ES2339236T3 - Administracion de fragmentos de anticuerpo f(ab')2 anti-tnf-alfa. - Google Patents
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Abstract
Empleo de un fragmento de un anticuerpo F(ab'')2 anti-TNF-α neutralizante, para la preparación de un medicamento para administración tópica para el tratamiento de una reacción inmunológica inducida por el TNF-α, la cual se debe al rechazo de un trasplante córneo, en donde dicho medicamento está preparado para la directa aplicación sobre el ojo.
Description
Administración de fragmentos de anticuerpo
F(ab')_{2}
anti-TNF-\alpha.
La presente invención se refiere al empleo de
fragmentos del anticuerpo F(ab')_{2}
anti-TNF-\alpha de neutralización
para la preparación de un medicamento para administración tópica,
para el tratamiento de una reacción inmunológica inducida por el
TNF-\alpha, la cual se debe al rechazo de un
trasplante de córnea. Los elementos del anticuerpo están de
preferencia substancialmente libres de albúmina y de anticuerpos
completos, así como también substancialmente libres de pirógenos, y
pueden ser administrados con una cantidad efectiva de un soporte
farmacéuticamente aceptable.
Las citocinas juegan un papel clave en muchos
procesos biológicos tales como por ejemplo la inducción de la
respuesta inmunológica, el reclutamiento de células inflamatorias,
citotoxicidad, actividad antivírica, reparación de heridas,
angiogénesis, apoptosis, fiebre y síntesis de proteínas en fase
aguda. Las citocinas actúan en una red compleja en la cual pueden
inducir la producción y secreción de otras citocinas, modular la
expresión de los receptores de citocina, y son capaces de tener
efectos sinérgicos o antagonistas sobre otras citocinas. Las
citocinas proinflamatorias han sido también implicadas como
inductoras del rechazo de un trasplante.
Los anticuerpos son proteínas de un tipo de
globulinas conocidas como inmunoglobulinas (Igs) que están presentes
en el suero de la sangre como una respuesta del sistema
inmunológico a la invasión de algunas substancias u organismos
extraños. Se caracterizan por combinarse específicamente con
substancias que son extrañas al organismo, para neutralizar y
precipitarlas con el propósito de eliminarlas de la circulación.
Varias aplicaciones industriales han sido desarrolladas utilizando
anticuerpos, como por ejemplo, en diagnósticos, monitorización,
prevención y tratamiento de una gran variedad de dolencias.
En regiones en donde, debido a las condiciones
climáticas, abundan los animales venenosos, los anticuerpos han
sido objeto de un empleo especial para combatir el veneno en
tratamientos de pacientes con picaduras o mordeduras de
escorpiones, arañas y serpientes. Otro empleo que se está
desarrollando es el tratamiento de enfermedades
auto-inmunológicas como por ejemplo la artritis
reumatoide, la diabetes mellitus inmunodependiente, el AIDS,
anemias hemofílicas, fiebre reumática, esclerosis múltiple,
tiroiditis y psoriasis, entre otras. En estos casos, los
anticuerpos anti-citocina se aplican o bien
directamente al paciente o mediante inmunosorción extracorpórea. De
forma ideal, dicho tratamiento elimina las citocinas generadas por
el organismo en respuesta a una enfermedad, para evitar la muerte o
una reacción inmunológica aguda (ver la patente U.S. nº 5.888.511 y
4.940.670).
El concepto de una terapia
anti-citocina para combatir una enfermedad humana se
originó con el empleo de esteroides en modelos caninos y primates
de sepsis. La sepsis, conocida también como el síndrome de la
respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) es la respuesta sistémica
del anfitrión a una infección de gran envergadura de la corriente
sanguínea, por bacterias productoras de toxinas. Puede desarrollarse
una severa sepsis en el choque séptico, lo cual tiene lugar cuando
una infección de gran envergadura conduce a una baja tensión
sanguínea, un bajo flujo de sangre y una disfunción de los
órganos.
El choque séptico causa más de 100.000 muertes
cada año en Latinoamérica. La patogénesis de la sepsis incluye
típicamente la exposición a un elemento nocivo, clásicamente una
endotoxina, seguida de una respuesta inflamatoria y
anti-inflamatoria inmunológica del anfitrión. Los
mecanismos asociados con las lesiones durante el proceso séptico se
desencadenan mediante los antígenos bacterianos como por ejemplo los
lipopolisacáridos (LPS), lo cual induce la superproducción de
citocinas proinflamatorias como por ejemplo el
TNF-\alpha. Un choque séptico grave puede dar
como resultado el fallo de órganos vitales tales como el cerebro, el
corazón, los riñones y el hígado. Aunque la completa neutralización
del TNF-\alpha, dará a menudo origen a infecciones
bacterianas, dosis bajas de anticuerpos anticitocinas pueden
atenuar la respuesta antiinflamatoria temprana, lo cual es
beneficioso para la prevención tanto de la sepsis como del choque
séptico.
La infusión de enterotoxina (como por ejemplo,
veneno) tanto en animales como en hombres, induce una liberación
medible de citocinas, tales como el factor alfa de la necrosis
tumoral (TNF-\alpha) e
interleucina-1 beta (IL-1\beta).
Niveles de TNF-\alpha en sangre, en pacientes
sépticos han sido correlacionados tanto con la gravedad de la
enfermedad como de la mortalidad. La infusión de
TNF-\alpha reproduce taquicardia, hipotensión,
leucocitosis, coagulopatía, mayor permeabilidad, edema pulmonar, y
múltiples fallos de órganos asociados con la sepsis. La terapia con
anti-TNF-\alpha en forma de
anticuerpos completos específicos al TNF-\alpha ha
protegido a animales de la muerte debido a la infusión de
endotoxinas. La interleucina-1\beta induce también
los signos y síntomas de la sepsis, como por ejemplo, fiebre,
anorexia, e hipotensión. El bloqueo de la
IL-1\beta empleando un antagonista soluble del
receptor de la IL-1 (IL-lRa) ha
atenuado la gravedad de la enfermedad y la mortalidad en modelos
animales experimentales de choque y sepsis. Así, la neutralización o
eliminación de citocinas como por ejemplo, la
IL-1\beta y TNF-\alpha, puede
impartir resistencia al choque endotóxico.
El tratamiento convencional de las mordeduras de
serpientes y picaduras de escorpiones, incluye primordialmente el
empleo de antivenenos, esteroides y antibióticos. Estos tratamientos
deben efectuarse habitualmente dentro de las dos horas después de
la mordedura. Posibles complicaciones de mordeduras y picaduras de
insectos, incluyen la reacción alérgica, infección, enfermedad y
reacción al veneno como por ejemplo la reacción tóxica o choque.
Los efectos sobre los tejidos locales varían entre las especies de
escorpión (y de araña o serpiente). Otros efectos pueden incluir la
hipertensión o hipotensión, dolor respiratorio o pérdida de reflejos
protectores de las vías respiratorias, edema pulmonar y varios
efectos autonómicos. Muchas de estas complicaciones podrían ser
evitadas o minimizadas mediante una inmediata neutralización de las
citocinas.
En el pasado, han sido obtenidos
"antivenenos" contra mordeduras de serpientes, a partir de
caballos hiperinmunizados con veneno de serpiente y a continuación,
administrados a individuos mordidos por serpientes venenosas. Aunque
los anticuerpos del suero de caballo neutralizaron las toxinas del
veneno de serpiente, otros anticuerpos de caballo permanecieron
algunas veces en el individuo durante varias semanas. Una condición
llamada "enfermedad del suero" apareció algunas veces como
respuesta a la inyección del suero (el cual incluye anticuerpos
completos), de una especie extraña en un paciente en necesidad de
tratamiento. Las diferencias entre la secuencia primaria de
aminoácidos de la inmunoglobulina de caballo y la inmunoglobulina
humana ocasionaron que el individuo empezara a fabricar anticuerpos
contra la inmunoglobulina de caballo, que le era extraña, y otras
proteínas de suero presentes en la inyección. La enfermedad del
suero empezó a manifestarse por si misma, 7-10 días
después de la inyección inicial. En este momento, el individuo
empezó a mostrar síntomas como fiebre, escalofríos y algunas veces,
nefritis glomerular. Aunque los síntomas se resolvieron por sí
mismos después de la eliminación del antígeno extraño de la sangre
del individuo, la re-exposición al mismo antígeno
dio como resultado síntomas acelerados y potencialmente más graves
(es decir, cinéticas similares a una respuesta inmunológica
secundaria). Más recientemente, la generación de anticuerpos se ha
logrado empleando construcciones de ADN recombinante que expresan
péptidos del veneno. Esta tecnología se ha empleado más extensamente
contra el grupo de citocinas inflamatorias que incluye los
TNF-\alpha, IFN-\gamma,
IL-1 y IL-6.
La psoriasis vulgaris es una enfermedad
inflamatoria inducida por las células T. La patogénesis de la
psoriasis está ligada a la activación de varios tipos de leucocitos
que controlan la inmunidad celular y al proceso inflamatorio
dependiente de las células T, en la piel, que acelera el crecimiento
de las células epidermales y vasculares en las lesiones de
psoriasis. Los pasos críticos en la activación inmunológica incluyen
la maduración de las células de Langerhans, la activación de las
células T, la diferenciación y expansión de células T del tipo 1,
el tránsito selectivo de células T activadas a la piel, y la
inducción de una cascada de citosina y quemocina inflamatorias en
lesiones cutáneas. Tanto el IFN-\gamma como el
TNF-\alpha están expresados a mayores niveles en
las lesiones psoriáticas, y la expresión de varios genes regulada
por el factor nuclear \kappa\beta (transduce las señales del
TNF-\alpha) está también aumentada. Debido a que
las citocinas secretadas por células T activadas conducen a
respuestas inflamatorias y respuestas inmunológicas de
etapa-final, una estrategia terapéutica es la de
desactivar selectivamente las citocinas específicas con anticuerpos
completos. Una vez más, el tratamiento con anticuerpos completos
aumenta el riesgo de una reacción inmunológica separada, contra los
propios anticuerpos extraños.
Las citocinas proinflamatorias juegan también un
importante papel en los procesos biológicos implicados en las
respuestas inmunológicas e inflamatorias de la córnea que a menudo
están asociadas con el transplante de córnea. Se ha informado de
que las células de la córnea son capaces de sintetizar una gran
variedad de citocinas y factores de crecimiento, incluyendo las
IL-1, IL-6 y
TNF-\alpha.
Cuando un tejido o un órgano como por ejemplo,
un pedazo de piel o de córnea, se injerta de un animal a otro, el
órgano puede ser aceptado por el receptor sin ninguna reacción
inmunológica. Alternativamente, el injerto puede ser rechazado por
el receptor en proporciones variables que dependen del mecanismo
efector que subyace. Un rechazo hiperagudo tiene lugar muy
rápidamente en pacientes que ya tienen anticuerpos contra un
injerto, y puede ser eludido mediante un emparejamiento ABO y
efectuando un emparejamiento cruzado, en el cual el suero a partir
de un receptor prospectivo se ensaya para detectar la presencia de
anticuerpos anti-dadores citotóxicos. Una reacción
aguda requiere días o semanas para manifestarse y se debe a la
activación primaria de células T, la cual provoca varios mecanismos
efectores incluyendo la producción de citocina. El factor alfa de
necrosis tumoral (TNF-\alpha) juega un papel
activo en el rechazo agudo de injertos, lo cual indica que la
neutralización o minimización del TNF-alfa podría
ayudar a prevenir estos rechazos agudos de injerto. La
interleucina-1\alpha ha sido también implicada en
la respuesta temprana aloinmunológica a los injertos de córnea,
tales como la neutralización o minimización de la
IL-1\alpha puede también ayudar a la prevención de
rechazos de injerto de córnea (ver Zhu et al., J. Ifn. &
Cytokine Rsrch., 19: 661-669 (1999)). El rechazo
crónico se atribuye primordialmente a disparidades genéticas entre
el donador y el receptor del injerto, y la mayor parte se tratan
corrientemente con fármacos inmunosupresores.
Ha sido investigado el tratamiento de
enfermedades autoinmunológicas, incluyendo el SIDA, mediante el
bloqueo, inhibición, neutralización o eliminación de los
interferones perjudiciales, factores de necrosis tumoral y otros
inmunógenos o factores patológicos, pero las investigaciones no han
encontrado un extenso éxito debido a las complicaciones surgidas, a
menudo asociadas con la inmunoterapia (ver patente U.S. nº
5.888.511). El método de tratamiento descrito, comprende la
administración a un paciente de una cantidad efectiva de
anticuerpos anti-IFN-\gamma y/o
del receptor, para tratar una enfermedad autoinmunológica mediada
por IFN-\gamma. Dicho tratamiento con anticuerpos
o receptores completos puede ocasionar su propia reacción
inmunológica si el paciente reconoce los anticuerpos como extraños
lo cual sería contraproducente en la estrategia del tratamiento
global para la enfermedad autoinmunológica subyacente.
La artritis reumatoide (RA) es una enfermedad
inflamatoria crónica corriente, y frecuentemente grave. En la RA,
las citocinas están implicadas en casi todos los aspectos de la
inflamación sinovial y la destrucción de tejidos articulares, con
el factor de necrosis tumoral (TNF) jugando un particular importante
papel. La neutralización del TNF en pacientes con RA por medio de
una infusión intravenosa de receptores solubles de TNF o anticuerpos
anti-TNF, ha mostrado alguna promesa, pero a menudo
ha inducido respuestas inmunológicas separadas (ver Fox, D.,
Arch. Intern. Med. 160: 437-444 (2000)). Así,
aunque dichos tratamientos son teóricamente capaces de neutralizar
algunas de las citocinas implicadas en la RA, la posibilidad de
causar una reacción inmunológica separada ha impedido un amplio
éxito de dichos tratamientos. La administración de una composición
que comprende fragmentos de anticuerpos F(ab')_{2},
permite la efectiva neutralización de aquellas citocinas asociadas
con la RA, a la vez que decrece substancialmente la posibilidad de
una reacción inmunológica separada como se ha descrito más
arriba.
La sepsis ha impedido también un éxito
consistente del método terapéutico a pesar de que los esfuerzos de
ensayos clínicos abarcan más de veinte años. Los agentes esteroides
como por ejemplo los corticosteroides han sido ensayados en muchas
etapas de la sepsis, pero han fallado para demostrar cualquier
beneficio importante del tratamiento (ver Martin, Greg S.,
CHEST, Current Management Strategies for Severe Sepsis and Septic
Shock (``Estrategias corrientes de gestión para la sepsis y choque
séptico grave (2001)). La terapia con antibióticos combinada con el
control de la fuente y la eliminación de infecciones (cuando es
posible) son tratamientos tradicionales que han encontrado un éxito
mínimo cuando se han aplicado en las etapas muy tempranas de la
sepsis (id.). Los métodos de inmunoterapia que oscilan desde
la administración de glucocorticoides a las preparaciones de
anticuerpos monoclonales han sido también asociados con efectos
adversos como por ejemplo una exagerada reacción inmunológica, por
lo cual no han encontrado una extensa utilidad (ver Zeni
et al., Crit. Care Med. 25:1095-1100
(1997)).
Skurkovich S, Kasparov A, Narbut N, Skurkovich
B: "Treatment of Corneal Transplant Rejection in Humans with
Anti-interferon-GAMMA Antibodies"
("Tratamiento del rechazo de trasplante de córnea en humanos con
anticuerpos GAMMA anti-interferón"), America
Journal of Ophtalmology, vol. 133, nº 6, Junio de 2002
(2002-06), páginas 829-830,
describe el tratamiento de un rechazo de trasplante de córnea en
humanos, mediante la administración de anticuerpos
F(ab')_{2} anti-interferón gamma.
Qian Y: Dekaris I: Yamagami S; Dana M R:
"Topical Soluble tumor necrosis factor receptor type I suppresses
ocular chemokine gene expression and rejection of allogenic corneal
transplants" ("El receptor tipo I del factor de necrosis
tumoral soluble, tópico, suprime la expresión ocular del gen de la
quemocina y el rechazo de transplantes alogénicos de córnea"),
Archives of Ophthalmology, vol. 118, nº 12, 2000, páginas
1666-1671, describe un tratamiento tópico con el
receptor soluble de TNF tipo 1 de transplantes de córnea
alogénicos.
El tratamiento con fragmentos del anticuerpo
F(ab')_{2} anti-citocina, permite la
neutralización de un exceso de citocinas a la vez que minimiza el
riesgo de una reacción inmunológica separada a los propios
fragmentos. En un aspecto, la invención se refiere al empleo de
fragmentos del anticuerpo neutralizante F(ab')_{2}
anti-TNF-\alpha, en la
preparación de un medicamento para la administración tópica para el
tratamiento de una reacción inmunológica inducida por
TNF-\alpha, la cual es debida al rechazo de un
transplante de la córnea, en donde el medicamento está preparado
para la directa aplicación sobre el ojo.
El glosario que sigue a continuación se facilita
como una ayuda para comprender ciertos términos empleados en la
presente. Las explicaciones que figuran en el glosario se hacen a
efectos ilustrativos y no limitan el ámbito de la invención.
Los términos "paciente" e "individuo"
se emplean indistintamente para significar un animal de sangre
caliente, como por ejemplo un mamífero, que sufre de una mordedura
o picadura de un animal venenoso, o bien que sufre de una
enfermedad como por ejemplo una enfermedad autoinmunológica o
"injerto contra el anfitrión", o está en peligro de un rechazo
de un tejido u órgano alogénico trasplantado. Se entiende que los
humanos y animales están incluidos dentro del ámbito de los
términos "paciente" o "individuo", a no ser que se
especifique otra cosa.
Un "inmunógeno" es cualquier célula o
molécula que provoca una respuesta inmunológica (a saber, la
producción de anticuerpos y/o sensibilización de las células
linfoideas), en un individuo inmunológicamente competente.
Una "reacción inmunológica mediada por una
citocina", es la respuesta inmunológica y el subsiguiente proceso
inflamatorio que se organiza por el grupo de proteínas de bajo peso
molecular conocido como citocinas. Esto puede incluir una reacción
causada por la mordedura de un animal venenoso, sepsis, choque
séptico, así como también una variedad de enfermedades
autoinmunológicas como por ejemplo la artritis reumatoide o la
psoriasis. Estas reacciones pueden incluir también el rechazo agudo
de un tejido, injerto o trasplante de una prótesis.
"Choque anafiláctico" es una forma grave y
generalizada de anafilaxis en la cual hay una amplia liberación de
histamina y otras substancias vasoactivas que causan un edema,
constricción de los bronquiolos, fallo cardíaco, colapso
circulatorio, y algunas veces la muerte.
"Anafilaxis" es una sensibilidad
inmunológica extrema del cuerpo o tejidos a la reintroducción de un
antígeno. Es una forma de reacción anamnéstica y va acompañada de
cambios patológicos en tejidos u órganos debido a la liberación de
substancias fármacológicamente activas como por ejemplo histaminas
y/o citocinas.
Las "citocinas" son un grupo variado de
proteínas similares a las hormonas, que son producidas y secretadas
por las células de mamíferos y tienen actividad autocrina o
paracrina. A partir de células diana se producen una variedad de
respuestas que dependen de la citocina y de la célula diana. Por
ejemplo, las citocinas juegan un papel en la respuesta inmunológica
a una infección o a un organismo/agente infeccioso. Las citocinas
actúan en una compleja red en la cual pueden inducir la producción y
secreción de otras citocinas, modular la expresión de los
receptores de citocinas, y son capaces de tener efectos sinérgicos o
antagonistas sobre otras citocinas. Así por ejemplo, las citocinas
ayudan a regular la intensidad y duración de una respuesta
inmunológica.
Un "antígeno", es una molécula que
reacciona con un anticuerpo preformado o un fragmento de anticuerpo
(como por ejemplo el F(ab')_{2}), y con los receptores
específicos sobre células T y B.
Una "respuesta inmunológica" en los
animales vertebrados puede definirse como la capacidad adquirida,
transferible, de los linfocitos de reaccionar con especificidad y
memoria frente a substancias extrañas.
"Linfocitos" son una clase de leucocitos
(células blancas de la sangre) que reconocen antígenos específicos
por medio de receptores de la superficie de la célula, que ellos
mismos han sintetizado.
Una "inmunoglobulina" (Ig) es cualquier
miembro de un grupo de proteínas que se encuentran en los animales
superiores como componentes principales del sistema inmunológico.
Están producidas por células de la serie de los linfocitos, y
virtualmente poseen todas una actividad anticuerpo específica. Cada
molécula de inmunoglobulina comprende esencialmente cuatro cadenas
de polipéptido, dos cadenas pesadas idénticas, y dos cadenas ligeras
idénticas, unidas entre sí por enlaces disulfuro. Además, todas
contienen diferentes cantidades de oligosacáridos ligados. Hay
cinco clases de inmunoglobulinas, IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. Las
estructuras primarias de las cadenas pesadas difieren entre las
varias clases, y se designan como \alpha, \delta, \varepsilon,
\gamma, y \mu respectivamente para las clases antes citadas.
Existen dos tipos de cadenas ligeras, \kappa y \lambda. Las
moléculas de IgA e IgM contienen múltiplos de la unidad de
cuatro
cadenas.
cadenas.
El factor de necrosis tumoral alfa ó
TNF-\alpha'' (antiguamente llamado catequina), es
una citocina que está producida por los macrófagos, monocitos,
células endoteliales, neutrófilos, células del músculo de fibra
lisa, linfocitos activados, y astrocitos. Se trata de una
glicoproteína transmembránica y una citotoxina, y tiene una
variedad de funciones, entre las que se incluyen la capacidad de
inducir la expresión de genes para factores de crecimiento,
citocinas, factores de transcripción, y receptores. Puede causar la
citolisis de ciertas líneas celulares tumorales, y ha sido
implicado en la inducción de la caquexia. Es un potente pirógeno,
que causa fiebre por una acción directa o por estimulación de la
secreción de interleucina-1. Puede también
estimular la proliferación de las células e inducir la
diferenciación celular bajo ciertas condiciones. La molécula es un
homotrímero.
Una "interleucina" es un miembro de un
grupo heterogéneo de citocinas que tienen la capacidad de actuar
como moléculas señalizadoras entre diferentes poblaciones de
leucocitos.
"Interleucina-1 ó
IL-1" (antiguamente llamada: factor activador de
linfocitos (LAF); proteína mitogénica (MP); pico
auxiliar-1 (HP-1); factores II y m
substitutivos de células T (TRF-III.
TRF-M); y factor de activación/diferenciación de
células B (BAF, BDF)). La IL-1 está producida
primordialmente por macrófagos activados. No es capaz de promover y
mantener in vitro a largo plazo, cultivos de células T, pero
estimula la proliferación de timocitos, mediante la inducción de la
liberación de interleucina-2. Está implicado en la
respuesta inflamatoria, y se identifica como un pirógeno
endógeno.
La
"interleucina-1-alfa ó
IL-1-\alpha" es una de las dos
formas moleculares de la interleucina-1.
La
"interleucina-1-beta ó
IL-1-\beta" es la segunda de
las dos formas moleculares de la interleucina-1.
La "interleucina-2 ó
IL-2" (llamada también: factor mitogénico de
timocitos (TMF); factor de crecimiento de células T (TCGF);
co-estimulador; factor auxiliar de células asesinas
(KHF); factor secundario de inducción de células T citotóxicas
(SCIF). La interleucina-2 es una interleucina que
está producida por las células T en respuesta a una estimulación
mitogénica o antigénica. La IL-2 promueve y mantiene
in vitro cultivos a largo plazo de células T. La expresión
tanto de la IL-2 como del receptor de la
IL-2 por las células T, está inducida por la
IL-1.
La "interleucina-6 ó
IL-6" (llamada también factor 2 estimulador de
células B; interferón \beta-2; y factor de
crecimiento del hibridoma). La IL-6 es una
interleucina que induce el crecimiento del mieloma, y del
plasmacitoma, así como también la diferenciación de células
nerviosas. En los hepatocitos, induce los reactantes de fase aguda.
La IL-6 actúa en sinergia con la
IL-1 y el TNF en muchas respuestas inmunológicas,
incluyendo la activación de las células T. El principal efecto de
la IL-6 es aumentar las respuestas de las células
inmunológicas a otras citocinas.
La "interleucina-12 ó
IL-12" (un nombre alternativo es el de factor de
maduración de linfocitos citotóxicos). La IL-12 es
una interleucina que puede actuar como factor de crecimiento para
las células activadas T y las células naturales asesinas (NK).
Puede potenciar la actividad lítica de las células asesinas NK
activadas por la linfocina, y estimula la producción de
interferón-\gamma mediante el PMBC residual. Se
trata de un heterodímero unido por enlaces disulfuro, de
subunidades de 40 kDa y 35 kDa.
Un "interferón ó IFN" es un miembro de un
grupo de proteínas que forman un grupo fuertemente relacionado de
proteínas no víricas que están producidas y liberadas por células
animales después de la exposición a una variedad de agentes
inductores. No están normalmente presentes en las células no
inducidas. Las células humanas producen tres tipos principales de
interferón: interferón alfa (IFN-\alpha),
interferón beta (IFN-\beta), e interferón gamma
(IFN-\gamma). El interferón alfa y beta están
clasificados como interferones tipo I, y el interferón gamma está
clasificado como un interferón del tipo II.
Un "interferón tipo II" (llamado también
interferón gamma, ó IFN-\gamma) está producido por
linfocitos activados mediante antígenos específicos o mitógenos.
Además de la actividad antivírica, tiene importantes funciones
inmuno-reguladoras, como por ejemplo la activación
de macrófagos. El interferón gamma es una glicoproteína que está en
forma de heterodímero. El término "substancialmente libre" se
refiere a la ausencia de material pirógeno y de proteína extraños a
los fragmentos de anticuerpo F(ab')_{2}, como por ejemplo
albúmina o anticuerpos completos, de acuerdo con la farmacopea
mejicana.
El término "condiciones asépticas" se
refiere a las medidas o métodos de precaución empleados en la
manipulación de los diferentes productos de cada paso para evitar
la contaminación del cultivo o medios estériles y la infección por
microorganismos extraños o contaminantes.
El término "cantidad efectiva" o
"cantidad farmacéuticamente efectiva" de un compuesto en la
dosis unitaria de la composición, depende de un número de factores.
Incluidos entre estos factores están la cantidad de otros
ingredientes empleados y la tolerancia del ingrediente activo de la
composición. Cantidades efectivas de ingrediente activo oscilan
desde aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 50% en peso
basado sobre el peso total de la composición. La cantidad de
preparación de anti-citocina F(ab')_{2} que
hay que administrar depende de las especies de las cuales se ha
recogido el veneno. Para las composiciones contra los escorpiones,
la preparación de F(ab')_{2} que hay que llenar en cada
frasco, es la cantidad necesaria para neutralizar desde
aproximadamente 135 hasta aproximadamente 220 dosis letales del 50%
(LD50s) de veneno. Para composiciones contra la araña viuda negra,
la cantidad necesaria para la neutralización es desde
aproximadamente 540 hasta aproximadamente 880 dosis letales del 50%
(LD50s) del veneno. Para composiciones contra la serpiente de coral,
la cantidad necesaria para la neutralización es desde
aproximadamente 360 hasta aproximadamente 660 dosis letales del 50%
(LD50s) del veneno. Para las composiciones contra el
i-Bothrops y el crótalo, se llenan los frascos con
la cantidad necesaria para neutralizar desde aproximadamente 700
hasta aproximadamente 1100 dosis letales del 50% (LD50s) del
veneno.
"Administración tópica" incluye la
aplicación de substancias medicinales sobre la piel o varios
orificios corporales. Las medicaciones pueden aplicarse en
diferentes formas como por ejemplo en forma de líquido, semisólido
o sólido. La aplicación tópica de la medicación puede suministrar un
ingrediente activo localmente así como sistémicamente.
"Emolientes" son substancias blandas,
grasas o oleaginosas que pueden aplicarse localmente,
particularmente sobre la piel, y también sobre las membranas
mucosas o tejidos erosionados. Las substancias irritantes solubles
en agua, el aire y las bacterias transportadas por el aire, quedan
excluidas mediante una capa de emoliente. Algunos ejemplos de
emolientes corrientes son el aceite de ricino, el aceite de ricino
sulfatado, la manteca de cacao, el aceite de coco, la crema
cutánea, aceite de de maíz, aceite de algodón, ungüento hidrofílico,
aceite de sésamo, y aceite de teobroma.
Un "soporte farmacéuticamente aceptable" o
un "soporte dermatológicamente aceptable", es una carga sólida
o líquida, un coadyuvante, aditivo, excipiente o substancia que
puede emplearse con seguridad en la administración tópica. Una
variedad de soporte farmacéuticamente aceptable ya bien conocido en
la técnica, incluye las cargas sólidas o líquidas, diluyentes,
emolientes, hidrotropos, agentes tensioactivos, y substancias
encapsulantes. La cantidad de soporte empleado juntamente con los
fragmentos de F(ab')_{2} es una cantidad que es suficiente
para proporcionar una cantidad práctica de material por dosis
unitaria de composición.
Los soportes farmacéuticamente aceptables
específicos, para la administración tópica que pueden incorporarse
a la composición de la invención incluyen disolventes, como por
ejemplo, el agua, alcoholes, alquil metil sulfóxidos, pirrolidonas,
laurocaprama, y mezclas de disolventes, como por ejemplo, acetona,
dimetil acetamida, dimetilformamida.
Algunos de los posibles componentes de las
formulaciones tópicas, transdermales y transmucosales, y
dispositivos de administración, incluyen agentes solubilizantes,
agentes para suspensiones, agentes dispersantes, conservantes,
grasas animales y vegetales, aceites o ceras, agentes
estabilizantes, agentes espesantes o gelificantes, agentes
tamponantes, agentes adhesivos, coadyuvantes y aditivos,
emulsionantes y agentes para potenciar la penetración. Algunos
ejemplos de conservantes convencionales son el metilparaben, la
propil y butil imidazolidinilurea, metilcloroisotiazolinona y
metilisotiazolinona.
Ejemplos de coadyuvantes y aditivos que puede
añadirse a composiciones para administración tópica incluyen
bactericidas, fungicidas, virucidas, substancias filtrantes ligeras,
ingredientes activos con una acción enfriante, antioxidantes,
extractos vegetales, antiinflamatorios, substancias que promueven la
curación de heridas, substancias surfactantes, emulsionantes,
emolientes, humidificantes, humectantes, grasas, aceites, ceras,
alcoholes, polioles, polímeros, estabilizantes de la espuma,
disolventes orgánicos, derivados de silicio o agentes
quelantes.
Aceites o ceras adecuados para emplear en
composiciones dermatológicas incluyen aceites minerales (parafina
líquida de), aceites vegetales (fracción líquida de la manteca de
karite, aceite de girasol), aceites animales
(perhidro-escualeno), aceites sintéticos (aceite de
purcellin), aceites o ceras de silicio y aceites fluorados.
Algunos emulsionantes que son adecuados para
emplear en composiciones dermatológicas incluyen el estearato de
glicerilo, polisorbato 60, y monoestearato de sorbitano.
Ejemplos de disolventes para emplear en
composiciones tópicas, incluyen los alcoholes inferiores como por
ejemplo el etanol, isopropanol y propilenglicol.
Los agentes gelificantes hidroxílicos que puede
emplearse en composiciones tópicas incluyen los polímeros de
carboxivinilo, los copolímeros acrílicos, las poliacrilamidas, los
polisacáridos, las gomas naturales y arcillas. Los agentes
gelificantes lipofílicos incluyen las arcillas modificadas, las
sales metálicas de ácidos grasos (como por ejemplo los estearatos
de amonio), y la sílice hidrofóbica, etilcelulosa o polietileno.
``Copolímeros en bloque de polioxialquileno son
copolímeros en bloque no iónicos de óxido de etileno y de óxido de
propileno. El segmento poli(oxietileno) es hidrofílico y el
segmento poli(oxipropileno) es hidrofóbico.
Como se ha descrito brevemente más arriba,
existen cinco clases principales de inmunoglobulinas, las cuales se
designan por IgM, IgG, IgA, IgE, e IgD. Las cadenas pesadas de las
moléculas de Ig dentro de cada clase, se designan por \gamma
(gamma), \mu (mu), \alpha (alfa), \varepsilon (épsilon) y
\delta (delta) para las clases IgG, IgM, IgA, IgE, e IgD,
respectivamente. Una molécula de proteína de inmunoglobulina típica
(Ig) tiene un coeficiente de sedimentación de aproximadamente 7S y
un peso molecular de aproximadamente 150.000 daltons. La forma
global de una molécula de Ig viene representada por la letra Y.
Todas las inmunoglobulinas tienen la misma estructura general.
Están compuestas de cuatro cadenas de polipéptido, dos que son
pesadas (H) y dos ligeras (L). Las dos cadenas pesadas se unen
entre sí mediante dos puentes disulfuro conocidos como región
bisagra, la cual está aproximadamente a medio camino a lo largo de
las cadenas. Pegada a la región amino terminal, cada cadena pesada
está unida por un puente de disulfuro con una cadena ligera. Cada
cadena pesada tiene tres regiones constantes, C_{HI}, C_{H2} y
C_{H3}, de las cuales las dos últimas están en la región del
carboxilo terminal (antes de la región bisagra) y la primera está en
la región amino terminal (inmediatamente después de la región
bisagra). Cada cadena pesada tiene pues una región variable (VH) en
el extremo amino terminal. Hay cuatro regiones constantes en las
clases IgM e IgE. Cada cadena ligera tiene solamente una región
constante, CL, en el extremo carboxilo terminal, y una región
variable, VL, en el extremo amino terminal. Dentro de una misma
clase de inmunoglobulina, todas las regiones constantes tienen
secuencias de aminoácidos homólogas. Las cadenas pesadas \mu y
\varepsilon carecen de regiones bisagra y contienen un dominio
constante extra en su región
central.
central.
Cuando la IgG se digiere enzimáticamente, pueden
obtenerse diferentes fragmentos, en función de la enzima empleada.
Si se emplea la papaína, se obtienen tres fragmentos, el fragmento
de cristalización (Fc), y dos fragmentos de unión al antígeno
(Fab). Si se emplea la pepsina, se obtiene un fragmento
F(ab')_{2}, mientras que el fragmento de cristalización es
digerido (ver solicitud de patente pub. U.S. nº 2002/0164327). Esto
es debido al hecho de que la papaína corta las cadenas pesadas
inmediatamente después de la región bisagra (hacia la región amino
terminal), mientras que la pepsina las corta antes de la región
bisagra (hacia la región carboxilo terminal). Los Fab y
F(ab')_{2} son fragmentos que conservan su capacidad para
unir específicamente al antígeno que dio origen a los mismos.
El
F(ab')_{2} precipitará todavía los antígenos, mientras que la fracción de anticuerpo Fc actúa normalmente como una señal marcadora para macrófagos y en la activación de los linfocitos para el reconocimiento y la fagocitosis del complejo antígeno-anticuerpo.
F(ab')_{2} precipitará todavía los antígenos, mientras que la fracción de anticuerpo Fc actúa normalmente como una señal marcadora para macrófagos y en la activación de los linfocitos para el reconocimiento y la fagocitosis del complejo antígeno-anticuerpo.
El fragmento Fc comprende los determinantes
antigénicos del anticuerpo de manera que, cuando se administran a
un paciente, los anticuerpos enteros generados en un animal de otra
especie, el paciente genera una respuesta inmunológica contra estos
determinantes antígenos. Esto da origen a una variedad de respuestas
secundarias adversas que pueden incluir incluso un choque
anafiláctico. Estos problemas se reducen significativamente cuando
los anticuerpos están digeridos con papaína o pepsina, y solamente
se administran los fragmentos de Fab o F(ab')_{2}
purificados resultantes. Esto es debido al hecho de que estos
fragmentos carecen de determinantes antigénicos lo cual haría que
el organismo de los pacientes los reconociera como extraños.
El empleo de fragmentos de Fab ó
F(ab')_{2} tiene otras ventajas con respecto al volumen de
distribución. El volumen de distribución es el volumen del cuerpo
en el cual se disuelve un determinado fármaco. Este volumen se
puede referir solamente a la sangre circulante, como es el caso de
la IgG, ó puede incluir una gran parte del agua corporal, como es
el caso de los fragmentos. Debido al hecho de que los Fab y
F(ab')_{2} tienen un mayor volumen corporal, pueden
neutralizar las toxinas alojadas en varios tejidos, y de esta forma
no están restringidas a viajar a través de la sangre. Son también
capaces de atravesar la barrera sangre/cerebro en ambas direcciones
y pueden emplearse por lo tanto para neutralizar o eliminar las
neurotoxinas.
El empleo de los F(ab')_{2} tiene una
particular ventaja sobre los Fa, y es que son retenidos mucho más
tiempo en el paciente. Esto es debido al hecho de que los fragmentos
F(ab')_{2} tienen un peso molecular doble del peso
molecular de los Fabs, conservan su capacidad para precipitar el
antígeno en condiciones fisiológicas, y mantienen un tamaño que les
permite acceder a un volumen de distribución que es suficiente para
la finalidad del tratamiento.
Un camino por el cual puede prepararse una
composición farmacéutica de anticuerpos F(ab')_{2}, es
mediante la inmunización de grupos de animales separadamente con el
veneno de serpientes, escorpiones, arañas u otras criaturas
venenosas y el subsiguiente sangrado de los animales para obtener
los anticuerpos producidos en respuesta a la inmunización. El
plasma de la sangre de diferentes animales inmunizados contra el
mismo veneno polivalente, se mezcla entre sí, y los fragmentos del
anticuerpo F(ab')_{2} se recogen después de una digestión
con pepsina y la precipitación con sulfato de amonio. El
F(ab')_{2} purificado obtenido para cada uno de los
venenos de los diferentes géneros, se mezcla en proporciones iguales
antes de ser formulado, dosificado y/o liofilizado en frascos.
Los fragmentos de anticuerpo F(ab')_{2}
específicos para una citosina particular pueden también ser
producidos por híperinmunización con una citosina específica como
se ha descrito más arriba, seguido por la precipitación con pepsina
y sulfato amónico, pero sin mezclar el fragmento de anticuerpo
anti-citocina F(ab')_{2} purificado con
fragmentos que son específicos para otras citocinas. Por ejemplo, el
F(ab')_{2}
anti-TNF-\alpha, puede producirse
mediante la inmunización de un animal con
TNF-\alpha, y seguidamente el método descrito más
arriba. El F(ab')_{2} purificado específico para una
citosina puede también ser formulado como dosificado y/o liofilizado
en frascos para el almacenamiento.
Un "humano en necesidad de dicho
tratamiento" puede incluir una persona que ha entrado en contacto
con, o bien ha sido inyectado con, una toxina como por ejemplo el
veneno de una criatura venenosa. Un humano en necesidad de
tratamiento puede también incluir una persona que sufre de
enfermedades inflamatorias inducidas por otras citocinas como por
ejemplo la psoriasis vulgaris o la artritis reumatoide. Un "humano
en necesidad de dicho tratamiento" puede también incluir una
persona que ha recibido un injerto o un trasplante de un órgano, el
cual puede experimentar una reacción inmunológica inducida por una
citocina como por ejemplo el rechazo agudo de un trasplante.
La presente invención se refiere a las
reacciones asociadas con otros tratamientos
anti-veneno, posiblemente relacionados con la
presencia de una actividad anticomplemento (es decir
anticuerpos completos) o a la falta de pureza.
Los fragmentos de anticuerpos están de
preferencia libres de albúmina y de anticuerpos completos, así como
también están substancialmente libres de pirógenos, y pueden ser
administrados con una cantidad efectiva de un soporte
oftalmológicamente aceptable.
Los fragmentos de anticuerpos
F(ab')_{2} anti-citocinas, pueden ser
administrados en diferentes vehículos de suministro, los cuales
pueden incluir, pero sin limitarse a: líquidos fluidos, ungüentos,
emolientes, cremas, lociones, geles, toallitas, soluciones, sprays,
polvos, parches transdérmicos, bioadhesivos, apósitos y pastas.
Otra versión comprende un medicamento para la
administración tópica de un vehículo líquido dermatológicamente
aceptable, el cual comprende 0,1%-50% en peso de fragmentos de
anticuerpo F(ab')_{2}
anti-TNF-\alpha. Otra versión de
un medicamento para administración tópica de un vehículo líquido
dermatológicamente aceptable el cual comprende un 8%-35% en peso de
fragmentos de anticuerpo F(ab')_{2}
anti-TNF-\alpha. Otra versión
comprende un medicamento para administración tópica de un vehículo
líquido dermatológicamente aceptable, el cual comprende un 10%-25%
en peso de fragmentos de anticuerpo F(ab')_{2}
anti-TNF-\alpha. En una versión
preferida, el medicamento comprende la aplicación tópica de un
vehículo líquido dermatológicamente aceptable el cual comprende un
15%-20% en peso de fragmentos de anticuerpo F(ab')_{2}
anti-TNF-\alpha.
Otra versión comprende un medicamento para la
administración tópica de un vehículo gel dermatológicamente
aceptable el cual comprende un 0,1%-50% en peso de fragmentos de
anti-cuerpo F(ab')_{2}
anti-TNF-\alpha. Otra versión
comprende un medicamento para administración tópica de un vehículo
gel dermatólogicamente aceptable el cual comprende un 8%-35% en
peso de fragmentos de anticuerpo F(ab')_{2}
anti-TNF-\alpha. Otra versión
comprende un medicamento para administración tópica de un vehículo
gel dermatológicamente aceptable el cual comprende un 10%-25% en
peso de fragmentos de anticuerpo F(ab')_{2}
anti-TNF-\alpha. En una versión
preferida, el medicamento comprende la aplicación tópica de un
vehículo gel dermatológicamente aceptable el cual comprende un
15%-20% en peso de fragmentos de anticuerpo F(ab')_{2}
anti-TNF-\alpha.
Otra versión comprende un medicamento para la
administración tópica de un vehículo semisólido dermatólogicamente
aceptable el cual comprende un 0,1%-50% en peso de fragmentos del
anticuerpo F(ab')_{2}
anti-TNF-\alpha. Otra versión
comprende un medicamento para administración tópica de un vehículo
semisólido dermatólogicamente aceptable el cual comprende un 8%-35%
en peso de fragmentos de anticuerpo F(ab')_{2}
anti-TNF-\alpha. Otra versión
comprende un medicamento para la administración tópica de un
vehículo semisólido dermatólogicamente aceptable el cual comprende
un 10%-25% en peso de fragmentos de anticuerpo F(ab')_{2}
anti-TNF-\alpha. En una versión
preferida, el medicamento comprende la aplicación tópica de un
vehículo semisólido dermatólogicamente aceptable el cual comprende
un 15%-20% en peso de fragmentos de anticuerpo F(ab')_{2}
anti-TNF-\alpha.
En una versión, el medicamento se aplica dentro
de las 24 horas de un transplante o injerto. En otra versión, el
medicamento se aplica dentro de las 12 horas después de un
transplante o injerto. En otra versión el medicamento se aplica
dentro de las 2 horas después de un transplante o injerto. En una
versión preferida el medicamento se aplica dentro de los 30 minutos
después de un transplante o injerto.
Ya es bien conocido por las personas
corrientemente expertas en la técnica, que la liberación del fármaco
a partir de su vehículo es una función de la concentración,
solubilidad en el vehículo y lugar del receptor. La absorción
percutánea del fármaco puede también ser potenciada mediante el
empleo de técnicas oclusivas o mediante el empleo de potenciadores
de la penetración.
\vskip1.000000\baselineskip
Con el fin de ilustrar mejor el empleo de la
presente invención, se proporcionan los siguientes ejemplos
específicos para ayudar al lector en los varios aspectos de la
práctica de la presente invención. Dado que estos ejemplos
específicos son meramente ilustrativos, nada de las siguientes
descripciones debe ser entendido como limitante de la invención en
cualquier caso. Todos los porcentajes de los componentes que
comprenden la invención se refieren en la presente a su peso en
cada composición como un todo, a no ser que se especifique otra
cosa.
\vskip1.000000\baselineskip
Base farmacéutica tópica con fragmentos
F(ab')_{2}. La composición administrada en este ejemplo
tiene la forma de una crema tópica. La composición comprende: (a)
aproximadamente del 1% al 40% en peso de urea; (b) aproximadamente
del 0,01% a aproximadamente el 1% en peso de un astringente como por
ejemplo el acetato de calcio, el sulfato de amonio o una mezcla de
los mismos; (c) aproximadamente del 0,01% a aproximadamente el 1%
en peso de un agente anestésico y excipientes dermatológicamente
aceptables; y (d) del 0,1% al 50% en peso de fragmentos de
anticuerpo
anti-IFN-\gamma-anti-citocina
F(ab')_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Administración con penetración potenciada e
irritación reducida. El sistema potenciador de penetración de la
composición aplicada en el método de este ejemplo potencia
efectivamente el suministro transdérmico de los fragmentos
F(ab')_{2} anti-citocina, a la vez que se
reduce la irritación de la piel. La composición comprende: (a)
fragmentos de anticuerpo F(ab')_{2}
anti-citocina (agente activo) con
0,1-50 por ciento en peso de la composición total;
(b) un sistema potenciador de la penetración que consiste
esencialmente en (i) una membrana fluidizante que comprende ácido
oleico; (ii) un alcohol de 1 a 4 átomos de carbono; e (iii) un
glicol con un pH entre 4 y 8. La composición administrada en el
método del presente ejemplo puede también prepararse con un agente
gelante para aumentar la viscosidad.
\vskip1.000000\baselineskip
El método del presente ejemplo permite la
eficiente y continua liberación de los fragmentos de anticuerpo
F(ab')_{2} anti-citocina sobre la
superficie de la piel y potencia la penetración al interior de la
epidermis y los tejidos subyacentes dérmicos y subcutáneos. La
composición comprende: (a) aproximadamente el 1% de
laureth-4 (u otro agente reductor de la tensión
superficial); (b) aproximadamente el 2% de propilenglicol (o
alternativamente un agente hidratante de la piel); (c)
aproximadamente el 0,5% de dimetilsorbide (o alternativamente un
agente copulante hidrofílico-lipofílico; (d) del
0,1% al 50% de fragmentos de anticuerpo F(ab')_{2}
anti-citocina; y (e) un diluyente farmacéuticamente
aceptable que comprende una mezcla de agua y etanol.
\vskip1.000000\baselineskip
Prevención del rechazo de un trasplante de un
tejido. Este ejemplo describe un método de prevención del rechazo
de un tejido trasplantado causado por las citocinas proinflamatorias
que están implicadas en la respuesta
alo-inmunológica. El TNF-\alpha es
una de dichas citocinas. Así por lo tanto, una composición como se
ha descrito en el ejemplo 1, 2, ó 3, que comprende alrededor del
40% en peso de fragmentos de anticuerpo F(ab')_{2}
anti-TNF-\alpha, se aplica
tópicamente al receptor de un injerto, 3 veces al día durante 8
semanas empezando 24 horas después del transplante. Los fragmentos
de anticuerpo F(ab')_{2}
anti-TNF-\alpha, se absorben en
el tejido alrededor del injerto así como el propio tejido del
injerto para neutralizar las citocinas tales como el
TNF-\alpha, y promueven la curación con un rechazo
pequeño o sin ningún rechazo del injerto.
\vskip1.000000\baselineskip
Prevención del rechazo del trasplante de córnea.
Este ejemplo describe un método para la prevención del rechazo de
un tejido trasplantado, específicamente del tejido de la córnea,
causado por citocinas proinflamatorias que están implicadas en la
respuesta aloinmunológica. La composición como se describe en los
ejemplos 1, 2 ó 3, comprende, 20-30 mg/ml de
fragmentos de anticuerpo F(ab')_{2}
anti-TNF-\alpha,, fragmentos de
anticuerpo en una suspensión oftálmica, y se aplica directamente al
ojo. Dentro de las 24 horas de la cirugía de transplante de córnea,
se aplica la primera dosis de la composición. Con un vehículo de
solución salina tamponado, el cual puede incluir también agentes
antimicrobianos y estabilizantes, el primer paso es de empujar
suavemente el párpado inferior hacia abajo y dejar caer unas gotas
de la composición en el párpado inferior. El párpado inferior se
suelta y el parpadeo debe evitarse durante por lo menos 30 segundos.
Este proceso se repite cada 2 a 3 horas durante hasta ocho semanas
para prevenir el rechazo del injerto de córnea.
Alternativamente, los fragmentos de anticuerpo
F(ab')_{2} pueden suministrarse a través de una suspensión
oftálmica o un ungüento. Los fragmentos del anticuerpo
F(ab')_{2}
anti-TNF-\alpha, se ponen en
suspensión en condiciones estériles y se aplican dentro de las
primeras 24 horas de la cirugía del transplante de la córnea. Esta
suspensión se almacena típicamente en un tubo plegable que puede
emplearse para administrar el ungüento directamente en el ojo. Con
el fin de aplicar el ungüento, empujar suavemente el párpado
inferior hacia abajo. A la vez que se mira hacia arriba (si es
posible), estrujar el tubo para sacar una pequeña cantidad de
ungüento (aproximadamente 1/2 pulgadas a 1/4 pulgadas) dentro del
párpado inferior. Cerrar el ojo y mover suavemente el globo ocular
en todas direcciones manteniendo el ojo cerrado. Puede aparecer
temporalmente una visión borrosa. El párpado cerrado puede frotarse
muy suavemente con un dedo para distribuir el fármaco a través del
fornix. Este proceso puede repetirse cada 10 a 12 horas durante
hasta 8 semanas para prevenir el rechazo del injerto de córnea. La
administración del ungüento oftálmico debe limitarse a una
instilación en el momento de acostarse cuando los ungüentos
interfieren con la visión.
Claims (6)
1. Empleo de un fragmento de un anticuerpo
F(ab')_{2}
anti-TNF-\alpha neutralizante,
para la preparación de un medicamento para administración tópica
para el tratamiento de una reacción inmunológica inducida por el
TNF-\alpha, la cual se debe al rechazo de un
trasplante córneo, en donde dicho medicamento está preparado para
la directa aplicación sobre el ojo.
2. El empleo de la reivindicación 1, en donde
dicho fragmento de anticuerpo F(ab')_{2}
anti-TNF-\alpha está libre de
albúmina, de anticuerpos completos, y/o pirógenos.
3. El empleo de la reivindicación 1, en donde el
medicamento comprende un soporte oftalmológicamente aceptable.
4. Fragmento del anticuerpo F(ab')_{2}
anti-TNF-\alpha neutralizante,
para emplear en el tratamiento de una reacción inmunológica
inducida por el TNF-\alpha, la cual es debida al
rechazo de un transplante de córnea, en donde el fragmento del
anticuerpo está comprendido en un medicamento de administración
tópica, y en donde el medicamento está preparado para la directa
aplicación sobre el ojo.
5. Fragmento del anticuerpo F(ab')_{2}
anti-TNF-\alpha neutralizante, de
la reivindicación 4, para emplear en el tratamiento de una reacción
inmunológica inducida por el TNF-\alpha, la cual
es debida al rechazo de un transplante de córnea, en donde dicho
fragmento del anticuerpo F(ab')_{2}
anti-TNF-\alpha está libre de
albúmina, anticuerpos completos y/o pirógenos.
6. Fragmento del anticuerpo F(ab')_{2}
anti-TNF-\alpha neutralizante, de
la reivindicación 4, para emplear en el tratamiento de una reacción
inmunológica inducida por el TNF-\alpha, la cual
es debida al rechazo de un transplante de córnea, en donde el
medicamento comprende un soporte oftalmológicamente aceptable.
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