JP2018517559A - 吸着性バイオプロセス清澄化剤並びにその製造及び使用方法 - Google Patents

吸着性バイオプロセス清澄化剤並びにその製造及び使用方法 Download PDF

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Abstract

バイオプロセス処理での使用に好適な吸着性清澄化剤が開示される。この吸着性清澄化剤の製造及び使用方法も開示される。

Description

[0001]本発明は、バイオプロセス処理での使用に好適な吸着性清澄化剤を目的とする。本発明は更に、バイオプロセス処理中に望まれない生体材料を除去又は分離するための、吸着性清澄化剤の製造及び使用方法に関する。
[0002]近年、バイオ医薬品製造は、ＭＡｂ産生において大きく改善されており、非常に高い細胞密度が関係することが多い、２５ｇ／Ｌもの高い製品力価を示している。大量のバイオマスを除去する必要性と、細胞培養及び回収時に生じる高レベルの細胞残屑由来の汚染物質のため、１５０百万個／ｍＬを超える高密度細胞培養は、更に後続する処理において非常に困難を伴う。生体材料（特にＭＡｂ）の産生は、通常は複合細胞培養液の処理を伴い、この液からは、生成物の全般的な高回収率と高品質を維持しながら、所望の生体材料を単離し、精製しなければならない。従来は、遠心分離と濾過法の組み合わせ（タンジェント流濾過及び深層濾過）が、これらの複合細胞培養液を清澄化する手段として広く受け入れられている。しかしながら、哺乳類細胞培養プロセスの改良により、総細胞密度は、ＣＨＯ細胞での従来レベルの２０×１０６個／ｍＬをはるかに超え、ＰＥＲ．Ｃ６細胞で＞１５０×１０６個／ｍＬをもたらしている。したがって、このような回収物の高い（≦４０％）固形分によって、遠心分離及び濾過法の両方に限界があることは明らかである。
[0003]遠心分離は、例えば、固体濃度が高いプロセス供給流に適用することができる。しかしながら、沈殿物の体積が増加し、沈殿物除去を頻繁に行う必要があるため（特に、ラージスケールの連続遠心分離）、生成物の回収率が低い場合がある。加えて、遠心分離中に生じるせん断力によって細胞が破壊されるため、回収物の清澄化効率が更に低下し、生成物の損傷及び／又は封入を起こす可能性があり得る。
[0004]深層フィルターは、汚染物質を除去できるために有益であり、多くが単回使用形式で提供されるため、洗浄及びバリデーションの必要性を低くする。しかしながら、深層フィルターは、現在高固形分供給流を処理することはできず、遠心分離と直列に使用されることが多い。ＴＦＦは、高固形分負荷を処理できるが、この手法は、密度が高い供給流を処理するときの膜表面での固体の分極のため、低い収率を呈し得る。過度の生成物の希釈及びせん断力による細胞溶解も、ＴＦＦの有用性を限定する場合がある。
[0005]細胞培養回収物の凝集も、清澄化の処理量及び後続の濾過操作を改善するために広く使われている。現在の手法は、細胞及び細胞残屑を除去する、可溶性ポリイオンポリマー（例えば、ＤＥＡＥデキストラン、アクリル系ポリマー、及びポリエチレンアミン）、並びに、珪藻土及びパーライトなどの無機材料の使用を含む。しかしながら、ポリマーは、後にプロセス流から除かなければならず、これによって、プロセス内及び製品リリースアッセイによるモニタリングと定量化の必要がある。ＩＥＸクロマトグラフィーが、後続処理における精製工程として含まれる場合、結合能力は、凝集剤の帯電性の影響を大きく受ける。ポリカチオン原液の高い粘度は、プロセスへの更なる課題を示す。
[0006]最近では、様々な新規清澄化法が開発されている。例えば、（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｅｌｅｃｔｓｃｉｅｎｃｅ．ｎｅｔ／ｐｒｏｄｕｃｔ−ｎｅｗｓ／ｓａｒｔｏｒｉｕｓ−ｓｔｅｄｉｍ−ｂｉｏｔｅｃｈ）濾過助剤として珪藻土（ＤＥ）を用いる、細胞密度が高い培養液の単回使用回収法が発表された。（Ｍｉｎｏｗ Ｂ．，ｅｔ ａｌ，ＢｉｏＰｒｏｃｅｓｓ Ｉｎｔ．，Ａｐｒｉｌ １ｓｔ，２０１４）。しかしながら、表面積が低く（ＢＥＴ〜１ｍ２／ｇ）、非多孔質であることから、ＤＥは、タンパク質及び／又は別の種類の生体由来材料を吸着する機能はなく、濾過助剤としてのみの機能を有する。
[0007]別のプロセスでは、官能化微粒子材料が、細胞培養液の清澄化のための吸着剤として使用されている。例えば、国際公開第２０１００４３７００号及び同第２０１００４３７０３号、プロセス中のアニオン交換材料の利用による、宿主細胞タンパク質の清澄化又は除去方法。イオン交換材料の特性又は至適条件は、この特許出願には記載されていない。
[0008]清澄化材料、及び、官能化微粒子材料の形態の改良された剤を有するプロセスを更に開発し、官能化微粒子材料の結合能力（すなわち、吸着性清澄化剤に結合できる生体材料の量や種類）及び／又は結合選択性を改善する試みが継続されている。
[0009]本発明は、特定の官能化多孔質無機酸化物材料を使用すると清澄化吸着剤としての性能が高まるという発見によって、改善されたバイオプロセスに対する当該技術分野におけるニーズに対処する。本発明の吸着剤は、既知の官能化微粒子材料と比較するとき、予想外にも、バイオプロセス（例えば、バイオ精製、バイオ分離など）において優れた結合能力、並びに、結合選択性をもたらす。
[0010]特に、本発明は、１つ以上のバイオプロセス工程中に、細胞、宿主細胞タンパク質、核酸、細胞残屑、クロマチンなどが挙げられるが、これらに限定されない、広範な生体分子を除去するため、粒子が、これらの物質に選択的に結合可能になる十分に広範な細孔径分布を有する、多孔質無機酸化物粒子からなる高分子官能化無機酸化物材料を用いる改善されたバイオプロセスを提供する。いくつかの実施形態では、多孔質無機酸化物粒子は、細孔径分布スパン９０値によって測定するとき、少なくとも約１．０の細孔径分布を有する。別の実施形態では、多孔質粒子は、細孔径分布スパン９０値によって測定するとき、約５．０〜約１０．０もの細孔径分布を有する。
[0011]したがって、本発明は、様々なバイオプロセスにおける清澄化剤として有用な、特定の細孔径分布を有する高分子官能化多孔質無機酸化物粒子（本明細書では「吸着剤」とも称する）を目的とする。例示的一実施形態では、本発明は、多孔質無機酸化物粒子の表面に共有結合する高分子材料を含む吸着剤を目的とし、このときかかる粒子は、細孔径分布スパン９０値によって測定するとき、少なくとも約１．０の細孔径分布を有する。いくつかの所望の実施形態では、本発明は、バイオプロセス清澄化剤として有用な吸着剤を含み、このとき吸着剤は、多孔質無機酸化物粒子の表面に共有結合する高分子電解質材料を含み、多孔質粒子は、細孔径分布スパン９０値によって測定するとき、約５．０〜約１０．０もの細孔径分布を有する。本発明の好ましい実施形態では、高分子材料は、高分子電解質、例えば、ポリエチレンイミンを含む。本発明の更により好ましい実施形態では、多孔質金属酸化物粒子は、シリカを含む。
[0012]本発明はまた更に、官能化微粒子材料の形態の吸着剤を製造する方法を目的とする。例示的一実施形態では、本発明の吸着剤を製造する方法は、多孔質無機金属酸化物粒子を、金属酸化物粒子の少なくとも１ヶ所の表面に共有結合する少なくとも１種の高分子材料をもたらす反応条件下で、１種以上の反応物質と接触させることを含み、このとき金属酸化物粒子は、細孔径分布スパン９０値によって測定するとき、少なくとも約１．０の広範な細孔径分布を有する。
[0013]本発明はまた、バイオプロセス処理中にバイオプロセス混合液を清澄化する方法も目的とする。この方法によって、本発明の吸収剤を用いることによって、バイオプロセス混合液から望まれない生体材料、例えば、細胞残屑を除去し、又は分離する。
[0014]本発明のこれら及び他の特徴及び利点は、以下の開示された実施形態の詳細な説明及び添付の「特許請求の範囲」の考察後に明らかになるであろう。
[0015]図は、２種類の異なるシリカにおける、細孔径分布（水銀ポロシメトリーによる）の比較をグラフで示している。
[0016]本発明の原理の理解を促すため、本発明の特定の実施形態の説明が続き、特定の原語を用いてその特定の実施形態を説明する。とはいえ、特定の原語の使用による本発明の範囲の制限を意図していないことを理解されたい。変更、更なる修正、及び考察されるそのような本発明の原理の更なる用途は、通常、本発明が関係する当業者が想到し得るものとして企図される。
[0017]本明細書及び添付の請求項に使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎｄ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が別途明らかに指示しない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。このため、例えば、「ある酸化物」への言及は、複数のそのような酸化物を含み、「酸化物」への言及は、１つ以上の酸化物及び当業者に既知であるその同等物などへの言及を含む。
[0018]例えば、本開示の実施形態を説明する際に用いられる組成物中の成分の量、濃度、容積、プロセス温度、プロセス時間、回収率又は収率、流量、並びにそれらの同様の値及び範囲を修飾する「約」は、例えば、典型的な測定及び取り扱い手順を通じて、これらの手順における不慮のエラーを通じて、これらの方法を実行するために使用される成分の差を通じて、及び、近似を考慮するように、起こり得る数量のばらつきを指す。「約」という用語はまた、特定の初期濃度又は混合物を有する製剤の経時変化によって異なる量、並びに特定の初期濃度又は混合物を有する製剤の混合又は処理によって異なる量も包含する。「約」という用語で修飾されているかどうかに関わらず、これらの量の同等量を含む。
[0019]本明細書で使用されるとき、用語「バイオプロセス（bioprocess）」又は「バイオプロセス（bioprocessing）」は、１種以上の生体分子を形成する、変える、及び／又は利用するバッチプロセスを指す。用語「バイオプロセス」として、バイオ分離プロセス、バイオ精製プロセス、バイオ医薬品の形成プロセス、及びバイオ医薬品の精製プロセスが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用されるとき、用語「バイオプロセス（bioprocess又はbioprocessing）」は、クロマトグラフィープロセス（例えば、バッチ材料から細胞残屑を除去する）に先立って行われ、クロマトグラフィープロセス（例えば、液体クロマトグラフィー）を包含しないプロセスを指す。
[0020]本明細書で使用されるとき、用語「生体分子」は、生存生物によって生成される任意の分子を意味し、タンパク質、多糖類、脂質、及び核酸などの大分子、一次代謝物、二次代謝物、及び天然物などの小分子といった、任意の分子を意味する。生体分子の例としては、細胞及び細胞残屑、抗体、タンパク質及びペプチド、ＤＮＡ及びＲＮＡなどの核酸、内毒素、ウイルス、ワクチンなどが挙げられる。生体分子の他の例としては、国際公開第２００２／０７４７９１号及び米国特許第５，５４１，６６０号に列挙されるものが挙げられる。
[0021]本明細書で使用されるとき、「多孔質無機金属酸化物粒子」として、粒子内孔又は粒子間孔（小さい粒子が凝集しより大きい粒子を形成している場合）を有する、無機金属酸化物材料からなる粒子が挙げられる。無機金属酸化物として、シリカ、アルミナ、ジルコニア又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
[0022]本明細書で使用されるとき、用語「官能化」は、無機酸化物粒子の表面に関するとき、粒子の外側部分上、及び／又は内部細孔の表面積上の表面積を含む、粒子表面の少なくとも一部分の選択性を改変するために、少なくとも１種の官能性化合物との反応によって表面修飾された多孔質無機金属粒子を意味する。粒子の官能化表面を使用して、結合相（共役的又はイオン的）、被覆表面（例えば、逆相Ｃ１８結合された）、重合表面（例えば、イオン交換）、固有表面（例えば、無機／有機ハイブリッド材料）、又は同様のものを形成することができる。例えば、多孔質無機酸化物粒子をオクタデシルトリクロロシランと反応させることによって、シランと無機表面（例えば、Ｃ４、Ｃ８、Ｃ１８など）が共有結合することによる「逆相」を形成する。別の例では、無機粒子のアミノプロピルトリメトキシシランとの反応に続いて、アミノ基の４級化によって「アニオン交換相」を形成する。第３の実施例では、結合相は、無機粒子のアミノプロピルトリメトキシシランとの反応に続いて、酸塩化物によるアミドの形成よって形成されてもよい。他の結合相としては、ジオール、シアノ、カチオン、親和性、キラル、アミノ、Ｃ１８、親水性相互作用（ＨＩＬＩＣ）、疎水性相互作用（ＨＩＣ）、混合モード、サイズ排除などが挙げられる。結合相又は官能化表面の一部として、リガンドを使用して、標的分子又は生体分子との特異的相互作用（例えば、結紮）、例えば米国特許第４，８９５，８０６号に記載されるものを示すことができる。
[0023]本明細書で使用されるとき、用語「高分子電解質」は、（ｉ）カチオン、（ｉｉ）アニオン、又は（ｉｉｉ）水溶液中でプロトンと会合又は解離して、正又は負の電荷を生じる電解質官能基などの、繰り返し単位を含むポリマーを意味するものとして定義される。例えば、本発明での使用に好適なカチオン性高分子電解質として、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリアリルアミン、ポリビニルピリジン、ポリジアリルジメチルアンモニウムクロライド（ｐＤＡＤＭＡＣ）、及び類似の官能基を含むコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。本発明での使用に好適なアニオン性高分子電解質として、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリスチレンスルホン酸、核酸、及び類似の官能基を含むコポリマー（例えば、ポリ（スチレン−コ−マレイン酸、ポリ（スチレンスルホン酸−コ−マレイン酸））が挙げられるが、これらに限定されない。
[0024]本明細書で使用されるとき、用語「ポリエチレンイミン」は、−ＣＨ２ＣＨ２−スペーサーに結合したアミンの繰り返し単位を含むポリマーを意味するものとして定義され、このときポリマーは直鎖又は分枝鎖であってよく、一級、二級及び／又は三級アミノ基を含んでよい。
[0025]本明細書で使用されるとき、用語「ＢＥＴ粒子表面積」は、Ｂｒｕｎａｕｅｒ Ｅｍｍｅｔ Ｔｅｌｌｅｒ窒素吸着法によって測定される粒子表面積を意味するものとして定義される。
[0026]本明細書で使用されるとき、用語、メディアン径（孔径）分布は、Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｎｏｒｃｒｏｓｓ，ＧＡ）から入手可能なＡｕｔｏｐｏｒｅ（登録商標）ＩＶ ９５２０を用い、水銀圧入によって測定した。
[0027]本明細書で使用される場合、「細孔径分布」という用語は、代表的な容積の多孔質無機粒子中の各細孔径の相対豊富度を意味する。
[0028]本明細書で使用するとき、「メディアン径」は、細孔容積の５０％がより小さい細孔によって占められ、５０％がより大きい細孔によって占められる中間点として定義される、メディアン径（ＰＤ５０）である。
[0029]本明細書で使用されるとき、本明細書で言及される用語「細孔容積」は、５０〜１０，０００Åの寸法の孔への水銀圧入による累積容積を表す。
[0030]本明細書で使用されるとき、用語「分子量」は、特定の化合物又はポリマーの単一分子のモル量を意味するものとして定義される。
[0031]本明細書で使用されるとき、「細孔径分布スパン９０値」は、［（ＰＤ９０−ＰＤ１０）／ＰＤ５０］として計算され、このとき、全て水銀圧入データに基づき、ＰＤ１０は１０％の累積細孔容積に寄与する孔径であり、ＰＤ５０は５０％の累積細孔容積に寄与する孔径であり、ＰＤ９０は９０％の累積細孔容積に寄与する孔径である。
多孔質粒子
[0032]上述のとおり、本発明の吸着剤の調製に有用な多孔質無機金属酸化物粒子は、細孔径分布スパン９０値によって測定するとき、少なくとも約１．０（又は、少なくとも約２．０、又は少なくとも約３．０、又は少なくとも約４．０、又は少なくとも約５．０、又は少なくとも約６．０、又は少なくとも約７．５、望ましくは、約５．０〜約１０．０、より望ましくは、約７．５〜約８．５、及びいくつかの実施形態では、約７．８）の広範な細孔径分布を有する。広範な細孔径分布により、優れた結合能力、結合選択性、並びに、様々な生体分子の結合をもたらす、吸着性清澄化（claraficiation）剤の配合が可能になる。
[0033]一般的には、多孔質無機金属酸化物粒子は、約３０〜約５０００Åの細孔径分布を有する。
[0034]有利には、本発明の吸着剤の形成に使用される多孔質無機金属酸化物粒子の広範な細孔径分布により、（１）金属酸化物粒子の表面に結合する特定の高分子材料、（２）金属酸化物粒子の表面に結合する高分子材料の量、及び／又は、（３）金属酸化物粒子の表面に結合する高分子材料の分子量を選択することによって、制御された結合能力、結合選択性、及び様々な生体分子の結合を可能にする。以下の実施例の項に示され、考察されるように、本発明の吸着剤の形成に使用される金属酸化物粒子の広範な細孔径分布は、既知の市販される吸着剤と比較するとき、より適応性をもたらし、結合能力を高くする。
[0035]典型的には、本発明の吸着剤の調製に有用な多孔質金属酸化物粒子は、少なくとも約１００Åのメディアン孔径を有する。別の実施形態では、多孔質無機粒子は、少なくとも約１５０Å（又は、少なくとも約２００Å、又は少なくとも約２５０、又は少なくとも約３００Å、又は少なくとも約３５０Å、又は少なくとも約４００Å、又は少なくとも約５００Å、又は少なくとも約６００Å、又は少なくとも約８００Å）のメディアン孔径を有する。いくつかの実施形態では、多孔質無機粒子は、約１００Å〜約８００Åのメディアン孔径を有する。いくつかの実施形態では、多孔質無機粒子は、約１５０Å〜約２５０Åのメディアン孔径を有する。別の実施形態では、多孔質無機粒子は、２０００Å未満のメディアン孔径を有する。別の実施形態では、多孔質無機粒子は、１０００Å未満のメディアン孔径を有する。
[0036]金属酸化物粒子は、典型的には、メディアン粒子寸法によって測定するとき、１５０μｍ未満の粒径を有する。多孔質無機金属酸化物粒子は、典型的には、約１μｍ、より典型的には、約１００μｍ未満のメディアン粒子寸法を有する。いくつかの実施形態では、多孔質無機粒子は、約１０〜約５０μｍ、より望ましくは、約３０μｍのメディアン粒子寸法を有する。
[0037]典型的には、金属酸化物粒子は、典型的には、不規則な形状を有するが、任意の形状（例えば、球形、楕円形など）を有してもよい。形状に関わらず、多孔質無機金属酸化物粒子は、典型的には、本明細書で上述されたメディアン粒子寸法を有する。
[0038]追加の実施形態では、多孔質無機金属酸化物粒子は、例えば、透過電子顕微鏡（ＴＥＭ）法を使用して測定するとき、少なくとも約１．０のアスペクト比を有してよい。本明細書で使用されるとき、用語「アスペクト比」は、（ｉ）多孔質無機粒子のメディアン粒子寸法と（ｉｉ）多孔質無機粒子のメディアン断面粒子寸法との間の比率を説明するために使用され、この断面粒子寸法は、多孔質無機粒子の最大粒子寸法に対して実質的に垂直である。本発明のいくつかの実施形態では、多孔質無機粒子は、少なくとも約１．１（又は、少なくとも約１．２、又は少なくとも約１．３、又は少なくとも約１．４）のアスペクト比を有する。典型的に、多孔質無機粒子は、約１．０〜約１．５のアスペクト比を有する。
[0039]多孔質無機金属酸化物粒子の細孔容積は、５０〜１０，０００Åの寸法の孔への水銀圧入によって測定される。別の実施形態では、多孔質無機金属酸化物粒子は、５０〜１０，０００Åの寸法の孔への水銀圧入によって測定されるとき、少なくとも約０．２５ｃｃ／ｇ、０．５０ｃｃ／ｇである。本発明の例示的一実施形態では、多孔質無機粒子は、５０〜１０，０００Åの寸法の孔への水銀圧入によって測定されるとき、少なくとも約１．０ｃｃ／ｇから、少なくとも約１．５０、又は少なくとも約１．７７ｃｃ／ｇの細孔容積を有する。本発明の別の例示的実施形態では、多孔質無機粒子は、５０〜１０，０００Åの寸法の孔への水銀圧入によって測定されるとき、約１．０ｃｃ／ｇ〜約３．０ｃｃ／ｇの細孔容積を有する。
[0040]多孔質無機金属酸化物粒子の表面積はまた、ＢＥＴ窒素吸着法（すなわち、Ｂｒｕｎａｕｅｒ Ｅｍｍｅｔ Ｔｅｌｌｅｒ法）によって測定されるとき、少なくとも約１００ｍ２／ｇ、又は少なくとも約３００ｍ２／ｇ、又は少なくとも約５００ｍ２／ｇの表面積も有する。本発明の例示的一実施形態では、多孔質無機酸化物粒子は、約１００ｍ２／ｇ〜約１０００ｍ２／ｇ、又は６００ｍ２／ｇ〜約８００ｍ２／ｇのＢＥＴ表面積を有する。本発明の更なる例示的一実施形態では、多孔質無機酸化物粒子は、約７００ｍ２／ｇのＢＥＴ表面積を有する。
[0041]本発明の吸着剤の調製に有用な多孔質無機金属酸化物粒子は、シリカ、アルミナ、ジルコニア、又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない、様々な無機材料を含んでよい。所望の一実施形態では、金属酸化物粒子はシリカを含む。金属酸化物粒子がシリカを含むとき、粒子は、望ましくは、粒子の総重量に基づき、少なくとも約９３重量％のＳｉＯ２、又は少なくとも約９３重量％のＳｉＯ２、少なくとも約９４重量％のＳｉＯ２、少なくとも約９５重量％のＳｉＯ２、少なくとも約９６重量％のＳｉＯ２、少なくとも約９７重量％のＳｉＯ２、又は少なくとも約９８重量％のＳｉＯ２、最大１００重量％のＳｉＯ２の純度を有するシリカを含む。
吸着剤
[0042]本発明によると、吸収剤は、本明細書で上述される多孔質金属酸化物粒子と、かかる金属酸化物粒子の表面に共有結合する高分子材料と、を含む。一実施形態では、吸着剤は、かかる金属酸化物粒子のかかる表面から延びる少なくとも１つの二官能性部分を含み、かかる少なくとも１つの二官能性部分のそれぞれは、（ｉ）かかる表面に結合可能な１つ以上の官能基と、（ｉｉａ）かかる高分子材料又は（ｉｉｂ）かかる高分子材料に結合可能な１つ以上の反応性基のいずれかと、を含む。
[0043]別の実施形態では、吸着剤は、かかる金属酸化物粒子の表面から延びる少なくとも１つの二官能性部分を含み、かかる少なくとも１つの二官能性部分のそれぞれは、（ｉ）かかる表面に結合可能な１つ以上の官能基と、（ｉｉａ）かかる高分子材料と、を含む。
[0044]更に別の実施形態では、吸着剤は、かかる金属酸化物粒子のかかる表面から延びる少なくとも１つの二官能性部分を含み、かかる少なくとも１つの二官能性部分のそれぞれは、（ｉ）かかる表面に結合可能な１つ以上の官能基と、（ｉｉｂ）かかる高分子材料に結合可能な１つ以上の反応性基と、を含む。
[0045]好適な、かかる金属酸化物粒子の表面から延びる二官能性部分は、高分子電解質のポリマー鎖のアミン基と反応できるエポキシ環を含む。一実施形態では、吸着剤を含む少なくとも１つの二官能性部分は、金属酸化物表面のエポキシシランとの反応産物を含む。好ましい実施形態では、エポキシシラン（siliane）は、（３−グリシドキシプロピル）−トリメトキシシランを含む。
[0046]本発明の一実施形態では、高分子材料は、Ｃ、Ｏ、Ｓｉ及びＮからなる群から選択される１つ以上の原子からなる共有結合の連結部を介して、金属酸化物粒子（partices）の表面に共有結合される。
[0047]典型的には、高分子材料は、高分子電解質を含む。高分子電解質は、カチオン性又はアニオン性であってよい。好適なカチオン性高分子電解質材料は、ポリエチレンイミン、ポリアリルアミン、ポリビニルピリジン、ポリジアリルジメチルアンモニウムクロライド（ｐＤＡＤＭＡＣ）、１つ以上のカチオン性若しくはカチオン形成官能基を含むコポリマー、又はこれらの組み合わせを含む。カチオン性高分子電解質はまた、かかる金属酸化物粒子及び水性トリメトキシシリル−ポリエチレンイミン溶液の反応生成物も含んでよい。好ましい実施形態では、高分子材料は、ポリエチレンイミンを含む。更により好ましい実施形態では、ポリエチレンイミンは、それぞれが約５０００未満である、（ｉ）重量平均分子量Ｍｗ、及び（ｉｉ）数平均分子量Ｍｎを有する。なおより好ましい実施形態では、ポリエチレンイミンは、それぞれが約５００〜約２５００の範囲の（ｉ）重量平均分子量Ｍｗ、及び（ｉｉ）数平均分子量Ｍｎ、あるいは、（ｉ）約８００〜約２０００の範囲の重量平均分子量Ｍｗ、及び（ｉｉ）約６００〜約１８００の範囲の数平均分子量Ｍｎを有する。
[0048]一実施形態では、高分子材料は、かかる表面に共有結合される前に次の構造を有するポリエチレンイミンを含む
（ｎは、１以上の数である）。
[0049]好適なアニオン性高分子電解質材料は、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリスチレンスルホン酸、核酸、１つ以上のアニオン性若しくはアニオン形成官能基を含むコポリマー、又はこれらの組み合わせを含む。好ましい実施形態では、アニオン性高分子電解質材料は、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、又はこれらの組み合わせを含む。より好ましい実施形態では、アニオン性高分子電解質材料は、約５０，０００を超える重量平均分子量Ｍｗを有する、ポリアクリル酸又はポリメタクリル酸を含む。更により好ましい実施形態では、ポリアクリル酸又はポリメタクリル酸は、約１００，０００〜約２５０，０００の重量平均分子量Ｍｗを有する。
[0050]吸収剤中に存在する高分子材料の量は、生体由来材料との電荷相互作用をもたらし、それによって反対の電荷を有するこれら生体由来材料を選択的に結合するのに好適な任意の量である。一実施形態では、高分子材料は、金属酸化物粒子のかかる表面の１００％未満がかかる高分子材料に結合するような量で含まれる。別の実施形態では、かかる高分子材料は、かかる吸着剤の総重量に基づき、かかる吸着剤の最大約２０．０重量％に相当する量で、吸着剤上に存在する。別の実施形態では、高分子材料は、かかる吸着剤の総重量に基づき、かかる吸着剤の約１．０〜約１５．０重量％に相当する量で存在する。
[0051]本発明の好ましい実施形態では、吸着剤を含む多孔質金属酸化物粒子は、シリカ粒子を含む。
吸着剤の製造方法
[0052]本発明の吸収剤は、一般的に、金属酸化物粒子を、金属酸化物粒子の表面へ共有結合した高分子材料をもたらす反応条件下で、１種以上の反応物質と接触させて調製される。接触工程は、溶媒を利用してよい。一実施形態では、接触工程は、有機溶媒を含まない反応混合液を利用する。
[0053]本発明の一実施形態では、１種以上の反応物質は、（ｉ）金属酸化物粒子の表面に化合物を結合可能な１つ以上の官能基と、（ｉｉａ）高分子材料又は（ｉｉｂ）高分子材料に結合可能な１つ以上の反応性基のいずれかと、を含む、少なくとも１つの二官能性化合物を含む。
[0054]好適な反応物質は、（ｉ）金属酸化物粒子の表面に化合物を結合可能な１つ以上の官能基と、（ｉｉａ）ポリエチレンイミンが挙げられるが、これらに限定されない、高分子材料と、を含む、少なくとも１種の二官能性化合物を含む。
[0055]好適な反応物質は、（ｉ）金属酸化物粒子の表面に化合物を結合可能な１つ以上の官能基と、（ｉｉｂ）ポリアクリル酸が挙げられるが、これらに限定されない、高分子材料に結合可能な１つ以上の反応性基と、を含む、少なくとも１つの二官能性化合物を含む。
[0056]反対の電荷による誘引力によって１種以上の特定の生体化合物に対する所望の親和性の程度を有する吸着剤を生成するため、１種以上の反応物質を選択することも、本発明の範囲内である。例えば、正の電荷を持つ表面に向かう負の電荷を持つＤＮＡの親和性。１種以上の反応物質のそれぞれの量は、高分子材料による所望の程度の粒子表面被覆を有する吸着剤を形成するために選択されてもよい。
吸着剤の使用
[0057]本発明による吸着剤は、高分子電解質で表面が官能化された多孔質無機金属酸化物を含む。大量の望まれない生体材料の吸着を達成するための多孔質分子の要件は、高い細孔容積（＞１．０ｃｃ／ｇ）と、高い細孔径分布スパン９０値（＞１．０）である。これらの条件が満たされると、正電荷又は負電荷いずれかの高分子電解質の結合によって、吸着剤材料は、吸着剤及び清澄化剤の両方用として効果的に使用できる。一実施形態では、官能化吸着剤は、バイオプロセス清澄化剤として使用され、このとき吸着剤は、細孔径分布スパン９０値によって測定するとき、少なくとも約１．０の広範な細孔径分布を有する金属酸化物粒子と、金属酸化物粒子の表面に共有結合する高分子材料と、を含む。
[0058]バイオプロセス処理中に得られる望まれない生体由来材料を含むバイオプロセス用容器中で、官能化多孔質吸着剤を接触させ、望まれない生体由来材料の吸着剤への吸着、又は、細胞沈殿物と上清層の形成を可能にする十分なインキュベーション時間を取り、上清層の濾過又はデカント又は排出のいずれかによって得られた混合液を分離し、その後、濾液若しくは上清のいずれかから所望の生体材料を抽出し、又は、深層濾過及び後続のクロマトグラフィー工程などの更なる精製工程を実施することによって、吸収剤を使用してよい。
[0059]一実施形態では、本発明による吸着剤は、タンパク質、多糖類、脂質、核酸、代謝物、哺乳類細胞、哺乳類細胞残屑、抗体、ペプチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、内毒素、ウイルス、ワクチン、酵素、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、１種以上の生体分子を含むバイオプロセス用容器に添加される。別の実施形態では、バイオプロセス用容器は、宿主細胞、細胞残屑、宿主細胞タンパク質、核酸、クロマチン、抗体、ウイルス、又はワクチンのうち少なくとも１種を含む。官能化吸着剤は、吸着剤と接触する１種以上の生体分子に結合する。吸着剤が、吸着剤と接触する１種以上の生体分子に結合する結合工程の後に、１種以上の生体分子に結合した吸着剤は、バイオプロセス処理の別の成分から分離される。
[0060]上記吸着剤及び方法は、１つ以上の成分又は工程を「含む」として記載されているが、上記吸着剤及び方法は、この吸着剤及び方法の上記成分又は工程のうちのいずれか「を含む」、いずれか「からなる」、又はいずれか「から本質的になる」こともできると理解されたい。その結果として、本発明又はその一部分が「含む」などのオープンエンドな用語で記載された場合、本発明の記載又はその一部分はまた（別段の指定がない限り）、用語「〜から本質的になる」若しくは「〜からなる」、又は以下で考察されるようなこれらの変化形を使用して、本発明又はその一部分を記載すると解釈されるべきであることが容易に理解されるべきである。
[0061]本明細書で使用されるとき、用語「備える」、「備えること」、「含む」、「含むこと」、「有する」、「有すること」、「含有する」、「含有すること」、「〜を特徴とする」、又はこれらの任意の他の変化形は、そうではないと明示的に指し示されたあらゆる限定を条件として、列挙された成分の非排他的包含を含むことが意図される。例えば、要素（例えば、成分又は工程）のリストを「含む」吸着剤及び／又は方法は、必ずしもそれらの要素（又は、成分若しくは工程）のみに限定されないが、明示的に列挙されない、又は、吸着剤及び／若しくは方法固有ではない他の要素（又は、成分若しくは工程）を含んでもよい。
[0062]本明細書で使用されるとき、移行句「〜からなる（consists of）」及び「〜からなる（consisting of）」は、指定されないいかなる要素、工程、又は成分も除外する。例えば、請求項で使用される「〜からなる（consists of）」及び「〜からなる（consisting of）」は、それと通常関連する不純物（すなわち、所与の成分内の不純物）を除いて、その請求項を、その請求項に具体的に列挙される成分、材料、又は工程に制限する。句「〜からなる（consists of）」及び「〜からなる（consisting of）」が、前文の直後ではなくむしろ、請求項の主文の節に見られるとき、句「〜からなる（consists of）」及び「〜からなる（consisting of）」は、その句に記載される要素（又は成分、又は工程）のみを制限し、他の要素（又は成分）は、その請求項全体からは除外されない。
[0063]本明細書で使用されるとき、移行句「〜から本質的になる（consists essentially of）」及び「〜から本質的になる（consisting essentially of）」は、文字通り開示されたものに加えて、材料、工程、特徴、成分、又は要素を含む、吸着剤及び／又は方法を定義するために使用されるが、ただし、これらの追加の材料、工程、特徴、成分、又は要素が、請求項に記載された発明の基本的な、かつ新規の特徴（複数可）に実質的に影響を及ぼさないことを条件とする。用語「〜から本質的になる」は、「含む」と「〜からなる」との間の中間領域にある。
[0064]更に、本明細書に記載される吸着剤及び／又は方法は、図面に示されない任意の特徴（複数可）を含み、又は含まずに図面に示されるように、本明細書に記載される成分、及び特徴のうち任意のものを含んでも、それらから本質的になっても、又はそれらからなってもよいと理解されるべきである。換言すれば、いくつかの実施形態では、本発明の吸着剤及び／又は方法は、図面に示されるもの以外のいずれの追加の特徴も有さず、図面に示されないそのような追加の特徴は、吸着剤及び／又は方法から具体的に除外される。別の実施形態では、本発明の吸着剤及び／又は方法は、図面に示されない１つ以上の追加の特徴を有する。
[0065]本発明は、以下の実施例によって更に説明されるが、これらはいかなる方法においても、その範囲に制限を課するものとして解釈されるものではない。反対に、様々な他の実施形態、修正、及びそれらの同等物に依ることができることは明らかに理解されるものであり、これは本明細書の説明を読めば、本発明の趣旨及び／又は添付の「特許請求の範囲」から逸脱することなく、それら自体が当業者に示唆され得る。
[0066]メディアン粒径を、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｌｔｄ．から入手可能なＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００を使用して、レーザー光散乱法によって測定した（ＡＳＴＭ Ｂ８２２−１０による）。粒径は、容積分布によってメディアン粒径として定義される。ＢＥＴ表面積を、文献に記載される窒素収着分析から得た。メディアン孔径、細孔容積及び細孔径分布は、３５〜１００００Åの寸法の孔への水銀圧入に基づいて算出した。細孔容積は、同じ孔径範囲における累積細孔容積として定義され、メディアン孔径は、５０％細孔容積がより小さい細孔によって占められ、５０％細孔容積がより大きい細孔によって占められる、孔径（寸法）として決定される。スパン９０は、相対孔径スパンとして定義され、（ＰＤ９０−ＰＤ１０）／ＰＤ５０（ＰＤ１０は１０％の累積細孔容積に寄与する孔径であり、ＰＤ５０及びＰＤ９０は、それぞれの水銀データに基づき、５０％及び９０％の累積細孔容積に寄与するものとして定義される）で計算される。
１．カチオン性表面に対するポリエチレンイミン（ＰＥＩ）結合
[0067]Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅから入手可能な６種類の異なるグレードのシリカ（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ）をこれらの実施例で用い、その特性（ＢＥＴ表面積、細孔容積、細孔径分布スパン９０、及びメディアン孔径ＰＤ５０）を、以下の表Ｉに示す。
[0068]これらのシリカの粒径は、５μｍ〜７０μｍの範囲である。シリカＢは、Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）Ｗ９００の商品名を有する市販のシリカであり、シリカＣは、Ｄａｖｉｓｉｌ（登録商標）ＸＷＰ５００の商品名を有する市販のシリカであり、シリカＦは、Ｔｒｉｓｙｌ（登録商標）の商品名を有する市販のシリカである。これらは全てＷ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ ＆ Ｃｏ．から入手可能であり、シリカＧは、市販（シリカゲル上ポリエチレンイミン、粉末、４０〜２００メッシュ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）のＰＥＩ結合シリカサンプルである。表中のシリカＨは、珪藻土（粉末、ほとんどの濾過に適する、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）であり、他のサンプルと同じ手順を用いて、ＰＥＨＡとの結合を試みた。
[0069]シリカＡ、Ｂは、１．０ｃｃ／ｇ超の細孔容積、１．０超のスパン９０値といった特性を有していた。
[0070]実施例では、小分子ポリアミンの混合物であるペンタエチレンヘキサミン（ＰＥＨＡ）を用いて、この実施例でのＰＥＩとした。
[0071]結合プロセスは、２つの工程、１）エポキシシラン（３−グリシドキシプロピル−トリメトキシシラン）との表面結合と、続く、２）ＰＥＨＡの表面エポキシ基との反応（求核アミノ基のエポキシ環に対する攻撃、これによって、エポキシ環の開環を伴うアミン付加に至り、β−アミノアルコールを形成する（Ｎ．Ａｚｉｚｉ，Ｍ．Ｒ．Ｓａｉｄｉ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００５，７，３６４９〜３６５１）からなる。
１Ａ．初期結合手順
[0072]未処理のシリカゲル粒子（１２０℃のオーブンで一晩乾燥）をエポキシシランで処理することによって、修飾したシリカサンプルを調製した。１Ｌの凹み付き丸底フラスコに、シリカ粒子（１００ｇ）を入れ、続いて回転させながら、１０ｇ（シリカに対して１０ｗ／ｗ％）のエポキシシランをフラスコに滴下した。混合物を、ロータリーエバポレーターで一晩（１６時間）回転させた。サンプルのごく一部（２ｇ）を分取し、１０ｍＬのアセトンで５回洗浄して、７０℃のオーブンで２０時間乾燥した。乾燥したサンプルは、ＬＥＣＯの機器を用いて、炭素含量について元素分析を行った。
１Ｂ．ＰＥＩ反応
[0073]上記１Ａで得られたサンプルから、結合したシリカを２０ｇ秤量し、三角フラスコに入れた。小ビーカー内に６ｇのＰＥＨＡを秤量し（シリカに対して３０％ｗ／ｗ）、１００ｇのＤＩＷと混合してＰＥＨＡを溶解し、〜１５％のシリカスラリーを反応用に得た。混合物をよく浸透し、水浴（６５℃、３０分）中で静置した。反応後、シリカをＤＩ水で更に希釈し、濾過した。続いて、シリカを５０ｍＬの０．５Ｍ ＨＣｌに２０〜３０分間浸し、濾過した。得られたシリカをＤＩＷで３回洗浄し（３×１００ｍＬ）、少量のサンプルを９０℃で一晩乾燥した。乾燥したサンプルをＣ％分析に出した。分析前に、サンプルの残りを周囲条件のフード内で乾燥した。
１Ｃ．バッチ結合能力試験
[0074]これらの実施例では、２種類のモデル化合物、すなわち、１．５０塩基対未満のＤＮＡオリゴヌクレオチド（ニシン精子由来のデオキシリボ核酸、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＭＷ＜１５０００、２．ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（凍結乾燥粉末、結晶化、≧９８．０％、Ｓｉｇｍａ）、ＭＷ〜６６０００、を用いた。
[0075]試験方法：結合能力は、ＢＳＡ溶液（５ｍｇ／ｍＬ）（ｐＨ８．０、２０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液）又は、ＤＮＡ溶液（２ｍｇ／ｍＬ）（ｐＨ３．４５、１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液）を用いて実施した。乾燥したシリカサンプルをバイアル内に秤量し、続いて、タンパク質溶液を入れた（Ｇｅｎｅｓｙｓ（登録商標）１０Ｓ Ｂｉｏ ＵＶ−Ｖｉｓ分光光度計を用いて２８０ｎｍにてＵＶ／Ｖｉｓ吸収（adsorption）を測定した）。２時間後、上清を回収し、同一条件にて再度吸収を測定した。ＵＶ／Ｖｉｓ信号低下の割合を算出した（吸着前後の低下率が高いほど、結合能力が高い）。１つのサンプルにつき３回平行して吸収測定を実施し、平均を計算して報告した。
[0076]以下の表は、実施例１〜１０の結合能力の結果を示す。
[0077]上述のとおり、実施例１〜６は、エポキシシランで乾燥したシリカを処理し、その後シリカ中間体をＰＥＨＡと反応させることによって作製した。エポキシ結合したシリカのＣ％から総Ｃ％を引くことによって計算されるＣ％の数値は、反応によって添加された総アミン量を示す。サンプル７（市販のＰＥＩ−シリカ）（サンプルを、４６０℃のマッフルオーブン内にて空気中で一晩置くことによって、サンプルの表面基を焼き落とした後、ＢＥＴ及びＨｇ測定を実施した）について、同じ測定方法を用いてＤＮＡ及びＢＳＡの結合を測定した。実施例８での珪藻土（シリカＨ）も、同一の手順を用いてＰＥＨＡと結合させた。示されるように、実施例８は、ＰＥＨＡ結合量（非常に低い表面積による）及びＤＮＡ吸着量が非常に低い。
[0078]上で示された結果は、ＤＮＡ及びＢＳＡの高い吸着量を達成するためには、高い細孔容積及びスパン９０が必要であることを示す。サンプル１、２、及び３は、細孔容積及びスパン９０の両方が１．０を超えており、これらのサンプルは、ＤＮＡ及びＢＳＡの両方の高い結合を示している。他のサンプルは全て、低い結合を示した。実施例９では、その高い表面積により、未結合のシリカＡはＤＮＡ及びＢＡＳに対するある程度の結合能を有していたが、ＰＥＨＡ結合したサンプル１と比較すると、その結合は非常に低かった。
[0079]次の図は、シリカＡ及びシリカＧにおける、細孔径分布（水銀ポロシメトリーによる）の比較を示している。記されるように、シリカＡは、５０Å〜５０００Å超の範囲の最も広い細孔径分布を有する。
２．塩基性タンパク質の結合のための、シリカとアニオン性ポリマーの結合
２Ａ．調製
[0080]アニオン性ポリマーが結合したシリカの調製は、ポリマーの中性水溶液（水酸化アンモニウム又は水酸化ナトリウムなどの塩基で中和）をシリカと混合した後、混合物を１９０℃で５時間ベイクし、ポリマーと表面基の結合を形成させることによって達成した。市販のポリ（アクリル酸）又はポリ（メタクリル酸）溶液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を、ＤＩ水中にポリマーを溶解（又は、市販品が水溶液の場合は希釈）することによって作製し、溶液のｐＨを水酸化アンモニウム（又は、水酸化ナトリウム）で７〜８に調整する。この溶液の濃度は約１８％であった。
[0081]２０ｇのシリカ（シリカＡ）を、正味約１０ｇのポリマーを含有するポリマー溶液と混合した。この混合物をセラミック製容器に入れ、十分に喚起されたドラフト内のオーブンに入れた。混合物を、液体が見られなくなるまで９０℃で加熱した後、１９０℃で５時間ベイクした。得られた混合液を、ＤＩ水で再度懸濁し、５×２００ｍＬの１０％ ＮａＣｌ及び１×２００ｍＬのＮａＨＣＯ３、その後３×１００ｍＬのＤＩ水で洗浄した。
２Ｂ．タンパク質結合の評価
[0082]この手順は、リゾチーム（ニワトリ卵白由来の凍結乾燥粉末タンパク質≧９０％、≧４０，０００単位／ｍｇタンパク質、Ｓｉｇｍａ）をこの試験で用い、タンパク質濃度を５０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ７．０中２５ｍｇ／ｍＬとした以外は、１Ｃに記載した手順と同様とした。吸着したタンパク質量は、室温で２時間インキュベートした後の波長２８０ｎｍでのＵＶ／Ｖｉｓ信号減少量から測定し、リゾチームの吸収係数によって計算した。
以下の表３は、次の実施例１１〜１４のタンパク質結合の結果を示す。
[0083]表３は、より高いリゾチーム結合は、高分子量のポリマーと関連していることを示す。低分子量のポリマーサンプルは、対照である非ポリマー結合シリカ（サンプル１４）と同様の結合を有した。
[0084]本発明は、限定数の実施形態を用いて説明されたが、これらの特定の実施形態は、本明細書の他の箇所で説明及び請求されるように、本発明の範囲を制限することを意図しない。更なる修正、同等物、及び変化形が可能であることは、本明細書における例示的な実施形態を検討するとき、当業者には明らかとなり得る。実施例並びに残りの本明細書における全ての部及び割合は、別途指定がない限り、重量で示される。更に、特性の特定のセット、計測の単位、条件、物理的状態、又はパーセンテージを表すような、明細書又は「特許請求の範囲」において引用される数字の任意の範囲は、そのような範囲内に含まれる全ての数、並びにそのように示されている全ての範囲内の数の全ての部分集合を含めて、言及するか又は他の方法で示すことによって文字通り明示的に含むものであると意図されている。例えば、下限ＲＬ及び上限ＲＵを備えた数の範囲が開示されるときはいつでも、範囲内に当てはまる、いかなる数Ｒも具体的に開示されている。特に、範囲内の以下のＲの数が具体的に開示される。Ｒ＝ＲＬ＋ｋ（ＲＵ−ＲＬ）、式中、ｋは、１％ずつ増える１％〜１００％の範囲の変数であり、例えば、ｋは、１％、２％、３％、４％、５％．．．５０％、５１％、５２％．．．９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％である。更に上で計算されたように、Ｒの任意の２値によって表される任意の数値範囲も、具体的に開示されている。本明細書に図示及び説明されるものに加えて、本発明の任意の修正は、前述の説明及び添付の図面から当業者には明らかとなるであろう。そのような修正は、添付の「特許請求の範囲」内に入ることが意図される。本明細書に引用される全ての刊行物は、参照によりそれら全体が組み込まれる。
[0084]本発明は、限定数の実施形態を用いて説明されたが、これらの特定の実施形態は、本明細書の他の箇所で説明及び請求されるように、本発明の範囲を制限することを意図しない。更なる修正、同等物、及び変化形が可能であることは、本明細書における例示的な実施形態を検討するとき、当業者には明らかとなり得る。実施例並びに残りの本明細書における全ての部及び割合は、別途指定がない限り、重量で示される。更に、特性の特定のセット、計測の単位、条件、物理的状態、又はパーセンテージを表すような、明細書又は「特許請求の範囲」において引用される数字の任意の範囲は、そのような範囲内に含まれる全ての数、並びにそのように示されている全ての範囲内の数の全ての部分集合を含めて、言及するか又は他の方法で示すことによって文字通り明示的に含むものであると意図されている。例えば、下限ＲＬ及び上限ＲＵを備えた数の範囲が開示されるときはいつでも、範囲内に当てはまる、いかなる数Ｒも具体的に開示されている。特に、範囲内の以下のＲの数が具体的に開示される。Ｒ＝ＲＬ＋ｋ（ＲＵ−ＲＬ）、式中、ｋは、１％ずつ増える１％〜１００％の範囲の変数であり、例えば、ｋは、１％、２％、３％、４％、５％．．．５０％、５１％、５２％．．．９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％である。更に上で計算されたように、Ｒの任意の２値によって表される任意の数値範囲も、具体的に開示されている。本明細書に図示及び説明されるものに加えて、本発明の任意の修正は、前述の説明及び添付の図面から当業者には明らかとなるであろう。そのような修正は、添付の「特許請求の範囲」内に入ることが意図される。本明細書に引用される全ての刊行物は、参照によりそれら全体が組み込まれる。
［発明の態様］
[１]
吸着剤のバイオプロセス清澄化剤としての使用であって、前記吸着剤が、
細孔径分布スパン９０値によって測定するとき、少なくとも約１．０の広範な細孔径分布を有する、金属酸化物粒子と、
前記金属酸化物粒子の表面に共有結合している高分子材料と、を含む、使用。
[２]
前記吸着剤が１種以上の生体分子を含むバイオプロセス用容器に添加される、１に記載の吸着剤の使用。
[３]
前記吸着剤が１種以上の生体分子を含むバイオプロセス用容器に添加され、前記１種以上の生体分子が、タンパク質、多糖類、脂質、核酸、代謝物、哺乳類細胞、哺乳類細胞残屑、抗体、ペプチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、内毒素、ウイルス、ワクチン、酵素、又はこれらの任意の組み合わせを含む、１又は２に記載の吸着剤の使用。
[４]
前記吸着剤が、前記吸着剤と接触する１種以上の生体分子に結合する、１〜３のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[５]
前記吸着剤が、宿主細胞及び細胞残屑、抗体、タンパク質及びペプチド、核酸、例えばＤＮＡ及びＲＮＡ、内毒素、ウイルス、ワクチンのうち、少なくとも１種を含むバイオプロセス用容器に添加される、１〜４のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[６]
前記吸着剤が、前記吸着剤と接触する１種以上の生体分子と結合する結合工程の後に、前記１種以上の生体分子に結合した前記吸着剤を、バイオプロセス処理の別の成分から分離する、１〜５のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[７]
前記金属酸化物粒子が、約１５０マイクロメートル（μｍ）未満のメディアン粒径を有する、１〜６のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[８]
前記金属酸化物粒子が、約１００μｍ未満のメディアン粒径を有する、１〜７のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[９]
前記金属酸化物粒子が、約１０〜約５０μｍのメディアン粒径を有する、１〜８のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[１０]
前記金属酸化物粒子が、約３０μｍのメディアン粒径を有する、１〜９のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[１１]
前記金属酸化物粒子が、約２０００オングストローム（Å）未満のメディアン孔径を有する、１〜１０のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[１２]
前記金属酸化物粒子が、約１０００Å未満のメディアン孔径を有する、１〜１１のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[１３]
前記金属酸化物粒子が、約１００〜約８００Åのメディアン孔径を有する、１〜１２のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[１４]
前記金属酸化物粒子が、約１５０〜約２５０Åのメディアン孔径を有する、１〜１３のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[１５]
前記金属酸化物粒子が、約２００Åのメディアン孔径を有する、１〜１４のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[１６]
前記金属酸化物粒子が、約３０〜約５０００Åの細孔径分布を有する、１〜１５のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[１７]
前記金属酸化物粒子が、約５０〜約３０００Åの細孔径分布を有する、１〜１６のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[１８]
前記金属酸化物粒子が、少なくとも約１００ｍ２／ｇのＢＥＴ粒子表面積を有する、１〜１７のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[１９]
前記金属酸化物粒子が、少なくとも約３００ｍ２／ｇのＢＥＴ粒子表面積を有する、１〜１８のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[２０]
前記金属酸化物粒子が、少なくとも約５００ｍ２／ｇのＢＥＴ粒子表面積を有する、１〜１９のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[２１]
前記金属酸化物粒子が、約６００〜約８００ｍ２／ｇのＢＥＴ粒子表面積を有する、１〜２０のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[２２]
前記金属酸化物粒子が、約７００ｍ２／ｇからのＢＥＴ粒子表面積を有する、１〜２１のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[２３]
前記金属酸化物粒子が、水銀圧入によって測定されるとき、少なくとも約０．２５ｍＬ／ｇの細孔容積を有する、１〜２２のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[２４]
前記金属酸化物粒子が、水銀圧入によって測定されるとき、少なくとも約０．５０ｍＬ／ｇの細孔容積を有する、１〜２３のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[２５]
前記金属酸化物粒子が、水銀圧入によって測定されるとき、少なくとも約１．００ｍＬ／ｇの細孔容積を有する、１〜２４のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[２６]
前記金属酸化物粒子が、水銀圧入によって測定されるとき、少なくとも約１．５０ｍＬ／ｇの細孔容積を有する、１〜２５のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[２７]
前記金属酸化物粒子が、水銀圧入によって測定されるとき、約１．７７ｍＬ／ｇの細孔容積を有する、１〜２６のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[２８]
前記金属酸化物粒子が、少なくとも約２．０の細孔径分布スパン９０値を有する、１〜２７のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[２９]
前記金属酸化物粒子が、少なくとも約３．０の細孔径分布スパン９０値を有する、１〜２８のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[３０]
前記金属酸化物粒子が、約５．０〜約１０．０の細孔径分布スパン９０値を有する、１〜２９のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[３１]
前記金属酸化物粒子が、約７．５〜約８．５の細孔径分布スパン９０値を有する、１〜３０のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[３２]
前記金属酸化物粒子が、約７．８の細孔径分布スパン９０値を有する、１〜３１のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[３３]
前記金属酸化物粒子の表面から延びる少なくとも１つの二官能性部分を更に含み、前記少なくとも１つの二官能性部分のそれぞれが、（ｉ）前記表面に結合可能な１つ以上の官能基と、（ｉｉａ）前記高分子材料又は（ｉｉｂ）前記高分子材料に結合可能な１つ以上の反応性基のいずれかと、を含む、１〜３２のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[３４]
前記金属酸化物粒子の表面から延びる少なくとも１つの二官能性部分を更に含み、前記少なくとも１つの二官能性部分のそれぞれが、（ｉ）前記表面に結合可能な１つ以上の官能基と、（ｉｉａ）前記高分子材料と、を含む、１〜３３のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[３５]
前記金属酸化物粒子の表面から延びる少なくとも１つの二官能性部分を更に含み、前記少なくとも１つの二官能性部分のそれぞれが、（ｉ）前記表面に結合可能な１つ以上の官能基と、（ｉｉｂ）前記高分子材料に結合可能な１つ以上の反応性基と、を含む、１〜３４のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[３６]
前記少なくとも１つの二官能性部分がエポキシシランを含む、３３又は３５に記載の吸着剤の使用。
[３７]
前記少なくとも１つの二官能性部分が、（３−グリシドキシプロピル）−トリメトキシシランを含む、３３、３５及び３６のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[３８]
前記高分子材料が、Ｃ、Ｏ、Ｓｉ及びＮからなる群から選択される１つ以上の原子からなる共有結合の連結部を介して前記表面に共有結合されている、１〜３７のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[３９]
前記高分子材料が高分子電解質を含む、１〜３８のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[４０]
前記高分子材料が、ポリエチレンイミン、ポリアリルアミン、ポリビニルピリジン、ポリジアリルジメチルアンモニウムクロライド（ｐＤＡＤＭＡＣ）、又は、１つ以上のカチオン性若しくはカチオン形成官能基を含むコポリマーを含む、１〜３９のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[４１]
前記高分子材料がポリエチレンイミンを含む、１〜４０のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[４２]
前記吸着剤が、前記金属酸化物粒子と水性トリメトキシシリル−ポリエチレンイミン溶液との反応生成物を含む、１〜４１のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[４３]
前記ポリエチレンイミンが、それぞれが約５０００未満である、（ｉ）重量平均分子量Ｍｗ、及び（ｉｉ）数平均分子量Ｍｎを有する、４０〜４２のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[４４]
前記ポリエチレンイミンが、それぞれが約２００〜約２５００の範囲である、（ｉ）重量平均分子量Ｍｗ、及び（ｉｉ）数平均分子量Ｍｎを有する、４０〜４３のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[４５]
前記ポリエチレンイミンが、（ｉ）約８００〜約２０００の範囲の重量平均分子量Ｍｗ、及び（ｉｉ）約６００〜約１８００の範囲の数平均分子量Ｍｎを有する、４０〜４４のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[４６]
前記ポリエチレンイミンが、前記表面に共有結合される前に次の構造を有し、
ｎが１以上の数である、４０〜４５のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[４７]
前記高分子材料がアニオン性高分子電解質を含む、１〜３９のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[４８]
前記高分子材料が、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリスチレンスルホン酸、核酸、又は、１つ以上のアニオン性若しくはアニオン形成官能基を含むコポリマーを含む、１〜３９及び４７のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[４９]
前記高分子材料が、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、又はこれらの組み合わせを含む、１〜３９及び４７〜４８のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[５０]
前記ポリアクリル酸又は前記ポリメタクリル酸が、約５０，０００超の重量平均分子量Ｍｗを有する、４８又は４９に記載の吸着剤の使用。
[５１]
前記ポリアクリル酸又は前記ポリメタクリル酸が、約１００，０００〜約２５０，０００の重量平均分子量Ｍｗを有する、４８〜５０のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[５２]
前記高分子材料の重量平均分子量Ｍｗが、前記吸着剤と、前記吸着剤と接触する１種以上の生体分子との間の親和性を上昇又は低下させるように選択される、１〜５１のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[５３]
前記高分子材料の重量平均分子量Ｍｗが、前記吸着剤と、前記吸着剤と接触する１種以上の生体分子との間の親和性を上昇させるように選択される、１〜５２のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[５４]
前記高分子材料が、前記吸着剤の総重量に基づき、前記吸着剤の最大約２０．０重量％を示す量で存在する、１〜５３のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[５５]
前記高分子材料が、前記吸着剤の総重量に基づき、前記吸着剤の約１．０〜約１５．０重量％を示す量で存在する、１〜５４のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[５６]
前記表面の１００％未満が前記高分子材料に結合している、１〜５５のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[５７]
前記金属酸化物粒子に結合される前記高分子材料の量が、前記吸着剤と、前記吸着剤と接触する１種以上の生体分子との間の親和性を上昇又は低下させるように選択される、１〜５６のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[５８]
前記金属酸化物粒子に結合される前記高分子材料の量が、前記吸着剤と、前記吸着剤と接触する１種以上の生体分子との間の親和性を上昇させるように選択される、１〜５７のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[５９]
前記金属酸化物粒子がシリカ粒子を含む、１〜５８のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
[６０]
細孔径分布スパン９０値によって測定するとき、少なくとも約１．０の広範な細孔径分布を有する、金属酸化物粒子と、
前記金属酸化物粒子の表面に共有結合している高分子材料と、を含む、吸着剤。
[６１]
前記金属酸化物粒子が、約１５０μｍ未満のメディアン粒径を有する、６０に記載の吸着剤。
[６２]
前記金属酸化物粒子が、約１００μｍ未満のメディアン粒径を有する、６０又は６１に記載の吸着剤。
[６３]
前記金属酸化物粒子が、約１０〜約５０μｍのメディアン粒径を有する、６０〜６２のいずれか一項に記載の吸着剤。
[６４]
前記金属酸化物粒子が、約３０μｍのメディアン粒径を有する、６０〜６３のいずれか一項に記載の吸着剤。
[６５]
前記金属酸化物粒子が、約２０００Å未満のメディアン孔径を有する、６０〜６４のいずれか一項に記載の吸着剤。
[６６]
前記金属酸化物粒子が、約１０００Å未満のメディアン孔径を有する、６０〜６５のいずれか一項に記載の吸着剤。
[６７]
前記金属酸化物粒子が、約１００〜約８００Åのメディアン孔径を有する、６０〜６６のいずれか一項に記載の吸着剤。
[６８]
前記金属酸化物粒子が、約１５０〜約２５０Åのメディアン孔径を有する、６０〜６７のいずれか一項に記載の吸着剤。
[６９]
前記金属酸化物粒子が、約２００Åのメディアン孔径を有する、６０〜６８のいずれか一項に記載の吸着剤。
[７０]
前記金属酸化物粒子が、約３０〜約５０００Åの細孔径分布を有する、６０〜６９のいずれか一項に記載の吸着剤。
[７１]
前記金属酸化物粒子が、約５０〜約３０００Åの細孔径分布を有する、６０〜７０のいずれか一項に記載の吸着剤。
[７２]
前記金属酸化物粒子が、少なくとも約１００ｍ２／ｇのＢＥＴ粒子表面積を有する、６０〜７１のいずれか一項に記載の吸着剤。
[７３]
前記金属酸化物粒子が、少なくとも約３００ｍ２／ｇのＢＥＴ粒子表面積を有する、６０〜７２のいずれか一項に記載の吸着剤。
[７４]
前記金属酸化物粒子が、少なくとも約５００ｍ２／ｇのＢＥＴ粒子表面積を有する、６０〜７３のいずれか一項に記載の吸着剤。
[７５]
前記金属酸化物粒子が、約６００〜約８００ｍ２／ｇのＢＥＴ粒子表面積を有する、６０〜７４のいずれか一項に記載の吸着剤。
[７６]
前記金属酸化物粒子が、約７００ｍ２／ｇのＢＥＴ粒子表面積を有する、６０〜７５のいずれか一項に記載の吸着剤。
[７７]
前記金属酸化物粒子が、水銀圧入によって測定されるとき、少なくとも約０．２５ｍＬ／ｇの細孔容積を有する、６０〜７６のいずれか一項に記載の吸着剤。
[７８]
前記金属酸化物粒子が、水銀圧入によって測定されるとき、少なくとも約０．５０ｍＬ／ｇの細孔容積を有する、６０〜７７のいずれか一項に記載の吸着剤。
[７９]
前記金属酸化物粒子が、水銀圧入によって測定されるとき、少なくとも約１．００ｍＬ／ｇの細孔容積を有する、６０〜７８のいずれか一項に記載の吸着剤。
[８０]
前記金属酸化物粒子が、水銀圧入によって測定されるとき、少なくとも約１．５０ｍＬ／ｇの細孔容積を有する、６０〜７９のいずれか一項に記載の吸着剤。
[８１]
前記金属酸化物粒子が、水銀圧入によって測定されるとき、約１．７７ｍＬ／ｇの細孔容積を有する、６０〜８０のいずれか一項に記載の吸着剤。
[８２]
前記金属酸化物粒子が、少なくとも約２．０の細孔径分布スパン９０値を有する、６０〜８１のいずれか一項に記載の吸着剤。
[８３]
前記金属酸化物粒子が、少なくとも約３．０の細孔径分布スパン９０値を有する、６０〜８２のいずれか一項に記載の吸着剤。
[８４]
前記金属酸化物粒子が、約５．０〜約１０．０の細孔径分布スパン９０値を有する、６０〜８３のいずれか一項に記載の吸着剤。
[８５]
前記金属酸化物粒子が、約７．５〜約８．５の細孔径分布スパン９０値を有する、６０〜８４のいずれか一項に記載の吸着剤。
[８６]
前記金属酸化物粒子が、約７．８の細孔径分布スパン９０値を有する、６０〜８５のいずれか一項に記載の吸着剤。
[８７]
前記金属酸化物粒子の前記表面から延びる少なくとも１つの二官能性部分を更に含み、前記少なくとも１つの二官能性部分のそれぞれが、（ｉ）前記表面に結合可能な１つ以上の官能基と、（ｉｉａ）前記高分子材料又は（ｉｉｂ）前記高分子材料に結合可能な１つ以上の反応性基のいずれかと、を含む、６０〜８６のいずれか一項に記載の吸着剤。
[８８]
前記金属酸化物粒子の前記表面から延びる少なくとも１つの二官能性部分を更に含み、前記少なくとも１つの二官能性部分のそれぞれが、（ｉ）前記表面に結合可能な１つ以上の官能基と、（ｉｉａ）前記高分子材料と、を含む、６０〜８７のいずれか一項に記載の吸着剤。
[８９]
前記金属酸化物粒子の前記表面から延びる少なくとも１つの二官能性部分を更に含み、前記少なくとも１つの二官能性部分のそれぞれが、（ｉ）前記表面に結合可能な１つ以上の官能基と、（ｉｉｂ）前記高分子材料に結合可能な１つ以上の反応性基と、を含む、６０〜８８のいずれか一項に記載の吸着剤。
[９０]
前記少なくとも１つの二官能性部分がエポキシシランを含む、８７又は８９に記載の吸着剤。
[９１]
前記少なくとも１つの二官能性部分が、（３−グリシドキシプロピル）−トリメトキシシランを含む、８７、８９及び９０のいずれか一項に記載の吸着剤。
[９２]
前記高分子材料が、Ｃ、Ｏ、Ｓｉ及びＮからなる群から選択される１つ以上の原子からなる共有結合の連結部を介して前記表面に共有結合されている、６０〜９１のいずれか一項に記載の吸着剤。
[９３]
前記高分子材料が高分子電解質を含む、６０〜９２のいずれか一項に記載の吸着剤。
[９４]
前記高分子材料が、ポリエチレンイミン、ポリアリルアミン、ポリビニルピリジン、ポリジアリルジメチルアンモニウムクロライド（ｐＤＡＤＭＡＣ）、又は、１つ以上のカチオン性若しくはカチオン形成官能基を含むコポリマーを含む、６０〜９３のいずれか一項に記載の吸着剤。
[９５]
前記高分子材料がポリエチレンイミンを含む、６０〜９４のいずれか一項に記載の吸着剤。
[９６]
前記吸着剤が、前記金属酸化物粒子と水性トリメトキシシリル−ポリエチレンイミン溶液との反応生成物を含む、６０〜９５のいずれか一項に記載の吸着剤。
[９７]
前記ポリエチレンイミンが、それぞれが約５０００未満である、（ｉ）重量平均分子量Ｍｗ、及び（ｉｉ）数平均分子量Ｍｎを有する、９４〜９６のいずれか一項に記載の吸着剤。
[９８]
前記ポリエチレンイミンが、それぞれが約５００〜約２５００の範囲である、（ｉ）重量平均分子量Ｍｗ、及び（ｉｉ）数平均分子量Ｍｎを有する、９４〜９７のいずれか一項に記載の吸着剤。
[９９]
前記ポリエチレンイミンが、（ｉ）約８００〜約２０００の範囲の重量平均分子量Ｍｗ、及び（ｉｉ）約６００〜約１８００の範囲の数平均分子量Ｍｎを有する、９４〜９８のいずれか一項に記載の吸着剤。
[１００]
前記ポリエチレンイミンが、前記表面に共有結合される前に次の構造を有し、
ｎが１以上の数である、９４〜９９のいずれか一項に記載の吸着剤。
[１０１]
前記高分子材料がアニオン性高分子電解質を含む、６０〜９３のいずれか一項に記載の吸着剤。
[１０２]
前記高分子材料が、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリスチレンスルホン酸、核酸、又は、１つ以上のアニオン性若しくはアニオン形成官能基を含むコポリマーを含む、６０〜９３及び１０１のいずれか一項に記載の吸着剤。
[１０３]
前記高分子材料が、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、又はこれらの組み合わせを含む、６０〜９３及び１０１〜１０２のいずれか一項に記載の吸着剤。
[１０４]
前記ポリアクリル酸又は前記ポリメタクリル酸が、約５０，０００超の重量平均分子量Ｍｗを有する、１０２又は１０３に記載の吸着剤。
[１０５]
前記ポリアクリル酸又は前記ポリメタクリル酸が、約１００，０００〜約２５０，０００の重量平均分子量Ｍｗを有する、１０２〜１０４のいずれか一項に記載の吸着剤。
[１０６]
前記高分子材料が、前記吸着剤の総重量に基づき、前記吸着剤の最大約２０．０重量％を示す量で存在する、６０〜１０５のいずれか一項に記載の吸着剤。
[１０７]
前記高分子材料が、前記吸着剤の総重量に基づき、前記吸着剤の約１．０〜約１５．０重量％を示す量で存在する、６０〜１０６のいずれか一項に記載の吸着剤。
[１０８]
前記表面の１００％未満が前記高分子材料に結合している、６０〜１０７のいずれか一項に記載の吸着剤。
[１０９]
前記金属酸化物粒子がシリカ粒子を含む、６０〜１０８のいずれか一項に記載の吸着剤。
[１１０]
６０〜１０９のいずれか一項に記載の吸着剤の製造方法であって、
前記金属酸化物粒子を、前記金属酸化物粒子の前記表面へ共有結合した前記高分子材料をもたらす反応条件下で、１種以上の反応物質と接触させることを含む、方法。
[１１１]
前記１種以上の反応物質が、（ｉ）前記金属酸化物粒子の表面に化合物を結合可能な１つ以上の官能基と、（ｉｉａ）前記高分子材料又は（ｉｉｂ）前記高分子材料に結合可能な１つ以上の反応性基のいずれかと、を含む、少なくとも１つの二官能性化合物を含む、１１０に記載の方法。
[１１２]
前記１種以上の反応物質が、（ｉ）前記金属酸化物粒子の表面に化合物を結合可能な１つ以上の官能基と、（ｉｉａ）前記高分子材料と、を含む、少なくとも１つの二官能性化合物を含む、１１０又は１１１に記載の方法。
[１１３]
前記１種以上の反応物質が、（ｉ）前記金属酸化物粒子の表面に化合物を結合可能な１つ以上の官能基と、（ｉｉｂ）前記高分子材料に結合可能な１つ以上の反応性基と、を含む、少なくとも１つの二官能性化合物を含む、１１０又は１１１に記載の方法。
[１１４]
１種以上の特定の生体化合物に対する所望の親和性の程度を有する吸着剤を生成するため、前記１種以上の反応物質を選択することを更に含む、１１０〜１１３のいずれか一項に記載の方法。
[１１５]
前記高分子材料による所望の程度の粒子表面被覆を有する吸着剤を形成するため、前記１種以上の反応物質のそれぞれの量を選択することを更に含む、１１０〜１１４のいずれか一項に記載の方法。
[１１６]
前記接触工程が、有機溶媒を含まない反応混合液を利用する、１１０〜１１５のいずれか一項に記載の方法。
[１１７]
１種以上の特定の生体化合物に結合している、６０〜１０９のいずれか一項に記載の吸着剤。
[１１８]
前記１種以上の特定の生体化合物が、タンパク質、多糖類、脂質、核酸、代謝物、哺乳類細胞、哺乳類細胞残屑、抗体、ペプチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、内毒素、ウイルス、ワクチン、酵素、又はこれらの任意の組み合わせを含む、１１７に記載の吸着剤。

Claims (118)

  1. 吸着剤のバイオプロセス清澄化剤としての使用であって、前記吸着剤が、
    細孔径分布スパン９０値によって測定するとき、少なくとも約１．０の広範な細孔径分布を有する、金属酸化物粒子と、
    前記金属酸化物粒子の表面に共有結合している高分子材料と、を含む、使用。
  2. 前記吸着剤が１種以上の生体分子を含むバイオプロセス用容器に添加される、請求項１に記載の吸着剤の使用。
  3. 前記吸着剤が１種以上の生体分子を含むバイオプロセス用容器に添加され、前記１種以上の生体分子が、タンパク質、多糖類、脂質、核酸、代謝物、哺乳類細胞、哺乳類細胞残屑、抗体、ペプチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、内毒素、ウイルス、ワクチン、酵素、又はこれらの任意の組み合わせを含む、請求項１又は２に記載の吸着剤の使用。
  4. 前記吸着剤が、前記吸着剤と接触する１種以上の生体分子に結合する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  5. 前記吸着剤が、宿主細胞及び細胞残屑、抗体、タンパク質及びペプチド、核酸、例えばＤＮＡ及びＲＮＡ、内毒素、ウイルス、ワクチンのうち、少なくとも１種を含むバイオプロセス用容器に添加される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  6. 前記吸着剤が、前記吸着剤と接触する１種以上の生体分子と結合する結合工程の後に、前記１種以上の生体分子に結合した前記吸着剤を、バイオプロセス処理の別の成分から分離する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  7. 前記金属酸化物粒子が、約１５０マイクロメートル（μｍ）未満のメディアン粒径を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  8. 前記金属酸化物粒子が、約１００μｍ未満のメディアン粒径を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  9. 前記金属酸化物粒子が、約１０〜約５０μｍのメディアン粒径を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  10. 前記金属酸化物粒子が、約３０μｍのメディアン粒径を有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  11. 前記金属酸化物粒子が、約２０００オングストローム（Å）未満のメディアン孔径を有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  12. 前記金属酸化物粒子が、約１０００Å未満のメディアン孔径を有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  13. 前記金属酸化物粒子が、約１００〜約８００Åのメディアン孔径を有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  14. 前記金属酸化物粒子が、約１５０〜約２５０Åのメディアン孔径を有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  15. 前記金属酸化物粒子が、約２００Åのメディアン孔径を有する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  16. 前記金属酸化物粒子が、約３０〜約５０００Åの細孔径分布を有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  17. 前記金属酸化物粒子が、約５０〜約３０００Åの細孔径分布を有する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  18. 前記金属酸化物粒子が、少なくとも約１００ｍ２／ｇのＢＥＴ粒子表面積を有する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  19. 前記金属酸化物粒子が、少なくとも約３００ｍ２／ｇのＢＥＴ粒子表面積を有する、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  20. 前記金属酸化物粒子が、少なくとも約５００ｍ２／ｇのＢＥＴ粒子表面積を有する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  21. 前記金属酸化物粒子が、約６００〜約８００ｍ２／ｇのＢＥＴ粒子表面積を有する、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  22. 前記金属酸化物粒子が、約７００ｍ２／ｇからのＢＥＴ粒子表面積を有する、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  23. 前記金属酸化物粒子が、水銀圧入によって測定されるとき、少なくとも約０．２５ｍＬ／ｇの細孔容積を有する、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  24. 前記金属酸化物粒子が、水銀圧入によって測定されるとき、少なくとも約０．５０ｍＬ／ｇの細孔容積を有する、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  25. 前記金属酸化物粒子が、水銀圧入によって測定されるとき、少なくとも約１．００ｍＬ／ｇの細孔容積を有する、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  26. 前記金属酸化物粒子が、水銀圧入によって測定されるとき、少なくとも約１．５０ｍＬ／ｇの細孔容積を有する、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  27. 前記金属酸化物粒子が、水銀圧入によって測定されるとき、約１．７７ｍＬ／ｇの細孔容積を有する、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  28. 前記金属酸化物粒子が、少なくとも約２．０の細孔径分布スパン９０値を有する、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  29. 前記金属酸化物粒子が、少なくとも約３．０の細孔径分布スパン９０値を有する、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  30. 前記金属酸化物粒子が、約５．０〜約１０．０の細孔径分布スパン９０値を有する、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  31. 前記金属酸化物粒子が、約７．５〜約８．５の細孔径分布スパン９０値を有する、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  32. 前記金属酸化物粒子が、約７．８の細孔径分布スパン９０値を有する、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  33. 前記金属酸化物粒子の表面から延びる少なくとも１つの二官能性部分を更に含み、前記少なくとも１つの二官能性部分のそれぞれが、（ｉ）前記表面に結合可能な１つ以上の官能基と、（ｉｉａ）前記高分子材料又は（ｉｉｂ）前記高分子材料に結合可能な１つ以上の反応性基のいずれかと、を含む、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  34. 前記金属酸化物粒子の表面から延びる少なくとも１つの二官能性部分を更に含み、前記少なくとも１つの二官能性部分のそれぞれが、（ｉ）前記表面に結合可能な１つ以上の官能基と、（ｉｉａ）前記高分子材料と、を含む、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  35. 前記金属酸化物粒子の表面から延びる少なくとも１つの二官能性部分を更に含み、前記少なくとも１つの二官能性部分のそれぞれが、（ｉ）前記表面に結合可能な１つ以上の官能基と、（ｉｉｂ）前記高分子材料に結合可能な１つ以上の反応性基と、を含む、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  36. 前記少なくとも１つの二官能性部分がエポキシシランを含む、請求項３３又は３５に記載の吸着剤の使用。
  37. 前記少なくとも１つの二官能性部分が、（３−グリシドキシプロピル）−トリメトキシシランを含む、請求項３３、３５及び３６のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  38. 前記高分子材料が、Ｃ、Ｏ、Ｓｉ及びＮからなる群から選択される１つ以上の原子からなる共有結合の連結部を介して前記表面に共有結合されている、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  39. 前記高分子材料が高分子電解質を含む、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  40. 前記高分子材料が、ポリエチレンイミン、ポリアリルアミン、ポリビニルピリジン、ポリジアリルジメチルアンモニウムクロライド（ｐＤＡＤＭＡＣ）、又は、１つ以上のカチオン性若しくはカチオン形成官能基を含むコポリマーを含む、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  41. 前記高分子材料がポリエチレンイミンを含む、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  42. 前記吸着剤が、前記金属酸化物粒子と水性トリメトキシシリル−ポリエチレンイミン溶液との反応生成物を含む、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  43. 前記ポリエチレンイミンが、それぞれが約５０００未満である、（ｉ）重量平均分子量Ｍｗ、及び（ｉｉ）数平均分子量Ｍｎを有する、請求項４０〜４２のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  44. 前記ポリエチレンイミンが、それぞれが約２００〜約２５００の範囲である、（ｉ）重量平均分子量Ｍｗ、及び（ｉｉ）数平均分子量Ｍｎを有する、請求項４０〜４３のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  45. 前記ポリエチレンイミンが、（ｉ）約８００〜約２０００の範囲の重量平均分子量Ｍｗ、及び（ｉｉ）約６００〜約１８００の範囲の数平均分子量Ｍｎを有する、請求項４０〜４４のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  46. 前記ポリエチレンイミンが、前記表面に共有結合される前に次の構造を有し、
    ｎが１以上の数である、請求項４０〜４５のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  47. 前記高分子材料がアニオン性高分子電解質を含む、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  48. 前記高分子材料が、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリスチレンスルホン酸、核酸、又は、１つ以上のアニオン性若しくはアニオン形成官能基を含むコポリマーを含む、請求項１〜３９及び４７のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  49. 前記高分子材料が、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、又はこれらの組み合わせを含む、請求項１〜３９及び４７〜４８のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  50. 前記ポリアクリル酸又は前記ポリメタクリル酸が、約５０，０００超の重量平均分子量Ｍｗを有する、請求項４８又は４９に記載の吸着剤の使用。
  51. 前記ポリアクリル酸又は前記ポリメタクリル酸が、約１００，０００〜約２５０，０００の重量平均分子量Ｍｗを有する、請求項４８〜５０のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  52. 前記高分子材料の重量平均分子量Ｍｗが、前記吸着剤と、前記吸着剤と接触する１種以上の生体分子との間の親和性を上昇又は低下させるように選択される、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  53. 前記高分子材料の重量平均分子量Ｍｗが、前記吸着剤と、前記吸着剤と接触する１種以上の生体分子との間の親和性を上昇させるように選択される、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  54. 前記高分子材料が、前記吸着剤の総重量に基づき、前記吸着剤の最大約２０．０重量％を示す量で存在する、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  55. 前記高分子材料が、前記吸着剤の総重量に基づき、前記吸着剤の約１．０〜約１５．０重量％を示す量で存在する、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  56. 前記表面の１００％未満が前記高分子材料に結合している、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  57. 前記金属酸化物粒子に結合される前記高分子材料の量が、前記吸着剤と、前記吸着剤と接触する１種以上の生体分子との間の親和性を上昇又は低下させるように選択される、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  58. 前記金属酸化物粒子に結合される前記高分子材料の量が、前記吸着剤と、前記吸着剤と接触する１種以上の生体分子との間の親和性を上昇させるように選択される、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  59. 前記金属酸化物粒子がシリカ粒子を含む、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の吸着剤の使用。
  60. 細孔径分布スパン９０値によって測定するとき、少なくとも約１．０の広範な細孔径分布を有する、金属酸化物粒子と、
    前記金属酸化物粒子の表面に共有結合している高分子材料と、を含む、吸着剤。
  61. 前記金属酸化物粒子が、約１５０μｍ未満のメディアン粒径を有する、請求項６０に記載の吸着剤。
  62. 前記金属酸化物粒子が、約１００μｍ未満のメディアン粒径を有する、請求項６０又は６１に記載の吸着剤。
  63. 前記金属酸化物粒子が、約１０〜約５０μｍのメディアン粒径を有する、請求項６０〜６２のいずれか一項に記載の吸着剤。
  64. 前記金属酸化物粒子が、約３０μｍのメディアン粒径を有する、請求項６０〜６３のいずれか一項に記載の吸着剤。
  65. 前記金属酸化物粒子が、約２０００Å未満のメディアン孔径を有する、請求項６０〜６４のいずれか一項に記載の吸着剤。
  66. 前記金属酸化物粒子が、約１０００Å未満のメディアン孔径を有する、請求項６０〜６５のいずれか一項に記載の吸着剤。
  67. 前記金属酸化物粒子が、約１００〜約８００Åのメディアン孔径を有する、請求項６０〜６６のいずれか一項に記載の吸着剤。
  68. 前記金属酸化物粒子が、約１５０〜約２５０Åのメディアン孔径を有する、請求項６０〜６７のいずれか一項に記載の吸着剤。
  69. 前記金属酸化物粒子が、約２００Åのメディアン孔径を有する、請求項６０〜６８のいずれか一項に記載の吸着剤。
  70. 前記金属酸化物粒子が、約３０〜約５０００Åの細孔径分布を有する、請求項６０〜６９のいずれか一項に記載の吸着剤。
  71. 前記金属酸化物粒子が、約５０〜約３０００Åの細孔径分布を有する、請求項６０〜７０のいずれか一項に記載の吸着剤。
  72. 前記金属酸化物粒子が、少なくとも約１００ｍ２／ｇのＢＥＴ粒子表面積を有する、請求項６０〜７１のいずれか一項に記載の吸着剤。
  73. 前記金属酸化物粒子が、少なくとも約３００ｍ２／ｇのＢＥＴ粒子表面積を有する、請求項６０〜７２のいずれか一項に記載の吸着剤。
  74. 前記金属酸化物粒子が、少なくとも約５００ｍ２／ｇのＢＥＴ粒子表面積を有する、請求項６０〜７３のいずれか一項に記載の吸着剤。
  75. 前記金属酸化物粒子が、約６００〜約８００ｍ２／ｇのＢＥＴ粒子表面積を有する、請求項６０〜７４のいずれか一項に記載の吸着剤。
  76. 前記金属酸化物粒子が、約７００ｍ２／ｇのＢＥＴ粒子表面積を有する、請求項６０〜７５のいずれか一項に記載の吸着剤。
  77. 前記金属酸化物粒子が、水銀圧入によって測定されるとき、少なくとも約０．２５ｍＬ／ｇの細孔容積を有する、請求項６０〜７６のいずれか一項に記載の吸着剤。
  78. 前記金属酸化物粒子が、水銀圧入によって測定されるとき、少なくとも約０．５０ｍＬ／ｇの細孔容積を有する、請求項６０〜７７のいずれか一項に記載の吸着剤。
  79. 前記金属酸化物粒子が、水銀圧入によって測定されるとき、少なくとも約１．００ｍＬ／ｇの細孔容積を有する、請求項６０〜７８のいずれか一項に記載の吸着剤。
  80. 前記金属酸化物粒子が、水銀圧入によって測定されるとき、少なくとも約１．５０ｍＬ／ｇの細孔容積を有する、請求項６０〜７９のいずれか一項に記載の吸着剤。
  81. 前記金属酸化物粒子が、水銀圧入によって測定されるとき、約１．７７ｍＬ／ｇの細孔容積を有する、請求項６０〜８０のいずれか一項に記載の吸着剤。
  82. 前記金属酸化物粒子が、少なくとも約２．０の細孔径分布スパン９０値を有する、請求項６０〜８１のいずれか一項に記載の吸着剤。
  83. 前記金属酸化物粒子が、少なくとも約３．０の細孔径分布スパン９０値を有する、請求項６０〜８２のいずれか一項に記載の吸着剤。
  84. 前記金属酸化物粒子が、約５．０〜約１０．０の細孔径分布スパン９０値を有する、請求項６０〜８３のいずれか一項に記載の吸着剤。
  85. 前記金属酸化物粒子が、約７．５〜約８．５の細孔径分布スパン９０値を有する、請求項６０〜８４のいずれか一項に記載の吸着剤。
  86. 前記金属酸化物粒子が、約７．８の細孔径分布スパン９０値を有する、請求項６０〜８５のいずれか一項に記載の吸着剤。
  87. 前記金属酸化物粒子の前記表面から延びる少なくとも１つの二官能性部分を更に含み、前記少なくとも１つの二官能性部分のそれぞれが、（ｉ）前記表面に結合可能な１つ以上の官能基と、（ｉｉａ）前記高分子材料又は（ｉｉｂ）前記高分子材料に結合可能な１つ以上の反応性基のいずれかと、を含む、請求項６０〜８６のいずれか一項に記載の吸着剤。
  88. 前記金属酸化物粒子の前記表面から延びる少なくとも１つの二官能性部分を更に含み、前記少なくとも１つの二官能性部分のそれぞれが、（ｉ）前記表面に結合可能な１つ以上の官能基と、（ｉｉａ）前記高分子材料と、を含む、請求項６０〜８７のいずれか一項に記載の吸着剤。
  89. 前記金属酸化物粒子の前記表面から延びる少なくとも１つの二官能性部分を更に含み、前記少なくとも１つの二官能性部分のそれぞれが、（ｉ）前記表面に結合可能な１つ以上の官能基と、（ｉｉｂ）前記高分子材料に結合可能な１つ以上の反応性基と、を含む、請求項６０〜８８のいずれか一項に記載の吸着剤。
  90. 前記少なくとも１つの二官能性部分がエポキシシランを含む、請求項８７又は８９に記載の吸着剤。
  91. 前記少なくとも１つの二官能性部分が、（３−グリシドキシプロピル）−トリメトキシシランを含む、請求項８７、８９及び９０のいずれか一項に記載の吸着剤。
  92. 前記高分子材料が、Ｃ、Ｏ、Ｓｉ及びＮからなる群から選択される１つ以上の原子からなる共有結合の連結部を介して前記表面に共有結合されている、請求項６０〜９１のいずれか一項に記載の吸着剤。
  93. 前記高分子材料が高分子電解質を含む、請求項６０〜９２のいずれか一項に記載の吸着剤。
  94. 前記高分子材料が、ポリエチレンイミン、ポリアリルアミン、ポリビニルピリジン、ポリジアリルジメチルアンモニウムクロライド（ｐＤＡＤＭＡＣ）、又は、１つ以上のカチオン性若しくはカチオン形成官能基を含むコポリマーを含む、請求項６０〜９３のいずれか一項に記載の吸着剤。
  95. 前記高分子材料がポリエチレンイミンを含む、請求項６０〜９４のいずれか一項に記載の吸着剤。
  96. 前記吸着剤が、前記金属酸化物粒子と水性トリメトキシシリル−ポリエチレンイミン溶液との反応生成物を含む、請求項６０〜９５のいずれか一項に記載の吸着剤。
  97. 前記ポリエチレンイミンが、それぞれが約５０００未満である、（ｉ）重量平均分子量Ｍｗ、及び（ｉｉ）数平均分子量Ｍｎを有する、請求項９４〜９６のいずれか一項に記載の吸着剤。
  98. 前記ポリエチレンイミンが、それぞれが約５００〜約２５００の範囲である、（ｉ）重量平均分子量Ｍｗ、及び（ｉｉ）数平均分子量Ｍｎを有する、請求項９４〜９７のいずれか一項に記載の吸着剤。
  99. 前記ポリエチレンイミンが、（ｉ）約８００〜約２０００の範囲の重量平均分子量Ｍｗ、及び（ｉｉ）約６００〜約１８００の範囲の数平均分子量Ｍｎを有する、請求項９４〜９８のいずれか一項に記載の吸着剤。
  100. 前記ポリエチレンイミンが、前記表面に共有結合される前に次の構造を有し、
    ｎが１以上の数である、請求項９４〜９９のいずれか一項に記載の吸着剤。
  101. 前記高分子材料がアニオン性高分子電解質を含む、請求項６０〜９３のいずれか一項に記載の吸着剤。
  102. 前記高分子材料が、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリスチレンスルホン酸、核酸、又は、１つ以上のアニオン性若しくはアニオン形成官能基を含むコポリマーを含む、請求項６０〜９３及び１０１のいずれか一項に記載の吸着剤。
  103. 前記高分子材料が、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、又はこれらの組み合わせを含む、請求項６０〜９３及び１０１〜１０２のいずれか一項に記載の吸着剤。
  104. 前記ポリアクリル酸又は前記ポリメタクリル酸が、約５０，０００超の重量平均分子量Ｍｗを有する、請求項１０２又は１０３に記載の吸着剤。
  105. 前記ポリアクリル酸又は前記ポリメタクリル酸が、約１００，０００〜約２５０，０００の重量平均分子量Ｍｗを有する、請求項１０２〜１０４のいずれか一項に記載の吸着剤。
  106. 前記高分子材料が、前記吸着剤の総重量に基づき、前記吸着剤の最大約２０．０重量％を示す量で存在する、請求項６０〜１０５のいずれか一項に記載の吸着剤。
  107. 前記高分子材料が、前記吸着剤の総重量に基づき、前記吸着剤の約１．０〜約１５．０重量％を示す量で存在する、請求項６０〜１０６のいずれか一項に記載の吸着剤。
  108. 前記表面の１００％未満が前記高分子材料に結合している、請求項６０〜１０７のいずれか一項に記載の吸着剤。
  109. 前記金属酸化物粒子がシリカ粒子を含む、請求項６０〜１０８のいずれか一項に記載の吸着剤。
  110. 請求項６０〜１０９のいずれか一項に記載の吸着剤の製造方法であって、
    前記金属酸化物粒子を、前記金属酸化物粒子の前記表面へ共有結合した前記高分子材料をもたらす反応条件下で、１種以上の反応物質と接触させることを含む、方法。
  111. 前記１種以上の反応物質が、（ｉ）前記金属酸化物粒子の表面に化合物を結合可能な１つ以上の官能基と、（ｉｉａ）前記高分子材料又は（ｉｉｂ）前記高分子材料に結合可能な１つ以上の反応性基のいずれかと、を含む、少なくとも１つの二官能性化合物を含む、請求項１１０に記載の方法。
  112. 前記１種以上の反応物質が、（ｉ）前記金属酸化物粒子の表面に化合物を結合可能な１つ以上の官能基と、（ｉｉａ）前記高分子材料と、を含む、少なくとも１つの二官能性化合物を含む、請求項１１０又は１１１に記載の方法。
  113. 前記１種以上の反応物質が、（ｉ）前記金属酸化物粒子の表面に化合物を結合可能な１つ以上の官能基と、（ｉｉｂ）前記高分子材料に結合可能な１つ以上の反応性基と、を含む、少なくとも１つの二官能性化合物を含む、請求項１１０又は１１１に記載の方法。
  114. １種以上の特定の生体化合物に対する所望の親和性の程度を有する吸着剤を生成するため、前記１種以上の反応物質を選択することを更に含む、請求項１１０〜１１３のいずれか一項に記載の方法。
  115. 前記高分子材料による所望の程度の粒子表面被覆を有する吸着剤を形成するため、前記１種以上の反応物質のそれぞれの量を選択することを更に含む、請求項１１０〜１１４のいずれか一項に記載の方法。
  116. 前記接触工程が、有機溶媒を含まない反応混合液を利用する、請求項１１０〜１１５のいずれか一項に記載の方法。
  117. １種以上の特定の生体化合物に結合している、請求項６０〜１０９のいずれか一項に記載の吸着剤。
  118. 前記１種以上の特定の生体化合物が、タンパク質、多糖類、脂質、核酸、代謝物、哺乳類細胞、哺乳類細胞残屑、抗体、ペプチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、内毒素、ウイルス、ワクチン、酵素、又はこれらの任意の組み合わせを含む、請求項１１７に記載の吸着剤。
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