JP5524241B2 - 腎症と関連するバイオマーカー - Google Patents
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Description
材料及び方法
(i)被検者
以下のヒト被検者のグループが本研究に参加した。
(a)健常ドナー:糖尿病を有さず、正常な腎機能を有する
(b)DM患者:2型糖尿病を有するが、腎症を有しない
(c)DN患者:糖尿病性腎症を有する
(d)DN尿毒症患者:尿毒症を伴うDNを有する
(e)IgAN患者:IgA腎症を有する
(f)MGN患者:膜様糸球体腎炎を有する
(g)CHN患者:漢方薬誘発性の腎症を有する、及び
(h)CIN患者:慢性間質性腎炎を有する
健常ドナーと患者の臨床的特徴を下記の表1に要約する:
中間尿サンプルは、早朝に上記のヒト被検者のグループから収集された。健常ドナー及び患者の両方からの、システインプロテアーゼ阻害剤と混合された、これらの尿サンプルは、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析装置(MALDI−TOF MS)によって分析された。健常ドナーのグループと様々な患者のグループに異なって表れたペプチド候補は、各患者グループと健常ドナーグループとの間のポリペプチドパターンを比較し、人口統計学及びサンプルパラメータの統計的評価を考慮に入れることで、特定された。これらのペプチドは、精製され、それらのアミノ酸配列が所定の技術によって決定された。
ウェスタンブロット分析は、所定の技術に従って、白血球関連Ig様受容体2のフラグメントDFLELLVKGTVPGTEASGFDAP(配列番号1)及びα1酸性糖タンパク質のフラグメントGQEHFAHLLILRDTKTYMLAFDVNDEKNWGLS(配列番号2)に特異的な抗体を用いて実施された。この結果は、同じサンプルのクレアチニンまたはタンパク質のレベルに対して正規化された。
尿サンプルは、プロテアーゼ阻害剤と混合され、希釈バッファーと1:100で希釈され、血清サンプルは、1:10で希釈された。希釈されたサンプルは、トリプリケートでELISAプレートに入れられた。白血球関連Ig様受容体2及びα1酸性糖タンパク質の濃度は、標準的なサンドイッチELISA法によって測定され、同じサンプルのクレアチニンまたはタンパク質のレベルに対して正規化された。
上述のMALDI−MS分析によって、ペプチドDFLELLVKGTVPGTEASGFDAP(配列番号1)及びGQEHFAHLLILRDTKTYMLAFDVNDEKNWGLS(配列番号2)は、健常対照からの尿サンプルに比較して大幅に高いレベルで、腎症患者からの尿サンプルに検出された。配列番号1及び2は、それぞれ白血球関連Ig様受容体2及びα1酸性糖タンパク質のフラグメントである。健常ドナーのグループと様々な患者のグループのこれらの2つのペプチドの陽性率を下記の表2に示す:
健常対照及び腎症患者(糖尿病性腎症、尿毒症、IgA腎症、漢方薬誘発性の腎症、及び膜様糸球体腎炎腎症を有する患者を含む)の両方からの尿白血球関連Ig様受容体2及びα1酸性糖タンパク質のレベルを、上記の実施例1で述べたように測定した。
本明細書に開示された全ての特徴は、任意の組合せで結合してもよい。本明細書に開示されたそれぞれの特徴は、同じ、等価の、または同様の目的を提供する代替の特徴によって置き換えられてもよい。よって、明示的に特に断らない限り、それぞれの特徴は、等価または同様の特徴の一般的な系列の一例に過ぎない。
Claims (32)
- 被検者の腎症のリスクを測定する方法であって、
腎症を有する疑いのある被検者から尿サンプルを取得すること、
(i)白血球関連Ig様受容体2、または、白血球関連Ig様受容体2のフラグメント、及び(ii)白血球関連Ig様受容体2、または、白血球関連Ig様受容体2のフラグメントと、α1酸性糖タンパク質、または、α1酸性糖タンパク質のフラグメントとの組合せよりなる群から選択されるバイオマーカーの前記尿サンプル中におけるレベルを測定すること、及び
前記バイオマーカーのレベルに基づき、前記被検者が腎症のリスクを有するかどうかを判定することを含み、
前記バイオマーカーのレベルが腎症のない被検者のレベルに比べて高い場合、前記被検者は腎症のリスクを有していることを示している、ことを特徴とする方法。 - 前記白血球関連Ig様受容体2のフラグメントがDFLELLVKGTVPGTEASGFDAP(配列番号1)であり、前記α1酸性糖タンパク質のフラグメントがGQEHFAHLLILRDTKTYMLAFDVNDEKNWGLS(配列番号2)である請求項1に記載の方法。
- 前記バイオマーカーのレベルが質量分析または免疫分析によって測定される請求項1に記載の方法。
- 前記質量分析が、MALDI−MS、液体クロマトグラフィー質量分析(LC/MS)、及び液体クロマトグラフ−タンデム質量分析(LC−MS/MS)よりなる群から選択される請求項3に記載の方法。
- 前記免疫分析が、ELISA、ウェスタンブロット、放射免疫測定(RIA)、蛍光免疫測定(FIA)、及び発光免疫測定(LIA)よりなる群から選択される請求項3に記載の方法。
- 前記被検者がヒトである請求項1に記載の方法。
- 前記被検者が実験動物である請求項1に記載の方法。
- 前記バイオマーカーが前記白血球関連Ig様受容体2である請求項1に記載の方法。
- 前記バイオマーカーが白血球関連Ig様受容体2のフラグメントである請求項1に記載の方法。
- 前記被検者がタンパク尿のない被検者である請求項8または9に記載の方法。
- 前記バイオマーカーの組合せが白血球関連Ig様受容体2とα1酸性糖タンパク質との組合せである請求項1に記載の方法。
- 前記バイオマーカーの組合せが白血球関連Ig様受容体2とα1酸性糖タンパク質のフラグメントとの組合せである請求項1に記載の方法。
- 前記バイオマーカーの組合せが白血球関連Ig様受容体2のフラグメントとα1酸性糖タンパク質との組合せである請求項1に記載の方法。
- 前記バイオマーカーの組合せが白血球関連Ig様受容体2のフラグメントとα1酸性糖タンパク質のフラグメントとの組合せである請求項1に記載の方法。
- 前記被検者がタンパク尿のない被検者である請求項11〜14のいずれかに記載の方法。
- 被検者の腎症進行をモニターする方法であって、
腎症を患っている被検者から第1の尿サンプルを取得すること、
(i)白血球関連Ig様受容体2、または、白血球関連Ig様受容体2のフラグメント、及び(ii)白血球関連Ig様受容体2、または、白血球関連Ig様受容体2のフラグメントと、α1酸性糖タンパク質、または、α1酸性糖タンパク質のフラグメントとの組合せよりなる群から選択されるバイオマーカーの前記第1の尿サンプル中におけるレベルを測定すること、
前記第1の尿サンプルを取得してから2週間〜12ヶ月後に前記被検者から第2の尿サンプルを取得すること、
前記第2の尿サンプル中における前記バイオマーカーのレベルを測定すること、及び
前記被検者の腎症進行を判定することを含み、
前記第2の尿サンプル中における前記バイオマーカーのレベルが前記第1の尿サンプル中におけるレベルに比べて高い場合、腎症が前記被検者内で悪化していることを示している、ことを特徴とする方法。 - 前記白血球関連Ig様受容体2のフラグメントがDFLELLVKGTVPGTEASGFDAP(配列番号1)であり、前記α1酸性糖タンパク質のフラグメントがGQEHFAHLLILRDTKTYMLAFDVNDEKNWGLS(配列番号2)である請求項16に記載の方法。
- 前記被検者が初期腎症のヒトであり、前記第2の尿サンプルが前記第1の尿サンプルを取得してから6〜12ヶ月後に取得される請求項17に記載の方法。
- 前記被検者が後期腎症のヒトであり、前記第2の尿サンプルが前記第1の尿サンプルを取得してから3〜6ヵ月後に取得される請求項17に記載の方法。
- 前記被検者が実験動物であり、前記第2の尿サンプルが前記第1の尿サンプルを取得してから2〜24週間後に取得される請求項17に記載の方法。
- 腎症患者の腎症治療の有効性をモニターする方法であって、
(i)白血球関連Ig様受容体2、または、白血球関連Ig様受容体2のフラグメント、及び(ii)白血球関連Ig様受容体2、または、白血球関連Ig様受容体2のフラグメントと、α1酸性糖タンパク質、または、α1酸性糖タンパク質のフラグメントとの組合せよりなる群から選択される、前記治療前の前記患者からの尿サンプル中におけるバイオマーカーのレベルを測定すること、
前記治療後、前記被検者からの尿サンプル中におけるバイオマーカーのレベルを測定すること、及び
前記治療後の前記バイオマーカーのレベルの変化に基づき、前記治療の有効性を判定することを含み、
前記治療後の前記バイオマーカーのレベルが前記治療前のバイオマーカーのレベルと比較して、同じままであるか、あるいは、低下している場合、前記治療は有効である、ことを特徴とする方法。 - 前記白血球関連Ig様受容体2のフラグメントがDFLELLVKGTVPGTEASGFDAP(配列番号1)であり、前記α1酸性糖タンパク質のフラグメントがGQEHFAHLLILRDTKTYMLAFDVNDEKNWGLS(配列番号2)である請求項21に記載の方法。
- 薬剤の腎毒性を判定する方法であって、
治療中のさまざまな時点で、薬剤治療された被検者から複数の尿サンプルを取得すること、
(i)白血球関連Ig様受容体2、または、白血球関連Ig様受容体2のフラグメント、及び(ii)白血球関連Ig様受容体2、または、白血球関連Ig様受容体2のフラグメントと、α1酸性糖タンパク質、または、α1酸性糖タンパク質のフラグメントとの組合せよりなる群から選択されるバイオマーカーの前記尿サンプルのそれぞれにおけるレベルを測定すること、及び
前記治療中の前記バイオマーカーのレベルの変化に基づき、前記薬剤の腎毒性を判定することを含み、
前記治療の過程における前記バイオマーカーのレベルの上昇は、前記薬剤が腎毒性であることを示している、ことを特徴とする方法。 - 前記薬剤が、化合物、ハーブ製品、及び食品よりなる群から選択される請求項23に記載の方法。
- 前記白血球関連Ig様受容体2のフラグメントがDFLELLVKGTVPGTEASGFDAP(配列番号1)であり、前記α1酸性糖タンパク質のフラグメントがGQEHFAHLLILRDTKTYMLAFDVNDEKNWGLS(配列番号2)である請求項23に記載の方法。
- 白血球関連Ig様受容体2と特異的に結合する第1抗体及びα1酸性糖タンパク質と特異的に結合する第2抗体を含むことを特徴とする腎症診断キット。
- 前記第1及び第2抗体が完全免疫グロブリン分子である請求項26に記載のキット。
- 前記第1抗体が白血球関連Ig様受容体2のフラグメントと特異的に結合し、且つ、当該白血球関連Ig様受容体2のフラグメントがDFLELLVKGTVPGTEASGFDAP(配列番号1)である請求項26に記載のキット。
- 前記第2抗体がα1酸性糖タンパク質のフラグメントと特異的に結合し、且つ、当該α1酸性糖タンパク質のフラグメントがGQEHFAHLLILRDTKTYMLAFDVNDEKNWGLS(配列番号2)である請求項26に記載のキット。
- 白血球関連Ig様受容体2と特異的に結合する第1抗体及びα1酸性糖タンパク質と特異的に結合する第2抗体で実質的に構成されることを特徴とする腎症診断キット。
- 前記第1抗体が白血球関連Ig様受容体2のフラグメントと特異的に結合し、且つ、当該白血球関連Ig様受容体2のフラグメントがDFLELLVKGTVPGTEASGFDAP(配列番号1)である請求項30に記載のキット。
- 前記第2抗体がα1酸性糖タンパク質のフラグメントと特異的に結合し、且つ、当該α1酸性糖タンパク質のフラグメントがGQEHFAHLLILRDTKTYMLAFDVNDEKNWGLS(配列番号2)である請求項30に記載のキット。
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