KR20130143568A - 키랄 화합물 정제용 크로마토그래피 막 - Google Patents

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KR20130143568A
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엘레나 엔. 콤코바
암로 라그헵
찰스 에이치. 허니맨
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나트릭스 세퍼레이션즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명에 따라 거울상이성질체의 분리 또는 정제를 위한 복합재 및 그의 사용방법이 제공된다. 특정 구체예에서, 복합재는 지지체 멤버를 통해 뻗어있는 복수개의 포어를 포함하는 지지체 멤버; 및 복수개의 마크로포어와 복수개의 펜던트 키랄 부분을 포함한다. 특정 구체예에서, 복합재는 키랄 소분자의 분리 또는 정제에 이용될 수 있다.

Description

키랄 화합물 정제용 크로마토그래피 막{CHROMATOGRAPHY MEMBRANES FOR THE PURIFICATION OF CHIRAL COMPOUNDS}
관련 출원
본 출원은 2010년 9월 4일자 미국 가특허출원 제61/382,543호에 기초한 우선권 주장 출원으로서, 상기 출원의 내용은 전체가 본 발명에 참조 병합되었다.
키랄 분자들은 폴리머, 특수 화합물, 풍미제와 향료 및 의약품을 비롯한 다양한 산업 분야에서 활용되고 있다. 이들 산업 분야에서의 응용예의 다수가 거울상이성질체(enantiomers)의 혼합물과 반대로, 단일 거울상이성질체의 사용을 필요로 한다. 예컨대, 키랄 약물의 한가지 거울상이성질체는 약리학적 활성이나 독성 측면에서, 또는 양방 모두에서 다르게 기능할 수 있다. 따라서, 이들 화합물들의 거울상이성질체적으로 풍부하거나 거울상이성질체적으로 순수한 샘플들을 얻는 것이 중요하다. 일반적인 문제로서, 키랄 인식 및 거울상이성질체의 선택은 대부분의 다른 화학적 상호반응 및 인식보다 더 요구되고 있다. 거울상이성질체들은 물리적 특성면에서 대부분 동일하고 "거울상 이미지" 대칭의 존재 여부에 의해 3차원 기하학적 측면에서만 다르기 때문에 분리하기가 어렵다. 따라서, 이들의 모든 화학적 측면은 키랄 환경 (예컨대, 키랄 프로브 또는 리간드의 존재 하)에 있어서의 경우를 제외하고는 동일한 것으로 보인다.
거울상이성질체의 분리를 위해 몇가지 제조, 분석 및 준비 공정이 개발된 바 있다. 이들 방법에는 키랄 화합물의 소망되는 거울상이성질체를 생산하는 비대칭 합성 및 바이오촉매와 같은 제조 방법이 포함된다. 비대칭 합성법은 새로운 관심 대상 분자를 만드는 한편, 그들의 키랄 중심을 보존하고자 하는 시도에서, 키랄 출발 분자의 라이브러리를 사용하는 것을 포함한다. 허용될 정도의 거울상이성질체 순도를 갖는 생성물을 제공하기 위해서는 종종 "폴리싱(polishing)" 광학 분할 (chiral resolution) 또는 분리 단계가 필요하다. 바이오촉매반응은 거울상이성질체적으로 순수한 화합물을 생산하기 위하여 바이오촉매 (예컨대 효소 또는 미생물)를 이용한다. 그러나, 촉매와 표적 분자를 맷치시키기가 어려울 뿐 아니라 효소의 촉매 활성도 시간이 지남에 따라 저하된다.
거울상이성질체선택적 제조방법의 대안은 대개 라세미 혼합물인 거울상이성질체들의 혼합물로부터 목적하는 거울상이성질체를 분리 또는 정제하는 것이다. 이 목적으로 개발된 정제 기술에는 결정화, 키랄 크로마토그래피, 화학 분할 및 막 크로마토그래피가 포함된다. 널리 자리잡은 이론에 의하면, 키랄성-특이적인 리간드 또는 바인딩 상호반응이 일어나기 위해서는 분자 1개 당 3개의 별도의 결합 또는 접촉점이 필요한 것으로 되어 있다. 이러한 3지점 상호반응은 거울상이성질체들의 3차원 구조에 따른 차이에 기초하여 거울상이성질체들을 구별하는데 도움이 된다. 실제로, 대부분의 흔한 키랄 선택제 기술은 거울상이성질체 피분석물들, 예컨대 키랄 리간드 간의 다지점 상호반응에 따라 달라진다.
결정화에 의한 몇가지 분리의 경우, 라세메이트가 목적하는 거울상이성질체와 부분입체이성질체 염을 선택적으로 형성하는 다른 키랄 화합물과 착물을 형성함으로 해서, 두가지 거울상이성질체 간에 화학적 차이점이 생성되고 이에 따라 한가지가 부분입체이성질체 염의 형태로 우선적으로 결정화된다. 또 다른 경우, 용액에 한가지 거울상이성질체의 결정을 접종하여, 목적하는 거울상이성질체가 더 우선적으로 결정화되도록 한다. 그러나, 이러한 접근법은 구별되는 거울상이성질체적으로 순수한 결정들로 결정화하는 공지 화합물들의 대략 10%에 대해서만 적용할 수 있을 뿐이다.
두번째 분리 및 정제 방법은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)와 같은 키랄 크로마토그래피를 이용하는데, 이것은 시뮬레이션형 무빙 베드 (SMB)라 칭해지는 연속식 크로마토그래피 공정 또는 뱃치 모드로 사용된다. HPLC, SMB에 사용되는 키랄 크로마토그래피 재료 및 이들의 초임계 유체 유사체는 많은 경우 동일한 키랄 공정상으로 존재한다. HPLC는 고도로 엔지니어링되어 느린 경향이 있고 선택성이 약하고 화학적으로 특이성이 높은 매질을 극소량 사용하여, 처리 용량과 처리량이 적은 경향이 있다. SMB는 처리량이 더 많기는 하지만, 여전히 고도로 엔지니어링 되고, 비용이 많이 들며 SMB 설비는 대체로 생산 규모에서 분리하고자 하는 각각의 의약 분자들에 맞추어 특수 고안된다.
그러나, 일반적으로, 키랄 크로마토그래피는 광범위한 거울상이성질체 혼합물에 대해 효과적인 것으로 입증된 바 있고 염 형성 및 염으로부터 생성물 회수와 같은, 화학 분할시 나타나는 특수화된 합성 단계를 포함하지 않기 때문에 가장 높은 효과를 나타낼 수 있는 잠재력이 있다. 또한, 키랄 크로마토그래피는 몇몇 키랄 막을 사용하는 기술이나 결정화 기술에서 흔히 일어나는 저수율 문제도 없다. 이와 같은 키랄 크로마토그래피의 매력적인 특성으로 인해, 다양한 키랄 고정상과 함께 액체, 기체, 준임계 유체 및 초임계 유체 크로마토그래피에 기초한 다양한 키랄 크로마토그래피 기술이 개발되어 왔다. 키랄 크로마토그래피 분리는 다수의 키랄 고정상 또는 키랄 재료를 이용하는데, 여기서 키랄 고정상 재료 (또는 키랄 선택제 (chiral selector))의 각 유형은 이것이 분리할 수 있는 키랄 분자들의 유형에서 훨씬 높은 특수성과 낮은 일반성을 갖는다. 그러나, 분리하고자 하는 화합물의 구조에 기초하여 키랄 선택제를 선택하는 간단한 규칙은 존재하지 않는다. 키랄 선택제의 선택은 일반론으로서 유사한 분자에 대한 기존 데이터에 따라 실험적으로 이루어진다. 또한, 크로마토그래피법은 확장성 문제를 안고 있어서, 어떤 하나의 방법을 약물 발견으로부터 반합성 스케일, 파일롯 스케일 및 생산 스케일로 규모를 일반적으로 확장시킬 수 없다.
크로마토그래피법에 대한 대안책으로서 거울상이성질체선택적 막 (enantioselective-membranes)이 탐구되어 왔다. 거울상이성질체선택적 막은 셀룰로스 또는 기타 다당류 (키토산, 알긴산나트륨)과 같은 키랄 폴리머를 함유하는 막형성 용액을 캐스팅시킴으로써 만들 수 있다. 예컨대, 가교된 알긴산나트륨과 키토산을 이용하는 거울성이성질체선택적 막은 α-아미노산, 특히 트립토판 및 티로신의 광학 분할을 위해 압력-구동되는 방식으로 제조되어 왔다. 이러한 종류의 막의 주요한 단점은 투과도 낮다는 것인데; 이러한 낮은 투과도로 인해, 이러한 유형의 광학선택적 막은 산업 규모로 이용하는데 실제적으로 많은 제약이 따른다. 이러한 결점은 다공성 기질 상에 코팅된 광학활성적인 초박형 폴리머 고분자전해질 "다층(multilayers)"을 사용함으로써 부분적으로 극복될 수 있다. 이러한 막들은 두께가 얇기 때문에 투과율이 높고 중간 정도의 선택성을 나타낸다. 폴리펩타이드, 예컨대 L- 및 D-폴리(라이신), 폴리(글루탐산), 폴리(N-(S)-2-메틸부틸-4-비닐 피리디늄 요오다이드), 또는 폴리(스티렌 술포네이트)는 고분자전해질로서 사용될 수 있다. L- 또는 D-아스코르브산 (전자는 비타민 C임), 3-(3,4-디히드록시페닐)-L-/D-알라닌 (DOPA), 및 키랄 바이올로겐 (거울상이성질체라기보다는 기하이성질체임)은 캐스트 막에서 키랄 프로브로서 사용되어 왔다.
종합하면, 광학적으로 순수한 화합물을 얻기 위한 기존 방법의 단점으로는 높은 에너지 소비율, 고비용, 저효율 및 불연속적인 공정을 들 수 있다. 따라서, 거울상이성질체 혼합물을 분리하기 위한 효율적이고 확장가능한 저렴한 방법 및 이를 실시하기 위한 재료에 대한 필요가 여전히 존재한다.
발명의 개요
특정 구체예에서, 본 발명은:
지지체 멤버를 통해 뻗어있는 복수개의 포어를 포함하는 지지체 멤버; 및
복수개의 마크로포어와 복수개의 펜던트 키랄 부분(chiral moieties)을 포함하는, 가교된 마크로다공성 겔을 포함하여 이루어지고,
여기서 상기 가교된 마크로다공성 겔은 지지체 멤버의 포어 내에 위치하며; 마크로포어의 평균 포어 직경은 포어의 평균 포어 직경보다 적은 것인 복합재에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은:
제1 유액을 전술한 복합재 중 어느 하나와 제1 유속으로 접촉시키는 단계로서, 여기서 상기 제1 유액은 화합물의 입체이성질체의 제1 혼합물을 포함하는 것이고; 상기 제1 혼합물은 제1 거울상이성질체와 제2 거울상이성질체로 구성된 것이며; 제1 거울상이성질체와 제2 거울상이성질체는 서로의 거울상이성질체이고; 복합재를 통한 제2 거울상이성질체의 통과 속도는 복합재를 통한 제1 거울상이성질체의 통과 속도보다 높음으로 해서, 화합물의 입체이성질체의 제2 혼합물을 생성시키는 단계
를 포함하는 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은:
제1 유액을 전술한 복합재 중 어느 하나와 제1 유속으로 접촉시키는 단계로서, 여기서 상기 제1 유액은 화합물의 입체이성질체의 제1 혼합물을 포함하는 것이고; 상기 제1 혼합물은 제1 거울상이성질체와 제2 거울상이성질체로 구성된 것이며; 제1 거울상이성질체와 제2 거울상이성질체는 서로의 거울상이성질체이고; 복합재를 통한 제2 거울상이성질체의 통과 속도는 복합재를 통한 제1 거울상이성질체의 통과 속도보다 높음으로 해서, 화합물의 입체이성질체의 제2 혼합물을 생성시키는 것인 단계; 및
화합물의 입체이성질체의 제2 혼합물을 제2의 전술한 복합재와 접촉시키는 단계로서, 여기서 제1 복합재와 제2 복합재는 서로 다름으로 해서, 화합물의 입체이성질체의 제3 혼합물을 생성시키는 것인 단계
를 포함하는 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은:
제1 유액을 전술한 복합재 중 어느 하나와 제1 유속으로 접촉시키는 단계로서, 여기서 상기 제1 유액은 화합물의 입체이성질체의 제1 혼합물을 포함하는 것이고; 상기 제1 혼합물은 제1 거울상이성질체와 제2 거울상이성질체로 구성된 것이며; 제1 거울상이성질체와 제2 거울상이성질체는 서로의 거울상이성질체이고; 제1 거울상이성질체는 복합재 상에 흡착 또는 흡수됨으로 해서, 제2 거울상이성질체를 포함하는 제1 투과물(permeate)을 생성시키는 것인 단계
를 포함하는 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
개관
화학 및 제약산업 분야에서 핵심 중간체로서 단일 거울상이성질체에 대한 필요성이 지속적으로 증가함에 따라 거울상이성질체의 혼합물 (예컨대, 라세미 혼합물)을 분리하기 위한 효율적인 방법에 대한 필요성도 크게 자극되어 왔다. 잠재적인 산업상의 응용 측면에서, 연속 방식으로 광학 분할을 가능케 하는 기술을 개발하는데 그 초점이 맞추어지고 있다. 그러나, 이 분야는 몇몇 기술적 한계에 직면하고 있다 (예컨대, 상기 배경기술 항목에서 나열된 문제점들). 이들 한계들 중 다수는 막 및 막 공정을 이용함으로써 최소화될 수 있다. 특정 구체예들에서, 막 분리 공정은 대규모 응용예에 적합한데 이는 이 공정들이 다음의 매력적인 특성들, 즉: 낮은 에너지 소비율, 대규모 처리 용량, 저비용, 고효율, 간편함, 연속 작동 방식, 일련의 생산-관련 공정 컨피규레이션의 용이한 설정, 간편한 규모 확장성, 높은 플럭스 및 대부분의 경우 주변 온도에서 작동한다는 점들을 모두 갖추고 있기 때문이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 3차원 구조의 차이에 기초한 키랄 화합물의 정제 또는 분리에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 키랄 화합물은 단일 단계로 선택적으로 정제될 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명의 복합재는 시판되는 크로마토그래피 재료 또는 거울상이성질체 분리를 위한 공지의 막에 비교할 때 이례적일 정도로 우수한 성능을 갖는 것으로 입증되었다. 특정 구체예에서, 본 발명의 복합재는 시판되는 크로마토그래피 재료 또는 거울상이성질체 분리를 위한 공지의 막을 이용하여 달성가능한 것보다 높은 유속에서 필적할만한 성능을 나타내는 것으로 입증되었다.
특정 구체예에서, 본 발명은 다공성 지지체 멤버 내의 마크로다공성 겔 (macroporous gel)을 포함하는 복합재에 관한 것이다. 이 복합재는 크기가 작은 분자와 같은 키랄 용질을 제거 또는 정제하는데 적합하다. 특정 구체예에서, 본 발명은 제조비용이 저렴하고, 간단하며, 다재다능한 복합재에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 복합재는 거울상이성질체선택적 막(enantioselective membrane)인데, 여기서 상기 거울상이성질체선택적 막은 키랄 선택제 또는 키랄-유도된 폴리머를 포함하는 것이다. 특정 구체예에서, 키랄 선택제는 복합재에 담지 또는 고정된다. 특정 구체예에서, 이 막은 매우 안정하기 때문에; 거울상이성질체의 내구성있는 분리 공정이 가능하다.
특정 구체예에서, 거울상이성질체의 분리를 위한 막 공정은 수착(soprtion)-선택적 공정으로서 분류될 수 있다. 특정 구체예에서, 수착 선택적 공정은 고정된 키랄 선택제가 있는 막을 이용하는 것이다. 특정 구체예에서, 수착-선택적 막을 사용할 경우, 막에 고정된 키랄 선택제와 거울상이성질체 사이의 상호반응이 정제를 설명해준다. 특정 구체예에서 본 발명은 복합재 상의 펜던트 키랄 부분과 하나의 거울상이성질체 사이의 선호되는 상호반응에 기초해서 용액으로부터 거울상이성질체를 분리 또는 정제하는 방법에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 분획화 조건을 알맞게 조정함으로써 선택성을 확보할 수 있다.
특정 구체예에서, 본 발명은 물질의 가역적인 흡착 방법에 관한 것이다. 이 경우, 거울상이성질체 분리를 위한 막 공정은 수착-특이적 공정으로서 분류될 수 있다. 특정 구체예에서, 이러한 공정들은 하나의 거울상이성질체에 대한 결합 상수가 다른 거울상이성질체에 대한 결합 상수보다 유의적으로 높은 복합재를 사용함으로 해서; 이들 공정들은 "포획 및 방출(capture and release)" 방식 또는 "결합 및 배출 (bind and elute)" 방식으로 운전될 수 있다. 특정 구체예에서, 이들 공정들은 여과 (예컨대, 전형적인 크로마토그래피 방법보다 더욱)와 유사하다.
특정 구체예에서, 흡착된 물질은 복합재의 마크로다공성 겔을 통해 흐르는 액체를 변화시킴으로써 방출될 수 있다. 특정 구체예에서, 가교된 마크로다공성 겔의 조성을 변화시킴으로써 물질의 흡수와 방출을 제어할 수 있다.
예시적인 복합재의 다양한 특징들
마크로다공성 겔의 조성
특정 구체예에서, 마크로다공성 겔은 1종 이상의 중합가능한 모노머와 1종 이상의 가교제(가교제)와의 인 시튜(in situ) 반응을 통해 형성될 수 있다. 특정 구체예에서, 마크로다공성 겔은 1종 이상의 가교가능한 폴리머와 1종 이상의 가교제와의 반응을 통해 형성될 수 있다. 특정 구체예에서, 적절한 크기의 마크로포어들을 갖는 가교된 겔이 형성될 수 있다.
특정 구체예에서, 중합가능한 적절한 모노머는 비닐 또는 아크릴기를 함유하는 모노머를 포함한다. 특정 구체예에서, 중합가능한 모노머는 아크릴아미드, N-아크릴옥시숙신이미드, 부틸 아크릴레이트 및 메타크릴레이트, N,N-디에틸아크릴아미드, N,N-디메틸아크릴아미드, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸 아크릴레이트 및 메타크릴레이트, N-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필]메타크릴아미드, N,N-디메틸아크릴아미드, n-도데실 아크릴레이트, n-도데실 메타크릴레이트, 페닐 아크릴레이트 및 메타크릴레이트, 도데실 메타크릴아미드, 에틸 아크릴레이트 및 메타크릴레이트, 2-에틸헥실 메타크릴레이트, 히드록시프로필 메타크릴레이트, 글리시딜 아크릴레이트 및 메타크릴레이트, 에틸렌 글리콜 페닐 에테르 메타크릴레이트, n-헵틸 아크릴레이트 및 메타크릴레이트, 1-헥사데실 아크릴레이트 및 메타크릴레이트, 메타크릴아미드, 무수 메타크릴산, 옥타데실 아크릴아미드, 옥틸아크릴아미드, 옥틸 메타크릴레이트, 프로필 아크릴레이트 및 메타크릴레이트, N-이소-프로필아크릴아미드, 스테아릴 아크릴레이트 및 메타크릴레이트, 스티렌, 알킬화 스티렌 유도체, 4-비닐피리딘, 비닐설폰산, 및 N-비닐-2-피롤리디논 (VP)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 특정 구체예에서, 중합가능한 모노머는 부틸, 헥실, 페닐, 에테르, 또는 폴리(프로필렌 글리콜) 측쇄를 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 반응성 관능기를 포함하는 여러가지 기타 비닐 또는 아크릴 모노머를 이용할 수 있으며; 이들 반응성 모노머는 이후에 키랄 부분으로 관능화될 수 있다.
특정 구체예에서, 모노머는 반응성 관능기를 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 모노머의 반응성 관능기는 여러가지 특이적인 리간드와 반응할 수 있다. 특정 구체예에서, 모노머의 반응성 관능기는 키랄 부분과 반응할 수 있다. 특정 구체예에서, 이 기술은 리간드의 밀도 또는 포어 크기를 부분적으로 또는 전적으로 조절하는 것을 가능케 해준다. 특정 구체예에서, 모노머의 반응성 관능기는 겔형성 반응에 앞서서 관능화될 수 있다. 특정 구체예에서, 모노머의 반응성 관능기는 겔형성 반응 후에 관능화될 수 있다. 예를 들어, 모노머가 글리시딜 메타크릴레이트이면, 모노머의 에폭사이드 관능기가 키랄 1차 아민과 같은 키랄 선택제와 반응하여, 결과적인 폴리머에 키랄 관능성이 도입될 수 있다. 특정 구체예에서, 모노머, 예컨대, 글리시딜 메타크릴레이트, 아크릴아미독심, 무수 아크릴산, 무수 아젤라산, 무수 말레산, 히드라지드, 아크릴로일 클로라이드, 2-브로모에틸 메타크릴레이트, 또는 비닐 메틸 케톤이 더 관능화될 수 있다.
특정 구체예에서, 가교제는 적어도 2개의 비닐 또는 아크릴기를 함유하는 화합물일 수 있다. 특정 구체예에서, 가교제는 비스아크릴아미도아세트산, 2,2-비스[4-(2-아크릴옥시에톡시)페닐]프로판, 2,2-비스(4-메타크릴옥시페닐)프로판, 부탄디올 디아크릴레이트 및 디메타크릴레이트, 1,4-부탄디올 디비닐 에테르, 1,4-시클로헥산디올 디아크릴레이트 및 디메타크릴레이트, 1,10-도데칸디올 디아크릴레이트 및 디메타크릴레이트, 1,4-디아크릴로일피페라진, 디알릴프탈레이트, 2,2-디메틸프로판디올 디아크릴레이트 및 디메타크릴레이트, 디펜타에리쓰리톨 펜타아크릴레이트, 디프로필렌 글리콜 디아크릴레이트 및 디메타크릴레이트, N,N-도데카메틸렌비스아크릴아미드, 디비닐벤젠, 글리세롤 트리메타크릴레이트, 글리세롤 트리스(아크릴옥시프로필) 에테르, N,N'-헥사메틸렌비스아크릴아미드, N,N'-옥타메틸렌비스아크릴아미드, 1,5-펜탄디올 디아크릴레이트 및 디메타크릴레이트, 1,3-페닐렌디아크릴레이트, 폴리(에틸렌 글리콜) 디아크릴레이트 및 디메타크릴레이트, 폴리(프로필렌) 디아크릴레이트 및 디메타크릴레이트, 트리에틸렌 글리콜 디아크릴레이트 및 디메타크릴레이트, 트리에틸렌 글리콜 디비닐 에테르, 트리프로필렌 글리콜 디아크릴레이트 또는 디메타크릴레이트, 디알릴 디글리콜 카보네이트, 폴리(에틸렌 글리콜) 디비닐 에테르, N,N'-디메타크릴로일피페라진, 디비닐 글리콜, 에틸렌 글리콜 디아크릴레이트, 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, N,N'-메틸렌비스아크릴아미드, 1,1,1-트리메틸올에탄 트리메타크릴레이트, 1,1,1-트리메틸올프로판 트리아크릴레이트, 1,1,1-트리메틸올프로판 트리메타크릴레이트 (TRIM-M), 비닐 아크릴레이트, 1,6-헥산디올 디아크릴레이트 및 디메타크릴레이트, 1,3-부틸렌 글리콜 디아크릴레이트 및 디메타크릴레이트, 알콕실화 시클로헥산 디메탄올 디카릴레이트, 알콕실화 헥산디올 디아크릴레이트, 알콕실화 네오펜틸 글리콜 디아크릴레이트, 방향족 디메타크릴레이트, 카프로락톤 변형 네오펜틸글리콜 히드록시피발레이트 디아크릴레이트, 시클로헥산 디메탄올 디아크릴레이트 및 디메타크릴레이트, 에톡실화 비스페놀 디아크릴레이트 및 디메타크릴레이트, 네오펜틸 글리콜 디아크릴레이트 및 디메타크릴레이트, 에톡실화 트리메틸올프로판 트리아크릴레이트, 프로폭실화 트리메틸올프로판 트리아크릴레이트, 프로폭실화 글리세릴 트리아크릴레이트, 펜타에리쓰리톨 트리아크릴레이트, 트리스 (2-히드록시 에틸)이소시아뉴레이트 트리아크릴레이트, 디-트리메틸올프로판 테트라아크릴레이트, 디펜타에리쓰리톨 펜타아크릴레이트, 에톡실화 펜타에리쓰리톨 테트라아크릴레이트, 펜타아크릴레이트 에스테르, 펜타에리쓰리톨 테트라아크릴레이트, 카프로락톤 변형 디펜타에리쓰리톨 헥사아크릴레이트, N,N'-메틸렌비스아크릴아미드, 디에틸렌 글리콜 디아크릴레이트 및 디메타크릴레이트, 트리메틸올프로판 트리아크릴레이트, 에틸렌 글리콜 디아크릴레이트 및 디메타크릴레이트, 테트라(에틸렌 글리콜) 디아크릴레이트, 1,6-헥산디올 디아크릴레이트, 디비닐벤젠, 및 폴리(에틸렌 글리콜) 디아크릴레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 얻어진 겔 중의 마크로포어의 크기는 가교제 농도가 증가할수록 함께 증가한다. 예를 들어, 가교제 대 모노머(들)의 몰 비는 약 5:95 내지 약 70:30의 범위, 약 10:90 내지 약 50:50의 범위, 또는 약 15:85 내지 약 45:55의 범위일 수 있다. 특정 구체예에서, 가교제 대 모노머(들)의 몰 비는 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 또는 약 60%일 수 있다.
특정 구체예에서, 복합재의 특성은 마크로다공성 겔의 평균 포어 직경을 조정함으로써 제어할 수 있다. 마크로포어의 크기는 일반적으로 가교제의 특성과 농도, 용매 또는 겔이 형성되는 용매의 특성, 존재할 경우, 중합 개시제 또는 촉매의 양, 포로젠(porogen)의 특성과 농도에 따라 달라질 수 있다. 특정 구체예에서, 복합재는 포어-크기 분포가 좁을 수 있다.
다공성 지지체 멤버
몇몇 구체예에서, 다공성 지지체 막은 폴리머 재료로 만들어지며, 포어의 평균 크기는 약 0.1 및 약 25 ㎛이고, 부피 다공도(volume porosity)는 약 40% 및 약 90%이다. 많은 다공성 기질 또는 막을 지지체 멤버로서 사용할 수 있으나 지지체는 폴리머 물질일 수 있다. 특정 구체예에서, 지지체는 염가로 구입가능한 폴리올레핀일 수 있다. 특정 구체예에서, 폴리올레핀은 폴리(에틸렌), 폴리(프로필렌), 또는 폴리(비닐리덴 디플루오라이드)일 수 있다. 열에 의해 유도된 상분리(thermally induced phase separation: TIPS), 또는 비용매 유도된 상분리에 의해 만들어지는 연장된 폴리올레핀 막을 예로 들 수 있다. 특정 구체예에서, 지지체 멤버는 천연 폴리머, 예컨대 셀룰로스 또는 그의 유도체일 수 있다. 특정 구체예에서, 적절한 지지체는 폴리에테르설폰 막, 폴리(테트라플루오로에틸렌) 막, 나일론 막, 셀룰로스 에스테르 막, 또는 여과지를 포함한다.
특정 구체예에서, 다공성 지지체는 직물 또는 부직물 섬유재, 예컨대 폴리프로필렌과 같은 폴리올레핀으로 이루어진다. 이러한 섬유상 직물 또는 부직물 지지체 멤버는 포어 크기가 TIPS 지지체 멤버보다 클 수 있고, 몇몇 경우 약 75 ㎛에 달할 수 있다. 지지체 멤버 내의 포어의 크기가 더 크면 마크로다공성 겔 중에 크기가 더 큰 마크로포어를 갖는 복합재를 형성할 수 있다. 예컨대 세라마이드-기재의 지지체와 같은 비폴리머 지지체 멤버도 사용할 수 있다. 특정 구체에에서, 지지체 멤버는 파이버글래스이다. 다공성 지지체 멤버는 다양한 형상과 크기를 취할 수 있다.
몇몇 구체예에서, 지지체 멤버는 두께가 약 10 내지 약 2000　㎛, 약 10 내지 약 1000 ㎛, 또는 약 10 내지 약 500 ㎛인 막의 형태이다. 다른 구체예에서, 복수개의 다공성 지지체 유닛을 예컨대 적층하여 결합시킬 수 있다. 한가지 구체예에서, 다공성 지지체 막들, 예컨대 2 내지 10개의 막들의 적층체를 다공성 지지체의 공극 내에 마크로다공성 겔이 형성되기 전에 어셈블링할 수 있다. 다른 구체예에서, 단일 지지체 멤버 유닛을 이용하여 복합재 막을 형성한 다음 이를 사용 전에 적층한다.
마크로다공성 겔과 지지체 멤버의 관계
마크로다공성 겔은 지지체 막 내에 고정되어 있을 수 있다. "고정되다(anchored")라는 용어는 겔이 지지체 멤버의 포어 내부에 유지됨을 의미하는 것으로 의도되는 것이지만, 이 용어가 반드시 겔이 지지체 멤버의 포어에 화학적으로 결합되었다라는 의미로 한정되는 것은 아니다. 비록, 몇몇 경우, 마크로다공성 겔은 지지체 멤버의 포어 표면에 그래프트될 수 있기는 하지만, 겔은 실제로 지지체 멤버에 화학적으로 그래프트되지 않고도, 지지체 멤버의 구조적 구성 요소에 걸려들어 서로 와인딩됨으로써 겔에 부하되는 물리적 구속력에 의해 유지될 수 있다.
지지체 멤버의 포어를 점하는 겔 내에 마크로포어가 존재하기 때문에, 겔의 마크로포어는 지지체 멤버의 포어보다 작은 것이 분명하다. 결과적으로, 복합재의 유동 특성과 분리 특성은 마크로다공성 겔의 특성에 좌우되지만, 지지체 멤버에 존재하는 포어의 크기가 겔의 마크로포어의 크기보다 크다면, 다공성 지지체 멤버의 특성과는 대체로 무관하다. 복합재의 다공성은 지지체 멤버를 겔로 충전함으로써 조절할 수 있는데, 상기 겔의 다공성은 모노머 또는 폴리머, 가교제, 반응 용매, 및 포로젠 (사용될 경우0의 특성과 양에 의해 부분적으로 또는 전적으로 좌우될 수 있다. 지지체 멤버의 포어가 동일한 마크로다공성 겔 재료로 충전되므로, 복합재의 특성에 고도의 일체성이 달성되며, 특정 지지체 멤버에 있어서, 이러한 특성은 전적으로는 아니라 하더라도 적어도 부분적으로는 마크로다공성 겔에 의해 결정된다. 최종적인 결론은 본 발명이 복합재의 마크로포어-크기, 투과성 및 표면적을 제어할 수 있다는 것이다.
복합재의 마크로포어의 크기는 지지체 재료 중의 포어의 수에 의해 좌우된다. 복합재 중의 마크로포어의 수는 지지체 멤버 중의 포어의 수보다 훨씬 많을 수 있는데, 이는 마크로포어가 지지체 멤버 중의 포어보다 작기 때문이다. 전술한 바와 같이, 마크로다공성 겔의 포어 크기에 미치는 지지체 재료의 포어 크기의 영향을 대체로 무시해도 좋을만 하다. 한가지 예외는 지지체 멤버가 포어 크기와 포어 크기 분포에서 큰 차이가 나고, 마크로다공성 겔의 포어 크기가 매우 작고 포어 크기 분포도 매우 좁은 경우이다. 이러한 경우, 지지체 멤버의 다양한 포어 크기 분포가 마크로다공성 겔의 포어 크기 분포에 약하게나마 반영된다. 특정 구체예에서, 이러한 상황에서는 다소 좁은 포어 크기 범위를 갖는 지지체 멤버를 사용할 수 있다.
복합재의 제조
특정 구체예에서, 본 발명의 복합재는 단일 공정법으로 제조할 수 있다. 특정 구체예에서, 이러한 방법들은 반응 용매로서 물 또는 기타 환경적으로 무해한 용매를 이용할 수 있다. 특정 구체예에서, 이러한 방법은 신속할 수 있기 때문에, 제조공정이 보다 쉬울 수 있다. 특정 구체예에서, 복합재의 제조에 드는 비용은 저렴할 수 있다.
특정 구체예에서, 본 발명의 복합재는 1종 이상의 모노머, 1종 이상의 가교제, 1종 이상의 개시제 및 임의로 1종 이상의 포로젠을 1종 이상의 적절한 용매에서 혼합함으로써 제조할 수 있다. 특정 구체예에서, 얻어진 혼합물은 균질할 수 있다. 특정 구체예에서, 혼합물은 불균일할 수 있다. 특정 구체예에서, 혼합물을 이어서 적절한 다공성 지지체 내로 도입하여, 겔 형성 반응이 그 안에서 일어날 수 있다.
특정 구체예에서, 겔 형성 반응에 적합한 용매로는 1,3-부탄디올, 디(프로필렌 글리콜) 프로필 에테르, N,N-디메틸아세트아미드, 디(프로필렌 글리콜) 메틸 에테르 아세테이트 (DPMA), 물, 디옥산, 디메틸설폭사이드 (DMSO), 디메틸포름아미드 (DMF), 아세톤, 에탄올, N-메틸피롤리돈 (NMP), 테트라히드로퓨란 (THF), 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 톨루엔, 자일렌, 헥산, N-메틸아세트아미드, 프로판올, 메탄올, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 특정 구체예에서, 고비점 용매가 사용될 수 있는 이는 이러한 용매들이 가연성을 줄여주고 제조를 쉽게 해주기 때문이다. 특정 구체예에서, 저독성 용매를 사용할 수 있으므로, 사용 후 쉽게 폐기할 수 있다. 이러한 용매의 예로는 디프로필렌글리콜 모노메틸 에테르 (DPM)를 들 수 있다.
특정 구체예에서, 반응 혼합물에 포로젠을 첨가할 수 있는데, 여기서 포로젠은 광의로, 포어를 발생시키는 첨가제를 가리키는 것이다. 특정 구체예에서, 포로젠은 빈용매(poor solvents) 및 추출가능한 용매, 예컨대 폴리(에틸렌글리콜), 계면활성제 및 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 구체예에서, 겔 형성반응의 성분들은 실온에서 자발적으로 반응하여 마크로다공성 겔을 형성한다. 다른 구체예에서, 겔 형성 반응은 개시되어야만 한다. 특정 구체예에서, 겔 형성 반응은 예컨대 열 활성화 또는 UV 조사와 같은 공지 방법에 의해 개시될 수 있다. 특정 구체예에서, 이 반응은 광개시제 존재 하에 UV 조사에 의해 개시될 수 있다. 특정 구체예에서, 광개시제는 2-히드록시-1-[4-2(히드록시에톡시)페닐]-2-메틸-1-프로판온 (Irgacure
Figure pct00001
2959), 2,2-디메톡시-2-페닐아세토페논 (DMPA), 벤조페논, 벤조인 및 벤조인 에테르, 예컨대 벤조인 에틸 에테르 및 벤조인 메틸 에테르, 디알콕시아세토페논, 히드록시알킬페논, 및 α-히드록시메틸 벤조인 설폰산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 열 활성화는 열개시제의 첨가를 필요로 할 수 있다. 특정 구체예에서, 열개시제(thermal initiator)는 1,1'-아조비스(시클로헥산카르보니트릴) (VAZO
Figure pct00002
catalyst 88), 아조비스(이소부티로니트릴) (AIBN), 포타슘 퍼설페이트, 암모늄 퍼설페이트, 및 벤조일 퍼옥사이드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 겔형성 반응은 UV 조사에 의해 개시될 수 있다. 특정 구체예에서, 광개시제를 겔형성 반응의 반응물에 첨가하고, 모노머, 가교제 및 광개시제의 혼합물을 함유하는 지지체 멤버를 수초 내지 수시간 동안 약 250 nm 내지 약 400 nm의 파장에서 UV 조사에 노출시킬 수 있다. 특정 구체예에서, 모노머, 가교제 및 광개시제의 혼합물을 함유하는 지지체 멤버를 수초 내지 수시간 동안 약 350 nm의 파장에서 UV 조사에 노출시킬 수 있다. 특정 구체예에서, 모노머, 가교제 및 광개시제의 혼합물을 함유하는 지지체 멤버를 약 10분간 약 350 nm에서 UV 조사에 노출시킬 수 있다. 특정 구체예에서, 가시광선 파장의 빛을 이용하여 중합을 개시할 수 있다. 특정 구체예에서, 지지체 멤버를 통해 에너지가 침투할 수 있도록, 지지체 멤버는 사용된 파장에서 흡수도가 낮아야만 한다.
특정 구체예에서, 중합이 수행되는 속도는 마크로다공성 겔에서 얻어지는 ㅍ파크로포어의 크기에 영향을 미칠 수 있다. 특정 구체예에서, 겔 중의 가교제의 농도가 충분한 농도로 증가하면, 겔의 구성성분들이 응집하기 시작해서 폴리머 밀도가 높은 영역과 폴리머가 거의 또는 전혀 없는 영역이 생기게 되는데, 여기서 수자의 영역을 본 발명에서 "마크로포어"라 칭한다. 이러한 메카니즘은 중합 속도에 의해 영향을 받을 수 있다. 특정 구체예에서, 중합은 광중합에서 낮은 광강도가 사용되는 경우처럼, 서서히 수행될 수 있다. 이 경우, 겔 성분들이 응집하는데 시간이 더 많이 걸려서, 겔 내에 보다 큰 포어가 형성되게 된다. 특정 구체예에서, 고강도 광원이 사용되는 경우와 같이, 중합이 고속으로 이루어질 수 있다. 이 경우, 응집에 걸리는 시간이 보다 짧아서 크기가 작은 포어가 생긴다.
특정 구체예에서, 일단 복합재가 제조되면, 이들을 다양한 용매로 세척하여 미반응 성분들과 지지체에 고정되지 않은 폴리머나 올리고머를 제거한다. 특정 구체예에서, 복합재를 세척하는데 적합한 용매로는 물, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 및 DMF를 들 수 있다.
복합재의 예시
특정 구체예에서, 본 발명은:
지지체 멤버를 통해 뻗어있는 복수개의 포어를 포함하는 지지체 멤버이고;
복수개의 마크로포어와 복수개의 펜던트 키랄 부분을 포함하는, 가교된 마크로다공성 겔을 포함하여 이루어지고,
여기서, 상기 가교된 마크로다공성 겔은 지지체 멤버의 포어 내에 위치하고; 마크로포어의 평균 포어 직경은 포어의 평균 포어 직경보다 작은 것인,
복합재에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 가교된 마크로다공성 겔이 아크릴아미드, N-아크릴옥시숙신이미드, 부틸 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, N,N-디에틸아크릴아미드, N,N-디메틸아크릴아미드, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 2-(N,N-디에틸아미노)에틸 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 N-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필]메타크릴아미드, N,N-디메틸아크릴아미드, n-도데실 아크릴레이트, n-도데실 메타크릴레이트, 페닐 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 도데실 메타크릴아미드, 에틸 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 히드록시프로필 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 글리시딜 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 에틸렌 글리콜 페닐 에테르 메타크릴레이트, n-헵틸 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 1-헥사데실 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 메타크릴아미드, 무수 메타크릴산, 옥타데실 아크릴아미드, 옥틸아크릴아미드, 옥틸 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 프로필 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, N-이소-프로필아크릴아미드, 스테아릴 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 스티렌, 알킬화 스티렌 유도체, 4-비닐피리딘, 비닐설폰산, N-비닐-2-피롤리디논 (VP), 아크릴아미도-2-메틸-1-프로판설폰산, 스티렌설폰산, 알긴산, (3-아크릴아미도프로필)트리메틸암모늄 할라이드, 디알릴디메틸암모늄 할라이드, 4-비닐-N-메틸피리디늄 할라이드, 비닐벤질-N-트리메틸암모늄 할라이드, 메타크릴옥시에틸트리메틸암모늄 할라이드, 또는 2-(2-메톡시)에틸 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트로 이루어진 군으로부터 유도된 폴리머를 포함하여 이루어진 것인, 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 할라이드는 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것으로, 여기서 상기 가교된 마크로다공성 겔은 아크릴아미드, 부틸 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 2-에틸헥실 메타크릴레이트, 히드록시프로필 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 히드록시에틸 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 히드록시메틸 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 글리시딜 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 프로필 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 또는 N-비닐-2-피롤리디논 (VP)로부터 유도된 폴리머를 포함한다.
특정 구체예에서, 펜던트 키랄 부분이 단백질 또는 소분자인 전술한 복합재 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 α1-산 당단백질, α-1-산 당단백질, 알부민, 아미노산 옥시다제 아포효소, 아밀로글루코시다제, 항체, 아비딘, 소 혈청 알부민, 셀로바이오히드롤라제 I, 셀룰로스, α-키모트립신, DNA, DNA-셀룰로스, DNA-키토산, 효소, 당단백질, 인간 혈청 알부민, β-락토글로불린, 리소자임, 오보당단백질, 오보뮤코이드, 오보트랜스페린, 펩신, 리보플라빈 결합 단백질, 및 트립신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단백질인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 인간 혈청 알부민 분자인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이: 맥각 알칼로이드 테르구리드의 아미노프로필 유도체, 구리r(II) N-데실-히드록시프롤린, 시클로덱스트린, 데옥시콜산 유도체, 디-n-도데실타르트레이트, 신코나 알칼로이드의 N,N-디메틸 카바메이트, 디메틸-N-3,5-디니트로벤조일-α-아미노-2,2-디메틸-4-펜테닐포스포네이트, 4-(3,5-디니트로벤자아미도)-1,2,3,4-테트라히드로페난트렌, N-3,5-디니트로벤조일-알라닌-옥틸에스테르, 3,5-디니트로벤조일-3-아미노-3-페닐-2-(1,1-디메틸에틸)프로파노에이트, N-(3,5-디니트로벤조일)-1,2-디아미노시클로헥산, N-3,5-디니트로벤조일-1,2-디페닐에탄-1,2-디아민, 3,5-디니트로벤조일-β-락탐 유도체, 3,5-디니트로벤조일-류신, N-(3,5-디니트로벤조일)류신, N-(3,5-디니트로벤조일)류신 아미드, N-(3,5-디니트로벤조일)-(1-나프틸)글리신 아미드, N-3,5-디니트로벤조일-페닐알라닌-옥틸에스테르, N-(3,5-디니트로벤조일)페닐글리신 아미드, N-(3,5-디니트로벤조일)티로신 부틸아미드, N-(3,5-디니트로벤조일)티로신 유도체, N-(3,5-디니트로벤조일)발린 우레아의 4차 암모늄 유도체, 신코나 알칼로이드의 N,N-디페닐 카바메이트, DNB-디페닐에탄디아민, N-도데실-4-히드록시프롤린, 에피퀴니딘 3차-부틸카바메이트, 에피퀴닌, N-헥사데실 히드록시프롤린, N-메틸 3차-부틸 카바모일화 퀴닌, 신코나 알칼로이드의 N-메틸-N-페닐 카바메이트, [N-1-[(1-나프틸)에틸]아미도] 인돌린-2-카르복실산 아미드, [N-1-[(1-나프틸)에틸]아미도] 발린 아미드, N-(1-나프틸)류신 에스테르, N-(1-나프틸)류신 옥타데실 에스테르, 신코나 알칼로이드의 N-페닐 카바메이트, 퀴니딘, 퀴니딘 카바메이트, 퀴닌, 퀴닌 카바메이트, 퀴닌 카바메이트 C9-다이머, N-운데실레닐-아미노산, 및 N-운데실레닐-펩타이드의 단일 거울상이성질체로 이루어진 군으로부터 선택되는 소분자인 것인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 칼릭스[n]아렌 및 크라운 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 α1-산 당단백질 분자인 것인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 맥각 알칼로이드 (+)-테르구리드의 아미노프로필 유도체인 것인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 β-시클로덱스트린 분자인 것인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 L-디-n-도데실타르트레이트 분자인 것인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 N-3,5-디니트로벤조일-L-알라닌-옥틸에스테르 분자인 것인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 디메틸-N-3,5-디니트로벤조일-α-아미노-2,2-디메틸-4-펜테닐포스포네이트 분자인 것인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 (3R,4S)-4-(3,5-디니트로벤자아미도)-1,2,3,4-테트라히드로페난트렌 분자인 것인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 N-(3,5-디니트로벤조일)-1,2-디아미노시클로헥산 분자인 것인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 (R,R)-N-3,5-디니트로벤조일-1,2-디페닐에탄-1,2-디아민 분자 또는 (R,R)-DNB-디페닐에탄디아민 분자인 것인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 3,5-디니트로벤조일-β-락탐 유도체인 것인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 3,5-디니트로벤조일-류신의 4차 암모늄 유도체인 것인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 (R)-N-(3,5-디니트로벤조일)류신 아미드 분자인 것인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 N-(3,5-디니트로벤조일)-(1-나프틸)글리신 아미드 분자인 것인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 N-(3,5-디니트로벤조일)페닐글리신 아미드 분자인 것인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 N-(3,5-디니트로벤조일)티로신 부틸아미드 분자인 것인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 (S)-N-(3,5-디니트로벤조일)티로신 유도체인 것인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 N-도데실-4(R)-히드록실-L-프롤린 분자인 것인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 N-헥사데실-L-히드록시프롤린 분자인 것인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 N-메틸 3차-부틸 카바모일화 퀴닌 분자인 것인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 [N-1-[(1-나프틸)에틸]아미도] 인돌린-2-카르복실산 아미드 분자인 것인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 퀴닌 유도체 또는 퀴니딘 유도체인 것인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 퀴니딘 분자, 퀴닌 분자, 에피퀴닌분자, 또는 에피퀴니딘 3차-부틸카바메이트 분자인 것인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 퀴니딘 유도체 또는 퀴니딘 분자인 것인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 퀴닌 카바메이트 C9-다이머 분자인 것인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 퀴닌 카바메이트 또는 퀴니딘 카바메이트인 것인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 N-운데실레닐-L-아미노산 분자 또는 N-운데실레닐-L-펩타이드 분자인 것인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 가교된 마크로다공성 겔의 부피 다공도(volume porosity)가 약 30% 내지 약 80%이고이고; 마크로포어의 평균 포어 직경이 약 10 nm 내지 약 3000　nm인 것인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 가교된 마크로다공성 겔의 부피 다공도가 약 40% 내지 약 70%인 것인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 가교된 마크로다공성 겔의 부피 다공도가 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 또는 약 70%인 것인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 마크로포어의 평균 포어 직경이 약 25 nm 내지 약 1000 nm인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 마크로포어의 평균 포어 직경이 약 50 nm 내지 약 500 nm인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 마크로포어의 평균 포어 직경이 약 50 nm, 약 100 nm, 약 150 nm, 약 200 nm, 약 250 nm, 약 300 nm, 약 350 nm, 약 400 nm, 약 450 nm, 또는 약 500 nm인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 마크로포어의 평균 포어 직경이 약 200 nm 내지 약 300 nm인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 마크로포어의 평균 포어 직경이 약 75 nm 내지 약 150 nm인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 복합재가 막인 것인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 지지체 멤버가 빈 공간(void volume)을 가지며; 상기 지지체 멤버의 빈 공간은 실제로 가교된 마크로다공성 겔로 충전된 것인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 지지체 멤버가 폴리머를 포함하며; 상기 지지체 멤버는 두께가 약 10 ㎛ 내지 약 5000 ㎛이고; 지지체 멤버의 포어의 평균 포어 직경은 약 0.1 ㎛ 내지 약 25 ㎛이고; 지지체 멤버의 부피 다공도는 약 40% 내지 약 90%인 것인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 지지체 멤버의 두께가 약 10 ㎛ 내지 약 500 ㎛인 것인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 지지체 멤버의 두께가 약 30 ㎛ 내지 약 300 ㎛인 것인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 지지체 멤버의 두께가 약 30 ㎛, 약 50 ㎛, 약 100 ㎛, 약 150 ㎛, 약 200 ㎛, 약 250 ㎛, 또는 약 300 ㎛인 것인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명은, 약 10 ㎛ 내지 약 500 ㎛ 두께의 지지체 멤버들이 복수개 적층되어 두께가 약 5000 ㎛인 지지체 멤버를 형성하는 것인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 지지체 멤버의 포어의 평균 포어 직경이 약 0.1 ㎛ 내지 약 25 ㎛인 것인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다. 특정 구체예에서,지지체 멤버의 포어의 평균 포어 직경이 약 0.5 ㎛ 내지 약 15 ㎛인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 지지체 멤버의 포어의 평균 포어 직경이 약 0.5 ㎛, 약 1 ㎛, 약 2 ㎛, 약 3 ㎛, 약 4 ㎛, 약 5 ㎛, 약 6 ㎛, 약 7 ㎛, 약 8 ㎛, 약 9 ㎛, 약 10 ㎛, 약 11 ㎛, 약 12 ㎛, 약 13 ㎛, 약 14 ㎛, 또는 약 15 ㎛인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체에에서, 본 발명은 지지체 멤버의 부피 다공도가 약 40% 내지 약 90%인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 지지체 멤버의 부피 다공도가 약 50% 내지 약 80%인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다. 본 발명은 지지체 멤버의 부피 다공도가 약 50%, 약 60%, 약 70%, 또는 약 80%인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 지지체 멤버가 폴리올레핀을 포함하는 것인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 지지체 멤버가 폴리설폰, 폴리에테르설폰, 폴리페닐렌옥사이드, 폴리카보네이트, 폴리에스테르, 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리머 재료를 포함하는 것인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 지지체 멤버가 부직 유리섬유를 포함하는 것인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 지지체 멤버가 폴리머를 포함하는 섬유상 직물 또는 부직물을 포함하고; 상기 지지체 멤버의 두께가 약 10 ㎛ 내지 약 2000 ㎛이며; 상기지지체 멤버의 포어는 평균 포어 크기가 약 0.1 ㎛ 내지 약 25 ㎛이고; 상기 지지체 멤버는 부피 다공도가 약 40% 내지 약 90%인 것인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 지지체 멤버가 유리 섬유를 포함하는 부직 재료를 포함하고; 지지체 멤버가 약 10 ㎛ 내지 약 5000 ㎛ 두께이며; 지지체 멤버의 포어의 평균 포어 직경이 약 0.1 ㎛ 내지 약 50 ㎛이고; 지지체 멤버의 부피 다공도가 약 40% 내지 약 90%인 것인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다.
예시적인 방법
특정 구체예에서, 본 발명은:
제1 유액을 전술한 복합재 중 어느 하나와 제1 유속으로 접촉시키는 단계로서, 여기서 상기 제1 유액은 화합물의 입체이성질체의 제1 혼합물을 포함하는 것이고; 상기 제1 혼합물은 제1 거울상이성질체와 제2 거울상이성질체로 구성된 것이며; 제1 거울상이성질체와 제2 거울상이성질체는 서로의 거울상이성질체이고; 복합재를 통한 제2 거울상이성질체의 통과 속도는 복합재를 통한 제1 거울상이성질체의 통과 속도보다 높음으로 해서, 화합물의 입체이성질체의 제2 혼합물을 생성시키는 단계
를 포함하는 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 제1 유액의 유액 유동 경로가 복합재의 마크로포어를 실질적으로 통하는 것인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 제1 유액의 유액 유동 경로가 실질적으로 지지체 멤버의 포어에 대해 실질적으로 수직 방향인 것인 전술한 복합재들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은:
제1 유액을 전술한 복합재 중 어느 하나와 제1 유속으로 접촉시키는 단계로서, 여기서 상기 제1 유액은 화합물의 입체이성질체의 제1 혼합물을 포함하는 것이고; 상기 제1 혼합물은 제1 거울상이성질체와 제2 거울상이성질체로 구성된 것이며; 제1 거울상이성질체와 제2 거울상이성질체는 서로의 거울상이성질체이고; 복합재를 통한 제2 거울상이성질체의 통과 속도는 복합재를 통한 제1 거울상이성질체의 통과 속도보다 높음으로, 화합물의 입체이성질체의 제2 혼합물을 생성시키는 것인 단계이고;
화합물의 입체이성질체의 제2 혼합물을 제2의 전술한 복합재와 접촉시키는 단계로서, 여기서 제1 복합재와 제2 복합재는 서로 다름으로 해서, 화합물의 입체이성질체의 제3 혼합물을 생성시키는 것인 단계
를 포함하는 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은:
제1 유액을 전술한 복합재 중 어느 하나와 제1 유속으로 접촉시키는 단계로서, 여기서 상기 제1 유액은 화합물의 입체이성질체의 제1 혼합물을 포함하는 것이고; 상기 제1 혼합물은 제1 거울상이성질체와 제2 거울상이성질체로 구성된 것이며; 제1 거울상이성질체와 제2 거울상이성질체는 서로의 거울상이성질체이고; 제1 거울상이성질체는 복합재 상에 흡착 또는 흡수됨으로 해서, 제2 거울상이성질체를 포함하는 제1 투과물(permeate)을 생성시키는 것인 단계
를 포함하는 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은:
제2 유액을 제2 유속으로 복합재 상에 흡착 또는 흡수된 제1 거울상이성질체와 접촉시킴으로써, 제1 거울상이성질체를 복합재로부터 방출시켜 제1 거울상이성질체를 포함하는 제2 투과물을 생성하는 단계
를 더 포함하는 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 제2 유액의 유액 유동 경로가 지지체 멤버의 포어에 대해 실질적으로 수직 방향인 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 제2 유액의 유액 유동 경로가 실질적으로 복합재의 마크로포어를 통하는 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 마크로다공성 겔이 제1 거울상이성질체에 대해 선택적 상호반응을 나타내는 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 마크로다공성 겔이 제1 거울상이성질체에 대해 특이적인 상호반응을 나타내는 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 화합물의 입체이성질체의 제1 혼합물이 라세미 혼합물인 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 제1 거울상이성질체 또는 제2 거울상이성질체가 약학적 활성 성분(API) 또는 약물인 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 제1 거울상이성질체가 약학적 활성 성분(API) 또는 약물인 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 제2 거울상이성질체가 약학적 활성 성분(API) 또는 약물인 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 제1 거울상이성질체가 약학적 활성 성분(API) 또는 약물인 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 제1 거울상이성질체가: N-아실화 아미노산, β-아드레날린 차단제, β-아고니스트, β-차단제, 2-아미도테트랄린, 아미노산, 아미노산 유도체, N-유도화된 아미노산, 키랄 방향족 알코올, 아릴카르복실산, 아릴옥시티오카르복실산, 아릴티오카르복실산, 바비튜레이트, 벤조디아제피논, 벤조디아제핀, 벤조산 1-페닐에틸아미드, 1,1'-바이-2-나프톨, 1,1'-바이나프틸-2,2'-디아민, 구형 탄소 클러스터 벅민스터풀러렌, 카르복실산, 카프로펜, 클로르탈리돈, 클렌부테롤, 쿠마클로르, 단실-유도화된 아미노산, 디니트로페놀-유도화된 아미노산, N-(3,5-디니트로벤조일)류신 부틸 에스테르, 풀러렌, 히스티딘, 히드록시페닐글리신, 이부프로펜, 이부프로펜-1-나프틸아미드, 케토프로펜, 락탐, 젖산, 류신, 메틸 N-(2-나프틸)알라니네이트, 나돌롤, 1-(1-나프틸)에틸페닐우레아, N-옥시카보닐화 아미노산, 페닐알라닌, 페닐글리신, 포스핀 옥사이드, 포스핀산, 포스폰산, 인산, 프로판올롤, 프로판올롤 옥사졸리딘-2-온, 술폰산, 술폭사이드, 트립토판, N-운데세노일 프롤린 유도체, 및 와파린의 단일 거울상이성질체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 제2 거울상이성질체가 약학적 활성 성분(API) 또는 약물인 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 제2 거울상이성질체가: N-아실화 아미노산, β-아드레날린 차단제, β-아고니스트, β-차단제, 2-아미도테트랄린, 아미노산, 아미노산 유도체, N-유도화된 아미노산, 키랄 방향족 알코올, 아릴카르복실산, 아릴옥시티오카르복실산, 아릴티오카르복실산, 바비튜레이트, 벤조디아제피논, 벤조디아제핀, 벤조산 1-페닐에틸아미드, 1,1'-바이-2-나프톨, 1,1'-바이나프틸-2,2'-디아민, 구형 탄소 클러스터 벅민스터풀러렌, 카르복실산, 카프로펜, 클로르탈리돈, 클렌부테롤, 쿠마클로르, 단실-유도화된 아미노산, 디니트로페놀-유도화된 아미노산, N-(3,5-디니트로벤조일)류신 부틸 에스테르, 풀로렌, 히스티딘, 히드록시페닐글리신, 이부프로펜, 이부프로펜-1-나프틸아미드, 케토프로펜, 락탐, 젖산, 류신, 메틸 N-(2-나프틸)알라니네이트, 나돌롤, 1-(1-나프틸)에틸페닐우레아, N-옥시카보닐화 아미노산, 페닐알라닌, 페닐글리신, 포스핀 옥사이드, 포스핀산, 포스폰산, 인산, 프로판올롤, 프로판올롤 옥사졸리딘-2-온, 술폰산, 술폭사이드, 트립토판, N-운데세노일 프롤린 유도체, 및 와파린의 단일 거울상이성질체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 인간 혈청 알부민 분자이고; 제1 거울상이성질체가 카르복실산 또는 아미노산을 포함하는 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 인간 혈청 알부민이고; 제1 거울상이성질체가 비유도화된 카르복실산 또는 비유도화된 아미노산을 포함하는 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 인간 혈청 알부민 분자이고; 제1 거울상이성질체가 이부프로펜 또는 케토프로펜을 포함하는 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 α1-산 당단백질 분자이고; 제1 거울상이성질체가 1차 아민, 2차 아민, 3차 아민, 4차 암모늄, 산, 에스테르, 술폭사이드, 아미드, 또는 알코올을 포함하는 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 α1-산 당단백질 분자이고; 상기 방법은 역상(reverse-phase)인 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 맥각 알칼로이드 (+)-테르구리드의 아미노프로필 유도체이고; 제1 거울상이성질체가 카르복실산, 또는 아미노산의 단실 유도체인 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 β-시클로덱스트린 분자이고; 제1 거울상이성질체가 클로르탈리돈, 히스티딘, D-4-히드록시페닐글리신, 페닐알라닌, 아테놀롤, 또는 트립토판을 포함하는 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 L-디-n-도데실타르트레이트 분자이고; 제1 거울상이성질체는 프로판올롤을 포함하는 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 N-3,5-디니트로벤조일-L-알라닌-옥틸에스테르 분자이고; 제1 거울상이성질체는 젖산을 포함하는 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 디메틸-N-3,5-디니트로벤조일-α-아미노-2,2-디메틸-4-펜테닐포스포네이트 분자이고; 제1 거울상이성질체는 β-차단제을 포함하는 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 디메틸-N-3,5-디니트로벤조일-α-아미노-2,2-디메틸-4-펜테닐포스포네이트 분자이고; 제1 거울상이성질체는 비유도화된 β-차단제을 포함하는 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 (3R,4S)-4-(3,5-디니트로벤자아미도)-1,2,3,4-테트라히드로페난트렌 분자이고; 제1 거울상이성질체는 2-아미도 테트랄린, 카프로펜, 쿠마클로르, 또는 와파린을 포함하는 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 N-(3,5-디니트로벤조일)-1,2-디아미노시클로헥산 분자이고; 제1 거울상이성질체는 풀러렌을 포함하는 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 N-(3,5-디니트로벤조일)-1,2-디아미노시클로헥산 분자이고; 제1 거울상이성질체는 구형 탄소 클러스터 벅민스터풀러렌을 포함하는 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 (R,R)-N-3,5-디니트로벤조일-1,2-디페닐에탄-1,2-디아민 분자 또는 (R,R)-DNB-디페닐에탄디아민 분자이고; 제1 거울상이성질체는 비유도화된 방향족 알코올을 포함하는 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 3,5-디니트로벤조일-β-락탐 유도체이고; 제1 거울상이성질체는 N-운데세노일 프롤린 유도체를 포함하는 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 3,5-디니트로벤조일-류신의 4차 암모늄 유도체이고; 제1 거울상이성질체는 (R,S)-(±)메틸 N-(2-나프틸)알라니네이트를 포함하는 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 (R)-N-(3,5-디니트로벤조일)류신 아미드 분자이고; 제1 거울상이성질체가 β-아드레날린 차단제를 포함하는 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 (R)-N-(3,5-디니트로벤조일)류신 아미드 분자이고; 제1 거울상이성질체가 나돌롤을 포함하는 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 N-(3,5-디니트로벤조일)-(1-나프틸)글리신 아미드 분자이고; 제1 거울상이성질체는 β-아고니스트를 포함하는 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 N-(3,5-디니트로벤조일)-(1-나프틸)글리신 아미드 분자이고; 제1 거울상이성질체는 클렌부테롤을 포함하는 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 N-(3,5-디니트로벤조일)페닐글리신 아미드 분자이고; 제1 거울상이성질체는 N-운데세노일 프롤린 유도체를 포함하는 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 N-(3,5-디니트로벤조일)티로신 부틸아미드 분자이고; 제1 거울상이성질체는 포스핀 옥사이드, 술폭사이드, 락탐, 벤조디아제피논, 또는 아미노산 유도체를 포함하는 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 (S)-N-(3,5-디니트로벤조일)티로신 유도체이고; 제1 거울상이성질체는 이부프로펜-1-나프틸아미드, 벤조산 1-페닐에틸아미드, 1-(1-나프틸)에틸페닐우레아, 술폭사이드, 또는 프로판올롤 옥사졸리딘-2-온을 포함하는 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 N-도데실-4(R)-히드록실-L-프롤린 분자이고; 제1 거울상이성질체는 프로판올롤을 포함하는 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 N-헥사데실-L-히드록시프롤린 분자이고; 제1 거울상이성질체는 프로판올롤을 포함하는 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 N-메틸 3차-부틸 카바모일화 퀴닌 분자이고; 제1 거울상이성질체는 N-유도화된-α-아미노산을 포함하는 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 [N-1-[(1-나프틸)에틸]아미도] 인돌린-2-카르복실산 아미드 분자이고; 제1 거울상이성질체는 β-아고니스트, β-차단제, 아미노산, 아미노산 유도체, 바비튜레이트 또는 벤조디아제핀을 포함하는 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 퀴닌 유도체 또는 퀴니딘 유도체이고; 제1 거울상이성질체는 N-유도화된 아미노산 또는 카르복실산을 포함하는 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 퀴닌 유도체 또는 퀴니딘 유도체이고; 제1 거울상이성질체는 수프로펜, 이부프로펜, 또는 나프록센을 포함하는 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 퀴니딘 분자, 퀴닌 분자, 에피퀴닌분자, 또는 에피퀴니딘 3차-부틸카바메이트 분자이고; 제1 거울상이성질체는 N-아실화 α-아미노산 또는 N-카르보닐화된 α-아미노산을 포함하는 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 퀴니딘 유도체 또는 퀴니딘 분자이고; 제1 거울상이성질체는 이부프로펜을 포함하는 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다..
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 퀴닌 카바메이트 C9-다이머 분자이고; 제1 거울상이성질체는 아미노산의 DNP 유도체, 또는 프로펜 을 포함하는 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 퀴닌 카바메이트 또는 퀴니딘 카바메이트이고; 제1 거울상이성질체는 아릴카르복실산, 아릴옥시카르복실산, 아릴티오카르복실산, 또는 N-유도화된 아미노산을 포함하는 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 펜던트 키랄 부분이 N-운데실레닐-L-아미노산 분자 또는 N-운데실레닐-L-펩타이드 분자이고; 제1 거울상이성질체는 (±)-1,1'-바이-2-나프톨- 또는 (±)-1,1'-바이나프틸-2,2-디아민인 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 제1 유속이 약 0.1 내지 약 10 mL/분인 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 제2 유속이 약 0.1 내지 약 10 mL/분인 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 제1 유속 또는 제2 유속이 약 0.1 mL/분, 약 0.2 mL/분, 약 0.3 mL/분, 약 0.4 mL/분, 약 0.5 mL/분, 약 0.6 mL/분, 약 0.7 mL/분, 약 0.8 mL/분, 약 0.9 mL/분, 약 1.0 mL/분, 약 1.1 mL/분, 약 1.2 mL/분, 약 1.3 mL/분, 약 1.4 mL/분, 약 1.5 mL/분, 약 1.6 mL/분, 약 1.7 mL/분, 약 1.8 mL/분, 약 1.9 mL/분, 약 2.0 mL/분, 약 2.5 mL/분, 약 3.0 mL/분, 약 4.0 mL/분, 약 4.5 mL/분, 약 5.0 mL/분, 약 5.5 mL/분, 약 6.0 mL/분, 약 6.5 mL/분, 약 7.0 mL/분, 약 7.5 mL/분, 약 8.0 mL/분, 약 8.5 mL/분, 약 9.0 mL/분, 약 9.5 mL/분, 또는 약 10.0 mL/분인 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 제1 유속 또는 제2 유속이 약 0.5 mL/분 내지 약 5.0 mL/분인 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다.
키랄성의 정도(degree of chirality)는 일반적으로 거울상이성질체 과량 백분율 (% ee: percent enantiomeric excess)로 정량하는데 이것은 거울상이성질체 혼합물의 측정된 특이적 회전값을 키랄적으로 순수한 거울상이성질체에 대한 특이적 회전값으로 나눈 다음 100을 곱하여 구한다. 따라서, 키랄성의 정도는 라세미 혼합물의 경우인 0% ee로부터 키랄적으로 순수한 물질의 경우인 100% ee까지의 범위이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 입체이성질체의 제2 혼합물, 입체이성질체의 제3 혼합물, 제1 투과물 또는 제2 투과물이 1% 내지 100% ee의 범위인 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 입체이성질체의 제2 혼합물, 입체이성질체의 제3 혼합물, 제1 투과물 또는 제2 투과물이 10% 내지 90% ee, 약 20 내지 약 90% ee, 또는 약 30 내지 약 90% ee의 범위인 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 입체이성질체의 제2 혼합물, 입체이성질체의 제3 혼합물, 제1 투과물 또는 제2 투과물의 키랄성의 정도가 약 60% ee 보다 큰 것인, 약 70% ee 보다 큰 것인, 약 80% ee 보다 큰 것인, 또는 약 90% ee 보다 큰 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 입체이성질체의 제2 혼합물, 입체이성질체의 제3 혼합물, 제1 투과물 또는 제2 투과물의 키랄성의 정도가 약 92% ee 보다 큰 것인, 약 94% ee 보다 큰 것인, 약 96% ee 보다 큰 것인, 또는 약 98% ee 보다 큰 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 제1 유액이 물을 포함하는 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 제1 유액이 물인 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 제1 유액이 완충액을 포함하는 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 제1 유액 중의 완충액의 농도가 약 1 mM 내지 약 0.1 M인 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 제1 유액 중의 완충액의 농도가 약 1 mM, 약 2 mM, 약 3 mM, 약 4　mM, 약 5 mM, 약 10 mM, 약 15 mM, 약 20 mM, 약 25 mM, 약 30 mM, 약 35 mM, 약 40 mM, 약 45 mM, 약 50 mM, 약 55 mM, 약 60 mM, 약 65　mM, 약 70 mM, 약 75 mM, 약 80 mM, 약 85 mM, 약 90 mM, 약 95 mM, 또는 약 0.1 M인 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 완충액이 암모늄 아세테이트, 암모늄 포르메이트, 암모늄 니트레이트, 암모늄 포스페이트, 암모늄 타르트레이트, 포타슘 아세테이트, 포타슘 시트레이트, 포타슘 포르메이트, 포타슘 포스페이트, 소듐 아세테이트, 소듐 포르메이트, 소듐 포스페이트, 또는 소듐 타르트레이트인 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 제1 유액이 유기 용매인 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 유기 용매가 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 이소프로판올, n-프로판올, 에탄올 또는 메탄올 또는 이들의 혼합물인 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 제1 유액이 유기 용매 및 물을 포함하는 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 제1 유액이 첨가제를 포함하는 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 첨가제가 아세트산, 트리에틸아민, 옥탄산, 디메틸옥틸아민 또는 디소듐 에틸렌디아민테트라아세트산 (디소듐 EDTA)인 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 제1 유액의 pH가 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 또는 약 9인 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 다음 단계들, 즉:
모노머, 광개시제, 가교제, 및 용매를 결합시킴으로써 모노머 혼합물을 형성하는 단계;
지지체 멤버를 상기 모노머 혼합물과 접촉시킴으로써, 변형된 지지체 멤버를 형성하는 단계로서, 상기 지지체 멤버는 지지체 멤버를 통해 뻗어있는 복수개의 포어를 포함하고; 상기 포어의 평균 직경은 약 0.1 내지 약 25 ㎛인 것인 단계;
상기 변형된 지지체 멤버를 폴리머 시트로 커버하여, 커버된 지지체 멤버를 형성하는 단계; 및
상기 커버된 지지체 멤버에 일정 기간 동안 빛을 조사하여, 복합재를 형성하는 단계
를 포함하여 이루어지는 복합재의 제조방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 다음 단계들, 즉:
모노머, 광개시제, 가교제, 및 용매를 결합시킴으로써 모노머 혼합물을 형성하는 단계;
복수개의 지지체 멤버들을 적층시킴으로써 지지체 멤버의 적층체(stack)를 형성하는 단계;
지지체 멤버들의 적층체를 상기 모노머 혼합물과 접촉시킴으로써, 변형된 지지체 멤버들의 적층체를 형성하는 단계로서, 여기서, 상기 지지체 멤버는 지지체 멤버를 통해 뻗어있는 복수개의 포어를 포함하고; 상기 포어의 평균 직경은 약 0.1 내지 약 25 ㎛인 것인 단계;
변형된 지지체 멤버들의 적층체를 폴리머 시트로 커버하여, 지지체 멤버들의 커버된 적층체를 형성하는 단계; 및
상기 지지체 멤버들의 커버된 적층체에 일정 기간 동안 빛을 조사하여, 복합재를 형성하는 단계
를 포함하여 이루어지는 복합재의 제조방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 다음 단계들, 즉:
모노머, 광개시제, 가교제, 및 용매를 결합시킴으로써 모노머 혼합물을 형성하는 단계;
지지체 멤버를 상기 모노머 혼합물과 접촉시킴으로써, 변형된 지지체 멤버를 형성하는 단계로서, 상기 지지체 멤버는 지지체 멤버를 통해 뻗어있는 복수개의 포어를 포함하고; 상기 포어의 평균 직경은 약 0.1 내지 약 25 ㎛인 것인 단계;
복수개의 지지체 멤버들을 적층시킴으로써 지지체 멤버의 적층체를 형성하는 단계;
변형된 지지체 멤버들의 적층체를 폴리머 시트로 커버하여, 지지체 멤버들의 커버된 적층체를 형성하는 단계; 및
상기 지지체 멤버들의 커버된 적층체에 일정 기간 동안 빛을 조사하여, 복합재를 형성하는 단계
를 포함하여 이루어지는 복합재의 제조방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 얻어지는 복합재가 지지체 멤버의 적층 단계에 의해 더욱 두꺼워질 수 있는 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 지지체 멤버의 적층 단계에 의해 최대 약 5000 ㎛의 두께를 갖는 복합재를 얻을 수 있는 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 복합재를 제2 용매로 세척하는 단계를 더 포함하는, 전술한 방법들 중 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 모노머가 아크릴아미드, N-아크릴옥시숙신이미드, 부틸 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, N,N-디에틸아크릴아미드, N,N-디메틸아크릴아미드, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, N-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필]메타크릴아미드, N,N-디메틸아크릴아미드, n-도데실 아크릴레이트, n-도데실 메타크릴레이트, 페닐 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 도데실 메타크릴아미드, 에틸 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 2-에틸헥실 메타크릴레이트, 히드록시프로필 메타크릴레이트, 글리시딜 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 에틸렌 글리콜 페닐 에테르 메타크릴레이트, n-헵틸 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 1-헥사데실 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 메타크릴아미드, 무수 메타크릴산, 옥타데실 아크릴아미드, 옥틸아크릴아미드, 옥틸 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 프로필 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, N-이소-프로필아크릴아미드, 스테아릴 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 스티렌, 알킬화 스티렌 유도체, 4-비닐피리딘, 비닐설폰산, N-비닐-2-피롤리디논 (VP), 아크릴아미도-2-메틸-1-프로판설폰산, 스티렌설폰산, 알긴산, (3-아크릴아미도프로필)트리메틸암모늄 할라이드, 디알릴디메틸암모늄 할라이드, 4-비닐-N-메틸피리디늄 할라이드, 비닐벤질-N-트리메틸암모늄 할라이드, 메타크릴옥시에틸트리메틸암모늄 할라이드, 또는 2-(2-메톡시)에틸 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트를 포함하는 것인 전술한 방법들 중 어느 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 광개시제가 모노머 혼합물 중에, 모노머의 총 중량에 대해 약 0.4% (w/w) 내지 약 2.5% (w/w)의 양으로 존재하는 것인 전술한 방법들 중 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 광개시제가 모노머 혼합물 중에, 모노머의 총 중량에 대해 약 0.6%, 약 0.8%, 약 1.0%, 약 1.2%, 또는 약 1.4% (w/w)의 양으로 존재하는 것인 전술한 방법들 중 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 광개시제가 1-[4-(2-히드록시에톡시)-페닐]-2-히드록시-2-메틸-1-프로판-1-온, 2,2-디메톡시-2-페닐아세토페논, 벤조페논, 벤조인 및 벤조인 에테르, 디알콕시아세토페논, 히드록시알킬페논, 및 α-히드록시메틸 벤조인 설폰산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 전술한 방법들 중 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 용매가 1,3-부탄디올, 디(프로필렌 글리콜) 프로필 에테르, N,N-디메틸아세트아미드, 디(프로필렌 글리콜) 메틸 에테르 아세테이트 (DPMA), 물, 디옥산, 디메틸설폭사이드 (DMSO), 디메틸포름아미드 (DMF), 아세톤, 에탄올, N-메틸피롤리돈 (NMP), 테트라히드로퓨란 (THF), 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 톨루엔, 자일렌, 헥산, N-메틸아세트아미드, 프로판올, 또는 메탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 전술한 방법들 중 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 모노머 및 가교제가 용매 중에 약 10% 내지 약 45% (w/w)의 양으로 존재하는 것인 전술한 방법들 중 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 모노머 및 가교제가 용매 중에 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 또는 약 40% (w/w)의 양으로 존재하는 것인 전술한 방법들 중 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 가교제가 비스아크릴아미도아세트산, 2,2-비스[4-(2-아크릴옥시에톡시)페닐]프로판, 2,2-비스(4-메타크릴옥시페닐)프로판, 부탄디올 디아크릴레이트 및 디메타크릴레이트, 1,4-부탄디올 디비닐 에테르, 1,4-시클로헥산디올 디아크릴레이트 및 디메타크릴레이트, 1,10-도데칸디올 디아크릴레이트 및 디메타크릴레이트, 1,4-디아크릴로일피페라진, 디알릴프탈레이트, 2,2-디메틸프로판디올 디아크릴레이트 및 디메타크릴레이트, 디펜타에리쓰리톨 펜타아크릴레이트, 디프로필렌 글리콜 디아크릴레이트 및 디메타크릴레이트, N,N-도데카메틸렌비스아크릴아미드, 디비닐벤젠, 글리세롤 트리메타크릴레이트, 글리세롤 트리스(아크릴옥시프로필) 에테르, N,N'-헥사메틸렌비스아크릴아미드, N,N'-옥타메틸렌비스아크릴아미드, 1,5-펜탄디올 디아크릴레이트 및 디메타크릴레이트, 1,3-페닐렌디아크릴레이트, 폴리(에틸렌 글리콜) 디아크릴레이트 및 디메타크릴레이트, 폴리(프로필렌) 디아크릴레이트 및 디메타크릴레이트, 트리에틸렌 글리콜 디아크릴레이트 및 디메타크릴레이트, 트리에틸렌 글리콜 디비닐 에테르, 트리프로필렌 글리콜 디아크릴레이트 또는 디메타크릴레이트, 디알릴 디글리콜 카보네이트, 폴리(에틸렌 글리콜) 디비닐 에테르, N,N'-디메타크릴로일피페라진, 디비닐 글리콜, 에틸렌 글리콜 디아크릴레이트, 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, N,N'-메틸렌비스아크릴아미드, 1,1,1-트리메틸올에탄 트리메타크릴레이트, 1,1,1-트리메틸올프로판 트리아크릴레이트, 1,1,1-트리메틸올프로판 트리메타크릴레이트 (TRIM-M), 비닐 아크릴레이트, 1,6-헥산디올 디아크릴레이트 및 디메타크릴레이트, 1,3-부틸렌 글리콜 디아크릴레이트 및 디메타크릴레이트, 알콕실화 시클로헥산 디메탄올 디아크릴레이트, 알콕실화 헥산디올 디아크릴레이트, 알콕실화 네오펜틸 글리콜 디아크릴레이트, 방향족 디메타크릴레이트, 카프로락톤 변형 네오펜틸글리콜 히드록시피발레이트 디아크릴레이트, 시클로헥산 디메탄올 디아크릴레이트 및 디메타크릴레이트, 에톡실화 비스페놀 디아크릴레이트 및 디메타크릴레이트, 네오펜틸 글리콜 디아크릴레이트 및 디메타크릴레이트, 에톡실화 트리메틸올프로판 트리아크릴레이트, 프로폭실화 트리메틸올프로판 트리아크릴레이트, 프로폭실화 글리세릴 트리아크릴레이트, 펜타에리쓰리톨 트리아크릴레이트, 트리스 (2-히드록시 에틸)이소시아뉴레이트 트리아크릴레이트, 디-트리메틸올프로판 테트라아크릴레이트, 디펜타에리쓰리톨 펜타아크릴레이트, 에톡실화 펜타에리쓰리톨 테트라아크릴레이트, 펜타아크릴레이트 에스테르, 펜타에리쓰리톨 테트라아크릴레이트, 카프로락톤 변형 디펜타에리쓰리톨 헥사아크릴레이트, N,N'-메틸렌비스아크릴아미드, 디에틸렌 글리콜 디아크릴레이트 및 디메타크릴레이트, 트리메틸올프로판 트리아크릴레이트, 에틸렌 글리콜 디아크릴레이트 및 디메타크릴레이트, 테트라(에틸렌 글리콜) 디아크릴레이트, 1,6-헥산디올 디아크릴레이트, 디비닐벤젠, 및 폴리(에틸렌 글리콜) 디아크릴레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 전술한 방법들 중 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은, 모노머에 대한 가교제의 몰 백분율 (mole percentage)이 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 또는 약 60%인 것인 전술한 방법들 중 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 커버된 지지체 멤버가 약 350 nm에서 조사되는 것인 전술한 방법들 중 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 기간이 약 1 분, 약 5 분, 약 10 분, 약 15 분, 약 20 분, 약 30 분, 약 45 분, 또는 약 1 시간인 것인 전술한 방법들 중 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 복합재가 마크로포어를 포함하는 것인 전술한 방법들 중 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 마크로포어의 평균 포어 직경이 포어의 평균 포어 직경보다 작은 것인 전술한 방법들 중 하나에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 마크로다공성 겔을 키랄 부분을 이용하여 변형시키는 단계를 더 포함하는 것인 전술한 방법들 중 하나에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 키랄 부분은 마크로다공성 겔에 공유적으로 결합된다. 특정 구체에에서, 키랄 부분은 링커에 공유 결합되고, 이것은 다시 마크로다공성 겔에 공유 결합된다.
공정에 관한 설명
막을 통한 거울상이성질체의 전달 공정의 효율은 다양한 지수를 통해 측정할 수 있다.
수착 계수는 다음에 나타낸 바와 같이 막 중의 농도 (C m) 대 용액 중의 농도 (C o)의 비율로서 정의된다
S = C m / C o
분리 인자 α 는 상류측의 농도와 하류측의 농도로부터 구하며, 다음과 같이 정의된다:
α = (C p(R)/ C p(S)/(C f(R)/ C f(S))
또는
α = (C p(S)/ C p(R)/(C f(S)/ C f(R)),
식 중 C f(R) 및 C f(S)는 공급 용액 (상류측 용액) 중의 각각 R-거울상이성질체와 S-거울상이성질체의 농도이다. C p(R) 및 C p(S)는 투과물 용액 (하류측 용액) 중의 각각R-거울상이성질체와 S-거울상이성질체의 농도이다. 상류측 중의 농도 C f(S) 및 C f(R)는 몇몇 경우에서 동일하다. 이 경우, α는 다음과 같이 감소한다;
α = C p(S)/ C p(R) 또는 C p(R)/ C p(S).
막을 통한 전달의 거울상이성질체선택성은 용해도 선택성과 확산 선택성의 2가지 인자로 나눌 수 있다.
α = P(R)/P (S) = D(R)S(R)/[D(S)S(S)]
또는
α = P(S)/P (R) = D(S)S(S)/[D(R)S(R)],
식 중 D(R) 및 D(S) 각각 R-거울상이성질체와 S-거울상이성질체의 확산 계수이다. S(R)와 S(S)는 각각 R-거울상이성질체와 S-거울상이성질체의 용해도 계수이다.
막을 통한 전달의 키랄 선택성은 투과물의 거울상이성질체 과량 (ee) 관점에서 평가될 수도 있다. ee 값은 다음과 같이 투과물 중 양쪽 모두의 거울상이성질체의 총 농도에 대한 농도차의 비율로서 정의된다.
ee = [C p(R) - C p(S)]/[C p(R) + C p(S)]
또는
ee = [C p(S) - C p(R)]/[C p(S) + C p(R)].
공급측 농도 C f(S) 및 C f(R)이 동일하면, 다음 방정식을 이용하여, ee로부터 분리 인자를 구할 수 있다:
α = (1 + ee)/(1 - ee).
특정 구체예에서, 본 발명은 제2 거울상이성질체에 대해서보다 제1 거울상이성질체에 대해 더 높은 결합 상수를 나타내는 방법에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 결합 상수의 비율 (제1 거울상이성질체 결합 상수 (mM-1)/제2 거울상이성질체 결합 상수(mM-1))은 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0, 약 2.5, 약 3.0, 약 3.5, 약 4.0, 약 4.5, 약 5.0, 또는 그 이상이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 제1 거울상이성질체에 대한 결합 상수가 약 0.04 mM-1, 약 0.05 mM-1, 약 0.06 mM-1, 약 0.07 mM-1, 약 0.08 mM-1, 약 0.09 mM-1, 약 0.1 mM-1, 약 0.2 mM-1, 약 0.3 mM-1, 약 0.4　mM-1, 약 0.5 mM-1, 약 0.6 mM-1, 약 0.7 mM-1, 약 0.8 mM-1, 약 0.9　mM-1, 약 1.0 mM-1, 또는 그 이상인 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 높은 거울상이성질체 선택성을 나타내는 방법에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 거울상이성질체 선택성은 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5 또는 그 이상이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 분리 인자가 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1.0, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2.0, 약 2.1, 약 2.2, 약 2.3, 약 2.4, 약 2.5, 약 2.6, 약 2.7, 약 2.8, 약 2.9, 약 3.0, 약 3.1, 약 3.2, 약 3.3, 약 3.4, 약 3.5, 약 3.6, 약 3.7, 약 3.8, 약 3.9, 약 4.0, 약 4.1, 약 4.2, 약 4.3, 약 4.4, 약 4.5, 약 4.6, 약 4.7, 약 4.8, 약 4.9, 약 5.0, 약 6.0, 약 7.0, 약 8.0, 약 9.0, 약 10.0, 약 11.0, 약 12.0, 약 13.0, 약 14.0, 약 15.0, 약 16.0, 약 17.0, 약 18.0, 약 19.0, 약 20.0, 또는 그 이상인 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 선택성 계수가 약 3.0, 약 3.2, 약 3.4, 약 3.6, 약 3.8, 약 4.0, 약 4.2, 약 4.4, 약 4.6, 약 4.8, 약 5.0, 또는 그 이상인 방법에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 높은 결합 용량을 나타내는 방법에 관한 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명은 10% 파괴(breakthrough)에서 결합 용량이 약 10 ㎍/mL막, 약 15 ㎍/mL막, 약 20 ㎍/mL막, 약 25　㎍/mL막, 약 30 ㎍/mL막, 약 35 ㎍/mL막, 약 40 ㎍/mL막, 약 45, ㎍/mL막, 또는 약 50 ㎍/mL막인 방법에 관한 것이다.
도 1은 본 발명의 구체예에서 사용될 수 있는 다양한 키랄 단백질을 정리한 표이다.
도 2는 본 발명의 다양한 키랄 선택제 및 이들 각각에 의해 분리될 수 있는 거울상이성질체 화합물의 예를 정리한 표이다.
도 3은 본 발명의 다양한 키랄 선택제 및 이들 각각에 의해 분리될 수 있는 거울상이성질체 화합물의 예를 정리한 표이다.
도 4는 1 mL/분의 유속으로 HSA NHS-막에 라세믹 이부프로펜을 주입하여 얻은 대표적인 크로마토그램을 도시한 도면이다.
도 5는 퀴니딘계 막에 라세믹 이부프로펜을 주입하여 얻은 대표적인 크로마토그램을 도시한 도면이다.
도 6은 본 발명의 예시적인 키랄 막에 있어서 라세믹 이부프로펜의 몇몇 분리에 대한 소정의 크로마토그래피 변수들을 정리한 표이다.
도 7은 HSA계 막에 라세믹 케토프로펜을 주입하여 얻은 대표적인 크로마토그램을 도시한 도면이다 (~1분까지의 가파른 피크는 과량의 피분석물에 기인한 것이다).
도 8은 소듐 포스페이트 완충액/이소프로판올 중 HSA-막에 라세믹 케토프로펜을 주입한 경우 배출물(effluent)의 시간에 대한 함수로서의 CD 스펙트럼을 나타낸 도면이다.
도 9는 1　mL/분의 속도로 HSA계 막에 라세믹 케토프로펜을 주입하여 얻은 대표적인 크로마토그램을 나타낸 도면이다.
도 10은 1　mL/분의 속도로 퀴니딘계 막에 라세믹 이부프로펜을 주입하여 얻은 대표적인 크로마토그램을 나타낸 도면이다.
도 11은 1　mL/분의 속도로 β-CD계 막에 라세믹 아테놀롤을 주입하여 얻은 대표적인 크로마토그램을 나타낸 도면이다.
도 12는 1　mL/분의 속도로 β-CD계 막에 라세믹 아테놀롤과 S-아테놀롤을 별도로 주입하여 얻은 대표적인 크로마토그램을 나타낸 도면이다.
도 13은 1.5 　mL/분의 속도로 퀴니딘계 막에 라세믹 케토프로펜을 주입하여 얻은 대표적인 크로마토그램을 나타낸 도면이다.
도 14는 1.5　mL/분의 속도로 퀴니딘계 막에 라세믹 케토프로펜과 S-케토프로펜을 별도로 주입하여 얻은 대표적인 크로마토그램을 나타낸 도면이다.
실시예
다음에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이하의 각 실시예에 예시된 특정 상세내용은 단지 설명목적을 위해 선택된 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다. 일반적으로, 실험은 달리 언급되지 않는 한 유사한 조건에서 수행되었다.
실시예 1 - 일반 공정
복합재의 제조
다음의 일반 공정에 따라, 광개시형 중합법을 이용하여 후술하는 모노머 용액과 지지체 TR0671 B50 (Hollingsworth & Vose)로부터 복합재를 제조하였다. 칭량된 지지체 멤버를 폴리(에틸렌) (PE) 시트 상에 놓고, 모노머 또는 폴리머 용액을 샘플에 적용시켰다. 이어서 샘플을 또 다른 PE 시트로 덮고 고무 롤러로 밀어서 샌드위치시켜 과량의 용액을 제거하였다. 예컨대 일정 기간 (예컨대 약 10분 내지 약 30분) 동안 350 nm의 파장에서 조사함으로써 개시된 중합에 의해, 샘플에서 겔이 인 시튜(in situ) 형성되었다. 막을 24시간 동안 물에서 보관한 다음 실온에서 건조시켰다. 지지체 중에 형성된 겔의 양을 측정하기 위해, 샘플을 50℃의 오븐에서 일정 질량이 될 때까지 건조시켰다. 겔 혼입에 의해 증가된 질량을 건조 겔의 추가 질량 대 다공성 지지체의 초기 질량의 비율로서 산출하였다.
복합재의 플럭스 분석
샘플을 수세한 후, 복합재를 통한 물 플럭스를 측정하였다. 표준 공정으로서, 직경 7.8 cm인 디스크 형태의 샘플을 두께가 3-5 mm인 소결된 그리드 상에 장착하고, 압력 제어 하에, 압착 질소가 공급된 셀 내로 어셈블리시켰다. 상기 셀에 탈이온수를 충전하고 100 kPa의 압력을 가하였다. 특정 시간 동안 복합재를 통과한 물을 미리 칭량해둔 용기에 수집하여 무게를 측정하였다. 모든 실험은 침투 아울렛(permeate outlet)에서 실온 및 대기압 하에서 수행하였다. 각각의 측정을 3회 이상 반복하여 ± 5%의 재현성을 달성하였다.
실시예 2
이 실시예는 단백질계 키랄 고정상을 이용하여 본 발명의 복합재를 제조하는 방법을 설명한다. 수지 지지체 상에 키랄 선택제로서 고정된 (anchored) HSA를 사용하는 것은 라세미 분리시 입증된 접근법이다.
22.4 wt% 1,3-부탄디올, 54.1 wt% 디(프로필렌 글리콜) 프로필 에테르 및 23.4 wt% N,N'-디메틸아세트아미드를 함유하는 용매 혼합물 중에 글리시딜 메타크릴레이트 (GMA) 모노머, 부틸 메타크릴레이트 (BuMe) 코모노머 및 트리메틸올프로판 트리메타크릴레이트 (TRIM-M) 가교제를 각각 1:0.3:0.25의 비율로 용해시켜 25 wt% 용액을 제조하였다. 모노머 질량에 대하여 1 wt%의 양으로 광개시제 Irgacure 2959를 첨가하였다.
다음의 일반 공정에 따라, 광개시형 중합법을 이용하여 용액과 지지체 TR0671 B50 (Hollingsworth & Vose)로부터 복합재를 제조하였다. 칭량된 지지체 멤버를 폴리(에틸렌) (PE) 시트 상에 놓고, 모노머 용액을 샘플에 적용시켰다. 이어서 샘플을 또 다른 PE 시트로 덮고 고무 롤러로 밀어서 샌드위치시켜 과량의 용액을 제거하였다. 10분의 기간 동안 350 nm의 파장에서 조사시킴으로써 개시된 중합에 의해, 샘플에서 겔이 인 시튜 형성되었다. 결과적인 복합재를 RO 워터(RO water)로 철저히 세척하고 실온에서 건조시켰다. 그 후, 실온에서 42 wt-% 물 및 58 wt-% 이소프로판올을 함유하는 용매 혼합물 중 6-아미노카프로산의 10 wt-% 용액 중에 막을17 시간 동안 넣어 두었다. 이어서, 막을 RO 워터로 세척한 다음 50℃에서 2 시간 동안 건조시켰다. NHS-에스테르계 막을 2 단계로 제조하였다. 제1 단계는 카르복실-함유 막과 N,N-디시클로헥실카르보디이미드 (DDC)와의 반응을 포함한다. 따라서, 실온에서 이소프로판올 중 3.3 wt-% DDC 용액 중에 막을 17 시간 동안 넣어 둔 다음, 이어서: 막을 이소프로판올로 세척하여 과량의 DDC를 완전히 제거하였다. NHS 에스테르 관능성을 생성하기 위해, 실온에서 이소프로판올 중 2 wt-% N-히드록시숙신이미드 중에 막을 17 시간 동안 넣어두었다. 막을 이소프로판올로 세척하고 4℃에서 이소프로판올 중에 보관하였다.
인간 혈청 알부민(HSA) 고정화 방법은 HSA 상의 아민기를 마크로다공성 겔-막 상의 NHS기와 반응시키는 것을 포함하였다. 이 단계는 막 1 mL 당 5 mL의 pH 8.3, 0.2M 카보네이트 완충액/0.5M NaCl 중 15 mg HSA를 함유하는 용액을 제조함으로써 수행하였다. 따라서, 막을 아세트산으로 산성화시킨 차가운 탈미네랄 워터로 세척하여 pH=3으로 만든 다음, NHS-커플링 완충액 (0.5 M NaCl을 함유하는 0.2　M 카보네이트 완충액, pH=8.3)으로 처리하였다. 세척된 막을 HSA 용액 중에 넣고 4℃에서 밤새 방치시켰다. 마크로다공성 겔 매트릭스의 미반응 기들을 실온에서 1시간 동안 TRIS 용액 내에 막을 넣어 둠으로써 0.1 M TRIS 완충액, pH=8.0으로 차단시켰다. 이어서, 커플링된 막들을 예컨대 0.1 M TRIS-HCl 완충액, pH 8-9 및 0.1 M 아세테이트 완충액, 0.5 M NaCl pH, 4-5와 같은 저pH 및 고pH 완충액을 번갈아 사용하여 세척하였다.
바이신코닌산(bicinchoninic acid) 단백질 분석을 이용하여 HSA 커플링 효율을 구하였다. HSA 로딩 전 후에 562 nm에서 분광광도 측정을 행하였다. 이 테스트 결과 HSA 커플링 효율은 80% 또는 12 mg HSA/mL 막인 것으로 나타났다.
라세믹 이부프로펜의 키랄 분리, 질량 증가(mass gain) 및 물 플럭스 (water flux) 관점에서 막을 특징화하였다.
질량 증가: 지지체 중에 형성된 겔의 양을 측정하기 위해, 일정 질량(constant mass)이 되도록 샘플을 50℃ 오븐에서 건조시켰다. 겔 혼입으로 인한 질량 증가를 건조 겔의 질량 증가분 대 다공성 지지체의 초기 질량의 비율로서 구하였다. 전술한 것과 유사한 방식으로 수 개의 샘플을 만들어서 복합재의 질량 증가에 대한 평균값을 구하였다. 이 처리에 의해 기질 중량은 최초 중량의 180%가 되었다.
플럭스:
추가로 막을 개질시켜도 막 투과성이 변하지 않으리라는 가정 하에, 막을 6-아미노카프로산으로 개질시킨 후 복합재를 통한 물 플럭스 측정을 수행하였다. 표준 공정으로서, 직경 7.8 cm의 디스크 형태의 샘플을 두께 3-5 mm의 소결된 그리드 상에 장착하고 조절 압력 하에 압축 질소가 공급된 셀 내로 배치하였다. 이 셀에 탈이온수를 채우고 100 kPa의 압력을 가하였다. 특정 시간 동안 복합재를 통과한 물을 미리 칭량해둔 용기에 수집하여 무게를 측정하였다. 모든 실험은 침투 아울렛(permeate outlet)에서 실온 및 대기압 하에서 수행하였다. 각각의 측정을 3회 이상 반복하여 ± 5%의 재현성을 달성하였다. 이 방법으로 생산된 복합재의 물 플럭스는 100 kPa에서 1,200.0-1,400.0 kg/m2hr의 범위였다.
분리 테스팅: 전형적인 HPLC 장비에 부착된 스테인레스강 디스크 홀더 내로 삽입된 단일층을 이용하여 막을 테스트하였다. 이동상으로서 6 wt-% 이소프로판올 및 5 mM 옥탄산을 함유하는 0.067 M 포타슘 포스페이트 완충액을 이용하여 이부프로펜의 라세미 분리에 대한 크로마토그래피 연구를 수행하였다. 이 이동상을 사용 전 적어도 30분 동안 진공 하에서 탈가스시켰다. 모든 크로마토그래피 연구는 25℃에서 수행하였다.
막 크로마토그래피 연구를 Waters 600E HPLC 시스템을 이용하여 수행하였다. 분리 실험에서 0.03 mg/mL 이부프로펜 용액을 주사하는데 100 μL 샘플 루프를 이용하였다. Pall 막 홀더로부터의 유출 스트림의 UV 흡광도(225 nm에서) 및 시스템 압력을 연속적으로 기록하였다. 유속은 1 mL/분이었다. HSA 고정된 막에 라세믹 이부프로펜을 주사하여 얻은 대표적인 크로마토그램을 도 4에 나타내었다.
실시예 3
이 실시예는 퀴니딘계 키랄 고정상을 이용하여 본 발명의 복합재를 제조하는 방법을 설명한다. 22.6 wt-% 1,3-부탄디올, 55.2 wt-% 디(프로필렌 글리콜) 프로필 에테르 및 22.2 wt-% N,N'-디메틸아세트아미드를 함유하는 용매 혼합물 중 글리시딜 메타크릴레이트 (GMA) 모노머, 퀴니딘 (QD) 코-모노머 및 트리메틸올프로판 트리메타크릴레이트(TRIM-M) 가교제를 각각 1:0.07:0.2의 비율로 용해시킴으로써 35 wt-% 용액을 제조하였다. 모노머 질량에 대해 광개시제 Irgacure(R) 2959를 1 wt-%의 양으로 첨가하였다. 전술한 (실시예 2) 일반적인 방법에 따라, 광개시 중합을 이용하여 복합재를 용액 및 지지체 TR0671 B50 (Hollingsworth & Vose)으로부터 제조하였다. 사용된 광조사 시간은 350 nm에서 10분이었다. 폴리에틸렌 시트들 사이에서 복합재를 빼내서 RO 워터로 세척한 다음 0.2 M 에탄올 아민 수용액에 넣어서 에폭시기와 2시간 동안 반응시켰다. 그 후, 막을 RO 워터로 세척한 다음 0.1 M 염산으로 세척하여 막 중에 존재하는 암모늄기에 양성자를 부가시켰다. 이어서, 막을 평형화시킨 다음 pH 6.0의 10 mM 소듐 포스페이트 완충액과 함께 보관하였다.
실시예 2에 설명된 바와 같이 라세믹 이부프로펜의 키랄 분리, 질량 증가 및 물 플럭스 관점에서 막을 특징화시켰다.
질량 증가 및 플럭스:
전술한 것과 유사한 수 개의 샘플들을 제조하고 복합재의 질량 증가를 평균내어 평가하였다. 이 처리에 의해 기질은 최초 중량의 170%가 증가되었다. 이 방법에 의해 생산된 복합재의 물 플럭스는 100 kPa에서 3,200-3,400.0 kg/m2hr의 범위였다.
분리 테스팅: 막을 사용하기 30분 전에 pH 5.5의 10 mM 소듐 아세테이트 완충액에서 예비-컨디셔닝시켰다. 전형적인 HPLC 장비에 부착된 스테인레스강 디스크 홀더 내로 삽입된 단일층을 이용하여 막을 테스트하였다. 이동상으로서 20 wt-% 아세토니트릴 및 1 mM 옥탄산을 함유하는 10 mM 소듐 포스페이트 완충액을 이용하여 이부프로펜의 라세미 분리에 대한 크로마토그래피 연구를 수행하였다. 이 이동상을 사용 전 적어도 30분 동안 진공 하에서 탈가스시켰다. 모든 크로마토그래피 연구는 25℃에서 수행하였다.
막 크로마토그래피 연구를 Waters 600E HPLC 시스템을 이용하여 수행하였다. 분리 실험에서 0.03 mg/mL 이부프로펜 용액을 주사하는데 100 μL 샘플 루프를 이용하였다. 막 홀더로부터의 유출 스트림의 UV 흡광도(225 nm에서) 및 시스템 압력을 연속적으로 기록하였다. 유속은 1 mL/분이었다.
실시예 4
이 실시예는 단백질계 키랄 고정상을 이용하여 본 발명의 복합재를 제조하는 방법을 설명한다.
26.4 wt-% 1,3-부탄디올, 52.5 wt-% 디(프로필렌 글리콜) 프로필 에테르 및 21.0 wt-% N,N'-디메틸아세트아미드를 함유하는 용매 혼합물 중 글리시딜 메타크릴레이트 (GMA) 모노머, 부틸 메타크릴레이트 (BuME) 코-모노머 및 트리메틸올프로판 트리메타크릴레이트(TRIM-M) 가교제를 각각 1:0.3:0.24의 비율로 용해시킴으로써 25.7 wt-% 용액을 제조하였다. 모노머 질량에 대해 광개시제 Irgacure(R) 2959를 1 wt-%의 양으로 첨가하였다.
다음 공정에 따라, 광개시 중합을 이용하여 복합재를 용액 및 지지체 TR0671 B50 (Hollingsworth & Vose)으로부터 제조하였다. 칭량된 지지체 멤버의 2개 층을 폴리(에틸렌)(PE) 시트 위에 올려놓고 모노머 또는 폴리머 용액을 샘플에 가하였다. 이어서 샘플을 또 다른 PE 시트로 덮고 고무 롤러로 밀어서 샌드위치시켜 과량의 용액을 제거하였다. 15분간 350 nm의 파장에서 조사함으로써 개시된 중합에 의해, 샘플에서 겔의 인 시튜(in situ) 형성이 유도되었다. 얻어진 복합재를 N,N'-디메틸아세트아미드에 용해된 아미노아세트알데히드 디메틸 아세탈의 1 M 용액에 넣고 2시간 방치시켜 에폭시기를 아세탈-관능기로 변환시켰다. 그 후, 2중층 막을 RO로 철처히 세척한 다음 0.1M HCl에 2 시간 동안 넣어두어 알데히드기를 생성시켰다. 이어서, 막을 RO 및 DI 워터로 세척한 다음 추가 실험을 위해 습윤상태로 유지시켰다. 인간 혈청 알부민(HSA) 고정화 방법은 HSA 상의 아민기를 마크로다공성 겔-막 상의 HSA기와 반응시키는 것을 포함하였다. 이 단계는 pH 7.2의 0.6 M 포타슘 포스페이트 완충액에 용해된 2.85 mg/mL HSA 및 0.012 mg/mL 소듐 시아노보로하이드라이드를 함유하는 용액을 제조함으로써 수행하였다. 전술한바와 같이 제조된 HSA 용액에 막을 넣고 실온에서 17 시간 진동시켰다. 이어서, 막을 0.1M 포스페이트 완충액 (pH 7.0)으로 30분씩 3회 세척하였다. 실온에서 0.01 mg/mL 소듐 시아노보로하이드를 함유하는 1M TRIS 용액 내로 막을 2 시간 놓아둠으로써, pH 7.2의 1 M TRIS/HCl 완충액으로 마크로다공성 겔 매트릭스의 미반응 기들을 차단시켰다. 최종 단계로서 막을 pH 6.0의 0.1M 소듐 포스페이트 완충액으로 평형시키고 DI 워터 중 5% 이소프로판올 용액 중에서 보관하였다.
바이신코닌산 단백질 분석을 이용하여 HSA 커플링 효율을 측정하였다. HSA 로딩 전 후에 562 nm에서 분광광도 측정을 행하였다. HSA 로딩 전 후에 10회 희석된 HSA 용액의 280 nm에서의 흡광도를 측정하여 추가 테스트를 수행하였다. 이들 두 가지 테스트 모두의 결과, HSA 커플링 효율은 50% 또는 12.5 mg HSA/mL 막인 것으로 나타났다.
라세믹 케토프로펜의 키랄 분리, 질량 증가 및 물 플럭스 관점에서 막을 특징화하였다.
질량 증가 및 플럭스: 전술한 것과 유사한 수 개의 샘플들을 제조하고 복합재의 질량 증가를 평균하여 평가하였다. 기질은 이 처리에 의해 최초 중량의 180%를 얻었다. 이 방법으로 제조된 복합재는 100 kPa에서 물 플럭스가 2,000 - 2,100 kg/m2hr이었다.
분리 테스팅: 전형적인 HPLC 장비에 부착된 스테인레스강 디스크 홀더 내로 삽입된 이중층의 단일층을 이용하여 막을 테스트하였다. 이동상으로서 8 wt-% 이소프로판올 및 5 mM 옥탄산을 함유하는 100 mM 소듐 포스페이트 완충액을 이용하여 케토프로펜의 라세미 분리에 대한 크로마토그래피 연구를 수행하였다. 이 이동상을 사용 전 적어도 30분 동안 진공 하에서 탈가스시켰다. 모든 크로마토그래피 연구는 25℃에서 수행하였다.
막 크로마토그래피 연구를 Waters 600E HPLC 시스템을 이용하여 수행하였다. 분리 실험에서 0.025 mg/mL 케토프로펜 용액 100 μL을 주사하는데 100 μL 샘플 루프를 이용하였다. 막 홀더로부터의 유출 스트림의 UV 흡광도(225 nm에서) 및 시스템 압력을 연속적으로 기록하였다. 유속은 1.5 mL/분이었다. Waters 600E HPLC 시스템에는 서큘러 2색성 검출기인 Jasco CD-1595가 구비되어 있었다. CD 검출은 우선성 ㅁ미및ct 좌선성 편광 사이의 흡수도 차이에 기초하였다. 이러한 유형의 검출은 본래 온도 및 용매 변화 중에도 안정하므로 구배 호환가능하다. CD 데이터를 260 nm에서 모니터링하였다.
실시예 5
이 실시예는 단백질계 고정상을 이용하여 본 발명의 복합재를 제조하는 방법에 관한 것이다.
50.3 wt-% 1,3-부탄디올, 41.5 wt-% 디(프로필렌 글리콜) 프로필렌 에테르 및 8.2 wt-% DI 워터를 함유하는 용매 혼합물 중 2-히드록시에틸 메타크릴레이트 (HEMA) 모노머, 글리시딜 메타크릴레이트(GMA) 코-모노머 및 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트 (EGDA) 가교제를 각각 1:0.55:0.80의 몰 비율로 함유하는 19.25 wt-% 용액을 제조하였다. 광개시제 Irgacure 2959를 모노머 질량에 대해 1 wt-%의 양으로 첨가하였다.
다음 공정에 따라 광개시 중합반응을 이용하여 용액 및 지지체 CRANEGLASS 330 (52-56 wt-% SiO2) (Crane 부직물)로부터 복합재를 제조하였다. 칭량된 지지체 멤버를 폴리(에틸렌) (PE) 시트에 올려놓고 모노머 또는 폴리머 용액을 가하였다. 이어서 지지체 멤버와 용액을 또 다른 PE 시트로 덮고 고무 롤러로 밀어서 "샌드위치"시켜 과량의 용액을 제거하였다. 30분간 350 nm의 파장으로 샘플을 조사함으로써 지지체 멤버 중에서 겔의 인 시튜(in situ) 형성이 유도되었다. 얻어진 복합재를 N,N'-디메틸아세트아미드에 용해된 아미노아세트알데히드 디메틸 아세탈의 1 M 용액에 넣고 2시간 방치시켜 에폭시기를 아세탈-관능기로 변환시켰다. 그 후, 막을 RO로 철저히 세척한 다음 0.1M HCl에 2 시간 동안 넣어두어 알데히드기를 생성시켰다. 이어서, 막을 RO 및 DI 워터로 세척한 다음 추가 실험을 위해 습윤상태로 유지시켰다.
막에 인간 혈청 알부민(HSA) 고정화시키는 것은 HSA 상의 아민기를 마크로다공성 겔-막 상의 알데히드기와 반응시키는 것을 포함하였다. 이 단계는 pH 7.2의 0.6 M 포타슘 포스페이트 완충액에 용해된 3 mg/mL HSA 및 0.012 mg/mL 소듐 시아노보로하이드라이드를 함유하는 용액을 제조함으로써 수행하였다. 전술한 바와 같이 제조된 HSA 용액에 막을 넣고 실온에서 17 시간 진동시켰다. 이어서, 막을 0.1M 포스페이트 완충액 (pH 7.0)으로 30분씩 3회 세척하였다. 실온에서 0.01 mg/mL 소듐 시아노보로하이드를 함유하는 1M TRIS 용액 내로 막을 2 시간 놓아둠으로써, pH 7.2의 1 M TRIS/HCl 완충액으로 마크로다공성 겔 매트릭스의 미반응 기들을 차단시켰다. 최종 단계로서 막을 pH 6.0의 00.1M 포타슘 포스페이트 완충액으로 평형시키고 DI 워터 중 5% 이소프로판올 용액 중에서 보관하였다.
바이신코닌산 단백질 분석을 이용하여 HSA 커플링 효율을 측정하였다. HSA 로딩 전 후에 562 nm에서 분광광도 측정을 행하였다. HSA 로딩 전 후에 10회 희석된 HSA 용액의 280 nm에서의 흡광도를 측정하여 추가 테스트를 수행하였다. 이들 두 가지 테스트 모두의 결과, HSA 커플링 효율은 40% 또는 9 mg HSA/mL 막인 것으로 나타났다.
라세믹 케토프로펜의 키랄 분리, 질량 증가 및 두께 관점에서 막을 특징화하였다.
질량 증가 및 두께: 전술한 것과 유사한 수 개의 샘플들을 제조하고 복합재의 질량 증가를 평균하여 평가하였다. 기질은 이 처리에 의해 최초 중량의 173.4%를 얻었다. 막 두께를 Mitutoyo Micrometer를 이용하여 측정하였다. 막 두께는 800 ㎛에서 1150 ㎛으로 증가하였다.
분리 테스팅: 전형적인 HPLC 장비에 세미-프렙 가드 컬럼 홀더 내의 10-mm x 1-cm의 세미-프렙 카트리지에 패킹된 9개층 막을 이용하여 막을 테스트하였다. 이동상으로서 pH 5.9에서 10 wt-% 이소프로판올 및 5 mM 옥탄산을 함유하는 10 mM 포타슘 포스페이트 완충액을 이용하여 케토프로펜의 라세미 분리에 대한 크로마토그래피 연구를 수행하였다. 이 이동상을 사용 전 적어도 30분 동안 진공 하에서 탈가스시켰다. 모든 크로마토그래피 연구는 25℃에서 수행하였다.
막 크로마토그래피 연구를 Waters 600E HPLC 시스템을 이용하여 수행하였다. 분리 실험에서 0.05 mg/mL 케토프로펜 용액 100 μL을 주사하는데 100 μL 샘플 루프를 이용하였다. 막 홀더로부터의 유출 스트림의 UV 흡광도(225 nm에서) 및 시스템 압력을 연속적으로 기록하였다. 유속은 1.0 mL/분이었다. 1.0 mL/분의 유속에서 압력 게이지를 이용하여 배압(back pressure)을 측정하였다. 이 시스템은 배압이 25 psi인 것으로 나타났다. 도 9는 1 mL/분으로 HSA 컬럼에 라세믹 케토프로펜 주입시의 대표적인 크로마토그램을 나타낸 도면이다.
실시예 6
이 실시예는 본 발명의 복합재를 제조하는 방법에 관한 것이다.
26.4 wt-% 1,3-부탄디올, 52.5 wt-% 디(프로필렌 글리콜) 프로필 에테르 및 21.0 wt-% N,N'-디메틸아세트아미드를 함유하는 용매 혼합물 중 글리시딜 메타크릴레이트 (GMA) 모노머, 부틸 메타크릴레이트 (BuMe) 코-모노머 및 트리메틸올프로판 트리메타크릴레이트(TRIM-M) 가교제를 각각 1:0.3:0.24의 몰 비율로 용해시킴으로써 25.7 wt-% 용액을 제조하였다. 광개시제 Irgacure 2959를 모노머 질량에 대해 1 wt-%의 양으로 첨가하였다.
다음 공정에 따라 광개시 중합반응을 이용하여 용액 및 지지체 TR0671 B50 (Hollingsworth & Vose)로부터 복합재를 제조하였다. 단일층 또는 다중층으로서 칭량된 지지체 멤버를 폴리(에틸렌) (PE) 시트위에 놓고 모노머 용액을 샘플에 가하였다. 다중층 지지체 멤버라 함은 2개, 3개 또는 그 이상의 갯수의 지지체 멤버들이 차곡차곡 적층되어 다중적층(multistack) 지지체 멤버를 형성하게 되는 것을 의미한다. 모노머 용액을 다중적층 지지체 멤버의 최상층에 가하면 중력에 의해 모든 층들을 통해서 지지체 멤버가 충전되며 모노머 용액의 일부는 층간에 잔류하여, 중합 후, 층들을 한데 "접착(glues)"시키는 기능을 한다. 이어서, 샘플에 또 다른 PE 시트를 덮고 고무 롤러로 밀어서 샌드위치시켜 과량의 용액을 제거하였다. 단층형 지지체 멤버에 350 nm 파장의 광선을 10분의 기간 동안 조사하고, 이중층 지지체 멤버에는 15분간, 또는 삼중층 지지체 멤버에는 20분간 조사함으로써 샘플 중의 인 시튜 겔 형성을 유도하였다. 광조사는 UV 시스템의 최상부 및 저부에 8개의 22"-길이 램프가 3" 간격으로 포함되고 350 nm 파장의 빛을 방출하되 출력 에너지는 대략 1.3-1.4mW/cm2인 시스템을 이용하여 수행되었다. 광조사된 샘플을 램프로부터 약 10" 떨어져 위치하였다. 얻어진 복합재를 물로 철철히 수세하고 질량 증가 및 물 플럭스에 대해 특징화시켰다.
질량 증가 및 플럭스: 전술한 것과 유사한 샘플드를 조하여 복합재 재료에 대한 질량 증가 평균을 평가하였다. 기질은 이 처리에 의해 단일층 막의 경우 최초 중량의 180%를 얻었으며, 이중층 막은 190%, 삼중층 지지체 멤버는 200% 증가가 결과되었다. 이 방법에 의해 제조된 복합재는 물 플럭스가 단일층 막의 경우 4,100 kg/m2h-4,200 kg/m2h, 이중층 막의 경우 2,000 kg/m2h-2,100 kg/m2h, 삼중층 지지체 멤버의 경우 1,100　kg/m2h-1000 kg/m2h의 범위였다. 물 플럭스는 100 kPa에서 측정하였다.
실시예 7
이 실시예는 퀴니딘계 키랄 고정상을 이용하여 본 발명의 복합재를 제조하는 방법에 관한 것이다.
23.3 wt-% 1,3-부탄디올, 53.2 wt-% 디(프로필렌 글리콜) 프로필 에테르 및 23.4 wt-% N,N'-디메틸아세트아미드를 함유하는 용매 혼합물 중 글리시딜 메타크릴레이트(GMA) 모노머, 퀴니딘 (QN) 코-모노머 및 트리메틸올프로판 트리메타크릴레이트 (TRIM-M) 가교제를 각각 1:0.09:0.28의 몰 비율로 용해시킴으로써 25.0 wt-% 용액을 제조하였다. 광개시제 Irgacure 2959를 모노머 질량에 대해 1 wt-%의 양으로 첨가하였다.
다음 공정에 따라 광개시 중합 반응을 이용하여 용액 및 지지체 CRANEGLASS　330 (52-56 wt-% SiO2) (Crane 부직물)로부터 복합재를 제조하였다. 칭량된 지지체 멤버를 폴리(에틸렌) (PE) 시트에 놓고 모노머 용액을 가하였다. 이어서 지지체 멤버를 또 다른 PE 시트로 덮고 고무 롤러로 밀어서 샌드위치시켜 과량의 용액을 제거하였다. 350 nm 파장의 광선을 30분의 기간 동안 조사함으로써 인 시튜 겔 형성을 유도하였다. 얻어진 복합재를 N,N'-디메틸아세트아미드에 용해된 3,4,5-트리메톡시아닐린 0.5 M 용액에 넣고 5시간 방치시켜 에폭시기와 반응시킴으로써 방향족 아미노기를 겔 구조 내로 도입시켰다. 후자는 피분석물과의 π-π 상호반응을 향상시킨다. 그 후, 막을 N,N'-디메틸아세트아미드로 철저히 세척하여 미반응 3,4,5-트리메톡시아닐린을 제거하고, RO 워터로 세척한 다음 pH=6에서 10 mM 암모늄 아세테이트 완충액 내로 넣었다.
막을 라세믹 이부프로펜의 키랄 분리, 질량 증가 및 두께 관점에서 특징화시켰다.
질량 증가 및 두께: 전술한 것과 유사한 수 개의 샘플들을 제조하여 복합재의 질량 증가를 평균내어 평가하였다. 이 처리에 의해 기질은 최초 중량의 185%를 얻었다. Mitutoyo Micrometer를 이용하여 막 두께를 측정하였다. 막 두께는 800 ㎛로부터 1120 ㎛로 증가하였다.
분리 테스팅: 전형적인 HPLC 장비에 세미-프렙 가드 컬럼 홀더 내의 10-mm x 1-cm의 세미-프렙 카트리지에 패킹된 9개층 막을 이용하여 막을 테스트하였다. 이동상으로서 pH 5.5에서 50 wt-% 아세토니트릴을 함유하는 10 mM 암모늄 포스페이트 완충액을 이용하여 이부프로펜의 라세미 분리에 대한 크로마토그래피 연구를 수행하였다. 이 이동상을 사용 전 적어도 30분 동안 진공 하에서 탈가스시켰다. 모든 크로마토그래피 연구는 25℃에서 수행하였다.
막 크로마토그래피 연구를 Waters 600E HPLC 시스템을 이용하여 수행하였다. 분리 실험에서 0.3 mg/mL 이부프로펜 용액 100 μL을 주사하는데 100 μL 샘플 루프를 이용하였다. 막 홀더로부터의 유출 스트림의 UV 흡광도(254 nm에서) 및 시스템 압력을 연속적으로 기록하였다. 유속은 1.0 mL/분이었다. 1.0 mL/분의 유속에서 압력 게이지를 이용하여 배압을 측정하였다. 이 시스템은 배압이 45 psi인 것으로 나타났다. 도 10는 1 mL/분으로 퀴니딘 고정상 컬럼에 라세믹 이부프로펜 주입시의 대표적인 크로마토그램을 나타낸 도면이다. 이에 더하여, S-이부프로펜 역시 이 컬럼을 통해 통과시켜 거울상이성질체 용리 순서를 검정하였다. 두 번째 피크는 S-이부프로펜 역시 동일한 용리 시간을 나타냄을 보여준다.
실시예 8
이 실시예는 β-시클로덱스트린(β-CD)계 키랄 고정상을 이용하여 본 발명의 복합재를 제조하는 방법에 관한 것이다.
50.3 wt-% 1,3-부탄디올, 41.5 wt-% 디(프로필렌 글리콜) 프로필 에테르 및 8.2 wt-% DI 워터를 함유하는 용매 혼합물 중, 2-히드록시에틸 메타크릴레이트 (HEMA) 모노머, 글리시딜 메타크릴레이트(GMA) 코-모노머 and 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트 (EGDA) 가교제를 각각 1:0.55:0.80의 몰 비율로 용해시킴으로써 19.25 wt-% 용액을 제조하였다. 광개시제 Irgacure 2959를 모노머 질량에 대해 1 wt-%의 양으로 첨가하였다.
다음 공정에 따라 광개시 중합 반응을 이용하여 용액 및 지지체 CRANEGLASS　330 (52-56 wt-% SiO2) (Crane 부직물)로부터 복합재를 제조하였다. 칭량된 지지체 멤버를 폴리(에틸렌) (PE) 시트에 놓고 모노머 용액을 가하였다. 이어서 샘플을 또 다른 PE 시트로 덮고 고무 롤러로 밀어서 샌드위치시켜 과량의 용액을 제거하였다. 350 nm 파장의 광선을 30분의 기간 동안 조사함으로써 인 시튜 겔 형성을 유도하였다. 얻어진 복합재를 N,N-디메틸아세트아미드에 용해된 헥사메틸렌디아민의 1 M 용액에 넣고 5시간 방치시켜 에폭시기를 암모늄 함유-관능기로 변환시켰다. 그 후, 막을 N.N'-디메틸아세트아미드로 철저히 세척하여 과량의 헥사메틸렌디아민을 제거하고 후에 막을 피리딘으로 세척함으로써 N,N-디메틸아세트아미드를 교환하였다. 활성화된 β-CD 용액과 막 겔의 -NH2- 기를 반응시킴으로써 β-CD 고정상을 제조하였다. 6 g의 β-CD를 40 mL의 건조 피리딘에 계속 교반하면서 용해시켰다. 이 용액에 20 mL의 피리딘에 용해된 1.8 g의 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI)을 첨가하고 실온에서 90분간 교반하여 β-CD를 활성화시켰다. 이어서, 막 (10 mL 막 부피)을 활성화된 용액에 넣고 실온에서 가볍게 진탕시키면서 17 시간 동안 방치시켰다. 미반응 β-CD를 제거하기 위하여, 막을 피리딘으로 세척하고 메탄올로 막을 세척함으로써 나중에 피리딘을 교환하였다.
라세믹 아테놀롤의 키랄 분리, 질량 증가 및 두께 관점에서 막을 특징화시켰다.
질량 증가 및 두께: 전술한 것과 유사하게 수 개의 샘플들을 제조하여 복합재의 질량 증가에 대해 평균을 내어 평가하였다. 이 처리에 의해 기질은 최초 중량의 180%를 얻었다. Mitutoyo Micrometer를 이용하여 막 두께를 측정하였다. 막 두께는 800 ㎛로부터 1170 ㎛로 증가하였다.
분리 테스팅: 전형적인 HPLC 장비에 세미-프렙 가드 컬럼 홀더 내의 10-mm x 1-cm의 세미-프렙 카트리지에 패킹된 9개층 막을 이용하여 막을 테스트하였다. 이동상으로서 95:5:0.03:0.03 (vol 기준)의 아세토니트릴/메탄올/아세트산/트리에틸아민을 이용하여 아테놀롤의 라세미 분리에 대한 크로마토그래피 연구를 수행하였다. 모든 크로마토그래피 연구는 25℃에서 수행하였다.
막 크로마토그래피 연구를 Waters 600E HPLC 시스템을 이용하여 수행하였다. 분리 실험에서 0.2 mg/mL 아테놀롤 용액 100 μL을 주사하는데 100 μL 샘플 루프를 이용하였다. 막 홀더로부터의 유출 스트림의 UV 흡광도(254 nm에서) 및 시스템 압력을 연속적으로 기록하였다. 유속은 1.0 mL/분이었다. 1.0 mL/분의 유속에서 압력 게이지를 이용하여 배압을 측정하였다. 이 시스템은 배압이 35 psi인 것으로 나타났다. 도 11은 1 mL/분으로 β-CD 컬럼에 라세믹 아테놀롤 주입시의 대표적인 크로마토그램을 나타낸 도면이다. 이에 더하여, S-아테놀롤 역시 이 컬럼을 통해 통과시켜 거울상이성질체 용리 순서를 검정하였다. 두 번째 피크는 S-아테놀롤 역시 동일한 용리 시간을 나타냄을 보여준다 (도 12).
실시예 9
이 실시예는 퀴니딘계 키랄 고정상을 이용하여 본 발명의 복합재를 제조하는 방법을 설명하는 것이다.
23.3 wt-% 1,3-부탄디올, 53.2 wt-% 디(프로필렌 글리콜) 프로필 에테르 및 23.4 wt-% N,N'-디메틸아세트아미드 중 글리시딜 메타크릴레이트(GMA) 모노머, 퀴니딘 (QN) 코-모노머 및 트리메틸올프로판 트리메타크릴레이트 (TRIM-M) 가교제를 각각 1:0.09:0.28의 몰 비율로 용해시킴으로써 A 25.0 wt-% 용액을 제조하였다. 광개시제 Irgacure 2959를 모노머 질량에 대해 1 wt-%의 양으로 첨가하였다.
다음 공정에 따라 광개시 중합 반응을 이용하여 용액 및 지지체 CRANEGLASS　330 (52-56 wt-% SiO2) (Crane 부직물)로부터 복합재를 제조하였다. 칭량된 지지체 멤버를 폴리(에틸렌) (PE) 시트에 놓고 모노머 용액을 가하였다. 이어서 지지체 멤버를 또 다른 PE 시트로 덮고 고무 롤러로 밀어서 샌드위치시켜 과량의 용액을 제거하였다. 350 nm 파장의 광선을 30분의 기간 동안 조사함으로써 인 시튜 겔 형성을 유도하였다. 얻어진 복합재를 N,N-디메틸아세트아미드에 용해된 2-아미노플루오렌의 0.5 M 용액에 넣고 5시간 방치시켜 에폭시기와 반응시킴으로써 방향족 아미노기를 겔 구조 내로 도입시켰다. 후자는 피분석물과의 π-π 상호반응을 향상시킨다. 그 후, 막을 N,N'-디메틸아세트아미드로 철저히 세척하여 미반응 3,4,5-트리메톡시아닐린을 제거하고, RO 워터로 세척한 다음 pH=6에서 10 mM 암모늄 아세테이트 완충액 내로 넣었다.
막을 라세믹 이부프로펜의 키랄 분리, 질량 증가 및 두께 관점에서 특징화시켰다.
질량 증가 및 두께: 전술한 것과 유사한 수 개의 샘플들을 제조하여 복합재의 질량 증가를 평균내어 평가하였다. 이 처리에 의해 기질은 최초 중량의 190%를 얻었다. Mitutoyo Micrometer를 이용하여 막 두께를 측정하였다. 막 두께는 800 ㎛로부터 1190 ㎛로 증가하였다.
분리 테스팅: 전형적인 HPLC 장비에 세미-프렙 가드 컬럼 홀더 내의 10-mm x 1-cm의 세미-프렙 카트리지에 패킹된 9개층 막을 이용하여 막을 테스트하였다. 이동상으로서 pH 5.0에서 30 wt-% 아세토니트릴을 함유하는 10 mM 암모늄 포스페이트 완충액을 이용하여 이부프로펜의 라세미 분리에 대한 크로마토그래피 연구를 수행하였다. 이 이동상을 사용 전 적어도 30분 동안 진공 하에서 탈가스시켰다. 모든 크로마토그래피 연구는 25℃에서 수행하였다.
막 크로마토그래피 연구를 Waters 600E HPLC 시스템을 이용하여 수행하였다. 분리 실험에서 0.02 mg/mL 케토프로펜 용액 100 μL을 주사하는데 100 μL 샘플 루프를 이용하였다. 막 홀더로부터의 유출 스트림의 UV 흡광도(254 nm에서) 및 시스템 압력을 연속적으로 기록하였다. 유속은 1.5 mL/분이었다. 1.5 mL/분의 유속에서 압력 게이지를 이용하여 배압을 측정하였다. 이 시스템은 배압이 90 psi인 것으로 나타났다. 도 13은 1.5 mL/분으로 퀴니딘 고정상 컬럼에 라세믹 케토프로펜 주입시의 대표적인 크로마토그램을 나타낸 도면이다. 이에 더하여, S-케토프로펜 역시 이 컬럼을 통해 통과시켜 거울상이성질체 용리 순서를 검정하였다. S-거울상이성질체는 R-거울상이성질체보다 더 오래 체류한다. 두 번째 피크는 S-케토프로펜 역시 동일한 용리 시간을 나타냄을 보여준다 (도 14).
참고문헌의 병합
본 명세서에 인용된 모든 미국특허 및 미국특허출원은 본 명세서에 그 내용이 참조 병합되었다.
등가물
당업자라면 일상적인 실험만으로도, 본 명세서에 설명된 본 발명의 특정 구체예에 상당하는 많은 등가물을 얻을 수 있음을 인식하거나, 확신할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 다음의 청구범위에 의해 모두 포괄되는 것이다.

Claims (59)

  1. 지지체 멤버를 통해 뻗어있는 복수개의 포어를 포함하는 지지체 멤버; 및
    복수개의 마크로포어와 복수개의 펜던트 키랄 부분(chiral moieties)을 포함하는, 가교된 마크로다공성 겔을 포함하여 이루어지고,
    여기서 상기 가교된 마크로다공성 겔은 지지체 멤버의 포어 내에 위치하며; 마크로포어의 평균 포어 직경은 포어의 평균 포어 직경보다 적은 것인 복합재.
  2. 제1항에 있어서, 가교된 마크로다공성 겔은 아크릴아미드, N-아크릴옥시숙신이미드, 부틸 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, N,N-디에틸아크릴아미드, N,N-디메틸아크릴아미드, 2-(N,N-디메틸아미노)에틸 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 2-(N,N-디에틸아미노)에틸 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 N-[3-(N,N-디메틸아미노)프로필]메타크릴아미드, N,N-디메틸아크릴아미드, n-도데실 아크릴레이트, n-도데실 메타크릴레이트, 페닐 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 도데실 메타크릴아미드, 에틸 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 히드록시프로필 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 글리시딜 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 에틸렌 글리콜 페닐 에테르 메타크릴레이트, n-헵틸 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 1-헥사데실 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 메타크릴아미드, 무수 메타크릴산, 옥타데실 아크릴아미드, 옥틸아크릴아미드, 옥틸 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 프로필 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, N-이소-프로필아크릴아미드, 스테아릴 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트, 스티렌, 알킬화 스티렌 유도체, 4-비닐피리딘, 비닐설폰산, N-비닐-2-피롤리디논 (VP), 아크릴아미도-2-메틸-1-프로판설폰산, 스티렌설폰산, 알긴산, (3-아크릴아미도프로필)트리메틸암모늄 할라이드, 디알릴디메틸암모늄 할라이드, 4-비닐-N-메틸피리디늄 할라이드, 비닐벤질-N-트리메틸암모늄 할라이드, 메타크릴옥시에틸트리메틸암모늄 할라이드, 또는 2-(2-메톡시)에틸 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트로 이루어진 군으로부터 유도된 폴리머를 포함하는 것인 복합재.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 펜던트 키랄 부분은 단백질 또는 소분자(small molecules)인 것인 복합재.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 펜던트 키랄 부분은 α1-산 당단백질, α-1-산 당단백질, 알부민, 아미노산 옥시다제 아포효소, 아밀로글루코시다제, 항체, 아비딘, 소 혈청 알부민, 셀로바이오히드롤라제 I, 셀룰로스, α-키모트립신, DNA, DNA-셀룰로스, DNA-키토산, 효소, 당단백질, 인간 혈청 알부민, β-락토글로불린, 리소자임, 오보당단백질, 오보뮤코이드, 오보트랜스페린, 펩신, 리보플라빈 결합 단백질, 및 트립신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단백질인 것인 복합재.
  5. 제1항 또는 제3항에 있어서, 펜던트 키랄 부분은 맥각 알칼로이드 테르구리드의 아미노프로필 유도체, 구리r(II) N-데실-히드록시프롤린, 시클로덱스트린, 데옥시콜산 유도체, 디-n-도데실타르트레이트, 신코나 알칼로이드의 N,N-디메틸 카바메이트, 디메틸-N-3,5-디니트로벤조일-α-아미노-2,2-디메틸-4-펜테닐포스포네이트, 4-(3,5-디니트로벤자아미도)-1,2,3,4-테트라히드로페난트렌, N-3,5-디니트로벤조일-알라닌-옥틸에스테르, 3,5-디니트로벤조일-3-아미노-3-페닐-2-(1,1-디메틸에틸)프로파노에이트, N-(3,5-디니트로벤조일)-1,2-디아미노시클로헥산, N-3,5-디니트로벤조일-1,2-디페닐에탄-1,2-디아민, 3,5-디니트로벤조일-β-락탐 유도체, 3,5-디니트로벤조일-류신, N-(3,5-디니트로벤조일)류신, N-(3,5-디니트로벤조일)류신 아미드, N-(3,5-디니트로벤조일)-(1-나프틸)글리신 아미드, N-3,5-디니트로벤조일-페닐알라닌-옥틸에스테르, N-(3,5-디니트로벤조일)페닐글리신 아미드, N-(3,5-디니트로벤조일)티로신 부틸아미드, N-(3,5-디니트로벤조일)티로신 유도체, N-(3,5-디니트로벤조일)발린 우레아의 4차 암모늄 유도체, 신코나 알칼로이드의 N,N-디페닐 카바메이트, DNB-디페닐에탄디아민, N-도데실-4-히드록시프롤린, 에피퀴니딘 3차-부틸카바메이트, 에피퀴닌, N-헥사데실 히드록시프롤린, N-메틸 3차-부틸 카바모일화 퀴닌, 신코나 알칼로이드의 N-메틸-N-페닐 카바메이트, [N-1-[(1-나프틸)에틸]아미도] 인돌린-2-카르복실산 아미드, [N-1-[(1-나프틸)에틸]아미도] 발린 아미드, N-(1-나프틸)류신 에스테르, N-(1-나프틸)류신 옥타데실 에스테르, 신코나 알칼로이드의 N-페닐 카바메이트, 퀴니딘, 퀴니딘 카바메이트, 퀴닌, 퀴닌 카바메이트, 퀴닌 카바메이트 C9-다이머, N-운데실레닐-아미노산, 및 N-운데실레닐-펩타이드의 단일 거울상이성질체로 이루어진 군으로부터 선택되는 소분자인 것인 복합재.
  6. 제1항 또는 제3항에 있어서, 펜던트 키랄 부분은 칼릭스[n]아렌 및 크라운 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 소분자인 것인 복합재.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 가교된 마크로다공성 겔은 부피 다공도가 약 30% 내지 약 80%이고; 마크로포어의 평균 포어 직경은 약 10 nm 내지 약 3000 nm인 것인 복합재.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 가교된 마크로다공성 젤은 부피 다공도가 약 40% 내지 약 70%인 것인 복합재.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 마크로포어의 평균 포어 직경은 약 25 nm 내지 약 1000 nm인 것인 복합재.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 복합재는 막인 것인 복합재.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 지지체 멤버는 빈 공간(void volume)을 가지며; 상기 지지체 멤버의 빈 공간은 실제로 가교된 마크로다공성 겔로 충전된 것인 복합재.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 지지체 멤버는 폴리머를 포함하며; 상기 지지체 멤버는 두께가 약 10 ㎛ 내지 약 5000 ㎛이고; 지지체 멤버의 포어의 평균 포어 직경은 약 0.1 ㎛ 내지 약 25 ㎛이고; 지지체 멤버의 부피 다공도는 약 40% 내지 약 90%인 것인 복합재.
  13. 제1 유액을 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 기재된 복합재와 제1 유속으로 접촉시키는 단계로서, 여기서 상기 제1 유액은 화합물의 입체이성질체의 제1 혼합물을 포함하는 것이고; 상기 제1 혼합물은 제1 거울상이성질체와 제2 거울상이성질체로 구성된 것이며; 제1 거울상이성질체와 제2 거울상이성질체는 서로의 거울상이성질체이고; 복합재를 통한 제2 거울상이성질체의 통과 속도는 복합재를 통한 제1 거울상이성질체의 통과 속도보다 높음으로 해서, 화합물의 입체이성질체의 제2 혼합물을 생성시키는 단계를 포함하는 방법.
  14. 제1 유액을 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 기재된 복합재와 제1 유속으로 접촉시키는 단계로서, 여기서 상기 제1 유액은 화합물의 입체이성질체의 제1 혼합물을 포함하는 것이고; 상기 제1 혼합물은 제1 거울상이성질체와 제2 거울상이성질체로 구성된 것이며; 제1 거울상이성질체와 제2 거울상이성질체는 서로의 거울상이성질체이고; 복합재를 통한 제2 거울상이성질체의 통과 속도는 복합재를 통한 제1 거울상이성질체의 통과 속도보다 높음으로 해서, 화합물의 입체이성질체의 제2 혼합물을 생성시키는 것인 단계; 및
    화합물의 입체이성질체의 제2 혼합물을 제2의 전술한 복합재와 접촉시키는 단계로서, 여기서 제1 복합재와 제2 복합재는 서로 다름으로 해서, 화합물의 입체이성질체의 제3 혼합물을 생성시키는 것인 단계를 포함하는 방법.
  15. 제1 유액을 1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 기재된 복합재와 제1 유속으로 접촉시키는 단계로서, 여기서 상기 제1 유액은 화합물의 입체이성질체의 제1 혼합물을 포함하는 것이고; 상기 제1 혼합물은 제1 거울상이성질체와 제2 거울상이성질체로 구성된 것이며; 제1 거울상이성질체와 제2 거울상이성질체는 서로의 거울상이성질체이고; 제1 거울상이성질체는 복합재 상에 흡착 또는 흡수됨으로 해서, 제2 거울상이성질체를 포함하는 제1 투과물(permeate)을 생성시키는 것인 단계를 포함하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 제2 유액을 제2 유속으로 복합재 상에 흡착 또는 흡수된 제1 거울상이성질체와 접촉시킴으로써, 제1 거울상이성질체를 복합재로부터 방출시켜 제1 거울상이성질체를 포함하는 제2 투과물을 생성하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제1 유액의 유액 유동 경로는 복합재의 마크로포어를 실질적으로 통하는 것인 방법.
  18. 제13항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제1 유액의 유액 유동 경로는 지지체 멤버의 포어에 대해 실질적으로 수직 방향인 것인 방법.
  19. 제16항에 있어서, 제2 유액의 유액 유동 경로는 지지체 멤버의 포어에 대해 실질적으로 수직 방향인 것인 방법.
  20. 제16항에 있어서, 제2 유액의 유액 유동 경로는 복합재의 마크로포어를 실질적으로 통하는 것인 방법.
  21. 제13항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화합물의 입체이성질체의 제1 혼합물은 라세미 혼합물인 것인 방법.
  22. 제13항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제1 거울상이성질체는 약학적 활성성분(API) 또는 약물인 것인 방법.
  23. 제13항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제1 거울상이성질체는 N-아실화 아미노산, β-아드레날린 차단제, β-아고니스트, β-차단제, 2-아미도테트랄린, 아미노산, 아미노산 유도체, N-유도화된 아미노산, 키랄 방향족 알코올, 아릴카르복실산, 아릴옥시티오카르복실산, 아릴티오카르복실산, 바비튜레이트, 벤조디아제피논, 벤조디아제핀, 벤조산 1-페닐에틸아미드, 1,1'-바이-2-나프톨, 1,1'-바이나프틸-2,2'-디아민, 구형 탄소 클러스터 벅민스터풀러렌, 카르복실산, 카프로펜, 클로르탈리돈, 클렌부테롤, 쿠마클로르, 단실-유도화된 아미노산, 디니트로페놀-유도화된 아미노산, N-(3,5-디니트로벤조일)류신 부틸 에스테르, 풀러렌, 히스티딘, 히드록시페닐글리신, 이부프로펜, 이부프로펜-1-나프틸아미드, 케토프로펜, 락탐, 젖산, 류신, 메틸 N-(2-나프틸)알라니네이트, 나돌롤, 1-(1-나프틸)에틸페닐우레아, N-옥시카보닐화 아미노산, 페닐알라닌, 페닐글리신, 포스핀 옥사이드, 포스핀산, 포스폰산, 인산, 프로판올롤, 프로판올롤 옥사졸리딘-2-온, 술폰산, 술폭사이드, 트립토판, N-운데세노일 프롤린 유도체, 및 와파린의 단일 거울상이성질체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  24. 제13항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 펜던트 키랄 부분은 인간 혈청 알부민 분자이고; 제1 거울상이성질체는 카르복실산 또는 아미노산을 포함하는 것인 방법.
  25. 제13항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 펜던트 키랄 부분은 α1-산 당단백질 분자이고; 제1 거울상이성질체는 1차 아민, 2차 아민, 3차 아민, 4차 암모늄, 산, 에스테르, 술폭사이드, 아미드 또는 알코올을 포함하는 것인 방법.
  26. 제13항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 펜던트 키랄 부분은 맥각 알칼로이드 (+)-테르구리드의 아미노프로필 유도체이고; 제1 거울상이성질체는 아미노산의 단실 유도체 또는 카르복실산을 포함하는 것인 방법.
  27. 제13항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 펜던트 키랄 부분은 β-시클로덱스트린 분자이고; 제1 거울상이성질체는 클로르탈리돈, 히스티딘, D-4-히드록시페닐글리신, 페닐알라닌, 아테놀롤 또는 트립토판을 포함하는 것인 방법.
  28. 제13항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 펜던트 키랄 부분은 L-디-n-도데실타르트레이트 분자이고; 제1 거울상이성질체는 프로파놀롤을 포함하는 것인 방법.
  29. 제13항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 펜던트 키랄 부분은 N-3,5-디니트로벤조일-L-알라닌-옥틸에스테르 분자이고; 제1 거울상이성질체는 젖산인 것인 방법.
  30. 제13항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 펜던트 키랄 부분은 디메틸-N-3,5-디니트로벤조일-α-아미노-2,2-디메틸-4-펜테닐포스포네이트 분자이고; 제1 거울상이성질체는 β-차단제를 포함하는 것인 방법.
  31. 제13항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 펜던트 키랄 부분은 (3R,4S)-4-(3,5-디니트로벤자아미도)-1,2,3,4-테트라히드로페난트렌 분자이고; 제1 거울상이성질체는 2-아미도 테트랄린, 카프로펜, 쿠마클로르, 또는 와파린을 포함하는 것인 방법.
  32. 제13항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 펜던트 키랄 부분은 N-(3,5-디니트로벤조일)-1,2-디아미노시클로헥산 분자이고; 제1 거울상이성질체는 풀러렌을 포함하는 것인 방법.
  33. 제13항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 펜던트 키랄 부분은 (R,R)-N-3,5-디니트로벤조일-1,2-디페닐에탄-1,2-디아민 분자 또는 (R,R)-DNB-디페닐에탄디아민 분자이고; 제1 거울상이성질체는 비유도화된 방향족 알코올을 포함하는 것인 방법.
  34. 제13항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 펜던트 키랄 부분은 3,5-디니트로벤조일-β-락탐 유도체이고; 제1 거울상이성질체는 N-운데세노일 프롤린 유도체를 포함하는 것인 방법.
  35. 제13항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 펜던트 키랄 부분은 3,5-디니트로벤조일-류신의 4차 암모늄 유도체이고; 제1 거울상이성질체는 (R,S)-(±)메틸 N-(2-나프틸)알라니네이트를 포함하는 것인 방법.
  36. 제13항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 펜던트 키랄 부분은 (R)-N-(3,5-디니트로벤조일)류신 아미드 분자이고; 제1 거울상이성질체는 β-아드레날린 차단제를 포함하는 것인 방법.
  37. 제13항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 펜던트 키랄 부분은 N-(3,5-디니트로벤조일)-(1-나프틸)글리신 아미드 분자이고; 제1 거울상이성질체는 β-아고니스트를 포함하는 것인 방법.
  38. 제13항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 펜던트 키랄 부분은 N-(3,5-디니트로벤조일)페닐글리신 아미드 분자이고; 제1 거울상이성질체는 N-운데세노일 프롤린 유도체를 포함하는 것인 방법.
  39. 제13항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 펜던트 키랄 부분은 N-(3,5-디니트로벤조일)티로신 부틸아미드 분자이고; 제1 거울상이성질체는 포스핀 옥사이드, 술폭사이드, 락탐, 벤조디아제피논, 또는 아미노산 유도체를 포함하는 것인 방법.
  40. 제13항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 펜던트 키랄 부분은 (S)-N-(3,5-디니트로벤조일)티로신 유도체이고; 제1 거울상이성질체는 이부프로펜-1-나프틸아미드, 벤조산 1-페닐에틸아미드, 1-(1-나프틸)에틸페닐우레아, 술폭사이드, 또는 프로판올롤 옥사졸리딘-2-온을 포함하는 것인 방법.
  41. 제13항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 펜던트 키랄 부분은 N-도데실-4(R)-히드록실-L-프롤린 분자이고; 제1 거울상이성질체는 프로판올롤을 포함하는 것인 방법.
  42. 제13항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 펜던트 키랄 부분은 N-헥사데실-L-히드록시프롤린 분자이고; 제1 거울상이성질체는 프로판올롤을 포함하는 것인 방법.
  43. 제13항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 펜던트 키랄 부분은 N-메틸 3차-부틸 카바모일화 퀴닌 분자이고; 제1 거울상이성질체는 N-유도화된-α-아미노산을 포함하는 것인 방법.
  44. 제13항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 펜던트 키랄 부분은 [N-1-[(1-나프틸)에틸]아미도] 인돌린-2-카르복실산 아미드 분자이고; 제1 거울상이성질체는 β-아고니스트, β-차단제, 아미노산, 아미노산 유도체, 바비튜레이트 또는 벤조디아제핀을 포함하는 것인 방법.
  45. 제13항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 펜던트 키랄 부분은 퀴닌 유도체 또는 퀴니딘 유도체이고; 제1 거울상이성질체는 N-유도화된 아미노산 또는 카르복실산을 포함하는 것인 방법.
  46. 제13항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 펜던트 키랄 부분은 퀴니딘 분자, 퀴닌 분자, 에피퀴닌분자, 또는 에피퀴니딘 3차-부틸카바메이트 분자이고; 제1 거울상이성질체는 N-아실화 α-아미노산 또는 N-카르보닐화 α-아미노산을 포함하는 것인 방법.
  47. 제13항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 펜던트 키랄 부분은 퀴니딘 유도체 또는 퀴니딘 분자이고; 제1 거울상이성질체는 이부프로펜을 포함하는 것인 방법.
  48. 제13항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 펜던트 키랄 부분은 퀴닌 카바메이트 C9-다이머 분자이고; 제1 거울상이성질체는 아미노산의 DNP 유도체 또는 프로펜인 것인 방법.
  49. 제13항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 펜던트 키랄 부분은 퀴닌 카바메이트 또는 퀴니딘 카바메이트이고; 제1 거울상이성질체는 아릴카르복실산, 아릴옥시카르복실산, 아릴티오카르복실산 또는 N-유도화된 아미노산을 포함하는 것인 방법.
  50. 제13항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 펜던트 키랄 부분은 N-운데실레닐-L-아미노산 분자 또는 N-운데실레닐-L-펩타이드 분자이고; 제1 거울상이성질체는 (±)-1,1'-바이-2-나프톨 또는 (±)-1,1'-바이나프틸-2,2'-디아민인 것인 방법
  51. 제13항 내지 제50항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제1 유속은 약 0.1 내지 약 10 mL/분인 것인 방법.
  52. 제13항 내지 제51항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제1 유액은 완충액을 포함하는 것인 방법.
  53. 제52항에 있어서, 제1 유액 중의 완충액의 농도는 약 1 mM 내지 약 0.1M인 것인 방법.
  54. 제52항 또는 제53항에 있어서, 완충액은 암모늄 아세테이트, 암모늄 포르메이트, 암모늄 니트레이트, 암모늄 포스페이트, 암모늄 타르트레이트, 포타슘 아세테이트, 포타슘 시트레이트, 포타슘 포르메이트, 포타슘 포스페이트, 소듐 아세테이트, 소듐 포르메이트, 소듐 포스페이트, 또는 소듐 타르트레이트인 것인 방법.
  55. 제13항 내지 제54항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제1 유액은 유기 용매를 포함하는 것인 방법.
  56. 제55항에 있어서, 유기 용매는 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 이소프로판올, n-프로판올, 에탄올 또는 메탄올인 것인 방법.
  57. 제13항 내지 제56항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제1 유액은 첨가제를 포함하는 것인 방법.
  58. 제57항에 있어서, 첨가제는 옥탄산, 디메틸옥틸아민, 빙초산, 트리에틸아민, 또는 디소듐 에틸렌디아민테트라아세트산(디소듐 EDTA)인 것인 방법.
  59. 제13항 내지 제58항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제1 유액의 pH는 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 또는 약 9인 것인 방법.
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