JP2017522880A - Cd33キメラ抗原受容体を使用する癌の処置 - Google Patents
Cd33キメラ抗原受容体を使用する癌の処置 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017522880A JP2017522880A JP2017503497A JP2017503497A JP2017522880A JP 2017522880 A JP2017522880 A JP 2017522880A JP 2017503497 A JP2017503497 A JP 2017503497A JP 2017503497 A JP2017503497 A JP 2017503497A JP 2017522880 A JP2017522880 A JP 2017522880A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- seq
- amino acid
- sequence
- acid sequence
- domain
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 320
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 title claims abstract description 74
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 title claims abstract 26
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 102
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 62
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 32
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 301
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 147
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims abstract description 62
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 53
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 48
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 40
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 366
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 242
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 claims description 173
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 154
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 137
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 133
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 128
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 claims description 124
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims description 101
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 97
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 97
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 88
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 88
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 claims description 81
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 81
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 claims description 76
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 claims description 76
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 70
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 69
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 63
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 59
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 58
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 58
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 58
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 claims description 57
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 57
- 102000056982 human CD33 Human genes 0.000 claims description 48
- -1 CD86 Proteins 0.000 claims description 46
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 claims description 44
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 claims description 43
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 37
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 claims description 34
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 claims description 34
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 claims description 32
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 claims description 32
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 claims description 31
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 claims description 31
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 31
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 claims description 30
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims description 29
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 claims description 26
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 claims description 26
- 102100022339 Integrin alpha-L Human genes 0.000 claims description 24
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 22
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 22
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 claims description 21
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 claims description 21
- 102100029215 Signaling lymphocytic activation molecule Human genes 0.000 claims description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 21
- 101000994375 Homo sapiens Integrin alpha-4 Proteins 0.000 claims description 20
- 102100032818 Integrin alpha-4 Human genes 0.000 claims description 20
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 19
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 claims description 18
- 101000633786 Homo sapiens SLAM family member 6 Proteins 0.000 claims description 18
- 102100032816 Integrin alpha-6 Human genes 0.000 claims description 18
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 claims description 18
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 claims description 18
- 102100029197 SLAM family member 6 Human genes 0.000 claims description 18
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 claims description 18
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 claims description 18
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims description 17
- 108010074687 Signaling Lymphocytic Activation Molecule Family Member 1 Proteins 0.000 claims description 16
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 16
- 102100024263 CD160 antigen Human genes 0.000 claims description 12
- 101000761938 Homo sapiens CD160 antigen Proteins 0.000 claims description 12
- 101001078158 Homo sapiens Integrin alpha-1 Proteins 0.000 claims description 12
- 101000994365 Homo sapiens Integrin alpha-6 Proteins 0.000 claims description 12
- 101001035237 Homo sapiens Integrin alpha-D Proteins 0.000 claims description 12
- 101001046687 Homo sapiens Integrin alpha-E Proteins 0.000 claims description 12
- 101000971538 Homo sapiens Killer cell lectin-like receptor subfamily F member 1 Proteins 0.000 claims description 12
- 102100025323 Integrin alpha-1 Human genes 0.000 claims description 12
- 102100039904 Integrin alpha-D Human genes 0.000 claims description 12
- 102100022341 Integrin alpha-E Human genes 0.000 claims description 12
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 claims description 12
- 102100022297 Integrin alpha-X Human genes 0.000 claims description 12
- 102100021458 Killer cell lectin-like receptor subfamily F member 1 Human genes 0.000 claims description 12
- 102100038082 Natural killer cell receptor 2B4 Human genes 0.000 claims description 12
- 102100027744 Semaphorin-4D Human genes 0.000 claims description 12
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 claims description 12
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 12
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 11
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 claims description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 11
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 claims description 11
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 claims description 11
- 101000935043 Homo sapiens Integrin beta-1 Proteins 0.000 claims description 10
- 101000633780 Homo sapiens Signaling lymphocytic activation molecule Proteins 0.000 claims description 10
- 102100025304 Integrin beta-1 Human genes 0.000 claims description 10
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 claims description 10
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 claims description 10
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 claims description 10
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 claims description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 10
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 10
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 claims description 9
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 claims description 9
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 9
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 claims description 9
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims description 9
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 8
- 102100038077 CD226 antigen Human genes 0.000 claims description 8
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 8
- 101000884298 Homo sapiens CD226 antigen Proteins 0.000 claims description 8
- 101000934341 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD5 Proteins 0.000 claims description 8
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 claims description 8
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 claims description 8
- 102100025244 T-cell surface glycoprotein CD5 Human genes 0.000 claims description 8
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims description 8
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 claims description 7
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 claims description 7
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 claims description 7
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 claims description 7
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 claims description 7
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 claims description 7
- 108010056102 CD100 antigen Proteins 0.000 claims description 6
- 108010017009 CD11b Antigen Proteins 0.000 claims description 6
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 claims description 6
- 101001046683 Homo sapiens Integrin alpha-L Proteins 0.000 claims description 6
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 claims description 6
- 101001046668 Homo sapiens Integrin alpha-X Proteins 0.000 claims description 6
- 101001015037 Homo sapiens Integrin beta-7 Proteins 0.000 claims description 6
- 101001109503 Homo sapiens NKG2-C type II integral membrane protein Proteins 0.000 claims description 6
- 101001109501 Homo sapiens NKG2-D type II integral membrane protein Proteins 0.000 claims description 6
- 101000589305 Homo sapiens Natural cytotoxicity triggering receptor 2 Proteins 0.000 claims description 6
- 101000873418 Homo sapiens P-selectin glycoprotein ligand 1 Proteins 0.000 claims description 6
- 101000692259 Homo sapiens Phosphoprotein associated with glycosphingolipid-enriched microdomains 1 Proteins 0.000 claims description 6
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 claims description 6
- 101000633778 Homo sapiens SLAM family member 5 Proteins 0.000 claims description 6
- 101000633784 Homo sapiens SLAM family member 7 Proteins 0.000 claims description 6
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 claims description 6
- 101000596234 Homo sapiens T-cell surface protein tactile Proteins 0.000 claims description 6
- 101000795169 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Proteins 0.000 claims description 6
- 101000679857 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 3 Proteins 0.000 claims description 6
- 108010041100 Integrin alpha6 Proteins 0.000 claims description 6
- 108010030465 Integrin alpha6beta1 Proteins 0.000 claims description 6
- 102100033016 Integrin beta-7 Human genes 0.000 claims description 6
- 101100236305 Mus musculus Ly9 gene Proteins 0.000 claims description 6
- 102100022683 NKG2-C type II integral membrane protein Human genes 0.000 claims description 6
- 102100022680 NKG2-D type II integral membrane protein Human genes 0.000 claims description 6
- 108010004217 Natural Cytotoxicity Triggering Receptor 1 Proteins 0.000 claims description 6
- 108010004222 Natural Cytotoxicity Triggering Receptor 3 Proteins 0.000 claims description 6
- 102100032870 Natural cytotoxicity triggering receptor 1 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100032851 Natural cytotoxicity triggering receptor 2 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100032852 Natural cytotoxicity triggering receptor 3 Human genes 0.000 claims description 6
- 101710141230 Natural killer cell receptor 2B4 Proteins 0.000 claims description 6
- 102100034925 P-selectin glycoprotein ligand 1 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100026066 Phosphoprotein associated with glycosphingolipid-enriched microdomains 1 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 claims description 6
- 102100029216 SLAM family member 5 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100029198 SLAM family member 7 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100035268 T-cell surface protein tactile Human genes 0.000 claims description 6
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 claims description 6
- 102100029690 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Human genes 0.000 claims description 6
- 102100022156 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 3 Human genes 0.000 claims description 6
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 claims description 6
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 claims description 6
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 6
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 claims description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 6
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 claims description 6
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 claims description 5
- 108010062802 CD66 antigens Proteins 0.000 claims description 5
- 102100027217 CD82 antigen Human genes 0.000 claims description 5
- 101710139831 CD82 antigen Proteins 0.000 claims description 5
- 102100035793 CD83 antigen Human genes 0.000 claims description 5
- 102100037904 CD9 antigen Human genes 0.000 claims description 5
- 102100024533 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 claims description 5
- 101000585551 Equus caballus Pregnancy-associated glycoprotein Proteins 0.000 claims description 5
- 102100022086 GRB2-related adapter protein 2 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 claims description 5
- 101000946856 Homo sapiens CD83 antigen Proteins 0.000 claims description 5
- 101000738354 Homo sapiens CD9 antigen Proteins 0.000 claims description 5
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000900690 Homo sapiens GRB2-related adapter protein 2 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 claims description 5
- 101001043809 Homo sapiens Interleukin-7 receptor subunit alpha Proteins 0.000 claims description 5
- 101000777628 Homo sapiens Leukocyte antigen CD37 Proteins 0.000 claims description 5
- 101001047640 Homo sapiens Linker for activation of T-cells family member 1 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 claims description 5
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 claims description 5
- 101001090688 Homo sapiens Lymphocyte cytosolic protein 2 Proteins 0.000 claims description 5
- 101001124867 Homo sapiens Peroxiredoxin-1 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000702132 Homo sapiens Protein spinster homolog 1 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000914496 Homo sapiens T-cell antigen CD7 Proteins 0.000 claims description 5
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 claims description 5
- 102100021593 Interleukin-7 receptor subunit alpha Human genes 0.000 claims description 5
- 102100031586 Leukocyte antigen CD37 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100024032 Linker for activation of T-cells family member 1 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100034709 Lymphocyte cytosolic protein 2 Human genes 0.000 claims description 5
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 claims description 5
- 108091008877 NK cell receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 102000008115 Signaling Lymphocytic Activation Molecule Family Member 1 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100027208 T-cell antigen CD7 Human genes 0.000 claims description 5
- 102100033733 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Human genes 0.000 claims description 5
- 101710187830 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 claims description 5
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 claims description 5
- 101001038499 Yarrowia lipolytica (strain CLIB 122 / E 150) Lysine acetyltransferase Proteins 0.000 claims description 5
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 claims description 5
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 claims description 5
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 claims description 5
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 claims description 5
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 claims description 5
- 102100027816 Cytotoxic and regulatory T-cell molecule Human genes 0.000 claims description 4
- 101000633782 Homo sapiens SLAM family member 8 Proteins 0.000 claims description 4
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 claims description 4
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007541 Preleukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 102100029214 SLAM family member 8 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010072917 class-I restricted T cell-associated molecule Proteins 0.000 claims description 4
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 claims description 4
- 210000005134 plasmacytoid dendritic cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 108010088652 Histocompatibility Antigens Class I Proteins 0.000 claims description 3
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002463 transducing effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 claims description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 102100024952 Protein CBFA2T1 Human genes 0.000 claims 4
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 claims 2
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 claims 2
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 claims 2
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 claims 2
- 102000027581 NK cell receptors Human genes 0.000 claims 2
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 claims 2
- 108010087408 alpha-beta T-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 claims 2
- 102100028976 HLA class I histocompatibility antigen, B alpha chain Human genes 0.000 claims 1
- 102100026967 T cell receptor beta chain MC.7.G5 Human genes 0.000 claims 1
- 102000006707 alpha-beta T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 claims 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 14
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 135
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 135
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 131
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 88
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 76
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 52
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 51
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 49
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 47
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 43
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 39
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 36
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 36
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 35
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 32
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 27
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 26
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 25
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 23
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000004044 response Effects 0.000 description 21
- 230000006870 function Effects 0.000 description 20
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 19
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 17
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 17
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 17
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 16
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 16
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 16
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 16
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 15
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 15
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 14
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 13
- 102100035932 Cocaine- and amphetamine-regulated transcript protein Human genes 0.000 description 12
- 101000715592 Homo sapiens Cocaine- and amphetamine-regulated transcript protein Proteins 0.000 description 12
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 12
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 12
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 12
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 11
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 11
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 11
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 11
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 11
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 11
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 11
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 10
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 10
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 10
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 10
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 9
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 9
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 9
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 9
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 9
- 241000894007 species Species 0.000 description 9
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 9
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 8
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 8
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 7
- 101001023379 Homo sapiens Lysosome-associated membrane glycoprotein 1 Proteins 0.000 description 7
- 102100035133 Lysosome-associated membrane glycoprotein 1 Human genes 0.000 description 7
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 7
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 description 6
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 6
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 6
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 description 6
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 6
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 6
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 6
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 6
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 5
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 5
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010013238 70-kDa Ribosomal Protein S6 Kinases Proteins 0.000 description 4
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 4
- 102000050627 Glucocorticoid-Induced TNFR-Related Human genes 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 4
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 101000648507 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Proteins 0.000 description 4
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 4
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 4
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 4
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 108091036407 Polyadenylation Proteins 0.000 description 4
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 101710187882 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 4
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 4
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 4
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 4
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 4
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 4
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 4
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 4
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 4
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 4
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 4
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 4
- 108020005345 3' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 3
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 3
- 102100025466 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 102100029360 Hematopoietic cell signal transducer Human genes 0.000 description 3
- 102000008949 Histocompatibility Antigens Class I Human genes 0.000 description 3
- 101000990188 Homo sapiens Hematopoietic cell signal transducer Proteins 0.000 description 3
- 101000809875 Homo sapiens TYRO protein tyrosine kinase-binding protein Proteins 0.000 description 3
- 108010073816 IgE Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000009438 IgE Receptors Human genes 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229930191564 Monensin Natural products 0.000 description 3
- GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N Monensin A Natural products O1C(CC)(C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)CCC1C(O1)(C)CCC21CC(O)C(C)C(C(C)C(OC)C(C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000010648 Natural Killer Cell Receptors Human genes 0.000 description 3
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 3
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 3
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 3
- 206010070308 Refractory cancer Diseases 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 3
- 102100038717 TYRO protein tyrosine kinase-binding protein Human genes 0.000 description 3
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000002617 apheresis Methods 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 3
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 3
- 230000008676 import Effects 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229960005358 monensin Drugs 0.000 description 3
- GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N monensin A Chemical compound C([C@@](O1)(C)[C@H]2CC[C@@](O2)(CC)[C@H]2[C@H](C[C@@H](O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)C[C@@]21C[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](OC)[C@H](C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 210000004986 primary T-cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 3
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N (2s)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical group NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 2
- 101150051188 Adora2a gene Proteins 0.000 description 2
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 108091012583 BCL2 Proteins 0.000 description 2
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 2
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108091007741 Chimeric antigen receptor T cells Proteins 0.000 description 2
- 101710094648 Coat protein Proteins 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- 244000205754 Colocasia esculenta Species 0.000 description 2
- 235000006481 Colocasia esculenta Nutrition 0.000 description 2
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 2
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 2
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 2
- 102100031351 Galectin-9 Human genes 0.000 description 2
- 101100229077 Gallus gallus GAL9 gene Proteins 0.000 description 2
- BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 102100021181 Golgi phosphoprotein 3 Human genes 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 2
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 2
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 2
- 101000914337 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000971533 Homo sapiens Killer cell lectin-like receptor subfamily G member 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001018097 Homo sapiens L-selectin Proteins 0.000 description 2
- 101001138062 Homo sapiens Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 2
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 2
- 101000955999 Homo sapiens V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 2
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 2
- 108010043610 KIR Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000002698 KIR Receptors Human genes 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102100021457 Killer cell lectin-like receptor subfamily G member 1 Human genes 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 2
- 102100020943 Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 2
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 2
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 2
- 102000048850 Neoplasm Genes Human genes 0.000 description 2
- 108700019961 Neoplasm Genes Proteins 0.000 description 2
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000010292 Peptide Elongation Factor 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010077524 Peptide Elongation Factor 1 Proteins 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 101710083689 Probable capsid protein Proteins 0.000 description 2
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108091034057 RNA (poly(A)) Proteins 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 2
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 2
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108010079206 V-Set Domain-Containing T-Cell Activation Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 2
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 238000004159 blood analysis Methods 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000004940 costimulation Effects 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 2
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 2
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002434 immunopotentiative effect Effects 0.000 description 2
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 238000001565 modulated differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000004985 myeloid-derived suppressor cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000010474 transient expression Effects 0.000 description 2
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 239000000439 tumor marker Substances 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- VGONTNSXDCQUGY-RRKCRQDMSA-N 2'-deoxyinosine Chemical group C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC2=O)=C2N=C1 VGONTNSXDCQUGY-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGHAROSJZRTIOK-KQYNXXCUSA-O 7-methylguanosine Chemical compound C1=2N=C(N)NC(=O)C=2[N+](C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OGHAROSJZRTIOK-KQYNXXCUSA-O 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 102100035248 Alpha-(1,3)-fucosyltransferase 4 Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006734 Beta-Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010087504 Beta-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026094 C-type lectin domain family 12 member A Human genes 0.000 description 1
- 101710188619 C-type lectin domain family 12 member A Proteins 0.000 description 1
- 238000011357 CAR T-cell therapy Methods 0.000 description 1
- 108010024755 CTL019 chimeric antigen receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108060002716 Exonuclease Proteins 0.000 description 1
- 102000002090 Fibronectin type III Human genes 0.000 description 1
- 108050009401 Fibronectin type III Proteins 0.000 description 1
- 102000010449 Folate receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 108050001930 Folate receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000025850 HLA-A2 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010074032 HLA-A2 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000690301 Homo sapiens Aldo-keto reductase family 1 member C4 Proteins 0.000 description 1
- 101001022185 Homo sapiens Alpha-(1,3)-fucosyltransferase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101100220044 Homo sapiens CD34 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001103039 Homo sapiens Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Proteins 0.000 description 1
- 101000599940 Homo sapiens Interferon gamma Proteins 0.000 description 1
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001033279 Homo sapiens Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000945339 Homo sapiens Killer cell immunoglobulin-like receptor 2DS2 Proteins 0.000 description 1
- 101001103036 Homo sapiens Nuclear receptor ROR-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001116548 Homo sapiens Protein CBFA2T1 Proteins 0.000 description 1
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 101001050288 Homo sapiens Transcription factor Jun Proteins 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 102000012745 Immunoglobulin Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108010079585 Immunoglobulin Subunits Proteins 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102100039615 Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Human genes 0.000 description 1
- 102000015271 Intercellular Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033630 Killer cell immunoglobulin-like receptor 2DS2 Human genes 0.000 description 1
- 102100020880 Kit ligand Human genes 0.000 description 1
- 101710177504 Kit ligand Proteins 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 102000009571 Macrophage Inflammatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010009474 Macrophage Inflammatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 102000015623 Polynucleotide Adenylyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010024055 Polynucleotide adenylyltransferase Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010071563 Proto-Oncogene Proteins c-fos Proteins 0.000 description 1
- 102000007568 Proto-Oncogene Proteins c-fos Human genes 0.000 description 1
- 108020005161 RNA Caps Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 1
- 241000712907 Retroviridae Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 101100055418 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) AMF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 108010027179 Tacrolimus Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018679 Tacrolimus Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100023132 Transcription factor Jun Human genes 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 108091023045 Untranslated Region Proteins 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 229940125528 allosteric inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005842 biochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 239000002458 cell surface marker Substances 0.000 description 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000000447 dimerizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 102000013165 exonuclease Human genes 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002333 glycines Chemical group 0.000 description 1
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010033706 glycylserine Proteins 0.000 description 1
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical class O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000043557 human IFNG Human genes 0.000 description 1
- 102000055277 human IL2 Human genes 0.000 description 1
- 102000054751 human RUNX1T1 Human genes 0.000 description 1
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008004 immune attack Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000002766 immunoenhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000011234 negative regulation of signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 235000020004 porter Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000002702 ribosome display Methods 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000010473 stable expression Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009258 tissue cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- VLCQZHSMCYCDJL-UHFFFAOYSA-N tribenuron methyl Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)N(C)C1=NC(C)=NC(OC)=N1 VLCQZHSMCYCDJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2851—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the lectin superfamily, e.g. CD23, CD72
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/711—Natural deoxyribonucleic acids, i.e. containing only 2'-deoxyriboses attached to adenine, guanine, cytosine or thymine and having 3'-5' phosphodiester links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/28—Bone marrow; Haematopoietic stem cells; Mesenchymal stem cells of any origin, e.g. adipose-derived stem cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- A61K38/1774—Immunoglobulin superfamily (e.g. CD2, CD4, CD8, ICAM molecules, B7 molecules, Fc-receptors, MHC-molecules)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- A61K38/1793—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
- A61K39/4631—Chimeric Antigen Receptors [CAR]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/464411—Immunoglobulin superfamily
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/464416—Receptors for cytokines
- A61K39/464419—Receptors for interleukins [IL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/70517—CD8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/7056—Lectin superfamily, e.g. CD23, CD72
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70578—NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/715—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
- C07K14/7151—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons for tumor necrosis factor [TNF], for lymphotoxin [LT]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3061—Blood cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
- A61K2039/5156—Animal cells expressing foreign proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/31—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterized by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/38—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
- A61K2239/48—Blood cells, e.g. leukemia or lymphoma
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/53—Hinge
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/03—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a transmembrane segment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/33—Fusion polypeptide fusions for targeting to specific cell types, e.g. tissue specific targeting, targeting of a bacterial subspecies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/70—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Virology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Description
本出願は、電子的にASCII形式で提出している配列表を含み、その全体を引用により本明細書に包含させる。該ASCIIコピーは、2015年7月15日に作成し、N2067-7047WO3_SL.txtの名称であり、323,686バイトサイズである。
本発明は、一般に、表面抗原分類33タンパク質(CD33)の発現と関係する疾患を処置するための、キメラ抗原受容体(CAR)を発現するように操作した免疫エフェクター細胞(例えば、T細胞、NK細胞)の使用に関する。
急性骨髄性白血病(AML)の大部分の患者は標準治療を使用して不治であり(Mrozek et al, 2012, J Clin Oncol, 30:4515-23)、再発性または難治性AML(RR−AML)の患者は特に予後不良である(Kern et al, 2003, Blood 2003, 101:64-70; Wheatley et al, 1999, Br J Haematol, 107:69-79)。
第一の面において、本発明は、キメラ抗原受容体(CAR)をコードする単離核酸分子に関し、ここで、CARは、CD33結合ドメイン(例えば、ヒトまたはヒト化CD33結合ドメイン)、膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメイン(例えば、共刺激ドメインおよび/または一次シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメイン)を含む抗体または抗体フラグメントを含む。ある態様において、CARは、ここに記載するCD33結合ドメイン(例えば、ここに記載するヒトまたはヒト化CD33結合ドメイン)、ここに記載する膜貫通ドメインおよびここに記載する細胞内シグナル伝達ドメイン(例えば、共刺激ドメインおよび/または一次シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメイン)を含む抗体または抗体フラグメントを含む。
ある態様において、CD33 CAR分子(例えば、ここに記載するようなCD33 CAR核酸またはCD33 CARポリペプチド)またはここに記載するようなCD33結合ドメインは、表3に提供する重鎖可変領域からの1、2または3CDR(例えば、HC CDR1、HC CDR2および/またはHC CDR3);および/または表4に提供するCAR33−1、CAR33−2、CAR33−3、CAR33−4、CAR33−5、CAR33−6、CAR33−7、CAR33−8、CAR33−9の軽鎖可変領域からの1、2または3CDR(例えば、LC CDR1、LC CDR2および/またはLC CDR3);または前記のいずれかと実質的に同一(例えば、95〜99%同一または最大5、4、3、2または1アミノ酸変化、例えば、置換(例えば、保存的置換))である配列を含む。
(i)表2または9に記載されたいずれかのCD33軽鎖結合ドメインアミノ酸配列のLC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3または表4、9、11または13におけるLC CDR;および/または
(ii)表2または9に記載されたいずれかのCD33重鎖結合ドメインアミノ酸配列のHC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3または表3、9、10または12におけるHC CDR
を含む。
(1)次の一つから選択される3軽鎖(LC)CDR:
(i)CAR33−1の配列番号111のLC CDR1、配列番号120のLC CDR2および配列番号129のLC CDR3;
(ii)CAR33−2の配列番号112のLC CDR1、配列番号121のLC CDR2および配列番号130;
(iii)CAR33−3の配列番号113のLC CDR1、配列番号122のLC CDR2および配列番号131のLC CDR3;
(iv)CAR33−4の配列番号114のLC CDR1、配列番号123のLC CDR2および配列番号132のLC CDR3;
(iv)CAR33−5の配列番号115のLC CDR1、配列番号124のLC CDR2および配列番号133のLC CDR3;
(vi)CAR33−6の配列番号116のLC CDR1、配列番号125のLC CDR2および配列番号134のLC CDR3;
(vii)CAR33−7の配列番号117のLC CDR1、配列番号126のLC CDR2および配列番号135のLC CDR3;
(viii)CAR33−8の配列番号118のLC CDR1、配列番号127のLC CDR2および配列番号136のLC CDR3;または
(ix)CAR33−9の配列番号119のLC CDR1、配列番号128のLC CDR2および配列番号137のLC CDR3;および/または
(2)次の一つから選択される3重鎖(HC)CDR:
(i)CAR33−1の配列番号84のHC CDR1、配列番号93のHC CDR2および配列番号102のHC CDR3;
(ii)CAR33−2の配列番号85のHC CDR1、配列番号94のHC CDR2および配列番号103のHC CDR3;
(iii)CAR33−3の配列番号86のHC CDR1、配列番号95のHC CDR2および配列番号104のHC CDR3;
(iv)CAR33−4の配列番号87のHC CDR1、配列番号96のHC CDR2および配列番号105のHC CDR3;
(iv)CAR33−5の配列番号88のHC CDR1、配列番号97のHC CDR2および配列番号106のHC CDR3;
(vi)CAR33−6の配列番号89のHC CDR1、配列番号98のHC CDR2および配列番号107のHC CDR3;
(vii)CAR33−7の配列番号90のHC CDR1、配列番号99のHC CDR2および配列番号108のHC CDR3;
(viii)CAR33−8の配列番号91のHC CDR1、配列番号100のHC CDR2および配列番号109のHC CDR3;または
(ix)CAR33−9の配列番号92のHC CDR1、配列番号101のHC CDR2および配列番号110のHC CDR3
を含む。
(1)次の一つから選択される3軽鎖(LC)CDR:
(i)CAR33−1の配列番号296のLC CDR1、配列番号305のLC CDR2および配列番号314のLC CDR3;
(ii)CAR33−2の配列番号297のLC CDR1、配列番号306のLC CDR2および配列番号315のLC CDR3;
(iii)CAR33−3の配列番号298のLC CDR1、配列番号307のLC CDR2および配列番号316のLC CDR3;
(iv)CAR33−4の配列番号299のLC CDR1、配列番号308のLC CDR2および配列番号317のLC CDR3;
(iv)CAR33−5の配列番号300のLC CDR1、配列番号309のLC CDR2および配列番号318のLC CDR3;
(vi)CAR33−6の配列番号301のLC CDR1、配列番号310のLC CDR2および配列番号319のLC CDR3;
(vii)CAR33−7の配列番号302のLC CDR1、配列番号311のLC CDR2および配列番号320のLC CDR3;
(viii)CAR33−8の配列番号303のLC CDR1、配列番号312のLC CDR2および配列番号321のLC CDR3;または
(ix)CAR33−9の配列番号304のLC CDR1、配列番号313のLC CDR2および配列番号322のLC CDR3;および/または
(2)次の一つから選択される3重鎖(HC)CDR:
(i)CAR33−1の配列番号269のHC CDR1、配列番号278のHC CDR2および配列番号287のHC CDR3;
(ii)CAR33−2の配列番号271のHC CDR1、配列番号280のHC CDR2および配列番号289のHC CDR3;
(iii)配列番号271のHC CDR1、配列番号280のHC CDR2および配列番号289のHC CDR3のCAR33−3;
(iv)CAR33−4の配列番号272のHC CDR1、配列番号281のHC CDR2および配列番号290のHC CDR3;
(iv)CAR33−5の配列番号273のHC CDR1、配列番号282のHC CDR2および配列番号291のHC CDR3;
(vi)CAR33−6の配列番号274のHC CDR1、配列番号283のHC CDR2および配列番号292のHC CDR3;
(vii)CAR33−7の配列番号275のHC CDR1、配列番号284のHC CDR2および配列番号293のHC CDR3;
(viii)CAR33−8の配列番号276のHC CDR1、配列番号285のHC CDR2および配列番号294のHC CDR3;または
(ix)CAR33−9の配列番号277のHC CDR1、配列番号286のHC CDR2および配列番号295のHC CDR3
を含む。
(1)次の一つから選択される3軽鎖(LC)CDR:
(i)CAR33−1の配列番号350のLC CDR1、配列番号359のLC CDR2および配列番号368のLC CDR3;
(ii)CAR33−2の配列番号351のLC CDR1、配列番号360のLC CDR2および配列番号369のLC CDR3;
(iii)CAR33−3の配列番号352のLC CDR1、配列番号361のLC CDR2および配列番号370のLC CDR3;
(iv)CAR33−4の配列番号353のLC CDR1、配列番号362のLC CDR2および配列番号371のLC CDR3;
(iv)CAR33−5の配列番号354のLC CDR1、配列番号363のLC CDR2および配列番号372のLC CDR3;
(vi)CAR33−6の配列番号355のLC CDR1、配列番号364のLC CDR2および配列番号373のLC CDR3;
(vii)CAR33−7の配列番号356のLC CDR1、配列番号365のLC CDR2および配列番号374のLC CDR3;
(viii)CAR33−8の配列番号357のLC CDR1、配列番号366のLC CDR2および配列番号375のLC CDR3;または
(ix)CAR33−9の配列番号358のLC CDR1、配列番号367のLC CDR2および配列番号376のLC CDR3;および/または
(2)次の一つから選択される3重鎖(HC)CDR:
(i)CAR33−1の配列番号323のHC CDR1、配列番号332のHC CDR2および配列番号341のHC CDR3;
(ii)CAR33−2の配列番号324のHC CDR1、配列番号333のHC CDR2および配列番号342のHC CDR3;
(iii)CAR33−3の配列番号325のHC CDR1、配列番号334のHC CDR2および配列番号343のHC CDR3;
(iv)CAR33−4の配列番号326のHC CDR1、配列番号335のHC CDR2および配列番号344のHC CDR3;
(iv)CAR33−5の配列番号327のHC CDR1、配列番号336のHC CDR2および配列番号345のHC CDR3;
(vi)CAR33−6の配列番号328のHC CDR1、配列番号337のHC CDR2および配列番号346のHC CDR3;
(vii)CAR33−7の配列番号329のHC CDR1、配列番号338のHC CDR2および配列番号347のHC CDR3;
(viii)CAR33−8の配列番号330のHC CDR1、配列番号339のHC CDR2および配列番号348のHC CDR3;または
(ix)CAR33−9の配列番号331のHC CDR1、配列番号340のHC CDR2および配列番号349のHC CDR3
を含む。
定義
特記しない限り、ここで使用する全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者により共通して理解される意味を有する。
1以上の次のマーカーの発現の増加:例えば、記憶T細胞、例えば、記憶T細胞前駆体の、CD62L高、CD127高、CD27+およびBCL2;
例えば、記憶T細胞、例えば、記憶T細胞前駆体の、KLRG1の発現減少;および
次の特徴のいずれか一つまたは組み合わせを有する記憶T細胞前駆体、例えば、細胞の数の増加:増加したCD62L高、増加したCD127高、増加したCD27+、減少したKLRG1および増加したBCL2;
ここで、上記の何れかの変化は、例えば、非処置対象と比較して、例えば、少なくとも一過性に、生じる。
ここに提供されるのは、CD33キメラ抗原受容体(CAR)を使用する、癌のような疾患の処置または予防に使用するための組成物および方法である。
本発明はまた、抗CD33結合ドメイン(例えば、ここに記載するようなCD33結合ドメイン)、膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインを含むCAR(例えば、CARポリペプチド)を提供し、ここで、該CD33結合ドメインは、表2または9に記載するいずれかの重鎖結合ドメインアミノ酸配列の重鎖相補的決定領域1(HC CDR1)、重鎖相補的決定領域2(HC CDR2)および重鎖相補的決定領域3(HC CDR3)を含む。CARのCD33結合ドメインは、さらに表2または9に記載するいずれかの重鎖結合ドメインアミノ酸配列の軽鎖相補的決定領域1(LC CDR1)、軽鎖相補的決定領域2(LC CDR2)および軽鎖相補的決定領域3(LC CDR3)を含み得る。
本発明のCARは、標的特異的結合要素を含む。選り抜きの部分は、標的細胞の表面を規定するリガンドのタイプおよび数による。例えば、抗原結合ドメインは、特定の疾患状態と関係する標的細胞の細胞表面マーカーとして作用する高原を認識するよう選択し得る。
ここに開示するCD33 CAR構築物の例は、scFv(例えば、ここでの表2および9に記載のようなヒトscFv、場合によりいずれかのリーダー配列(例えば、それぞれリーダーアミノ酸およびヌクレオチド配列例として配列番号1および配列番号12)が前にある)を含む。ヒトscFvフラグメントの配列(配列番号39〜83、いずれかのリーダー配列を含む)をここに表2に提供する。リーダー配列を伴わないヒトscFvフラグメントの配列を、表9にここに提供する(ヌクレオチド配列について配列番号255〜261およびアミノ酸配列について配列番号262〜268)。CD33 CAR構築物は、さらにいずれかのヒンジドメイン、例えば、CD8ヒンジドメイン(例えば、配列番号2のまたは配列番号13の核酸配列によりコードされたアミノ酸配列を含む);膜貫通ドメイン、例えば、CD8膜貫通ドメイン(例えば、配列番号6のまたは配列番号17のヌクレオチド配列によりコードされたアミノ酸配列を含む);細胞内ドメイン、例えば、4−1BB細胞内ドメイン(例えば、配列番号7のまたは配列番号18のヌクレオチド配列によりコードされたアミノ酸配列を含む;および機能的シグナル伝達ドメイン、例えば、CD3ゼータドメイン(例えば、配列番号9または10のまたは配列番号20または21のヌクレオチド配列によりコードされたアミノ酸配列を含む)を含む。ある態様において、ドメインは、単一融合タンパク質を形成するように同じリーディングフレームに隣接するかその中にある。他の態様において、ドメインは、例えば、ここに記載するようなRCAR分子におけるような、別々のポリペプチドにある。
(1)次のものから選択される、1、2または3軽鎖(LC)CDR:
(i)CAR33−1の配列番号111のLC CDR1、配列番号120のLC CDR2および配列番号129のLC CDR3;
(ii)CAR33−2の配列番号112のLC CDR1、配列番号121のLC CDR2および配列番号130;
(iii)CAR33−3の配列番号113のLC CDR1、配列番号122のLC CDR2および配列番号131のLC CDR3;
(iv)CAR33−4の配列番号114のLC CDR1、配列番号123のLC CDR2および配列番号132のLC CDR3;
(iv)CAR33−5の配列番号115のLC CDR1、配列番号124のLC CDR2および配列番号133のLC CDR3;
(vi)CAR33−6の配列番号116のLC CDR1、配列番号125のLC CDR2および配列番号134のLC CDR3;
(vii)CAR33−7の配列番号117のLC CDR1、配列番号126のLC CDR2および配列番号135のLC CDR3;
(viii)CAR33−8の配列番号118のLC CDR1、配列番号127のLC CDR2および配列番号136のLC CDR3;または
(ix)CAR33−9の配列番号119のLC CDR1、配列番号128のLC CDR2および配列番号137のLC CDR3;および/または
(2)次のものから選択される、1、2または3重鎖(HC)CDR:
(i)CAR33−1の配列番号84のHC CDR1、配列番号93のHC CDR2および配列番号102のHC CDR3;
(ii)CAR33−2の配列番号85のHC CDR1、配列番号94のHC CDR2および配列番号103のHC CDR3;
(iii)CAR33−3の配列番号86のHC CDR1、配列番号95のHC CDR2および配列番号104のHC CDR3;
(iv)CAR33−4の配列番号87のHC CDR1、配列番号96のHC CDR2および配列番号105のHC CDR3;
(iv)CAR33−5の配列番号88のHC CDR1、配列番号97のHC CDR2および配列番号106のHC CDR3;
(vi)CAR33−6の配列番号89のHC CDR1、配列番号98のHC CDR2および配列番号107のHC CDR3;
(vii)CAR33−7の配列番号90のHC CDR1、配列番号99のHC CDR2および配列番号108のHC CDR3;
(viii)CAR33−8の配列番号91のHC CDR1、配列番号100のHC CDR2および配列番号109のHC CDR3;または
(ix)CAR33−9の配列番号92のHC CDR1、配列番号101のHC CDR2および配列番号110のHC CDR3。
(1)次のものから選択される、1、2または3軽鎖(LC)CDR:
(i)CAR33−1の配列番号296のLC CDR1、配列番号305のLC CDR2および配列番号314のLC CDR3;
(ii)CAR33−2の配列番号297のLC CDR1、配列番号306のLC CDR2および配列番号315のLC CDR3;
(iii)CAR33−3の配列番号298のLC CDR1、配列番号307のLC CDR2および配列番号316のLC CDR3;
(iv)CAR33−4の配列番号299のLC CDR1、配列番号308のLC CDR2および配列番号317のLC CDR3;
(iv)CAR33−5の配列番号300のLC CDR1、配列番号309のLC CDR2および配列番号318のLC CDR3;
(vi)CAR33−6の配列番号301のLC CDR1、配列番号310のLC CDR2および配列番号319のLC CDR3;
(vii)CAR33−7の配列番号302のLC CDR1、配列番号311のLC CDR2および配列番号320のLC CDR3;
(viii)CAR33−8の配列番号303のLC CDR1、配列番号312のLC CDR2および配列番号321のLC CDR3;または
(ix)CAR33−9の配列番号304のLC CDR1、配列番号313のLC CDR2および配列番号322のLC CDR3;および/または
(2)次のものから選択される、1、2または3重鎖(HC)CDR:
(i)CAR33−1の配列番号269のHC CDR1、配列番号278のHC CDR2および配列番号287のHC CDR3;
(ii)CAR33−2の配列番号271のHC CDR1、配列番号280のHC CDR2および配列番号289のHC CDR3;
(iii)配列番号271のHC CDR1、配列番号280のHC CDR2および配列番号289のHC CDR3のCAR33−3;
(iv)CAR33−4の配列番号272のHC CDR1、配列番号281のHC CDR2および配列番号290のHC CDR3;
(iv)CAR33−5の配列番号273のHC CDR1、配列番号282のHC CDR2および配列番号291のHC CDR3;
(vi)CAR33−6の配列番号274のHC CDR1、配列番号283のHC CDR2および配列番号292のHC CDR3;
(vii)CAR33−7の配列番号275のHC CDR1、配列番号284のHC CDR2および配列番号293のHC CDR3;
(viii)CAR33−8の配列番号276のHC CDR1、配列番号285のHC CDR2および配列番号294のHC CDR3;または
(ix)CAR33−9の配列番号277のHC CDR1、配列番号286のHC CDR2および配列番号295のHC CDR3。
(1)次のものから選択される、1、2または3軽鎖(LC)CDR:
(i)CAR33−1の配列番号350のLC CDR1、配列番号359のLC CDR2および配列番号368のLC CDR3;
(ii)CAR33−2の配列番号351のLC CDR1、配列番号360のLC CDR2および配列番号369のLC CDR3;
(iii)CAR33−3の配列番号352のLC CDR1、配列番号361のLC CDR2および配列番号370のLC CDR3;
(iv)CAR33−4の配列番号353のLC CDR1、配列番号362のLC CDR2および配列番号371のLC CDR3;
(iv)CAR33−5の配列番号354のLC CDR1、配列番号363のLC CDR2および配列番号372のLC CDR3;
(vi)CAR33−6の配列番号355のLC CDR1、配列番号364のLC CDR2および配列番号373のLC CDR3;
(vii)CAR33−7の配列番号356のLC CDR1、配列番号365のLC CDR2および配列番号374のLC CDR3;
(viii)CAR33−8の配列番号357のLC CDR1、配列番号366のLC CDR2および配列番号375のLC CDR3;または
(ix)CAR33−9の配列番号358のLC CDR1、配列番号367のLC CDR2および配列番号376のLC CDR3;および/または
(2)次のものから選択される、1、2または3重鎖(HC)CDR:
(i)CAR33−1の配列番号323のHC CDR1、配列番号332のHC CDR2および配列番号341のHC CDR3;
(ii)CAR33−2の配列番号324のHC CDR1、配列番号333のHC CDR2および配列番号342のHC CDR3;
(iii)CAR33−3の配列番号325のHC CDR1、配列番号334のHC CDR2および配列番号343のHC CDR3;
(iv)CAR33−4の配列番号326のHC CDR1、配列番号335のHC CDR2および配列番号344のHC CDR3;
(iv)CAR33−5の配列番号327のHC CDR1、配列番号336のHC CDR2および配列番号345のHC CDR3;
(vi)CAR33−6の配列番号328のHC CDR1、配列番号337のHC CDR2および配列番号346のHC CDR3;
(vii)CAR33−7の配列番号329のHC CDR1、配列番号338のHC CDR2および配列番号347のHC CDR3;
(viii)CAR33−8の配列番号330のHC CDR1、配列番号339のHC CDR2および配列番号348のHC CDR3;または
(ix)CAR33−9の配列番号331のHC CDR1、配列番号340のHC CDR2および配列番号349のHC CDR3。
MALPVTALLLPLALLLHAARP
リーダー(核酸配列)(配列番号12)
ATGGCCCTGCCTGTGACAGCCCTGCTGCTGCCTCTGGCTCTGCTGCTGCATGCCGCTAGACCC
TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD
CD8ヒンジ(核酸配列)(配列番号13)
ACCACGACGCCAGCGCCGCGACCACCAACACCGGCGCCCACCATCGCGTCGCAGCCCCTGTCCCTGCGCCCAGAGGCGTGCCGGCCAGCGGCGGGGGGCGCAGTGCACACGAGGGGGCTGGACTTCGCCTGTGAT
IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYC
CD8膜貫通(核酸配列)(配列番号17)
ATCTACATCTGGGCGCCCTTGGCCGGGACTTGTGGGGTCCTTCTCCTGTCACTGGTTATCACCCTTTACTGC
KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL
4−1BB細胞内ドメイン(核酸配列)(配列番号18)
AAACGGGGCAGAAAGAAACTCCTGTATATATTCAAACAACCATTTATGAGACCAGTACAAACTACTCAAGAGGAAGATGGCTGTAGCTGCCGATTTCCAGAAGAAGAAGAAGGAGGATGTGAACTG
RSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS (配列番号379)
CD28細胞内ドメイン(ヌクレオチド配列)(配列番号380)
AGGAGTAAGAGGAGCAGGCTCCTGCACAGTGACTACATGAACATGACTCCCCGCCGCCCCGGGCCCACCCGCAAGCATTACCAGCCCTATGCCCCACCACGCGACTTCGCAGCCTATCGCTCC (配列番号380)
T K K K Y S S S V H D P N G E Y M F M R A V N T A K K S R L T D V T L (配列番号381)
ICOS細胞内ドメイン(ヌクレオチド配列)(配列番号382)
ACAAAAAAGAAGTATTCATCCAGTGTGCACGACCCTAACGGTGAATACATGTTCATGAGAGCAGTGAACACAGCCAAAAAATCCAGACTCACAGATGTGACCCTA (配列番号382)
RVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
CD3ゼータ(核酸配列)(配列番号20)
AGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACAAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGC
RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
CD3ゼータ(核酸配列;NCBI対照配列NM_000734.3);(配列番号21)
AGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAG
AACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTT
TGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGA
AGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGG
AGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGC
ACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGC
CCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGC
ESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKM
IgG4ヒンジ(ヌクレオチド配列)(配列番号37)
GAGAGCAAGTACGGCCCTCCCTGCCCCCCTTGCCCTGCCCCCGAGTTCCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCCGGACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAGGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCCGGGAGGAGCAGTTCAATAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAATACAAGTGTAAGGTGTCCAACAAGGGCCTGCCCAGCAGCATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTCGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCCAAGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCCGGCTGACCGTGGACAAGAGCCGGTGGCAGGAGGGCAACGTCTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGCAAGATG
CGTGAGGCTCCGGTGCCCGTCAGTGGGCAGAGCGCACATCGCCCACAGTCCCCGAGAAGTTGGGGGGAGGGGTCGGCAATTGAACCGGTGCCTAGAGAAGGTGGCGCGGGGTAAACTGGGAAAGTGATGTCGTGTACTGGCTCCGCCTTTTTCCCGAGGGTGGGGGAGAACCGTATATAAGTGCAGTAGTCGCCGTGAACGTTCTTTTTCGCAACGGGTTTGCCGCCAGAACACAGGTAAGTGCCGTGTGTGGTTCCCGCGGGCCTGGCCTCTTTACGGGTTATGGCCCTTGCGTGCCTTGAATTACTTCCACCTGGCTGCAGTACGTGATTCTTGATCCCGAGCTTCGGGTTGGAAGTGGGTGGGAGAGTTCGAGGCCTTGCGCTTAAGGAGCCCCTTCGCCTCGTGCTTGAGTTGAGGCCTGGCCTGGGCGCTGGGGCCGCCGCGTGCGAATCTGGTGGCACCTTCGCGCCTGTCTCGCTGCTTTCGATAAGTCTCTAGCCATTTAAAATTTTTGATGACCTGCTGCGACGCTTTTTTTCTGGCAAGATAGTCTTGTAAATGCGGGCCAAGATCTGCACACTGGTATTTCGGTTTTTGGGGCCGCGGGCGGCGACGGGGCCCGTGCGTCCCAGCGCACATGTTCGGCGAGGCGGGGCCTGCGAGCGCGGCCACCGAGAATCGGACGGGGGTAGTCTCAAGCTGGCCGGCCTGCTCTGGTGCCTGGCCTCGCGCCGCCGTGTATCGCCCCGCCCTGGGCGGCAAGGCTGGCCCGGTCGGCACCAGTTGCGTGAGCGGAAAGATGGCCGCTTCCCGGCCCTGCTGCAGGGAGCTCAAAATGGAGGACGCGGCGCTCGGGAGAGCGGGCGGGTGAGTCACCCACACAAAGGAAAAGGGCCTTTCCGTCCTCAGCCGTCGCTTCATGTGACTCCACGGAGTACCGGGCGCCGTCCAGGCACCTCGATTAGTTCTCGAGCTTTTGGAGTACGTCGTCTTTAGGTTGGGGGGAGGGGTTTTATGCGATGGAGTTTCCCCACACTGAGTGGGTGGAGACTGAAGTTAGGCCAGCTTGGCACTTGATGTAATTCTCCTTGGAATTTGCCCTTTTTGAGTTTGGATCTTGGTTCATTCTCAAGCCTCAGACAGTGGTTCAAAGTTTTTTTCTTCCATTTCAGGTGTCGTGA
GGGGS
この配列は、1〜6“Gly Gly Gly Gly Ser”反復単位を含み得る。
GGGGSGGGGS GGGGSGGGGS GGGGSGGGGS
GGGGSGGGGS GGGGSGGGGS
GGGGSGGGGS GGGGS
GGGS
この配列は50〜5000アデニンを含み得る。
この配列は50〜5000チミンを含み得る。
この配列は100〜5000アデニンを含み得る。
GGGSGGGSGG GSGGGSGGGS GGGSGGGSGG GSGGGSGGGS
ある態様において、多特異性抗体分子は二特異性抗体分子である。二特異性抗体は、2以下の抗原に特異性を有する。二特異性抗体分子は、第一エピトープに対する結合特異性を有する第一免疫グロブリン可変ドメイン配列および第二エピトープに対する結合特異性を有する第二免疫グロブリン可変ドメイン配列により特徴付けられる。ある態様において、第一および第二エピトープは同じ抗原、例えば、同じタンパク質(または多量体タンパク質のサブユニット)である。ある態様において、第一および第二エピトープは重複する。ある態様において、第一および第二エピトープは重複しない。ある態様において、第一および第二エピトープは、異なる抗原、例えば、異なるタンパク質(または多量体タンパク質の異なるサブユニット)にある。ある態様において、二特異性抗体分子は、第一エピトープに結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列および軽鎖可変ドメイン配列ならびに第二エピトープに結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列および軽鎖可変ドメイン配列を含む。ある態様において、二特異性抗体分子は、第一エピトープに結合特異性を有する半抗体および第二エピトープに結合特異性を有する半抗体を含む。ある態様において、二特異性抗体分子は、第一エピトープに結合特異性を有する半抗体またはそのフラグメントおよび第二エピトープに結合特異性を有する半抗体またはそのフラグメントを含む。ある態様において、二特異性抗体分子は、第一エピトープに結合特異性を有するscFvまたはそのフラグメントおよび第二エピトープに結合特異性を有するscFvまたはそのフラグメントを含む。
ある面において、本発明のCD33抗体および抗体フラグメント(例えば、表2および9に開示のもの)を、CD33に特異的に結合するキメラTCRを作るために、T細胞受容体(“TCR”)鎖の1以上の定常ドメイン、例えば、TCRアルファまたはTCRベータ鎖に移植できる。理論に縛られないが、キメラTCRは、抗原結合によりTCR複合体を経てシグナル伝達すると考えられる。例えば、ここに記載するようなCD33 scFvを、TCR鎖、例えば、TCRアルファ鎖および/またはTCRベータ鎖の定常ドメイン、例えば、少なくとも細胞外定常ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインの部分に移植できる。他の例として、CD33抗体フラグメント、例えばここに記載するようなVLドメインを、TCRアルファ鎖の定常ドメインに移植でき、CD33抗体フラグメント、例えばここに記載するようなVHドメインを、TCRベータ鎖の定常ドメインに移植できる(または代替的に、VLドメインを、TCRベータ鎖の定常ドメインに移植してよく、VHドメインを、TCRアルファ鎖に移植してよい)。他の例として、CD33抗体または抗体フラグメントのCDR、例えば、表3、4、10、11、12または13に記載のようなCD33抗体または抗体フラグメントのCDRをTCRアルファおよび/またはベータ鎖に移植して、CD33に特異的に結合するキメラTCRを作り得る。例えば、ここに記載するLCDRをTCRアルファ鎖の可変ドメインに移植してよく、ここに記載するHCDRをTCRベータ鎖の可変ドメインに移植してよくまたはその逆も可能である。このようなキメラTCRは、当分野で知られる方法により産生し得る(例えば、Willemsen RA et al, Gene Therapy 2000; 7: 1369-1377; Zhang T et al, Cancer Gene Ther 2004; 11: 487-496; Aggen et al, Gene Ther. 2012 Apr;19(4):365-74)。
膜貫通ドメインに関して、種々の態様において、CARは、CARの細胞外ドメインに結合する膜貫通ドメインを含むように設計できる。膜貫通ドメインは、膜貫通領域に隣接した1以上のさらなるアミノ酸、例えば、膜貫通が由来するタンパク質の細胞外領域と関係する1以上のアミノ酸(例えば、細胞外領域の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10から最大15アミノ酸)および/または膜貫通タンパク質が由来するタンパク質の細胞内領域と関係する1以上のアミノ酸(例えば、細胞内領域の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10から最大15アミノ酸)を含み得る。ある面において、膜貫通ドメインは、CARの他のドメインと結合するものである。ある例において、膜貫通ドメインは、このようなドメインが、同一または異なる表面膜タンパク質の膜貫通ドメインと結合するのを避けるように、例えば、受容体複合体の他のメンバーとの相互作用を最小化するように選択またはアミノ酸置換による修飾ができる。ある面において、膜貫通ドメインは、CAR発現細胞、例えば、CART細胞、表面上の他のCARとホモ二量体化できる。異なる面において、膜貫通ドメインのアミノ酸配列は、同じCAR発現細胞、例えば、CARTに存在する天然結合パートナーの結合ドメインとの相互作用を最小化するように修飾または置換され得る。
本CARの細胞質ドメインまたは領域は、細胞内シグナル伝達ドメインを含む。細胞内シグナル伝達ドメインは、CARが導入されている免疫細胞の正常エフェクター機能の少なくとも一つの活性化ができる。
Malpvtalllplalllhaarppgwfldspdrpwnpptfspallvvtegdnatftcsfsntsesfvlnwyrmspsnqtdklaafpedrsqpgqdcrfrvtqlpngrdfhmsvvrarrndsgtylcgaislapkaqikeslraelrvterraevptahpspsprpagqfqtlvtttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr (配列番号24)
pgwfldspdrpwnpptfspallvvtegdnatftcsfsntsesfvlnwyrmspsnqtdklaafpedrsqpgqdcrfrvtqlpngrdfhmsvvrarrndsgtylcgaislapkaqikeslraelrvterraevptahpspsprpagqfqtlvtttpaprpptpaptiasqplslrpeacrpaaggavhtrgldfacdiyiwaplagtcgvlllslvitlyckrgrkkllyifkqpfmrpvqttqeedgcscrfpeeeeggcelrvkfsrsadapaykqgqnqlynelnlgrreeydvldkrrgrdpemggkprrknpqeglynelqkdkmaeayseigmkgerrrgkghdglyqglstatkdtydalhmqalppr (配列番号22)
atggccctccctgtcactgccctgcttctccccctcgcactcctgctccacgccgctagaccacccggatggtttctggactctccggatcgcccgtggaatcccccaaccttctcaccggcactcttggttgtgactgagggcgataatgcgaccttcacgtgctcgttctccaacacctccgaatcattcgtgctgaactggtaccgcatgagcccgtcaaaccagaccgacaagctcgccgcgtttccggaagatcggtcgcaaccgggacaggattgtcggttccgcgtgactcaactgccgaatggcagagacttccacatgagcgtggtccgcgctaggcgaaacgactccgggacctacctgtgcggagccatctcgctggcgcctaaggcccaaatcaaagagagcttgagggccgaactgagagtgaccgagcgcagagctgaggtgccaactgcacatccatccccatcgcctcggcctgcggggcagtttcagaccctggtcacgaccactccggcgccgcgcccaccgactccggccccaactatcgcgagccagcccctgtcgctgaggccggaagcatgccgccctgccgccggaggtgctgtgcatacccggggattggacttcgcatgcgacatctacatttgggctcctctcgccggaacttgtggcgtgctccttctgtccctggtcatcaccctgtactgcaagcggggtcggaaaaagcttctgtacattttcaagcagcccttcatgaggcccgtgcaaaccacccaggaggaggacggttgctcctgccggttccccgaagaggaagaaggaggttgcgagctgcgcgtgaagttctcccggagcgccgacgcccccgcctataagcagggccagaaccagctgtacaacgaactgaacctgggacggcgggaagagtacgatgtgctggacaagcggcgcggccgggaccccgaaatgggcgggaagcctagaagaaagaaccctcaggaaggcctgtataacgagctgcagaaggacaagatggccgaggcctactccgaaattgggatgaagggagagcggcggaggggaaaggggcacgacggcctgtaccaaggactgtccaccgccaccaaggacacatacgatgccctgcacatgcaggcccttccccctcgc (配列番号23)
ある態様において、ここに記載するCAR分子はナチュラルキラー細胞受容体(NKR)の1以上の成分を含み、それによりNKR−CARを形成する。NKR成分は、次のナチュラルキラー細胞受容体のいずれか由来の膜貫通ドメイン、ヒンジドメインまたは細胞質ドメインであり得る:キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)、例えば、KIR2DL1、KIR2DL2/L3、KIR2DL4、KIR2DL5A、KIR2DL5B、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4、DIR2DS5、KIR3DL1/S1、KIR3DL2、KIR3DL3、KIR2DP1およびKIR3DP1;天然細胞傷害性受容体(NCR)、例えば、NKp30、NKp44、NKp46;免疫細胞受容体のシグナル伝達リンパ球活性化分子(SLAM)ファミリー、例えば、CD48、CD229、2B4、CD84、NTB−A、CRACC、BLAMEおよびCD2F−10;Fc受容体(FcR)、例えば、CD16およびCD64;およびLy49受容体、例えば、LY49A、LY49C。ここに記載するNKR−CAR分子は、アダプター分子または細胞内シグナル伝達ドメイン、例えば、DAP12と相互作用し得る。NKR要素を含むCAR分子の配置および配列の例は国際公開WO2014/145252号に記載され、その内容を引用により本明細書に包含させる。
CAR活性が制御され得る多くの方法がある。ある態様において、CAR活性が制御できる制御可能CAR(RCAR)は、CAR治療の安全性および有効性を最適化するために望ましい。例えば、例えば、二量体化ドメインに融合した、カスパーゼを使用するアポトーシスの誘導(例えば、Di et al., N Engl. J. Med. 2011 Nov. 3; 365(18):1673-1683参照)を、本発明のCAR治療における安全スイッチとして使用できる。他の例において、CAR発現細胞はまた誘導性カスパーゼ−9(iCaspase−9)分子も発現でき、これは、二量体化因子薬物(例えば、rimiducid(AP1903(Bellicum Pharmaceuticals)またはAP20187(Ariad)とも呼ばれる)の投与により、細胞のカスパーゼ−9活性化およびアポトーシスに至る。iCaspase−9分子は、二量体化(CID)結合ドメインの化学誘導因子を含み、これは、CID存在下で二量体化に介在する。これは、CAR発現細胞の誘導的および選択的枯渇に至る。ある場合、iCaspase−9分子は、CARコードベクターと別の核酸分子によりコードされる。ある場合、iCaspase−9分子は、CARコードベクターと同じ核酸分子によりコードされる。iCaspase−9は、CAR発現細胞の何らかの毒性を避けるための安全スイッチを提供できる。例えば、Song et al. Cancer Gene Ther. 2008; 15(10):667-75; Clinical Trial Id. No. NCT02107963; およびDi Stasi et al. N. Engl. J. Med. 2011; 365:1673-83参照。
二量体化スイッチは非共有でも共有でもよい。非共有二量体化スイッチにおいて、二量体化分子は、スイッチドメイン間の非共有相互作用を促進する。共有二量体化スイッチにおいて、二量体化分子は、スイッチドメイン間の共有相互作用を促進する。
D V P D Y A S L G G P S S P K K K R K V S R G V Q V E T I S P G D G R T F P K R G Q T C V V H Y T G M L E D G K K F D S S R D R N K P F K F M L G K Q E V I R G W E E G V A Q M S V G Q R A K L T I S P D Y A Y G A T G H P G I I P P H A T L V F D V E L L K L E T S Y (配列番号148)
V Q V E T I S P G D G R T F P K R G Q T C V V H Y T G M L E D G K K F D S S R D R N K P F K F M L G K Q E V I R G W E E G V A Q M S V G Q R A K L T I S P D Y A Y G A T G H P G I I P P H A T L V F D V E L L K L E T S (配列番号149)
ILWHEMWHEG LEEASRLYFG ERNVKGMFEV LEPLHAMMER GPQTLKETSF NQAYGRDLME AQEWCRKYMK SGNVKDLTQA WDLYYHVFRR ISK (配列番号150)
スイッチドメイン間の結合は、二量体化分子により促進される。二量体化分子存在下、スイッチドメイン間の相互作用または結合は、第一スイッチドメインに結合、例えば融合したポリペプチドと、第二スイッチドメインに結合、例えば融合したポリペプチドの間のシグナル伝達を可能にする。非律速レベルの二量体化分子存在下、ここに記載するシステムにおいて測定して、シグナル伝達は1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍、5倍、10倍、50倍、100倍増加する。
ある態様において、CAR発現細胞は、スプリットCARを使用する。スプリットCARアプローチは、引用により本明細書に包含させる公報WO2014/055442号およびWO2014/055657号により詳細に記載されている。簡潔には、スプリットCAR系は、第一抗原結合ドメインおよび共刺激ドメイン(例えば、41BB)を有する第一CARを発現する細胞を含み、細胞はまた第二抗原結合ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメイン(例えば、CD3ゼータ)を有する第二CARも発現する。細胞が第一抗原に遭遇したとき、共刺激ドメインが活性化され、細胞が増殖する。細胞が第二抗原に遭遇したとき、細胞内シグナル伝達ドメインが活性化され、殺細胞活性が開始される。それゆえに、CAR発現細胞は、両抗原存在下でのみ完全活性化される。ある態様において、第一抗原結合ドメインはCD33を認識し、例えば、ここに記載する抗原結合ドメインを含み、第二抗原結合ドメインは、急性骨髄性白血病細胞に発現される抗原、例えば、CD123、CLL−1、CD34、FLT3または葉酸受容体ベータを認識する。ある態様において、第一抗原結合ドメインはCD33を認識し、例えば、ここに記載する抗原結合ドメインを含み、第二抗原結合ドメインはB細胞に発現される抗原、例えば、CD19、CD20、CD22またはROR1を認識する。
CD33結合ドメイン、例えば、scFv分子(例えば、可溶性scFv)の安定性を、慣用の対照scFv分子または完全長抗体の生物物理学的特性(例えば、熱安定性)を参照して評価できる。ある態様において、ヒトscFvは、記載するアッセイにおいて、対照結合分子(例えば慣用のscFv分子)より、約0.1℃、約0.25℃、約0.5℃、約0.75℃、約1℃、約1.25℃、約1.5℃、約1.75℃、約2℃、約2.5℃、約3℃、約3.5℃、約4℃、約4.5℃、約5℃、約5.5℃、約6℃、約6.5℃、約7℃、約7.5℃、約8℃、約8.5℃、約9℃、約9.5℃、約10℃、約11℃、約12℃、約13℃、約14℃または約15℃高い熱安定性を有する。
抗原結合ドメインの安定性は、例えば、下記の方法を使用して、評価し得る。このような方法は、最小安定ドメインが最初に変性するまたは協調的に変性する多ドメイン単位(例えば、単一変性遷移を示す多ドメインタンパク質)の全体的安定性閾値を制限する、複数熱的変性遷移の決定を可能にする。最小安定ドメインを、多数のさらなる方法で同定できる。変異誘発を、どのドメインが全体的安定性を制限するか探索するために実施できる。さらに、多ドメインタンパク質のプロテアーゼ抵抗性を、最小安定ドメインが本質的に変性することが知られる条件下、DSCまたは他のスペクトル方法により実施できる(Fontana, et al., (1997) Fold. Des., 2: R17-26; Dimasi et al. (2009) J. Mol. Biol. 393: 672-692)。最小安定ドメインが同定されたら、このドメインをコードする配列(またはその部分)を、本方法における試験配列として用い得る。
組成物の熱安定性を、当分野で知られる、多数の非限定的生物物理学的または生化学的技術を使用して分析し得る。ある態様において、熱安定性を、分析的スペクトロスコピーにより評価する。
組成物の安定性は、その凝集傾向の測定により決定できる。凝集は、多くの非限定的生化学的または生物物理学的技術により測定できる。例えば、組成物の凝集は、クロマトグラフィー、例えばサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)を使用して評価し得る。SECは、サイズに基づき分子を分ける。カラムを、イオンおよび小分子を内側に入れるが、大きいものは入れないポリマーゲルの半固体ビーズで満たす。タンパク質組成物をカラムの上部に適用したとき、小型の折りたたまれたタンパク質(すなわち非凝集タンパク質)は、大タンパク質凝集が利用可能であるより大量の溶媒に分散される。その結果、大きな凝集体はカラムをより速く移動し、この方法で混合物をその要素に分離または分画できる。各フラクションは、ゲルから溶出するに連れて別々に定量できる(例えば、光散乱による)。よって、組成物の凝集%を、フラクションの濃度と、ゲルに適用したタンパク質の総濃度の比較により決定できる。安定組成物は、本質的に単一フラクションとしてカラムから溶出し、溶出プロファイルまたはクロマトグラムにおいて本質的に単一ピークとして見える。
組成物の安定性を、その標的結合親和性の決定により評価できる。決定結合親和性のための広範な方法が当分野で知られる。結合親和性を決定するための方法の例は、表面プラズモン共鳴を用いる。表面プラズモン共鳴は、例えば、BIAcoreシステム(Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Sweden and Piscataway, N.J.)を使用する、バイオセンサーマトリックス内のタンパク質濃度の変更の検出により実時間生体分子特異的相互作用の分析を可能にする、光学的現象である。さらなる記載については、U., et al. (1993) Ann. Biol. Clin. 51:19-26; Jonsson, U., i (1991) Biotechniques 11:620-627; Johnsson, B., et al. (1995) J. Mol. Recognit. 8:125-131; およびJohnnson, B., et al. (1991) Anal. Biochem. 198:268-277を参照のこと。
ここに開示されるのは、インビトロで転写されたRNA CARを産生する方法である。本発明はまた、細胞に直接遺伝子導入できるRNA構築物をコードするCARも含む。トランスフェクションに使用するためのmRNAを産生する方法は、特異的に設計したプライマーを用いる鋳型のインビトロ転写(IVT)、続くポリA付加を含み、3’および5’非翻訳配列(“UTR”)、5’キャップおよび/または配列内リボソーム進入部位(IRES)、発現させる核酸およびポリAテイルを含む構築物、一般に50〜2000塩基長(配列番号35)を産生し得る。このように産生されたRNAは、異なる種の細胞において効率的に翻訳され得る。ある面において、鋳型は、CARの配列を含む。
ある面において、非ウイルス方法を使用して、ここに記載するCARをコードする核酸を細胞または組織または対象に送達できる。
本発明はまたここに記載する1以上のCAR構築物をコードする核酸分子を提供する。ある面において、核酸分子は、メッセンジャーRNA転写物として提供される。ある面において、核酸分子は、DNA構築物として提供される。
ACCCCTCTCTCCAGCCACTAAGCCAGTTGCTCCCTCGGCTGACGGCTGCACGCGAGGCCTCCGAACGTCTTACGCCTTGTGGCGCGCCCGTCCTTGTCCCGGGTGTGATGGCGGGGTGTGGGGCGGAGGGCGTGGCGGGGAAGGGCCGGCGACGAGAGCCGCGCGGGACGACTCGTCGGCGATAACCGGTGTCGGGTAGCGCCAGCCGCGCGACGGTAACGAGGGACCGCGACAGGCAGACGCTCCCATGATCACTCTGCACGCCGAAGGCAAATAGTGCAGGCCGTGCGGCGCTTGGCGTTCCTTGGAAGGGCTGAATCCCCGCCTCGTCCTTCGCAGCGGCCCCCCGGGTGTTCCCATCGCCGCTTCTAGGCCCACTGCGACGCTTGCCTGCACTTCTTACACGCTCTGGGTCCCAGCCGCGGCGACGCAAAGGGCCTTGGTGCGGGTCTCGTCGGCGCAGGGACGCGTTTGGGTCCCGACGGAACCTTTTCCGCGTTGGGGTTGGGGCACCATAAGCT
(配列番号384)
PGK100:
ACCCCTCTCTCCAGCCACTAAGCCAGTTGCTCCCTCGGCTGACGGCTGCACGCGAGGCCTCCGAACGTCTTACGCCTTGTGGCGCGCCCGTCCTTGTCCCGGGTGTGATGGCGGGGTG
(配列番号385)
ACCCCTCTCTCCAGCCACTAAGCCAGTTGCTCCCTCGGCTGACGGCTGCACGCGAGGCCTCCGAACGTCTTACGCCTTGTGGCGCGCCCGTCCTTGTCCCGGGTGTGATGGCGGGGTGTGGGGCGGAGGGCGTGGCGGGGAAGGGCCGGCGACGAGAGCCGCGCGGGACGACTCGTCGGCGATAACCGGTGTCGGGTAGCGCCAGCCGCGCGACGGTAACG
(配列番号386)
ACCCCTCTCTCCAGCCACTAAGCCAGTTGCTCCCTCGGCTGACGGCTGCACGCGAGGCCTCCGAACGTCTTACGCCTTGTGGCGCGCCCGTCCTTGTCCCGGGTGTGATGGCGGGGTGTGGGGCGGAGGGCGTGGCGGGGAAGGGCCGGCGACGAGAGCCGCGCGGGACGACTCGTCGGCGATAACCGGTGTCGGGTAGCGCCAGCCGCGCGACGGTAACGAGGGACCGCGACAGGCAGACGCTCCCATGATCACTCTGCACGCCGAAGGCAAATAGTGCAGGCCGTGCGGCGCTTGGCGTTCCTTGGAAGGGCTGAATCCCCG
(配列番号387)
ACCCCTCTCTCCAGCCACTAAGCCAGTTGCTCCCTCGGCTGACGGCTGCACGCGAGGCCTCCGAACGTCTTACGCCTTGTGGCGCGCCCGTCCTTGTCCCGGGTGTGATGGCGGGGTGTGGGGCGGAGGGCGTGGCGGGGAAGGGCCGGCGACGAGAGCCGCGCGGGACGACTCGTCGGCGATAACCGGTGTCGGGTAGCGCCAGCCGCGCGACGGTAACGAGGGACCGCGACAGGCAGACGCTCCCATGATCACTCTGCACGCCGAAGGCAAATAGTGCAGGCCGTGCGGCGCTTGGCGTTCCTTGGAAGGGCTGAATCCCCGCCTCGTCCTTCGCAGCGGCCCCCCGGGTGTTCCCATCGCCGCTTCTAGGCCCACTGCGACGCTTGCCTGCACTTCTTACACGCTCTGGGTCCCAGCCG
(配列番号388)
T2A:(GSG) E G R G S L L T C G D V E E N P G P (配列番号389)
P2A:(GSG) A T N F S L L K Q A G D V E E N P G P (配列番号390)
E2A:(GSG) Q C T N Y A L L K L A G D V E S N P G P (配列番号391)
F2A:(GSG) V K Q T L N F D L L K L A G D V E S N P G P (配列番号392)
増殖および遺伝的修飾または他の修飾の前に、細胞(例えば、免疫エフェクター細胞、例えば、T細胞またはNK細胞)の供給源を、対象から得ることができる。用語“対象”は、免疫応答が惹起できる生存生物(例えば、哺乳動物)を含むことを意図する。対象の例は、ヒト、イヌ、ネコ、マウス、ラットおよびそれらのトランスジェニック種を含む。T細胞は、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位からの組織、腹水、胸水、脾臓組織および腫瘍を含む、多数の供給源から得ることができる。
ここに記載するある態様において、免疫エフェクター細胞は、同種免疫エフェクター細胞、例えば、T細胞またはNK細胞であり得る。例えば、細胞は、同種T細胞、例えば、機能的T細胞受容体(TCR)および/またはヒト白血球抗原(HLA)、例えば、HLAクラスIおよび/またはHLAクラスIIの発現を欠く同種T細胞である。
ある態様において、TCR発現および/またはHLA発現を、T細胞におけるTCRおよび/またはHLAおよび/またはここに記載する阻害分子(例えば、PD1、PD−L1、PD−L2、CTLA4、TIM3、CEACAM(例えば、CEACAM−1、CEACAM−3および/またはCEACAM−5)、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4、CD80、CD86、B7−H3(CD276)、B7−H4(VTCN1)、HVEM(TNFRSF14またはCD270)、KIR、A2aR、MHCクラスI、MHCクラスII、GAL9、アデノシンおよびTGFRベータ)をコードする核酸を標的とするsiRNAまたはshRNAを使用して、阻害できる。
ここで使用する“CRISPR”または“TCRおよび/またはHLAに対するCRISPR”または“TCRおよび/またはHLAを阻害するためのCRISPR”は、一連の群生性等間隔短回文反復配列またはこのような一連の反復を含む系をいう。ここで使用する“Cas”は、CRISPR関連タンパク質をいう。“CRISPR/Cas”系は、TCRおよび/またはHL遺伝子および/またはここに記載する阻害分子(例えば、PD1、PD−L1、PD−L2、CTLA4、TIM3、CEACAM(例えば、CEACAM−1、CEACAM−3および/またはCEACAM−5)、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4、CD80、CD86、B7−H3(CD276)、B7−H4(VTCN1)、HVEM(TNFRSF14またはCD270)、KIR、A2aR、MHCクラスI、MHCクラスII、GAL9、アデノシンおよびTGFRベータ)の発現抑制または変異に使用できる、CRISPRおよびCas由来の系をいう。
“TALEN”または“HLAおよび/またはTCRに対するTALEN”または“HLAおよび/またはTCRを阻害するためのTALEN”は、HLAおよび/またはTCR遺伝子および/またはここに記載する阻害分子(例えば、PD1、PD−L1、PD−L2、CTLA4、TIM3、CEACAM(例えば、CEACAM−1、CEACAM−3および/またはCEACAM−5)、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4、CD80、CD86、B7−H3(CD276)、B7−H4(VTCN1)、HVEM(TNFRSF14またはCD270)、KIR、A2aR、MHCクラスI、MHCクラスII、GAL9、アデノシンおよびTGFRベータ)の編集に使用できる人工ヌクレアーゼである、転写アクティベーター様エフェクターヌクレアーゼをいう。
“ZFN”または“亜鉛フィンガーヌクレアーゼ”または“HLAおよび/またはTCRに対するZFN”または“HLAおよび/またはTCRを阻害するためのZFN”は、HLAおよび/またはTCR遺伝子および/またはここに記載する阻害分子(例えば、PD1、PD−L1、PD−L2、CTLA4、TIM3、CEACAM(例えば、CEACAM−1、CEACAM−3および/またはCEACAM−5)、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4、CD80、CD86、B7−H3(CD276)、B7−H4(VTCN1)、HVEM(TNFRSF14またはCD270)、KIR、A2aR、MHCクラスI、MHCクラスII、GAL9、アデノシンおよびTGFRベータ)の編集に使用できる人工ヌクレアーゼである、亜鉛フィンガーヌクレアーゼをいう。
何らかの特定の理論に縛られることを望まないが、ある態様において、治療的T細胞は、T細胞における短縮されたテロメアのために、患者における残留性が短く、したがって、テロメラーゼ遺伝子を用いるトランスフェクションは、T細胞のテロメアを延長し、患者におけるT細胞の残留性を改善し得る。Carl June, “Adoptive T cell therapy for cancer in the clinic”, Journal of Clinical Investigation, 117:1466-1476 (2007)参照。それゆえに、ある態様において、免疫エフェクター細胞、例えば、T細胞、異所性にテロメラーゼサブユニットを、例えば、テロメラーゼの触媒的サブユニット、例えば、TERT、例えば、hTERT発現する。ある面において、本開示は、細胞とテロメラーゼサブユニット、例えば、テロメラーゼの触媒的サブユニット、例えば、TERT、例えば、hTERTをコードする核酸を接触させることを含む、CAR発現細胞を産生する方法を提供する。細胞を、CARをコードする構築物と接触させる前に、同時にまたは後に核酸と接触させ得る。
MPRAPRCRAVRSLLRSHYREVLPLATFVRRLGPQGWRLVQRGDPAAFRALVAQCLVCVPWDARPPPAAPSFRQVSCLKELVARVLQRLCERGAKNVLAFGFALLDGARGGPPEAFTTSVRSYLPNTVTDALRGSGAWGLLLRRVGDDVLVHLLARCALFVLVAPSCAYQVCGPPLYQLGAATQARPPPHASGPRRRLGCERAWNHSVREAGVPLGLPAPGARRRGGSASRSLPLPKRPRRGAAPEPERTPVGQGSWAHPGRTRGPSDRGFCVVSPARPAEEATSLEGALSGTRHSHPSVGRQHHAGPPSTSRPPRPWDTPCPPVYAETKHFLYSSGDKEQLRPSFLLSSLRPSLTGARRLVETIFLGSRPWMPGTPRRLPRLPQRYWQMRPLFLELLGNHAQCPYGVLLKTHCPLRAAVTPAAGVCAREKPQGSVAAPEEEDTDPRRLVQLLRQHSSPWQVYGFVRACLRRLVPPGLWGSRHNERRFLRNTKKFISLGKHAKLSLQELTWKMSVRGCAWLRRSPGVGCVPAAEHRLREEILAKFLHWLMSVYVVELLRSFFYVTETTFQKNRLFFYRKSVWSKLQSIGIRQHLKRVQLRELSEAEVRQHREARPALLTSRLRFIPKPDGLRPIVNMDYVVGARTFRREKRAERLTSRVKALFSVLNYERARRPGLLGASVLGLDDIHRAWRTFVLRVRAQDPPPELYFVKVDVTGAYDTIPQDRLTEVIASIIKPQNTYCVRRYAVVQKAAHGHVRKAFKSHVSTLTDLQPYMRQFVAHLQETSPLRDAVVIEQSSSLNEASSGLFDVFLRFMCHHAVRIRGKSYVQCQGIPQGSILSTLLCSLCYGDMENKLFAGIRRDGLLLRLVDDFLLVTPHLTHAKTFLRTLVRGVPEYGCVVNLRKTVVNFPVEDEALGGTAFVQMPAHGLFPWCGLLLDTRTLEVQSDYSSYARTSIRASLTFNRGFKAGRNMRRKLFGVLRLKCHSLFLDLQVNSLQTVCTNIYKILLLQAYRFHACVLQLPFHQQVWKNPTFFLRVISDTASLCYSILKAKNAGMSLGAKGAAGPLPSEAVQWLCHQAFLLKLTRHRVTYVPLLGSLRTAQTQLSRKLPGTTLTALEAAANPALPSDFKTILD (配列番号157)
1 caggcagcgt ggtcctgctg cgcacgtggg aagccctggc cccggccacc cccgcgatgc
61 cgcgcgctcc ccgctgccga gccgtgcgct ccctgctgcg cagccactac cgcgaggtgc
121 tgccgctggc cacgttcgtg cggcgcctgg ggccccaggg ctggcggctg gtgcagcgcg
181 gggacccggc ggctttccgc gcgctggtgg cccagtgcct ggtgtgcgtg ccctgggacg
241 cacggccgcc ccccgccgcc ccctccttcc gccaggtgtc ctgcctgaag gagctggtgg
301 cccgagtgct gcagaggctg tgcgagcgcg gcgcgaagaa cgtgctggcc ttcggcttcg
361 cgctgctgga cggggcccgc gggggccccc ccgaggcctt caccaccagc gtgcgcagct
421 acctgcccaa cacggtgacc gacgcactgc gggggagcgg ggcgtggggg ctgctgttgc
481 gccgcgtggg cgacgacgtg ctggttcacc tgctggcacg ctgcgcgctc tttgtgctgg
541 tggctcccag ctgcgcctac caggtgtgcg ggccgccgct gtaccagctc ggcgctgcca
601 ctcaggcccg gcccccgcca cacgctagtg gaccccgaag gcgtctggga tgcgaacggg
661 cctggaacca tagcgtcagg gaggccgggg tccccctggg cctgccagcc ccgggtgcga
721 ggaggcgcgg gggcagtgcc agccgaagtc tgccgttgcc caagaggccc aggcgtggcg
781 ctgcccctga gccggagcgg acgcccgttg ggcaggggtc ctgggcccac ccgggcagga
841 cgcgtggacc gagtgaccgt ggtttctgtg tggtgtcacc tgccagaccc gccgaagaag
901 ccacctcttt ggagggtgcg ctctctggca cgcgccactc ccacccatcc gtgggccgcc
961 agcaccacgc gggcccccca tccacatcgc ggccaccacg tccctgggac acgccttgtc
1021 ccccggtgta cgccgagacc aagcacttcc tctactcctc aggcgacaag gagcagctgc
1081 ggccctcctt cctactcagc tctctgaggc ccagcctgac tggcgctcgg aggctcgtgg
1141 agaccatctt tctgggttcc aggccctgga tgccagggac tccccgcagg ttgccccgcc
1201 tgccccagcg ctactggcaa atgcggcccc tgtttctgga gctgcttggg aaccacgcgc
1261 agtgccccta cggggtgctc ctcaagacgc actgcccgct gcgagctgcg gtcaccccag
1321 cagccggtgt ctgtgcccgg gagaagcccc agggctctgt ggcggccccc gaggaggagg
1381 acacagaccc ccgtcgcctg gtgcagctgc tccgccagca cagcagcccc tggcaggtgt
1441 acggcttcgt gcgggcctgc ctgcgccggc tggtgccccc aggcctctgg ggctccaggc
1501 acaacgaacg ccgcttcctc aggaacacca agaagttcat ctccctgggg aagcatgcca
1561 agctctcgct gcaggagctg acgtggaaga tgagcgtgcg gggctgcgct tggctgcgca
1621 ggagcccagg ggttggctgt gttccggccg cagagcaccg tctgcgtgag gagatcctgg
1681 ccaagttcct gcactggctg atgagtgtgt acgtcgtcga gctgctcagg tctttctttt
1741 atgtcacgga gaccacgttt caaaagaaca ggctcttttt ctaccggaag agtgtctgga
1801 gcaagttgca aagcattgga atcagacagc acttgaagag ggtgcagctg cgggagctgt
1861 cggaagcaga ggtcaggcag catcgggaag ccaggcccgc cctgctgacg tccagactcc
1921 gcttcatccc caagcctgac gggctgcggc cgattgtgaa catggactac gtcgtgggag
1981 ccagaacgtt ccgcagagaa aagagggccg agcgtctcac ctcgagggtg aaggcactgt
2041 tcagcgtgct caactacgag cgggcgcggc gccccggcct cctgggcgcc tctgtgctgg
2101 gcctggacga tatccacagg gcctggcgca ccttcgtgct gcgtgtgcgg gcccaggacc
2161 cgccgcctga gctgtacttt gtcaaggtgg atgtgacggg cgcgtacgac accatccccc
2221 aggacaggct cacggaggtc atcgccagca tcatcaaacc ccagaacacg tactgcgtgc
2281 gtcggtatgc cgtggtccag aaggccgccc atgggcacgt ccgcaaggcc ttcaagagcc
2341 acgtctctac cttgacagac ctccagccgt acatgcgaca gttcgtggct cacctgcagg
2401 agaccagccc gctgagggat gccgtcgtca tcgagcagag ctcctccctg aatgaggcca
2461 gcagtggcct cttcgacgtc ttcctacgct tcatgtgcca ccacgccgtg cgcatcaggg
2521 gcaagtccta cgtccagtgc caggggatcc cgcagggctc catcctctcc acgctgctct
2581 gcagcctgtg ctacggcgac atggagaaca agctgtttgc ggggattcgg cgggacgggc
2641 tgctcctgcg tttggtggat gatttcttgt tggtgacacc tcacctcacc cacgcgaaaa
2701 ccttcctcag gaccctggtc cgaggtgtcc ctgagtatgg ctgcgtggtg aacttgcgga
2761 agacagtggt gaacttccct gtagaagacg aggccctggg tggcacggct tttgttcaga
2821 tgccggccca cggcctattc ccctggtgcg gcctgctgct ggatacccgg accctggagg
2881 tgcagagcga ctactccagc tatgcccgga cctccatcag agccagtctc accttcaacc
2941 gcggcttcaa ggctgggagg aacatgcgtc gcaaactctt tggggtcttg cggctgaagt
3001 gtcacagcct gtttctggat ttgcaggtga acagcctcca gacggtgtgc accaacatct
3061 acaagatcct cctgctgcag gcgtacaggt ttcacgcatg tgtgctgcag ctcccatttc
3121 atcagcaagt ttggaagaac cccacatttt tcctgcgcgt catctctgac acggcctccc
3181 tctgctactc catcctgaaa gccaagaacg cagggatgtc gctgggggcc aagggcgccg
3241 ccggccctct gccctccgag gccgtgcagt ggctgtgcca ccaagcattc ctgctcaagc
3301 tgactcgaca ccgtgtcacc tacgtgccac tcctggggtc actcaggaca gcccagacgc
3361 agctgagtcg gaagctcccg gggacgacgc tgactgccct ggaggccgca gccaacccgg
3421 cactgccctc agacttcaag accatcctgg actgatggcc acccgcccac agccaggccg
3481 agagcagaca ccagcagccc tgtcacgccg ggctctacgt cccagggagg gaggggcggc
3541 ccacacccag gcccgcaccg ctgggagtct gaggcctgag tgagtgtttg gccgaggcct
3601 gcatgtccgg ctgaaggctg agtgtccggc tgaggcctga gcgagtgtcc agccaagggc
3661 tgagtgtcca gcacacctgc cgtcttcact tccccacagg ctggcgctcg gctccacccc
3721 agggccagct tttcctcacc aggagcccgg cttccactcc ccacatagga atagtccatc
3781 cccagattcg ccattgttca cccctcgccc tgccctcctt tgccttccac ccccaccatc
3841 caggtggaga ccctgagaag gaccctggga gctctgggaa tttggagtga ccaaaggtgt
3901 gccctgtaca caggcgagga ccctgcacct ggatgggggt ccctgtgggt caaattgggg
3961 ggaggtgctg tgggagtaaa atactgaata tatgagtttt tcagttttga aaaaaaaaaa
4021 aaaaaaa (配列番号158)
T細胞は、例えば、米国特許6,352,694号;6,534,055号;6,905,680号;6,692,964号;5,858,358号;6,887,466号;6,905,681号;7,144,575号;7,067,318号;7,172,869号;7,232,566号;7,175,843号;5,883,223号;6,905,874号;6,797,514号;6,867,041号;および米国特許出願公開20060121005号に記載する方法を使用して、一般的に活性化および増殖できる。
CARリガンド(場合により、標識CARリガンド、例えば、タグ、ビーズ、放射活性または蛍光標識を含むCARリガンド)を提供し;
CAR発現細胞を獲得し(例えば、製造サンプルまたは臨床サンプルのようなCAR発現細胞含有サンプルの獲得);
CAR発現細胞とCARリガンドを、結合が生じる条件下で接触させ、それにより、存在するCAR発現細胞のレベル(例えば、量)を検出することを含む。CAR発現細胞とCARリガンドの結合は、FACS、ELISAなどのような標準技術を使用して検出できる。
CAR発現細胞(例えば、第一CAR発現細胞または一過性に発現されるCAR細胞)を提供し);
該CAR発現細胞とCARリガンド、例えば、ここに記載するようなCARリガンドを、免疫細胞拡張および/または増殖が生じる条件下で接触させ、それにより、活性化および/または増殖集団を産生することを含む。
1)抗原結合ドメイン、例えば、ここに記載する抗原結合ドメイン、例えば、CD33を標的とする抗原結合ドメイン、例えば、表2または9の抗原結合ドメインまたは配列番号140または147のアミノ酸配列を含む抗原結合ドメイン;
膜貫通ドメインおよび
細胞内シグナル伝達ドメイン、例えば、第一共刺激ドメイン、例えば、ICOSドメイン
を含むCARを含むCD4+ T細胞(CARCD4+):
および
2)抗原結合ドメイン、例えば、ここに記載する抗原結合ドメイン、例えば、CD33を標的とする抗原結合ドメイン、例えば、表2または9の抗原結合ドメインまたは配列番号140または147のアミノ酸配列を含む抗原結合ドメイン;
膜貫通ドメインおよび
細胞内シグナル伝達ドメイン、例えば、第二共刺激ドメイン、例えば、4−1BBドメイン、CD28ドメインまたはICOSドメイン以外の他の共刺激ドメイン
を含むCARを含むCD8+ T細胞(CARCD8+)
を投与することを含み、
ここで、CARCD4+およびCARCD8+は互いに異なる。
3)抗原結合ドメイン、例えば、ここに記載する抗原結合ドメイン、例えば、CD33に特異的に結合する抗原結合ドメイン、例えば、表2または9の抗原結合ドメインまたは配列番号140または147のアミノ酸配列を含む抗原結合ドメイン;
膜貫通ドメインおよび
細胞内シグナル伝達ドメインを含む
CARを含む第二CD8+ T細胞(第二CARCD8+)
をさらに投与することを含み、
ここで、第二CARCD8+は、CARCD8+に存在しない細胞内シグナル伝達ドメイン、例えば、共刺激性シグナル伝達ドメインを含み、場合により、ICOSシグナル伝達ドメインを含まない。
CD33関連疾患および/または障害
本発明は、とりわけ、例えば、癌もしくは悪性腫瘍または骨髄異形成、骨髄異形成症候群もしくは前白血病のような前癌状態のような増殖性疾患を含む、CD33を発現する細胞と関係するCD33の発現と関係する疾患または状態;またはCD33を発現する細胞と関係する非癌関連徴候を処置するための組成物および方法に関する。ある面において、CD33の発現と関係する癌は血液癌である。ある面において、血液癌は、AML、骨髄異形成症候群、ALL、慢性骨髄性白血病、芽細胞性形質細胞様樹状細胞新生物、骨髄増殖性新生物などを含むが、これらに限定されない。さらにCD33の発現と関係する疾患発現は、例えば、非定型および/または非古典的癌、悪性腫瘍、前癌状態または増殖性CD33の発現と関係する疾患を含むが、これらに限定されない。CD33の発現と関係する非癌関連徴候も含まれ得る。
ここに記載するCAR発現細胞を、他の既知薬剤および治療と組み合わせて使用し得る。ここで使用する“組み合わせて”投与するは2(またはそれ以上)の異なる処置を、対象が障害に苦しんでいる過程の間に対象に送達することを意味し、例えば、2以上の処置を、対象が障害と診断された後にかつ障害が治癒または撲滅される前にまたは処置が他の理由で中止される前に送達される。ある態様において、投与期間の重複があるように、一方の処置の送達は、第二の処置の送達開始時にまだ行われている。これは、ここでは“同時の”または“一緒の送達”ということがある。他の態様において、他の態様において、一方の処置の送達は、他の処置の送達が始まる前に終わる。いずれかの場合のある態様において、処置は、組み合わせ投与のためにより有効である。例えば、第二処置剤はより有効である、例えば、等しい効果が少ない第二処置剤で見られるまたは第二処置剤が、第二処置剤を第一処置剤非存在下で投与したときに見られるよりも大きな程度で症状を軽減するまたは第一処置剤で同様な状況が見られる。ある態様において、送達、障害と関係する症状または他のパラメータの減少が、他方の処置剤の非存在下で一方の処置剤の送達で観察されるより大きい。2処置の効果は一部相加的、完全相加的または相加的より大きいものであり得る。送達は、送達した第一処置の効果が、第二剤の送達時になお検出可能であるようなものであり得る。
B群腫瘍溶解性アデノウイルス(ColoAd1)(PsiOxus Therapeutics Ltd.)(例えば、Clinical Trial Identifier: NCT02053220参照);
顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)を含むアデノウイルスであるONCOS−102(以前はCGTG−102と呼ばれた)(Oncos Therapeutics)(例えば、 Clinical Trial Identifier: NCT01598129参照);
ヒトPH20ヒアルロニダーゼをコードする遺伝的に修飾された腫瘍溶解性ヒトアデノウイルスであるVCN−01(VCN Biosciences, S.L.)(例えば、Clinical Trial Identifiers: NCT02045602およびNCT02045589参照);
網膜芽細胞腫/E2F経路の脱制御を伴い癌細胞で選択的に複製するように修飾されている野生型ヒトアデノウイルス血清型5(Had5)由来のウイルスである条件的複製アデノウイルスICOVIR−5(Institut Catala d'Oncologia)(例えば、Clinical Trial Identifier: NCT01864759参照);
ICOVIR5、腫瘍溶解性アデノウイルスで感染させた骨髄由来自己間葉性幹細胞(MSC)を含むCelyvir(Hospital Infantil Universitario Nino Jesus, Madrid, Spain/Ramon Alemany)(例えば、Clinical Trial Identifier: NCT01844661参照);
ヒトE2F−1プロモーターが必須E1aウイルス遺伝子の発現を駆動し、それによりRb経路欠損腫瘍細ウイルス複製および細胞毒性を制限する、条件複製腫瘍溶解性血清型5アデノウイルス(Ad5)であるCG0070胞に対する(Cold Genesys, Inc.)(例えば、Clinical Trial Identifier: NCT02143804参照);または
路網膜芽細胞腫(Rb)経路欠損細胞で選択的に複製し、ある種のRGD結合インテグリンをより効率的に発現する細胞に感染するように操作されているアデノウイルスであるDNX−2401(以前の名前デルタ−24−RGD)(Clinica Universidad de Navarra, Universidad de Navarra/ DNAtrix, Inc.)(例えば、Clinical Trial Identifier: NCT01956734参照)。
R1は水素、場合によりヒドロキシで置換されていてよいC1−C6アルキルであり;
R2は水素またはハロゲンであり;
R3は水素またはハロゲンであり;
R4は水素であり、
R5は水素またはハロゲンであり;
またはR4とR5は互いに結合し、結合、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH=CH−CH2−;−CH2−CH=CH−;または−CH2−CH2−CH2−を意味し;
R6およびR7は互いに独立してH、場合によりヒドロキシで置換されていてよいC1−C6アルキル、場合によりハロゲンまたはヒドロキシまたはハロゲンで置換されていてよいC3−C6シクロアルキルであり;
R8、R9、R、R’、R10およびR11は互いに独立してHまたは場合によりC1−C6アルコキシで置換されていてよいC1−C6アルキルであり;またはR8、R9、R、R’、R10およびR11のいずれかの2個は、それらが結合している炭素原子と一体となって3〜6員飽和炭素環式環を形成してよく;
R12は水素または場合によりハロゲンもしくはC1−C6アルコキシで置換されていてよいC1−C6アルキルであり;
またはR12とR8、R9、R、R’、R10またはR11のいずれか一つは、それらが結合している原子と一体となって、4員、5員、6員または7員アザシクロ環を形成してよく、該環は場合によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、C1−C6アルキルまたはC1−C6アルコキシで置換されていてよく;
nは0または1であり;
R13は場合によりC1−C6アルキルで置換されていてよいC2−C6アルケニル、C1−C6アルコキシまたは場合によりC1−C6アルキルもしくはC1−C6アルコキシで置換されていてよいN,N−ジ−C1−C6アルキルアミノC2−C6アルキニル;または場合によりC1−C6アルキルで置換されていてよいC2−C6アルキレニルオキシドである。〕。
ここに記載する方法は、低い免疫増強用量のmTOR阻害剤、例えば、RAD001のようなラパログを含むアロステリックmTOR阻害剤を使用する。低い免疫増強用量のmTOR阻害剤の投与(例えば、それ自体、免疫系を完全に抑制するには不十分であるが、免疫機能の改善に十分である用量)は、対象における免疫エフェクター細胞、例えば、T細胞またはCAR発現細胞の性能を最適化できる。mTOR阻害を測定する方法、用量、処置レジメンおよび適当な医薬組成物は、引用により本明細書に包含させる米国特許出願2015/01240036号に記載される。
i)PD−1陽性免疫エフェクター細胞の数の減少;
ii)PD−1陰性免疫エフェクター細胞の数の増加;
iii)PD−1陰性免疫エフェクター細胞/PD−1陽性免疫エフェクター細胞比の増加;
iv)ナイーブT細胞の数の増加;
v)1以上の次のマーカーの発現の増加:例えば、記憶T細胞、例えば、記憶T細胞前駆体の、CD62L高、CD127高、CD27+およびBCL2;
vi)例えば、記憶T細胞、例えば、記憶T細胞前駆体の、KLRG1の発現減少;または
vii)次の特徴のいずれか一つまたは組み合わせを有する記憶T細胞前駆体、例えば、細胞の数の増加:増加したCD62L高、増加したCD127高、増加したCD27+、減少したKLRG1および増加したBCL2;
ここで、前記、例えば、i)、ii)、iii)、iv)、v)、vi)またはvii)のいずれかは、例えば、非処置対象と比較して、例えば、少なくとも一過性に生じる。
他の面において、本発明は、対象(例えば、癌を有する対象、例えば、血液癌)におけるCAR発現細胞療法(例えば、CD33CAR治療)の有効性またはCAR治療(例えば、CD33CAR治療)のためのサンプル(例えば、アフェレーシスサンプル)の適性を評価またはモニタリングする方法に関する。方法は、CAR治療またはサンプル適性に対する有効性の値を得て、ここで、該値はCAR発現細胞療法の有効性または適性の指標である。
(i)サンプル(例えば、アフェレーシスサンプルまたは製造CAR発現細胞産物サンプル)における休止TEFF細胞、休止TREG細胞、若いT細胞(例えば、若いCD4またはCD8細胞またはガンマ/デルタT細胞)または早期記憶T細胞またはこれらの組み合わせの1、2、3またはそれ以上(例えば全)のレベルまたは活性;
(ii)サンプル(例えば、アフェレーシスサンプルまたは製造CAR発現細胞産物サンプル)における活性化TEFF細胞、活性化TREG細胞、古いT細胞(例えば、古いCD4またはCD8細胞)または後期記憶T細胞またはこれらの組み合わせの1、2、3またはそれ以上(例えば全)のレベルまたは活性;
(iii)サンプル(例えば、アフェレーシスサンプルまたは製造CAR発現細胞産物サンプル)における免疫細胞枯渇マーカー、例えば、免疫チェックポイント阻害剤(例えば、PD−1、PD−L1、TIM−3および/またはLAG−3)の1、2以上のレベルまたは活性。ある態様において、免疫細胞は、枯渇表現型を有し、例えば、少なくとも2枯渇マーカーを共発現し、例えば、PD−1およびTIM−3を共発現する。他の態様において、免疫細胞は、枯渇表現型を有し、例えば、少なくとも2枯渇マーカーを共発現し、例えば、PD−1およびLAG−3を共発現する;
(iv)サンプル(例えば、アフェレーシスサンプルまたは製造CAR発現細胞産物サンプル)における、CD27および/またはCD45RO−(例えば、CD27+ CD45RO−)免疫エフェクター細胞のレベルまたは活性;
(v)CCL20、IL−17aおよび/またはIL−6、PD−1、PD−L1、LAG−3、TIM−3、CD57、CD27、CD122、CD62L、KLRG1から選択されるバイオマーカーの1、2、3、4、5、10、20またはそれ以上のレベルまたは活性;
(vi)CAR発現細胞産物サンプルにおけるサイトカインレベルまたは活性(例えば、サイトカインレパートリーの質)、例えば、CAR33発現細胞産物サンプル;または
(vii)製造CAR発現細胞産物サンプルにおけるCAR発現細胞の形質導入効率。
(i)対照値、例えば、非応答者のCD27+免疫エフェクター細胞数と比較して、CD27+免疫エフェクター細胞数が多い;
(ii)(i)対照値、例えば、非応答者のCD8+ T細胞数と比較して、CD8+ T細胞数が多い;
(iii)対照値、例えば、非応答者の1以上のチェックポイント阻害剤を発現する細胞数と比較して、PD−1、PD−L1、LAG−3、TIM−3またはKLRG−1または組み合わせから選択される1以上のチェックポイント阻害剤、例えば、チェックポイント阻害剤を発現する免疫細胞数が少ない;または
(iv)対照値、例えば、非応答者の休止TEFF細胞、休止TREG細胞、ナイーブCD4細胞、非刺激記憶細胞または早期記憶T細胞数と比較して、休止TEFF細胞、休止TREG細胞、ナイーブCD4細胞、非刺激記憶細胞または早期記憶T細胞またはこれらの組み合わせの1、2、3、4またはそれ以上(全て)の数が多い。
例えば、応答者または非再発者に、CAR発現細胞療法を投与する;
CAR発現細胞療法の別の用量を投与する;
CAR発現細胞療法のスケジュールまたはタイムコースを変更する;
例えば、非応答者または部分的応答者に、CAR発現細胞療法に加えて、さらなる薬剤、例えば、チェックポイント阻害剤、例えば、ここに記載するチェックポイント阻害剤を投与する;
非応答者または部分的応答者に、CAR発現細胞療法での処置前に対象の若いT細胞の数を増加させる治療を投与する;
例えば、非応答者または部分的応答者として同定された対象について、CAR発現細胞療法の製造法を修飾する、例えば、CARをコードする核酸導入前に若いT細胞を富化するまたは形質導入効率を増加する;
例えば、非応答者または部分的応答者または再発者に対して、別の治療を投与する;または
対象が非応答者または再発者であるまたはそうであると同定されたならば、例えば、CD25枯渇、シクロホスファミド、抗GITR抗体またはこれらの組み合わせ投与の1以上により、TREG細胞集団および/またはTREG遺伝子サインを減少させる。
ある態様において、ここに開示する1以上のCAR発現細胞を、バイオポリマー足場、例えば、バイオポリマーインプラントにより対象に投与または送達し得る。バイオポリマーを、バイオポリマー足場、例えば、バイオポリマーインプラントにより対象に投与または送達し得る。
本発明の医薬組成物は、ここに記載のように、CAR発現細胞、例えば、複数のCAR発現細胞を、1以上の薬学的にまたは生理学的に許容される担体、希釈剤または添加物と組み合わせて含む。このような組成物は、中性緩衝化食塩水、リン酸緩衝化食塩水などのような緩衝液;グルコース、マンノース、スクロースまたはデキストラン、マンニトールのような炭水化物;タンパク質;グリシンのようなポリペプチドまたはアミノ酸;抗酸化剤;EDTAまたはグルタチオンのようなキレート剤;アジュバント(例えば、水酸化アルミニウム);および防腐剤を含み得る。本発明の組成物は、一つの面において静脈内投与用に製剤される。
CD33レベルを、市販の抗体(クローンHIM3−4、eBioscience;またはクローンWM53、Biolegend)を使用するフローサイトメトリーにより、AMLを有する患者の一次開存性サンプルにおいて測定した。ここに示す結果は、CD33が多くのAMLを有する一次患者サンプルで発現されたことを示す(AML芽細胞を、標準側方散乱光低CD45dim特徴を使用してゲーティングした;群あたりn=35〜46)。
ここに記載する実験は、CART33介在T細胞脱顆粒を測定した。CART33形質導入およびUTD T細胞をCD33+細胞株MOLM14とインキュベートし、対照ALL細胞株NALM6およびCD107a脱顆粒をフローサイトメトリーにより測定した。マウスおよびヒト化CART33構築物の両者の発現は、MOLM14存在下、特異的脱顆粒を誘発した(P<0.001)(図4)。
ここに記載する実験は脱顆粒を測定した。CART33(IgG4ヒンジ)、CART33(CD8ヒンジ)、CART123および非形質導入T細胞をCD33+細胞株MOLM14とインキュベートし、CD107a脱顆粒をフローサイトメトリーにより測定した。ここに示す結果は、両CART33構築物が、MOLM14存在下特異的脱顆粒を受けることを示す(図8)。
CART33−CD8H、CART33−IgG4HおよびCART123、NOD−SCID−共通ガンマ鎖のインビボ抗腫瘍効果を比較するために、ノックアウト(NSG)マウスにAML細胞株MOLM14 1×106 ivを注射し、6日後生着について造影した。7日目、マウスを、CART33(IgG4ヒンジ)、CART33(CD8ヒンジ)、CART123または対照媒体(非形質導入細胞)を発現するT細胞で処置した。注射したT細胞の総数は2×106 IVであった。その後マウスは、腫瘍負荷を評価するために連続的に毎週造影した(図11)。
インビボでの初代AMLのCART33およびCART123根絶を比較するために、ヒトサイトカインIL3/GM−CSF/SCF(NSGSマウス)についてトランスジェニックなNSGマウスに、初代AMLサンプルを5××106 ivで注射した。生着を、2〜4週間後、眼窩後洞採血により確認し、マウスをCART33、CART123または対照媒体(非形質導入細胞)で処置した。注射したT細胞の総数は1×105 ivであった。AML負荷を評価するために、マウスを連続的眼窩後洞採血で追跡した(図13)。
CART33細胞の造血幹細胞毒性を決定するために、ヒト化免疫系(HIS)マウスを、ヒト細胞の生着を確認するために、胎児肝臓由来のヒトCD34+細胞の注射6〜8週間後後眼窩から採血した。次いでマウスをCART33またはUTD(各1×106細胞)で処置し、その後連続的に毎週眼窩後洞採血した。次いでマウスを28日目に屠殺し、臓器を採取し、分析した(図17)。
インビボでのCART33およびCART123造血毒性を決定するために、NSGSマウスは、ブスルファンi.p.、続いて正常ドナーからの2×106 T細胞枯渇骨髄細胞を、翌日受けた。生着を4週間後末梢血のフローサイトメトリー分析により確認し、次いで、マウスを1×10(6) CART33、CART123またはUTD形質導入自己T細胞で処置した。マウスをその後7日目および14日目に眼窩後洞採血で追跡し、14日に屠殺して剖検した(図22)。
完全ヒト抗CD33一本鎖可変フラグメント(scFv)を産生し、細胞内CD3ゼータ鎖および4−1BBの細胞内共刺激性ドメインと共にレンチウイルス発現ベクターにクローン化し、表1に記載する名称を付した(これは、詳細な記載に示す)。
2213 マウス抗CD33 IgG4ヌクレオチド配列(配列番号138)
GTGCACGAGTGGGTTACATCGAACTGGATCTCAACAGCGGTAAGATCCTTGAGAGTTTTCGCCCCGAAGAACGTTTTCCAATGATGAGCACTTTTAAAGTTCTGCTATGTGGCGCGGTATTATCCCGTATTGACGCCGGGCAAGAGCAACTCGGTCGCCGCATACACTATTCTCAGAATGACTTGGTTGAGTACTCACCAGTCACAGAAAAGCATCTTACGGATGGCATGACAGTAAGAGAATTATGCAGTGCTGCCATAACCATGAGTGATAACACTGCGGCCAACTTACTTCTGACAACGATCGGAGGACCGAAGGAGCTAACCGCTTTTTTGCACAACATGGGGGATCATGTAACTCGCCTTGATCGTTGGGAACCGGAGCTGAATGAAGCCATACCAAACGACGAGCGTGACACCACGATGCCTGTAGCAATGGCAACAACGTTGCGCAAACTATTAACTGGCGAACTACTTACTCTAGCTTCCCGGCAACAATTAATAGACTGGATGGAGGCGGATAAAGTTGCAGGACCACTTCTGCGCTCGGCCCTTCCGGCTGGCTGGTTTATTGCTGATAAATCTGGAGCCGGTGAGCGTGGGTCTCGCGGTATCATTGCAGCACTGGGGCCAGATGGTAAGCCCTCCCGTATCGTAGTTATCTACACGACGGGGAGTCAGGCAACTATGGATGAACGAAATAGACAGATCGCTGAGATAGGTGCCTCACTGATTAAGCATTGGTAACTGTCAGACCAAGTTTACTCATATATACTTTAGATTGATTTAAAACTTCATTTTTAATTTAAAAGGATCTAGGTGAAGATCCTTTTTGATAATCTCATGACCAAAATCCCTTAACGTGAGTTTTCGTTCCACTGAGCGTCAGACCCCGTAGAAAAGATCAAAGGATCTTCTTGAGATCCTTTTTTTCTGCGCGTAATCTGCTGCTTGCAAACAAAAAAACCACCGCTACCAGCGGTGGTTTGTTTGCCGGATCAAGAGCTACCAACTCTTTTTCCGAAGGTAACTGGCTTCAGCAGAGCGCAGATACCAAATACTGTTCTTCTAGTGTAGCCGTAGTTAGGCCACCACTTCAAGAACTCTGTAGCACCGCCTACATACCTCGCTCTGCTAATCCTGTTACCAGTGGCTGCTGCCAGTGGCGATAAGTCGTGTCTTACCGGGTTGGACTCAAGACGATAGTTACCGGATAAGGCGCAGCGGTCGGGCTGAACGGGGGGTTCGTGCACACAGCCCAGCTTGGAGCGAACGACCTACACCGAACTGAGATACCTACAGCGTGAGCTATGAGAAAGCGCCACGCTTCCCGAAGGGAGAAAGGCGGACAGGTATCCGGTAAGCGGCAGGGTCGGAACAGGAGAGCGCACGAGGGAGCTTCCAGGGGGAAACGCCTGGTATCTTTATAGTCCTGTCGGGTTTCGCCACCTCTGACTTGAGCGTCGATTTTTGTGATGCTCGTCAGGGGGGCGGAGCCTATGGAAAAACGCCAGCAACGCGGCCTTTTTACGGTTCCTGGCCTTTTGCTGGCCTTTTGCTCACATGTTCTTTCCTGCGTTATCCCCTGATTCTGTGGATAACCGTATTACCGCCTTTGAGTGAGCTGATACCGCTCGCCGCAGCCGAACGACCGAGCGCAGCGAGTCAGTGAGCGAGGAAGCGGAAGAGCGCCCAATACGCAAACCGCCTCTCCCCGCGCGTTGGCCGATTCATTAATGCAGCTGGCACGACAGGTTTCCCGACTGGAAAGCGGGCAGTGAGCGCAACGCAATTAATGTGAGTTAGCTCACTCATTAGGCACCCCAGGCTTTACACTTTATGCTTCCGGCTCGTATGTTGTGTGGAATTGTGAGCGGATAACAATTTCACACAGGAAACAGCTATGACCATGATTACGCCAAGCGCGCAATTAACCCTCACTAAAGGGAACAAAAGCTGGAGCTGCAAGCTTAATGTAGTCTTATGCAATACTCTTGTAGTCTTGCAACATGGTAACGATGAGTTAGCAACATGCCTTACAAGGAGAGAAAAAGCACCGTGCATGCCGATTGGTGGAAGTAAGGTGGTACGATCGTGCCTTATTAGGAAGGCAACAGACGGGTCTGACATGGATTGGACGAACCACTGAATTGCCGCATTGCAGAGATATTGTATTTAAGTGCCTAGCTCGATACATAAACGGGTCTCTCTGGTTAGACCAGATCTGAGCCTGGGAGCTCTCTGGCTAACTAGGGAACCCACTGCTTAAGCCTCAATAAAGCTTGCCTTGAGTGCTTCAAGTAGTGTGTGCCCGTCTGTTGTGTGACTCTGGTAACTAGAGATCCCTCAGACCCTTTTAGTCAGTGTGGAAAATCTCTAGCAGTGGCGCCCGAACAGGGACTTGAAAGCGAAAGGGAAACCAGAGGAGCTCTCTCGACGCAGGACTCGGCTTGCTGAAGCGCGCACGGCAAGAGGCGAGGGGCGGCGACTGGTGAGTACGCCAAAAATTTTGACTAGCGGAGGCTAGAAGGAGAGAGATGGGTGCGAGAGCGTCAGTATTAAGCGGGGGAGAATTAGATCGCGATGGGAAAAAATTCGGTTAAGGCCAGGGGGAAAGAAAAAATATAAATTAAAACATATAGTATGGGCAAGCAGGGAGCTAGAACGATTCGCAGTTAATCCTGGCCTGTTAGAAACATCAGAAGGCTGTAGACAAATACTGGGACAGCTACAACCATCCCTTCAGACAGGATCAGAAGAACTTAGATCATTATATAATACAGTAGCAACCCTCTATTGTGTGCATCAAAGGATAGAGATAAAAGACACCAAGGAAGCTTTAGACAAGATAGAGGAAGAGCAAAACAAAAGTAAGACCACCGCACAGCAAGCGGCCGCTGATCTTCAGACCTGGAGGAGGAGATATGAGGGACAATTGGAGAAGTGAATTATATAAATATAAAGTAGTAAAAATTGAACCATTAGGAGTAGCACCCACCAAGGCAAAGAGAAGAGTGGTGCAGAGAGAAAAAAGAGCAGTGGGAATAGGAGCTTTGTTCCTTGGGTTCTTGGGAGCAGCAGGAAGCACTATGGGCGCAGCGTCAATGACGCTGACGGTACAGGCCAGACAATTATTGTCTGGTATAGTGCAGCAGCAGAACAATTTGCTGAGGGCTATTGAGGCGCAACAGCATCTGTTGCAACTCACAGTCTGGGGCATCAAGCAGCTCCAGGCAAGAATCCTGGCTGTGGAAAGATACCTAAAGGATCAACAGCTCCTGGGGATTTGGGGTTGCTCTGGAAAACTCATTTGCACCACTGCTGTGCCTTGGAATGCTAGTTGGAGTAATAAATCTCTGGAACAGATTTGGAATCACACGACCTGGATGGAGTGGGACAGAGAAATTAACAATTACACAAGCTTAATACACTCCTTAATTGAAGAATCGCAAAACCAGCAAGAAAAGAATGAACAAGAATTATTGGAATTAGATAAATGGGCAAGTTTGTGGAATTGGTTTAACATAACAAATTGGCTGTGGTATATAAAATTATTCATAATGATAGTAGGAGGCTTGGTAGGTTTAAGAATAGTTTTTGCTGTACTTTCTATAGTGAATAGAGTTAGGCAGGGATATTCACCATTATCGTTTCAGACCCACCTCCCAACCCCGAGGGGACCCGACAGGCCCGAAGGAATAGAAGAAGAAGGTGGAGAGAGAGACAGAGACAGATCCATTCGATTAGTGAACGGATCTCGACGGTATCGATTAGACTGTAGCCCAGGAATATGGCAGCTAGATTGTACACATTTAGAAGGAAAAGTTATCTTGGTAGCAGTTCATGTAGCCAGTGGATATATAGAAGCAGAAGTAATTCCAGCAGAGACAGGGCAAGAAACAGCATACTTCCTCTTAAAATTAGCAGGAAGATGGCCAGTAAAAACAGTACATACAGACAATGGCAGCAATTTCACCAGTACTACAGTTAAGGCCGCCTGTTGGTGGGCGGGGATCAAGCAGGAATTTGGCATTCCCTACAATCCCCAAAGTCAAGGAGTAATAGAATCTATGAATAAAGAATTAAAGAAAATTATAGGACAGGTAAGAGATCAGGCTGAACATCTTAAGACAGCAGTACAAATGGCAGTATTCATCCACAATTTTAAAAGAAAAGGGGGGATTGGGGGGTACAGTGCAGGGGAAAGAATAGTAGACATAATAGCAACAGACATACAAACTAAAGAATTACAAAAACAAATTACAAAAATTCAAAATTTTCGGGTTTATTACAGGGACAGCAGAGATCCAGTTTGGCTGCATACGCGTCGTGAGGCTCCGGTGCCCGTCAGTGGGCAGAGCGCACATCGCCCACAGTCCCCGAGAAGTTGGGGGGAGGGGTCGGCAATTGAACCGGTGCCTAGAGAAGGTGGCGCGGGGTAAACTGGGAAAGTGATGTCGTGTACTGGCTCCGCCTTTTTCCCGAGGGTGGGGGAGAACCGTATATAAGTGCAGTAGTCGCCGTGAACGTTCTTTTTCGCAACGGGTTTGCCGCCAGAACACAGGTAAGTGCCGTGTGTGGTTCCCGCGGGCCTGGCCTCTTTACGGGTTATGGCCCTTGCGTGCCTTGAATTACTTCCACCTGGCTGCAGTACGTGATTCTTGATCCCGAGCTTCGGGTTGGAAGTGGGTGGGAGAGTTCGAGGCCTTGCGCTTAAGGAGCCCCTTCGCCTCGTGCTTGAGTTGAGGCCTGGCCTGGGCGCTGGGGCCGCCGCGTGCGAATCTGGTGGCACCTTCGCGCCTGTCTCGCTGCTTTCGATAAGTCTCTAGCCATTTAAAATTTTTGATGACCTGCTGCGACGCTTTTTTTCTGGCAAGATAGTCTTGTAAATGCGGGCCAAGATCTGCACACTGGTATTTCGGTTTTTGGGGCCGCGGGCGGCGACGGGGCCCGTGCGTCCCAGCGCACATGTTCGGCGAGGCGGGGCCTGCGAGCGCGGCCACCGAGAATCGGACGGGGGTAGTCTCAAGCTGGCCGGCCTGCTCTGGTGCCTGGCCTCGCGCCGCCGTGTATCGCCCCGCCCTGGGCGGCAAGGCTGGCCCGGTCGGCACCAGTTGCGTGAGCGGAAAGATGGCCGCTTCCCGGCCCTGCTGCAGGGAGCTCAAAATGGAGGACGCGGCGCTCGGGAGAGCGGGCGGGTGAGTCACCCACACAAAGGAAAAGGGCCTTTCCGTCCTCAGCCGTCGCTTCATGTGACTCCACTGAGTACCGGGCGCCGTCCAGGCACCTCGATTAGTTCTCGTGCTTTTGGAGTACGTCGTCTTTAGGTTGGGGGGAGGGGTTTTATGCGATGGAGTTTCCCCACACTGAGTGGGTGGAGACTGAAGTTAGGCCAGCTTGGCACTTGATGTAATTCTCCTTGGAATTTGCCCTTTTTGAGTTTGGATCTTGGTTCATTCTCAAGCCTCAGACAGTGGTTCAAAGTTTTTTTCTTCCATTTCAGGTGTCGTGAGCTAGCTCTAGAGCCACCATGGCCCTGCCTGTGACAGCCCTGCTGCTGCCTCTGGCTCTGCTGCTGCATGCCGCTAGACCCGGATCCAACATCATGCTGACCCAGAGCCCTAGCAGCCTGGCCGTGTCTGCCGGCGAGAAAGTGACCATGAGCTGCAAGAGCAGCCAGAGCGTGTTCTTCAGCAGCTCCCAGAAGAACTACCTGGCCTGGTATCAGCAGATCCCCGGCCAGAGCCCCAAGCTGCTGATCTACTGGGCCAGCACCAGAGAAAGCGGCGTGCCCGATAGATTCACCGGCAGCGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGACAATCAGCAGCGTGCAGAGCGAGGACCTGGCCATCTACTACTGCCACCAGTACCTGAGCAGCCGGACCTTTGGCGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAGAGAGGCGGCGGAGGCTCAGGCGGAGGCGGATCTAGTGGCGGAGGATCTCAGGTGCAGCTGCAGCAGCCAGGCGCCGAGGTCGTGAAACCTGGCGCCTCTGTGAAGATGTCCTGCAAGGCCAGCGGCTACACCTTCACCAGCTACTACATCCACTGGATCAAGCAGACCCCTGGACAGGGCCTGGAATGGGTGGGAGTGATCTACCCCGGCAACGACGACATCAGCTACAACCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACCCTGACCGCCGACAAGTCTAGCACCACCGCCTACATGCAGCTGTCCAGCCTGACCAGCGAGGACAGCGCCGTGTACTACTGCGCCAGAGAAGTGCGGCTGCGGTACTTCGATGTGTGGGGAGCCGGCACCACCGTGACCGTGTCATCTTCCGGAGAGAGCAAGTACGGCCCTCCCTGCCCCCCTTGCCCTGCCCCCGAGTTCCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCCGGACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAGGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCCGGGAGGAGCAGTTCAATAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAATACAAGTGTAAGGTGTCCAACAAGGGCCTGCCCAGCAGCATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTCGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCCAAGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCCGGCTGACCGTGGACAAGAGCCGGTGGCAGGAGGGCAACGTCTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGCAAGATGATCTACATCTGGGCGCCCTTGGCCGGGACTTGTGGGGTCCTTCTCCTGTCACTGGTTATCACCCTTTACTGCAAACGGGGCAGAAAGAAACTCCTGTATATATTCAAACAACCATTTATGAGACCAGTACAAACTACTCAAGAGGAAGATGGCTGTAGCTGCCGATTTCCAGAAGAAGAAGAAGGAGGATGTGAACTGAGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACAAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGCTAAGTCGACAATCAACCTCTGGATTACAAAATTTGTGAAAGATTGACTGGTATTCTTAACTATGTTGCTCCTTTTACGCTATGTGGATACGCTGCTTTAATGCCTTTGTATCATGCTATTGCTTCCCGTATGGCTTTCATTTTCTCCTCCTTGTATAAATCCTGGTTGCTGTCTCTTTATGAGGAGTTGTGGCCCGTTGTCAGGCAACGTGGCGTGGTGTGCACTGTGTTTGCTGACGCAACCCCCACTGGTTGGGGCATTGCCACCACCTGTCAGCTCCTTTCCGGGACTTTCGCTTTCCCCCTCCCTATTGCCACGGCGGAACTCATCGCCGCCTGCCTTGCCCGCTGCTGGACAGGGGCTCGGCTGTTGGGCACTGACAATTCCGTGGTGTTGTCGGGGAAGCTGACGTCCTTTCCTTGGCTGCTCGCCTGTGTTGCCACCTGGATTCTGCGCGGGACGTCCTTCTGCTACGTCCCTTCGGCCCTCAATCCAGCGGACCTTCCTTCCCGCGGCCTGCTGCCGGCTCTGCGGCCTCTTCCGCGTCTTCGCCTTCGCCCTCAGACGAGTCGGATCTCCCTTTGGGCCGCCTCCCCGCCTGGAATTCGAGCTCGGTACCTTTAAGACCAATGACTTACAAGGCAGCTGTAGATCTTAGCCACTTTTTAAAAGAAAAGGGGGGACTGGAAGGGCTAATTCACTCCCAACGAAGACAAGATCTGCTTTTTGCTTGTACTGGGTCTCTCTGGTTAGACCAGATCTGAGCCTGGGAGCTCTCTGGCTAACTAGGGAACCCACTGCTTAAGCCTCAATAAAGCTTGCCTTGAGTGCTTCAAGTAGTGTGTGCCCGTCTGTTGTGTGACTCTGGTAACTAGAGATCCCTCAGACCCTTTTAGTCAGTGTGGAAAATCTCTAGCAGTAGTAGTTCATGTCATCTTATTATTCAGTATTTATAACTTGCAAAGAAATGAATATCAGAGAGTGAGAGGAACTTGTTTATTGCAGCTTATAATGGTTACAAATAAAGCAATAGCATCACAAATTTCACAAATAAAGCATTTTTTTCACTGCATTCTAGTTGTGGTTTGTCCAAACTCATCAATGTATCTTATCATGTCTGGCTCTAGCTATCCCGCCCCTAACTCCGCCCAGTTCCGCCCATTCTCCGCCCCATGGCTGACTAATTTTTTTTATTTATGCAGAGGCCGAGGCCGCCTCGGCCTCTGAGCTATTCCAGAAGTAGTGAGGAGGCTTTTTTGGAGGCCTAGCTAGGGACGTACCCAATTCGCCCTATAGTGAGTCGTATTACGCGCGCTCACTGGCCGTCGTTTTACAACGTCGTGACTGGGAAAACCCTGGCGTTACCCAACTTAATCGCCTTGCAGCACATCCCCCTTTCGCCAGCTGGCGTAATAGCGAAGAGGCCCGCACCGATCGCCCTTCCCAACAGTTGCGCAGCCTGAATGGCGAATGGGACGCGCCCTGTAGCGGCGCATTAAGCGCGGCGGGTGTGGTGGTTACGCGCAGCGTGACCGCTACACTTGCCAGCGCCCTAGCGCCCGCTCCTTTCGCTTTCTTCCCTTCCTTTCTCGCCACGTTCGCCGGCTTTCCCCGTCAAGCTCTAAATCGGGGGCTCCCTTTAGGGTTCCGATTTAGTGCTTTACGGCACCTCGACCCCAAAAAACTTGATTAGGGTGATGGTTCACGTAGTGGGCCATCGCCCTGATAGACGGTTTTTCGCCCTTTGACGTTGGAGTCCACGTTCTTTAATAGTGGACTCTTGTTCCAAACTGGAACAACACTCAACCCTATCTCGGTCTATTCTTTTGATTTATAAGGGATTTTGCCGATTTCGGCCTATTGGTTAAAAAATGAGCTGATTTAACAAAAATTTAACGCGAATTTTAACAAAATATTAACGCTTACAATTTAGGTGGCACTTTTCGGGGAAATGTGCGCGGAACCCCTATTTGTTTATTTTTCTAAATACATTCAAATATGTATCCGCTCATGAGACAATAACCCTGATAAATGCTTCAATAATATTGAAAAAGGAAGAGTATGAGTATTCAACATTTCCGTGTCGCCCTTATTCCCTTTTTTGCGGCATTTTGCCTTCCTGTTTTTGCTCACCCAGAAACGCTGGTGAAAGTAAAAGATGCTGAAGATCAGTTGG
ATGGCCCTGCCTGTGACAGCCCTGCTGCTGCCTCTGGCTCTGCTGCTGCATGCCGCTAGACCCGGATCCAACATCATGCTGACCCAGAGCCCTAGCAGCCTGGCCGTGTCTGCCGGCGAGAAAGTGACCATGAGCTGCAAGAGCAGCCAGAGCGTGTTCTTCAGCAGCTCCCAGAAGAACTACCTGGCCTGGTATCAGCAGATCCCCGGCCAGAGCCCCAAGCTGCTGATCTACTGGGCCAGCACCAGAGAAAGCGGCGTGCCCGATAGATTCACCGGCAGCGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGACAATCAGCAGCGTGCAGAGCGAGGACCTGGCCATCTACTACTGCCACCAGTACCTGAGCAGCCGGACCTTTGGCGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAGAGAGGCGGCGGAGGCTCAGGCGGAGGCGGATCTAGTGGCGGAGGATCTCAGGTGCAGCTGCAGCAGCCAGGCGCCGAGGTCGTGAAACCTGGCGCCTCTGTGAAGATGTCCTGCAAGGCCAGCGGCTACACCTTCACCAGCTACTACATCCACTGGATCAAGCAGACCCCTGGACAGGGCCTGGAATGGGTGGGAGTGATCTACCCCGGCAACGACGACATCAGCTACAACCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACCCTGACCGCCGACAAGTCTAGCACCACCGCCTACATGCAGCTGTCCAGCCTGACCAGCGAGGACAGCGCCGTGTACTACTGCGCCAGAGAAGTGCGGCTGCGGTACTTCGATGTGTGGGGAGCCGGCACCACCGTGACCGTGTCATCTTCCGGAGAGAGCAAGTACGGCCCTCCCTGCCCCCCTTGCCCTGCCCCCGAGTTCCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCCGGACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAGGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCCGGGAGGAGCAGTTCAATAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAATACAAGTGTAAGGTGTCCAACAAGGGCCTGCCCAGCAGCATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTCGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCCAAGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCCGGCTGACCGTGGACAAGAGCCGGTGGCAGGAGGGCAACGTCTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGCAAGATGATCTACATC
TGGGCGCCCTTGGCCGGGACTTGTGGGGTCCTTCTCCTGTCACTGGTTATCACCCTTTACTGCAAACGGGGCAGAAAGAAACTCCTGTATATATTCAAACAACCATTTATGAGACCAGTACAAACTACTCAAGAGGAAGATGGCTGTAGCTGCCGATTTCCAGAAGAAGAAGAAGGAGGATGTGAACTGAGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACAAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGC
MALPVTALLLPLALLLHAARPGSNIMLTQSPSSLAVSAGEKVTMSCKSSQSVFFSSSQKNYLAWYQQIPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQSEDLAIYYCHQYLSSRTFGGGTKLEIKRGGGGSGGGGSSGGGSQVQLQQPGAEVVKPGASVKMSCKASGYTFTSYYIHWIKQTPGQGLEWVGVIYPGNDDISYNQKFKGKATLTADKSSTTAYMQLSSLTSEDSAVYYCAREVRLRYFDVWGAGTTVTVSSSGESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKMIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
ATGGCCCTGCCTGTGACAGCCCTGCTGCTGCCTCTGGCTCTGCTGCTGCATGCCGCTAGACCCGGATCCAACATCATGCTGACCCAGAGCCCTAGCAGCCTGGCCGTGTCTGCCGGCGAGAAAGTGACCATGAGCTGCAAGAGCAGCCAGAGCGTGTTCTTCAGCAGCTCCCAGAAGAACTACCTGGCCTGGTATCAGCAGATCCCCGGCCAGAGCCCCAAGCTGCTGATCTACTGGGCCAGCACCAGAGAAAGCGGCGTGCCCGATAGATTCACCGGCAGCGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGACAATCAGCAGCGTGCAGAGCGAGGACCTGGCCATCTACTACTGCCACCAGTACCTGAGCAGCCGGACCTTTGGCGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAGAGAGGCGGCGGAGGCTCAGGCGGAGGCGGATCTAGTGGCGGAGGATCTCAGGTGCAGCTGCAGCAGCCAGGCGCCGAGGTCGTGAAACCTGGCGCCTCTGTGAAGATGTCCTGCAAGGCCAGCGGCTACACCTTCACCAGCTACTACATCCACTGGATCAAGCAGACCCCTGGACAGGGCCTGGAATGGGTGGGAGTGATCTACCCCGGCAACGACGACATCAGCTACAACCAGAAGTTCAAGGGCAAGGCCACCCTGACCGCCGACAAGTCTAGCACCACCGCCTACATGCAGCTGTCCAGCCTGACCAGCGAGGACAGCGCCGTGTACTACTGCGCCAGAGAAGTGCGGCTGCGGTACTTCGATGTGTGGGGAGCCGGCACCACCGTGACCGTGTCATCT
MALPVTALLLPLALLLHAARPGSNIMLTQSPSSLAVSAGEKVTMSCKSSQSVFFSSSQKNYLAWYQQIPGQSPKLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQSEDLAIYYCHQYLSSRTFGGGTKLEIKRGGGGSGGGGSSGGGSQVQLQQPGAEVVKPGASVKMSCKASGYTFTSYYIHWIKQTPGQGLEWVGVIYPGNDDISYNQKFKGKATLTADKSSTTAYMQLSSLTSEDSAVYYCAREVRLRYFDVWGAGTTVTVSS
GTGCACGAGTGGGTTACATCGAACTGGATCTCAACAGCGGTAAGATCCTTGAGAGTTTTCGCCCCGAAGAACGTTTTCCAATGATGAGCACTTTTAAAGTTCTGCTATGTGGCGCGGTATTATCCCGTATTGACGCCGGGCAAGAGCAACTCGGTCGCCGCATACACTATTCTCAGAATGACTTGGTTGAGTACTCACCAGTCACAGAAAAGCATCTTACGGATGGCATGACAGTAAGAGAATTATGCAGTGCTGCCATAACCATGAGTGATAACACTGCGGCCAACTTACTTCTGACAACGATCGGAGGACCGAAGGAGCTAACCGCTTTTTTGCACAACATGGGGGATCATGTAACTCGCCTTGATCGTTGGGAACCGGAGCTGAATGAAGCCATACCAAACGACGAGCGTGACACCACGATGCCTGTAGCAATGGCAACAACGTTGCGCAAACTATTAACTGGCGAACTACTTACTCTAGCTTCCCGGCAACAATTAATAGACTGGATGGAGGCGGATAAAGTTGCAGGACCACTTCTGCGCTCGGCCCTTCCGGCTGGCTGGTTTATTGCTGATAAATCTGGAGCCGGTGAGCGTGGGTCTCGCGGTATCATTGCAGCACTGGGGCCAGATGGTAAGCCCTCCCGTATCGTAGTTATCTACACGACGGGGAGTCAGGCAACTATGGATGAACGAAATAGACAGATCGCTGAGATAGGTGCCTCACTGATTAAGCATTGGTAACTGTCAGACCAAGTTTACTCATATATACTTTAGATTGATTTAAAACTTCATTTTTAATTTAAAAGGATCTAGGTGAAGATCCTTTTTGATAATCTCATGACCAAAATCCCTTAACGTGAGTTTTCGTTCCACTGAGCGTCAGACCCCGTAGAAAAGATCAAAGGATCTTCTTGAGATCCTTTTTTTCTGCGCGTAATCTGCTGCTTGCAAACAAAAAAACCACCGCTACCAGCGGTGGTTTGTTTGCCGGATCAAGAGCTACCAACTCTTTTTCCGAAGGTAACTGGCTTCAGCAGAGCGCAGATACCAAATACTGTTCTTCTAGTGTAGCCGTAGTTAGGCCACCACTTCAAGAACTCTGTAGCACCGCCTACATACCTCGCTCTGCTAATCCTGTTACCAGTGGCTGCTGCCAGTGGCGATAAGTCGTGTCTTACCGGGTTGGACTCAAGACGATAGTTACCGGATAAGGCGCAGCGGTCGGGCTGAACGGGGGGTTCGTGCACACAGCCCAGCTTGGAGCGAACGACCTACACCGAACTGAGATACCTACAGCGTGAGCTATGAGAAAGCGCCACGCTTCCCGAAGGGAGAAAGGCGGACAGGTATCCGGTAAGCGGCAGGGTCGGAACAGGAGAGCGCACGAGGGAGCTTCCAGGGGGAAACGCCTGGTATCTTTATAGTCCTGTCGGGTTTCGCCACCTCTGACTTGAGCGTCGATTTTTGTGATGCTCGTCAGGGGGGCGGAGCCTATGGAAAAACGCCAGCAACGCGGCCTTTTTACGGTTCCTGGCCTTTTGCTGGCCTTTTGCTCACATGTTCTTTCCTGCGTTATCCCCTGATTCTGTGGATAACCGTATTACCGCCTTTGAGTGAGCTGATACCGCTCGCCGCAGCCGAACGACCGAGCGCAGCGAGTCAGTGAGCGAGGAAGCGGAAGAGCGCCCAATACGCAAACCGCCTCTCCCCGCGCGTTGGCCGATTCATTAATGCAGCTGGCACGACAGGTTTCCCGACTGGAAAGCGGGCAGTGAGCGCAACGCAATTAATGTGAGTTAGCTCACTCATTAGGCACCCCAGGCTTTACACTTTATGCTTCCGGCTCGTATGTTGTGTGGAATTGTGAGCGGATAACAATTTCACACAGGAAACAGCTATGACCATGATTACGCCAAGCGCGCAATTAACCCTCACTAAAGGGAACAAAAGCTGGAGCTGCAAGCTTAATGTAGTCTTATGCAATACTCTTGTAGTCTTGCAACATGGTAACGATGAGTTAGCAACATGCCTTACAAGGAGAGAAAAAGCACCGTGCATGCCGATTGGTGGAAGTAAGGTGGTACGATCGTGCCTTATTAGGAAGGCAACAGACGGGTCTGACATGGATTGGACGAACCACTGAATTGCCGCATTGCAGAGATATTGTATTTAAGTGCCTAGCTCGATACATAAACGGGTCTCTCTGGTTAGACCAGATCTGAGCCTGGGAGCTCTCTGGCTAACTAGGGAACCCACTGCTTAAGCCTCAATAAAGCTTGCCTTGAGTGCTTCAAGTAGTGTGTGCCCGTCTGTTGTGTGACTCTGGTAACTAGAGATCCCTCAGACCCTTTTAGTCAGTGTGGAAAATCTCTAGCAGTGGCGCCCGAACAGGGACTTGAAAGCGAAAGGGAAACCAGAGGAGCTCTCTCGACGCAGGACTCGGCTTGCTGAAGCGCGCACGGCAAGAGGCGAGGGGCGGCGACTGGTGAGTACGCCAAAAATTTTGACTAGCGGAGGCTAGAAGGAGAGAGATGGGTGCGAGAGCGTCAGTATTAAGCGGGGGAGAATTAGATCGCGATGGGAAAAAATTCGGTTAAGGCCAGGGGGAAAGAAAAAATATAAATTAAAACATATAGTATGGGCAAGCAGGGAGCTAGAACGATTCGCAGTTAATCCTGGCCTGTTAGAAACATCAGAAGGCTGTAGACAAATACTGGGACAGCTACAACCATCCCTTCAGACAGGATCAGAAGAACTTAGATCATTATATAATACAGTAGCAACCCTCTATTGTGTGCATCAAAGGATAGAGATAAAAGACACCAAGGAAGCTTTAGACAAGATAGAGGAAGAGCAAAACAAAAGTAAGACCACCGCACAGCAAGCGGCCGCTGATCTTCAGACCTGGAGGAGGAGATATGAGGGACAATTGGAGAAGTGAATTATATAAATATAAAGTAGTAAAAATTGAACCATTAGGAGTAGCACCCACCAAGGCAAAGAGAAGAGTGGTGCAGAGAGAAAAAAGAGCAGTGGGAATAGGAGCTTTGTTCCTTGGGTTCTTGGGAGCAGCAGGAAGCACTATGGGCGCAGCGTCAATGACGCTGACGGTACAGGCCAGACAATTATTGTCTGGTATAGTGCAGCAGCAGAACAATTTGCTGAGGGCTATTGAGGCGCAACAGCATCTGTTGCAACTCACAGTCTGGGGCATCAAGCAGCTCCAGGCAAGAATCCTGGCTGTGGAAAGATACCTAAAGGATCAACAGCTCCTGGGGATTTGGGGTTGCTCTGGAAAACTCATTTGCACCACTGCTGTGCCTTGGAATGCTAGTTGGAGTAATAAATCTCTGGAACAGATTTGGAATCACACGACCTGGATGGAGTGGGACAGAGAAATTAACAATTACACAAGCTTAATACACTCCTTAATTGAAGAATCGCAAAACCAGCAAGAAAAGAATGAACAAGAATTATTGGAATTAGATAAATGGGCAAGTTTGTGGAATTGGTTTAACATAACAAATTGGCTGTGGTATATAAAATTATTCATAATGATAGTAGGAGGCTTGGTAGGTTTAAGAATAGTTTTTGCTGTACTTTCTATAGTGAATAGAGTTAGGCAGGGATATTCACCATTATCGTTTCAGACCCACCTCCCAACCCCGAGGGGACCCGACAGGCCCGAAGGAATAGAAGAAGAAGGTGGAGAGAGAGACAGAGACAGATCCATTCGATTAGTGAACGGATCTCGACGGTATCGATTAGACTGTAGCCCAGGAATATGGCAGCTAGATTGTACACATTTAGAAGGAAAAGTTATCTTGGTAGCAGTTCATGTAGCCAGTGGATATATAGAAGCAGAAGTAATTCCAGCAGAGACAGGGCAAGAAACAGCATACTTCCTCTTAAAATTAGCAGGAAGATGGCCAGTAAAAACAGTACATACAGACAATGGCAGCAATTTCACCAGTACTACAGTTAAGGCCGCCTGTTGGTGGGCGGGGATCAAGCAGGAATTTGGCATTCCCTACAATCCCCAAAGTCAAGGAGTAATAGAATCTATGAATAAAGAATTAAAGAAAATTATAGGACAGGTAAGAGATCAGGCTGAACATCTTAAGACAGCAGTACAAATGGCAGTATTCATCCACAATTTTAAAAGAAAAGGGGGGATTGGGGGGTACAGTGCAGGGGAAAGAATAGTAGACATAATAGCAACAGACATACAAACTAAAGAATTACAAAAACAAATTACAAAAATTCAAAATTTTCGGGTTTATTACAGGGACAGCAGAGATCCAGTTTGGCTGCATACGCGTCGTGAGGCTCCGGTGCCCGTCAGTGGGCAGAGCGCACATCGCCCACAGTCCCCGAGAAGTTGGGGGGAGGGGTCGGCAATTGAACCGGTGCCTAGAGAAGGTGGCGCGGGGTAAACTGGGAAAGTGATGTCGTGTACTGGCTCCGCCTTTTTCCCGAGGGTGGGGGAGAACCGTATATAAGTGCAGTAGTCGCCGTGAACGTTCTTTTTCGCAACGGGTTTGCCGCCAGAACACAGGTAAGTGCCGTGTGTGGTTCCCGCGGGCCTGGCCTCTTTACGGGTTATGGCCCTTGCGTGCCTTGAATTACTTCCACCTGGCTGCAGTACGTGATTCTTGATCCCGAGCTTCGGGTTGGAAGTGGGTGGGAGAGTTCGAGGCCTTGCGCTTAAGGAGCCCCTTCGCCTCGTGCTTGAGTTGAGGCCTGGCCTGGGCGCTGGGGCCGCCGCGTGCGAATCTGGTGGCACCTTCGCGCCTGTCTCGCTGCTTTCGATAAGTCTCTAGCCATTTAAAATTTTTGATGACCTGCTGCGACGCTTTTTTTCTGGCAAGATAGTCTTGTAAATGCGGGCCAAGATCTGCACACTGGTATTTCGGTTTTTGGGGCCGCGGGCGGCGACGGGGCCCGTGCGTCCCAGCGCACATGTTCGGCGAGGCGGGGCCTGCGAGCGCGGCCACCGAGAATCGGACGGGGGTAGTCTCAAGCTGGCCGGCCTGCTCTGGTGCCTGGCCTCGCGCCGCCGTGTATCGCCCCGCCCTGGGCGGCAAGGCTGGCCCGGTCGGCACCAGTTGCGTGAGCGGAAAGATGGCCGCTTCCCGGCCCTGCTGCAGGGAGCTCAAAATGGAGGACGCGGCGCTCGGGAGAGCGGGCGGGTGAGTCACCCACACAAAGGAAAAGGGCCTTTCCGTCCTCAGCCGTCGCTTCATGTGACTCCACTGAGTACCGGGCGCCGTCCAGGCACCTCGATTAGTTCTCGTGCTTTTGGAGTACGTCGTCTTTAGGTTGGGGGGAGGGGTTTTATGCGATGGAGTTTCCCCACACTGAGTGGGTGGAGACTGAAGTTAGGCCAGCTTGGCACTTGATGTAATTCTCCTTGGAATTTGCCCTTTTTGAGTTTGGATCTTGGTTCATTCTCAAGCCTCAGACAGTGGTTCAAAGTTTTTTTCTTCCATTTCAGGTGTCGTGAGCTAGCTCTAGAGCCACCATGGCCCTGCCTGTGACAGCCCTGCTGCTGCCTCTGGCTCTGCTGCTGCATGCCGCTAGACCCGGATCCGAGATCGTGCTGACACAGAGCCCTGGAAGCCTGGCCGTGTCTCCTGGCGAGCGCGTGACAATGAGCTGCAAGAGCAGCCAGAGCGTGTTCTTCAGCAGCTCCCAGAAGAACTACCTGGCCTGGTATCAGCAGATCCCCGGCCAGAGCCCCAGACTGCTGATCTACTGGGCCAGCACCAGAGAAAGCGGCGTGCCCGATAGATTCACCGGCAGCGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGACAATCAGCAGCGTGCAGCCCGAGGACCTGGCCATCTACTACTGCCACCAGTACCTGAGCAGCCGGACCTTTGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAGAGAGGCGGCGGAGGCTCTGGCGGAGGCGGATCTAGTGGCGGAGGATCTCAGGTGCAGCTGCAGCAGCCTGGCGCCGAGGTCGTGAAACCTGGCGCCTCTGTGAAGATGTCCTGCAAGGCCAGCGGCTACACCTTCACCAGCTACTACATCCACTGGATCAAGCAGACCCCTGGACAGGGCCTGGAATGGGTGGGAGTGATCTACCCCGGCAACGACGACATCAGCTACAACCAGAAGTTCCAGGGCAAGGCCACCCTGACCGCCGACAAGTCTAGCACCACCGCCTACATGCAGCTGTCCAGCCTGACCAGCGAGGACAGCGCCGTGTACTACTGCGCCAGAGAAGTGCGGCTGCGGTACTTCGATGTGTGGGGCCAGGGAACCACCGTGACCGTGTCATCTTCCGGAGAGAGCAAGTACGGCCCTCCCTGCCCCCCTTGCCCTGCCCCCGAGTTCCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCCGGACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAGGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCCGGGAGGAGCAGTTCAATAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAATACAAGTGTAAGGTGTCCAACAAGGGCCTGCCCAGCAGCATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTCGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCCAAGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCCGGCTGACCGTGGACAAGAGCCGGTGGCAGGAGGGCAACGTCTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGCAAGATGATCTACATCTGGGCGCCCTTGGCCGGGACTTGTGGGGTCCTTCTCCTGTCACTGGTTATCACCCTTTACTGCAAACGGGGCAGAAAGAAACTCCTGTATATATTCAAACAACCATTTATGAGACCAGTACAAACTACTCAAGAGGAAGATGGCTGTAGCTGCCGATTTCCAGAAGAAGAAGAAGGAGGATGTGAACTGAGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACAAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGCTAAGTCGACAATCAACCTCTGGATTACAAAATTTGTGAAAGATTGACTGGTATTCTTAACTATGTTGCTCCTTTTACGCTATGTGGATACGCTGCTTTAATGCCTTTGTATCATGCTATTGCTTCCCGTATGGCTTTCATTTTCTCCTCCTTGTATAAATCCTGGTTGCTGTCTCTTTATGAGGAGTTGTGGCCCGTTGTCAGGCAACGTGGCGTGGTGTGCACTGTGTTTGCTGACGCAACCCCCACTGGTTGGGGCATTGCCACCACCTGTCAGCTCCTTTCCGGGACTTTCGCTTTCCCCCTCCCTATTGCCACGGCGGAACTCATCGCCGCCTGCCTTGCCCGCTGCTGGACAGGGGCTCGGCTGTTGGGCACTGACAATTCCGTGGTGTTGTCGGGGAAGCTGACGTCCTTTCCTTGGCTGCTCGCCTGTGTTGCCACCTGGATTCTGCGCGGGACGTCCTTCTGCTACGTCCCTTCGGCCCTCAATCCAGCGGACCTTCCTTCCCGCGGCCTGCTGCCGGCTCTGCGGCCTCTTCCGCGTCTTCGCCTTCGCCCTCAGACGAGTCGGATCTCCCTTTGGGCCGCCTCCCCGCCTGGAATTCGAGCTCGGTACCTTTAAGACCAATGACTTACAAGGCAGCTGTAGATCTTAGCCACTTTTTAAAAGAAAAGGGGGGACTGGAAGGGCTAATTCACTCCCAACGAAGACAAGATCTGCTTTTTGCTTGTACTGGGTCTCTCTGGTTAGACCAGATCTGAGCCTGGGAGCTCTCTGGCTAACTAGGGAACCCACTGCTTAAGCCTCAATAAAGCTTGCCTTGAGTGCTTCAAGTAGTGTGTGCCCGTCTGTTGTGTGACTCTGGTAACTAGAGATCCCTCAGACCCTTTTAGTCAGTGTGGAAAATCTCTAGCAGTAGTAGTTCATGTCATCTTATTATTCAGTATTTATAACTTGCAAAGAAATGAATATCAGAGAGTGAGAGGAACTTGTTTATTGCAGCTTATAATGGTTACAAATAAAGCAATAGCATCACAAATTTCACAAATAAAGCATTTTTTTCACTGCATTCTAGTTGTGGTTTGTCCAAACTCATCAATGTATCTTATCATGTCTGGCTCTAGCTATCCCGCCCCTAACTCCGCCCAGTTCCGCCCATTCTCCGCCCCATGGCTGACTAATTTTTTTTATTTATGCAGAGGCCGAGGCCGCCTCGGCCTCTGAGCTATTCCAGAAGTAGTGAGGAGGCTTTTTTGGAGGCCTAGCTAGGGACGTACCCAATTCGCCCTATAGTGAGTCGTATTACGCGCGCTCACTGGCCGTCGTTTTACAACGTCGTGACTGGGAAAACCCTGGCGTTACCCAACTTAATCGCCTTGCAGCACATCCCCCTTTCGCCAGCTGGCGTAATAGCGAAGAGGCCCGCACCGATCGCCCTTCCCAACAGTTGCGCAGCCTGAATGGCGAATGGGACGCGCCCTGTAGCGGCGCATTAAGCGCGGCGGGTGTGGTGGTTACGCGCAGCGTGACCGCTACACTTGCCAGCGCCCTAGCGCCCGCTCCTTTCGCTTTCTTCCCTTCCTTTCTCGCCACGTTCGCCGGCTTTCCCCGTCAAGCTCTAAATCGGGGGCTCCCTTTAGGGTTCCGATTTAGTGCTTTACGGCACCTCGACCCCAAAAAACTTGATTAGGGTGATGGTTCACGTAGTGGGCCATCGCCCTGATAGACGGTTTTTCGCCCTTTGACGTTGGAGTCCACGTTCTTTAATAGTGGACTCTTGTTCCAAACTGGAACAACACTCAACCCTATCTCGGTCTATTCTTTTGATTTATAAGGGATTTTGCCGATTTCGGCCTATTGGTTAAAAAATGAGCTGATTTAACAAAAATTTAACGCGAATTTTAACAAAATATTAACGCTTACAATTTAGGTGGCACTTTTCGGGGAAATGTGCGCGGAACCCCTATTTGTTTATTTTTCTAAATACATTCAAATATGTATCCGCTCATGAGACAATAACCCTGATAAATGCTTCAATAATATTGAAAAAGGAAGAGTATGAGTATTCAACATTTCCGTGTCGCCCTTATTCCCTTTTTTGCGGCATTTTGCCTTCCTGTTTTTGCTCACCCAGAAACGCTGGTGAAAGTAAAAGATGCTGAAGATCAGTTGG
ATGGCCCTGCCTGTGACAGCCCTGCTGCTGCCTCTGGCTCTGCTGCTGCATGCCGCTAGACCCGGATCCGAGATCGTGCTGACACAGAGCCCTGGAAGCCTGGCCGTGTCTCCTGGCGAGCGCGTGACAATGAGCTGCAAGAGCAGCCAGAGCGTGTTCTTCAGCAGCTCCCAGAAGAACTACCTGGCCTGGTATCAGCAGATCCCCGGCCAGAGCCCCAGACTGCTGATCTACTGGGCCAGCACCAGAGAAAGCGGCGTGCCCGATAGATTCACCGGCAGCGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGACAATCAGCAGCGTGCAGCCCGAGGACCTGGCCATCTACTACTGCCACCAGTACCTGAGCAGCCGGACCTTTGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAGAGAGGCGGCGGAGGCTCTGGCGGAGGCGGATCTAGTGGCGGAGGATCTCAGGTGCAGCTGCAGCAGCCTGGCGCCGAGGTCGTGAAACCTGGCGCCTCTGTGAAGATGTCCTGCAAGGCCAGCGGCTACACCTTCACCAGCTACTACATCCACTGGATCAAGCAGACCCCTGGACAGGGCCTGGAATGGGTGGGAGTGATCTACCCCGGCAACGACGACATCAGCTACAACCAGAAGTTCCAGGGCAAGGCCACCCTGACCGCCGACAAGTCTAGCACCACCGCCTACATGCAGCTGTCCAGCCTGACCAGCGAGGACAGCGCCGTGTACTACTGCGCCAGAGAAGTGCGGCTGCGGTACTTCGATGTGTGGGGCCAGGGAACCACCGTGACCGTGTCATCTTCCGGAGAGAGCAAGTACGGCCCTCCCTGCCCCCCTTGCCCTGCCCCCGAGTTCCTGGGCGGACCCAGCGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCAGCCGGACCCCCGAGGTGACCTGTGTGGTGGTGGACGTGTCCCAGGAGGACCCCGAGGTCCAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCCGGGAGGAGCAGTTCAATAGCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAGGAATACAAGTGTAAGGTGTCCAACAAGGGCCTGCCCAGCAGCATCGAGAAAACCATCAGCAAGGCCAAGGGCCAGCCTCGGGAGCCCCAGGTGTACACCCTGCCCCCTAGCCAAGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTGGTGAAGGGCTTCTACCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACAGCGACGGCAGCTTCTTCCTGTACAGCCGGCTGACCGTGGACAAGAGCCGGTGGCAGGAGGGCAACGTCTTTAGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTCCCTGGGCAAGATGATCTACATCTGGGCGCCCTTGGCCGGGACTTGTGGGGTCCTTCTCCTGTCACTGGTTATCACCCTTTACTGCAAACGGGGCAGAAAGAAACTCCTGTATATATTCAAACAACCATTTATGAGACCAGTACAAACTACTCAAGAGGAAGATGGCTGTAGCTGCCGATTTCCAGAAGAAGAAGAAGGAGGATGTGAACTGAGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACAAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGC
MALPVTALLLPLALLLHAARPGSEIVLTQSPGSLAVSPGERVTMSCKSSQSVFFSSSQKNYLAWYQQIPGQSPRLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQPEDLAIYYCHQYLSSRTFGQGTKLEIKRGGGGSGGGGSSGGGSQVQLQQPGAEVVKPGASVKMSCKASGYTFTSYYIHWIKQTPGQGLEWVGVIYPGNDDISYNQKFQGKATLTADKSSTTAYMQLSSLTSEDSAVYYCAREVRLRYFDVWGQGTTVTVSSSGESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKMIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR
GAGATCGTGCTGACACAGAGCCCTGGAAGCCTGGCCGTGTCTCCTGGCGAGCGCGTGACAATGAGCTGCAAGAGCAGCCAGAGCGTGTTCTTCAGCAGCTCCCAGAAGAACTACCTGGCCTGGTATCAGCAGATCCCCGGCCAGAGCCCCAGACTGCTGATCTACTGGGCCAGCACCAGAGAAAGCGGCGTGCCCGATAGATTCACCGGCAGCGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGACAATCAGCAGCGTGCAGCCCGAGGACCTGGCCATCTACTACTGCCACCAGTACCTGAGCAGCCGGACCTTTGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAGAGAGGCGGCGGAGGCTCTGGCGGAGGCGGATCTAGTGGCGGAGGATCTCAGGTGCAGCTGCAGCAGCCTGGCGCCGAGGTCGTGAAACCTGGCGCCTCTGTGAAGATGTCCTGCAAGGCCAGCGGCTACACCTTCACCAGCTACTACATCCACTGGATCAAGCAGACCCCTGGACAGGGCCTGGAATGGGTGGGAGTGATCTACCCCGGCAACGACGACATCAGCTACAACCAGAAGTTCCAGGGCAAGGCCACCCTGACCGCCGACAAGTCTAGCACCACCGCCTACATGCAGCTGTCCAGCCTGACCAGCGAGGACAGCGCCGTGTACTACTGCGCCAGAGAAGTGCGGCTGCGGTACTTCGATGTGTGGGGCCAGGGAACCACCGTGACCGTGTCATCT
EIVLTQSPGSLAVSPGERVTMSCKSSQSVFFSSSQKNYLAWYQQIPGQSPRLLIYWASTRESGVPDRFTGSGSGTDFTLTISSVQPEDLAIYYCHQYLSSRTFGQGTKLEIKRGGGGSGGGGSSGGGSQVQLQQPGAEVVKPGASVKMSCKASGYTFTSYYIHWIKQTPGQGLEWVGVIYPGNDDISYNQKFQGKATLTADKSSTTAYMQLSSLTSEDSAVYYCAREVRLRYFDVWGQGTTVTVSS
NFAT制御プロモーターにより駆動されるルシフェラーゼレポーターを含むJurkat T細胞株(JNL細胞と称す)のscFvの細胞表面発現を表すために、JNL細胞を、GFPをコードするcDNA、CD19に結合するscFvまたはhsCD33に対して惹起したcFvをコードするcDNAを発現するレンチウイルスベクターで形質導入した(図27)。JNLの個々のscFvの細胞表面発現を、細胞と組み換えFcタグ付きhsCD33をインキュベートし、続いてフェコエリスリンにコンジュゲートしたFc特異的二次抗体でインキュベートすることにより検出した。クローンCD33−1、−2、−3、−4、−5、−6、−7および−9が、このアッセイで陰性対照として役立った、GFPまたはCD19を標的とするscFvを発現するJNL細胞に対して、hsCD33に認識できるレベルで結合することが観察された。CD33−8がhsCD33または、免疫グロブリン軽鎖に結合する細菌細胞表面タンパク質であるタンパク質L(データは示していない)への認識できる結合を欠くことが観察された。ここに示すデータは、クローンCD33−1、−2、−3、−4、−5、−6、−7および−9が、hsCD33に結合するscFvをコードすることを示す。
T細胞レンチウイルス形質導入またはRNA電気穿孔におけるCAR33発現の比較
ヒト化抗CD33 scFvおよびIgG4ヒンジ、例えば、配列番号145を含むmRNA抗CD33 CARを、インビトロ転写により産生した。正常ドナーからのT細胞を単離し、CAR33 mRNAで電気穿孔した。電気穿孔後、細胞をCD3/CD28ビーズで刺激、培養して増殖させた。CAR33発現を、電気穿孔後8時間、1日、2日、3日、4日、5日、6日または7日にフローサイトメトリーにより測定および定量した(図33A)。この実験からの結果は、CAR33のRNA電気穿孔は、少なくとも7日ドナーT細胞におけるCAR33発現をもたらす。発現は、電気穿孔法後4日間最高であった(例えば、60%より高い)(図33B)。CAR33発現は、電気穿孔5〜7日後減少した。
RNA−電気穿孔およびレンチウイルス形質導入CART33細胞の特異的殺細胞活性を評価するために、CART33細胞を、急性骨髄性白血病細胞株MOLM14のようなCD33発現標的細胞またはマントル細胞リンパ腫細胞株JEKOのようなCD33陰性対照細胞と、種々のエフェクター(CART33細胞)対標的(CD33陽性または陰性細胞)比で24時間インキュベートした。エフェクター対標的比は、0:1、0.125:1、0.25:1、0.5:1、1:1および2:1の範囲であった。実験を、T細胞電気穿孔法/形質導入1日、2日、3日および4日後の種々の時点で反復した。電気穿孔法1日後、RNA電気穿孔CART33細胞は、E:T比0.125:1で特異的細胞致死を示した(図35A)。CAR33陽性MOLM14細胞の特異的細胞致死は、CART33細胞電気穿孔後2日(図35B)、3日(図35C)および4日(図35D)で見られたが、特異的細胞致死のためのE:T比は経時的に増加し、特異的細胞致死の一過性性質を示した。レンチウイルス形質導入CART33細胞は、低E:T比でも1〜4日、強力な特異的細胞致死活性を維持した。
第二世代CARを、ゲムツズマブオゾガマイシン(CD33を標的とする免疫コンジュゲート)と4−1BBおよびCD3ゼータシグナル伝達ドメイン(実施例3に記載;および配列番号145)の抗CD33 scFvから構築した。ここで、第二世代CAR33の前臨床活性を記載し、先に開発したCD123を標的とするCAR(CAR123)と比較する。結果は、CART33がヒト急性骨髄リンパ腫および骨髄異形成症候群CD34+細胞を根絶できたが、一方で、マウス異種移植において顕著な骨髄毒性をもたらすことを示す。それゆえに、一過性に発現されたmRNA修飾CART33も、その後の試験および臨床試験に使用するために産生した。
CART細胞の産生
pTRPE抗CD33−41BB−CD3ゼータ(CAR33)プラスミドDNAを、ゲムツズマブオゾガマイシン(クローンmy96)由来のヒト化抗ヒトCD33 scFvを、軽鎖から重鎖配向で先に記載したマウスCART19プラスミドベクターにクローニングすることにより産生した。25正常ドナーT細胞を、抗CD4および抗CD8マイクロビーズ(Miltenyi)を使用して白血球除去パックから陽性に選択し、1:1比で混合し、インビトロで抗CD3/CD28 DYNABEADS(Invitrogen、培養第一日に添加)を低用量IL−2と共に使用して増殖させた。T細胞を、刺激翌日、pTRPE my96−CD33−41BB−CD3ゼータプラスミドで遺伝子導入した293T細胞からのレンチウイルス上清で、感染効率(MOI)3で形質導入した。抗CD3/CD28 DYNABEADSを6日目に除去し、T細胞を、T細マイクロビーズ培地(X−vivo 15培地、ヒト血清5%、ペニシリン、ストレプトマイシンおよびglutamax)で最大15日培養することにより増殖させ、その後の実験のために凍結保存した。全実験前、T細胞を融解し、一夜、37度で休息させた。CART123細胞の産生は先に記載されている(Gill et al., 2014, Blood, 123:2343-54)。
MOLM14細胞株をATCCから得て、R10培地(10%ウシ胎児血清、ペニシリンおよびストレプトマイシン添加RPMI培地)に維持した。MOLM14−ルシフェラーゼ−GFP細胞をいくつかの実験で使用した。非特定化された初代ヒトAMLおよびMDS骨髄検体をUniversity of Pennsylvania Stem Cell and Xenograft Core facilityから得た。全ての機能的試験について、AML細胞を分析の少なくとも12時間前に融解し、一夜、37度で休息させた。MDS骨髄サンプルを、MACSQuantカラム(Miltenyi)を使用する陽性選択により、CD34+細胞について富化した。
抗ヒト抗体をBiolegend、eBioscienceまたはBecton Dickinsonから購入した。細胞を、インビトロ培養物または動物から単離し、2%ウシ胎児血清添加PBSで1回洗浄し、Fc受容体遮断の血、氷上で染色した。細胞数定量のために、Countbrightビーズを、業者の指示に従い使用した(Invitrogen)。全ての分析において、目的の集団を、順方向対側方散乱光特徴に基づきゲーティングし、続いて一重項ゲーティングし、生存細胞をLive Dead Aqua(Invitrogen)を使用して染色した。抗CD33 CARの表面発現を、Jackson ImmunoresearchからのAlexa Fluor 647コンジュゲートヤギ抗マウスF(ab’)2抗体での染色により検出した。フローサイトメトリーを、4レーザーFortessa analyzer(Becton-Dickinson)で実施した。
1. T細胞脱顆粒アッセイ。
脱顆粒アッセイを、先に記載のように実施した。26T細胞を標的細胞と1:5比でインキュベートした。CD107a、CD28、CD49dおよびモネンシンを、インキュベーション時に添加した。4時間後、細胞を採取し、CAR発現、CD3およびLive Dead染色について染色した。細胞を固定し、透過性処理し、細胞内サイトカイン染色を次いで実施した。
T細胞を洗浄し、1×107/mlで100μlのPBSに差異懸濁し、100μlのCFSE 2.5mM(Life Technologies)で5分、37℃で染色した。次いで冷R10で反応停止させ、細胞を3回洗浄した。標的を100Gyの線量で照射した。T細胞を1:1比で照射的細胞と120時間インキュベートした。次いで細胞を採取し、CD3、CARおよびLive Dead Aquaについて染色し、Countbrightビーズ(Invitrogen)を添加して、フローサイトメトリー分析した。
ルシフェラーゼ+ MOLM14細胞またはCFSE標識初代AMLサンプルを、先に記載のような細胞毒性アッセイに使用した(Cao et al., 2010, Cytometry A, 77:534-545)。概説すると、標的を、記載した比でエフェクターT細胞と4時間または16時間インキュベートした。Xenogen IVIS−200スペクトルカメラでの生物発光造影またはフローサイトメトリーにより細胞死を計算した。後者について、細胞を採取し、Countbrightビーズおよび7−AADを分析前に添加した。残存生存標的細胞は、CFSE+ 7−AAD−であった。MDSについて、T細胞をCD34富化骨髄と1:1比で示すように4時間または24時間インキュベートし、次いで細胞毒性をフローサイトメトリーまたは蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(MDSサンプルにおける特異的染色体異常に対するプローブを使用)により測定した。
エフェクターおよび標的細胞を、T細胞培地で、1:1比で記載するように24時間または72時間インキュベートした。上清を採取し、業者のプロトコールにより30−plex Luminexアレイで分析した(Invitrogen)。
NOD−SCID−γ鎖−/−(NSG)およびヒトIL−3、幹細胞因子およびGM−CSF(NSG−S)にトランスジェニックなNSGマウスを元々Jackson Labsから得た。全実験を、Institutional Animal Care and Use Committee of the University of Pennsylvaniaにより承認されたプロトコールで実施した。利用した異種移植モデルのスキームを関連する図面および結果の部分に詳述する。細胞(MOLM 14、初代細胞またはT細胞)を、記載する濃度で200mlのPBS中、マウスの尾静脈に注射した。生物発光造影をXenogen IVIS-200スペクトルカメラを使用して実施した。ヒト化免疫系(HIS)マウスを、胎児肝臓CD34+細胞を新生NSGマウスに注射することにより造り、約8週齢で使用した。
pTRPE抗CD33−41BB−CD3zプラスミドからのCAR構築物を、先に公開されたように、pDAベクター28にサブクローン化した。インビトロ転写をmMESSAGE mMachine(登録商標)T7 ULTRA転写キット(Ambion)を使用して実施した。RNAをRNeasy Mini Kit(Qiagen)を使用して精製した。RNA−CAR33を、先に記載のようにT細胞に電気穿孔した。電気穿孔法は、ECM830 Electro Square Wave Porator(Harvard Apparatus BTX)を使用して実施した。
マウス大腿からのホルマリン固定、パラフィン包埋切片をヘマトキシリンおよびエオシンで染色し、ヒトCD45およびヒトCD34に対するmAbで対比染色し、Nikon顕微鏡で獲得した。
AMLおよびCART33構築物における標的としてのCD33
AMLにおける免疫療法のための標的としてのCD33の臨床的関連を確認するために、AMLにおけるCD33の発現レベルをまず評価し、ほぼ全ての初代AMLサンプルにおける大多数のAML芽細胞(図1)ならびにMDS患者からの骨髄(図2A、2Bおよび2C)で発現されることが判明した。CART33の標的外毒性の可能性を評価するために、組織免疫組織化学を、抗CD33抗体(LSBio)で染色した30正常組織で実施した。CD33は骨髄における骨髄分化系列および肝臓、肺および腎臓の常在マクロファージで発現された(図21)。CAR33の効果を試験するために、ゲムツズマブオゾガマイシンクローンmy96由来のマウスおよびヒト化scFv由来の4構築物を設計した。2構築物はIgG4ヒンジを利用し、2構築物はCD8ヒンジを使用した(図3)。
4つの異なるCART33構築物の活性をインビトロで試験し、CART123と比較した(Gill et al, 2014, Blood, 123:2343-2354)。ヒト化CART33は、一貫してマウスCART33より優れ(実施例1参照)、それゆえに以後の実験は全て2つのヒト化CAR33構築物で実施した。MOLM14細胞株をモデル腫瘍として使用した(MOLM14はCD33およびCD123を発現する)。CART33とMOLM14のインキュベーションは、顕著な脱顆粒(図37A)、低エフェクター:標的比で強力な細胞毒性(図37B)、広範な増殖(図37Cおよび37D)および強固なサイトカイン産生(図38A、38B、38Cおよび39)をもたらし、これは、対照T細胞白血病細胞株Jurkatより有意に高かった。大多数のCART33は、PMA/イオノマイシンでの強力な非特異的刺激に類似するパターンで、MOLM14とのインキュベーション後、細胞あたり2以上のサイトカインを産生した(図38Aおよび38B)。この機能は、優れたインビボ活性と関係する(Carpenito et al., 2009, Proc Natl Acad Sci USA, 106:3360-3365)。さらに、CART33細胞は、CART123細胞より多くのサイトカインを産生し(図38C)また初代AMLサンプルに対する顕著なインビトロ活性をもたらした。IgG4ヒンジを有するCART33は、CD8ヒンジを有するCART33と比較して、優れた細胞毒性をもたらした(図8、9、10および40)。
CART33のインビボ活性を試験するために、NSGマウスにルシフェラーゼ+MOLM14を注射した(図11)。生物発光造影による生着確認後、マウスは、異なる用量レベルのCART33または対照非形質導入T細胞(UTD)の1回注射を受けた。次いで、マウスを連続造影により追跡し、疾患負荷を生物発光を使用して定量した。対照T細胞処置マウスは疾患に直ぐに負けたが、CART33処置マウスは、疾患の有意な減少および延命効果を示した(図42A、42Bおよび42C)。さらに、CART33処置マウスで用量応答を試験した。図43Aの模式図に示すように、NOD−SCID−ガンマ鎖ノックアウト(NSG)マウスにAML細胞株MOLM14 1×106 I.V.注射し、6日後生着を造影した。マウスをCART33 5×106、CART33 2×106、CART33 1×106または対照非形質導入T細胞5×106で処置した。マウスを連続的な毎週造影により追跡し、AML負荷を評価した。CART33処置マウスで用量依存的応答(図43Aおよび43B)およびCD8ヒンジを有するCART33と比較してIgG4ヒンジを有するCART33の優れた抗白血病性活性図44)が観察された。以後の全実験について、IgG4ヒンジを有するCART33のみを使用した。
一次白血病細胞は、長期繁殖細胞株よりもクローン的により異種性であり、よりヒト疾患をあらわす可能性がある。それゆえに、初代AML異種移植におけるCART33の有効性を評価した。NSG−Sマウスに、CD33およびCD123を発現する初代AMLサンプルを注射した。疾患負荷を末梢血および生存分析により定量した(図13)。生着は、>1%循環huCD45+細胞として定義し、一般に白血病性細胞注射2〜4週間後に達成された。これらのマウスを、次いで、CART33、CART123またはUTD細胞(尾静脈注射による1×105)の1回注射により処置した。白血病は、CART33またはCART123注射4週間後に根絶され(図14および15)、長期無病生存が示された(図16)。
CD33が、白血病性細胞と比較して低レベルであるにも関わらず、骨髄前駆細胞で発現されていることが知られているため、CART33の正常造血に対する影響を試験した。2つの異なるモデルを使用して、CART33の造血毒性を評価した。出生後ヒト胎児CD34+細胞を移植したヒト化免疫系(HIS)マウスを採血して、生着を確認し、CART33、CART123または非形質導入T細胞で処置した(図17)。マウスは、毎週、4週間採血した。次いで、マウスを屠殺し、これらのマウスからの骨髄および脾臓を分析のために採取した。骨髄細胞系譜におけるCD33発現に基づき予測されるとおり、これらのマウスは、非形質導入T細胞処置マウスと比較して、単球を含む末梢血骨髄細胞の減少を発生した(図22)。処置4週間後の骨髄の分析は、フローサイトメトリー(図20)または免疫組織化学(図21)によるCD34+CD38−造血幹細胞およびCD34+CD38+骨髄前駆細胞の減少を示した。HISモデルは、B細胞系譜に偏っており、したがって、より骨髄偏向の第二モデルをもちいた。ここで、正常成人ドナーからの骨髄をT細胞枯渇し、ブスルファン条件付けNSG−Sマウスに注射した。自己CART33、CART123またはUTDを、骨髄ドナーからの末梢血T細胞を適切なレンチウイルスで形質導入することにより産生した。これらのマウスの生着確認後、それらを自己CART33、CART123またはUTDで処置し、毎週、計4週間、眼窩後洞採血により追跡した(図22)。次いでマウスを屠殺し、組織を採取し、分析した。HIS異種移植に類似して、我々は、末梢血骨髄細胞および単球およびCD34+骨髄区画の減少を観察した。
CD33が正常造血細胞および組織常在マクロファージに発現されるため(図1および2)、臨床適用前に安全性機構を確認することが重要である。それゆえに、RNA修飾CART33を開発した。RNA修飾CAR−33を有するT細胞の電気穿孔は、7日間に徐々に減少するCARの高レベル発現をもたらした(図33A、33Bおよび34および実施例9に記載のとおり)。レンチウイルス形質導入CART33(LV−CART33)と比較して、RNA修飾CART33は類似するが、一過性であるインビトロ活性を有する。MOLM14とRNA−CART33のインキュベーションは、E:T比1:1および2:1でLV−CART33と同等な特異的細胞毒性を示し、これは電気穿孔後時間と共に減少した(図35および実施例9に記載のとおり)。
本実施例において、AMLにおけるCART33の前臨床活性および安全性が検出され、難治性AMLを有する患者に使用した際の毒性を避ける方法として、一過性に発現されるCART33が開発され、確認された。これは、複数マウスモデルを取り込む包括的な生存および毒性データならびにRNA修飾CART33の抗白血病性活性を含む、CART33の活性の最初の広範な前臨床報告である。CART33は、AML細胞株および初代AMLサンプルに対し、低E:T比での特異的細胞致死、脱顆粒、著明な増殖および強固なサイトカイン産生を含む強力なエフェクター機能を示し、1:1比でわずか4時間のインキュベーション後、MDSクローンの減少にも活性であった。
最近のデータは、骨髄異形成症候群(MDS)骨髄環境は、無効な造血ならびに免疫抑制を促進するサイトカイン分泌によりMDSの病因に重要な役割を有するCD33発現骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)の集団を含むことを示す(Chen et al. J. Clin. Investig. 23(2013): 21-223)。Chen et al.は、MDSCがCD33−S100A9相互作用による骨髄異形成の誘発に役割を有することを記載する。この実施例は、MDSCが抗CD33 CAR T細胞療法を使用して標的化され得るか否かを決定する実験を記載する。ここに記載する結果は、異常MDSクローンおよびその支持的MDSC集団の両者が、単一抗CD33 CAR T細胞産物で同時に標的化され得ることを示す。
インビトロでのCAR T細胞増殖に対するRAD001の低用量の効果を、CART発現細胞と標的細胞を種々の濃度のRAD001存在下で共培養することにより評価した。
CAR形質導入T細胞の産生
ヒト化、抗ヒトCD19 CAR(huCART19)レンチウイルス転移ベクターを、VSVg偽型レンチウイルス粒子に封入されたゲノム材料を産生するために使用した。ヒト化抗ヒトCD19 CAR(huCART19)のアミノ酸およびヌクレオチド配列は、2014年3月15日に出願されたPCT出願、WO2014/153270号に記載されたCAR 1、ID 104875であり、そこで配列番号85および31とされている。
CARTの機能性を評価するために、T細胞を融解し、計数し、生存能をCellometerで評価する。各培養における多数のCAR陽性細胞を、非形質導入T細胞(UTD)を使用して標準化する。CARTに対するRAD001の影響を、50nMから開始してRAD001のタイトレーションにより試験した。全共培養実験において使用する標的細胞株は、CD19を発現し、ルシフェラーゼを発現するように形質導入されたヒト前B細胞急性リンパ芽球性白血病(ALL)細胞株であるNalm−6である。
CART細胞の増殖能力を、4日共培養アッセイで試験した。多数のCAR陽性CD3陽性T細胞(濃色棒)および総CD3陽性T細胞(薄色棒)を、CAR形質導入および非形質導入T細胞とNalm−6の培養後評価した(図54)。huCART19細胞は、0.016nM未満のRAD001の存在下で培養したとき増殖し、化合物が高濃度ではそれより少なく増殖した。重要なことに、0.0032および0.016nM RAD001両者で、増殖はRAD001非添加で観察されるより高かった。非形質導入T細胞(UTD)は検出可能な増殖を示さなかった。
本実施例は、huCAR19細胞が種々の濃度のRAD001存在下でインビボで増殖する能力を評価する。
NALM6−luc細胞:NALM6ヒト急性リンパ芽球性白血病(ALL)細胞株は、再発ALL患者の末梢血から展開された。その後、細胞はホタルルシフェラーゼでタグ付けされた。これらの懸濁細胞を、10%熱不活性化ウシ胎児血清添加RPMIで増殖させた。
RAD001の増殖および薬物動態を、NALM6−luc腫瘍担持NSGマウスで試験した。RAD001単独の連日経口投与は、NALM6−luc腫瘍増殖に影響を有しなかった(図55)。RAD001の薬物動態分析は、腫瘍担持マウスの血中でかなり安定であることを示した(図56Aおよび56B)。0日目および14日目両者のPK分析は、血中のRAD001濃度が、試験した最低用量(0.3mg/kg)の投薬の24時間後でも10nm以上であることを示す。
HL−60は、36白人女性AML患者の末梢血から単離したヒト急性前骨髄球性白血病細胞株であり、異種移植として免疫不全状態マウスで増殖できる。この異種移植は、ヒトで見られる骨髄の疾患を模倣し、骨におけるAMLの治療の効果を試験するモデルとして確立されている。これらのマウスを、CD33(Siglec−3)のような急性骨髄(または前骨髄球性)白血病細胞に見られる細胞マーカーに特異的なキメラ抗原受容体(CAR)T細胞の効果を試験するために使用できる。
HL−60細胞株:HL−60ヒトAML細胞株は、急性前骨髄球性白血病患者の末梢血から開発した。その後、細胞はホタルルシフェラーゼでタグ付けされた。これらの懸濁液細胞を10%熱不活性化ウシ胎児血清添加RPMIで増殖させた。
ヒト急性骨髄性白血病(AML)のHL−60モデルにおいて7CD33 CARの抗腫瘍活性を評価し、CD19を指向するCAR T細胞と直接比較した。0日目の腫瘍インプラント後、マウスを処置群に無作為化し、5×106 CAR+ T細胞静脈内で7日目に処置した。AML疾患負荷および動物健康状態を、動物がエンドポイントを達成するまでモニターした。対照PBSおよびCD19 CAR T細胞群のマウスを、対照群の疾患負荷が、造影でほぼ最高発光となった時点であるCAR T細胞投薬22日後(腫瘍インプラント29日後)屠殺した。CD33−1、CD33−2、CD33−7およびCD33−9 CAR T細胞処置群のマウスを、これらの群における発光が、対照群を屠殺した発光に達したときであるCAR T細胞投薬29日後(腫瘍インプラント36日後)屠殺した。CD33−4、CD33−5およびCD33−6 CAR T細胞処置群のマウスは、疾患負荷の尾そり減少を示した。
ここに引用する各および全ての特許、特許出願および刊行物の開示は、その全体を引用により本明細書に包含させる。本発明は、具体的面を参照して開示しているが、本発明の他の面および異形が、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく他の当業者により考案され得ることは明らかである。下記特許請求の範囲は、全てのこのような面および等価な異形を含むと解釈されることを意図する。
Claims (64)
- キメラ抗原受容体(CAR)をコードする単離核酸分子であって、ここで、CARがヒトCD33結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインを含み、ここで、該CD33結合ドメインが表2または9に記載のいずれかのCD33重鎖結合ドメインアミノ酸配列の重鎖相補的決定領域1(HC CDR1)、重鎖相補的決定領域2(HC CDR2)および重鎖相補的決定領域3(HC CDR3)を含む、単離核酸分子。
- 該ヒトCD33結合ドメインがさらに表2または9に記載のいずれかのCD33重鎖結合ドメインアミノ酸配列の軽鎖相補的決定領域1(LC CDR1)、軽鎖相補的決定領域2(LC CDR2)および軽鎖相補的決定領域3(LC CDR3)を含む、請求項1に記載の単離核酸分子。
- 該LC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3が表11、13または4に記載のLC CDR配列である、請求項2に記載の単離核酸分子。
- 該HC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3が表10、12または3に記載のHC CDR配列である、請求項1〜3のいずれかに記載の単離核酸分子。
- (i)表2または9に記載のいずれかの軽鎖可変領域のアミノ酸配列;
(ii)表2または9に記載のいずれかの軽鎖可変領域のアミノ酸配列の少なくとも1、2または3修飾を有するが、30、20または10修飾を超えないアミノ酸配列;または
(iii)表2または9に提供する軽鎖可変領域のいずれかのアミノ酸配列と95〜99%同一性を有するアミノ酸配列
を含むCARをコードする、請求項1〜4のいずれかに記載の単離核酸分子。 - (i)表2または9に記載のいずれかの重鎖可変領域のアミノ酸配列;
(ii)表2または9に記載のいずれかの重鎖可変領域のアミノ酸配列の少なくとも1、2または3修飾を有するが、30、20または10修飾を超えないアミノ酸配列:または
(iii)表2または9に提供する重鎖可変領域のいずれかのアミノ酸配列と95〜99%同一性を有するアミノ酸配列
を含むCARをコードする、請求項1〜5のいずれかに記載の単離核酸分子。 - 表2または9に記載のいずれかの軽鎖可変領域のアミノ酸配列および表2または9に記載のいずれかの重鎖可変領域を含むCARをコードする、請求項1〜6のいずれかに記載の単離核酸分子。
- コードされたCD33結合ドメインが
(i)配列番号39〜47、57〜65、66〜74または262〜268からなる群から選択されるアミノ酸配列;
(ii)配列番号39〜47、57〜65、66〜74または262〜268のいずれかの少なくとも1、2または3修飾を有するが、30、20または10修飾を超えないアミノ酸配列;または
(iii)配列番号39〜47、57〜65、66〜74または262〜268のいずれかと95〜99%同一性を有するアミノ酸配列
を含む、請求項1〜7のいずれかに記載の単離核酸分子。 - CD33結合ドメインが配列番号255〜261からなる群から選択されるヌクレオチド配列またはそれと95〜99%同一性を有する配列を含む、請求項1〜8のいずれかに記載の単離核酸分子。
- コードされたCARがT細胞受容体のアルファ鎖、ベータ鎖またはゼータ鎖、CD28、CD3イプシロン、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137およびCD154からなる群から選択されるタンパク質の膜貫通ドメインを含む膜貫通ドメインを含む、請求項1〜9のいずれかに記載の単離核酸分子。
- (i)コードされた膜貫通ドメインが配列番号6のアミノ酸配列、配列番号6のアミノ酸配列の少なくとも1、2または3修飾を有するが、20、10または5修飾を超えないアミノ酸配列または配列番号6のアミノ酸配列と95〜99%同一性を有する配列を含む;または
(ii)膜貫通ドメインをコードする核酸配列が配列番号17の配列またはそれと95〜99%同一性を有する配列を含む、請求項1〜10のいずれかに記載の単離核酸分子。 - コードされたCD33結合ドメインがヒンジ領域により膜貫通ドメインに結合される、請求項1〜11のいずれかに記載の単離核酸分子。
- (i)コードされたヒンジ領域が配列番号2のアミノ酸配列またはそれと95〜99%同一性を有する配列を含む;または
(ii)ヒンジ領域をコードする核酸配列が配列番号13のヌクレオチド配列またはそれと95〜99%同一性を有する配列を含む、
請求項12に記載の単離核酸分子。 - コードされた共刺激ドメインがMHCクラスI分子、TNF受容体タンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナル伝達リンパ性活性化分子(SLAMタンパク質)、活性化NK細胞受容体、BTLA、Tollリガンド受容体、OX40、CD2、CD7、CD27、CD28、CD30、CD40、CDS、ICAM−1、LFA−1(CD11a/CD18)、4−1BB(CD137)、B7−H3、CDS、ICAM−1、ICOS(CD278)、GITR、BAFFR、LIGHT、HVEM(LIGHTR)、KIRDS2、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、NKp44、NKp30、NKp46、CD19、CD4、CD8アルファ、CD8ベータ、IL2Rベータ、IL2Rガンマ、IL7Rアルファ、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA−6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、LFA−1、ITGAM、CD11b、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA−1、ITGB7、NKG2D、NKG2C、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB−A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO−3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP−76、PAG/Cbp、CD19aおよびCD83と特異的に結合するリガンドからなる群から選択されるタンパク質から得られる機能的シグナル伝達ドメインである、請求項1〜13のいずれかに記載の単離核酸分子。
- コードされた共刺激ドメインが配列番号7のアミノ酸配列または配列番号7のアミノ酸配列の少なくとも1、2または3修飾を有するが20、10または5修飾を超えないアミノ酸配列または配列番号7のアミノ酸配列に95〜99%同一性を有する配列を含む、請求項14に記載の単離核酸分子。
- 刺激ドメインをコードする核酸配列が配列番号18のヌクレオチド配列またはそれと95〜99%同一性を有する配列を含む、請求項14に記載の単離核酸分子。
- コードされた細胞内シグナル伝達ドメインが4−1BBの機能的シグナル伝達ドメインおよび/またはCD3ゼータの機能的シグナル伝達ドメインを含む、請求項1〜16のいずれかに記載の単離核酸分子。
- コードされた細胞内シグナル伝達ドメインが配列番号7の配列および/または配列番号9もしくは配列番号10の配列;または配列番号7のアミノ酸配列および/または配列番号9もしくは配列番号10のアミノ酸配列の少なくとも1、2または3修飾を有するが20、10または5修飾を超えないアミノ酸配列;または配列番号7のアミノ酸配列および/または配列番号9もしくは配列番号10のアミノ酸配列と95〜99%同一性を有する配列を含む、請求項1〜17のいずれかに記載の単離核酸分子。
- コードされた細胞内シグナル伝達ドメインが配列番号7の配列および配列番号9または配列番号10の配列を含み、ここで、細胞内シグナル伝達ドメインを含む配列が同じフレームにおよび単一ポリペプチド鎖として発現される、請求項1〜18のいずれかに記載の単離核酸分子。
- 細胞内シグナル伝達ドメインをコードする核酸配列が配列番号18の配列またはそれと95〜99%同一性を有する配列および/または配列番号20の配列または配列番号21またはそれと95〜99%同一性を有する配列を含む、請求項1〜19のいずれかに記載の単離核酸分子。
- さらに配列番号1のアミノ酸配列をコードするリーダー配列を含む、請求項1〜20のいずれかに記載の単離核酸分子。
- (i)配列番号48〜56のいずれかのアミノ酸配列;
(ii)配列番号48〜56のいずれかの少なくとも1、2または3修飾を有するが、30、20または10修飾を超えないアミノ酸配列;または
(iii)配列番号48〜56のいずれかと95〜99%同一性を有するアミノ酸配列
を含むCARをコードする、請求項1〜21のいずれかに記載の単離核酸分子。 - 配列番号75〜83のいずれかのヌクレオチド配列または配列番号75〜83のいずれかと95〜99%同一性を有するヌクレオチド配列を服務、請求項1〜22のいずれかに記載の単離核酸分子。
- 請求項1〜23のいずれかに記載の核酸分子によりコードされる、単離ポリペプチド分子。
- 単離キメラ抗原受容体(CAR)ポリペプチドであって、ここで、CARはヒトCD33結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび共刺激ドメインおよび/または一次シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメインを含む抗体または抗体フラグメントを含み、ここで、該CD33結合ドメインは表2または9に記載のいずれかのCD33重鎖結合ドメインアミノ酸配列の重鎖相補的決定領域1(HC CDR1)、重鎖相補的決定領域2(HC CDR2)および重鎖相補的決定領域3(HC CDR3)を含む、単離CARポリペプチド。
- 該ヒトCD33結合ドメインがさらに表2または9に記載のいずれかのCD33重鎖結合ドメインアミノ酸配列の軽鎖相補的決定領域1(LC CDR1)、軽鎖相補的決定領域2(LC CDR2)および軽鎖相補的決定領域3(LC CDR3)を含む、請求項25に記載の単離CARポリペプチド。
- 該LC CDR1、LC CDR2およびLC CDR3が表11、13または4に記載のLC CDR配列である、請求項26に記載の単離CARポリペプチド。
- 該HC CDR1、HC CDR2およびHC CDR3が表10、12または3に記載のHC CDR配列である、請求項25〜27のいずれかに記載の単離CARポリペプチド。
- (i)表2または9に記載のいずれかの軽鎖可変領域のアミノ酸配列;
(ii)表2または9に提供する軽鎖可変領域のいずれかのアミノ酸配列の少なくとも1、2または3修飾を有するが、30、20または10修飾を超えないアミノ酸配列;または
(iii)表2または9に提供する軽鎖可変領域のいずれかのアミノ酸配列と95〜99%同一性を有するアミノ酸配列
を含む、請求項25〜28のいずれかに記載の単離CARポリペプチド。 - (i)表2または9に記載のいずれかの重鎖可変領域のアミノ酸配列;
(ii)表2または9に提供する重鎖可変領域のいずれかのアミノ酸配列の少なくとも1、2または3修飾を有するが、30、20または10修飾を超えないアミノ酸配列:または
(iii)表2または9に提供する重鎖可変領域のいずれかのアミノ酸配列と95〜99%同一性を有するアミノ酸配列
を含む、請求項25〜29のいずれかに記載の単離CARポリペプチド。 - 表2または9に記載のいずれかの軽鎖可変領域のアミノ酸配列および表2または9に記載のいずれかポリペプチド。
- (i)配列番号39〜47、57〜65、66〜74および262〜268からなる群から選択されるいずれかのアミノ酸配列;
(ii)配列番号39〜47、57〜65、66〜74または262〜268のいずれかの少なくとも1、2または3修飾を有するが、30、20または10修飾を超えないアミノ酸配列;または
(iii)配列番号39〜47、57〜65、66〜74または262〜268のいずれかと95〜99%同一性を有するアミノ酸配列
を含む、請求項25〜31のいずれかに記載の単離CARポリペプチド。 - 膜貫通ドメインがT細胞受容体のアルファ鎖、ベータ鎖またはゼータ鎖、CD28、CD3イプシロン、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137およびCD154からなる群から選択されるタンパク質からの膜貫通ドメインを含む、請求項25〜32のいずれかに記載の単離CARポリペプチド。
- (i)膜貫通ドメインが配列番号6のアミノ酸配列を含む、
(ii)アミノ酸配列が配列番号6のアミノ酸配列に少なくとも1、2または3修飾を含むが、20、10または5修飾を超えないまたは
(iii)配列番号6のアミノ酸配列と95〜99%同一性を有する配列
である、請求項25〜33のいずれかに記載の単離CARポリペプチド。 - CD33結合ドメインがヒンジ領域により膜貫通ドメインに結合される、請求項25〜34のいずれかに記載の単離CARポリペプチド。
- ヒンジ領域が配列番号2またはそれと95〜99%同一性を有する配列を含む、請求項35に記載の単離CARポリペプチド。
- 共刺激ドメインがMHCクラスI分子、TNF受容体タンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナル伝達リンパ性活性化分子(SLAMタンパク質)、活性化NK細胞受容体、BTLA、Tollリガンド受容体、OX40、CD2、CD7、CD27、CD28、CD30、CD40、CDS、ICAM−1、LFA−1(CD11a/CD18)、4−1BB(CD137)、B7−H3、CDS、ICAM−1、ICOS(CD278)、GITR、BAFFR、LIGHT、HVEM(LIGHTR)、KIRDS2、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、NKp44、NKp30、NKp46、CD19、CD4、CD8アルファ、CD8ベータ、IL2Rベータ、IL2Rガンマ、IL7Rアルファ、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA−6、CD49f、ITGAD、CD11d、ITGAE、CD103、ITGAL、CD11a、LFA−1、ITGAM、CD11b、ITGAX、CD11c、ITGB1、CD29、ITGB2、CD18、LFA−1、ITGB7、NKG2D、NKG2C、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(Tactile)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、CD69、SLAMF6(NTB−A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO−3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP−76、PAG/Cbp、CD19aおよびCD83と特異的に結合するリガンドからなる群から選択されるタンパク質から得られる機能的シグナル伝達ドメインである、請求項25〜36のいずれかに記載の単離CARポリペプチド。
- 共刺激ドメインが配列番号7のアミノ酸配列または配列番号7のアミノ酸配列の少なくとも1、2または3修飾を有するが20、10または5修飾を超えないアミノ酸配列または配列番号7のアミノ酸配列に95〜99%同一性を有する配列を含む、請求項25〜37のいずれかに記載の単離CARポリペプチド。
- 細胞内シグナル伝達ドメインが4−1BBの機能的シグナル伝達ドメインおよび/またはCD3ゼータの機能的シグナル伝達ドメインを含む、請求項25〜37のいずれかに記載の単離CARポリペプチド。
- 細胞内シグナル伝達ドメインが配列番号7の配列および/または配列番号9もしくは配列番号10の配列;または配列番号7のアミノ酸配列および/または配列番号9もしくは配列番号10のアミノ酸配列の少なくとも1、2または3修飾を有するが20、10または5修飾を超えないアミノ酸配列;または配列番号7のアミノ酸配列および/または配列番号9もしくは配列番号10のアミノ酸配列と95〜99%同一性を有する配列を含む、請求項25〜39のいずれかに記載の単離CARポリペプチド。
- 細胞内シグナル伝達ドメインが配列番号7の配列および配列番号9または配列番号10の配列を含み、ここで、細胞内シグナル伝達ドメインを含む配列は、同じフレームにおよび単一ポリペプチド鎖として発現される、請求項25〜40のいずれかに記載の単離CARポリペプチド。
- さらに配列番号1のアミノ酸配列を含むリーダー配列を含む、請求項25〜41のいずれかに記載の単離CARポリペプチド。
- (i)配列番号48〜56のいずれかのアミノ酸配列;
(ii)配列番号48〜56のいずれかの少なくとも1、2または3修飾を有するが、30、20または10修飾を超えないアミノ酸配列;または
(iii)配列番号48〜56のいずれかと95〜99%同一性を有するアミノ酸配列
を含む、請求項25〜42のいずれかに記載の単離CARポリペプチド。 - 請求項1〜43のいずれかに記載のCARをコードする核酸分子またはCD33結合ドメインを含むベクターであって、DNAベクター、RNAベクター、プラスミド、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクターまたはレトロウイルスベクターからなる群から選択される、ベクター。
- さらに配列番号11の配列を含むEF−1プロモーターを含む、請求項44に記載のベクター。
- 請求項1〜23のいずれかに記載の核酸、請求項24〜43のいずれかに記載のCARポリペプチドまたは請求項44または45に記載のベクターを含む、細胞、例えば、免疫エフェクター細胞。
- 免疫エフェクター細胞を請求項44または45に記載のベクターで形質導入することを含む、細胞、例えば、免疫エフェクター細胞を製造する方法。
- インビトロ転写RNAまたは合成RNAを細胞に導入することを含み、ここで、RNAが請求項1〜47のいずれかに記載のCARポリペプチドをコードする核酸を含む、RNA操作細胞の集団を産生する方法。
- 哺乳動物に有効量のCAR請求項1〜23のいずれかに記載の核酸または請求項24〜43のいずれかに記載のCARポリペプチドを含む細胞、例えば、免疫エフェクター細胞の集団を投与することを含む、哺乳動物に抗腫瘍免疫を提供する方法。
- 細胞が自己T細胞または同種異系T細胞である、請求項49に記載の方法。
- 哺乳動物に有効量のCAR請求項1〜23のいずれかに記載の核酸または請求項24〜43のいずれかに記載のCARポリペプチドを含む細胞、例えば、免疫エフェクター細胞の集団を投与することを含む、CD33の発現と関係する疾患を有する哺乳動物を処置する方法。
- CD33発現と関係する疾患が
(i)癌または悪性腫瘍骨髄異形成、骨髄異形成症候群もしくは前白血病の1以上から選択されるまたは前癌状態または
(ii)CD33の発現と関係する非癌関連徴候
である、請求項51に記載の方法。 - 疾患が血液癌、請求項51または52に記載の方法。
- 疾患が急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性新生物、慢性骨髄性白血病(CML)、または芽細胞性形質細胞様樹状細胞新生物またはこれらの組み合わせの1以上から選択される急性白血病である、請求項51〜53のいずれかに記載の方法。
- 細胞、例えば、免疫エフェクター細胞の集団を
(i)CAR核酸またはCARポリペプチドを含む細胞の効果を高める薬剤;
(ii)CAR核酸またはCARポリペプチドを含む細胞の投与と関係する副作用を軽減する薬剤;または
(iii) CD33と関係する疾患を処置する薬剤
の1以上と組み合わせて投与する、請求項51〜54のいずれかに記載の方法。 - 医薬として使用するための、請求項1〜23のいずれかに記載の単離核酸分子、請求項24〜43のいずれかに記載の単離CARポリペプチド分子、請求項44または45に記載のベクターまたは請求項46に記載の細胞。
- CD33の発現と関係する疾患の処置に使用するための、請求項1〜23のいずれかに記載の単離核酸分子、請求項24〜43のいずれかに記載の単離CARポリペプチド分子、請求項44または45に記載のベクターまたは請求項46に記載の細胞。
- 細胞内シグナル伝達ドメインからの陽性シグナルを含む第二ポリペプチドと関係する、阻害分子の少なくとも一部を含む第一ポリペプチドを含む阻害分子をさらに発現する、請求項49に記載の細胞、例えば、免疫エフェクター細胞の集団。
- 阻害分子がPD1の少なくとも一部を含む第一ポリペプチドならびに共刺激ドメインおよび一次シグナル伝達ドメインを含む第二ポリペプチドを含む、請求項58に記載の細胞。
- 薬剤がmTOR阻害剤であり、対象が低い免疫増強用量のmTOR阻害剤、例えば、RAD001またはラパマイシンを投与される、請求項55に記載の方法。
- mTOR阻害剤を、対象の末梢血または対象から単離したT細胞の調製物における、PD−1陽性T細胞の比率の減少、PD−1陰性T細胞の比率の増加またはPD−1陰性T細胞/PD−1陽性T細胞比の増加に十分な時間の後に投与する、請求項60に記載の方法。
- 対象に有効量の請求項1〜23のいずれかに記載のCAR核酸分子または請求項24〜43のいずれかに記載のCARポリペプチドを含む細胞を投与することを含む、細胞移植前に対象をコンディショニングする方法。
- 細胞移植が幹細胞移植、例えば、造血幹細胞移植または骨髄移植である、請求項62に記載の方法。
- 細胞移植前の対象のコンディショニングが、対象におけるCD33発現細胞、例えば、CD33発現正常細胞またはCD33発現癌細胞の数を減らすことを含む、請求項62または63に記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNPCT/CN2014/082589 | 2014-07-21 | ||
CN2014082589 | 2014-07-21 | ||
CNPCT/CN2014/090504 | 2014-11-06 | ||
CN2014090504 | 2014-11-06 | ||
PCT/US2015/041390 WO2016014576A1 (en) | 2014-07-21 | 2015-07-21 | Treatment of cancer using a cd33 chimeric antigen receptor |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021012629A Division JP2021087430A (ja) | 2014-07-21 | 2021-01-29 | Cd33キメラ抗原受容体を使用する癌の処置 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017522880A true JP2017522880A (ja) | 2017-08-17 |
JP2017522880A5 JP2017522880A5 (ja) | 2018-08-30 |
JP6831777B2 JP6831777B2 (ja) | 2021-02-17 |
Family
ID=53765585
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017503497A Active JP6831777B2 (ja) | 2014-07-21 | 2015-07-21 | Cd33キメラ抗原受容体を使用する癌の処置 |
JP2021012629A Pending JP2021087430A (ja) | 2014-07-21 | 2021-01-29 | Cd33キメラ抗原受容体を使用する癌の処置 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021012629A Pending JP2021087430A (ja) | 2014-07-21 | 2021-01-29 | Cd33キメラ抗原受容体を使用する癌の処置 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9777061B2 (ja) |
EP (2) | EP3722316A1 (ja) |
JP (2) | JP6831777B2 (ja) |
KR (1) | KR102594343B1 (ja) |
CN (2) | CN112481283A (ja) |
AU (2) | AU2015292755B2 (ja) |
BR (1) | BR112017001242A2 (ja) |
CA (1) | CA2955154C (ja) |
CO (1) | CO2017000510A2 (ja) |
ES (1) | ES2805475T3 (ja) |
IL (1) | IL250138B (ja) |
MX (1) | MX2017001008A (ja) |
RU (1) | RU2747384C2 (ja) |
SG (2) | SG11201700416TA (ja) |
TW (1) | TWI719942B (ja) |
WO (1) | WO2016014576A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201700157B (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020533981A (ja) * | 2017-09-19 | 2020-11-26 | 中山大学 | Cxcr5を過剰発現する間葉系幹細胞、その製造方法及び使用 |
JP2021504469A (ja) * | 2017-11-27 | 2021-02-15 | ビヴィクトリックス セラピューティクス リミテッド | 抗cd33および抗cd7併用療法 |
JP2022512882A (ja) * | 2018-11-07 | 2022-02-07 | クリスパー セラピューティクス アクチェンゲゼルシャフト | 抗cd33免疫細胞癌療法 |
US12005081B2 (en) | 2019-04-30 | 2024-06-11 | Senti Biosciences, Inc. | Chimeric receptors and methods of use thereof |
Families Citing this family (158)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104136458A (zh) | 2012-02-22 | 2014-11-05 | 宾夕法尼亚大学董事会 | 在第二代嵌合抗原受体中cd2信号传导结构域的使用 |
WO2014130635A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Novartis Ag | Effective targeting of primary human leukemia using anti-cd123 chimeric antigen receptor engineered t cells |
RU2708032C2 (ru) | 2013-02-20 | 2019-12-03 | Новартис Аг | ЛЕЧЕНИЕ РАКА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ХИМЕРНОГО АНТИГЕНСПЕЦИФИЧЕСКОГО РЕЦЕПТОРА НА ОСНОВЕ ГУМАНИЗИРОВАННОГО АНТИТЕЛА ПРОТИВ EGFRvIII |
EP2970426B1 (en) | 2013-03-15 | 2019-08-28 | Michael C. Milone | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy |
UY35468A (es) | 2013-03-16 | 2014-10-31 | Novartis Ag | Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico de antígeno anti-cd19 |
KR20160084438A (ko) | 2013-11-13 | 2016-07-13 | 노파르티스 아게 | 면역 반응을 강화하기 위한 mTOR 억제제 |
CA3225453A1 (en) | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Novartis Ag | Human mesothelin chimeric antigen receptors and uses thereof |
EP3087101B1 (en) | 2013-12-20 | 2024-06-05 | Novartis AG | Regulatable chimeric antigen receptor |
WO2015112626A1 (en) | 2014-01-21 | 2015-07-30 | June Carl H | Enhanced antigen presenting ability of car t cells by co-introduction of costimulatory molecules |
HUE054588T2 (hu) | 2014-04-07 | 2021-09-28 | Novartis Ag | Rák kezelése CD19 elleni, kiméra antigénreceptor alkalmazásával |
AR101829A1 (es) | 2014-07-21 | 2017-01-18 | Novartis Ag | Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico de antígeno cll-1 |
CA2955154C (en) | 2014-07-21 | 2023-10-31 | Novartis Ag | Treatment of cancer using a cd33 chimeric antigen receptor |
US11542488B2 (en) | 2014-07-21 | 2023-01-03 | Novartis Ag | Sortase synthesized chimeric antigen receptors |
MY181834A (en) | 2014-07-21 | 2021-01-08 | Novartis Ag | Treatment of cancer using humanized anti-bcma chimeric antigen receptor |
PL3183268T3 (pl) | 2014-08-19 | 2020-09-07 | Novartis Ag | Chimeryczny receptor antygenowy (CAR) anty-CD123 do zastosowania w leczeniu nowotworu złośliwego |
WO2016044605A1 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Beatty, Gregory | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy |
KR20170068504A (ko) | 2014-10-08 | 2017-06-19 | 노파르티스 아게 | 키메라 항원 수용체 요법에 대한 치료 반응성을 예측하는 바이오마커 및 그의 용도 |
IL253149B2 (en) | 2014-12-29 | 2023-11-01 | Novartis Ag | Methods for preparing cells expressing a chimeric receptor antigen |
WO2016115482A1 (en) | 2015-01-16 | 2016-07-21 | Novartis Pharma Ag | Phosphoglycerate kinase 1 (pgk) promoters and methods of use for expressing chimeric antigen receptor |
WO2016126608A1 (en) | 2015-02-02 | 2016-08-11 | Novartis Ag | Car-expressing cells against multiple tumor antigens and uses thereof |
US20180044404A1 (en) | 2015-03-05 | 2018-02-15 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Immunomodulatory fusion proteins and uses thereof |
EP4056588A1 (en) | 2015-04-08 | 2022-09-14 | Novartis AG | Cd20 therapies, cd22 therapies, and combination therapies with a cd19 chimeric antigen receptor (car)- expressing cell |
CA2982996A1 (en) | 2015-04-17 | 2016-10-20 | David Maxwell Barrett | Methods for improving the efficacy and expansion of chimeric antigen receptor-expressing cells |
JP6857141B2 (ja) | 2015-05-20 | 2021-04-14 | ノバルティス アーゲー | エベロリムスとダクトリシブとの薬学的組合せ |
AU2016297014B2 (en) | 2015-07-21 | 2021-06-17 | Novartis Ag | Methods for improving the efficacy and expansion of immune cells |
WO2017027392A1 (en) | 2015-08-07 | 2017-02-16 | Novartis Ag | Treatment of cancer using chimeric cd3 receptor proteins |
CN108780084B (zh) | 2015-09-03 | 2022-07-22 | 诺华股份有限公司 | 预测细胞因子释放综合征的生物标志物 |
CN108290939B (zh) | 2015-10-16 | 2023-01-13 | 纽约市哥伦比亚大学理事会 | 用于抑制谱系特异性抗原的组合物和方法 |
GB201518816D0 (en) * | 2015-10-23 | 2015-12-09 | Autolus Ltd | Receptor |
JP7082055B2 (ja) | 2015-12-22 | 2022-06-07 | ノバルティス アーゲー | 抗癌治療における組み合わせ使用のためのメソテリンキメラ抗原受容体(car)およびpd-l1阻害剤に対する抗体 |
CN109072195A (zh) | 2015-12-30 | 2018-12-21 | 诺华股份有限公司 | 具有增强功效的免疫效应细胞疗法 |
EP3413045B1 (en) * | 2016-02-09 | 2024-04-03 | Japanese Foundation For Cancer Research | Diagnosis marker for rare hematopoietic tumor, test method, therapeutic agent, and screening method |
US20200281973A1 (en) | 2016-03-04 | 2020-09-10 | Novartis Ag | Cells expressing multiple chimeric antigen receptor (car) molecules and uses therefore |
EP3430038B1 (en) | 2016-03-18 | 2021-06-16 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Compositions and methods for cd20 immunotherapy |
WO2017165683A1 (en) | 2016-03-23 | 2017-09-28 | Novartis Ag | Cell secreted minibodies and uses thereof |
EP3443001A4 (en) | 2016-04-11 | 2020-04-29 | Obsidian Therapeutics, Inc. | REGULATED BIOCIRCUIT SYSTEMS |
US11976116B2 (en) | 2016-04-14 | 2024-05-07 | 2Seventy Bio, Inc. | Salvage chimeric antigen receptor systems |
KR20180134385A (ko) | 2016-04-15 | 2018-12-18 | 노파르티스 아게 | 선택적 단백질 발현을 위한 조성물 및 방법 |
US11299546B2 (en) * | 2016-05-27 | 2022-04-12 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | FLT3-specific chimeric antigen receptors and methods using same |
WO2017210621A1 (en) * | 2016-06-03 | 2017-12-07 | Seattle Genetics, Inc. | Combination of cd33 antibody drug conjugates with chemotherapeutic agents |
CA3025667A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Intrexon Corporation | Cd33 specific chimeric antigen receptors |
US11191771B2 (en) | 2016-06-09 | 2021-12-07 | Seagen Inc. | Combinations of PBD-based antibody drug conjugates with FLT3 inhibitors |
GB201610512D0 (en) | 2016-06-16 | 2016-08-03 | Autolus Ltd | Chimeric antigen receptor |
JP7219376B2 (ja) | 2016-07-15 | 2023-02-08 | ノバルティス アーゲー | キメラ抗原受容体をキナーゼ阻害薬と併用して使用したサイトカイン放出症候群の治療及び予防 |
JP6883826B2 (ja) * | 2016-07-20 | 2021-06-09 | 一般社団法人東京血液疾患研究所 | 骨髄異形成症候群の診断方法 |
US11384156B2 (en) | 2016-07-25 | 2022-07-12 | The Nemours Foundation | Adoptive T-cell therapy using EMPD-specific chimeric antigen receptors for treating IgE-mediated allergic diseases |
JP2019530431A (ja) * | 2016-07-26 | 2019-10-24 | テッサ・セラピューティクス・プライベート・リミテッド | キメラ抗原受容体 |
CN118021943A (zh) | 2016-07-28 | 2024-05-14 | 诺华股份有限公司 | 嵌合抗原受体和pd-1抑制剂的组合疗法 |
EP3490590A2 (en) | 2016-08-01 | 2019-06-05 | Novartis AG | Treatment of cancer using a chimeric antigen receptor in combination with an inhibitor of a pro-m2 macrophage molecule |
AU2017321894A1 (en) * | 2016-09-02 | 2019-03-14 | Lentigen Technology, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with duoCARs |
CN109844126A (zh) | 2016-09-28 | 2019-06-04 | 诺华股份有限公司 | 基于多孔膜的大分子递送系统 |
CN117866991A (zh) | 2016-10-07 | 2024-04-12 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗癌症的嵌合抗原受体 |
CA3044355A1 (en) | 2016-11-23 | 2018-05-31 | Novartis Ag | Methods of enhancing immune response with everolimus, dactolisib or both |
EP3570850A4 (en) * | 2017-01-18 | 2020-10-14 | Thalia Papayannopoulou | COMPOSITIONS AND PROCEDURES FOR CONDITIONING TRANSPLANT RECIPIENTS |
EP4043485A1 (en) | 2017-01-26 | 2022-08-17 | Novartis AG | Cd28 compositions and methods for chimeric antigen receptor therapy |
CN110612119A (zh) | 2017-02-07 | 2019-12-24 | 西雅图儿童医院(Dba西雅图儿童研究所) | 磷脂醚(ple)car t细胞肿瘤靶向(ctct)剂 |
CN108395482B (zh) * | 2017-02-08 | 2021-02-05 | 西比曼生物科技(香港)有限公司 | 一种靶向cd20抗原嵌合抗原受体的构建及其工程化t细胞的活性鉴定 |
SG11201907299XA (en) | 2017-02-08 | 2019-09-27 | Dragonfly Therapeutics Inc | Multi-specific binding proteins for activation of natural killer cells and therapeutic uses thereof to treat cancer |
ES2955074T3 (es) | 2017-02-20 | 2023-11-28 | Dragonfly Therapeutics Inc | Proteínas que se unen a HER2, NKG2D Y CD16 |
CN110662554A (zh) | 2017-02-28 | 2020-01-07 | Vor生物制药股份有限公司 | 用于抑制谱系特异性蛋白质的组合物和方法 |
JP7178355B2 (ja) | 2017-02-28 | 2022-11-25 | エンドサイト・インコーポレイテッド | Car t細胞療法のための組成物および方法 |
CA3055784A1 (en) | 2017-03-17 | 2018-09-20 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Immunomodulatory fusion proteins and uses thereof |
RU2019133280A (ru) | 2017-03-22 | 2021-04-22 | Новартис Аг | Композиции и способы для иммуноонкологии |
US10426797B2 (en) | 2017-03-24 | 2019-10-01 | Lentigen Technology, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with anti-CD33 immunotherapy |
CN118161496A (zh) | 2017-03-31 | 2024-06-11 | 小利兰·斯坦福大学托管委员会 | 通过抑制或调节t细胞受体信号传导来治疗t细胞耗竭的方法 |
JP2020517259A (ja) | 2017-04-19 | 2020-06-18 | ボード・オブ・リージエンツ,ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム | 操作された抗原受容体を発現する免疫細胞 |
WO2018200841A1 (en) * | 2017-04-28 | 2018-11-01 | Actinium Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating cancer using a bcl-2 inhibitor in conjunction with an alpha-emitting radioimmunotherapeutic |
AU2018269194A1 (en) * | 2017-05-15 | 2019-11-14 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Bicistronic chimeric antigen receptors and their uses |
WO2018218207A1 (en) * | 2017-05-26 | 2018-11-29 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Anti-cd33 antibodies and uses thereof |
CN107353343A (zh) * | 2017-07-04 | 2017-11-17 | 武汉波睿达生物科技有限公司 | 一种靶向表达cd33表面抗原的细胞的嵌合抗原受体 |
CN107267619A (zh) * | 2017-07-04 | 2017-10-20 | 武汉波睿达生物科技有限公司 | 一种检测靶向cd33的cart细胞中car表达的荧光定量试剂盒 |
US11479606B2 (en) | 2017-07-20 | 2022-10-25 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Compositions and methods for targeting CD33-expressing cancers |
WO2019046285A1 (en) * | 2017-08-28 | 2019-03-07 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | CD33 EXON 2 DONOR STEM CELLS FOR USE WITH CD33 TARGETING AGENTS |
KR20200086278A (ko) | 2017-10-18 | 2020-07-16 | 노파르티스 아게 | 선택적 단백질 분해를 위한 조성물 및 방법 |
CA3078270A1 (en) | 2017-10-25 | 2019-05-02 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
US20210030793A1 (en) * | 2017-10-26 | 2021-02-04 | St. Jude Children's Research Hospital, Inc. | Methods and compositions for treating cd33+ cancers and improving in vivo persistence of chimeric antigen receptor t cells |
WO2019090244A2 (en) * | 2017-11-03 | 2019-05-09 | Health Research, Inc. | Myeloid-derived suppressor cell cluster analysis in vitro |
EP3706785A4 (en) * | 2017-11-10 | 2021-08-04 | Actinium Pharmaceuticals, Inc. | COMBINATION THERAPY FOR TREATMENT OF A HEMATOLOGICAL DISEASE |
GB201720949D0 (en) * | 2017-12-15 | 2018-01-31 | Autolus Ltd | Cell |
WO2019122060A1 (en) * | 2017-12-21 | 2019-06-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Car-t cell assay for specificity test of novel antigen binding moieties |
CN111542338B (zh) | 2017-12-27 | 2024-06-18 | 武田药品工业株式会社 | 含核酸脂质纳米粒子及其用途 |
JP2021512147A (ja) | 2018-01-22 | 2021-05-13 | エンドサイト・インコーポレイテッドEndocyte, Inc. | Car t細胞の使用方法 |
WO2019157366A1 (en) | 2018-02-08 | 2019-08-15 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | Antibody variable domains targeting the nkg2d receptor |
CN111094358A (zh) | 2018-02-11 | 2020-05-01 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种分离的嵌合抗原受体以及包含其的修饰t细胞及用途 |
CN110157678A (zh) * | 2018-02-12 | 2019-08-23 | 深圳宾德生物技术有限公司 | 一种靶向性t淋巴细胞及其制备方法和应用 |
CN110157674A (zh) * | 2018-02-12 | 2019-08-23 | 深圳宾德生物技术有限公司 | 一种靶向性t淋巴细胞及其制备方法和应用 |
CN112004829A (zh) * | 2018-03-12 | 2020-11-27 | 南克维斯特公司 | Cd33car修饰的高亲和力nk细胞(t-hank)用于降低髓系衍生的抑制细胞的抑制活性(或降低对nk细胞活性的负面影响)的用途 |
SG11202008796VA (en) * | 2018-03-14 | 2020-10-29 | The United States Of America As Represented By The Secretary | Anti-cd33 chimeric antigen receptors and their uses |
US20210047405A1 (en) | 2018-04-27 | 2021-02-18 | Novartis Ag | Car t cell therapies with enhanced efficacy |
EP3788369A1 (en) | 2018-05-01 | 2021-03-10 | Novartis Ag | Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome |
US20210213063A1 (en) | 2018-05-25 | 2021-07-15 | Novartis Ag | Combination therapy with chimeric antigen receptor (car) therapies |
CN110551741A (zh) * | 2018-06-01 | 2019-12-10 | 上海恒润达生生物科技有限公司 | 靶向cd33的嵌合抗原受体及其用途 |
EP3802825A1 (en) | 2018-06-08 | 2021-04-14 | Intellia Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for immunooncology |
EP3806888B1 (en) | 2018-06-12 | 2024-01-31 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Pde5 derived regulatory constructs and methods of use in immunotherapy |
AU2019284911A1 (en) | 2018-06-13 | 2020-12-17 | Novartis Ag | BCMA chimeric antigen receptors and uses thereof |
AR116109A1 (es) | 2018-07-10 | 2021-03-31 | Novartis Ag | Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos |
BR112021003670A2 (pt) | 2018-08-28 | 2021-05-18 | Vor Biopharma, Inc. | células-tronco hematopoéticas geneticamente modificadas e seus usos |
BR112021003640A2 (pt) | 2018-08-31 | 2021-05-18 | Noile-Immune Biotech, Inc. | célula t, medicamento, vetor de expressão, e, métodos para produzir uma célula de t car e para tratar câncer |
EP3844265A2 (en) | 2018-08-31 | 2021-07-07 | Novartis AG | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
SG11202101825QA (en) | 2018-08-31 | 2021-03-30 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
AU2019337759A1 (en) * | 2018-09-10 | 2021-03-11 | Legend Biotech Ireland Limited | Single-domain antibodies against CD33 and constructs thereof |
EP3849565A4 (en) * | 2018-09-12 | 2022-12-28 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | REDUCING CD33 EXPRESSION FOR SELECTIVE PROTECTION OF THERAPEUTIC CELLS |
CN109265561B (zh) * | 2018-09-25 | 2021-05-25 | 山东兴瑞生物科技有限公司 | 抗EGFRvⅢ安全型嵌合抗原受体、其制备方法、利用其修饰的NK细胞及应用 |
EP3870600A1 (en) | 2018-10-24 | 2021-09-01 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Er tunable protein regulation |
US20210401887A1 (en) * | 2018-10-31 | 2021-12-30 | The Children's Hospital Of Philadelphia | T cells from lymphatic fluid for diagnostic and therapeutic use |
US20220056092A1 (en) | 2018-12-11 | 2022-02-24 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Membrane bound il12 compositions and methods for tunable regulation |
BR112021011874A2 (pt) | 2018-12-20 | 2021-09-08 | Novartis Ag | Regime de dosagem e combinação farmacêutica compreendendo derivados de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona |
CN113329792B (zh) | 2019-02-15 | 2024-06-28 | 诺华股份有限公司 | 取代的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途 |
CN113490528A (zh) | 2019-02-15 | 2021-10-08 | 诺华股份有限公司 | 3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途 |
EP3927371A1 (en) | 2019-02-22 | 2021-12-29 | Novartis AG | Combination therapies of egfrviii chimeric antigen receptors and pd-1 inhibitors |
SG11202107825WA (en) | 2019-02-25 | 2021-09-29 | Novartis Ag | Mesoporous silica particles compositions for viral delivery |
SG11202109172TA (en) | 2019-03-08 | 2021-09-29 | Obsidian Therapeutics Inc | Human carbonic anhydrase 2 compositions and methods for tunable regulation |
CA3135490A1 (en) * | 2019-03-29 | 2020-10-08 | Salk Institute For Biological Studies | High-efficiency reconstitution of rna molecules |
EP3952886A1 (en) | 2019-04-10 | 2022-02-16 | Elevatebio Technologies, Inc | Flt3-specific chimeric antigen receptors and methods of using the same |
US20220168389A1 (en) | 2019-04-12 | 2022-06-02 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
WO2020215044A1 (en) * | 2019-04-17 | 2020-10-22 | The Regents Of The University Of California | Small molecule-based control of immune cell receptor expression |
EP3959320A1 (en) | 2019-04-24 | 2022-03-02 | Novartis AG | Compositions and methods for selective protein degradation |
WO2020219425A1 (en) * | 2019-04-25 | 2020-10-29 | Seattle Children's Hospital (dba Seattle Children's Research Institute) | Combinatorial car t cell and hematopoeitic stem cell genetic engineering for specific immunotherapy of myeloid leukemias |
SG11202111711PA (en) | 2019-05-04 | 2021-11-29 | Inhibrx Inc | Cd33-binding polypeptides and uses thereof |
BR112021022356A2 (pt) * | 2019-05-08 | 2022-01-18 | 2Seventy Bio Inc | Imunoterapias direcionadas a cd33 |
KR20220044266A (ko) | 2019-06-12 | 2022-04-07 | 옵시디안 테라퓨틱스, 인크. | 조정 가능한 조절을 위한 ca2 조성물 및 방법 |
US20220267398A1 (en) | 2019-06-12 | 2022-08-25 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Ca2 compositions and methods for tunable regulation |
JP2022538117A (ja) * | 2019-06-26 | 2022-08-31 | メモリアル スローン ケタリング キャンサー センター | がんを処置するための抗cd33抗体 |
WO2020262540A1 (ja) | 2019-06-26 | 2020-12-30 | 武田薬品工業株式会社 | トランスフェクション方法 |
GB201909283D0 (en) | 2019-06-27 | 2019-08-14 | Cancer Research Tech Ltd | Fusion proteins with enzyme activity |
EP3999082A4 (en) * | 2019-07-17 | 2022-11-30 | National University of Singapore | FUNCTIONAL BINDERS SYNTHESIZED AND SECRETED BY IMMUNE CELLS |
WO2021046451A1 (en) | 2019-09-06 | 2021-03-11 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for dhfr tunable protein regulation |
CN114945382A (zh) | 2019-11-26 | 2022-08-26 | 诺华股份有限公司 | Cd19和cd22嵌合抗原受体及其用途 |
BR112022010206A2 (pt) | 2019-11-26 | 2022-11-29 | Novartis Ag | Receptores de antígeno quiméricos e usos dos mesmos |
CA3165399A1 (en) | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Novartis Ag | Uses of anti-tgf-beta antibodies and checkpoint inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
CN115397460A (zh) | 2020-02-27 | 2022-11-25 | 诺华股份有限公司 | 制备表达嵌合抗原受体的细胞的方法 |
WO2021173985A2 (en) | 2020-02-27 | 2021-09-02 | Novartis Ag | Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells |
CN113493518B (zh) * | 2020-04-02 | 2024-04-19 | 重庆精准生物技术有限公司 | 优化的连接肽组合及其应用 |
JP2023525047A (ja) | 2020-05-06 | 2023-06-14 | エイジャックス セラピューティクス, インコーポレイテッド | Jak2阻害薬としての6-ヘテロアリールオキシベンゾイミダゾール及びアザベンゾイミダゾール |
US20230332104A1 (en) | 2020-06-11 | 2023-10-19 | Novartis Ag | Zbtb32 inhibitors and uses thereof |
CA3182346A1 (en) | 2020-06-23 | 2021-12-30 | Novartis Ag | Dosing regimen comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives |
US20230271940A1 (en) | 2020-08-03 | 2023-08-31 | Novartis Ag | Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
CN116390946A (zh) * | 2020-08-13 | 2023-07-04 | 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) | 用于治疗实体瘤的靶向磷脂酰肌醇蛋白聚糖-1(gpc1)的含igg4铰链的嵌合抗原受体 |
AU2021329404A1 (en) | 2020-08-21 | 2023-04-20 | Novartis Ag | Compositions and methods for in vivo generation of car expressing cells |
JP2023541456A (ja) * | 2020-09-14 | 2023-10-02 | ブイオーアール バイオファーマ インコーポレーテッド | がん治療用キメラ抗原受容体 |
GB202018554D0 (en) | 2020-11-25 | 2021-01-06 | Cancer Research Tech Ltd | Nucleic acid constructs and cells |
AR124414A1 (es) | 2020-12-18 | 2023-03-22 | Century Therapeutics Inc | Sistema de receptor de antígeno quimérico con especificidad de receptor adaptable |
IL303270A (en) | 2020-12-21 | 2023-07-01 | Allogene Therapeutics Inc | The CD45–GATE vehicle activates a protease |
US20220251505A1 (en) | 2021-01-29 | 2022-08-11 | Allogene Therapeutics, Inc. | KNOCKDOWN OR KNOCKOUT OF ONE OR MORE OF TAP2, NLRC5, B2m, TRAC, RFX5, RFXAP and RFXANK TO MITIGATE T CELL RECOGNITION OF ALLOGENEIC CELL PRODUCTS |
TW202304979A (zh) | 2021-04-07 | 2023-02-01 | 瑞士商諾華公司 | 抗TGFβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途 |
AU2022267891A1 (en) | 2021-04-27 | 2023-11-09 | Novartis Ag | Viral vector production system |
WO2023009712A1 (en) * | 2021-07-29 | 2023-02-02 | Ajax Therapeutics, Inc. | Heteroaryloxy thiazolo azines as jak2 inhibitors |
EP4388000A1 (en) | 2021-08-20 | 2024-06-26 | Novartis AG | Methods of making chimeric antigen receptor?expressing cells |
CN117580863A (zh) * | 2021-09-01 | 2024-02-20 | 中国科学院生物物理研究所 | 嵌合抗原受体及其用途 |
EP4396215A1 (en) * | 2021-09-02 | 2024-07-10 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Antigen recognizing receptors targeting cd33 and uses thereof |
TW202334139A (zh) | 2021-11-09 | 2023-09-01 | 美商雅捷可斯治療公司 | 作為jak2抑制劑之6-雜芳氧基苯并咪唑及氮雜苯并咪唑 |
WO2023214325A1 (en) | 2022-05-05 | 2023-11-09 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors |
US20240060043A1 (en) * | 2022-07-22 | 2024-02-22 | Villanova University | Methods and compositions comprising fusion proteins for the identification of immunotherapy cells |
US20240042030A1 (en) | 2022-07-29 | 2024-02-08 | Allogene Therapeutics, Inc. | Engineered cells with reduced gene expression to mitigate immune cell recognition |
WO2024059733A2 (en) * | 2022-09-14 | 2024-03-21 | Fred Hutchinson Cancer Center | Chimeric antigen receptors binding nectin-4 |
WO2024089639A1 (en) | 2022-10-26 | 2024-05-02 | Novartis Ag | Lentiviral formulations |
US20240158869A1 (en) * | 2022-10-28 | 2024-05-16 | Kite Pharma, Inc. | Factors for optimizing immunotherapy |
WO2024103051A2 (en) * | 2022-11-11 | 2024-05-16 | The United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Hiv specific exosomes and uses thereof |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014507118A (ja) * | 2010-12-09 | 2014-03-27 | ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア | 癌を治療するためのキメラ抗原受容体改変t細胞の使用 |
WO2014055442A2 (en) * | 2012-10-01 | 2014-04-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for targeting stromal cells for the treatment of cancer |
Family Cites Families (391)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA737247B (en) | 1972-09-29 | 1975-04-30 | Ayerst Mckenna & Harrison | Rapamycin and process of preparation |
US4433059A (en) | 1981-09-08 | 1984-02-21 | Ortho Diagnostic Systems Inc. | Double antibody conjugate |
US4444878A (en) | 1981-12-21 | 1984-04-24 | Boston Biomedical Research Institute, Inc. | Bispecific antibody determinants |
DE3381783D1 (de) | 1982-03-03 | 1990-09-13 | Genentech Inc | Menschliches antithrombin iii, dns sequenzen dafuer, expressions- und klonierungsvektoren die solche sequenzen enthalten und damit transformierte zellkulturen, verfahren zur expression von menschlichem antithrombin iii und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US6548640B1 (en) | 1986-03-27 | 2003-04-15 | Btg International Limited | Altered antibodies |
GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US5869620A (en) | 1986-09-02 | 1999-02-09 | Enzon, Inc. | Multivalent antigen-binding proteins |
US5906936A (en) | 1988-05-04 | 1999-05-25 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Endowing lymphocytes with antibody specificity |
JPH021556A (ja) | 1988-06-09 | 1990-01-05 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | ハイブリッド抗体及びその作製方法 |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
EP1892296A1 (en) | 1988-09-02 | 2008-02-27 | Dyax Corporation | Generation and selection of recombinant varied binding proteins |
US6303121B1 (en) | 1992-07-30 | 2001-10-16 | Advanced Research And Technology | Method of using human receptor protein 4-1BB |
US5858358A (en) | 1992-04-07 | 1999-01-12 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Methods for selectively stimulating proliferation of T cells |
US6534055B1 (en) | 1988-11-23 | 2003-03-18 | Genetics Institute, Inc. | Methods for selectively stimulating proliferation of T cells |
US6905680B2 (en) | 1988-11-23 | 2005-06-14 | Genetics Institute, Inc. | Methods of treating HIV infected subjects |
US6352694B1 (en) | 1994-06-03 | 2002-03-05 | Genetics Institute, Inc. | Methods for inducing a population of T cells to proliferate using agents which recognize TCR/CD3 and ligands which stimulate an accessory molecule on the surface of the T cells |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5703055A (en) | 1989-03-21 | 1997-12-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery |
US5399346A (en) | 1989-06-14 | 1995-03-21 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Gene therapy |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
US5585362A (en) | 1989-08-22 | 1996-12-17 | The Regents Of The University Of Michigan | Adenovirus vectors for gene therapy |
WO1991003493A1 (en) | 1989-08-29 | 1991-03-21 | The University Of Southampton | Bi-or trispecific (fab)3 or (fab)4 conjugates |
GB8928874D0 (en) | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
US5273743A (en) | 1990-03-09 | 1993-12-28 | Hybritech Incorporated | Trifunctional antibody-like compounds as a combined diagnostic and therapeutic agent |
US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
GB9012995D0 (en) | 1990-06-11 | 1990-08-01 | Celltech Ltd | Multivalent antigen-binding proteins |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
DK0585287T3 (da) | 1990-07-10 | 2000-04-17 | Cambridge Antibody Tech | Fremgangsmåde til fremstilling af specifikke bindingsparelementer |
CA2405246A1 (en) | 1990-12-03 | 1992-06-11 | Genentech, Inc. | Enrichment method for variant proteins with alterred binding properties |
US5582996A (en) | 1990-12-04 | 1996-12-10 | The Wistar Institute Of Anatomy & Biology | Bifunctional antibodies and method of preparing same |
DE69123241T2 (de) | 1990-12-14 | 1997-04-17 | Cell Genesys Inc | Chimärische ketten zur transduktion von rezeptorverbundenen signalwegen |
US6319494B1 (en) | 1990-12-14 | 2001-11-20 | Cell Genesys, Inc. | Chimeric chains for receptor-associated signal transduction pathways |
ES2330052T3 (es) | 1991-03-01 | 2009-12-03 | Dyax Corporation | Proteina quimerica que comprende micro-proteinas que tienen dos o mas puentes disulfuro y relaizaciones de las mismas. |
US6004811A (en) | 1991-03-07 | 1999-12-21 | The Massachussetts General Hospital | Redirection of cellular immunity by protein tyrosine kinase chimeras |
IL101147A (en) | 1991-03-07 | 2004-06-20 | Gen Hospital Corp | Change of direction of cellular immunity by chimera receptors |
US7049136B2 (en) | 1991-03-07 | 2006-05-23 | The General Hospital Corporation | Redirection of cellular immunity by receptor chimeras |
DE69233750D1 (de) | 1991-04-10 | 2009-01-02 | Scripps Research Inst | Bibliotheken heterodimerer Rezeptoren mittels Phagemiden |
EP0519596B1 (en) | 1991-05-17 | 2005-02-23 | Merck & Co. Inc. | A method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains |
DE4118120A1 (de) | 1991-06-03 | 1992-12-10 | Behringwerke Ag | Tetravalente bispezifische rezeptoren, ihre herstellung und verwendung |
US5199942A (en) | 1991-06-07 | 1993-04-06 | Immunex Corporation | Method for improving autologous transplantation |
US6511663B1 (en) | 1991-06-11 | 2003-01-28 | Celltech R&D Limited | Tri- and tetra-valent monospecific antigen-binding proteins |
CA2103059C (en) | 1991-06-14 | 2005-03-22 | Paul J. Carter | Method for making humanized antibodies |
US5637481A (en) | 1993-02-01 | 1997-06-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Expression vectors encoding bispecific fusion proteins and methods of producing biologically active bispecific fusion proteins in a mammalian cell |
DE4122599C2 (de) | 1991-07-08 | 1993-11-11 | Deutsches Krebsforsch | Phagemid zum Screenen von Antikörpern |
US5565332A (en) | 1991-09-23 | 1996-10-15 | Medical Research Council | Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach |
US5932448A (en) | 1991-11-29 | 1999-08-03 | Protein Design Labs., Inc. | Bispecific antibody heterodimers |
GB9125768D0 (en) | 1991-12-04 | 1992-02-05 | Hale Geoffrey | Therapeutic method |
JP4157160B2 (ja) | 1991-12-13 | 2008-09-24 | ゾーマ テクノロジー リミテッド | 改変抗体可変領域の調製のための方法 |
KR100254759B1 (ko) | 1992-01-23 | 2000-05-01 | 플레믹 크리스티안 | 단량체 및 이량체 항체-단편 융합 단백질 |
CA2129663C (en) | 1992-02-06 | 2005-07-05 | James S. Huston | Biosynthetic binding protein for cancer marker |
GB9203459D0 (en) | 1992-02-19 | 1992-04-08 | Scotgen Ltd | Antibodies with germ-line variable regions |
IL104570A0 (en) | 1992-03-18 | 1993-05-13 | Yeda Res & Dev | Chimeric genes and cells transformed therewith |
US8211422B2 (en) | 1992-03-18 | 2012-07-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Chimeric receptor genes and cells transformed therewith |
ATE165113T1 (de) | 1992-05-08 | 1998-05-15 | Creative Biomolecules Inc | Mehrwertige chimäre proteine anologe und verfahren zu deren anwendungen |
WO1994004678A1 (en) | 1992-08-21 | 1994-03-03 | Casterman Cecile | Immunoglobulins devoid of light chains |
US6005079A (en) | 1992-08-21 | 1999-12-21 | Vrije Universiteit Brussels | Immunoglobulins devoid of light chains |
US5350674A (en) | 1992-09-04 | 1994-09-27 | Becton, Dickinson And Company | Intrinsic factor - horse peroxidase conjugates and a method for increasing the stability thereof |
US5639641A (en) | 1992-09-09 | 1997-06-17 | Immunogen Inc. | Resurfacing of rodent antibodies |
WO1994007921A1 (en) | 1992-09-25 | 1994-04-14 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Target binding polypeptide |
GB9221220D0 (en) | 1992-10-09 | 1992-11-25 | Sandoz Ag | Organic componds |
GB9221657D0 (en) | 1992-10-15 | 1992-11-25 | Scotgen Ltd | Recombinant bispecific antibodies |
US5837821A (en) | 1992-11-04 | 1998-11-17 | City Of Hope | Antibody construct |
GB9323648D0 (en) | 1992-11-23 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Proteins |
ATE199392T1 (de) | 1992-12-04 | 2001-03-15 | Medical Res Council | Multivalente und multispezifische bindungsproteine, deren herstellung und verwendung |
US7211259B1 (en) | 1993-05-07 | 2007-05-01 | Immunex Corporation | 4-1BB polypeptides and DNA encoding 4-1BB polypeptides |
US6476198B1 (en) | 1993-07-13 | 2002-11-05 | The Scripps Research Institute | Multispecific and multivalent antigen-binding polypeptide molecules |
US5635602A (en) | 1993-08-13 | 1997-06-03 | The Regents Of The University Of California | Design and synthesis of bispecific DNA-antibody conjugates |
WO1995009917A1 (en) | 1993-10-07 | 1995-04-13 | The Regents Of The University Of California | Genetically engineered bispecific tetravalent antibodies |
CA2175215C (en) | 1993-11-19 | 2008-06-03 | Yat Sun Or | Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators |
BR9408323A (pt) | 1993-12-17 | 1997-08-19 | Sandoz Ag | Derivados de rapamicina |
US5362718A (en) | 1994-04-18 | 1994-11-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin hydroxyesters |
DK0758394T3 (da) | 1994-05-02 | 2003-03-03 | Bernd Groner | Bifunktionelt protein, fremstilling og anvendelse |
US7175843B2 (en) | 1994-06-03 | 2007-02-13 | Genetics Institute, Llc | Methods for selectively stimulating proliferation of T cells |
US5786464C1 (en) | 1994-09-19 | 2012-04-24 | Gen Hospital Corp | Overexpression of mammalian and viral proteins |
WO1996013583A2 (en) | 1994-10-20 | 1996-05-09 | Morphosys Gesellschaft Für Proteinoptimierung Mbh | Targeted hetero-association of recombinant proteins to multi-functional complexes |
US5712149A (en) | 1995-02-03 | 1998-01-27 | Cell Genesys, Inc. | Chimeric receptor molecules for delivery of co-stimulatory signals |
US6103521A (en) | 1995-02-06 | 2000-08-15 | Cell Genesys, Inc. | Multispecific chimeric receptors |
DE69634855T2 (de) | 1995-02-24 | 2006-05-18 | The General Hospital Corp., Boston | Neuorientierung der zellulären immunität durch rezeptorchimären |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US6692964B1 (en) | 1995-05-04 | 2004-02-17 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Methods for transfecting T cells |
US7067318B2 (en) | 1995-06-07 | 2006-06-27 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods for transfecting T cells |
CA2222055A1 (en) | 1995-05-23 | 1996-11-28 | Morphosys Gesellschaft Fur Proteinoptimierung Mbh | Multimeric proteins |
KR100400620B1 (ko) | 1995-06-09 | 2004-02-18 | 노파르티스 아게 | 라파마이신유도체 |
FR2736550B1 (fr) | 1995-07-14 | 1998-07-24 | Sandoz Sa | Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule |
BR9606706A (pt) | 1995-10-16 | 1999-04-06 | Unilever Nv | Análogo de fragmento de anticorpo biespecífico ou bivalente uso processo para produzir o mesmo |
GB9526131D0 (en) | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Recombinant chimeric receptors |
US5874240A (en) | 1996-03-15 | 1999-02-23 | Human Genome Sciences, Inc. | Human 4-1BB receptor splicing variant |
US6239259B1 (en) | 1996-04-04 | 2001-05-29 | Unilever Patent Holdings B.V. | Multivalent and multispecific antigen-binding protein |
AU735648B2 (en) | 1996-07-12 | 2001-07-12 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Materials and method for treating or preventing pathogenic fungal infection |
US6111090A (en) | 1996-08-16 | 2000-08-29 | Schering Corporation | Mammalian cell surface antigens; related reagents |
AU4055697A (en) | 1996-08-16 | 1998-03-06 | Schering Corporation | Mammalian cell surface antigens; related reagents |
US6114148C1 (en) | 1996-09-20 | 2012-05-01 | Gen Hospital Corp | High level expression of proteins |
AU744160B2 (en) | 1996-10-25 | 2002-02-14 | Cell Genesys, Inc. | Targeted cytolysis of cancer cells |
RU2233878C2 (ru) | 1997-01-21 | 2004-08-10 | Дзе Дженерал Хоспитал Корпорейшн | Способ отбора желательного белка и нуклеиновой кислоты, средства для его осуществления |
WO1998049198A1 (en) | 1997-04-30 | 1998-11-05 | Enzon, Inc. | Single-chain antigen-binding proteins capable of glycosylation, production and uses thereof |
US20030207346A1 (en) | 1997-05-02 | 2003-11-06 | William R. Arathoon | Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
US20020062010A1 (en) | 1997-05-02 | 2002-05-23 | Genentech, Inc. | Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
AU736707B2 (en) | 1997-06-11 | 2001-08-02 | Anaphore, Inc. | Trimerising module |
US6673901B2 (en) | 1997-06-12 | 2004-01-06 | Research Corporation Technologies, Inc. | Artificial antibody polypeptides |
US20030060444A1 (en) | 1997-06-25 | 2003-03-27 | Celltech Therapeutics, Ltd. | Cell activation process and reagents therefor |
GB9713473D0 (en) | 1997-06-25 | 1997-09-03 | Celltech Therapeutics Ltd | Biological products |
US6015815A (en) | 1997-09-26 | 2000-01-18 | Abbott Laboratories | Tetrazole-containing rapamycin analogs with shortened half-lives |
TW557297B (en) | 1997-09-26 | 2003-10-11 | Abbott Lab | Rapamycin analogs having immunomodulatory activity, and pharmaceutical compositions containing same |
EP1025228A4 (en) | 1997-10-21 | 2002-09-18 | Human Genome Sciences Inc | HUMAN PROTEIN TR11, TR11SV1 AND TR11SV2 SIMILAR TO THE TUMOR NECROSIS FACTOR RECEPTOR |
CN1203178C (zh) | 1997-10-27 | 2005-05-25 | 尤尼利弗公司 | 多价抗原结合蛋白 |
DE69922159T2 (de) | 1998-01-23 | 2005-12-01 | Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie | Mehrzweck-antikörperderivate |
CA2319236A1 (en) | 1998-02-09 | 1999-08-12 | Genentech, Inc. | Novel tumor necrosis factor receptor homolog and nucleic acids encoding the same |
CZ121599A3 (cs) | 1998-04-09 | 1999-10-13 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Jednořetězcová molekula vázající několik antigenů, způsob její přípravy a léčivo obsahující tuto molekulu |
ATE298248T1 (de) | 1998-04-15 | 2005-07-15 | Brigham & Womens Hospital | T-zell inhibierende rezeptorzusammensetzungen sowie deren verwendung |
DE19819846B4 (de) | 1998-05-05 | 2016-11-24 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Multivalente Antikörper-Konstrukte |
GB9809658D0 (en) | 1998-05-06 | 1998-07-01 | Celltech Therapeutics Ltd | Biological products |
GB9812545D0 (en) | 1998-06-10 | 1998-08-05 | Celltech Therapeutics Ltd | Biological products |
DK1100830T3 (da) | 1998-07-28 | 2004-01-19 | Micromet Ag | Heterominiantistoffer |
EP1109921A4 (en) | 1998-09-04 | 2002-08-28 | Sloan Kettering Inst Cancer | FOR PROSTATE-SPECIFIC MEMBRANE-ANTI-SPECIFIC FUSION RECEPTORS AND THEIR USE |
WO2000023573A2 (en) | 1998-10-20 | 2000-04-27 | City Of Hope | Cd20-specific redirected t cells and their use in cellular immunotherapy of cd20+ malignancies |
US6333396B1 (en) | 1998-10-20 | 2001-12-25 | Enzon, Inc. | Method for targeted delivery of nucleic acids |
US7052906B1 (en) | 1999-04-16 | 2006-05-30 | Celltech R & D Limited | Synthetic transmembrane components |
US7534866B2 (en) | 2005-10-19 | 2009-05-19 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for generating bioactive assemblies of increased complexity and uses |
US7527787B2 (en) | 2005-10-19 | 2009-05-05 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Multivalent immunoglobulin-based bioactive assemblies |
WO2001003720A2 (en) | 1999-07-12 | 2001-01-18 | Genentech, Inc. | Promotion or inhibition of angiogenesis and cardiovascularization by tumor necrosis factor ligand/receptor homologs |
EP1212331B1 (en) | 1999-08-24 | 2004-04-21 | Ariad Gene Therapeutics, Inc. | 28-epirapalogs |
AU1086501A (en) | 1999-10-15 | 2001-04-30 | Carnegie Institution Of Washington | Rna interference pathway genes as tools for targeted genetic interference |
GB9925848D0 (en) | 1999-11-01 | 1999-12-29 | Celltech Therapeutics Ltd | Biological products |
US6326193B1 (en) | 1999-11-05 | 2001-12-04 | Cambria Biosciences, Llc | Insect control agent |
US7572631B2 (en) | 2000-02-24 | 2009-08-11 | Invitrogen Corporation | Activation and expansion of T cells |
US6867041B2 (en) | 2000-02-24 | 2005-03-15 | Xcyte Therapies, Inc. | Simultaneous stimulation and concentration of cells |
US6797514B2 (en) | 2000-02-24 | 2004-09-28 | Xcyte Therapies, Inc. | Simultaneous stimulation and concentration of cells |
DK1257632T3 (da) | 2000-02-24 | 2008-01-28 | Xcyte Therapies Inc | Samtidig stimulering og opkoncentrering af celler |
AU2001247616B2 (en) | 2000-04-11 | 2007-06-14 | Genentech, Inc. | Multivalent antibodies and uses therefor |
EP1299419A2 (en) | 2000-05-24 | 2003-04-09 | Imclone Systems, Inc. | Bispecific immunoglobulin-like antigen binding proteins and method of production |
IL136511A0 (en) | 2000-06-01 | 2001-06-14 | Gavish Galilee Bio Appl Ltd | Genetically engineered mhc molecules |
AU2001275474A1 (en) | 2000-06-12 | 2001-12-24 | Akkadix Corporation | Materials and methods for the control of nematodes |
AU2001270609A1 (en) | 2000-06-30 | 2002-01-14 | Vlaams Interuniversitair Instituut Voor Biotechnologie Vzw | Heterodimeric fusion proteins |
JP2004523205A (ja) | 2000-07-25 | 2004-08-05 | イムノメディクス, インコーポレイテッド | 多価標的結合タンパク質 |
GB0025307D0 (en) | 2000-10-16 | 2000-11-29 | Celltech Chiroscience Ltd | Biological products |
KR100870123B1 (ko) | 2000-10-20 | 2008-11-25 | 츄가이 세이야꾸 가부시키가이샤 | 저분자화 아고니스트 항체 |
CA2425862C (en) | 2000-11-07 | 2013-01-22 | City Of Hope | Cd19-specific redirected immune cells |
US7829084B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-11-09 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding constructs and methods for use thereof |
AU2002247826A1 (en) | 2001-03-13 | 2002-09-24 | University College London | Specific binding members |
CN1294148C (zh) | 2001-04-11 | 2007-01-10 | 中国科学院遗传与发育生物学研究所 | 环状单链三特异抗体 |
US7070995B2 (en) | 2001-04-11 | 2006-07-04 | City Of Hope | CE7-specific redirected immune cells |
US7514537B2 (en) | 2001-04-30 | 2009-04-07 | City Of Hope | Chimeric immunoreceptor useful in treating human gliomas |
US20030171546A1 (en) | 2001-04-30 | 2003-09-11 | City Of Hope | Chimeric immunoreceptor useful in treating human cancers |
US20090257994A1 (en) | 2001-04-30 | 2009-10-15 | City Of Hope | Chimeric immunoreceptor useful in treating human cancers |
DK1399484T3 (da) | 2001-06-28 | 2010-11-08 | Domantis Ltd | Dobbelt-specifik ligand og anvendelse af denne |
US6833441B2 (en) | 2001-08-01 | 2004-12-21 | Abmaxis, Inc. | Compositions and methods for generating chimeric heteromultimers |
EP1419179B1 (en) | 2001-08-10 | 2010-03-03 | Aberdeen University | Antigen binding domains from fish |
ES2276735T3 (es) | 2001-09-14 | 2007-07-01 | Affimed Therapeutics Ag | Anticuerpos fv multimericos de cadena sencilla en tandem. |
EP2093286B1 (en) | 2001-10-01 | 2013-02-27 | Dyax Corporation | Multi-chain eukaryotic display vectors and uses thereof |
US20030148982A1 (en) | 2001-11-13 | 2003-08-07 | Brenner Malcolm K. | Bi-spcific chimeric T cells |
WO2003049684A2 (en) | 2001-12-07 | 2003-06-19 | Centocor, Inc. | Pseudo-antibody constructs |
US7638326B2 (en) | 2002-01-03 | 2009-12-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Activation and expansion of T-cells using an engineered multivalent signaling platform |
US7638325B2 (en) | 2002-01-03 | 2009-12-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Activation and expansion of T-cells using an engineered multivalent signaling platform |
US7745140B2 (en) | 2002-01-03 | 2010-06-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Activation and expansion of T-cells using an engineered multivalent signaling platform as a research tool |
CA2472341C (en) | 2002-02-01 | 2011-06-21 | Ariad Gene Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing compounds & uses thereof |
AU2003209446B2 (en) | 2002-03-01 | 2008-09-25 | Immunomedics, Inc. | Bispecific antibody point mutations for enhancing rate of clearance |
GB0208104D0 (en) | 2002-04-09 | 2002-05-22 | Univ Dundee | Method |
AU2003227504A1 (en) | 2002-04-15 | 2003-10-27 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | METHOD OF CONSTRUCTING scDb LIBRARY |
US7446190B2 (en) | 2002-05-28 | 2008-11-04 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Nucleic acids encoding chimeric T cell receptors |
US20040047858A1 (en) | 2002-09-11 | 2004-03-11 | Blumberg Richard S. | Therapeutic anti-BGP(C-CAM1) antibodies and uses thereof |
CN1795009B (zh) * | 2002-11-07 | 2014-07-09 | 伊谬诺金公司 | 抗-cd33抗体及其用途 |
ES2367430T3 (es) | 2002-12-23 | 2011-11-03 | Wyeth Llc | Anticuerpos contra pd-1 y sus usos. |
GB0230203D0 (en) | 2002-12-27 | 2003-02-05 | Domantis Ltd | Fc fusion |
US20050129671A1 (en) | 2003-03-11 | 2005-06-16 | City Of Hope | Mammalian antigen-presenting T cells and bi-specific T cells |
GB0305702D0 (en) | 2003-03-12 | 2003-04-16 | Univ Birmingham | Bispecific antibodies |
WO2004094613A2 (en) | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Ibc Pharmaceuticals | Polyvalent protein complex |
JP4638876B2 (ja) | 2003-05-23 | 2011-02-23 | ワイス | Gitrリガンド及びgitrリガンド関連分子及び抗体及びその使用 |
US20050163782A1 (en) | 2003-06-27 | 2005-07-28 | Biogen Idec Ma Inc. | Modified binding molecules comprising connecting peptides |
EP1638510B1 (en) | 2003-07-01 | 2015-09-02 | Immunomedics, Inc. | Multivalent carriers of bi-specific antibodies |
EP1660126A1 (en) | 2003-07-11 | 2006-05-31 | Schering Corporation | Agonists or antagonists of the clucocorticoid-induced tumour necrosis factor receptor (gitr) or its ligand for the treatment of immune disorders, infections and cancer |
US7696322B2 (en) | 2003-07-28 | 2010-04-13 | Catalent Pharma Solutions, Inc. | Fusion antibodies |
CA2536238C (en) | 2003-08-18 | 2015-04-07 | Medimmune, Inc. | Humanization of antibodies |
US20050042664A1 (en) | 2003-08-22 | 2005-02-24 | Medimmune, Inc. | Humanization of antibodies |
WO2005019429A2 (en) | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Potentia Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for enhancing phagocytosis or phagocyte activity |
US20080241884A1 (en) | 2003-10-08 | 2008-10-02 | Kenya Shitara | Fused Protein Composition |
US20050113564A1 (en) | 2003-11-05 | 2005-05-26 | St. Jude Children's Research Hospital | Chimeric receptors with 4-1BB stimulatory signaling domain |
US7435596B2 (en) | 2004-11-04 | 2008-10-14 | St. Jude Children's Research Hospital, Inc. | Modified cell line and method for expansion of NK cell |
US7220755B2 (en) | 2003-11-12 | 2007-05-22 | Biosensors International Group, Ltd. | 42-O-alkoxyalkyl rapamycin derivatives and compositions comprising same |
JP2007518399A (ja) | 2003-12-02 | 2007-07-12 | ジェンザイム コーポレイション | 肺癌を診断および治療する組成物並びに方法 |
AU2004308439A1 (en) | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Centocor, Inc. | Methods for generating multimeric molecules |
GB0329825D0 (en) | 2003-12-23 | 2004-01-28 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
US20050266425A1 (en) | 2003-12-31 | 2005-12-01 | Vaccinex, Inc. | Methods for producing and identifying multispecific antibodies |
US8383575B2 (en) | 2004-01-30 | 2013-02-26 | Paul Scherrer Institut | (DI)barnase-barstar complexes |
WO2006107617A2 (en) | 2005-04-06 | 2006-10-12 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Methods for generating stably linked complexes composed of homodimers, homotetramers or dimers of dimers and uses |
GB0409799D0 (en) | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Isis Innovation | Method of generating improved immune response |
JP5070045B2 (ja) | 2004-05-27 | 2012-11-07 | ザ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・ペンシルベニア | 新規人工抗原提示細胞およびそれらの用途 |
WO2006083289A2 (en) | 2004-06-04 | 2006-08-10 | Duke University | Methods and compositions for enhancement of immunity by in vivo depletion of immunosuppressive cell activity |
JP2008512352A (ja) | 2004-07-17 | 2008-04-24 | イムクローン システムズ インコーポレイティド | 新規な四価の二重特異性抗体 |
JP2008511337A (ja) | 2004-09-02 | 2008-04-17 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | ヘテロ多量体分子 |
WO2006036445A2 (en) | 2004-09-24 | 2006-04-06 | Trustees Of Dartmouth College | Chimeric nk receptor and methods for treating cancer |
EP3530321A1 (en) | 2004-12-10 | 2019-08-28 | Peter MacCallum Cancer Institute | Methods and compositions for adoptive immunotherapy |
RU2436575C2 (ru) * | 2005-01-21 | 2011-12-20 | Астекс Терапьютикс Лимитед | Соединения для использования в фармацевтике |
PT1866339E (pt) | 2005-03-25 | 2013-09-03 | Gitr Inc | Moléculas de ligação a gitr e suas utilizações |
EP3623473A1 (en) | 2005-03-31 | 2020-03-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Process for production of polypeptide by regulation of assembly |
EP1868650B1 (en) | 2005-04-15 | 2018-10-03 | MacroGenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
CN101213297B (zh) | 2005-05-09 | 2013-02-13 | 小野药品工业株式会社 | 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及单独使用或与其它免疫治疗剂联合使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法 |
MX2007014474A (es) | 2005-05-17 | 2008-02-07 | Univ Connecticut | Composiciones y metodos para inmunomodulacion en un organismo. |
GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20060263367A1 (en) | 2005-05-23 | 2006-11-23 | Fey Georg H | Bispecific antibody devoid of Fc region and method of treatment using same |
KR101411165B1 (ko) | 2005-07-01 | 2014-06-25 | 메다렉스, 엘.엘.시. | 예정 사멸 리간드 1 (피디-엘1)에 대한 인간 모노클로날항체 |
TW200726776A (en) | 2005-07-29 | 2007-07-16 | Friedrich Alexander University Of Erlangen Nuremberg | CD33-specific single-chain immunotoxin and methods of use |
US20070036773A1 (en) | 2005-08-09 | 2007-02-15 | City Of Hope | Generation and application of universal T cells for B-ALL |
US7612181B2 (en) | 2005-08-19 | 2009-11-03 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
BRPI0615026A8 (pt) | 2005-08-19 | 2018-03-06 | Abbott Lab | imunoglobulina de domínio variável duplo e seus usos |
EP1757622B1 (en) | 2005-08-26 | 2009-12-23 | PLS Design GmbH | Bivalent IgY antibody constructs for diagnostic and therapeutic applications |
BRPI0617162B8 (pt) | 2005-10-07 | 2021-05-25 | Exelixis Inc | compostos inibidores de fosfatidilinositol 3-quinase composições farmacêuticas que os contem e métodos de uso dos mesmos |
WO2007044887A2 (en) | 2005-10-11 | 2007-04-19 | Transtarget, Inc. | Method for producing a population of homogenous tetravalent bispecific antibodies |
WO2007062466A1 (en) | 2005-11-29 | 2007-06-07 | The University Of Sydney | Demibodies: dimerisation-activated therapeutic agents |
AP2911A (en) | 2005-12-02 | 2014-05-31 | Sinai School Medicine | Chimeric Viruses presenting non-native surface proteins and uses thereof |
NZ596494A (en) | 2006-01-13 | 2013-07-26 | Us Gov Nat Inst Health | Codon optimized il-15 and il-15r-alpha genes for expression in mammalian cells |
EP1981969A4 (en) | 2006-01-19 | 2009-06-03 | Genzyme Corp | ANTI-GITRANT ANTIBODIES FOR THE TREATMENT OF CANCER |
BRPI0707824A2 (pt) | 2006-02-15 | 2011-05-10 | Imclone Systems Inc | proteÍna de ligaÇço a antÍgeno, e, mÉtodos de neutralizaÇço da ativaÇço de um receptor de tirosina quinase, de inibiÇço de angiogÊnese, de reduÇço de crescimento de tumor e de produÇço de uma proteÍna de ligaÇço a antÍgeno |
NZ591252A (en) | 2006-03-17 | 2012-06-29 | Biogen Idec Inc | Methods of designing antibody or antigen binding fragments thereof with substituted non-covarying amino acids |
PT1999154E (pt) | 2006-03-24 | 2013-01-24 | Merck Patent Gmbh | Domínios proteicos heterodiméricos modificados |
US8946391B2 (en) | 2006-03-24 | 2015-02-03 | The Regents Of The University Of California | Construction of a multivalent scFv through alkyne-azide 1,3-dipolar cycloaddition |
US9670269B2 (en) | 2006-03-31 | 2017-06-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods of modifying antibodies for purification of bispecific antibodies |
US8501185B2 (en) | 2006-05-25 | 2013-08-06 | Bayer Healthcare Llc | Dimeric molecular complexes |
US20070274985A1 (en) | 2006-05-26 | 2007-11-29 | Stefan Dubel | Antibody |
MX2008015524A (es) | 2006-06-12 | 2009-01-13 | Trubion Pharmaceuticals Inc | Proteinas de union multivalentes monocatenarias con funcion efectora. |
JP5959795B2 (ja) | 2006-08-18 | 2016-08-02 | アーメイゲン・テクノロジーズ・インコーポレイテッドArmagen Technologies, Inc. | 血液脳関門送達のための物質 |
US10118970B2 (en) | 2006-08-30 | 2018-11-06 | Genentech, Inc. | Multispecific antibodies |
US20100105136A1 (en) | 2006-10-09 | 2010-04-29 | The General Hospital Corporation | Chimeric t-cell receptors and t-cells targeting egfrviii on tumors |
AU2007353396C1 (en) | 2006-11-02 | 2013-06-27 | Biomolecular Holdings Llc | Hybrid immunoglobulins with moving parts |
US20080131415A1 (en) | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Riddell Stanley R | Adoptive transfer of cd8 + t cell clones derived from central memory cells |
WO2008140621A2 (en) | 2006-12-21 | 2008-11-20 | Mount Sinai School Of Medicine Of New York University | Transgenic oncolytic viruses and uses thereof |
CN101210048A (zh) | 2006-12-29 | 2008-07-02 | 中国医学科学院血液学研究所 | 用于靶向结合髓系白血病细胞的抗cd33的工程抗体及其表达载体和用途 |
ES2667863T3 (es) | 2007-03-29 | 2018-05-14 | Genmab A/S | Anticuerpos biespecíficos y métodos de producción de los mismos |
EP3357338A1 (en) | 2007-03-30 | 2018-08-08 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Constitutive expression of costimulatory ligands on adoptively transferred t lymphocytes |
US20080260738A1 (en) | 2007-04-18 | 2008-10-23 | Moore Margaret D | Single chain fc, methods of making and methods of treatment |
KR101586617B1 (ko) | 2007-06-18 | 2016-01-20 | 머크 샤프 앤 도메 비.브이. | 사람 프로그램된 사멸 수용체 pd-1에 대한 항체 |
ES2466916T3 (es) | 2007-06-27 | 2014-06-11 | Admune Therapeutics Llc | Complejos de IL-15 e IL-15R alfa y usos de los mismos |
JP5932217B2 (ja) | 2007-07-12 | 2016-06-08 | ジーアイティーアール, インコーポレイテッド | Gitr結合分子を使用する併用療法 |
CN101952312A (zh) | 2007-07-31 | 2011-01-19 | 米迪缪尼有限公司 | 多特异性表位结合蛋白及其应用 |
EP2178914A2 (en) | 2007-08-15 | 2010-04-28 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Monospecific and multispecific antibodies and method of use |
CA2703947C (en) | 2007-10-26 | 2018-12-04 | Governing Council Of The University Of Toronto | Therapeutic and diagnostic methods using tim-3 |
AU2008328781A1 (en) | 2007-11-27 | 2009-06-04 | Ablynx N.V. | Amino acid sequences directed against heterodimeric cytokines and/or their receptors and polypeptides comprising the same |
KR101710472B1 (ko) | 2007-11-30 | 2017-02-27 | 글락소 그룹 리미티드 | 항원-결합 작제물 |
US20090162359A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-06-25 | Christian Klein | Bivalent, bispecific antibodies |
US8242247B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-08-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
US8227577B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-07-24 | Hoffman-La Roche Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
US9266967B2 (en) | 2007-12-21 | 2016-02-23 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
DK2235064T3 (en) | 2008-01-07 | 2016-01-11 | Amgen Inc | A process for the preparation of heterodimeric Fc molecules using electrostatic control effects |
WO2009097140A1 (en) | 2008-01-30 | 2009-08-06 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Methods for off -the -shelf tumor immunotherapy using allogeneic t-cell precursors |
HUE034465T2 (en) | 2008-02-11 | 2018-02-28 | Cure Tech Ltd | Monoclonal antibodies for tumor treatment |
KR20100135754A (ko) | 2008-02-21 | 2010-12-27 | 아스트라제네카 아베 | 병용 요법 238 |
US8379824B2 (en) | 2008-03-06 | 2013-02-19 | At&T Intellectual Property I, Lp | Methods and apparatus to provide a network-based caller identification service in a voice over internet protocol network |
EP2262837A4 (en) | 2008-03-12 | 2011-04-06 | Merck Sharp & Dohme | PD-1 BINDING PROTEINS |
KR20110044992A (ko) | 2008-07-02 | 2011-05-03 | 이머전트 프로덕트 디벨롭먼트 시애틀, 엘엘씨 | TGF-β 길항제 다중-표적 결합 단백질 |
AR072999A1 (es) | 2008-08-11 | 2010-10-06 | Medarex Inc | Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos |
NZ591130A (en) | 2008-08-25 | 2012-09-28 | Amplimmune Inc | Compositions comprising a PD-1 antagonists and cyclophosphamide and methods of use thereof |
CN102203125A (zh) | 2008-08-25 | 2011-09-28 | 安普利穆尼股份有限公司 | Pd-1拮抗剂及其使用方法 |
EP2331566B1 (en) | 2008-08-26 | 2015-10-07 | City of Hope | Method and compositions for enhanced anti-tumor effector functioning of t cells |
WO2010030002A1 (ja) | 2008-09-12 | 2010-03-18 | 国立大学法人三重大学 | 外来性gitrリガンド発現細胞 |
US8476431B2 (en) | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Itellikine LLC | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
PE20120341A1 (es) | 2008-12-09 | 2012-04-24 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-pd-l1 y su uso para mejorar la funcion de celulas t |
US9206440B2 (en) | 2009-01-23 | 2015-12-08 | Roger Williams Hospital | Viral vectors encoding multiple highly homologus non-viral polypeptides and the use of same |
EP2987856B1 (en) | 2009-02-05 | 2018-07-25 | Icahn School of Medicine at Mount Sinai | Chimeric newcastle disease viruses and uses thereof |
EP3192811A1 (en) | 2009-02-09 | 2017-07-19 | Université d'Aix-Marseille | Pd-1 antibodies and pd-l1 antibodies and uses thereof |
EP2414362B1 (en) | 2009-04-03 | 2014-06-11 | Verastem, Inc. | Pyrimidine substituted purine compounds as kinase (s) inhibitors |
CN102459346B (zh) | 2009-04-27 | 2016-10-26 | 昂考梅德药品有限公司 | 制造异源多聚体分子的方法 |
ES2563527T3 (es) | 2009-04-30 | 2016-03-15 | Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. | Anticuerpos anti-CEACAM1 y métodos de uso de los mismos |
JP2013501817A (ja) | 2009-08-14 | 2013-01-17 | アメリカ合衆国 | 胸腺産出の増大およびリンパ球減少症の治療のためのil−15の使用 |
WO2011028683A1 (en) | 2009-09-03 | 2011-03-10 | Schering Corporation | Anti-gitr antibodies |
DE102009045006A1 (de) * | 2009-09-25 | 2011-04-14 | Technische Universität Dresden | Anti-CD33 Antikörper und ihre Anwendung zum Immunotargeting bei der Behandlung von CD33-assoziierten Erkrankungen |
JP5934099B2 (ja) | 2009-10-01 | 2016-06-15 | アメリカ合衆国 | 抗血管内皮増殖因子受容体−2キメラ抗原受容体及び癌の治療のためのその使用 |
WO2011059836A2 (en) | 2009-10-29 | 2011-05-19 | Trustees Of Dartmouth College | T cell receptor-deficient t cell compositions |
GB0919054D0 (en) | 2009-10-30 | 2009-12-16 | Isis Innovation | Treatment of obesity |
CA2779526C (en) | 2009-11-03 | 2022-12-06 | City Of Hope | Truncated epiderimal growth factor receptor (egfrt) for transduced t cell selection |
US8956828B2 (en) | 2009-11-10 | 2015-02-17 | Sangamo Biosciences, Inc. | Targeted disruption of T cell receptor genes using engineered zinc finger protein nucleases |
WO2011066342A2 (en) | 2009-11-24 | 2011-06-03 | Amplimmune, Inc. | Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2 |
ME02505B (me) | 2009-12-29 | 2017-02-20 | Aptevo Res & Development Llc | Heterodimerni vezujući proteini i njihove upotrebe |
WO2011097477A1 (en) | 2010-02-04 | 2011-08-11 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Icos critically regulates the expansion and function of inflammatory human th17 cells |
US9150663B2 (en) | 2010-04-20 | 2015-10-06 | Genmab A/S | Heterodimeric antibody Fc-containing proteins and methods for production thereof |
CA2802344C (en) | 2010-06-18 | 2023-06-13 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Bi-specific antibodies against tim-3 and pd-1 for immunotherapy in chronic immune conditions |
WO2012006552A1 (en) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | Exelixis, Inc. | Combinations of kinase inhibitors for the treatment of cancer |
US9062046B2 (en) | 2010-07-16 | 2015-06-23 | Piramal Enterprises Limited | Substituted imidazoquinoline derivatives as kinase inhibitors |
EP2596011B1 (en) | 2010-07-21 | 2018-10-03 | Sangamo Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for modification of a hla locus |
MX349662B (es) * | 2010-07-22 | 2017-08-08 | Univ California | Anticuerpos de antigenos antitumorales y metodos de uso. |
CA2816379A1 (en) | 2010-10-27 | 2012-05-03 | Baylor College Of Medicine | Chimeric cd27 receptors for redirecting t cells to cd70-positive malignancies |
WO2012074097A1 (ja) * | 2010-12-03 | 2012-06-07 | 協和発酵キリン株式会社 | 抗cd33抗体 |
CA3102782A1 (en) | 2010-12-14 | 2012-06-21 | University Of Maryland, Baltimore | Universal anti-tag chimeric antigen receptor-expressing t cells and methods of treating cancer |
AU2012207356A1 (en) | 2011-01-18 | 2013-08-01 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for treating cancer |
EP3138581B1 (en) | 2011-03-17 | 2019-01-02 | The University of Birmingham | Re-directed immunotherapy |
WO2012127464A2 (en) | 2011-03-23 | 2012-09-27 | Gavish-Galilee Bio Applications Ltd | Constitutively activated t cells for use in adoptive cell therapy |
AU2012230780B2 (en) | 2011-03-23 | 2016-10-27 | Fred Hutchinson Cancer Center | Method and compositions for cellular immunotherapy |
AU2012236068A1 (en) | 2011-04-01 | 2013-10-17 | Eureka Therapeutics, Inc. | T cell receptor-like antibodies specific for a WT1 peptide presented by HLA-A2 |
CN107164330A (zh) | 2011-04-08 | 2017-09-15 | 贝勒医学院 | 使用嵌合细胞因子受体逆转肿瘤微环境的影响 |
IL285335B2 (en) | 2011-04-08 | 2023-12-01 | Us Health | Chimeric antigen receptors against epidermal growth factor receptor variant III and their use in cancer treatment |
US20130071414A1 (en) | 2011-04-27 | 2013-03-21 | Gianpietro Dotti | Engineered cd19-specific t lymphocytes that coexpress il-15 and an inducible caspase-9 based suicide gene for the treatment of b-cell malignancies |
GB201108236D0 (en) * | 2011-05-17 | 2011-06-29 | Ucl Business Plc | Method |
WO2013006490A2 (en) | 2011-07-01 | 2013-01-10 | Cellerant Therapeutics, Inc. | Antibodies that specifically bind to tim3 |
WO2013016352A1 (en) | 2011-07-25 | 2013-01-31 | Nationwide Children's Hospital, Inc. | Recombinant virus products and methods for inhibition of expression of dux4 |
EP2736540B1 (en) | 2011-07-29 | 2019-03-13 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Switch costimulatory receptors |
AU2012294202B2 (en) | 2011-08-11 | 2017-02-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Kinase inhibitor polymorphs |
WO2013033626A2 (en) | 2011-08-31 | 2013-03-07 | Trustees Of Dartmouth College | Nkp30 receptor targeted therapeutics |
US20130108641A1 (en) | 2011-09-14 | 2013-05-02 | Sanofi | Anti-gitr antibodies |
EP2755487B1 (en) | 2011-09-16 | 2018-12-19 | Baylor College Of Medicine | Targeting the tumor microenvironment using manipulated nkt cells |
KR20140060541A (ko) | 2011-09-16 | 2014-05-20 | 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 | 암을 치료하기 위한 rna 조작된 t 세포 |
KR101956751B1 (ko) | 2011-10-07 | 2019-03-11 | 고쿠리츠다이가쿠호진 미에다이가쿠 | 키메라 항원 수용체 |
WO2013054320A1 (en) | 2011-10-11 | 2013-04-18 | Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. | Antibodies to carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule (ceacam) |
IN2014CN02906A (ja) | 2011-10-20 | 2015-07-03 | Us Health | |
EP2771364B1 (en) | 2011-10-27 | 2019-05-22 | Genmab A/S | Production of heterodimeric proteins |
US9556271B2 (en) | 2011-12-01 | 2017-01-31 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Anti-CEACAM1 recombinant antibodies for cancer therapy |
EP2814846B1 (en) | 2012-02-13 | 2020-01-08 | Seattle Children's Hospital d/b/a Seattle Children's Research Institute | Bispecific chimeric antigen receptors and therapeutic uses thereof |
CN104136458A (zh) | 2012-02-22 | 2014-11-05 | 宾夕法尼亚大学董事会 | 在第二代嵌合抗原受体中cd2信号传导结构域的使用 |
WO2013126726A1 (en) | 2012-02-22 | 2013-08-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Double transgenic t cells comprising a car and a tcr and their methods of use |
US9714278B2 (en) | 2012-02-22 | 2017-07-25 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Use of ICOS-based CARs to enhance antitumor activity and CAR persistence |
EA201491572A1 (ru) | 2012-02-22 | 2014-12-30 | Дзе Трастиз Оф Дзе Юниверсити Оф Пенсильвания | Композиции и способы получения устойчивой популяции t-клеток, используемых для лечения злокачественного новообразования |
US20130309223A1 (en) * | 2012-05-18 | 2013-11-21 | Seattle Genetics, Inc. | CD33 Antibodies And Use Of Same To Treat Cancer |
DK3401400T3 (da) | 2012-05-25 | 2019-06-03 | Univ California | Fremgangsmåder og sammensætninger til rna-styret mål-dna-modifikation og til rna-styret transskriptionsmodulering |
CN103483452B (zh) | 2012-06-12 | 2021-08-13 | 上海细胞治疗集团有限公司 | 双信号独立的嵌合抗原受体及其用途 |
WO2014011984A1 (en) | 2012-07-13 | 2014-01-16 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Toxicity management for anti-tumor activity of cars |
BR112015000657B1 (pt) | 2012-07-13 | 2023-12-05 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Uso de uma célula geneticamente modificada para expressar um car |
JP6482461B2 (ja) | 2012-07-13 | 2019-03-13 | ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア | 投与に関する形質導入t細胞の適合性の評価方法 |
KR20150029714A (ko) | 2012-07-13 | 2015-03-18 | 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 | 이중특이적 항체의 공-도입에 의한 car 세포의 활성 증강 |
IN2014DN10889A (ja) | 2012-07-13 | 2015-09-11 | Univ Pennsylvania | |
US20160235787A1 (en) | 2012-07-13 | 2016-08-18 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Epitope Spreading Associated with CAR T-Cells |
JP2015525781A (ja) | 2012-07-31 | 2015-09-07 | ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッドThe Brigham and Women’s Hospital, Inc. | 免疫応答の調節 |
RS61345B1 (sr) | 2012-08-20 | 2021-02-26 | Hutchinson Fred Cancer Res | Postupak i kompozicije za ćelijsku imunoterapiju |
US9937205B2 (en) | 2012-09-04 | 2018-04-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Inhibition of diacylglycerol kinase to augment adoptive T cell transfer |
CN102952191B (zh) | 2012-09-17 | 2014-05-14 | 浙江大学 | 全人源抗cd33单链抗体zjl101及其应用 |
ES2743738T3 (es) | 2012-10-02 | 2020-02-20 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Composiciones y métodos para inmunoterapia |
WO2014055657A1 (en) | 2012-10-05 | 2014-04-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Use of a trans-signaling approach in chimeric antigen receptors |
AU2013329083C1 (en) | 2012-10-12 | 2018-11-08 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Enhancement of the immune response |
US8697359B1 (en) | 2012-12-12 | 2014-04-15 | The Broad Institute, Inc. | CRISPR-Cas systems and methods for altering expression of gene products |
PT2898075E (pt) | 2012-12-12 | 2016-06-16 | Harvard College | Manipulação e otimização de sistemas, métodos e composições de enzima melhorados para manipulação de sequências |
CN105658796B (zh) | 2012-12-12 | 2021-10-26 | 布罗德研究所有限公司 | 用于序列操纵的crispr-cas组分系统、方法以及组合物 |
US20160008399A1 (en) | 2013-01-14 | 2016-01-14 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Compositions and methods for delivery of immune cells to treat un-resectable or non-resected tumor cells and tumor relapse |
WO2014130635A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Novartis Ag | Effective targeting of primary human leukemia using anti-cd123 chimeric antigen receptor engineered t cells |
RU2708032C2 (ru) | 2013-02-20 | 2019-12-03 | Новартис Аг | ЛЕЧЕНИЕ РАКА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ХИМЕРНОГО АНТИГЕНСПЕЦИФИЧЕСКОГО РЕЦЕПТОРА НА ОСНОВЕ ГУМАНИЗИРОВАННОГО АНТИТЕЛА ПРОТИВ EGFRvIII |
CN113699114A (zh) | 2013-02-26 | 2021-11-26 | 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 | 用于免疫疗法的组合物和方法 |
CA2904369A1 (en) | 2013-03-07 | 2014-09-12 | Baylor College Of Medicine | Targeting cd138 in cancer |
US20160024175A1 (en) | 2013-03-10 | 2016-01-28 | Baylor College Of Medicine | Chemotherapy-resistant immune cells |
MX2015011886A (es) | 2013-03-14 | 2016-05-31 | Icahn School Med Mount Sinai | Virus de la enfermedad de newcastle y usos de los mismos. |
EP2970426B1 (en) | 2013-03-15 | 2019-08-28 | Michael C. Milone | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy |
UY35468A (es) | 2013-03-16 | 2014-10-31 | Novartis Ag | Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico de antígeno anti-cd19 |
WO2014165707A2 (en) | 2013-04-03 | 2014-10-09 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Effective generation of tumor-targeted t-cells derived from pluripotent stem cells |
CN105452287A (zh) | 2013-04-17 | 2016-03-30 | 贝勒医学院 | 免疫抑制性TGF-β信号转换器 |
KR102095700B1 (ko) | 2013-05-14 | 2020-04-01 | 보드 오브 리전츠, 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 | 가공된 키메라 항원 수용체 (car) t-세포의 인간 적용 |
EP3004168A4 (en) | 2013-05-24 | 2017-03-01 | Board of Regents, The University of Texas System | Chimeric antigen receptor-targeting monoclonal antibodies |
KR20160084438A (ko) | 2013-11-13 | 2016-07-13 | 노파르티스 아게 | 면역 반응을 강화하기 위한 mTOR 억제제 |
US9512084B2 (en) | 2013-11-29 | 2016-12-06 | Novartis Ag | Amino pyrimidine derivatives |
CA3225453A1 (en) | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Novartis Ag | Human mesothelin chimeric antigen receptors and uses thereof |
EP3087101B1 (en) | 2013-12-20 | 2024-06-05 | Novartis AG | Regulatable chimeric antigen receptor |
WO2015112626A1 (en) | 2014-01-21 | 2015-07-30 | June Carl H | Enhanced antigen presenting ability of car t cells by co-introduction of costimulatory molecules |
DK3105317T3 (en) * | 2014-02-14 | 2019-01-14 | Cellectis | Immunotherapy cells that are genetically engineered to target antigen on both immune cells and pathological cells |
EP3811970A1 (en) | 2014-03-15 | 2021-04-28 | Novartis AG | Regulatable chimeric antigen receptor |
JP2017513818A (ja) | 2014-03-15 | 2017-06-01 | ノバルティス アーゲー | キメラ抗原受容体を使用する癌の処置 |
KR102170533B1 (ko) * | 2014-04-03 | 2020-10-27 | 셀렉티스 | 암 면역요법을 위한 cd33 특이적 키메라 항원 수용체들 |
HUE054588T2 (hu) | 2014-04-07 | 2021-09-28 | Novartis Ag | Rák kezelése CD19 elleni, kiméra antigénreceptor alkalmazásával |
US11542488B2 (en) | 2014-07-21 | 2023-01-03 | Novartis Ag | Sortase synthesized chimeric antigen receptors |
WO2016014501A1 (en) | 2014-07-21 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Sortase molecules and uses thereof |
US20170274014A1 (en) | 2014-07-21 | 2017-09-28 | Jennifer Brogdon | Combinations of low, immune enhancing, doses of mtor inhibitors and cars |
AR101829A1 (es) | 2014-07-21 | 2017-01-18 | Novartis Ag | Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico de antígeno cll-1 |
EP3193915A1 (en) | 2014-07-21 | 2017-07-26 | Novartis AG | Combinations of low, immune enhancing. doses of mtor inhibitors and cars |
CA2955154C (en) | 2014-07-21 | 2023-10-31 | Novartis Ag | Treatment of cancer using a cd33 chimeric antigen receptor |
MY181834A (en) | 2014-07-21 | 2021-01-08 | Novartis Ag | Treatment of cancer using humanized anti-bcma chimeric antigen receptor |
EP4205749A1 (en) | 2014-07-31 | 2023-07-05 | Novartis AG | Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing cells |
CA2958200A1 (en) | 2014-08-14 | 2016-02-18 | Novartis Ag | Treatment of cancer using a gfr alpha-4 chimeric antigen receptor |
PL3183268T3 (pl) | 2014-08-19 | 2020-09-07 | Novartis Ag | Chimeryczny receptor antygenowy (CAR) anty-CD123 do zastosowania w leczeniu nowotworu złośliwego |
WO2016044605A1 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Beatty, Gregory | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy |
KR20170068504A (ko) | 2014-10-08 | 2017-06-19 | 노파르티스 아게 | 키메라 항원 수용체 요법에 대한 치료 반응성을 예측하는 바이오마커 및 그의 용도 |
WO2016061368A1 (en) | 2014-10-15 | 2016-04-21 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Compositions and methods for treating b-lymphoid malignancies |
IL253149B2 (en) | 2014-12-29 | 2023-11-01 | Novartis Ag | Methods for preparing cells expressing a chimeric receptor antigen |
WO2016115482A1 (en) | 2015-01-16 | 2016-07-21 | Novartis Pharma Ag | Phosphoglycerate kinase 1 (pgk) promoters and methods of use for expressing chimeric antigen receptor |
WO2016126608A1 (en) | 2015-02-02 | 2016-08-11 | Novartis Ag | Car-expressing cells against multiple tumor antigens and uses thereof |
ES2876974T3 (es) | 2015-04-07 | 2021-11-15 | Novartis Ag | Combinación de terapia con receptor de antígeno quimérico y derivados de amino pirimidina |
EP4056588A1 (en) | 2015-04-08 | 2022-09-14 | Novartis AG | Cd20 therapies, cd22 therapies, and combination therapies with a cd19 chimeric antigen receptor (car)- expressing cell |
CA2982996A1 (en) | 2015-04-17 | 2016-10-20 | David Maxwell Barrett | Methods for improving the efficacy and expansion of chimeric antigen receptor-expressing cells |
EP3286211A1 (en) | 2015-04-23 | 2018-02-28 | Novartis AG | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker |
AU2016297014B2 (en) | 2015-07-21 | 2021-06-17 | Novartis Ag | Methods for improving the efficacy and expansion of immune cells |
WO2017027392A1 (en) | 2015-08-07 | 2017-02-16 | Novartis Ag | Treatment of cancer using chimeric cd3 receptor proteins |
CN108780084B (zh) | 2015-09-03 | 2022-07-22 | 诺华股份有限公司 | 预测细胞因子释放综合征的生物标志物 |
MX2018003353A (es) | 2015-09-17 | 2018-09-17 | Novartis Ag | Terapias con celulas cart con una eficacia mejorada. |
JP7082055B2 (ja) | 2015-12-22 | 2022-06-07 | ノバルティス アーゲー | 抗癌治療における組み合わせ使用のためのメソテリンキメラ抗原受容体(car)およびpd-l1阻害剤に対する抗体 |
CN109072195A (zh) | 2015-12-30 | 2018-12-21 | 诺华股份有限公司 | 具有增强功效的免疫效应细胞疗法 |
JP7219376B2 (ja) | 2016-07-15 | 2023-02-08 | ノバルティス アーゲー | キメラ抗原受容体をキナーゼ阻害薬と併用して使用したサイトカイン放出症候群の治療及び予防 |
CN118021943A (zh) | 2016-07-28 | 2024-05-14 | 诺华股份有限公司 | 嵌合抗原受体和pd-1抑制剂的组合疗法 |
EP3490590A2 (en) | 2016-08-01 | 2019-06-05 | Novartis AG | Treatment of cancer using a chimeric antigen receptor in combination with an inhibitor of a pro-m2 macrophage molecule |
US20190298715A1 (en) | 2016-09-30 | 2019-10-03 | Novartis Ag | Immune effector cell therapies with enhanced efficacy |
CN117866991A (zh) | 2016-10-07 | 2024-04-12 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗癌症的嵌合抗原受体 |
EP4043485A1 (en) | 2017-01-26 | 2022-08-17 | Novartis AG | Cd28 compositions and methods for chimeric antigen receptor therapy |
JP2020506700A (ja) | 2017-01-31 | 2020-03-05 | ノバルティス アーゲー | 多重特異性を有するキメラt細胞受容体タンパク質を用いた癌の治療 |
WO2018160731A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-09-07 | Novartis Ag | Shp inhibitor compositions and uses for chimeric antigen receptor therapy |
BR112019019426A2 (pt) | 2017-03-22 | 2020-05-26 | Novartis Ag | Biomarcadores e terapias com células t car com eficácia intensificada |
US20200055948A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-02-20 | Novartis Ag | Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
US20200061113A1 (en) | 2018-04-12 | 2020-02-27 | Novartis Ag | Chimeric antigen receptor therapy characterization assays and uses thereof |
US20200085869A1 (en) | 2018-05-16 | 2020-03-19 | Novartis Ag | Therapeutic regimens for chimeric antigen receptor therapies |
AU2019284911A1 (en) | 2018-06-13 | 2020-12-17 | Novartis Ag | BCMA chimeric antigen receptors and uses thereof |
-
2015
- 2015-07-21 CA CA2955154A patent/CA2955154C/en active Active
- 2015-07-21 MX MX2017001008A patent/MX2017001008A/es unknown
- 2015-07-21 SG SG11201700416TA patent/SG11201700416TA/en unknown
- 2015-07-21 WO PCT/US2015/041390 patent/WO2016014576A1/en active Application Filing
- 2015-07-21 AU AU2015292755A patent/AU2015292755B2/en active Active
- 2015-07-21 RU RU2017105160A patent/RU2747384C2/ru active
- 2015-07-21 BR BR112017001242A patent/BR112017001242A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-07-21 CN CN202011387472.9A patent/CN112481283A/zh active Pending
- 2015-07-21 KR KR1020177004379A patent/KR102594343B1/ko active IP Right Grant
- 2015-07-21 EP EP20160131.7A patent/EP3722316A1/en not_active Withdrawn
- 2015-07-21 SG SG10201913765YA patent/SG10201913765YA/en unknown
- 2015-07-21 TW TW104123637A patent/TWI719942B/zh active
- 2015-07-21 ES ES15745069T patent/ES2805475T3/es active Active
- 2015-07-21 CN CN201580050572.3A patent/CN107109419B/zh active Active
- 2015-07-21 JP JP2017503497A patent/JP6831777B2/ja active Active
- 2015-07-21 US US14/805,236 patent/US9777061B2/en active Active
- 2015-07-21 EP EP15745069.3A patent/EP3172234B1/en active Active
-
2017
- 2017-01-09 ZA ZA2017/00157A patent/ZA201700157B/en unknown
- 2017-01-16 IL IL250138A patent/IL250138B/en active IP Right Grant
- 2017-01-20 CO CONC2017/0000510A patent/CO2017000510A2/es unknown
- 2017-08-29 US US15/689,163 patent/US10851166B2/en active Active
-
2020
- 2020-10-28 US US17/083,211 patent/US20210139595A1/en active Pending
-
2021
- 2021-01-29 JP JP2021012629A patent/JP2021087430A/ja active Pending
- 2021-02-12 AU AU2021200929A patent/AU2021200929A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014507118A (ja) * | 2010-12-09 | 2014-03-27 | ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア | 癌を治療するためのキメラ抗原受容体改変t細胞の使用 |
WO2014055442A2 (en) * | 2012-10-01 | 2014-04-10 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for targeting stromal cells for the treatment of cancer |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
BLOOD, vol. 122, JPN6019019946, 2013, pages 1441, ISSN: 0004184071 * |
LEUKEMIA, vol. 28, JPN6019019948, February 2014 (2014-02-01), pages 1596 - 1605, ISSN: 0004184072 * |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020533981A (ja) * | 2017-09-19 | 2020-11-26 | 中山大学 | Cxcr5を過剰発現する間葉系幹細胞、その製造方法及び使用 |
JP2021504469A (ja) * | 2017-11-27 | 2021-02-15 | ビヴィクトリックス セラピューティクス リミテッド | 抗cd33および抗cd7併用療法 |
US11732040B2 (en) | 2017-11-27 | 2023-08-22 | Bivictrix Limited | Anti-CD33 and anti-CD7 combination treatment |
JP7337824B2 (ja) | 2017-11-27 | 2023-09-04 | ビヴィクトリックス リミテッド | 抗cd33および抗cd7併用療法 |
JP2022512882A (ja) * | 2018-11-07 | 2022-02-07 | クリスパー セラピューティクス アクチェンゲゼルシャフト | 抗cd33免疫細胞癌療法 |
US12005081B2 (en) | 2019-04-30 | 2024-06-11 | Senti Biosciences, Inc. | Chimeric receptors and methods of use thereof |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20210139595A1 (en) | Treatment of cancer using a cd33 chimeric antigen receptor | |
US11591404B2 (en) | Treatment of cancer using a CD123 chimeric antigen receptor | |
JP6736540B2 (ja) | Cll−1キメラ抗原受容体を使用した癌の処置 | |
JP7054622B2 (ja) | ヒト化抗bcmaキメラ抗原受容体を使用した癌の処置 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180720 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180720 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190604 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190903 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20191025 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200107 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200403 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200604 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20201201 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20201224 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210129 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6831777 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |