JP3535155B2 - 関節のT細胞介在炎症の治療のためのCDw52特異抗体 - Google Patents
関節のT細胞介在炎症の治療のためのCDw52特異抗体Info
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Description
疫状態の治療のための医薬の製造に関する。
呼ばれる状態を保証する多くの機構の結果として、通常
その体内における受動免疫応答を刺激することはない。
しかしながら、特定の環境においては、これらの機構が
そのような免疫応答の刺激を妨げ得ないことがあり、こ
の状態を、“自己免疫”と呼ぶ。現在では、ヒトおよび
動物における多くの疾患は、自己免疫の結果であると考
えられている。
能不能に至る疾患であるリウマチ様関節炎であり、これ
は動物によるその自己IgGに対する抗体の産生に関連す
るものである。この疾患に関連する関節の炎症とその結
果としての損傷には、恐らく免疫複合体が介在してい
る。自己免疫により関節の炎症および損傷が生じる疾患
を、ここでは一般に、“関節のT細胞介在炎症”と称す
る。
ク質)は、全てのヒト白血球および単球表面上に強く発
現するが、幹細胞を含む他の血液細胞には存在しない。
補体が介在する攻撃の例外的に良好な標的であるCDw52
に対する多くの抗体が開発されている。CDw52に対する
抗体は全ての白血球および単球に結合するが、イン・ビ
ボにおいては、白血球(TおよびB)のみを溶解する。
CDw52類似の抗原が、他の哺乳動物種において発現す
る。
には、以下が含まれる: CAMPATH−1MはラットIgMモノクローナル抗体であり、
骨髄移植の前にT細胞群を枯渇させるために、イン・ビ
トロにおいて、骨髄収穫物(bone marrow harvests)の
除去に広く用いられている。
ラススイッチ変異体であるラットIgG2bであり、臓器お
よび骨髄移植、臓器摘出の管理および血液悪性疾患の治
療を受けている100人を越す患者において免疫抑制を高
いレベルで成功裏に達成するために、イン・ビボで用い
られている。しかしながら、アナフィラキシーの可能性
を含む抗ラット免疫グロブリン応答の急激な発現が、CD
w52に対するラットモノクローナル抗体をヒトにイン・
ビボで用いることを制限するように思われる。
−1Gからの相補性決定領域をグラフト化することにより
得られる遺伝子操作IgG抗体である。得られた“ヒト
化”抗体はイン・ビトロにおいて非常に有効であって、
ヒト白血球の相補性溶解でラットモノクローナル抗体と
同等であり、かつ細胞介在溶解において2ないし4倍優
れている。このヒト化抗体には、制限する抗グロブリン
応答は予期されない。
るDNAを免疫グロブリンプロモータ/エンヘンサの制御
下にゲノムの文脈(genomic context)に入れることに
より、まずラットミエローマ細胞において達成された。
近年、CAMPATH−1Hは、チャイニーズハムスター卵巣(C
HO)細胞において高いレベルで発現されている。
T細胞介在炎症の治療に有効であることが見出された。
しくは動物を治療するための医薬の製造への、CDw52抗
原を認識する抗体の使用を提供する。
トもしくは動物主体の治療方法であって、前記主体にCD
w52抗原を認識する抗体の有効量を投与することを具備
する方法を提供する。
いかなる疾患の治療にも適用することができる。そのよ
うな疾患の最も一般的なものは、先進世界における苦痛
や能力障害の主要な原因であるリウマチ様関節炎であ
る。関節炎のT細胞介在炎症を含む他の疾患には、異型
スティル病(atypical Still′s disease)のようなリ
ウマチ様関節炎の変種が含まれる。この発明による方法
は、ヒトの治療において最も適合することが見出される
であろう。しかしながら、獣医学における適用も見出さ
れるであろうし、ここでは関節のT細胞介在炎症を含む
疾患に罹患する動物を適切な抗体で治療することも可能
である。
を発現する危険をそれと共にもたらすことのない抗CDw5
2抗体を用いることが好ましい。したがって、マウスも
しくはラットモノクローナル抗体を用いることが可能で
はあるが、組換えDNA技術により産生され、免疫反応を
起こす危険を減ずるよう処理されている抗体を用いるこ
とが好ましい。このような理由により、マウスもしくは
ラット抗CDw52抗体の定常ドメインがヒト抗体の定常ド
メインで置換されているキメラ抗体を用いることが可能
である。しかしながら、ヒトの治療には、ヒト化もしく
はCDRグラフト化抗体、すなわち、マウスもしくはラッ
ト抗体からの相補性決定領域が、1種以上のヒト抗体か
らのフレームワーク領域および定常ドメインと結合した
抗体を用いることが好ましい。
ト化抗体CAMPATH−1H(Riechmann et al,Nature,322,32
3−327(1988)参照)を用いて行なわれる。上述のよう
に、抗体CAMPATH−1Hは、原来記述されているようにラ
ットミエローマ細胞中に、あるいは他のいかなる発現
系、特に正確に折り畳まれた、グリコシル化哺乳動物タ
ンパク質の産生に適した発現系において産生することが
できる。遺伝子操作CHO細胞系において発現させること
により高収率のCAMPATH−1Aが得られている(Page and
Sydenham,Biotechnology,9,64−68(1991))。
に投与する抗CDw52抗体、好ましくはCAMPATH−1Hの投与
量は、治療する状態および治療のレシピエントに伴い変
化するであろう。一回投与量は、一般に、成人患者で1
ないし約100mgの範囲にあり、これは通常1ないし30日
間毎日投与される。好ましい1日投与量は、1日当り1
ないし10mgであるが、場合によっては1日当り40mgまで
のより多量の投与量を用いることができる。
の形態で患者に投与される。そのような製剤には、好ま
しくは、抗体に加えて、生理学的に許容し売る担体もし
くは希釈剤が含まれ、この担体もしくは希釈剤は、他の
抗体もしくは薬物、例えば抗生物質のような1種以上の
他の薬剤と混合されている可能性もある。適切な担体に
は、これらに限定されるものではないが、生理食塩水、
リン酸緩衝生理食塩水、食塩グルコース添加リン酸緩衝
液(phosphate buffered saline glucose)および緩衝
生理食塩水が含まれる。その代わりに、抗体を凍結乾燥
(フリーズドライ)し、必要とするときに、上記緩衝水
溶液を添加することによって使用するために戻すことも
できる。投与経路は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔
内注射もしくは送達を含む常習的な非経口経路である。
症の治療に通常用いられる他の薬物、例えば免疫抑制剤
および/または抗炎症剤と組み合わせて、あるいは連続
して投与することができる。典型的には、免疫抑制剤に
は、シクロスポリンAまたはプリン・アナログ、例えば
メトトレキセート、6−メルカプトプリン等が含まれ
る。適切な抗炎症剤には、ステロイド、例えばプレドニ
ゾンのようなヒドロコルチゾン類、あるいはその多くが
当業者に公知である非ステロイド系抗炎症剤が含まれ
る。
適当である。例えば、抗CDw52抗体は、ステロイド療法
が有効ではなくなった患者においてステロイドの有効性
を再度確立し得るので、抗体を用いた治療に続いて都合
よくステロイド療法を行なうことができる。
発効果を有する他の抗体、例えば、抗CD2、抗CD3、抗CD
4もしくは抗CD18抗体と一緒に投与することも可能であ
る。この発明による好ましい治療プロトコルの1つに
は、抗CD4抗体の投与と一緒、もしくはこれが後に続くC
AMPATH−1Hのような抗CDw52抗体の投与が含まれる。抗
体の投与を、ステロイドのような化学療法剤の同時もし
くは後続投与によって補うこともできる。
CAMPATH−1Hで治療した患者の症例履歴によって説明す
る。
0ミエローマ細胞において産生させた。残りの症例にお
いて使用した抗体CDw52抗体は、組換えCHO細胞系の発現
によって産生させた(Page and Sydenham,biotechnolog
y,9,64−68(1191))。全ての症例において、抗体は
細胞培養培地から抽出し、続いて精製した。
明の範囲を限定することを意図するものではないことは
理解されるであろう。
攻撃性リウマチ様関節炎を有する患者の典型的な症例で
あって、いくつかの疾患変性抗リウマチ薬(disease mo
difying anti−rheumatic drugs)に応答することがで
きないか、もしくは反対に反応した。
節の動きを制限し、患者は中止されていたペニシラミン
の増加した投与量に対してほとんど応答を示さなかっ
た。1988年9月にCAMPATH−1Hを用いた治療を開始し、
患者には14日間にわたって生理食塩水500ml中12投与量
のCAMPATH−1H 2mgを静脈内に投与した。これにより、
患者の状態に“顕著な”主観的な改善がもたらされた。
また、多くの通常の臨床基準に基づき、さらには彼女自
身のセルフケア並びに歩行および編物のような活動をも
始めることが可能であったという意味で客観的な改善も
見られた。患者はまた、1日に2回ナプロシン500mgを
受けた。
ンパ球減少をもたらした。治療の約20週間後、患者の白
血球カウントは1.0超に戻り、これは彼女の疾患の再活
性化と一致した。ピリチノール(pyritinol)を用いて
治療を開始し(2次抗リウマチ剤耐性試験(a second−
line anti−rheumatic agentundergoing trials))、
この治療を12か月続けた。その後、1日当り125mgのシ
クロスポリンを用いて治療を開始し、患者はCAMPATH−1
Hを用いた治療の開始から25か月後にもシクロスポリン
に対して適度に良好であり続けた。
ティル病(若年の患者に発生するリウマチ様関節炎の変
種)の特に重篤な症例に罹患していると診断されてい
た。
び腹痛を短く挟んだ後、右足首が赤く痛んだ。彼女は入
院し、足首関節から少量の濃が抜き出された。同時に、
彼女には対称性滑膜炎、右肋下部の痛み、胸膜性の痛み
および発疹が見出された。これらは、それ以来断続的に
持続しており、多発性関節症が優性となって固定され
た。
性、正球性)貧血、血小板血症、高グロブリン血症、異
常肝機能(アルカリホスファターゼおよびトランスフェ
ラーゼの両者)、(恐らくNSAID療法に関連する)変動
クレアチニンクリアランス、(タンパク尿を伴わない)
低アルブミン血症、白血球走査(関節への取り込み)、
呼吸機能試験、ECG(反転T波)、ポジティブANCAを示
した。ANA、DNAB、Rh因子、補体、骨走査は、腎臓、肝
臓および皮膚バイオプシーと同様に常に正常である。19
90年6月の滑膜バイオプシーは、主にT細胞の潤滑物を
示し、周辺サブセット(peripheral subsets)もまたこ
れらが主にTになることを示した(T80%、B11%)。
ン、アザチオプリン、シクロホスファミド、メトトレキ
セート、血漿交換、高投与量静脈内γグロブリンおよび
シクロスポリンAが含まれていた。ステロイド類、血漿
交換およびシクロスポリンAを用いることで部分制御が
達成されたが、緩和は短命であることが立証された。彼
女の疾患の進行並びに通常かつ積極的な治療に対する応
答の欠如は、1990年いっぱいの長期間彼女を病院の入院
患者とする結果となった。
を開始し、彼女には1日投与量(各2mg)6単位のCAMPA
TH−1H、続いて各10mgの6投与量が7日間にわたって与
えられた。この抗体は、生理食塩水と共に静脈内投与し
た。治療期間の終了に向けて明確な症状の改善が認めら
れ、治療の終了時には、患者の関節の炎症は軽減し、か
つ赤血球沈降速度が減少した他にC−反応性タンパク値
および温度記録指数が減少した。治療終了の少し後に、
彼女の左太腿の抗生物質で治療した皮下注射部位に皮膚
膿瘍が生じた。治療終了の2.5週間後、彼女は全腸管外
栄養から経口食に切り替えた。治療終了の4週間後、彼
女の状態は顕著に改善され、退院して家に戻ることが許
された。ステロイド療法を抗体を用いる治療の前のレベ
ル(30mg/日)から徐々に減少することにより、抗体療
法の5か月には、患者はプレドニゾン6mg/日にみを与え
られることとなり、これさえも引き続き減らされた。
られた。低投与量での感受性の初期試験の後、彼女に
は、投与量8mg/日で5日間、次いで10mg/日で20日間のC
AMPATH−1Hのさらなる一連の治療が施された。治療上の
応答は最初は良好であったが、緩解期は比較的短命であ
り、3か月後には彼女はさらなる治療を要した。
ット起源のヒト抗CD4抗体(クローンYNB46.1.8:IgG2b、
κ軽鎖セロタイプ;Galfre et al,Nature,277,131−133
(1979)参照)を20mg/日で与えた。持続する治療効果
およびCAMPATH−1Hに対する抗イディオタイプ応答の存
在を示す研究はなかった。抗イディオタイプ抗体のレベ
ルを下げる試みの中で血漿交換が行なわれ、再び患者を
CAMPATH−1Hと抗CD4抗体との組み合わせを用いて治療し
たところ良好な効果が得られた。この患者にはまた、ス
テロイド療法(ブレドニゾン10mg/日)を用いる治療も
行われ、4か月後にも安定な緩解期にあった。
る8名の患者(3.1ないし3.8)をCAMPATH−1Hで治療し
た。8症例のうちの7例においては、短期の治療過程で
好ましい治療応答が引き出された。ただ1名の患者にお
いては、感作のあらゆる徴候が認められ、得られた血清
学的応答は(この抗体の製造に用いられた)仔ウシ血清
の成分に対するものであり、ヒト化抗体それ自身に対す
るものではなかった。
リカリウマチ協会基準を満たし、下記の4つの基準のう
ちの3つよって定義される活性疾患を有していた:リッ
チー(Ritchie)関節指数>10、早朝硬直>45分間、ESR
>30mm/時、関節評価点>10。7例は血清陽性であっ
た。彼らの疾患は、2種もしくは3種の2次薬剤には応
答しないことが明らかにされ、これらは試験に入る少な
くとも4週間前に中止されていた。患者らには、引き続
き非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)を使用し、かつ
(1日当り20mgまでの)プレドニゾロンを投与すること
が許された。他の点では健康であり、正常な腎および肝
機能を有していた。
グレードのCAMPATH−1Hは、中空ファイバー連続培養シ
ステム(′Acucyst−Junior′,Endotronics Inc)にお
いて増殖させたチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細
胞中で産生させ、プロテインAで精製した。投与に先立
ち、これをリン酸緩衝生理食塩水中に処方し、続いて無
菌および内毒素チェックを行ない、抗体を−30℃で保存
した。
与し、その間15分毎に生命徴候を記録した。治療過程は
10日間続け、その内訳は抗体4mgを5日間、続いて抗体8
mgを5日間であった。毎日の注入の間、患者は十分に運
動したものの、理学療法は受けなかった。
よび治療中毎日、訓練された度量衡学者によって評価し
た。朝の硬直の持続時間、患者の総合評価(各々視認ア
ナログスケールで測定される夜の痛み、休息時の痛み
(rest pain)、一般的な幸福および機能的能力を示す
4種の評価の合計を含む)、関節サーモグラフ、ESR、C
RPおよび示差WCCを用いるFBCもまた記録した。同様の評
価は、治療の後1か月は毎週、次いで毎月行なった。患
者は、症状を制御する試みにおいて、さらに、2次薬剤
を投与するか、もしくはプレドニゾロン投与量が増加し
た場合に再発したと判定された。
ン・ランク試験(Mann−Whitney Wilcoxon Rank test)
を用いて、治療後の値と0日の値とを比較して分析し
た。プレドニソロンを追加投与し、もしくは2次薬剤を
さらに投与した場合(すなわち、彼等が再発したと判定
された場合)には、その患者はさらなる分析からは除外
された。これは、これらのさらなる治療による偏りの導
入を避けるために必要である。
全リンパ球数の急速な低下という結果を招いた。リンパ
球減少は1回目の注入の後1時間で早くも明らかであ
り、同時に全ての患者で全身徴候である(40℃までの)
発熱、硬直、悪心、そして1例においては高血圧が生じ
た。これらの症状は、2−3時間持続した。リンパ球数
は、治療後数か月抑制されたままであった。
よびサーモグラフにおける改善によって明らかなよう
に、治療に対する敏感な初期応答がみられた。加えて、
125日目まで持続するリッチー関節指数および関節評価
点の統計学的に有意な改善がみられた。表2は全ての患
者のプールされたデータを示し、表1はまた、個々の応
答者の緩解の持続期間(これは変動し得る)を含む。こ
のように、ある患者(3.7)は抗体療法後1か月でさら
なる治療を要したのに対し、他の患者(3.5)は、治療
の6か月後に、リッチー指数(1)、朝の硬直(0
分)、関節評価点(13)および総合評価(92)において
改善が持続することをもって、恩恵を示し続けた。治療
ではESRもしくはCRPにおいては改善はみられず、臨床学
的な再発とリンパ球数とには相関はなかった。
り穏やかな症状を別にすると、治療は非常に寛容であっ
た。治療した最初の2名の患者には培養陰性の口内潰瘍
が生じたが、これはアンホテリシンと抗菌口内洗浄剤と
の混合物を用いて予防した後続の患者にはみられなかっ
た。患者3.4には穏やかなヘルペス単式潰瘍の発生がみ
られたが、アシクロビア(acyclovir)を用いた局所治
療に応答した。腎および肝機能には副作用は認められな
かった。
答”が検出された。続く分析は、これが仔ウシ血清によ
って非特異的に吸収され得ることを示しており、これは
CAMPATH−1H自身よりもむしろその成分への血清学的応
答を示唆している。さらに、それはCDw52を発現する形
質移入体へのCAMPATH−1Hの結合を阻害しなかった。
リン応答のないリウマチ様関節炎の抗体療法を示す最初
のものである。患者3.5において測定された血清学的応
答は、CAMPATH−1H自身以外の抗体調製品の成分を指向
するものであることが示された。
Claims (10)
- 【請求項1】関節滑膜のT細胞介在炎症の治療に用いら
れる薬剤であって、該薬剤がCDw52抗原を認識する抗体
を含有する薬剤。 - 【請求項2】前記抗体がヒト化抗体である請求の範囲第
1項記載の薬剤。 - 【請求項3】前記抗体がCAMPATH−1Hである請求の範囲
第2項記載の薬剤。 - 【請求項4】リウマチ様関節炎の治療に用いられる請求
の範囲第1項ないし第3項のいずれか1項に記載の薬
剤。 - 【請求項5】前記治療において、抗体を、1日当り1な
いし約100mgの量で、1ないし30日間投与する請求の範
囲第1項ないし第4項のいずれか1項に記載の薬剤。 - 【請求項6】前記量が1日当り1ないし10mgである請求
の範囲第5項記載の薬剤。 - 【請求項7】静脈内に投与されることに適合する請求の
範囲第1項ないし第6項のいずれか1項に記載の薬剤。 - 【請求項8】他の免疫抑制抗体の同時もしくは連続投与
を具備する方法による関節滑膜のT細胞介在炎症の治療
に用いられる請求の範囲第1項ないし第7項のいずれか
1項に記載の薬剤。 - 【請求項9】前記他の免疫抑制抗体がCD4抗体である請
求の範囲第8項記載の薬剤。 - 【請求項10】ステロイドの同時もしくは連続投与を具
備する方法による関節滑膜のT細胞介在炎症の治療に用
いられる請求の範囲第1項ないし第8項のいずれか1項
に記載の薬剤。
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