JP2024519904A - Ｃｄ４０ｌアンタゴニスト及びループス腎炎の治療におけるその使用 - Google Patents

Abstract

ループス腎炎の治療のためのヒトＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３分子及びその治療的使用を本明細書中に提供する。ＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３足場を含む治療レジメンも提供される。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年５月２１日に出願された米国仮特許出願第６３／１９１，５１４号及び２０２１年８月２０日に出願された米国仮特許出願第６３／２３５，５２０号の優先権を主張し、両方ともあらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

電子提出されたテキストファイルの説明
本明細書と共に電子的に提出されたテキストファイルの内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる：配列表ファイル名のコンピュータ可読フォーマットコピー：ＨＯＰＡ＿０１３＿０２ ＷＯ＿ＳｅｑＬｉｓｔ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ、記録日：２０２２年５月１８日、ファイルサイズ２０，４８０バイト。

技術分野
本開示は、ＣＤ４０Ｌアンタゴニストならびにループス腎炎の予防及び治療のためのＣＤ４０Ｌアンタゴニストの作製及び利用方法に関する。

ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ経路は、体液性免疫応答の駆動において重要な役割を果たしており、いくつかの自己免疫疾患の病因に関与している。ＣＤ４０は、樹状細胞（ＤＣ）、マクロファージ及びＢ細胞（Ｓ．Ｓｕｇｉｏ，Ａ ｅｔ ａｌ，１９９９）を含む様々な抗原提示細胞上に構成的に発現され、非造血細胞上にも発現され得る。

ＣＤ４０リガンドであるＣＤ４０Ｌ（ＣＤ１５４としても知られている）の発現は高度に調節されており、ほとんどが活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞上に見出される（Ｌｅｄｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ，１９９２）。Ｂ細胞と活性化Ｔ細胞との間のＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ相互作用は、Ｔ依存性抗原に対する効果的な体液性応答を開始するために不可欠である（Ｍ．Ｃｒｏｆｔ ｅｔ ａｌ．，１９９４；Ｔ．Ｍ．Ｆｏｙ ｅｔ ａｌ．，１９９４；Ｊ．Ｂ．Ｓｐｌａｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，１９９４）。ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ軸は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＢ細胞の増殖、分化及びアイソタイプスイッチングを駆動する（Ｒ．Ｊ．Ａｒｍｉｔａｇｅ ｅｔ ａｌ．，１９９２；Ｐ．Ｇａｒｓｉｄｅ ｅｔ ａｌ．，１９９８；Ｄ．Ｈｏｌｌｅｎｂａｕｇｈ ｅｔ ａｌ．，１９９２；Ｒ．Ｊ．Ｎｏｅｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，１９９２）。Ｉｎ ｖｉｖｏでは、ＣＤ４０シグナル伝達は、胚中心（ＧＣ）形成、体細胞ハイパー変異、ならびにメモリーＢ細胞及び長寿命形質細胞の生成に必要である（Ｔ．Ｍ．Ｆｏｙ ｅｔ ａｌ．，１９９４；Ｔ．Ｍ．Ｆｏｙ ｅｔ ａｌ．，１９９３；Ｓ．Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９５；Ｔ．Ｋａｗａｂｅ ｅｔ ａｌ．，１９９４）。ヒトにおけるＣＤ４０またはＣＤ４０Ｌ欠損は、検出可能なＩｇＧ、ＩｇＡまたはＩｇＥが少ないかまたは全くない高レベルの血清ＩｇＭ及び感染に対する感受性の増加を示す、アイソタイプクラススイッチング障害を特徴とする疾患であるＸ連鎖高免疫グロブリン症候群をもたらす（Ｒ．Ｃ．Ａｌｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９９３；Ａ．Ａｒｕｆｆｏ ｅｔ ａｌ．，１９９３；Ｊ．Ｐ．ＤｉＳａｎｔｏ ｅｔ ａｌ．，１９９３）。

ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）への二価ＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３タンパク質の融合は、ヒトＣＤ４０Ｌに結合し、ＣＤ４０受容体とのその相互作用を防止することができる分子、すなわちＶＩＢ４９２０をもたらした。ＣＤ４０Ｌ／ＣＤ４０相互作用におけるこの破壊と一致して、ＶＩＢ４９２０は、ＣＤ４０シグナル伝達事象を遮断することによってｉｎ ｖｉｔｒｏでヒトＢ細胞の活性化及び分化を強力に阻害することができた。

現在利用可能な方法は、自己免疫疾患を治療することを対象としており、そのような疾患を予防することを対象としていない。さらに、自己免疫疾患の従来の治療選択肢には、広範囲の副作用に関連する免疫抑制薬が含まれる。したがって、自己免疫疾患、特にループス腎炎を治療及び予防するためのより良好な治療代替物が必要とされている。本開示は、その必要性に対処する。

本明細書は、ループス腎炎の治療を必要とする対象においてループス腎炎を治療するための方法であって、ＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含むＴｎ３足場を前記対象に投与することを含み、Ｔｎ３足場がＣＤ４０Ｌに結合し；前記モノマーサブユニットが、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧと命名された７本のβ鎖と、ＡＢ、ＢＣ、ＣＤ、ＤＥ、ＥＦ及びＦＧと命名された６つのループ領域とを含み、前記ＡＢループが配列番号１１を含み、前記ＢＣループが配列番号１２を含み、前記ＣＤループが配列番号１３を含み、前記ＤＥループが配列番号１４を含み、前記ＥＦループが配列番号１５を含み、前記ＦＧループが配列番号１６を含み、前記ＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含む前記Ｔｎ３足場が約１５００ｍｇの用量で投与され、前記Ｔｎ３足場が少なくとも２用量について約２週間ごとに１回投与され、その後１ヶ月に約１回投与される、方法を提供する。

本明細書は、ループス腎炎の治療を必要とする対象においてループス腎炎を治療するための方法であって、ＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含むＴｎ３足場を前記対象に投与することを含み、Ｔｎ３足場がＣＤ４０Ｌに結合し；前記モノマーサブユニットが、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧと命名された７本のβ鎖と、ＡＢ、ＢＣ、ＣＤ、ＤＥ、ＥＦ及びＦＧと命名された６つのループ領域とを含み、前記ＡＢループが配列番号１１を含み、前記ＢＣループが配列番号１２を含み、前記ＣＤループが配列番号１３を含み、前記ＤＥループが配列番号１４を含み、前記ＥＦループが配列番号１５を含み、前記ＦＧループが配列番号１６を含み、前記ＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含む前記Ｔｎ３足場が約１５００ｍｇの用量で投与され、前記Ｔｎ３足場が少なくとも３用量について約２週間ごとに１回投与され、その後１ヶ月に約１回投与される、方法を提供する。

本明細書は、ループス腎炎の治療を必要とする対象においてループス腎炎を治療するための方法であって、ＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含むＴｎ３足場を、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）と組み合わせて前記対象に投与することを含み、Ｔｎ３足場がＣＤ４０Ｌに結合し；前記モノマーサブユニットが、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＧと命名された７本のβ鎖と、ＡＢ、ＢＣ、ＣＤ、ＤＥ、ＥＦ、及びＦＧと命名された６つのループ領域とを含み、前記ＡＢループが配列番号１１を含み、前記ＢＣループが配列番号１２を含み、前記ＣＤループが配列番号１３を含み、前記ＤＥループが配列番号１４を含み、前記ＥＦループが配列番号１５を含み、前記ＦＧループが配列番号１６を含み、前記Ｔｎ３足場が約１５００ｍｇの用量で投与される、方法を提供する。

本明細書は、ループス腎炎の治療を必要とする対象においてループス腎炎を治療するための方法であって、ＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含むＴｎ３足場を、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）及びメチルプレドニゾロンと組み合わせて前記対象に投与することを含み、Ｔｎ３足場がＣＤ４０Ｌに結合し；前記モノマーサブユニットが、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＧと命名された７本のβ鎖と、ＡＢ、ＢＣ、ＣＤ、ＤＥ、ＥＦ、及びＦＧと命名された６つのループ領域とを含み、前記ＡＢループが配列番号１１を含み、前記ＢＣループが配列番号１２を含み、前記ＣＤループが配列番号１３を含み、前記ＤＥループが配列番号１４を含み、前記ＥＦループが配列番号１５を含み、前記ＦＧループが配列番号１６を含み、前記Ｔｎ３足場が約１５００ｍｇの用量で投与される、方法を提供する。

本明細書は、ループス腎炎の治療を必要とする対象においてループス腎炎を治療するための方法であって、ＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含むＴｎ３足場をシクロホスファミドと組み合わせて前記対象に投与することを含み、Ｔｎ３足場がＣＤ４０Ｌに結合し；前記モノマーサブユニットが、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＧと命名された７本のβ鎖と、ＡＢ、ＢＣ、ＣＤ、ＤＥ、ＥＦ、及びＦＧと命名された６つのループ領域とを含み、前記ＡＢループが配列番号１１を含み、前記ＢＣループが配列番号１２を含み、前記ＣＤループが配列番号１３を含み、前記ＤＥループが配列番号１４を含み、前記ＥＦループが配列番号１５を含み、前記ＦＧループが配列番号１６を含み、前記Ｔｎ３足場が約１５００ｍｇの用量で投与される、方法を提供する。いくつかの態様では、シクロホスファミドは、Ｔｎ３足場の最初の投与前に少なくとも約８週間、１０週間、１２週間またはそれ以上の週にわたり投与される。いくつかの態様では、シクロホスファミドは、Ｔｎ３足場の最初の投与前に少なくとも約８週間投与される。いくつかの態様では、シクロホスファミドは、Ｔｎ３足場の最初の投与前に少なくとも約１０週間投与される。いくつかの態様では、シクロホスファミドは、Ｔｎ３足場の最初の投与前に少なくとも約１２週間投与される。

いくつかの態様では、Ｔｎ３足場は、約２、３、４週間ごとに１回、または約１ヶ月に１回投与される。いくつかの態様では、Ｔｎ３足場は、少なくとも２用量について約２週間ごとに１回投与され、その後１ヶ月に約１回投与される。いくつかの態様では、Ｔｎ３足場は、少なくとも３用量について約２週間ごとに１回投与され、その後１ヶ月に約１回投与される。

いくつかの態様では、Ｔｎ３足場は静脈内投与される。

いくつかの態様では、Ｔｎ３足場は、タンデムに連結された２つのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含む。いくつかの態様では、Ｔｎ３足場はＣＤ４０Ｌに結合し、ＣＤ４０ＬのＣＤ４０への結合を防止し、及び／またはＣＤ４０媒介シグナル伝達を破壊する。いくつかの態様では、Ｔｎ３足場は（ａ）ＣＤ４０Ｌに結合し、それによってＣＤ４０ＬのＣＤ４０への結合を低減または防止するか；（ｂ）ＣＤ４０媒介性シグナル伝達を低減または排除するか；あるいは（ｃ）ａ及びｂである。いくつかの態様では、少なくとも１つのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットは：タンパク質、ペプチド、タンパク質ドメイン、リンカー、薬物、毒素、細胞傷害剤、イメージング剤、放射性核種、放射性化合物、有機ポリマー、無機ポリマー、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ビオチン、アルブミン、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、ＨＳＡ ＦｃＲｎ結合部分、抗体、抗体のドメイン、抗体フラグメント、単鎖抗体、ドメイン抗体、アルブミン結合ドメイン、酵素、リガンド、受容体、結合ペプチド、非ＦｎＩＩＩ足場、エピトープタグ、組換えポリペプチドポリマー、及びサイトカインからなる群から選択される異種性部分に融合またはコンジュゲートされる。いくつかの態様では、少なくとも１つのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットは、ＰＥＧにコンジュゲートされるか、またはヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）に融合される。いくつかの態様では、前記ＨＳＡは、配列番号４のアミノ酸配列を有するバリアントＨＳＡである。いくつかの態様では、Ｔｎ３足場は配列番号１の配列を含む。いくつかの態様では、Ｔｎ３足場はＶＩＢ４９２０である。

いくつかの態様において、対象には、プレドニゾンがさらに投与される。いくつかの態様では、対象は、Ｔｎ３足場の投与前に１つ以上の標準治療療法を受けた。いくつかの態様では、標準治療療法はＭＭＦである。いくつかの態様では、標準治療療法はメチルプレドニゾロンである。いくつかの態様では、標準治療療法はシクロホスファミドである。いくつかの態様では、標準治療療法はプレドニゾンである。

ループス腎炎を治療する方法であって、ループス腎炎の治療を必要とする対象に、ａ）対象における免疫応答を低下させるのに十分な量の少なくとも１つの免疫抑制剤の投与を含む調製レジメン；及びｂ）約１０００～２０００ｍｇのＤａｚｏｄａｌｉｂｅｐ（ここで、Ｄａｚｏｄａｌｉｂｅｐは、少なくとも２つの用量について約２週間ごとに１回投与され、その後、１ヶ月に約１回投与される）を投与することを含む方法が提供される。

ループス腎炎を治療する方法であって、ループス腎炎の治療を必要とする対象に、ａ）ｉ．対象における免疫応答を低下させるのに十分な量の免疫抑制剤の投与；及びｉｉ．前記生徒の炎症を軽減するのに十分な量のコルチコステロイドの投与を含む調製レジメン及び；ｂ）約１０００～２０００ｍｇのＤａｚｏｄａｌｉｂｅｐ（ここで、Ｄａｚｏｄａｌｉｂｅｐは、少なくとも２つの用量について約２週間ごとに１回投与され、その後、１ヶ月に約１回投与される）を投与することを含む方法が提供される。

いくつかの態様では、免疫抑制剤は、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、メトトレキサート、レフルノミド、シクロホスファミド、クロラムブシル、ナイトロジェンマスタード、及びその組合せからなる群から選択される。いくつかの態様では、免疫抑制剤は、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、シクロホスファミド、及びシクロスポリンからなる群から選択される。いくつかの態様では、免疫抑制剤はミコフェノール酸モフェチルである。いくつかの態様では、免疫抑制剤はシクロホスファミドである。いくつかの態様では、免疫抑制薬は、Ｄａｚｏｄａｌｉｂｅｐの最初の投与前に少なくとも約８、９、１０、１１、１２週間またはそれ以上の週にわたり投与される。いくつかの態様では、シクロホスファミドは４週間ごとに投与される。いくつかの態様では、シクロホスファミドは２週間ごとに投与される。いくつかの態様では、約１２００～１８００ｍｇのＤａｚｏｄａｌｉｂｅｐが投与される。いくつかの態様では、約１５００ｍｇのＤａｚｏｄａｌｉｂｅｐが投与される。いくつかの態様では、調製レジメンは、コルチコステロイドを対象に投与することをさらに含む。いくつかの態様では、コルチコステロイドはプレドニゾンである。いくつかの態様では、コルチコステロイドの投与は漸減的である。

いくつかの態様では、前述の方法のいずれかにおいて、Ｔｎ３足場モノマーは、配列番号５、配列番号２３、または配列番号２４を含むβＡ鎖と、配列番号６を含むβＢ鎖と、配列番号１７を含むβＣ鎖と、配列番号１８を含むβＤ鎖と、配列番号１９を含むβＥ鎖と、配列番号２０を含むβＦ鎖と、配列番号２１を含むβＧ鎖とを含む。いくつかの態様では、βＡ鎖は配列番号５からなる。いくつかの態様では、βＡ鎖は配列番号２３からなる。いくつかの態様では、βＡ鎖は配列番号２４からなる。いくつかの態様では、βＢ鎖は配列番号６からなる。いくつかの態様では、βＣ鎖は配列番号１７からなる。いくつかの態様では、βＤ鎖は配列番号１８からなる。いくつかの態様では、βＥ鎖は配列番号１９からなる。いくつかの態様では、βＦ鎖は配列番号２０からなる。いくつかの態様では、βＧ鎖は配列番号２１からなる。

詳細な説明
ヒトテネイシンＣ（Ｔｎ３）タンパク質融合タンパク質の抗分化クラスター（ＣＤ）４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）－第３フィブロネクチンＩＩＩ型（Ｆｎ３）タンパク質ドメインであるＴｎ３足場及び自己免疫疾患においてこれを使用する方法が本明細書で提供される。いくつかの態様では、提供される組成物及び方法は、ループス腎炎の治療に利用される。

ループス腎炎の治療のために、免疫抑制剤及び／またはコルチコステロイドと共にＴｎ３足場を投与することを含む方法も提供される。

定義：
別段に定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術的及び科学的用語は、主題が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、参照によってその全体が明確に組み込まれる。矛盾する場合には、定義を含めて本明細書が優先する。加えて、本明細書に記載の材料、方法、及び実施例は例示にすぎず、限定であることは意図されない。

本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈により別様に明確に示されない限り、複数形の指示対象を含む。

本明細書では、範囲は、「概数（ａｂｏｕｔ）」である１つの特定の値から、及び／または「概数（ａｂｏｕｔ）」である別の特定の値までのものとして表すことができる。そのような範囲が表現される場合、別の態様は、１つの特定の値から及び／または他の特定の値までを含む。同様に、先行の「約（ａｂｏｕｔ）」を使用して値が近似値として表される場合、特定の値が別の態様を形成することが理解される。範囲のそれぞれの終点が、他方の終点との関連で有意であるのみならず、他方の終点とは無関係に有意であることも、さらに理解されることになる。本明細書で使用される「約」という用語は、特定の使用の文脈内で記載された数値からプラスまたはマイナス１５％の範囲を指す。例えば、約１０は、８．５～１１．５の範囲を含む。「約」という用語はまた、値の測定における典型的な誤差または不正確さも指す。

本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、診断、予後診断、または治療が望まれる任意の対象、例えばヒトまたは非ヒト哺乳動物を指す。「対象」という用語は、疾患に罹患している、罹患している可能性がある、または罹患している疑いがあるヒトまたは非ヒト哺乳動物を意味し得る。「対象」及び「患者」という用語は、本明細書では互換的に使用される。いくつかの態様では、対象は哺乳動物である。哺乳動物には、ヒト、サル、チンパンジー及び類人猿などの霊長類、ならびに実験動物（例えば、ウサギ及びげっ歯類、例えば、モルモット、ラットまたはマウス）及び家庭用ペット及び家畜（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）を含む家畜などの非霊長類、ならびに野生生物、鳥類、爬虫類、魚類などの非家畜が含まれる。

本明細書で使用される場合、「それを必要とする対象」という用語は、本明細書に記載の方法から恩恵を得ることができるかまたは得るであろう対象を含む。治療を必要とする対象には、既に症状または障害を有する対象、症状または障害を有する傾向がある対象、症状または障害が疑われる対象、ならびに症状または障害が予防、改善または回復される対象が含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「正常な対象」という用語は、任意の健康な対象、例えば、いずれの疾患にも罹患していないか、または疾患もしくは状態に罹患している疑いがないヒトまたは非ヒト哺乳動物を指す。

本明細書で使用される場合、「治療すること」または「治療する」は、疾患、状態または障害と戦う目的での対象の管理及びケアを記載し、疾患、状態または障害の症状または合併症を緩和するため、または疾患、状態または障害を排除するために本明細書に記載される方法で使用されるＶＩＢ４９２０の投与を含む。したがって、「治療すること」または「治療する」という用語は、治療的手段と予防的または予防的手段の両方を指し、ここで、目的は、疾患（例えば、ループス腎炎）の進行を予防する、遅らせる（軽減する）、または改善することである。有益なまたは所望の臨床結果としては、限定されるものではないが、症状の緩和、疾患の程度の減少、疾患の安定化（すなわち、悪化しない）状態、疾患進行の遅延または遅延、疾患状態の改善または緩和、及び疾患の逆行（部分的であるか全体的であるかにかかわらず）が挙げられる。「治療する」という用語は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたは動物モデルでの細胞の治療も含み得る。

核酸配列またはタンパク質配列に言及する場合、「同一性」という用語は、２つの配列間の類似性を示すために使用される。別段の指示がない限り、本明細書に記載の同一性パーセントは、デフォルトパラメータを使用して、ワールドワイドウェブアドレス：ｂｌａｓｔ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／Ｂｌａｓｔ．ｃｇｉで利用可能なＢＬＡＳＴアルゴリズムを使用して決定される。

本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を形成する添付の図面は、唯一または排他的ではないいくつかの例示的な実施形態及び／または特徴を示す。本明細書に開示された実施形態及び図は、限定ではなく例示と見なされることが意図されている。

本明細書で提供される試験設計を要約する研究フロー図である。簡単に記載すると、活動性ＬＮを有する１１４人までの適格な対象が、０週目から開始して、ＭＭＦ及びメチルプレドニゾロンによる誘導療法を受ける。対象は、以下のスケジュール：０日目に１０００ｍｇのメチルプレドニゾロンＩＶ、または０日目及び１日目に５００ｍｇのメチルプレドニゾロンＩＶ、のいずれかに従って合計１０００ｍｇのメチルプレドニゾロンを受ける。対象はまた、０日目、またはメチルプレドニゾロンの完了後の日に開始して１日当たり２５ｍｇのプレドニゾンを受け、８週目に１日当たり５ｍｇに漸減する。対象は、腎応答について８週目に評価する。尿タンパク質対クレアチニン比（ＵＰＣＲ）が０．７５を超える６６人の対象を、１０週目にＶＩＢ４９２０対プラセボに２：１で無作為化する。無作為化に適格でない対象は、第８週の試験来診後に試験参加を完了し、現場の治験責任医師または治療医の判断に従ってさらなるケアが提供される。無作為化された対象は、第１０、１２、１４、１８、２２、２６、３０及び３４週にＶＩＢ４９２０ １５００ｍｇまたはプラセボを静脈内投与され、ＭＭＦを１日当たり２～３ｇ及びプレドニゾンを１日当たり５ｍｇ継続する。主要エンドポイントを３８週目に評価し、対象を第６０週まで追跡する。

ＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含むＴｎ３足場を使用して自己免疫障害を治療する方法が本明細書に記載される。いくつかの態様では、Ｔｎ３足場は、ループスを治療する方法で使用される。いくつかの態様では、ループスはＳＬＥである。一態様では、ループスはループス腎炎（ＬＮ）である。いくつかの態様では、本方法は、Ｔｎ３足場をミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）と組み合わせて投与することによって、ループス腎炎の治療を必要とする対象においてループス腎炎を治療することを含む。いくつかの態様では、本方法は、Ｔｎ３足場ＭＭＦ及びメチルプレドニゾロンと組み合わせて投与することによって、ループス腎炎の治療を必要とする対象においてループス腎炎を治療することを含む。いくつかの態様では、本方法は、Ｔｎ３足場をシクロホスファミドと組み合わせて投与することによって、ループス腎炎の治療を必要とする対象においてループス腎炎を治療することを含む。いくつかの態様では、Ｔｎ３足場はＣＤ４０Ｌに結合する。いくつかの態様では、Ｔｎ３足場のモノマーサブユニットは、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＧと命名された７本のβ鎖と、ＡＢ、ＢＣ、ＣＤ、ＤＥ、ＥＦ、及びＦＧと命名された６つのループ領域とを含み、ＡＢループは配列番号１１を含み、ＢＣループは配列番号１２を含み、ＣＤループは配列番号１３を含み、ＤＥループは配列番号１４を含み、ＥＦループは配列番号１５を含み、ＦＧループは配列番号１６を含む。特定の態様では、Ｔｎ３足場はＶＩＢ４９２０である。いくつかの態様では、活動性ＬＮ中のＣＤ４０Ｌの結合を低減または排除する方法が提供される。いくつかの態様では、（１）腎応答の達成；抗ｄｓＤＮＡ抗体の低減または排除；（３）低補体血症の軽減または排除；（４）ＳＬＥ疾患活動性及び／または損傷発生の軽減または排除；及び／あるいは（５）腎不全の予防のいずれか１つによって決定される活動性ＬＮ中のＣＤ４０Ｌ結合を減少させる方法も提供される。

Ｔｎ３足場
ループス腎炎の治療に使用するためのＴｎ３足場を含む組成物が本明細書で提供される。態様では、組成物は、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０５９４７７及び国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０５２９９７に記載されており、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる。いくつかの態様では、組成物は、配列番号１（本明細書ではＶＩＢ４９２０またはＤａｚｏｄａｌｉｂｅｐと呼ばれ、本明細書では互換的に使用される）に示されるアミノ酸配列を含むか、またはそれからなり得る。ＶＩＢ４９２０は、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）タンパク質に融合した二価ＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３タンパク質を含む。

いくつかの態様では、ＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含むＴｎ３足場であって、前記モノマーサブユニットが、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧと命名された７つのβ鎖と、ＡＢ、ＢＣ、ＣＤ、ＤＥ、ＥＦ及びＦＧと命名された６つのループ領域とを含み、前記Ｔｎ３足場がＣＤ４０Ｌに特異的に結合する、Ｔｎ３足場。いくつかの態様では、Ｔｎ３足場は、単一のＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含む。いくつかの態様では、Ｔｎ３足場は、タンデムに連結された２つのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含む。いくつかの態様では、Ｔｎ３足場は、直接連結された２つのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含む。いくつかの態様では、２つのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットは、リンカーによって連結されている。他の態様では、リンカーは、可撓性ペプチドリンカーであり得るペプチドリンカーを含む。いくつかの態様では、ペプチドリンカーは、（Ｇ_ｍＸ）_ｎ配列を含み、式中、Ｘはセリン（Ｓ）、アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）またはバリン（Ｖ）であり；ｍ及びｎは整数値であり；ｍは、１、２、３または４であり；ｎは、１、２、３、４、５、６、または７である。

いくつかの態様では、Ｔｎ３足場は、官能性部分を含むリンカーを含む。いくつかの態様では、この官能性部分は免疫グロブリンまたはその断片である。いくつかの態様では、この免疫グロブリンまたはその断片はＦｃドメインを含む。いくつかの態様では、このＦｃドメインは、少なくとも１つのＦｃγＲ媒介エフェクター機能を誘導することができない。いくつかの態様では、この少なくとも１つのＦｃγＲ媒介エフェクター機能はＡＤＣＣである。

いくつかの態様では、Ｔｎ３足場は、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＧと命名された７つのβ鎖と、ＡＢ、ＢＣ、ＣＤ、ＤＥ、ＥＦ、及びＦＧと命名された６つのループ領域とを含み、ＡＢループは配列番号１１を含むかまたはそれからなり、ＢＣループは配列番号１２を含むかまたはそれからなり、ＣＤループは配列番号１３を含むかまたはそれからなり、ＤＥループは配列番号１４を含むかまたはそれからなり、ＥＦループは配列番号１５を含むかまたはそれからなり、ＦＧループは配列番号１６を含むかまたはそれからなる。いくつかの態様では、Ｔｎ３足場は、配列番号１を含むかまたはそれからなる。いくつかの態様では、β鎖Ａは配列番号５を含むかまたはそれからなり、β鎖Ｂは配列番号６を含むかまたはそれからなり、β鎖Ｃは配列番号１７を含むかまたはそれからなり、β鎖Ｄは配列番号１８を含むかまたはそれからなり、β鎖Ｅは配列番号１９を含むかまたはそれからなりβ鎖Ｆは配列番号２０を含むかまたはそれからなり、β鎖Ｇは配列番号２１を含むかまたはそれからなる。

いくつかの態様では、１つ以上のＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３モノマーは、ＩＥＶ（配列番号５）、ＲＬＤＡＰＳＱＩＥＶ（配列番号２３）、またはＳＱＩＥＶ（配列番号２４）を含むまたはそれらからなるβ鎖Ａを有する。いくつかの態様では、Ｔｎ３足場は、同じまたは異なるβ鎖Ａ配列を有する１つ以上のＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３モノマーを含み得る。例えば、第１のＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３モノマーβ鎖Ａは、ＩＥＶ（配列番号５）を含むかまたはそれからなり得、第２のＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３モノマーβ鎖Ａは、ＲＬＤＡＰＳＱＩＥＶ（配列番号２３）またはＳＱＩＥＶ（配列番号２４）を含むかまたはそれからなり得る。

いくつかの態様では、本開示のＴｎ３足場モノマーは、配列番号５、配列番号２３、または配列番号２４を含むβＡ鎖と、配列番号６を含むβＢ鎖と、配列番号１７を含むβＣ鎖と、配列番号１８を含むβＤ鎖と、配列番号１９を含むβＥ鎖と、配列番号２０を含むβＦ鎖と、配列番号２１を含むβＧ鎖とを含む。いくつかの態様では、βＡ鎖は配列番号５からなる。いくつかの態様では、βＡ鎖は配列番号２３からなる。いくつかの態様では、βＡ鎖は配列番号２４からなる。いくつかの態様では、βＢ鎖は配列番号６からなる。いくつかの態様では、βＣ鎖は配列番号１７からなる。いくつかの態様では、βＤ鎖は配列番号１８からなる。いくつかの態様では、βＥ鎖は配列番号１９からなる。いくつかの態様では、βＦ鎖は配列番号２０からなる。いくつかの態様では、βＧ鎖は配列番号２１からなる。

Ｔｎ３足場は、上記の配列番号１に示されるようなアミノ酸配列を有していてもよいし、配列番号１に示されるようなアミノ酸配列に対して１つ以上のアミノ酸残基変化を有していてもよい。例えば、Ｔｎ３足場が配列番号１に示されるアミノ酸配列に対してアミノ酸配列変化を有する場合、変化はリンカーの１つに対するものであってもよい。Ｔｎ３足場は、２つのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーを分離するＧｌｙ１５リンカーと、ＣＤ４０Ｌ特異的モノマーをＨＳＡ配列から分離するＧｌｙ１０リンカーとを含む。これらのリンカーの両方または１つが変化していてもよく、（Ｇ_ｍＸ）_ｎのアミノ酸配列で置き換えられていてもよく、式中、Ｘはセリン（Ｓ）、アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）またはバリン（Ｖ）であり；ｍ及びｎは整数値であり；ｍは、１、２、３または４であり；ｎは、１、２、３、４、５、６または７である。例えば、一つまたは両方のリンカーは、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号７）、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号８）、ＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧ（配列番号９）またはＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧＧ（配列番号１０）のうちの１つを含むアミノ酸配列を有するように変更され得る。Ｔｎ３足場が、配列番号１で提供されるアミノ酸配列と比較してアミノ酸配列を有する場合、それは、２つのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーに融合したＨＳＡアミノ酸配列の変化または変化に起因し得る。２つのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーに融合したＨＳＡは、４０７、４１５、４６３、５００、５０６、５０８、５０９、５１１、５１２、５１５、５１６、５２１、５２３、５２４、５２６、５３５、５５０、５５７、５７３、５７４及び５８０からなる群から選択される位置で、完全長成熟ＨＳＡ中の位置に対して番号付けされた少なくとも１つのアミノ酸置換を除いて、２つのＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３モノマーに融合したＨＳＡに対して変更されていてもよく；前記少なくとも１つのアミノ酸置換は、５７３位におけるリジン（Ｋ）からグルタミン酸（Ｅ）を含まない。

例示的なＴｎ３足場を表１に示す。いくつかの態様では、Ｔｎ３足場は、表１に示す配列番号１～配列番号２４のいずれか１つと少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または最大約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは最大約１００％の同一性を含む。いくつかの態様では、表１の配列のいずれか１つを修飾することができる。いくつかの態様では、修飾は、１つ以上の切断、欠失、挿入、及びそれらの組合せを含む。修飾は、表１に示す残基のいずれか及び表１からの任意の数の残基で起こり得る。いくつかの態様では、修飾は、０～３、０～５、０～１０、０～２０、１～３、１～５、１～１０、１～２０、３～８、３～１０、３～１５、５～８、５～１０、または５～２０残基を含むことができる。いくつかの態様では、修飾は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００または４５０残基で起こり得る。

（表１）ＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含むＴｎ３足場の例示的な配列

Ｔｎ３足場が配列番号１に示されるものと比較してアミノ酸配列変化を有する場合、変化は、Ｔｎ３足場のインビボ有効性に悪影響を及ぼさない限り、ＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３単量体の一方または両方のアミノ酸配列に対するもの、例えば、一方または両方のＣＤ４０Ｌ特異的Ｔｎ３単量体が配列番号２、配列番号３、及び配列番号２２に示されるアミノ酸配列を有するようなアミノ酸配列の変化であり得る。いくつかの態様では、最初の１つまたは２つのＮ末端アミノ酸残基（ＳＱ）は、存在しなくてもよく、及び／または代替アミノ酸残基で置換されてもよい。

いくつかの態様では、Ｔｎ３足場は、異種性部分に結合した少なくとも１つのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含む。いくつかの態様では、異種性部分は：タンパク質、ペプチド、タンパク質ドメイン、リンカー、薬物、毒素、細胞傷害剤、イメージング剤、放射性核種、放射性化合物、有機ポリマー、無機ポリマー、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ビオチン、アルブミン、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、ＨＳＡ ＦｃＲｎ結合部分、抗体、抗体のドメイン、抗体フラグメント、単鎖抗体、ドメイン抗体、アルブミン結合ドメイン、酵素、リガンド、受容体、結合ペプチド、非ＦｎＩＩＩ足場、エピトープタグ、組換えポリペプチドポリマー、サイトカイン及び前記部分の２つ以上の組み合わせからなる群から選択される。

いくつかの態様では、異種性部分は抗体である。いくつかの態様では、抗体は、抗体のＦｃドメイン、抗体フラグメント、及び一本鎖抗体からなる群から選択される。いくつかの態様では、異種性部分は造影剤；例えば、放射性核種またはビオチンである。いくつかの態様では、異種性部分は薬剤；例えば、細胞傷害剤または放射性化合物である。

いくつかの態様では、Ｔｎ３足場は、ＰＥＧに直接またはリンカーを介して融合またはコンジュゲートされた少なくとも１つの（例えば２つの）ＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含む。いくつかの態様では、Ｔｎ３足場は、アルブミンに直接またはリンカーを介して融合またはコンジュゲートされた少なくとも１つのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含む。いくつかの態様では、このアルブミンはヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）である。いくつかの態様では、このＨＳＡはバリアントＨＳＡである。いくつかの態様では、バリアントＨＳＡのアミノ酸配列は配列番号４である。いくつかの態様では、バリアントＨＳＡは、天然ＨＳＡまたは天然ＨＳＡ断片と比較して少なくとも１つの改善された特性を有する。いくつかの態様では、改善された特性は、天然ＨＳＡまたは天然ＨＳＡ断片の血漿半減期と比較して変化した血漿半減期である。いくつかの態様では、変化した血漿半減期は、天然ＨＳＡまたは天然ＨＳＡ断片の血漿半減期と比較して長い血漿半減期である。いくつかの態様では、変化した血漿半減期は、天然ＨＳＡまたは天然ＨＳＡ断片の血漿半減期と比較して短い血漿半減期である。

治療方法
本明細書の態様では、方法は、ＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含むＴｎ３足場を投与することによってループス腎炎を治療することに関する。いくつかの態様では、ＣＤ４０Ｌ特異的モノマーは、少なくとも１つの他の療法と組み合わせて投与される。態様では、少なくとも１つの他の療法は、標準治療療法であり得る。いくつかの態様では、Ｔｎ３足場はＣＤ４０Ｌに結合する。いくつかの態様では、Ｔｎ３足場のモノマーサブユニットは、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＧと命名された７本のβ鎖と、ＡＢ、ＢＣ、ＣＤ、ＤＥ、ＥＦ、及びＦＧと命名された６つのループ領域とを含み、ＡＢループは配列番号１１を含み、ＢＣループは配列番号１２を含み、ＣＤループは配列番号１３を含み、ＤＥループは配列番号１４を含み、ＥＦループは配列番号１５を含み、ＦＧループは配列番号１６を含む。いくつかの態様では、Ｔｎ３足場はＶＩＢ４９２０（すなわち、配列番号１）である。

いくつかの態様では、Ｔｎ３足場は免疫抑制剤と組み合わせて投与される。いくつかの態様では、対象は、対象における免疫応答を低下させるのに十分な量の少なくとも１つの免疫抑制剤を含む調製レジメンを投与される。いくつかの態様では、免疫応答は、ｄｅ ｎｏｖｏプリン合成、サイトカイン（例えば、ＩＬ－２またはＩＦＮ－γ）、血液中の補体、免疫グロブリン、リンパ球数、白血球数、及びそれらの組合せの１つ以上のレベルを決定することによって確認される。

任意の免疫抑制剤を、本開示の治療レジメンにおいて利用し得る。いくつかの態様では、免疫抑制剤は、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、メトトレキサート、レフルノミド、シクロホスファミド、クロラムブシル、ナイトロジェンマスタード、及びその組合せからなる群から選択される。いくつかの態様では、免疫抑制剤は、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、またはシクロホスファミドである。いくつかの態様では、免疫抑制剤はミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）である。いくつかの態様では、Ｔｎ３足場は、ＭＭＦ及びメチルプレドニゾロンと組み合わせて投与される。特定の態様では、Ｔｎ３足場はＶＩＢ４９２０である。いくつかの態様では、Ｔｎ３足場は、シクロホスファミドと組み合わせて投与される。特定の態様では、Ｔｎ３足場はＶＩＢ４９２０である。

いくつかの態様では、ＭＭＦは、ＶＩＢ４９２０の最初の投与前に少なくとも約８、９、１０、１１、１２週間またはそれ以上の週にわたり投与される。いくつかの態様では、対象がＭＭＦに対する応答を有する場合、対象はＶＩＢ４９２０で治療されない。いくつかの態様では、対象がＭＭＦによる治療の８週目までにＭＭＦに対する応答を有する場合、その対象はＶＩＢ４９２０で治療されない。

いくつかの態様では、Ｔｎ３足場は、ＭＭＦまたはシクロホスファミド及び１つ以上の追加の療法と組み合わせて投与される。いくつかの態様では、Ｔｎ３足場は、ＭＭＦまたはシクロホスファミド及びプレドニゾンと組み合わせて投与される。いくつかの態様では、Ｔｎ３足場は、ＭＭＦ及びプレドニゾンと組み合わせて投与される。いくつかの態様では、Ｔｎ３足場は、シクロホスファミド及びプレドニゾンと組み合わせて投与される。いくつかの態様では、Ｔｎ３足場は、ループス腎炎のための任意の標準治療療法と組み合わせて投与される。特定の態様では、Ｔｎ３足場はＶＩＢ４９２０である。

いくつかの態様では、ループス腎炎を有する対象に、対象における免疫応答を低下させるのに十分な量の少なくとも１つの免疫抑制剤及び約１０００～２０００ｍｇのＶＩＢ４９２０の投与を含む調製レジメンを投与することを含む方法が提供される。いくつかの態様では、ＶＩＢ４９２０は、約１０００～２０００ｍｇ、１２００～１８００ｍｇ、１４００～１６００ｍｇまたは１４５０～１５５０ｍｇの用量で投与される。いくつかの態様では、ＶＩＢ４９２０は、約１４００ｍｇ、１４５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１５５０ｍｇ、または１６００ｍｇの用量で投与される。ＶＩＢ４９２０は、本明細書中に提供されるスケジュールのいずれかに従って投与され得る。いくつかの態様では、ＶＩＢ４９２０は、少なくとも２用量について約２週間ごとに１回投与され、その後１ヶ月に約１回投与される。

自己免疫性疾患または障害の治療は、Ｂ細胞またはＴ細胞媒介性免疫応答を抑制する形態であってもよく、これはクラススイッチ抗体の減少、循環Ｂ細胞サブセットの減少、血漿活性の減少または形質細胞及び形質細胞遺伝子シグネチャの減少であり得る。自己免疫疾患または障害の治療は、炎症マーカーの減少であり得る。炎症のマーカーは、自己抗体レベル、形質細胞（ＰＣ）またはＰＣ遺伝子シグネチャ（遺伝子ＩＧＨＡ １、ＩＧＪ、ＩＧＫＣ、ＩＧＫＶ ４－１及びＴＮＦＲＳＦ １７の発現を特徴とするシグネチャ）、循環Ｂ細胞サブセット及びクラススイッチ抗体の１つ以上であり得る。自己免疫疾患または障害の治療は、対象または医師の全体的評価によって測定されるものなどの臨床徴候及び症状の軽減であり得る。臨床的徴候及び症状には、関節炎、疼痛、疲労、発熱、倦怠感、発疹、脱力感、またはタンパク尿もしくは腎機能喪失などの臓器機能不全の徴候の１つ以上が含まれ得る。

いくつかの態様では、ループス腎炎の治療は、ＶＩＢ４９２０による治療前のレベルと比較して、疾患もしくは障害の臨床症状の少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％もしくはそれ以上の減少、または炎症の減少、または疾患もしくは障害のバイオマーカーの減少を特徴とし得る。これらの症状または炎症またはバイオマーカーのいずれかの減少は、ＶＩＢ４９２０による治療の開始前のそれらのレベルと比較して、少なくとも約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約７５％またはそれを超える症状または炎症またはバイオマーカーの減少であり得る。減少は、自己免疫疾患または障害が寛解状態にあることを特徴とするようなものであり得る。ＶＩＢ４９２０が炎症性疾患または障害における炎症を軽減する方法において使用される場合、炎症性疾患または障害は、ループス腎炎、皮膚ループス、またはＳＬＥであり得る。

いくつかの態様では、本明細書に開示される方法のいずれかは、治療された対象の２４時間のベースライン測定と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、またはそれを超える尿中タンパク質／クレアチニン比（ＵＰＣＲ）の改善をもたらす。

いくつかの態様では、本明細書に開示される方法のいずれかは、治療された対象のベースライン測定と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％またはそれを超えるｅＧＦＲ（糸球体濾過率）の改善をもたらす。いくつかの態様では、本明細書に開示される方法のいずれかは、ｅＧＦＲ（糸球体濾過率）を１２０ｍｌ／分／１．７３ｍ^２以上に改善する。

いくつかの態様では、治療を受けている対象は、自己免疫障害を有する対象を含む。いくつかの態様では、自己免疫障害は、ＬＮ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、腎不全、腎疾患、及びそれらの組合せを含む。いくつかの態様では、対象は成人対象である。いくつかの態様では、対象は小児である。いくつかの態様では、対象は、１９８２年米国リウマチ学会（ＡＣＲ）基準、２０１２年全身性ループス国際共同臨床（ＳＬＩＣＣ）基準、または２０１９年欧州リウマチ学会（ＥＵＬＡＲ）／ＡＣＲ基準の１９９７年更新によって判定されたＳＬＥを含む。いくつかの態様では、対象は、２４時間の尿収集に基づいて１．５以上のＵＰＣＲを有する。いくつかの態様において、対象は、クラスＩＩＩ、クラスＩＶ、またはクラスＩＩＩもしくはＩＶと組み合わせたクラスＶ、及び修正されたＮＩＨ活性指数１以上からなる群から選択されるクラスのＩＳＮ／ＲＰＳ ＬＮをもたらす腎生検を有する Ｂａｊｅｍａ ＩＭ ｅｔ ａｌ．Ｒｅｖｉｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ／Ｒｅｎａｌ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｌｕｐｕｓ ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ：ｃｌａｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃｉｔｙ ｉｎｄｉｃｅｓ．Ｋｉｄｎｅｙ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ．２０１８；９３（４）：７８９－９６）。

投与量
本明細書に開示される方法のいずれかで投与されるＴｎ３足場（例えば、ＶＩＢ４９２０）の用量は、約５００ｍｇ～約３０００ｍｇの用量であり得る。いくつかの態様では、Ｔｎ３足場は、約８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１５０ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１４００ｍｇ、１４５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１５５０ｍｇ、１６００ｍｇ、１６５０ｍｇ、１７００ｍｇ、１７５０ｍｇ、１８００ｍｇ、１８５０ｍｇ、１９００ｍｇ、１９５０ｍｇ、２０００ｍｇ、２０５０ｍｇ、２１００ｍｇ、２１５０ｍｇ、２２００ｍｇ、２２５０ｍｇ、２３００ｍｇ、２３５０ｍｇ、２４００ｍｇ、２４５０ｍｇ、２５００ｍｇ、２５５０ｍｇ、２６００ｍｇ、２６５０ｍｇ、２７００ｍｇ、２７５０ｍｇ、２８００ｍｇ、２８５０ｍｇ、２９００ｍｇ、２９５０ｍｇ、３０００ｍｇ、３０５０ｍｇ、３１００ｍｇ、３１５０ｍｇ、３２００ｍｇ、３２５０ｍｇ、３３００ｍｇ、３３５０ｍｇ、３４００ｍｇ、３４５０ｍｇ、３５００ｍｇ、３５５０ｍｇ、３６００ｍｇ、３６５０ｍｇ、３７００ｍｇ、３７５０ｍｇ、３８００ｍｇ、３８５０ｍｇ、３９００ｍｇ、３９５０ｍｇ、４０００ｍｇ、４０５０ｍｇ、４１００ｍｇ、４１５０ｍｇ、４２００ｍｇ、４２５０ｍｇ、４３００ｍｇ、４３５０ｍｇ、４４００ｍｇ、４４５０ｍｇ、４５００ｍｇ、４５５０ｍｇ、４６００ｍｇ、４６５０ｍｇ、４７００ｍｇ、４７５０ｍｇ、４８００ｍｇ、４８５０ｍｇ、４９００ｍｇ、４９５０ｍｇまたは約５０００ｍｇの用量で投与される。いくつかの態様では、Ｔｎ３足場は、約１５００ｍｇ～約３０００ｍｇの用量で投与される。いくつかの態様では、Ｔｎ３足場は、１５００ｍｇ及び３０００ｍｇからなる群から選択される用量で投与される。いくつかの態様では、Ｔｎ３足場は、約１５００ｍｇの用量で投与される。いくつかの態様では、Ｔｎ３足場は、約３０００ｍｇの用量で投与される。いくつかの態様では、Ｔｎ３足場は、約：５００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２２５０ｍｇ、約２５００ｍｇ、または約３０００ｍｇの用量で投与され得る。例えば、Ｔｎ３足場は約１５００ｍｇの用量で投与される。

いくつかの態様では、Ｔｎ３足場は、本明細書に提供されるスケジュールのいずれかに従って、１０、１２、１４、１８、２２、２６、３０、及び３４週目に８用量で１５００ｍｇの用量で静脈内投与される。

いくつかの態様では、本明細書に開示される方法のいずれかで使用されるＴｎ３足場は、約１週間おきに投与されてもよく、または１ヶ月に２回投与されてもよい。いくつかの態様では、Ｔｎ３足場は、約１ヶ月に１回投与され得る。いくつかの態様では、Ｔｎ３足場は、少なくとも２、３、４、５、６またはそれ以上の用量で約２週間ごとに１回投与され、その後１ヶ月に約１回投与される。いくつかの態様では、Ｔｎ３足場は、少なくとも２用量について約２週間ごとに１回投与され、その後１ヶ月に約１回投与される。いくつかの態様では、Ｔｎ３足場は、少なくとも３用量について約２週間ごとに１回投与され、その後１ヶ月に約１回投与される。Ｔｎ３足場は、静脈内または皮下注射によって投与され得る。いくつかの態様では、Ｔｎ３足場は静脈内注射によって投与される。いくつかの態様では、Ｔｎ３足場は静脈内注入によって投与される。

いくつかの態様では、本明細書は、ループス腎炎の治療を必要とする対象においてループス腎炎を治療するための方法であって、Ｔｎ３足場を対象に投与することを含む方法を提供し、ここで、Ｔｎ３足場は約１５００ｍｇの用量で投与され、Ｔｎ３足場は少なくとも２用量について約２週間ごとに１回投与され、その後１ヶ月に約１回投与される。いくつかの態様では、本明細書は、ループス腎炎の治療を必要とする対象においてループス腎炎を治療するための方法であって、Ｔｎ３足場を対象に投与することを含む方法を提供し、ここで、Ｔｎ３足場は約１５００ｍｇの用量で投与され、Ｔｎ３足場は少なくとも３用量について約２週間ごとに１回投与され、その後１ヶ月に約１回投与される。いくつかの態様では、プレドニゾンを本明細書に開示される方法でさらに投与する。

本明細書に開示される方法のいずれにおいても、プレドニゾンは標準治療用量で投与される。いくつかの態様では、プレドニゾンは、約１ｍｇ／日、約２ｍｇ／日、約３ｍｇ／日、約４ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約６ｍｇ／日、約７ｍｇ／日、約８ｍｇ／日、約９ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約１１ｍｇ／日、約１２ｍｇ／日、約１３ｍｇ／日、約１４ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日、約１６ｍｇ／日、約１７ｍｇ／日、約１８ｍｇ／日、約１９ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約２１ｍｇ／日、約２２ｍｇ／日、約２３ｍｇ／日、約２４ｍｇ／日、約２５ｍｇ／日、約２６ｍｇ／日、約２７ｍｇ／日、約２８ｍｇ／日、約２９ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約３５ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日または約５０ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの態様では、プレドニゾンを２５ｍｇ／日の用量で投与する。いくつかの態様では、プレドニゾンの投与は、より高い用量が最初に投与され、その後減少されるように漸減される。漸減は、毎日、毎週、または毎月行うことができる。いくつかの態様では、漸減は毎週行われる。漸減は、プレドニゾンの投与を５０ｍｇ／日から１ｍｇ／日までの任意の範囲から減少させることを含み得る。いくつかの態様では、プレドニゾンの投与は、２５ｍｇ／日の初期投与から漸減し、５ｍｇ／日に漸減する。いくつかの態様では、プレドニゾンの投与は、０日目に２５ｍｇ／日の初期投与から、またはメチルプレドニゾロンの完了の翌日に漸減し、８週目に５ｍｇ／日に漸減する。

本明細書に開示される方法のいずれにおいても、メチルプレドニゾロンは標準治療用量で投与される。いくつかの態様では、メチルプレドニゾロンは、約１ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約２５０ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約３５０ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、約５００ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日、約７００ｍｇ／日、約８００ｍｇ／日、約９００ｍｇ／日、約１０００ｍｇ／日、約１２５０ｍｇ／日、約１５００ｍｇ／日または約２０００ｍｇ／日の用量で投与される。態様では、メチルプレドニゾロンは、約１～５ｍｇ／日、約５～１０ｍｇ／日、約１０～２０ｍｇ／日、約２０～３０ｍｇ／日、約３０～５０ｍｇ／日、約５０～１００ｍｇ／日、約１００～１５０ｍｇ／日、約１５０～２００ｍｇ／日、約２００～２５０ｍｇ／日、約２５０～３００ｍｇ／日、約３００～３５０ｍｇ／日、約３５０～４００ｍｇ／日、約４００～５００ｍｇ／日、約５００～６００ｍｇ／日、約６００～７００ｍｇ／日、約７００～８００ｍｇ／日、約８００～９００ｍｇ／日、約９００～１０００ｍｇ／日、約１０００～１２５０ｍｇ／日、約１２５０～１５００ｍｇ／日または約１５００～２０００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの態様では、メチルプレドニゾロンは、５００ｍｇ／日の用量で投与される。いくつかの態様では、メチルプレドニゾロンは、１０００ｍｇ／日の用量で投与される。

本明細書中に開示される方法の様々な態様において、対象には、ＶＩＢ４９２０を投与する前に、ループスを治療するための１つ以上の標準治療療法が施されている。いくつかの態様では、１つ以上の標準治療療法は、ＶＩＢ４９２０の投与前に約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約２０週間、約２５週間、約３０週間、約３５週間、約４０週間、約５０週間、約５２週間またはそれ以上の週にわたり投与される。

いくつかの態様では、本明細書は、ループス腎炎の治療を必要とする対象においてループス腎炎を治療するための方法であって、ＶＩＢ４９２０をミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）と組み合わせて対象に投与することを含み、ＶＩＢ４９２０が約１５００ｍｇの用量で投与される、方法を提供する。いくつかの態様では、ＭＭＦは、任意の標準治療用量で投与される。特定の態様では、ＭＭＦは、約１グラム／日、約２グラム／日、約３グラム／日または約４グラム／日の用量で投与される。一態様では、ＭＭＦは２グラム／日で投与される。いくつかの態様では、ＭＭＦは３グラム／日で投与される。いくつかの態様では、メチルプレドニゾロンがさらに投与される。いくつかの態様では、プレドニゾンがさらに投与される。いくつかの態様では、ＶＩＢ４９２０は、約２、３、４週間ごとに１回、または約１ヶ月に１回投与される。いくつかの態様では、ＶＩＢ４９２０は、少なくとも２用量について約２週間ごとに１回投与され、その後１ヶ月に約１回投与される。いくつかの態様では、ＶＩＢ４９２０は、少なくとも３用量について約２週間ごとに１回投与され、その後１ヶ月に約１回投与される。いくつかの態様において、対象には、ＶＩＢ４９２０を投与する前に、ループスを治療するための任意の標準治療療法が投与されている。いくつかの態様では、対象は、ＶＩＢ４９２０の投与前にＭＭＦ及び／またはプレドニゾンを投与されている。

いくつかの態様では、本明細書は、ループス腎炎の治療を必要とする対象においてループス腎炎を治療するための方法であって、ＶＩＢ４９２０をシクロホスファミドと組み合わせて対象に投与することを含み、ＶＩＢ４９２０が約１５００ｍｇの用量で投与される、方法を提供する。いくつかの態様では、シクロホスファミドは、任意の標準治療用量で投与される。いくつかの態様では、プレドニゾンがさらに投与される。いくつかの態様では、ＶＩＢ４９２０は、約２、３、４週間ごとに１回、または約１ヶ月に１回投与される。いくつかの態様では、ＶＩＢ４９２０は、少なくとも２用量について約２週間ごとに１回投与され、その後１ヶ月に約１回投与される。いくつかの態様では、ＶＩＢ４９２０は、少なくとも３用量について約２週間ごとに１回投与され、その後１ヶ月に約１回投与される。いくつかの態様において、対象には、ＶＩＢ４９２０を投与する前に、ループスを治療するための任意の標準治療療法が投与されている。いくつかの態様では、対象は、ＶＩＢ４９２０の投与前にシクロホスファミド及び／またはプレドニゾンを投与されている。

いくつかの態様では、ＶＩＢ４９２０は、本明細書に開示される任意の治療と共に連続的に投与される。いくつかの態様では、ＶＩＢ４９２０は、本明細書に開示される任意の治療と同時に投与される。いくつかの態様において、対象には、ＶＩＢ４９２０を投与する前に、ループスを治療するための任意の標準治療療法が投与されている。

ＶＩＢ４９２０の用量及び投与レジメンは、任意の自己免疫／炎症性疾患または障害を治療するためのＶＩＢ４９２０の投与から達成される任意の治療効果が「持続性」であると見なし得るようなものであり得る。自己免疫性／炎症性疾患または障害の治療におけるＶＩＢ４９２０の「持続する」効果は、ＶＩＢ４９２０によって達成される治療効果が、一連のＶＩＢ４９２０の最後の用量の投与後少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、または少なくとも２４週間にわたって維持される（ただし、ＶＩＢ４９２０はもはや投与されない）効果である。

応答
いくつかの態様では、ＶＩＢ４９２０の投与によってＬＮを有する対象において腎応答を達成することを含む方法が提供される。応答は、任意の周期で評価されてもよい。いくつかの態様では、応答は、ＶＩＢ４９２０の投与前、投与中または投与後に評価される。いくつかの態様では、応答は、ＶＩＢ４９２０の投与後に評価される。いくつかの態様では、応答は、ＶＩＢ４９２０の投与後０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、４４、４６、４８、５０、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６６、６８、または７０週目に評価される。いくつかの態様において、応答は８週目に評価される。

いくつかの態様では、応答は完全応答である。いくつかの態様では、完全応答は、２４時間ＵＰＣＲが０．５以下を達成することを含む。いくつかの態様では、応答は、約０、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、または３未満の、あるいは約０、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、または３までの２４時間ＵＰＣＲを達成することを含む。いくつかの態様では、応答は、約０、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、または１未満の、あるいは約０、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、または１までの２４時間ＵＰＣＲを達成することを含む。いくつかの態様では、完全応答は、約０．１～０．５；０．１～０．６；または０．３～０．６から２４時間ＵＰＣＲを達成することを含む。

いくつかの態様では、応答は、約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、または２００ｍｌ／分／１．７３ｍ^２を超える、あるいは約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、または２００ｍｌ／分／１．７３ｍ^２までの、推定糸球体濾過率を達成することを含む。

いくつかの態様では、応答は、抗ｄｓＤＮＡ抗体を少なくとも約５～１０倍、１０～５０倍、１～２０倍、１～５倍、５～２５倍、１０～４０倍、または１～１０倍減少または排除することを含む。いくつかの態様では、応答は、抗ｄｓＤＮＡ抗体を少なくとも約５倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、３５倍、４０倍、４５倍、５０倍、５５倍、６０倍、６５倍、７０倍、７５倍、８０倍、８５倍、９０倍、９５倍、１００倍、１０５倍、１１０倍、１１５倍、１２０倍、１２５倍、１３０倍、１３５倍、１４０倍、１４５倍、１５０倍、１５５倍、１６０倍、１６５倍、１７０倍、１７５倍、１８０倍、１８５倍、１９０倍、１９５倍、２００倍、２０５倍、２１０倍、２１５倍、２２０倍、２２５倍、２３０倍、２３５倍、２４０倍、２４５倍または２５０倍減少または排除することを含む。

いくつかの態様では、完全応答はまた、（ａ）月経及び感染の非存在下で５未満～１０／ｈｐｆの範囲で報告される尿ＲＢＣ；（ｂ）感染の非存在下で５未満～１０／ｈｐｆの範囲で報告される尿中ＷＢＣ、ならびに／または、ＲＢＣ及びＷＢＣキャストの非存在、によって決定される不活性尿沈渣のいずれか１つを含む。いくつかの態様では、完全腎応答は、本明細書に記載のプレドニゾンの投与制限に従って、２４時間の収集に基づいてＵＰＣＲ０．７５以下を、推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）１２０ｍｌ／分／１．７３ｍ^２以上を、または、１２０ｍｌ／分／１．７３ｍ^２の場合ベースラインでｅＧＦＲの８０％超を、及び／または８週目からプレドニゾン５ｍｇ／日以下、のいずれか１つを達成することを含む。

いくつかの態様において、応答は、（１）２６週目、４８週目及び６０週目での完全腎応答；ならびに／または、２６、３８、４８及び６０週目での全腎応答；（２）全腎応答が、２４時間の尿収集に基づく、ベースラインと比較したＵＰＣＲの５０％以上の改善、推定ｅＧＦＲ１２０ｍｌ／分／１．７３ｍ２以上、または、１２０ｍｌ／分／１．７３ｍ２未満の場合、ベースラインでのｅＧＦＲ ８０％、及び／または第８週からプレドニゾン５ｍｇ／日以下のいずれか１つを含むこと；（３）２４時間尿収集に基づく２６、３８、４８及び６０週目のＵＰＣＲ；（４）２６、３８、４８及び６０週目の抗ｄｓＤＮＡ抗体；（５）２６、３８、４８及び６０週目のＣ３レベル；（６）２６、３８、４８及び６０週目のＣ４レベル；（７）２６、３８、４８、６０週目のＳＬＥＤＡＩ－２ Ｋ；（８）２６週目及び６０週目のＳＬＩＣＣ／ＡＣＲ－ＤＩ；及び／または（９）腎治療不全、のいずれか１つを達成することを含む。

いくつかの態様では、ＶＩＢ４９２０を含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法である。いくつかの態様では、対象は、１つ以上の追加の療法を投与される。いくつかの態様では、投与は、少なくとも腎状態の症状を軽減するのに十分である。いくつかの態様では、症状はＬＮを含む。いくつかの態様では、症状は、筋肉痛、発熱、発疹、腫脹、関節痛、高血圧、腎不全、及びそれらの組合せを含む。いくつかの態様では、投与は、ベースラインを超えて、または投与を欠く他の点で同等の対象と比較して、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％ＵＰＣＲを改善するのに十分である。

製剤
いくつかの態様では、ＶＩＢ４９２０は、可視粒子を含まないか、または実質的に含まない、透明から乳白光の無色から黄色の液体である。ＶＩＢ４９２０は、様々な方法及び様々な濃度で製剤化することができる。

いくつかの態様では、ＶＩＢ４９２０は、約１０～５０ｍｇ／ｍＬ、３０～８０ｍｇ／ｍＬ、８０～１００ｍｇ／ｍＬ、９０～１２０ｍｇ／ｍＬ、９０～１５０ｍｇ／ｍＬ、８０～１５０ｍｇ／ｍＬ、１００～１５０ｍｇ／ｍＬまたは５０～１５０ｍｇ／ｍＬから製剤化される。いくつかの態様では、ＶＩＢ４９２０は、約１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、６５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、８５ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、９５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１０５ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ、１１５ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬ、１２５ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ、１３５ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬ、１４５ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１５５ｍｇ／ｍＬ、１６０ｍｇ／ｍＬ、１６５ｍｇ／ｍＬ、１７０ｍｇ／ｍＬ、１７５ｍｇ／ｍＬ、１８０ｍｇ／ｍＬ、１８５ｍｇ／ｍＬ、１９０ｍｇ／ｍＬ、１９５ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化される。いくつかの態様では、ＶＩＢ４９２０は１００ｍｇ／ｍＬで製剤化される。

いくつかの態様では、ＶＩＢ４９２０の製剤は、少なくとも１つの追加の成分を含む。いくつかの態様では、追加の成分は緩衝剤を含む。いくつかの態様では、緩衝剤はリン酸ナトリウム緩衝剤であるが、他の緩衝剤も利用することができる。リン酸ナトリウム緩衝剤は、約１～５ｍＭ、１～１０ｍＭ、２～１０ｍＭ、５～１５ｍＭ、５～１０ｍＭ、８～２０ｍＭ、１０～２０ｍＭ、または５～２０ｍＭの濃度で製剤化することができる。いくつかの態様では、リン酸ナトリウムは、約１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１１ｍＭ、１２ｍＭ、１３ｍＭ、１４ｍＭ、１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭ～約２０ｍＭの濃度で製剤化される。いくつかの態様では、ＶＩＢ４９２０の製剤は、１０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝剤を含む。

いくつかの態様では、ＶＩＢ４９２０の製剤は、少なくとも１つの追加の成分を含む。いくつかの態様では、追加の成分は糖を含む。いくつかの態様では、糖はスクロースを含むが、他の糖も利用することができる。スクロースは、約５０～１００ｍＭ、７５～１２５ｍＭ、１００～２００ｍＭ、１５０～２５０ｍＭ、１５０～３００ｍＭ、２００～３００ｍＭ、２２５～３２５ｍＭ、または２３０～２８０ｍＭの濃度で製剤化することができる。いくつかの態様では、スクロースは、約５０ｍＭ、５５ｍＭ、６０ｍＭ、６５ｍＭ、７０ｍＭ、７５ｍＭ、８０ｍＭ、８５ｍＭ、９０ｍＭ、９５ｍＭ、１００ｍＭ、１０５ｍＭ、１１０ｍＭ、１１５ｍＭ、１２０ｍＭ、１２５ｍＭ、１３０ｍＭ、１３５ｍＭ、１４０ｍＭ、１４５ｍＭ、１５０ｍＭ、１５５ｍＭ、１６０ｍＭ、１６５ｍＭ、１７０ｍＭ、１７５ｍＭ、１８０ｍＭ、１８５ｍＭ、１９０ｍＭ、１９５ｍＭ、２００ｍＭ、２０５ｍＭ、２１０ｍＭ、２１５ｍＭ、２２０ｍＭ、２２５ｍＭ、２３０ｍＭ、２３５ｍＭ、２４０ｍＭ、２４５ｍＭ、２５０ｍＭ、２５５ｍＭ、２６０ｍＭ、２６５ｍＭ、２７０ｍＭ、２７５ｍＭ、２８０ｍＭ、２８５ｍＭ、２９０ｍＭ、２９５ｍＭからの、または約３００ｍＭまでの濃度で製剤化される。いくつかの態様では、ＶＩＢ４９２０の製剤は２５０ｍＭスクロースを含む。

いくつかの態様では、ＶＩＢ４９２０の製剤は、少なくとも１つの追加の成分を含む。態様では、追加の成分は界面活性剤を含む。界面活性剤は、製剤中で消泡剤、湿潤剤、分散剤、増粘剤及び／または乳化剤として有用であり得る。いくつかの態様では、界面活性剤はポロキサマー１８８を含むが、他の界面活性剤も利用することができる。ポロキサマー１８８は、約０～０．０２％重量／体積、０．０１～０．０２％重量／体積、０～１％重量／体積、または０．００１～０．０５％重量／体積の濃度で配合することができる。いくつかの態様では、ポロキサマー１８８は、約０％重量／体積、０．１％重量／体積、０．２％重量／体積、０．３％重量／体積、０．４％重量／体積、０．５％重量／体積、０．６％重量／体積、０．７％重量／体積、０．８％重量／体積、０．９％重量／体積、１％重量／体積の濃度で配合される。いくつかの態様では、ＶＩＢ４９２０の製剤は、０．０２％重量／体積のポロキサマー１８８を含む。上記の濃度のいずれも、塩基性、中性または酸性であるｐＨでとることができる。いくつかの態様では、ｐＨは中性である。いくつかの態様では、ｐＨは６～８である。いくつかの態様では、ｐＨは６．５～７．５である。いくつかの態様では、ｐＨは７である。態様では、いくつかのｐＨは７＋／１ ０．５である。いくつかの態様では、ｐＨは７．４である。いくつかの態様では、ＶＩＢ４９２０の製剤は、ｐＨ７．４で０．０２％重量／体積のポロキサマー１８８を含む。いくつかの態様では、組成物は、１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、２５０ｍＭスクロース、及び０．０２％重量／体積ポロキサマー１８８ ｐＨ７．４中に１００ｍｇ／ｍＬのＶＩＢ４９２０を含む。いくつかの態様では、ＶＩＢ４９２０のバイアルは５ｍＬ中に５００ｍｇを含有する。

いくつかの態様では、ＶＩＢ４９２０の製剤の調製は、複数の方法で行うことができる。いくつかの態様では、ＶＩＢ４９２０は、製剤の調製前に約１５分、２時間以内の間室温に平衡化することができる。ＶＩＢ４９２０バイアルは、製剤の調製前に、粒子または減少した粒子が存在しないこと、及び色が前述の記載と異ならないことを確実にするために評価することができる。

いくつかの態様では、それぞれＶＩＢ４９２０を含有する５ｍＬの３つのバイアルを使用して、１５００ｍｇのＶＩＢ４９２０の用量を調製する。いくつかの態様では、１５ｍｌを０．９％生理食塩水の２５０ｍＬバッグから取り出し、１５ｍＬＶＩＢ４９２０（３つのバイアルのそれぞれから５ｍＬ）と交換することができる。バッグの内容物は、反転させることによって穏やかに混合することができるが、振盪すべきではない。変色または粒子が観察された場合、バッグは投与すべきではない。

希釈されたＶＩＢ４９２０は、投与前に貯蔵されてもよく、ＶＩＢ４９２０バイアルの最初の穿刺から最大２４時間にわたって２℃～８℃で冷蔵されてもよく、またはＶＩＢ４９２０バイアルの最初の穿刺から最大４時間にわたって室温で冷蔵されてもよい。

本明細書ではまた、ＶＩＢ４９２０を含む医薬組成物が提供される。いくつかの態様では、医薬組成物は単位剤形である。いくつかの態様では、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤を含む。例示的な賦形剤には、デキストロース、塩化ナトリウム、スクロース、ラクトース、セルロース、キシリトール、ソルビトール、マリトール、ゼラチン、ＰＥＧ、ＰＶＰ、及びそれらの任意の組合せが含まれ得る。いくつかの態様では、医薬組成物は、ＶＩＢ４９２０と、緩衝液、糖、界面活性剤、及びそれらの組合せの少なくとも１つとを含む。

いくつかの態様では、賦形剤は、リン酸ナトリウム緩衝液、スクロース、ポロキサマー１８８、及びそれらの組合せからなる群から選択される。いくつかの態様では、ＶＩＢ４９２０の製剤は、１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、２５０ｍＭスクロース及び０．０２％重量／体積ポロキサマー１８８ ｐＨ７．４中に約１００ｍｇ／ｍＬのＶＩＢ４９２０を含む。いくつかの態様では、ＶＩＢ４９２０のバイアルは５ｍＬ中に５００ｍｇを含有する。

投与
ＶＩＢ４９２０を含む医薬組成物の投与も本明細書で提供される。いくつかの態様では、医薬組成物は、それを必要とする対象に投与される。投与は予防的であり得る。いくつかの態様では、投与は、それを必要とする対象を治療するのに有効である。いくつかの態様では、投与は、有害事象を低減または排除するのに有効である。

いくつかの例において、ＶＩＢ４９２０を含む医薬組成物は、皮下注射もしくは注入、筋肉内注射もしくは注入、皮内注射もしくは注入、経皮投与、静脈内（「ｉ．ｖ．」）投与、鼻腔内投与、リンパ内注射もしくは注入、及び経口投与から選択される経路によって投与される。いくつかの例において、対象には、リンパ内マイクロカテーテルによってＶＩＢ４９２０を含む医薬組成物が注入される。いくつかの態様では、ＶＩＢ４９２０を含む医薬組成物は、注入ポンプを介して静脈内投与される。

いくつかの態様では、医薬組成物の投与は、ある期間にわたって行われる。いくつかの態様では、投与は、分単位、時間単位、毎日、毎週または毎月行われる。いくつかの態様では、投与は、約５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、６０分、６５分、７０分、７５分、８０分、８５分、９０分、９５分、１００分、１０５分、１１０分、１１５分、１２０分、１２５分、１３０分、１３５分、１４０分、１４５分、１５０分、１５５分、１６０分、１６５分、１７０分、１７５分、１８０分、１８５分、１９０分、１９５分、最大約２００分の期間にわたって行われる。いくつかの態様では、投与は９０分間にわたって行われる。

キット
Ｔｎ３足場を含むキットも本明細書で提供される。いくつかの態様では、ＶＩＢ４９２０は容器に含まれる。適切な容器は、バイアル、チューブ、シリンジ、バッグ、及びそれらの組合せを含む。いくつかの態様では、容器は凍結される。いくつかの態様では、含有物は凍結されない。いくつかの態様では、ＶＩＢ４９２０を含む容器は、２℃～８℃（３６°Ｆ～４６°Ｆ）で保存される。

いくつかの態様では、ＶＩＢ４９２０はバイアルに含まれる。バイアルは、任意の量のＶＩＢ４９２０を含むことができる。いくつかの態様では、バイアルは、約０．５～１ｍＬ、０．５～１．５ｍＬ、１～２ｍＬ、２～４ｍＬ、１～５ｍＬ、５～１０ｍＬまたは１～１０ｍＬを含む。いくつかの態様では、バイアルは５ｍＬのＶＩＢ４９２０を含む。いくつかのＶＩＢ４９２０のバイアルは、約１０～５０ｍｇ、５０～１００ｍｇ、１００～３００ｍｇ、２００～５００ｍｇ、３００～５００ｍｇ、３００～６００ｍｇ、３５０～６５０ｍｇ、４００～８００ｍｇ、４００～１０００ｍｇまたは５００～１０００ｍｇの濃度を含むことができる。いくつかの態様では、バイアルは約５００ｍｇのＶＩＢ４９２０を含む。いくつかの態様では、ＶＩＢ４９２０のバイアルは５ｍＬ中に５００ｍｇを含有する。いくつかの態様では、ＶＩＢ４９２０は、５ｍＬに５００ｍｇのＶＩＢ４９２０を含有する容器に含まれる。

いくつかの態様では、ＶＩＢ４９２０を含むキットまたは容器は、本明細書に提供される任意の工程中に振盪されない。

いくつかの態様では、ＶＩＢ４９２０を含むキットまたは容器が標識される。

当技術分野の当業者は、本明細書に記載の特定の態様に対する多くの等価物を認識するか、または日常的な実験のみを使用して確認することができる。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図されている。

実施形態
１．ループス腎炎の治療を必要とする対象においてループス腎炎を治療するための方法であって、ＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含むＴｎ３足場を前記対象に投与することを含み、Ｔｎ３足場がＣＤ４０Ｌに結合し；前記ＣＤ４０Ｌ－特異的モノマーサブユニットが、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧと命名された７本のβ鎖と、ＡＢ、ＢＣ、ＣＤ、ＤＥ、ＥＦ及びＦＧと命名された６つのループ領域とを含み、前記ＡＢループが配列番号１１を含み、前記ＢＣループが配列番号１２を含み、前記ＣＤループが配列番号１３を含み、前記ＤＥループが配列番号１４を含み、前記ＥＦループが配列番号１５を含み、前記ＦＧループが配列番号１６を含み、前記ＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含む前記Ｔｎ３足場が約１５００ｍｇの用量で投与され、前記Ｔｎ３足場が少なくとも２用量について約２週間ごとに１回投与され、その後１ヶ月に約１回投与される、前記方法。

２．ループス腎炎の治療を必要とする対象においてループス腎炎を治療するための方法であって、ＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含むＴｎ３足場を前記対象に投与することを含み、Ｔｎ３足場がＣＤ４０Ｌに結合し；前記ＣＤ４０Ｌ－特異的モノマーサブユニットが、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧと命名された７本のβ鎖と、ＡＢ、ＢＣ、ＣＤ、ＤＥ、ＥＦ及びＦＧと命名された６つのループ領域とを含み、前記ＡＢループが配列番号１１を含み、前記ＢＣループが配列番号１２を含み、前記ＣＤループが配列番号１３を含み、前記ＤＥループが配列番号１４を含み、前記ＥＦループが配列番号１５を含み、前記ＦＧループが配列番号１６を含み、前記ＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含む前記Ｔｎ３足場が約１５００ｍｇの用量で投与され、前記Ｔｎ３足場が少なくとも３用量について約２週間ごとに１回投与され、その後１ヶ月に約１回投与される、前記方法。

３．ループス腎炎の治療を必要とする対象においてループス腎炎を治療するための方法であって、ＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含むＴｎ３足場を、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）と組み合わせて前記対象に投与することを含み、Ｔｎ３足場がＣＤ４０Ｌに結合し；前記モノマーサブユニットが、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＧと命名された７本のβ鎖と、ＡＢ、ＢＣ、ＣＤ、ＤＥ、ＥＦ、及びＦＧと命名された６つのループ領域とを含み、前記ＡＢループが配列番号１１を含み、前記ＢＣループが配列番号１２を含み、前記ＣＤループが配列番号１３を含み、前記ＤＥループが配列番号１４を含み、前記ＥＦループが配列番号１５を含み、前記ＦＧループが配列番号１６を含み、かつ前記Ｔｎ３足場が約１５００ｍｇの用量で投与される、前記方法。

４．ループス腎炎の治療を必要とする対象においてループス腎炎を治療するための方法であって、ＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含むＴｎ３足場を、シクロホスファミドと組み合わせて前記対象に投与することを含み、Ｔｎ３足場がＣＤ４０Ｌに結合し；前記モノマーサブユニットが、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＧと命名された７本のβ鎖と、ＡＢ、ＢＣ、ＣＤ、ＤＥ、ＥＦ、及びＦＧと命名された６つのループ領域とを含み、前記ＡＢループが配列番号１１を含み、前記ＢＣループが配列番号１２を含み、前記ＣＤループが配列番号１３を含み、前記ＤＥループが配列番号１４を含み、前記ＥＦループが配列番号１５を含み、前記ＦＧループが配列番号１６を含み、かつ前記Ｔｎ３足場が約１５００ｍｇの用量で投与される、前記方法。

５．シクロホスファミドが、前記Ｔｎ３足場の投与前に少なくとも約８週間、１０週間、１２週間またはそれ以上の週にわたり投与される、実施形態４に記載の方法。

６．シクロホスファミドが、前記Ｔｎ３足場の投与前に少なくとも約８週間投与される、実施形態５に記載の方法。

７．シクロホスファミドが、前記Ｔｎ３足場の投与前に少なくとも約１０週間投与される、実施形態５に記載の方法。

８．シクロホスファミドが、前記Ｔｎ３足場の投与前に少なくとも約１２週間投与される、実施形態５に記載の方法。

９．前記Ｔｎ３足場が、約２、３、４週間ごとに１回、または約１ヶ月に１回投与される、実施形態３～８のいずれか１つに記載の方法。

１０．前記Ｔｎ３足場が、少なくとも２用量について約２週間ごとに１回投与され、その後１ヶ月に約１回投与される、実施形態３～８のいずれか１つに記載の方法。

１１．前記Ｔｎ３足場が、少なくとも３用量について約２週間ごとに１回投与され、その後１ヶ月に約１回投与される、実施形態３～８のいずれか１つに記載の方法。

１２．前記Ｔｎ３足場が静脈内投与される、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の方法。

１３．前記Ｔｎ３足場が、タンデムに連結された２つのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含む、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の方法。

１４．前記Ｔｎ３足場が：ａ．ＣＤ４０Ｌに結合し、それによってＣＤ４０ＬのＣＤ４０への結合を低減または防止するか；ｂ．ＣＤ４０媒介性シグナル伝達を低減または排除するか；あるいはｃ．ａ及びｂである、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法。

１５．少なくとも１つのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットが：タンパク質、ペプチド、タンパク質ドメイン、リンカー、薬物、毒素、細胞傷害剤、イメージング剤、放射性核種、放射性化合物、有機ポリマー、無機ポリマー、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ビオチン、アルブミン、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、ＨＳＡ ＦｃＲｎ結合部分、抗体、抗体のドメイン、抗体フラグメント、単鎖抗体、ドメイン抗体、アルブミン結合ドメイン、酵素、リガンド、受容体、結合ペプチド、非ＦｎＩＩＩ足場、エピトープタグ、組換えポリペプチドポリマー、及びサイトカインからなる群から選択される異種性部分に融合またはコンジュゲートしている、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。

１６．前記２つのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットの少なくとも１つがＰＥＧにコンジュゲートされているか、またはヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）に融合している、実施形態１３～１５のいずれか１つに記載の方法。

１７．前記ＨＳＡが、配列番号４のアミノ酸配列を含むバリアントＨＳＡである、実施形態１６に記載の方法。

１８．前記Ｔｎ３足場が配列番号１の配列を含む、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の方法。

１９．前記Ｔｎ３足場がＶＩＢ４９２０である、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の方法。

２０．前記対象にプレドニゾンがさらに投与される、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の方法。

２１．前記対象にさらにメチルプレドニゾロンが投与される、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の方法。

２２．前記対象が、前記Ｔｎ３足場の投与前に１つ以上の標準治療療法を受ける、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の方法。

２３．標準治療療法がミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）である、実施形態２２に記載の方法。

２４．前記標準治療療法がシクロホスファミドである、実施形態２２に記載の方法。

２５．前記標準治療療法がプレドニゾンである、実施形態２２に記載の方法。

２６．前記標準治療療法がメチルプレドニゾロンである、実施形態２２に記載の方法。

２７．前記対象が活動性ループスを有し、任意選択で、前記対象が修正されたＮＩＨ活性指数１以上である、実施形態１～２６のいずれか１つに記載の方法。

２８．自己免疫状態の軽減または治療を必要とする対象において自己免疫状態を軽減または治療するための方法であって、ＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含むＴｎ３足場を含む組成物を投与することを含み、前記ＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットが、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧと命名された７本のβ鎖と、ＡＢ、ＢＣ、ＣＤ、ＤＥ、ＥＦ及びＦＧと命名された６つのループ領域とを含み、前記ＡＢループが配列番号１１を含み、前記ＢＣループが配列番号１２を含み、前記ＣＤループが配列番号１３を含み、前記ＤＥループが配列番号１４を含み、前記ＥＦループが配列番号１５を含み、前記ＦＧループが配列番号１６を含み、前記投与が：ａ．２４時間の尿収集に基づいて０．７～０．８の尿タンパク質／クレアチニン比；ｂ．約１２０ｍｌ／分／１．７３ｍ２を超える推定糸球体濾過率；ｃ．投与前の糸球体濾過率の約８０％を超える推定糸球体濾過率；ｄ．投与後約５ｍｇ／日未満のプレドニゾン投与；またはｅ．ａ～ｄの任意の組合せの少なくとも１つによって決定される自己免疫状態の軽減に有効である、前記方法。

２９．前記投与前に少なくとも一つの治療剤を投与することを含む調製レジメンを含む、実施形態２８に記載の方法。

３０．前記少なくとも１つの治療薬が免疫抑制剤を含む、実施形態２９に記載の方法。

３１．前記少なくとも１つの治療剤がステロイドを含む、実施形態２９に記載の方法。

３２．前記少なくとも１つの治療剤が免疫抑制剤及びステロイドを含む、実施形態２９～３１のいずれか１つに記載の方法。

３３．前記免疫抑制剤がミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）を含む、実施形態３２に記載の方法。

３４．ＭＭＦが約２～３ｇ／日の用量で投与される、実施形態３３に記載の方法。

３５．前記ステロイドがプレドニゾンを含む、実施形態３２に記載の方法。

３６．前記ステロイドがメチルプレドニゾロンを含む、実施形態３２に記載の方法。

３７．前記プレドニゾンが約５ｍｇ／日の用量で投与される、実施形態３５に記載の方法。

３８．前記組成物が、ＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含むＴｎ３足場を約１５００ｍｇ含む、実施形態２８～３７のいずれか１つに記載の方法。

３９．前記投与が静脈内である、実施形態２８～３８のいずれか１つに記載の方法。

４０．前記投与が前記免疫抑制剤及び前記ステロイドと同時である、実施形態３２～３８のいずれか１つに記載の方法。

４１．前記自己免疫状態が全身性エリテマトーデスを含む、実施形態３２～４０のいずれか１つに記載の方法。

４２．前記投与の前に、前記対象が、２４時間の尿収集に基づいて約１．５を超える尿タンパク質／クレアチニン比を含む、実施形態３２～４１のいずれか１つに記載の方法。

４３．全身性エリテマトーデス陽性対象における腎機能を改善する方法であって、１５００ｍｇのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含むＴｎ３足場を含む医薬組成物を前記対象に投与することを含み、前記対象が１．５を超える範囲の尿タンパク質／クレアチニン比を有し、前記対象にミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）及びプレドニゾンも投与され、前記ＭＭＦが３ｇ／日以下であり、前記プレドニゾンが５ｍｇ／日以下である、前記方法。

４４．前記腎機能が、ａ．２４時間の尿収集に基づいて０．７～０．８の尿タンパク質／クレアチニン比；ｂ．約１２０ｍｌ／分／１．７３ｍ２を超える推定糸球体濾過率；ｃ．投与前の糸球体濾過率の約８０％を超える推定糸球体濾過率；ｄ．投与後約５ｍｇ／日未満のプレドニゾン投与；またはｅ．ａ～ｄの任意の組合せによって決定されるように改善される、実施形態４３に記載の方法。

４５．前記全身性エリテマトーデス陽性対象がループス腎炎を有する、実施形態４３～４４のいずれか１つに記載の方法。

４６．前記ＭＭＦが約２～３ｇ／日の用量で投与される、実施形態４３～４５のいずれか１つに記載の方法。

４７．前記プレドニゾンが５ｍｇ／日で投与される、実施形態４３～４６のいずれか１つに記載の方法。

４８．前記ＭＭＦ及びプレドニゾンが、ＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含む前記Ｔｎ３足場の前に投与される、実施形態４３～４７のいずれか１つに記載の方法。

４９．前記ＭＭＦ及びプレドニゾンが、ＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含む前記Ｔｎ３足場と同時に投与される、実施形態４３～４７のいずれか１つに記載の方法。

５０．前記ＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットが、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧと命名された７本のβ鎖と、ＡＢ、ＢＣ、ＣＤ、ＤＥ、ＥＦ及びＦＧと命名された６つのループ領域とを含み、前記ＡＢループが配列番号１１を含み、前記ＢＣループが配列番号１２を含み、前記ＣＤループが配列番号１３を含み、前記ＤＥループが配列番号１４を含み、前記ＥＦループが配列番号１５を含み、かつ前記ＦＧループが配列番号１６を含む、実施形態４３～４９のいずれか１つに記載の方法。

５１．前記対象が、ＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含む前記Ｔｎ３足場に関して治療未経験である、実施形態４３～５０のいずれか１つに記載の方法。

５２．前記βＡ鎖が、配列番号５、配列番号２３または配列番号２４を含み、前記βＢ鎖が、配列番号６を含み、前記βＣ鎖が、配列番号１７を含み、前記βＤ鎖が、配列番号１８を含み、前記βＥ鎖が、配列番号１９を含み、前記βＦ鎖が、配列番号２０を含み、前記βＧ鎖が、配列番号２１を含む、先行実施形態のいずれか１つに記載の方法。

５３．前記βＡ鎖が配列番号５からなる、実施形態５２に記載の方法。

５４．前記βＡ鎖が配列番号２３からなる、実施形態５２に記載の方法。

５５．前記βＡ鎖が配列番号２４からなる、実施形態５２に記載の方法。

５６．前記βＢ鎖が配列番号６からなる、実施形態５２に記載の方法。

５７．前記βＣ鎖が配列番号１７からなる、実施形態５２に記載の方法。

５８．前記βＤ鎖が配列番号１８からなる、実施形態５２に記載の方法。

５９．前記βＥ鎖が配列番号１９からなる、実施形態５２に記載の方法。

６０．前記βＦ鎖が配列番号２０からなる、実施形態５２に記載の方法。

６１．前記βＧ鎖が配列番号２１からなる、実施形態５２に記載の方法。

実施形態セット２
１．ループス腎炎の治療を必要とする対象においてループス腎炎を治療するための方法であって、前記対象にＤａｚｏｄａｌｉｂｅｐを投与することを含み、前記Ｄａｚｏｄａｌｉｂｅｐが約１５００ｍｇの用量で投与され、前記Ｄａｚｏｄａｌｉｂｅｐが、少なくとも２つの用量について約２週間ごとに１回投与され、その後、１ヶ月に約１回投与される、前記方法。

２．ループス腎炎の治療を必要とする対象においてループス腎炎を治療するための方法であって、約１５００ｍｇの用量のＤａｚｏｄａｌｉｂｅｐを前記対象に投与することを含み、前記Ｄａｚｏｄａｌｉｂｅｐが、３つの用量について約２週間ごとに１回投与され、その後、１ヶ月に約１回投与される、前記方法。

３．ループス腎炎の治療を必要とする対象においてループス腎炎を治療する方法であって、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）と組み合わせたＤａｚｏｄａｌｉｂｅｐを前記対象に投与することを含み、前記Ｄａｚｏｄａｌｉｂｅｐが約１５００ｍｇの用量で投与される、前記方法。

４．前記ＭＭＦが、Ｄａｚｏｄａｌｉｂｅｐの最初の投与前に少なくとも約８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間またはそれ以上の週にわたり投与される、実施形態３に記載の方法。

５．ループス腎炎の治療を必要とする対象においてループス腎炎を治療するための方法であって、シクロホスファミドと組み合わせてＤａｚｏｄａｌｉｂｅｐを前記対象に投与することを含み、前記Ｄａｚｏｄａｌｉｂｅｐが約１５００ｍｇの用量で投与される、前記方法。

６．前記シクロホスファミドが、Ｄａｚｏｄａｌｉｂｅｐの最初の投与前に少なくとも約８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間またはそれ以上の週にわたり投与される、実施形態５に記載の方法。

実施形態セット３
１．ループス腎炎を治療する方法であって、ループス腎炎の治療を必要とする対象に、ａ）対象における免疫応答を低下させるのに十分な量の少なくとも１つの免疫抑制剤の投与を含む調製レジメン；及びｂ）約１０００～２０００ｍｇのＤａｚｏｄａｌｉｂｅｐ（ここで、Ｄａｚｏｄａｌｉｂｅｐは、少なくとも２つの用量について約２週間ごとに１回投与され、その後、１ヶ月に約１回投与される）を投与することを含む、前記方法。

２．ループス腎炎を治療する方法であって、ループス腎炎の治療を必要とする対象に、ａ）ｉ．対象における免疫応答を低下させるのに十分な量の免疫抑制剤の投与；及びｉｉ．前記生徒の炎症を軽減するのに十分な量のコルチコステロイドの投与を含む調製レジメン及び；ｂ）約１０００～２０００ｍｇのＤａｚｏｄａｌｉｂｅｐ（ここで、Ｄａｚｏｄａｌｉｂｅｐは、少なくとも２つの用量について約２週間ごとに１回投与され、その後、１ヶ月に約１回投与される）を投与することを含む、前記方法。

３．前記免疫抑制剤が、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、メトトレキサート、レフルノミド、シクロホスファミド、クロラムブシル、ナイトロジェンマスタード、及びその組合せからなる群から選択される、実施形態１～２のいずれか１つに記載の方法。

４．前記免疫抑制剤が、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、シクロホスファミド及びシクロスポリンからなる群から選択される、実施形態３に記載の方法。

５．前記免疫抑制剤がミコフェノール酸モフェチルである、実施形態３または４に記載の方法。

６．前記免疫抑制剤がシクロホスファミドである、実施形態４または５に記載の方法。

７．前記免疫抑制剤が、Ｄａｚｏｄａｌｉｂｅｐの最初の投与前に少なくとも約８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間またはそれ以上の週にわたり投与される、実施形態２５～３０のいずれか１つに記載の方法。

８．前記シクロホスファミドが４週間ごとに投与される、実施形態６～７のいずれか１つに記載の方法。

９．前記シクロホスファミドが２週間ごとに投与される、実施形態６～７のいずれか１つに記載の方法。

１０．約１２００～１８００ｍｇのＤａｚｏｄａｌｉｂｅｐが投与される、実施形態１～９のいずれか１つに記載の方法。

１１．約１５００ｍｇのＤａｚｏｄａｌｉｂｅｐが投与される、実施形態１０に記載の方法。

１２．前記調製レジメンが、コルチコステロイドを前記対象に投与することをさらに含む、実施形態２に記載の方法。

１３．前記コルチコステロイドがプレドニゾンである、実施形態２～１２のいずれか１つに記載の方法。

１４．前記コルチコステロイドの投与が漸減的である、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法。

実施例１－活動性ループス腎炎に対するＶＩＢ４９２０：活動性ループス腎炎に対するＶＩＢ４９２０の第２ａ相無作為化プラセボ対照二重盲検多施設治験
活動性ループス腎炎に対するＶＩＢ４９２０の第２ａ相無作為化二重盲検プラセボ対照多施設治験を、以下の基準：１９８２ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（ＡＣＲ）基準の１９９７年の更新、２０１２年の全身性ループス国際共同治験（ＳＬＩＣＣ）基準、または２０１９年の欧州リウマチ学会（ＥＵＬＡＲ）／ＡＣＲ基準、来診－１（Ｖｉｓｉｔ－１）でのまたは来診－１前の１４日以内の２４時間の尿収集に基づくＵＰＣＲ１．５以上、及び、来診－１でのＩＳＮ／ＲＰＳ ＬＮ：クラスＩＩＩ、クラスＩＶ、またはクラスＩＩＩもしくはＩＶと組み合わせたクラスＶ、及び修正されたＮＩＨ活性指数１以上の腎生検文書、のいずれかによって全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）に分類される１８歳以上の成人で実施する。

試験設計
適格対象は、ＭＭＦ、メチルプレドニゾロン、及び５ｍｇ／日のプレドニゾンへの急速なコルチコステロイド漸減によるＬＮの導入療法を受ける。対象を、ＭＭＦ及びコルチコステロイドによる８週間の処置後の早期腎応答について評価し、ＵＰＣＲ０．７５超を有する対象をＶＩＢ４９２０またはプラセボによる処置に無作為化する。ＭＭＦ及び低用量コルチコステロイドを継続する。

簡単に記載すると、活動性ＬＮを有する１１４名までの適格対象が、０週目から開始するＭＭＦ及びメチルプレドニゾロンによる誘導療法を受ける。対象はまた、０週目から開始する２５ｍｇ／日のプレドニゾンを受け、８週目に５ｍｇ／日に漸減する。対象は、腎応答について８週目に評価される。尿タンパク質対クレアチニン比（ＵＰＣＲ）が０．７５を超える６６名の対象を、１０週目にＶＩＢ４９２０対プラセボに２：１で無作為化する。無作為化に適格でない対象は、８週目の試験来診後に試験参加を完了し、現場の治験責任医師または治療医の判断に従ってさらなるケアが提供される。無作為化された対象は、第１０、１２、１４、１８、２２、２６、３０及び３４週にＶＩＢ４９２０ １５００ｍｇまたはプラセボを静脈内投与され、ＭＭＦを１日当たり２～３ｇ及びプレドニゾンを１日当たり５ｍｇ継続する。主要エンドポイントを３８週目に評価し、対象を６０週目まで追跡する。

無作為化
適格対象を２：１で無作為化する。無作為化のためのＵＰＣＲ０．７５超という基準は、完全腎応答のための主要エンドポイント定義のＵＰＣＲ成分に対応する。

層別化
ＶＩＢ４９２０対プラセボへの対象の無作為な割り当てを、１）ベースラインでのＵＰＣＲ３未満、２）８週目で２５％以上改善したベースラインでのＵＰＣＲ３以上、及び３）８週目までに２５％未満改善したベースラインでのＵＰＣＲ３以上に基づいて、ベースライン及び８週目でのタンパク尿レベルによって層別化する。８週目でのタンパク尿の２５％以上の減少は、２４週目での腎応答を予測した。８週目にタンパク尿の減少が２５％未満であった対象と比較して、８週目にタンパク尿が２５％以上減少した対象についての２４週目の腎応答のオッズ比（９５％信頼区間）は、３．２（２．１～５．１）であった（Ｄａｌｌ’Ｅｒａ Ｍ，Ｓｔｏｎｅ Ｄ，Ｌｅｖｅｓｑｕｅ Ｖ，Ｃｉｓｔｅｒｎａｓ Ｍ，Ｗｏｆｓｙ Ｄ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｔｈａｔ ｐｒｅｄｉｃｔ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｌｕｐｕｓ ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ ｗｉｔｈ ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ ｍｏｆｅｔｉｌ ｏｒ ｐｕｌｓｅ ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｃａｒｅ＆ｒｅｓｅａｒｃｈ．２０１１；６３（３）：３５１－７）。

投与
ＶＩＢ４９２０の希釈溶液を、注入ポンプを介して約９０分間にわたって静脈内投与する。対象が注入反応を生じた場合、注入を減速または中止することができる。ＶＩＢ４９２０は、アナフィラキシー、重度の過敏反応及び注入関連反応を管理するために準備された訓練された医療従事者によって投与される。ＶＩＢ４９２０は、重篤な過敏反応または重篤で生命を脅かす注入反応のために直ちに中止すべきである。

モニタリング
バイタルサインは、各注入の前に評価しなければならず、注入中およそ３０分ごとに評価しなければならない。各注入の完了後、ＩＶラインは少なくとも１時間対象の体内に留まるべきである。

対象のバイタルサインは、最初の３回の注入の完了後２時間、及び残りの注入の完了後１時間、約３０分ごとに評価しなければならない。

プラセボ
プラセボは０．９％生理食塩水である。プラセボは、本明細書で提供されるスケジュールに従って、１０、１２、１４、１８、２２、２６、３０及び３４週目に静脈内投与される。プラセボは、２５０ｍＬバッグの０．９％生理食塩水である。注入バッグはマスクされるべきである。プラセボは、ＶＩＢ４９２０について提供される説明書に従って投与される。

主要目的
活動性ＬＮにおいて完全腎応答を達成する際のＣＤ４０ＬのＶＩＢ４９２０拮抗作用の有効性を評価する。副次目的は、活動性ＬＮにおいて以下のＣＤ４０ＬのＶＩＢ４９２０拮抗作用の有効性を評価することである：（１）腎応答を達成；（２）抗ｄｓＤＮＡ抗体を低減；（３）低補体血症を軽減；（４）ＳＬＥ疾患活動性及び損傷発生を低減；及び／または（５）腎治療不全事象を予防。副次安全性目的は、活動性ＬＮにおいて以下のＣＤ４０ＬのＶＩＢ４９２０拮抗作用の安全性を評価することである：（１）重篤な有害事象；（２）特に注目する有害事象；及び／または（３）血清免疫グロブリンレベル。

主要エンドポイント
主要エンドポイントである完全腎応答を３８週目に評価する。主要エンドポイントは、３８週目での完全腎応答であり、以下のすべてとして定義される：（１）２４時間の収集に基づく、ＵＰＣＲ０．７５以下；（２）推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）１２０ｍｌ／分／１．７３ｍ２以上、または１２０ｍｌ／分／１．７３ｍ２未満の場合、ベースラインでのｅＧＦＲの８０％超；（３）本明細書で指定されるプレドニゾンの投与制限に従って、８週目からプレドニゾン５ｍｇ／日以下。

副次有効性エンドポイントは以下を含む：（１）２６、４８、及び６０週目での及び本明細書で定義されるような完全腎応答；（２）（ａ）２４時間の尿収集に基づく、ベースラインと比較したＵＰＣＲの５０％以上の改善；（ｂ）１２０ｍｌ／分／１．７３ｍ２以上の推定ｅＧＦＲ、または、１２０ｍｌ／分／１．７３ｍ２未満の場合、ベースラインでのｅＧＦＲ ８０％；及び（ｃ）本明細書中に記載されるプレドニゾンの投与制限に従って、８週目から５ｍｇ／日以下のプレドニゾンのすべてとして定義される、２６、３８、４８、及び６０週目での全腎応答；（３）２４時間の尿収集に基づく２６、３８、４８及び６０週目のＵＰＣＲ；（４）２６、３８、４８及び６０週目の抗ｄｓＤＮＡ抗体；（５）２６、３８、４８及び６０週目のＣ３レベル；（６）２６、３８、４８及び６０週目のＣ４レベル；（７）２６、３８、４８及び６０週目のＳＬＥＤＡＩ－２Ｋ；（８）２６週目及び６０週目のＳＬＩＣＣ／ＡＣＲ－ＤＩ；及び／または（９）本明細書で定義される腎治療不全。

副次安全性エンドポイントは以下を含む：（１）重篤な有害事象；（２）（ａ）アナフィラキシー；（ｂ）グレード３以上の注入反応；（ｃ）グレード３以上の過敏反応；（ｄ）グレード３以上の感染；及び／または（ｅ）血栓塞栓事象等の有害事象；（３）２６、３８、４８及び６０週目の血清ＩｇＭ及びＩｇＧレベル。

完全腎応答は、３つの基準の複合として定義される。今回の試験の主要エンドポイントの各構成要素の理論的根拠は以下の通りである。

１．２４時間の収集に基づくＵＰＣＲ０．７５以下。ＵＰＣＲ０．７５以下のカットオフは、０．７～０．８の範囲のＵＰＣＲがＬＮにおける良好な長期腎転帰の予測因子であるという証拠に基づいて選択された（Ｄａｌｌ’Ｅｒａ Ｍ，Ｃｉｓｔｅｒｎａｓ ＭＧ，Ｓｍｉｌｅｋ ＤＥ，Ｓｔｒａｕｂ Ｌ，Ｈｏｕｓｓｉａｕ ＦＡ，Ｃｅｒｖｅｒａ Ｒ，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ ｏｆ ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｒｅｎａｌ ｏｕｔｃｏｍｅ ｉｎ ｌｕｐｕｓ ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ ｔｒｉａｌｓ：ｌｅｓｓｏｎｓ ｌｅａｒｎｅｄ ｆｒｏｍ Ｅｕｒｏ－Ｌｕｐｕｓ Ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ ｃｏｈｏｒｔ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１５；６７（５）：１３０５－１３；Ｔａｍｉｒｏｕ Ｆ，Ｌａｕｗｅｒｙｓ ＢＲ，Ｄａｌｌ’Ｅｒａ Ｍ，Ｍａｃｋａｙ Ｍ，Ｒｏｖｉｎ Ｂ，Ｃｅｒｖｅｒａ Ｒ，ｅｔ ａｌ．Ａ ｐｒｏｔｅｉｎｕｒｉａ ｃｕｔ－ｏｆｆ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ０．７ ｇ／ｄａｙ ａｆｔｅｒ １２ ｍｏｎｔｈｓ ｏｆ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｂｅｓｔ ｐｒｅｄｉｃｔｓ ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｒｅｎａｌ ｏｕｔｃｏｍｅ ｉｎ ｌｕｐｕｓ ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ：ｄａｔａ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ＭＡＩＮＴＡＩＮ Ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ Ｔｒｉａｌ．Ｌｕｐｕｓ Ｓｃｉ Ｍｅｄ．２０１５；２（１）：ｅ０００１２３）。ＢＬＩＳＳ－ＬＮ試験では、ＵＰＣＲ０．７以下が主要有効性の腎応答定義の構成要素であった（Ｆｕｒｉｅ Ｒ，Ｒｏｖｉｎ ＢＨ，Ｈｏｕｓｓｉａｕ Ｆ，Ｍａｌｖａｒ Ａ，Ｔｅｎｇ ＹＫＯ，Ｃｏｎｔｒｅｒａｓ Ｇ，ｅｔ ａｌ．Ｔｗｏ－Ｙｅａｒ，Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｒｉａｌ ｏｆ Ｂｅｌｉｍｕｍａｂ ｉｎ Ｌｕｐｕｓ Ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ．Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２０２０；３８３（１２）：１１１７－２８）。

２．推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）１２０ｍｌ／分／１．７３ｍ^２以上、または、１２０ｍ．／分／１．７３ｍ^２未満の場合、ベースラインでのｅＧＦＲ ８０％超。ＣＫＤ－ＥＰＩ式が、ｅＧＦＲを計算するために利用される（Ｌｅｖｅｙ ＡＳ，Ｓｔｅｖｅｎｓ ＬＡ，Ｓｃｈｍｉｄ ＣＨ，Ｚｈａｎｇ ＹＬ，Ｃａｓｔｒｏ ＡＦ，３ｒｄ，Ｆｅｌｄｍａｎ ＨＩ，ｅｔ ａｌ．Ａ ｎｅｗ ｅｑｕａｔｉｏｎ ｔｏ ｅｓｔｉｍａｔｅ ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｒａｔｅ．Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｎａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２００９；１５０（９）：６０４－１２）。１２０ｍｌ／分／１．７３ｍ^２以上のｅＧＦＲが含まれる、なぜなら、ｅＧＦＲの高い値でのパーセント変化が誤解を招く可能性があり、その結果、対象が腎応答を有していないと誤って分類される可能性があるためである。

３．本明細書で指定されるプレドニゾン投与制限に従う、８週目から５ｍｇ／日以下のプレドニゾン。

探索的エンドポイント
探索的有効性エンドポイントは、３８週目の腎生検での組織学的活性の変化を含む。

探索的治験薬エンドポイントは以下を含む：（１）ＶＩＢ４９２０の血漿中濃度及び非コンパートメント薬物動態（ＰＫ）パラメータ；（２）ＡＤＡ対ＶＩＢ４９２０。薬物動態パラメータとベースライン疾患特性とタンパク尿を含む臨床転帰との間の関連性は、反復測定のための縦断的モデルを使用して調査される。

さらなる研究の詳細
集積目的：無作為化された６６人の対象。実際の無作為化率に応じて、最大１１４人の対象を、６６人を無作為化するために登録することができる。

試験期間：５０ヶ月：約３６ヶ月の登録＋１４ヶ月の対象試験参加。

治療の説明：ＭＭＦ及びプレドニゾンを継続しながら、ＶＩＢ４９２０ １５００ｍｇまたはプラセボを１０、１２、１４、１８、２２、２６、３０及び３４週目に静脈内投与。

分析のタイミング．主要エンドポイントは試験の完了前に発生するため、３８週目までの主要エンドポイント及び副次エンドポイントの分析は、有効な試験対象が３８週目の評価を完了し、３８週目までに収集されたデータが凍結された際に行う。他の副次エンドポイントの分析を、対象が６０週目まで試験参加を完了し、収集したすべてのデータをロックした後に行う。

主要エンドポイントの主要分析．主要エンドポイントは、３８週目に完全腎応答を達成した対象の割合であり、本明細書中に提供される主要エンドポイントの定義に従って、対象が３８週目に完全腎応答の基準を満たしたかどうかを示すバイナリ応答（ＹｅｓまたはＮｏ）として計算される。主要エンドポイントの主要分析は、ｍＩＴＴサンプルに対して実施され、以下の仮説を試験するように設計されている：

帰無仮説：３８週目に完全腎応答を達成する対象の割合は、ＶＩＢ４９２０群とプラセボ群との間で異ならない。

代替仮説：３８週目に完全腎応答を達成する対象の割合は、プラセボ群と比較してＶＩＢ４９２０群でより大きい。

正確なロジスティック回帰分析を使用して片側検定を行い、完全腎応答を達成した対象の割合がプラセボ群と比較してＶＩＢ４９２０群でより高かったかどうかを決定する。正確なロジスティック回帰モデルは、完全腎応答状態に対する二値応答変数を従属変数として使用し、処置群を独立変数として使用し、本明細書で定義される３レベル層別因子を共変量として使用する。処置群を比較する試験は、α＝０．１０のタイプ１片側エラー率を使用して評価される。主要エスティマンドは、ループス腎炎の悪化のために早期に治療を中止することなく３８週目に完全腎応答を達成するＶＩＢ４９２０群対プラセボ群のループス腎炎を有する対象の割合における差であると定義される。エスティマンドに関する標的集団は、ｍＩＴＴ分析集団の基準を満たす対象である。中間事象は、エスティマンドを最もよく知らせるための方法によって分析される。複合変数戦略は、３８週目より前に本明細書で提供される理由で試験治療を中止する対象が、主要エスティマンドにおいて完全腎応答を達成していないと分析されるような、中間事象に適用される。治療方針戦略は、本明細書に記載の理由で３８週目より前に中止する対象に適用されるが、これは、これらの対象が腎応答について追跡され続け、３８週目に完全腎応答基準に従って分析されるためである。治療方針戦略はまた、本明細書に概説されるようにＭＭＦ及びプレドニゾンの用量変更を有する対象についても追跡され、対象は完全腎応答基準に従って３８週目に分析される。主要エンドポイントを計算するための変数についての３８週目の欠落データは、最も適切な帰属法に従って帰属される。３８週目の２４時間のＵＰＣＲ結果が欠落している対象は、３８週目の対象のスポットＵＰＣＲ結果を使用して帰属される。ＵＰＣＲまたはｅＧＦＲのいずれかに関する情報が欠けているために３８週目に応答基準を評価することができない対象は、３４週目の評価から先に進んだ最後の観察（ＬＯＣＦ）を行うことによって完全腎応答状態が帰属される。本明細書に記載の理由について中止の中間事象の基準を満たしていないが、３４週目及び３８週目の両方の評価が欠落している対象は、統計分析計画の仕様に従って多重帰属を介して帰属される。

主要エンドポイントの補足分析．主要エンドポイントの主要分析は、エンドポイント定義及び主要エスティマンドのロバスト性を評価するために以下の仮定を用いて、ｍＩＴＴ分析集団の基準を満たす対象において繰り返される。感度分析は、完全応答のためのＵＰＣＲ基準として２４時間ＵＰＣＲ０．５以下を、完全応答のためのさらなる基準として不活性尿沈渣を使用するさらなる分析と共に使用する。不活性尿沈渣は、以下の基準：月経及び感染の非存在下で５～１０／ｈｐｆ未満の範囲で報告される尿ＲＢＣ、ならびに感染の非存在下で５～１０／ｈｐｆ未満の範囲で報告される尿ＷＢＣ、ならびにＲＢＣ及びＷＢＣキャストの非存在、のすべてを満たすと定義される。追加の感度分析は、３８週目の推定（estimate）が欠けているすべての対象を完全応答を達成していないと定義し完全症例分析を使用するという、複合変数戦略を使用する。主要エンドポイントの主要エスティメータ（estimator）は、ＰＰサンプルに対して繰り返される。３８週目の来診を完了し、ＶＩＢ４９２０またはプラセボの８つの用量のうちの７つを受け、有効性評価に影響を及ぼす大きなプロトコルの逸脱がなかったＰＰサンプルの対象のサブセットに対して、さらなる感受性分析を行う。

副次有効性エンドポイントの分析．副次有効性エンドポイント、エンドポイント定義、及びエンドポイントが分析される時点が本明細書に提供される。すべての副次的推測（inferential）分析は支持的であると考えられ；群間の差の検定のためのｐ値は、多重比較のための調整なしで提示される。ｍＩＴＴ及びＰＰサンプルをすべての二次分析に使用する。腎応答エンドポイントの場合、エスティマンドに最もよく情報を与える方法によって、中間事象が分析される。複合変数戦略は、エンドポイントの前に本明細書で提供される理由で試験治療を中止する対象がエスティマンドにおいて腎応答を達成していないと分析されるような、中間事象に適用される。治療方針戦略は、エンドポイントの前に本明細書で提供される理由で中止する対象に適用されるが、これは、これらの対象が腎応答について追跡され続け、腎応答基準に従ってエンドポイントで分析されるためである。処置方針戦略はまた、本明細書中に概説されるようなＭＭＦ及びプレドニゾンの用量変更を有する対象についても追跡され、対象は、腎応答基準に従ってエンドポイントで分析される。腎応答を計算するための変数についてのエンドポイントでの欠落データは、最も適切な帰属法に従って帰属される。その時点で２４時間のＵＰＣＲ結果が欠落している対象は、その時点での対象のスポットＵＰＣＲ結果を使用して帰属される。ＵＰＣＲまたはｅＧＦＲのいずれかについての情報が欠けているためにエンドポイントで腎応答基準を評価することができない対象は、最新の評価がエンドポイントの４週間以内であるならば、最新の評価からＬＯＣＦをとることによって腎応答状態が帰属される。本明細書で提供される理由のために中止の中間事象の基準を満たしておらず、ＵＰＣＲまたはｅＧＦＲのいずれかの情報が欠けているためにエンドポイントで腎応答基準を評価することができず、かつエンドポイントの４週間以内に評価を受けなかった対象は、分析から除外される。帰無仮説は、研究群間で副次エンドポイント（平均または割合のいずれかとして測定される）に差がないことを提唱する。代替仮説は、群間に差があることを提唱する。

以下の分析は、研究の過程にわたる研究処置の影響を評価するために計画される：（１）完全腎応答及び全腎応答の基準を満たした対象の割合は、従属変数としての時点での腎応答状態についての二値応答変数、独立変数としての処置群、及び共変量としての３レベル層別因子を用いて、正確なロジスティック回帰モデルを使用して分析される。探索的分析ではまた、８週目の来診時のＵＰＣＲ及びｅＧＦＲの評価を来診－１の代わりに使用して変化の基準点を定義する場合、全腎応答の基準を満たした対象の割合を検討する。８週目からの変化に対する全腎応答の定義は、本明細書で指定されるプレドニゾンの投与制限に従って、（ａ）２４時間の尿収集に基づく、第８週と比較したＵＰＣＲの≧５０％の改善、またはＵＰＣＲ０．７５以下、及び（ｂ）ｅＧＦＲ１２０ｍｌ／分／１．７３ｍ２以上であるか、または、１２０ｍｌ／分／１．７３ｍ２未満の場合、８週目のｅＧＦＲの８０％超、及び（ｃ）８週目からの５ｍｇ／日以下のプレドニゾン、のうちすべてとして定義される。

連続的な尺度としての３８週目のＵＰＣＲレベルの副次エンドポイントについて、ベースラインからの絶対値及びパーセント変化を、中央値及びブートストラップＢＣａ信頼区間を含む記述統計学を使用して各群において要約する。ランクベースのウィルコクソン－マン－ホイットニー（ＷＭＷ）検定を使用して、プラセボ群と比較してＶＩＢ４９２０群でＵＰＣＲレベルが低いかどうかを評価する。過剰な推定ｅＧＦＲまたはプレドニゾン使用について主要エンドポイントに不合格である対象は、ＷＭＷ試験の最低ランクとして帰属される。支持分析は、共変量として本明細書で定義される層別因子を用いてファンエルテレン検定を行う。探索的分析は、８週目からのパーセント変化についての記述統計の処置群による要約からなる。ＶＩＢ４９２０またはプラセボの開始後に抗ｄｓＤＮＡ試験が陰性であった対象の割合の変化が群毎に要約され、その時点での抗ｄｓＤＮＡ状態についての二値応答変数を従属変数とし、処置群を独立変数とし、１０週目での抗ｄｓＤＮＡ状態を共変数とする正確な条件付きロジスティック回帰モデルを使用して分析される。探索的分析はまた、二値変数についての正確な方法を使用してベースラインからの抗ｄｓＤＮＡ状態の対象内変化を考慮する。ＶＩＢ４９２０またはプラセボの開始後のＣ３及びＣ４について低補体血症であった対象の割合の変化を群ごとに要約し、その時点での試験結果（Ｃ３またはＣ４）状態についての二値応答変数を従属変数とし、処置群を独立変数とし、１０週目の試験結果を共変数とする正確な条件付きロジスティック回帰モデルを用いて分析する。探索的分析はまた、二値変数についての正確な方法を使用してベースラインからのＣ３及びＣ４状態の対象内変化を考慮する。ＶＩＢ４９２０またはプラセボの開始後のＳＬＥＤＡＩ－２ Ｋスコアの変化を群ごとに要約し、その時点でのＳＬＥＤＡＩ－２ Ｋスコアを従属変数とし、処置群を独立変数とし、０週目のＳＬＥＤＡＩ－２ Ｋスコアを共変数とする共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルを用いて分析する。無作為化からのＳＬＥＤＡＩ－２Ｋスコアの変化についての探索的分析は、従属変数としてのその時点でのＳＬＥＤＡＩ－２ Ｋスコア、独立変数としての処置群、及び共変数としての１０週目でのＳＬＥＤＡＩ－２ Ｋスコアを有するＡＮＣＯＶＡモデルを使用して分析される。正常性仮定の有効性が問題である場合、ＷＭＷテストも実行される。ＶＩＢ４９２０またはプラセボの開始後のＳＬＩＣＣ／ＡＣＲ－ＤＩスコアの変化を群ごとに要約し、その時点でのＳＬＩＣＣ／ＡＣＲ－ＤＩスコアを従属変数とし、処置群を独立変数とし、０週目のＳＬＩＣＣ／ＡＣＲ－ＤＩスコアを共変量とするＡＮＣＯＶＡモデルを用いて分析する。正常性仮定の有効性が問題である場合、ＷＭＷテストも実行される。

試験集団
ＬＮは、ＳＬＥの一般的かつ重篤な症状であり、末期腎疾患に進行するリスクが高い。ＬＮに利用可能な治療は、不完全な有効性及び高い毒性を有する。適格な試験集団は、臨床的に示された腎生検及びＭＭＦによる治療に適切な活動性ＬＮを有する対象である。完全腎応答の主要エンドポイントはＵＰＣＲ０．７５以下を必要とするため、対象は１．５以上のＵＰＣＲを有さなければならず、主要エンドポイントを満たすためにはタンパク尿の少なくとも５０％の改善が必要である。感染は治験薬の潜在的なリスクであるため、活動性または潜在性の感染は有していなくてもよい。ＶＩＢ４９２０による胎児被害のリスクは不明であり、ＭＭＦは胎児被害を引き起こすことが知られている。したがって、妊娠可能な女性の場合、または妊娠可能なパートナーを有する男性の場合、対象は、妊娠していてはならず、授乳中であってはならず、および、避妊の意志がなくてはならない。

選択基準：以下の基準のすべてを満たす対象が、試験対象としての登録に適格である：（１）年齢１８歳以上；（２）１９８２年米国リウマチ学会（ＡＣＲ）基準の１９９７年の更新、２０１２年の全身性ループス国際共同臨床（ＳＬＩＣＣ）基準、または２０１９年の欧州リウマチ学会（ＥＵＬＡＲ）／ＡＣＲ基準の基準のいずれかによる全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の分類；（３）来診－１でのまたは来診－１の１４日前以内の２４時間尿収集に基づくＵＰＣＲ１．５以上；（４）ＩＳＮ／ＲＰＳ ＬＮ：クラスＩＩＩ、クラスＩＶ、またはクラスＩＩＩもしくはＩＶと組み合わせたクラスＶ、及び修正されたＮＩＨ活性指数１以上の来診－１での腎生検の記録。

除外基準：これらの基準のいずれかを満たす対象は、試験対象としての登録に適格ではない：
１．書面によるインフォームドコンセントを与えること、または研究プロトコルを遵守することができない、またはしたくない。
２．ＭＭＦまたはミコフェノール酸ナトリウムによる治療の禁忌；またはＭＭＦまたはミコフェノール酸ナトリウムによる処置が研究者の意見において不適切である。
３．来診０の９０日前以内、または５半減期のいずれか長い方の、生物学的薬剤または治験薬による治療。
４．来診０の６ヶ月前以内のリツキシマブまたは他のＢ細胞枯渇剤。
５．ＶＩＢ４９２０による事前処置。
６．来診０の４週間前以内に弱毒生ワクチンを受ける。
７．全身性コルチコステロイドによる治療を必要とする併存症（来診０の１２ヶ月前以内に３回以上の全身性コルチコステロイドを必要としたものを含む）。
８．訪問０の１２ヶ月より前に適切に治療されたｉｎ ｓｉｔｕの基底細胞癌、扁平上皮癌、または子宮頸癌を除く、現在の悪性腫瘍または悪性腫瘍の病歴。
９．ｅＧＦＲが２０ｍｌ／分／１．７３ｍ^２未満として定義される、末期腎疾患。
１０．移植歴。
１１．血栓塞栓性事象についての以下のリスク：
ａ．最近または再発性の深部静脈血栓症または動脈血栓塞栓症。
ｂ．来診０の１２週間前以内の固定または大手術。
ｃ．アンチトロンビンＩＩＩ、プロテインＳまたはプロテインＣの先天性または遺伝性欠損の病歴。
ｄ．抗リン脂質症候群の病歴。
ｅ．以下の抗リン脂質抗体のいずれか１つ：
ｉ．ループスアンチコアグラント試験陽性、または
ｉｉ．抗β_２－糖タンパク質Ｉ ＩｇＧ ＥＬＩＳＡ力価が４０ ＧＰＬ以上、または
ｉｉｉ．抗カルジオリピンＩｇＧ ＥＬＩＳＡ力価が４０ ＧＰＬ以上。
１２．ＶＩＢ４９２０製剤の任意の成分に対する重度のアレルギーまたは過敏反応の既往歴。
１３．以下のいずれかの検査異常：
ａ．末梢Ｂ細胞数が５／μｌ未満。
ｂ．好中球減少症（絶対好中球数が１０００／ｍｍ^３未満）。
ｃ．貧血（ヘモグロビンが８ｇ／ｄＬ未満）。
ｄ．血小板減少症（血小板が５０，０００／ｍｍ^３未満）。
ｅ．アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼまたはアラニンアミノトランスフェラーゼが正常値の上限の２倍以上である。
１４．以下のいずれかを含む、現在または以前の結核感染の根拠：
ａ．ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ－ＴＢ ＧｏｌｄまたはＴＢ Ｇｏｌｄ Ｐｌｕｓ試験陽性。
ｂ．Ｔ－ＳＰＯＴ．ＴＢ試験陽性。
ｃ．５ｍｍ超の硬結として定義される、精製タンパク質由来（ＰＰＤ）ツベルクリン陽性。
１５．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染。
１６．現在または過去のＢ型肝炎（ＨＢＶ）感染。
１７．十分に治療され、ウイルス学的応答が持続していると記録されているＨＣＶを除く、現在または過去のＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染。
１８．活性な細菌、ウイルス、真菌、または日和見感染。
１９．調査者の意見では、試験への参加に由来するさらなるリスクをもたらし得る有意な、再発性のまたは慢性の感染の病歴。
２０．調査者の意見では、試験プロトコルを遵守する対象の能力を妨げる重度の精神医学的状態の病歴。
２１．現在の薬物乱用、または来診０の１２ヶ月前以内の薬物乱用歴。
２２．末梢静脈アクセスの欠如。
２３．妊娠。
２４．授乳中。
２５．妊娠可能な女性であるか、または妊娠可能なパートナーを有する男性である場合、試験の期間中、医学的に許容される形態の避妊を使用することを望まないこと。
２６．調査者の意見では、研究への参加に由来するさらなるリスクをもたらす可能性があり、対象が研究要件を遵守する能力を妨げる可能性があり、または研究から得られたデータの品質または解釈に影響を及ぼす可能性がある、上記に列挙されていない身体検査または臨床検査からの過去または現在の医学的問題または所見。

事前にスケジュールされたデータレビュー及び計画された安全監視に加えて、ＤＳＭＢは、アドホックレビューを要求され得る。ＤＳＭＢは、プロトコルチェアまたはＤＡＩＴ／ＮＩＡＩＤの要求時に安全性に影響を及ぼす可能性がある事象をレビューする。さらに、無作為化された対象において生じる以下の事象は、アドホックの包括的なＤＳＭＢ安全性レビューのトリガーとなる：（１）治験薬に少なくともおそらく関連する任意の死亡；（２）２人の異なる対象が関与する２つのグレード４感染性ＡＥ；（３）２人の異なる対象が関与する２つのグレード２以上の血栓塞栓性事象；及び／または（４）治験薬の早期中止につながる２つの生命を脅かす注入反応、過敏反応、またはアナフィラキシー事象。ＤＳＭＢは、事象のスポンサーへの通知から２週間以内に安全性データをレビューする。ＤＳＭＢが２週間以内に安全性データをレビューしなかった場合、試験への登録は中断され、新規の対象はインフォームドコンセントに署名しない。既にスクリーニングに入っている対象はスクリーニング評価を継続することができ、既に登録されている対象は計画された保留中のＤＳＭＢレビューとして継続する。データのレビュー後、ＤＳＭＢは、研究の実施及び／または継続に関する推奨を行う。

腎治療不全
腎治療不全は、以下のいずれか１つとして特徴付けられる。
１．以下の両方として定義される、悪化するタンパク尿：
ａ．ＵＰＣＲ１．５以上、及び
ｂ．以前の最低値と比較したＵＰＣＲの５０％以上の増加。少なくとも１週間離れた２回の連続評価を行わなければならない。第１の評価は、スポット尿または２４時間尿収集のいずれかに基づいてもよい。確認評価は、２４時間の尿収集に基づかなければならない。
２．以下の両方として定義される、腎機能の進行性悪化：
ａ．血清クレアチニン１．５以上、及び
ｂ．以前の最低値と比較した血清クレアチニンの５０％以上の増加。少なくとも１週間離れた２回の連続評価を行わなければならない。
３．試験中に他の腎治療不全事象が発生する可能性があり、これには、悪化させるかもしくは十分に改善しない腎炎によって、またはＬＮの治療に関して禁止された免疫抑制剤または免疫調節剤の投与を受けることによって、対象の試験治療を中止する治験責任医師の決定が含まれる。これらの事象は、プロトコルチェア、ＤＡＩＴ／ＮＩＡＩＤ医療モニター及びＩＴＮ臨床試験医師からなる腎治療不全事象裁定委員会によって盲検様式で評価される。

無作為化
１０週目に、以下の基準のすべてを満たす対象を、プラセボによる処置よりもＶＩＢ４９２０による処置を支持して２：１に無作為に割り当てる。
１．２４時間の尿収集に基づき、８週目のＵＰＣＲは０．７５超。
２．４週目までのＭＭＦ用量は２～３ ｇ／日であり、維持される。
３．８週目までのプレドニゾンの用量は５ｍｇ／日であり、維持される。

無作為の割り当てを、以下のように、ベースライン及び８週目のタンパク尿レベルによって層別化する。
ベースラインで３未満のＵＰＣＲ
８週目に２５％以上改善するベースラインで３以上のＵＰＣＲ
８週目に２５％未満改善するベースラインで３以上のＵＰＣＲ

無作為化は、アレルギー免疫学及び移植統計臨床調整センター（ＤＡＩＴ－ＳＡＣＣＣ）の部門によって行われる。

毒性防止及び管理
対象がグレード３以上の感染を生じた場合、ＶＩＢ４９２０またはプラセボを中断しなければならない。ＶＩＢ４９２０またはプラセボはまた、症候性または無症候性のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のために中断されなければならない。

調査者が重大であると判断した任意のＡＥを対象が生じた場合、ＶＩＢ４９２０またはプラセボを中断してもよい。

感染またはＡＥが解消した場合、ＶＩＢ４９２０またはプラセボを次の予定投与量で再開することができる。

ＶＩＢ４９２０またはプラセボは、以下の有害事象のいずれかのために対象において永続的に中止される。
ａ．本明細書で提供される定義に従って定義される、アナフィラキシー。
ｂ．グレード３以上の注入反応
ｃ．グレード３以上の過敏反応
ｄ．血栓塞栓事象
ｅ．グレード４感染
ｆ．グレード３以上の日和見感染
ｇ．悪性度
ｈ．以下の基準：正常値の上限（ＵＬＮ）の３倍を超えるＡＬＴまたはＡＳＴの上昇及びＵＬＮの２倍を超えるビリルビンの同時上昇、を満たす肝機能異常。ＶＩＢ４９２０またはプラセボが上記の事象のいずれかのために永続的に中止される場合、以下に提供される手順に従う。

対象に対するリスク及びベネフィット
アナフィラキシー、重篤なアレルギー反応及び注入関連反応。

ＶＩＢ４９２０は、操作された外来タンパク質であり、したがって、注入後に、ＩｇＥ媒介アナフィラキシーまたは過敏反応及びアナフィラキシー様反応を含む急性反応を誘導し得る。反応は重度または致死的であり得、心肺、皮膚、ならびに胃腸の徴候及び症状、例えば、胸痛、低血圧、呼吸困難、気管支攣縮、呼吸不全、蕁麻疹、掻痒性血管浮腫、悪心、嘔吐、下痢、筋緊張低下及び虚脱を含み得る。注入反応には、注入部位での局所反応、発熱、蕁麻疹、関節痛、気管支攣縮、喘鳴、咳、めまい、呼吸困難、疲労、頭痛、高血圧、低血圧、筋痛及び嘔吐が含まれ得る。

重度のアレルギーまたはＶＩＢ４９２０製剤の任意の成分に対する反応の病歴を有する対象は、試験に参加するのに適格でない場合がある。ＶＩＢ４９２０は、アナフィラキシー、重度の過敏反応及び注入関連反応を管理するために準備された訓練された医療従事者によって投与される。バイタルサインを注入中にモニターし、対象を注入後１時間にわたって臨床現場で観察する。

免疫複合体疾患
免疫複合体疾患は、ＡＤＡを生じさせる可能性があるため、ＶＩＢ４９２０投与の潜在的リスクである。本明細書で述べるように、ＶＩＢ４９２０の薬物動態に対するＡＤＡの影響は、１００ｍｇ以下の用量でのみ観察された。免疫複合体疾患の症状としては、関節痛、血清病、腎炎及び血管炎が挙げられ得る。

感染症
ＣＤ４０：ＣＤ４０Ｌ共刺激経路は、病原体に対する宿主免疫応答を含む包括的な免疫応答の発生の中心である。したがって、この共刺激経路への干渉は、感染のリスクを高め得る。前臨床試験では、１匹のカニクイザルが日和見真菌感染を生じ、２匹目のサルが本明細書に記載の全身感染と一致する徴候を生じた。ヒトでは、いくつかの非重篤なヘルペスＡＥがあった。調査者によってＶＩＢ４９２０とは無関係であると考えられた、原因不明のグレード４脳炎のＳＡＥも１つあった。

対象が活性細菌、ウイルス、真菌、もしくは日和見感染を有する場合、または対象が、追加のリスクをもたらし得る現在もしくは最近の感染を有する場合、対象は参加するのに適格ではない。現在または過去の結核、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）またはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の証拠を有する対象は、記録された持続的ウイルス学的応答を有する適切に治療されたＨＣＶを除いて、参加するのに適格ではない。

対象は、試験参加前に標準的なワクチン接種に関して最新の状態であることが推奨される。生弱毒化ワクチンを投与されることは、試験への登録の４週間以内にも、ＶＩＢ４９２０による処置中も、ＶＩＢ４９２０の中止後１２週間にわたっても、許容されない。

試験参加中の感染のリスクが存在し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及び他の種類の感染のリスクが含まれる。対象には、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のリスクを低下させるための疾病管理予防センター（ＣＤＣ）の勧告を厳密に遵守することの重要性、ならびに試験治療のためにＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン接種に対する免疫応答が最適以下となり得るリスクについて教育及び助言を行う。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン接種は試験中に許可されるが、ワクチン接種は可能な限り試験薬の投与前に完了することが強く推奨される。対象がグレード３以上の感染を生じた場合、ＶＩＢ４９２０またはプラセボは中断される。ＶＩＢ４９２０はまた、対象が症候性または無症候性のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を生じた場合にも中断される。

対象がグレード４感染またはグレード３以上の日和見感染を生じた場合、ＶＩＢ４９２０は恒久的に中止される。

血栓塞栓症
ＣＤ４０Ｌを標的とする抗体で生じる静脈血栓塞栓性ＡＥ及び動脈血栓塞栓性ＡＥは、これらの薬剤のための薬物開発プログラムの中止をもたらした。その後の非臨床実験では、ＣＤ４０Ｌと抗ＣＤ４０抗体との免疫複合体によるＦｃ受容体の結合に起因する血小板活性化が、血栓塞栓症の可能性のある原因として特定された。ＶＩＢ４９２０は、前臨床試験においてＦｃドメインを欠き、血小板凝集または血栓塞栓作用を促進しない操作されたタンパク質である。動物またはヒトにおいてＶＩＢ４９２０で血栓塞栓事象は発生していない。

血栓塞栓症は、特に腎性範囲のタンパク尿を有する対象におけるＬＮの既知のリスクである。ＶＩＢ４９２０は、この既存のリスクを増加させるとは予想されない。追加の安全対策として、血栓塞栓性事象のいくつかの危険因子を有する対象は試験から除外され、例えば、最近のまたは再発性の深部静脈血栓症または動脈血栓塞栓症、最近の固定化または大手術、アンチトロンビンＩＩＩ、プロテインＳ及びプロテインＣの先天性または遺伝性の欠乏の病歴、抗リン脂質症候群の病歴、ならびに高リスク抗リン脂質抗体プロファイルを含む。

子宮での曝露
胚－胎児研究は行われていない。妊娠中及び授乳中の対象は、試験に参加する資格がなく、妊娠可能な女性対象は、非常に効果的な避妊の少なくとも１つの方法を使用する必要がある。妊娠可能な女性パートナーを有する男性対象も、避妊を使用することが要求される。

併用薬
対象は、ミコフェノール酸リスク評価及び軽減戦略（ＲＥＭＳ）プログラムに登録されるべきである。

すべての対象に、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）を０日目から開始して投与する。２～３ｇ／日の最大耐量は第４週までに到達されなければならない。ＭＭＦは、本明細書に明記されている場合を除き、第６０週まで最大耐量で維持される。３８週目の後、臨床的不耐性のために１～１．５ｇ／ｄの用量が許容される。ｅＧＦＲが２５ｍＬ／分／１．７３ｍ^２未満の対象は、１日２回１ｇの最大ＭＭＦ用量を受ける。同等の用量でＭＭＦの代わりにミコフェノール酸ナトリウムを使用してもよい。

以下の理由のために、ＭＭＦを最大７日間中断してもよく、または用量を最大１４日間１ｇ／ｄ以上に減少させてもよい：（１）臨床的不耐性；（２）２０００／ｍｍ３以下の白血球減少症；及び／または（３）１５００／ｍｍ３以下の好中球減少症。中断または用量減少後、２～３ｇ／ｄの以前の最大耐量は、４週間以内に到達されなければならない。目標用量未満の停止または用量減少が２回目に必要とされる場合、ＭＭＦは恒久的に中止される。

プレドニゾン．対象は、０日目から開始して、またはメチルプレドニゾロンの完了の翌日に、プレドニゾン２５ｍｇ／ｄを投与される。プレドニゾンを、表２に従って、８週目から５ｍｇ／日に漸減する。プレドニゾンを５ｍｇ／日で６０週目まで継続する。プレドニゾン投与は処方情報に従う。

（表２）例示的なプレドニゾン漸減スケジュール

無作為化の後、プレドニゾンを、現場調査者の裁量で、非腎ＳＬＥ疾患活動性についての試験中に１回、及びＳＬＥに無関係な状態について１回、増加させることができる。用量は、１４日間以内の期間、２５ｍｇ／ｄを超えずに増加させることができる。プレドニゾンの代わりに、等価な用量の別のコルチコステロイドを用いてもよい。プレドニゾンの用量は、１４日間を超えて５ｍｇ／日を超えてはならない。プレドニゾンの用量は、３４週目と３８週目との間で５ｍｇ／日を超えてはならない。プレドニゾンの用量変更は、無作為化前には許容されない。

メチルプレドニゾロン．対象は、以下のスケジュールのいずれかに従って合計１０００ｍｇのメチルプレドニゾロンを投与される：０日目に１０００ｍｇのメチルプレドニゾロンＩＶ、または０日目及び１日目に５００ｍｇのメチルプレドニゾロンＩＶ。以前に１０００ｍｇのメチルプレドニゾロンＩＶを来診－１でまたは来診－１の１４日前以内に投与された対象は、０日目に追加のメチルプレドニゾロンＩＶを投与されない。以前に１０００ｍｇ未満のメチルプレドニゾロンＩＶを来診－１でまたは来診－１の１４日前以内に投与された対象は、以下の式に従って、０日目に追加の用量のメチルプレドニゾロンＩＶを投与され、式中、Ｘは以前に投与された静脈内用量であり、Ｙは０日目に投与された静脈内用量である：１０００ｍｇ－Ｘ＝Ｙ。メチルプレドニゾロン投与は処方情報に従う。

非ステロイド系抗炎症薬．試験中の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の開始は、腎機能に対する有害作用の可能性があるため推奨されない。しかしながら、ＮＳＡＩＤは、症状の制御のために必要であれば許容される。

低ガンマグロブリン血症の治療．感染性ＡＥを有する対象における低ガンマグロブリン血症の治療は、治験責任医師の裁量により、プロトコルチェア及びＤＡＩＴ／ＮＩＡＩＤ医療モニターと相談して許可される。

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンは、ＦＤＡの緊急使用許可を有するか、またはＦＤＡ承認されている場合に許可される。ワクチン接種は、試験薬の最初の投与前に完了することが強く推奨される。

予防的医薬
骨粗鬆症の治療及び予防．骨粗鬆症を予防及び治療するための対策が、本試験中に強く奨励される。これらの手段は、以下のすべてのいずれかを含み得る：炭酸カルシウムまたはクエン酸塩（１５００ｍｇ／ｄ）；ビタミンＤ（最大２０００ ＩＵ／ｄ）；及び／またはビスホスホネート。

コレステロール制御．治験担当医師の裁量により、対象をスタチンなどのコレステロール低下剤で治療することができる。

抗マラリア薬．禁忌でない限り、ヒドロキシクロロキンなどの抗マラリア薬による治療が推奨される。

血圧制御．アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥｉ）またはアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）のいずれもまだ服用していないすべての対象は、禁忌でない限り、このような薬剤で開始され得る。用量は、１３０ｍｍＨｇ未満の目標収縮期血圧を達成するように調整されるべきである。ＡＣＥｉ、ＡＲＢ、カルシウムチャネル遮断薬、及び／またはβ遮断薬を含む単一の薬剤が収縮期血圧を制御しない場合、薬剤の組み合わせを使用することができる。

いくつかの態様では、前述の予防薬はいずれも必要とされない。

禁止薬
免疫抑制剤及び免疫調節剤．免疫抑制剤及び免疫調節剤は、本明細書で指定されるプロトコルの医薬品を除いて禁止される。禁止されている免疫抑制剤としては、シクロホスファミド、アザチオプリン、リツキシマブ、オクレリズマブ、ベリムマブ、エクリズマブ、アバタセプト、血漿フェレーシス／血漿交換、及びカルシニューリン阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。静脈内免疫グロブリンもまた、感染性ＡＥを伴う低ガンマグロブリン血症の処置を除いて禁止される。

経口及び静脈内コルチコステロイドは、アナフィラキシー、過敏症、または注入反応を治療することを除いて、または必要に応じて禁止される。

治験薬または治療は、試験参加中は禁止される。

弱毒生ワクチンは、治験薬による治療中及び治験薬の中止後１２週間は禁止される。

レスキュー薬
エピネフリン、コルチコステロイド、ジフェンヒドラミン、アセトアミノフェン、及び気管支拡張薬を含むがこれらに限定されない、アナフィラキシー、過敏症、及び注入反応の治療のためのレスキュー薬が許容される。非腎ＳＬＥ疾患活動に対するプレドニゾン用量の一時的な増加が許容される。本明細書に記載の腎治療不全、ループス腎炎の悪化及び腎フレアのためのレスキュー薬は許容されない。追加の免疫調節薬または免疫抑制薬を必要とする対象は、本明細書に記載の試験薬から中止される。

避妊
妊娠可能なすべての女性対象は、試験中に妊娠してはならず、かつ、治験における試験参加期間中、禁欲によって性的に不活発であるか、少なくとも１つの非常に有効な医学的に許容される形態の避妊を使用するかのいずれかでなければならない。周期的な禁欲及び膣外射精法は、許容される避妊方法ではない。医学的に許容される形態の受胎調節には、注射可能なまたは移植可能なプロゲストゲン、子宮内避妊器具、エストロゲン膣リング、両側卵管閉塞、または男性パートナー不妊化が含まれる。経口避妊薬は、ＭＭＦ ＲＥＭＳガイダンス（ミコフェノール酸塩ＲＥＭＳ．２０２０）に従って、バリア法と組み合わせた避妊法として許容されている。男性パートナーの不妊化（無精子症の実証を伴う精管切除術）を使用する場合、不妊化は女性対象が試験に参加する前に行われなければならず、該男性が該対象にとって唯一のパートナーでなければならない。

妊娠可能な女性パートナーを有する不妊化されていない男性対象は、殺精子剤を含むコンドームを使用する必要がある。妊娠可能な女性パートナーも、上記のような非常に効果的な避妊方法を使用することが推奨される。

試験評価
各試験来診時に実施すべき試験評価を表５及び表６に列挙する。

手短に言えば、一般的な評価は、以下を含む：
インフォームドコンセント：試験評価または手順を実施する前に書面によるインフォームドコンセントを行うこと；適格性基準：試験参加の適格性をスクリーニング期間中に評価すること；人口統計：年齢、性別、民族；病歴：対象が、研究中の疾患以外の臨床的に重要な疾患または医療処置を有していたかどうかを決定するために、病歴をとること；バイタルサイン：来診－１で身長を得ること；体重、体温、脈拍、血圧、及び呼吸をすべての来診時に取得すること；以下の身体系を含む総合的な身体検査：皮膚、呼吸器、心血管、胃腸、神経、筋骨格、及び頭部、耳、目、鼻、及び喉（ＨＥＥＮＴ）。試験来診時の対象の臨床症状及び臨床状態に関連するすべての身体系を含む限定的な身体検査；診断日、ループス腎炎の発症、及び現在のループス腎炎フレアの発症を決定するためのループス履歴。

有害事象．対象をＡＥについて評価する；併用薬．すべての併用薬及びそれらの適応症を記録する。

疾患特異的評価は、全身性エリテマトーデス疾患活動指数２０００（ＳＬＥＤＡＩ－２ Ｋ）；及び／または全身性エリテマトーデス（ＳＬＩＣＣ／ＡＣＲ－ＤＩ）のための全身性狼瘡国際共同臨床／米国リウマチ学会損傷指数を含む。

臨床検査評価には以下が含まれる：
血液学：ＣＢＣ、分類（differential）及び血小板数；化学：ＣＫＤ－ＥＰＩの式に従って算出される、ＡＳＴ、ＡＬＴ、ビリルビン、アルカリンホスファターゼ、アルブミン、クレアチニン、ｅＧＦＲ（Ｌｅｖｅｙ ＡＳ，Ｓｔｅｖｅｎｓ ＬＡ，Ｓｃｈｍｉｄ ＣＨ，Ｚｈａｎｇ ＹＬ，Ｃａｓｔｒｏ ＡＦ，３ ｒｄ，Ｆｅｌｄｍａｎ ＨＩ，ｅｔ ａｌ．Ａ ｎｅｗ ｅｑｕａｔｉｏｎ ｔｏ ｅｓｔｉｍａｔｅ ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｒａｔｅ．Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｎａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２００９；１５０（９）：６０４－１２）；ＣＤ１９；ＨＩＶ．試験が来診－１の３０日以内に行われ、実証された試験結果が利用可能でない限り；Ｂ型肝炎：表面抗体、コア抗体、及び表面抗原．試験が来診－１の３０日以内に行われ、実証された試験結果が利用可能でない限り；Ｃ型肝炎：ＲＮＡまたは抗体．試験が来診－１の３０日以内に行われ、実証された試験結果が利用可能でない限り；結核試験：ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ－ＴＢ ＧｏｌｄまたはＴＢ Ｇｏｌｄ Ｐｌｕｓ．試験が来診－１の３０日以内に行われなかった場合．Ｔ－ＳＰＯＴ．ＴＢ試験またはＰＰＤツベルクリン試験が代用され得る。不確定のＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ－ＴＢ ＧｏｌｄまたはＴＢ Ｇｏｌｄ Ｐｌｕｓ試験の場合、ＰＰＤツベルクリン試験が代用され得る；血清妊娠；尿妊娠；スポット尿：タンパク質、クレアチニン、タンパク質対クレアチニン比、アルブミン対クレアチニン比；尿検査；２４時間尿：タンパク質、クレアチニン、タンパク質対クレアチニン比；血清免疫グロブリン：ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ；抗リン脂質抗体：ループスアンチコアグラント、抗糖タンパク質Ｉ ＩｇＧ、抗カルジオリピンＩｇＧ；抗ｄｓＤＮＡ；Ｃ３、Ｃ４；及び／または腎生検組織学：ＩＳＮ／ＲＰＳ分類（Ｂａｊｅｍａ ＩＭ，Ｗｉｌｈｅｌｍｕｓ Ｓ，Ａｌｐｅｒｓ ＣＥ，Ｂｒｕｉｊｎ ＪＡ，Ｃｏｌｖｉｎ ＲＢ，Ｃｏｏｋ ＨＴ，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｖｉｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ／Ｒｅｎａｌ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｌｕｐｕｓ ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ：ｃｌａｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ，ａｎｄ ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃｉｔｙ ｉｎｄｉｃｅｓ．Ｋｉｄｎｅｙ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ．２０１８；９３（４）：７８９－９６；Ｗｅｅｎｉｎｇ ＪＪ，Ｄ’Ａｇａｔｉ ＶＤ，Ｓｃｈｗａｒｔｚ ＭＭ，Ｓｅｓｈａｎ ＳＶ，Ａｌｐｅｒｓ ＣＥ，Ａｐｐｅｌ ＧＢ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ ｉｎ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ．Ｋｉｄｎｅｙ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ．２００４；６５（２）：５２１－３０）、活動性指数、慢性指数、及び血栓性微小血管障害を含む血管病変の評価。

ＶＩＢ４９２０評価は、血漿ＰＫアッセイ、尿ＰＫアッセイ、血漿ＡＤＡアッセイ、血漿ｓＣＤ４０Ｌアッセイ、及びそれらの組合せを含む。

機構的評価には、それだけに限らないが、ＰＢＭＣアッセイ、血清アッセイ、全血ＤＮＡアッセイ、全血ＲＮＡアッセイ、尿アッセイ、腎生検アッセイ、本明細書に提供される他の任意のもの、及びそれらの組合せが含まれる。

手順
対象は、ベースライン及び３８週目に診断的腎生検を受ける。追加の研究生検コアは、両方の生検時に収集される。

スケジュール外来診
スケジュール外（Ｕ）来診．疾患活動性が増加した場合、または定期的に予定された訪問の間に他の懸念が生じた場合、対象は、研究要員に連絡するように指示されるべきであり、「スケジュール外の」来診のために試験現場に戻るように求められ得る。スケジュール外（Ｕ）来診中に得られた評価を表５に概説する。スケジュール外の来診についての一部の評価は、来診の目的のために示されていない場合、調査者の裁量で省略され得る。

中止（ＤＳＣ）及び安全性追跡来診（表６）．対象は、ＶＩＢ４９２０またはプラセボが時期尚早に中止される；無作為された対象が、本明細書中に記載されるように、同意を取り下げるか他の点で試験への参加を継続することができないなどのいずれかの場合において、表６に従って追跡され；中止来診（ＤＳＣ）は、ＶＩＢ４９２０もしくはプラセボの時期尚早の中止、または時期尚早の研究中止後１４日以内に完了する。対象は、ＤＳＣの１２週間後に1回の追加の安全性追跡来診（ＤＳＣ＋１２）を完了する。４８週目以降に中止する対象には、ＤＳＣ＋１２の来診は必要ない。現場調査員の判断に従って、さらなるケアが提供される。

来診ウインドウ．試験の来診は、表３に指定された時間制限内に行われるべきである。来診０は、来診－１の２８日以内に行わなければならない。他のすべての予定された試験来診は、表３に指定された時間制限内に行われなければならない。

（表３）例示的な来診ウインドウ

機構的アッセイ
この試験では、連続的な腎生検、尿及び血液検体を同じ時点で収集し、腎生検は２回の重要な試験来診に限定される。目的は、標的組織（腎臓）、尿及び血液における免疫細胞集団の頻度、表現型及び機能的プロファイルを分析し、ＬＮ及びＣＤ４０：ＣＤ４０Ｌシグナル伝達の遮断に関連する血清中の可溶性メディエータを定量することである。これらの試験は、臨床応答成績と相関する免疫シグネチャを探求し、もしある場合は、腎臓における免疫学的変化が、プラセボと比較して、ＶＩＢ４９２０による全身治療によって尿及び／または血液においてどのように並行するかを決定するのに役立つ。機構的試験は、複数の問題に対処するが、利用可能な組織及び血液の量に基づいて優先順位付けされる。

機構的仮説．Ｂ細胞胚中心形成、重鎖クラスのスイッチング及び防御免疫応答の発生は、ＣＤ４０：ＣＤ４０Ｌ相互作用に依存する。ＣＤ４０及びＣＤ４０Ｌの上方制御及びＣＤ４０Ｌの異常発現はＳＬＥの特徴であり、Ｂ細胞は疾患の病因において重要な役割を果たすと考えられている。したがって、この試験は、ＶＩＢ４９２０がＣＤ４０：ＣＤ４０Ｌ共刺激経路の遮断を介してＢ細胞活性化を妨害することによってＬＮ腎臓において活性化Ｂ細胞を減少させるという仮説を試験する。

腎生検．この研究は、ベースライン及びＶＩＢ４９２０による処置後３８週目に腎生検を収集する。ＡＭＰによって開発及び実施された技術を使用して凍結腎生検から選別されたＣＤ４５＋細胞上の単一細胞ＲＮＡｓｅｑを使用して、以下の研究課題に対処することができる：ＶＩＢ４９２０は、腎臓におけるナイーブ対活性化Ｂ細胞、ナイーブ対メモリー、及び／またはナイーブ対ＡＢＣの比（複数可）を増加させるか？ ＶＩＢ４９２０は腎臓における骨髄細胞の数及び活性化状態を減少させるか？ または新しい状態を導入するか？ ＶＩＢ４９２０は腎臓の骨髄細胞のインターフェロンスコアを低下させるか？ ＶＩＢ４９２０は潜在的に病原性のＴｆｈ、Ｔｐｈ及び他のＣＤ４ Ｔ細胞サブセット、例えば腎臓におけるＣＸＣＲ５－ＰＤ－１ ｈｉＣＸＣＲ３＋ＩＬ－１０＋及びＣＤ８ Ｔ細胞サブセットを調節するか？ 臨床病理腎生検スライドは、構造的及び免疫学的変化についてレビューすることができる。

尿．ＬＮ及び他の腎疾患における尿リンパ球及び足細胞は、炎症細胞シグネチャ及び疾患活性のバイオマーカーの同定に関連している。尿中ｍＲＮＡ足細胞損傷マーカーは、進行のリスク及び治療に対する応答をモニタリングするために使用することができる。治療に対する腎応答の尿バイオマーカーは、対象が腎臓の複数回の連続生検を受けることが実現不可能であるため、特に有用である。尿細胞の免疫プロファイルは、腎臓組織で観察されるプロファイルを反映すると予想される。さらに、尿中Ｂ細胞の自己反応性プロファイルは、末梢血よりも正確に治療に対する腎応答を反映し得る。したがって、尿検体が収集され、造血細胞集団及び非造血細胞集団が、ＡＭＰによって開発され実施される技術及び利用可能になる他の分析技術を使用して単一細胞フローサイトメトリー及びＲＮＡ－ｓｅｑによって分析され得る。尿プロテオミクスもまた評価され得る。

末梢血細胞．フローサイトメトリーまたは質量サイトメトリー、単一細胞ＲＮＡｓｅｑ、ＡＴＡＣｓｅｑ及びＤＮＡメチル化配列決定を行って、生存可能な凍結保存血液白血球における特定の免疫細胞集団の頻度及び機能状態に対するＶＩＢ４９２０処置の影響を分析することができる。循環細胞のレベルは、治療の前後の様々な時点で比較される。特定の細胞表現型及びプロファイルに対する治療の効果を評価し、臨床応答転帰と相関する表現型及び／またはプロファイルを同定するために、治療群間で追加の比較を行う。以下の研究課題に取り組む：ＶＩＢ４９２０は血液中のＡＢＣ及び形質芽細胞の数及び頻度を減少させるか？ ＶＩＢ４９２０は血中のメモリーＢ細胞のパーセンテージを低下させるか？ＶＩＢ４９２０は、ＳＬＥを有する対象からのＢ細胞の変化したＤＮＡメチル化及びヒストンコード修飾を回復させるか？ＶＩＢ４９２０は血液中のＣＤ１４またはＣＤ１６骨髄細胞の活性化を低下させるか？ＶＩＢ４９２０は、血液中のＴｆｈ、Ｔｐｈ、または他の活性化ＣＤ４ Ｔ細胞、例えばＣＸＣＲ５－ＰＤ－１ ｈｉＣＸＣＲ３＋ＩＬ－１０＋、及び／またはＣＤ８ Ｔ細胞の頻度を低下させるか？ＶＩＢ４９２０は、自己抗体価及びＤＮＡまたはＲＮＡ含有ＩＣの低下に続いて、血中白血球におけるインターフェロン誘導性遺伝子の発現を低下させるか？

血清及び血漿アッセイ．可溶性免疫パラメータのレベルは、処置の前後の様々な時点で比較される。さらに、可溶性免疫パラメータのレベルを、循環Ｂ細胞、Ｔ細胞及び骨髄集団の頻度及び活性化状態との相関について評価することができる。最後に、治療介入が可溶性免疫パラメータの循環レベルに及ぼす影響を評価するために、処置群間で比較を行う。対象の血清及び血漿を収集し、以下の研究課題に対処するために検証されたプラットフォームを使用して長期分析のために保存する：ＶＩＢ４９２０は抗ＤＮＡ及び抗ＲＮＡ自己抗体の力価を低下させるか？ＶＩＢ４９２０はＣＸＣＬ１３、ＩＬ－２１及びＩＬ－１０ならびに他の可溶性メディエータのレベルを調節するか？ＶＩＢ４９２０はＡＤＡを生成し、及び／または血漿中のｓＣＤ４０Ｌレベルを調節するか？

全血アッセイは、ＲＮＡアッセイ及び／またはＤＮＡアッセイを含むことができる。いくつかの態様では、全血アッセイはＲＮＡアッセイを含む。生物学的薬物による全身治療は、自己免疫疾患における遺伝子発現を調節することが示されている；したがって、全血を使用して、疾患の免疫調節またはＶＩＢ４９２０による処置の全身性に起因する末梢循環の変化を評価することができる。全血は、登録された対象から収集され、治療中及び治療後の遺伝子発現の全体的な変化を評価するために使用され得る。腎組織、尿及び／または血液白血球における処置によって調節されることが見出された分子の遺伝子発現を、定量的方法を使用して全血において調べることができる。いくつかの態様では、全血アッセイはＤＮＡアッセイを含む。遺伝的差異は、部分的には、ＶＩＢ４９２０によるＣＤ４０Ｌ遮断に対する応答を決定し得る。したがって、ＤＮＡは、特異的対立遺伝子についてのＨＬＡタイピング及びＳＬＥまたは薬物関連効果との関連が報告されている遺伝子についての一塩基多型分析を可能にするために、すべての同意した対象から収集される。

試験完了
対象完了．無作為化に適格でない対象は、８週目の試験来診後に試験を完了する。無作為化された対象は、６０週目の試験来診で試験を完了する。

対象停止規則及び離脱基準．対象は、以下の理由のために試験から早期に中止される：（１）以下のいずれかが無作為化前に起こる：（ａ）対象は、本明細書で定義されるタンパク尿の悪化の基準を満たす；（ｂ）対象が、本明細書中で定義されるような腎機能の進行性悪化の基準を満たす；（ｃ）対象がＭＭＦを中断する；（２）対象は、経過追跡を含むすべての将来の研究活動から同意を取り下げることを選択する；（３）対象が「追跡不能」である（すなわち、対象との接触を再確立しようとする試みが失敗しているため、それ以上の追跡は不可能である）；（４）対象が死亡する；（５）治験責任医師は、参加が対象にとって最良の利益であるともはや考えていない。

対象交換．無作為化された対象は、ＶＩＢ４９２０またはプラセボの任意の用量のいずれの部分も投与されない場合、置き換えられる。

早期研究中止後の経過観察．無作為化された対象が、本明細書中に記載されるような研究から離脱し、入手可能であるならば、その対象は、表６に記載されるような経過追跡を完了するように求められる。これにより、その研究参加が終了する。

試験中止規則．安全性データは、本明細書に列挙された事象のいずれかが発生した場合、ＤＳＭＢによってアドホックにレビューされる。データのレビュー後、ＤＳＭＢは、研究の実施及び／または継続に関する推奨を行う。

試験の定義を以下の表４に示す。

（表４）試験定義

ＣＯＶＩＤ １９に起因する特別な考慮事項
治験実施は、ＣＯＶＩＤ－１９公衆衛生緊急事態によって影響を受ける可能性がある。これらの影響には、現場閉鎖、移動制限、現場職員及び研究スペースの利用可能性の制限、バイオスペシメンに関する物流上の問題、ならびに現場職員または対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染が含まれ得る。これらの要因は、プロトコルで指定された評価及び手順を完了することに困難をもたらす可能性があり、その結果、避けられないプロトコルの逸脱及びプロトコルの修正が生じる。

以下の原則は、ＣＯＶＩＤ－１９公衆衛生緊急事態中の試験の実施を導く：
試験への登録を開始、継続、または停止する任意の決定は、ＣＯＶＩＤ－１９公衆衛生緊急事態が対象の安全に及ぼす潜在的な影響を考慮して行われる。治験薬を中止する、または対象を研究から中止する決定は、対象の安全性及び福祉に基づく。この決定は、試験チーム及び治験施設の治験責任医師と相談し、対象の免疫系がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する中和抗体を産生する能力をＶＩＢ４９２０が妨げる可能性があり、感染の重症度を有意に増加させる可能性があることを考慮して、治験依頼者ＤＡＩＴ／ＮＩＡＩＤによって行われる。治験が実施される地域の健康当局または健康システムによって義務付けられているＣＯＶＩＤ－１９スクリーニングまたは試験手順は、プロトコルの修正を必要とせずに実行され得る。対象の安全を保護するためのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染または公衆衛生緊急事態の影響によるプロトコルの緊急変更は、ＩＲＢの同時通知とともに直ちに実施され得る。治験依頼者ＤＡＩＴ／ＮＩＡＩＤは、現行のガイダンスに従い、改訂文書を保健当局に提出する。場合によっては、対象が研究施設に来ることができない場合があり、または地域の施設の方針または他の要因が研究施設へのアクセスを制限する場合がある。試験依頼者ＤＡＩＴ／ＮＩＡＩＤは、試験チーム及び現場調査員と相談して、評価及び手順を実施するための代替方法が必要かつ実行可能であるかどうかを決定する。ＣＯＶＩＤ－１９公衆衛生緊急事態による研究来診の影響は、対象の安全性及び試験の結果に対する潜在的な影響を文書化し、評価するために収集される。必要な試験評価及び手順を実施しないこと、または試験評価もしくは手順を実施するための代替方法の使用は、プロトコルの逸脱として文書化される。

倫理的考察及び医薬品適正使用基準の遵守
この臨床試験は、Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ：Ｅ６ Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｅｄ Ｇｕｉｄａｎｃｅに記載されているように、この試験プロトコルで指定されている基準に従って、優良臨床診療（ＧＣＰ）を使用して実施される。試験開始前に、プロトコル及びインフォームドコンセント文書をＩＲＢが検討し、承認する。治験実施計画書または同意資料に対するいかなる修正も、実施前にＩＲＢによって承認される。

（表５）事象のスケジュール

（表６）事象のスケジュール：中止及び安全性の経過追跡

（表７）アナフィラキシーを診断するための臨床基準

参照による組み込み
本特許出願は、あらゆる目的のためにその全体が参照により以下の特許出願を組み込む：ＰＣＴ／ＵＳ ２０１２／０５９４７７及びＰＣＴ／ＵＳ ２０１９／０５２９９７。本明細書で引用されるすべての参考文献、論文、刊行物、特許、特許公報、及び特許出願は、あらゆる目的のためにそれらの全体が参照により組み込まれる。しかしながら、本明細書で引用されるいずれの参考文献、論文、刊行物、特許、特許公報、及び特許出願の言及も、それらが有効な先行技術を構成するか、または世界のいずれかの国で共通の一般知識の一部を形成するという承認または何らかの示唆ではなく、そのようにみなされるべきではない。

Claims (33)

1. ループス腎炎の治療を必要とする対象においてループス腎炎を治療するための方法であって、
   ＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含むＴｎ３足場を前記対象に投与することを含み、
   前記Ｔｎ３足場がＣＤ４０Ｌに結合し、
   前記ＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットが、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧと命名された７本のβ鎖と、ＡＢ、ＢＣ、ＣＤ、ＤＥ、ＥＦ及びＦＧと命名された６つのループ領域とを含み、前記ＡＢループが配列番号１１を含み、前記ＢＣループが配列番号１２を含み、前記ＣＤループが配列番号１３を含み、前記ＤＥループが配列番号１４を含み、前記ＥＦループが配列番号１５を含み、かつ前記ＦＧループが配列番号１６を含み、
   前記ＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含む前記Ｔｎ３足場が、約１５００ｍｇの用量で投与され、
   前記Ｔｎ３足場が、少なくとも２用量について約２週間ごとに１回投与され、その後１ヶ月に約１回投与される、
   前記方法。
2. ループス腎炎の治療を必要とする対象においてループス腎炎を治療するための方法であって、
   ＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含むＴｎ３足場を前記対象に投与することを含み、
   前記Ｔｎ３足場がＣＤ４０Ｌに結合し、
   前記ＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットが、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧと命名された７本のβ鎖と、ＡＢ、ＢＣ、ＣＤ、ＤＥ、ＥＦ及びＦＧと命名された６つのループ領域とを含み、前記ＡＢループが配列番号１１を含み、前記ＢＣループが配列番号１２を含み、前記ＣＤループが配列番号１３を含み、前記ＤＥループが配列番号１４を含み、前記ＥＦループが配列番号１５を含み、かつ前記ＦＧループが配列番号１６を含み、
   前記ＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含む前記Ｔｎ３足場が、約１５００ｍｇの用量で投与され、
   前記Ｔｎ３足場が、少なくとも３用量について約２週間ごとに１回投与され、その後１ヶ月に約１回投与される、
   前記方法。
3. ループス腎炎の治療を必要とする対象においてループス腎炎を治療するための方法であって、
   シクロホスファミドと組み合わせてＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含むＴｎ３足場を前記対象に投与することを含み、
   前記Ｔｎ３足場がＣＤ４０Ｌに結合し、
   前記モノマーサブユニットが、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧと命名された７本のβ鎖と、ＡＢ、ＢＣ、ＣＤ、ＤＥ、ＥＦ及びＦＧと命名された６つのループ領域とを含み、前記ＡＢループが配列番号１１を含み、前記ＢＣループが配列番号１２を含み、前記ＣＤループが配列番号１３を含み、前記ＤＥループが配列番号１４を含み、前記ＥＦループが配列番号１５を含み、かつ前記ＦＧループが配列番号１６を含み、
   前記Ｔｎ３足場は、約１５００ｍｇの用量で投与される、
   前記方法。
4. 前記シクロホスファミドが、前記Ｔｎ３足場の投与前に少なくとも約８週間、１０週間、１２週間またはそれ以上の週にわたり投与される、請求項３に記載の方法。
5. 前記シクロホスファミドが、前記Ｔｎ３足場の投与前に少なくとも約８週間投与される、請求項４に記載の方法。
6. 前記シクロホスファミドが、前記Ｔｎ３足場の投与前に少なくとも約１０週間投与される、請求項４に記載の方法。
7. 前記シクロホスファミドが、前記Ｔｎ３足場の投与前に少なくとも約１２週間投与される、請求項４に記載の方法。
8. 前記Ｔｎ３足場が、約２、３、４週間ごとに１回、または約１ヶ月に１回投与される、請求項２～７のいずれか１項に記載の方法。
9. 前記Ｔｎ３足場が、少なくとも２用量について約２週間ごとに１回投与され、その後１ヶ月に約１回投与される、請求項２～７のいずれか１項に記載の方法。
10. 前記Ｔｎ３足場が、少なくとも３用量について約２週間ごとに１回投与され、その後１ヶ月に約１回投与される、請求項２～７のいずれか１項に記載の方法。
11. 前記Ｔｎ３足場が静脈内投与される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
12. 前記Ｔｎ３足場が、タンデムに連結された２つのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットを含む、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
13. 前記Ｔｎ３足場が、
    ａ．ＣＤ４０Ｌに結合し、それによってＣＤ４０ＬのＣＤ４０への結合を低減または防止するか；
    ｂ．ＣＤ４０媒介性シグナル伝達を低減または排除するか；あるいは
    ｃ．ａ及びｂである、
    請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
14. 前記少なくとも１つのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットが、
    タンパク質、ペプチド、タンパク質ドメイン、リンカー、薬物、毒素、細胞傷害剤、イメージング剤、放射性核種、放射性化合物、有機ポリマー、無機ポリマー、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ビオチン、アルブミン、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、ＨＳＡ ＦｃＲｎ結合部分、抗体、抗体のドメイン、抗体フラグメント、単鎖抗体、ドメイン抗体、アルブミン結合ドメイン、酵素、リガンド、受容体、結合ペプチド、非ＦｎＩＩＩ足場、エピトープタグ、組換えポリペプチドポリマー、及びサイトカイン
    からなる群から選択される異種性部分に融合またはコンジュゲートしている、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
15. 前記２つのＣＤ４０Ｌ特異的モノマーサブユニットの少なくとも１つがＰＥＧにコンジュゲートされているか、またはヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）に融合している、請求項１２～１４のいずれか１項に記載の方法。
16. 前記ＨＳＡが、配列番号４のアミノ酸配列を含むバリアントＨＳＡである、請求項１５に記載の方法。
17. 前記Ｔｎ３足場が配列番号１の配列を含む、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
18. 前記Ｔｎ３足場がＤａｚｏｄａｌｉｂｅｐである、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
19. 前記対象にプレドニゾンがさらに投与される、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
20. 前記対象が、前記Ｔｎ３足場の投与前に１つ以上の標準治療療法を受ける、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。
21. 前記標準治療療法が、前記Ｔｎ３足場の投与後に継続される、請求項２０に記載の方法。
22. 前記標準治療療法がシクロホスファミドである、請求項２０に記載の方法。
23. 前記標準治療療法がプレドニゾンである、請求項２０に記載の方法。
24. 前記βＡ鎖が、配列番号５、配列番号２３または配列番号２４を含み、前記βＢ鎖が、配列番号６を含み、前記βＣ鎖が、配列番号１７を含み、前記βＤ鎖が、配列番号１８を含み、前記βＥ鎖が、配列番号１９を含み、前記βＦ鎖が、配列番号２０を含み、前記βＧ鎖が、配列番号２１を含む、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
25. 前記βＡ鎖が配列番号５からなる、請求項２４に記載の方法。
26. 前記βＡ鎖が配列番号２３からなる、請求項２４に記載の方法。
27. 前記βＡ鎖が配列番号２４からなる、請求項２４に記載の方法。
28. 前記βＢ鎖が配列番号６からなる、請求項２４に記載の方法。
29. 前記βＣ鎖が配列番号１７からなる、請求項２４に記載の方法。
30. 前記βＤ鎖が配列番号１８からなる、請求項２４に記載の方法。
31. 前記βＥ鎖が配列番号１９からなる、請求項２４に記載の方法。
32. 前記βＦ鎖が配列番号２０からなる、請求項２４に記載の方法。
33. 前記βＧ鎖が配列番号２１からなる、請求項２４に記載の方法。

Images