JPH07500330A - 関節のＴ細胞介在炎症の治療のためのＣＤｗ５２特異抗体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 関節のＴ細胞介在炎症の治療のためのＣＤｗ５２特異抗体この発明は、ヒトもし くは動物における特定の自己免疫状態の治療のための医薬の製造に関する。

動物体内における細胞および分子は、“自己寛容”と呼ばれる状態を保証する多 くの機構の結果として、通常その体内における受動免疫応答を刺激することはな い。しかしながら、特定の埋填においては、これらの機構がそのような免疫応答 の刺激を妨げ得ないことがあり、この状態を“自己免疫”と呼ぶ。現在では、ヒ トおよび動物における多くの疾患は、自己免疫の結果であると考えられている。

そのような状態の１つは、ありふれた、進行性の、機能不能に至る疾患であるリ ウマチ様関節炎であり、これは動物によるその自己ＩｇＧに対する抗体の産生に 関連するものである。この疾患に関連する関節の炎症とその結果としての損傷に は、恐らく免疫度合体が介在している。自己免疫により関節の炎症およびｔａ傷 が生じる疾患を、ここでは一般に、“関節のＴ細胞介在炎症”と称する。

ＣＤｗ５２抗原（ＣＡＭＰＡＴＩＩ−１とも呼ばれる２３ｋＤａ糖タンパク質） は、全てのヒト白血球および単球表面上に強く発現するか、幹細胞を含む他の血 液細胞には存在しない。補体が介在する攻撃の例外的に良好な標的であるＣＤｗ ５２に対する多くの抗体が開発されている。ＣＤｖ５２に対する抗体は全ての白 血球および単球に結合するが、イン・ビボにおいては、白血球（ＴおよびＢ）の みを溶解する。ＣＤｖ５２類似の抗原が、他の哺乳動物種において発現する。

ＣＤＷ５２に対して開発され、治療に用いられている抗体には、以下が含まれる ： ＣＡＭＰＡＴＨ−ＩＭはラットＩｇＭモノクローナル抗体であり、骨髄移植の前 にＴ細胞群を枯渇させるために、イン・ビトロにおいて、骨髄収穫物Ｃｂｏｖｅ 　ｍａｒｒｏｗ　ｈａｒｖｅｓｔｓ）の除去に広く用いられている。

ＣＡＭＰＡＴＨ−ＩＣは、Ｃ０ｗ５’ｌ抗原を認識するＩｇ０２ａ抗体のクラス スイッチ変異体であるラットＩｇＧ２ｂであり、臓器および骨髄移植、臓器摘出 の管理および血液悪性疾患の治療を受けている１００人を越す患者において免疫 抑制を高いレベルで成功裏に達成するために、イン・ビボで用いられている。

しかしながら、アナフィラキシ−の可能性を含む抗ラット免疫グロブリン応答の 急激な発現が、ＣＤｗ５２に対するラットモノクローナル抗体をヒトにイン・ビ ボで用いることを制限するように思われる。

ＣＡＭＰＡＴＨ−１１１は、ヒト・フレームワーク領域にＣＡＭＰＡＴＨ−ＩＧ からの相補性決定領域をグラフト化することにより得られる遺伝子操作１ｇＧ抗 体である。得られた“ヒト化”抗体はイン・ビトロにおいて非常に存効であって 、ヒト白血球の相補性溶解でラットモノクローナル抗体と同等であり、かつ細胞 介在溶解において２ないし４倍優れている。このヒト化抗体には、制限する抗グ ロブリン応答は予期されない。

ＣＡＭＰＡＴＨ−ＩＨの発現は、操作された抗体路をコードするＤＮＡを免疫グ ロブリンプロモータ／エンヘンサの制御下にゲノムの文脈（ｇｅｎｏｍｉｃ　ｃ ｏｎｔｅｘｔ　）に入れることにより、まずラットミエローマ細胞において達成 された。近年、ＣＡＭＰＡＴＨ−ＩＢは、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ ）細胞において高いレベルで発現されている。

驚くべきことに、ＣＤｗ５２抗原に対する抗体が、関節のＴ細胞介在炎症の治療 に有効であることが見出された。

この発明は、関節のＴ細胞介在炎症に罹患したヒトもしくは動物を治療するため の医薬の製造への、ＣＤｖ５２抗原を認識する抗体の使用を提供する。

この発明はまた、関節のＴ細胞介在炎症に罹患したヒトもしくは動物主体の治療 方法であって、前記主体にＣＤＷ５２抗原を認識する抗体の有効量を投与するこ とを具備する方法を提供する。

この発明による方法は、関節のＴ細胞介在炎症を含むいかなる疾患の治療にも適 用することができる。そのような疾患の最も一般的なものは、先進世界における 苦痛や能力障害の主要な原因であるリウマチ様関節炎である。関節炎のＴ細胞介 在炎症を含む他の疾患には、異型ステイル病（ａｌｙｐｉｃａｌＳ１ｉ１１’５ 　ｄｉｓｅａｓｅ　）のようなリウマチ様関節炎の変種が含まれる。この発明に よる方法は、ヒトの治療において最も適合することが見出されるであろう。しか しながら、獣医学における適用も見出されるであろうし、ここでは関節のＴ細胞 介在炎症を含む疾患に罹患する動物を適切な抗体で治療することも可能である。

ヒトを治療する場合には、抗体自身に対する免疫反応を発現する危険をそれと共 にもたらすことのない抗ＣＤｖ５２抗体を用いることが好ましい。したがって、 マウスもしくはラットモノクローナル抗体を用いることが可能ではあるが、組換 えＤＮＡ技術により産生され、免疫反応を起こす危険を減するよう処理されてい る抗体を用いることが好ましい。このような理由により、マウスもしくはラット 抗ＣＤＷ５２抗体の定常ドメインがヒト抗体の定常ドメインで置換されているキ メラ抗体を用いることが可能である。しかしながら、ヒトの治療には、ヒト化も しくはＣＤＲグラフト化抗体、すなわち、マウスもしくはラット抗体からの相補 性決定領域が１種以上のヒト抗体からのフレームワーク領域および定常ドメイン と結合した抗体を用いることが好ましい。

最も好ましくは、この発明による方法は、ＣＤＲグラフト化抗体ＣＡＭＰＡＴＨ −１１１（Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ　ｅｆ　ａｔ　、　Ｎａｔｕｒｅ、　３２２　＋ ３２３−３２７　＋１９８８）参照）を用いて行なわれる。上述のように、抗体 ＣＡＭＰＡＴト１１１は、元来記述されているようにラットミエローマ細胞中に 、あるいは他のいかなる発現系、特に正確に折り畳まれた、グリコジル化哺乳動 物タンパク質の産生に適した発現系において産生ずることができる。遺伝子操作 ＣＨＯ細胞系において発現させることにより高収隼のＣＡＭＰＡＴＢ関節のＴ細 胞介在炎症を含む疾患に罹患している患者に投与する抗ＣＤｗ５２抗体、好まし くはＣＡＭＰＡＴＨ−１１の投与量は、治療する状態および治療のレシピエンド に伴い変化するであろう。−回投与量は、一般に、成人患者で１ないし約１００ ｍｇの範囲にあり、これは通常ｌないし３０日間毎日投与される。好ましい１日 投与量は、　１日当り　ｌないし１０ｍｇであるが、場合によっては１日当り４ ０ｍ　ｇまでのより多量の投与量を用いることができる。

抗ＣＤＷ５２抗体、特にＣＡＭＰＡＴト１８は、一般に、医薬製剤の形態で患者 に投与される。そのような製剤には、好ましくは、抗体に加えて、生理学的に許 容し売る担体もしくは希釈剤が含まれ、この担体もしくは希釈剤は、他の抗体も しくは薬物、例えば抗生物質のような１種以上の他の薬剤と混合されている可能 性もある。適切な担体には、これらに限定されるものではないが、生理食塩水、 リン酸緩衝生理食塩水、食塩グルコース添加リン酸緩衝液（ｐｈｏｓｐｈａｌｅ ｂｕｆｆｅｒｅｄｓａｌｉｎｅ　ｇｌｕｃｏｓｅ）および緩衝生理食塩水が含ま れる。その代わりに、抗体を凍結乾燥（フリーズドライ）し、必要とするときに 、上記緩衝水溶液を添加することによって使用するために戻すこともできる。投 与経路は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内注射もしくは送達を含む常習的な 非経口経路である。

抗ＣＤＷ５２抗体は、他の薬物、特に関節のＴ細胞介在炎症の治療に通常用いら れる他の薬物、例えば免疫抑制剤および／または抗炎症剤と組み合わせて、ある いは連続して投与することができる。典型的には、免疫抑制剤には、シクロスポ リンＡまたはプリン・アナログ、例えばメトトレキセート、６−メルカプトプリ ン等が含まれる。適切な抗炎症剤には、ステロイド、例えばプレドニゾンのよう なヒドロコルチゾン類、あるいはその多くが当業者に公知である非ステロイド系 抗炎症剤が含まれる。

この抗体の他の薬物との連続投与は、場合によっては適当である。例えば、抗Ｃ Ｄｗ５２抗体は、ステロイド療法が有効ではなくなった患者においてステロイド の有効性を再度確立し得るので、抗体を用いた治療に続いて都合よくステロイド 療法を行なうことができる。

抗ＣＤｗ５２抗体はまた、免疫抑制および／または寛容誘発効果を有する他の抗 体、例えば、抗ＣＤ２　、抗ＣＤ３、抗ＣＤ４もしくは抗ＣＤ１８抗体と一緒に 投与することも可能である。この発明による好ましい治療プロトコルの１つには 、抗ＣＤ４抗体の投与と一緒、もしくはこれが後に続＜　ＣＡＭＦＡＴトＩＨの ような抗ＣＤｗ５２抗体の投与が含まれる。抗体の投与を、ステロイドのような 化学療法剤の同時もしくは後続投与によって補うこともできる。

この発明を、以下に示す、ＣＤＲグラフト化抗ＣＤＷ５２抗体ＣＡＭＰＡＴＨ− １１１で治療した患者の症例履歴によって説明する。

症例１において使用した抗ＣＤｗ５２抗体は、ラットｙ−ｏミエローマ細胞にお いて産生させた。残りの症例において使用した抗ＣＤｗ５２抗体は、組換えＣＨ Ｏ細胞系の発現によって産生させた（Ｐａｇｅ　ａｎｄ　Ｓ７ｄＣｎｈａｍ、　 Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、　９　、６４−６８　（１９９１）　）。全ての 症例において、抗体は細胞培養培地から抽出し、続いて精製した。

これらの症例履歴は、いかなる意味においてもこの発明の範囲を限定することを 意図するものではないことは理解され患者は１９４０年生まれの女性であり、こ の女性は重篤な攻撃性リウマチ様関節炎を有する患者の典型的な症例であって、 いくつかの疾患変性抗リウマチ薬（ｄｉｓｅａｓｅ　ｍｏｄｉｒｙｉｎｇａＩ］ ｔｉ−ｒｈＣｕｍａｔｉｃ　ｄｒｕｇｓ）に応答することができないか、もしく は反対に反応した。

ＣＡＭＰＡＴＢ−ＩＢを用いた治療の開始直前には、患者の関節の動きを制限し 、患者は中止されていたペニシラミンの増加した投与量に対してほとんど応答を 示さなかった。１９８８年９月にＣＡＭＰＡＴトＩＢを用いた治療を開始し、患 者には１４日間にわたって生理食塩水５００ｍ　ｌ中１２投与量のＣＡＭＰＡＴ Ｈ−ＩＨ２ｍ　ｇを静脈内に投与した。これにより、患者の状態に“顕著な″主 観的な改善がもたらされた。また、多くの通常の臨床基準に基づき、さらには彼 女自身のセルフケア並びに歩行および編物のような活動をも始めることが可能で あったという意味で客観的な改善も見られた。患者はまた、１日に２回ナプロシ ン５００ｍ　ｇを受けた。

ＣＡＭＰＡＴＨ−ｌｉｔを用いた治療は、比較的長く持続するリンパ球減少をも たらした。治療の約２０週間後、患者の白血球カウントは１．０超に戻り、これ は彼女の疾患の再活性化と一致した。

ピリチノール（ｐｙｒｉｔｉｎｏｌ　）を用いて治療を開始しく２次抗リウマチ 剤耐性試験（ａ　５ｅｃｏｎｄ−ｌｉｎｅ　ａｎｔｉ−ｒｈＣｕｍａｔｉｃ　ａ ｇｔｎｌｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ　ｔｒｉａｌｓ　）　）　、この治療を１２か月 続けた。その後、１日当り　１２５ｍ　ｇのシクロスポリンを用いて治療を開始 し、患者はＣＡＭＰＡＴＩＩ−ＩＨを用いた治療の開始から２５か月後にもシク ロスポリンに対して適度に良好であり続けた。

症例２ 患者は１９７１年生れの女性であり、この女性は異型ステイル病（若年の患者に 発生するリウマチ様関節炎の変種）の特に重篤な症例に罹患していると診断され ていた。

１５才（１９８６年）で彼女は発熱し、悪心および嘔吐および腹痛を短く挟んだ 後、右足首が赤く痛んだ。彼女は入院し、足首関節から少量の膿が抜き出された 。同時に、彼女には対称性滑膜炎、右肋下部の痛み、胸膜性の痛みおよび発疹が 見出された。これらは、それ以来断続的に持続しており、多発性関節症が優性と なって固定された。

１９８８年から１９９０年にわたり、種々の研究が、（正色性、正球性）貧血、 血小板血症、高グロブリン血症、異常肝機能（アルカリホスファターゼおよびト ランスフェラーゼの両者）、（恐ら（ＮＳＡＩＤ療法に関連する）変動クレアチ ニンクリアランス、（タンパク尿を伴わない）低アルブミン血症、白血球走査（ 関節への取り込み）、呼吸機能試験、ＥＣＧ（反転Ｔ波）、ポジティブＡＮＣＡ を示した。ＡＮＡ、ＤＮＡＢ５Ｒｈ因子、補体、骨走査は、腎臓、肝臓および皮 膚バイオプシーと同様に常に正常である。１９９０年６月の滑脱ノくイオプシー は、主にＴ細胞の湿潤物を示し、周辺サブセ・ノド（ｐｒｒｉｐｈｅ＋ａｌ　５ ｕｂｓｅｔｓ）もまたこれらが主にＴになることを示した（１８０％、Ｂ　１１ ％）。

上記期間中の治療には、ステロイド類、ペニシラミン、アザチオプリン、シクロ ホスファミド、メトトレキセート、血漿交換、高投与旦静脈内γグロブリンおよ びシクロスポリンＡが含まれていた。ステロイド類、血漿交換およびシクロスポ リンＡを用いることで部分制御が達成されたが、緩和は短命であることが立証さ れた。彼女の疾患の進行並びに通常かつ積極的な治療に対する応答の欠如は、１ ９９０年いっばいの長期間彼女を病院の入院患者とする結果となった。

１９９０年１２月にＣＡＭＰＡＴＨ−１１１を用いてこの患者の治療を開始し、 彼女には１日投与ｆｉ（各２ｍｇ）　６単位のＣＡＭＰＡＴト１１１゜続いて各 １０ｍ　ｇの６投与量が７日間にわたって与えられた。

この抗体は、生理食塩水と共に静脈内投与した。治療期間の終了に向けて明確な 症状の改善が認められ、治療の終了時には、患者の関節の炎症は軽減し、かつ赤 血球沈降速度が減少した他にＣ−反応性タンパク値および温度記録指数が減少し た。治療終了の少し後に、彼女の左太腿の抗生物質で治療した皮下注射部位に皮 膚膿瘍が生じた。治療終了の２，５週間後、彼女は全腸管外栄養から経口食に切 り替えた。治療終了の４週間後、彼女の状態は顕著に改善され、退院して家に戻 ることが許された。ステロイド療法を抗体を用いる治療の前のレベル（３０ｍｇ ／日）から徐々に減少することにより、抗体療法の５か月後には、患者はプレド ニゾン６ｍｇ／日のみを与えられることとなり、これさえも引き続き減らされた 。

初期治療の約９か月後、彼女は複数の関節で再発がみられた。低投与量での感受 性の初期試験の後、彼女には、投与量８ｍｇ／日で５日間、次いで１０ｍｇ／日 で２０日間のＣＡＭＰＡＴＨ−Ｉｌｌのさらなる一連の治療か施された。治療上 の応答は最初は良好であったが、緩解期は比較的短命であり、３か月後には彼女 はさらなる治療を要した。

ＣＡＭＰＡＴＩＩ−１ｎは１２ｍｇ／日で５日間与え、これに続いてラット起源 のヒト抗ＣＤ４抗体（クローンＹＮＢ４６．１．８：　ＩｇＧ２ｂ、に軽鎖セロ タイプ；Ｇａ１ｆｒｅ　ｅｌ　ａｔ、　Ｎｇｌｕｒｅ、２７７　、　１３１−１ ３３（＋９７９１参照）を２０ｍｇ／日で与えた。持続する治療効果およびＣＡ ＭＰＡＴＢ−１１１１に対する抗イデイオタイプ応答の存在を示す研究はなかっ た。抗イデイオタイプ抗体のレベルを下げる試みの中で血漿交換が行なわれ、再 び患者をＣＡＭＰＡＴＨ−１１１と抗ＣＤ４抗体との組み合わせを用いて治療し たところ良好な効果が得られた。この患者にはまた、ステロイド療法（プレドニ ゾン１０ｍｇ／日）を用いる治療も行われ、４か月後にも安定な緩解期にあった 。

症例３，１ないし３．８ 小規模の公開研究において、リウマチ様関節炎を有する８名の患者（３，１ない し３．８）をＣＡＭＰＡＴＨ−１１で治療した。

８症例のうちの７例においては、短期の治療過程で好ましい治療応答が引き出さ れた。ただ１名の患者においては、感作のあらゆる徴候が認められ、得られた血 清学的応答は（この抗体の製造に用いられた）仔ウシ血清の成分に対するもので あり、ヒト化抗体それ自身に対するものではなかった。

表１に８名の患者の特徴をまとめる。全てがＲＡのアメリカリウマチ協会基準を 満たし、下記の４つの基準のうちの３つよって定義される活性疾患を有していた ：リッチー（Ｒｉｌｃｈｉｅ　）関節指数〉１０、早朝硬直〉４５分間、ＥＳＲ ＞３０ｍｍ／時、関節評価点〉１０゜７例は血清陽性であった。彼らの疾患は、 ２種もしくは３種の２次薬剤には応答しないことが明らかにされ、これらは試験 に入る少なくとも４週間前に中止されていた。患者らには、引き続き非ステロイ ド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）を使用し、かつ（１０当り２０ｍ　ｇまでの）プレ ドニゾロンを投与することが許された。他の点では健康であり、正常な腎および 肝機能を有していた。

抗体療法のために、患者らを病院に入院させた。治療グレードのＣＡＭＦＡＴＩ Ｉ−１８は、中空ファイバ一連続培養システム（−Ａｃｕｃｙｓｌ−Ｊｕｎｉｏ ｒ　−、Ｅｎｄｏｔｒｏｎｉｃｓ　Ｉｎｃ　）において増殖させたチャイニーズ ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞中で産生させ、プロティンＡで精製した。投与に 先立ち、これをリン酸緩衝生理食塩水中に処方し、続いて無菌および内毒素チェ ックを行ない、抗体を一３０℃で保存した。

この抗体を２−４時間にわたって静脈内注入により投与し、その間１５分毎に生 命徴候を記録した。治療過程は１０口間続け、その内訳は抗体４ｍｇを５日間、 続いて抗体８ｍｇを５日間であった。毎日の注入の間、患者は十分に運動したも のの、理学療法は受けなかった。

リッチ−関節指数および関節評価点は、治療の直前および治療中毎日、訓練され た度墓衡学者によって評価した。朝の硬直の持続期間、患者の総合評価（各々視 認アナログスケールで測定される夜の痛み、休息時の痛み（ｒｅｓｌ　ｐａｉｎ 　）　、一般的な幸福および機能的能力を示す４種の評価の合計を含む）、関節 サーモグラフ、ＥＳＲＳＣＲＰおよび示差ＷＣＣを用いるＦＢＣもまた記録した 。同様の評価は、治療の後ｌか月は毎週、次いで毎月行なった。患者は、症状を 制御する試みにおいて、さらに２次薬剤を投与するか、もしくはプレドニゾロン 投与量が増加した場合に再発したと判定された。

患者のデータは、マンーウィツトニ一番ウィルコクソン・ランク試験（Ｍａｎｎ −Ｗｈｉｔｎｅｙ　Ｗｉｌｃｏｘｏｎ　Ｒａｎｋ　１Ｃｓｌ　）を用いて、治療 後の値と０日の値とを比較して分析した。プレドニソロンを追加投与し、もしく は２次薬剤をさらに投与した場合（すなわち、彼等が再発したと判定された場合 ）には、その患者はさらなる分析からは除外された。これは、これらのさらなる 治療による偏りの導入を避けるために必要である。

ＣＡＭＰＡＴＨ−１ｆｌの１回目の注入は、全ての患者において全リンパ球数の 急速な低下という結果を招いた。リンパ球減少は１回目の注入の後１時間で早く も明らかであり、同時に全ての患者で全身徴候である（４０℃までの）発熱、硬 直、悪心、そして１例においては高血圧が生じた。これらの症状は、２−３時間 持続した。リンパ球数は、治療後数か月抑制されたままであった。

７名の患者においては、関節膨潤の臨床学的な減少およびサーモグラフにおける 改善によって明らかなように、治療に対する敏感な初期応答がみられた。加えて 、　１２５日目まで持続するリッチ−関節指数および関節評価点の統計学的に有 意な改善がみられた。表２は全ての患者のプールされたデータを示し、表１はま た、個々の応答者の緩解の持続期間（これは変動し得る）を含む。このように、 ある患者（３，７）は抗体療法後１か月でさらなる治療を要したのに対し、他の 患者（３，５）は、治療の６か列後に、リッチ−指数（１）、朝の硬直（０分） 、関節評価点（１３）および総合評価（９２）において改善が持続することをも って、恩恵を示し続けた。治療ではＥＳＲもしくはＣＲＰにおいては改善はみら れず、臨床学的な再発とリンパ球数とには相関はなかった。

第１投与応答および第２投与に続く同様ではあるがより穏やかな症状を別にする と、治療は非常に寛容であった。治療した最初の２名の患者には培養陰性の口内 潰瘍が生じたが、これはアンホテリシンと抗菌口内洗浄剤との混合物を用いて予 防した後続の患者にはみられなかった。患者３．４には穏やかなヘルペス単式潰 瘍の発生がみられたが、アシクロビア（ａＢｃｌｏｖｉｒ　）を用いた局所治療 に応答した。腎および肝機能には副作用は認められなかった。

治療終了時に患者３．５において弱い“抗グロブリン応答”が検出された。続く 分析は、これが仔ウシ血清によって非特異的に吸収され得ることを示しており、 これはＣＡＭＰＡＴ［１−ＩＨ自身よりもむしろその成分への血清学的応答を示 唆している。

さらに、それはＣＤＷ５２を発現する形質移入体へのＣＡＭＰＡＴｔｌ−Ｉｌｌ の結合を阻害しなかった。

これは、治療の第１過程を繁雑にする有意の抗グロブリン応答のないリウマチ様 関節炎の抗体療法を示す最初のものである。患者３．５において測定された血清 学的応答は、ＣＡＭＰＡＴＬ１Ｂ自身以外の抗体調製品の成分を指向するもので あることが示された。

表１ 治療開始時の患者の特徴 ３．１　３２　２　１００　１６０　１０　１７　３０３．２　６２　１３　９ ５　４５　３４　１５　３００３．３　６９　９　６４　１１２　３６　１６　 １２０３．４　４６　１６　４８　４５　２２　１２　４５３．５　５０　１９ 　５５　９４　３８　１８　３００３．６　６１　３５　４０　９０　３４　１ １　５３．７　５５　７　６２　１１４　３９　１６　３６０３．８　６８　３ 　８０　１２８　２７　１２　６０３．１　１８１　４０　Ｇ、Ｐ、Ｍ、Ｓ　７ ．５　１４０３．２　２８６　２１１２　Ｇ、Ｐ、Ｍ、Ｓ、γ工ＦＮ　１０　１ ４０３．３　２１２　０　Ｇ、Ｐ、Ｍ、Ｓ、Ａ、ＣｙＡ　Ｏ８４３，４１０５１ ２５Ｇ、Ｐ、Ｍ、Ｓ　７．５　１６６３．５　２８３　１２１　Ｇ、Ｐ、Ｓ、Ｃ ２０１６５（良好）３．６　２９９　５６　Ｇ、Ｐ、Ｓ、ＣｙＡ　Ｏ９４３，７ ２９８４２０Ｇ、Ｐ、Ｍ、Ｓ、Ｃ，Ｃｙ　１０　３７３．８　１７５　２３３　 Ｓ、Ｒｏｍａｚａｒｉｔ　１２６　１２６般的な幸福および機能的な能力を表す 。

表２ （値は各時点での各指数についての平均及び範囲である）日数＃　０（８）　１ ０（８）　２Ｂ（８）リッチ−３４（１０−３９）　１０．５（０−２９）”　 ９．５（１−３２）”関節評価点　１６（１２−１８）　７（１−１４）”　８ ．５（２−１４）”朝の硬直（分）　９０（５−３６０）　３０（０−２４０） 　１０（０−３００）総合評価　２４７（６１−２９９）　８６（４−３１８） 　７４（２１−３０８）Ｅ　Ｓ　Ｒ（ｍｍ／瞳）　５Ｂ（４０−１００）　７６ （８−１２０）　６１（２０−１２０）ＣＲＰ（■／１）　１０３（４５−１６ ０）　７９（２３−１２０）　６３（２３−１０８）日数＃　５６　（７）　９ ０　（７）　１２５　（５）リッチ−９，０（０−２５）”　１１．０（０−３ ４）”　１３（２−２６）”関節評価点　７（０−１３）”　１２（６−１４） ”　１２（３−１４）”朝の硬直（分）　３０（０−１２０）　６０（０−１２ ０）　３０（０−１２０）総合評価　５９（１０−３６８）　１２６（４−３９ ５）　１３６（８−２７１）ＥＳＲ（ｍｍ／ｈｒ）　６６（１６−１０４）　６ ０（１２−１０５）　８４（２６−１１０）ＣＲＰ（ｍｇ／ｌ）　７０（２４− １５０）　８１（５４−２１２）　１３６（７４−２３６）国際調査報告　ＰＣ Ｔ／ＧＢ　９２１０１８Ｅ１４ＰＣＴ／ＧＢ　９２１０１１１８４ 国際調査報告 フロントページの続き （８１）指定間　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＳＥ）、　 ＡＵ、　ＣＡ、ＪＰ、　ＫＲ，ＵＳ（７２）発明者　ヘール、ジエフリー イギリス国、シービー２・１キユーピー、ケンブリッジ、テニス・コート・ロー ド（番地なし）、デパートメント・オン・パソロジー、ザ・ユニバーシティ・オ ブーケンブリッジ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ＣＤｗ５２抗原を認識する抗体の、関節のＴ細胞介在炎症を治療するための 医薬の製造への使用。 ２．前記抗体がヒト化抗体である請求の範囲第１項記載の使用。 ３．前記抗体がＣＡＭＰＡＴＨ−ＩＨである請求の範囲第２項記載の使用。 ４．リウマチ様関節炎を治療するための医薬の製造への、請求の範囲第１項ない し第３項のいずれか１項に記載の使用。 ５．前記治療において、抗体を、１日当り１ないし約１００ｍｇの量で、１ない し３０日の期間投与する請求の範囲第１項ないし第４項のいずれか１項に記載の 使用。 ６．前記量が１日当り１ないし１０ｍｇである請求の範囲第５項記載の使用。 ７．前記医薬が静脈内に投与されることに適合する請求の範囲第１項ないし第６ 項のいずれか１項に記載の使用。 ８．医薬が、他の免疫抑制抗体の同時もしくは連続投与を具備する方法による関 節のＴ細胞介在炎症の治療に用いられるためのものである請求の範囲第１項ない し第７項のいずれか１項に記載の使用。 ９．前記他の免疫抑制抗体が抗ＣＤ４抗体である請求の範囲第８項記載の使用。 １０．医薬が、ステロイドの同時もしくは連続投与を具備する方法による関節の Ｔ細胞介在炎症の治療に用いられるものである請求の範囲第１項ないし第８項の いずれか１項に記載の使用。 １１．関節のＴ細胞介在炎症の治療に用いられる薬剤であって、該薬剤がＣＤｗ ５２抗原を認識する抗体を含有する薬剤。 １２．前記抗体がヒト化抗体である請求の範囲第１１項記載の薬剤。 Ｂ．前記抗体がＣＭＡＰＡＴＨ−ＩＨである請求の範囲第１２項記載の薬印。 １４．リウマチ様関節炎の治療に用いられる請求の範囲第１１項ないし第１３項 のいずれか１項に記載の薬剤。 １５．前記治療において、抗体を、１日当り１ないし約１００ｍｇの量で、１な いし３０日間投与する請求の範囲第１１項ないし第１４項のいずれか１項に記載 の薬剤。 １６．前記量が１日当り１ないし１０ｍｇである請求の範囲第１５項記載の薬剤 。 １７．静脈内に投与されることに適合する請求の範囲第１１項ないし第１６項の いずれか１項に記載の薬剤。 １８．他の免疫抑制抗体の同時もしくは連続投与を具備する方法による関節のＴ 細胞介在炎症の治療に用いられる請求の範囲第１１項ないし第１７項のいずれか １項に記載の薬剤。 １９．前記他の免疫抑制抗体が抗ＣＤ４抗体である請求の範囲第１８項記載の薬 剤。 ２０．ステロイドの同時もしくは連続投与を具備する方法による関節のＴ細胞介 在炎症の治療に用いられる請求の範囲第１１項ないし第１８項のいずれか１項に 記載の薬剤。