KR102566292B1 - 흡착성 바이오프로세싱 정화제와 이의 제조 및 사용 방법 - Google Patents

흡착성 바이오프로세싱 정화제와 이의 제조 및 사용 방법 Download PDF

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Abstract

바이오프로세싱 절차에 사용하기에 적합한 흡착성 정화제가 개시된다. 흡착성 정화제의 제조 및 사용 방법이 또한 개시된다.

Description

흡착성 바이오프로세싱 정화제와 이의 제조 및 사용 방법
본 발명은 바이오프로세싱(bioprocessing) 절차에 사용하기에 적합한 흡착성 정화제(adsorbent clarification agent)에 관한 것이다. 본 발명은 바이오프로세싱 절차 동안 바람직하지 않은 생물학적 물질의 제거 또는 분리를 위한 흡착성 정화제의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.
최근 몇 년간, 생물약제학적 제조는, 종종 매우 높은 세포 밀도와 관련되는 25 g/L만큼 높은 생성물 역가(product titer)를 나타내는, MAb 생성의 주된 개선을 나타내었다. 1 ml당 1억 5천만개 초과의 세포를 갖는 고밀도 세포 배양물은 추가의 하류 처리에서 큰 과제가 되는데, 이는 세포 배양 및 수확 동안 생성된 세포 파편(debris)으로부터의 증가된 수준의 오염물 및 다량의 바이오매스(biomass)를 제거할 필요가 있기 때문이다. 생물학적 물질(특히, MAb)의 생성은 보통 복합 세포 배양 브로스(broth)를 처리하는 것을 수반하는데, 원하는 생물학적 물질이 높은 전반적인 생성물 회수율 및 품질을 유지하면서 브로스로부터 단리 및 정제되어야 한다. 전통적으로, 원심분리 및 여과 기법들(접선-유동 여과 및 심층 여과)의 조합이 이러한 복합 세포 배양 브로스를 정화시키기 위한 워크호스(workhorse)로서 널리 허용되어 왔다. 그러나, 포유류 세포 배양 공정의 개선은 CHO 세포의 경우 1 ml당 20 × 106개의 세포 내지 PER. C6 세포의 경우 1 ml당 150 × 106개 초과의 세포의 전통적인 수준을 훨씬 넘어서는 총 세포 밀도를 제공하는 것이다. 따라서, 원심분리 및 여과 기법 둘 모두의 한계가 그러한 수확물의 높은(≤40%) 고형물 함량에 의해 명백해진다.
예를 들어, 원심분리가 높은 수준의 고형물을 갖는 공급물 스트림을 처리하는 데 적용될 수 있다. 그러나, 펠릿 부피가 증가하고 (특히, 대규모 연속식 원심분리에서) 슬러지를 자주 제거할 필요가 있기 때문에 생성물 회수율이 낮을 수 있다. 추가로, 원심분리 동안 발생되는 전단력으로 인한 세포 파괴(cell disruption)는 수확 정화의 효율을 추가로 감소시킬 수 있고 잠재적으로 생성물 손상 및/또는 포착(entrapment)을 유발할 수 있다.
오염물을 제거하고, 대부분 1회 사용 방식이므로, 세정 및 검증의 필요성이 감소되기 때문에, 심층 필터(depth filter)가 유리하다. 그러나, 심층 필터는 현재는 고-고형물 공급물 스트림을 취급할 수 없으며 종종 원심분리와 연속하여 사용된다. TFF는 고-고형물 로딩을 취급할 수 있으나, 이러한 기법은 고도로 농후한 공급물 스트림을 처리하는 경우 막 표면에서의 고형물의 분극화 때문에 불량한 수율을 나타낼 수 있다. 전단력에 의해 유발되는 과도한 세포 용해 및 생성물 희석이 또한 TFF의 유용성을 제한할 수 있다.
세포 배양 수확물의 응집(flocculation)이 또한 정화 처리량 및 하류 여과 작업을 향상시키기 위해 널리 사용되어 왔다. 최근 기법은 용해성 다이온성 중합체(예를 들어, DEAE 덱스트란, 아크릴계 중합체, 및 폴리에틸렌 아민) 및 규조토 및 펄라이트와 같은 무기 재료의 사용을 포함하며, 이는 세포 및 세포 파편을 제거한다. 그러나, 후속하여 중합체를 공정 스트림으로부터 제거하여야 하며, 이는 공정중(in-process) 및 생성물-배출(product-release) 분석에 의한 모니터링 및 정량화를 필요로 한다. IEX 크로마토그래피가 정제 단계로서 하류 공정에 포함되는 경우, 결합 용량(binding capacity)이 응집제의 하전 속성에 의해 크게 영향을 받을 것이다. 다가양이온 스톡 용액의 높은 점도는 추가적인 공정상 과제를 제시한다.
최근 몇 년간, 다양한 새로운 정화 기법이 개발되었다. 예를 들어, (http://www.selectscience.net/product-news/sartorius-stedim-biotech) 규조토(DE)를 필터 보조제로서 사용하는 높은 세포 밀도의 배양물을 위한 1회 사용 수확 기술이 도입되었다. (문헌[Minow B., et al, BioProcess Int., April 1st, 2014]). 그러나, 그의 낮은 표면적(BET가 약 1 m2/g임) 및 비다공성 속성을 고려할 때, DE는 단백질 및/또는 다른 유형의 생물 제제(biologics)의 흡착에는 기능하지 않고 오직 필터 보조제로서만 기능한다.
다른 공정에서, 작용화된 미립자 재료가 세포 브로스의 정화를 위한 흡착제로서 사용되어 왔다. 예를 들어, 국제특허 공개 WO 2010/043700호 및 WO 2010/043703호의 방법은 상기 공정에서 음이온 교환 재료를 이용하여 숙주 세포 단백질을 정화하거나 제거한다. 이온 교환 재료에 대한 특성 또는 최적 조건은 상기 특허 출원에 기재되어 있지 않다.
작용화된 미립자 재료의 형태의 개선된 제제를 갖는 정화 재료 및 공정을 추가로 개발하여, 작용화된 미립자 재료의 결합 용량(즉, 흡착성 정화제에 결합될 수 있는 생체 재료의 양 및 다양성) 및/또는 결합 선택성(binding selectivity)을 개선하고자 하는 노력이 계속되고 있다.
본 발명은 소정의 작용화된 다공성 무기 산화물 재료의 사용이 정화 흡착제로서의 향상된 성능을 제공한다는 발견에 의해, 개선된 바이오프로세스에 대한 당업계에서의 필요성을 다룬다. 본 발명의 흡착제는 뜻밖에도, 공지의 작용화된 미립자 재료와 비교할 때, 바이오프로세스(예를 들어, 바이오정제(biopurification), 바이오분리(bioseparation) 등)에서 예외적인 결합 용량뿐만 아니라 결합 선택성을 제공한다.
특히, 본 발명은, 충분히 넓은 기공 크기 분포를 갖는 다공성 무기 산화물 입자로 구성된 중합체 작용화된 무기 산화물 재료를 이용하여 입자가 세포, 숙주 세포 단백질, 핵산, 세포 파편, 염색질 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 매우 다양한 생체분자(biomolecule)에 선택적으로 결합할 수 있게 하여, 하나 이상의 바이오프로세싱 단계 동안 이들 재료를 제거할 수 있는 개선된 바이오프로세스를 제공한다. 일부 실시형태에서, 다공성 무기 산화물 입자는 약 1.0 이상의 기공 크기 분포 스팬(span) 90 값에 의해 측정되는 기공 크기 분포를 갖는다. 다른 실시형태에서, 다공성 입자는 약 5.0 내지 약 10.0 정도의 기공 크기 분포 스팬 90 값에 의해 측정되는 기공 크기 분포를 갖는다.
따라서, 본 발명은 다양한 바이오프로세스에서 정화제로서 유용한, 명시된 기공 크기 분포를 갖는 중합체 작용화된 다공성 무기 산화물 입자(본 명세서에서 "흡착제"로도 지칭됨)에 관한 것이다. 하나의 예시적인 실시형태에서, 본 발명은 다공성 무기 산화물 입자의 표면에 공유 결합된 중합체 재료를 포함하는 흡착제에 관한 것이며, 상기 입자는 약 1.0 이상의 기공 크기 분포 스팬 90 값에 의해 측정되는 기공 크기 분포를 갖는다. 일부 요구되는 실시형태에서, 본 발명은 바이오프로세싱 정화제로서 유용한 흡착제를 포함하며, 흡착제는 다공성 무기 산화물 입자의 표면에 공유 결합된 고분자 전해질(polyelectrolyte) 재료를 포함하고, 다공성 입자는 약 5.0 내지 약 10.0 정도의 기공 크기 분포 스팬 90 값에 의해 측정되는 기공 크기 분포를 갖는다. 본 발명의 바람직한 실시형태에서, 중합체 재료는 고분자 전해질, 예를 들어 폴리에틸렌이민을 포함한다. 본 발명의 더욱 더 바람직한 실시형태에서, 다공성 금속 산화물 입자는 실리카를 포함한다.
더욱 추가로 본 발명은 작용화된 미립자 재료의 형태의 흡착제를 제조하는 방법에 관한 것이다. 하나의 예시적인 실시형태에서, 본 발명의 흡착제를 제조하는 방법은, 금속 산화물 입자의 적어도 하나의 표면에 공유 결합된 적어도 하나의 중합체 재료를 생성하는 반응 조건 하에서 다공성 무기 금속 산화물 입자를 하나 이상의 반응물과 접촉시키는 단계를 포함하며, 금속 산화물 입자는 약 1.0 이상의 기공 크기 분포 스팬 90 값에 의해 측정되는 넓은 기공 크기 분포를 갖는다.
본 발명은 또한 바이오프로세싱 절차 동안 바이오프로세스 혼합물을 정화하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은, 본 발명의 흡착제를 사용하여 바이오프로세싱 혼합물로부터 바람직하지 않은 생물학적 물질, 예를 들어 세포 파편을 제거 또는 분리하는 것을 제공한다.
본 발명의 이들 및 다른 특징 및 이점은, 개시된 실시형태의 하기의 상세한 설명 및 첨부된 청구범위의 검토 후에 명백해질 것이다.
도 1은 2가지 상이한 실리카에 대한 (수은 다공도 측정법(mercury porosimetry)에 의한) 기공 크기 분포의 비교를 그래프로 나타낸 것이다.
본 발명의 원리에 대한 이해를 증진하기 위하여, 본 발명의 구체적인 실시형태의 설명이 뒤따르며, 구체적인 실시형태를 설명하기 위해 특정 용어가 사용된다. 그럼에도 불구하고, 특정 용어의 사용에 의해 본 발명의 범주를 제한하는 것은 의도되지 않음이 이해될 것이다. 논의된 본 발명의 원리의 변경, 추가 변형 및 그러한 추가 적용은 본 발명이 속하는 분야의 숙련자에 의해 통상적으로 도출되는 것으로서 고려된다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 문맥이 달리 명시하고 있지 않다면, 단수형은 복수의 지시 대상을 포함함에 유의하여야 한다. 따라서, 예를 들어, "산화물"에 대한 언급은 복수의 그러한 산화물을 포함하며 "산화물"에 대한 언급은 하나 이상의 산화물, 및 당업자에게 공지된 그의 균등물 등에 대한 언급을 포함한다.
예를 들어, 본 발명의 실시형태를 설명하는 데 사용되는 조성물 중 성분의 양, 농도, 부피, 공정 온도, 공정 시간, 회수율 또는 수율, 유량, 및 유사한 값, 및 이들의 범위를 수식하는 "약"은, 예를 들어, 전형적인 측정 및 취급 절차를 통해, 이들 절차에서의 의도치 않은 오류를 통해, 방법을 수행하는 데 사용된 성분들의 차이를 통해, 그리고 유사한 근사치 고려를 통해 일어날 수 있는 수치적 양의 편차를 지칭한다. 용어 "약"은 특정 초기 농도를 갖는 제형 또는 혼합물의 에이징(aging)으로 인해 상이한 양, 및 특정 초기 농도를 갖는 제형 또는 혼합물의 혼합 또는 가공으로 인해 상이한 양을 또한 포괄한다. 용어 "약"으로 수식되든 아니든 본 명세서에 첨부된 청구범위는 이들 양에 대한 균등물을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "바이오프로세스" 또는 "바이오프로세싱"은 하나 이상의 생체분자를 형성하고/하거나, 변경하고/하거나, 이용하는 배치식(batch) 공정을 지칭한다. 용어 "바이오프로세스"는, 바이오분리 공정, 바이오정제 공정, 생물약제를 형성하는 공정, 및 생물약제를 정제하는 공정을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "바이오프로세스" 또는 "바이오프로세싱"은 크로마토그래피 공정 전에 일어날 수 있는 프로세싱(예를 들어, 재료의 배치로부터 세포 파편의 제거)을 지칭하며, 크로마토그래피 공정(예를 들어, 액체 크로마토그래피)을 포함하지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "생체분자"는 단백질, 다당류, 지질, 및 핵산과 같은 대형 분자; 및 1차 대사산물, 2차 대사산물 및, 천연 산물과 같은 소형 분자를 포함하는, 살아있는 유기체에 의해 생성되는 임의의 분자를 의미한다. 생체분자의 예에는 세포 및 세포 파편; 항체, 단백질 및 펩티드; 핵산, 예를 들어 DNA 및 RNA; 내독소; 바이러스; 백신 등이 포함된다. 생체분자의 다른 예에는 국제특허 공개 WO 2002/074791호 및 미국 특허 제5,451,660호에 기재된 것들이 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "다공성 무기 금속 산화물 입자"는 더 작은 입자가 응집되어 더 큰 입자를 형성하는 경우에 입자내(intra-particle) 기공 또는 입자간(inter-particle) 기공을 갖는 무기 금속 산화물 재료로 구성된 입자를 포함한다. 무기 금속 산화물에는 실리카, 알루미나, 지르코니아 또는 이들의 조합이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 무기 산화물 입자의 표면과 관련하여 용어 "작용화된"은 입자의 외부 부분 상의 표면적 및/또는 내부 기공의 표면적을 포함하는 입자 표면의 적어도 일부분의 선택성을 변경하도록 적어도 하나의 작용성 화합물과의 반응에 의해 표면 개질된 다공성 무기 금속 입자를 의미한다. 입자의 작용화된 표면은 결합된 상(bonded phase)(공유적으로 또는 이온적으로), 코팅된 표면(예를 들어, 역상(reverse phase) C18 결합), 중합된 표면(예를 들어, 이온 교환), 고유 표면(예를 들어, 무기/유기 하이브리드 재료) 등을 형성하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 다공성 무기 산화물 입자를 옥타데실트라이클로로실란과 반응시켜, 실란을 무기 표면(예를 들어, C4, C8, C18 등)에 공유 결합함으로써 "역상"을 형성한다. 다른 예에서, 무기 입자를 아미노프로필트라이메톡시실란과 반응시킨 후에 아미노 기를 4차화시켜 "음이온 교환 상"을 형성한다. 세 번째 예에서, 무기 입자와 아미노프로필트라이메톡시실란의 반응 후에 산 클로라이드에 의한 아미드의 형성에 의해 결합된 상이 형성될 수 있다. 다른 결합된 상에는 다이올, 시아노, 양이온, 친화도, 키랄(chiral), 아미노, C18, 친수성 상호작용(HILIC), 소수성 상호작용(HIC), 혼합 방식, 크기 배제 등이 포함된다. 결합된 상 또는 작용화된 표면의 일부로서, 리간드가 사용되어, 미국 특허 제4,895,806호에 기술된 것들과 같은, 목표 분자 또는 생체분자와의 특정 상호작용(예를 들어, 결찰)을 나타낼 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "고분자 전해질"은 (i) 양이온, (ii) 음이온, 또는 (iii) 수용액 중에서 양성자와 결합되거나 해리되어 양전하 또는 음전하를 형성하는 전해질 작용기와 같은 반복 단위를 포함하는 중합체를 의미하는 것으로 정의된다. 예를 들어, 본 발명에서 사용하기에 적합한 양이온성 고분자 전해질에는 폴리에틸렌이민(PEI), 폴리알릴아민, 폴리비닐 피리딘, 폴리다이알릴다이메틸암모늄 클로라이드(pDADMAC), 및 유사한 작용기를 함유하는 공중합체가 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 음이온성 고분자 전해질에는 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리스티렌 설폰산, 핵산, 및 유사한 작용기를 함유하는 공중합체(예를 들어, 폴리(스티렌-코-말레산), 폴리(스티렌 설폰산-코-말레산))가 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "폴리에틸렌이민"은 -CH2CH2- 스페이서(spacer)에 결합된 아민의 반복 단위를 포함하는 중합체를 의미하는 것으로 정의되며, 여기서, 중합체는 선형 또는 분지형일 수 있고 1차, 2차 및/또는 3차 아미노 기를 함유할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "BET 입자 표면적"은 브루나우어 에메트 텔러(Brunauer Emmet Teller) 질소 흡착법에 의해 측정되는 입자 표면적을 의미하는 것으로 정의된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 중위 기공 직경(크기) 분포는 마이크로메리틱스 인스트루먼트 코포레이션(Micromeritics Instrument Corporation; 미국 조지아주 노르크로스 소재)으로부터 입수가능한 오토포어(Autopore)(등록상표) IV 9520을 사용하여 수은 압입법(mercury intrusion)에 의해 측정하였다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "기공 크기 분포"는 다공성 무기 입자의 대표적인 부피 내에서 각각의 기공 크기의 상대적 존재(relative abundance)를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "중위 기공 직경"은, 기공 부피의 50%는 더 작은 기공이 기여한 것이고 50%는 더 큰 기공이 기여한 것인 중간점으로서 정의되는 중위 기공 직경(PD50)이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 본 명세서에 언급된 용어 "기공 부피"는 50 내지 10,000 Å 크기의 기공 내로의 수은 압입법으로부터의 누적 부피를 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "분자량"은 특정 화합물 또는 중합체의 단일 분자의 몰 질량을 의미하는 것으로 정의된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "기공 크기 분포 스팬 90 값"은 [(PD90 - PD10)/PD50]으로서 계산되며, 여기서, PD10은 10% 누적 기공 부피 기여도(contribution)에서의 기공 직경이고, PD50은 50% 누적 기공 부피 기여도에서의 기공 직경이고, PD90은 90% 누적 기공 부피 기여도에서의 기공 직경이며, 모두 수은 압입법 데이터에 기초한다.
다공성 입자
상기에 논의된 바와 같이, 본 발명의 흡착제를 제조하는 데 유용한 다공성 무기 금속 산화물 입자는 약 1.0 이상(또는 약 2.0 이상, 또는 약 3.0 이상, 또는 약 4.0 이상, 또는 약 5.0 이상, 또는 약 6.0 이상, 또는 약 7.5 이상, 바람직하게는, 약 5.0 내지 약 10.0, 더욱 바람직하게는, 약 7.5 내지 약 8.5, 및 일부 실시형태에서, 약 7.8)의 기공 크기 분포 스팬 90 값에 의해 측정되는 넓은 기공 크기 분포를 갖는다. 넓은 기공 크기 분포는, 예외적인 결합 용량, 결합 선택성뿐만 아니라 매우 다양한 생체분자의 결합을 제공하는 흡착성 정화제의 형성을 가능하게 한다.
일반적으로, 다공성 무기 금속 산화물 입자는 기공 크기 분포가 약 30 내지 약 5000 Å이다.
유리하게, 본 발명의 흡착제를 형성하는 데 사용되는 다공성 무기 금속 산화물 입자의 넓은 기공 크기 분포는 (1) 금속 산화물 입자의 표면에 결합된 특정 중합체 재료, (2) 금속 산화물 입자의 표면에 결합된 중합체 재료의 양, 및/또는 (3) 금속 산화물 입자의 표면에 결합된 중합체 재료의 분자량을 선택함으로써, 제어된 결합 용량, 결합 선택성, 및 매우 다양한 생체분자의 결합을 가능하게 한다. 하기 실시예 섹션에서 나타나 있고 논의되는 바와 같이, 본 발명의 흡착제를 형성하는 데 사용되는 금속 산화물 입자의 넓은 기공 크기 분포는 공지된 구매가능한 흡착제와 비교할 때 더 큰 융통성(flexibility) 및 결합 용량을 제공한다.
전형적으로, 본 발명의 흡착제를 제조하는 데 유용한 다공성 금속 산화물 입자는 중위 기공 크기가 약 100 Å 이상이다. 다른 실시형태에서, 다공성 무기 입자는 중위 기공 크기가 약 150 Å 이상(또는 약 200 Å 이상; 또는 약 250 Å 이상, 또는 약 300 Å 이상; 또는 약 350 Å 이상; 또는 약 400 Å 이상, 또는 약 500 Å 이상; 또는 약 600 Å 이상; 또는 약 800 Å 이상)이다. 일부 실시형태에서, 다공성 무기 입자는 중위 기공 크기가 약 100Å 내지 약 800 Å이다. 일부 실시형태에서, 다공성 무기 입자는 중위 기공 크기가 약 150 Å 내지 약 250 Å이다. 다른 실시형태에서, 다공성 무기 입자는 중위 기공 크기가 2000 Å 미만이다. 다른 실시형태에서, 다공성 무기 입자는 중위 기공 크기가 1000 Å 미만이다.
금속 산화물 입자는 전형적으로 150 μm 미만의 중위 입자 치수에 의해 측정되는 입자 크기를 갖는다. 다공성 무기 금속 산화물 입자는 전형적으로 중위 입자 치수가 약 1 μm, 더욱 전형적으로, 약 100 μm 미만이다. 일부 실시형태에서, 다공성 무기 입자는 중위 입자 치수가 약 10 내지 약 50 μm, 더욱 바람직하게는, 약 30 μm이다.
전형적으로, 금속 산화물 입자는 전형적으로 불규칙한 형상을 갖지만, 임의의 형상(예를 들어, 구형, 타원형 등)을 가질 수 있다. 형상과 관계없이, 다공성 무기 금속 산화물 입자는 전형적으로 상기에 논의된 바와 같은 중위 입자 치수를 갖는다.
추가적인 실시형태에서, 다공성 무기 금속 산화물 입자는, 예를 들어, 투과 전자 현미경(TEM) 기법을 사용하여 측정되는 약 1.0 이상의 종횡비(aspect ratio)를 가질 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "종횡비"는 (i) 다공성 무기 입자의 중위 입자 치수와 (ii) 다공성 무기 입자의 중위 횡단면 입자 치수 사이의 비를 설명하는 데 사용되며, 여기서, 횡단면 입자 치수는 다공성 무기 입자의 최대 입자 치수에 실질적으로 수직이다. 본 발명의 일부 실시형태에서, 다공성 무기 입자는 종횡비가 약 1.1 이상(또는 약 1.2 이상, 또는 약 1.3 이상, 또는 약 1.4 이상)이다. 전형적으로, 다공성 무기 입자는 종횡비가 약 1.0 내지 약 1.5이다.
다공성 무기 금속 산화물 입자의 기공 부피는 50 내지 10,000 Å 크기의 기공 내로의 수은 압입법에 의해 측정된다. 다른 실시형태에서, 50 내지 10,000 Å 크기의 기공 내로의 수은 압입법에 의해 측정되는 다공성 무기 금속 산화물 입자의 기공 부피는 약 0.25 cc/g 이상, 또는 약 0.50 cc/g 이상이다. 본 발명의 하나의 예시적인 실시형태에서, 다공성 무기 입자는 50 내지 10,000 Å 크기의 기공 내로의 수은 압입법에 의해 측정되는 기공 부피가 약 1.0 cc/g 이상; 약 1.50 이상 또는 약 1.77 cc/g 이상이다. 본 발명의 다른 예시적인 실시형태에서, 다공성 무기 입자는 50 내지 10,000 Å 크기의 기공 내로의 수은 압입법에 의해 측정되는 기공 부피가 약 1.0 cc/g 내지 약 3.0 cc/g이다.
다공성 무기 금속 산화물 입자는 또한 BET 질소 흡착법(즉, 브루나우어 에메트 텔러 방법)에 의해 측정되는 표면적이 약 100 m2/g 이상, 또는 약 300 m2/g 이상, 또는 약 500 m2/g 이상이다. 본 발명의 하나의 예시적인 실시형태에서, 다공성 무기 산화물 입자는 BET 표면적이 약 100 m2/g 내지 약 1000 m2/g, 또는 600 m2/g 내지 약 800 m2/g이다. 본 발명의 추가의 예시적인 실시형태에서, 다공성 무기 산화물 입자는 BET 표면적이 약 700 m2/g이다.
본 발명의 흡착제를 제조하는 데 유용한 다공성 무기 금속 산화물 입자는 실리카, 알루미나, 지르코니아, 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 무기 재료를 포함할 수 있다. 하나의 요구되는 실시형태에서, 금속 산화물 입자는 실리카를 포함한다. 금속 산화물 입자가 실리카를 포함하는 경우, 입자는 바람직하게는 입자의 총 중량을 기준으로 약 93 중량% 이상의 SiO2, 또는 약 93 중량% 이상의 SiO2, 약 94 중량% 이상의 SiO2, 약 95 중량% 이상의 SiO2, 약 96 중량% 이상의 SiO2, 약 97 중량% 이상의 SiO2, 또는 약 98 중량% 이상의 SiO2, 최대 100 중량%의 SiO2의 순도를 갖는 실리카를 포함한다.
흡착제
본 발명에 따르면, 흡착제는 상기에 기재된 바와 같은 다공성 금속 산화물 입자 및 상기 금속 산화물 입자의 표면에 공유 결합된 중합체 재료를 포함한다. 일 실시형태에서, 흡착제는 상기 금속 산화물 입자의 상기 표면으로부터 연장되는 적어도 하나의 2작용성 모이어티(moiety)를 포함하며, 상기 적어도 하나의 2작용성 모이어티의 각각은 (i) 상기 표면에 결합될 수 있는 하나 이상의 작용기와, (iia) 상기 중합체 재료 또는 (iib) 상기 중합체 재료에 결합될 수 있는 하나 이상의 반응성 기 중 어느 하나를 포함한다.
다른 실시형태에서, 흡착제는 상기 금속 산화물 입자의 표면으로부터 연장되는 적어도 하나의 2작용성 모이어티를 포함하며, 상기 적어도 하나의 2작용성 모이어티의 각각은 (i) 상기 표면에 결합될 수 있는 하나 이상의 작용기와, (iia) 상기 중합체 재료를 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 흡착제는 상기 금속 산화물 입자의 상기 표면으로부터 연장되는 적어도 하나의 2작용성 모이어티를 포함하며, 상기 적어도 하나의 2작용성 모이어티의 각각은 (i) 상기 표면에 결합될 수 있는 하나 이상의 작용기와, (iib) 상기 중합체 재료에 결합될 수 있는 하나 이상의 반응성 기를 포함한다.
상기 금속 산화물 입자의 표면으로부터 연장되는 적합한 2작용성 모이어티는 고분자 전해질의 중합체 사슬로부터의 아민 기와 반응할 수 있는 에폭시 고리를 포함한다. 일 실시형태에서, 흡착제에 포함되는 적어도 하나의 2작용성 모이어티는 금속 산화물 표면과 에폭시 실란의 반응으로부터의 생성물을 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 에폭시 실란은 (3-글리시독시프로필)-트라이메톡시실란을 포함한다.
본 발명의 일 실시형태에서, 중합체 재료는 C, O, Si 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원자로 이루어진 공유 결합 연결을 통해 금속 산화물 입자의 표면에 공유 결합된다.
전형적으로, 중합체 재료는 고분자 전해질을 포함한다. 고분자 전해질은 양이온성 또는 음이온성일 수 있다. 적합한 양이온성 고분자 전해질 재료는 폴리에틸렌이민, 폴리알릴아민, 폴리비닐 피리딘, 폴리다이알릴다이메틸암모늄 클로라이드(pDADMAC), 하나 이상의 양이온성 또는 양이온-형성 작용기를 함유하는 공중합체, 또는 이들의 조합을 포함한다. 양이온성 고분자 전해질은 또한 상기 금속 산화물 입자와 트라이메톡시실릴-폴리에틸렌이민 수용액의 반응 생성물을 포함할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 중합체 재료는 폴리에틸렌이민을 포함한다. 더욱 더 바람직한 실시형태에서, 폴리에틸렌이민은 (i) 중량 평균 분자량 Mw, 및 (ii) 수 평균 분자량 Mn이 각각 약 5000 미만이다. 훨씬 더 바람직한 실시형태에서, 폴리에틸렌이민은 (i) 중량 평균 분자량 Mw, 및 (ii) 수 평균 분자량 Mn이 각각 약 500 내지 약 2500의 범위이거나; (i) 중량 평균 분자량 Mw가 약 800 내지 약 2000의 범위이고, (ii) 수 평균 분자량 Mn이 약 600 내지 약 1800의 범위이다.
일 실시형태에서, 중합체 재료는 폴리에틸렌이민을 포함하고, 이는 상기 표면에 공유 결합되기 전에 하기 구조를 갖는다:
Figure 112018001011556-pct00001
상기 구조에서, n은 1 이상의 수이다.
적합한 음이온성 고분자 전해질 재료는 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리스티렌 설폰산, 핵산, 하나 이상의 음이온성 또는 음이온-형성 작용기를 함유하는 공중합체 또는 이들의 조합을 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 음이온성 고분자 전해질 재료는 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 또는 이들의 조합을 포함한다. 더욱 바람직한 실시형태에서, 음이온성 고분자 전해질 재료는, 중량 평균 분자량 Mw가 약 50,000 초과인, 폴리아크릴산 또는 폴리메타크릴산을 포함한다. 더욱 더 바람직한 실시형태에서, 폴리아크릴산 또는 폴리메타크릴산은 중량 평균 분자량 Mw가 약 100,000 내지 약 250,000이다.
흡착제에 존재하는 중합체 재료의 양은, 생물 제제와의 전하 상호작용을 제공하여 반대 전하의 이러한 생물 제제에 선택적으로 결합하기에 적합한 임의의 양이다. 일 실시형태에서, 중합체 재료는 금속 산화물 입자의 상기 표면의 100% 미만이 상기 중합체 재료에 결합되도록 하는 양으로 포함된다. 다른 실시형태에서, 상기 중합체 재료는 상기 흡착제의 총 중량을 기준으로 상기 흡착제의 약 20.0 중량% 이하에 해당하는 양으로 흡착제에 존재한다. 다른 실시형태에서, 중합체 재료는 상기 흡착제의 총 중량을 기준으로 상기 흡착제의 약 1.0 내지 약 15.0 중량%에 해당하는 양으로 존재한다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 흡착제에 포함되는 다공성 금속 산화물 입자는 실리카 입자를 포함한다.
흡착제의 제조 방법
본 발명의 흡착제는 일반적으로 금속 산화물 입자의 표면에 중합체 재료를 공유 결합시키는 반응 조건 하에서 금속 산화물 입자를 하나 이상의 반응물과 접촉시켜 제조된다. 접촉 단계는 용매를 이용할 수 있다. 일 실시형태에서, 접촉 단계는 유기 용매가 부재하는 반응 혼합물을 이용한다.
본 발명의 일 실시형태에서, 하나 이상의 반응물은 적어도 하나의 2작용성 화합물을 포함하며, 적어도 하나의 2작용성 화합물은 (i) 금속 산화물 입자의 표면에 화합물을 결합시킬 수 있는 하나 이상의 작용기와, (iia) 중합체 재료 또는 (iib) 중합체 재료에 결합될 수 있는 하나 이상의 반응성 기 중 어느 하나를 포함한다.
(i) 금속 산화물 입자의 표면에 화합물을 결합시킬 수 있는 하나 이상의 작용기와, (iia) 중합체 재료를 포함하는 적어도 하나의 2작용성 화합물을 포함하는 적합한 반응물은 폴리에틸렌이민을 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
(i) 금속 산화물 입자의 표면에 화합물을 결합시킬 수 있는 하나 이상의 작용기와, (iib) 중합체 재료에 결합될 수 있는 하나 이상의 반응성 기를 포함하는 적어도 하나의 2작용성 화합물을 포함하는 적합한 반응물은 폴리아크릴산을 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
반대되는 전하들로 인한 인력을 통해 하나 이상의 특정 생물학적 화합물에 대해 원하는 정도의 친화도를 갖는 흡착제를 생성하도록 하나 이상의 반응물을 선택하는 것이 또한 본 발명의 범주에 속한다. 예를 들어, 양으로 하전된 표면에 대한 음으로 하전된 DNA의 친화도. 하나 이상의 반응물의 각각의 양은 또한 원하는 정도의 중합체 재료에 의한 입자 표면 커버율(coverage)을 갖는 흡착제를 형성하도록 선택될 수 있다.
흡착제의 사용
본 발명에 따른 흡착제는 고분자 전해질로 표면 작용화된 다공성 무기 금속 산화물을 포함한다. 더 많은 양의 바람직하지 않은 생물학적 물질의 흡착을 달성하기 위한, 다공성 분자의 요건은 높은 기공 부피(1.0 cc/g 초과) 및 높은 기공 크기 분포 스팬 90 값(1.0 초과)이다. 이러한 조건이 충족되는 경우, 양으로 하전되거나 음으로 하전된 고분자 전해질의 결합에 의해, 흡착성 재료가 흡착제 및 정화제 둘 모두로서 효과적으로 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, 작용화된 흡착제가 바이오프로세싱 정화제로서 사용되며, 이때, 흡착제는 약 1.0 이상의 기공 크기 분포 스팬 90 값에 의해 측정되는 넓은 기공 크기 분포를 갖는 금속 산화물 입자; 및 금속 산화물 입자의 표면에 공유 결합된 중합체 재료를 포함한다.
흡착제는, 바이오프로세싱 절차 동안 얻어지는 바람직하지 않은 생물 제제를 수용하는 바이오프로세싱 용기 내에서 작용화된 다공성 흡착제를 접촉시키고; 바람직하지 않은 생물 제제가 흡착제에 흡착되게 하거나 세포 펠릿과 상청액 층이 형성되게 하기에 충분한 인큐베이션 시간을 허용하고; 생성된 혼합물을 상청액 층으로부터 여과 또는 경사분리(decanting) 또는 펌핑 중 어느 하나를 통해 분리한 후에, 원하는 생물학적 물질을 여과액 또는 상청액 중 어느 하나로부터 추출하거나, 심층 여과 및 하류 크로마토그래피 단계를 포함하는 추가의 정제 단계를 수행함으로써 사용될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명에 따른 흡착제는 단백질, 다당류, 지질, 핵산, 대사산물, 포유류 세포, 포유류 세포 파편, 항체, 펩티드, DNA, RNA, 내독소, 바이러스, 백신, 효소, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 생체분자를 수용하는 바이오프로세싱 용기에 첨가된다. 다른 실시형태에서, 바이오프로세싱 용기는 숙주 세포, 세포 파편, 숙주 세포 단백질, 핵산, 염색질, 항체, 바이러스, 또는 백신 중 적어도 하나를 수용한다. 작용화된 흡착제는 흡착제와 접촉하게 되는 하나 이상의 생체분자에 결합된다. 흡착제가 흡착제와 접촉하게 되는 하나 이상의 생체분자에 결합되는 결합 단계 후에, 하나 이상의 생체분자에 결합된 흡착제는 바이오프로세싱 절차의 다른 성분들로부터 분리된다.
전술된 흡착제 및 방법은 하나 이상의 성분 또는 단계를 "포함하는" 것으로 기재되어 있지만, 전술한 흡착제 및 방법은 흡착제 및 방법의 임의의 전술한 성분 또는 단계를 "포함"할 수 있거나, "그로 이루어질" 수 있거나, "그로 본질적으로 이루어질" 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 결론적으로, 본 발명 또는 그 일부가 "포함하는"과 같은 개방형 용어로써 기재된 경우, (달리 언급되지 않는 한) 본 발명 또는 그 일부의 기재는 하기에 논의된 바와 같이 용어 "~로 본질적으로 이루어지는" 또는 "~로 이루어지는" 또는 이들의 변형을 사용하여 본 발명 또는 그 일부를 기재하는 것으로 해석되어야만 한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "포함한다", "포함하는", "구비한다", "구비하는", "갖는다", "갖는", "함유한다", "함유하는", "~로 특징지어진" 또는 이들의 임의의 다른 변형은, 달리 명시적으로 지시된 임의의 한정을 조건으로 한, 언급된 성분들의 비배타적인 포함을 망라하고자 의도된다. 예를 들어, 요소(예를 들어, 성분 또는 단계)의 목록을 "포함하는" 흡착제 및/또는 방법은 오직 이들 요소(또는 성분 또는 단계)에만 반드시 제한되는 것이 아니라, 명백하게 열거되지 않거나 흡착제 및/또는 방법에 내재적인 다른 요소(또는 성분 또는 단계)를 구비할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 전이구 "~로 이루어진다" 및 "~로 이루어진"은 명시되지 않은 임의의 요소, 단계, 또는 성분을 배제한다. 예를 들어, 청구범위에 사용되는 "~로 이루어진다" 또는 "~로 이루어진"은, 통상 관련되는 불순물(즉, 주어진 성분 내의 불순물)을 제외하고는, 청구범위에 구체적으로 언급된 성분, 재료 또는 단계로 청구범위를 한정할 것이다. 어구 "~로 이루어진다" 또는 "~로 이루어진"이 청구범위 전제부 바로 이후가 아니라 청구범위 본문에 나타나는 경우, 어구 "~로 이루어진다" 또는 "~로 이루어진"은 오직 절에 기술된 요소(또는 성분 또는 단계)만을 한정하며; 다른 요소(또는 성분)는 전체적으로 청구범위로부터 배제되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 전이구 "~로 본질적으로 이루어진다" 및 "~로 본질적으로 이루어진"은, 문자 그대로 개시된 것에 더하여, 재료, 단계, 특징부, 성분, 또는 요소를 포함하되, 포함되는 이들 추가 재료, 단계, 특징부, 성분, 또는 요소가 청구된 발명의 기본적이고 신규한 특성(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 흡착제 및/또는 방법을 정의하는 데 사용된다. 용어 "~로 본질적으로 이루어진"은 "포함하는"과 "~로 이루어진" 사이의 중간 입장을 차지한다.
또한, 본 명세서에 기재된 흡착제 및/또는 방법은, 도면에 도시되지 않은 임의의 특징부(들)를 갖거나 갖지 않는 상태로, 그 도면에 도시된 바와 같이, 본 명세서에 기재된 성분 및 특징부 중 임의의 것을 포함하거나, 그로 본질적으로 이루어지거나, 그로 이루어질 수 있음이 이해되어야 한다. 다시 말해, 일부 실시형태에서, 본 발명의 흡착제 및/또는 방법은 도면에 도시된 것들 이외의 임의의 추가 특징부를 갖지 않으며, 도면에 도시되지 않은 그러한 추가 특징부는 흡착제 및/또는 방법으로부터 구체적으로 배제된다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 흡착제 및/또는 방법은 도면에 도시되지 않은 하나 이상의 추가 특징부를 갖는다.
본 발명을 하기 실시예에 의해 추가로 예시하며, 이는 어떤 식으로든 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 반대로, 본 명세서의 설명을 읽은 후에, 본 발명의 사상 및/또는 첨부된 청구범위의 범주를 벗어남이 없이 당업자가 고안할 수 있는 다양한 다른 실시형태, 변경, 및 이의 균등물이 있을 수 있음이 명백하게 이해되어야 한다.
실시예
중위 입자 크기는(ASTM B822-10에 따라) 몰번 인스트루먼트 리미티드(Malvern Instrument Ltd.)로부터 입수가능한 몰번 마스터사이저(Malvern Mastersizer) 2000을 사용하여 레이저 광 산란에 의해 결정하였다. 입자 크기는 부피 분포에 의해 중위 입자 크기로서 정의된다. BET 표면적은 문헌에 기재된 질소 수착 분석(nitrogen sorption analysis)으로부터 얻었다. 중위 기공 크기, 기공 부피 및 기공 크기 분포는 35 내지 10000 Å 크기 기공 내로의 수은 압입법에 기초하여 계산하였다. 기공 부피는 동일한 기공 크기 범위에서의 누적 기공 부피로서 정의되며, 중위 기공 크기는, 50% 기공 부피는 더 작은 기공이 기여한 것이고 50% 기공 부피는 더 큰 기공이 기여한 것인 기공 직경(크기)로 결정된다. 스팬 90은 상대 기공 크기 스팬으로서 정의되고 (PD90 - PD10)/PD50으로 계산되며, 여기서, PD10은 10% 누적 기공 부피 기여도에서의 기공 직경이고, PD50 및 PD90은 각각 수은 데이터에 기초한 50% 및 90% 누적 기공 부피 기여도로서 정의된다.
1. 양이온성 표면에 대한 폴리에틸렌이민(PEI) 결합
더블유. 알. 그레이스(W. R. Grace)로부터 입수가능한 6가지 상이한 등급의 실리카(A, B, C, D, E, F)를 이들 실시예에 사용하였고, 그들의 특성(BET 표면적, 기공 부피, 기공 크기 분포 스팬 90, 및 중위 기공 크기 PD50)이 하기 표 1에 열거되어 있다:
[표 1]
Figure 112018001011556-pct00002
이들 실리카의 입자 크기는 5 μm 내지 70 μm의 범위이다. 실리카 B는 실로이드(Syloid)(등록상표) W900의 상표명을 갖는 시판 실리카이고, 실리카 C는 다비실(Davisil)(등록상표) XWP 500의 상표명을 갖는 시판 실리카이고, 실리카 F는 트라이실(Trisyl)(등록상표)의 상표명을 갖는 시판 실리카이다. 이들 모두는 더블유. 알. 그레이스 앤드 컴퍼니로부터 입수가능하다. 실리카 G는 구매가능한 (시그마-알드리치 코포레이션(Sigma-Aldrich Corporation)으로부터의, 실리카 겔 상의 폴리에틸렌이민, 분말, 40 내지 200 메시) PEI 결합된 실리카 샘플이다. 표에서의 실리카 H는 규조토(분말, 시그마-알드리치 코포레이션으로부터의 것, 대부분의 여과에 적합함)이고 PEHA와의 결합은 다른 샘플과 동일한 절차를 사용하여 시도하였다.
실리카 A, 실리카 B는 1.0 cc/g 초과의 기공 부피 및 1.0 초과의 스팬 90 값의 특성을 가졌다.
실시예에서는, 본 실시예에서 PEI를 나타내는 소분자 폴리아민들의 혼합물인 펜타에틸렌헥사민(PEHA)을 사용하였다.
결합 공정은 2개의 단계: 1). 에폭시 실란(3-글리시독시프로필-트라이메톡시실란)과의 표면 결합, 및 이어서 2). PEHA와 표면 에폭시 기의 반응(에폭시 고리에 대한 친핵성 아미노 기의 공격)으로 이루어졌으며, 이는 에폭시 고리의 개환에 의한 아민 부착을 야기하여 β-아미노 알코올을 형성한다(문헌[N. Azizi, M. R. Saidi, Org. Lett., 2005, 7, 3649-3651]).
1A. 초기 결합 절차
(120℃ 오븐에서 하룻밤 건조한) 베어(bare) 실리카 겔 입자를 에폭시 실란으로 처리하여, 개질된 실리카 샘플을 제조하였다. 1 L의 둥근 바닥 함입형 플라스크를 실리카 입자(100 g)로 충전하고, 이어서, 회전시키면서 10 g(실리카에 대해 10 w/w%)의 에폭시 실란을 플라스크에 적가하였다. 혼합물을 회전식 증발기에서 하룻밤(16시간) 롤링하게 두었다. 적은 분량(2 g)의 샘플을 분리하고 10 ml의 아세톤으로 5회 세척하고 70℃ 오븐에서 20시간 동안 건조시켰다. 건조된 샘플을, LECO 장비를 사용하여 탄소 함량에 대해 원소 분석하였다.
1B. PEI 반응
상기 1A에서 얻은 샘플로부터 20 g의 결합된 실리카를 칭량하여 삼각 플라스크에 넣었다. 6 g의 PEHA를 소형 비커(실리카에 대해 30% w/w)에 칭량해 넣고, 100 g의 DIW와 혼합하여 PEHA를 용해시켜, 반응을 위한 약 15% 실리카 슬러리를 제공하였다. 혼합물을 잘 진탕하고 수조 내에 정치하였다(65℃에서 30분 동안). 반응 후에, 실리카를 탈이온수로 추가로 희석하고, 여과하였다. 이어서, 실리카를 50 ml의 0.5 M HCl에 20 내지 30분간 담그고 여과하였다. 생성된 실리카를 탈이온수로 3회(3 × 100 ml) 세척하고 소량의 샘플을 90℃에서 하룻밤 건조시켰다. 건조된 샘플을 C% 분석을 위해 보냈다. 분석 전에 주위 조건 하에 후드 내에서 나머지 샘플을 건조시켰다.
1C. 배치식 결합 용량 시험
2개의 모델 화합물을 이들 실시예에 사용하였다: 1. DNA 올리고뉴클레오티드(시그마-알드리치로부터의 청어 정자로부터의 데옥시리보핵산), 50개 미만의 염기쌍, 15000 미만의 MW, 및 2. 소 혈청 알부민(BSA)(시그마로부터의 결정화된 동결 건조 분말, ≥98.0%), MW 약 66000.
시험 방법: 20 mM Tris-HCl 완충제에 의한 pH 8.0에서의 BSA 용액(5 mg/ml), 또는 10 mM 인산나트륨 완충제에 의한 pH 3.45에서의 DNA 용액(2 mg/ml)을 사용하여 결합 용량을 결정하였다. 건조된 실리카 샘플, 이어서 단백질 용액을 바이알 내에 칭량해 넣었다(제네시스(Genesys)(등록상표)10S 바이오(Bio) UV-Vis 분광광도계를 사용하여 280 nm에서 UV/Vis 흡착을 측정하였다). 2시간 후에, 상청액을 수집하였고 동일한 조건 하에서 흡착을 다시 측정하였다. UV/Vis 신호 강하의 백분율을 계산하였다(흡착 전 및 후의 강하가 더 클수록, 결합 용량이 더 크다). 하나의 샘플에 대해 3회의 병행 흡착 측정을 수행하였고 그 평균을 계산 및 보고하였다.
하기 표는 실시예 1 내지 실시예 10의 결합 용량 결과를 나타낸다:
[표 2]
Figure 112018001011556-pct00003
상기에 언급된 바와 같이, 실시예 1 내지 실시예 6은, 건조된 실리카를 에폭시 실란으로 처리한 후에, 실리카 중간체를 PEHA와 반응시켜 제조하였다. 에폭시 결합된 실리카로부터의 C%로부터 총 C%를 빼서 계산한 C% 수치는 반응에 의해 부착된 아민의 총량의 지표이다. 샘플 7(시판 PEI-실리카)(BET 및 Hg 측정은 샘플을 460℃ 머플러(muffler) 오븐에 공기 중에서 하룻밤 넣어서 샘플의 표면 기를 연소시켜 제거한 후에 수행하였음)에 대해, 동일한 측정 방법을 사용하여 DNA와 BSA의 결합을 측정하였다. 동일한 절차를 사용하여 실시예 8에 대한 규조토(실리카 H)를 또한 PEHA와 결합시켰다. 나타난 바와 같이, 실시예 8은(매우 낮은 표면적으로 인해) 결합된 PEHA의 양 및 흡착된 DNA의 양이 매우 낮은 수준이다.
상기에 나타난 결과는, 다량의 DNA 및 BSA가 흡착되게 하기 위해서 높은 기공 부피 및 스팬 90이 필요함을 나타낸다. 샘플 1, 샘플 2, 및 샘플 3은 기공 부피 및 스팬 90 둘 모두가 1.0 초과였고, 이들 샘플은 DNA 및 BSA 둘 모두의 더 높은 결합을 나타내었다. 다른 샘플들은 모두 더 낮은 결합을 나타내었다. 실시예 9에서는, 결합되지 않은 실리카 A가, 그의 높은 표면적으로 인해, 약간의 DNA 및 BAS 결합 능력을 갖지만, PEHA 결합된 샘플 1과 비교할 때 결합은 매우 낮았다.
도 1은 실리카 A 및 실리카 G에 대한 (수은 다공도 측정법에 의한) 기공 크기 분포의 비교를 나타낸다. 언급된 바와 같이, 실리카 A는 50 Å 내지 5000 Å 초과의 범위의 가장 넓은 기공 크기 분포를 갖는다.
2. 염기성 단백질의 결합을 위한 실리카와 음이온성 중합체의 결합
2A. 제조
음이온성 중합체 결합된 실리카의 제조는, 중합체의 중성 수용액(수산화암모늄 또는 수산화나트륨과 같은 염기에 의해 중화됨)을 실리카와 혼합하고, 이어서 혼합물을 190℃에서 5시간 동안 베이킹하여 중합체와 표면 기의 결합 형성을 강제함으로써 달성하였다. (시그마-알드리치 코포레이션으로부터의) 시판 폴리(아크릴산) 또는 폴리(메타크릴산)의 용액은, 탈이온수 중에 중합체를 용해시켜(또는 시판 제품이 수용액인 경우에는, 희석하여) 제조하였고, 용액의 pH를 수산화암모늄(또는 수산화나트륨)으로 7 내지 8로 조정하였다. 용액의 농도는 약 18%였다.
20 g의 실리카(실리카 A)를, 약 10 g의 순(net) 중합체를 함유하는 중합체 용액과 혼합하였다. 혼합물을 세라믹 용기에 넣고, 환기가 잘 되는 흄 후드(fume hood) 내의 오븐에 넣었다. 액체가 보이지 않을 때까지 혼합물을 90℃에서 가열하였고, 이어서 190℃에서 5시간 동안 베이킹하였다. 생성된 혼합물을 탈이온수로 재슬러리화하고, 5 × 200 ml의 10% NaCl 및 1 × 200 ml의 NaHCO3으로 세척한 후에, 3 × 100 ml의 탈이온수로 세척하였다.
2B. 단백질 결합 평가
절차는, 라이소자임(시그마로부터의, 계란 흰자로부터의 동결 건조 분말, 단백질 ≥90%, ≥40,000 단위/mg 단백질)을 이 시험에 사용하였고 단백질의 농도가 50 mM 인산나트륨, pH 7.0 중에 25 mg/ml인 점을 제외하고는, 1C에 기재된 절차와 유사하였다. 흡착된 단백질의 양은, 280 nm 파장에서의 UV/Vis로부터, 실온에서 2시간 인큐베이션 후 신호 손실의 양을 통해 측정하였고, 라이소자임 흡수 계수에 의해 계산하였다.
하기 표 3은 하기 실시예 11 내지 실시예 14에 대한 단백질 결합 결과를 나타낸다:
[표 3]
Figure 112018001011556-pct00004
표 3은 더 높은 라이소자임 결합이 중합체의 높은 분자량과 관련됨을 나타낸다. 저 분자량 중합체 샘플은 대조군인 비-중합체 결합된 실리카(샘플 14)와 유사한 결합을 가졌다.
본 발명은 제한된 수의 실시형태로써 기재되었지만, 이들 구체적인 실시형태는 본 명세서에서 달리 기재되거나 청구된 바와 같은 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본 명세서의 예시적인 실시형태의 검토 시에 추가의 변경, 균등물, 및 변형이 가능하다는 것이 당업자에게 명백할 수 있다. 실시예뿐만 아니라 명세서의 나머지 부분에서 모든 부 및 백분율은, 달리 명시되지 않는다면, 중량 기준이다. 추가로, 특성, 측정 단위, 조건, 물리적 상태 또는 백분율의 특정 집합을 나타내는 것과 같이, 본 명세서 또는 청구범위에 인용된 임의의 범위의 수치는 문자 그대로 본 명세서에 명백하게 참고로 포함되거나, 그렇지 않다면, 그렇게 인용된 임의의 범위 내의 수치들의 임의의 하위 집합을 비롯하여 그러한 범위에 속하는 임의의 수치를 의미한다. 예를 들어, 하한 RL, 및 상한 RU를 갖는 수치 범위가 개시될 때는 언제나, 상기 범위에 속하는 임의의 수 R이 구체적으로 개시된다. 특히, 상기 범위 내의 하기 수치 R이 구체적으로 개시된다: R = RL + k(RU -RL), 여기서, k는 1%씩 증가하는, 1% 내지 100%의 범위의 변수이며, 예를 들어 k는 1%, 2%, 3%, 4%, 5%.. 50%, 51%, 52%.. 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%이다. 더욱이, 상기에 계산된 바와 같이, R의 임의의 두 값에 의해 표시되는 임의의 수치 범위가 또한 구체적으로 개시된다. 본 명세서에 나타나고 개시된 것 외에, 본 발명의 임의의 변경이, 전술한 설명 및 첨부된 도면으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 그러한 변경은 첨부된 청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다. 본 명세서에 인용된 모든 간행물은 전체적으로 참고로 포함된다.

Claims (118)

  1. 2.8 이상의 기공 크기 분포 스팬(span) 90 값에 의해 측정되는 넓은 기공 크기 분포를 갖는 실리카 입자; 및
    상기 실리카 입자의 표면에 공유 결합된 중합체 재료
    를 포함하는 흡착제로서,
    상기 기공 크기 분포 스팬(span) 90 값은 [(PD90-PD10)/PD50]로서 계산되며, 여기서 PD10은 10% 누적 기공 부피 기여도(contribution)에서의 기공 직경이고, PD50은 50% 누적 기공 부피 기여도에서의 기공 직경이고, PD90은 90% 누적 기공 부피 기여도에서의 기공 직경이며, 모두 수은 압입법 데이터(mercury intrusion data)에 기초한 것인, 흡착제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 실리카 입자는 중위 입자 크기가 150 μm 미만, 100 μm 미만, 10 내지 50 μm, 또는 30 μm인, 흡착제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 실리카 입자는 중위 기공 크기가 2000 Å 미만, 1000 Å 미만, 100 내지 800 Å, 150 내지 250 Å, 또는 200 Å인, 흡착제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 실리카 입자는 기공 크기 분포가 30 내지 5000 Å 또는 50 내지 3000 Å인, 흡착제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 실리카 입자는 BET 입자 표면적이 100 m2/g 이상, 300 m2/g 이상, 500 m2/g 이상, 600 내지 800 m2/g, 또는 700 m2/g인, 흡착제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 실리카 입자는 수은 압입법에 의해 측정되는 기공 부피가 0.25 ml/g 이상, 0.50 ml/g 이상, 1.00 ml/g 이상, 1.50 ml/g 이상, 또는 1.77 ml/g인, 흡착제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 실리카 입자는 기공 크기 분포 스팬 90 값이 3.0 이상, 5.0 내지 10.0, 7.5 내지 8.5, 또는 7.8인, 흡착제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 실리카 입자의 상기 표면으로부터 연장되는 하나 이상의 2작용성 모이어티(moiety)를 추가로 포함하고, 상기 하나 이상의 2작용성 모이어티의 각각은 (i) 상기 표면에 결합될 수 있는 하나 이상의 작용기와, (iia) 상기 중합체 재료 및 (iib) 상기 중합체 재료에 결합될 수 있는 하나 이상의 반응성 기 중 어느 하나를 포함하는, 흡착제.
  9. 제8항에 있어서, 상기 하나 이상의 2작용성 모이어티는 에폭시 실란을 포함하는, 흡착제.
  10. 제8항에 있어서, 상기 하나 이상의 2작용성 모이어티는 (3-글리시독시프로필)-트라이메톡시실란을 포함하는, 흡착제.
  11. 제1항에 있어서, 상기 중합체 재료는 C, O, Si 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원자로 이루어진 공유 결합 연결을 통해 상기 표면에 공유 결합되는, 흡착제.
  12. 제1항에 있어서, 상기 중합체 재료는 고분자 전해질(polyelectrolyte)을 포함하고, 상기 중합체 재료는 폴리에틸렌이민, 폴리알릴아민, 폴리비닐 피리딘, 폴리다이알릴다이메틸암모늄 클로라이드(pDADMAC), 또는 하나 이상의 양이온성 또는 양이온-형성 작용기를 함유하는 공중합체를 포함하는, 흡착제.
  13. 제1항에 있어서, 상기 흡착제는 상기 실리카 입자와 트라이메톡시실릴-폴리에틸렌이민 수용액의 반응 생성물을 포함하는, 흡착제.
  14. 제12항에 있어서, 상기 폴리에틸렌이민은
    (i) 중량 평균 분자량 Mw 및 (ii) 수 평균 분자량 Mn이 각각 5000 미만이거나;
    (i) 중량 평균 분자량 Mw 및 (ii) 수 평균 분자량 Mn이 각각 500 내지 2500의 범위이거나; 또는
    (i) 중량 평균 분자량 Mw가 800 내지 2000의 범위이고, (ii) 수 평균 분자량 Mn이 600 내지 1800의 범위인, 흡착제.
  15. 제12항에 있어서, 상기 폴리에틸렌이민은 상기 표면에 공유 결합되기 전에 하기 구조를 갖는, 흡착제:

    상기 구조에서, n은 1 이상의 수이다.
  16. 제1항에 있어서, 상기 중합체 재료는 음이온성 고분자 전해질을 포함하는, 흡착제.
  17. 제1항에 있어서, 상기 중합체 재료는 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리스티렌 설폰산, 핵산, 또는 하나 이상의 음이온성 또는 음이온-형성 작용기를 함유하는 공중합체, 또는 이들의 조합을 포함하고, 상기 폴리아크릴산 또는 상기 폴리메타크릴산은 중량 평균 분자량 Mw가 50,000 초과, 또는 100,000 내지 250,000인, 흡착제.
  18. 제1항에 있어서, 상기 중합체 재료는 상기 흡착제의 총 중량을 기준으로 상기 흡착제의 20.0 중량% 이하, 또는 상기 흡착제의 총 중량을 기준으로 상기 흡착제의 1.0 내지 15.0 중량%에 해당하는 양으로 존재하는, 흡착제.
  19. 제1항에 있어서, 상기 실리카 입자 표면의 표면적의 100% 미만이 상기 중합체 재료에 결합되는, 흡착제.
  20. 제1항에 있어서, 하나 이상의 특정 생물학적 화합물에 결합되고, 상기 하나 이상의 특정 생물학적 화합물은 단백질, 다당류, 지질, 핵산, 대사산물, 포유류 세포, 포유류 세포 파편(debris), 항체, 펩티드, DNA, RNA, 내독소, 바이러스, 백신, 효소, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 흡착제.
  21. 실리카 입자의 표면에 공유 결합된 중합체 재료를 생성하는 반응 조건 하에서 상기 실리카 입자를 하나 이상의 반응물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 흡착제의 제조 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 하나 이상의 반응물은 하나 이상의 2작용성 화합물을 포함하고, 상기 하나 이상의 2작용성 화합물은 (i) 상기 실리카 입자의 표면에 상기 화합물을 결합시킬 수 있는 하나 이상의 작용기와, (iia) 상기 중합체 재료 및 (iib) 상기 중합체 재료에 결합될 수 있는 하나 이상의 반응성 기 중 어느 하나를 포함하는, 흡착제의 제조 방법.
  23. 제21항에 있어서, 상기 접촉 단계는 유기 용매가 부재하는 반응 혼합물을 이용하는, 흡착제의 제조 방법.
  24. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 흡착제를 포함하는 바이오프로세싱 정화제(bioprocessing clarification agent).
  25. 제24항에 있어서, 상기 흡착제는 하나 이상의 생체분자를 수용하는 바이오프로세싱 용기에 첨가되고, 상기 하나 이상의 생체분자는 단백질, 다당류, 지질, 핵산, 대사산물, 포유류 세포, 포유류 세포 파편, 항체, 펩티드, DNA, RNA, 내독소, 바이러스, 백신, 효소, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 바이오프로세싱 정화제.
  26. 제24항에 있어서, 상기 흡착제는 상기 흡착제와 접촉하게 되는 하나 이상의 생체분자에 결합되는, 바이오프로세싱 정화제.
  27. 제24항에 있어서, 상기 흡착제는 숙주 세포 및 세포 파편; 항체, 단백질 및 펩티드; DNA 및 RNA를 포함하는 핵산; 내독소; 바이러스; 및 백신 중 하나 이상을 수용하는 바이오프로세싱 용기에 첨가되는, 바이오프로세싱 정화제.
  28. 제24항에 있어서, 상기 흡착제가 상기 흡착제와 접촉하게 되는 하나 이상의 생체분자에 결합되는 결합 단계 후에, 상기 하나 이상의 생체분자에 결합된 상기 흡착제를 바이오프로세싱 절차의 다른 성분들로부터 분리하는, 바이오프로세싱 정화제.
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