JP2012516430A - 腎症と関連するバイオマーカー - Google Patents
腎症と関連するバイオマーカー Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012516430A JP2012516430A JP2011546554A JP2011546554A JP2012516430A JP 2012516430 A JP2012516430 A JP 2012516430A JP 2011546554 A JP2011546554 A JP 2011546554A JP 2011546554 A JP2011546554 A JP 2011546554A JP 2012516430 A JP2012516430 A JP 2012516430A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- nephropathy
- subject
- biomarker
- receptor
- level
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 title claims abstract description 92
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 title claims abstract description 69
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 41
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims abstract description 35
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims abstract description 35
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract description 35
- 101001138059 Homo sapiens Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 2 Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 102100020858 Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 2 Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 claims abstract description 7
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 claims abstract description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 61
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 37
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 37
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 14
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000010171 animal model Methods 0.000 claims description 9
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 8
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 claims description 7
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 claims description 7
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 claims description 6
- 238000001262 western blot Methods 0.000 claims description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 5
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 claims description 4
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 claims 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 claims 1
- 238000001906 matrix-assisted laser desorption--ionisation mass spectrometry Methods 0.000 claims 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 abstract description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 24
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 8
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 5
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 4
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 description 4
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 4
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 4
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 4
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- 206010018374 Glomerulonephritis minimal lesion Diseases 0.000 description 3
- 208000004883 Lipoid Nephrosis Diseases 0.000 description 3
- 208000033365 congenital hypomelinating neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 201000008350 membranous glomerulonephritis Diseases 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241001467552 Mycobacterium bovis BCG Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010048302 Tubulointerstitial nephritis Diseases 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 229960000190 bacillus calmette–guérin vaccine Drugs 0.000 description 2
- 231100000850 chronic interstitial nephritis Toxicity 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 2
- ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N (3-hexadecanoyloxy-2-hydroxypropyl) 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ASWBNKHCZGQVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000012404 Orosomucoid Human genes 0.000 description 1
- 108010061952 Orosomucoid Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000015698 cervical squamous intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002852 cysteine proteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 235000020650 eye health related herbal supplements Nutrition 0.000 description 1
- 231100000854 focal segmental glomerulosclerosis Toxicity 0.000 description 1
- 201000005206 focal segmental glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010045069 keyhole-limpet hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- 238000011862 kidney biopsy Methods 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 208000009928 nephrosis Diseases 0.000 description 1
- 231100001027 nephrosis Toxicity 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
- G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
- G01N2333/4701—Details
- G01N2333/4728—Details alpha-Glycoproteins
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/34—Genitourinary disorders
- G01N2800/347—Renal failures; Glomerular diseases; Tubulointerstitial diseases, e.g. nephritic syndrome, glomerulonephritis; Renovascular diseases, e.g. renal artery occlusion, nephropathy
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/56—Staging of a disease; Further complications associated with the disease
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)
Abstract
本発明は、尿中バイオマーカーレベルを質量分析または免役分析によって測定して、腎症を診断すること、腎症の進行をモニターすること、腎症治療の有効性を判定すること、及び薬剤の腎毒性を判定することに関する。これらの尿中バイオマーカーとしては、白血球関連Ｉｇ様受容体２、α１酸性糖タンパク質、それらのフラグメント、及びそれらの組合せが挙げられる。
Description
本発明は、腎症と関連するバイオマーカーに関するものである。
本出願は、２００９年１月２８日に出願された米国特許仮出願番号第６１／１４７，７８５号についての優先権を主張するものであり、その内容は参照することにより本明細書に組み入れられる。
腎症は、通常、糖尿病、高血圧、薬物毒性、及び炎症に起因する腎障害として知られている。
通常、腎症は、タンパク尿のレベル（例えば、尿中アルブミンのレベル）を測定することによって、あるいは、腎機能の指標である糸球体濾過量（ＧＦＲ）を検査することによって診断される。この両方の方法は、一般的に症状を示さない初期腎症を検出するのに適さない。腎症は、腎生検によっても検出することができるが、この侵襲的方法は、理想的な診断方法ではない。
ハーロー（Ｈａｒｌｏｗ）及びレーン（Ｌａｎｅ），（１９８８）抗体：実験室マニュアル（Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ），コールド・スプリング・ハーバー・ラボラトリー（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ），ニューヨーク（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）
コーラー（Ｋｏｈｌｅｒ）ら、（１９７５）ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）２５６巻，４９５頁
コーラー（Ｋｏｈｌｅｒ）ら、（１９７６）ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ）６巻，５１１頁
コーラー（Ｋｏｈｌｅｒ）ら、（１９７６）ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ）６巻，２９２頁
ハンマーリング（Ｈａｍｍｅｒｌｉｎｇ）ら（１９８１）モノクローナル抗体及びＴ細胞ハイブリドーマ（Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｔ Ｃｅｌｌ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ），エルシビア（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ），ニューヨーク（Ｎ．Ｙ．）
コーラー（Ｋｏｈｌｅｒ）ら、（１９７５）ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）２５６巻，４９５頁
コスボア（Ｋｏｓｂｏｒ）ら、（１９８３）イムノロジー・トュデイ（Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｔｏｄａｙ）４巻，７２頁
コール（Ｃｏｌｅ）ら、（１９８３）プロシーディングズ・オブ・ザ・ナチュラル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・オブ・ザ・ユー・エス・エイ（Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ Ｓｃｉ．ＵＳＡ）８０巻，２０２６頁）
コール（Ｃｏｌｅ）ら、（１９８３）モノクローナル抗体及び癌治療（Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ），アラン・アール・リス・インク（Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．），７７−９６頁
初期腎症を検出する方法を開発することが非常に重要である。この目標を達成する鍵は、初期腎症と関連する信頼できるバイオマーカーを特定することである。
本発明は、白血球関連Ｉｇ様受容体２、α１酸性糖タンパク質、及びこれらの２つのタンパク質のフラグメントの尿レベルが腎症のない患者よりも腎症患者に高いといった、予期せぬ発見に基づくものである。それゆえ、これらのタンパク質分子は、初期腎症の診断用バイオマーカーとして信頼性の高いものである。
従って、本発明のある態様は、腎症の診断方法を特徴とする。この方法は、少なくとも以下のステップを含む：（ａ）腎症を有する疑いのある被検者から尿サンプルを取得するステップ、（ｂ）尿サンプル中におけるバイオマーカーのレベルを測定するステップ、及び（ｃ）バイオマーカーのレベルに基づき、被検者が腎症を有するかどうかを判定するステップ。上述の方法に用いられるバイオマーカーは、以下のうちの１つである：（ｉ）白血球関連Ｉｇ様受容体２、または少なくとも１０個のアミノ酸残基を有する、ＤＦＬＥＬＬＶＫＧＴＶＰＧＴＥＡＳＧＦＤＡＰ（配列番号１）などの白血球関連Ｉｇ様受容体２のフラグメント、（ｉｉ）少なくとも１０個のアミノ酸残基を有する、ＧＱＥＨＦＡＨＬＬＩＬＲＤＴＫＴＹＭＬＡＦＤＶＮＤＥＫＮＷＧＬＳ（配列番号２）などのα１酸性糖タンパク質のフラグメント、（ｉｉｉ）（ｉ）及び（ｉｉ）の組合せ、または（ｉｖ）（ｉ）及びα１酸性糖タンパク質の組合せ。４つのバイオマーカーのうちの１つのレベルが腎症のない被検者のレベルに比べて高い場合、被検者は腎症を有していることを示している。ある実施例において、バイオマーカーのレベルは、質量分析（例えば、ＭＡＬＤＩ−ＭＳ、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ／ＭＳ）、及び液体クロマトグラフ−タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ））によって測定される。別の実施例では、免疫分析（例えば、ＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロット、放射免疫測定（ＲＩＡ）、蛍光免疫測定（ＦＩＡ）、及び発光免疫測定（ＬＩＡ））によって測定される。
上述の腎症診断方法は、例えば、タンパク尿のないヒト及び実験動物の両方に適用することができる。ここに用いられる「実験動物」という用語は、例えば、マウス、ラット、ウサギ、猫、犬、豚、及び非ヒト霊長類などの動物試験に一般的に用いられる脊椎動物を意味する。
本発明の別の態様は、被検者の腎症進行をモニターする方法を特徴とする。この方法は、（ａ）腎症を患っている被検者（例えば、ヒトまたは実験動物）から第１の尿サンプルを取得すること、（ｂ）第１の尿サンプル中における上記４つのバイオマーカーのうちの１つのレベルを測定すること、（ｃ）第１の尿サンプルを取得してから２週間〜１２ヶ月後に被検者から第２の尿サンプルを取得すること、（ｄ）第２の尿サンプル中におけるバイオマーカーのレベルを測定すること、及び（ｅ）被検者の腎症進行を判定することを含む。第２の尿サンプル中におけるバイオマーカーのレベルが第１の尿サンプル中におけるバイオマーカーのレベルに比べて高い場合、腎症が被検者内で悪化していることを示している。被検者が初期腎症のヒトである場合、第２の尿サンプルは、第１の尿サンプルを取得してから６〜１２ヶ月後に取得される。後期腎症のヒトの被検者では、第２の尿サンプルは、第１の尿サンプルを取得してから３〜６ヵ月後に取得することができる。この方法が実験動物に用いられる場合、第２の尿サンプルは、第１の尿サンプルを所得してから２〜２４週間後に取得される。
さらに別の態様において、本発明は、腎症患者の腎症治療の有効性をモニターする方法を提供する。この方法は、（ａ）治療前の腎症患者からの尿サンプル中における上記のバイオマーカーのうちの１つのレベルを測定すること、（ｂ）治療後の患者からの尿サンプル中におけるバイオマーカーのレベルを測定すること、及び（ｃ）治療後のバイオマーカーのレベルの変化に基づき、治療の有効性を判定することを含む。治療後のバイオマーカーのレベルが治療前のバイオマーカーのレベルと比較して、同じままであるか、あるいは、低下している場合、治療は有効であることがわかる。
本発明は、薬剤の腎毒性を判定する方法も提供する。この方法は、（ａ）治療中のさまざまな時点で、薬剤治療された被検者から複数の尿サンプルを取得すること、（ｂ）各尿サンプルの上記のバイオマーカーのうちの１つのレベルを測定すること、及び（ｃ）治療中のバイオマーカーのレベルの変化に基づき、薬剤の腎毒性を判定することを含む。治療の過程におけるバイオマーカーのレベルの上昇は、薬剤が腎毒性であることを示している。薬剤としては、化合物（例えば、薬物または薬剤候補）、ハーブ製品、及び食品が挙げられる。
本発明は、上記の方法のいずれかに有用なキットを更に提供する。このキットは、白血球関連Ｉｇ様受容体２と特異的に結合する第１抗体、及びα１酸性糖タンパク質と特異的に結合する第２抗体を含む。両方の抗体は、完全免疫グロブリン分子であり得る。ある実施例では、このキットは、ここに記載された方法のうちの１つを実施するために検出される抗原（例えば、腎症関連のバイオマーカー）に特異的な抗体だけを含む。即ち、このキットは、このような抗体で実質的に構成される。
また、本発明の範囲内には、ＤＦＬＥＬＬＶＫＧＴＶＰＧＴＥＡＳＧＦＤＡＰ（配列番号１）またはＧＱＥＨＦＡＨＬＬＩＬＲＤＴＫＴＹＭＬＡＦＤＶＮＤＥＫＮＷＧＬＳ（配列番号２）に特異的に結合する単離抗体を有する。ここに用いられる「抗体」という用語は、自然に結合された分子を実質的に有しない抗体を意味する。より具体的に言えば、製剤中の自然に結合された分子が多くて２０％の乾燥重量を構成する場合、抗体を含有する製剤は、「単離抗体」としてみなされる。純度は、例えば、カラムクロマトグラフィー、ポリアクリルアミドゲル電気泳動、及び高速液体クロマトグラフィーなどの好適な方法によって測定することができる。
上記のどの抗体も、本発明の方法のいずれかを実施するのに有用なキットを製造するのに用いることができる。
本発明の１つまたはそれ以上の実施の形態の詳細を以下に説明する。本発明の他の特徴または利点は、以下の複数の実施例の詳細な説明及び添付の特許請求の範囲から明らかである。
まず、図面について説明する。
健常対照及び様々なタイプの腎症を有する患者における、白血球関連Ｉｇ様受容体２のフラグメント及びα１酸性糖タンパク質のフラグメントを組み合わせたレベルのボックスプロットを示す図である。ＤＮ、ＩｇＡＮ、ＣＨＮ、及びＭＧＮは、糖尿病性腎症、ＩｇＡ腎症、漢方薬腎症、及び膜性糸球体腎炎腎症を意味する。ボックスの上限及び下限は、２５％値及び７５％値を示し、ボックスを横切る線は、中央値を示している。上ひげは、７５％値プラス１．５の四分位範囲である、上フェンス以下の最大値を示し、下ひげは、２５％値マイナス１．５の四分位範囲である、下フェンス以上の最小値を示している。
健常対照及びＣＨＮを有する患者における、白血球関連Ｉｇ様受容体２のフラグメント及びα１酸性糖タンパク質のフラグメントを組み合わせたレベルのボックスプロットを示す図である。ボックスの上限及び下限は、２５％値及び７５％値を示し、ボックスを横切る線は、中央値を示している。上ひげは、７５％値プラス１．５の四分位範囲である、上フェンス以下の最大値を示し、下ひげは、２５％値マイナス１．５の四分位範囲である、下フェンス以上の最小値を示している。
ある態様において、本発明は、尿中バイオマーカーのレベルに基づいて、腎症を診断する方法に関し、尿中バイオマーカーとしては、白血球関連Ｉｇ様受容体２（ジェンバンク（ＧｅｎＢａｎｋ）受託番号ＣＡＱ０８９６２；２０１０年１月１０日）、α１酸性糖タンパク質（ジェンバンク（ＧｅｎＢａｎｋ）受託番号ＥＡＷ８７４１６；２０１０年１月１０日）、どちらかのタンパク質のフラグメント、またはこれらの組合せが挙げられる。どちらかのタンパク質のフラグメントは、１０個のアミノ酸からなる最小の長さを有し、好ましくは、１２０〜２００個のアミノ酸からなる最大の長さを有する。例えば、白血球関連Ｉｇ様受容体２及びα１酸性糖タンパク質のフラグメントは、１２５個及び１９１個までのアミノ酸残基をそれぞれ含むことができる。ある実施例では、白血球関連Ｉｇ様受容体２のフラグメントは、ＤＦＬＥＬＬＶＫＧＴＶＰＧＴＥＡＳＧＦＤＡＰ（配列番号１）であり、α１酸性糖タンパク質のフラグメントは、ＧＱＥＨＦＡＨＬＬＩＬＲＤＴＫＴＹＭＬＡＦＤＶＮＤＥＫＮＷＧＬＳ（配列番号２）である。
上記の各尿中バイオマーカーは、糖尿病に関連する腎症（即ち、糖尿病性腎症）、腎臓組織内のＩｇＡ沈着に起因する糸球体腎炎（即ち、ＩｇＡ腎症）、炎症（例えば、膜性糸球体腎炎）、漢方薬誘発性の腎線維化（即ち、漢方薬腎症）、腎不全を招く慢性腎尿細管間質障害（即ち、慢性間質性腎炎）、及び巣状分節状糸球体硬化症を含む、任意のタイプの腎症を診断するのに用いることができる。
本発明の診断方法を実施するには、腎症を有する疑いのある被検者から尿サンプルを取得し、次いで、上記のバイオマーカーのいずれかのレベルを従来の方法、例えば、酵素免疫吸着測定（ＥＬＩＳＡ）及びウェスタンブロットによって測定する。バイオマーカーがペプチドまたはペプチドの組合せである場合、そのレベルは、質量分析によって測定することができる。次いで、尿バイオマーカーのレベルを、腎症を有しない被検者の同様の尿バイオマーカーのレベルを表している基準点と比較する。基準点は、腎症患者のグループと腎症を有しない被検者のグループの尿バイオマーカーの代表的なレベルに基づいて、所定の実施によって測定され得る。例えば、それは、これらの２つのグループの平均レベル間の中間点とすることができる。被検者の尿バイオマーカーのレベルが基準点より大きい場合、被検者が腎症を有することを示している。
必要な時には、微小変化型ネフローゼ（ＭＣＮ）または微小変化型疾患（ＭＣＤ）を有する患者は、上記の基準点を測定する対照グループとして用いることができる。一般的に、ＭＣＮ及びＭＣＤの患者は、顕著なタンパク尿を示すが、腎機能は正常である。
白血球関連Ｉｇ様受容体２のフラグメント、またはα１酸性糖タンパク質のフラグメントを用いる場合、本発明の診断方法は、尿中のタンパク質（例えば、アルブミン）の存在が検出できないときに、即ち、タンパク尿を示さないときに、初期腎症を検出するのに用いることができる。
別の態様において、本発明は、上記の尿バイオマーカーのいずれかに基づいて、被検者の腎症進行をモニターする方法に関する。この方法を実施するためには、被検者から２つの尿サンプルを適当な期間（例えば、２週間〜１２ヶ月）で取得し、上記の尿バイオマーカーのうちの１つのレベルを測定するように検査すればよい。後に得られた尿サンプル中における尿バイオマーカーのレベルが先に得られた尿サンプル中における尿バイオマーカーより大きい場合、被検者内に腎症進行があることを示す。
モニター方法は、腎症を患っているか、あるいは、腎症のリスクがあるヒト被検者に用いることができる。ヒト被検者が腎症のリスクがあるか、あるいは、初期腎症である場合、尿バイオマーカーのレベルは、６〜１２ヵ月毎に１回測定して、腎症進行をモニターすることができる。ヒト被検者が既に腎症の後期にある場合、尿バイオマーカーのレベルは、３〜６ヵ月毎に１回測定することが好ましい。腎障害を患っていても、初期腎症である患者は、一般的に無症状であり、正常な肝機能を示す。これらの患者は、腎症進行のリスクがある。後期腎症は、ＧＦＲ（例えば、＜１５ｍＬ／分／１．７３ｍ２）のかなりの低下により特徴付けられる。
上記のモニター方法は、腎症を研究するために所定の手順に従って実験動物に用いることもできる。好ましくは、実験動物は、２〜２４週間毎に１回検査され、上記の尿バイオマーカーのうちの１つのレベルを測定する。時間と共にバイオマーカーのレベルが増加するのは、動物の疾病が進行していることを示している。
更に別の態様において、本発明は、腎症治療を必要としている被検者（即ち、ヒト腎症患者または腎障害を有する実験動物）の治療の有効性を判定する方法を提供する。この方法では、上記の尿バイオマーカーのうちの１つのレベルを、治療前、治療中及び／または治療後に測定する。尿バイオマーカーのレベルが治療の過程を通して同じままであるか、あるいは、低下している場合、治療は有効であることを示している。
上記の尿バイオマーカーは、いずれも、標的薬剤の腎毒性、即ち、薬剤が腎障害を誘発するかどうかをモニターするのに用いることもできる。標的薬剤は、ヒトに投与するためのいかなる化合物または組成物とすることができる。その例としては、薬物（例えば、非ステロイド系抗炎症薬）または薬剤候補、食品またはサプリメント、およびハーブサプリメントであり得る化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。標的薬剤の腎毒性は、時間と共に尿中バイオマーカーのレベルを上昇させるその能力によって示される。
また、ここに述べられるのは、上記の方法のいずれかを実施するのに有用なキットである。このキットは、少なくとも２つの抗体を含み、その１つは、Ｉｇ様受容体２に特異的な抗体、例えば、そのフラグメントＤＦＬＥＬＬＶＫＧＴＶＰＧＴＥＡＳＧＦＤＡＰ（配列番号１）またはその中に含まれる任意のエピトープと特異的に結合可能な抗体であり、もう１つは、α１酸性糖タンパク質に特異的な抗体、例えば、そのフラグメントＧＱＥＨＦＡＨＬＬＩＬＲＤＴＫＴＹＭＬＡＦＤＶＮＤＥＫＮＷＧＬＳ（配列番号２）またはその中に含まれる任意のエピトープと特異的に結合可能な抗体である。ある実施例では、このキットは、同じバイオマーカーと結合する２つの異なる抗体（即ち、コーティング抗体及び検出抗体）を含む。通常、検出抗体は、それ自身によって、または他の薬剤と結合することによって検出可能な信号を発する分子と連結される。ここに用いられる「抗体」という用語は、例えば、完全免疫グロブリン、または抗原結合活性を保持するそのフラグメント、例えば、ＦａｂまたはＦ（ａｂ’）２など意味する。これは、天然に存在するか、あるいは、遺伝子工学的に得ることができる（例えば、単鎖抗体、キメラ抗体、またはヒト化抗体）。
本発明のキットに含まれる抗体は、市販品のメーカーから入手することができる。あるいは、それらは、従来の方法によって製造することができる。例えば、非特許文献１を参照されたい。上記のある特定のバイオマーカーに対する抗体を製造するには、このマーカーを、必要に応じてキャリアタンパク質（例えば、ＫＬＨ）に結合させ、アジュバントと混合し、宿主動物に注入すればよい。次いで、動物内で産生された抗体は、アフィニティークロマトグラフィーによって精製することができる。一般的に用いられる宿主動物としては、ウサギ、マウス、モルモット、及びラットが挙げられる。免疫応答を増強させるのに用いることができる種々のアジュバントは、宿主動物種に依存し、例えば、フロイントアジュバント（完全及び不完全）、水酸化アルミニウムなどのミネラルゲル、ＣｐＧ、リゾレシチンのような表面活性物質、プルロニックポリオール、ポリアニオン、ペプチド、油性エマルション、キーホールリンペットヘモシアニン、及びジニトロフェノールが挙げられる。有用なヒトアジュバントとしては、カルメット−ゲラン杆菌（ｂａｃｉｌｌｅ Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ；ＢＣＧ）及びコリネバクテリウム・パルヴム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐａｒｖｕｍ）が挙げられる。ポリクローナル抗体、即ち、抗体分子の不均質な集団は、免疫動物の血清中に存在する。
モノクローナル抗体、即ち、抗体分子の均質な集団は、標準的なハイブリドーマ技術を用いて調製することができる（例えば、非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；及び非特許文献５を参照されたい）。特に、モノクローナル抗体は、非特許文献６及び特許文献１に記載されるような培養液中での連続細胞株による抗体分子の産生を提供するいずれかの技術；ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術（非特許文献７；非特許文献８）、及びＥＢＶハイブリドーマ技術（非特許文献９）によって得られる。これらの抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＡ、ＩｇＤを含む、いずれの免疫グロブリンクラス、及びこれらのいずれのサブクラスであってもよい。本発明のモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマは、生体外または生体内で培養すればよい。生体内で高力価のモノクローナル抗体を産生できることが、特に有用な製造方法である。
更に、抗体フラグメントは、公知の方法によって製造することができる。例えば、これらのフラグメントとしては、抗体分子のペプシン消化によって製造することができるＦ（ａｂ’）２フラグメント、及びＦ（ａｂ’）２フラグメントのジスルフィド架橋を減少させることによって製造することができるＦａｂフラグメントが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
これ以上詳述しなくても、当業者は上記の説明に基づいて本発明を最大限に利用できると考えられる。したがって、以下の実施の形態は、代表的なものに過ぎず、いかなる意味でも開示内容の残部を限定するものではない。ここに引用したすべての刊行物は、参照することにより本明細書に組み入れられる。
実施例１：尿白血球関連Ｉｇ様受容体２またはα１酸性糖タンパク質をバイオマーカーとして用いて腎症を診断すること
材料及び方法
（ｉ）被検者
以下のヒト被検者のグループが本研究に参加した。
（ａ）健常ドナー：糖尿病を有さず、正常な腎機能を有する
（ｂ）ＤＭ患者：２型糖尿病を有するが、腎症を有しない
（ｃ）ＤＮ患者：糖尿病性腎症を有する
（ｄ）ＤＮ尿毒症患者：尿毒症を伴うＤＮを有する
（ｅ）ＩｇＡＮ患者：ＩｇＡ腎症を有する
（ｆ）ＭＧＮ患者：膜様糸球体腎炎を有する
（ｇ）ＣＨＮ患者：漢方薬誘発性の腎症を有する、及び
（ｈ）ＣＩＮ患者：慢性間質性腎炎を有する
健常ドナーと患者の臨床的特徴を下記の表１に要約する：
材料及び方法
（ｉ）被検者
以下のヒト被検者のグループが本研究に参加した。
（ａ）健常ドナー：糖尿病を有さず、正常な腎機能を有する
（ｂ）ＤＭ患者：２型糖尿病を有するが、腎症を有しない
（ｃ）ＤＮ患者：糖尿病性腎症を有する
（ｄ）ＤＮ尿毒症患者：尿毒症を伴うＤＮを有する
（ｅ）ＩｇＡＮ患者：ＩｇＡ腎症を有する
（ｆ）ＭＧＮ患者：膜様糸球体腎炎を有する
（ｇ）ＣＨＮ患者：漢方薬誘発性の腎症を有する、及び
（ｈ）ＣＩＮ患者：慢性間質性腎炎を有する
健常ドナーと患者の臨床的特徴を下記の表１に要約する：
（ｉｉ）マトリックス支援レーザー脱離イオン化質量（ＭＡＬＤＩ−ＭＳ）分析
中間尿サンプルは、早朝に上記のヒト被検者のグループから収集された。健常ドナー及び患者の両方からの、システインプロテアーゼ阻害剤と混合された、これらの尿サンプルは、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析装置（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ）によって分析された。健常ドナーのグループと様々な患者のグループに異なって表れたペプチド候補は、各患者グループと健常ドナーグループとの間のポリペプチドパターンを比較し、人口統計学及びサンプルパラメータの統計的評価を考慮に入れることで、特定された。これらのペプチドは、精製され、それらのアミノ酸配列が所定の技術によって決定された。
中間尿サンプルは、早朝に上記のヒト被検者のグループから収集された。健常ドナー及び患者の両方からの、システインプロテアーゼ阻害剤と混合された、これらの尿サンプルは、マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析装置（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ）によって分析された。健常ドナーのグループと様々な患者のグループに異なって表れたペプチド候補は、各患者グループと健常ドナーグループとの間のポリペプチドパターンを比較し、人口統計学及びサンプルパラメータの統計的評価を考慮に入れることで、特定された。これらのペプチドは、精製され、それらのアミノ酸配列が所定の技術によって決定された。
（ｉｉｉ）ウェスタンブロット分析
ウェスタンブロット分析は、所定の技術に従って、白血球関連Ｉｇ様受容体２のフラグメントＤＦＬＥＬＬＶＫＧＴＶＰＧＴＥＡＳＧＦＤＡＰ（配列番号１）及びα１酸性糖タンパク質のフラグメントＧＱＥＨＦＡＨＬＬＩＬＲＤＴＫＴＹＭＬＡＦＤＶＮＤＥＫＮＷＧＬＳ（配列番号２）に特異的な抗体を用いて実施された。この結果は、同じサンプルのクレアチニンまたはタンパク質のレベルに対して正規化された。
ウェスタンブロット分析は、所定の技術に従って、白血球関連Ｉｇ様受容体２のフラグメントＤＦＬＥＬＬＶＫＧＴＶＰＧＴＥＡＳＧＦＤＡＰ（配列番号１）及びα１酸性糖タンパク質のフラグメントＧＱＥＨＦＡＨＬＬＩＬＲＤＴＫＴＹＭＬＡＦＤＶＮＤＥＫＮＷＧＬＳ（配列番号２）に特異的な抗体を用いて実施された。この結果は、同じサンプルのクレアチニンまたはタンパク質のレベルに対して正規化された。
（ｉｖ）ＥＬＩＳＡ
尿サンプルは、プロテアーゼ阻害剤と混合され、希釈バッファーと１：１００で希釈され、血清サンプルは、１：１０で希釈された。希釈されたサンプルは、トリプリケートでＥＬＩＳＡプレートに入れられた。白血球関連Ｉｇ様受容体２及びα１酸性糖タンパク質の濃度は、標準的なサンドイッチＥＬＩＳＡ法によって測定され、同じサンプルのクレアチニンまたはタンパク質のレベルに対して正規化された。
尿サンプルは、プロテアーゼ阻害剤と混合され、希釈バッファーと１：１００で希釈され、血清サンプルは、１：１０で希釈された。希釈されたサンプルは、トリプリケートでＥＬＩＳＡプレートに入れられた。白血球関連Ｉｇ様受容体２及びα１酸性糖タンパク質の濃度は、標準的なサンドイッチＥＬＩＳＡ法によって測定され、同じサンプルのクレアチニンまたはタンパク質のレベルに対して正規化された。
結果
上述のＭＡＬＤＩ−ＭＳ分析によって、ペプチドＤＦＬＥＬＬＶＫＧＴＶＰＧＴＥＡＳＧＦＤＡＰ（配列番号１）及びＧＱＥＨＦＡＨＬＬＩＬＲＤＴＫＴＹＭＬＡＦＤＶＮＤＥＫＮＷＧＬＳ（配列番号２）は、健常対照からの尿サンプルに比較して大幅に高いレベルで、腎症患者からの尿サンプルに検出された。配列番号１及び２は、それぞれ白血球関連Ｉｇ様受容体２及びα１酸性糖タンパク質のフラグメントである。健常ドナーのグループと様々な患者のグループのこれらの２つのペプチドの陽性率を下記の表２に示す：
上述のＭＡＬＤＩ−ＭＳ分析によって、ペプチドＤＦＬＥＬＬＶＫＧＴＶＰＧＴＥＡＳＧＦＤＡＰ（配列番号１）及びＧＱＥＨＦＡＨＬＬＩＬＲＤＴＫＴＹＭＬＡＦＤＶＮＤＥＫＮＷＧＬＳ（配列番号２）は、健常対照からの尿サンプルに比較して大幅に高いレベルで、腎症患者からの尿サンプルに検出された。配列番号１及び２は、それぞれ白血球関連Ｉｇ様受容体２及びα１酸性糖タンパク質のフラグメントである。健常ドナーのグループと様々な患者のグループのこれらの２つのペプチドの陽性率を下記の表２に示す：
この結果は、腎症患者のこれらの２つのペプチドの尿レベルがタンパク尿と相関していなかったことも示しており、それらが尿中にタンパク質、特にアルブミンが現れる前に、腎臓障害を検出するのに用いることができることを示している。
また、腎症患者のこれらの２つのペプチドの尿レベルは、糸球体濾過量（ＧＦＲ）と逆相関を示すことが見出されており、腎機能の変化及び腎症進行をモニターするマーカーとなり得ることを示している。
上記のＥＬＩＳＡ及びウェスタンブロット分析によって、白血球関連Ｉｇ様受容体２及びα１酸性糖タンパク質は、腎症患者（例えば、漢方薬誘発性の腎症を有する患者）からの尿サンプルと健常対照からの尿サンプルとで異なって表れることが見出された。下記の表３を参照されたい。さらに詳しくは、健常対照からの尿サンプル中にいずれのタンパク質の存在もほぼ検出できないが、より高いレベルのタンパク質が腎症患者からの尿サンプルで見出された。この結果は、いずれのタンパク質も、腎症を診断するマーカーとして用いることができることを示している。
実施例２：白血球関連Ｉｇ様受容体２とα１酸性糖タンパク質との組合せをバイオマーカーとして用いて腎症を診断すること
健常対照及び腎症患者（糖尿病性腎症、尿毒症、ＩｇＡ腎症、漢方薬誘発性の腎症、及び膜様糸球体腎炎腎症を有する患者を含む）の両方からの尿白血球関連Ｉｇ様受容体２及びα１酸性糖タンパク質のレベルを、上記の実施例１で述べたように測定した。
健常対照及び腎症患者（糖尿病性腎症、尿毒症、ＩｇＡ腎症、漢方薬誘発性の腎症、及び膜様糸球体腎炎腎症を有する患者を含む）の両方からの尿白血球関連Ｉｇ様受容体２及びα１酸性糖タンパク質のレベルを、上記の実施例１で述べたように測定した。
図１に示されるように、上記の２つのタンパク質マーカーの組み合わせたレベルは、健常対照に比べて、全てのタイプの腎症患者で大幅に高かった（ＡＵＲＯＣ＝０．９３）。このことは、白血球関連Ｉｇ様受容体２とα１酸性糖タンパク質とを組み合わせれば、腎症を診断する高感度で特異性の高い信頼できるバイオマーカーとして用いることできることを示している。
尿白血球関連Ｉｇ様受容体２とα１酸性糖タンパク質との組合せは、漢方薬によって誘発された腎症を検出するのに特に信頼できることが見出された。図２を参照されたい。本研究から得られたＡＵＲＯＣが１．０に達するということは、このバイオマーカーを用いて漢方薬誘発性の腎症を有する患者を診断する場合に診断精度が１００％であることを示している。
他の実施の形態
本明細書に開示された全ての特徴は、任意の組合せで結合してもよい。本明細書に開示されたそれぞれの特徴は、同じ、等価の、または同様の目的を提供する代替の特徴によって置き換えられてもよい。よって、明示的に特に断らない限り、それぞれの特徴は、等価または同様の特徴の一般的な系列の一例に過ぎない。
本明細書に開示された全ての特徴は、任意の組合せで結合してもよい。本明細書に開示されたそれぞれの特徴は、同じ、等価の、または同様の目的を提供する代替の特徴によって置き換えられてもよい。よって、明示的に特に断らない限り、それぞれの特徴は、等価または同様の特徴の一般的な系列の一例に過ぎない。
上記の説明から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確かめることができ、また、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、本発明の様々な変更や修飾を行って、本発明を様々な用途や条件に適用することができる。従って、他の実施の形態も特許請求の範囲内にある。
Claims (30)
- 被検者の腎症を診断する方法であって、
腎症を有する疑いのある被検者から尿サンプルを取得すること、
（ｉ）白血球関連Ｉｇ様受容体２、または少なくとも１０個のアミノ酸残基を有する、白血球関連Ｉｇ様受容体２のフラグメントである第１のタンパク質分子、（ｉｉ）少なくとも１０個のアミノ酸残基を有するα１酸性糖タンパク質のフラグメントである第２のタンパク質分子、（ｉｉｉ）前記第１及び第２のタンパク質分子の組合せ、及び（ｉｖ）前記第１のタンパク質分子及びα１酸性糖タンパク質の組合せよりなる群から選択されるバイオマーカーの前記尿サンプル中におけるレベルを測定すること、及び
前記バイオマーカーのレベルに基づき、前記被検者が腎症を有するかどうかを判定することを含み、
前記バイオマーカーのレベルが腎症のない被検者のレベルに比べて高い場合、前記被検者は腎症を有していることを示している、ことを特徴とする方法。 - 前記白血球関連Ｉｇ様受容体２のフラグメントがＤＦＬＥＬＬＶＫＧＴＶＰＧＴＥＡＳＧＦＤＡＰ（配列番号１）であり、前記α１酸性糖タンパク質のフラグメントがＧＱＥＨＦＡＨＬＬＩＬＲＤＴＫＴＹＭＬＡＦＤＶＮＤＥＫＮＷＧＬＳ（配列番号２）である請求項１に記載の方法。
- 前記バイオマーカーのレベルが質量分析または免疫分析によって測定される請求項１に記載の方法。
- 前記質量分析が、ＭＡＬＤＩ−ＭＳ、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ／ＭＳ）、及び液体クロマトグラフ−タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）よりなる群から選択される請求項３に記載の方法。
- 前記免疫分析が、ＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロット、放射免疫測定（ＲＩＡ）、蛍光免疫測定（ＦＩＡ）、及び発光免疫測定（ＬＩＡ）よりなる群から選択される請求項３に記載の方法。
- 前記被検者がヒトである請求項１に記載の方法。
- 前記被検者が実験動物である請求項１に記載の方法。
- 前記バイオマーカーが前記第１のタンパク質分子である請求項１に記載の方法。
- 前記第１のタンパク質分子が白血球関連Ｉｇ様受容体２である請求項８に記載の方法。
- 前記第１のタンパク質分子がＤＦＬＥＬＬＶＫＧＴＶＰＧＴＥＡＳＧＦＤＡＰ（配列番号１）である請求項８に記載の方法。
- 前記被検者がタンパク尿のない被検者である請求項１０に記載の方法。
- 前記バイオマーカーが前記第２のタンパク質分子である請求項１に記載の方法。
- 前記第２のタンパク質分子がＧＱＥＨＦＡＨＬＬＩＬＲＤＴＫＴＹＭＬＡＦＤＶＮＤＥＫＮＷＧＬＳ（配列番号２）である請求項１２に記載の方法。
- 前記被検者がタンパク尿のない被検者である請求項１３に記載の方法。
- 前記バイオマーカーが、前記第１及び第２のタンパク質分子の組合せ、または、前記第１のタンパク質分子及びα１酸性糖タンパク質の組合せである請求項１に記載の方法。
- 前記第１のタンパク質分子が、白血球関連Ｉｇ様受容体２、またはＤＦＬＥＬＬＶＫＧＴＶＰＧＴＥＡＳＧＦＤＡＰ（配列番号１）である白血球関連Ｉｇ様受容体２のフラグメントであり、前記第２のタンパク質分子がＧＱＥＨＦＡＨＬＬＩＬＲＤＴＫＴＹＭＬＡＦＤＶＮＤＥＫＮＷＧＬＳ（配列番号２）である請求項１５に記載の方法。
- 被検者の腎症進行をモニターする方法であって、
腎症を患っている被検者から第１の尿サンプルを取得すること、
（ｉ）白血球関連Ｉｇ様受容体２、または少なくとも１０個のアミノ酸残基を有する、白血球関連Ｉｇ様受容体２のフラグメントである第１のタンパク質分子、（ｉｉ）少なくとも１０個のアミノ酸残基を有するα１酸性糖タンパク質のフラグメントである第２のタンパク質分子、（ｉｉｉ）前記第１及び第２のタンパク質分子の組合せ、及び（ｉｖ）前記第１のタンパク質分子及びα１酸性糖タンパク質の組合せよりなる群から選択されるバイオマーカーの前記第１の尿サンプル中におけるレベルを測定すること、
前記第１の尿サンプルを取得してから２週間〜１２ヶ月後に前記被検者から第２の尿サンプルを取得すること、
前記第２の尿サンプル中における前記バイオマーカーのレベルを測定すること、及び
前記被検者の腎症進行を判定することを含み、
前記第２の尿サンプル中における前記バイオマーカーのレベルが前記第１の尿サンプル中におけるレベルに比べて高い場合、腎症が前記被検者内で悪化していることを示している、ことを特徴とする方法。 - 前記白血球関連Ｉｇ様受容体２のフラグメントがＤＦＬＥＬＬＶＫＧＴＶＰＧＴＥＡＳＧＦＤＡＰ（配列番号１）であり、前記α１酸性糖タンパク質のフラグメントがＧＱＥＨＦＡＨＬＬＩＬＲＤＴＫＴＹＭＬＡＦＤＶＮＤＥＫＮＷＧＬＳ（配列番号２）である請求項１７に記載の方法。
- 前記被検者が初期腎症のヒトであり、前記第２の尿サンプルが前記第１の尿サンプルを取得してから６〜１２ヶ月後に取得される請求項１８に記載の方法。
- 前記被検者が後期腎症のヒトであり、前記第２の尿サンプルが前記第１の尿サンプルを取得してから３〜６ヵ月後に取得される請求項１８に記載の方法。
- 前記被検者が実験動物であり、前記第２の尿サンプルが前記第１の尿サンプルを取得してから２〜２４週間後に取得される請求項１８に記載の方法。
- 腎症患者の腎症治療の有効性をモニターする方法であって、
（ｉ）白血球関連Ｉｇ様受容体２、または少なくとも１０個のアミノ酸残基を有する、白血球関連Ｉｇ様受容体２のフラグメントである第１のタンパク質分子、（ｉｉ）少なくとも１０個のアミノ酸残基を有するα１酸性糖タンパク質のフラグメントである第２のタンパク質分子、（ｉｉｉ）前記第１及び第２のタンパク質分子の組合せ、及び（ｉｖ）前記第１のタンパク質分子及びα１酸性糖タンパク質の組合せよりなる群から選択される、前記治療前の前記患者からの尿サンプル中におけるバイオマーカーのレベルを測定すること、
前記治療後、前記被検者からの尿サンプル中におけるバイオマーカーのレベルを測定すること、及び
前記治療後の前記バイオマーカーのレベルの変化に基づき、前記治療の有効性を判定することを含み、
前記治療後の前記バイオマーカーのレベルが前記治療前のバイオマーカーのレベルと比較して、同じままであるか、あるいは、低下している場合、前記治療は有効である、ことを特徴とする方法。 - 前記白血球関連Ｉｇ様受容体２のフラグメントがＤＦＬＥＬＬＶＫＧＴＶＰＧＴＥＡＳＧＦＤＡＰ（配列番号１）であり、前記α１酸性糖タンパク質のフラグメントがＧＱＥＨＦＡＨＬＬＩＬＲＤＴＫＴＹＭＬＡＦＤＶＮＤＥＫＮＷＧＬＳ（配列番号２）である請求項２２に記載の方法。
- 薬剤の腎毒性を判定する方法であって、
治療中のさまざまな時点で、薬剤治療された被検者から複数の尿サンプルを取得すること、
（ｉ）白血球関連Ｉｇ様受容体２、または少なくとも１０個のアミノ酸残基を有する、白血球関連Ｉｇ様受容体２のフラグメントである第１のタンパク質分子、（ｉｉ）少なくとも１０個のアミノ酸残基を有するα１酸性糖タンパク質のフラグメントである第２のタンパク質分子、（ｉｉｉ）前記第１及び第２のタンパク質分子の組合せ、及び（ｉｖ）前記第１のタンパク質分子及びα１酸性糖タンパク質の組合せよりなる群から選択されるバイオマーカーの前記尿サンプルのそれぞれにおけるレベルを測定すること、及び
前記治療中の前記バイオマーカーのレベルの変化に基づき、前記薬剤の腎毒性を判定することを含み、
前記治療の過程における前記バイオマーカーのレベルの上昇は、前記薬剤が腎毒性であることを示している、ことを特徴とする方法。 - 前記薬剤が、化合物、ハーブ製品、及び食品よりなる群から選択される請求項２４に記載の方法。
- 前記白血球関連Ｉｇ様受容体２のフラグメントがＤＦＬＥＬＬＶＫＧＴＶＰＧＴＥＡＳＧＦＤＡＰ（配列番号１）であり、前記α１酸性糖タンパク質のフラグメントがＧＱＥＨＦＡＨＬＬＩＬＲＤＴＫＴＹＭＬＡＦＤＶＮＤＥＫＮＷＧＬＳ（配列番号２）である請求項２４に記載の方法。
- ＤＦＬＥＬＬＶＫＧＴＶＰＧＴＥＡＳＧＦＤＡＰまたはＧＱＥＨＦＡＨＬＬＩＬＲＤＴＫＴＹＭＬＡＦＤＶＮＤＥＫＮＷＧＬＳと特異的に結合することを特徴とする単離抗体。
- 白血球関連Ｉｇ様受容体２と特異的に結合する第１抗体及びα１酸性糖タンパク質と特異的に結合する第２抗体を含むことを特徴とする腎症診断キット。
- 前記第１及び第２抗体が完全免疫グロブリン分子である請求項１７に記載のキット。
- 白血球関連Ｉｇ様受容体２と特異的に結合する第１抗体及びα１酸性糖タンパク質と特異的に結合する第２抗体で実質的に構成されることを特徴とする腎症診断キット。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14778509P | 2009-01-28 | 2009-01-28 | |
| US61/147,785 | 2009-01-28 | ||
| PCT/CA2010/000096 WO2010085878A1 (en) | 2009-01-28 | 2010-01-27 | Biomarkers associated with nephropathy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2012516430A true JP2012516430A (ja) | 2012-07-19 |
| JP5524241B2 JP5524241B2 (ja) | 2014-06-18 |
Family
ID=42395075
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2011546554A Active JP5524241B2 (ja) | 2009-01-28 | 2010-01-27 | 腎症と関連するバイオマーカー |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US20100209948A1 (ja) |
| EP (1) | EP2391653B8 (ja) |
| JP (1) | JP5524241B2 (ja) |
| CN (1) | CN102300875B (ja) |
| BR (1) | BRPI1007483B1 (ja) |
| CA (1) | CA2748852C (ja) |
| DK (1) | DK2391653T3 (ja) |
| ES (1) | ES2530574T3 (ja) |
| MX (1) | MX2011007810A (ja) |
| PT (1) | PT2391653E (ja) |
| TW (1) | TWI397687B (ja) |
| WO (1) | WO2010085878A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2018524020A (ja) * | 2015-06-05 | 2018-08-30 | アプタバイオ セラピューティクス インコーポレイテッドＡｐｔａｂｉｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． | 腎症診断用のマーカーとしてのｓｈ３ｙｌ１の用途 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT2623517E (pt) * | 2009-01-28 | 2015-11-19 | Ind Tech Res Inst | Biomarcadores na urina e séricos associados com nefropatia diabética |
| EP3469372B1 (en) * | 2016-06-10 | 2023-03-08 | Warszawski Uniwersytet Medyczny | Methods for diagnosis and monitoring using urine proteins as markers in iga nephropathy |
| US20210364529A1 (en) * | 2019-01-17 | 2021-11-25 | National University Corporation Okayama University | Method and kit for determining possibility of onset of iga nephropathy |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006038877A (ja) * | 1998-12-21 | 2006-02-09 | Monash Univ | 腎臓病の検出方法 |
| JP2008523816A (ja) * | 2004-12-15 | 2008-07-10 | ベス イスラエル ディーコネス メディカル センター | 妊娠合併症の診断および処置に有用な核酸およびポリペプチド |
| WO2008113363A1 (en) * | 2007-03-21 | 2008-09-25 | Bioporto Diagnostics A/S | Diagnostic test for renal injury |
| WO2008141285A2 (en) * | 2007-05-11 | 2008-11-20 | The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc | Methods for early diagnosis of kidney disease |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4376110A (en) | 1980-08-04 | 1983-03-08 | Hybritech, Incorporated | Immunometric assays using monoclonal antibodies |
| US4640909A (en) * | 1985-05-07 | 1987-02-03 | J. T. Baker Chemical Company | Bonded phase of silica and carboalkoxyalkyl silanes for solid phase extraction |
| DE69735364T3 (de) * | 1996-05-24 | 2010-05-06 | Biogen Idec Ma Inc., Cambridge | Modulatoren für die regenerierung von gewebe |
| EP2161338A1 (en) * | 1996-12-06 | 2010-03-10 | Schering Corporation | Isolated mammalian monocyte cell genes; related reagents |
| US6140076A (en) * | 1996-12-06 | 2000-10-31 | Schering Corporation | Ig superfamily `dlair` receptors expressed in monocytes |
| AUPP784398A0 (en) * | 1998-12-21 | 1999-01-21 | Monash University | Kidney disease detection and treatment |
| US20040029175A1 (en) * | 1998-12-21 | 2004-02-12 | Comper Wayne D. | Method for kidney disease detection |
| AU5569600A (en) * | 1999-06-28 | 2001-01-31 | Yusuke Nakamura | Novel protein and dna thereof |
| ES2312780T3 (es) * | 2002-05-13 | 2009-03-01 | Arexis Ab | Afecciones autoinmunes y deficiencias de oxidasa nadph. |
| GB0215509D0 (en) * | 2002-07-04 | 2002-08-14 | Novartis Ag | Marker genes |
| ES2330005T5 (es) * | 2003-03-27 | 2018-06-20 | Children's Hospital Medical Center | Un método y kit para la detección de la instauración precoz de la lesión de células tubulares renales |
| US20060257481A1 (en) * | 2005-04-21 | 2006-11-16 | Decode Genetics Ehf. | Sustained release formulation and dosing schedule of leukotriene synthesis inhibitor for human therapy |
| EP2004850A2 (en) * | 2006-03-08 | 2008-12-24 | Universitair Medisch Centrum Utrecht | Interfering in activation of an immune cell by influencing interaction of lair and collagen. |
| US7662578B2 (en) * | 2006-04-21 | 2010-02-16 | Children's Hospital Medical Center | Method and kit for the early detection of impaired renal status |
| CA2660286A1 (en) * | 2006-08-09 | 2008-02-21 | Homestead Clinical Corporation | Organ-specific proteins and methods of their use |
| US7993832B2 (en) * | 2006-08-14 | 2011-08-09 | Xdx, Inc. | Methods and compositions for diagnosing and monitoring the status of transplant rejection and immune disorders |
| CA2666339A1 (en) * | 2006-10-13 | 2008-05-29 | Metabolon, Inc. | Biomarkers related to metabolic age and methods using the same |
| US20080187944A1 (en) * | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Appa Rao Allam | Butyrylcholinesterase as a marker of low-grade systemic inflammation |
| PT2623517E (pt) * | 2009-01-28 | 2015-11-19 | Ind Tech Res Inst | Biomarcadores na urina e séricos associados com nefropatia diabética |
-
2010
- 2010-01-27 PT PT107354532T patent/PT2391653E/pt unknown
- 2010-01-27 EP EP10735453.2A patent/EP2391653B8/en active Active
- 2010-01-27 BR BRPI1007483-0A patent/BRPI1007483B1/pt active IP Right Grant
- 2010-01-27 CN CN201080005754.6A patent/CN102300875B/zh active Active
- 2010-01-27 ES ES10735453T patent/ES2530574T3/es active Active
- 2010-01-27 CA CA2748852A patent/CA2748852C/en active Active
- 2010-01-27 MX MX2011007810A patent/MX2011007810A/es active IP Right Grant
- 2010-01-27 DK DK10735453.2T patent/DK2391653T3/en active
- 2010-01-27 WO PCT/CA2010/000096 patent/WO2010085878A1/en active Application Filing
- 2010-01-27 US US12/694,639 patent/US20100209948A1/en not_active Abandoned
- 2010-01-27 JP JP2011546554A patent/JP5524241B2/ja active Active
- 2010-01-28 TW TW099102366A patent/TWI397687B/zh active
- 2010-12-15 US US12/968,841 patent/US20110081667A1/en not_active Abandoned
- 2010-12-16 US US12/969,731 patent/US8470547B2/en active Active
- 2010-12-20 US US12/973,018 patent/US20110086372A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-06-07 US US13/912,531 patent/US9442120B2/en active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006038877A (ja) * | 1998-12-21 | 2006-02-09 | Monash Univ | 腎臓病の検出方法 |
| JP2008523816A (ja) * | 2004-12-15 | 2008-07-10 | ベス イスラエル ディーコネス メディカル センター | 妊娠合併症の診断および処置に有用な核酸およびポリペプチド |
| WO2008113363A1 (en) * | 2007-03-21 | 2008-09-25 | Bioporto Diagnostics A/S | Diagnostic test for renal injury |
| WO2008141285A2 (en) * | 2007-05-11 | 2008-11-20 | The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc | Methods for early diagnosis of kidney disease |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JPN6013042528; Ｏｕｙａｎｇ Ｗ ｅｔ ａｌ: 'Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｅｎｔ ｏｆ ａｎ ＥＬＩＳＡ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ ｓｏｌｕｂｌｅ ＬＡＩＲ-１ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｓｅｒａ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＨＦＲＳ' Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２９２（１-２）, 200409, １０９-１１７ * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2018524020A (ja) * | 2015-06-05 | 2018-08-30 | アプタバイオ セラピューティクス インコーポレイテッドＡｐｔａｂｉｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． | 腎症診断用のマーカーとしてのｓｈ３ｙｌ１の用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20110086372A1 (en) | 2011-04-14 |
| EP2391653A4 (en) | 2012-06-27 |
| BRPI1007483B1 (pt) | 2021-11-30 |
| EP2391653B8 (en) | 2015-09-30 |
| PT2391653E (pt) | 2015-02-13 |
| US20110081668A1 (en) | 2011-04-07 |
| US20100209948A1 (en) | 2010-08-19 |
| WO2010085878A1 (en) | 2010-08-05 |
| US20130266976A1 (en) | 2013-10-10 |
| MX2011007810A (es) | 2011-09-30 |
| CA2748852C (en) | 2019-05-28 |
| US8470547B2 (en) | 2013-06-25 |
| TWI397687B (zh) | 2013-06-01 |
| DK2391653T3 (en) | 2015-02-09 |
| US9442120B2 (en) | 2016-09-13 |
| CN102300875A (zh) | 2011-12-28 |
| TW201033615A (en) | 2010-09-16 |
| EP2391653B1 (en) | 2014-12-31 |
| US20110081667A1 (en) | 2011-04-07 |
| EP2391653A1 (en) | 2011-12-07 |
| JP5524241B2 (ja) | 2014-06-18 |
| BRPI1007483A2 (pt) | 2016-02-16 |
| ES2530574T3 (es) | 2015-03-03 |
| CN102300875B (zh) | 2014-07-16 |
| CA2748852A1 (en) | 2010-08-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5689426B2 (ja) | 糖尿病性ネフロパシーに関連する尿および血清のバイオマーカー | |
| RU2765212C2 (ru) | Гистоны и/или proadm в качестве маркеров, свидетельствующих о неблагоприятном событии | |
| EP3286570A1 (en) | A method for predicting the risk of incidence of chronic kidney disease | |
| EP3132268B1 (en) | Immunoassay for the detection of chromogranin a | |
| JP5524241B2 (ja) | 腎症と関連するバイオマーカー | |
| EP3283889B1 (en) | Method and assay for diagnosing rapidly progressive glomerulonephritis in a subject | |
| JP7271442B2 (ja) | 腎機能を診断またはモニターする方法、または腎機能障害を診断することを補助する方法 | |
| JP2021170021A (ja) | 糖尿病性腎症の早期病態の特異的な診断を可能とする検査方法 | |
| WO2023013764A1 (ja) | 非アルコール性脂肪性肝炎における線維化進行度および／または前記肝疾患の活動性を推定する方法 | |
| US8697368B2 (en) | Diagnostic marker for lung cancer comprising HPαR as active ingredient | |
| JP2020020755A (ja) | 肝硬変の診断方法、非アルコール性脂肪肝炎及び肝細胞がんの合併症の診断方法並びに非アルコール性脂肪肝炎及び食道胃静脈瘤の合併症の診断方法 | |
| JP7307479B2 (ja) | ＩｇＡ腎症診断用キット | |
| JP2018112403A (ja) | 劇症肝不全の診断方法、及び予防又は治療剤 | |
| WO2023148165A1 (en) | Method for diagnosing collagen degradatation associated disease |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110802 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110802 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20130821 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130827 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131118 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140401 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140409 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5524241 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |