JP2010500568A - 器官特異的蛋白質およびその使用方法 - Google Patents
器官特異的蛋白質およびその使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、National Cancer Instituteにより授与された、助成金番号P50 CA097186およびP01 CA085859の下、政府支援により行われた。政府は本発明に一定の権利を有する。
本出願に関連する配列表はAI§801(a)下の紙コピーの代わりにCD−ROMで供され、引用して明細書に一体化される。配列表の同一コピーを含有する4つのCD−ROMが供され;CD−ROM No.1は「コピー1配列表部分」と表示され、132MBであり、2007年8月9日に作成されたファイル405pc.app.txtを含有し;CD−ROM No.2は「コピー2配列表部分」と表示され、132MBであって、2007年8月9日に作成されたファイル405pc.app.txtを含有し;CD−ROM No.3は「コピー3配列表部分」と表示され、132MBであって、2007年8月9日に作成されたファイル405pc.app.txtを含有し;CD−ROM No.4は「CRF」と表示され、132MBであって、2007年8月9日に作成されたファイル405pc.app.txtを含有する。
本出願に関連する表1Aないし32A、1Bないし32B、36Aないし45A、36Bないし45B、47Aないし79Aおよび47Bないし79Bは紙コピーの代わりにCD−ROMで供され、引用して明細書に一体化される。ランドスケープ表示で見るように設計された、表の同一コピーを含有する3つのCD−ROMが供され、CD−ROM no.1は「コピー1表部分」と表示され、20.15MBで組まれ、2007年8月9日に作成された150の表ファイルを含有し;CD−ROM no.2は「コピー2表部分」と表示され、20.15MBで組まれ、2007年8月9日に作成された150の表ファイルを含有し;CD−ROM no.3は「コピー3表部分」と表示され、20.15MBで組まれ、2007年8月9日に作成された150の表ファイルを含有する。
本発明は、一般に器官特異的蛋白質、およびそれをコードするポリヌクレオチドに関する。特に、本発明は、診断および予防パネル、組、および器官特異的蛋白質またはポリヌクレオチドを検出するための試薬またはプローブを含む個々の剤、および器官特異的蛋白質を同定し、および用いる方法に関する。
正常な健康をモニターし、および非常に初期かつ治療可能な段階において病気の開始を検出するための能力は診断医学にとって臨界的である。肺の病気、心血管病、癌、(ほとんどの血液学的癌を含めた)血液学的病気、炎症性疾患、代謝病および神経学的病気を含めたほとんどの病気の早期検出は、患者にとってより健康かつ典型的にはより成功した結果を生じるであろう、より初期の段階における治療を可能とすることができる。従って、より初期の段階において健康を測定し、病気を検出し、および治療をモニターするためのより感受的かつ正確なアッセイおよび方法に対する大きな要望が存在する。
本発明の1つの態様により、複数の検出試薬を含む診断パネルが提供され、各検出試薬は1つの器官特異的蛋白質に対して特異的であり;該複数の検出試薬によって検出された器官特異的蛋白質は本明細書における表で提供される器官特異的蛋白質組のいずれか1つから選択され;および該複数の検出試薬は、該器官特異的蛋白質が由来する器官に影響する病気に罹った対象からの血液試料中の複数の検出試薬によって検出された少なくとも1つの器官特異的蛋白質のレベルが所定の正常範囲未満、またはそれを超えるように選択される。
配列番号:1ないし368は、表1に記載された副腎特異的蛋白質をコードするポリヌクレオチドに対応する。
配列番号:12670ないし12877は、表10に記載された脳視床特異的蛋白質をコードするポリヌクレオチドに対応する。
本発明は、一般に、器官特異的蛋白質、およびそれをコードするポリヌクレオチドに関する。特に、本発明は、器官特異的蛋白質またはポリヌクレオチドを検出するための試薬を含む診断パネル、およびそれを同定する、およびそれを用いる方法に関する。
本発明は器官特異的蛋白質組を提供する。器官特異的蛋白質組は、本明細書中に記載された方法を用いて特定の器官の正常な健康な試料から同定された(本明細書中においてさらに定義される)器官特異的蛋白質の組からなる(例えば、実施例1および実施例9)。例示的な器官特異的蛋白質組は表1ないし32、36ないし45および47ないし79に提供される。例示的な器官特異的蛋白質についてのアミノ酸およびポリヌクレオチド配列は配列番号:1ないし72、689に記載されている。
組織中のMPSS配列タグの発現(tpmで表す)および関連SDを{(Xi,δi)}であると仮定し、i=1,2,....,32は個々の組織を現す。該タグは組織mにおける最高の発現レベルを有するものと仮定し、発現およびSDは(Xm,δm)である。次いで、3つの規則を適用して、該タグが組織mに対して特異的であるか否かを以下のように決定する:
i)組織mにおけるタグの発現は最小の見積られたノイズレベルを超える、すなわち、
前記したように、血液、組織試料または生物学的流体いずれかにおいて器官/組織特異的なポリペプチドの検出に加え、核酸検出技術は、検出の感度によるさらなる利点を供する。Kingston(2002 Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publ.Assoc.Inc.&John Wiley&Sons,Inc.,NY,NY(例えば、NelsonらProc Natl Acad Sci USA,99:11890−11895,2002によって記載されているようなもの))および他の文献に記載されたもののような、当該分野で公知の技術を用い、血液、生物学的流体、組織、器官、細胞型、または他の関連試料からRNAを収集し、および/または生じさせることができる。さらに、RNAを構築するための種々の商業的に入手可能なキットは、本発明で用いるべきRNAを作製するのに有用である。RNAは正常な健康対象から入手した器官/組織/細胞から構築され;しかしながら、本発明では病気の対象からのRNAの構築が考えられる。本発明では、対象または動物のいずれかのタイプからの器官のいずれかのタイプを用いることが考えられる。テスト試料については、RNAは、目に見える病気に罹った、またはそれ無しの個体(例えば、哺乳動物を含めたいずれかの動物)から、および組織試料、生物学的流体(例えば、全血)等から入手することができる。いくつかの具体例において、cDNA配列の増幅または構築は、検出能力を増大させるのに助けとなろう。本発明ならびに技術水準は、そのような仕事を実行するための詳細の必要なレベルを供する。本発明の1つの態様において、血液はRNAの源として用いられ、従って、(その双方を引用してその全体を援用する)Thachら,J.Immunol.Methods.Dec283(1−2):269−279,2003およびChaiら,J.Clin.Lab Anal.19(5)182−188,2005に記載されているような、PAX管のような、RNA安定化試薬を所望により用いる。
「増幅」または「核酸の増幅」は、意図された特異的標的核酸配列の少なくとも一部を含有する標的核酸の多数のコピーの生産を意味する。多数のコピーとは、アンプリコンまたは増幅産物をいうことができる。好ましい具体例において、増幅された標的は、完全な標的遺伝子配列(イントロンおよびエクソン)または発現された標的遺伝子配列(エクソンおよびフランキング非翻訳配列のスプライシングされた転写体)未満を含有する。例えば、特異的アンプリコンは、標的ポリヌクレオチドの内部位置にハイブリダイズし、およびそれからの重合を開始する増幅プライマーを用いて標的ポリヌクレオチドの一部を増幅することによって生産することができる。好ましくは、増幅された部分は、種々のよく知られた方法のいずれかを用いて検出することができる検出可能な標的配列を含有する。
本明細書中で用いるように、用語「オリゴヌクレオチド」または「オリゴ」または「オリゴマー」は、単数の「オリゴヌクレオチド」ならびに複数の「オリゴヌクレオチド」を含むことを意図し、本発明の増幅方法、ならびに引き続いての検出方法において試薬として用いられるヌクレオチド、ヌクレオシド、ヌクレオベースまたは関連化合物の2以上のいずれのポリマーもいう。該オリゴヌクレオチドはDNAおよび/またはRNAおよび/またはそのアナログであってよい。用語オリゴヌクレオチドは試薬に対するいずれかの特定の機能を示すのではなく、むしろ、それは上位概念的に用いられ、本明細書中に記載された全てのそのような試薬を網羅する。オリゴヌクレオチドは種々の異なる機能を発揮することができ、例えば、それは、もし相補的ストランドにハイブリダイズすることができ、かつさらに核酸ポリメラーゼの存在下で延長させることができれば、プライマーとして機能することができ、もしそれがRNAポリメラーゼによって認識される配列を含有し、転写を可能とするならば、それはプロモーターを提供することができ、およびもし適切な位置とされ、および/または修飾されれば、それはハイブリダイゼーションを妨げ、またはプライマー延長の障害となるように機能することができる。本発明の特異的なオリゴヌクレオチドは後により詳細に記載するが、添付の表1ないし32、36ないし45および47ないし79、または添付の配列表においてリストされた配列をコードする器官特異的転写体への結合に向けられる。本明細書中で用いるように、オリゴヌクレオチドは実質的にいずれの長さとすることもでき、増幅反応において、または増幅反応の増幅産物を検出するにおいて、その特異的機能によって制限されるに過ぎない。
器官特異的転写体を同定するためには、得られた注釈された転写体を、種々の注釈されたヒトゲノム配列データベース(例えば、HUPO、Genebank,the EMBLおよび日本データベース、および他の正常組織から生じ、編集されたデータベース)のような公のおよび/または私的な配列データベースに対して比較して、注目する器官において主として発現されるが、他の器官においては発現されない転写体を同定する。本明細書中の他の箇所で述べたように、注目する器官以外の器官におけるいくつかの発現は、本発明の器官特異的蛋白質組または診断パネルにおける特定の転写体の使用を必ずしも排除しない。
正常血清器官特異的蛋白質組は、正常血清において検出される器官特異的蛋白質組からの蛋白質のサブセットを含む。正常血清に見出される所与の器官特異的蛋白質組からの器官特異的蛋白質の同定は、当該分野で知られた種々の方法を用いて行うことができる。例えば、該蛋白質に特異的な抗体を用いて、種々のイムノアフィニティーベースの技術(例えば、イムノブロット、ウェスタン分析、免疫沈澱、ELISA)によって、血液/血清/血漿または組織試料/バイオプシーにおける蛋白質の存在を測定することができる。本明細書中に記載された蛋白質に特異的な抗体は、当業者に知られた多数の源のいずれかを介して商業的に入手可能であり得、あるいは当該分野で知られかつ本明細書中に記載された技術を用いて作製することができる(例えば、Harlow and Lane,Antibodies:A laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory,1988参照)。
本明細書中で規定された正常な血清中器官特異的蛋白質組および所定の正常レベルの、特異的蛋白質組をなす成分(例えば、所定の正常な血清中レベルの器官特異的蛋白質のデータベース)を、それに対して正常状態のいずれかの乱れを決定することができるベースラインとして用いることができる。正常な生物学的状態の乱れは、患者からの器官特異的蛋白質のレベルを測定し、次いで、測定されたレベルを所定の正常レベルと比較することによって同定される。正常レベルから統計学的に有意に変化したいずれかのレベル(すなわち、所定の正常範囲外(超えるまたは未満の)の病気試料からのいずれかのレベル)は、正常の乱れおよび、かくして、病気の状態(または薬物または環境剤等の影響)を示す。このようにして、正常な血清中器官特異的蛋白質の所定の正常レベルを用いて、病気関連血液フィンガープリントを同定し、規定する。そのような組またはパネルは、典型的には、器官特異的であるが、体液または組織試料中で見出すことができる蛋白質または核酸分子を含む。ある具体例において、本発明の方法、パネル、および組は、体液中で検出することができ、かつ分泌され、漏出され、排出され、または放出される器官特異的蛋白質の集合的組または個々の組いずれかに向けられる。ある特別な具体例において、本発明は、分泌される(抗体およびそれに結合する断片を含めた)蛋白質の組、またはそれをコードする核酸分子、またはそれに結合する核酸プローブに向けられる。本明細書中で用いるように、パネルは、所与の器官に対して本明細書に添付した表中の定義された配列の全組未満を含むことができる。例えば、当業者によって容易に認識され得るように、各器官の1つの転写体または蛋白質は、一般に、器官の健康をモニターするのに十分であろう。しかしながら、必要なものではないが、成分(核酸またはポリペプチド)を標的化するプローブの数の増加は、特異性および感度をアッセイに加えるであろう。したがって、ある態様において、器官特異的成分についての器官組当たり少なくとも5つのプローブがパネルに存在し、他の態様においては、器官組当たり少なくとも10のプローブが存在し、なお他の態様においては、器官組当たり20、30、40、50以上のプロ−ブが存在し得る。ある具体例において、組当たりのプローブは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、60、70、80、90、100、110またはその間のいずれかの整数の値を含むことができる。
本発明は、器官特異的蛋白質および転写体の組、および正常血清中器官特異的蛋白質および転写体組、およびそのパネル、それに対して向けられた試薬およびプローブ、およびそれを使用するため、およびそれを同定するための方法を提供する。本発明は、さらに、病気となった器官からのバイオプシー試料のような血液、他の体液および組織試料においてそれをコードする器官特異的蛋白質またはポリヌクレオチドを検出するための検出試薬またはプローブを含むパネル、アレイ、混合物およびキットを提供する。
本明細書中において、本発明は、器官特異的転写体および、特別な具体例において、他の器官と比較した分泌された器官特異的蛋白質として発現される種々のポリペプチド(およびそれらをコードする核酸またはその断片)の同定を記載する。
1つの具体例において、本発明は、治療剤、診断剤、および/またはイメージング剤としてここでは用途を見出すことができる抗器官特異的抗体を提供する。例示的な抗体はポリクローナル、モノクローナル、ヒト化、二価、およびヘテロコンジュゲート抗体を含む。
ポリクローナル抗体は、好ましくは、関連抗原およびアジュバントの複数の皮下(sc)または腹腔内(ip)注射によって動物において生起される。(特に、合成ペプチドを用いる場合)関連抗原を、免疫化すべき種において免疫原性である蛋白質にコンジュゲートさせるのが有用であろう。例えば、抗原は、二官能性または誘導体化剤、例えば、マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(システイン残基を通じてのコンジュゲーション)、N−ヒドロキシスクシンイミド(リシン残基を通じる)、グルタルアルデヒド、コハク酸無水物、SOCl2、RおよびR1が異なるアルキル基であるR1N=C=NRを用いて、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、血清アルブミン、ウシチログロブリン、または大豆トリプシン阻害剤にコンジュゲートさせることができる。
モノクローナル抗体は、Kohlerら,Nature,256:495(1975)によって最初に記載されたハイブリドーマ方法を用いて作成することができるか、あるいは組換えDNA方法(米国特許第4,816,567号)によって作成することができる。
本発明の抗器官特異的抗体は、さらに、ヒト化抗体またはヒト抗体を含むことができる。非ヒト(例えば、ネズミ)抗体のヒト化形態は、キメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖または非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含有する(抗体のFv、Fab、Fab’、F(ab’)2または他の抗原結合サブ配列のような)その断片である。ヒト化抗体は、受容者の相補性決定領域(CDR)が、所望の特異性、親和性および能力を有するマウス、ラットまたはウサギのような非ヒト種(ドナー抗体)のCDRからの残基によって置き換えられたヒト免疫グロブリン(受容者抗体)を含む。いくつかの場合において、ヒト免疫グロブリンのFvフレームワーク残基は対応する非ヒト残基によって置き換えられる。ヒト化抗体は、受容者抗体、または輸入されたCDRいずれにおいても見出されない残基もしくはフレームワーク配列を含むこともできる。一般に、ヒト化抗体は、CDR領域の全てまたは実質的に全てが非ヒト免疫グロブリンのそれに対応し、かつFR領域の全てまたは実質的に全てがヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のそれである少なくとも1つ、典型的には2つの可変ドメインの実質的に全てを含む。ヒト化抗体は、最適には、免疫グロブリン定常領域(Fc)の少なくとも一部、典型的には、ヒト免疫グロブリンのそれをやはり含むであろう[Jonesら,Nature 321:522−525(1986);Riechmannら,Nature,332:323−329(1988);およびPresta,Curr.Op.Struct.Biol.,2:593−596(1992)]。
ある状況において、全抗体よりはむしろ、抗体断片を用いる利点がある。断片のより小さなサイズは迅速なクリアランスを可能とし、固体腫瘍に対する改良されたアクセスに導くことができる。
二特異的抗体は、少なくとも2つの異なるエピトープに対する結合特異性を有する抗体である。例示的な二特異的抗体は、本明細書中に記載された器官特異的蛋白質の2つの異なるエピトープに結合することができる。他のそのような抗体は、器官特異的結合部位をもう1つの蛋白質についての結合部位と組み合わせることができる。別法として、抗器官特異的アームを、T−細胞受容体分子(例えば、CD3)、またはFcγRI(CD64)、FcγRII(CD32)およびFcγRIII(CD16)、のようなIgG(FcγR)に対するFc受容体のような白血球上のトリガリング分子に結合するアームと組合せて、器官特異的発現細胞に対する細胞防御メカニズムに焦点を当て、それを突き止めることができる。二特異的抗体は、診断目的で、イメージング剤を付着させ、または器官特異的転写体および/またはポリペプチドを発現する細胞に対して細胞傷害剤を局所化するために用いることもできる。これらの抗体は器官特異的結合アーム、および細胞傷害剤(例えば、サポリン、抗インターフェロン−アルファ、ビンカアルカロイド、リシンA鎖、メトトレキセートまたは放射性同位体ハプテン)に結合するアームを保有する。二特異的抗体は、全長抗体または抗体断片(例えば、F(ab’)2二特異的抗体)として調製することができる。
ヘテロコンジュゲート抗体もまた、本発明の範囲内にある。ヘテロコンジュゲート抗体は2つの共有結合により連結した抗体から構成される。そのような抗体は、例えば、望まない細胞に対して免疫系の細胞を標的化するのに[米国特許第4,676,980号]、およびHIV感染の治療のために提案されている[WO91/00360;WO92/200373;EP 03089]。抗体は、架橋剤に関連するものを含めた、合成蛋白質化学における公知の方法を用いてイン・ビトロにて調製することができると考えられる。例えば、イムノトキシンは、ジスルフィド交換反応を用い、あるいはチオエーテル結合を形成することによって構築することができる。この目的に適した試薬の例はイミノチオレートおよびメチル−4−メルカプトブチルイミデート、および例えば、米国特許第4,676,980号に開示されたものを含む。
多価抗体は、抗体が結合する抗原を発現する細胞によって、二価抗体よりも速く内部化(および/または異化)することができる。本発明の抗体は、3以上の抗原結合部位を持つ(IgMクラス以外の)多価抗体(例えば、四価抗体)であり得、これは、抗体のポリペプチド鎖をコードする核酸の組換え発現によって容易に生産することができる。多価抗体は、二量体化ドメインおよび三以上の結合部位を含むことができる。好ましい二量体化ドメインは、Fc領域またはヒンジ領域を含む(またはそれよりなる)。このシナリオにおいて、抗体はFc領域、および該Fc領域に対してアミノ末端側の3以上の抗原結合部位を含むであろう。好ましい多価抗体は、3ないし約8の、しかしながら好ましくは4つの抗原結合部位を含む(またはそれよりなる)。多価抗体は少なくとも1つのポリペプチド鎖(および好ましくは2つのポリペプチド鎖)を含み、ポリペプチド鎖は2以上の可変ドメインを含む。例えば、ポリペプチド鎖はVD1−(X1).sub.n−VD2−(X2).sub.n−Fcを含むことができ、VD1は第一の可変ドメインであり、VD2は第二の可変ドメインであり、FcはFc領域の1つのポリペプチド鎖であり、X1およびX2はアミノ酸またはポリペプチドを表し、nは0または1である。例えば、ポリペプチド鎖は:VH1−CH1−フレキシブルリンカー−VH−CH1−Fc領域鎖;またはVH−CH1−VH−CH1−Fc領域鎖を含むことができる。多価抗体は、好ましくは、さらに、少なくとも2つの(好ましくは4つの)軽鎖可変ドメインポリペプチドを含む。多価抗体は、例えば、約2ないし約8の軽鎖可変ドメインポリペプチドを含む。考えられる軽鎖可変ドメインポリペプチドは、軽鎖可変ドメインおよび、所望により、さらに、CLドメインを含む。
本発明の抗体をエフェクター機能に関して修飾して、例えば、抗原依存性細胞媒介細胞傷害性(ADCC)および/または抗体の補体依存性細胞傷害性(CDC)を増強させるのが望ましいであろう。これは、抗体のFc領域において1以上のアミノ酸置換を導入することによって達成することができる。別法として、または加えて、システイン残基(複数を含む)をFc領域に導入することができ、それにより、この領域における鎖間ジスルフィド結合形成を可能とする。かくして生じたホモダイマー抗体は、改良された内部化能力および/または増大した補体媒介細胞殺傷、および抗体依存性細胞傷害性(ADCC)を有することができる。Caronら,J.Exp.Med.176:1191−1195(1992)およびShopes,B.J.Innunol.148:2918−2922(1992)参照。増強された抗腫瘍活性を持つホモダイマー抗体もまた、Wolffら,Cancer Research 53:2560−2565(1993)に記載されているようにヘテロ二官能性架橋剤を用いて調製することもできる。別法として、デュアルFc領域を有し、それにより、増大した補体溶解およびADCC能力を有することができる抗体を作製することができる。Stevensonら,Anti−Cancer Drug Design 3:219−230(1989)参照。抗体の血清中半減期を増大させるためには、サルベージ受容体結合エピトープを、例えば、米国特許第5,739,277号に記載されているように抗体(特に、抗体断片)に一体化させることができる。本明細書中で用いるように、用語「サルベージ受容体結合エピトープ」とは、IgG分子のイン・ビボ血清中半減期を増大させることを担うIgG分子のFc領域(例えば、IgG.sub.1,IgG2,IgG.sub.3,またはIgG.sub.4)のエピトープをいう。
本発明は、化学療法剤、成長阻害剤、トキシン(例えば、細菌、真菌、植物または動物起源の酵素的に活性なトキシン、またはその断片)、または放射性同位体(すなわち、ラジオコンジュゲート)のような細胞傷害剤にコンジュゲートさせた抗体を含む免疫コンジュゲートにも関する。
本明細書中で開示される抗器官特異的抗体は免疫リポソームとしても処方することができる。「リポソーム」は、哺乳動物への薬物の送達で有用な、種々のタイプの脂質、リン脂質および/または界面活剤から構成される小胞である。リポソームの成分は、生物学的膜の脂質配置と同様な、二層形成において共通して配置される。抗体を含有するリポソームは、Epsteinら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82:3688(1985);Hwangら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:4030(1980);米国特許第4、485,045号および4,544,545号;および1997年10月23日に公開されたWO97/38731に記載されているように、当該分野で知られた方法によって調製される。増強された循環時間を持つリポソームは米国特許第5,013,556号に開示されている。
本発明の器官特異的結合オリゴペプチドは、好ましくは特異的に、本明細書中に記載された器官特異的ポリペプチドに結合するオリゴペプチドである。器官特異的結合オリゴペプチドは、公知のオリゴペプチド合成方法を用いて化学的に合成することができるか、あるいは組換え技術を用いて調製し、精製することができる。器官特異的結合オリゴペプチドは、長さが通常少なくとも約5アミノ酸、別法として、長さが少なくとも約6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、または100アミノ酸であり、そのようなオリゴペプチドは、好ましくは特異的に、本明細書中に開示された器官特異的ポリペプチドに結合することができる。器官特異的オリゴペプチドは、良く知られた技術を用いて過度な実験なくして同定することができる。この点に関して、ポリペプチド標的に特異的に結合することができるオリゴペプチドについてオリゴペプチドライブラリーをスクリーニングするための技術は当該分野で良く知られていることを注記する(例えば、米国特許第5,556,762号、第5,750,373号、第4,708,871号、第4,833,092号、第5,223,409号、第5,403,484号、第5,571,689号、第5,663,144号;PCT公開番号WO84/03506およびWO084/03564;Geysenら,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,81:3998−4002(1984);Geysenら,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,82:178−182(1985);Geysenら,in Synthetic Peptides as Antigens,130−149(1986);Geysenら,J.Immunol.Meth.,102:259−274(1987);Schoofsら,J.Immunol.,140:611−616(1988),Cwirlaら(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,87:6378;Lowman,H.B.ら(1991)Biochemistry,30:10832;Clackson,T.ら(1991)Nature,352:624;Marks,J.D.ら(1991),J.Mol.Biol.,222:581;Kang,A.S.ら(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,88:8363およびSmith,G.P.(1991)Current Opin.Biotechnol.,2:668参照)。
器官特異的結合有機分子は、好ましくは特異的に、本明細書中に記載された器官特異的ポリペプチドに結合する、本明細書中に定義されたオリゴペプチドまたは抗体以外の有機分子である。器官特異的結合有機分子は、公知の方法を用いて同定し、化学的に合成することができる(例えば、PCT公開 WO00/00823およびWO00/39585参照)。器官特異的結合有機分子は、通常、サイズが約2000ダルトン未満、別法として、サイズが約1500、750、500、250または200ダルトン未満であり、好ましくは特異的に、本明細書中で記載された器官特異的ポリペプチドに結合することができ、そのような有機分子は、良く知られた技術を用いて過度な実験なくして同定することができる。この点に関し、ポリペプチド標的に結合することができる分子について有機分子ライブラリーをスクリーニングするための技術は当該分野で良く知られていることを注記する(例えば、PCT公開 WO00/00823およびWO00/39585参照)。器官特異的結合有機分子は、例えば、アルデヒド、ケトン、オキシム、ヒドラゾン、セミカルバゾン、カルバジド、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、N−置換ヒドラジン、ヒトラジド、アルコール、エーテル、チオール、チオエーテル、ジスルヒド、カルボン酸、エステル、アミド、尿素、カルバメート、カルボネート、ケタール、チオケタール、アセタール、チオアセタール、アリールハライド、アリールスルホネート、アルキルハライド、アルキルスルホネート、芳香族化合物、複素環化合物、アニリン、アルケン、アルキン、ジオール、アミノアルコール、オキサゾリジン、オキサゾリン、チアゾリジン、チアゾリン、エナミン、スルホンアミド、エポキシド、アジリジン、イソシアネート、塩化スルホニル、ジアゾ化合物、酸塩化物等であり得る。
器官特異的ポリペプチドに結合する抗体、オリゴペプチドおよび有機分子を作り出すための技術は前記した。さらに、望まれるある種の生物学的特徴を持つ抗体、オリゴペプチドまたは他の有機分子を選択することができる。
差について2以上の試料を比較する場合、もし検定された仮説(すなわち遺伝子は異なるレベルで発現されない)が真実ならば、同様な結果が観察されたであろうという小さな確率があるに過ぎない場合、結果は統計学的に有意と報告される。小さな確率が、比較すべき結果が有意に異なると考えられる、受け入れられた閾値レベルと定義することができる。受け入れられたより低い閾値が、限定されるのではないが、この閾値における、またはそれ未満の統計学的手段によって決定されたいずれかの値が有意であると考えられるように0.05に設定される。(すなわち2以上の同一集団の間で結果が観察されるであろう5%の尤度がある)。
同様性について2以上の試料を比較する場合、もし検定された仮説(すなわち、遺伝子は異なるレベルで発現されない)が真実であれば同様な結果が観察されたであろう小さな確率があるに過ぎない場合、結果は統計学的に有意と報告される。小さな確率は、比較すべき結果が有意に異なると考えられる受け入れられた閾値レベルと定義することができる。受け入れられたより低い閾値は、限定されるものではないが、この閾値を超えて統計学的手段によって決定されたいずれかの値が、統計学的に異なり、かくして同様であると考えられるように、0.05に設定される。(すなわち、2以上の同一の集団の間で結果が観察されるであろう5%の尤度がある)。
本発明のさらなる具体例は、本明細書中に記載された検出試薬、パネル、アレイの1以上を製造し、ならびに本明細書中に記載された1、2またはそれを超える器官特異的蛋白質または核酸を持つ対象からの器官特異的フィンガープリントまたは個々の蛋白質(または核酸分子)を分析し、および/または比較し、病気と共に変化し、または存在するようになったフィンガープリントまたは器官特異的蛋白質または核酸分子を同定し、正常から乱れたフィンガープリントまたは蛋白質または核酸分子レベルを同定するための診断サービスを提供し、ゲノムデバイスの製造、診断デバイスを開発するための、本明細書に記載された、検出試薬、パネル、アレイ、器官特異的フィンガープリントまたは特異的器官特異的蛋白質、またはそれをコードする核酸分子のための核酸プローブの使用を提供する。ゲノムデバイスは1以上の効果から得られる正常および乱れた状態の間の試料における差を規定するのに用いることができるいずれかのデバイスを含み、プロテオミックスデバイスの製造、診断デバイスを開発するための、本明細書中に記載された検出試薬、パネル、アレイ、器官特異的蛋白質の使用を提供する。プロテオミックスデバイスは、病気、障害または療法から得られた正常および乱れた状態の間の試料の差を規定するのに用いることができるいずれかのデバイスを含み、診断デバイスを開発するための本明細書中に記載された、イメージングデバイス検出試薬、パネル、アレイ、横方向流動デバイス、器官特異的蛋白質または核酸分子、それに対するプローブの製造を提供する。プロテオミックスデバイスは、病気、薬物副作用または治療的介入から得られる正常および乱れた状態の間の血液試料における差を検出するのに用いることができるいずれかのデバイスを含み、分子イメージングデバイスの製造、診断デバイスを開発するための本明細書中に記載された検出試薬、パネル、アレイ、血液フィンガープリントまたはトランスクリプトームの使用を提供する。プロテオミックスデバイスは、正常および乱れた状態の間の血液試料中の差を規定するのに用いることができるいずれかのデバイスを含み、および、ヘルスケア供給業者に診断能力を高め、かくして、患者を良好に治療するための本発明の検出試薬、パネル、アレイ、および診断サービスを用いる利点を販売する方法を含む。
MPSSデータの解析による器官特異的蛋白質の同定
本実施例は、32の正常な健康器官からの器官特異的蛋白質組の同定を示す。
本実験で用いた正規化MPSSデータは従前に記載されている(Jongeneel,ら,Genome(2005),15:1007−1014)が、新しいUniGeneデータベース(ウェブアドレス:ftp://ftp.ncbi.nih.gov/repository/UniGene/homosapience/,build184)に対してSolexa(Hayward,CA,USA)によって再度注釈されている。データは合計391,669のMPSS配列タグ、それらの遺伝子注釈、100万当たりのそれらの転写(tpm)によって特定される32の異なる組織におけるそれらの発現レベル、および関連する標準偏差(SD)、および有意性、選択された工程、クラスおよび全体的複製のような配列タグについての情報を含有した。このデータベースを用いて、以下に記載されるように、器官特異的蛋白質を同定した。
32の組織におけるMPSS配列タグの発現(tpm単位)および関連SDを{(Xi,σi)}と仮定し、i=1,2,...,32は個々の組織を表す。タグは組織mにおいて最高発現レベルを有したと仮定し、発現およびSDは(Xm,σm)であった。次いで、我々は3つの規則を適用して、以下のように、タグが組織mに対して特異的か否かを決定した:
i)組織mにおけるタグの発現は、最小の見積られたノイズレベルを超えた、すなわち、
MPSSタグは、Solexaによって、UniGeneデータベースにおける遺伝子アクセション番号に注釈された。MPSSタグがUniGeneデータベース中の多数の遺伝子にマッピングされた場合、Solexaは、意図的に、MPSSタグを、最長の配列を有する遺伝子のみに注釈した。MPSSタグを含有する全ての遺伝子にMPSSタグを注釈するように、スクリプトを開発した。次いで、別のスクリプトを開発して、UniGeneデータベース中の遺伝子アクセション番号を、RefSeqデータベース(ウェブアドレス:ftp://ftp.ncbi.gov/refseq/H sapiences/)における対応する遺伝子アクセション、蛋白質アクセションおよび蛋白質配列にマッピングさせた。このようにして、器官特異的タグを対応する蛋白質にマッピングした。いくつかの場合において、多数のMPSSタグを同一蛋白質にマッピングすることができる。そのような場合において、最も豊富な発現を有するMPSSSタグのみを各器官特異的蛋白質について維持した。同定された器官特異的蛋白質を表1ないし32および36ないし45に提供する。各蛋白質についての情報は、遺伝子名称、遺伝子アクセション番号、蛋白質アクセション番号、蛋白質の概略的記載、(さらに以下に記載する)予測される蛋白質局所化、対応するMPSSタグ、MPSSタグのクラス、特定の組織におけるタグの発現(カウント)、(前記した)特定の組織におけるタグの特異性、および(さらに以下に記載する)HUPOによる蛋白質で同定されたペプチドの数を含む。器官特異的蛋白質に対応するアミノ酸配列、および該蛋白質をコードするポリヌクレオチドを配列表に提供する。表1ないし32および36ないし45に示されたMPSSタグに対応する配列も供される。表43、44および45に記載された器官特異的蛋白質にマッピングされる質量分析によって従前に同定されたペプチドに対応する配列を表に示し、配列表に提供する。
RefSeqデータベース中の蛋白質配列を用いて、隠れたMarkovモデルを適用して蛋白質膜貫通ドメインを予測するTMHMM(サーバー2.0,http://www.cbs.dtu.dk/services/TMHMM/)、人工神経ネットワークおよび隠れたMarkovモデルの双方を適用して、古典的(N−末端リード)分泌蛋白質についてのシグナルペプチド切断部位の存在および位置を予測するSignalP(サーバー3.0,http://www。cbs.dtu.dk/services/SignalP/)を用いて蛋白質局所化を予測した。これは、隠れたMarkovモデル(HMM)アルゴリズム(Kroghら,J Mol Biol(2001)305:567)、およびTMHMMアルゴリズムの商業的バージョンからの膜貫通(TM)領域予測の組合せを用いて計算により行った。蛋白質の細胞下局所化は以下のようにカテゴリー分けした:a)予測されたシグナルペプチドを含有し、予測された膜貫通セグメントを癌有しない細胞外蛋白質(分泌蛋白質を含む);c)予測された膜貫通セグメントを含有する膜貫通−蛋白質;またはd)予測されたシグナルペプチドまたは予測された膜貫通領域いずれも含有しない、細胞内蛋白質を含む他のもの。これらのカテゴリーを次いで用いて、2つのプログラムの出力を蛋白質局所化予測に組合せ、これを、表33に概説する。全ての器官特異的蛋白質についての局所化予測を表33にまとめる。
質量分析を用いるヒト血清中の器官特異的蛋白質の同定
本実験は、健康なヒトボランティアからの血清正常試料中の器官特異的蛋白質を同定するプロセスを示す。正常対照血清については、ヘビ毒血液試料を絶食させたヒトボランティアから採血した。試料を真空にひいた血清セパレーター試験管中の最小の鬱血にて収集した。2時間以内であるが少なくとも30分後に、試験管を1,200gにおいて23℃で15分間遠心し、血清を−80℃のプラスチックバイヤルに貯蔵した。試料複雑性を低下させるために、血漿を、最も豊富な蛋白質に対する抗体を含有するカラムに通した。本実施例において、アフィニティーカラムを用いてアルブミン、lgG,lgA、抗トリプシン、トランスフェリン、およびヘプトグロビンを除去した;しかしながら、拡大されたレパートリーでのアフィニティーカラムを用いることもできよう。細胞表面で見出された、または細胞から分泌されたほとんどの蛋白質は糖蛋白質であって、糖ペプチド捕獲方法を介して単離できるので、血漿からN−結合糖ペプチドを特異的に捕獲することによって蛋白質をさらに豊富化し、同定した。
20ugまでの全ペプチドを150mm×0.3mmのポリスルホエチルAカラムに負荷し、塩濃度を増大させる5ないし10工程を用いてペプチドを溶出させた。強いカチオン交換カラムから出された2ugまでの全ペプチドを、5ミクロンの粒子Vydac C8(#208MS54)を自己充填した250ミクロン×3cmのトラップカラムに捕獲した。Eksigent HPLCおよびオートサンプラー(型式:NanoLC−2D,Dublin,CA)は10ulの試料ループを用いる。強いカチオン交換溶出物を捕獲した後、トラップカラムを、溶媒Aとしての0.1% TFAおよび2%アセトニトリル、および溶媒Bとしての0.08% TFAおよび80%アセトニトリルを用い、1分当たり500ナノリットルの流速にて、5ミクロンの粒子Vydac C18(#218MS54)を自己充填した100ミクロンのID×20cm分解カラムと連結した。75%までの溶媒Bの90分のグラジエントを用いてペプチドを溶出させた。HPLCカラムの流出物は混合ティーに入り、そこで、それは、スポット当たり25秒の速度にてMALDIプレートにスポッティングされるに先立って0.75ul/分で流れるマトリックス溶液と合わされる。マトリックス溶液は、5mM硫酸二水素アンモニウムを含有する70%アセトニトリル0.1%TFA中の4mg/mlアルファ−シアノ−4−ヒドロキシケイヒ酸(Aldrich)であった。スポットを25×40アレイに入れ、そこで、各HPLCグラジエントは200スポットを有し;かくして、各Maldiプレートは5の逆相HPLCグラジエントを保有することができる。
スポットされたプレートは、プレートの周辺の周りに8つのロケーションを含有し、そこで外部キャリブラントを入れた。外部キャリブラントは、指示されたように調製された「4700ミックス」(Applied Biosystems)であった。マススペクトロメーターへの挿入に際して、レーザーを試料観察者の十字線と整列させ、プレートを、25×40スポット試料アレイの4つのコーナーに整列させた。マススペクトロメーターをキャリブレーションスポットを用いて感度および分解能のためにチューニングし、次いで、外部キャリブレーションをMSおよびMSMSモードで得た。各試料スポット内の10の位置にランダムに位置させた100レーザーショットを用い、各スポットにおいてMSスペクトルを獲得することによって、各HPLCグラジエント(200スポット)を分析した。試料スポットの各々についての200 MSスペクトルの完了に際して、データシステムは、MS/MSスペクトルの引き続いての獲得のために試料スポット(ユーザー選択可変)前駆体イオン当たり上位20の前駆体イオンを決定した。別法として、特異的な前駆体の質量は、MSスペクトルのそれらの存在または不存在に拘わらず獲得することができる。各MS/MSスペクトルが、衝突ガスを用いることなく各試料スポット内の20のランダムな位置からの2000レーザーショットから得られた。完了に際し、MS/MSスペクトルを、ペプチド/蛋白質同定のために、供給されたデーターベースサーチエンジン(Mascot)にエクスポートすることができる。収集されたスペクトルの分析は、血漿からのほぼ150のユニークな蛋白質の同定に導いた。表1ないし32にまとめた器官特異的蛋白質と比較した場合、このデータ組は7つのグリコシル化組織特異的蛋白質を含むことが示された。これらの7つの蛋白質を表34Aおよび34Bにリストする。
酵素−結合免疫吸着検定法(ELISA)を用いる血清蛋白質の確証および定量
蛋白質を検出し、およびモニターするための血液血清テストは、酵素−結合免疫吸着検定法(ELISA)を用いて開発した。アッセイシステムは候補蛋白質の異なる抗原性領域に対して向けられた2つの抗体を利用した。無傷候補蛋白質上の区別される抗原性決定基に対して向けられたモノクローナル抗体を、マイクロタイターウェル上の固相免疫化で用いた。ホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP)または蛍光タグにコンジュゲートした検出抗体は、同一蛋白質の異なる領域内の候補蛋白質を認識した。候補蛋白質は2つの抗体と同時に反応し、その結果、固相および検出抗体の間で蛋白質がサンドイッチされた。検出抗体は、比色蛍光分析によって可視化された。
ヒト血清中でのSTEAP2蛋白質発現の同定−正常対照、初期前立腺病および後期段階前立腺病における蛋白質の比較
前立腺癌スクリーニングのための現在の方法は、前立腺特異的抗原(PSA)での癌スクリーニングを含む。PSAテストは、民族性、家族暦、ならびに患者の個体状態、および前立腺癌からの合併症に対する個人の危険性の嫌悪を含めた個々の患者の危険性因子のため前立腺癌を常には示さない。PSAテストは完全に予測するのではないので、将来の前立腺癌スクリーニングは、新しいバイオマーカーを取込んで、病気の危険性を予測する必要があろう(Thompson,ら,Surg Oncol Clin N Am.(2005)14:747−60)。
転写体分析に先立っての器官からのRNA抽出
さらなる実験において、正常な健康な器官試料を入手した。各器官につき、全RNAを、以下のように、各組織から単離した:特異的器官からの組織(0.1ないし0.2mg)を凍結した組織から切り出し、4mLのTRIZOL試薬(Invitrogen)に入れた(米国特許番号第5,346,994;Chomczynskiら,Analytical Biochemistry,(1987)162:156)。各試料を室温にて90秒までの間、迅速にホモゲナイズした。組織のホモゲネートおよびTRIZOL試薬を室温にて5分間インキュベートした。クロロホルム(800uL)を各試料に加え、室温にて5分間インキュベートした。各試料を12,000×gにおいて4℃で10分間遠心した。核酸を含有する水性相を収集し、新鮮な試験管に移した。核酸を2mLの2−プロパノールを加えることによって沈殿させ、室温にて10分間インキュベートした。沈殿を12,000×gにおいて10分間遠心し、核酸ペレットを収集した。上清をデカントし、ペレットを2mLの70%エタノールで洗浄し、風乾した。ペレットを50ないし100uLのRNaseフリー水に懸濁した。核酸濃度は、波長(260nm)における分光分析を用いて計算し、純度は、各試料における260nmおよび280nmの吸光度の比率を計算することによって決定した。製造業者の手法(Agilent 2100)に従い、バイオアナライザーを用いるミクロキャピラリー電気泳動によって全RNAを分析した。簡単に述べると、1uLの各RNAの試料を水中にて250ng/uLに希釈し、ナノチップに負荷し、RNAプロフィールを、製造業者によって供された標準プロトコルを用いて可視化した。RNAの質は、電気詠動ピークを調べることによって、および28Sおよび18SリボソームRNAの相対的比率を決定することによって決定した。この比率を測定基準として用いて、試料における全ての他のRNA種の全積分を評価した。電気詠動ピークおよび28S:18S比率が1.5よりも大きな試料は、さらなる転写体分析のために許容できるとみなされた。
男性および女性器官特異的蛋白質の同定
本実施例は、男性における前立腺および精巣および女性における乳腺および子宮についての器官特異的蛋白質組のさらなる純化および同定を示す。
前立腺癌についての潜在的バイオマーカーの同定
本実施例は、前立腺癌についての潜在的バイオマーカーである蛋白質組の同定を示す。
質量分析による体液中で同定された器官特異的蛋白質のコレクション
蛋白質同定についての大量の質量分析データはプロテオミックス分野において非常に迅速に蓄積されている。そのようなデータは、種々の生物学的検体における蛋白質の存在についての洞察力のある情報を提供する。本実施例は、血清、血漿および精晶のような体液中で質量分析によって同定されている器官特異的蛋白質のコレクションを示す。
合成分析による配列決定を用いる組織特異的遺伝子および蛋白質の同定
本実施例は、合成による配列決定(SBS)を用いる正常な健康な器官からの器官特異的蛋白質組の同定を示す。
ヒト正常組織および上皮細胞の合計53の試料を異なる患者から収集した(詳細については表46参照)。これらの試料は、実施例1に記載されたMPSSデータ組を作成するのに用いた試料とは異なった。標準的手法を用いて、RNA分子を各試料から抽出した(例えば、実施例5参照)。次いで、収集されたRNA試料をSolexa(現在、Illumina,San Diego,CA,USAの一部であるHayward,CA,USA)に送って、それらの合成による配列決定(SBS)RNA分析プラットフォームを用いて、各試料におけるRNA分子の豊富性を測定した(例えば、Johnson DS,ら(2007)Science 316(5830):1441−2;A.Barskiら,2007 Cell 129,823−837;T.Mikkelsenら,Nature.2007 448(7153):553−60;G.Robertsonら,Nature Methods 2007 Aug;4(8):651−7参照)。いくつかの試料を二連で分析した(例えば、2つの乳房試料)。結果として、合計64のSBSデータ組をSolexaから受け取った(表46参照)。
(HCC01_AおよびHCC01_Bのような)いくつかのSBSデータ組を同一組織から作成した。(HCC18およびHCC51のような)いくつかは、同一器官の組織からであるが、異なる患者から作成した。加えて、いくつかの試料は相互に密接に関連した(例えば、肝細胞および肝臓)。器官特異的蛋白質を同定するために、全てのSBSデータ組を表46にリストした25の器官の1つに割り当てた。
器官特異的SBSタグを同定するための方法は、実施例1に記載された、器官特異的MPSSタグを同定するためのものと同様であった。2つのデータ組における差を収容するための少数の修飾があった。特に、さらに以下に概説するように、いくつかの器官について多数のSBSデータ組を有することを説明するように変化を行った(例えば、表46、乳房、脾臓、リンパ節等についての多数の試料参照)。
(a)器官におけるタグの最高の発現、すなわち、
i)器官mにおけるタグの最高発現は最小の見積られたノイズレベルを超えた、すなわち、
器官特異的蛋白質への器官特異的SBSタグのマッピングは、実施例1に記載されたMPSSデータについてのそれと同一であった。
Claims (95)
- 複数の検出試薬を含む診断パネルであって、各検出試薬は1つの器官特異的蛋白質に対して特異的であり;該複数の検出試薬によって検出される器官特異的蛋白質は表1ないし32、36ないし45および47ないし79で提供される器官特異的蛋白質組のいずれか1つから選択され;および該複数の検出試薬は、該器官特異的蛋白質が由来する器官に影響する病気に罹った対象からの血液試料中の該複数の検出試薬によって検出された少なくとも1つの器官特異的蛋白質のレベルが所定の通常の範囲を超えるか、または未満であるように選択される、診断パネル。
- 前記複数の検出試薬が、器官特異的蛋白質が由来する器官に影響する病気に罹った対象からの血液試料中の該複数の検出試薬によって検出される少なくとも2つの器官特異的蛋白質のレベルが所定の正常な範囲を超えるか、または未満であるように選択される、請求項1記載の診断パネル。
- 前記複数の検出試薬が、器官特異的蛋白質が由来する器官に影響する病気に罹った対象からの血液試料中の該複数の検出試薬によって検出される少なくとも3つの器官特異的蛋白質のレベルが所定の正常な範囲を超えるか、または未満であるように選択される、請求項1記載の診断パネル。
- 前記複数の検出試薬が、器官特異的蛋白質が由来する器官に影響する病気に罹った対象からの血液試料中の該複数の検出試薬によって検出される少なくとも4つの器官特異的蛋白質のレベルが所定の正常な範囲を超えるか、または未満であるように選択される、請求項1記載の診断パネル。
- 前記複数の検出試薬が2〜100つの検出試薬である、請求項1記載の診断パネル。
- 前記複数の検出試薬によって検出される器官特異的蛋白質が、表1ないし32、36ないし45および47ないし79で提供される器官特異的蛋白質組のいずれか1つから、および分泌されるものとして同定された蛋白質内から選択される、請求項1記載の診断パネル。
- 前記複数の検出試薬によって検出される器官特異的蛋白質が、表1ないし32、36ないし45および47ないし79で提供される器官特異的蛋白質組のいずれか1つから、および膜貫通するものとして同定された蛋白質内から選択される、請求項1記載の診断パネル。
- 前記複数の検出試薬によって検出される該器官特異的蛋白質が、表1ないし32、36ないし45および47ないし79で提供される器官特異的蛋白質組のいずれか1つから、および0.8以上の特異性を持つ蛋白質内から選択される、請求項1記載の診断パネル。
- 前記病気が副腎に影響を与え、かつ前記複数の検出試薬によって検出される器官特異的蛋白質が表1から検出される、請求項1記載の診断パネル。
- 前記病気が膀胱に影響を与え、かつ前記複数の検出試薬によって検出される器官特異的蛋白質が表2から検出される、請求項1記載の診断パネル。
- 前記病気が骨髄に影響を与え、かつ前記複数の検出試薬によって検出される器官特異的蛋白質が表3から検出される、請求項1記載の診断パネル。
- 前記病気が脳扁桃に影響を与え、かつ前記複数の検出試薬によって検出される器官特異的蛋白質が表4から検出される、請求項1記載の診断パネル。
- 前記病気が結腸に影響を与え、かつ前記複数の検出試薬によって検出される器官特異的蛋白質が表11から検出される、請求項1記載の診断パネル。
- 前記病気が心臓に影響を与え、かつ前記複数の検出試薬によって検出される器官特異的蛋白質が表12から検出される、請求項1記載の診断パネル。
- 前記病気が腎臓に影響を与え、かつ前記複数の検出試薬によって検出される器官特異的蛋白質が表13から検出される、請求項1記載の診断パネル。
- 前記病気が肺に影響を与え、かつ前記複数の検出試薬によって検出される器官特異的蛋白質が表14から検出される、請求項1記載の診断パネル。
- 前記病気が乳腺に影響を与え、かつ前記複数の検出試薬によって検出される器官特異的蛋白質が表15から検出される、請求項1記載の診断パネル。
- 前記病気が末梢血液に影響を与え、かつ前記複数の検出試薬によって検出される器官特異的蛋白質が表16から検出される、請求項1記載の診断パネル。
- 前記病気が膵臓に影響を与え、かつ前記複数の検出試薬によって検出される器官特異的蛋白質が表17から検出される、請求項1記載の診断パネル。
- 前記病気が末梢血液に影響を与え、かつ前記複数の検出試薬によって検出される器官特異的蛋白質が表18から検出される、請求項1記載の診断パネル。
- 前記病気が下垂体に影響を与え、かつ前記複数の検出試薬によって検出される器官特異的蛋白質が表19から検出される、請求項1記載の診断パネル。
- 前記病気が前立腺に影響を与え、かつ前記複数の検出試薬によって検出される器官特異的蛋白質が表21から検出される、請求項1記載の診断パネル。
- 前記病気が網膜に影響を与え、かつ前記複数の検出試薬によって検出される器官特異的蛋白質が表22から検出される、請求項1記載の診断パネル。
- 前記病気が唾液腺に影響を与え、かつ前記複数の検出試薬によって検出される器官特異的蛋白質が表23から検出される、請求項1記載の診断パネル。
- 前記病気が小腸に影響を与え、かつ前記複数の検出試薬によって検出される器官特異的蛋白質が表24から検出される、請求項1記載の診断パネル。
- 前記病気が脊髄に影響を与え、かつ前記複数の検出試薬によって検出される器官特異的蛋白質が表25から検出される、請求項1記載の診断パネル。
- 前記病気が脾臓に影響を与え、かつ前記複数の検出試薬によって検出される器官特異的蛋白質が表26から検出される、請求項1記載の診断パネル。
- 前記病気が胃に影響を与え、かつ前記複数の検出試薬によって検出される器官特異的蛋白質が表27から検出される、請求項1記載の診断パネル。
- 前記気が精巣に影響を与え、かつ前記複数の検出試薬によって検出される器官特異的蛋白質が表28から検出される、請求項1記載の診断パネル。
- 前記病気が胸腺に影響を与え、かつ前記複数の検出試薬によって検出される器官特異的蛋白質が表29から検出される、請求項1記載の診断パネル。
- 該病気が甲状腺に影響を与え、かつ前記複数の検出試薬によって検出される器官特異的蛋白質が表30から検出される、請求項1記載の診断パネル。
- 前記病気が子宮に影響を与え、かつ前記複数の検出試薬によって検出される器官特異的蛋白質が表32から検出される、請求項1記載の診断パネル。
- 前記病気がクッシング症候群である、請求項4記載の診断パネル。
- 複数の検出試薬を含む診断パネルであって、各検出試薬は1つの器官特異的蛋白質に特異的であり;該複数の検出試薬によって検出される器官特異的蛋白質は表1ないし32、36ないし45および47ないし79で提供される器官特異的蛋白質組の2以上から選択され;および該複数の検出試薬は、該器官特異的蛋白質が由来する器官に影響する病気に罹った対象からの血液試料中の該複数の検出試薬によって検出される少なくとも1つの器官特異的蛋白質のレベルが所定の正常な範囲を超えるか、または未満であるように選択される、診断パネル。
- 前記複数の検出試薬が、器官特異的蛋白質が由来する器官に影響する病気に罹った対象からの血液試料中の該複数の検出試薬によって検出される少なくとも2つの器官特異的蛋白質のレベルが所定の正常な範囲を超えるか、または未満であるように選択される、請求項34記載の診断パネル。
- 前記複数の検出試薬が、器官特異的蛋白質が由来する器官に影響する病気に罹った対象からの血液試料中の該複数の検出試薬によって検出される少なくとも3つの器官特異的蛋白質のレベルが所定の正常な範囲を超えるか、または未満であるように選択される、請求項34記載の診断パネル。
- 前記複数の検出試薬が、器官特異的蛋白質が由来する器官に影響する病気に罹った対象からの血液試料中の該複数の検出試薬によって検出される少なくとも4つの器官特異的蛋白質のレベルが所定の正常な範囲を超えるか、または未満であるように選択される、請求項34記載の診断パネル。
- 前記複数の検出試薬が2〜100つの検出試薬である、請求項34記載の診断パネル。
- 前記複数の検出試薬によって検出される器官特異的蛋白質が表1ないし32、36ないし45および47ないし79で提供される器官特異的蛋白質組の2以上から、および分泌されるものとして同定された蛋白質内から選択される、請求項34記載の診断パネル。
- 前記複数の検出試薬によって検出される器官特異的蛋白質が表1ないし32、36ないし45および47ないし79で提供される器官特異的蛋白質組の2以上から、および膜貫通されるものとして同定された蛋白質内から選択される、請求項34記載の診断パネル。
- 前記複数の検出試薬によって検出される器官特異的蛋白質が表1ないし32、36ないし45および47ないし79で提供される器官特異的蛋白質組の2以上から、および0.8以上の特異性を持つ蛋白質から選択される、請求項34記載の診断パネル。
- 前記病気が膀胱病であって、前記複数の検出試薬によって検出される器官特異的蛋白質が表13および2のいずれか1つ、または双方から選択される、請求項34記載の診断パネル。
- 前記病気が神経病であって、前記複数の検出試薬によって検出される器官特異的蛋白質が表3、4、5、6、7、8および9のいずれか1以上から選択される、請求項34記載の診断パネル。
- 前記結腸病が結腸癌であって、前記複数の検出試薬によって検出される器官特異的蛋白質が表11から選択される、請求項13記載の診断パネル。
- 前記心臓病が弁心臓病;肺性心、心筋障害、心筋炎、心臓周辺病;アテローム性動脈硬化症、急性心筋梗塞、虚血性心臓病のような血管病よりなる群から選択され、該複数の検出試薬によって検出される該器官特異的蛋白質が表12から選択される、請求項14記載の診断パネル。
- 前記病気が子宮に影響を与え、前記複数の検出試薬によって検出される器官特異的蛋白質が表32から選択される、請求項1記載の診断パネル。
- 前記検出試薬が抗体またはその抗原結合断片を含む、請求項1または請求項34記載の診断パネル。
- 前記検出試薬がDNAまたはRNAアプタマーを含む、請求項1または請求項34記載の診断パネル。
- 前記検出試薬が同位体標識ペプチドを含む、請求項1または請求項34記載の診断パネル。
- 対象の生物学的状態を規定する方法であって、該方法は、
a.該対象からの血液試料中の、表1ないし32、36ないし45および47ないし79で提供される器官特異的蛋白質組のいずれか1つから選択される少なくとも2つの器官特異的蛋白質のレベルを測定し;
b.(a)において決定されたレベルを、該少なくとも2つの器官特異的蛋白質の所定の正常レベルと比較することを含み、
所定の正常レベルを超えるか、または未満の2つのうち少なくとも1つの器官特異的蛋白質のレベルが該対象の生物学的状態を規定する、方法。 - 前記少なくとも2つの器官特異的蛋白質のレベルがイムノアッセイを用いて測定される、請求項50記載の方法。
- 前記イムノアッセイがELISAを含む、請求項51記載の方法。
- 前記少なくとも2つの器官特異的蛋白質のレベルが質量分析を用いて測定される、請求項50記載の方法。
- 前記少なくとも2つの器官特異的蛋白質のレベルがアプタマー捕獲アッセイを用いて測定される、請求項50記載の方法。
- 対象の生物学的状態を規定する方法であって、該方法は、
a.該対象からの血液試料中の、表1ないし32、36ないし45および47ないし79で提供される器官特異的蛋白質組のいずれか2以上から選択される少なくとも2つの器官特異的蛋白質のレベルを測定し;
b.(a)において決定されたレベルを該少なくとも2つの器官特異的蛋白質の所定の正常レベルと比較することを含み、
該所定の正常レベルを超える、または未満の2つのうち少なくとも1つの器官特異的蛋白質のレベルが該対象の生物学的状態を規定する、方法。 - 前記少なくとも2つの器官特異的蛋白質のレベルがイムノアッセイを用いて測定される、請求項55記載の方法。
- 前記イムノアッセイがELISAを含む、請求項56記載の方法。
- 前記少なくとも2つの器官特異的蛋白質のレベルが質量分析を用いて測定される、請求項55記載の方法。
- 前記少なくとも2つの器官特異的蛋白質のレベルがアプタマー捕獲アッセイを用いて測定される、請求項55記載の方法。
- 病気関連器官特異的血液フィンガープリントを規定する方法であって、該方法は、
a.少なくとも2つの器官特異的蛋白質が選択される器官に影響を与える病気を有すると決定された対象からの血液試料中の表1ないし32、36ないし45および47ないし79で提供される器官特異的蛋白質組のいずれか1つから選択される少なくとも2つの器官特異的蛋白質のレベルを測定し;
b.(a)において決定された該少なくとも2つの器官特異的蛋白質のレベルを該少なくとも2つの器官特異的蛋白質の所定の正常レベルと比較することを含み、
該対応する所定の正常レベル未満であるか、またはそれを超える病気を有すると決定された対象からの血液試料中の少なくとも2つのうち少なくとも1つの器官特異的蛋白質のレベルは病気関連器官特異的血液フィンガープリントを規定する、方法。 - 工程(a)が、表1ないし32、36ないし45および47ないし79で提供される器官特異的蛋白質組のいずれか1つから選択される少なくとも3つの器官特異的蛋白質のレベルを測定することを含み、対応する所定の正常レベル未満の、またはそれを超える病気を有すると決定された対象からの血液試料中の少なくとも3つのうち少なくとも2つの器官特異的蛋白質のレベルが病気関連器官特異的血液フィンガープリントを規定する、請求項60記載の方法。
- 工程(a)が、表1ないし32、36ないし45および47ないし79で提供される器官特異的蛋白質組のいずれか1つから選択される4以上の器官特異的蛋白質のレベルを測定することを含み、対応する所定の正常レベル未満の、またはそれを超える病気を有すると決定された対象からの血液試料中の4以上のうち少なくとも3つの器官特異的蛋白質のレベルが病気関連器官特異的血液フィンガープリントを規定する、請求項60記載の方法。
- 工程(a)が、表1ないし32、36ないし45および47ないし79で提供される器官特異的蛋白質組のいずれか1つから選択される4以上の器官特異的蛋白質のレベルを測定することを含み、対応する所定の正常レベル未満の、またはそれを超える病気を有すると決定された対象からの血液試料中の4以上のうち少なくとも4つの器官特異的蛋白質のレベルが病気関連器官特異的血液フィンガープリントを規定する、請求項60記載の方法。
- 工程(a)が、表1ないし32、36ないし45および47ないし79で提供される器官特異的蛋白質組のいずれか1つから選択される5以上の器官特異的蛋白質のレベルを測定することを含み、対応する所定の正常レベル未満の、またはそれを超える病気を有すると決定された対象からの血液試料中の5以上のうち少なくとも5つの器官特異的蛋白質のレベルが病気関連器官特異的血液フィンガープリントを規定する、請求項60記載の方法。
- 前記少なくとも2つの器官特異的蛋白質のレベルが、抗体、または各蛋白質に対して特異的なその抗原結合断片を用いて測定される、請求項60記載の方法。
- 前記抗体またはその抗原結合断片がモノクローナル抗体である、請求項65記載の方法。
- 該少なくとも2つの器官特異的蛋白質のレベルが質量分析を用いて測定される、請求項60記載の方法。
- 前記少なくとも2つの器官特異的蛋白質のレベルがアプタマー捕獲アッセイを用いて測定される、請求項60記載の方法。
- 前記病気が前立腺癌であって、前記少なくとも2つの器官特異的蛋白質が表21から選択される、請求項60記載の方法。
- 前記病気が乳癌であって、前記少なくとも2つの器官特異的蛋白質が表15から選択される、請求項60記載の方法。
- 前記病気が腎臓癌であって、前記少なくとも2つの器官特異的蛋白質が表15から選択される、請求項60記載の方法。
- 前記病気が膀胱癌であって、前記少なくとも2つの器官特異的蛋白質が表2から選択される、請求項60記載の方法。
- 病気関連器官特異的血液フィンガープリントを規定する方法であって、該方法は、
a.注目する病気を有すると決定された対象からの血液試料中の表1ないし32、36ないし45および47ないし79で提供される器官特異的蛋白質組の2以上から選択される少なくとも2つの器官特異的蛋白質のレベルを測定し;
b.(a)において決定された少なくとも2つの器官特異的蛋白質のレベルを該少なくとも2つの器官特異的蛋白質の所定の正常レベルと比較することを含み、
対応する所定の正常レベル未満であるか、またはそれを超える、病気を有すると決定された対象からの血液試料中の少なくとも2つのうち少なくとも1つの器官特異的蛋白質のレベルが病気関連器官特異的血液フィンガープリントを規定する、方法。 - 工程(a)が、表1ないし32、36ないし45および47ないし79で提供される器官特異的蛋白質組の2以上から選択される少なくとも3つの器官特異的蛋白質のレベルを測定することを含み、対応する所定の正常レベル未満、またはそれを超える、病気を有すると決定された対象からの血液試料中の少なくとも3つのうち少なくとも2つの器官特異的蛋白質のレベルが病気関連器官特異的血液フィンガープリントを規定する、請求項73記載の方法。
- 工程(a)が、表1ないし32、36ないし45および47ないし79で提供される器官特異的蛋白質組の2以上から選択される4以上の器官特異的蛋白質のレベルを測定することを含み、対応する所定の正常レベル未満、またはそれを超える、病気を有すると決定された対象からの血液試料中の4以上のうち少なくとも3つの器官特異的蛋白質のレベルが病気関連器官特異的血液フィンガープリントを規定する、請求項73記載の方法。
- 工程(a)が、表1ないし32、36ないし45および47ないし79で提供される器官特異的蛋白質組の2以上から選択される4以上の器官特異的蛋白質のレベルを測定することを含み、対応する所定の正常レベル未満、またはそれを超える、病気を有すると決定された対象からの血液試料中の4以上のうち少なくとも4つの器官特異的蛋白質のレベルが病気関連器官特異的血液フィンガープリントを規定する、請求項73記載の方法。
- 工程(a)が、表1ないし32、36ないし45および47ないし79で提供される器官特異的蛋白質組の2以上から選択される5以上の器官特異的蛋白質のレベルを測定することを含み、対応する所定の正常レベル未満、またはそれを超える、病気を有すると決定された対象からの血液試料中の5以上のうち少なくとも5つの器官特異的蛋白質のレベルが病気関連器官特異的血液フィンガープリントを規定する、請求項73記載の方法。
- 対象において正常な生物学的状態の乱れを検出する方法であって、該方法は、
a)該対象からの血液試料を複数の検出試薬と接触させ、各検出試薬は1つの器官特異的蛋白質に対して特異的であり;該複数の検出試薬によって検出される器官特異的蛋白質は表1ないし32、36ないし45および47ないし79で提供される器官特異的蛋白質組のいずれか1つから選択され;
b)各検出試薬によって血液試料中で検出された器官特異的蛋白質の量を測定し;
c)各検出試薬によって血液試料中で検出された器官特異的蛋白質の量をそれぞれの各器官特異的蛋白質についての所定の正常な量と比較することを含み;
1以上の該器官特異的蛋白質における統計学的に有意な変化したレベルは正常な生物学的状態における乱れを示す、方法。 - 対象において正常な生物学的状態の乱れを検出する方法であって、該方法は、
a)対象からの血液試料を複数の検出試薬と接触させ、各検出試薬は1つの器官特異的蛋白質に対して特異的であり;該複数の検出試薬によって検出された器官特異的蛋白質は表1ないし32、36ないし45および47ないし79で提供される器官特異的蛋白質組の2以上から選択され;
b)各検出試薬によって血液試料中で検出された器官特異的蛋白質の量を測定し;
c)各検出試薬によって血液試料中において検出された器官特異的蛋白質の量をそれぞれの各器官特異的蛋白質についての所定の正常な量と比較することを含み;
1以上の該器官特異的蛋白質における統計学的に有意な変化したレベルは正常な生物学的状態における乱れを示す、方法。 - 対象における前立腺の病気を検出する方法であって、
a)該対象からの血液試料を複数の検出試薬と接触させ、各検出試薬は1つの前立腺特異的蛋白質に対して特異的であり;前立腺特異的蛋白質は表21で提供される器官特異的蛋白質組から選択され;
b)各検出試薬によって血液試料中で検出された器官特異的蛋白質の量を測定し;
c)各検出試薬によって血液試料中において検出された器官特異的蛋白質の量をそれぞれの各器官特異的蛋白質についての所定の正常な対照量と比較することを含み;
1以上の該器官特異的蛋白質における統計学的に有意な変化したレベルは正常な生物学的状態における乱れを示す、方法。 - 前記前立腺特異的蛋白質が、分泌されたものとして指定され、かつ0.9以上の特異性を持つ表21中の蛋白質から選択される、請求項80記載の方法。
- 前記前立腺の病気が前立腺癌、前立腺炎、および良性前立腺過形成よりなる群から選択される、請求項80記載の方法。
- 前記複数の検出試薬が少なくとも2つの検出試薬を含む、請求項80記載の方法。
- 前記複数の検出試薬が少なくとも3つの検出試薬を含む、請求項80記載の方法。
- 前記複数の検出試薬が少なくとも4つの検出試薬を含む、請求項80記載の方法。
- 前記複数の検出試薬が少なくとも5つの検出試薬を含む、請求項80記載の方法。
- 前記複数の検出試薬が少なくとも6つの検出試薬を含む、請求項80記載の方法。
- (a)複数の器官特異的蛋白質のレベルを対象から得られた血液試料中で測定し、該複数の器官特異的蛋白質は表1ないし32、36ないし45および47ないし79で提供される器官特異的蛋白質組のいずれか1つから選択され;
(b)療法を受けた後の対象から得られた血液試料を用いて工程(a)を反復し;
(c)工程(b)で検出された該複数の器官特異的蛋白質のレベルを工程(a)で検出された量と比較し、該比較から、患者における療法に対する応答をモニターする;
工程を含む、対象において療法に対する応答をモニターする方法。 - (a)複数の器官特異的蛋白質のレベルを対象から得られた血液試料中で測定し、該複数の器官特異的蛋白質は表1ないし32、36ないし45および47ないし79で提供される器官特異的蛋白質組の2以上から選択され;
(b)療法を受けた後の対象から得られた血液試料を用いて工程(a)を反復し;
(c)工程(b)で検出された該複数の器官特異的蛋白質のレベルを工程(a)で検出された量と比較し、該比較から、患者における療法に対する応答をモニターする;
工程を含む、対象において療法に対する応答をモニターする方法。 - 表1ないし32、36ないし45および47ないし79に記載された配列のいずれか1以上の配列を特異的に認識する器官特異的プローブを提供し、該プローブはそれに付着した標識を有し、該標識は検出可能なマーカーを含み、該プローブを動物に投与し、該プローブの位置を検出することを含む、器官、組織、または、器官もしくは組織に由来する細胞を画像化する方法。
- 表1ないし32、36ないし45および47ないし79に記載された配列のいずれか1以上の配列を特異的に認識する器官特異的プローブを含むイメージングプローブであって、該プローブはそれに付着した標識を有し、該標識は検出可能なマーカーを含むイメージングプローブ。
- 表1ないし32、36ないし45および47ないし79に記載された配列のいずれか1以上の配列を特異的に認識する器官特異的プローブを提供することを含み、該プローブはそれに付着した治療剤を有し、該治療剤は放射性同位体または細胞傷害剤を含む、器官、組織、または細胞を標的化する方法。
- 表1ないし32、36ないし45および47ないし79に記載された配列のいずれか1以上の配列を特異的に認識する器官特異的プローブを含み、該プローブは該プローブに付着した治療剤を有し、該治療剤は放射性同位体または細胞傷害剤を含む、標的化剤。
- 該複数の検出試薬によって検出された該器官特異的蛋白質が表47ないし79で提供される器官特異的蛋白質組のいずれか1つから、およびMPSSデータおよびSBSデータによって同定された蛋白質内から選択される、請求項1記載の診断パネル。
- 該複数の検出試薬によって検出された該器官特異的蛋白質が表47ないし79で提供される器官特異的蛋白質組の2以上から、およびMPSSデータおよびSBSデータによって同定された蛋白質内から選択される、請求項34記載の診断パネル。
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