JP2008502366A5

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Publication number: JP2008502366A5
Application number: JP2007527694A
Authority: JP
Filing date: 2005-06-09
Publication date: 2011-04-21
Anticipated expiration: 2025-06-09

Claims

重鎖免疫グロブリン可変ドメインおよび軽鎖免疫グロブリン可変ドメインを含む抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、１０ ^−７Ｍ未満のＫ _ＤでＩＬ−１３と結合し、軽鎖免疫グロブリン可変ドメインが下記：
（ｉ）ＣＤＲ１においてＫＡＳＥＳＶＤＮＹＧＫＳＬＭＨ（配列番号１９）；
（ｉｉ）ＣＤＲ２においてＲＡＳＮＬＥＳ（配列番号２０）；および
（ｉｉｉ）ＣＤＲ３においてＱＱＳＮＥＤＰＷＴ（配列番号２１）
で示されるアミノ酸配列を含み、かつ、重鎖免疫グロブリン可変ドメインが下記：
（ｉ）ＣＤＲ１においてＩＳＹＡＭＳ（配列番号２２）；
（ｉｉ）ＣＤＲ２においてＳＩＳＳＧＧＮＴＹＹＰＤＳＶＫＧ（配列番号２３）；および
（ｉｉｉ）ＣＤＲ３においてＬＤＧＹＹＦＧＦＡＹ（配列番号２４）
で示されるアミノ酸配列を含むか、または
配列番号１９−２４のいずれかのアミノ酸配列と３つ未満のアミノ酸置換により異なるアミノ酸配列
を含む、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
請求項１に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、下記：
（ａ）重鎖免疫グロブリン可変領域が、ｍＡｂ１３．２の重鎖ＣＤＲ３（配列番号２４）を含むこと、
（ｂ）軽鎖免疫グロブリン可変領域が、ｍＡｂ１３．２の軽鎖ＣＤＲ１（配列番号１９）を含むこと、
（ｃ）重鎖免疫グロブリン可変領域が、ｈ１３．２の重鎖可変ドメイン（配列番号１５、１６または３６）をコードする核酸の相補体と高い厳密性の条件下でハイブリダイズする核酸によりコードされるアミノ酸配列を含むこと、
（ｄ）軽鎖免疫グロブリン可変領域が、ｈ１３．２の軽鎖可変ドメイン（配列番号１１、１２または３５）をコードする核酸の相補体と高い厳密性の条件下でハイブリダイズする核酸によりコードされるアミノ酸配列を含むこと、
（ｅ）重鎖免疫グロブリン可変領域が、ｈ１３．２の重鎖可変ドメイン（配列番号１５、１６または３６）のアミノ酸配列と少なくとも９０％一致しているアミノ酸配列を含むこと、
（ｆ）軽鎖免疫グロブリン可変領域が、ｈ１３．２の軽鎖可変ドメイン（配列番号１１、１２または３５）のアミノ酸配列と少なくとも９０％一致しているアミノ酸配列を含むこと、
（ｇ）抗体またはその抗原結合性フラグメントが、ヒトＩＬ−１３との結合について、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域および配列番号１３のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリン可変領域を含む抗体と競合すること、
（ｈ）抗体またはその抗原結合性フラグメントが、配列番号３１の残基６８、７２、８８、９１、９２、９３および１０５からなる群から選択されるＩＬ−１３由来の１つまたはそれ以上のアミノ酸残基と接触すること、
（ｉ）重鎖可変領域が、配列番号１５、１６または３６のアミノ酸Ｓｅｒ５０、Ｓｅｒ５３、Ｔｙｒ１０１またはＴｙｒ１０２の１つまたはそれ以上でＩＬ−１３と接触すること、
（ｊ）軽鎖可変領域が、配列番号１１、１２または３５のアミノ酸Ａｓｎ３１、Ｔｙｒ３２、Ｌｙｓ３４、Ａｓｎ９６またはＡｓｎ９８の１つまたはそれ以上でＩＬ−１３と接触すること、
（ｋ）重鎖可変領域が、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域および配列番号１３のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリン可変領域を含む抗体と同一のカノニカル構造を有すること、
（ｌ）軽鎖可変領域が、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域および配列番号１３のアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリン可変領域を含む抗体と同一のカノニカル構造を有すること、
（ｍ）重鎖可変領域または軽鎖可変領域が、それぞれ生殖系列遺伝子ＤＰ−５４もしくはＤＰＫ−９によりコードされるＶＨセグメント由来のＦＲ１、ＦＲ２およびＦＲ３フレームワーク領域または生殖系列遺伝子ＤＰ−５４もしくはＤＰＫ−９によりコードされるＶＨセグメントと少なくとも９５％一致する配列を有すること、または
（ｎ）注入の少なくとも６週後にヒツジモデルにおいて回虫（Ａｓｃａｒｉｓ）抗原への暴露に対する注入後防御効果を付与すること
で示される特性の１つまたはそれ以上を有する、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
請求項１または２に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、以下の特性、すなわち
（ａ）以下のアミノ酸残基、すなわち、配列番号３２の４９位のグルタミン酸、５３位のアスパラギン、６９位のグリシン、７２位のプロリン、７３位のヒスチジン、７４位のリジンおよび８６位のアルギニンのうちの１つまたはそれ以上またはそれらの保存的アミノ酸置換を含むヒトＩＬ−１３のエピトープと特異的に結合すること、
（ｂ）ＩＬ−１３とＩＬ１３Ｒαの複合体と結合すること、
（ｃ）ＩＬ−１３とＩＬ−４Ｒαの間の結合相互作用を妨害すること、
（ｄ）ＩＬ−１３／ＩＬ−１３Ｒα１とＩＬ−４Ｒαの間の結合相互作用を妨害すること、
（ｅ）ヒトＩＬ−１３と特異的に結合し、前記ヒトとの二次抗体の結合を競合的に阻害する（ここに、前記二次抗体は、ｍＡｂ１３．２、ｃｈ１３．２、ｈ１３．２ｖ１、ｈ１３．２ｖ２またはｈ１３．２ｖ３から選択される）こと、
（ｆ）末梢血単球において低親和性ＩｇＥ受容体（ＣＤ２３）の細胞表面発現を低減させること、
（ｇ）培養Ｂ細胞においてＩＬ−１３仲介ＩｇＥアイソタイプスイッチを低減させること、
（ｈ）ＳＴＡＴ６のＩＬ−１３依存性リン酸化を低減させること、または
（ｉ）抗原誘発性気道炎症を有するカニクイザルにおいて好酸球の気道中への流入を中和すること；
の１つまたはそれ以上を有する、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
精製されるか、もしくは組み換えられた、請求項１または２に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
組み換え完全長ＩｇＧである、請求項１または２に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’） _２、Ｆｄ、ｄＡｂまたはｓｃＦｖである、請求項１から３のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
生殖系列遺伝子ＤＰ−５４もしくはＤＰＫ９によりコードされるＶＨセグメント由来のフレームワーク領域、または生殖系列遺伝子ＤＰ−５４もしくはＤＰＫ９によりコードされるＶＨセグメントと少なくとも９５％一致するアミノ酸配列を含む、請求項１または２に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
ヒトフレームワーク領域、ヒトＦｃ領域または両方を含む、請求項１から３のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
重鎖可変領域が、配列番号１５、１６または３６のアミノ酸Ｓｅｒ５０、Ｓｅｒ５３、Ｔｙｒ１０１およびＴｙｒ１０２でＩＬ−１３と接触する、請求項１または２に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
９０〜１２０ｐＭのＫ_ＤでヒトＩＬ−１３と結合する、請求項１または２に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
１×１０^−４ｓ^−１未満のＫ_ｏｆｆでヒトＩＬ−１３と結合する、請求項１または２に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
５×１０^４〜８×１０^５Ｍ^−１ｓ^−１のＫ_ｏｎでヒトＩＬ−１３と結合する、請求項１または２に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
ＩＬ−４Ｒαと結合するＩＬ−１３の能力を低減する、請求項１または２に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
ＩＬ−１３Ｒα１とのインビトロ複合体中にあるＩＬ−１３と結合する、請求項１または２に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
２つの免疫グロブリン鎖、すなわち、配列番号９、１０、１１、１２または３５を含む軽鎖および配列番号１３、１４、１５、１６または３６を含む重鎖を含む単離された組換えＩｇＧ抗体。
重鎖が配列番号１７をさらに含み、軽鎖が配列番号１８をさらに含む、請求項１５に記載の単離された組換えＩｇＧ抗体。
Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基数、エフェクター細胞機能または補体機能のうちの１つまたはそれ以上を減少させるために変異された定常領域を有する、請求項１から３のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
配列番号１７の１つまたはそれ以上の残基１１６および１１９において変異されたヒトＩｇＧ１定常領域をさらに含む、請求項１７に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
ヒトκ軽鎖をさらに含む、請求項１８に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
配列番号１９のアミノ酸配列、配列番号２０のアミノ酸配列、配列番号２１のアミノ酸配列、配列番号２２のアミノ酸配列、配列番号２３のアミノ酸配列、配列番号２４のアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む少なくとも１つの相補性決定領域をさらに含む、請求項３に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
フラグメントが、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）_２、ＦｄまたはｄＡｂフラグメントである、請求項３に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
ヒトκ定常領域を含む軽鎖またはその活性フラグメントおよびヒトＩｇＧ定常領域を含む重鎖またはその活性フラグメントをさらに含む、請求項３に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
前記軽鎖のヒトκ定常領域が、配列番号１８のアミノ酸配列またはその活性フラグメントを含む、請求項２２に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
前記重鎖のヒトＩｇＧ定常領域が、ＦｃＲおよび補体結合を低減するために変異される、請求項２２に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
前記重鎖の変異したヒトＩｇＧ定常領域が、配列番号１７のアミノ酸配列またはその活性フラグメントを含む、請求項２４に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
請求項１から３のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメントおよび薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
皮下、吸入または局所投与に適合している、請求項２６に記載の医薬組成物。
（ｉ）重鎖免疫グロブリン可変領域であって、
（ａ）ｍＡｂ１３．２の重鎖ＣＤＲ３（配列番号２４）またはｍＡｂ１３．２の対応するＣＤＲ３と３つ未満のアミノ酸置換が異なるＣＤＲ３を含むか、あるいは
（ｂ）ｈ１３．２の重鎖可変ドメイン（配列番号１５、１６または３６）と少なくとも９０％一致する、重鎖免疫グロブリン可変領域を含む、ポリペプチドをコードするか、あるいは
（ｉｉ）ｈ１３．２の重鎖可変ドメイン（配列番号１５、１６または３６）をコードする核酸の相補体と高い厳密性の条件下でハイブリダイズする配列を含む核酸。
（ｉ）軽鎖免疫グロブリン可変領域であって、
（ａ）ｍＡｂ１３．２の軽鎖ＣＤＲ１（配列番号１９）またはｍＡｂ１３．２の対応するＣＤＲ１と３つ未満のアミノ酸置換が異なるＣＤＲ１を含むか、あるいは
（ｂ）ｈ１３．２の軽鎖可変ドメイン（配列番号１１、１２または３５）と少なくとも９０％一致する、軽鎖免疫グロブリン可変領域を含む、ポリペプチドをコードするか、あるいは
（ｉｉ）ｈ１３．２の軽鎖可変ドメイン（配列番号１１、１２または３５）をコードする核酸の相補体と高い厳密性の条件下でハイブリダイズする配列を含む核酸。
請求項１から３のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメントをコードする核酸配列を含む宿主細胞。
組換え抗体を提供する方法であって、
請求項３０に記載の宿主細胞を提供すること、および
抗体またはその抗原結合性フラグメントが発現される条件下で宿主細胞を維持することを含む方法。
宿主細胞または宿主細胞が維持される培地から抗体またはその抗原結合性フラグメントを単離することをさらに含む請求項３１に記載の方法。
単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントを医薬組成物として調剤することをさらに含む請求項３２に記載の方法。
有効成分として請求項１から３のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメントを含む、ＩＬ−１３関連障害の治療用医薬組成物。
ＩＬ−１３関連障害が、喘息性障害、アトピー性障害、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気道炎症、好酸球増加症、線維症および過剰な粘液産生を含む状態、炎症性状態、自己免疫性状態、腫瘍または癌、ウイルス感染および防御性１型免疫応答の発現の抑制からなる群から選択される請求項３４に記載の医薬組成物。
障害が喘息性障害またはアレルギー性鼻炎である、請求項３４に記載の医薬組成物。
障害が炎症性腸疾患である、請求項３４に記載の医薬組成物。
障害が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である、請求項３４に記載の医薬組成物。
障害がアトピー性障害である、請求項３４に記載の医薬組成物。
皮下投与、吸入による投与、または局所投与用の、請求項３４に記載の医薬組成物。
有効成分として、請求項１から３のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメントを含む、ＩＬ−１３関連障害の治療用医薬組成物であって、下記：
（ｉ）注入の少なくとも６週後にヒツジモデルにおいて回虫（Ａｓｃａｒｉｓ）抗原への暴露に対する注入後防御効果を付与すること、あるいは
（ｉｉ）ＩＬ−１３のＩＬ−４Ｒαとの結合を妨害するが、ＩＬ−１３のＩＬ−１３Ｒα１との結合を妨害しないこと
で示される特性のうちの１つまたはそれ以上を有する医薬組成物。
サンプルにおけるＩＬ−１３の存在を検出する方法であって、
（ｉ）サンプルを、請求項１から３のいずれか１項に記載の抗ＩＬ−１３抗体またはそのフラグメントと接触させること、および
（ｉｉ）抗ＩＬ−１３抗体またはそのフラグメントとサンプルの間の複合体の形成を検出すること
を含み、サンプルにおける複合体の形成がサンプルにおけるＩＬ−１３の存在を示す、方法。
サンプルが対象由来である、請求項４２に記載の方法。
喘鳴、息切れ、気管支収縮、気道過反応性、肺気量減少、線維症、気道炎症および粘液産生からなる群から選択される喘息の症状を示す対象を治療するための医薬組成物であって、請求項１から３のいずれか１項に記載の抗体を含み、抗体がＩＬ−１３と結合し、機能性ＩＬ−１３シグナル伝達複合体の形成を妨害する、医薬組成物。
配列番号１９−２４のいずれかのアミノ酸配列が３つ未満の保存的アミノ酸置換を有する、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
軽鎖免疫グロブリン可変ドメインが下記：
（ｉ）ＣＤＲ１においてｘｘｘｘｘｘｘＮＹｘＫｘｘｘｘ（配列番号２５）；
（ｉｉ）ＣＤＲ２においてＲｘｘｘｘｘｘ（配列番号２６）；および
（ｉｉｉ）ＣＤＲ３においてｘｘｘＮｘＤｘＷｘ（配列番号２７）
で示されるアミノ酸配列を含み、かつ、重鎖免疫グロブリン可変ドメインが下記：
（ｉ）ＣＤＲ１においてＩＳｘＡｘｘ（配列番号２８）；
（ｉｉ）ＣＤＲ２においてＳｘＳＳｘｘｘｘｘＹｘｘｘｘｘｘ（配列番号２９）；および
（ｉｉｉ）ＣＤＲ３においてＬＤＧＹＹＦｘｘｘｘ（配列番号３０）
で示されるアミノ酸配列を含む、請求項１または４５に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
重鎖免疫グロブリン可変ドメインのアミノ酸配列が、配列番号１５、１６または３６と少なくとも９５％一致する、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
軽鎖免疫グロブリン可変ドメインのアミノ酸配列が、配列番号１１、１２または３５と少なくとも９５％一致する、請求項１または４７に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
重鎖免疫グロブリン可変ドメインが、配列番号１５、１６または３６のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
軽鎖免疫グロブリン可変ドメインが、配列番号１１、１２または３５のアミノ酸配列を含む、請求項１または４９に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
さらに配列番号１７のアミノ酸配列と少なくとも９５％一致する重鎖定常領域を含む、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
さらに配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも９５％一致する軽鎖定常領域を含む、請求項１または５１に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
さらに配列番号１７のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域を含む、請求項１に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
さらに配列番号１８のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域を含む、請求項１または５３に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
軽鎖可変領域が、配列番号１１、１２または３５のアミノ酸Ａｓｎ３１、Ｔｙｒ３２、Ｌｙｓ３４、Ａｓｎ９６またはＡｓｎ９８でＩＬ−１３と接触する、請求項１または２に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
重鎖免疫グロブリン可変ドメインおよび軽鎖免疫グロブリン可変ドメインを含む抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、１０ ^−７Ｍ未満のＫ _ＤでＩＬ−１３と結合し、軽鎖免疫グロブリン可変ドメインが下記：
（ｉ）ＣＤＲ１においてＫＡＳＥＳＶＤＮＹＧＫＳＬＭＨ（配列番号１９）；
（ｉｉ）ＣＤＲ２においてＲＡＳＮＬＥＳ（配列番号２０）；および
（ｉｉｉ）ＣＤＲ３においてＱＱＳＮＥＤＰＷＴ（配列番号２１）
で示されるアミノ酸配列を含み、かつ、重鎖免疫グロブリン可変ドメインが下記：
（ｉ）ＣＤＲ１においてＩＳＹＡＭＳ（配列番号２２）；
（ｉｉ）ＣＤＲ２においてＳＩＳＳＧＧＮＴＹＹＰＤＳＶＫＧ（配列番号２３）；および
（ｉｉｉ）ＣＤＲ３においてＬＤＧＹＹＦＧＦＡＹ（配列番号２４）
で示されるアミノ酸配列を含む、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
重鎖免疫グロブリン可変ドメインが配列番号１６のアミノ酸配列を含み、軽鎖免疫グロブリン可変ドメインが配列番号１２のアミノ酸配列を含む、請求項５６に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
重鎖免疫グロブリン可変ドメインが配列番号１５のアミノ酸配列を含み、軽鎖免疫グロブリン可変ドメインが配列番号１１のアミノ酸配列を含む、請求項５６に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
重鎖免疫グロブリン可変ドメインが配列番号３６のアミノ酸配列を含み、軽鎖免疫グロブリン可変ドメインが配列番号３５のアミノ酸配列を含む、請求項５６に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
重鎖免疫グロブリン可変ドメインがさらに配列番号１７のアミノ酸配列を含むヒトＩｇＧ定常領域を含む、請求項５６から５９のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
軽鎖免疫グロブリン可変ドメインがさらに配列番号１８のアミノ酸配列を含むヒトκ定常領域を含む、請求項６０に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
１つまたはそれ以上の分子的実体に連結した請求項５６に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメントであって、１つまたはそれ以上の分子的実体が、他のペプチドもしくはタンパク質、他の抗体分子、毒素、放射性同位元素、細胞傷害性および細胞増殖抑制性物質からなる群から選択される、抗体またはその抗原結合性フラグメント。
二重特異性抗体またはその抗原結合性フラグメントである、請求項１から３のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメント。
有効成分として、請求項１から３のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメントと１つまたはそれ以上のさらなる治療剤を含む、ＩＬ−１３関連障害の治療用医薬組成物であって、１つまたはそれ以上のさらなる治療剤が、吸入ステロイド；βアゴニスト；ロイコトリエンアンタゴニストまたはロイコトリエン受容体アンタゴニスト；ＩｇＥ阻害剤；ホスホジエステラーゼ阻害剤；キサンチン；抗コリン薬；肥満細胞安定化薬；ＩＬ−４阻害剤；ＩＬ−５阻害剤；エオタキシン／ＣＣＲ３阻害剤；抗ヒスタミン薬；ＴＮＦアンタゴニスト；ＴＮＦ酵素アンタゴニスト；ＴＧＦ−βアンタゴニスト；インターフェロンガンマ；ペルフェニドン（ｐｅｒｆｅｎｉｄｏｎｅ）；化学療法剤；ＮＳＡＩＤ；免疫調節薬；ｐ３８阻害剤およびＮＦκＢ阻害剤からなる群から選択されるものである、医薬組成物。
ＩＬ−１３と同族のＩＬ−１３結合性タンパク質との間の結合相互作用を変調させる方法であって、ＩＬ−１３を請求項１から３のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメントと接触させることを含む、方法。
インビボにおけるＩＬ−１３の存在を検出する方法であって、
（ｉ）抗体またはその抗原結合性フラグメントのＩＬ−１３への結合を可能にする条件下で、対象に請求項１から３のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメントを投与すること、および
（ｉｉ）抗体またはそのフラグメントとＩＬ−１３の間の複合体の形成を検出すること
を含み、コントロールと比較した場合の対象における複合体の形成の変化がＩＬ−１３の存在を示す、方法。
喘息またはアトピー性障害の進行を測定もしくはモニターする方法であって、
（ｉ）サンプルを提供すること；
（ｉｉ）サンプルを請求項１から３のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合性フラグメントと接触させること；および
（ｉｉｉ）サンプルにおけるＩＬ−１３のレベルの変化を検出すること
を含む、方法。