ，ＴＲＰＣ５：ｐ．Ｓ４９０Ｌ，Ｔ
    ＲＰＭ３：ｐ．Ｒ４２９Ｗ，ＴＳＳＫ１Ｂ：ｐ．Ｅ３０１Ｋ，ＴＴＬＬ７：ｐ．Ｒ７５１
    Ｈ，ＴＴＮ：ｐ．Ｓ２０３１７Ｌ，ＴＴＮ：ｐ．Ｅ６４０４Ｋ，ＴＴＮ：ｐ．Ｒ４４３４
    Ｑ，ＴＴＮ：ｐ．Ｒ２５０６Ｑ，ＵＧＴ８：ｐ．Ｅ１０２Ｋ，ＵＳＦ１：ｐ．Ｒ５２Ｑ，
    ＵＳＰ１６：ｐ．Ｒ４５５Ｑ，ＵＳＰ２５：ｐ．Ｒ８７３Ｈ，ＵＳＰ３３：ｐ．Ｒ３６Ｑ
    ，ＶＰＲＢＰ：ｐ．Ｒ８０２Ｑ，ＶＰＳ１３Ｂ：ｐ．Ｒ６９２Ｑ，ＷＤＲ６５：ｐ．Ｆ１
    １０Ｃ，ＹＴＨＤＣ２：ｐ．Ｅ１８５Ｋ，ＺＦＹＶＥ１：ｐ．Ｒ２６６Ｑ，ＺＫＳＣＡＮ
    １：ｐ．Ｒ５４１ｆｓ，ＺＮＦ１１７：ｐ．Ｒ１５７Ｉ，ＺＮＦ１８０：ｐ．Ｒ５６９Ｉ
    ，ＺＮＦ１９５：ｐ．Ｒ５９Ｑ，ＺＮＦ２５４：ｐ．Ｋ１７９Ｎ，ＺＮＦ２６３：ｐ．Ｒ
    ５１０Ｉ，ＺＮＦ３３３：ｐ．Ｒ５５４Ｑ，ＺＮＦ３５４Ｂ：ｐ．Ｒ４０２Ｉ，ＺＮＦ４
    ４２：ｐ．Ｒ３０９Ｑ，ＺＮＦ４５４：ｐ．Ｒ３７６Ｉ，ＺＮＦ４８５：ｐ．Ｒ３７４Ｉ
    ，ＺＮＦ４８８：ｐ．Ｒ２０６Ｑ，ＺＮＦ５５９：ｐ．Ｅ２８４Ｋ，ＺＮＦ５９４：ｐ．
    Ｒ２８７Ｉ，ＺＮＦ６１１：ｐ．Ｒ３９０Ｉ，ＺＮＦ６４５：ｐ．Ｒ１５４Ｃ，ＺＮＦ６
    ４９：ｐ．Ｒ３３８Ｑ，ＺＮＦ６４９：ｐ．Ｒ１９８Ｉ，ＺＮＦ６７４：ｐ．Ｒ４０５Ｉ
    ，ＺＮＦ６７５：ｐ．Ｒ２２０Ｉ，ＺＮＦ６７８：ｐ．Ｒ５６４Ｉ，ＺＮＦ７３２：ｐ．
    Ｒ３５４Ｉ，ＺＮＦ７８０Ａ：ｐ．Ｒ４６６Ｑ，ＺＮＦ８２３：ｐ．Ｒ５４７Ｉ，ＺＮＦ
    ８３６：ｐ．Ｒ８５４Ｉ，ＺＮＦ８３６：ｐ．Ｒ６３０Ｉ，ＺＮＦ８４１：ｐ．Ｒ７５７
    Ｉ，及びＺＮＦ９８：ｐ．Ｒ３７０Ｉからなる群から選択される突然変異の任意の組み合
    わせを含む、
    請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  44. 前記集団中の対象の少なくとも６７．７４％は前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変
    異を有する、請求項４３に記載の医薬組成物。
  45. （ａ）前記対象の集団はＡＣＣに罹患しており、
    （ｂ）前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＺＦＰＭ１：ｐ．ＥＰＬ４４４ｄ
    ｅｌ，ＧＡＲＳ：ｐ．Ｐ４２Ａ，ＺＮＦ５１７：ｐ．Ｖ３４９Ａ，ＬＲＩＧ１：ｐ．Ｌ２
    ４Ｖ，ＣＣＤＣ１０２Ａ：ｐ．Ｒ９６Ｗ，ＯＰＲＤ１：ｐ．Ｃ２７Ｆ，ＳＯＷＡＨＡ：ｐ
    ．Ｒ１２４Ｐ，ＬＡＣＴＢ：ｐ．Ｍ５Ｌ，ＴＯＲ３Ａ：ｐ．Ｆ１３Ｌ，ＺＦＰＭ１：ｐ．
    Ｅ４４４ｆｓ，ＺＮＦ７８７：ｐ．Ｄ３６７ｄｅｌ，ＬＲＩＧ１：ｐ．Ｌ２６Ｖ，ＩＲＸ
    ３：ｐ．Ｌ４２２Ｐ，ＴＲＩＯＢＰ：ｐ．Ｈ１３００Ｒ，ＴＵＢＡ１Ｃ：ｐ．Ｌ１４６Ｆ
    ，ＺＦＰＭ１：ｐ．Ｐ４４５ｆｓ，ＺＦＰＭ１：ｐ．４４６＿４４７ＬＡ＞Ｐ，ＴＰＯ：
    ｐ．Ｓ３９８Ｔ，ＵＳＰ４２：ｐ．Ｒ７７９Ｐ，ＥＲＣＣ２：ｐ．Ｄ３１２Ｎ，ＧＬＴＰ
    Ｄ２：ｐ．Ｄ２０９Ｅ，ＯＴＯＰ１：ｐ．ＬＬＷ１０４ｄｅｌ，ＲＩＮＬ：ｐ．Ｐ４０２
    Ｌ，ＡＭＤＨＤ１：ｐ．Ｓ３Ｇ，ＡＳＰＤＨ：ｐ．Ｑ２６６Ｒ，ＫＣＮＫ１７：ｐ．Ｓ２
    １Ｇ，ＴＭＥＭ２４７：ｐ．Ｑ１２８Ｅ，ＭＵＣ５Ｂ：ｐ．Ｄ６８２Ｇ，ＯＢＳＣＮ：ｐ
    ．Ｒ４５１６Ｗ，ＦＡＭ１８４Ｂ：ｐ．Ｒ７８４Ｗ，ＳＥＭＡ５Ｂ：ｐ．Ｖ８４０Ｄ，Ｚ
    ＮＦ５９８：ｐ．Ｅ２５Ｇ，ＡＤＡＤ２：ｐ．Ｇ４４Ｅ，Ｃ１ｏｒｆ１０６：ｐ．Ｒ５３
    ８Ｃ，ＺＡＲ１：ｐ．Ｑ４２Ｈ，ＰＡＮＫ２：ｐ．Ｇ１２６Ａ，ＰＯＤＸＬ：ｐ．２８＿
    ３０ＰＳＰ＞Ｐ，ＳＡＬＬ３：ｐ．Ｌ５９３Ｖ，ＴＨＥＭ４：ｐ．Ｌ１７Ｒ，Ｃ２ｏｒｆ
    ８１：ｐ．Ｔ３１５Ｐ，ＣＬＤＮ２３：ｐ．Ｖ２１０Ｍ，ＦＡＭ１０９Ａ：ｐ．ＧＧＧ１
    ５６ｄｅｌ，ＦＰＧＳ：ｐ．Ｉ２２Ｖ，ＨＨＩＰＬ１：ｐ．Ｖ６９２Ａ，ＭＵＣ５Ｂ：ｐ
    ．Ｍ２８６９Ｔ，ＰＬＥＣ：ｐ．Ｒ１３８６Ｑ，ＳＹＴ８：ｐ．Ｒ３７３Ｗ，ＴＡＦ５：
    ｐ．Ｓ１３０Ａ，ＴＭＥＭ１８９−ＵＢＥ２Ｖ１：ｐ．Ｎ６Ｄ，ＵＱＣＲＦＳ１：ｐ．Ｓ
    ６Ａ，Ｂ３ＧＮＴ６：ｐ．Ｌ３１６ｆｓ，ＣＣＤＣ１０５：ｐ．Ｐ４９９Ｔ，ＣＬＩＣ６
    ：ｐ．Ｑ２９８Ｅ，ＩＤＵＡ：ｐ．Ｔ３７４Ｐ，ＮＯＴＣＨ２：ｐ．Ｃ１９Ｗ，ＲＧＳ９
    ＢＰ：ｐ．Ａ９６Ｓ，ＲＲＥＢ１：ｐ．Ｇ７８３Ｖ，ＳＰ８：ｐ．Ｇ１６５ｄｅｌ，ＷＤ
    Ｒ３４：ｐ．Ｗ６０Ｇ，Ｃ１９ｏｒｆ１０：ｐ．Ｇ１２Ｒ，ＣＥＬＳＲ２：ｐ．１６＿１
    ７ｉｎｓＰ，ＦＡＭ７５Ｃ１：ｐ．７１＿７１Ｈ＞ＨＬＶＳＱＲＨ，ＧＰＲＩＮ２：ｐ．
    Ｒ４４６Ｈ，ＫＢＴＢＤ１３：ｐ．Ａ８１Ｖ，ＯＧＦＲ：ｐ．Ｓ５５７Ｔ，ＰＯＤＸＬ：
    ｐ．３０＿３０Ｐ＞ＰＳＰ，ＢＨＬＨＥ２２：ｐ．Ｌ６２Ｑ，Ｃ４ｏｒｆ３２：ｐ．Ｇ３
    ２Ｅ，Ｃ５ｏｒｆ６５：ｐ．Ｑ２４５Ｒ，ＫＮＤＣ１：ｐ．Ｖ８０６Ｄ，ＫＲＴＡＰ１０
    −６：ｐ．４９＿４９Ｐ＞ＰＳＣＣＡＰ，ＬＲＰ１１：ｐ．Ｐ９２Ｒ，ＭＡＰ１Ｓ：ｐ．
    Ｓ４１１Ｃ，ＮＯＬ９：ｐ．Ｓ５８Ａ，ＲＡＳＩＰ１：ｐ．Ｒ６０１Ｃ，ＲＧＭＢ：ｐ．
    Ｓ６３Ｒ，ＳＡＲＭ１：ｐ．Ｒ２３Ｐ，ＴＳＣ２２Ｄ２：ｐ．Ａ４１９Ｔ，ＺＮＦ６２８
    ：ｐ．Ｔ２３０Ａ，ＺＮＦ８１４：ｐ．Ａ３３７Ｖ，ＡＡＴＫ：ｐ．Ａ５４１Ｔ，ＢＴＢ
    Ｄ１１：ｐ．Ｇ２６５Ａ，ＣＲＩＰＡＫ：ｐ．Ｃ１４３Ｒ，ＫＣＴＤ３：ｐ．Ｆ９Ｖ，Ｋ
    ＲＴ８：ｐ．Ｓ５９Ａ，ＭＵＣ５Ｂ：ｐ．Ｓ６８１Ｇ，ＮＣＯＲ２：ｐ．１８４６＿１８
    ４７ｉｎｓＳＳＧ，ＯＧＦＲ：ｐ．Ｅ５５６Ｋ，ＡＰＯＥ：ｐ．Ｃ１３０Ｒ，Ｃ１０ｏｒ
    ｆ９５：ｐ．Ａ８５Ｓ，Ｃ１３ｏｒｆ３３：ｐ．Ｒ５９Ｇ，ＣＲＩＰＡＫ：ｐ．Ｃ１７４
    Ｒ，ＦＡＭ１８Ｂ２：ｐ．Ｃ５１Ｙ，ＧＬＩ３：ｐ．Ｐ９９８Ｌ，ＧＬＴＳＣＲ２：ｐ．
    Ｑ３８９Ｒ，ＨＥＣＴＤ２：ｐ．Ｐ１９Ａ，ＩＲＦ２ＢＰＬ：ｐ．１２３＿１２５ＱＱＱ
    ＞Ｑ，ＭＥＸ３Ｃ：ｐ．１７９＿１８２ＡＡＡＡ＞Ａ，ＮＥＦＨ：ｐ．ＥＥ６５８ｄｅｌ
    ，ＲＮＦ１４９：ｐ．Ｓ９Ｇ，ＲＮＦ２２２：ｐ．Ａ１３３Ｔ，ＳＥＺ６Ｌ２：ｐ．Ｒ７
    ４Ｐ，ＴＮＩＰ２：ｐ．Ｒ７３Ｇ，ＡＲＲＤＣ４：ｐ．Ｔ７９Ａ，Ｂ３ＧＮＴ６：ｐ．Ｐ
    ３３０ｆｓ，ＢＡＧ１：ｐ．Ｇ４５Ｒ，Ｃ２２ｏｒｆ２６：ｐ．Ｐ２８Ｌ，ＣＨＤＨ：ｐ
    ．Ｅ４０Ａ，ＣＯＱ２：ｐ．Ｖ６６Ｌ，ＣＴＧＦ：ｐ．Ｈ８３Ｄ，ＤＬＥＵ７：ｐ．Ａ８
    ３Ｖ，ＥＰＰＫ１：ｐ．Ｄ２３７８Ｈ，ＦＡＭ８６Ｃ１：ｐ．Ｒ３０Ｐ，ＦＺＤ１：ｐ．
    ９３＿９４ｉｎｓＰ，ＧＰＲＩＮ２：ｐ．Ｖ２４１Ｍ，ＧＰＸ１：ｐ．１１＿１３ＡＡＡ
    ＞Ａ，ＨＥＳ３：ｐ．Ｐ９６Ｔ，ＪＭＪＤ４：ｐ．Ａ１１Ｖ，ＫＡＮＫ３：ｐ．Ｒ３５９
    Ｈ，ＬＰＰＲ２：ｐ．Ａ１８６Ｓ，ＮＥＦＨ：ｐ．６６５＿６６６ｉｎｓＥＥ，ＮＯＭ１
    ：ｐ．Ｒ２４Ｇ，ＲＮＦ３９：ｐ．Ｇ２６３Ｃ，ＳＣＲＴ１：ｐ．Ｓ１３３Ａ，ＳＮＥＤ
    １：ｐ．Ｌ１２２８Ｐ，ＴＴＬＬ１１：ｐ．１２２＿１２３ｉｎｓＫＡ，ＺＣＣＨＣ３：
    ｐ．Ａ１５９ｄｅｌ，ＺＮＦ２１９：ｐ．ＱＰ２３３ｄｅｌ，ＡＳＢ１６：ｐ．Ｔ２４９
    Ａ，ＡＳＢ２：ｐ．Ｈ５１５Ｐ，ＡＴＰ９Ｂ：ｐ．Ｓ３９Ｇ，ＡＶＬ９：ｐ．Ｇ７ｆｓ，
    Ｃ１７ｏｒｆ９６：ｐ．Ｌ６３Ｖ，Ｃ１９ｏｒｆ２９：ｐ．Ａ４９９Ｖ，ＣＲＢ２：ｐ．
    Ｔ１１１０Ｍ，ＣＲＩＰＡＫ：ｐ．Ｐ１７３Ｒ，ＣＲＩＰＡＫ：ｐ．Ｉ１９０Ｌ，ＣＳＧ
    ＡＬＮＡＣＴ２：ｐ．Ｌ３６２Ｆ，ＣＴＢＳ：ｐ．ＬＡＬ３１ｄｅｌ，ＣＴＮＮＢ１：ｐ
    ．Ｓ４５Ｐ，ＤＭＲＴ１：ｐ．Ｓ４５Ｔ，ＤＯＫ７：ｐ．Ｇ４６１Ｄ，ＦＢＲＳＬ１：ｐ
    ．Ａ８３６Ｖ，ＦＥＺ２：ｐ．Ｐ５０Ｌ，ＦＲＧ１：ｐ．Ｓ１６９Ｎ，ＨＳＤ１７Ｂ１：
    ｐ．Ｇ３１３Ｓ，ＩＢＡ５７：ｐ．Ｓ１３０Ｒ，ＫＩＦ１Ａ：ｐ．Ｅ９１７Ｄ，ＫＲＴＡ
    Ｐ９−１：ｐ．１６０＿１６０Ｑ＞ＱＰＳＣＧＳＳＣＣＱ，ＬＵＲＡＰ１Ｌ：ｐ．５５＿
    ５６ｉｎｓＧＧＧ，ＮＭＵ：ｐ．Ａ１９Ｅ，ＮＭＵ：ｐ．Ａ１８Ｅ，ＮＯＸＡ１：ｐ．Ｄ
    ６Ｅ，ＮＰＴＸ１：ｐ．Ｇ１００Ｄ，ＰＬＩＮ５：ｐ．Ｒ３０６Ｗ，ＴＢＰ：ｐ．９５＿
    ９６ｉｎｓＱ，ＴＭＥＭ２００Ｃ：ｐ．Ｓ４９８Ｇ，ＴＮＸＢ：ｐ．Ｖ７０６ｆｓ，ＶＡ
    ＲＳ：ｐ．Ｐ５１Ｓ，ＺＣ３Ｈ１２Ｄ：ｐ．Ｐ４０５Ｓ，及びＺＺＥＦ１：ｐ．Ｖ３０Ａ
    からなる群から選択される突然変異の任意の組み合わせを含む、
    請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  46. 前記集団中の対象の少なくとも２０％は前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異を有
    する、請求項４５に記載の医薬組成物。
  47. （ａ）前記対象の集団はＣＥＳＣに罹患しており、
    （ｂ）前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ５４５Ｋ，
    ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ５４２Ｋ，ＭＡＰＫ１：ｐ．Ｅ３２２Ｋ，ＥＰ３００：ｐ．Ｄ１３
    ９９Ｎ，ＥＲＢＢ２：ｐ．Ｓ３１０Ｆ，ＥＲＢＢ３：ｐ．Ｖ１０４Ｍ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ
    １２Ｄ，ＡＮＫＲＤ１２：ｐ．Ｅ７２１Ｑ，ＡＮＫＲＤ３６：ｐ．Ｍ１１４４Ｔ，ＭＩＣ
    Ａ：ｐ．Ｇ３１８ｆｓ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ７２６Ｋ，ＰＴＥＮ：ｐ．Ｒ１３０Ｑ，Ａ
    ＢＣＤ１：ｐ．Ｓ６０６Ｐ，ＡＣＴＬ７Ｂ：ｐ．Ｅ２１１Ｋ，ＡＤＡＭ２１：ｐ．Ｆ１２
    ９Ｃ，ＡＤＡＭＴＳ１２：ｐ．Ｐ１０５３Ａ，ＡＫＴ１：ｐ．Ｅ１７Ｋ，ＡＮＫＬＥ１：
    ｐ．Ｖ６４３Ｌ，ＡＮＯ３：ｐ．Ｍ９５６Ｉ，ＡＯＡＨ：ｐ．Ｒ３２６Ｔ，ＡＰＯＤ：ｐ
    ．Ｓ１１５Ｌ，ＡＳＣＣ１：ｐ．Ｈ２０７Ｙ，ＡＴＭ：ｐ．Ｓ８００Ｆ，ＡＵＲＫＡ：ｐ
    ．Ｓ３８７Ｌ，ＢＡＧ５：ｐ．Ｍ２８６Ｉ，Ｃ１２ｏｒｆ４３：ｐ．Ｅ２８Ｑ，Ｃ１６ｏ
    ｒｆ３：ｐ．Ｇ６５Ｓ，Ｃ３ｏｒｆ７０：ｐ．Ｓ６Ｌ，Ｃ４ｏｒｆ２１：ｐ．Ｅ８００Ｑ
    ，ＣＡＬＢ２：ｐ．Ｋ６０Ｎ，ＣＡＬＣＢ：ｐ．Ｒ８１Ｔ，ＣＣＤＣ１５２：ｐ．Ｅ１５
    ３Ｑ，ＣＣＤＣ５３：ｐ．Ｒ５８Ｃ，ＣＤＣ２７：ｐ．Ｐ２４２Ｓ，ＣＦＨＲ５：ｐ．Ｒ
    ４４１Ｈ，ＣＬＯＣＫ：ｐ．Ｌ１２３ｆｓ，ＣＭＹＡ５：ｐ．Ｅ２７３３Ｋ，ＣＮＴＲＬ
    ：ｐ．Ｐ１８５Ｓ，ＣＳＨＬ１：ｐ．Ｒ１１７Ｑ，ＣＳＭＤ３：ｐ．Ｈ９５２Ｙ，ＣＴＮ
    ＮＢ１：ｐ．Ｄ３２Ｇ，ＣＴＳＨ：ｐ．Ｅ２５４Ｑ，ＤＨＰＳ：ｐ．Ｆ４９Ｌ，ＤＭＰＫ
    ：ｐ．Ｒ４４Ｈ，ＤＮＡＨ１４：ｐ．Ｆ６２２ｆｓ，ＤＮＡＨ３：ｐ．Ｅ３３６７Ｑ，Ｄ
    ＮＡＨ８：ｐ．Ｅ５８７Ｄ，ＤＮＡＳＥ１Ｌ１：ｐ．Ｄ２１２Ｎ，ＥＣＥ２：ｐ．Ｄ２５
    ４Ｎ，ＦＡＭ７１Ｂ：ｐ．Ｈ４４５Ｄ，ＦＡＭ７３Ａ：ｐ．Ｇ２３Ｖ，ＦＡＳ：ｐ．Ｅ２
    ６１Ｋ，ＦＢＸＷ７：ｐ．Ｒ５０５Ｇ，ＦＢＸＷ７：ｐ．Ｒ４６５Ｃ，ＦＥＺＦ２：ｐ．
    Ｅ８２Ｋ，ＦＫＢＰＬ：ｐ．Ｅ１６１Ｑ，ＦＭＮＬ１：ｐ．Ｅ９２７Ｑ，ＧＰＡＴＣＨ３
    ：ｐ．Ｅ２７５Ｑ，ＧＰＲ１４２：ｐ．Ｒ３０４Ｔ，ＧＰＲＩＮ２：ｐ．Ｔ１００Ｐ，Ｇ
    ＲＡＭＤ２：ｐ．Ｉ１２３Ｍ，ＨＥＲＣ２：ｐ．Ｓ３２９Ｆ，ＨＧＦ：ｐ．Ｇ２２９Ａ，
    ＨＩＦ３Ａ：ｐ．Ａ７２Ｔ，ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｂ：ｐ．Ｋ１８８Ｎ，ＨＩＳＴ１Ｈ２ＡＬ：
    ｐ．Ｒ３０Ｐ，ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＣ：ｐ．Ｒ３０Ｐ，ＨＬＡ−Ｃ：ｐ．Ｎ１０４Ｋ，ＨＬ
    Ａ−ＤＰＢ１：ｐ．Ｇ１１４ｆｓ，ＨＲＮＲ：ｐ．Ｇ２５３９Ｓ，ＩＮＶＳ：ｐ．Ｒ７９
    ９Ｋ，ＪＰＨ３：ｐ．Ｑ４３３Ｈ，ＪＵＰ：ｐ．Ｓ６２７Ｌ，ＫＩＡＡ１２１１：ｐ．Ｒ
    ３０８ｆｓ，ＫＩＡＡ１２１１：ｐ．Ｅ３０９ｆｓ，ＫＬＫ２：ｐ．Ｅ１６１Ｋ，ＫＲＡ
    Ｓ：ｐ．Ｇ１３Ｄ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｖ，ＬＩＮ９：ｐ．Ｅ２３１Ｋ，ＬＯＣ１５１
    １７４：ｐ．Ｐ９０Ｓ，ＬＲＲＣ３７Ａ３：ｐ．Ａ４０６Ｄ，ＬＲＴＭ２：ｐ．Ｌ１７６
    Ｖ，ＭＥＰＥ：ｐ．Ｓ３０Ｔ，ＭＵＣ１２：ｐ．Ｒ２６３４Ｃ，ＭＵＣ４：ｐ．Ｓ２９３
    ６Ｌ，ＭＹＯＭ２：ｐ．Ｄ９８８Ｎ，ＮＦＥ２Ｌ２：ｐ．Ｄ２９Ｈ，ＮＯＴＣＨ２：ｐ．
    Ｒ２２９８Ｗ，ＮＰＩＰＬ１：ｐ．Ｐ２５０Ｌ，ＮＲ５Ａ２：ｐ．Ｅ８０Ｋ，ＮＹＡＰ２
    ：ｐ．Ｒ１９７Ｑ，ＯＢＳＬ１：ｐ．Ｅ１６４２Ｋ，ＯＲ１３Ｃ２：ｐ．Ｌ９Ｖ，ＯＳＢ
    Ｐ：ｐ．Ｑ７２１Ｈ，ＰＡＯＸ：ｐ．Ｈ１０７Ｙ，ＰＤＩＬＴ：ｐ．Ｅ５００Ｋ，ＰＩＡ
    Ｓ３：ｐ．Ｄ４６０Ｎ，ＰＬＥＫＨＯ２：ｐ．Ｅ３５１Ｑ，ＰＮＲＣ１：ｐ．Ｒ７３Ｃ，
    ＰＰＰ４Ｒ１：ｐ．Ｌ５９７Ｆ，ＰＲＥＰ：ｐ．Ｆ４６９Ｌ，ＰＲＫＤＣ：ｐ．Ｑ３５６
    ８Ｅ，ＰＳＭＥ３：ｐ．Ｒ２３１Ｗ，ＲＡＮＢＰ６：ｐ．Ｒ９１５Ｗ，ＲＣＡＮ２：ｐ．
    Ｄ４４０Ｎ，ＲＮＰＣ３：ｐ．Ｅ１１６ｆｓ，ＳＤＨＡＰ１：ｐ．Ｈ６６Ｙ，ＳＤＨＡＰ
    ２：ｐ．Ｓ３７ｆｓ，ＳＥＲＰＩＮＡ３：ｐ．Ｋ１５８Ｎ，ＳＥＲＰＩＮＡ４：ｐ．Ｒ９
    ８Ｃ，ＳＦ１：ｐ．Ｒ２５５Ｗ，ＳＧＳＭ１：ｐ．Ｅ８１８Ｋ，ＳＩＭ１：ｐ．Ｖ２１３
    Ｍ，ＳＬＣ１０Ａ４：ｐ．Ｆ２８１Ｌ，ＳＬＣ２５Ａ５：ｐ．Ｉ７９Ｆ，ＳＬＣ３５Ｇ２
    ：ｐ．Ｋ６２ｆｓ，ＳＬＣ４Ａ９：ｐ．Ｒ６１７Ｃ，ＳＬＣＯ２Ａ１：ｐ．Ｍ４７９Ｉ，
    ＳＮＤ１：ｐ．Ｑ３８Ｅ，ＳＰＡＴＡ１７：ｐ．Ｒ７２Ｋ，ＳＲＳＦ１２：ｐ．Ｓ１５０
    Ｃ，ＴＡＤＡ２Ｂ：ｐ．Ｅ６７Ｋ，ＴＣＴＥＸ１Ｄ２：ｐ．Ｓ７４Ｌ，ＴＥＤＤＭ１：ｐ
    ．Ｍ１６６Ｉ，ＴＥＸ１５：ｐ．Ｅ１６５２Ｑ，ＴＭＣ２：ｐ．Ｅ９２Ｄ，ＴＭＥＭ１３
    １：ｐ．Ｅ１３１９Ｑ，ＴＮＫＳ２：ｐ．Ｔ６１９ｆｓ，ＴＮＳ１：ｐ．Ｑ６５９ｄｅｌ
    ，ＴＰ５３：ｐ．Ｅ２８５Ｋ，ＴＲＡＦ３：ｐ．Ｓ９Ｆ，ＴＲＩＭ６１：ｐ．Ｋ９８Ｎ，
    ＴＲＰＭ１：ｐ．Ｍ９９６Ｉ，ＴＵＦＴ１：ｐ．Ｌ１０１Ｆ，Ｕ２ＡＦ１：ｐ．Ｓ３４Ｆ
    ，ＵＮＣ９３Ｂ１：ｐ．Ｖ４９８Ｍ，ＵＳＰ４：ｐ．Ｌ２５９Ｖ，ＶＣＡＮ：ｐ．Ｓ１３
    ０８Ｃ，ＷＤＲ１７：ｐ．Ｐ２７８Ｓ，ＺＢＥＤ４：ｐ．Ｓ３８５Ｌ，ＺＥＢ２：ｐ．Ｅ
    １０９４Ｋ，ＺＦＹＶＥ９：ｐ．Ｍ１１４７Ｉ，ＺＮＦ１６：ｐ．Ｒ４５２Ｗ，ＺＮＦ６
    ７７：ｐ．Ｒ１３１Ｔ，及びＺＳＷＩＭ４：ｐ．Ｅ４０７Ｋからなる群から選択される突
    然変異の任意の組み合わせを含む、
    請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  48. 前記集団中の対象の少なくとも２３．７１％は前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変
    異を有する、請求項４７に記載の医薬組成物。
  49. （ａ）前記対象の集団はＣＲＣに罹患しており、
    （ｂ）前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｄ，ＫＲＡ
    Ｓ：ｐ．Ｇ１２Ｖ，ＢＲＡＦ：ｐ．Ｖ６００Ｅ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１３Ｄ，ＴＰ５３：ｐ
    ．Ｒ１７５Ｈ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ５４５Ｋ，ＦＢＸＷ７：ｐ．Ｒ４６５Ｈ，ＫＲＡＳ
    ：ｐ．Ａ１４６Ｔ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｈ１０４７Ｒ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２４８Ｗ，ＣＤ
    Ｃ２７：ｐ．Ｄ５５５Ｅ，ＳＭＡＤ４：ｐ．Ｒ３６１Ｈ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２７３Ｈ，Ｋ
    ＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｃ，ＮＲＡＳ：ｐ．Ｑ６１Ｋ，ＥＲＢＢ２：ｐ．Ｖ８４２Ｉ，ＥＲＢ
    Ｂ３：ｐ．Ｖ１０４Ｍ，ＦＢＸＷ７：ｐ．Ｒ４６５Ｃ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｒ８８Ｑ，Ｐ
    ＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ５４２Ｋ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２７３Ｃ，ＴＰ５３：ｐ．Ｇ２４５Ｓ，
    ＡＸＩＮ２：ｐ．Ｇ６６５ｆｓ，Ｃ１６ｏｒｆ４５：ｐ．Ｔ１０６Ｎ，Ｃ２０ｏｒｆ２６
    ：ｐ．Ｒ１０８８Ｑ，ＤＮＭＴ１：ｐ．Ｅ４３２Ｋ，ＦＢＸＷ７：ｐ．Ｒ５０５Ｃ，ＨＬ
    ＣＳ：ｐ．Ｅ３６２Ｋ，ＨＰＳＥ２：ｐ．Ｋ５８Ｎ，ＫＩＦ１４：ｐ．Ｒ５９８Ｑ，ＫＩ
    Ｆ１８Ａ：ｐ．Ｒ１７Ｃ，ＫＩＦ２０Ｂ：ｐ．Ｅ９９１Ｋ，ＫＬＨＬ５：ｐ．Ｒ３２６Ｃ
    ，ＫＬＫ２：ｐ．Ｐ５７Ｔ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ａ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｓ，ＬＰＨ
    Ｎ３：ｐ．Ｒ１１８３Ｑ，ＬＲＰ６：ｐ．Ｒ６７５Ｑ，ＭＹＨ８：ｐ．Ｒ１０４８Ｑ，Ｎ
    ＲＡＰ：ｐ．Ｅ３２７Ｋ，ＮＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｃ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｎ３４５Ｋ，Ｐ
    ＯＳＴＮ：ｐ．Ｒ５０８Ｃ，ＰＰＰ２Ｒ１Ａ：ｐ．Ｒ１８３Ｗ，ＰＴＥＮ：ｐ．Ｒ１３０
    Ｑ，ＲＡＦ１：ｐ．Ｓ２５７Ｌ，ＳＤＫ１：ｐ．Ｔ１１８１Ｍ，ＳＧＳＭ１：ｐ．Ｆ１１
    １７Ｌ，ＴＣＦ７Ｌ２：ｐ．Ｒ４８２ｆｓ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２８２Ｗ，ＴＲＩＭ２３：
    ｐ．Ｒ２８９Ｑ，ＵＧＴ８：ｐ．Ｅ１０２Ｋ，ＺＮＦ４９１：ｐ．Ｒ３４３Ｑ，Ａ２Ｍ：
    ｐ．Ｒ７３２Ｑ，ＡＡＤＡＣＬ４：ｐ．Ａ２６６Ｔ，ＡＢＣＡ８：ｐ．Ｅ１１５８Ｋ，Ａ
    ＢＣＡ８：ｐ．Ｒ８４２Ｑ，ＡＢＣＡ８：ｐ．Ａ６９６Ｔ，ＡＢＣＢ８：ｐ．Ｒ３４５Ｈ
    ，ＡＣＡＣＡ：ｐ．Ｒ１７３１Ｃ，ＡＣＡＤＭ：ｐ．Ｆ４８Ｃ，ＡＣＯＴ９：ｐ．Ｒ５０
    Ｑ，ＡＣＰＰ：ｐ．Ｒ１０５Ｑ，ＡＣＴＬ７Ｂ：ｐ．Ｒ３５４Ｈ，ＡＣＴＬ９：ｐ．Ｒ３
    ３１Ｈ，ＡＣＶＲ１：ｐ．Ｓ２９０Ｌ，ＡＤＡＭ３０：ｐ．Ｓ３１４Ｙ，ＡＤＡＭ３２：
    ｐ．Ｒ５５９Ｑ，ＡＤＡＭＴＳ１６：ｐ．Ｄ８１７Ｎ，ＡＤＡＭＴＳ４：ｐ．Ｒ１５６Ｗ
    ，ＡＤＣＹ５：ｐ．Ｒ６６１Ｈ，ＡＧＭＡＴ：ｐ．Ｖ３１３Ｍ，ＡＧＰＡＴ４：ｐ．Ａ２
    １２Ｔ，ＡＫＡＰ１２：ｐ．Ｅ１２８２Ｋ，ＡＫＡＰ９：ｐ．Ｌ３４８２Ｉ，ＡＬＢ：ｐ
    ．Ｓ２９４Ｌ，ＡＬＤＨ１Ｌ１：ｐ．Ａ８７０Ｔ，ＡＬＧ２：ｐ．Ｓ３０２Ｙ，ＡＭＯＴ
    Ｌ１：ｐ．Ｒ６７６Ｑ，ＡＭＰＤ１：ｐ．Ｋ５０２Ｎ，ＡＭＰＨ：ｐ．Ｒ２９２Ｗ，ＡＮ
    ＫＲＤ６：ｐ．Ｒ４７９Ｃ，ＡＰＢＡ１：ｐ．Ｋ７３０Ｎ，ＡＰＢＡ１：ｐ．Ｅ６２４Ｋ
    ，ＡＰＣ：ｐ．Ｅ８４７ｆｓ，ＡＰＣ：ｐ．Ｆ１３５４ｆｓ，ＡＰＣ：ｐ．Ｍ１４１３ｆ
    ｓ，ＡＰＯＢ：ｐ．Ｒ３１３６Ｃ，ＡＰＯＢ：ｐ．Ａ４３Ｖ，ＡＰＰＬ１：ｐ．Ｒ６６８
    Ｗ，ＡＱＰＥＰ：ｐ．Ａ３０９Ｔ，ＡＲＦ４：ｐ．Ｒ１４９Ｈ，ＡＲＦＧＥＦ１：ｐ．Ｄ
    １６３２Ｎ，ＡＲＨＧＡＰ３２：ｐ．Ｅ１２５３Ｋ，ＡＲＨＧＡＰ３６：ｐ．Ｒ１２８Ｃ
    ，ＡＲＨＧＡＰ３６：ｐ．Ａ１４７Ｖ，ＡＲＨＧＡＰ５：ｐ．Ｄ８９０ｆｓ，ＡＲＮＴＬ
    ：ｐ．Ｔ３９５Ｍ，ＡＲＰＰ２１：ｐ．Ｒ３３８Ｈ，ＡＲＳＧ：ｐ．Ｖ１３１Ｉ，ＡＳＣ
    Ｃ３：ｐ．Ｒ１１９７Ｑ，ＡＴＰ１０Ｄ：ｐ．Ｒ３１１Ｈ，ＡＴＰ６Ｖ０Ａ４：ｐ．Ｒ１
    ９１Ｑ，ＡＴＰ９Ｂ：ｐ．Ｒ２６５Ｑ，ＡＸＤＮＤ１：ｐ．Ｅ９３０Ｄ，ＡＸＩＮ２：ｐ
    ．Ｗ６６３ｆｓ，Ｂ２Ｍ：ｐ．Ｌ１３ｆｓ，Ｂ３ＧＡＬＮＴ１：ｐ．Ｒ１４５Ｑ，ＢＡＣ
    Ｈ１：ｐ．Ｒ５３８Ｑ，ＢＡＧ５：ｐ．Ｄ４３９Ｎ，ＢＢＯＸ１：ｐ．Ｆ１７６Ｖ，ＢＣ
    Ｌ２Ｌ１１：ｐ．Ｒ９１Ｑ，ＢＣＬ７Ａ：ｐ．Ｔ５２Ｍ，ＢＣＬＡＦ１：ｐ．Ｒ３７ｆｓ
    ，ＢＥＮＤ５：ｐ．Ｒ１９８Ｃ，ＢＩＣＤ２：ｐ．Ｒ１６２Ｈ，ＢＬＶＲＡ：ｐ．Ｓ４４
    Ｌ，ＢＭＰ３：ｐ．Ｒ３４４Ｗ，ＢＮＣ２：ｐ．Ｒ５１２Ｗ，ＢＲＰＦ１：ｐ．Ｒ６６Ｃ
    ，ＢＲＷＤ３：ｐ．Ｒ７８７Ｃ，ＢＴＢＤ７：ｐ．Ｓ４３６Ｌ，ＢＵＢ１Ｂ：ｐ．Ｆ９９
    ６Ｌ，ＢＺＲＡＰ１：ｐ．Ｖ１６２７Ｉ，Ｃ１１ｏｒｆ３０：ｐ．Ｒ１１１１Ｃ，Ｃ１４
    ｏｒｆ１０１：ｐ．Ｅ２９５Ｋ，Ｃ１４ｏｒｆ１０２：ｐ．Ｄ１１５Ｎ，Ｃ１４ｏｒｆ１
    ０５：ｐ．Ｒ１００Ｉ，Ｃ１５ｏｒｆ２：ｐ．Ｖ４８８Ｉ，Ｃ１５ｏｒｆ３３：ｐ．Ｄ３
    ４０Ｎ，Ｃ１６ｏｒｆ８７：ｐ．Ｒ１５１Ｉ，Ｃ１ＲＬ：ｐ．Ｌ３５１ｆｓ，Ｃ２２ｏｒ
    ｆ４０：ｐ．Ｐ３２ｆｓ，Ｃ３ｏｒｆ３９：ｐ．Ｒ３３３Ｗ，Ｃ５ｏｒｆ３０：ｐ．Ｄ４
    Ｎ，Ｃ５ｏｒｆ４：ｐ．Ｒ１１４Ｑ，Ｃ６ｏｒｆ１７０：ｐ．Ｋ７２４Ｔ，Ｃ７ｏｒｆ６
    ３：ｐ．Ａ１０Ｔ，ＣＡＣＨＤ１：ｐ．Ｓ７２０Ｙ，ＣＡＣＮＡ１Ａ：ｐ．Ｔ６６５Ｍ，
    ＣＡＣＮＡ２Ｄ３：ｐ．Ａ３３２Ｔ，ＣＡＣＮＢ２：ｐ．Ｒ６０８Ｈ，ＣＡＣＮＧ３：ｐ
    ．Ｖ１３４Ｉ，ＣＡＣＮＧ３：ｐ．Ａ１３８Ｖ，ＣＡＣＮＧ５：ｐ．Ｇ１２１Ｒ，ＣＡＤ
    Ｍ１：ｐ．Ｓ１９０Ｌ，ＣＡＤＰＳ：ｐ．Ａ１０７３Ｔ，ＣＡＰＲＩＮ２：ｐ．Ｅ１３Ｋ
    ，ＣＡＲＤ１１：ｐ．Ｒ４２３Ｑ，ＣＡＳＣ１：ｐ．Ｒ５４Ｑ，ＣＡＳＰ１４：ｐ．Ｒ５
    Ｗ，ＣＢＦＢ：ｐ．Ｅ１５２Ｋ，ＣＣ２Ｄ２Ａ：ｐ．Ｒ１２８４Ｃ，ＣＣＤＣ１８：ｐ．
    Ｋ６１５Ｎ，ＣＣＤＣ６０：ｐ．Ｒ２３０Ｈ，ＣＣＤＣ８１：ｐ．Ｒ２５９Ｉ，ＣＣＤＣ
    ８８Ｃ：ｐ．Ｐ１８５１ｆｓ，ＣＣＫＢＲ：ｐ．Ｖ２３６Ｍ，ＣＤ１０１：ｐ．Ｄ２８３
    Ｙ，ＣＤ１０１：ｐ．Ｒ５９４Ｑ，ＣＤ１８０：ｐ．Ｎ２２８Ｔ，ＣＤＣ１４Ｂ：ｐ．Ｒ
    ３７５Ｃ，ＣＤＣＡ７Ｌ：ｐ．Ｐ４０５ｆｓ，ＣＤＨ１０：ｐ．Ｅ３４９Ｋ，ＣＤＨ１２
    ：ｐ．Ｄ６７４Ｎ，ＣＤＨ２０：ｐ．Ａ１３４Ｖ，ＣＤＨ２３：ｐ．Ｆ１７７Ｌ，ＣＤＨ
    ２：ｐ．Ｄ５４７Ｙ，ＣＤＨ９：ｐ．Ｆ５２３Ｌ，ＣＤＫ１６：ｐ．Ｒ１０８Ｃ，ＣＥＡ
    ＣＡＭ５：ｐ．Ｌ６４０Ｉ，ＣＥＰ１５２：ｐ．Ｅ２１Ｋ，ＣＥＲＳ３：ｐ．Ｅ９５Ｄ，
    ＣＨＤ４：ｐ．Ｒ９７５Ｈ，ＣＨＤ５：ｐ．Ａ８０１Ｔ，ＣＩＺ１：ｐ．Ｖ６６８Ａ，Ｃ
    ＬＥＣ１８Ａ：ｐ．Ｒ４２３Ｈ，ＣＬＴＣＬ１：ｐ．Ｒ４８１Ｗ，ＣＭＡＳ：ｐ．Ｒ１１
    ０Ｑ，ＣＮＲＩＰ１：ｐ．Ｒ１０２Ｗ，ＣＯＢＬＬ１：ｐ．Ｋ７３２Ｎ，ＣＯＬ１４Ａ１
    ：ｐ．Ｒ１０８２Ｉ，ＣＯＬ１７Ａ１：ｐ．Ｐ１００４Ｌ，ＣＯＬ４Ａ６：ｐ．Ｌ５５０
    Ｉ，ＣＯＬ６Ａ３：ｐ．Ｄ２７９２Ｎ，ＣＯＰＢ１：ｐ．Ｒ４２５Ｃ，ＣＯＲＯ２Ａ：ｐ
    ．＊５２６Ｒ，ＣＯＸ１５：ｐ．Ｌ８６Ｉ，ＣＳＭＤ１：ｐ．Ｓ７８１Ｙ，ＣＴＣＦＬ：
    ｐ．Ｅ４２３Ｋ，ＣＴＤＮＥＰ１：ｐ．Ｅ１２６Ｋ，ＣＴＴＮＢＰ２：ｐ．Ｒ１６４Ｃ，
    ＣＹＰ４Ｂ１：ｐ．Ｅ４３４Ｄ，ＤＡＣＨ２：ｐ．Ｒ５３９Ｃ，ＤＢＣ１：ｐ．Ｖ２１６
    Ｉ，ＤＢＦ４Ｂ：ｐ．Ｓ２５４Ｙ，ＤＣＨＳ２：ｐ．Ｆ２１４９Ｌ，ＤＣＬＫ２：ｐ．Ｓ
    ５４９Ｙ，ＤＤＩ１：ｐ．Ｒ２７５Ｑ，ＤＥＮＮＤ４Ａ：ｐ．Ｐ３５７Ｈ，ＤＥＮＮＤ４
    Ｃ：ｐ．Ｒ１０８１Ｑ，ＤＨＴＫＤ１：ｐ．Ｒ４１０Ｑ，ＤＩＳＰ１：ｐ．Ｒ７６３Ｃ，
    ＤＫＫ２：ｐ．Ｒ２３０Ｈ，ＤＫＫ４：ｐ．Ｒ２０３Ｑ，ＤＬＣ１：ｐ．Ａ３５０Ｖ，Ｄ
    ＬＣ１：ｐ．Ｅ２２２Ｄ，ＤＭＤ：ｐ．Ｒ３１９５Ｈ，ＤＮＡＨ５：ｐ．Ｒ９８２Ｈ，Ｄ
    ＮＡＨ５：ｐ．Ｒ２２４Ｑ，ＤＮＡＨ９：ｐ．Ｄ１５４７Ｎ，ＤＮＡＪＣ２４：ｐ．Ｅ６
    １Ｋ，ＤＮＭ１：ｐ．Ａ２５１Ｔ，ＤＮＭＴ１：ｐ．Ｅ１５３１Ｑ，ＤＮＭＴ３Ｂ：ｐ．
    Ｒ９２Ｗ，ＤＯＣＫ１０：ｐ．Ａ１８３０Ｖ，ＤＯＣＫ１：ｐ．Ｅ８６４Ｋ，ＤＯＣＫ２
    ：ｐ．Ｇ１７０Ｒ，ＤＯＣＫ３：ｐ．Ｒ１１８３Ｃ，ＤＯＣＫ５：ｐ．Ｅ１７７Ｋ，ＤＯ
    Ｋ５：ｐ．Ｒ２７４Ｗ，ＤＰＰ８：ｐ．Ｇ１６５Ｒ，ＤＰＹ１９Ｌ１：ｐ．Ｆ３７８Ｌ，
    ＤＵＯＸ２：ｐ．Ｆ８８０Ｌ，ＤＶＬ２：ｐ．Ａ６０１ｆｓ，ＥＢＡＧ９：ｐ．Ｅ１８７
    Ｋ，ＥＢＦ３：ｐ．Ｇ２５５ｆｓ，ＥＤＮＲＢ：ｐ．Ｌ４５０Ｒ，ＥＧＲ２：ｐ．Ｒ３９
    ０Ｈ，ＥＨＤ３：ｐ．Ｅ４４Ｋ，ＥＩＦ２Ｃ１：ｐ．Ｒ１３９Ｑ，ＥＬＦ３：ｐ．Ｆ３０
    ５ｆｓ，ＥＬＭＯＤ２：ｐ．Ｔ１４１Ｍ，ＥＭＲ２：ｐ．Ｓ７５Ｌ，ＥＮＡＭ：ｐ．Ｒ３
    ７３Ｈ，ＥＮＯＸ２：ｐ．Ｒ３５６Ｗ，ＥＮＴＰＤ７：ｐ．Ｅ３２７Ｋ，ＥＰＧ５：ｐ．
    Ｄ３６９Ｎ，ＥＰＨＢ２：ｐ．Ｒ３９２Ｈ，ＥＲＣＣ６：ｐ．Ｖ７８０Ｉ，ＥＲＣＣ６Ｌ
    ：ｐ．Ｒ５０５Ｑ，ＥＲＲＦＩ１：ｐ．Ａ４２１Ｔ，ＥＳＣＯ１：ｐ．Ｒ３００Ｑ，ＥＴ
    Ｖ６：ｐ．Ｒ３６９Ｗ，Ｆ８：ｐ．Ｓ２２６９Ｙ，ＦＡＭ１２３Ｂ：ｐ．Ｆ１７３ｆｓ，
    ＦＡＭ１３５Ｂ：ｐ．Ｒ８８４Ｈ，ＦＡＭ１６９Ｂ：ｐ．Ｋ１６５Ｎ，ＦＡＭ１７０Ａ：
    ｐ．Ｅ５６Ｋ，ＦＡＭ１７１Ｂ：ｐ．Ｄ４５９Ｎ，ＦＡＭ１８１Ａ：ｐ．Ｒ１０９Ｈ，Ｆ
    ＡＭ５Ｂ：ｐ．Ｒ４０２Ｃ，ＦＢＸＯ１１：ｐ．Ａ４３２Ｖ，ＦＢＸＷ７：ｐ．Ｒ６８９
    Ｗ，ＦＢＸＷ７：ｐ．Ｓ５８２Ｌ，ＦＢＸＷ７：ｐ．Ｒ１４Ｑ，ＦＧＦ１４：ｐ．Ａ２３
    ６Ｖ，ＦＨＤＣ１：ｐ．Ｒ２５４Ｗ，ＦＨＯＤ３：ｐ．Ａ２２５Ｔ，ＦＨＯＤ３：ｐ．Ｅ
    ８１３Ｋ，ＦＭＯ３：ｐ．Ｆ５１０Ｌ，ＦＮＤＣ１：ｐ．Ｒ６５２Ｈ，ＦＯＸＫ１：ｐ．
    Ｒ３５４Ｗ，ＦＯＸＮ３：ｐ．Ｐ９６ｆｓ，ＦＰＧＴ−ＴＮＮＩ３Ｋ：ｐ．Ｒ４５５Ｈ，
    ＦＺＤ３：ｐ．Ｄ３６７Ｎ，ＧＡＢＲＡ４：ｐ．Ｒ４６０Ｑ，ＧＡＢＲＡ５：ｐ．Ｓ１２
    ６Ｎ，ＧＡＢＲＢ３：ｐ．Ｄ５００Ｎ，ＧＡＬＮＴＬ５：ｐ．Ｒ２６２Ｉ，ＧＪＡ１：ｐ
    ．Ｒ３６２Ｑ，ＧＬＲＡ３：ｐ．Ｌ４５４Ｉ，ＧＬＲＡ３：ｐ．Ｆ１３２Ｌ，ＧＯＬＧＡ
    ４：ｐ．Ｑ１５３６Ｈ，ＧＰ２：ｐ．Ｓ４１Ｌ，ＧＰＣ６：ｐ．Ａ２１４Ｔ，ＧＰＬＤ１
    ：ｐ．Ｒ７１７Ｑ，ＧＰＲ１２５：ｐ．Ｒ１１３Ｑ，ＧＰＲ１５６：ｐ．Ｆ７５４Ｌ，Ｇ
    ＰＲ１５８：ｐ．Ｄ５６６Ｎ，ＧＰＲ２１：ｐ．Ｒ２１６Ｈ，ＧＰＲ６１：ｐ．Ａ６２Ｔ
    ，ＧＰＲ９８：ｐ．Ｒ４１４２Ｗ，ＧＰＲＣ５Ａ：ｐ．Ｖ３０Ｉ，ＧＲＡＰ２：ｐ．Ｅ６
    ９Ｄ，ＧＲＩＡ１：ｐ．Ｒ２１８Ｃ，ＧＲＩＡ２：ｐ．Ｒ８４５Ｑ，ＧＲＭ７：ｐ．Ｒ６
    ７９Ｑ，ＧＴＦ３Ａ：ｐ．Ｋ３０６Ｎ，ＨＡＯ１：ｐ．Ｒ１７２Ｃ，ＨＡＲＳ２：ｐ．Ｒ
    １６８Ｈ，ＨＢＢ：ｐ．Ｆ４２Ｌ，ＨＣＮ４：ｐ．Ｒ５２５Ｈ，ＨＤＡＣ５：ｐ．Ａ１０
    ４４Ｔ，ＨＧＦ：ｐ．Ｓ４６７Ｙ，ＨＩＰＫ４：ｐ．Ｒ２８０Ｈ，ＨＬＡ−ＤＭＡ：ｐ．
    Ｅ８４Ｋ，ＨＭＧ２０Ａ：ｐ．Ｅ２４８Ｄ，ＨＰＳ３：ｐ．Ｓ４６８Ｌ，ＨＲＳＰ１２：
    ｐ．Ｒ１２０Ｑ，ＨＳ３ＳＴ１：ｐ．Ｅ２８７Ｋ，ＨＴＲ３Ｂ：ｐ．Ｒ２３６Ｃ，ＨＴＲ
    ５Ａ：ｐ．Ｒ１５２Ｃ，ＨＴＴ：ｐ．Ｄ１５４８Ｎ，ＨＹＤＩＮ：ｐ．Ｒ１１８７Ｃ，Ｈ
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    ｐ．Ｒ２６７Ｑ，ＩＲＥＢ２：ｐ．Ｒ４１９Ｑ，ＩＴＧＡ４：ｐ．Ｔ６７３Ｍ，ＩＴＧＡ
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    ＩＡＡ１１０９：ｐ．Ｓ４９３７Ｙ，ＫＩＡＡ１８０４：ｐ．Ｖ４７４Ｍ，ＫＩＡＡ１８
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    Ｖ，ＫＰＮＡ４：ｐ．Ｒ２９Ｑ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｋ１１７Ｎ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｑ６１Ｌ，
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    Ｋ２３Ｔ，ＬＲＲＣ７：ｐ．Ｒ１３８９Ｈ，ＬＺＴＳ２：ｐ．Ｐ１００ｆｓ，ＭＡＣＦ１
    ：

    ｐ．Ｓ２９２Ｌ，ＭＡＣＦ１：ｐ．Ｆ７２２Ｌ，ＭＡＥＬ：ｐ．Ｒ３４５Ｃ，ＭＡＧＥＥ
    １：ｐ．Ｖ３８０Ｍ，ＭＡＧＩ１：ｐ．Ｒ１１９８Ｃ，ＭＡＰ１Ｂ：ｐ．Ｅ２０４６Ｄ，
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    ５Ｑ，ＭＡＰ７Ｄ２：ｐ．Ｒ４８７Ｃ，ＭＡＰＫ８ＩＰ１：ｐ．Ｌ２１７ｆｓ，ＭＢＯＡ
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    ．Ｆ５６Ｌ，ＭＦＦ：ｐ．Ｒ１６２Ｃ，ＭＦＳＤ５：ｐ．Ｒ２８０Ｑ，ＭＩＡ３：ｐ．Ｑ
    ３５６Ｈ，ＭＭＡＡ：ｐ．Ｒ３２６Ｃ，ＭＯＲＣ１：ｐ．Ｄ１１３Ｙ，ＭＯＲＣ２：ｐ．
    Ｒ７４０Ｈ，ＭＰＤＺ：ｐ．Ｌ８０４Ｉ，ＭＲ１：ｐ．Ｓ４６Ｌ，ＭＲＰＬ４７：ｐ．Ｌ
    ２３４Ｉ，ＭＳ４Ａ８Ｂ：ｐ．Ｓ３Ｌ，ＭＳＨ４：ｐ．Ｋ４６４Ｎ，ＭＳＨ６：ｐ．Ｔ１
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    ：ｐ．Ｄ３１１Ｎ，ＭＹＨ７：ｐ．Ｒ１６８９Ｃ，ＭＹＯ１Ｄ：ｐ．Ｅ２４６Ｋ，ＭＹＯ
    ３Ａ：ｐ．Ｎ５２５Ｈ，ＭＹＯ６：ｐ．Ｄ１１８０Ｎ，ＭＹＯ９Ａ：ｐ．Ｒ２１７９Ｑ，
    ＭＹＯ９Ａ：ｐ．Ｒ１６７Ｑ，ＭＹＯＺ２：ｐ．Ｅ２５１Ｋ，ＭＹＴ１：ｐ．Ｅ２２６Ｋ
    ，ＮＡＡ２５：ｐ．Ｓ８０７Ｙ，ＮＣＡＭ１：ｐ．Ｒ４７４Ｗ，ＮＣＯＡ４：ｐ．Ｒ５６
    ２Ｑ，ＮＥＢ：ｐ．Ｄ５４３４Ｎ，ＮＥＢ：ｐ．Ｌ１５９１Ｉ，ＮＥＢ：ｐ．Ｅ１２１４
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    １３Ｒ，ＮＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｄ，ＮＲＧ２：ｐ．Ｔ２４６Ｍ，ＮＴＮ４：ｐ．Ｅ５９Ｋ
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    ，ＮＵＰ８８：ｐ．Ａ３０２Ｖ，ＯＤＺ１：ｐ．Ｒ２５５６Ｗ，ＯＧＤＨＬ：ｐ．Ａ４２
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    Ｒ３５３Ｈ，ＯＲ１０Ａ３：ｐ．Ｓ９３Ｙ，ＯＲ２Ｍ３：ｐ．Ｒ２３５Ｈ，ＯＲ５２Ｗ１
    ：ｐ．Ｒ１３３Ｃ，ＯＲ５ＡＵ１：ｐ．Ｒ３１２Ｈ，ＯＲ５Ｂ１７：ｐ．Ｒ１６３Ｈ，Ｏ
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    ＰＡＸ３：ｐ．Ｔ４２４Ｍ，ＰＣＢＰ１：ｐ．Ｌ１０２Ｑ，ＰＣＤＨ１０：ｐ．Ｖ４７７
    Ｍ，ＰＣＤＨ１５：ｐ．Ｒ１５５２Ｉ，ＰＣＤＨＡＣ２：ｐ．Ａ５１９Ｔ，ＰＣＤＨＡＣ
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    Ｖ，ＰＣＤＨＡＣ２：ｐ．Ｅ２７１Ｋ，ＰＣＤＨＡＣ２：ｐ．Ａ７３６Ｖ，ＰＣＤＨＢ５
    ：ｐ．Ｄ５１Ｙ，ＰＣＤＨＢ８：ｐ．Ｄ２３５Ｎ，ＰＣＤＨＧＣ５：ｐ．Ｓ２８９Ｌ，Ｐ
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    ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ５４５Ｇ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｑ５４６Ｋ，ＰＩＰ４Ｋ２Ｃ：ｐ．
    Ｒ２０４Ｈ，ＰＫＨＤ１Ｌ１：ｐ．Ｆ１８５６Ｌ，ＰＬＡ２Ｇ４Ａ：ｐ．Ｅ４４３Ｋ，Ｐ
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    ｐ．Ｒ２９７ｆｓ，ＰＬＳＣＲ３：ｐ．Ｅ７７Ｋ，ＰＬＸＮＣ１：ｐ．Ｓ４６２Ｌ，ＰＬ
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    Ｌ，ＰＰＰ２Ｒ５Ｃ：ｐ．Ｓ２５９Ｙ，ＰＲＡＭＥＦ４：ｐ．Ｒ２４８Ｈ，ＰＲＥＸ１：
    ｐ．Ｖ７３１Ｉ，ＰＲＫＡＡ２：ｐ．Ｒ４０７Ｑ，ＰＲＫＡＲ２Ｂ：ｐ．Ｓ３０９Ｌ，Ｐ
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    ＰＳＧ８：ｐ．Ｒ３２０Ｃ，ＰＳＭＤ１２：ｐ．Ｒ２０１Ｑ，ＰＴＰＤＣ１：ｐ．Ｒ４３
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    ．Ｌ１０５３Ｉ，ＰＴＰＲＵ：ｐ．Ｄ１４３４Ｎ，ＰＸＤＮ：ｐ．Ｐ８５６ｆｓ，ＰＸＤ
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    ，ＲＮＡＳＥＴ２：ｐ．Ａ１２７Ｖ，ＲＮＦ１１３Ｂ：ｐ．Ａ１７２Ｖ，ＲＮＦ１５０：
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    ７０５Ｑ，ＳＡＧＥ１：ｐ．Ｒ２２９Ｃ，ＳＣＦＤ２：ｐ．Ｒ５４５Ｗ，ＳＣＭＬ４：ｐ
    ．Ｒ１９４Ｑ，ＳＣＮ１０Ａ：ｐ．Ｔ１５７０Ｍ，ＳＣＮ１１Ａ：ｐ．Ａ１６８８Ｔ，Ｓ
    ＣＮ１１Ａ：ｐ．Ｖ１２８９Ｉ，ＳＣＮ１１Ａ：ｐ．Ｖ５６６Ｉ，ＳＣＵＢＥ２：ｐ．Ｖ
    ３４２Ｍ，ＳＥＭＡ３Ａ：ｐ．Ｄ８１Ｎ，ＳＥＭＡ４Ｄ：ｐ．Ｒ２５２Ｑ，ＳＥＰＨＳ１
    ：ｐ．Ｒ３７１Ｑ，ＳＥＺ６Ｌ：ｐ．Ｓ２０７Ｌ，ＳＦＰＱ：ｐ．Ｒ６１１Ｑ，ＳＦＳＷ
    ＡＰ：ｐ．Ｓ６１７Ｙ，ＳＧＣＧ：ｐ．Ａ２２０Ｖ，ＳＧＣＺ：ｐ．Ｉ４１Ｍ，ＳＨ３Ｔ
    Ｃ２：ｐ．Ｒ８９Ｃ，ＳＩＧＬＥＣ１１：ｐ．Ｓ３６３Ｆ，ＳＩＰＡ１Ｌ１：ｐ．Ｒ１０
    ６３Ｑ，ＳＩＰＡ１Ｌ１：ｐ．Ｓ１２２７Ｙ，ＳＬＣ１２Ａ１：ｐ．Ｓ２９２Ｌ，ＳＬＣ
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    ３Ａ１：ｐ．Ｓ５４２Ｌ，ＳＬＣ３５Ｆ３：ｐ．Ａ２８０Ｔ，ＳＬＣ３９Ａ７：ｐ．Ｒ３
    ８２Ｃ，ＳＬＣ４３Ａ１：ｐ．Ｐ１３３Ｌ，ＳＬＣ４３Ａ３：ｐ．Ｒ２１６Ｈ，ＳＬＣ４
    ４Ａ５：ｐ．Ｒ１８５Ｈ，ＳＬＣ６Ａ２：ｐ．Ａ５６２Ｔ，ＳＬＣ８Ａ１：ｐ．Ｒ４３１
    Ｈ，ＳＬＦＮ１２Ｌ：ｐ．Ｆ２３２ｆｓ，ＳＬＩＴＲＫ１：ｐ．Ｒ５２Ｈ，ＳＬＩＴＲＫ
    ３：ｐ．Ｓ２９８Ｌ，ＳＭＡＤ２：ｐ．Ｒ３２１Ｑ，ＳＭＡＲＣＡ４：ｐ．Ｒ３８１Ｑ，
    ＳＯＣＳ５：ｐ．Ｓ４６４Ｌ，ＳＯＲＢＳ１：ｐ．Ｖ１１５６Ｍ，ＳＯＲＢＳ１：ｐ．Ｆ
    ５７０Ｌ，ＳＯＲＣＳ２：ｐ．Ｒ３２０Ｗ，ＳＯＸ６：ｐ．Ｒ７１９Ｗ，ＳＰＡＴＡ２２
    ：ｐ．Ｓ１５０Ｌ，ＳＰＥＧ：ｐ．Ａ９４４Ｖ，ＳＰＴＢ：ｐ．Ｒ８６Ｃ，ＳＰＴＢＮ４
    ：ｐ．Ａ１９９３Ｖ，ＳＴＩＭ２：ｐ．Ｒ５７２Ｑ，ＳＴＴ３Ｂ：ｐ．Ｄ５８３Ｙ，ＳＵ
    ＬＴ１Ｃ４：ｐ．Ｒ８５Ｑ，ＳＵＮ３：ｐ．Ｅ１２８Ｋ，ＳＵＰＴ６Ｈ：ｐ．Ａ９５７Ｔ
    ，ＳＹＮＥ１：ｐ．Ｉ１２４９Ｌ，ＳＹＮＥ１：ｐ．Ｒ１７０Ｗ，ＳＹＮＥ２：ｐ．Ｋ３
    １０３Ｎ，ＳＹＮＧＲ４：ｐ．Ｒ１６９Ｑ，ＳＹＴ７：ｐ．Ｔ３４９Ｍ，ＴＡＮＫ：ｐ．
    Ｓ３８０Ｌ，ＴＡＳ１Ｒ２：ｐ．Ｒ２７０Ｃ，ＴＡＳ２Ｒ１：ｐ．Ｆ１８３Ｌ，ＴＣＦ７
    Ｌ２：ｐ．Ｒ４８８Ｃ，ＴＤＲＤ１０：ｐ．Ｓ３２２Ｌ，ＴＥＣＴＢ：ｐ．Ｌ２９Ｉ，Ｔ
    ＥＫＴ５：ｐ．Ｒ４０１Ｈ，ＴＧＦＢＲ１：ｐ．Ｓ２４１Ｌ，ＴＨＡＰ５：ｐ．Ｓ２８７
    Ｙ，ＴＨＳＤ７Ｂ：ｐ．Ｒ９０Ｈ，ＴＬＬ１：ｐ．Ｔ１５３Ｍ，ＴＬＬ２：ｐ．Ｓ８７２
    Ｌ，ＴＭ９ＳＦ２：ｐ．Ｒ９１Ｈ，ＴＭＣＣ３：ｐ．Ｒ１１０Ｈ，ＴＭＥＭ１３２Ａ：ｐ
    ．Ｒ４８１Ｃ，ＴＭＥＭ１３２Ｄ：ｐ．Ｒ５７８Ｗ，ＴＭＥＭ５５Ａ：ｐ．Ｒ１８９Ｑ，
    ＴＭＥＭ７４：ｐ．Ｒ１２５Ｑ，ＴＭＰＲＳＳ１１Ａ：ｐ．Ｓ２８８Ｌ，ＴＮＩＰ２：ｐ
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    Ｇ２４４Ｄ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ１７５Ｃ，ＴＰＯ：ｐ．Ａ８２６Ｔ，ＴＰＲ：ｐ．Ｓ２１
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    ６２７Ｎ，ＴＲＡＰＰＣ１１：ｐ．Ｒ５６８Ｑ，ＴＲＩＭ２３：ｐ．Ｒ３９６Ｑ，ＴＲＩ
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    ，ＴＲＰＭ７：ｐ．Ｒ８４３Ｑ，ＴＲＰＳ１：ｐ．Ｒ１１２５Ｗ，ＴＲＰＶ５：ｐ．Ｒ４
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    ｐ．Ｓ２７０Ｙ，ＴＴＮ：ｐ．Ｒ２２７９５Ｃ，ＴＴＮ：ｐ．Ｒ３１９３Ｑ，ＴＴＮ：ｐ
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    Ｃ１５：ｐ．Ｒ３４３Ｑ，ＵＢＥ２ＮＬ：ｐ．Ｒ８６Ｉ，ＵＢＩＡＤ１：ｐ．Ａ９７Ｔ，
    ＵＧＴ２Ａ１：ｐ．Ｎ９７ｆｓ，ＵＳＨ２Ａ：ｐ．Ｆ２３６９Ｌ，ＵＳＰ１１：ｐ．Ａ２
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    ，ＹＴＨＤＣ１：ｐ．Ｒ２６７Ｑ，ＹＴＨＤＣ２：ｐ．Ｅ６３４Ｋ，ＺＢＢＸ：ｐ．Ｒ５
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    ４：ｐ．Ｒ３８６Ｃ，ＺＦＰ２８：ｐ．Ｒ５２５Ｉ，ＺＦＰ２：ｐ．Ｒ１５０Ｉ，ＺＦＰ
    ３：ｐ．Ｒ２７３Ｉ，ＺＦＰ９０：ｐ．Ｒ３３０Ｑ，ＺＨＸ２：ｐ．Ｖ７９０Ｉ，ＺＩＣ
    ４：ｐ．Ｓ３０５Ｌ，ＺＩＭ３：ｐ．Ｄ３５２Ｎ，ＺＫＳＣＡＮ４：ｐ．Ｒ３１９Ｑ，Ｚ
    ＭＹＭ４：ｐ．Ｒ１４４６Ｑ，ＺＮＦ１１７：ｐ．Ｒ１８５Ｉ，ＺＮＦ１６７：ｐ．Ｒ６
    ８３Ｉ，ＺＮＦ１８０：ｐ．Ｒ４０１Ｉ，ＺＮＦ１９：ｐ．Ｒ３４９Ｉ，ＺＮＦ２０５：
    ｐ．Ｒ３８４Ｃ，ＺＮＦ２３６：ｐ．Ｓ１４８０Ｌ，ＺＮＦ２４８：ｐ．Ｒ５６８Ｉ，Ｚ
    ＮＦ２５９：ｐ．Ｒ１７４Ｉ，ＺＮＦ２６６：ｐ．Ｒ５１２Ｑ，ＺＮＦ２６６：ｐ．Ｒ３
    ４４Ｑ，ＺＮＦ２８０Ｂ：ｐ．Ｅ３６３Ｋ，ＺＮＦ２８３：ｐ．Ｒ３９２Ｑ，ＺＮＦ３２
    ：ｐ．Ｓ６２Ｌ，ＺＮＦ３４５：ｐ．Ｒ８２Ｑ，ＺＮＦ３４５：ｐ．Ｒ３３４Ｉ，ＺＮＦ
    ３５０：ｐ．Ｒ３１０Ｑ，ＺＮＦ４３４：ｐ．Ｒ３０６Ｃ，ＺＮＦ４３９：ｐ．Ｅ２３９
    Ｄ，ＺＮＦ４３９：ｐ．Ｒ２６２Ｉ，ＺＮＦ４４３：ｐ．Ｒ３０１Ｉ，ＺＮＦ４４５：ｐ
    ．Ｌ６８２Ｍ，ＺＮＦ４７０：ｐ．Ｒ６４１Ｉ，ＺＮＦ４７１：ｐ．Ｒ２８２Ｉ，ＺＮＦ
    ４８４：ｐ．Ｒ１３８Ｃ，ＺＮＦ５２８：ｐ．Ｒ２７９Ｑ，ＺＮＦ５６３：ｐ．Ｋ２６Ｎ
    ，ＺＮＦ５７３：ｐ．Ｒ３５０Ｉ，ＺＮＦ５８３：ｐ．Ｒ３４４Ｉ，ＺＮＦ５８５Ａ：ｐ
    ．Ｅ６３８Ｋ，ＺＮＦ５８５Ａ：ｐ．Ｅ４９１Ｄ，ＺＮＦ６２５：ｐ．Ｒ２３５Ｑ，ＺＮ
    Ｆ６５２：ｐ．Ｋ３２７Ｎ，ＺＮＦ６７７：ｐ．Ｒ４５１Ｉ，ＺＮＦ６７８：ｐ．Ｒ３６
    ８Ｉ，ＺＮＦ６９９：ｐ．Ｒ４１Ｉ，ＺＮＦ７０：ｐ．Ｒ２４４Ｉ，ＺＮＦ７７０：ｐ．
    Ｓ４４１Ｐ，ＺＮＦ７７４：ｐ．Ｒ４２３Ｑ，ＺＮＦ７８２：ｐ．Ｋ２４７Ｔ，ＺＮＦ７
    ：

    ｐ．Ｒ３３７Ｉ，及びＺＮＦ８３１：ｐ．Ｅ９４９Ｄからなる群から選択される突然変異
    の任意の組み合わせを含む、
    請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  50. 前記集団中の対象の少なくとも５６．６５％は少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異を
    有する、請求項４９に記載の医薬組成物。
  51. （ａ）前記対象の集団はＤＬＢＣＬに罹患しており、
    （ｂ）前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＥＺＨ２：ｐ．Ｙ６４１Ｆ，ＭＹ
    Ｄ８８：ｐ．Ｌ２７３Ｐ，ＢＣＬ２：ｐ．Ｇ３３Ｒ，ＣＡＲＤ１１：ｐ．Ｅ６２６Ｋ，Ａ
    ＤＣＹ２：ｐ．Ａ８７Ｖ，ＢＣＬ２：ｐ．Ｎ１７２Ｓ，ＢＣＬ２：ｐ．Ｈ２０Ｑ，ＢＲＡ
    Ｆ：ｐ．Ｋ６０１Ｅ，ＢＴＧ１：ｐ．Ｌ３１Ｆ，ＣＡＣＮＡ１Ｅ：ｐ．Ｒ１４５８Ｃ，Ｃ
    ＡＲＤ１１：ｐ．Ｅ９３Ｄ，ＣＤ７９Ｂ：ｐ．Ｙ１９７Ｄ，ＣＤ７９Ｂ：ｐ．Ｙ１９７Ｈ
    ，ＣＲＥＢＢＰ：ｐ．Ｒ１４４６Ｈ，ＧＲＩＤ１：ｐ．Ｅ６２２Ｋ，ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｃ：
    ｐ．Ａ６５Ｖ，ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ：ｐ．Ｇ１３３Ａ，ＨＩＳＴ１Ｈ３Ｂ：ｐ．Ａ４８Ｓ，
    ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１３Ｄ，ＭＹＤ８８：ｐ．Ｓ２５１Ｎ，ＰＡＢＰＣ１：ｐ．Ｒ９４Ｃ，
    ＰＩＭ１：ｐ．Ｌ１６４Ｆ，ＰＩＭ１：ｐ．Ｌ１８４Ｆ，ＰＯＵ２Ｆ２：ｐ．Ｔ２３９Ａ
    ，ＰＯＵ２Ｆ２：ｐ．Ｔ２３９Ｓ，ＲＥＬＮ：ｐ．Ｒ２９７１Ｑ，ＳＬＣ２５Ａ４８：ｐ
    ．Ａ６７Ｔ，ＳＴＡＴ６：ｐ．Ｄ４６８Ｈ，ＴＮＦ：ｐ．Ｌ４７Ｆ，及びＴＲＡＦ７：ｐ
    ．Ｒ１１Ｈからなる群から選択される突然変異の任意の組み合わせを含む、
    請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  52. 前記集団中の対象の少なくとも１３．７９％は前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変
    異を有する、請求項５１に記載の医薬組成物。
  53. （ａ）前記対象の集団はＫＩＣＨに罹患しており、
    （ｂ）前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＡＣＲ：ｐ．Ｗ２７９Ｃ，ＡＧＲ
    Ｎ：ｐ．１２８４＿１２８５ＶＴ＞Ａ，Ｃ７ｏｒｆ２５：ｐ．Ｒ３８４ｆｓ，ＣＡＭＳＡ
    Ｐ１：ｐ．Ｔ４６６ｆｓ，ＣＢＷＤ６：ｐ．Ｅ１０２ｆｓ，ＤＯＣＫ８：ｐ．Ｌ１１１１
    ｆｓ，ＥＢＰＬ：ｐ．Ｑ１９６Ｐ，ＥＢＰＬ：ｐ．Ｌ１８９Ｖ，ＧＦＭ１：ｐ．Ａ１７ｆ
    ｓ，ＧＯＬＧＡ６Ｌ６：ｐ．Ｄ５７０Ｅ，ＩＴＧＡ５：ｐ．Ａ４８Ｄ，ＬＵＺＰ２：ｐ．
    Ｓ１５４ｆｓ，ＭＴＭＲ９：ｐ．Ｋ１９３ｆｓ，ＭＵＣ１６：ｐ．Ｐ１０４５２ｆｓ，Ｍ
    ＵＣ４：ｐ．Ｓ２８３２Ｐ，ＯＤＦ２Ｌ：ｐ．Ｋ４０７ｆｓ，ＲＨＢＤＤ３：ｐ．Ｇ３４
    ｆｓ，ＲＩＬＰＬ１：ｐ．Ｓ３５８Ｒ，ＴＡＳ２Ｒ３０：ｐ．Ｌ２３６ｆｓ，ＴＲＲＡＰ
    ：ｐ．Ａ９７３Ｓ，ＵＢＲ５：ｐ．Ｋ２１２０ｆｓ，ＵＲＧＣＰ：ｐ．Ｇ６３９ｆｓ，Ｚ
    ＮＦ９８：ｐ．Ａ２２２Ｔ，及びＺＳＷＩＭ６：ｐ．Ｑ６１０ｆｓからなる群から選択さ
    れる突然変異の任意の組み合わせを含む、
    請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  54. 前記集団中の対象の少なくとも５０％は前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異を有
    する、請求項５３に記載の医薬組成物。
  55. （ａ）前記対象の集団はＫＩＲＰに罹患しており、
    （ｂ）前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＦＡＭ１８Ｂ２：ｐ．Ｃ５１Ｙ，
    ＺＮＦ５９８：ｐ．Ｅ２５Ｇ，ＮＥＦＨ：ｐ．Ｅ６４５Ｋ，ＥＥＦ１Ｂ２：ｐ．Ｓ４３Ｇ
    ，ＮＥＦＨ：ｐ．ＡＫＳＰＥＫＥＥ６５２ｄｅｌ，ＯＢＰ２Ｂ：ｐ．Ｋ６１Ｎ，ＳＫＩ：
    ｐ．Ａ６２Ｇ，Ｃ１４ｏｒｆ１２６：ｐ．Ｒ６Ｗ，ＫＲＴ８：ｐ．Ｓ５９Ａ，ＡＣＳＢＧ
    ２：ｐ．Ｉ２５０Ｍ，ＡＳＩＣ２：ｐ．Ｒ４６Ｌ，ＣＳＧＡＬＮＡＣＴ２：ｐ．Ｌ３６２
    Ｆ，ＦＲＧ１Ｂ：ｐ．Ａ５０Ｐ，ＩＤＵＡ：ｐ．Ｈ３３Ｑ，ＫＲＴＡＰ４−５：ｐ．Ｓ７
    ４Ｃ，ＳＣＡＦ１１：ｐ．Ｅ９２６ｆｓ，ＳＹＮ２：ｐ．Ａ３４ｄｅｌ，ＺＮＦ８１４：
    ｐ．Ｒ３２２Ｋ，ＢＭＳ１：ｐ．Ｅ８７８Ｄ，ＪＭＹ：ｐ．Ｐ８２２Ｔ，ＫＩＦ１Ａ：ｐ
    ．Ｅ９１７Ｄ，ＫＲＴＡＰ４−７：ｐ．Ｓ５７Ｐ，ＬＡＭＡ５：ｐ．Ｌ２２２３Ｒ，ＬＲ
    Ｐ１：ｐ．Ｐ１０５８Ｔ，ＭＥＤ１６：ｐ．Ｈ４４９Ｑ，ＭＵＣ２：ｐ．Ｔ１４８８Ｐ，
    ＭＵＣ５Ｂ：ｐ．Ｄ６８２Ｇ，ＮＡＣＡ２：ｐ．Ｒ７５Ｋ，ＮＥＦＨ：ｐ．６６５＿６６
    ６ｉｎｓＥＥ，ＯＲ２Ｌ８：ｐ．Ｓ２０１ｆｓ，ＲＧＰＤ５：ｐ．Ｐ１７６０Ａ，ＲＲＮ
    ３：ｐ．Ｐ１１Ｓ，ＲＲＮ３：ｐ．Ｒ９Ｃ，ＳＴＡＧ３Ｌ２：ｐ．Ｌ８１ｆｓ，ＺＮＦ８
    １４：ｐ．Ｇ３２０Ｅ，ＡＣＰ６：ｐ．Ｖ２９Ｇ，ＡＨＮＡＫ２：ｐ．Ｓ２１６６Ｆ，Ａ
    ＨＮＡＫ２：ｐ．Ｐ１２１５Ｓ，ＡＰ１Ｇ１：ｐ．Ｉ７８２ｆｓ，ＡＱＰ２：ｐ．Ｎ６８
    Ｔ，ＢＡＩＡＰ２Ｌ２：ｐ．Ｖ３９６Ｍ，ＢＭＰ６：ｐ．Ｑ１１８Ｌ，ＢＳＴ１：ｐ．Ｇ
    ３６Ａ，ＣＤＲ１：ｐ．Ｖ３１Ａ，ＣＬＤＮ７：ｐ．Ｓ１７２Ａ，ＣＬＩＰ１：ｐ．Ｓ１
    ０１８ｆｓ，ＣＯＬ１８Ａ１：ｐ．Ｇ８８４ｆｓ，ＣＲＯＣＣ：ｐ．Ａ３５５Ｐ，ＣＴＡ
    ＧＥ１５Ｐ：ｐ．Ａ３６４Ｖ，ＣＵＢＮ：ｐ．Ｉ２８１６Ｍ，ＤＭＲＴ２：ｐ．Ｔ１０６
    Ｓ，ＤＰＹ１９Ｌ１：ｐ．Ｖ２４９Ｌ，ＤＳＰＰ：ｐ．Ｄ１０４７Ｎ，ＥＢＰＬ：ｐ．Ｌ
    １８９Ｖ，ＥＩＦ４Ｇ１：ｐ．Ｅ４６５ｄｅｌ，ＥＸＯＳＣ２：ｐ．Ｒ１１Ｐ，ＦＡＭ２
    １６Ａ：ｐ．Ｐ３６Ｓ，ＦＣＧＲ２Ａ：ｐ．Ｖ２２２Ｇ，ＦＭＯＤ：ｐ．Ｓ３３１Ｒ，Ｆ
    ＯＬＲ２：ｐ．Ｑ１１２Ｒ，ＦＲＧ１Ｂ：ｐ．Ｌ２０Ｐ，ＧＡＧＥ２Ｂ：ｐ．９＿１０ｉ
    ｎｓＹ，ＧＤＰＤ５：ｐ．Ｇ５９３ｆｓ，ＧＩＭＡＰ８：ｐ．Ａ５４４Ｓ，ＧＬＵＤ２：
    ｐ．Ｒ３００Ｇ，ＧＬＵＤ２：ｐ．Ｓ４９６Ｒ，ＧＰＲ１３５：ｐ．Ｑ５Ｐ，ＨＯＸＤ８
    ：ｐ．Ｑ６７Ｈ，ＩＥＲ５：ｐ．Ｒ１９４Ｇ，ＩＬ２５：ｐ．Ｃ１６８ｆｓ，ＪＳＲＰ１
    ：ｐ．Ｖ９２Ａ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｄ，ＫＲＴＡＰ１−１：ｐ．Ｙ８６Ｃ，ＫＲＴＡ
    Ｐ４−１１：ｐ．Ｌ１６１Ｖ，ＬＴＢＰ１：ｐ．Ｌ１６３Ｐ，ＭＡＭＬ２：ｐ．Ｑ５９１
    Ｋ，ＭＡＰＫ７：ｐ．Ａ５０１Ｄ，ＭＥＦ２Ａ：ｐ．Ｐ９９Ｓ，ＭＥＴ：ｐ．Ｈ１０９４
    Ｙ，ＭＥＴ：ｐ．Ｍ１２５０Ｔ，ＭＳＴ１：ｐ．Ｎ４３５ｆｓ，ＭＵＣ２：ｐ．Ｔ１５８
    ２Ｒ，ＭＵＣ２：ｐ．Ｔ１７２２Ｉ，ＭＵＣ４：ｐ．Ａ４２２２Ｔ，ＭＵＣ４：ｐ．Ｔ２
    ３３５Ｍ，ＭＵＣ４：ｐ．Ｐ１１３８Ｌ，ＭＵＣ５Ｂ：ｐ．Ｓ１０９８Ａ，ＭＵＣ５Ｂ：
    ｐ．Ｓ３４３１Ｎ，ＭＹＨ７：ｐ．Ａ１４８７Ｔ，ＮＢＰＦ１０：ｐ．Ｒ３９ｆｓ，ＮＢ
    ＰＦ１０：ｐ．Ｙ６３８Ｓ，ＮＥＦＨ：ｐ．６５４＿６５４Ｓ＞ＳＰＥＫＡＫＳ，ＰＡＲ
    Ｇ：ｐ．Ａ５８４Ｔ，ＰＢＸ２：ｐ．Ｙ２６２Ｆ，ＰＩＰ４Ｋ２Ａ：ｐ．Ｒ２１９Ｋ，Ｒ
    ＬＩＭ：ｐ．Ｓ４７１Ｐ，ＲＵＮＸ２：ｐ．Ｑ７１Ｅ，ＳＧＫ２２３：ｐ．Ｒ６３Ｓ，Ｓ
    ＭＡＲＣＢ１：ｐ．Ｌ３６５ｆｓ，ＳＲＣＡＰ：ｐ．Ｑ１８７５ｆｓ，ＴＢＣ１Ｄ２Ｂ：
    ｐ．Ｒ９２０Ｑ，ＴＣＦ７Ｌ２：ｐ．Ｒ４８２ｆｓ，ＴＭＥＭ１３１：ｐ．Ｋ６４０ｆｓ
    ，ＴＭＥＭ６０：ｐ．Ｋ７７ｆｓ，ＴＰＰＰ：ｐ．Ｒ３０Ｋ，ＴＲＰＶ３：ｐ．Ａ２１８
    Ｅ，ＴＴＢＫ２：ｐ．Ｃ８３Ｗ，ＵＢＸＮ１１：ｐ．Ｓ５１０Ｇ，ＵＧＴ１Ａ１：ｐ．Ｔ
    ４Ａ，ＵＴＳ２Ｒ：ｐ．Ａ２８９Ｅ，ＹＢＸ１：ｐ．Ｐ２５０Ｌ，ＺＮＦ５１４：ｐ．Ｖ
    ８１Ｇ，ＺＮＦ５１６：ｐ．Ａ２５６Ｄ，ＺＮＦ６８１：ｐ．Ｋ４０５Ｑ，ＺＮＦ８１４
    ：ｐ．Ｄ４０４Ｅ，ＺＮＦ８１４：ｐ．Ｐ３２３Ｈ，ＺＸＤＢ：ｐ．Ｇ２０６Ｒからなる
    群から選択される突然変異の任意の組み合わせを含む、
    請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  56. 前記集団中の対象の少なくとも４２．２４％は前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変
    異を有する、請求項５５に記載の医薬組成物。
  57. （ａ）前記対象の集団はＬＩＨＣに罹患しており、
    （ｂ）前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２４９Ｓ，ＣＴ
    ＮＮＢ１：ｐ．Ｄ３２Ｖ，ＣＴＮＮＢ１：ｐ．Ｄ３２Ｇ，ＣＴＮＮＢ１：ｐ．Ｓ３３Ｐ，
    ＣＴＮＮＢ１：ｐ．Ｋ３３５Ｉ，ＣＴＮＮＢ１：ｐ．Ｈ３６Ｐ，ＥＥＦ１Ａ１：ｐ．Ｔ４
    ３２Ｌ，ＧＮＡＳ：ｐ．Ｒ８４４Ｃ，ＯＲ２Ｔ４：ｐ．Ｖ１３７Ｌ，ＴＰ５３：ｐ．Ｈ１
    ９３Ｒ，ＡＴＸＮ１：ｐ．Ｑ２１７Ｈ，ＣＳＭＤ３：ｐ．Ｆ２３８３ｆｓ，ＣＴＮＮＢ１
    ：ｐ．Ｄ３２Ｎ，ＣＴＮＮＢ１：ｐ．Ｓ３３Ｃ，ＣＴＮＮＢ１：ｐ．Ｇ３４Ｖ，ＣＴＮＮ
    Ｂ１：ｐ．Ｓ４５Ｐ，ＣＴＮＮＢ１：ｐ．Ｎ３８７Ｋ，ＤＨＲＳ４：ｐ．Ｉ２１８Ｔ，Ｄ
    ＮＭ２：ｐ．Ｅ３７８Ｄ，Ｆ５：ｐ．Ｑ４２６Ｌ，ＧＡＬＮＴＬ５：ｐ．Ａ４５Ｔ，ＧＰ
    Ｘ１：ｐ．Ｐ７７Ｒ，ＧＲＭ８：ｐ．Ｒ８５２Ｃ，ＩＤＨ１：ｐ．Ｒ１３２Ｃ，ＫＩＦ２
    ６Ｂ：ｐ．Ａ２０３３Ｔ，ＫＲＴ８：ｐ．Ｓ５９Ａ，ＬＯＣ１００１３２２４７：ｐ．Ｔ
    ５３２Ｐ，ＮＥＢ：ｐ．Ｄ３８５４Ｈ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｈ１０４７Ｒ，ＳＯＬＨ：ｐ
    ．Ｒ７１４Ｈ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ１５８Ｈ，ＴＰ５３：ｐ．Ｖ１５７Ｆ，及びＺＮＦ６３
    ８：ｐ．Ｄ４００Ｎからなる群から選択される突然変異の任意の組み合わせを含む、
    請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  58. 前記集団中の対象の少なくとも６．５７％は前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異
    を有する、請求項５７に記載の医薬組成物。
  59. （ａ）前記対象の集団はＭＭに罹患しており、
    （ｂ）前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＮＲＡＳ：ｐ．Ｑ６１Ｒ，ＫＲＡ
    Ｓ：ｐ．Ｑ６１Ｈ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１３Ｄ，ＮＲＡＳ：ｐ．Ｑ６１Ｋ，ＢＲＡＦ：ｐ．
    Ｖ６００Ｅ，ＮＲＡＳ：ｐ．Ｑ６１Ｈ，ＮＲＡＳ：ｐ．Ｇ１３Ｒ，ＺＮＦ７１７：ｐ．Ｗ
    ３１５Ｃ，ＡＴＰ１３Ａ４：ｐ．Ｖ４３１Ｇ，ＤＮＡＪＣ１２：ｐ．Ｒ１３５Ｋ，ＩＲＦ
    ４：ｐ．Ｋ１２３Ｒ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ａ１４６Ｔ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｑ６１Ｒ，ＫＲＡＳ：
    ｐ．Ｇ１２Ａ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｄ，ＺＮＦ７１７：ｐ．Ｎ５９４Ｉ，ＡＣＴＧ１：
    ｐ．Ａ２２Ｐ，ＡＲＬ６ＩＰ１：ｐ．Ｍ７５Ｌ，ＢＥＮＤ２：ｐ．Ｅ６３０Ｋ，ＢＲＡＦ
    ：ｐ．Ｇ４６９Ａ，ＣＤＨＲ１：ｐ．Ｒ２１８Ｇ，ＤＩＳ３：ｐ．Ｒ７８０Ｋ，ＤＭＸＬ
    ２：ｐ．Ｄ２４１２Ｅ，ＤＮＡＪＣ１０：ｐ．Ｉ８０Ｋ，ＥＧＲ１：ｐ．Ｑ９Ｈ，ＦＧＦ
    Ｒ３：ｐ．＊８０７Ｓ，ＩＤＨ１：ｐ．Ｒ１３２Ｃ，ＩＬ６ＳＴ：ｐ．Ｐ２１６Ｈ，ＩＮ
    ＴＳ１２：ｐ．Ｍ１Ｖ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｋ１１７Ｎ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ａ５９Ｇ，ＫＲＡＳ
    ：ｐ．Ｇ１２Ｒ，ＭＡＸ：ｐ．Ｒ３６Ｗ，ＭＬＬ５：ｐ．Ｇ４９２Ｅ，ＮＢＰＦ１：ｐ．
    Ｅ８１０Ｋ，ＮＲＡＳ：ｐ．Ｑ６１Ｌ，ＮＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｄ，ＯＤＦ２Ｌ：ｐ．Ｅ２
    ９４Ｋ，ＰＡＤＩ２：ｐ．Ｔ１１４Ｐ，ＰＮＬＩＰ：ｐ．Ｔ３７Ｍ，ＰＲＤＭ１：ｐ．Ｓ
    ５８８Ｃ，ＰＴＰＮ１１：ｐ．Ｅ７６Ｋ，ＰＴＰＮ１４：ｐ．Ｅ２８６Ｋ，ＲＢＭ６：ｐ
    ．Ｖ６７５Ｇ，ＳＣＮ１０Ａ：ｐ．Ｒ１１４２Ｈ，ＳＲＧＡＰ１：ｐ．Ｔ６１Ｍ，ＳＵＳ
    Ｄ１：ｐ．Ｔ１６８Ｐ，ＴＡＳ２Ｒ１６：ｐ．Ｖ２３１Ｉ，ＴＩＮＡＧ：ｐ．Ｅ４０３Ｋ
    ，ＴＲＩＰ１２：ｐ．Ｌ１７７５Ｐ，及びＺＮＦ７１７：ｐ．Ｃ８４４Ｓからなる群から
    選択される突然変異の任意の組み合わせを含む、
    請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  60. 前記集団中の対象の少なくとも２３．９％は前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異
    を有する、請求項５９に記載の医薬組成物。
  61. （ａ）前記対象の集団はＰＲＡＤに罹患しており、
    （ｂ）前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＨＳＤ１７Ｂ７Ｐ２：ｐ．Ｎ１７
    ５Ｓ，ＲＧＰＤ５：ｐ．Ｐ１７６０Ａ，ＦＲＧ１Ｂ：ｐ．Ｌ５２Ｓ，ＥＥＦ１Ｂ２：ｐ．
    Ｓ４３Ｇ，ＦＲＧ１Ｂ：ｐ．Ｉ１０Ｔ，ＦＲＧ１Ｂ：ｐ．Ａ５３Ｔ，ＬＲＲＣ３７Ａ２：
    ｐ．Ｔ１０２Ｓ，ＮＢＰＦ１０：ｐ．Ｅ３４５５Ｋ，ＰＴＨ２：ｐ．Ｌ２２Ｖ，ＣＹＰ２
    Ｄ７Ｐ１：ｐ．Ｓ３２Ａ，ＦＡＭ４７Ｃ：ｐ．Ｎ６４８Ｄ，ＭＡＰ３Ｋ９：ｐ．Ｅ３８ｄ
    ｅｌ，ＭＵＣ４：ｐ．Ｈ４２０５Ｑ，ＣＨＥＫ２：ｐ．Ｋ３７３Ｅ，ＦＲＧ１Ｂ：ｐ．Ａ
    １１Ｔ，ＦＲＧ１Ｂ：ｐ．Ａ５０Ｐ，ＨＬＡ−Ｊ：ｐ．Ｒ１２４Ｗ，ＫＲＴＡＰ１−５：
    ｐ．Ｉ８８Ｔ，ＫＲＴＡＰ４−９：ｐ．Ｄ１８Ｖ，ＮＰＩＰ：ｐ．Ａ２７１Ｖ，ＰＤＧＦ
    ＲＡ：ｐ．Ｒ４８３ｆｓ，ＺＮＦ７８０Ａ：ｐ．Ｑ６００Ｈ，ＺＮＦ８４５：ｐ．Ｒ９２
    ５Ｈ，ＺＮＦ９１：ｐ．Ｒ３３３Ｈ，ＡＲＦＧＡＰ３：ｐ．Ｎ２９９ｆｓ，ＢＴＮ２Ａ３
    Ｐ：ｐ．Ｐ３Ｓ，ＦＮＢＰ４：ｐ．ＴＴ５８ｄｅｌ，ＨＬＡ−Ａ：ｐ．Ｑ７８Ｒ，ＬＯＣ
    ５５４２２３：ｐ．ＲＡＰＷＭＥＱ１４７ｄｅｌ，ＰＯＤＸＬ：ｐ．２８＿３０ＰＳＰ＞
    Ｐ，ＰＯＬＩ：ｐ．Ｄ１７ｄｅｌ，ＳＰＯＰ：ｐ．Ｆ１３３Ｌ，ＳＹＮ２：ｐ．Ａ３４ｄ
    ｅｌ，ＴＭＥＭ５２：ｐ．２３＿２６ＬＬＰＬ＞Ｌ，ＵＢＣ：ｐ．Ｌ１４９Ｒ，ＺＮＦ２
    ０８：ｐ．Ｉ６４７Ｓ，ＺＮＦ７９９：ｐ．Ｅ５８９Ｇ，ＺＮＦ８１４：ｐ．Ｄ４０４Ｅ
    ，ＡＳＴＮ２：ｐ．Ｌ２２１ｄｅｌ，Ｂ４ＧＡＬＮＴ１：ｐ．Ｇ８８ｆｓ，Ｃ１６ｏｒｆ
    ７４：ｐ．Ｓ２１ｄｅｌ，ＣＣＤＣ１５：ｐ．Ｈ４５８Ｐ，ＣＤ２０９：ｐ．Ｒ１２９Ｗ
    ，ＣＮＴＮＡＰ１：ｐ．Ｓ１０２９Ｉ，ＤＢＲ１：ｐ．５４１＿５４２ＤＤ＞Ｄ，ＦＡＭ
    ２２Ｆ：ｐ．Ｓ６９１ｄｅｌ，ＦＲＧ１Ｂ：ｐ．Ｄ３２Ｖ，ＦＲＧ１Ｂ：ｐ．Ｉ３４Ｔ，
    ＦＲＧ１Ｂ：ｐ．Ｎ５５Ｄ，ＦＲＧ１Ｂ：ｐ．Ｉ５９Ｖ，ＦＲＧ１Ｂ：ｐ．Ｓ７１Ｎ，Ｋ
    ＩＦ２５：ｐ．Ｗ３Ｒ，ＫＲＴＡＰ４−１１：ｐ．Ｌ１６１Ｖ，ＫＲＴＡＰ４−１１：ｐ
    ．Ｍ９３Ｖ，ＫＲＴＡＰ４−１１：ｐ．Ｒ５１Ｋ，ＫＲＴＡＰ４−６：ｐ．Ｓ１５３Ｙ，
    ＬＩＬＲＢ５：ｐ．Ｓ５９８Ｐ，ＬＭＯＤ２：ｐ．Ｅ１２４ｄｅｌ，ＬＯＣ６４５７５２
    ：ｐ．Ｌ４０Ｐ，ＬＲＰ１：ｐ．Ｐ１０５８Ｔ，ＬＲＲＩＱ３：ｐ．Ｋ２４４ｆｓ，ＬＵ
    ＲＡＰ１Ｌ：ｐ．５５＿５６ｉｎｓＧＧＧ，ＭＬＬＴ１０：ｐ．Ｖ４６３Ｅ，ＭＹＯＣＤ
    ：ｐ．Ｑ３１０ｄｅｌ，ＮＢＰＦ１０：ｐ．Ｎ１３６９Ｄ，ＯＴＵＤ４：ｐ．Ｔ９０９Ｉ
    ，ＰＡＲＧ：ｐ．Ａ５８４Ｔ，ＰＥＸ１：ｐ．Ｉ３７０ｆｓ，ＰＯＴＥＣ：ｐ．Ｋ５０７
    Ｅ，ＰＯＴＥＣ：ｐ．Ｒ４７７Ｑ，ＰＯＵ４Ｆ２：ｐ．６８＿６９ｉｎｓＧ，ＰＲＧ４：
    ｐ．Ｔ４１７Ｐ，ＳＤＨＡＰ２：ｐ．Ｒ３１Ｃ，ＳＰＯＰ：ｐ．Ｆ１３３Ｃ，ＳＰＯＰ：
    ｐ．Ｗ１３１Ｇ，ＴＩＭＤ４：ｐ．Ｔ１５２ｄｅｌ，ＴＭＥＭ１２１：ｐ．Ｐ２９９ｄｅ
    ｌ，ＴＰ５３：ｐ．Ｇ２４５Ｓ，ＵＢＣ：ｐ．Ｒ７３Ｌ，ＵＢＣ：ｐ．Ｉ１９１Ｔ，ＷＡ
    ＳＨ３Ｐ：ｐ．Ｇ１７５Ｓ，ＺＭＩＺ１：ｐ．Ｄ１０４８ｆｓ，ＺＮＦ７０９：ｐ．Ｔ４
    １３Ｉ，ＡＣＡＤＳ：ｐ．Ｒ３３０Ｈ，ＡＤＡＭＴＳ７：ｐ．Ｋ１３５７ｆｓ，ＡＦＦ２
    ：ｐ．Ｒ５９７Ｈ，ＡＧＡＰ６：ｐ．Ｓ１２７Ｉ，ＡＫ３０２２３８：ｐ．Ａ４４Ｔ，Ａ
    Ｋ３０２８７９：ｐ．Ｑ１９１Ｒ，ＡＬＤＨ１Ａ２：ｐ．Ｒ８５Ｃ，ＡＮＡＰＣ１：ｐ．
    Ｔ５３７Ａ，ＡＮＫＲＤ３６Ｃ：ｐ．Ｈ４３８Ｒ，ＡＰ４Ｂ１：ｐ．Ｒ２７６Ｗ，ＡＲＦ
    ＧＡＰ２：ｐ．Ｓ３８Ｎ，ＢＢＳ９：ｐ．Ｆ２６８ｆｓ，ＢＣ１３９７１９：ｐ．Ｌ１３
    ３Ｒ，ＢＲＡＦ：ｐ．Ｇ４６９Ａ，Ｃ２２ｏｒｆ４３：ｐ．Ｄ１７１ｄｅｌ，ＣＡＮＴ１
    ：ｐ．Ｋ１３１Ｒ，ＣＨＤ３：ｐ．Ｅ３５ｄｅｌ，ＣＬＥＣ４Ａ：ｐ．Ｒ２０９Ｈ，ＣＮ
    ＯＴ３：ｐ．Ｅ２０Ｋ，ＣＮＰＹ３：ｐ．１７＿１８ＬＬ＞Ｌ，ＣＮＴＮＡＰ３Ｂ：ｐ．
    Ｓ３１７Ｔ，ＣＮＴＮＡＰ３Ｂ：ｐ．Ｍ１２４７Ｉ，ＣＴＮＮＢ１：ｐ．Ｔ４１Ａ，ＤＤ
    Ｘ１０：ｐ．Ｄ７８８ｄｅｌ，ＤＬＣ１：ｐ．Ｓ７４１Ｔ，ＤＰＹ１９Ｌ２：ｐ．Ｍ２１
    ０Ｖ，ＥＤＣ４：ｐ．Ｓ６１７ｄｅｌ，ＥＦＣＡＢ６：ｐ．Ｒ３７９Ｋ，ＥＲＣ２：ｐ．
    ９２７＿９２８ＨＨ＞Ｈ，ＦＡＭ１１１Ｂ：ｐ．Ｓ２６９ｆｓ，ＦＥＭ１Ａ：ｐ．Ｌ６２
    ０Ｍ，ＦＨＯＤ３：ｐ．Ａ６３２ｆｓ，ＦＬＪ４３８６０：ｐ．Ｌ８５０ｆｓ，ＦＭＮ２
    ：ｐ．Ｇ５９ｄｅｌ，ＦＮＢＰ４：ｐ．９１４＿９１５ＰＰ＞Ｐ，ＦＲＧ１：ｐ．Ｅ８６
    ｄｅｌ，ＦＲＧ１Ｂ：ｐ．Ｋ１３Ｎ，ＦＲＧ１Ｂ：ｐ．Ｐ４２Ｑ，ＧＡＢＲＢ１：ｐ．Ｒ
    ４１６Ｃ，ＧＡＢＲＲ２：ｐ．Ａ３６８Ｖ，ＧＡＧＥ２Ｂ：ｐ．９＿１０ｉｎｓＹ，ＧＯ
    ＬＧＡ８ＤＰ：ｐ．Ｎ８４Ｈ，ＧＯＴ２：ｐ．Ｒ３５５Ｗ，ＧＰＡＴＣＨ４：ｐ．Ｋ２１
    ０ｆｓ，ＨＤＧＦＬ１：ｐ．１８８＿１８９ｉｎｓＡ，ＨＬＡ−ＤＱＢ２：ｐ．Ｇ２５０
    Ｓ，ＨＬＡ−ＤＱＢ２：ｐ．Ｒ２４７Ｈ，ＩＤＨ１：ｐ．Ｒ１３２Ｈ，ＩＬ２７：ｐ．Ｅ
    １７６ｄｅｌ，ＩＲＦ２ＢＰＬ：ｐ．１２３＿１２５ＱＱＱ＞Ｑ，ＫＡＮＫ３：ｐ．ＤＧ
    ＤＳ４８９ｄｅｌ，ＫＩＡＡ１４６２：ｐ．８５８＿８５９ＳＳ＞Ｓ，ＫＲＴＡＰ４−１
    １：ｐ．Ｓ４８Ｒ，ＫＲＴＡＰ４−７：ｐ．Ｓ５７Ｐ，ＫＲＴＡＰ４−８：ｐ．Ｃ９５Ｓ
    ，ＬＰＨＮ３：ｐ．Ｒ８２６Ｈ，ＬＲＰ１０：ｐ．Ｌ１１ｄｅｌ，ＬＲＰ５：ｐ．Ｓ１６
    ０９Ｐ，ＬＲＲＣ１６Ｂ：ｐ．Ｒ７８７Ｗ，ＭＡＳ１Ｌ：ｐ．Ｒ３２４Ｇ，ＭＥＣＯＭ：
    ｐ．Ｒ９１５Ｑ，ＭＥＤ１２：ｐ．Ｌ１２２４Ｆ，ＭＥＤ１２Ｌ：ｐ．Ｑ２１１５ｄｅｌ
    ，ＭＥＳＰ２：ｐ．ＧＱＧＱＧＱＧＱ１９５ｄｅｌ，ＭＧＡＴ４Ｃ：ｐ．Ｔ３４５Ｍ，Ｍ
    ＬＥＣ：ｐ．Ｅ２３８ｄｅｌ，ＭＳＬＮＬ：ｐ．Ｔ６８Ｐ，ＭＵＣ７：ｐ．Ｓ１７３Ｐ，
    ＭＹＣ：ｐ．Ｑ３７ｄｅｌ，ＮＢＰＦ１０：ｐ．Ｎ４４０Ｄ，ＮＬＲＰ６：ｐ．Ｅ６１１
    ｄｅｌ，ＮＯＸ３：ｐ．Ｃ４０４ｆｓ，ＯＲ１Ｍ１：ｐ．Ｖ６９Ｉ，ＯＲ７Ｅ２４：ｐ．
    Ｌ７ｆｓ，ＯＴＵＤ４：ｐ．Ａ１５３ｄｅｌ，ＰＡＮＫ２：ｐ．Ｔ４１７ｆｓ，ＰＣＬＯ
    ：ｐ．Ｓ４９６Ｐ，ＰＣＮＴ：ｐ．Ｓ１６２Ｇ，ＰＣＳＫ９：ｐ．２３＿２４ｉｎｓＬ，
    ＰＨＯＳＰＨＯ１：ｐ．Ｓ３２ｄｅｌ，ＰＯＵ４Ｆ１：ｐ．Ｈ１０８ｄｅｌ，ＰＲＡＭＥ
    Ｆ８：ｐ．Ｒ３１９Ｈ，ＰＲＤＭ７：ｐ．Ｍ３８７Ｌ，ＰＲＧ４：ｐ．Ｔ５９７Ｐ，ＰＴ
    ＰＲＤ：ｐ．Ｒ１３２３Ｃ，ＰＴＰＲＦ：ｐ．Ｒ１１７４Ｑ，ＲＯＢＯ３：ｐ．ＲＳ１３
    ６７ｄｅｌ，ＲＯＣＫ１：ｐ．Ｔ５１８Ｓ，ＲＰＴＮ：ｐ．Ｇ２９６Ｓ，ＲＴＬ１：ｐ．
    １５２＿１５２Ｅ＞ＥＥ，ＳＩＲＰＡ：ｐ．Ｖ２３３Ｉ，ＳＬＣ２Ａ６：ｐ．Ａ２３０Ｄ
    ，ＳＬＣ８Ａ２：ｐ．Ｅ７１０ｄｅｌ，ＳＭＧ７：ｐ．Ｅ８４６ｆｓ，ＳＮＡＰＣ４：ｐ
    ．Ｓ５４２ｄｅｌ，ＳＰ８：ｐ．Ｇ１６５ｄｅｌ，ＳＰＯＰ：ｐ．Ｆ１３３Ｉ，ＳＰＯＰ
    ：ｐ．Ｆ１３３Ｖ，ＳＰＯＰ：ｐ．Ｆ１０２Ｃ，ＳＰＯＰ：ｐ．Ｆ１０２Ｖ，ＳＲＳＦ１
    １：ｐ．Ｇ１７ｆｓ，ＳＲＳＦ４：ｐ．Ｋ３９６ｄｅｌ，ＳＳＰＯ：ｐ．Ｓ４１９８ｆｓ
    ，ＳＴＡＧ３Ｌ２：ｐ．Ｌ８１ｆｓ，ＳＴＫ１９：ｐ．Ｒ１８ｆｓ，ＴＢＣ１Ｄ２Ｂ：ｐ
    ．Ｒ９２０Ｑ，ＴＢＣ１Ｄ９：ｐ．Ｐ１２３３Ｔ，ＴＣＨＨ：ｐ．Ｐ１１５８Ｒ，ＴＣＯ
    Ｆ１：ｐ．Ｋ１３６６ｄｅｌ，ＴＮＲＣ１８：ｐ．２６６４＿２６６５ＳＳ＞Ｓ，ＴＰ５
    ３：ｐ．Ｒ２４８Ｑ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ１７５Ｈ，ＴＰ５３：ｐ．Ｃ１４１Ｇ，ＴＳＰＡ
    Ｎ４：ｐ．Ｌ９２Ｖ，ＵＢＸＮ１１：ｐ．ＧＰＧＰＧＰＳＰ５０４ｄｅｌ，ＵＴＰ３：ｐ
    ．Ｅ８１ｄｅｌ，ＷＡＳＨ３Ｐ：ｐ．Ｌ１８７Ｖ，ＺＡＮ：ｐ．Ｐ７１７Ｌ，ＺＡＮ：ｐ
    ．Ｌ８７８Ｐ，ＺＦＰ９０：ｐ．Ｒ５９１ｆｓ，ＺＮＦ７６１：ｐ．Ｈ３７３Ｒ，及びＺ
    ＮＦ９１：ｐ．Ｈ３０５Ｒからなる群から選択される突然変異の任意の組み合わせを含む
    、
    請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  62. 前記集団中の対象の少なくとも３９．８５％は前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変
    異を有する、請求項６１に記載の医薬組成物。
  63. （ａ）前記対象の集団はＳＴＡＤに罹患しており、
    （ｂ）前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＲＮＦ４３：ｐ．Ｇ６５９ｆｓ，
    ＢＺＲＡＰ１：ｐ．Ｐ１４１６ｆｓ，ＸＹＬＴ２：ｐ．Ｙ５２６ｆｓ，ＬＡＲＰ４Ｂ：ｐ
    ．Ｔ１６３ｆｓ，ＰＧＭ５：ｐ．Ｉ９８Ｖ，ＺＢＴＢ２０：ｐ．Ｐ６９２ｆｓ，ＡＲＩＤ
    １Ａ：ｐ．Ｇ１８４８ｆｓ，ＦＨＯＤ３：ｐ．Ｐ３３４ｆｓ，ＫＩＡＡ０１８２：ｐ．Ｔ
    １２０ｆｓ，ＡＴＰ６Ｖ１Ｂ１：ｐ．Ｙ３８３ｆｓ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｈ１０４７Ｒ，
    ＦＲＭＤ４Ａ：ｐ．Ｐ１００５ｆｓ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ５４５Ｋ，ＣＤＣ１４Ａ：ｐ
    ．Ｎ１２３ｆｓ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１３Ｄ，ＭＬＬ２：ｐ．Ｔ１７２ｆｓ，ＢＣＯＲＬ１
    ：ｐ．Ｓ１６７９ｆｓ，ＰＬＥＫＨＡ６：ｐ．Ｖ３２８ｆｓ，Ｃ９ｏｒｆ１３１：ｐ．Ｐ
    ３４２ｆｓ，ＣＤ４：ｐ．Ｑ１６４ｆｓ，ＦＢＸＷ７：ｐ．Ｒ４６５Ｃ，ＧＮＧ１２：ｐ
    ．Ｔ６８ｆｓ，ＩＲＳ４：ｐ．Ｇ５９１ｆｓ，ＪＡＲＩＤ２：ｐ．Ｖ４２２ｆｓ，ＫＩＡ
    Ａ０１９５：ｐ．Ｉ９０２ｆｓ，ＭＢＤ６：ｐ．Ｐ７３２ｆｓ，ＭＶＫ：ｐ．Ｐ１３８ｆ
    ｓ，ＰＡＭＲ１：ｐ．Ｇ１０１ｆｓ，ＷＮＴ１６：ｐ．Ｗ１６５ｆｓ，ＺＮＦ４３：ｐ．
    Ｎ２５１ｆｓ，ＡＢＣＡ６：ｐ．Ｌ３０６ｆｓ，ＡＤＡＭ２８：ｐ．Ｋ７３ｆｓ，ＡＯＣ
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    ＰＲＲＧ３：ｐ．Ｒ１６３ｆｓ，ＰＳＤ２：ｐ．Ｇ２５６ｆｓ，ＰＴＣＨＤ３：ｐ．Ｆ５
    ８８ｆｓ，ＰＴＰＮ４：ｐ．Ｎ３１９ｆｓ，ＰＴＰＲＣ：ｐ．Ｑ８９５Ｈ，ＰＷＷＰ２Ｂ
    ：ｐ．Ｓ８４ｆｓ，ＰＹＧＯ２：ｐ．Ｑ１５０ｆｓ，ＲＡＢＧＡＰ１：ｐ．Ｋ９２８ｆｓ
    ，ＲＢ１ＣＣ１：ｐ．Ｎ１１７１ｆｓ，ＲＢＭ６：ｐ．Ｒ９６ｆｓ，ＲＨＯＡ：ｐ．Ｙ４
    ２Ｃ，ＲＩＭＳ１：ｐ．Ｒ７１Ｇ，ＲＩＭＳ２：ｐ．Ｖ４０１ｆｓ，ＲＩＮＧ１：ｐ．Ｇ
    １７１ｆｓ，ＲＩＮＴ１：ｐ．Ｌ１０７ｆｓ，ＲＮＦ４３：ｐ．Ｐ１１６ｆｓ，ＲＯＢＯ
    ２：ｐ．Ｋ１２９３ｆｓ，ＲＰＳ６ＫＡ６：ｐ．Ｋ１０９ｆｓ，ＲＲＳ１：ｐ．Ｎ４５ｆ
    ｓ，ＲＳＦ１：ｐ．Ｋ３８６ｆｓ，ＲＵＳＣ２：ｐ．Ｐ４８６ｆｓ，ＲＸＦＰ３：ｐ．Ａ
    ６０Ｖ，ＳＡＦＢ：ｐ．Ｗ７９８ｆｓ，ＳＣＡＲＦ１：ｐ．Ｒ６１４Ｑ，ＳＣＬＴ１：ｐ
    ．Ｋ１０９ｆｓ，ＳＥＲＰＩＮＢ１２：ｐ．Ｑ１６８ｆｓ，ＳＧＫ３：ｐ．Ｌ６１ｆｓ，
    ＳＧＯＬ２：ｐ．Ｅ４０７ｆｓ，ＳＩＧＬＥＣ１：ｐ．Ｐ３１８ｆｓ，ＳＩＫ１：ｐ．Ｑ
    ６７８ｆｓ，ＳＬＣ１６Ａ６：ｐ．Ｇ９８ｆｓ，ＳＬＣ２５Ａ１７：ｐ．Ｆ２８ｆｓ，Ｓ
    ＬＣ２６Ａ７：ｐ．Ｉ６２９ｆｓ，ＳＬＣ３２Ａ１：ｐ．Ｖ４９４Ｉ，ＳＬＣ４Ａ３：ｐ
    ．Ｌ１０６１ｆｓ，ＳＬＣ７Ａ１０：ｐ．Ｐ１５７ｆｓ，ＳＬＣ９Ａ２：ｐ．Ｔ７４６ｆ
    ｓ，ＳＬＩＴＲＫ１：ｐ．Ｋ４５ｆｓ，ＳＮＤ１：ｐ．Ｈ７２１ｆｓ，ＳＯＡＴ１：ｐ．
    Ｆ６４ｆｓ，ＳＯＲＢＳ２：ｐ．Ｅ１１５８ｆｓ，ＳＯＸ７：ｐ．Ｌ３０９ｆｓ，ＳＰＡ
    Ｇ１７：ｐ．Ｑ１２６４ｆｓ，ＳＰＴＹ２Ｄ１：ｐ．Ｐ４８５ｆｓ，ＳＲＣＩＮ１：ｐ．
    Ｐ８６５ｆｓ，ＳＲＥＢＦ２：ｐ．Ｈ７６３ｆｓ，ＳＲＲＴ：ｐ．Ｇ１０２ｆｓ，ＳＴＡ
    Ｂ１：ｐ．Ｐ１１２０ｆｓ，ＳＴＲＡＤＡ：ｐ．Ｒ３３３ｆｓ，ＳＴＸ２：ｐ．Ｋ２５２
    ｆｓ，ＳＶ２Ａ：ｐ．Ｅ１３８ｆｓ，ＳＹＣＰ２：ｐ．Ｍ１７６ｆｓ，ＳＹＮＪ２：ｐ．
    Ｐ１１１１ｆｓ，ＴＡＳ２Ｒ１０：ｐ．Ｌ１９６ｆｓ，ＴＢＣ１Ｄ２２Ｂ：ｐ．Ａ１７５
    ｆｓ，ＴＥＡＤ２：ｐ．Ｐ２９８ｆｓ，ＴＦＥ３：ｐ．Ｇ４８２ｆｓ，ＴＧＭ６：ｐ．Ｔ
    ３５８ｆｓ，ＴＩＭＭ４４：ｐ．Ｋ８３ｆｓ，ＴＩＭＰ３：ｐ．Ａ１９９ｆｓ，ＴＬＲ４
    ：ｐ．Ｌ４９８Ｖ，ＴＭＥＭ１３２Ｄ：ｐ．Ｐ２０６ｆｓ，ＴＭＥＭ４１Ａ：ｐ．Ｆ１５
    ６ｆｓ，ＴＭＥＭ４１Ｂ：ｐ．Ｆ２３０ｆｓ，ＴＭＴＣ４：ｐ．Ｒ６１１Ｃ，ＴＮＫ２：
    ｐ．Ｐ６３２ｆｓ，ＴＯＰＢＰ１：ｐ．Ｉ１３８１ｆｓ，ＴＰ５３：ｐ．Ｅ２８６Ｋ，Ｔ
    Ｐ５３：ｐ．Ｐ１５２ｆｓ，ＴＲＩＰ１１：ｐ．Ｋ５４１ｆｓ，ＴＲＰＡ１：ｐ．Ｔ６７
    ３ｆｓ，ＴＲＰＭ８：ｐ．Ｈ７６５ｆｓ，ＴＴＦ１：ｐ．Ｋ３３６ｆｓ，ＴＴＩ１：ｐ．
    Ｒ７０７Ｈ，ＴＴＮ：ｐ．Ｅ１５１９２Ｄ，Ｕ２ＡＦ２：ｐ．Ｌ１７５ｆｓ，ＵＢＣ：ｐ
    ．Ｇ６８４ｆｓ，ＵＢＲ４：ｐ．Ｐ２８０２ｆｓ，ＵＰＦ２：ｐ．Ｅ１０３３Ｄ，ＵＰＫ
    ２：ｐ．Ｐ４９ｆｓ，ＵＳＰ１３：ｐ．Ｉ１１６ｆｓ，ＵＳＰ１５：ｐ．Ｋ７８２ｆｓ，
    ＶＡＳＨ１：ｐ．Ｇ３ｆｓ，ＶＥＺＦ１：ｐ．３５５＿３５６ｉｎｓＮ，ＶＰＳ１３Ａ：
    ｐ．Ｆ２８８３ｆｓ，ＷＡＰＡＬ：ｐ．Ｒ５２２ｆｓ，ＷＤＦＹ３：ｐ．Ｌ１８４２ｆｓ
    ，ＷＤＲ５９：ｐ．Ｎ１６０ｆｓ，ＷＤＲ５：ｐ．Ｎ２１４ｆｓ，ＷＤＲ６０：ｐ．Ｑ４
    １２ｆｓ，ＷＤＴＣ１：ｐ．Ｍ２８７ｆｓ，ＷＨＳＣ１Ｌ１：ｐ．Ｋ４１８ｆｓ，ＷＮＴ
    １：ｐ．Ｗ１６７ｆｓ，ＸＩＲＰ２：ｐ．Ｅ１００７Ｄ，ＹＢＸ２：ｐ．Ｐ２２６ｆｓ，
    ＹＩＦ１Ａ：ｐ．Ｒ１３１ｆｓ，ＺＢＢＸ：ｐ．Ｅ１５１ｄｅｌ，ＺＢＴＢ４０：ｐ．Ｌ
    ２６２ｆｓ，ＺＢＴＢ７Ｃ：ｐ．Ｇ３４２ｆｓ，ＺＢＴＢ７Ｃ：ｐ．Ｄ１５４ｆｓ，ＺＣ
    ３Ｈ１８：ｐ．Ｔ７０１ｆｓ，ＺＤＨＨＣ５：ｐ．Ｅ６５１ｄｅｌ，ＺＤＨＨＣ７：ｐ．
    Ｐ３１６ｆｓ，ＺＦＨＸ３：ｐ．Ｒ１８９３ｆｓ，ＺＦＨＸ３：ｐ．Ｅ７６３ｆｓ，ＺＦ
    ＨＸ４：ｐ．Ｌ４０８ｆｓ，ＺＨＸ３：ｐ．Ｎ２４９Ｋ，ＺＩＭ３：ｐ．Ｉ３８４ｆｓ，
    ＺＫＳＣＡＮ５：ｐ．Ｄ１３ｆｓ，ＺＭＹＭ４：ｐ．Ｋ３４５ｆｓ，ＺＮＦ２３６：ｐ．
    Ｔ１４１０Ｍ，ＺＮＦ２３：ｐ．Ｆ１２２ｆｓ，ＺＮＦ３３４：ｐ．Ｋ４２６ｆｓ，ＺＮ
    Ｆ３５８：ｐ．Ｔ１３０ｆｓ，ＺＮＦ７０１：ｐ．Ｌ２９６ｆｓ，ＺＮＦ７１１：ｐ．Ｌ
    ７３７ｆｓ，及びＺＮＦ８３１：ｐ．Ａ４９ｆｓからなる群から選択される突然変異の任
    意の組み合わせを含む、
    請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  64. 前記集団中の対象の少なくとも４８．７９％は前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変
    異を有する、請求項６３に記載の医薬組成物。
  65. （ａ）前記対象の集団はＴＧＣＴに罹患しており、
    （ｂ）前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＦＡＭ１８Ｂ２：ｐ．Ｃ５１Ｙ，
    ＢＴＮ２Ａ３Ｐ：ｐ．Ｐ３Ｓ，ＭＵＣ２：ｐ．Ｇ１７１５Ｓ，ＮＢＰＦ１０：ｐ．Ｌ４４
    Ｖ，ＳＰ８：ｐ．Ｇ１５６Ｓ，ＤＣＰ１Ｂ：ｐ．Ｑ２５２Ｈ，ＤＥＫ：ｐ．Ｅ４１Ｄ，Ｅ
    ＲＣ１：ｐ．Ｋ６９２Ｒ，ＦＡＭ１０４Ｂ：ｐ．Ｄ７５Ｈ，ＦＲＧ１Ｂ：ｐ．Ｍ４９Ｖ，
    ＫＲＴＡＰ１０−１０：ｐ．Ｖ２３４Ｍ，ＬＲＲＣＣ１：ｐ．Ａ６Ｖ，ＮＲＡＳ：ｐ．Ｑ
    ６１Ｒ，ＰＮＰＬＡ４：ｐ．Ｌ２２３Ｐ，ＡＮＫＬＥ１：ｐ．Ｃ６４４ｆｓ，ＡＮＫＬＥ
    １：ｐ．Ｃ６４４ｆｓ，ＫＩＴ：ｐ．Ｄ８１６Ｈ，ＫＩＴ：ｐ．Ｄ８１６Ｙ，ＭＵＣ２：
    ｐ．Ｔ１５９７Ｉ，ＰＳＭＤ１１：ｐ．Ａ５Ｖ，ＲＨＰＮ２：ｐ．Ｖ７３Ｍ，ＲＵＮＸ２
    ：ｐ．Ｑ７１Ｅ，ＳＰ４：ｐ．Ｅ７Ｋ，ＴＵＢＡ１Ｃ：ｐ．Ｌ１４６Ｆ，ＺＮＦ８１４：
    ｐ．Ｙ３２４Ｈ，ＡＤＡＭＴＳ１７：ｐ．Ｎ５７２Ｔ，ＡＴＲＸ：ｐ．Ｋ１９３６Ｒ，Ｂ
    ＣＬ１１Ｂ：ｐ．Ｅ５３５Ｄ，ＢＭＰ２Ｋ：ｐ．Ｑ４６０Ｈ，ＢＭＰ２Ｋ：ｐ．Ｈ４８７
    Ｑ，Ｃ１２ｏｒｆ３２：ｐ．Ｄ６０Ｖ，Ｃ２２ｏｒｆ４３：ｐ．Ｋ１９Ｅ，ＣＤＣ２７：
    ｐ．Ｎ５７１Ｉ，ＣＤＣ２７：ｐ．Ｐ２４２Ｓ，ＤＤＸ１１：ｐ．Ｋ２０８ｆｓ，ＥＢＰ
    Ｌ：ｐ．Ｌ１８９Ｖ，ＥＺＨ２：ｐ．Ｋ５１０Ｒ，ＦＡＭ８６Ａ：ｐ．Ａ１４１Ｔ，ＧＡ
    Ｓ２Ｌ２：ｐ．Ｄ１８９Ａ，ＧＲＩＤ２ＩＰ：ｐ．ＬＳ７５４ｄｅｌ，ＨＧＣ６．３：ｐ
    ．Ｅ１７１Ｇ，ＫＩＴ：ｐ．Ｄ８１６Ｖ，ＫＩＴ：ｐ．Ｎ８２２Ｙ，ＫＩＴ：ｐ．Ｎ８２
    ２Ｋ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｑ６１Ｒ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｖ，ＫＲＴＡＰ１−１：ｐ．Ｉ１
    １６Ｖ，ＬＲＲＣ３７ＢＰ１：ｐ．Ｙ１６６Ｄ，ＭＥＦ２Ａ：ｐ．Ｒ１２７Ｑ，ＭＦＦ：
    ｐ．Ｓ７Ｆ，ＭＳＴ１：ｐ．Ｒ３４７Ｗ，ＭＵＣ４：ｐ．Ｓ３０４８Ｌ，ＭＵＣ６：ｐ．
    Ｈ２０００Ｑ，ＭＵＣ６：ｐ．Ｐ１９７７Ｈ，ＮＡＴ１０：ｐ．Ｉ３９３Ｔ，ＯＰＬＡＨ
    ：ｐ．Ａ９００Ｄ，ＰＩＥＺＯ１：ｐ．Ｑ７４９Ｅ，ＰＲＡＭＥＦ４：ｐ．Ｆ３００Ｖ，
    ＲＢＭ１０：ｐ．Ｅ１８４Ｄ，ＳＥＲＩＮＣ２：ｐ．Ｔ１２１Ｐ，ＳＰＩＮ２Ａ：ｐ．Ｍ
    １５０Ｖ，ＳＲＲＭ２：ｐ．Ａ２２５７Ｓ，ＳＳＢＰ３：ｐ．Ｋ６Ｒ，ＺＮＦ６８０：ｐ
    ．Ｒ５０１Ｗ，ＡＢＣＣ８：ｐ．Ｙ５１２Ｃ，ＡＢＣＣ９：ｐ．Ｌ４６６Ｐ，ＡＢＣＤ１
    ：ｐ．Ｈ１６９Ｑ，ＡＢＬ２：ｐ．Ｐ１９Ｔ，ＡＣＶＲ２Ｂ：ｐ．Ｒ４８Ｃ，ＡＨＤＣ１
    ：ｐ．Ｐ３３ｆｓ，ＡＨＮＡＫ２：ｐ．Ｌ１６４０Ｍ，ＡＬＰＰＬ２：ｐ．Ｗ３１Ｓ，Ａ
    ＭＭＥＣＲ１：ｐ．Ｇ７７Ｃ，ＡＮＫ３：ｐ．Ｄ１３２２Ｅ，ＡＮＫＨＤ１−ＥＩＦ４Ｅ
    ＢＰ３：ｐ．Ｇ６０Ｓ，ＡＮＫＲＤ１１：ｐ．Ｙ２０１５Ｓ，ＡＮＫＲＤ１１：ｐ．Ｋ３
    ６９Ｒ，ＡＮＫＲＤ５０：ｐ．Ｖ６３７Ｍ，ＡＰＢＢ３：ｐ．Ｌ４５０Ｐ，ＡＲＨＧＡＰ
    ２４：ｐ．Ｔ３５Ａ，ＡＲＩＤ４Ｂ：ｐ．Ｇ１０７６Ａ，ＡＲＭＣ３：ｐ．Ａ５１４Ｔ，
    ＡＲＲＢ２：ｐ．Ｔ９９Ｐ，ＡＴＡＤ５：ｐ．Ｉ３０５Ｖ，ＡＴＸＮ３：ｐ．３０５＿３
    ０６ｉｎｓＱＱＱＱＱＱＱ，ＡＶＰＲ１Ｂ：ｐ．Ｇ３９Ｒ，ＡＸＤＮＤ１：ｐ．Ｅ９９４
    Ｑ，ＢＡＩ２：ｐ．Ａ２３１Ｇ，ＢＥＳＴ３：ｐ．Ｐ３８３Ｌ，ＢＩＲＣ６：ｐ．Ｖ４１
    ４Ｌ，ＢＩＲＣ８：ｐ．Ａ２２５Ｍ，ＢＲＷＤ１：ｐ．Ｋ１３１９Ｒ，ＢＴＮ２Ａ２：ｐ
    ．Ｌ１５Ｆ，Ｃ１２ｏｒｆ５１：ｐ．Ａ２６４４Ｔ，Ｃ１２ｏｒｆ６５：ｐ．Ｋ１４３Ｔ
    ，Ｃ１６ｏｒｆ６２：ｐ．Ｌ２４４Ｉ，Ｃ１ＱＢＰ：ｐ．Ｔ２２５Ｉ，Ｃ１ｏｒｆ１６７
    ：ｐ．Ｓ１２３Ｇ，Ｃ５ｏｒｆ２５：ｐ．Ｙ４Ｆ，ＣＡＣＮＡ１Ｅ：ｐ．Ｇ２０８０Ｓ，
    ＣＡＰＮＳ１：ｐ．ＬＶ３０３ｄｅｌ，ＣＣＤＣ１５９：ｐ．Ａ３３２Ｓ，ＣＤＫＡＬ１
    ：ｐ．Ｐ４０９Ｌ，ＣＤＹＬ：ｐ．Ｖ４８Ａ，ＣＤＹＬ：ｐ．Ａ６０Ｇ，ＣＥＬＳＲ２：
    ｐ．Ｌ１７Ｐ，ＣＨＤ４：ｐ．Ｅ１３８Ｄ，ＣＫＡＰ５：ｐ．Ｇ５７６Ａ，ＣＬＣＣ１：
    ｐ．Ｋ５２Ｒ，ＣＭＴＭ８：ｐ．Ｓ２６Ｔ，ＣＮＫＳＲ２：ｐ．Ｐ２４９Ｌ，ＣＮＴＮ５
    ：ｐ．Ｉ５０１Ｔ，ＣＯＧ５：ｐ．Ｈ６１７Ｒ，ＣＯＬ１５Ａ１：ｐ．Ｋ７０８Ｒ，ＣＯ
    Ｌ６Ａ３：ｐ．Ａ２３７８Ｄ，ＣＲＹＧＢ：ｐ．Ｒ１４３Ｇ，ＣＳＧＡＬＮＡＣＴ２：ｐ
    ．Ｌ３６２Ｆ，ＣＵＬ４Ａ：ｐ．Ｉ４３８Ｆ，ＣＸＸＣ１：ｐ．Ｑ１５６Ｈ，ＣＹＰ１９
    Ａ１：ｐ．Ｆ４０６Ｌ，ＤＣＬＲＥ１Ｂ：ｐ．Ｆ２８Ｉ，ＤＤＸ１１：ｐ．Ａ３７６Ｔ，
    ＤＤＸ１１：ｐ．Ｅ６８０Ｄ，ＤＥＰＤＣ５：ｐ．Ｒ１５２５Ｑ，ＤＬＣ１：ｐ．Ｓ７４
    １Ｔ，ＤＮＭＴ１：ｐ．Ｒ９９５Ｑ，ＤＯＣＫ１１：ｐ．Ｑ１６９Ｅ，ＤＳＰＰ：ｐ．Ｄ
    １０４７Ｎ，Ｅ２Ｆ７：ｐ．Ｉ９１Ｓ，ＥＢＦ１：ｐ．Ｄ３５３Ｇ，ＥＣＩ２：ｐ．Ｋ５
    ５Ｒ，ＥＥＦ１Ａ２：ｐ．Ｙ４１８Ｓ，ＥＩＦ３Ｊ：ｐ．Ａ８Ｇ，ＥＭＬ６：ｐ．Ｋ８０
    ５Ｒ，ＥＰＡＳ１：ｐ．Ｓ４７４Ｔ，ＥＰＲＳ：ｐ．Ｌ１３３５Ｉ，ＥＲＩＣＨ１：ｐ．
    Ｅ３２７Ｋ，ＦＡＭ１０１Ｂ：ｐ．Ｌ５Ｐ，ＦＡＭ１０４Ａ：ｐ．Ｍ１Ｒ，ＦＡＭ１１０
    Ｄ：ｐ．Ｒ７１Ｈ，ＦＡＭ１５５Ａ：ｐ．Ｑ９５Ｒ，ＦＡＭ１８６Ａ：ｐ．Ｇ１４９２Ｅ
    ，ＦＡＭ１９４Ｂ：ｐ．Ｙ１３９Ｈ，ＦＡＭ２１Ｂ：ｐ．Ｐ１２３１Ｓ，ＦＡＭ３２Ａ：
    ｐ．Ｋ９Ｒ，ＦＡＭ４６Ｂ：ｐ．Ｈ４１６Ｒ，ＦＡＭ４８Ｂ１：ｐ．Ｉ４９９Ｖ，ＦＡＭ
    ４８Ｂ１：ｐ．Ａ５１６Ｐ，ＦＡＭ５Ｃ：ｐ．Ｓ４２５Ｗ，ＦＡＭ８６Ｃ２Ｐ：ｐ．Ｃ１
    ２０Ｙ，ＦＢＸＬ１４：ｐ．Ｖ４８Ｇ，ＦＲＭＰＤ３：ｐ．Ｑ８３２ｄｅｌ，ＦＲＳ２：
    ｐ．Ｌ４７Ｓ，ＧＤＦ５：ｐ．Ｅ１０５ｆｓ，ＧＰＮＭＢ：ｐ．Ｃ３ｆｓ，ＧＰＴ２：ｐ
    ．Ｒ１０Ｐ，Ｈ２ＡＦＶ：ｐ．Ｑ１２５Ｒ，ＨＤＬＢＰ：ｐ．Ｒ５０３Ｃ，ＨＥＲＣ２：
    ｐ．Ｒ２１２９Ｃ，ＨＩＳＴ１Ｈ２ＢＪ：ｐ．Ｋ１３Ｒ，ＨＬＸ：ｐ．Ｎ２３１Ｋ，ＨＭ
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    ＡＬ４：ｐ．Ｄ２２２Ｎ，ＩＮＯ８０Ｅ：ｐ．Ｐ２０６ｆｓ，ＩＮＴＳ４：ｐ．Ｓ４６０
    Ａ，ＩＱＣＦ６：ｐ．Ｒ３Ｈ，ＩＴＰＲ１：ｐ．Ｍ１５６９Ｉ，ＩＴＰＲ３：ｐ．Ｒ１６
    ９８Ｇ，ＫＡＮＳＬ３：ｐ．Ｇ３７６Ｅ，ＫＣＮＡ４：ｐ．Ｅ６２７ｄｅｌ，ＫＤＭ５Ａ
    ：ｐ．Ｐ４２３Ｓ，ＫＤＭ６Ａ：ｐ．Ｙ３６２ｆｓ，ＫＩＡＡ００２０：ｐ．Ｋ６３Ｒ，
    ＫＩＤＩＮＳ２２０：ｐ．Ｎ８５１Ｓ，ＫＩＴ：ｐ．Ｗ５５７Ｇ，ＫＬＨＤＣ２：ｐ．Ｗ
    ３２１Ｓ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ａ１４６Ｔ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｑ６１Ｈ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｑ６１
    Ｌ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ａ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｒ，ＫＲＢＡ１：ｐ．Ｒ８３９Ｇ，
    ＫＲＴＡＰ４−８：ｐ．Ｔ６３Ｓ，Ｌ２ＨＧＤＨ：ｐ．Ｐ４４１ｄｅｌ，ＬＡＭＣ３：ｐ
    ．Ｐ１７４Ｑ，ＬＨＣＧＲ：ｐ．Ｌ１６Ｑ，ＬＯＣ４０１２９６：ｐ．Ｌ１４４Ｍ，ＬＰ
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    ＴＢＰ３：ｐ．Ｌ３５ｄｅｌ，ＬＵＣ７Ｌ３：ｐ．Ｓ１４８Ｔ，ＬＹＰＤ４：ｐ．Ｔ６４
    Ｋ，ＭＡＭＬＤ１：ｐ．Ｑ５７２Ｌ，ＭＡＰ４Ｋ２：ｐ．Ｒ３４１Ｇ，ＭＡＰＫ７：ｐ．
    Ａ５０１Ｄ，ＭＡＴ２Ａ：ｐ．Ｅ１６６Ｇ，ＭＥＤ１２Ｌ：ｐ．Ｃ１２９２Ｙ，ＭＥＳＰ
    ２：ｐ．Ｑ１８２Ｅ，ＭＥＸ３Ｃ：ｐ．Ｒ５３４Ｓ，ＭＩＥＲ２：ｐ．Ｌ１３１Ｆ，ＭＬ
    Ｌ５：ｐ．Ｙ６６Ｃ，ＭＬＬＴ３：ｐ．１７７＿１７８ＳＳ＞Ｓ，ＭＭＳ１９：ｐ．Ｄ１
    ００５Ｎ，ＭＲＰＳ２５：ｐ．Ｅ１１９ｄｅｌ，ＭＳＨ６：ｐ．Ｄ５７６Ａ，ＭＴＩＦ３
    ：ｐ．Ｇ６５Ｅ，ＭＵＣ１７：ｐ．Ｍ１８０７Ｔ，ＭＵＣ１７：ｐ．Ｔ２２７９Ｎ，ＭＵ
    Ｃ１７：ｐ．Ｇ２４７４Ｓ，ＭＵＣ２：ｐ．ＴＴＰＳＰＰ１４７５ｄｅｌ，ＭＵＣ２：ｐ
    ．Ｔ１５６８Ｍ，ＭＵＣ２：ｐ．Ｔ１５８０Ｎ，ＭＵＣ２：ｐ．Ｔ１７０４Ｉ，ＭＵＣ２
    ：ｐ．Ｔ１７０６Ｍ，ＭＵＣ４：ｐ．Ｈ１１１７Ｄ，ＭＵＣ５Ｂ：ｐ．Ｒ１０９７Ｈ，Ｍ
    ＹＥＦ２：ｐ．Ｋ３２３Ｅ，ＭＹＥＯＶ：ｐ．Ｌ３０２Ｈ，ＭＹＨ８：ｐ．Ａ７８５Ｖ，
    ＭＹＯ１Ａ：ｐ．Ｎ５８４Ｋ，ＮＡＰ１Ｌ３：ｐ．Ｐ３５３Ｒ，ＮＡＶ１：ｐ．Ｉ１４３
    ３Ｍ，ＮＣＡＭ１：ｐ．Ｅ１３１Ｇ，ＮＥＢ：ｐ．Ｄ３１０７Ｎ，ＮＥＦＨ：ｐ．Ｖ６７
    ０Ｅ，ＮＥＬＬ２：ｐ．Ｇ１７０Ｄ，ＮＨＳ：ｐ．Ｄ１５６１Ｎ，ＮＫＤ２：ｐ．Ｈ４４
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    ＣＭＴＤ１：ｐ．Ｖ２８１Ａ，ＰＣＰ４Ｌ１：ｐ．Ｋ６４Ｒ，ＰＤＥ３Ａ：ｐ．Ａ９８Ｅ
    ，ＰＤＩＡ６：ｐ．Ｎ５６Ｋ，ＰＤＳ５Ａ：ｐ．Ｌ１３０９Ｆ，ＰＨＬＤＡ２：ｐ．Ｒ２
    ８Ｓ，ＰＩＧＲ：ｐ．Ｖ１８３Ｇ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ５４５Ｋ，ＰＩＫ３ＣＤ：ｐ．
    Ｃ３８１Ｒ，ＰＫＤ１：ｐ．Ｔ９３８Ｍ，ＰＬＥＫＨＭ１：ｐ．Ａ８９５Ｖ，ＰＬＥＫＨ
    Ｎ１：ｐ．Ａ６００Ｄ，ＰＬＸＮＤ１：ｐ．Ｒ３６７Ｌ，ＰＭＳ２：ｐ．Ｋ６５１Ｒ，Ｐ
    ＮＭＡ３：ｐ．Ｅ２００Ｇ，ＰＯＴＥＦ：ｐ．Ｓ１１２Ｇ，ＰＲＡＭＥＦ８：ｐ．Ｉ４４
    ８Ｖ，ＰＲＤＭ２：ｐ．Ｅ２７８Ｄ，ＰＲＯＤＨ：ｐ．Ｌ５２７Ｖ，ＰＲＰＦ３１：ｐ．
    Ｒ２８９Ｗ，ＰＳＭＥ４：ｐ．Ｎ４９５Ｄ，ＰＴＧＲ１：ｐ．Ｅ４０Ａ，ＰＴＰＲＢ：ｐ
    ．Ｑ７２６Ｈ，ＲＡＢＧＥＦ１：ｐ．Ｎ２０７Ｄ，ＲＡＣ１：ｐ．Ｐ３４Ｒ，ＲＡＮＢＰ
    １７：ｐ．Ｍ９００Ｉ，ＲＥＶ３Ｌ：ｐ．Ａ３０Ｓ，ＲＦＣ３：ｐ．Ｉ８２Ｎ，ＲＦＣ３
    ：ｐ．Ｋ２９６Ｎ，ＲＩＭＢＰ３：ｐ．Ｑ１１５４Ｒ，ＲＰＬ１９：ｐ．Ｒ１５１Ｃ，Ｒ
    ＰＬ５：ｐ．Ｒ５８ｆｓ，ＲＰＴＮ：ｐ．Ｍ５３８Ｉ，ＲＲＡＤ：ｐ．Ａ２７８Ｅ，ＲＹ
    Ｒ１：ｐ．Ｄ６６８Ｙ，ＲＹＲ２：ｐ．Ｌ２０２３Ｆ，ＳＡＦＢ：ｐ．Ｇ７９９Ｖ，ＳＣ
    ＲＩＢ：ｐ．Ｇ３３２Ｖ，ＳＤＫ１：ｐ．Ｙ２１４６Ｃ，ＳＥＣ１６Ａ：ｐ．Ｔ４４３Ｋ
    ，ＳＥＣ３１Ｂ：ｐ．Ｐ９０５Ｓ，ＳＥＬＯ：ｐ．Ｒ５６５Ｑ，ＳＥＬＰ：ｐ．Ａ２９７
    Ｔ，ＳＩ：ｐ．Ｉ１６８１Ｋ，ＳＬＣ２Ａ７：ｐ．Ｈ２６８Ｑ，ＳＬＣ３７Ａ１：ｐ．Ｖ
    ５２８Ｉ，ＳＬＣ３８Ａ１：ｐ．Ｇ１００Ｒ，ＳＭＡＲＣＡ２：ｐ．Ｄ１１５８Ａ，ＳＭ
    ＡＲＣＡ５：ｐ．Ｔ１５６ｆｓ，ＳＭＣ３：ｐ．Ｅ９７０Ｑ，ＳＭＧ１：ｐ．Ｐ２６９６
    Ｈ，ＳＮＲＮＰ２００：ｐ．Ａ２１２９Ｇ，ＳＰＩＮ２Ｂ：ｐ．Ｍ１５０Ｖ，ＳＴ６ＧＡ
    ＬＮＡＣ１：ｐ．Ｓ３５４Ｎ，ＳＴＡＭＢＰＬ１：ｐ．Ｙ１４３Ｈ，ＳＴＡＲＤ８：ｐ．
    Ｇ６６２Ａ，ＳＴＯＮ１−ＧＴＦ２Ａ１Ｌ：ｐ．Ｎ４５１Ｓ，ＳＹＭＰＫ：ｐ．Ａ３３６
    Ｇ，ＴＡＳ２Ｒ８：ｐ．Ｗ９８Ｃ，ＴＣＨＨ：ｐ．Ｗ１０１６Ｒ，ＴＥＴ１：ｐ．Ｔ１４
    ７２Ｓ，ＴＩＡＭ１：ｐ．Ｇ２４７Ｍ，ＴＮＳ１：ｐ．Ｐ１８３Ｓ，ＴＯＲ１ＡＩＰ２：
    ｐ．Ｇ１４６Ｒ，ＴＰＲＸ１：ｐ．Ｓ２１６Ｐ，ＴＰＲＸ１：ｐ．Ｓ２００Ｐ，ＴＲＭＴ
    ６１Ａ：ｐ．Ｓ２４４Ｉ，ＴＳＰＡＮ４：ｐ．Ｌ９２Ｖ，ＴＴＦ１：ｐ．Ｑ５３０Ｒ，Ｕ
    ＢＥ２Ｍ：ｐ．Ｇ１３１Ｄ，ＵＢＲ５：ｐ．Ｒ２５１７Ｓ，ＵＧＴ２Ｂ１１：ｐ．Ｒ４４
    ７Ｉ，ＵＭＯＤＬ１：ｐ．Ｍ５５９Ｉ，ＵＮＣ９３Ａ：ｐ．Ｖ４４５Ａ，ＵＳＰ４６：ｐ
    ．Ｑ１３７Ｒ，ＶＷＡ２：ｐ．Ｇ３１７Ｄ，ＶＷＡ７：ｐ．Ｖ７９２Ｇ，ＷＡＳＨ３Ｐ：
    ｐ．Ｌ１８７Ｖ，ＷＮＴ５Ｂ：ｐ．Ｋ３２７Ｅ，ＷＲＮ：ｐ．Ｅ５１０Ｄ，ＸＤＨ：ｐ．
    Ｐ４１０Ｓ，ＺＡＮ：ｐ．Ｓ７５５Ｐ，ＺＣ３Ｈ１１Ａ：ｐ．Ｉ７７７Ｔ，ＺＣ３Ｈ７Ａ
    ：ｐ．Ｃ５７５Ｓ，ＺＤＨＨＣ１１：ｐ．Ｈ２５０Ｑ，ＺＦＨＸ４：ｐ．Ｄ３２３９Ｎ，
    ＺＫＳＣＡＮ３：ｐ．Ｋ２００Ａ，ＺＭＹＭ４：ｐ．Ｔ３６７Ｉ，ＺＮＦ１７４：ｐ．Ｐ
    ３５３Ｔ，ＺＮＦ３２２：ｐ．Ｙ３５３Ｃ，ＺＮＦ５９２：ｐ．Ｋ３２４Ｑ，ＺＮＦ５９
    ２：ｐ．Ｐ５００Ｔ，ＺＮＦ７８２：ｐ．Ｃ１４５Ｆ，ＺＮＦ７９９：ｐ．Ｃ４５３Ｒ，
    ＺＮＦ８０４Ｂ：ｐ．Ｐ６４４Ｓ，及びＺＮＲＦ３：ｐ．Ｒ８８９Ｗからなる群から選択
    される突然変異の任意の組み合わせを含む、
    請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  66. 前記集団中の対象の少なくとも５１．６１％は前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変
    異を有する、請求項６５に記載の医薬組成物。
  67. （ａ）前記対象の集団はＴＨＣＡに罹患しており、
    （ｂ）前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＢＲＡＦ：ｐ．Ｖ６００Ｅ，ＮＲ
    ＡＳ：ｐ．Ｑ６１Ｒ，ＨＲＡＳ：ｐ．Ｑ６１Ｒ，ＮＲＡＳ：ｐ．Ｑ６１Ｋ，ＯＴＵＤ４：
    ｐ．Ｔ９０９Ｉ，ＨＲＡＳ：ｐ．Ｑ６１Ｋ，ＮＬＲＰ６：ｐ．Ｅ６１１Ｇ，ＡＫＴ１：ｐ
    ．Ｅ１７Ｋ，ＡＮＫＭＹ１：ｐ．Ｎ３０２Ｉ，ＡＴＰ６Ｖ１Ａ：ｐ．Ｌ２３７Ｐ，ＣＹＰ
    １９Ａ１：ｐ．Ｓ１１３Ｉ，ＤＣＵＮ１Ｄ４：ｐ．Ｌ２７５Ｐ，ＤＧＣＲ８：ｐ．Ｅ５１
    ８Ｋ，ＤＬＣ１：ｐ．Ｓ７４１Ｔ，ＤＮＡＨ１０：ｐ．Ｃ１８５３Ｆ，ＥＩＦ１ＡＸ：ｐ
    ．Ｇ９Ｄ，ＦＡＭ７５Ｄ５：ｐ．Ｌ２２２Ｐ，ＦＣＧＲＴ：ｐ．Ｐ４０Ａ，ＫＲＡＳ：ｐ
    ．Ｑ６１Ｋ，ＬＭＸ１Ｂ：ｐ．Ｑ２８５ｄｅｌ，ＭＡＳ１Ｌ：ｐ．Ｒ３２４Ｇ，ＭＥＤ１
    ５：ｐ．Ｓ３５Ｉ，ＭＥＧＦ６：ｐ．Ｙ３９３Ｃ，ＯＤＺ２：ｐ．Ａ１５２９Ｖ，ＯＲ５
    Ｌ１：ｐ．Ｒ１２２Ｈ，ＯＲ６Ｋ６：ｐ．Ｆ３１１Ｌ，ＯＴＸ１：ｐ．Ｄ３１５Ｎ，ＰＯ
    ＴＥＥ：ｐ．Ｓ７５Ｇ，ＳＣＮ５Ａ：ｐ．Ｄ１９７８Ｈ，ＴＯＰ２Ａ：ｐ．Ｋ１１９９Ｅ
    ，及びＴＳＧ１０１：ｐ．Ｋ２６５Ｒからなる群から選択される突然変異の任意の組み合
    わせを含む、
    請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  68. 前記集団中の対象の少なくとも６９．８８％は前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変
    異を有する、請求項６７に記載の医薬組成物。
  69. （ａ）前記対象の集団はＵＣＳに罹患しており、
    （ｂ）前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２４８Ｑ，ＺＮ
    Ｆ８１４：ｐ．Ｄ４０４Ｅ，ＢＴＮ２Ａ３Ｐ：ｐ．Ｐ３Ｓ，ＦＢＸＷ７：ｐ．Ｒ４６５Ｃ
    ，ＦＲＧ１Ｂ：ｐ．Ｇ６５Ｅ，ＭＵＣ４：ｐ．Ｈ４２０５Ｑ，ＮＢＰＦ１０：ｐ．Ｖ９９
    Ｆ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｅ５４５Ｋ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｈ１０４７Ｒ，ＰＰＰ２Ｒ１Ａ
    ：ｐ．Ｐ１７９Ｒ，ＤＤＸ１１Ｌ２：ｐ．＊１２８Ｑ，ＦＢＸＷ７：ｐ．Ｒ４７９Ｑ，Ｆ
    ＲＧ１Ｂ：ｐ．Ｋ１３Ｎ，ＦＲＧ１Ｂ：ｐ．Ｌ５２Ｓ，ＨＳＤ１７Ｂ７Ｐ２：ｐ．Ｎ１７
    ５Ｓ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｖ，ＬＯＣ２８３７８８：ｐ．Ｓ３７Ｇ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ
    ２７３Ｈ，ＴＰ５３：ｐ．Ｓ２４１Ｙ，ＡＤＡＭＴＳ１２：ｐ．Ｅ３５９Ｋ，ＢＣＬ２Ｌ
    １１：ｐ．Ｌ１８７ｆｓ，ＣＤＣ２７：ｐ．Ｌ４６０ｆｓ，ＣＨＥＫ２：ｐ．Ｋ３７３Ｅ
    ，ＥＳＰＮＰ：ｐ．Ｗ１２２ｆｓ，ＦＢＸＷ７：ｐ．Ｒ６８９Ｗ，ＦＢＸＷ７：ｐ．Ｒ５
    ０５Ｇ，ＦＢＸＷ７：ｐ．Ｒ４６５Ｈ，ＦＣＧＢＰ：ｐ．Ｖ４０１９Ｍ，ＦＲＧ１Ｂ：ｐ
    ．Ｉ１０Ｔ，ＦＲＧ１Ｂ：ｐ．Ｄ３２Ｖ，ＦＲＧ１Ｂ：ｐ．Ｒ３７Ｋ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ
    １２Ｄ，ＬＯＣ１００２３３１５６：ｐ．Ｒ２１Ｃ，ＬＯＣ２８３７８８：ｐ．Ｉ４６Ｍ
    ，ＬＲＰ１Ｂ：ｐ．Ｌ１３９２Ｆ，ＭＡＭＬＤ１：ｐ．Ｑ５７２Ｌ，ＭＳＴ１Ｐ９：ｐ．
    Ｌ３１９Ｐ，ＭＵＣ４：ｐ．Ａ２３９０Ｔ，ＭＵＣ４：ｐ．Ｇ２１７２Ｓ，ＮＢＰＦ１０
    ：ｐ．Ｅ３４５５Ｋ，ＰＩＫ３ＣＡ：ｐ．Ｇ１０６Ｖ，ＰＯＤＸＬ：ｐ．２８＿３０ＰＳ
    Ｐ＞Ｐ，ＰＯＴＥＣ：ｐ．Ｒ４７７Ｑ，ＰＰＰ２Ｒ１Ａ：ｐ．Ｒ１８３Ｗ，ＰＰＰ２Ｒ１
    Ａ：ｐ．Ｓ２１９Ｌ，ＰＴＰＮ１８：ｐ．ＴＧ３７８ｄｅｌ，ＲＧＰＤ３：ｐ．Ｎ７５６
    Ｄ，ＲＰＬ１３ＡＰ２０：ｐ．Ｇ１０７Ｒ，ＳＡＭＤ４Ｂ：ｐ．Ｒ４７７Ｗ，ＳＭＡＰ１
    ：ｐ．Ｅ１６９ｆｓ，ＴＰ５３：ｐ．Ｈ１９３Ｒ，ＴＰ５３：ｐ．Ｈ１７９Ｒ，ＴＰ５３
    ：ｐ．Ｒ１７５Ｈ，ＴＵＢＢＰ５：ｐ．Ｒ１１９Ｈ，及びＵ２ＡＦ１：ｐ．Ｓ３４Ｆから
    なる群から選択される突然変異の任意の組み合わせを含む、
    請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  70. 前記集団中の対象の少なくとも１６．０７％は前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変
    異を有する、請求項６９に記載の医薬組成物。
  71. （ａ）前記対象の集団はＰＡＡＤに罹患しており、
    （ｂ）前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異は、ＲＢＭ１４：ｐ．ＡＡＡＡＡＡＡ
    ２８６ｄｅｌ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｄ，ＪＭＹ：ｐ．ＰＰＰＰＰＰＰＰＰＰＰＰ８１１
    ｄｅｌ，ＲＩＯＫ１：ｐ．Ｄ６９ｄｅｌ，ＬＣＥ２Ａ：ｐ．ＳＳＧＧＣＣＧＳＳＳＧＧＣ
    Ｃ４７ｄｅｌ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｖ，Ｃ１ＱＢ：ｐ．ＧＰＫＧＰＭＧＰＫＧＧＰＧＡ
    ＰＧＡＰ９０ｄｅｌ，ＺＦＨＸ３：ｐ．Ｖ７７７ｄｅｌ，ＤＢＲ１：ｐ．５４１＿５４２
    ＤＤ＞Ｄ，ＡＥＢＰ１：ｐ．Ｋ１１３３ｄｅｌ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｇ１２Ｒ，ＲＢＭ４７：
    ｐ．４９５＿５０２ＡＡＡＡＡＡＡＡ＞Ａ，，ＡＰ３Ｓ１：ｐ．Ｋ４１ｆｓ，ＭＬＬ２：
    ｐ．ＡＥＧＰＨＬＳＰＱＰＥＥＬＨＬＳＰＱ７９２ｄｅｌ，ＲＦＸ１：ｐ．３８６＿４０
    １ＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＳＧ＞Ｇ，ＡＸＤＮＤ１：ｐ．ＥＱ９９１ｄｅｌ，ＨＥ
    ＲＣ２Ｐ３：ｐ．Ａ８０３Ｖ，ＲＧＰＤ３：ｐ．Ｎ７５６Ｄ，ＦＮＤＣ１：ｐ．Ｄ１１８
    ０ｄｅｌ，ＡＮＡＰＣ１：ｐ．Ｔ５３７Ａ，ＩＲＳ４：ｐ．２１＿２２ＡＡ＞Ａ，ＧＩＧ
    ＹＦ２：ｐ．Ｑ１００５ｄｅｌ，ＮＣＯＡ３：ｐ．Ｑ１２５３ｆｓ，ＳＩＫ３：ｐ．９５
    ０＿９５１ＱＱ＞Ｑ，ＧＰＲ６：ｐ．ＡＡＡＡＡＴＡＡＧＧＰＤＴＧＥＷＧＰＰＡ３６ｄ
    ｅｌ，ＮＢＰＦ１２：ｐ．Ｄ１３２３ｆｓ，ＳＨＲＯＯＭ４：ｐ．１１５６＿１１５７Ｅ
    Ｅ＞Ｅ，ＺＭＩＺ２：ｐ．ＶＡＡＡＡＡＴＡＴＡＴＡＴＡＴ１５３ｄｅｌ，ＤＧＫＫ：ｐ
    ．ＰＡＰＰ４１ｄｅｌ，ＬＺＴＳ１：ｐ．ＲＴＱＤＬＥＧＡＬＲＴＫＧＬＥＬ４３２ｄｅ
    ｌ，ＣＡＳＱ２：ｐ．３９５＿３９６ＤＤ＞Ｄ，ＤＣＰ１Ｂ：ｐ．２５１＿２５２ｉｎｓ
    Ｈ，ＥＳＰＮＰ：ｐ．２９６＿３１７ＰＰＰＰＳＦＰＰＰＰＰＰＰＧＴＱＬＰＰＰＰＰ＞
    Ｐ，ＫＢＴＢＤ６：ｐ．Ｔ４０３Ｋ，ＮＢＰＦ１６：ｐ．Ｄ４４９ｆｓ，ＡＮＫＲＤ３６
    Ｃ：ｐ．Ｈ４３８Ｒ，ＥＳＰＮ：ｐ．ＰＰＰＰＰＰＳＦＰＰＰＰＰＰＰＧＴＱＬＰＰ４３
    ０ｄｅｌ，ＦＣＧＢＰ：ｐ．Ａ２４９３Ｖ，ＫＲＡＳ：ｐ．Ｑ６１Ｈ，ＮＣＯＡ３：ｐ．
    Ｑ１２７６ｄｅｌ，ＯＲ２Ｔ２：ｐ．Ｃ２０３ｆｓ，ＴＭＣＣ１：ｐ．Ｑ５６５Ｌ，ＢＣ
    ＫＤＨＡ：ｐ．Ｇ１２９ｆｓ，ＥＳＰＮＰ：ｐ．Ｈ６４ｆｓ，ＧＮＡＳ：ｐ．Ｒ８４４Ｈ
    ，ＮＢＰＦ１４：ｐ．Ｒ２５Ｃ，ＯＧＦＯＤ１：ｐ．Ｇ４７７ｆｓ，ＲＢＭ１２：ｐ．Ｐ
    ６９３Ｓ，ＳＬＣ３８Ａ１０：ｐ．１０７１＿１０７２ＩＩ＞Ｉ，ＳＯＲＢＳ２：ｐ．Ｐ
    ８６６Ｓ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ２４８Ｗ，ＴＰ５３：ｐ．Ｒ１７５Ｈ，及びＵＢＡＣ１：ｐ
    ．Ｅ２６９ｄｅｌからなる群から選択される突然変異の任意の組み合わせを含む、
    請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  72. 前記集団中の対象の少なくとも５０％は前記少なくとも１つの腫瘍特異的突然変異を有
    する、請求項７１に記載の医薬組成物。
  73. 前記組成物は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３
    、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０のネオ抗原ペプチドを含む、請求項１〜
    ７２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  74. 前記組成物は１５〜２０のネオ抗原ペプチドを含む、請求項７３に記載の医薬組成物。
  75. 各ネオ抗原ペプチドは約５〜約５０アミノ酸長である、請求項１〜７４のいずれか一項
    に記載の医薬組成物。
  76. 各腫瘍特異的ネオエピトープは５００ｎＭ未満のＫＤでＨＬＡ−Ａ、−Ｂ又は−Ｃに結
    合する、請求項１〜７５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  77. 免疫原性組成物又はワクチン組成物である請求項１〜７６のいずれか一項に記載の医薬
    組成物。
  78. 免疫調節薬又はアジュバントをさらに含む請求項７７に記載の医薬組成物。
  79. 前記免疫調節薬又はアジュバントは、ポリＩＣＬＣ、１０１８ ＩＳＳ、アルミニウム
    塩、Ａｍｐｌｉｖａｘ、ＡＳ１５、ＢＣＧ、ＣＰ−８７０，８９３、ＣｐＧ７９０９、Ｃ
    ｙａＡ、ｄＳＬＩＭ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＣ３０、ＩＣ３１、イミキモド、ＩｍｕＦａｃｔ
    ＩＭＰ３２１、ＩＳ Ｐａｔｃｈ、ＩＳＳ、ＩＳＣＯＭＡＴＲＩＸ、Ｊｕｖｌｍｍｕｎ
    ｅ、ＬｉｐｏＶａｃ、ＭＦ５９、モノホスホリルリピドＡ、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＭＳ
    １３１２、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＳＡ ２０６、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＳＡ ５０
    Ｖ、Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ ＩＳＡ−５１、ＯＫ−４３２、ＯＭ−１７４、ＯＭ−１９７−
    ＭＰ−ＥＣ、ＯＮＴＡＫ、ＰｅｐＴｅｌ（登録商標）、ベクター系、ＰＬＧＡマイクロパ
    ーティクル、レシキモド、ＳＲＬ１７２、ビロソーム及び他のウイルス様粒子、ＹＦ−１
    ７Ｄ、ＶＥＧＦトラップ、Ｒ８４８、βグルカン、Ｐａｍ３Ｃｙｓ、並びにＡｑｕｉｌａ
    社のＱＳ２１ ｓｔｉｍｕｌｏｎからなる群から選択される、請求項７８に記載の医薬組
    成物。
  80. それを必要としている対象の腫瘍を処置する又は予防する方法であって、請求項１〜７
    ９のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
  81. 前記医薬組成物を追加の癌治療との併用療法として投与する、請求項８０に記載の方法
    。
  82. 前記追加の治療はチェックポイント阻害剤である、請求項８１に記載の方法。
  83. 前記追加の治療は、手術、化学療法又は標的療法である、請求項８１に記載の方法。
  84. 予防的な癌処置の方法であって、
    （ａ）それを必要としている患者のために抗癌剤を選択することであり、前記薬物を、
    イブルチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、クリゾチニブ、トラスツズマ
    ブ、ベムラフェニブ、ＲＡＦ／ＭＥＫ阻害剤及び抗エストロゲン療法からなる群から選択
    する、選択すること、並びに
    （ｂ）請求項１〜７９のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記対象に予防的に投与す
    ることであり、前記少なくとも１つのネオ抗原ペプチドは、前記選択した抗癌剤と関連す
    る薬物耐性突然変異に由来する、投与すること
    を含む方法。
  85. それを必要としている対象の集団での腫瘍を処置する又は予防する方法であって、前記
    集団中の対象の少なくとも１％の発生率を有する腫瘍特異的突然変異を含む腫瘍特異的ネ
    オエピトープを認識する細胞外リガンド結合ドメインを含む薬剤を対象に投与することを
    含む方法。
  86. 前記薬剤は、抗体、抗体断片、抗体薬物コンジュゲート、アプタマー、ＣＡＲ又はＴ細
    胞受容体を含む、請求項８５に記載の方法。
  87. 前記抗体又は抗体断片はヒト化されている、完全にヒト化されている、又はキメラであ
    る、請求項８６に記載の方法。
  88. 前記抗体断片は、ナノボディ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、（Ｆａｂ’）２、Ｆｖ、ＳｃＦｖ、
    二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、Ｂｉｓ−ｓｃＦｖ、ミニボディ、Ｆ
    ａｂ２又はＦａｂ３断片を含む、請求項８６又は８７に記載の方法。
  89. 前記腫瘍特異的突然変異は、表９において任意の集団に関して列挙された突然変異を含
    む、請求項８５〜８８のいずれか一項に記載の方法。
  90. 前記腫瘍特異的突然変異は、細胞外ドメインを含む遺伝子内である、請求項８５〜８８
    のいずれか一項に記載の方法。
  91. 前記腫瘍特異的突然変異は、ＦＧＦＲ３ Ｓ２４９Ｃ、ＥＲＢＢ３ Ｖ１０４Ｍ、ＥＧ
    ＦＲ Ｌ８５８Ｒ、ＭＵＣ４ Ｈ４２０５Ｑ、ＰＤＧＦＲＡ Ｒ４８３ｆｓ、ＴＭＥＭ５
    ２ ２３＿２６ＬＬＰＬ＞Ｌ又はＰＯＤＸＬ ２８＿３０ＰＳＰ＞Ｐを含む、請求項９０
    に記載の方法。
  92. 前記腫瘍特異的突然変異は前記細胞外ドメイン内である、請求項９０に記載の方法。
  93. 前記腫瘍特異的突然変異はＦＧＦＲ３ Ｓ２４９Ｃ又はＥＲＢＢ３ Ｖ１０４Ｍを含む
    、請求項９２に記載の方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8450322B2 (en) 2008-09-22 2013-05-28 Array Biopharma Inc. Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds as Trk kinase inhibitors
AR074052A1 (es) 2008-10-22 2010-12-22 Array Biopharma Inc Compuestos pirazolo{1,5-a}pirimidina sustituida como inhibidores de trk cinasa
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
CR20170098A (es) 2010-05-20 2017-07-17 Array Biopharma Inc Compuestos macrociclicos como inhibidores de quinasa trk
WO2015077717A1 (en) 2013-11-25 2015-05-28 The Broad Institute Inc. Compositions and methods for diagnosing, evaluating and treating cancer by means of the dna methylation status
US11725237B2 (en) 2013-12-05 2023-08-15 The Broad Institute Inc. Polymorphic gene typing and somatic change detection using sequencing data
EP3082853A2 (en) 2013-12-20 2016-10-26 The Broad Institute, Inc. Combination therapy with neoantigen vaccine
JP6914834B2 (ja) 2014-11-16 2021-08-04 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド （Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド硫酸水素塩の結晶形
EP3234193B1 (en) 2014-12-19 2020-07-15 Massachusetts Institute of Technology Molecular biomarkers for cancer immunotherapy
US10993997B2 (en) 2014-12-19 2021-05-04 The Broad Institute, Inc. Methods for profiling the t cell repertoire
EP3297660A2 (en) 2015-05-20 2018-03-28 The Broad Institute Inc. Shared neoantigens
AU2016344058A1 (en) 2015-10-26 2018-05-17 Array Biopharma Inc. Point mutations in Trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
SG11201804957VA (en) 2015-12-16 2018-07-30 Gritstone Oncology Inc Neoantigen identification, manufacture, and use
WO2017124147A1 (en) * 2016-01-19 2017-07-27 The University Of Western Australia Novel biomolecule conjugates and uses therefor
US20170224796A1 (en) 2016-02-05 2017-08-10 Xeme Biopharma Inc. Therapeutic Cancer Vaccine Containing Tumor-Associated Neoantigens and Immunostimulants in a Delivery System
US11154597B2 (en) 2016-03-24 2021-10-26 Nantcell, Inc. Sequence arrangements and sequences for neoepitope presentation
CR20180519A (es) * 2016-03-31 2019-03-05 Neon Therapeutics Inc Neoantígenos y métodos de su uso
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
RU2751767C2 (ru) 2016-04-04 2021-07-16 Локсо Онколоджи, Инк. Жидкие составы (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида
WO2017177207A1 (en) * 2016-04-07 2017-10-12 Bostongene, Llc Construction and methods of use of a therapeutic cancer vaccine library comprising fusion-specific vaccines
WO2017190218A1 (en) * 2016-05-06 2017-11-09 University Health Network Liquid-biopsy signatures for prostate cancer
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
KR102566858B1 (ko) 2016-05-18 2023-08-11 어레이 바이오파마 인크. (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드의 제조 방법
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
WO2018094569A1 (zh) * 2016-11-22 2018-05-31 深圳华大基因研究院 多肽及其应用
WO2018098636A1 (zh) * 2016-11-29 2018-06-07 深圳华大基因研究院 多肽及其应用
AU2017367696A1 (en) * 2016-12-01 2019-06-20 Nant Holdings Ip, Llc Tumor antigenicity processing and presentation
CA3049961A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 The Broad Institute, Inc. Crispr effector system based diagnostics
CA3048224A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Bluefin Biomedicine, Inc. Anti-sez6l2 antibodies and antibody drug conjugates
US20190343951A1 (en) * 2017-01-13 2019-11-14 National Research Council Of Canada Method of optimizing peptide immuno-epitope by glycosylation, optimized peptide thereof and its use for conjugate vaccines
CA3049926A1 (en) 2017-01-17 2018-07-26 Heparegenix Gmbh Protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
US20200232040A1 (en) * 2017-01-18 2020-07-23 Vinod P. Balachandran Neoantigens and uses thereof for treating cancer
US11549149B2 (en) 2017-01-24 2023-01-10 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods for detecting a mutant variant of a polynucleotide
SG11201906969PA (en) 2017-02-01 2019-08-27 Modernatx Inc Immunomodulatory therapeutic mrna compositions encoding activating oncogene mutation peptides
EP3576764A4 (en) 2017-02-03 2020-12-16 The Medical College of Wisconsin, Inc. KRAS PEPTIDE VACCINE COMPOSITIONS AND METHOD OF USE
CN106868133A (zh) * 2017-02-24 2017-06-20 北京致成生物医学科技有限公司 一种监测肿瘤发生发展的产品及其应用
US11174515B2 (en) 2017-03-15 2021-11-16 The Broad Institute, Inc. CRISPR effector system based diagnostics
JP2020513815A (ja) 2017-03-15 2020-05-21 ザ・ブロード・インスティテュート・インコーポレイテッド クラスター化短鎖反復回文配列エフェクター系に基づくウイルス検出用診断法
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
CN108659114B (zh) * 2017-04-01 2022-10-21 中国科学院广州生物医药与健康研究院 识别pasd1抗原短肽的tcr
SG11201909882SA (en) * 2017-04-24 2019-11-28 Nantcell Inc Targeted neoepitope vectors and methods therefor
BR112019023477A2 (pt) 2017-05-08 2020-06-30 Gritstone Oncology, Inc. vetores de neoantígeno de alfavírus
WO2018209015A1 (en) * 2017-05-10 2018-11-15 University Of Connecticut Dendritic cells as a novel delivery system for immunotherapy
US11807662B2 (en) 2017-05-16 2023-11-07 The Johns Hopkins University MANAbodies and methods of using
WO2018234506A2 (en) 2017-06-21 2018-12-27 Transgene Sa PERSONALIZED VACCINE
WO2018234516A2 (en) * 2017-06-22 2018-12-27 Tcer Ab METHOD AND APPARATUS FOR EXPANSION OF T CELLULOCYTES
JP2020530274A (ja) 2017-06-30 2020-10-22 アカデミス・ジーケンハイス・ライデン・ハー・オー・デー・エヌ・エルユーエムセーＡｃａｄｅｍｉｓｃｈ Ｚｉｅｋｅｎｈｕｉｓ Ｌｅｉｄｅｎ Ｈ．Ｏ．Ｄ．Ｎ． Ｌｕｍｃ 造血器腫瘍の処置
NL2019156B1 (en) * 2017-06-30 2019-01-10 Academisch Ziekenhuis Leiden H O D N Leids Univ Medisch Centrum Treatment of haematological malignancies
CN107188955A (zh) * 2017-07-06 2017-09-22 江苏迈健生物科技发展股份有限公司 抗原肽t790m‑3及其在制备治疗非小细胞肺癌的药物中的应用
CN107325171A (zh) * 2017-07-06 2017-11-07 江苏迈健生物科技发展股份有限公司 抗原肽t790m‑7及其在制备治疗非小细胞肺癌的药物中的应用
BR112019028070A2 (pt) * 2017-07-07 2020-07-14 Immatics Biotechnologies Gmbh peptídeos e combinações de peptídeos para uso em imunoterapia contra câncer de pulmão, incluindo cpcnp, cppc e outros cânceres
MX2020000413A (es) * 2017-07-12 2020-09-28 Nouscom Ag Una vacuna universal basada en neoantigenos de tumor compartidos para prevencion y tratamiento de canceres inestables de microsatelite (msi).
US12049643B2 (en) 2017-07-14 2024-07-30 The Broad Institute, Inc. Methods and compositions for modulating cytotoxic lymphocyte activity
BR112020002816A2 (pt) * 2017-08-10 2020-08-04 Good T Cells, Inc. método de ativação de células t para tratamento do câncer
WO2019050994A1 (en) * 2017-09-05 2019-03-14 Gritstone Oncology, Inc. IDENTIFICATION OF NEOANTIGEN FOR LYMPHOCYTE THERAPY T
JP7320840B2 (ja) * 2017-09-11 2023-08-04 国立大学法人北海道大学 癌治療薬
CR20200170A (es) 2017-09-29 2020-11-23 Us Health Receptores de células t que reconocen p53 mutado
JP7227237B2 (ja) 2017-10-10 2023-02-21 グリットストーン バイオ インコーポレイテッド ホットスポットを利用した新生抗原の特定
CN111630602A (zh) 2017-11-22 2020-09-04 磨石肿瘤生物技术公司 减少新抗原的接合表位呈递
WO2019126186A1 (en) 2017-12-18 2019-06-27 Neon Therapeutics, Inc. Neoantigens and uses thereof
BR112020015093A2 (pt) 2018-01-29 2020-12-08 The Broad Institute, Inc. Diagnóstico baseado no sistema de efetor crispr
JP6857930B2 (ja) * 2018-02-15 2021-04-14 国立大学法人旭川医科大学 がん抗原ペプチド
US20210238690A1 (en) * 2018-04-26 2021-08-05 Intellexon Gmbh Hla-j and medical/diagnostic uses thereof
US20210115108A1 (en) * 2018-05-01 2021-04-22 The United States Of America,As Represented By The Secretary,Department Of Health And Human Services T cell receptors which recognize mutated egfr
EP4252759A3 (en) * 2018-05-11 2023-11-08 Memorial Sloan Kettering Cancer Center T cell receptors targeting pik3ca mutations and uses thereof
CN108588201B (zh) * 2018-05-11 2019-08-09 浙江省人民医院 一种结直肠癌西妥昔单抗耐药性痕量dna突变检测的方法及装置
CN112899350B (zh) * 2018-05-14 2023-01-24 北京艾克伦医疗科技有限公司 核酸检测方法和试剂盒
US20210361755A1 (en) * 2018-05-25 2021-11-25 The Wistar Institute Tumor-specific neoantigens and methods of using the same
CN108728529B (zh) * 2018-06-06 2020-08-04 青岛泱深生物医药有限公司 Znf770基因在制备诊治子痫前期的产品中的应用
CN110577953B (zh) * 2018-06-11 2024-02-20 深圳华大生命科学研究院 基因突变体及其应用
CN109142729B (zh) * 2018-06-14 2021-04-23 郑州大学第一附属医院 一种肺癌标志物抗-hmgb3自身抗体及其应用
WO2019243272A1 (en) * 2018-06-18 2019-12-26 College De France Ligand controling interaction between gags with their effector molecules and use thereof
EP3810180A4 (en) * 2018-06-19 2022-03-30 BioNTech US Inc. NEOANTIGENS AND THEIR USES
AU2019290127A1 (en) * 2018-06-19 2021-01-28 Biontech Us Inc. Neoantigens and uses thereof
GB201810358D0 (en) * 2018-06-25 2018-08-08 Univ College Cardiff Consultants Ltd Cancer-specific t-cell receptors
EP3827264A1 (en) 2018-07-26 2021-06-02 Frame Pharmaceuticals B.V. Arid1a, cdkn2a, kmt2b, kmt2d, tp53 and pten vaccines for cancer
WO2020022901A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Frame Pharmaceuticals B.V. Cancer vaccines for uterine cancer
WO2020022902A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Frame Pharmaceuticals B.V. Cancer vaccines for colorectal cancer
EP3827265A1 (en) 2018-07-26 2021-06-02 Frame Pharmaceuticals B.V. Cancer vaccines for kidney cancer
EP3827261A1 (en) 2018-07-26 2021-06-02 Frame Pharmaceuticals B.V. Method of preparing subject-specific immunogenic compositions based on a neo open-reading-frame peptide database
CA3106564A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Frame Pharmaceuticals B.V. Cancer vaccines for breast cancer
TW202019955A (zh) 2018-07-31 2020-06-01 德商英麥提克生物技術股份有限公司 B*07 限制肽和肽組合的抗癌免疫治療和相關方法
EP3844274A1 (en) * 2018-08-28 2021-07-07 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Neoantigen engineering using splice modulating compounds
CN113039612A (zh) * 2018-08-28 2021-06-25 赛科维有限两合公司 分级和/或选择肿瘤特异性新抗原的方法
US20210213121A1 (en) * 2018-09-05 2021-07-15 Vaximm Ag Neoantigen targeting dna vaccine for combination therapy
CN109022585A (zh) * 2018-09-10 2018-12-18 路君 Pbld基因在制备肾透明细胞癌诊断和预测预后药物中的应用
CN112912109A (zh) * 2018-09-20 2021-06-04 第一三共株式会社 通过施用抗her3抗体-药物缀合物治疗her3-突变的癌症
CN109207431B (zh) * 2018-10-12 2021-10-15 武汉大学 一种抑制人癌基因STAT3的α亚型表达的方法
CN109486935A (zh) * 2018-10-18 2019-03-19 中国医学科学院北京协和医院 作为骨质疏松症诊治靶标的aknad1基因
CN109321569B (zh) * 2018-10-29 2022-04-12 迈杰转化医学研究(苏州)有限公司 一种引物探针组合物及其应用
CN111116754A (zh) * 2018-10-30 2020-05-08 天津亨佳生物科技发展有限公司 一种针对egfr l858r基因突变的特异性tcr及其应用
US20220267373A1 (en) * 2018-10-31 2022-08-25 University Of Virginia Patent Foundation Self-assembling peptides and hydrogels
EP3873922A4 (en) * 2018-11-01 2022-08-03 The Broad Institute, Inc. IDENTIFICATION OF TUMORS RESPONSIVE TO PDE3 MODULATORS
CN109504771A (zh) * 2018-11-19 2019-03-22 北京大学深圳医院（北京大学深圳临床医学院） Adcy2作为乳腺癌的分子标记物的应用
CN109438570B (zh) * 2018-11-28 2021-07-20 生命谷（海南）生物科技股份有限公司 肿瘤相关基因fgfr3突变短肽及其应用
CN109371026A (zh) * 2018-12-11 2019-02-22 宁夏医科大学总医院 一种环状RNA hsa_circACACB_035及其特异性扩增引物和应用
US20220062394A1 (en) 2018-12-17 2022-03-03 The Broad Institute, Inc. Methods for identifying neoantigens
MA54543A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Inhibiteurs de kif18a
CN111363816B (zh) * 2018-12-26 2024-02-02 广州康立明生物科技股份有限公司 基于pax3和zic4基因的肺癌诊断试剂及试剂盒
CN109576362B (zh) * 2018-12-28 2020-09-04 青岛泱深生物医药有限公司 阿尔茨海默诊治用标志物fam170a
CN113573729A (zh) 2019-01-10 2021-10-29 詹森生物科技公司 前列腺新抗原及其用途
CN109504778B (zh) * 2019-01-11 2021-11-09 复旦大学附属中山医院 一种基于表观修饰的5hmC多分子标志物及结直肠癌早期诊断模型
US20220127319A1 (en) * 2019-01-15 2022-04-28 Cornell University Recombinant mucins, and compositions and methods for using the same
CN109887553B (zh) * 2019-01-29 2021-01-26 杭州纽安津生物科技有限公司 针对肿瘤靶向药物耐药位点的多肽疫苗及其设计方法
US20220125839A1 (en) * 2019-02-13 2022-04-28 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Combination of t-cell therapy and targeted therapy for treating therapy-resistant melanoma with mutations in the braf gene
JP2022521738A (ja) 2019-02-20 2022-04-12 ルビウス セラピューティクス， インコーポレイテッド 負荷可能な抗原提示ポリペプチドを含む操作された赤血球系細胞および使用方法
CN109735624A (zh) * 2019-03-14 2019-05-10 台州市立医院 基因标志物在甲状腺癌诊断中的应用
EP3941932A1 (en) * 2019-03-21 2022-01-26 Institute for Research in Biomedicine Peptide inhibitors targeting the cxcl12/hmgb1 interaction and uses thereof
IL266728B (en) * 2019-05-19 2020-11-30 Yeda Res & Dev Identification of recurrent mutant neopeptides
KR20220018504A (ko) * 2019-05-23 2022-02-15 크리스티아나 케어 헬스 서비시즈 인코포레이티드 암 치료를 위한 변이체 nrf2의 유전자 녹아웃
MX2021014525A (es) 2019-05-30 2022-03-17 Gritstone Bio Inc Adenovirus modificados.
DE102019114735A1 (de) * 2019-06-02 2020-12-03 PMCR GmbH HLA-Tumorantigenpeptiden der Klasse I und II zur Behandlung von Mamma-/Brustkarzinomen
US11306122B2 (en) * 2019-06-14 2022-04-19 The United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs Compositions and methods of inhibiting the binding of plasma IgG autoantibodies to serotonin 2A receptor
CN114245745A (zh) * 2019-06-20 2022-03-25 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 靶向pik3ca突变的t细胞受体及其用途
CN110358827A (zh) * 2019-07-09 2019-10-22 中国人民解放军第四军医大学 Vmp1基因在病理诊断胶质母细胞瘤中的应用及其试剂盒的制备
CN110358831B (zh) * 2019-07-11 2021-12-24 江苏医药职业学院 检测跨膜蛋白41a表达水平的试剂的应用和试剂盒
EP3997131A4 (en) * 2019-07-12 2023-08-02 The Regents of the University of California CHEMICALLY DRIVEN MONOCLONAL ANTIBODY TARGETING
PE20220646A1 (es) * 2019-07-16 2022-04-28 Univ Washington Anticuerpos anti-grp78 y metodo de uso de los mismos
US20220265792A1 (en) * 2019-07-30 2022-08-25 Breakbio Corp. Methods for treating solid tumors
AU2020329191A1 (en) 2019-08-12 2022-03-31 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Macrophage stimulating 1 receptor (MST1R) variants and uses thereof
CN112402612B (zh) * 2019-08-21 2023-05-26 苏州蓝马医疗技术有限公司 一种提高肿瘤新抗原疫苗免疫治疗疗效的方法
WO2021092331A1 (en) * 2019-11-06 2021-05-14 Ohio State Innovation Foundation Targeting circular pcmtd1 in leukemias with p53 mutations and/or bcr/abl fusions
AU2020384374A1 (en) * 2019-11-15 2022-06-09 Gritstone Bio, Inc. Antigen-binding proteins targeting shared neoantigens
AU2020415375A1 (en) 2019-12-23 2022-06-30 The Regents Of The University Of California Stabilization of MHC complexes
CN113117081A (zh) * 2019-12-30 2021-07-16 上海海洋大学 ZC3H12b基因或蛋白的用途及一种肝脏疾病动物模型的建立方法
WO2021138447A1 (en) * 2019-12-31 2021-07-08 Elixirgen Therapeutics, Inc. Temperature-based transient delivery of nucleic acids and proteins to cells and tissues
CN111116728B (zh) * 2020-01-13 2021-04-27 郑州大学 肿瘤特异性抗原ctl表位肽及其应用
US20230080534A1 (en) * 2020-01-21 2023-03-16 Shanghai Biotroy Biotechnique Co., Ltd. Semg2 antibody and use thereof
WO2021168355A1 (en) * 2020-02-20 2021-08-26 Gritstone Bio, Inc. Antigen-binding proteins targeting kklc-1 shared antigen
CN111303268B (zh) * 2020-03-10 2021-08-27 江苏兰恩生物治疗技术研究院有限公司 子宫肌瘤新抗原、其应用和子宫肌瘤疫苗
CN114315964B (zh) * 2020-03-18 2023-06-13 北京鼎成肽源生物技术有限公司 一种输卵管癌靶标抗原组合、输卵管癌靶标抗原刺激培养的ctl细胞及其应用
CN113817740B (zh) * 2020-06-19 2024-07-09 中国科学院化学研究所 一种核酸适配体识别并结合ptprf及其相关功能的应用研究
CN111718405B (zh) * 2020-06-30 2022-09-13 青岛海兰深生物科技有限公司 一种检测抗胰腺癌天然抗体的组合物、试剂盒和方法
EP4176076A4 (en) * 2020-07-02 2024-05-01 The Johns Hopkins University METHYLATED MARKERS FOR THE ACCURATE DETECTION OF PRIMARY CENTRAL NERVOUS SYSTEM AND SYSTEMIC DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA
KR20230046313A (ko) 2020-08-06 2023-04-05 그릿스톤 바이오, 인코포레이티드 다중에피토프 백신 카세트
CN116635052A (zh) 2020-10-13 2023-08-22 詹森生物科技公司 用于调节分化簇iv和/或viii的生物工程t细胞介导的免疫、材料和其他方法
EP4247401A1 (en) * 2020-11-20 2023-09-27 Think Therapeutics, Inc. Compositions and methods for optimized peptide vaccines
US11421015B2 (en) 2020-12-07 2022-08-23 Think Therapeutics, Inc. Method of compact peptide vaccines using residue optimization
US11058751B1 (en) 2020-11-20 2021-07-13 Think Therapeutics, Inc. Compositions for optimized RAS peptide vaccines
WO2022140759A2 (en) * 2020-12-23 2022-06-30 Janssen Biotech, Inc. Neoantigen peptide mimics
CN112666358A (zh) * 2021-01-14 2021-04-16 深圳裕康医学检验实验室 一种使用外周血检测抗原免疫原性的方法
CN113150140B (zh) * 2021-01-25 2022-11-04 山西农业大学 一种sox6二价纳米抗体及其应用
WO2022179568A1 (en) * 2021-02-25 2022-09-01 Westlake Therapeutics (Hangzhou) Co., Limited Neoantigenic peptide and its use for treating braf gene mutation related diseases
CN117062832A (zh) * 2021-03-16 2023-11-14 上海柏全生物科技有限公司 精液凝固蛋白的中和抗体及其表位和应用
CN114230656A (zh) * 2021-03-24 2022-03-25 深圳市新靶向生物科技有限公司 一种与食道癌驱动基因突变相关的抗原肽组合及其应用
CN114163510A (zh) * 2021-03-24 2022-03-11 深圳市新靶向生物科技有限公司 一种与肝癌驱动基因突变相关的抗原肽组合及其应用
CN113861283A (zh) * 2021-03-24 2021-12-31 深圳市新靶向生物科技有限公司 一种与肺癌驱动基因突变相关的抗原肽及其应用
US11464842B1 (en) 2021-04-28 2022-10-11 Think Therapeutics, Inc. Compositions and method for optimized peptide vaccines using residue optimization
IL282814A (en) * 2021-04-29 2022-11-01 Yeda Res & Dev T-cell receptors against recurrent ras-derived neoantigens
US20240287454A1 (en) 2021-04-30 2024-08-29 Tigen Pharma Sa Single vessel expansion of lymphocytes
CN113527464B (zh) * 2021-07-19 2024-10-18 新景智源生物科技(苏州)有限公司 识别mboat2的tcr
CA3230123A1 (en) 2021-08-26 2023-03-02 Derek A. Cogan Spiro indoline inhibitors of kif18a
CN113721030B (zh) * 2021-08-30 2024-02-13 河南中医药大学 用于桥本甲状腺炎不同证候特征性自身抗体检测的生物标志物及其应用
CN114085281A (zh) * 2021-10-15 2022-02-25 北京臻知医学科技有限责任公司 一种肿瘤抗原表位肽及其多聚体和应用
CN114085282A (zh) * 2021-10-15 2022-02-25 北京臻知医学科技有限责任公司 一种肿瘤新生抗原表位肽Pep6及其多聚体和应用
WO2023081655A1 (en) * 2021-11-02 2023-05-11 Fred Hutchinson Cancer Center T cell immunotherapy for hematologic malignancies having an sf3b1 mutation
KR20230068628A (ko) 2021-11-11 2023-05-18 의료법인 명지의료재단 Kras 특이적 활성화 t 세포 유도용 항원 조성물
KR20230068627A (ko) 2021-11-11 2023-05-18 의료법인 명지의료재단 Kras 특이적 활성화 t 세포 유도용 항원 조성물을 이용한 항원 특이적 t 세포 유도방법
CN114177274A (zh) * 2021-12-13 2022-03-15 中国医学科学院微循环研究所 Tdrd10蛋白及其编码基因在制备肿瘤治疗药物中的应用、及肿瘤治疗药物
EP4448583A1 (en) * 2021-12-16 2024-10-23 The Johns Hopkins University Manabodies targeting p53 tumor antigens and methods of using
KR20230101285A (ko) 2021-12-29 2023-07-06 의료법인 명지의료재단 K-ras 특이적 활성화 T 세포를 포함하는 유방암의 예방 및 치료용 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
KR20230101284A (ko) 2021-12-29 2023-07-06 의료법인 명지의료재단 K-ras 특이적 활성화 T 세포를 포함하는 대장암의 예방 및 치료용 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
KR20230101286A (ko) 2021-12-29 2023-07-06 의료법인 명지의료재단 K-ras 특이적 활성화 T 세포를 포함하는 폐 선암종의 예방 및 치료용 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
KR20230101283A (ko) 2021-12-29 2023-07-06 의료법인 명지의료재단 K-ras 특이적 활성화 T 세포를 포함하는 폐 유두상 선암종의 예방 및 치료용 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
KR20230101287A (ko) 2021-12-29 2023-07-06 의료법인 명지의료재단 K-ras 특이적 활성화 T 세포를 포함하는 흑색종의 예방 및 치료용 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
WO2023150788A2 (en) * 2022-02-07 2023-08-10 Ubiquitx Beta-catenin protein degradation
CN114524872A (zh) * 2022-03-09 2022-05-24 广州诺诚生物技术研发有限公司 一种用于乳腺癌检测的单克隆抗体及其试剂盒
CN115327125A (zh) * 2022-07-14 2022-11-11 宁波大学 一种蛋白质inf2在制备肝癌诊断标志物中的应用
CN117586344A (zh) * 2022-08-12 2024-02-23 上海交通大学医学院附属瑞金医院 靶向flt3-d835突变的抗原肽及其在肿瘤免疫治疗中的应用
WO2024077256A1 (en) 2022-10-07 2024-04-11 The General Hospital Corporation Methods and compositions for high-throughput discovery ofpeptide-mhc targeting binding proteins
CN115651984B (zh) * 2022-10-20 2023-04-14 山东大学 一种生物标志物在评价肿瘤紫杉类化疗耐药性的应用
WO2024097864A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Tigen Pharma Sa Expansion of lymphocytes
EP4368189A1 (en) * 2022-11-09 2024-05-15 Eberhard Karls Universität Tübingen, Medizinische Fakultät Peptides and combinations of peptides for use in immunotherapy against acute myeloid leukemia (aml) and other hematological neoplasms
CN116948004B (zh) * 2023-09-13 2023-11-21 成都朗谷生物科技股份有限公司 针对ctnnb1基因h36p突变的肿瘤新抗原多肽及其应用
CN117567591B (zh) * 2024-01-11 2024-04-26 中国人民解放军总医院 一种用于研究Tmem247蛋白的新型鼠源Tmem247抗体制备方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013530943A (ja) * 2010-05-14 2013-08-01 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 腫瘍特異的なネオ抗原を同定する組成物および方法

Family Cites Families (278)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3854480A (en) 1969-04-01 1974-12-17 Alza Corp Drug-delivery system
US3870790A (en) 1970-01-22 1975-03-11 Forest Laboratories Solid pharmaceutical formulations containing hydroxypropyl methyl cellulose
US4210644A (en) 1978-02-23 1980-07-01 The Johns Hopkins University Male contraception
US4226859A (en) 1979-06-07 1980-10-07 Velsicol Chemical Corporation Pyridyl esters of N-alkylidene-substituted phosphor- and phosphonamidic acids
US4675189A (en) 1980-11-18 1987-06-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Microencapsulation of water soluble active polypeptides
US4379454A (en) 1981-02-17 1983-04-12 Alza Corporation Dosage for coadministering drug and percutaneous absorption enhancer
ZA825384B (en) 1981-07-31 1983-05-25 Tillott J B Ltd Orally administrable pharmaceutical compositions
US4369172A (en) 1981-12-18 1983-01-18 Forest Laboratories Inc. Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose
US5110587A (en) 1981-12-24 1992-05-05 Health Research, Incorporated Immunogenic composition comprising synthetically modified vaccinia virus
US4603112A (en) 1981-12-24 1986-07-29 Health Research, Incorporated Modified vaccinia virus
US5833975A (en) 1989-03-08 1998-11-10 Virogenetics Corporation Canarypox virus expressing cytokine and/or tumor-associated antigen DNA sequence
US4722848A (en) 1982-12-08 1988-02-02 Health Research, Incorporated Method for immunizing animals with synthetically modified vaccinia virus
US7767449B1 (en) 1981-12-24 2010-08-03 Health Research Incorporated Methods using modified vaccinia virus
US5364773A (en) 1991-03-07 1994-11-15 Virogenetics Corporation Genetically engineered vaccine strain
US4769330A (en) 1981-12-24 1988-09-06 Health Research, Incorporated Modified vaccinia virus and methods for making and using the same
US5174993A (en) 1981-12-24 1992-12-29 Health Research Inc. Recombinant avipox virus and immunological use thereof
US4588585A (en) 1982-10-19 1986-05-13 Cetus Corporation Human recombinant cysteine depleted interferon-β muteins
US7045313B1 (en) 1982-11-30 2006-05-16 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Recombinant vaccinia virus containing a chimeric gene having foreign DNA flanked by vaccinia regulatory DNA
US4452775A (en) 1982-12-03 1984-06-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Cholesterol matrix delivery system for sustained release of macromolecules
GB8311018D0 (en) 1983-04-22 1983-05-25 Amersham Int Plc Detecting mutations in dna
DE3583799D1 (de) 1985-01-11 1991-09-19 Abbott Lab Ltd Feste zubereitung mit langsamer freisetzung.
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US4751180A (en) 1985-03-28 1988-06-14 Chiron Corporation Expression using fused genes providing for protein product
US4683195A (en) 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
US4690915A (en) 1985-08-08 1987-09-01 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adoptive immunotherapy as a treatment modality in humans
US4935233A (en) 1985-12-02 1990-06-19 G. D. Searle And Company Covalently linked polypeptide cell modulators
US4743249A (en) 1986-02-14 1988-05-10 Ciba-Geigy Corp. Dermal and transdermal patches having a discontinuous pattern adhesive layer
US4844893A (en) 1986-10-07 1989-07-04 Scripps Clinic And Research Foundation EX vivo effector cell activation for target cell killing
US5023084A (en) 1986-12-29 1991-06-11 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process
US4906169A (en) 1986-12-29 1990-03-06 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process
US4816540A (en) 1987-06-12 1989-03-28 Yasuhiko Onishi Cationic graft-copolymer
US5422119A (en) 1987-09-24 1995-06-06 Jencap Research Ltd. Transdermal hormone replacement therapy
US5035891A (en) 1987-10-05 1991-07-30 Syntex (U.S.A.) Inc. Controlled release subcutaneous implant
CA1341245C (en) 1988-01-12 2001-06-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Recombinant vaccinia virus mva
US5906936A (en) 1988-05-04 1999-05-25 Yeda Research And Development Co. Ltd. Endowing lymphocytes with antibody specificity
US6352694B1 (en) 1994-06-03 2002-03-05 Genetics Institute, Inc. Methods for inducing a population of T cells to proliferate using agents which recognize TCR/CD3 and ligands which stimulate an accessory molecule on the surface of the T cells
US6534055B1 (en) 1988-11-23 2003-03-18 Genetics Institute, Inc. Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
US5858358A (en) 1992-04-07 1999-01-12 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
US6905680B2 (en) 1988-11-23 2005-06-14 Genetics Institute, Inc. Methods of treating HIV infected subjects
CA2005291C (en) 1988-12-30 1999-01-26 Beverly Dale Feline infectious peritonitis virus diagnostic tools
US6780407B1 (en) 1989-03-08 2004-08-24 Aventis Pasteur Pox virus comprising DNA sequences encoding CEA and B7 antigen
US5703055A (en) 1989-03-21 1997-12-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery
US4973468A (en) 1989-03-22 1990-11-27 Cygnus Research Corporation Skin permeation enhancer compositions
US5133974A (en) 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
FR2650840B1 (fr) 1989-08-11 1991-11-29 Bertin & Cie Procede rapide de detection et/ou d'identification d'une seule base sur une sequence d'acide nucleique, et ses applications
DE69031305T2 (de) 1989-11-03 1998-03-26 Univ Vanderbilt Verfahren zur in vivo-verabreichung von funktionsfähigen fremden genen
US5279833A (en) 1990-04-04 1994-01-18 Yale University Liposomal transfection of nucleic acids into animal cells
US5204253A (en) 1990-05-29 1993-04-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Method and apparatus for introducing biological substances into living cells
JP2773959B2 (ja) 1990-07-10 1998-07-09 信越化学工業株式会社 大腸内放出性固形製剤
US5198223A (en) 1990-10-29 1993-03-30 Alza Corporation Transdermal formulations, methods and devices
US5756102A (en) 1990-11-20 1998-05-26 Virogenetics Corporation Poxvirus-canine distemper virus (CDV) recombinants and compositions and methods employing the recombinants
AU672359B2 (en) 1991-03-07 1996-10-03 Virogenetics Corporation Genetically engineered vaccine strain
US6309647B1 (en) 1999-07-15 2001-10-30 Aventis Pasteur Poxvirus—canine dispemper virus (CDV) or measles virus recombinants and compositions and methods employing the recombinants
US6277558B1 (en) 1990-11-30 2001-08-21 Kansas University Medical Center α-3 chain type IV collagen polynucleotides
WO1992014486A1 (en) 1991-02-22 1992-09-03 THE UNITED STATES OF AMERICA as represented by THE SECRETARY, THE U.S. DEPARTMENT OF COMMERCE Transmission blocking vaccine against malaria
US6004744A (en) 1991-03-05 1999-12-21 Molecular Tool, Inc. Method for determining nucleotide identity through extension of immobilized primer
US6753162B1 (en) 1991-03-07 2004-06-22 The General Hospital Corporation Targeted cytolysis of HIV-infected cells by chimeric CD4 receptor-bearing cells
US5756101A (en) 1991-07-01 1998-05-26 Pasteur Merieux Serums Et Vaccins Malaria recombinant poxvirus
IL101147A (en) 1991-03-07 2004-06-20 Gen Hospital Corp Change of direction of cellular immunity by chimera receptors
US6004811A (en) 1991-03-07 1999-12-21 The Massachussetts General Hospital Redirection of cellular immunity by protein tyrosine kinase chimeras
US5843728A (en) 1991-03-07 1998-12-01 The General Hospital Corporation Redirection of cellular immunity by receptor chimeras
US5912170A (en) 1991-03-07 1999-06-15 The General Hospital Corporation Redirection of cellular immunity by protein-tyrosine kinase chimeras
US5851828A (en) 1991-03-07 1998-12-22 The General Hospital Corporation Targeted cytolysis of HIV-infected cells by chimeric CD4 receptor-bearing cells
US5766597A (en) 1991-03-07 1998-06-16 Virogenetics Corporation Malaria recombinant poxviruses
US5407686A (en) 1991-11-27 1995-04-18 Sidmak Laboratories, Inc. Sustained release composition for oral administration of active ingredient
IL104570A0 (en) 1992-03-18 1993-05-13 Yeda Res & Dev Chimeric genes and cells transformed therewith
US8211422B2 (en) 1992-03-18 2012-07-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Chimeric receptor genes and cells transformed therewith
EP0646178A1 (en) 1992-06-04 1995-04-05 The Regents Of The University Of California expression cassette with regularoty regions functional in the mammmlian host
US9340577B2 (en) 1992-08-07 2016-05-17 Epimmune Inc. HLA binding motifs and peptides and their uses
US6991797B2 (en) 1993-07-02 2006-01-31 Statens Serum Institut M. tuberculosis antigens
AU694519B2 (en) 1994-04-29 1998-07-23 Immuno Aktiengesellschaft Recombinant poxviruses with foreign polynucleotides in essential regions
US7175843B2 (en) 1994-06-03 2007-02-13 Genetics Institute, Llc Methods for selectively stimulating proliferation of T cells
US5658785A (en) 1994-06-06 1997-08-19 Children's Hospital, Inc. Adeno-associated virus materials and methods
US6924128B2 (en) 1994-12-06 2005-08-02 Targeted Genetics Corporation Packaging cell lines for generation of high titers of recombinant AAV vectors
US6071890A (en) 1994-12-09 2000-06-06 Genzyme Corporation Organ-specific targeting of cationic amphiphile/DNA complexes for gene therapy
US5712149A (en) 1995-02-03 1998-01-27 Cell Genesys, Inc. Chimeric receptor molecules for delivery of co-stimulatory signals
US5849303A (en) 1995-06-07 1998-12-15 American Home Products Corporation Recombinant feline Immunodeficiency virus subunit vaccines employing baculoviral-expressed envelope glycoproteins derived from isolate NCSU-1 and their use against feline immunodeficiency virus infection
US5820869A (en) 1995-06-07 1998-10-13 American Home Products Corporation Recombinant raccoon pox viruses and their use as an effective vaccine against feline immunodeficiency virus infection
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
US6013516A (en) 1995-10-06 2000-01-11 The Salk Institute For Biological Studies Vector and method of use for nucleic acid delivery to non-dividing cells
US5736152A (en) 1995-10-27 1998-04-07 Atrix Laboratories, Inc. Non-polymeric sustained release delivery system
US5705190A (en) 1995-12-19 1998-01-06 Abbott Laboratories Controlled release formulation for poorly soluble basic drugs
US5849589A (en) 1996-03-11 1998-12-15 Duke University Culturing monocytes with IL-4, TNF-α and GM-CSF TO induce differentiation to dendric cells
FR2750865B1 (fr) 1996-06-27 1998-12-04 Rhone Merieux Vaccin vivant recombinant a base d'herpesvirus canin, notamment contre la maladie de carre, la rage ou le virus parainfluenza de type 2
US6156567A (en) 1996-07-03 2000-12-05 Merial Truncated transcriptionally active cytomegalovirus promoters
US6090393A (en) 1996-07-03 2000-07-18 Merial Recombinant canine adenoviruses, method for making and uses thereof
FR2751227B1 (fr) 1996-07-19 1998-11-27 Rhone Merieux Formule de vaccin polynucleotidique contre les pathologies canines, notamment les pathologies respiratoires et digestives
US7198784B2 (en) 1996-10-17 2007-04-03 Oxford Biomedica (Uk) Limited Retroviral vectors
PT904392E (pt) 1996-10-17 2001-06-29 Oxford Biomedica Ltd Vectores retrovirais
US7255862B1 (en) 1996-11-14 2007-08-14 Connaught Technology Corporation ALVAC/FIV constructs
US6406705B1 (en) 1997-03-10 2002-06-18 University Of Iowa Research Foundation Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide as an adjuvant
WO1998040510A1 (en) 1997-03-11 1998-09-17 Regents Of The University Of Minnesota Dna-based transposon system for the introduction of nucleic acid into dna of a cell
US6004777A (en) 1997-03-12 1999-12-21 Virogenetics Corporation Vectors having enhanced expression, and methods of making and uses thereof
US5990091A (en) 1997-03-12 1999-11-23 Virogenetics Corporation Vectors having enhanced expression, and methods of making and uses thereof
AU9319198A (en) 1997-09-19 1999-04-05 Trustees Of The University Of Pennsylvania, The Methods and vector constructs useful for production of recombinant aav
CA2304168A1 (en) 1997-09-19 1999-04-01 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and cell line useful for production of recombinant adeno-associated viruses
GB9720465D0 (en) 1997-09-25 1997-11-26 Oxford Biomedica Ltd Dual-virus vectors
US6346415B1 (en) 1997-10-21 2002-02-12 Targeted Genetics Corporation Transcriptionally-activated AAV inverted terminal repeats (ITRS) for use with recombinant AAV vectors
US5994136A (en) 1997-12-12 1999-11-30 Cell Genesys, Inc. Method and means for producing high titer, safe, recombinant lentivirus vectors
FR2775601B1 (fr) 1998-03-03 2001-09-21 Merial Sas Vaccins vivants recombines et adjuves
US6953690B1 (en) 1998-03-20 2005-10-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for helper-free production of recombinant adeno-associated viruses
US6413776B1 (en) 1998-06-12 2002-07-02 Galapagos Geonomics N.V. High throughput screening of gene function using adenoviral libraries for functional genomics applications
UA73092C2 (uk) 1998-07-17 2005-06-15 Брістол-Майерс Сквібб Компані Таблетка з ентеросолюбільним покриттям і спосіб її приготування
CN1163223C (zh) 1998-07-28 2004-08-25 田边制药株式会社 肠内目标部位释放型制剂
CA2344995A1 (en) 1998-10-05 2000-04-13 Ludwig Institute For Cancer Research Cancer associated antigens and uses therefor
CA2348382C (en) 1998-11-10 2013-09-17 The University Of North Carolina At Chapel Hill Chimeric parvovirus vectors and methods of making and administering the same
US7160682B2 (en) 1998-11-13 2007-01-09 Regents Of The University Of Minnesota Nucleic acid transfer vector for the introduction of nucleic acid into the DNA of a cell
US6258595B1 (en) 1999-03-18 2001-07-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for helper-free production of recombinant adeno-associated viruses
US6893865B1 (en) 1999-04-28 2005-05-17 Targeted Genetics Corporation Methods, compositions, and cells for encapsidating recombinant vectors in AAV particles
NO309798B1 (no) 1999-04-30 2001-04-02 Targovax As Peptidblanding, samt farmasoytisk sammensetning og kreftvaksine som innbefatter peptidblandingen
US6913922B1 (en) 1999-05-18 2005-07-05 Crucell Holland B.V. Serotype of adenovirus and uses thereof
US6492169B1 (en) 1999-05-18 2002-12-10 Crucell Holland, B.V. Complementing cell lines
US6793926B1 (en) 1999-05-27 2004-09-21 Genovo, Inc. Methods for production of a recombinant adeno-associated virus
EP1180159B1 (en) 1999-05-28 2008-09-03 Targeted Genetics Corporation Methods and compositions for lowering the level of tumor necrosis factor (tnf) in tnf-associated disorders
CA2370413A1 (en) 1999-06-29 2001-01-04 Epimmune Inc. Hla binding peptides and their uses
US6955808B2 (en) 1999-09-24 2005-10-18 Uab Research Foundation Capsid-modified recombinant adenovirus and methods of use
US7115391B1 (en) 1999-10-01 2006-10-03 Genovo, Inc. Production of recombinant AAV using adenovirus comprising AAV rep/cap genes
CA2397998A1 (en) 2000-01-28 2001-08-02 Statens Serum Institut Hiv peptides and nucleic acids encoding them for diagnosis and control of hiv infection
US6867041B2 (en) 2000-02-24 2005-03-15 Xcyte Therapies, Inc. Simultaneous stimulation and concentration of cells
WO2001062895A2 (en) 2000-02-24 2001-08-30 Xcyte Therapies, Inc. Simultaneous stimulation and concentration of cells
US7572631B2 (en) 2000-02-24 2009-08-11 Invitrogen Corporation Activation and expansion of T cells
US6797514B2 (en) 2000-02-24 2004-09-28 Xcyte Therapies, Inc. Simultaneous stimulation and concentration of cells
PL205922B1 (pl) 2000-03-14 2010-06-30 Bavarian Nordic As Zmodyfikowany wirus Ankara (MVA), zakażona nim komórka gospodarza, jego zastosowania, kompozycja farmaceutyczna i sposoby otrzymywania wirusa oraz sekwencji kwasu nukleinowego, peptydu i/lub polipeptydu
US6686184B1 (en) 2000-05-25 2004-02-03 President And Fellows Of Harvard College Patterning of surfaces utilizing microfluidic stamps including three-dimensionally arrayed channel networks
GB0024550D0 (ja) 2000-10-06 2000-11-22 Oxford Biomedica Ltd
US7097842B2 (en) 2000-11-23 2006-08-29 Bavarian Nordic A/S Modified vaccinia virus ankara for the vaccination of neonates
WO2002042480A2 (en) 2000-11-23 2002-05-30 Bavarian Nordic A/S Modified vaccinia ankara virus variant
US7445924B2 (en) 2000-11-23 2008-11-04 Bavarian Nordic A/S Modified Vaccinia Ankara virus variant and cultivation method
US7628980B2 (en) 2000-11-23 2009-12-08 Bavarian Nordic A/S Modified vaccinia virus ankara for the vaccination of neonates
US6923973B1 (en) 2001-02-22 2005-08-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Peptide and DNA immunization against Coccidioides immitis infections
US20030104008A1 (en) 2001-04-06 2003-06-05 Loosmore Sheena May Recombinant vaccine against west nile virus
AU2002322280A1 (en) * 2001-06-21 2003-01-21 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of breast cancer
PL208712B1 (pl) 2001-08-31 2011-05-31 Avidex Ltd Rozpuszczalny receptor komórek T (sTCR), rozpuszczalna αβ-postać receptora komórek T (sTCR), wielowartościowy kompleks receptora komórek T (TCR), sposób wykrywania kompleksów MHC-peptyd, środek farmaceutyczny zawierający sTCR i/lub wielowartościowy kompleks TCR, cząsteczka kwasu nukleinowego, wektor, komórka gospodarz, sposób otrzymywania całości lub części łańcucha α TCR albo całości lub części łańcucha β TCR, sposób otrzymywania rozpuszczalnego receptora komórek T (sTCR), sposób otrzymywania rozpuszczalnej αβ-postaci receptora komórek T (sTCR) oraz sposób wykrywania kompleksów MHC-peptyd
ES2537074T3 (es) 2001-09-06 2015-06-02 Agensys, Inc. Ácido nucleico y proteína correspondiente denominados STEAP-1 útiles en el tratamiento y la detección de cáncer
US20040142325A1 (en) * 2001-09-14 2004-07-22 Liat Mintz Methods and systems for annotating biomolecular sequences
US7638325B2 (en) 2002-01-03 2009-12-29 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Activation and expansion of T-cells using an engineered multivalent signaling platform
SI1503794T1 (sl) 2002-04-12 2012-09-28 Medarex Inc Postopek zdravljenja z uporabo ctla-4 antiteles
NZ547776A (en) 2002-04-19 2009-08-28 Bavarian Nordic As Modified vaccinia virus ankara for protecting an animal against an antigen or self-protein
US8227432B2 (en) 2002-04-22 2012-07-24 Regents Of The University Of Minnesota Transposon system and methods of use
US7501127B2 (en) 2002-05-16 2009-03-10 Bavarian Nordic A/S Intergenic regions as novel sites for insertion of HIV DNA sequences in the genome of Modified Vaccinia virus Ankara
AU2003251483A1 (en) 2002-06-05 2003-12-22 Case Western Reserve University Methods and compositions for detecting cancers
CA2489296A1 (en) 2002-06-13 2003-12-24 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Methods for the identification of allo-antigens and their use for cancer therapy and transplantation
JP2006507921A (ja) 2002-06-28 2006-03-09 プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ 流体分散のための方法および装置
GB0220467D0 (en) 2002-09-03 2002-10-09 Oxford Biomedica Ltd Composition
AU2003265948B8 (en) 2002-09-06 2009-09-03 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Immunotherapy with in vitro-selected antigen-specific lymphocytes after nonmyeloablative lymphodepleting chemotherapy
JP4480580B2 (ja) 2002-09-20 2010-06-16 株式会社癌免疫研究所 Ｗｔ１置換型ペプチド
AU2003295328A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-23 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
AU2003271904B2 (en) 2002-10-09 2009-03-05 Adaptimmune Limited Single chain recombinant T cell receptors
JP4975324B2 (ja) 2002-11-09 2012-07-11 イムノコア リミテッド Ｔ細胞レセプターディスプレイ
AU2003297499A1 (en) 2002-12-23 2004-07-22 City Of Hope Modified vaccinia ankara expressing p53 in cancer immunotherapy
GB0304068D0 (en) 2003-02-22 2003-03-26 Avidex Ltd Substances
US20060078893A1 (en) 2004-10-12 2006-04-13 Medical Research Council Compartmentalised combinatorial chemistry by microfluidic control
US20040197312A1 (en) 2003-04-02 2004-10-07 Marina Moskalenko Cytokine-expressing cellular vaccine combinations
EP2266687A3 (en) 2003-04-10 2011-06-29 The President and Fellows of Harvard College Formation and control of fluidic species
CA2522812C (en) 2003-04-18 2012-08-21 Idm Pharma, Inc. Hla-a2 tumor associated antigen peptides and compositions
US7985739B2 (en) 2003-06-04 2011-07-26 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Enhanced sleeping beauty transposon system and methods for using the same
WO2005009462A2 (en) 2003-07-24 2005-02-03 Merial Limited Vaccine formulations comprising an oil-in-water emulsion
JP4630870B2 (ja) 2003-08-27 2011-02-09 プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ 流体種の電子的制御
US7435596B2 (en) 2004-11-04 2008-10-14 St. Jude Children's Research Hospital, Inc. Modified cell line and method for expansion of NK cell
EP2336192A1 (en) 2004-03-11 2011-06-22 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein, prepared by reductive amination
US7084247B2 (en) 2004-03-11 2006-08-01 Peptimmune, Inc. Identification of self and non-self antigens implicated in autoimmune diseases
US20050221339A1 (en) 2004-03-31 2005-10-06 Medical Research Council Harvard University Compartmentalised screening by microfluidic control
JP4972549B2 (ja) 2004-05-19 2012-07-11 イムノコア リミテッド Ｔ細胞レセプターを改善する方法
ATE417065T1 (de) 2004-05-19 2008-12-15 Medigene Ltd Hochaffiner ny-eso-t-zellen-rezeptor
US20060008468A1 (en) 2004-06-17 2006-01-12 Chih-Sheng Chiang Combinations of tumor-associated antigens in diagnostics for various types of cancers
JP5563194B2 (ja) 2004-06-29 2014-07-30 イムノコア リミテッド 改変ｔ細胞レセプターを発現する細胞
AU2005274948B2 (en) 2004-07-16 2011-09-22 Genvec, Inc. Vaccines against aids comprising CMV/R-nucleic acid constructs
US7220549B2 (en) 2004-12-30 2007-05-22 Helicos Biosciences Corporation Stabilizing a nucleic acid for nucleic acid sequencing
WO2006089001A2 (en) 2005-02-16 2006-08-24 Lentigen Corporation Lentiviral vectors and their use
US7283337B2 (en) 2005-03-04 2007-10-16 Headway Technologies, Inc. Abutted exchange bias design for sensor stabilization
EP2248578B1 (en) 2005-03-04 2012-06-06 President and Fellows of Harvard College Method for forming multiple emulsions
UY29460A1 (es) 2005-04-08 2006-11-30 Noxxon Pharma Ag Acidos nucleicos de union a ghrelin
CN117534755A (zh) 2005-05-09 2024-02-09 小野药品工业株式会社 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法
EP1885754B1 (en) 2005-05-25 2011-02-09 Immunocore Ltd. T cell receptors which specifically bind to vygfvracl-hla-a24
EP1921089A4 (en) 2005-08-03 2009-05-06 Medical & Biol Lab Co Ltd PEPTIDE CYTOTOXIC LYMPHOCYTE T EPOPOPY AND USE THEREOF
SI3611266T1 (sl) 2005-08-23 2023-02-28 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Modificirani nukleozidi, ki vsebujejo RNA, in postopki za njihovo uporabo
US20070112754A1 (en) 2005-11-15 2007-05-17 Honeywell International Inc. Method and apparatus for identifying data of interest in a database
JP2009536313A (ja) 2006-01-11 2009-10-08 レインダンス テクノロジーズ， インコーポレイテッド ナノリアクターの形成および制御において使用するマイクロ流体デバイスおよび方法
EP2004316B8 (en) 2006-01-27 2011-04-13 President and Fellows of Harvard College Fluidic droplet coalescence
US8793895B2 (en) 2006-02-10 2014-08-05 Praxair Technology, Inc. Lyophilization system and method
US20090186042A1 (en) 2006-02-27 2009-07-23 Arizona Board Of Regents For And On Behalf Of Arizona State University Identification and use of novopeptides for the treatment of cancer
US7919079B2 (en) 2006-03-31 2011-04-05 Biosante Pharmaceuticals, Inc. Cancer immunotherapy compositions and methods of use
US9283260B2 (en) 2006-04-21 2016-03-15 Amgen Inc. Lyophilized therapeutic peptibody formulations
US20080014589A1 (en) 2006-05-11 2008-01-17 Link Darren R Microfluidic devices and methods of use thereof
US8768629B2 (en) 2009-02-11 2014-07-01 Caris Mpi, Inc. Molecular profiling of tumors
EP2032719A2 (en) 2006-06-02 2009-03-11 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Method for identifying whether a patient will be responder or not to immunotherapy
WO2008011344A2 (en) 2006-07-17 2008-01-24 Nationwide Children's Hospital Inc. Disruption of programmed death-1 (pd-1) ligands to adjuvant adeno-associated virus vector vaccines
WO2008039818A2 (en) 2006-09-26 2008-04-03 Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Modified t cell receptors and related materials and methods
WO2008038002A2 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Medigene Limited T cell therapies
US8262900B2 (en) 2006-12-14 2012-09-11 Life Technologies Corporation Methods and apparatus for measuring analytes using large scale FET arrays
US8349167B2 (en) 2006-12-14 2013-01-08 Life Technologies Corporation Methods and apparatus for detecting molecular interactions using FET arrays
KR101323540B1 (ko) 2007-02-07 2013-10-29 사이단호진한다이비세이부쯔뵤우겐큐우카이 암의 치료제
WO2008109075A2 (en) 2007-03-05 2008-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to ctla-4 antagonists
US8444991B2 (en) 2007-03-22 2013-05-21 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Method of preparing an immunologically-active adjuvant-bound dried vaccine composition
AU2008257791B2 (en) 2007-05-31 2013-03-28 Academisch Ziekenhuis Leiden H.O.D.N. Lumc P53 peptide vaccine
JP5932217B2 (ja) 2007-07-12 2016-06-08 ジーアイティーアール， インコーポレイテッド Ｇｉｔｒ結合分子を使用する併用療法
US20090028857A1 (en) 2007-07-23 2009-01-29 Cell Genesys, Inc. Pd-1 antibodies in combination with a cytokine-secreting cell and methods of use thereof
RU2488592C2 (ru) 2007-08-08 2013-07-27 Дзе Борд Оф Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Техас Систем Пептиды направленного действия на vegfr-1/nrp-1
JP2010539063A (ja) 2007-09-11 2010-12-16 モンドバイオテック ラボラトリーズ アクチエンゲゼルシャフト Ｇｒｆ−１（１−２９）および副腎皮質刺激ホルモン放出因子の、治療剤としての使用
EP2213301B1 (en) 2007-10-25 2017-12-06 Toray Industries, Inc. Immune response inducer
WO2009086472A2 (en) 2007-12-28 2009-07-09 John Wayne Cancer Institute Use of methylation status of mint loci and tumor-related genes as a marker for melanoma and breast cancer
AU2008346801A1 (en) 2007-12-31 2009-07-16 Nanocor Therapeutics, Inc. RNA interference for the treatment of heart failure
US20110097312A1 (en) 2008-02-15 2011-04-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Anti-cancer vaccines
EP3023502A1 (en) 2008-04-10 2016-05-25 Cell Signaling Technology, Inc. Compositions and methods for detecting egfr mutations in cancer
AU2009292996B2 (en) 2008-09-22 2015-04-23 Baylor College Of Medicine Methods and compositions for generating an immune response by inducing CD40 and pattern recognition receptor adapters
KR20110069092A (ko) 2008-10-17 2011-06-22 제넨테크, 인크. 치료 방법
US20100137143A1 (en) 2008-10-22 2010-06-03 Ion Torrent Systems Incorporated Methods and apparatus for measuring analytes
CA2743669C (en) 2008-11-24 2018-10-16 Helmholtz Zentrum Muenchen Deutsches Forschungszentrum Fuer Gesundheit Und Umwelt (Gmbh) High affinity t cell receptor and use thereof
CN102387813B (zh) 2009-04-02 2018-07-31 瓦克松生物技术公司 用于免疫治疗的隐蔽hla-a24表位的鉴定、优化和用途
AU2010311332B2 (en) 2009-10-30 2015-04-23 Albumedix Ltd. Albumin variants
NZ601109A (en) 2009-12-10 2014-06-27 Merck Patent Gmbh Pharmaceutical composition comprising oligopeptides, preferably cilengitide
US9023802B2 (en) 2009-12-14 2015-05-05 Immatics Biotechnologies Gmbh HLA-binding peptides derived from prostate-associated antigenic molecules and methods of use thereof
US10837883B2 (en) 2009-12-23 2020-11-17 Bio-Rad Laboratories, Inc. Microfluidic systems and methods for reducing the exchange of molecules between droplets
GB201006360D0 (en) 2010-04-16 2010-06-02 Immatics Biotechnologies Gmbh Method for differentially quantifying naturally processed HLA-restricted peptides for cancer, autoimmune and infectious diseases immunotherapy development
TW201138782A (en) 2010-04-26 2011-11-16 Besins Healthcare Lu Sarl Low-oil pharmaceutical emulsion compositions comprising progestogen
US9089520B2 (en) 2010-05-21 2015-07-28 Baylor College Of Medicine Methods for inducing selective apoptosis
CN102946907A (zh) 2010-05-28 2013-02-27 牛津生物医学（英国）有限公司 慢病毒载体向脑的递送
NZ604029A (en) 2010-06-02 2015-07-31 Abraxis Bioscience Llc Methods of treating bladder cancer
EP2608799B1 (en) 2010-08-24 2018-12-12 University of Pittsburgh - Of the Commonwealth System of Higher Education Interleukin-13 receptor alpha 2 peptide-based brain cancer vaccines
KR102243575B1 (ko) 2010-12-09 2021-04-22 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 암을 치료하기 위한 키메릭 항원 수용체 변형 t 세포의 용도
WO2012095639A2 (en) 2011-01-14 2012-07-19 Genefirst Limited Methods, compositions, and kits for determing the presence/absence of a varian nucleic acid sequence
EP2478915A1 (en) 2011-01-24 2012-07-25 Genticel CyaA-carried polypeptide(s) and use to induce both therapeutic and prophylactic immune responses
US9364803B2 (en) 2011-02-11 2016-06-14 Raindance Technologies, Inc. Methods for forming mixed droplets
WO2012129201A1 (en) 2011-03-22 2012-09-27 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods of growing tumor infiltrating lymphocytes in gas-permeable containers
US20130071414A1 (en) 2011-04-27 2013-03-21 Gianpietro Dotti Engineered cd19-specific t lymphocytes that coexpress il-15 and an inducible caspase-9 based suicide gene for the treatment of b-cell malignancies
US20120295960A1 (en) 2011-05-20 2012-11-22 Oxford Biomedica (Uk) Ltd. Treatment regimen for parkinson's disease
WO2012159643A1 (en) 2011-05-24 2012-11-29 Biontech Ag Individualized vaccines for cancer
NZ730355A (en) 2011-05-24 2022-10-28 Tron Translationale Onkologie An Der Univ Der Johannes Gutenberg Univ Mainz Gemeinnuetzige Gmbh Individualized vaccines for cancer
AU2012296385A1 (en) 2011-08-18 2014-02-20 Nestec S.A. Compositions and methods for detecting allelic variants
US10258676B2 (en) 2011-09-06 2019-04-16 Agency For Science, Technology And Research Polypeptide vaccine
EP3766896A1 (en) 2011-09-15 2021-01-20 The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services T cell receptors recognizing hla-a1- or hla-cw7-restricted mage
DK2755487T3 (en) 2011-09-16 2019-04-08 Baylor College Medicine TARGETATION OF THE TUMORMICROMY ENVIRONMENT USING MANIPULATED NKT CELLS
US20140364439A1 (en) 2011-12-07 2014-12-11 The Broad Institute, Inc. Markers associated with chronic lymphocytic leukemia prognosis and progression
US20130210014A1 (en) 2012-02-10 2013-08-15 Jeff Sharman Method for determining the prognosis and therapeutic response in chronic lymphocytic leukemia (cll) patients
JP2015517798A (ja) 2012-02-15 2015-06-25 ジャンセン ダイアグノスティックス，エルエルシー 低頻度変異を検出するための高感度な方法
CN104168917A (zh) 2012-03-09 2014-11-26 肿瘤疗法科学股份有限公司 含有肽的医药组合物
MX361760B (es) 2012-05-03 2018-12-17 Hutchinson Fred Cancer Res Receptores de celulas t con afinidad aumentada y metodos para hacer los mismos.
CN105457021A (zh) 2012-05-04 2016-04-06 辉瑞公司 前列腺相关抗原及基于疫苗的免疫治疗疗法
SG11201407190TA (en) 2012-05-15 2014-12-30 Bristol Myers Squibb Co Cancer immunotherapy by disrupting pd-1/pd-l1 signaling
CN104718284A (zh) 2012-05-25 2015-06-17 塞勒克提斯公司 工程化用于免疫疗法的异体和免疫抑制耐受性t细胞的方法
EP2861761A1 (en) 2012-06-15 2015-04-22 Adaptive Biotechnologies Corporation Uniquely tagged rearranged adaptive immune receptor genes in a complex gene set
NO2872646T3 (ja) 2012-07-12 2018-01-27
WO2014012051A1 (en) 2012-07-12 2014-01-16 Persimmune, Inc. Personalized cancer vaccines and adoptive immune cell therapies
SG11201408398UA (en) 2012-07-13 2015-02-27 Univ Pennsylvania Compositions and methods for regulating car t cells
AU2013295652B2 (en) 2012-07-27 2018-02-08 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Engineering T-cell receptors
AU2013308409A1 (en) 2012-08-31 2015-03-26 University Of Birmingham Target peptides for immunotherapy and diagnostics
EP2898096B1 (en) 2012-09-21 2024-02-14 The Broad Institute, Inc. Methods for labeling of rnas
DK2906684T3 (da) 2012-10-10 2020-09-28 Sangamo Therapeutics Inc T-celle-modificerende forbindelser og anvendelser deraf
WO2014056986A1 (en) 2012-10-11 2014-04-17 Universitat De Barcelona Method to predict the clinical evolution of a patient suffering of chronic lymphocytic leukemia (cll)
GB2508414A (en) * 2012-11-30 2014-06-04 Max Delbrueck Centrum Tumour specific T cell receptors (TCRs)
WO2014085802A1 (en) 2012-11-30 2014-06-05 The Broad Institute, Inc. High-throughput dynamic reagent delivery system
CN110195097A (zh) 2013-02-07 2019-09-03 新泽西鲁特格斯州立大学 高度选择性核酸扩增引物
PT2961831T (pt) 2013-02-26 2020-10-12 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Composições e métodos para imunoterapêutica
ES2859678T3 (es) 2013-03-01 2021-10-04 Us Health Métodos para producir poblaciones enriquecidas de células T reactivas a tumores a partir de un tumor
CA2902448C (en) 2013-03-01 2023-04-18 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods of producing enriched populations of tumor reactive t cells from peripheral blood
WO2014150924A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 The Broad Institute, Inc. Accurate typing of hla through exome sequencing
CA2908434C (en) * 2013-04-07 2021-12-28 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods for personalized neoplasia vaccines
US20160215042A1 (en) 2013-04-19 2016-07-28 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for modulating immune responses during chronic immune conditions by targeting metallothioneins
MX2015015638A (es) 2013-05-13 2016-10-28 Cellectis Metodos para diseñar celulas t altamente activas para inmunoterapia.
EP3004337B1 (en) 2013-05-29 2017-08-02 Cellectis Methods for engineering t cells for immunotherapy by using rna-guided cas nuclease system
EP3004877A4 (en) * 2013-06-06 2017-04-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for identification, assessment prevention, and treatment of cancer using pd-l1 isoforms
TWI777198B (zh) * 2013-08-05 2022-09-11 德商伊瑪提克斯生物科技有限公司 新穎肽類，細胞及其用於治療多種腫瘤的用途，其製造方法及包含其等之醫藥組成物（七）
WO2015077717A1 (en) 2013-11-25 2015-05-28 The Broad Institute Inc. Compositions and methods for diagnosing, evaluating and treating cancer by means of the dna methylation status
CA2932798C (en) 2013-12-06 2022-09-20 The Broad Institute, Inc. Formulations for neoplasia vaccines
EP3082853A2 (en) 2013-12-20 2016-10-26 The Broad Institute, Inc. Combination therapy with neoantigen vaccine
US10690658B2 (en) 2014-06-05 2020-06-23 Aimm Therapeutics B.V. Means and methods for determining T cell recognition
PL3198026T3 (pl) 2014-08-07 2020-05-18 Pharmassist Ltd Metody określania mutacji genu pik3ca w próbce
US20170298441A1 (en) 2014-09-22 2017-10-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc Use of clonal evolution analysis for ibrutinib resistance in chronic lymphocytic leukemia patients
US10993997B2 (en) 2014-12-19 2021-05-04 The Broad Institute, Inc. Methods for profiling the t cell repertoire
EP3234193B1 (en) 2014-12-19 2020-07-15 Massachusetts Institute of Technology Molecular biomarkers for cancer immunotherapy
CA2987730C (en) * 2015-04-08 2020-02-18 Nantomics, Llc Cancer neoepitopes
CN108513593A (zh) * 2015-04-23 2018-09-07 南托米克斯有限责任公司 癌症新表位
CN108138221B (zh) 2015-05-10 2021-11-05 康代思锐公司 用于检测核酸的超高灵敏度探针
EP3297660A2 (en) 2015-05-20 2018-03-28 The Broad Institute Inc. Shared neoantigens
TW202241500A (zh) 2015-06-09 2022-11-01 美商博德研究所有限公司 用於贅瘤疫苗之調配物及其製備方法
CR20180519A (es) 2016-03-31 2019-03-05 Neon Therapeutics Inc Neoantígenos y métodos de su uso
US20190346442A1 (en) 2016-04-18 2019-11-14 The Broad Institute, Inc. Improved hla epitope prediction
US11549149B2 (en) 2017-01-24 2023-01-10 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods for detecting a mutant variant of a polynucleotide

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013530943A (ja) * 2010-05-14 2013-08-01 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 腫瘍特異的なネオ抗原を同定する組成物および方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HORMONES AND CANCER, vol. 4, JPN6022034730, 2013, pages 123 - 139, ISSN: 0004851875 *

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