ES2252215T3 - Utilizacion de analogos de protaglandina f para la preparacion de composiciones para el tratamiento de la perdida de cabello. - Google Patents
Utilizacion de analogos de protaglandina f para la preparacion de composiciones para el tratamiento de la perdida de cabello.Info
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Abstract
El uso de A) un ingrediente activo seleccionado del grupo formado por un análogo de prostaglandina F que tiene una estructura seleccionada del grupo formado por las sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de las estructuras anteriores; las amidas, ésteres, e imidas biohidrolizables de las estructuras anteriores; los isómeros ópticos, diastereoisómeros, y enantiómeros de las estructuras anteriores; y las combinaciones de los mismos; donde R1 se selecciona del grupo formado por C(O)OH, C(O)NHOH, C(O)OR3, CH2OH, S(O)2R3, C(O)NHR3, C(O)NHS(O)2R4, tetrazol, un radical salino catiónico, una amina o éster farmacéuticamente aceptable que comprende de 2 a 13 átomos de carbono, y una amina o éster biometabolizable que comprende de 2 a 13 átomos; R2 se selecciona del grupo formado por un átomo de hidrógeno, un grupo heterogéneo inferior, y un grupo hidrocarbonado monovalente inferior; R3 se selecciona del grupo formado por un grupo hidrocarbonado monovalente, un grupo heterogéneo, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo aromático, un grupo heteroaromático, un grupo hidrocarbonado monovalente sustituido, un grupo heterogéneo sustituido, un grupo carbocíclico sustituido, un grupo heterocíclico sustituido, un grupo aromático sustituido, y un grupo heteroaromático sustituido; R4 se selecciona del grupo formado por un grupo hidrocarbonado monovalente, un grupo heterogéneo, un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo aromático, un grupo heteroaromático, un grupo hidrocarbonado monovalente sustituido, un grupo heterogéneo sustituido, un grupo carbocíclico sustituido, un grupo heterocíclico sustituido, un grupo aromático sustituido, y un grupo heteroaromático sustituido; X se selecciona del grupo formado por -C=C-, un enlace covalente, -CH=C=CH-, -CH=CH-, -CH=N-, -C(O)-, -C(O)Y-, -(CH2)n-, donde n es de 2 a 4, -CH2NH-, -CH2S-, y -CH2O-; Y se selecciona del grupo formado por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, y NH; y Z se selecciona del grupo formado por un grupo carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo aromático, un grupo heteroaromático, un grupo carbocíclico sustituido, un grupo heterocíclico sustituido, un grupo aromático sustituido, y un grupo heteroaromático sustituido; y B) un portador, para la preparación de una composición para el tratamiento de la pérdida del cabello.
Description
Utilización de análogos de prostaglandina F para
la preparación de composiciones para el tratamiento de la pérdida
de cabello.
Esta invención se refiere al uso de análogos de
prostaglandina F para preparar una composición para tratar la
pérdida de cabello en mamíferos, en particular para detener o
revertir la pérdida de cabello, o ambos, y promover el crecimiento
del cabello.
La pérdida del cabello es un problema común que
se produce, por ejemplo, naturalmente o químicamente promovido por
el uso de ciertos fármacos terapéuticos diseñados para aliviar
condiciones tales como el cáncer. A menudo la pérdida de cabello
está acompañada de la carencia de re-crecimiento del
cabello lo que ocasiona una calvicie parcial o total.
El crecimiento del cabello sobre el cuero
cabelludo no se produce continuamente, sino más bien se produce
mediante un ciclo de actividad que implica periodos alternantes de
crecimiento y descanso. Este ciclo está dividido en tres fases
principales; anágeno, catágeno, y telógeno. El anágeno es la fase
de crecimiento del ciclo y está caracterizada por la penetración de
folículo piloso en la dermis profunda con la rápida proliferación
de células que se diferencian para formar el cabello. La siguiente
fase es el catágeno, que es la fase de transición marcada por el
cese de la división celular, y durante la cual el folículo piloso
entre en regresión a través de la dermis y cesa el crecimiento del
cabello. La siguiente fase, el telógeno, está caracterizada como
la fase de reposo durante la cual el folículo en regresión contiene
el germen con las células de la papila dérmica íntimamente
empaquetadas. En el telógeno, se produce el inicio de una nueva
fase de anágeno por la rápida proliferación del germen, la
expansión de la papila dérmica, y la elaboración de los componentes
de la membrana del basamento. Cuando el crecimiento del cabello
cesa, la mayor parte de los folículos capilares residen en el
telógeno y el anágeno está ajustado, ocasionando de ese modo el
comienzo de la calvicie total o parcial.
Se han realizado intentos de invocar el
re-crecimiento capilar, por ejemplo, mediante la
promoción o prolongación del anágeno. En la actualidad, existen dos
fármacos aprobados por la United States Food and Drug
Administration para el tratamiento de la calvicie de patrón
masculino: el minoxidil tópico (comercializado como ROGANE® por
Pharmacia & Upjohn), y el finasteride oral (comercializado como
PROPECIA® por Merck & Co., Inc.). No obstante, la búsqueda de
inductores del crecimiento capilar eficaces está en marcha debido a
factores que incluyen asuntos de seguridad y eficacia limitada.
La hormona tiroidea tiroxina ("T4")
convierte la tironina ("T3") en piel humana por medio de la
desyodasa I, una selenoproteína. La deficiencia en selenio ocasiona
un descenso de los niveles de T3 debido a un descenso de la
actividad de la desyodasa I; esta reducción en los niveles de T3
está fuertemente asociada con la pérdida del cabello. Conforme a
esta observación, el crecimiento del cabello es un efecto
secundario referido de la administración de T4. Ver, v.g., Berman,
"Peripheral Effects of L-Thyroxine on Hair Growth
and Coloration in Cattle", Journal of Endocrinology, Vol.
20, págs. 282-292 (1960); y Gunaratnam, "The
Effects of Thyroxine on Hair Growth in the Dog", J. Small
Anim. Pract., Vol. 27, págs. 17-29 (1986).
Además, T3 y T4 han sido sujeto de diversas publicaciones de
patentes referentes al tratamiento de la pérdida del cabello. Ver,
v.g., Fischer y col., DE 1.617.477, publicada el 8 de Enero de 1970;
Mortimer, GB 2.138.286, publicada el 24 de Octubre de 1984; y
Lindenbaum, WO 96/25943, asignada a Life Medical Sciences, Inc.,
publicada el 29 de Agosto de 1996.
Desafortunadamente, sin embargo, la
administración de T3 o T4, o ambas, para tratar la pérdida del
cabello a menudo no es practicable debido a que estas hormonas
tiroideas pueden inducir una cardiotoxicidad significativa. Ver,
v.g., Walker y col., Patente de los Estados Unidos Núm. 5.284.971;
asignada a Syntex, presentada el 8 de Febrero de 1994 y Emmett y
col., Patente de los Estados Unidos Núm. 5.061.798, asignada a
Smith Kline & French Laboratories, presentada el 29 de Octubre
de 1991.
En un enfoque alternativo, se han propuesto las
prostaglandinas para promover el crecimiento del cabello debido a
que las prostaglandinas pueden tener un beneficio similar al de las
hormonas tiroideas, es decir, aumentar la longitud del cabello y
cambiar la pigmentación. Las prostaglandinas de origen natural
(v.g., PGA_{2}, PGB_{2}, PGE_{1}, PGF_{2\alpha} y
PGI_{2}) son ácidos grasos insaturados de 20 C. La
PGF_{2\alpha}, el análogo de la Prostaglandina F de origen
natural en humanos, se caracteriza por grupos hidroxilo en las
posiciones C9 y C11 del anillo alicíclico, un doble enlace en cis
entre el C5 y el C6, y un enlace doble en trans entre C13 y C14.
La PGF_{2\alpha} tiene la fórmula:
Los análogos de la Prostaglandina F de origen
natural son conocidos en la técnica. Por ejemplo, ver la Patente
de los Estados Unidos Núm. 4.024.179 presentada por Bindra y Johnson
el 17 de Mayo de 1977; Patente Alemana Núm.
DT-002.460.990 presentada por Beck, Lerch, Seeger, y
Teufel publicada en 1 de Julio de 1976; Patente de los Estados
Unidos Núm. 4.128.720 presentada por Hayashi, Kori, y Miyake el 5
de Diciembre de 1978; Patente de los Estados Unidos Núm. 4.011.262
presentada por Hess, Johnson, Bindra, y Schaaf el 8 de Marzo de
1977; Patente de los Estados Unidos Núm. 3.776.938 presentada por
Bergstrom y Sjovall el 4 de Diciembre de 1973; P.W. Collins y S.W.
Djuric, "Synthesis of Therapeutically Useful Prostaglandin and
Prostacyclin Analogs", Chem. Rev., Vol. 93, págs.
1533-1564 (1993); G.L. Bundy y F.H. Lincoln,
"Synthesis of
17-Phenyl-18,19,20.-Trinorprostaglnadins:
I. The PG_{1} Series", Prostaglandin, Vol. 9 Núm. 1,
págs. 1-4 (1975); W. Bartman, G. Beck, U. Lerch,
H. Teufel, y B. Scholkens, "Luteolytic Prostaglandin: Synthesis
and Biological Activity", Prostaglandin, Vol. 17 Núm. 2,
págs. 301-311 (1979); C. Liljebris, G. Selen. B.
Resul, J. Sternschantz, y U. Hacksell, "Derivatives of
17-Phenyl-18,19,20-trinosprostaglandin
F_{2}\alpha. Isopropyl Ester: Potential Antiglaucoma Agents",
Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 38, Núm. 2, págs.
289-304 (1995).
Las prostaglandinas en general tienen una amplia
gama de actividades biológicas. Por ejemplo, la PGE_{2} tiene
las siguientes propiedades; a) regulador de la proliferación
celular, b) regulador de la síntesis de citoquinas, c) regulador
de las respuestas inmunes y d) inductor de la vasodilatación. Se
piensa que la vasodilatación es uno de los mecanismos por los
cuales el minoxidil proporciona un beneficio para el crecimiento
del cabello. Los resultados in vitro en la literatura
también indican ciertas propiedades
anti-inflamatorias de las prostaglandinas, véase;
Tanaka, H. Br. J. Pharm., 116, 2298, (1995).
En DE 2517771A1 se describen análogos de
prostaglandinas novedosos y métodos para su preparación. En WO
99/12895 y WO 99/12856 se describen tetrahidroprostaglandinas
sustituidas en C_{16}-C_{22}. En
GB-A-1456512 se describen
16,17,18,19,20-pentaprostaglandinas sustituidas. En
WO 00/07627 se describen sistemas de liberación tópica para
agentes activos. En cuanto a los agentes que son beneficiosos para
el tratamiento de la pérdida del cabello, esta publicación
internacional también menciona, en una larga lista, la
prostaglandina E1 y F_{2\alpha}.
En JP 10287532A2 se describe un agente para el
crecimiento del cabello que comprende
15-ceto-prostaglandina.
En EP 0.248.154A2 se describen formulaciones de
prostaglandinas tópicas útiles en el tratamiento de la alopecia
androgénica. Estas formulaciones comprenden prostaglandinas de tipo
E.
En EP 0 572 104A1 se describen composiciones para
el crecimiento del cabello que contienen derivados de
prostaglandina I_{2}.
No obstante, los intentos previos del uso de
prostaglandinas para promover el crecimiento del cabello no han
tenido éxito. Los diferentes análogos de prostaglandinas se pueden
unir a múltiples receptores a diversas concentraciones con un
efecto bifásico. Además, la administración de prostaglandinas de
origen natural puede ocasionar efectos secundarios tales como
inflamación, irritación superficial, contracción de la musculatura
lisa, dolor, y broncoconstricción. Por lo tanto, un objeto de la
presente invención es proporcionar métodos para utilizar análogos
de prostaglandinas para hacer crecer el cabello y proporcionar
composiciones que promuevan el crecimiento del cabello en humanos y
animales inferiores. Un objeto adicional de esta invención es
proporcionar una selección de análogos de prostaglandina apropiados
que promuevan el crecimiento del cabello y que no causen efectos
secundarios no deseables significativos.
Esta invención se refiere al uso como se define
en la reivindicación 1 para tratar la pérdida del cabello. Los
métodos adecuados comprenden administrar las composiciones que
comprenden análogos de prostaglandinas específicos que
interaccionan fuertemente con los receptores selectivos del
cabello, tales como el receptor FP. La elección del análogo de
prostaglandina es importante debido a que los análogos de
prostaglandina deben activar selectivamente el receptor y no
activar cualquier otro receptor que pudiera anular el efecto de
activación del receptor FP. Las composiciones comprenden:
componente A) el análogo de prostaglandina, componente B) un
portador, y opcionalmente componente c) un intensificador de la
actividad.
Esta invención se refiere al uso según se define
en la reivindicación 1 que utiliza análogos de prostaglandina F
("PGF") para tratar la pérdida del cabello en mamíferos. En el
"tratamiento de la pérdida del cabello" se incluyen la
detención de la pérdida del cabello o la reversión de la pérdida del
cabello o ambas, y la promoción del crecimiento del cabello. Las
realizaciones preferidas se definen en las
sub-reivindicaciones.
Todos los porcentajes, razones, y proporciones
utilizados aquí están en peso a menos que se especifique de otro
modo.
La siguiente es una lista de las definiciones de
los términos, según se utilizan aquí:
"Activar" significa unión y transducción de
la señal de un receptor.
"Grupo acilo" significa un grupo monovalente
adecuado para acilar un átomo de nitrógeno para formar una amida o
carbamato, un alcohol para formar un carbonato, o un átomo de
oxígeno para formar un grupo éster. Entre los grupos acilo
preferidos se incluyen benzoilo, acetilo, t-butilo,
acetilo, para-fenilbenzoilo, y trifluoroacetilo.
Entre los grupos acilo más preferidos se incluyen acetilo y
benzoilo. El grupo acilo más preferido es acetilo.
"Grupo aromático" representa un grupo
monovalente que tiene una estructura anular monocíclica o una
estructura anular bicíclica fusionada. Los grupos aromáticos
monocíclicos contienen de 5 a 10 átomos de carbono, preferiblemente
de 5 a 7 átomos de carbono, y más preferiblemente de 5 a 6 átomos
de carbono en el anillo. Los grupos aromáticos bicíclicos
contienen de 8 a 12 átomos de carbono, preferiblemente 9 o 10 átomos
de carbono en el anillo. Los grupos aromáticos no están
sustituidos. El grupo aromático más preferido es fenilo. Entre los
grupos aromáticos bicíclicos se incluyen sistemas anulares en los
que un anillo del sistema es aromático. Los grupos aromáticos
bicíclicos preferidos son sistemas anulares en los que ambos anillos
del sistema son aromáticos. Entre los anillos aromáticos
preferidos se incluyen naftilo y fenilo. El anillo aromático más
preferido es fenilo.
"Grupo carbocíclico" significa un anillo
hidrocarbonado saturado o insaturado monovalente. Los grupos
carbocíclicos son monocíclicos. Los grupos carbocíclicos contienen
de 4 a 10 átomos de carbono, preferiblemente de 4 a 7 átomos de
carbono, y más preferiblemente de 5 a 6 átomos de carbono en el
anillo. Los grupos carbocíclicos no están sustituidos. Entre los
grupos carbocíclicos preferidos se incluyen ciclopentilo,
ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. Entre los
grupos carbocíclicos más preferidos se incluyen ciclohexilo,
cicloheptilo, y ciclooctilo. El grupo carbocíclico más preferido es
cicloheptilo. Los grupos carbocíclicos no son aromáticos.
"Agonista de FP" significa un compuesto que
activa el receptor FP.
"Receptor FP" representa los receptores FP
humanos conocidos, sus variantes de empalme, y los receptores no
descritos que tienen perfiles de unión y activación similares a los
receptores FP humanos conocidos. "FP" significa que el
receptor es de la clase que tiene la más alta afinidad por
PGF_{2\alpha} de todas las prostaglandinas de origen natural. FP
hace referencia a una proteína conocida.
"Atomo de halógeno" representa F, Cl, Br, o
I. Preferiblemente, el átomo de halógeno es F, Cl o Br, más
preferiblemente Cl o F; y muy preferiblemente F.
"Grupo heterogéneo halogenado" representa un
grupo heterogéneo sustituido o un grupo heterocíclico sustituido,
donde al menos un sustituyente es un átomo de halógeno. Los grupos
heterogéneos halogenados pueden tener una estructura lineal,
ramificada o cíclica. Los grupos heterogéneos halogenados
preferidos tienen de 1 a 12 átomos de carbono, más preferiblemente
de 1 a 6 átomos de carbono, y muy preferiblemente de 1 a 3 átomos
de carbono. Los átomos de halógeno sustituyentes preferidos con Cl
y F.
"Grupo hidrocarbonado halogenado" representa
un grupo hidrocarbonado monovalente sustituido o un grupo
carbocíclico sustituido, donde al menos un sustituyente es un átomo
de halógeno. Los grupos hidrocarbonados halogenados pueden tener
una estructura lineal, ramificada o cíclica. Los grupos
hidrocarbonados halogenados preferidos tienen de 1 a 12 átomos de
carbono, más preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, y muy
preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono. Los átomos de halógeno
sustituyentes preferidos son Cl y F. El grupo hidrocarbonado
halogenado más preferido es trifluorometilo.
"Grupo heteroaromático" significa un anillo
aromático que contiene carbono y de 1 a 4 heteroátomos en el
anillo. Los grupos heteroaromáticos son anillos monocíclicos o
bicíclicos fusionados. Los grupos heteroaromáticos monocíclicos
contienen de 5 a 10 átomos miembros (es decir, carbono y
heteroátomos), preferiblemente de 5 a 7, y más preferiblemente de 5
a 6 en el anillo. Los anillos heteroaromáticos bicíclicos contienen
de 8 a 12 átomos miembros, preferiblemente 9 o 10 en el anillo. Los
grupos heteroaromáticos no están sustituidos. Entre los grupos
heteroaromáticos bicíclicos se incluyen sistemas anulares en los
que sólo un anillo es aromático. Los grupos heteroaromáticos
bicíclicos preferidos son sistemas anulares en los que ambos
anillos son aromáticos. Entre los grupos heteroaromáticos
monocíclicos preferidos se incluyen tienilo, tiazolilo, purinilo,
pirimidilo, piridilo, y furanilo. Entre los grupos heteroaromáticos
monocíclicos más preferidos se incluyen tienilo, furanilo, y
piridilo. El grupo heteroaromático monocíclicos más preferido es
tienilo. Entre los anillos heteroaromáticos bicíclicos preferidos
se incluyen benzotiazolilo, benzotiofenilo, quinolinilo,
quinoxalinilo, benzofuranilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo,
indolilo, y antranililo. Entre los anillos heteroaromáticos más
preferidos se incluyen benzotiazolilo, benzotiofenilo, y
benzoxazolilo.
"Heteroátomo" significa un átomo distinto de
carbono en el anillo de un grupo heterocíclico o la cadena de un
grupo heterogéneo. Preferiblemente, los heteroátomos se seleccionan
del grupo formado por los átomos de nitrógeno, azufre, y oxígeno.
Los grupos que contienen más de un heteroátomo pueden contener
diferentes heteroátomos.
"Grupo heterocíclico" significa una
estructura anular saturada o insaturada que contiene carbono y de 1
a 4 heteroátomos en el anillo. No hay dos heteroátomos adyacentes
en el anillo, y ningún carbono del anillo que tenga un heteroátomo
unido a él tiene también un grupo hidroxilo, amino, o tiol unido a
él. Los grupos heterocíclicos no son aromáticos. Los grupos
heterocíclicos son monocíclicos. Los grupos heterocíclicos
contienen de 4 a 10 átomos miembros (es decir, incluyendo tanto
átomos de carbono como al menos 1 heteroátomo), preferiblemente de
4 a 7, y más preferiblemente de 5 a 6 en el anillo. Los grupos
heterocíclicos no están sustituidos. Entre los grupos
heterocíclicos preferidos se incluyen piperazilo, morfolinilo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, y piperidilo.
"Grupo heterogéneo" representa una cadena
saturada o insaturada que contiene de 1 a 18 átomos miembros (es
decir, incluyendo tanto carbono como al menos un heteroátomo). No
hay dos heteroátomos adyacentes. Preferiblemente, la cadena
contiene de 1 a 12 átomos miembros, más preferiblemente de 1 a 6.
"heterogéneo inferior" representa un grupo heterogéneo que
tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 3, átomos miembros. La
cadena puede ser lineal o ramificada. Los grupos heterogéneos
ramificados preferidos tienen una o dos ramas, preferiblemente una
rama. Los grupos heterogéneos preferidos están saturados. Los
grupos heterogéneos no saturados tienen uno o dos dobles enlaces,
uno o más triples enlaces o ambos. Los grupos heterogéneos
insaturados preferidos tienen uno o dos dobles enlaces o un triple
enlace. Más preferiblemente, el grupo heterogéneo insaturado tiene
un doble enlace. Los grupos heterogéneos no están sustituidos.
"Grupo hidrocarbonado monovalente"
representa una cadena de 1 a 18, preferiblemente 1 a 12, átomos de
carbono. "Grupo hidrocarbonado monovalente inferior"
representa un grupo hidrocarbonado monovalente que tiene de 1 a 6,
preferiblemente de 1 a 3, átomos de carbono. Los grupos
hidrocarbonados monovalentes pueden tener una estructura en cadena
lineal o en cadena ramificada. Los grupos hidrocarbonados
monovalentes preferidos están saturados. Los grupos hidrocarbonados
monovalentes insaturados tienen uno o más dobles enlaces, uno o más
triples enlaces, o combinaciones de los mismos. Los grupos
monovalentes insaturados preferidos tienen uno o dos dobles
enlaces o un triple enlace; los grupos hidrocarbonados monovalentes
insaturados más preferidos tienen un doble
enlace.
enlace.
"Farmacéuticamente aceptable" significa
adecuado para uso en humanos u otros mamíferos.
"Prostaglandina" significa derivado de ácido
graso que tiene una variedad de actividades biológicas potentes de
naturaleza hormonal o reguladora.
"Grupo protector" es un grupo que remplaza
el hidrógeno activo de un radical hidroxilo evitando de ese modo
la reacción secundaria no deseada en el radical hidroxilo. El uso de
grupos protectores en la síntesis orgánica es bien conocido en la
técnica. Se encuentran ejemplos de grupos protectores en el
Capítulo 2 de Protecting Groups in Organic Synthesis de
Greene, T.W. y Wuts, P.G.M., 2ª ed., Wiley & Sons, Inc., 1991.
Entre los grupos protectores preferidos se incluyen sililéteres,
alcoximetiléteres, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, ésteres,
y benciléteres sustituidos o no sustituidos.
"Cantidad segura y eficaz" representa una
cantidad de una prostaglandina suficientemente elevada para
proporcionar una modificación positiva significativa de la
condición del sujeto que se vaya a tratar, pero suficientemente
baja para evitar efectos secundarios graves (a una razón
beneficio/riesgo razonable).
"Selectivo" representa una preferencia de
unión o activación para un receptor específico sobre otros
receptores que puede ser cuantificada basándose en análisis de
unión al receptor o de activación.
"Sujeto" representa un animal vivo,
vertebrado, con pelo o piel tal como un mamífero (preferiblemente
humano) que necesite tratamiento.
"Grupo aromático sustituido" representa un
grupo aromático donde 1 a 4 átomos de hidrógeno unidos a átomos de
carbono en el anillo han sido remplazados por otros sustituyentes.
Entre los sustituyentes preferidos se incluyen: átomos de
halógeno, grupos ciano, grupos hidrocarbonados monovalentes, grupos
hidrocarbonados monovalentes sustituidos, grupos heterogéneos,
grupos heterogéneos sustituidos, grupos aromáticos, grupos
aromáticos sustituidos, o cualquier combinación de los mismos.
Entre los sustituyentes más preferidos se incluyen átomos de
halógeno, grupos hidrocarbonados monovalentes halogenados, grupos
fenilo, y grupos fenoxi. Entre los grupos aromáticos sustituidos
preferidos se incluye naftilo. Los sustituyentes pueden estar
sustituidos en la posición orto, meta, o para del anillo, o
cualquier combinación de las mismas. El patrón de sustitución
preferido en el anillo es orto o meta. El patrón de sustitución más
preferido es orto.
"Grupo carbocíclico sustituido" representa
un grupo carbocíclico en el que de 1 a 4 átomos de hidrógeno unidos
a átomos de carbono del anillo han sido remplazados por otros
sustituyentes. Entre los sustituyentes preferidos se incluyen
átomos de halógeno, grupos ciano, grupos hidrocarbonados
monovalentes, grupos hidrocarbonados monovalentes sustituidos,
grupos heterogéneos monovalentes, grupos hidrocarbonados
monovalentes sustituidos, heterogéneos sustituidos, grupos
aromáticos, grupos aromáticos sustituidos, o cualquier combinación
de los mismos. Entre los sustituyentes más preferidos se incluyen
átomos de halógeno, grupos hidrocarbonados monovalentes
halogenados, grupos fenilo, y grupos fenoxi.
"Grupo heteroaromático sustituido"
representa un grupo heteroaromático donde de 1 a 4 átomos de
hidrógeno unidos a átomos de carbono en el anillo han sido
remplazados por otros sustituyentes. Entre los sustituyentes se
incluyen átomos de halógeno, grupos acilo, grupos ciano, grupos
hidrocarbonados monovalentes, grupos hidrocarbonados monovalentes
sustituidos, grupos heterogéneos, grupos heterogéneos sustituidos,
grupos aromáticos, grupos aromáticos sustituidos, grupos
heteroaromáticos, grupos heteroaromáticos sustituidos, y cualquier
combinación de los mismos. Entre los sustituyentes preferidos se
incluyen átomos de halógeno, grupos ciano, grupos hidrocarbonados
monovalentes, grupos hidrocarbonados monovalentes sustituidos,
grupos heterogéneos, grupos heterogéneos sustituidos, grupos
fenilo, grupos fenoxi, o cualquier combinación de los mismos. Entre
los sustituyentes más preferidos se incluyen átomos de halógeno,
grupos hidrocarbonados halogenados, grupos hidrocarbonados
monovalentes, grupos heterogéneos halogenados, y grupos fenilo.
"Grupo heterocíclico sustituido" representa
un grupo heterocíclico donde de 1 a 4 átomos de hidrógeno unidos a
átomos de carbono en el anillo han sido remplazados por otros
sustituyentes. Entre los sustituyentes se incluyen: átomos de
halógeno, grupos ciano, grupos hidrocarbonados monovalentes, grupos
hidrocarbonados monovalentes sustituidos, grupos aromáticos, grupos
aromáticos sustituidos, o cualquier combinación de los mismos.
Entre los sustituyentes más preferidos se incluyen átomos de
halógeno, grupos hidrocarbonados halogenados, grupos fenilo,
grupos fenoxi, o cualquier combinación de los mismos. Los grupos
heterocíclicos sustituidos no son aromáticos.
"Grupo heterogéneo sustituido" representa un
grupo heterogéneo, donde de 1 a 4 de los átomos de hidrógeno
unidos a átomos de carbono en la cadena han sido remplazados por
otros sustituyentes. Preferiblemente los grupos heterogéneos
sustituidos son mono, di, o trisustituidos. Entre los sustituyentes
preferidos se incluyen átomos de halógeno, grupos hidroxi, grupos
carboxi, grupos ariloxi (v.g., fenoxi, clorofenoxi, toliloxi,
metoxifenoxi, benciloxi, alquiloxi-carbonilfenoxi,
y aciloxifenoxi), grupos aciloxi (v.g., propioniloxi, benzoiloxi, y
acetoxi), grupos aromáticos (v.g., fenilo y tolilo), grupos
aromáticos sustituidos (v.g., alcoxifenilo, alcoxicarbonilfenilo,
y halofenilo), grupos heterocíclicos, grupos heteroaromáticos,
grupos heterocíclicos sustituidos, y grupos amino (v.g., amino,
mono- y di-alquilamino que tienen de 1 a 3 átomos de
carbono, grupos metilfenilamino, metilbencilamino, alcanilamido de
1 a 3 átomos de carbono, carbamamido, ureido, y guanidino).
"Grupo hidrocarbonado monovalente
sustituido" representa un grupo hidrocarbonado monovalente donde
de 1 a 4 átomos de hidrógeno unidos a átomos de carbono en la
cadena han sido remplazados por otros sustituyentes. Los grupos
hidrocarbonados monovalentes sustituidos preferidos son mono, di, o
trisustituidos. Entre los sustituyentes preferidos se incluyen
átomos de halógeno; grupos hidrocarbonados monovalentes inferiores;
grupos hidroxi; grupos ariloxi (v.g., fenoxi, clorofenoxi,
toliloxi, metoxifenoxi, benciloxi,
alquiloxi-carbonilfenoxi, y aciloxifenoxi); grupos
aciloxi (v.g., propioniloxi, benzoiloxi, y acetoxi); grupos
carboxi; grupos aromáticos monocíclicos; grupos heteroaromáticos
monocíclicos; grupos carbocíclicos monocíclicos, grupos
heterocíclicos monocíclicos, y grupos amino (v.g., grupos amino,
mono- y di-alcanilamino de 1 a 3 átomos de carbono,
grupos metilmetilfenilamino, metilbencilamino, alcanilamido de 1 a
3 átomos de carbono, carbamamido, ureido, y guanidino).
Esta invención se refiere al uso de análogos de
prostaglandina F (PGF) para tratar la pérdida del cabello. Las PGF
adecuadas pueden tener una estructura seleccionada del grupo
formado por:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La PGF también puede ser seleccionada del grupo
formado por las sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de
las estructuras anteriores; las amidas, ésteres, e imidas
biohidrolizables de las estructuras anteriores; y los isómeros
ópticos, diastereoisómeros, y enantiómeros de las estructuras
anteriores; y las combinaciones de los mismos. Así, en todos los
estereocentros en los que la estereoquímica no está definida
(C_{11}, C_{12}, y C_{15}), se prevén ambos epímeros. La
estereoquímica preferida en todos estos estereocentros de los
compuestos de la invención imita la de la PGF_{2\alpha} de origen
natural. También se puede utilizar una combinación de dos o más
PGF.
R^{1} se selecciona del grupo formado por
C(O)OH, C(O)NHOH,
C(O)OR^{3}, CH_{2}OH,
S(O)_{2}R^{3}, C(O)NHR^{3},
C(O)NHS(O)_{2}R^{4}, tetrazol, un
radical salino catiónico, una amina o éster farmacéuticamente
aceptable que comprende de 2 a 13 átomos de carbono, y una amina o
éster biometabolizable que comprende de 2 a 13 átomos.
Preferiblemente, R^{1} se selecciona del grupo formado por
CO_{2}H, C(O)NHOH, CO_{2}R^{3},
C(O)NHS(O)_{2}R^{4}, y tetrazol. Más
preferiblemente, R^{1} se selecciona del grupo formado por
CO_{2}H y CO_{2}R^{3}.
R^{2} se selecciona del grupo formado por un
átomo de hidrógeno, un grupo heterogéneo inferior, y grupos
hidrocarbonados monovalentes inferiores. Preferiblemente, R^{2} es
un átomo de hidrógeno.
R^{3} se selecciona del grupo formado por un
grupo hidrocarbonado monovalente, un grupo heterogéneo, un grupo
carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo aromático, un grupo
heteroaromático, un grupo hidrocarbonado monovalente sustituido, un
grupo heterogéneo sustituido, un grupo carbocíclico sustituido, un
grupo heterocíclico sustituido, un grupo aromático sustituido, y un
grupo heteroaromático sustituido. Preferiblemente, R^{3} se
selecciona del grupo formado por metilo, etilo, e isopropilo.
R^{4} se selecciona del grupo formado por un
grupo hidrocarbonado monovalente, un grupo heterogéneo, un grupo
carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo aromático, un grupo
heteroaromático, un grupo hidrocarbonado monovalente sustituido, un
grupo heterogéneo sustituido, un grupo carbocíclico sustituido, un
grupo heterocíclico sustituido, un grupo aromático sustituido, y un
grupo heteroaromático sustituido. Preferiblemente, R^{4} es un
grupo fenilo.
X es divalente. X se selecciona del grupo formado
por -C\equivC-, un enlace covalente, -CH=C=CH-, -CH=CH-, -CH=N-,
-C(O)-, -C(O)Y-, -(CH_{2})_{n}-,
donde n es de 2 a 4, -CH_{2}NH-, -CH_{2}S-, y -CH_{2}O-.
Y se selecciona del grupo formado por O, S, y
NH.
Z se selecciona del grupo formado por un grupo
carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo aromático, un grupo
heteroaromático, un grupo carbocíclico sustituido, un grupo
heterocíclico sustituido, un grupo aromático sustituido, y un
grupo heteroaromático sustituido.
Preferiblemente, cuando X es un enlace covalente,
Z se selecciona del grupo formado por un grupo aromático, un grupo
heteroaromático, un grupo aromático sustituido, y un grupo
heteroaromático sustituido. Más preferiblemente, cuando X es un
enlace covalente, Z es un grupo heteroaromático bicíclico.
Preferiblemente, cuando X es -C\equivC-, Z es
un grupo aromático monocíclico. Más preferiblemente, cuando X es
-C\equivC-, Z se selecciona del grupo formado por furanilo,
tienilo, y fenilo.
Los enlaces mostrados como líneas discontinuas en
la segunda estructura anterior indican que esos enlaces pueden ser
opcionalmente dobles o triples enlaces. Por ejemplo, cuando R^{1}
es C(O)OH en la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El enlace de la posición C2-C3
puede ser un enlace sencillo o un enlace doble. El enlace en la
posición C5-C6 puede ser un enlace sencillo, doble
o triple. El enlace en la posición C13-C14 puede
ser un enlace sencillo, doble o triple.
\newpage
Los ejemplos de las PGF que tienen la
estructura:
que son adecuados para el
componente A) se muestran más abajo en las Tablas 1 y
2.
\vskip1.000000\baselineskip
Donde Me en la Tabla anterior representa un grupo
metilo.
Las PGF de la Tabla 1 pueden ser preparadas
utilizando síntesis orgánicas convencionales. Las síntesis
preferidas se llevan a cabo utilizando los esquemas de reacción 1,
2, y 3. En el Esquema 1 se describe un esquema de reacción general
para elaborar PGF en el que X es -CH=CH- (Fórmula I) o -CH=C=CH-
(Fórmula II). En el Esquema 2 se describe un esquema de reacción
general para elaborar PGF en el que X es -C(O)- (Fórmula
III) o -C(O)Y- (Fórmula IV).
En el Esquema 3 se describe un esquema de reacción general para elaborar PGF en el que X es -CH=N. (Fórmula V).
En el Esquema 3 se describe un esquema de reacción general para elaborar PGF en el que X es -CH=N. (Fórmula V).
Esquema
1
En el Esquema 1, R^{1} y Z se definen como
antes. El
7-(3-(R)-hidroxi-5-oxo-1-ciclopentil-1-il)heptanoato
de metilo (S1a) representado como sustancia de partida para el
Esquema 1 es asequible comercialmente (por ejemplo de Sumitomo
Chemical o Cayman Chemical).
En el Esquema 1, el
7-(3-(R)-hidroxi-5-oxo-1-ciclopentil-1-il)heptanoato
de metilo (S1a) se hace reaccionar con un agente sililante y una
base en un disolvente que permitirá que tenga lugar la sililación.
Entre los agentes sililantes preferidos se incluyen cloruro de
t-butildimetilsililo y
trifluorometano-sulfonato de
t-butildimetilsililo. El agente sililante más
preferido es el trifluorometanosulfonato de
t-butildimetilsililo. Entre las bases preferidas se
incluyen trietilamina, trimetilamina, y
2,6-lutidina. Entre las bases más preferidas se
incluyen trietilamina y 2,6-lutidina. La base más
preferida es la 2,6-lutidina. Entre los disolventes
preferidos se incluyen disolventes hidrocarbonados halogenados
siendo el diclorometano el disolvente más preferido. Se deja que
la reacción prosiga a una temperatura preferiblemente entre -100°C y
100°C, más preferiblemente de -80°C a 80°C, y muy preferiblemente
de -70°C a
23°C.
23°C.
El compuesto sililado resultante se aísla
mediante métodos conocidos por un experto normal en la técnica.
Entre tales métodos se incluyen extracción, evaporación del
disolvente, destilación, y cristalización. Preferiblemente, el
sililéter es purificado tras el aislamiento mediante destilación a
vacío.
El compuesto sililado se hace reaccionar después
con cuprato generado por medio de la formación de Grignard del
bromuro de alquenilo apropiado como se describe, por ejemplo, en las
siguientes referencias: H.O. House y col., "The Chemistry of
Carbanions: A Convenient Precursor for the generation of Lithium
Organocuprates"; J. Org. Chem., Vol. 40 (1975) págs.
1460-69; y P. Knochel y col., "Zinc and Copper
Carbenoids as Efficient and Selective a'/d' Multicoupling
Reagents", J. Amer. Chem. Soc. Vol. 111 (1989) págs.
6474-76. Entre los bromuros de alquenilo preferidos
se incluyen
4-bromo-1-buteno,
4-bromo-1-butino,
4-bromo-2-metil-1-buteno,
y
4-bromo-2-etil-1-buteno.
El bromuro de alquenilo más preferido es
4-bromo-1-buteno.
Entre los disolventes preferidos se incluyen los disolventes
etéricos, de los cuales se prefieren el dietiléter y el
tetrahidrofurano. El más preferido es el tetrahidrofurano. Se deja
que se forme el reactivo de Grignard a una temperatura de 100°C a
23°C, más preferiblemente de 85°C a 30°C, y muy preferiblemente de
75°C a 65°C. El tiempo de reacción es preferiblemente de 1 a 6
horas, más preferiblemente de 2 a 5 horas, y muy preferiblemente de
3 a 4 horas.
Una vez que se ha formado el reactivo de
Grignard, el cuprato es generado a partir de las especies de
alquenilmagnesio. El intervalo de temperatura para la formación del
cuprato es de -100°C a 0°C. El intervalo de temperatura preferido
es de -80°C a -20°C. El intervalo de temperatura más preferido es de
-75°C a -50°C. El tiempo de reacción preferido es de 30 minutos a
6 horas, más preferiblemente de 45 minutos a 3 horas. El tiempo de
reacción más preferido es de 1 a 1,5 horas.
El alqueno así formado es aislado mediante
métodos conocidos por un experto normal en la técnica. Entre tales
métodos se incluyen la extracción, la evaporación del disolvente, la
destilación, y la cristalización. Preferiblemente, el alqueno es
purificado mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice
(Merck, malla 230-400) utilizando EtOAc/hexanos al
10% como eluyente. (EtOAc representa acetato de etilo).
El alqueno se hace reaccionar después con un
agente reductor hidruro y un disolvente polar, prótico para dar el
alcohol C-9. Entre los agentes reductores preferidos
se incluyen hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio, y
L-selectride. Entre los agentes reductores más
preferidos se incluyen borohidruro de sodio, y
L-selectride. El agente reductor más preferido es el
borohidruro de sodio. Entre los disolventes preferidos se incluyen
metanol, etanol, y butanol. El disolvente más preferido más
preferido es el metanol. La reducción se lleva a cabo a una
temperatura de -100°C a 23°C. El intervalo de temperatura preferido
es de -60°C a 0°C. El intervalo de temperatura más preferido es de
-45°C a -20°C.
El alcohol resultante es aislado mediante métodos
conocidos por un experto normal en la técnica. Entre tales métodos
se incluyen la extracción, la evaporación del disolvente, la
destilación, y la cristalización. Preferiblemente, el alcohol es
purificado mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice
(Merck, malla 230-400) utilizando EtOAc/hexanos al
20% como eluyente.
El alcohol resultante puede ser protegido como se
ha descrito previamente aquí. Entre los agentes sililantes
preferidos en este caso también se incluyen cloruro de
t-butildimetilsililo y trifluorometanosulfonato de
t-butildimetilsililo. El agente sililante más
preferido es el trifluorometanosulfonato de
t-butildimetilsililo. Entre las bases preferidas se
incluyen trietilamina, trimetilamina, y
2,6-lutidina. Entre las bases más preferidas se
incluyen trietilamina y 2,6-lutidina. La base más
preferida es la 2,6-lutidina. Entre los disolventes
preferidos se incluyen disolventes hidrocarbonados halogenados
siendo el disolvente más preferido el diclorometano. Se deja que
la reacción prosiga a una temperatura preferiblemente de -100°C a
100°C, más preferiblemente de -80°C a 80°C, y muy preferiblemente de
-70°C a
23°C.
23°C.
El compuesto sililado resultante, S1b es aislado
mediante métodos conocidos por un experto normal en la técnica.
Entre tales métodos se incluyen la extracción, la evaporación del
disolvente, la destilación, y la cristalización. Preferiblemente,
el sililéter es purificado tras el aislamiento mediante destilación
a vacío, dando el compuesto
S1b.
S1b.
El alcohol protegido es tratado después con una
forma de osmio y peryodato de sodio en un disolvente en el que
ambos son solubles. Entre las formas preferidas de osmio se incluyen
tetróxido de osmio y osmiato de potasio. Entre los sistemas
disolventes preferidos se incluyen: mezclas 1:1 de ácido acético y
agua y mezclas 1:1:2 de agua, ácido acético y THF. (THF representa
tetrahidrofurano). El resultado de este tratamiento es el aldehído,
S1c.
El compuesto S1c es aislado mediante métodos
conocidos por un experto normal en la técnica. Entre tales métodos
se incluyen la extracción, la evaporación del disolvente, la
destilación, y la cristalización. Preferiblemente, S1c es
purificado mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice
(Merck, malla 230-400) utilizando EtOAc/hexanos al
20% como eluyente.
El aldehído intermedio clave representado como
S1c se puede hacer reaccionar con una variedad de nucleófilos
aniónicos de alquenilo insaturado para proporcionar los derivados
de 13,14-dihidro-prostaglandina
F_{1\alpha} protegidos en C-9 y
C-11.
Los compuestos resultantes pueden ser aislados,
pero generalmente son desprotegidos utilizando mecanismos
conocidos por un experto normal en la técnica, y opcionalmente,
manipulados en C-1 para proporcionar el derivado
ácido deseado en R^{1}. Por ejemplo, la condensación de un éster
metílico con una amina o una hidroxilamina proporciona un
compuesto amida o ácido hidroxámico, respectivamente. Después de
cualquiera de tales manipulaciones en C-1, los
compuestos son aislados en forma del derivado
13,14-dihidro-15-sustituido-15-pentanor
prostaglandina F_{1\alpha} final, Fórmula I.
Los compuestos representados por la Fórmula II
pueden ser elaborados directamente a partir del S1c intermedio de
una manera similar a la de los compuestos representados por la
Fórmula I sustituyendo el anión aleno apropiado. Con los
nucleófilos de aleno, la reacción se lleva a cabo preferiblemente
de -80°C a 0°C, más preferiblemente de -80°C a -20°C, y muy
preferiblemente de -80°C a -40°C. Entre las bases preferidas para
la reacción se incluyen n-butil litio,
s-butil litio, y t-butil litio. La
base más preferida es n-butil litio. Los
disolventes preferidos para la reacción son los disolventes
etéricos. Entre los disolventes preferidos se incluyen éter
dietílico, y tetrahidrofurano. Con los nucleófilos heterocíclicos,
entre los disolventes preferidos se incluyen los disolventes
etéricos. Entre los disolventes etéricos más preferidos se incluyen
éter dietílico, éter dibutílico y tetrahidrofurano. El disolvente
etérico más preferido es tetrahidrofurano. Tras el aislamiento,
sobrevienen manipulaciones de C-1 similares y/o
desprotección de los grupos funcionales utilizando mecanismos
conocidos por los expertos normales en la técnica.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
2
En el Esquema 2, R^{1}, Y, y Z se definen como
antes. El alcohol protegido S1b (del Esquema 1) es tratado con un
reactivo de hidroboración en un disolvente etérico, seguido de la
eliminación oxidativa del reactivo de boro con un oxidante adecuado
para dar un compuesto del tipo S2a. Entre los reactivos de
hidroboración preferidos se incluyen
monocloroborano-sulfuro de dimetilo,
borano-tetrahidrofurano y
borano-sulfuro de dimetilo. El reactivo de
hidroboración más preferido es borano-sulfuro de
dimetilo. Entre los disolventes etéricos preferidos se incluyen THF
y dietiléter. El disolvente más preferido es THF. La reacción se
lleva a cabo de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas a una
temperatura de aproximadamente -20°C a aproximadamente +30°C. El
intervalo de temperatura preferido es de aproximadamente 0°C a
aproximadamente +20°C. El producto hidroborado de esta reacción
puede ser eliminado después oxidativamente al alcohol utilizando
peróxido de hidrógeno alcalino (Ver Boranes in Organic
Chemistry, H.C. Brown, Cornell University Press, Ithaca, NY
1972, págs. 321-325), que puede ser oxidado después
a aldehído (W=H) o al ácido (H=OH) utilizando métodos conocidos
por los expertos normales en la técnica. Alternativamente, el
producto hidroborado puede ser oxidado directamente al aldehído o
al ácido mediante tratamiento con ácido crómico o una sal de
Cr(VI). Entre tales sales se incluyen clorocromato de
piridinio (PCC) y diclorocromato. Ver Brown, H.C.; Kullkarni, Rao,
y Patil, Tetrahedron, 1986, 45515. El método preferido es el
tratamiento del producto hidroborado con PCC en diclorometano a la
temperatura ambiente. El resultado de estas manipulaciones es un
compuesto del tipo S2a.
El compuesto S2a es aislado mediante métodos
conocidos por un experto normal en la técnica. Entre tales métodos
se incluyen la extracción, la evaporación del disolvente, la
destilación, y la cristalización. Preferiblemente, S2a es
purificado mediante cromatografía instantánea (Merck, malla
230-400) utilizando EtOAC/hexanos al 20% como
eluyente añadiendo ácido acético al 0,1% si W=OH.
El aldehído intermedio clave representado como
S2a se puede hacer reaccionar con una variedad de nucleófilos
carbonados para proporcionar los derivados de
13,14-dihidro-16-tetranor
prostaglandina F_{1\alpha} protegidos en C-9 y
C-11 de Fórmula III.
Con los nucleófilos aromáticos y
heteroaromáticos, la reacción se lleva a cabo preferiblemente de
-80°C a 0°C, más preferiblemente de -80°C a -20°C, y muy
preferiblemente de -80°C a -40°C. Entre las bases preferidas para
la reacción se incluyen n-butil litio,
s-butil litio, disopropilamiduro de litio, y
t-butil litio. La base más preferida es
n-butil litio. Los disolventes más preferidos para
la reacción son los disolventes etéricos. Entre los disolventes
preferidos se incluyen dietiléter, y tetrahidrofurano. El
disolvente más preferido es tetrahidrofurano. Con los nucleófilos
heterocíclicos, entre los disolventes preferidos se incluyen los
disolventes etéricos. Entre los disolventes etéricos más preferidos
se incluyen dietiléter, dibutiléter, y tetrahidrofurano. El
disolvente etérico más preferido es el tetrahidrofurano.
El alcohol resultante puede ser aislado, pero
generalmente es oxidado en forma de un producto aislado bruto. La
oxidación de alcoholes bencílicos a cetonas bencílicas es bien
conocida en la técnica. Entre los reactivos preferidos para
efectuar esta reacción se incluyen KMnO_{4}, MnO_{2}, ácido
crómico, reactivo de Jones, reactivo de Collins, y PCC. El método
más preferido es la oxidación a la temperatura ambiente en
diclorometano con PCC durante aproximadamente 4 horas. Las cetonas
son aisladas mediante cromatografía en columna utilizando
hexanos/acetato de etilo al 20% como disolvente. El éster es
eliminado después utilizando condiciones normalizadas. Ver Greene
y Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley
Interscience, NY págs. 224-276. El ácido libre es
tratado después con 2,1 equivalentes de una base nitrogenada fuerte
para efectuar la desprotonación del ácido y adyacente a la cetona
bencílica. Entre tales bases se incluye LDA. Este enolato se hace
reaccionar con un agente peroxidante que tiene el efecto de oxidar
el compuesto para liberar la alfa-hidroxiacetona.
Entre tales agentes se incluyen ácido
meta-cloroperoxibenzoico, dimetildioxirano,
reactivo de Davis y ácido peracético. El producto bruto puede ser
aislado o los grupos protectores restantes pueden ser eliminados.
En este punto tiene lugar la manipulación del ácido en
C-1. Por ejemplo, se puede realizar la
re-esterificación, la elaboración de la amida, los
métodos en los que se utiliza ácido hidroxámico o sulfonamida
conocidos por un experto normal en la técnica para rendir los
compuestos según la Fórmula III.
Los compuestos representados por la Fórmula IV
pueden ser elaborados a partir del intermedio S2b. En este caso,
la condensación del ácido libre se logra fácilmente con una
variedad de alcoholes y aminas, ya sea mediante el uso de agentes
de acoplamiento tales como diciclohexilcarbodiimida ("DCC"),
ya sea activando el ácido, por ejemplo, con cloruro de oxalilo.
Después de esto está la eliminación selectiva de los ésteres
metílicos como se describe en Greene y Wuts, Protective Groups
in Organic Synthesis, Wiley Interscience, NY págs.
224-276, y la oxidación de los ésteres enolato
utilizando la misma técnica descrita antes para las cetonas
intermedias. De un modo similar, como se ha descrito antes, los
grupos protectores restantes se eliminan y se efectúa la
manipulación deseada de C-1, rindiendo los
compuestos de Fórmula IV.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
3
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En el esquema 3, R^{1} y Z se definen como
antes. El alqueno S1b (del esquema 1) es tratado con una sal de
osmio y con un catalizador reoxidante opcional, preferiblemente
N-oxido de N-metil morfolina
("NMO"), para dar el diol. Este diol es aislado mediante
extracción y purificado mediante cromatografía en columna de gel
de sílice. El diol es oxidado después selectivamente al alfa
hidroxialdehído. Esto se puede completar de diversas maneras. Por
ejemplo, se puede utilizar un oxidante selectivo tal como
DMSO-cloruro de oxalilo. ("DMSO" representa
dimetilsulfóxido). Alternativamente, se puede proteger
selectivamente el alcohol primario, después proteger el alcohol
secundario, después se puede eliminar la protección del alcohol
primario y oxidar el alcohol como se ha descrito antes en el
Esquema II. Sin embargo, el método preferido es la adición de un
grupo protector de o-bromo-bromuro
de bencilo, que puede ser eliminado con oxidación concomitante
mediante hidruro de tributil estaño y reactivos similares. Este
mecanismo rinde compuestos del tipo S3a, donde Q=H. A partir de
esta etapa sigue la condensación del aldehído con una amina para
formar una imina del tipo Sb3. La eliminación apropiada de los
grupos protectores y la manipulación de C-1 como se
ha establecido antes en los Esquemas I y II rinde compuestos de
Fórmula V.
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Las PGF de la Tabla 2 pueden ser preparadas
mediante síntesis orgánica convencional. Una síntesis preferida es
el esquema de reacción 4.
\newpage
Esquema
4
En el Esquema 4, R^{1}, R^{2}, X, y Z se
definen como antes. El
7-(3-(R)-hidroxi-5-oxo-1-ciclopent-1-il)-heptanoato
de metilo (S4a) representado como sustancia de partida para el
Esquema 4 es asequible comercialmente (por ejemplo de Sumitomo
Chemical o Cayman Chemical).
El alcohol C_{11} del
7-(3-(R)-hidroxi-5-oxo-1-ciclopent-1-il)heptanoato
de metilo (S4a) está protegido con un grupo protector adecuado. El
grupo protector más preferido es un grupo sililo. En el Esquema 4
anterior, el
7-(3-(R)-hidroxi-5-oxo-1-ciclopent-1-il)-heptanoato
de metilo (S4a) se hace reaccionar con un agente sililante y una
base en un disolvente que permitirá que continúe la sililación.
Entre los agentes sililantes preferidos se incluyen cloruro de
t-butildimetilsililo y trifluorometanosulfonato de
t-butildimetilsililo. El agente sililante más
preferido es el trifluorometanosulfonato de
t-butildimetilsililo. Entre las bases preferidas se
incluyen trietilamina, trimetilamina, y
2,6-lutidina. Entre las bases más preferidas se
incluyen trietilamina y 2,6-lutidina. La base más
preferida es 2,6-lutidina. Entre los disolventes
preferidos se incluyen disolventes hidrocarbonados halogenados
siendo el disolvente más preferido el diclorometano. Se deja que la
reacción prosiga a una temperatura de preferiblemente -100°C a
100°C, más preferiblemente de -80°C a 80°C, y muy preferiblemente
de -70°C a 23°C.
El compuesto sililado resultante se aísla
mediante métodos conocidos por los expertos normales en la técnica.
Entre tales métodos se incluyen la extracción, la evaporación del
disolvente, la destilación, y la cristalización. Preferiblemente,
el sililéter es purificado tras el aislamiento mediante destilación
a vacío.
El compuesto sililado se hace reaccionar después
con el cuprato generado vía la formación de Grignard del bromuro
de alquenilo apropiado como se describe, por ejemplo, en las
siguientes referencias: H.O. House y col., "The Chemistry of
Carbanions: A Convenient Precursor for the Generation of Lithium
Organocuprates", J. Org. Chem., Vol. 40, págs.
1460-69 (1975); y P. Knochel y col., "Zinc and
Copper Carbenoids as Efficient and Selective a'/d' Multicoupling
Reagents", J. Amer. Chem. Soc., Vol. 111, págs.
6474-76 (1989). Entre los bromuros de alquenilo
preferidos se incluyen
4-bromo-1-buteno,
4-bromo-1-butino,
4-bromo-2-metil-1-buteno,
y
4-bromo-2-etil-1-buteno.
El bromuro de alquenilo más preferido es el
4-bromo-1-buteno.
Entre los disolventes preferidos se incluyen los disolventes
etéricos, de los cuales se prefieren el éter dietílico y el
tetrahidrofurano. El disolvente más preferido es el
tetrahidrofurano. Se deja que se forme el reactivo de Grignard a
una temperatura de 100°C a 23°C, más preferiblemente de 85°C a
30°C, y muy preferiblemente de 75°C a 65°C. El tiempo de reacción
es preferiblemente de 1 a 6 horas, más preferiblemente de 2 a 5
horas, y muy preferiblemente de 3 a 4 horas.
Una vez que se ha formado el reactivo de
Grignard, el cuprato es generado a partir de especies de alquenil
magnesio. El intervalo de temperatura para la formación del cuprato
es de -100°C a 0°C. El intervalo de temperatura preferido es de
-80°C a -20°C, más preferiblemente de 45 minutos a 3 horas, y muy
preferiblemente de 1 a 1,5 horas.
El alqueno así formado es aislado mediante
métodos conocidos por un experto normal en la técnica. Entre tales
métodos se incluyen, pero no están limitados a, extracción,
evaporación del disolvente, destilación, y cristalización.
Preferiblemente el alqueno es purificado mediante cromatografía
instantánea sobre gel de sílice (Merck, malla
230-400) utilizando EtOAc/hexanos al 10% como
eluyente. Después el alqueno se hace reaccionar con un agente
reductor hidruro y un disolvente prótico, polar para dar el alcohol
C-9. Entre los agentes reductores preferidos se
incluyen hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio, y
L-selectride. Entre los agentes reductores más
preferidos se incluyen borohidruro de sodio, y
L-selectride. El agente reductor más preferido es
el borohidruro de sodio. Entre los disolventes preferidos se
incluyen metanol, etanol, y butanol. El disolvente más preferido
es metanol. La reducción se lleva a cabo a una temperatura entre
-100°C y 23°C. El intervalo de temperatura adecuado es de -60°C a
0°C. El intervalo de temperatura más preferido es de -45°C a
-20°C.
El alcohol resultante es aislado mediante métodos
conocidos por un experto normal en la técnica. Entre tales métodos
se incluyen, pero no están limitados a, extracción, evaporación del
disolvente, destilación, y cristalización. Preferiblemente el
alcohol es purificado mediante cromatografía instantánea sobre gel
de sílice (Merck, malla 230-400) utilizando
EtOAc/hexanos al 20% como eluyente.
El alcohol resultante puede ser protegido como se
ha descrito previamente aquí. Entre los agentes sililantes
preferidos en este caso se incluyen cloruro de
t-butildimetilsililo y trifluorometanosulfonato de
t-butildimetilsililo. El agente sililante más
preferido es el trifluorometanosulfonato de
t-butildimetilsililo. Entre las bases preferidas se
incluyen trietilamina, trimetilamina, y
2,6-lutidina. Entre las bases más preferidas se
incluyen trietilamina y 2,6-lutidina. La base más
preferida es la 2,6-lutidina. Entre los disolventes
preferidos se incluyen disolventes hidrocarbonados halogenados
siendo el disolvente más preferido el diclorometano. Se deja que la
reacción prosiga a una temperatura de preferiblemente -100°C a
100°C, más preferiblemente de -80°C a 80°C, y muy preferiblemente
de -70°C a
23°C.
23°C.
El compuesto sililado resultante es aislado
mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Entre
tales métodos se incluyen, pero no están limitados a, extracción,
evaporación del disolvente, destilación, y cristalización.
Preferiblemente el sililéter es purificado tras el aislamiento
mediante destilación a vacío.
El grupo protegido o alcohol es tratado después
con una forma de osmio, y peryodato de sodio en un disolvente en
el que ambos son solubles. Entre las formas de osmio preferidas se
incluyen tetróxido de osmio y osmiato de potasio. Entre los
sistemas disolventes preferidos se incluyen mezclas 1:1 de ácido
acético y agua y mezclas 1:1:2 de agua, ácido acético y THF. El
resultado de este tratamiento es el aldehído, S4b.
El compuesto S4b es aislado mediante métodos
conocidos por un experto normal en la técnica. Entre tales métodos
se incluyen, pero no están limitados a, extracción, evaporación del
disolvente, destilación y cristalización. Preferiblemente, S4b es
purificado mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice
(Merck, malla 230-400) utilizando EtOAc/hexanos al
20% como eluyente.
El aldehído intermedio clave representado como
S4b se puede hacer reaccionar con una variedad de nucleófilos
carbonados insaturados para proporcionar los derivados de
13,14-dihidro-16-tetranor
prostaglandina F_{1\alpha} protegidos en C-9 y
C-11 representados como S4c.
Con los nucleófilos de alquino, la reacción se
lleva a cabo preferiblemente de -80°C a 0°C, más preferiblemente de
-80°C a -20°C, y muy preferiblemente de -80°C a -40°C. Entre las
bases preferidas para la reacción se incluyen
n-butil litio, s-butil litio,
t-butil litio, y diisopropilamiduro de litio
("LDA"). Los disolventes preferidos son los disolventes
etéricos. Entre los disolventes preferidos se incluyen dietiléter,
y tetrahidrofurano. El disolvente más preferido es el
tetrahidrofurano. Con los nucleófilos heterocíclicos, entre los
disolventes preferidos se incluyen disolventes etéricos. Entre los
disolventes etéricos más preferidos se incluyen dietiléter,
dibutiléter y tetrahidrofurano. El disolvente etérico más preferido
es el tetrahidrofurano.
\newpage
Los compuestos resultantes representados como S4c
pueden ser desprotegidos después utilizando mecanismos conocidos
por un experto normal en la técnica, y aislados rindiendo los
derivados de
13,14-dihidro-15-sustituido-15-pentanor
prostaglandina F_{1\alpha} representados por la Fórmula VI.
Los compuestos representados por la Fórmula VII
pueden ser elaborados directamente a partir de los derivados de
13,14-dihidro-16-tetranor
prostaglandina F_{1\alpha} protegidos en C-9 y
C-11 representados como S4c mediante métodos
conocidos por un experto normal en la técnica. Por ejemplo, la
condensación de ésteres metílicos de S4c con aminas o
hidroxilaminas proporciona compuestos representados por la Fórmula
VII. Estos compuestos son aislados mediante métodos conocidos por
un experto normal en la técnica. Entre tales métodos se incluyen
extracción, evaporación del disolvente, destilación, y
cristalización.
Entre los ejemplos de las PGF que tienen la
estructura:
que son adecuadas para el
componente A) se incluyen: cloprostenol (estrumato), fluprostenol
(equimato), tiaprost, alfaprost, delprostenato, froxiprost, ácido
9-alfa, 11-alfa,
15-alfa-trihidroxi-16-(3-clorofenoxi)-omega-tetranor-prosta-4-cis-13-trans-
dienoico, latanoprost y sus análogos; y
13,14-dihidro-16-((3-trifluorometil)fenoxi)-16-tetranor
prostaglandina F_{1\alpha},
17-((3-trifluorometil)fenil)-17-trinor-prostaglandina
F_{2\alpha} y sus análogos,
13,14-dihidro-18-tienil-18-dinor
prostaglandina F_{1\alpha} y sus análogos. También se describen
PGF adicionales en CRC Handbook of Eicosanoids: Prostaglandins
and Related Lipids, Volumen I, Chemical and Biochemical
Aspects, Parte B. Ed. por Anthony L. Willis, CRC Press, Boca Ratón,
Tabla Cuatro, págs. 80-97 (1987) y referencias de
la
misma.
Las PGF preferidas que se van a utilizar en la
presente invención son adicionalmente selectivas para el receptor
FP sobre un receptor de prostaglandina excitatorio en una proporción
de 1:10 preferiblemente de 1:20, más preferiblemente de 1:50.
"Tratar la pérdida del cabello" significa
detener la caída del cabello, invertir la pérdida del cabello, o
ambos, y promover el crecimiento del cabello. La composición
comprende el componente A) la PGF descrita antes y el componente
B) un portador. La composición puede comprender adicionalmente un
componente C) uno o más intensificadores de la actividad
opcionales.
La composición utilizada como se define aquí
puede ser una composición farmacéutica o cosmética, administrada
para el tratamiento o la profilaxis de la pérdida del cabello. Se
utilizan mecanismos de formulación farmacéutica normalizados, tales
como los descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences,
Mack Publishing Company, Easton, Pa (1990).
La composición comprende adicionalmente el
componente B) un portador. "Portador" significa una o más
sustancias compatibles que son adecuadas para la administración a
un mamífero. En portador se incluyen diluyentes sólidos o
líquidos, hidrotopos, agentes tensioactivos, y sustancias
encapsulantes. "Compatible" significa que los componentes de
la composición son susceptibles de ser mezclados con las PGF, y
entre sí, de una manera tal que no haya interacción que reduzca
sustancialmente la eficacia de la composición en situaciones de uso
común. Los portadores deben tener una pureza suficientemente
elevada y una toxicidad suficientemente baja para hacerlos
adecuados para la administración al mamífero que esté siendo
tratado. El portador puede ser inerte, o puede poseer ventajas
farmacéuticas, ventajas cosméticas, o ambas.
La elección del portador para el componente B)
depende de la ruta mediante la cual A) la PGF será administrada y
de la forma de la composición. La composición puede estar en una
variedad de formas, adecuadas, por ejemplo, para la administración
sistémica (v.g., oral, rectal, nasal, sublingual, bucal, o
parenteral) o la administración tópica (v.g., aplicación local
sobre la piel, ocular, sistemas de reparto en liposomas, o
iontoforesis). Se prefiere la administración tópica directamente al
lugar del crecimiento del cabello deseado.
Los portadores para la administración sistémica
comprenden típicamente uno o más ingredientes seleccionados del
grupo formado por a) diluyentes, b) lubricantes, c) aglutinantes, d)
disgregantes, e) colorantes, f) aromas, g) edulcorantes, h)
antioxidantes, j) conservantes, k) antiapelmazantes, m)
disolventes, n) agentes suspensores, o) tensioactivos,
combinaciones de los mismos, y otros.
El ingrediente a) es un diluyente. Entre los
diluyentes adecuados se incluyen azúcares tales como glucosa,
lactosa, dextrosa, y sacarosa; polioles tales como propilenglicol;
carbonato de calcio; carbonato de sodio; glicerina; manitol;
sorbitol; y maltodextrina.
El ingrediente b) es un lubricante. Los
lubricantes adecuados están ejemplificados por lubricantes sólidos
incluyendo sílice, talco, ácido esteárico y sus sales de magnesio y
sales de calcio, sulfato de calcio; y lubricantes líquidos tales
como polietilenglicol y aceites vegetales tales como aceite de
cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite
de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma.
El ingrediente c) es un aglutinante. Entre los
aglutinantes preferidos se incluyen polivinilpirrolidona; silicato
de magnesio y aluminio; almidones tales como almidón de maíz y
almidón de patata; gelatina; tragacanto; y celulosa y sus
derivados, tales como sal de sodio de carboximetilcelulosa,
etilcelulosa, metilcelulosa, celulosa microcristalina, e
hidroxipropilmetilcelulosa; carbómero, providona; acacia; goma
guar; y goma xantana.
El ingrediente d) es un disgregante. Entre los
disgregantes adecuados se incluyen agar, ácido algínico y la sal
de sodio de mismos, mezclas efervescentes, croscarmelosa,
crospovidona, sal de sodio de carboximetilalmidón, sal de sodio de
glicolato de almidón, arcillas, y resinas de intercambio iónico.
El ingrediente e) es un colorante tal como el
colorante FD&C.
El ingrediente f) es un aroma tal como mentol,
menta, y aromas de fruta.
El ingrediente g) es un edulcorante tal como
sacarina y aspartamo.
El ingrediente h) es un antioxidante tal como
hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado y vitamina E.
El ingrediente j) es un conservante tal como
fenol, ésteres alquílicos de ácido parahidroxibenzoico, ácido
benzoico y sales de los mismos, ácido bórico y sales de los mismos,
ácido sórbico, sales de los mismos, clorbutanol, alcohol
bencílico, timerosal, acetato fenilmercúrico y nitrato, nitromersol,
cloruro de benzalconio, cloruro de cetilpiridinio, metilparabeno,
y propilparabeno. Son particularmente preferidas las sales de ácido
benzoico, cloruro de cetilpiridinio, metilparabeno y
propilparabeno, y el benzoato de sodio.
El ingrediente k) es un antiapelmazante tal como
dióxido de silicio.
El ingrediente m) es un disolvente, tal como
agua, solución salina isotónica, oleato de etilo, alcoholes tales
como etanol, glicerina, glicoles (v.g., polipropilenglicol y
polietilenglicol), y soluciones tampón (v.g., fosfato, acetato de
potasio, bórico carbónico, fosfórico, succínico, málico, tartárico,
cítrico, benzoico, láctico, glicérico, glucónico, glutárico y
glutámico).
El ingrediente n) es un agente suspensor. Entre
los agentes suspensores adecuados se incluyen AVICEL®
RC-591 de FMC Corporation of Philadelphia,
Pennsylvania y alginato de sodio.
El ingrediente o) es un tensioactivo tal como
lecitina, polisorbate 80, laurilsulfato de sodio, ésteres de
ácidos grasos y polioxietilensorbitán,
polioxietilen-monoalquiléteres, monoésteres de
sacarosa, ésteres de lanolina, y éteres de lanolina. Los
tensioactivos adecuados son conocidos en la técnica y son
asequibles comercialmente, v.g., TWEEN® de Atlas Powder Company of
Wilmington, Delaware.
Las composiciones para la administración
parenteral comprenden típicamente A) del 0,1 al 100% de una PGF y
B) del 90 al 99,9% de un portador que comprende a) un diluyente, y
m) un disolvente. Preferiblemente, el componente a) es
propilenglicol y m) es etanol u oleato de etilo.
Las composiciones para la administración oral
pueden tener diversas formas de dosificación. Por ejemplo, entre
las formas sólidas se incluyen tabletas, cápsulas, gránulos, y
polvos a granel. Estas formas de dosificación oral comprenden una
cantidad segura y eficaz, normalmente al menos el 5%, y
preferiblemente del 25% al 50%, de A) la PGF. Las composiciones de
dosificación oral comprenden adicionalmente B) del 50 al 95% de un
portador, preferiblemente del 50 al 75%.
Las tabletas pueden estar comprimidas, pueden ser
productos triturados de tabletas, con cubierta entérica, con
cubierta de azúcar, con cubierta de película, o
multi-comprimidas. Las tabletas comprenden
típicamente A) la PGF, y B) un portador que comprende ingredientes
seleccionados del grupo formado por a) diluyentes, b) lubricantes,
c) aglutinantes, d) disgregantes, e) colorantes, f) aromas, g)
edulcorantes, k) antiapelmazantes, y combinaciones de los mismos.
Entre los diluyentes preferidos se incluyen carbonato de calcio,
carbonato de sodio, manitol, lactosa y celulosa. Entre los
aglutinantes preferidos se incluyen almidón, gelatina, y sacarosa.
Entre los disgregantes preferidos se incluyen ácido algínico, y
croscarmelosa. Entre los lubricantes preferidos se incluyen
estereato de magnesio, ácido esteárico, y talco. Los colorantes
preferidos son los tintes FD&C, que pueden ser añadidos por la
apariencia. Las tabletas masticables contienen preferiblemente g)
edulcorantes tales como aspartamo y sacarina, o f) aromas tales como
mentol, mental, y aromas de frutas.
Las cápsulas (incluyendo las formulaciones de
liberación en el tiempo o de liberación sostenida) comprenden
típicamente A) la PGF, y B) un portador que comprende uno o más a)
diluyentes descritos antes en una cápsula que comprende gelatina.
Los gránulos comprenden típicamente A) la PGF, y preferiblemente
comprenden adicionalmente k) antiapelmazantes tales como dióxido de
silicio para mejorar las características de flujo.
La selección de ingredientes en el portador para
las composiciones orales depende de consideraciones secundarias
como el sabor, el coste, y la estabilidad en el estante, que no son
críticos para los fines de esta invención. Un experto normal en la
técnica puede optimizar los ingredientes apropiados sin la
experimentación indebida.
Las composiciones sólidas también pueden ser
recubiertas mediante métodos convencionales, típicamente con
cubiertas dependientes del tiempo o del pH, de manera que A) la PGF
sea liberada en el tracto gastrointestinal en diversos momentos
para prolongar la acción deseada. Las cubiertas comprenden
típicamente uno o más componentes seleccionados del grupo formado
por acetato-ftalato de celulosa,
poli(acetato-ftalato) de vinilo, ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, resinas acrílicas tales
como las cubiertas EUDRAGIT® (asequible de Rohm & Haas
G.M.B.H. de Darmstadt, Alemania), ceras, goma laca,
polivinilpirrolidona, y otras preparaciones de recubrimiento
pelicular asequibles comercialmente tales como
Dri-Klear, fabricado por Crompton & Knowles
Corp. Mahwah, NJ u OPADRY® fabricado por Colorcon, Inc., de West
Point, Pennsylvania.
Las composiciones para la administración oral
también pueden tener formas líquidas. Por ejemplo, entre las
formas líquidas adecuadas se incluyen soluciones acuosas,
emulsiones, suspensiones, soluciones reconstituidas a partir de
gránulos no efervescentes, suspensiones reconstituidas a partir de
gránulos no efervescentes, preparaciones efervescentes
reconstituidas a partir de gránulos efervescentes, elixires,
tinturas, jarabes, y similares. Las composiciones líquidas
administradas oralmente comprenden A) la PGF y B) un portador que
comprende ingredientes seleccionados del grupo formado por a)
diluyentes, e) colorantes, y f) aromas, g) edulcorantes, j)
conservantes, m) disolventes, n) agentes suspensores, y o)
tensioactivos. Las composiciones líquidas perorales comprenden
preferiblemente uno o más ingredientes seleccionados del grupo
formado por e) colorantes, f) aromas, y g) edulcorantes.
Entre otras composiciones útiles para lograr la
liberación sistémica de los compuestos sujeto se incluyen las
formas de dosificación sublingual, bucal y nasal. Tales
composiciones comprenden típicamente una o más cargas solubles
tales como a) diluyentes incluyendo sacarosa, sorbitol y manitol; y
c) aglutinantes tales como acacia, celulosa microcristalina,
carboximetilcelulosa, e hidroxipropilmetilcelulosa. Tales
composiciones pueden comprender adicionalmente b) lubricantes, e)
aromas, g) edulcorantes, h) antioxidantes, y k)
antiapelmazantes.
Las composiciones pueden comprender
adicionalmente el componente C) un intensificador de la actividad
opcional. El componente C) se selecciona preferiblemente del grupo
formado por i) estimuladores del crecimiento del cabello
(distintos de la PGF) y ii) intensificadores de la penetración.
El componente i) es un estimulador del
crecimiento del cabello opcional. El componente i) es ejemplificado
por los vasodilatadores, los antiandrógenos, ciclosporinas, los
análogos de ciclosporina, los antimicrobianos, los
anti-inflamatorios, las hormonas tiroideas, los
derivados de las hormonas tiroideas, y los análogos de las
hormonas tiroideas, los agonistas o los antagonistas de
prostaglandina no selectivos, los retinoides, los triterpenos, las
combinaciones de los mismos, y otros. Los agonistas y antagonistas
de "prostaglandina no selectivos" difieren del componente A)
en que no activan selectivamente el receptor FP, y pueden activar
otros receptores.
Se pueden utilizar vasodilatadores tales como
agonistas del canal del potasio incluyendo el minoxidil y los
derivados de minoxidil tales como aminexil y los descritos en las
Patentes de los Estados Unidos Números 3.382.247, 5.756.092,
5.772.990, 5.760.043, 5.466.694, 5.438.058, 4.973.474 y cromakalin y
diazoxido como estimuladores del crecimiento del cabello
opcionales en la composición.
Entre los ejemplos de los antiandrógenos
adecuados se incluyen los inhibidores de la
5-\alpha-reductasa tales como el
finasteride y los descritos en la Patente de los Estados Unidos
Número 5.516.779, y en Nane y col., Cancer Research
58 , "Effects of Some Novel Inhibitors of
C17,20-Lyase and 5\alpha-Reductase
in vitro and in vivo and Their Potential Role in the
Treatment of Prostate Cancer", así como el acetato de
ciproterona, el ácido azelaico y sus derivados y los compuestos
descritos en la Patente de los Estados Unidos Número 5.480.913, la
flutamida, y aquellos compuestos descritos en las Patentes de los
Estados Unidos Números 5.411.981, 5.565.467, y 4.910.226.
Entre los antimicrobianos se incluyen sulfuro de
selenio, cetoconazol, triclocarbon, triclosan, cinc piritiona,
itaconazol, ácido asiático, hinoquitiol, mupirocina y aquellos
descritos en EPA 0.680.745, hidrocloruro de clinacicina, peróxido
de benzoilo, peróxido de bencilo y minociclina.
Entre los ejemplos de los
anti-inflamatorios adecuados se incluyen
glucocorticoides tales como hidrocortisona, mometasona furoato y
prednisolona, anti-inflamatorios no esteroides
incluyendo inhibidores de la ciclooxigenasa o la lipoxigenasa
tales como los descritos en la Patente de los Estados Unidos Número
5.756.092, y la benzidamina, el ácido salicílico, y aquellos
compuestos descritos en EPA 0.770.399, publicada el 12 de Mayo de
1997, WO 94/06434, publicada el 31 de Marzo de 1994, y FR
2.268.523, publicada el 21 de Noviembre de 1975.
La 3,5,3'-triyodotironina es un
ejemplo de hormona tiroidea adecuada.
Entre los ejemplos de los agonistas y
antagonistas de prostaglandinas no selectivos se incluyen
compuestos tales como los descritos en WO 98/33497, Johnstone,
publicado el 6 de Agosto de 1998, WO 95/11003, Stjernschantz,
publicado el 27 de Abril de 1995, JP 97-100091, Ueno
y JP 96-134242, Nakamura.
Entre los retinoides adecuados se incluyen
isotretinoina, acitretina, y tazaroteno.
Entre otros estimuladores del crecimiento del
cabello opcionales para el componente i) se incluyen cloruro de
benzalconio, cloruro de benzetonio, fenol, estradiol, clorfeniramina
maleato, derivados de clorofilina, colesterol, ácido salicílico,
cisteína, metionina, tintura de pimienta roja, nicotinato de
bencilo, D,L-mentol, aceite de menta, pantotenato
de calcio, pantenol, aceite de ricino, prednisolona, resorcinol,
activadores químicos de la proteína quinasa C, inhibidores de la
absorción celular de la cadena de glucosaminoglicano, ésteres,
inhibidores de la actividad de la glicosidasa, inhibidores de la
glucosaminoglicanasa, ésteres de ácido piroglutámico, ácidos
hexosacáricos o ácidos hexosacáricos acilados, etilenos
arilsustituidos, aminoácidos N-acilados,
flavinoides, derivados y análogos de ascomicina, antagonistas de
histamina tales como hidrocloruro de difenhidramina, triterpenos
tales como ácido oleanólico y ácido ursólico y los descritos en las
Patentes de los Estados Unidos Números 5.529.769, 5.468.888,
5.631.282, y 5.679.705, JP 10017431, WO 95/35103, JP 09067253, WO
92/09262, JP 62093215, y JP 08193094; las saponinas como las
descritas en EP 0.558.509 de Bonte y col., publicada el 8 de
Septiembre de 1993 y WO 97/01346 de Bonte y col, publicada el 16 de
Enero de 1997, los inhibidores de proteoglicanasa o
glucosaminoglicanasa tales como los descritos en las Patentes de
los Estados Unidos Números 5.015.470, 5.300.284, y 5.185.325, los
agonistas y antagonistas de estrógeno, las pseudoterinas, la
citoquina y los promotores análogos o inhibidores del factor de
crecimiento tales como los inhibidores de la interleuquina 1, los
inhibidores de la interleuquina 6, los promotores de la
interleuquina 10, y los inhibidores del factor de necrosis
tumoral, las vitaminas tales como los análogos de vitamina D y los
antagonistas de la hormona paratiroidea, los análogos de Vitamina
B12 y el pantenol, los agonistas y antagonistas del interferón, los
hidroxiácidos tales como los descritos en la Patente de los Estados
Unidos Número 5.550.158, las benzofenonas, y los anticonvulsivos
de hidantoína tales como la fenitoína, y combinaciones de los
mismos.
Otros estimuladores del crecimiento del cabello
adicionales se describen en JP 09-157.139 de Tsuji
y col., publicada el 17 de Junio de 1997; EP 0277455 A1 de Mirabeu,
publicada el 10 de Agosto de 1988; WO 97/05887 de Cabo Soler y
col., publicada el 20 de Febrero de 1997; WO 92/16186 de Bonte y
col., publicada el 13 de Marzo de 1992; JO 62-93215
de Okazaki y col., publicada el 28 de Abril de 1987; Patente de los
Estados Unidos 4.987.150 de Kurono y col., expedida el 22 de Enero
de 1991; JP 290811 de Ohba y col., publicada el 15 de Octubre de
1992; JP 05-286.835 de Tanaka y col., publicada el 2
de Noviembre de 1993, FR 2.723.313 de Greff, publicada el 2 de
Agosto de 1994, Patente de los Estados Unidos Número 5.015.470 de
Gibson, expedida el 14 de Mayo de 1991, Patente de los Estados
Unidos Número 5.559.092, expedida el 24 de Septiembre de 1996,
Patente de los Estados Unidos Número 5.536.751, expedida el 16 de
Julio de 1996, Patente de los Estados Unidos Número 5.714.515,
expedida el 3 de Febrero de 1998, EPA 0.319.991, publicada el 14 de
Junio de 1989, EPA 0.357.630, publicada el 6 de Octubre de 1988,
EPA 0.573.253, publicada el 8 de Diciembre de 1993, JP
61-260010 publicada el 18 de Noviembre de 1986,
Patente de los Estados Unidos Número 5.772.990, expedida el 30 de
Junio de 1998, Patente de los Estados Unidos Número 5.053.410,
expedida el 1 de Octubre de 1991, y Patente de los Estados Unidos
Número 4.761.401, expedida el 2 de Agosto de 1988.
Los intesificadores de la actividad más
preferidos son minoxidil y finasteride, muy preferiblemente el
minoxidil.
El componente ii) es un intensificador de la
penetración que puede ser añadido a todas las composiciones para
la administración sistémica. La cantidad de componente ii), cuando
está presente en la composición, es típicamente del 1 al 5%. Entre
los ejemplos de los intensificadores de la penetración se incluyen
2-metilpropan-2-ol,
propan-2-ol,
2-hidroxipropanoato de etilo,
hexan-2,5-diol,
polioxietilen(2) etil éter,
di(2-hidroxipropil)éter,
pentan-2,4-diol, acetona,
polioxietilen(2) metil éter, ácido
2-hidroxipropiónico, ácido
2-hidroxioctanoico,
propan-1-ol,
1,4-dioxano, tetrahidrofurano,
butan-1,4-diol, dipelargonato de
propilenglicol, polioxipropilen 15 estearil éter, alcohol octílico,
éster polioxietilénico de alcohol oleílico, alcohol oleílico,
alcohol laurílico, adipato de dioctilo, adiptato de dicaprilo,
adipato de di-isopropilo, sebacato de
di-isopropilo, sebacato de dibutilo, sebacato de
dietilo, sebacato de dimetilo, sebacato de dioctilo, suberato de
dibutilo, azelato de dioctilo, sebacato de dibencilo, ftalato de
dibutilo, azelato de dibutilo, miristato de etilo, azelato de
dimetilo, miristato de butilo, succinato de dibutilo, ftalato de
didecilo, oleato de decilo, caproato de etilo, salicilato de etilo,
palmitato de isopropilo, laurato de etilo, pelargonato de
2-etilhexilo, isostearato de isopropilo, laurato de
butilo, benzoato de bencilo, benzoato de butilo, laurato de hexilo,
caprato de etilo, caprilato de etilo, estearato de butilo,
salicilato de bencilo, ácido 2-hidroxipropanoico,
ácido 2-hidroxioctanoico, dimetilsulfóxido,
N,N-dimetilacetamida,
N,N-dimetilformamida, 2-pirrolidona,
1-metil-2-pirrolidona,
5-metil-2-pirrolidona,
1,5-dimetil-2-pirrolidona,
1-etil-2-pirrolidona,
óxidos de fosfina, ésteres de azúcares, alcohol
tetrahidrofurfurílico,
dietil-m-tolua-
mida, 1-dodecilazacicloheptan-2-ona, ácidos grasos omega tres y aceite de pescado, y combinaciones de los mismos.
mida, 1-dodecilazacicloheptan-2-ona, ácidos grasos omega tres y aceite de pescado, y combinaciones de los mismos.
En una realización preferida de la invención, las
PGF son administradas tópicamente. Las composiciones tópicas que
pueden ser aplicadas localmente a la piel pueden estar en cualquier
forma incluyendo soluciones, aceites, cremas, pomadas, geles,
lociones, champús, acondicionadores para el cabellos para dejarlos
puestos o para enjuagarlos, leche, limpiadores, cremas hidratantes,
pulverizaciones, parches epidérmicos, y similares. Las
composiciones tópicas comprenden: el componente A) la PGF descrita
antes y el componente B) un portador. El portador de la
composición tópica ayuda preferiblemente a la penetración de las
PGF en la piel para alcanzar el entorno del folículo piloso. Las
composiciones tópicas comprenden preferiblemente adicionalmente C)
uno o más de los intensificadores de la actividad opcionales
descritos antes.
Las cantidades exactas de cada componente en la
composición tópica dependen de diversos factores. La cantidad de
componente A) depende de la CI_{50} de la PGF seleccionada.
"CI_{50}" representa la concentración inhibidora del
percentil 50º. La cantidad de componente A) añadida a la composición
tópica es:
CI_{50} \times
10^{-2} \geq % \ de \ componente \ A) \geq CI_{50} \times
10^{-3},
donde la CI_{50} es expresada en
unidades nanomolares. Por ejemplo, si la CI_{50} de la PGF es 1
nM, la cantidad de componente A) será del 0,001 al 0,01%. Si la
CI_{50} de la PGF es 10 nM, la cantidad de componente A) será
del 0,01 al 0,1%. Si la CI_{50} de la PGF es 100 nM, la cantidad
de componente A) será del 0,1 al 1,0%. Si la CI_{50} de la PGF
es 1000 nM, la cantidad de componente A) será del 1,0 al 10%,
preferiblemente del 1,0 al 5%. Si la cantidad de componente A) está
fuera de los intervalos especificados antes (es decir, más alta o
más baja), se puede reducir la eficacia del tratamiento. La
CI_{50} puede ser calculada según el método del Ejemplo de
Referencia 1, más abajo. Un experto en la técnica puede calcular la
CI_{50} sin experimentación
indebida.
La composición tópica comprende preferiblemente
además del 1 al 20% del componente C), y una cantidad suficiente
del componente B) de manera que las cantidades de los componentes
A), B), y C), combinadas igualen el 100%. La cantidad de B)
portador empleada junto con la PGF es suficiente para proporcionar
una cantidad práctica de composición para la administración por
dosis unitaria del compuesto. Las técnicas y composiciones para
elaborar formas de dosificación útiles en los métodos de esta
invención se describen en las siguientes referencias: Modern
Pharmaceutics, Capítulos 9 y 10, Banker & Rhodes, eds.
(1979); Liebermann y col., Pharmaceutical Dosage Forms:
tablets (1981); y Ansel, Introduction to Pharmaceutical
Dosage Forms, 2ª Ed., (1976).
El componente B) portador puede comprender un
único ingrediente o una combinación de dos o más ingredientes. En
las composiciones tópicas, el componente B) es un portador tópico.
Los portadores tópicos preferidos comprenden uno o más
ingredientes seleccionados del grupo formado por agua, alcoholes,
gel de aloe vera, glicerina, aceites de vitamina A y E, aceite
mineral, propilenglicol,
polipropilenglicol-2-propionato de
miristilo, dimetilisosorbida, combinaciones de los mismos, y
similares. Entre los portadores más preferidos se incluyen
propilenglicol, dimetilisosorbida, y agua.
El portador tópico puede comprender uno o más
ingredientes seleccionados del grupo formado por q) emolientes, r)
propelentes, s) disolventes, t) humectantes, u) espesantes, v)
polvos, y w) fragancias además de, o en lugar de, los ingredientes
tópicos preferidos enumerados antes. Un experto en la técnica sería
capaz de optimizar los ingredientes portadores para las
composiciones tópicas sin experimentación indebida.
El ingrediente q) es un emoliente. La cantidad de
ingrediente q) en la composición tópica es típicamente del 5 al
95%. Entre los emolientes adecuados se incluyen alcohol estearílico,
monorricinoleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo,
propano-1,2-diol,
butano-1,3-diol, aceite de visón,
alcohol cetílico, isoestearato de isopropilo, ácido esteárico,
palmitato de isobutilo, estearato de isocetilo, alcohol oleílico,
laurato de isopropilo, laurato de hexilo, oleato de decilo,
octadecan-2-ol, alcohol isocetílico,
palmitato de cetilo, sebacato de
di-n-butilo, miristato de
isopropilo, palmitato de isopropilo, estearato de isopropilo,
estearato de butilo, polietilenglicol, trietilenglicol, lanolina,
aceite de sésamo, aceite de coco, aceite araquis, aceite de ricino,
alcoholes de lanolina acetilados, petrolato, aceite mineral,
miristato de butilo, ácido isoesteárico, ácido palmítico,
linoleato de isopropilo, lactato de laurilo, lactato de miristilo,
oleato de decilo, miristato de miristilo, polidimetilsiloxano, y
combinaciones de los mismos. Entre los emolientes preferidos se
incluyen alcohol estearílico y polidimetilsiloxano.
El ingrediente r) es un propelente. La cantidad
de ingrediente r) en la composición tópica es típicamente del 5 al
95%. Entre los propelentes adecuados se incluyen propano, butano,
isobutano, dimetiléter, dióxido de carbono, óxido nitroso, y
combinaciones de los mismos.
El ingrediente s) es un disolvente. La cantidad
de ingrediente s) en la composición tópica es típicamente del 5 al
95%. Entre los disolventes adecuados se incluyen agua, alcohol
etílico, cloruro de metileno, isopropanol, aceite de ricino,
monoetiléter de etilenglicol, monobutiléter de dietilenglicol,
monoetiléter de dietilenglicol, dimetilsulfóxido, dimetilformamida,
tetrahidrofurano, y combinaciones de los mismos. Entre los
disolventes preferidos se incluye alcohol etílico.
El ingrediente t) es un humectante. La cantidad
de ingrediente t) en la composición tópica es típicamente del 5 al
95%. Entre los humectantes adecuados se incluyen glicerina,
sorbitol,
2-pirrolidon-5-carboxilato
de sodio, colágeno soluble, ftalato de dibutilo, gelatina, y
combinaciones de los mismos. Entre los humectantes preferidos se
incluye glicerina.
El ingrediente u) es un espesante. La cantidad de
ingrediente u) en la composición tópica es típicamente del 0 al
95%.
El ingrediente v) es un polvo. La cantidad de
ingrediente v) en la composición tópica es típicamente del 0 al
95%. Entre los polvos adecuados se incluyen tiza, talco, arcilla
esméctica, caolín, almidón, gomas, dióxido de silicio coloidal,
poliacrilato de sodio, tetraalquilamonio esmectitas,
trialquilarilamonio esmectitas, silicato de magnesio y aluminio
modificado químicamente, arcilla montmorillonita orgánicamente
modificada, silicato de aluminio hidratado, sílice ahumada,
polímero carboxivinílico, carboximetilcelulosa sódica,
monoestearato de etilenglicol, y combinaciones de los mismos.
El ingrediente w) es una fragancia. La cantidad
de ingrediente w) en la composición tópica es típicamente del 0,001
al 0,5%, preferiblemente del 0,001 al 0,1%.
El componente C) el intensificador de la
actividad opcional se describe como antes. Se puede añadir
cualquiera de los i) estimuladores del crecimiento del cabello y
ii) intensificadores de la penetración a las composiciones
tópicas. Preferiblemente, la composición tópica comprende del 0,01
al 15% del componente i) el estimulador del crecimiento del
cabello opcional. Más preferiblemente, la composición comprende del
0,1 al 10%, y muy preferiblemente del 0,5 al 5% del componente i).
Preferiblemente, la composición tópica comprende del 1 al 15% del
componente ii).
En una realización alternativa de la invención,
las composiciones farmacéuticas tópicas para la administración
ocular se preparan mediante métodos convencionales. Las
composiciones farmacéuticas tópicas para la administración ocular
comprenden típicamente A) una PGF, B) un portador, tal como agua
purificada, y uno o más ingredientes seleccionados del grupo
formado por y) azúcares tales como dextranos, concretamente
dextrano 70, z) celulosa o un derivado del mismo, aa) una sal, bb)
EDTA disódico (Edetato disódico), y cc) un coadyuvante para ajustar
el pH.
Entre los ejemplos de z) derivados de celulosa
adecuados para su uso en la composición farmacéutica tópica para
la administración ocular se incluyen carboximetilcelulosa sódica,
etilcelulosa, metilcelulosa, e hidroxipropilmetilcelulosa.
Entre los ejemplos de aa) sales adecuadas para su
uso en la composición farmacéutica tópica para la administración
ocular se incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, y
combinaciones de los mismos.
Entre los ejemplos de cc) aditivos para el ajuste
del pH se incluyen HCl o NaOH en cantidades suficientes para
ajustar el pH de las composiciones farmacéuticas tópicas para la
administración ocular a 7,2-7,5.
La composición tópica puede ser aplicada al
crecimiento del cabello sobre el cuero cabelludo o las pestañas.
La composición tópica puede ser, por ejemplo, una composición
cosmética preparada como se ha descrito antes. Un ejemplo de una
composición que puede ser aplicada a las pestañas es una máscara.
La prostaglandina puede ser añadida a composiciones de máscara
conocidas en la técnica, tales como la máscara descrita en la
Patente de los Estados Unidos Núm. 5.874.072. La máscara comprende
dd) una sustancia insoluble en agua, ee) un polímero formador de
película, soluble en agua, ff) una cera, o) un tensioactivo, gg) un
pigmento, y s) un disolvente.
El ingrediente dd) es una sustancia insoluble en
agua seleccionada del grupo formado por copolímeros de acrilato;
copolímeros de estireno/acrilato/metacrilato; látex acrílico; látex
de copolímero de estireno/éster acrílico; látex de
poli(acetato de vinilo); látex de copolímero de acetato de
vinilo/etileno; látex de copolímero de estireno/butadieno; látex de
poliuretano; látex de copolímero de butadieno/acrilonitrilo; látex
de copolímero de estireno/acrilato/acrilonitrilo; y mezclas de los
mismos, donde los copolímeros de acrilato, y los copolímeros de
estireno/acrilato/metacrilato comprenden adicionalmente amoníaco,
propilenglicol, un conservante y un tensioactivo.
El ingrediente ee) es un polímero formador de
película, soluble en agua. El ingrediente ee) se selecciona del
grupo formado por alcohol
vinílico/poli(alquilenoxi)acrilato, alcohol
vinílico/-acetato de vinilo/poli(alquilenoxi)acrilato,
óxido de polietileno, óxido de polipropileno,
acrilatos/-copolímeros de octil-acrilamida y mezclas
de los mismos.
El ingrediente ff) es una cera. "Cera"
significa una mezcla orgánica de bajo punto de fusión o un
compuesto de elevado peso molecular, sólido a la temperatura
ambiente y generalmente similar en composición a grasas y aceites
excepto que no contienen glicéridos. Algunos son hidrocarburos,
otros son ésteres de ácidos grasos y alcoholes. Las ceras útiles
en esta invención se seleccionan del grupo formado por ceras
animales, ceras vegetales, ceras minerales, diversas fracciones de
ceras naturales, ceras sintéticas, ceras de petróleo, polímeros
etilénicos, tipos de hidrocarburos tales como las ceras
Fischer-Tropsch, ceras de silicona, y mezclas de
los mismos donde las ceras tienen un punto de fusión entre 55 y
100°C.
El ingrediente o) es un tensioactivo, como se ha
descrito antes. El ingrediente o) de la máscara es preferiblemente
un tensioactivo que tiene un HLB de 3 a 15. Entre los tensioactivos
adecuados se incluyen los descritos en C.T.F.A. Cosmetic
Ingredient Handbook, págs. 587-592 (1992);
Remington's Pharmaceutical Sciences, 15ª ed., págs.
335-337 (1975); y McCutcheon's Volume 1,
Emulsifiers & Detergents, North American Edition, págs.
236-239 (1994).
El ingrediente gg) es un pigmento. Entre los
pigmentos adecuados se incluyen pigmentos inorgánicos, pigmentos
de laca orgánicos, pigmentos nacarados, y mezclas de los mismos.
Entre los pigmentos inorgánicos útiles en esta invención se
incluyen aquellos seleccionados del grupo formado por dióxido de
titanio rutilo o anatasa, codificado en el Indice de Color bajo la
referencia CI 77.891; óxidos de hierro negro, amarillo, rojo y
pardo, codificados con las referencias CI 77.499, 77.492 y 77.491;
violeta de manganeso (CI 77.742); azul ultramarino (CI 77,007);
óxido de cromo (CI 77.288); hidrato de cromo (CI 77.289); y azul
férrico (CI 77.510); y mezclas de los mismos.
Entre los pigmentos y lacas orgánicos útiles en
esta invención se incluyen aquellos seleccionados del grupo
formado por D&C Red Núm. 19 (CI 45.170), D&C Red Núm. 9 (CI
15.585), D&C Red Núm. 21 (CI 45.380), D&C Orange Núm. 4
(CI 15.510), D&C Orange Núm. 5 (CI 45.370), D&C Red Núm. 27
(CI 45.410), D&C Red Núm. 13 (CI 15.630), D&C Red Núm. 7
(CI 15.850), D&C Red Núm. 6 (CI 15.850), D&C Yellow Núm. 5
(CI 19.140), D&C Red Núm. 36 (CI 12.085), D&C Orange Núm.
10 (CI 45.425), D&C Yellow Núm. 6 (CI 15.985), D&C Red Núm.
30 (CI 73.360), D&C Red Núm. 3 (CI 45.430), y los colorantes o
lacas basados en Cochineal Carmine (CI 75.570), y las mezcla de los
mismos.
Entre los pigmentos nacarados útiles en esta
invención se incluyen aquellos seleccionados del grupo formado por
los pigmentos nacarados blancos tales como mica recubierta con óxido
de titanio, oxicloruro de bismuto, pigmentos nacarados coloreados
tales como mica de titanio con óxidos de hierro, mica titanio con
azul férrico, óxido de cromo y similares, mica de titanio con un
pigmento orgánico del tipo mencionado antes así como aquellos
basados en oxicloruro de bismuto y mezclas de los mismos.
El ingrediente s) es un disolvente descrito
antes, preferiblemente agua.
La cantidad de A) la PGF añadida a la máscara se
describe como antes para las composiciones tópicas.
La PGF también pueden ser administrada en forma
de sistemas de liberación de liposomas; tales como vesículas
unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes, y vesículas
multilamelares. Los liposomas pueden ser formados a partir de una
variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o
fosfatidilcolinas. En una formulación preferida para la liberación
tópica de los presentes compuestos se utilizan liposomas como los
descritos en Dowton y col., "Influence of Liposomal Composition on
Topical Delivery of Encapsulated Cyclosporin A; I. An in
vitro Study Using Hairless Mouse Skin", S.T.P. Pharma
Sciences, Vol. 3, págs. 404-407 (1993); Wallach
and Philippot, "New Type of Lipid Vesicle: Novasome®",
Liposome Technology, Vol. 1, págs. 141-156
(1993); Wallach, Patente de los Estados Unidos Núm. 4.911.928,
cedida a Micro-Pak, Inc., expedida el 27 de Marzo
de 1990; y Weiner y col., Patente de los Estados Unidos Núm.
5.834.014, cedida a la Universidad de Michigan y
Micro-Pak, Inc., expedida el 10 de Noviembre de 1998
(con respecto a Weiner y col., con un compuesto como el descrito
aquí administrado en lugar de, o además de, minoxidil).
Las PGF también pueden ser administradas mediante
iontoforesis. Ver, v.g., sitio de Internet
w.w.w.unipr.it/arpa/
dipfarm/erasmus/erasm14.htlm; Banga y col., "Hydrogel-based Iontotherapeutic Delivery Devices for Transdermal Delivery of Peptide/Protein Drugs", Pharm. Res., Vol. 10(5), págs. 697-702 (1993); Ferry, "Theoretical Model of Iontophoresis Utilized in Transdermal Drug Delivery", Pharmaceutical Acta Helvetiae, Vol. 70, págs. 279-287 (1995); Gangarosa y col., "Modern Iontophoresis for Local Drug Delivery", Int. J. Pharm., Vol. 123, págs. 159-171 (1995); Green y col., "Iontophoretic Delivery of a Series of Tripeptides Across the Skin in vitro", Pharm. Res., Vol. 8, págs. 1121-1127 (1991); Jadoul y col., "Quantification and Localization of Fentanyl and TRH Delivered by Iontophoresis in the Skin", Int. J. Pharm., Vol. 120, págs. 221-8 (1995); O'Brien y col., "An Updated Review of its Antiviral Activity, Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy", Drugs, Vol. 37, págs. 233-309 (1989); Parry y col., "Acyclovir Bioavailability in Human Skin", J. Invest. Dermatol., Vol. 98(6), págs. 856-63 (1992); Santi y col., "Drug Reservoir Composition and Transport of Salmon Calcitonin in Transdermal Iontophoresis", Pharm. Res., Vol. 14(1), págs. 63-66 (1997); Santi y col., "Reverse Iontophoresis - Parameters Determining Electroosmotic Flow: I. PH and Ionic Strength", J. Control. Release, Vol. 38, págs, 159-165 (1996); Santi y col., "Reverse Iontophoresis - Parameters Determining Electroosmotic Flow: II. Electrode Chamber Formulation", J. Control. Release, Vol. 42, págs, 29-36 (1996); Rao y col., "Reverse Iontophoresis: Noninvasive Glucose Monitoring in vivo in Humans", Pharm. Res., Vol. 12(12), págs. 1869-1873 (1995); Thysman y col., "Human Calcitonin Delivery in Rats by Iontophoresis", J. Pharm. Pharmacol., Vol. 46 págs. 725-730 (1994); y Volpato y col., "Iontophoresis Enhances the Transport of Acyclovir through Nude Mouse Skin by Electrorepulsion and Electroosmosis", Pharm. Res., Vol. 12(11), págs. 1623-1627 (1995).
dipfarm/erasmus/erasm14.htlm; Banga y col., "Hydrogel-based Iontotherapeutic Delivery Devices for Transdermal Delivery of Peptide/Protein Drugs", Pharm. Res., Vol. 10(5), págs. 697-702 (1993); Ferry, "Theoretical Model of Iontophoresis Utilized in Transdermal Drug Delivery", Pharmaceutical Acta Helvetiae, Vol. 70, págs. 279-287 (1995); Gangarosa y col., "Modern Iontophoresis for Local Drug Delivery", Int. J. Pharm., Vol. 123, págs. 159-171 (1995); Green y col., "Iontophoretic Delivery of a Series of Tripeptides Across the Skin in vitro", Pharm. Res., Vol. 8, págs. 1121-1127 (1991); Jadoul y col., "Quantification and Localization of Fentanyl and TRH Delivered by Iontophoresis in the Skin", Int. J. Pharm., Vol. 120, págs. 221-8 (1995); O'Brien y col., "An Updated Review of its Antiviral Activity, Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy", Drugs, Vol. 37, págs. 233-309 (1989); Parry y col., "Acyclovir Bioavailability in Human Skin", J. Invest. Dermatol., Vol. 98(6), págs. 856-63 (1992); Santi y col., "Drug Reservoir Composition and Transport of Salmon Calcitonin in Transdermal Iontophoresis", Pharm. Res., Vol. 14(1), págs. 63-66 (1997); Santi y col., "Reverse Iontophoresis - Parameters Determining Electroosmotic Flow: I. PH and Ionic Strength", J. Control. Release, Vol. 38, págs, 159-165 (1996); Santi y col., "Reverse Iontophoresis - Parameters Determining Electroosmotic Flow: II. Electrode Chamber Formulation", J. Control. Release, Vol. 42, págs, 29-36 (1996); Rao y col., "Reverse Iontophoresis: Noninvasive Glucose Monitoring in vivo in Humans", Pharm. Res., Vol. 12(12), págs. 1869-1873 (1995); Thysman y col., "Human Calcitonin Delivery in Rats by Iontophoresis", J. Pharm. Pharmacol., Vol. 46 págs. 725-730 (1994); y Volpato y col., "Iontophoresis Enhances the Transport of Acyclovir through Nude Mouse Skin by Electrorepulsion and Electroosmosis", Pharm. Res., Vol. 12(11), págs. 1623-1627 (1995).
Las PGF pueden estar incluidas en estuches que
comprenden una PGF, una composición sistémica o tópica descrita
antes, o ambas; e información, instrucciones, o ambas de manera que
el uso del estuche proporcione tratamiento para la pérdida del
cabello en mamíferos (concretamente humanos). La información y las
instrucciones pueden estar en forma de palabras, dibujos, o ambos,
y similares. Además o como alternativa, el estuche puede comprender
una PGF, una composición, o ambas; e información, instrucciones, o
ambas referentes a los métodos de aplicación de la PGF o la
composición, preferiblemente con la ventaja de tratar la pérdida
del cabello en mamíferos.
Esta invención se refiere al uso de análogos de
prostaglandina F para la preparación de composiciones para tratar
la pérdida del cabello en mamíferos. El tratamiento comprende
administrar a un mamífero (preferiblemente un humano) que padece
pérdida del cabello, una PGF descrita antes. Por ejemplo, se puede
tratar un mamífero al que se ha diagnosticado alopecia incluyendo
la calvicie de patrón masculino y la calvicie de patrón femenino.
Preferiblemente, se administra al mamífero una composición sistémica
o tópica que comprende A) la PGF y B) un portador. Más
preferiblemente, la composición es una composición tópica que
comprende A) la PGF, B) el portador, y C) un intensificador de la
actividad opcional.
La dosificación de la PGF administrada depende
del método de administración. Para la administración sistémica
(v.g. oral, rectal, nasal, sublingual, bucal, o parenteral),
típicamente, se administran al día de 0,5 mg a 300 mg,
preferiblemente de 0,5 mg a 100 mg, más preferiblemente de 0,1 mg a
10 mg, de una PGF descrita antes. Estos intervalos de dosificación
son meramente ejemplares, y la administración diaria puede ser
ajustada dependiendo de diversos factores. La dosificación
específica de la PGF que se va a administrar, así como la duración
del tratamiento, y si el tratamiento es tópico o sistémico son
interdependientes. La dosificación y el régimen de tratamiento
también dependerán de factores tales como la PGF específica
utilizada, la indicación del tratamiento, la eficacia del
compuesto, los atributos personales del sujeto (tales como, por
ejemplo, el peso, la edad, el sexo, y el estado médico del sujeto),
la conformidad con el régimen de tratamiento, y la presencia y
gravedad de cualquier efecto secundario del tratamiento.
Para la administración tópica (v.g., aplicación
local sobre la piel, ocular, sistemas de liberación de liposomas,
o iontoforesis), la composición tópica se administra típicamente una
vez al día. Las composiciones tópicas se administran diariamente
durante una cantidad de tiempo relativamente corta (es decir, del
orden de semanas). Generalmente, son suficientes de 6 a 12 semanas.
Las composiciones tópicas son preferiblemente composiciones para
dejar puestas. En general, la composición tópica no debe ser
eliminada durante al menos varias horas después de la
administración.
Además de las ventajas en el tratamiento de la
pérdida del cabello, los autores de la presente invención han
encontrado sorprendentemente que las PGF también oscurecen y
engrosan el cabello y pueden revertir el encanecimiento.
Se pretende que estos ejemplos ilustren la
invención a los expertos en la técnica y no se deben interpretar
como limitantes del alcance de la invención expuesto en las
reivindicaciones.
Ejemplo de Referencia
1
Se puede determinar la CI_{50} de una PGF en
relación con la PGF_{2\alpha} utilizando el Análisis de Unión a
Radioligando. Como control, la CI_{50} de la propia
PGF_{2\alpha} no debe ser menor de 1,0 nM ni mayor de 5,0 nM.
En este análisis, células COS-7
son transfectadas transitoriamente con el plásmido recombinante hFP
utilizando LipofecAMINE Reagent. Cuarenta y ocho horas después, las
células transfectadas son lavadas con Solución Salina Equilibrada
de Hank (HBSS, sin CaCl_{2}, MgCl_{2}, MgSO_{4}, o rojo
fenol). Las células son despegadas con verseno, y se añade HBSS. La
mezcla es centrifugada a 200 g durante 10 minutos, a 4°C para
sedimentar las células. El sedimento es resuspendido en tampón de
Solución Salina Tamponada con Fosfato-EDTA (PBS;
EDTA 1 mM; pH 7,4, 4°C). Las células son desorganizadas mediante
cavitación con nitrógeno (modelo Parr 4639), a 54,4 atm., durante
15 minutos a 4°C. La mezcla es centrifugada a 1.000 g durante 10
minutos a 4°C. El sobrenadante es centrifugado a 100.000 g durante
60 minutos a 4°C. El sedimento es resuspendido en 1 mg proteína/ml
de tampón TME (Tris 50 mM; MgCl_{2} 10 mM; EDTA 1 mM; pH 6,0;
4°C) basándose en los niveles de proteína medidos utilizando el
estuche Pierce BCA Protein Assay. El producto homogeneizado es
mezclado durante 10 segundos utilizando Kinematica POLYTRON®
(asequible de KINEMATICA AG, Luzernerstrasse 147A
CH-6014 Littau, Suiza). Las preparaciones de
membrana se almacenan después a -80°C, hasta que se descongelan
para su uso en el análisis.
Los análisis de unión competitiva al receptor se
desarrollan en un formato de 96 pocillos. Cada pocillo contiene
100 g de membrana hFP, PGF2 5 nM (3 H), y los diversos compuestos
competitivos en un volumen total de 200 litros. Las placas se
incuban a 23°C durante 1 hora. La incubación termina mediante
filtración rápida utilizando el cosechador Packard Filtermate 196 a
través de filtros Packard UNIFILTER® GF/B (asequibles de Packard
Instruments Co., Inc. de Dowers Grove Illinois) previamente mojados
con tampón TME. Se añade Packard Microscint 20, un cóctel de
centelleo en líquido de alta eficacia a los pocillos de la placa del
filtro y las placas permanecen a la temperatura ambiente durante
tres horas antes del recuento. Las placas se leen en un Packard
TOPCOUNT® Microplate Scintillation Counter (también asequible de
Packard Instrument Co., Inc.)
Ejemplo de Referencia
2
Las PGF son sometidas a ensayo en cuanto a su
potencial para hacer crecer el cabello utilizando el Análisis de
Conversión de Telógeno. El Análisis de Conversión en Telógeno mide
el potencial de una PGF para convertir ratones en fase de reposo
del ciclo de crecimiento capilar ("telógeno"), en fase de
crecimiento del ciclo de crecimiento capilar ("anágeno").
Sin pretender estar ligado a la teoría, existen
tres fases principales del ciclo de crecimiento capilar: anágeno,
catágeno y telógeno. Se cree que hay un período telógeno más largo
en los ratones C3H (Harlan Sprague Dawley, Inc., Indianápolis, IN)
desde aproximadamente los 40 días de edad hasta aproximadamente los
75 días de edad, cuando el crecimiento capilar es sincronizado. Se
cree que después de los 75 días de edad, el crecimiento ya no está
sincronizado. Cuando se utilizan ratones de aproximadamente 40 días
con la piel oscura (parda o marrón) en los experimentos de
crecimiento capilar, se produce la melanogénesis junto con el
crecimiento del pelo (piel) en los que la aplicación tópica de los
inductores del crecimiento capilar se evalúan. Aquí, el Análisis
de Conversión de Telógeno se utiliza para rastrear las PGF en cuanto
a su potencial para el crecimiento capilar midiendo la
melanogénesis.
Se utilizan tres grupos de ratones C3H de 44 días
de edad: un grupo de control con vehículo, un grupo de control
positivo, y grupo con PGF de ensayo, donde al grupo de PGF de ensayo
se la administra una PGF utilizada en el método de esta invención.
La longitud del análisis es de 24 días con 15 días de tratamiento
(donde los días de tratamiento tienen lugar de Lunes a Viernes). El
día 1 es el primer día de tratamiento. Un diseño de estudio típico
se muestra en la Tabla 3 más abajo. Las concentraciones de
dosificación típicas se muestran en la Tabla 3, sin embargo el
artesano experto comprenderá fácilmente que tales concentraciones
pueden ser modificadas.
Grupo # | Animal # | Compuesto | Concentración | Volumen de | Longitud del |
Aplicación | Estudio | ||||
1 | 1-10 | Compuesto de Ensayo | 0,01% en vehículo^{**} | 400 \mul tópico | 26 días |
2 | 11-20 | Control Positivo (T3)^{*} | 0,01% en vehículo^{**} | 400 \mul tópico | 26 días |
3 | 21-30 | Vehículo^{**} | N/A | 400 \mul tópico | 26 días |
^{*} T3 es 3,5,3'-triyodotironina | |||||
^{**} \begin{minipage}[t]{145mm} El vehículo es etanol al 60%, propilenglicol al 20%, y dimetilisosorbida al 20% (asequible comercialmente de Sigma Chemical Co., St. Louis, MO).\end{minipage} | |||||
Los ratones son tratados tópicamente de Lunes a
Viernes en la parte inferior del dorso (base de la cola a la
costilla inferior). Se utilizan una pipeteador y una punta para
liberar 400 \mul en cada dorso de ratón. La aplicación de 400
\mul se realiza lentamente mientras se mueve el pelo del ratón
para permitir que la aplicación alcance la piel.
Mientras se está aplicando cada tratamiento al
ratón tópicamente, se proporcionará una graduación visual de 0 a 4
en cuanto al color de la piel en el área de aplicación de cada
animal. A medida que el ratón se convierte de telógeno en anágeno,
el color de su piel se vuelve más negro-azulado.
Como se indica en la Tabla 4, los grados 0 a 4 representan las
siguientes observaciones visuales a medida que la piel progresa de
blanco a negro-azulado.
Observación Visual | Grado |
Color de la piel blancuzco | 0 |
La piel es gris claro (indicación de inicio de anágeno) | 1 |
Aparición de Manchas Azules | 2 |
Manchas Azules se agregan para formar una gran área azul | 3 |
La piel es azul oscura (casi negra) cubriendo el color la mayor parte del área de tratamiento | 4 |
(indicación de que el ratón está en pleno anágeno) |
Se sometió a ensayo
13,14-dihidro-15-(2-benzo-tiazolil)pentanor
Prostaglandina F_{1\alpha}, que tiene la estructura:
según el método del Ejemplo de
Referencia 1. La
13,14-dihidro-15-(2-benzotiazolil)pentanor
Prostaglandina F_{1\alpha} hacía crecer el pelo y tenía una
CI_{50} de 45
nM.
Ejemplo Comparativo
1
Se sometió a ensayo latanoprost, que tenía la
estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Latanoprost
según el método del Ejemplo de
Referencia 1. El latanoprost era activo al 0,01% y al 0,1%. Los
grados que representan la puntuación animal media el día 26 se
refieren en la Tabla
5.
Sin embargo, el latanoprost no es selectivo.
Aunque el latanoprost no anula el efecto de activación del receptor
FP, el latanoprost también activa el receptor EP_{1}, lo que da
como resultado el efecto secundario de causar dolor.
Se sometió a ensayo Ester Metílico de
Fluprostenol que tenía la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ester Metílico de
Fluprostenol
según el método del Ejemplo de
Referencia 1. El fluprostenol hacía crecer el pelo al 0,01% y al
0,1%. Los grados que representan la puntuación animal media el día
26 se refieren en la Tabla
5.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo | PGF | 0,01% | 0,1% |
Ejemplo Comparativo 1 | Latanoprost | 0,71 | 2,9 |
Ejemplo 2 | Éster metílico de fluprostenol | 3,9 | 2,6 |
Ejemplo Comparativo
2
Se preparó una composición que contenía el 0,01%
de un compuesto T3 y se sometió a ensayo según el método del
Ejemplo de Referencia 1. El compuesto T3 hacía crecer el pelo.
Se elaboran composiciones para la administración
tópica, que comprenden:
Componente | 3-1 | 3-2 | 3-3 |
PGF (% en peso) | 0,019 | 0,027 | 0,045 |
CI_{50} la PGF (nM) | 19 | 27 | 45 |
Etanol (% en peso) | 59,988 | 59,983 | 59,973 |
Propilenglicol (% en peso) | 19,996 | 19,995 | 19,991 |
Dimetil-isosorbida (% en peso) | 19,996 | 19,995 | 19,991 |
Las PGF de las composiciones son las
siguientes:
Se trata un sujeto varón humano con calvicie de
patrón masculino mediante el método de esta invención.
Específicamente, durante 6 semanas, se administra diariamente
tópicamente una de las composiciones anteriores al sujeto para
inducir el crecimiento del cabello.
Se elabora una composición para la administración
tópica según el método de Dowton y col., "Influence of Liposomal
Composition on Topical Delivery of Encapsulated Cyclosporin A: I. An
In Vitro Study Using Hairless Mouse Skin", S.T.P.
Pharma Sciences, Vol. 3, págs. 404-407 (1993),
utilizando una PGF en lugar de ciclosporina A y utilizando
NOVASOME® 1 (asequible de Micro-Pak, Inc. de
Wilmington, Delaware) para la formulación liposomal no iónica.
Se trata un sujeto varón humano con calvicie de
patrón masculino cada día con la composición anterior.
Específicamente, durante 6 semanas, se administra la composición
anterior tópicamente al sujeto.
Se elaboran champús, que comprenden:
Ej. 5-1 | Ej. 5-2 | Ej. 5-3 | Ej. 5-4 | |
Componente | ||||
Laurilsulfato de Amonio | 11,5% | 11,5% | 9,5% | 7,5% |
Lauriletersulfato de Amonio | 4% | 3% | 2% | 2% |
Cocamida MEA | 2% | 2% | 2% | 2% |
Diestearato de Etilenglicol | 2% | 2% | 2% | 2% |
Alcohol Cetílico | 2% | 2% | 2% | 2% |
Alcohol Estearílico | 1,2% | 1,2% | 1,2% | 1,2% |
Glicerina | 1% | 1% | 1% | 1% |
Polyquaternium 10 | 0,5% | 0,25% | - | - |
Polyquaternium 24 | - | - | 0,5% | 0,25% |
Cloruro de Sodio | 0,1% | 0,1% | 0,1% | 0,1% |
Poliésteres de sacarosa de Ácido | 3% | 3% | - | - |
Graso Cotonato | ||||
Poliésteres de sacarosa de Ácido | 2% | 3% | - | - |
Graso Behenato | ||||
Polidimetilsiloxano | - | - | 3% | 2% |
Cocaminopropil Betaína | - | 1% | 3% | 3% |
Oxido de Lauril Dimetil Amina | 1,5% | 1,5% | 1,5% | 1,5% |
Decil Poliglucosa | - | - | 1% | 1% |
DMDM Hidantoína | 0,15% | 0,15% | 0,15% | 0,15% |
PGF con CI_{50} de 19 nM | - | 0,019% | 0,019% | - |
PGF con CI_{50} de 45 nM | 0,045% | - | - | 0,045% |
Minoxidil | 3% | 2% | ||
Fenoxietanol | 0,5% | 0,5% | 0,5% | 0,5% |
Fragancia | 0,5% | 0,5% | 0,5% | 0,5% |
Agua | c.s. | c.s. | c.s. | c.s. |
La PGF que tiene la CI_{50} de 19 nM es la
misma que en el Ejemplo 3-1.
La PGF que tiene la CI_{50} de 45 nM es la
misma que en el Ejemplo 3-3.
Se trata un sujeto humano que padece calvicie de
patrón masculino mediante el método de esta invención.
Específicamente, durante 12 semanas, un champú descrito antes es
utilizado diariamente por el sujeto.
Se prepara una composición de máscara. La
composición comprende:
Componente | P/P % |
Agua, desionizada, USP | c.s. |
Negro 1080 tipo micronizado | 10,000 |
Monoestearato de glicerilo (tipo 2400) | 8,500 |
Triglicerido de ácido graso C18-36 | 5,500 |
Acido estearico, triple prensa, liquido | 4,000 |
Alcohol etilico SD 40-B, 190 proof/serie # | 4,000 |
Cera de abejas blanca, escamas | 3,250 |
Goma laca, NF | 3,000 |
Lecitina, granular (tipo 6450) | 2,500 |
Trietanolamina 99% - tanque | 2,470 |
Cera de parafina | 2,250 |
Cera de parafina 118/125 | 2,250 |
Cera carnauba, NF | 2,000 |
Cetil potasio fosfato | 1,000 |
Fenoxietanol | 0,800 |
Acido oleico NF | 0,750 |
DL-pantenol | 0,350 |
Copolimero de pvp/va | 0,250 |
Metilparabeno, NF | 0,200 |
Diazolidinil urea | 0,200 |
Simeticona | 0,200 |
Etilparabeno NF | 0,150 |
Rosinato hidrogenado de pentaeritritilo | 0,150 |
Propilparabeno, NF | 0,100 |
Edta trisodico | 0,100 |
PGF con una CI_{50} de 19 nM | 0,019 |
La PGF es la misma utilizada en el Ejemplo
3-1.
Un sujeto humano femenino se aplica la
composición cada día. Específicamente, durante 6 semanas, se
administra la composición anterior tópicamente al sujeto para
oscurecer y espesar las pestañas.
Se preparan composiciones farmacéuticas en forma
de tabletas mediante los métodos convencionales, tales como
mezclado y compactación directa, formuladas como sigue:
Ingrediente | Cantidad (mg por tableta) |
PGF | 0,5 |
Celulosa Microcristalina | 100 |
Sal Sódica de Glicolato de Almidón | 30 |
Estearato de Magnesio | 3 |
La PGF es la misma utilizada en el Ejemplo
3-3.
La composición anterior se administra oralmente a
un sujeto una vez al día durante 6 a 12 semanas para promover el
crecimiento piloso.
Se preparan composiciones farmacéuticas en forma
líquida mediante métodos convencionales, formuladas como sigue:
Ingrediente | Cantidad |
PGF | 0,1 mg |
Solución Salina Tamponada | |
\hskip0.3cm Con Fosfato | 10 ml |
Metilparabeno | 0,05 ml |
La PGF es la misma utilizada en el Ejemplo
3-3.
Se administra subcutáneamente 1,0 ml de la
composición anterior una vez al día en el lugar de la pérdida del
cabello durante 6 a 12 semanas para promover el crecimiento
piloso.
Se prepara una composición farmacéutica tópica
mediante métodos convencionales y se formula como sigue:
Ingrediente | Cantidad (% en peso) |
PGF | 0,004 |
Dextrano 70 | 0,1 |
Hidroxipropilmetilcelulosa | 0,3 |
Cloruro de Sodio | 0,77 |
Cloruro de Potasio | 0,12 |
EDTA Disódico (Edetato Disódico) | 0,05 |
Cloruro de Benzalconio | 0,01 |
HCl y/o NaOH | pH 7,2-7,5 |
Agua Purificada | c.s. hasta el 100% |
La PGF es la misma utilizada en el Ejemplo
3-3.
La composición anterior se administra ocularmente
a un sujeto una vez al día durante 6 a 12 semanas para promover el
crecimiento de las pestañas.
Las presentes composiciones y métodos
proporcionan una ventaja cosmética con respecto al crecimiento
piloso y la apariencia en sujetos que desean semejante
tratamiento.
Claims (9)
1. El uso de A) un ingrediente activo
seleccionado del grupo formado por un análogo de prostaglandina F
que tiene una estructura seleccionada del grupo formado por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
las sales e hidratos
farmacéuticamente aceptables de las estructuras anteriores; las
amidas, ésteres, e imidas biohidrolizables de las estructuras
anteriores; los isómeros ópticos, diastereoisómeros, y enantiómeros
de las estructuras anteriores; y las combinaciones de los
mismos;
donde R^{1} se selecciona del grupo formado por
C(O)OH, C(O)NHOH,
C(O)OR^{3}, CH_{2}OH,
S(O)_{2}R^{3}, C(O)NHR^{3},
C(O)NHS(O)_{2}R^{4}, tetrazol, un
radical salino catiónico, una amina o éster farmacéuticamente
aceptable que comprende de 2 a 13 átomos de carbono, y una amina o
éster biometabolizable que comprende de 2 a 13 átomos;
R^{2} se selecciona del grupo formado por un
átomo de hidrógeno, un grupo heterogéneo inferior, y un grupo
hidrocarbonado monovalente inferior;
R^{3} se selecciona del grupo formado por un
grupo hidrocarbonado monovalente, un grupo heterogéneo, un grupo
carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo aromático, un grupo
heteroaromático, un grupo hidrocarbonado monovalente sustituido, un
grupo heterogéneo sustituido, un grupo carbocíclico sustituido, un
grupo heterocíclico sustituido, un grupo aromático sustituido, y un
grupo heteroaromático sustituido;
R^{4} se selecciona del grupo formado por un
grupo hidrocarbonado monovalente, un grupo heterogéneo, un grupo
carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo aromático, un grupo
heteroaromático, un grupo hidrocarbonado monovalente sustituido, un
grupo heterogéneo sustituido, un grupo carbocíclico sustituido, un
grupo heterocíclico sustituido, un grupo aromático sustituido, y un
grupo heteroaromático sustituido;
X se selecciona del grupo formado por
-C\equivC-, un enlace covalente, -CH=C=CH-, -CH=CH-, -CH=N-,
-C(O)-, -C(O)Y-, -(CH_{2})_{n}-,
donde n es de 2 a 4, -CH_{2}NH-, -CH_{2}S-, y -CH_{2}O-;
Y se selecciona del grupo formado por un átomo de
oxígeno, un átomo de azufre, y NH;
y
Z se selecciona del grupo formado por un grupo
carbocíclico, un grupo heterocíclico, un grupo aromático, un grupo
heteroaromático, un grupo carbocíclico sustituido, un grupo
heterocíclico sustituido, un grupo aromático sustituido, y un
grupo heteroaromático sustituido; y B) un portador,
para la preparación de una composición para el
tratamiento de la pérdida del cabello.
2. El uso de la reivindicación 1,
caracterizado porque R^{1} se selecciona del grupo formado
por CO_{2}H, C(O)NHOH, CO_{2}R^{3},
C(O)NHS(O)_{2}R^{4}, y tetrazol.
3. El uso de la reivindicación 1 o 2,
caracterizado porque R^{2} es un átomo de hidrógeno.
4. El uso de la reivindicación 1, 2, o 3,
caracterizado porque X es un enlace covalente y Z se
selecciona del grupo formado por un anillo aromático, un anillo
heteroaromático, un anillo aromático sustituido, y un anillo
heteroaromático sustituido.
5. El uso de la reivindicación 1, 2, o 3,
caracterizado porque X es -C\equivC-, y Z es un anillo
aromático monocíclico.
\newpage
6. El uso de la reivindicación 1, 2, 3, 4, o 5,
caracterizado porque el componente A) es añadido en una
cantidad de
CI_{50}
\times 10^{-2} \geq % \ del \ componente \ A) \geq CI_{50} \times
10^{-3},
donde la CI_{50} del componente
A) es expresada en unidades nanomolares, y donde la CI_{50} es
determinada utilizando el Análisis de Unión a Radioligando relativo
a la
PGF_{2\alpha}.
7. El uso de la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, o
6, caracterizado porque la composición comprende
adicionalmente el componente C) un intensificador de la
actividad.
8. El uso de la reivindicación 7,
caracterizado porque el componente C) es añadido a la
composición en una cantidad del 1 al 20%, y una cantidad suficiente
del componente B) es añadida de manera que las cantidades de los
componentes A), B), y C) combinadas son iguales al 100%.
9. El uso de la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6,
7, u 8, caracterizado porque el componente B) comprende un
ingrediente seleccionado del grupo formado por q) un emoliente, r)
un propelente, s) un disolvente, t) un humectante, u) un
espesante, v) un polvo, w) una fragancia, agua, alcoholes, gel de
aloe vera, alantoína, glicerina, aceites de vitamina A y E, aceite
mineral, propilenglicol,
polipropilenglicol-propionato de
2-miristilo, dimetilisosorbida, y combinaciones de
los mismos.
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