DE60115000T2 - Die Verwendung von Prostaglandin F Analoga zur Herstellung von Zusammensetzungen für die Behandlung von Haarausfall. - Google Patents

Die Verwendung von Prostaglandin F Analoga zur Herstellung von Zusammensetzungen für die Behandlung von Haarausfall. Download PDF

Info

Publication number
DE60115000T2
DE60115000T2 DE60115000T DE60115000T DE60115000T2 DE 60115000 T2 DE60115000 T2 DE 60115000T2 DE 60115000 T DE60115000 T DE 60115000T DE 60115000 T DE60115000 T DE 60115000T DE 60115000 T2 DE60115000 T2 DE 60115000T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
substituted
preferred
groups
component
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60115000T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60115000D1 (de
Inventor
Anthony Mitchell DELONG
McMillan John McIVER
Scott Robert YOUNGQUIST
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Duke University
Original Assignee
Duke University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22714441&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE60115000(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Duke University filed Critical Duke University
Application granted granted Critical
Publication of DE60115000D1 publication Critical patent/DE60115000D1/de
Publication of DE60115000T2 publication Critical patent/DE60115000T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/558—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/559—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing hetero atoms other than oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A61K8/365—Hydroxycarboxylic acids; Ketocarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/37—Esters of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4986—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with sulfur as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

  • Diese Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Prostaglandin F-Analogen zum Herstellen einer Zusammensetzung zum Behandeln von Haarausfall bei Säugern, insbesondere zum Anhalten und/oder Rückgängigmachen von Haarausfall und zum Fördern des Haarwachstums.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Haarausfall ist ein häufiges Problem, welches beispielsweise natürlich auftritt oder durch die Verwendung von bestimmten therapeutischen Arzneimitteln, die dazu bestimmt sind, Zustände bzw. Leiden wie Krebs zu lindern, chemisch hervorgerufen wird. Häufig geht ein solcher Haarausfall mit dem Fehlen eines erneuten Haarwachstums einher, was zu einer teilweisen oder vollständigen Glatzenbildung führt.
  • Das Haarwachstum auf dem Skalp erfolgt nicht kontinuierlich, sondern eher durch einen Aktivitätszyklus, der abwechselnde Perioden des Wachstums und der Ruhe umfasst. Dieser Zyklus ist in drei Hauptstadien unterteilt, Anagen, Katagen und Telogen. Das Anagen ist die Wachstumsphase des Zyklus und ist gekennzeichnet durch das tiefe Eindringen des Haarfollikels in die Dermis mit einer schnellen Proliferation von Zellen, welche sich differenzieren, um das Haar zu bilden. Die nächste Phase ist das Katagen, welches ein Übergangsstadium ist, das durch das Aufhören der Zellteilung gekennzeichnet ist, und während dem sich das Haarfollikel durch die Dermis zurückzieht und das Haarwachstum aufhört. Die nächste Phase, das Telogen, ist als das Ruhestadium gekennzeichnet, während dem das zurückgezogene Follikel einen Keim mit dicht gepackten Hautpapillenzellen enthält. Im Telogen wird die Einleitung einer neuen Anagenphase durch schnelle Zellproliferation im Keim, eine Expansion der Hautpapillen und die Ausbildung von Basalmembrankomponenten bewirkt. Wenn das Haarwachstum aufhört verweilen die meisten der Haarfollikel im Telogen und das Anagen ist nicht beteiligt, was somit zum Einsetzen der vollständigen oder teilweisen Glatzenbildung führt.
  • Versuche, das erneute Wachstum von Haar hervorzurufen, sind z.B. durch die Förderung oder Verlängerung des Anagens unternommen worden. Derzeit gibt es zwei von der United States Food and Drug Administration zugelassene Arzneimittel für die Behandlung der männlichen Glatzenbildung bzw. des Haarausfalls vom männlichen Typ (male pattern baldness): topisches Minoxidil (als ROGAINE® von Pharmacia & Upjohn vermarktet) und orales Finasterid (als PROPECIA® von Merck & Co., Inc. vermarktet). Die Suche nach wirksamen Haarwuchsinduktoren geht jedoch weiter aufgrund von Faktoren, zu denen Sicherheitsbedenken und eine beschränkte Wirksamkeit gehören.
  • Das Schilddrüsenhormon Thyroxin ("T4") wandelt sich in menschlicher Haut durch Deiodinase I, ein Selenoprotein, in Thyronin ("T3") um. Ein Selenmangel führt zu einer Abnahme der T3-Spiegel aufgrund einer Abnahme der Deiodinase I-Aktivität; diese Verringerung der T3-Spiegel steht in engem Zusammenhang mit Haarausfall. In Übereinstimmung mit dieser Beobachtung ist das Haarwachstum eine beschriebene Nebenwirkung der Verabreichung von T4. Siehe z.B. Berman, "Peripheral Effects of L-Thyroxine on Hair Growth and Coloration in Cattle", Journal of Endocrinology, Band 20, S. 282–292 (1960); und Gunaratnam, "The Effects of Thyroxine on Hair Growth in the Dog", J. Small Anim. Pract., Band 27, S. 17–29 (1986). Außerdem waren T3 und T4 der Gegenstand mehrerer Patentveröffentlichungen, die sich auf die Behandlung von Haarausfall beziehen. Siehe z.B. Fischer et al., DE 1,617,477 , veröffentlicht am 8. Januar 1970; Mortimer, GB 2,138,286, veröffentlicht am 24. Oktober 1984; und Lindenbaum, WO 96/25943, abgetreten an Life Medical Sciences, Inc., veröffentlicht am 29. August 1996.
  • Leider ist jedoch die Verabreichung von T3 oder T4 oder beiden zum Behandeln von Haarausfall häufig nicht durchführbar, da diese Schilddrüsenhormone eine erhebliche Kardiotoxizität auslösen können. Siehe z.B. Walker et al., US-Patent Nr. 5,284,971, abgetreten an Syntex, erteilt am 8. Februar 1994 und Emmett et al., US-Patent Nr. 5,061,798, abgetreten an Smith Kline & French Laboratories, erteilt am 29. Oktober 1991.
  • In einer alternativen Herangehensweise wurden Prostaglandine zum Fördern des Haarwachstums vorgeschlagen, da Prostaglandine einen ähnlichen Nutzen wie Schilddrüsenhormone haben können, d.h. die Länge des Haares erhöhen und die Pigmentierung verändern. In der Natur vorkommende Prostaglandine (z.B. PGA2, PGB2, PGE1, PGF2α und PGl2) sind ungesättigte C-20-Fettsäuren. PGF2α, das natürlicherweise vorkommende Prostaglandin F-Analoge in Menschen, ist durch Hydroxylgruppen in den C9- und C11-Stellungen an dem alicyclischen Ring, eine cis-Doppelbindung zwischen C5 und C6 und eine trans-Doppelbindung zwischen C13 und C14 gekennzeichnet. PGF2α hat die Formel:
  • Figure 00030001
  • Analoge von in der Natur vorkommendem Prostaglandin F sind im Fachgebiet bekannt. Siehe z.B. US-Patent Nr. 4,024,17, erteilt an Bindra und Johnson am 17. Mai 1977; deutsches Patent Nr. DT-002,460,990, erteilt an Beck, Lerch, Seeger und Teufel, veröffentlicht am 1. Juli 1976; US-Patent Nr. 4,128,720, erteilt an Hayashi, Kori und Miyake am 5. Dezember 1978; US-Patent Nr. 4,011,262, erteilt an Hess, Johnson, Bindra und Schaaf am 8. März 1977; US-Patent Nr. 3,776,938, erteilt an Bergstrom und Sjovall am 4. Dezember 1973; P. W. Collins und S. W. Djuric, "Synthesis of Therapeutically Useful Prostaglandin and Prostacyclin Analogs", Chem. Rev., Band 93, S. 1533–1564 (1993); G. L. Bundy und F. H. Lincoln, "Synthesis of 17-Phenyl-18,19,20-Trinorprostaglandins I. The PG1 Series", Prostaglandin, Band 9 Nr. 1, S. 1–4 (1975); W. Bartman, G. Beck, U. Lerch, H. Teufel und B. Scholkens, "Luteolytic Prostaglandin: Synthesis and Biological Activity", Prostaglandin, Band 17 Nr. 2, S. 301–311 (1979); C. liljebris, G. Selen, B. Resul, J. Sternschantz und U. Hacksell, "Derivatives of 17-Phenyl-18,19,20-trinorprostaglandin F2α. Isopropyl Ester: Potential Antiglaucoma Agents", Journal of Medicinal Chemistry, Band 38, Nr. 2, S. 289–304 (1995).
  • Prostaglandine weisen allgemein einen breiten Bereich von biologischen Aktivitäten auf. Zum Beispiel hat PGE2 die folgenden Eigenschaften: a) Regulator der Zellproliferation, b) Regulator der Cytokinsynthese, c) Regulator von Immunantworten und d) Induktor einer Gefäßerweiterung. Man nimmt an, dass die Gefäßerweiterung einer der Mechanis men ist, durch die Minoxidil einen Nutzen für das Haarwachstum ergibt. In vitro-Ergebnisse in der Literatur deuten auch auf gewisse entzündungshemmende Eigenschaften der Prostaglandine hin, vgl.: Tanaka, H., Br J. Pharm., 116, 2298, (1995).
  • DE 2 517 771 A1 offenbart neue Prostaglandin-Analoge und Verfahren zu ihrer Herstellung. WO 99/12895 und WO 99/12896 offenbaren aromatische C16-C22-substituierte Tetrahydroprostaglandine. GB-A-1456512 offenbart substituierte 16,17,18,19,20-Pentanor-prostaglandine. WO 00/07627 offenbart topische Verabreichungssysteme für Wirkstoffe. Als Wirkstoffe, die einen Nutzen für die Behandlung von Haarausfall aufweisen, erwähnen diese internationalen Veröffentlichungen in einer langen Liste auch Prostaglandin E1 und F2α.
  • JP 10287532 A2 offenbart ein Haannruchsmittel, das 15-Keto-prostaglandin umfasst.
  • EP 0 249 194 A2 offenbart topische Prostaglandinformulierungen, die bei der Behandlung der androgenetischen Alopezie brauchbar sind. Diese Formulierungen umfassen Prostaglandine vom E-Typ.
  • EP 0 572 014 A1 offenbart Haarwuchszusammensetzungen, die Prostaglandin I2-Derivate enthalten.
  • Frühere Versuche, Prostaglandine zum Fördern des Haarwachstums zu verwenden, waren jedoch nicht erfolgreich. Verschiedene Prostaglandin-Analoge können an multiple Rezeptoren in verschiedenen Konzentrationen mit einer zweiphasigen Wirkung binden. Außerdem kann die Verabreichung von in der Natur vorkommenden Prostaglandinen Nebenwirkungen wie eine Entzündung, Oberflächenreizung, Kontraktion von glatten Muskeln, Schmerzen und Bronchokonstriktion verursachen. Deshalb ist es eine Aufgabe dieser Erfindung, Verfahren zum Verwenden von Prostaglandin-Analogen für das Wachstum der Haare bereitzustellen und Zusammensetzungen bereitzustellen, die das Haarwachstum bei Menschen und unter ihm stehenden Tieren fördern. Es ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, eine Auswahl von zweckmäßigen Prostaglandin-Analogen bereitzustellen, welche das Haarwachstum fördern und welche keine signifikanten unerwünschten Nebenwirkungen verursachen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung bezieht sich auf die Verwendung wie in Anspruch 1 definiert zum Behandeln von Haarausfall. Geeignete Verfahren umfassen das Verabreichen der Zusammensetzungen, die spezifische Prostaglandin-Analoge umfassen, die eine starke Wechselwirkung mit haarselektiven Rezeptoren wie dem FP-Rezeptor aufweisen. Die Wahl des Prostaglandin-Analogen ist wichtig, da die Prostaglandin-Analoge selektiv den FP-Rezeptor aktivieren müssen und irgendwelche anderen Rezeptoren, welche die Wirkung der Aktivierung des FP-Rezeptors negieren würden, nicht aktivieren dürfen. Die in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung verwendeten Zusammensetzungen umfassen: als Komponente A) das Prostaglandin-Analoge, als Komponente B) einen Träger, und gegebenenfalls als Komponente C) einen Aktivitätsverstärker.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung bezieht sich auf die Verwendung wie in Anspruch 1 definiert, wobei Prostaglandin F-Analoge ("PGF's") zum Behandeln von Haarausfall bei Säugern verwendet werden. "Behandeln von Haarausfall" umfasst das Anhalten des Haarausfalls oder das Rückgängigmachen des Haarausfalls oder beides und das Fördern des Haarwachstums. Bevorzugte Ausführungsformen sind in den Unteransprüchen definiert.
  • Alle Prozentsätze, Verhältnisse und Anteile, die in dieser Anmeldung verwendet werden, beziehen sich auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist.
  • Definition und Verwendung von Begriffen
  • Das Folgende ist eine Liste von Definitionen für Begriffe, wie sie in dieser Anmeldung verwendet werden:
    "Aktivieren" bedeutet die Bindung und Signaltransduktion eines Rezeptors.
    "Acylgruppe" bedeutet eine einwertige Gruppe, die geeignet ist zum Acylieren eines Stickstoffatoms unter Bildung eines Amids oder Carbamats, eines Alkohols unter Bildung eines Carbonats oder eines Sauerstoffatoms unter Bildung einer Estergruppe. Zu bevorzugten Acylgruppen gehören Benzoyl, Acetyl, tert-Butylacetyl, para-Phenylbenzoyl und Trifluoracetyl. Zu mehr bevorzugten Acylgruppen gehören Acetyl und Benzoyl. Die am meisten bevorzugte Acylgruppe ist Acetyl.
    "Aromatische Gruppe" bedeutet eine einwertige Gruppe mit einer monocyclischen Ringstruktur oder kondensierten bicyclischen Ringstruktur. Monocyclische aromatische Gruppen enthalten 5 bis 10 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 5 bis 7 Kohlenstoffatome und mehr bevorzugt 5 bis 6 Kohlenstoffatome in dem Ring. Bicyclische aromatische Gruppen enthalten 8 bis 12 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 9 oder 10 Kohlenstoffatome in dem Ring. Aromatische Gruppen sind unsubstituiert. Die am meisten bevorzugte aromatische Gruppe ist Phenyl. Zu bicyclischen aromatischen Gruppen gehören Ringsysteme, bei denen ein Ring in dem System aromatisch ist. Bevorzugte bicyclische aromatische Gruppen sind Ringsysteme, bei denen beide Ringe in dem System aromatisch sind. Zu bevorzugten aromatischen Ringen gehören Naphthyl und Phenyl. Der am meisten bevorzugte aromatische Ring ist Phenyl.
    "Carbocyclische Gruppe" bedeutet einen einwertigen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffring. Carbocyclische Gruppen sind monocyclisch. Carbocyclische Gruppen enthalten 4 bis 10 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 4 bis 7 Kohlenstoffatome und mehr bevorzugt 5 bis 6 Kohlenstoffatome in dem Ring. Carbocyclische Gruppen sind unsubstituiert. Zu bevorzugten carbocyclischen Gruppen gehören Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl. Zu mehr bevorzugten carbocyclischen Gruppen gehören Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl. Die am meisten bevorzugte carbocyclische Gruppe ist Cycloheptyl. Carbocyclische Gruppen sind nicht aromatisch.
    "FP-Agonist" bedeutet eine Verbindung, welche den FP-Rezeptor aktiviert.
    "FP-Rezeptor" bedeutet bekannte humane FP-Rezeptoren, ihre Spleissvarianten und nicht beschriebene Rezeptoren, welche ähnliche Bindungs- und Aktivierungsprofile aufweisen wie die bekannten humanen FP-Rezeptoren. "FP" bedeutet, dass der Rezeptor zu der Klasse gehört, welche die höchste Affinität für PGF2α von allen in der Natur vorkommenden Prostaglandinen aufweist. FP bezieht sich auf ein bekanntes Protein.
    "Halogenatom" bedeutet F, Cl, Br oder I. Vorzugsweise ist das Halogenatom F, Cl oder Br; mehr bevorzugt Cl oder F; und am meisten bevorzugt F.
    "Halogenierte heterogene Gruppe" bedeutet eine substituierte heterogene Gruppe oder eine substituierte heterocyclische Gruppe, wobei wenigstens ein Substituent ein Halogenatom ist. Halogenierte heterogene Gruppen können eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Struktur aufweisen. Bevorzugte halogenierte heterogene Gruppen weisen 1 bis 12 Kohlenstoffatome, mehr bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome und am meisten bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatome auf. Bevorzugte Halogenatomsubstituenten sind Cl und F.
    "Halogenierte Kohlenwasserstoffgruppe" bedeutet eine substituierte einwertige Kohlenwasserstoffgruppe oder eine substituierte carbocyclische Gruppe, wobei wenigstens ein Substituent ein Halogenatom ist. Halogenierte Kohlenwasserstoffgruppen können eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Struktur aufweisen. Bevorzugte halogenierte Kohlenwasserstoffgruppen weisen 1 bis 12 Kohlenstoffatome, mehr bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome und am meisten bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatome auf. Bevorzugte Halogenatomsubstituenten sind Cl und F. Die am meisten bevorzugte halogenierte Kohlenwasserstoffgruppe ist Trifluormethyl.
    "Heteroaromatische Gruppe" bedeutet einen aromatischen Ring, der Kohlenstoff und 1 bis 4 Heteroatome in dem Ring enthält. Heteroaromatische Gruppen sind monocyclische oder kondensierte bicyclische Ringe. Monocyclische heteroaromatische Gruppen enthalten 5 bis 10 Mitgliedsatome (d.h. Kohlenstoff und Heteroatome), vorzugsweise 5 bis 7 und mehr bevorzugt 5 bis 6 in dem Ring. Bicyclische heteroaromatische Ringe enthalten 8 bis 12 Mitgliedsatome, vorzugsweise 9 oder 10 in dem Ring. Heteroaromatische Gruppen sind unsubstituiert. Zu bicyclischen heteroaromatischen Gruppen gehören Ringsysteme, in denen nur ein Ring aromatisch ist. Bevorzugte bicyclische heteroaromatische Gruppen sind Ringsysteme, in denen beide Ringe aromatisch sind. Zu bevorzugten monocyclischen heteroaromatischen Gruppen gehören Thienyl, Thiazolyl, Purinyl, Pyrimidyl, Pyridyl und Furanyl. Zu mehr bevorzugten monocyclischen heteroaromatischen Gruppen gehören Thienyl, Furanyl und Pyridyl. Die am meisten bevorzugte monocyclische heteroaromatische Gruppe ist Thienyl. Zu bevorzugten bicyclischen heteroaromatischen Ringen gehören Benzothiazolyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Chinoxalinyl, Ben zofuranyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Indolyl und Anthranilyl. Zu mehr bevorzugten bicyclischen heteroaromatischen Ringen gehören Benzothiazolyl, Benzothiophenyl und Benzoxazolyl.
    "Heteroatom" bedeutet ein von Kohlenstoff verschiedenes Atom in dem Ring einer heterocyclischen Gruppe oder der Kette einer heterogenen Gruppe. Vorzugsweise sind Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff-, Schwefel- und Sauerstoffatomen. Gruppen, die mehr als ein Heteroatom enthalten, können verschiedene Heteroatome enthalten.
    "Heterocyclische Gruppe" bedeutet eine gesättigte oder ungesättigte Ringstruktur, die Kohlenstoff und 1 bis 4 Heteroatome in dem Ring enthält. Es sind keine zwei Heteroatome in dem Ring benachbart und kein Kohlenstoff in dem Ring, an den ein Heteroatom gebunden ist, weist auch eine Hydroxyl-, Amino- oder Thiolgruppe auf, die an ihn gebunden ist. Heterocyclische Gruppen sind nicht aromatisch. Heterocyclische Gruppen sind monocyclisch. Heterocyclische Gruppen enthalten 4 bis 10 Mitgliedsatome (d.h. sie schließen sowohl Kohlenstoffatome als auch wenigstens 1 Heteroatom ein), vorzugsweise 4 bis 7 und mehr bevorzugt 5 bis 6 in dem Ring. Heterocyclische Gruppen sind unsubstituiert. Zu bevorzugten heterocyclischen Gruppen gehören Piperzyl, Morpholinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl und Piperdyl.
    "Heterogene Gruppe" bedeutet eine gesättigte oder ungesättigte Kette, die 1 bis 18 Mitgliedsatome enthält (d.h. die sowohl Kohlenstoff als auch wenigstens ein Heteroatom einschließt). Es sind keine zwei Heteroatome benachbart. Vorzugsweise enthält die Kette 1 bis 12 Mitgliedsatome, mehr bevorzugt 1 bis 6. "Niedere heterogene" bedeutet eine heterogene Gruppe mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 3 Mitgliedsatomen. Die Kette kann gerade oder verzweigt sein. Bevorzugte verzweigte heterogene Gruppen weisen eine oder zwei Verzweigungen, vorzugsweise eine Verzweigung auf. Bevorzugte heterogene Gruppen sind gesättigt. Ungesättigte heterogene Gruppen weisen eine oder mehrere Doppelbindungen, eine oder mehrere Dreifachbindungen oder beide auf. Bevorzugte ungesättigte heterogene Gruppen weisen eine oder zwei Doppelbindungen oder eine Dreifachbindung auf. Mehr bevorzugt weist die ungesättigte heterogene Gruppe eine Doppelbindung auf. Heterogene Gruppen sind unsubstituiert.
    "Einwertige Kohlenwasserstoffgruppe" bedeutet eine Kette mit 1 bis 18, vorzugsweise 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. "Niedere einwertige Kohlenwasserstoffgruppe" bedeutet eine einwertige Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Einwertige Kohlenwasserstoffgruppen können eine geradkettige oder verzweigte Kettenstruktur aufweisen. Bevorzugte einwertige Kohlenwasserstoffgruppen weisen eine oder zwei Verzweigungen, vorzugsweise eine Verzweigung auf. Bevorzugte einwertige Kohlenwasserstoffgruppen sind gesättigt. Ungesättigte einwertige Kohlenwasserstoffgruppen weisen eine oder mehrere Doppelbindungen, eine oder mehrere Dreifachbindungen oder Kombinationen davon auf. Bevorzugte ungesättigte einwertige Kohlenwasserstoffgruppen weisen eine oder zwei Doppelbindungen oder eine Dreifachbindung auf; mehr bevorzugte ungesättigte einwertige Kohlenwasserstoffgruppen weisen eine Doppelbindung auf.
    "Pharmazeutisch annehmbar" bedeutet für die Verwendung in einem Menschen oder anderen Säuger geeignet.
    "Prostaglandin" bedeutet ein Fettsäure-Derivat, welches eine Reihe von starken biologischen Aktivitäten einer hormonalen oder regulatorischen Natur aufweist.
  • "Schutzgruppe" ist eine Gruppe, welche den aktiven Wasserstoff einer Hydroxylkomponente ersetzt und somit eine unerwünschte Nebenreaktion an der Hydroxylkomponente verhindert. Die Verwendung von Schutzgruppen in der organischen Synthese ist im Fachgebiet wohlbekannt. Beispiele für Schutzgruppen findet man in Kapitel 2 Protecting Groups in Organic Synthesis von Greene, T. W. und Wuts, P. G. M., 2. Auflage, Wiley & Sons, Inc., 1991. Zu bevorzugten Schutzgruppen gehören Silylether, Alkoxymethylether, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Ester und substituierte oder unsubstituierte Benzylether.
    "Sichere und wirksame Menge" bedeutet eine Menge eines Prostaglandins, die hoch genug ist, um eine signifikante positive Modifizierung des Zustands bzw. Leidens des zu behandelnden Subjekts zu ergeben, aber niedrig genug ist, um schwerwiegende Nebenwirkungen zu vermeiden (bei einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis).
    "Selektiv" bedeutet, dass eine Bindungs- oder Aktivierungspräferenz für einen spezifischen Rezeptor gegenüber anderen Rezeptoren vorhanden ist, welche auf der Basis von Rezeptorbindungs- oder Aktivierungstests quantifiziert werden kann.
    "Subjekt" bedeutet ein lebendes haar- oder felltragendes Wirbeltier, wie etwa ein Säuger (vorzugsweise Mensch), welches bzw. welcher einer Behandlung bedarf.
    "Substituierte aromatische Gruppe" bedeutet eine aromatische Gruppe, wobei 1 bis 4 der an Kohlenstoffatome in dem Ring gebundenen Wasserstoffatome durch andere Substituenten ersetzt worden sind. Zu bevorzugten Substituenten gehören: Halogenatome, Cyanogruppen, einwertige Kohlenwasserstoffgruppen, substituierte einwertige Kohlenwasserstoffgruppen, heterogene Gruppen, substituierte heterogene Gruppen, aromatische Gruppen, substituierte aromatische Gruppen oder eine beliebige Kombination davon. Zu mehr bevorzugten Substituenten gehören Halogenatome, halogenierte einwertige Kohlenwasserstoffgruppen, Phenylgruppen und Phenoxygruppen. Zu bevorzugten substituierten aromatischen Gruppen gehört Naphthyl. Die Substituenten können in der ortho-, meta- oder para-Stellung an dem Ring oder einer beliebigen Kombination davon substituiert sein. Das bevorzugte Substitutionsmuster an dem Ring ist ortho oder meta. Das am meisten bevorzugte Substitutionsmuster ist ortho.
    "Substituierte carbocyclische Gruppe" bedeutet eine carbocyclische Gruppe, wobei 1 bis 4 an Kohlenstoffatome in dem Ring gebundene Wasserstoffatome durch andere Substituenten ersetzt worden sind. Zu bevorzugten Substituenten gehören: Halogenatome, Cyanogruppen, einwertige Kohlenwasserstoffgruppen, einwertige heterogene Gruppen, substituierte einwertige Kohlenwasserstoffgruppen, substituierte heterogene Gruppen, aromatische Gruppen, substituierte aromatische Gruppen oder eine beliebige Kombination davon. Zu mehr bevorzugten Substituenten gehören Halogenatome, halogenierte einwertige Kohlenwasserstoffgruppen, Phenylgruppen und Phenoxygruppen.
    "Substituierte heteroaromatische Gruppe" bedeutet eine heteroaromatische Gruppe, wobei 1 bis 4 an Kohlenstoffatome in dem Ring gebundene Wasserstoffatome durch andere Substituenten ersetzt worden sind. Zu den Substituenten gehören Halogenatome, Acylgruppen, Cyanogruppen, einwertige Kohlenwasserstoffgruppen, substituierte einwertige Kohlenwasserstoffgruppen, heterogene Gruppen, substituierte heterogene Gruppen, aromatische Gruppen, substituierte aromatische Gruppen, heteroaromatische Gruppen, substituierte heteroaromatische Gruppen und eine beliebige Kombination davon. Zu bevorzugten Substituenten gehören Halogenatome, Cyanogruppen, einwertige Kohlenwasserstoffgruppen, substituierte einwertige Kohlenwasserstoffgruppen, heterogene Gruppen, substituierte heterogene Gruppen, Phenylgruppen, Phenoxygruppen oder eine beliebige Kombination davon. Zu mehr bevorzugten Substituenten gehören Halogenatome, halogenierte Kohlenwasserstoffgruppen, einwertige Kohlenwasserstoffgruppen, halogenierte heterogene Gruppen und Phenylgruppen.
    "Substituierte heterocyclische Gruppe" bedeutet eine heterocyclische Gruppe, wobei 1 bis 4 an Kohlenstoffatome in dem Ring gebundene Wasserstoffatome durch andere Substituenten ersetzt worden sind. Zu bevorzugten Substituenten gehören: Halogenatome, Cyanogruppen, einwertige Kohlenwasserstoffgruppen, substituierte einwertige Kohlenwasserstoffgruppen, heterogene Gruppen, substituierte heterogene Gruppen, aromatische Gruppen, substituierte aromatische Gruppen oder eine beliebige Kombination davon. Zu mehr bevorzugten Substituenten gehören Halogenatome, halogenierte Kohlenwasserstoffgruppen, Phenylgruppen, Phenoxygruppen oder eine beliebige Kombination davon. Substituierte heterocyclische Gruppen sind nicht aromatisch.
    "Substituierte heterogene Gruppe" bedeutet eine heterogene Gruppe, wobei 1 bis 4 der an Kohlenstoffatome in der Kette gebundenen Wasserstoffatome durch andere Substituenten ersetzt worden sind. Vorzugsweise sind substituierte heterogene Gruppen mono-, di- oder trisubstituiert. Zu bevorzugten Substituenten gehören Halogenatome, Hydroxygruppen, Carboxygruppen, Aryloxygruppen (z.B. Phenoxy, Chlorphenoxy, Tolyloxy, Methoxyphenoxy, Benzyloxy, Alkyloxycarbonylphenoxy und Acyloxyphenoxy), Acyloxygruppen (z.B. Propionyloxy, Benzoyloxy und Acetoxy), aromatische Gruppen (z.B. Phenyl und Tolyl), substituierte aromatische Gruppen (z.B. Alkoxyphenyl, Alkoxycarbonylphenyl und Halogenphenyl), heterocyclische Gruppen, heteroaromatische Gruppen, substituierte heterocyclische Gruppen und Aminogruppen (z.B. Amino, Mono- und Dialkylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Methylphenylamino, Methylbenzylamino, Alkanylamidogruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Carbamido, Ureido und Guanidino).
    "Substituierte einwertige Kohlenwasserstoffgruppe" bedeutet eine einwertige Kohlenwasserstoffgruppe, wobei 1 bis 4 der an Kohlenstoffatome in der Kette gebundenen Wasserstoffatome durch andere Substituenten ersetzt worden sind. Bevorzugte substituierte einwertige Kohlenwasserstoffgruppen sind mono-, di- oder trisubstituiert. Zu bevorzugten Substituenten gehören Halogenatome; niedere einwertige Kohlenwasserstoffgruppen; Hydroxygruppen; Aryloxygruppen (z.B. Phenoxy, Chlorphenoxy, Tolyloxy, Methoxyphenoxy, Benzyloxy, Alkyloxycarbonylphenoxy und Acyloxyphenoxy); Acyloxygruppen (z.B. Propionyloxy, Benzoyloxy und Acetoxy); Carboxygruppen; monocyclische aromatische Gruppen; monocyclische heteroaromatische Gruppen; monocyclische carbocyclische Gruppen, monocyclische heterocyclische Gruppen und Aminogruppen (z.B. Amino, Mono- und Dialkanylaminogruppen mit 1 mit 3 Kohlenstoffatomen, Methylphenylamino, Methylbenzylamino, Alkanylamidogruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Carbamido, Ureido und Guanidino).
  • In der Erfindung verwendete Prostaglandine
  • Diese Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Prostaglandin F-Analogen (PGF's) zum Behandeln von Haarausfall. Geeignete PGF's können eine Struktur aufweisen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
  • Figure 00120001
  • Das PGF kann auch ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus pharmazeutisch annehmbaren Salzen und Hydraten der vorstehenden Strukturen; biohydrolysierbaren Amiden, Estern und Imiden der vorstehenden Strukturen; und optischen Isomeren, Diastereomeren und Enantiomeren der vorstehenden Strukturen; und Kombinationen davon. Somit werden an allen Stereozentren, an denen die Stereochemie nicht definiert ist (C11, C12 und C15), beide Epimere ins Auge gefasst. Die bevorzugte Stereo chemie an allen solchen Stereozentren der Verbindungen der Erfindung ahmt die von natürlich vorkommendem PGF2α nach. Es kann auch eine Kombination von zwei oder mehr PGF's verwendet werden.
  • R1 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C(O)OH, C(O)NHOH, C(O)OR3, CH2OH, S(O)2R3, C(O)NHR3, C(O)NHS(O)2R4, Tetrazol, einer kationischen Salzkomponente, einem pharmazeutisch annehmbaren Amin oder Ester umfassend 2 bis 13 Kohlenstoffatome, und einem biometabolisierbaren Amin oder Ester, umfassend 2 bis 13 Atome. Vorzugsweise ist R1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CO2H, C(O)NHOH, CO2R3, C(O)NHS(O)2R4 und Tetrazol. Mehr bevorzugt ist R1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CO2H und CO2R3.
  • R2 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Wasserstoffatom, einer niederen heterogenen Gruppe und niederen einwertigen Kohlenwasserstoffgruppen. Vorzugsweise ist R2 ein Wasserstoffatom.
  • R3 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer einwertigen Kohlenwasserstoffgruppe, einer heterogenen Gruppe, einer carbocyclischen Gruppe, einer heterocyclischen Gruppe, einer aromatischen Gruppe, einer heteroaromatischen Gruppe, einer substituierten einwertigen Kohlenwasserstoffgruppe, einer substituierten heterogenen Gruppe, einer substituierten carbocyclischen Gruppe, einer substituierten heterocyclischen Gruppe, einer substituierten aromatischen Gruppe und einer substituierten heteroaromatischen Gruppe. Vorzugsweise ist R3 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl und Isopropyl.
  • R4 ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer einwertigen Kohlenwasserstoffgruppe, einer heterogenen Gruppe, einer carbocyclischen Gruppe, einer heterocyclischen Gruppe, einer aromatischen Gruppe, einer heteroaromatischen Gruppe, einer substituierten einwertigen Kohlenwasserstoffgruppe, einer substituierten heterogenen Gruppe, einer substituierten carbocyclischen Gruppe, einer substituierten heterocyclischen Gruppe, einer substituierten aromatischen Gruppe und einer substituierten heteroaromatischen Gruppe. Vorzugsweise ist R4 eine Phenylgruppe.
  • X ist zweiwertig. X ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -C=C-, einer kovalenten Bindung, -CH=C=CH-, -CH=CH-, -CH=N-, -C(O)-, -C(O)Y-, -(CH2)n-, wobei n 2 bis 4 ist, -CH2NH-, -CH2S- und -CH2O-.
  • Y ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S und NH.
  • Z ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer carbocyclischen Gruppe, einer heterocyclischen Gruppe, einer aromatischen Gruppe, einer heteroaromatischen Gruppe, einer substituierten carbocyclischen Gruppe, einer substituierten heterocyclischen Gruppe, einer substituierten aromatischen Gruppe und einer substituierten heteroaromatischen Gruppe.
  • Wenn X eine kovalente Bindung ist, ist Z vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer aromatischen Gruppe, einer heteroaromatischen Gruppe, einer substituierten aromatischen Gruppe und einer substituierten heteroaromatischen Gruppe. Wenn X eine kovalente Bindung ist, ist Z mehr bevorzugt eine bicyclische heteroaromatische Gruppe.
  • Wenn X -C=C- ist, ist Z vorzugsweise eine monocyclische aromatische Gruppe. Wenn -C=C- ist, ist Z mehr bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Furanyl, Thienyl und Phenyl.
  • Bindungen, die in der zweiten Struktur vorstehend als gestrichelte Linien gezeigt sind, deuten an, dass diese Bindungen wahlweise Doppel- oder Dreifachbindungen sein können. Wenn z.B. R1 C(O)OH in der folgenden Struktur ist:
    Figure 00140001
    kann die Bindung in der C2-C3-Stellung eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung sein. Die Bindung in der C5-C6-Stellung kann eine Einfach-, Doppel- oder Dreifachbindung sein. Die Bindung in der C13-C14-Stellung kann eine Einfach-, Doppel- oder Dreifachbindung sein.
  • Beispiele für PGF's mit der folgenden Struktur:
    Figure 00150001
    welche sich für die Komponente A) eignen, sind nachstehend in den Tabellen 1 und 2 gezeigt.
  • Tabelle 1: Beispiele für geeignete PGF's für Komponente A)
    Figure 00150002
  • Figure 00160001
  • Figure 00170001
  • Figure 00180001
  • Figure 00190001
  • Figure 00200001
  • Figure 00210001
  • Figure 00220001
  • Figure 00230001
  • Figure 00240001
  • Wobei Me in der vorstehenden Tabelle eine Methylgruppe bedeutet.
  • Die PGF's in Tabelle 1 können unter Verwendung herkömmlicher organischer Synthesen hergestellt werden. Bevorzugte Synthesen werden unter Verwendung der Reaktionsschemata 1, 2 und 3 durchgeführt. Schema 1 beschreibt ein allgemeines Reaktionsschema zum Herstellen von PGF's, wobei X -CH=CH- (Formel I) oder -CH=C=CH- (Formel II) ist. Schema 2 beschreibt ein allgemeines Reaktionsschema zum Herstellen von PGF's, wobei X -C(O)- (Formel III) oder -C(O)Y- (Formel IV) ist. Schema 3 beschreibt ein allgemeines Reaktionsschema zum Herstellen von PGF's, wobei X -CH=N- ist (Formel V).
  • Schema 1
    Figure 00250001
  • In Schema 1 sind R1 und Z wie vorstehend definiert. Das als Ausgangsmaterial für Schema 1 abgebildete Methyl-7(3-(R)-hydroxy-5-oxo-1-cyclopent-1-yl)heptanoat (S1a) ist im Handel erhältlich (wie etwa von Sumitomo Chemical oder Cayman Chemical).
  • In Schema 1 wird Methyl-7-(3-(R)-hydroxy-5-oxo-1-cyclopent-1-yl)heptanoat (S1a) mit einem Silylierungsmittel und einer Base in einem Lösungsmittel umgesetzt, welches zulässt, dass die Silylierung abläuft. Zu bevorzugten Silylierungsmittel gehören tert-Butyldimethylsilylchlorid und tert-Butyldimethylsilyl-trifluormethansulfonat. Das am meisten bevorzugte Silylierungsmittel ist tert-Butyldimethylsilyl-trifluormethansulfonat. Zu bevor zugten Basen gehören Triethylamin, Trimethylamin und 2,6-Lutidin. Zu mehr bevorzugten Basen gehören Triethylamin und 2,6-Lutidin. Die am meisten bevorzugte Base ist 2,6-Lutidin. Zu bevorzugten Lösungsmitteln gehören halogenierte Kohlenwasserstofflösungsmittel, wobei Dichlormethan das am meisten bevorzugte Lösungsmittel ist. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von vorzugsweise –100°C bis 100°C, mehr bevorzugt –80°C bis 80°C und am meisten bevorzugt –70°C bis 23°C ablaufen gelassen.
  • Die resultierende silylierte Verbindung wird durch Verfahren isoliert, die dem Fachmann bekannt sind. Zu solchen Verfahren gehören eine Extraktion, Lösungsmittelverdampfung, Destillation und Kristallisation. Vorzugsweise wird der Silylether nach der Isolierung durch Destillation unter Vakuum gereinigt.
  • Die silylierte Verbindung wird anschließend mit dem Cuprat umgesetzt, das über eine Grignard-Bildung des entsprechenden Alkenylbromids erzeugt wird, wie es z.B. in den folgenden Literaturstellen offenbart ist: H. O. House et. al., "The Chemistry of Carbanions: A Convenient Precursor for the Generation of Lithium Organocuprates", J. Org. Chem. Band 40 (1975) S. 1460–69; und P. Knochel et. al., "Zinc and Copper Carbenoids as Efficient and Selective a'/d' Multicoupling Reagents", J. Amer. Chem. Soc. Band 111 (1989) S. 6474–76. Zu bevorzugten Alkenylbromiden gehören 4-Brom-1-buten, 4-Brom-1-butin, 4-Brom-2-methyl-1-buten und 4-Brom-2-ethyl-1-buten. Das am meisten bevorzugte Alkenylbromid ist 4-Brom-1-buten. Zu bevorzugten Lösungsmitteln gehören etherische Lösungsmittel, von denen Diethylether und Tetrahydrofuran bevorzugt sind. Das am meisten bevorzugte Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran. Das Grignard-Reagenz lässt man bei einer Temperatur von 100°C bis 23°C, mehr bevorzugt 85°C bis 30°C und am meisten bevorzugt 75°C bis 65°C entstehen. Die Reaktionszeit beträgt vorzugsweise 1 bis 6 Stunden, mehr bevorzugt 2 bis 5 Stunden und am meisten bevorzugt 3 bis 4 Stunden.
  • Sobald das Grignard-Reagenz gebildet ist, wird das Cuprat aus der Alkenylmagnesiumspezies erzeugt. Der Temperaturbereich für die Cupratbildung ist –100°C bis 0°C. Der bevorzugte Temperaturbereich ist –80°C bis –20°C. Der mehr bevorzugte Temperaturbereich ist –75°C bis –50°C. Die bevorzugte Reaktionszeit ist 30 Minuten bis 6 Stunden, mehr bevorzugt 45 Minuten bis 3 Stunden. Die am meisten bevorzugte Reaktionszeit ist 1 bis 1,5 Stunden.
  • Das so gebildete Alken wird durch Verfahren isoliert, die dem Fachmann bekannt sind. Zu solchen Verfahren gehören eine Extraktion, Lösungsmittelverdampfung, Destillation und Kristallisation. Vorzugsweise wird das Alken durch Blitzchromatografie an Silicagel (Merck, 230–400 mesh) unter Verwendung von 10% EtOAc/Hexanen als das Elutionsmittel gereinigt. (EtOAc bedeutet Ethylacetat).
  • Das Alken wird dann mit einem Hydridreduktionsmittel und einem polaren protischen Lösungsmittel umgesetzt, um den C-9 Alkohol zu erhalten. Zu bevorzugten Reduktionsmitteln gehören Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid und L-Selectrid. Zu mehr bevorzugten Reduktionsmitteln gehören Natriumborhydrid und L-Selectrid. Das am meisten bevorzugte Reduktionsmittel ist Natriumborhydrid. Zu bevorzugten Lösungsmitteln gehören Methanol, Ethanol und Butanol. Das am meisten bevorzugte Lösungsmittel ist Methanol. Die Reduktion wird bei einer Temperatur von –100°C bis 23°C durchgeführt. Der bevorzugte Temperaturbereich ist –60°C bis 0°C. Der am meisten bevorzugte Temperaturbereich ist –45°C bis –20°C.
  • Der resultierende Alkohol wird durch Verfahren isoliert, die dem Fachmann bekannt sind. Zu solchen Verfahren gehören eine Extraktion, Lösungsmittelverdampfung, Destillation und Kristallisation. Vorzugsweise wird der Alkohol durch Blitzchromatografie an Silicagel (Merck, 230–400 mesh) unter Verwendung von 20% EtOAc/Hexanen als das Elutionsmittel gereinigt.
  • Der resultierende Alkohol kann wie vorstehend in dieser Anmeldung beschrieben geschützt werden. Zu bevorzugten Silylierungsmitteln gehören auch in diesem Fall tert-Butyldimethylsilylchlorid und tert-Butyldimethylsilyl-trifluormethansulfonat. Das am meisten bevorzugte Silylierungsmittel ist tert-Butyldimethylsilyl-trifluormethansulfonat. Zu bevorzugten Basen gehören Triethylamin, Trimethylamin und 2,6-Lutidin. Zu mehr bevorzugten Basen gehören Triethylamin und 2,6-Lutidin. Die am meisten bevorzugte Base ist 2,6-Lutidin. Zu bevorzugten Lösungsmitteln gehören halogenierte Kohlenwasserstofflösungsmittel, wobei Dichlormethan das am meisten bevorzugte Lösungsmittel ist. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von vorzugsweise –100°C bis 100°C, mehr bevorzugt –80°C bis 80°C und am meisten bevorzugt –70°C bis 23°C ablaufen gelassen.
  • Die resultierende silylierte Verbindung S1b wird durch Verfahren isoliert, die dem Fachmann bekannt sind. Zu solchen Verfahren gehören eine Extraktion, Lösungsmittelverdampfung, Destillation und Kristallisation. Vorzugsweise wird der Silylether nach der Isolierung durch Destillation unter Vakuum gereinigt, wobei Verbindung S1b erhalten wird.
  • Der geschützte Alkohol wird dann mit einer Form von Osmium und Natriumperiodat in einem Lösungsmittel behandelt, in welchem beide löslich sind. Zu bevorzugten Formen von Osmium gehören Osmiumtetraoxid und Kaliumosmat. Zu bevorzugten Lösungsmittelsystemen gehören 1:1-Gemische von Essigsäure und Wasser und 1:1:2-Gemische von Wasser, Essigsäure und THF. (THF bedeutet Tetrahydrofuran). Das Ergebnis dieser Behandlung ist der Aldehyd S1c.
  • Die Verbindung S1c wird durch Verfahren isoliert, die dem Fachmann bekannt sind. Zu solchen Verfahren gehören eine Extraktion, Lösungsmittelverdampfung, Destillation und Kristallisation. Vorzugsweise wird S1c durch Blitzchromatografie an Silicagel (Merck, 230–400 mesh) unter Verwendung von 20% EtOAc/Hexanen als das Elutionsmittel gereinigt.
  • Der als S1c wiedergegebene Aldehyd als wichtiges Zwischenprodukt kann mit einer Reihe von ungesättigten Alkenylanionnukleophilen umgesetzt werden, um die C-9- und C-11-geschützten 13,14-Dihydro-prostaglandin F1α Derivate zu erhalten.
  • Die resultierenden Verbindungen können isoliert werden, werden aber allgemein entschützt, wobei Methoden verwendet werden, die dem Fachmann bekannt sind, und gegebenenfalls an C-1 manipuliert, um das gewünschte Säurederivat an R1 zu erhalten. Zum Beispiel ergibt die Kondensation eines Methylesters mit einem Amin oder einem Hydroxylamin ein Amid oder eine Hydroxamsäureverbindung. Nach einer beliebigen solchen Manipulation an C-1 werden die Verbindungen als das endgültige 13,14-Dihydro-15-substituierte-15-pentanor-prostaglandin F1α Derivat, Formel I isoliert.
  • Verbindungen, die durch Formel II wiedergegeben werden, können direkt aus dem Zwischenprodukt S1c auf eine Weise hergestellt werden, die der für Verbindungen entspricht, die durch Formel I wiedergegeben werden, wobei das passende Allenanion substituiert wird. Mit Allennukleophilen wird die Reaktion vorzugsweise bei –80°C bis 0°C, mehr bevorzugt –80°C bis –20°C und am meisten bevorzugt –80°C bis –40°C durchgeführt. Zu bevorzugten Basen für die Reaktion gehören n-Butyllithium, s-Butyllithium und t-Butyllithium. Die am meisten bevorzugte Base ist n-Butyllithium. Bevorzugte Lösungsmittel für die Reaktion sind Etherlösungsmittel. Zu bevorzugten Lösungsmitteln gehören Diethylether und Tetrahydrofuran. Das am meisten bevorzugte Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran. Mit heterocyclischen Nukleophilen gehören zu bevorzugten Lösungsmitteln etherische Lösungsmittel. Zu mehr bevorzugten etherischen Lösungsmittel gehören Diethylether, Dibutylether und Tetrahydrofuran. Das am meisten bevorzugte etherische Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran. Nach der Isolierung folgen ähnliche C-1-Manipulationen und/oder die Entschützung der funktionellen Gruppen, wobei Methoden verwendet werden, die dem Fachmann bekannt sind.
  • Schema 2
    Figure 00300001
  • In Schema 2 sind R1, Y und Z wie vorstehend definiert. Der geschützte Alkohol S1b (von Schema 1) wird mit einem Hydroborierungsreagenz in einem etherischen Lösungsmittel behandelt, gefolgt von dem oxidativen Entfernen des Borreagenzes mit einem geeigneten Oxidationsmittel, um eine Verbindung des Typs S2a zu erhalten. Zu bevorzugten Hydroborierungsreagenzien gehören Monochlorboran-Dimethylsulfid, Diboran, Boran-Tetrahydrofuran und Boran-Dimethylsulfid. Das am meisten bevorzugte Hydroborierungsreagenz ist Boran-Dimethylsulfid. Zu bevorzugten etherischen Lösungsmitteln gehören THF und Diethylether. Das am meisten bevorzugte Lösungsmittel ist THF. Die Reaktion wird ungefähr 1 bis ungefähr 24 Stunden bei einer Temperatur von ungefähr –20°C bis ungefähr +30°C durchgeführt. Der bevorzugte Temperaturbereich ist ungefähr 0°C bis ungefähr +20°C. Das hydroborierte Produkt dieser Reaktion kann dann unter Verwendung von alkalischem Wasserstoffperoxid (Siehe Boranes in Organic Chemistry, H. C. Brown, Cornell University Press, Ithaca, NY 1972, S. 321–325) oxidativ entfernt werden zu dem Alkohol, welcher anschließend entweder zu dem Aldehyd (W = H) oder zu der Säure (W = OH) oxidiert werden kann, wobei Verfahren verwendet werden, die dem Fachmann bekannt sind. Alternativ kann das hydroborierte Produkt direkt zu dem Aldehyd oder der Säure oxidiert werden durch Behandlung mit Chromsäure oder einem Cr(VI)-Salz. Zu solchen Salzen gehören Pyridiniumchlorchromat (PCC) und Dichlorchromat. Siehe Brown, H. C.; Kulkarni, Rao und Patil, Tetrahedron, 1986, 45515. Das bevorzugte Verfahren ist die Behandlung des hydroborierten Produkts mit PCC in Dichlormethan bei Raumtemperatur. Das Ergebnis dieser Manipulationen ist eine Verbindung des Typs S2a.
  • Die Verbindung S2a wird durch Verfahren isoliert, die dem Fachmann bekannt sind. Zu solchen Verfahren gehören eine Extraktion, Lösungsmittelverdampfung, Destillation und Kristallisation. Vorzugsweise wird S2a durch Blitzchromatografie an Silicagel (Merck, 230–400 mesh) unter Verwendung von 20% EtOAc/Hexanen als das Elutionsmittel gereinigt, wobei 0,1% Essigsäure zugegeben wird, wenn W = OH.
  • Der als S2a wiedergegebene Aldehyd als wichtiges Zwischenprodukt kann mit einer Reihe von ungesättigten Kohlenstoffnukleophilen umgesetzt werden, um die C-9- und C-11-geschützten 13,14-Dihydro-16-tetranor-prostaglandin F1α-Derivate der Formel III zu erhalten.
  • Mit aromatischen und heteroaromatischen Nukleophilen wird die Reaktion vorzugsweise bei –80°C bis 0°C, mehr bevorzugt –80°C bis –20°C und am meisten bevorzugt –80°C bis –40°C durchgeführt. Zu bevorzugten Basen für die Reaktion gehören n-Butyllithium, s-Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid und t-Butyllithium. Die am meisten bevorzugte Base ist n-Butyllithium.
  • Bevorzugte Lösungsmittel für die Reaktion sind Etherlösungsmittel. Zu bevorzugten Lösungsmitteln gehören Diethylether und Tetrahydrofuran. Das am meisten bevorzugte Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran. Mit heterocyclischen Nukleophilen gehören zu bevorzugten Lösungsmitteln etherische Lösungsmittel. Zu mehr bevorzugten etherischen Lösungsmitteln gehören Diethylether, Dibutylether und Tetrahydrofuran. Das am meisten bevorzugte etherische Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran.
  • Der resultierende Alkohol kann isoliert werden, wird aber im Allgemeinen als rohes Isolat oxidiert. Die Oxidation von Benzylalkoholen zu Benzylketonen ist im Fachgebiet bekannt. Zu den bevorzugten Reagenzien zum Bewirken dieser Reaktion gehören KMnO4, MnO2, Chromsäure, Jones-Reagenz, Collins Reagenz und PCC. Das am meisten bevorzugte Verfahren ist die Oxidation bei Raumtemperatur in Dichlormethan mit PCC während ungefähr 4 Stunden. Die Ketone werden durch Säulenchromatografie isoliert, wobei 20% Hexane/Ethylacetat als Lösungsmittel verwendet wird. Der Ester wird dann unter Verwendung von Standardbedingungen entfernt. Siehe Greene und Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, NY S. 224–276. Die freie Säure wird dann mit 2,1 Äquivalenten einer starken Stickstoffbase behandelt, um eine Deprotonierung sowohl der Säure als auch neben dem Benzylketon zu bewirken. Zu solchen Basen gehört LDA. Dieses Enolat wird mit einem peroxidierenden Mittel umgesetzt, welches die Wirkung hat, die Verbindung zu oxidieren, so dass das α-Hydroxyketon erhalten wird. Zu solchen Reagenzien gehören meta-Chlorperoxybenzoesäure, Dimethyldioxiran, Davis-Reagenz und Peressigsäure. Das Rohprodukt kann isoliert werden oder die verbliebenen Schutzgruppen können entfernt werden. An dieser Stelle kann eine Manipulation der Säure an C-1 stattfinden. Zum Beispiel können eine Wiederveresterung, Herstellung des Amids, der Hydroxamsäure oder des Sulfonamids unter Verwendung von Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, durchgeführt werden, um Verbindungen gemäß Formel III zu erhalten.
  • Verbindungen, die durch Formel IV wiedergegeben werden, können aus dem Zwischenprodukt S2b hergestellt werden. In diesem Fall wird eine Kondensation der freien Säure mit einer Reihe von Alkoholen und Aminen leicht erreicht, entweder durch die Verwendung von Kupplungsreagenzien wie Dicyclohexylcarbodiimid ("DCC") oder durch Aktivieren der Säure beispielsweise mit Oxalylchlorid. Im Anschluss daran erfolgt das selektive Entfernen der Methylester, wie es in Greene und Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, NY, S. 224–276 beschrieben ist, und die Oxidation der Esterenolate unter Verwendung der gleichen Methode, die vorstehend für die Ketonzwischenprodukte beschrieben ist. Entsprechend werden, wie vorstehend beschrieben, die verbliebenen Schutzgruppen entfernt und wird die gewünschte Manipulation von C-1 ausgeführt, wobei Verbindungen der Formel IV erhalten werden.
  • Schema 3
    Figure 00340001
  • In Schema 3 sind R1 und Z wie vorstehend definiert. Das Alken S1b (von Schema 1) wird mit einem Osmiumsalz und mit einem optionalen Katalysatorreoxidationsmittel, vorzugsweise N-Methylmorpholin-N-oxid ("NMO") behandelt, um das Diol zu erhalten. Dieses Diol wird durch Extraktion isoliert und durch Silicagelchromatografie gereinigt. Das Diol wird dann selektiv zu dem α-Hydroxyaldehyd oxidiert. Dies kann auf verschiedenen Wegen erreicht werden. Zum Beispiel kann ein selektives Oxidationsmittel wie DMSO-Oxalylchlorid verwendet werden ("DMSO" bedeutet Dimethylsulfoxid). Alternativ kann der primäre Alkohol selektiv geschützt werden, dann der sekundäre Alkohol geschützt werden, dann kann der Schutz an dem primären Alkohol entfernt werden und der Alkohol wie vorstehend in Schema II beschrieben oxidiert werden. Das bevorzugte Verfahren ist jedoch die Addition einer o-Brom-benzylbromid-Schutzgruppe, welche mit gleichzeitiger Oxidation durch Tributylzinnhydrid und ähnliche Reagenzien entfernt werden kann. Diese Methode ergibt Verbindungen des Typs S3a, wobei Q = H. Auf diesen Schritt folgt die Kondensation des Aldehyds mit einem Amin, um ein Imin des Typs S3b zu bilden. Das zweckmäßige Entfernen von Schutzgruppen und die Manipulation von C-1 wie vorstehend in den Schemata I und II angegeben ergibt Verbindungen der Formel V.
  • Tabelle 2: Beispiele für geeignete PGF's
    Figure 00350001
  • Figure 00360001
  • Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Die PGF's in Tabelle 2 können durch herkömmliche organische Synthesen hergestellt werden. Eine bevorzugte Synthese ist Reaktionsschema 4.
  • Schema 4
    Figure 00440001
  • In Schema 4 sind R1, R2, X und Z wie vorstehend definiert. Das als Ausgangsmaterial für Schema 4 wiedergegebene Methyl-7(3-(R)-hydroxy-5-oxo-1-cyclopent-1-yl)-heptanoat (S4a) ist im Handel erhältlich (wie etwa von Sumitomo Chemical oder Cayman Chemical).
  • Der C11-Alkohol von Methyl-7-(3-(R)-hydroxy-5-oxo-1-cyclopent-1-yl)-heptanoat (S4a) wird mit einer geeigneten Schutzgruppe geschützt. Die am meisten bevorzugte Schutzgruppe ist eine Silylgruppe. In dem vorstehenden Schema 4 wird Methyl-7-(3-(R)-hydroxy-5-oxo-1-cyclopent-1-yl)-heptanoat (S4a) mit einem Silylierungsmittel und einer Base in einem Lösungsmittel umgesetzt, welches die Silylierung ablaufen lässt. Zu bevorzugten Silylierungsmitteln gehören tert-Butyldimethylsilylchlorid und tert-Butyldimethylsilyl-trifluormethansulfonat. Das am meisten bevorzugte Silylierungsmittel ist tert-Butyldimethylsilyl-trifluormethansulfonat. Zu bevorzugten Basen gehören Triethylamin, Trimethylamin und 2,6-Lutidin. Zu mehr bevorzugten Basen gehören Triethylamin und 2,6-Lutidin. Die am meisten bevorzugte Base ist 2,6-Lutidin. Zu bevorzugten Lösungsmitteln gehören halogenierte Kohlenwasserstofflösungsmittel, wobei Dichlormethan das am meisten bevorzugte Lösungsmittel ist. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von vorzugsweise –100°C bis 100°C, mehr bevorzugt –80°C bis 80°C und am meisten bevorzugt –70°C bis 23°C ablaufen gelassen.
  • Die resultierende silylierte Verbindung wird durch Verfahren isoliert, die dem Fachmann bekannt sind. Zu solchen Verfahren gehören eine Extraktion, Lösungsmittelverdampfung, Destillation und Kristallisation. Vorzugsweise wird der Silylether nach der Isolierung durch Destillation unter Vakuum gereinigt.
  • Die silylierte Verbindung wird anschließend mit dem Cuprat umgesetzt, das mittels Grignard-Bildung aus dem passenden Alkenylbromid erzeugt wird, wie es z.B. in den folgenden Literaturstellen offenbart ist: H. O. House et. al., "The Chemistry of Carbanions: A Convenient Precursor for the Generation of Lithium Organocuprates", J. Org. Chem. Band 40, S. 1460–69 (1975); und P. Knochel et. al., "Zinc and Copper Carbenoids as Efficient and Selective a'/d' Multicoupling Reagents", J. Amer. Chem. Soc. Band 111, S. 6474–76 (1989). Zu bevorzugten Alkenylbromiden gehören 4-Brom-1-buten, 4-Brom-1-butin, 4-Brom-2-methyl-1-buten und 4-Brom-2-ethyl-1-buten. Das am meisten bevorzugte Alkenylbromid ist 4-Brom-1-buten. Zu bevorzugten Lösungsmitteln gehören etheri sche Lösungsmittel, von denen Diethylether und Tetrahydrofuran bevorzugt sind. Das am meisten bevorzugte Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran. Das Grignard-Reagenz wird bei einer Temperatur von 100°C bis 23°C, mehr bevorzugt 85°C bis 30°C und am meisten bevorzugt 75°C bis 65°C entstehen gelassen. Die Reaktionszeit ist vorzugsweise 1 bis 6 Stunden, mehr bevorzugt 2 bis 5 Stunden und am meisten bevorzugt 3 bis 4 Stunden.
  • Sobald das Grignard-Reagenz gebildet ist, wird das Cuprat aus der Alkenylmagnesiumspezies erzeugt. Der Temperaturbereich für die Cupratbildung ist –100°C bis 0°C. Der bevorzugte Temperaturbereich ist –80°C bis –20°C, mehr bevorzugt –75°C bis –50°C. Die bevorzugte Reaktionszeit ist 30 Minuten bis 6 Stunden, mehr bevorzugt 45 Minuten bis 3 Stunden und am meisten bevorzugt 1 bis 1,5 Stunden.
  • Das so gebildete Alken wird durch Verfahren isoliert, die dem Fachmann bekannt sind. Zu solchen Verfahren gehören eine Extraktion, Lösungsmittelverdampfung, Destillation und Kristallisation, sie sind aber nicht darauf beschränkt. Vorzugsweise wird das Alken durch Blitzchromatografie an Silicagel (Merck, 230–400 mesh) gereinigt, wobei 10% EtOAc/Hexane als das Elutionsmittel verwendet werden. Das Alken wird anschließend mit einem Hydridreduktionsmittel und einem polaren protischen Lösungsmittel umgesetzt, um den C-9 Alkohol zu erhalten. Zu bevorzugten Reduktionsmitteln gehören Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid und L-Selectrid. Zu mehr bevorzugten Reduktionsmitteln gehören Natriumborhydrid und L-Selectrid. Das am meisten bevorzugte Reduktionsmittel ist Natriumborhydrid. Zu bevorzugten Lösungsmitteln gehören Methanol, Ethanol und Butanol. Das am meisten bevorzugte Lösungsmittel ist Methanol. Die Reduktion wird bei einer Temperatur zwischen –100°C und 23°C durchgeführt. Der bevorzugte Temperaturbereich ist –60°C bis 0°C. Der am meisten bevorzugte Temperaturbereich ist –45°C bis –20°C.
  • Der resultierende Alkohol wird durch Verfahren isoliert, die dem Fachmann bekannt sind. Zu solchen Verfahren gehören eine Extraktion, Lösungsmittelverdampfung, Destillation und Kristallisation, sie sind aber nicht darauf beschränkt. Vorzugsweise wird der Alkohol durch Blitzchromatografie an Silicagel (Merck, 230–400 mesh) gereinigt, wobei 20% EtOAc/Hexane als das Elutionsmittel verwendet werden.
  • Der resultierende Alkohol kann geschützt werden, wie vorstehend in dieser Anmeldung beschrieben ist. Zu bevorzugten Silylierungsmitteln gehören auch in diesem Fall tert-Butyldimethylsilylchlorid und tert-Butyldimethylsilyl-trifluormethansulfonat. Das am meisten bevorzugte Silylierungsmittel ist tert-Butyldimethylsilyl-trifluormethansulfonat. Zu bevorzugten Basen gehören Triethylamin, Trimethylamin und 2,6-Lutidin. Zu mehr bevorzugten Basen gehören Triethylamin und 2,6-Lutidin. Die am meisten bevorzugte Base ist 2,6-Lutidin. Zu bevorzugten Lösungsmitteln gehören halogenierte Kohlenwasserstofflösungsmittel, wobei Dichlormethan das am meisten bevorzugte Lösungsmittel ist. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von vorzugsweise –100°C bis 100°C, mehr bevorzugt –80°C bis 80°C und am meisten bevorzugt –70°C bis 23°C ablaufen gelassen.
  • Die resultierende silylierte Verbindung wird durch Verfahren isoliert, die dem Fachmann bekannt sind. Zu solchen Verfahren gehören eine Extraktion, Lösungsmittelverdampfung, Destillation und Kristallisation, sie sind aber nicht darauf beschränkt. Vorzugsweise wird der Silylether nach der Isolierung durch Destillation unter Vakuum gereinigt.
  • Der geschützte Alkohol wird anschließend mit einer Form von Osmium und Natriumperiodat in einem Lösungsmittel, in dem beide löslich sind, behandelt. Zu bevorzugten Formen von Osmium gehören Osmiumtetraoxid und Kaliumosmat. Zu bevorzugten Lösungsmittelsystemen gehören 1:1-Gemische von Essigsäure und Wasser und 1:1:2-Gemische von Wasser, Essigsäure und THF. Das Ergebnis dieser Behandlung ist der Aldehyd S4b.
  • Die Verbindung S4b wird durch Verfahren isoliert, die dem Fachmann bekannt sind. Zu solchen Verfahren gehören eine Extraktion, Lösungsmittelverdampfung, Destillation und Kristallisation, sie sind aber nicht darauf beschränkt. Vorzugsweise wird S4b durch Blitzchromatografie an Silicagel (Merck, 230–400 mesh) gereinigt, wobei 20 EtOAc/Hexane als das Elutionsmittel verwendet werden.
  • Der als S4b wiedergegebene Aldehyd als wichtiges Zwischenprodukt kann mit einer Reihe von ungesättigten Kohlenstoffnukleophilen umgesetzt werden, um die C-9- und C-11-geschützten 13,14-Dihydro-16-tetranor-prostaglandin F1α-Derivate zu erhalten, die als S4c wiedergegeben sind.
  • Mit Alkinnukleophilen wird die Reaktion vorzugsweise bei –80°C bis 0°C, mehr bevorzugt –80°C bis –20°C und am meisten bevorzugt –80°C bis –40°C durchgeführt. Zu bevorzugten Basen für die Reaktion gehören n-Butyllithium, s-Butyllithium, t-Butyllithium und Lithiumdiisopropylamid ("LDA"). Bevorzugte Lösungsmittel für die Reaktion sind Etherlösungsmittel. Zu bevorzugten Lösungsmitteln gehören Diethylether und Tetrahydrofuran. Das am meisten bevorzugte Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran. Mit heterocyclischen Nukleophilen gehören zu bevorzugten Lösungsmitteln etherische Lösungsmittel. Zu mehr bevorzugten etherischen Lösungsmitteln gehören Diethylether, Dibutylether und Tetrahydrofuran. Das am meisten bevorzugte etherische Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran.
  • Die als S4c wiedergegebenen resultierenden Verbindungen können anschließend entschützt werden, wobei Methoden verwendet werden, die dem Fachmann bekannt sind, und isoliert werden, wobei die 13,14-Dihydro-15-substituierten-15-pentanor-prostaglandin F1α-Derivate erhalten werden, die durch Formel VI wiedergegeben werden.
  • Die durch Formel VII wiedergegebenen Verbindungen können direkt aus den als S4c wiedergegebenen C-9- und C-11-geschützten 13,14-Dihydro-16-tetranor-prostaglandin F1α Derivaten durch Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind. Zum Beispiel ergibt die Kondensation von Methylestern von S4c mit Aminen oder Hydroxylamin Verbindungen, die durch Formel VII wiedergegeben werden. Diese Verbindungen werden durch Verfahren isoliert, die dem Fachmann bekannt sind. Zu solchen Verfahren gehören eine Extraktion, Lösungsmittelverdampfung, Destillation und Kristallisation.
  • Zu Beispielen für PGF's mit der Struktur:
    Figure 00480001
    welche sich für die Komponente A) eigenen, gehören: Cloprostenol (Estrumate), Fluprostenol (Equimate), Tiaprost, Alfaprostol, Delprostenate, Froxiprost, 9-alpha,11-alpha,15-alpha-Trihydroxy-16-(3-chlorphenoxy)-omega-tetranor-prosta-4-cis-13-trans-diensäure, Latanoprost und ihre Analogen; und 13,14-Dihydro-16-((3-trifluormethyl)phenoxy)-16-tetranor-prostaglandin F1α, 17-((3-Trifluormethyl)phenyl)-17-trinorprostaglandin F2α und seine Analogen, 13,14-Dihydro-18-thienyl-18-dinor-prostaglandin F1α und ihre Analogen. Weitere PGF's sich auch in CRC Handbook of Eicosanoids: Prostaglandins and Related Lipids, Band I, Chemical and Biochemical Aspects, Teil B, herausgegeben von Anthony L. Willis, CRC Press, Boca Raton, Tabelle 4, S. 80–97 (1987) und den darin enthaltenen Literaturstellen offenbart.
  • Bevorzugte PGF's, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden sollen, sind außerdem für den FP-Rezeptor gegenüber einem exzitatorischen Prostaglandinrezeptor in einem Verhältnis von 1:10, vorzugsweise von 1:20, mehr bevorzugt von 1:50 selektiv.
  • "Behandlung von Haarausfall" bedeutet das Anhalten des Haarausfalls, das Rückgängigmachen des Haarausfalls oder beides und das Fördern des Haarwachstums. Die Zusammensetzung umfasst als Komponente A) das vorstehend beschriebene PGF und als Komponente B) einen Träger. Die Zusammensetzung kann außerdem als Komponente C) einen oder mehrere optionale Aktivitätsverstärker umfassen.
  • Die Zusammensetzung, die wie in dieser Anmeldung definiert verwendet wird, kann eine pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzung sein, die zur Behandlung oder Prophylaxe von Haarausfall verabreicht wird. Es werden pharmazeutische Standardformulierungsmethoden verwendet, wie etwa diejenigen, die in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa (1990) offenbart sind.
  • Die Zusammensetzung umfasst außerdem als Komponente B) einen Träger. "Träger" bedeutet eine oder mehrere verträgliche Substanzen, welche für die Verabreichung an einen Säuger geeignet sind. Der Träger schließt feste oder flüssige Verdünnungsmittel, Hydrotrope, oberflächenaktive Substanzen und Einkapselungssubstanzen ein. "Verträglich" bedeutet, dass die Komponenten der Zusammensetzung mit den PGF's und miteinander auf eine solche Weise vermischt werden können, dass es keine Wechselwir kung gibt, welche die Wirksamkeit der Zusammensetzung in gewöhnlichen Gebrauchssituationen wesentlich verringern würde. Träger müssen eine ausreichend hohe Reinheit und eine ausreichend niedrige Toxizität aufweisen, um sie für die Verabreichung an den Säuger, der behandelt wird, geeignet zu machen. Der Träger kann inert sein oder kann einen pharmazeutischen Nutzen, kosmetischen Nutzen oder beide aufweisen.
  • Die Wahl des Trägers für die Komponente B) hängt von dem Weg, auf dem A) das PGF verabreicht wird, und der Form der Zusammensetzung ab. Die Zusammensetzung kann in einer Reihe von Formen vorliegen, die z.B. für eine systemische Verabreichung (z.B. oral, rektal, nasal, sublingual, bukkal oder parenteral) oder eine topische Verabreichung (z.B. örtliche Anwendung auf die Haut, okulare Verabreichung, Verabreichung durch Liposomverabreichungssysteme oder Iontophorese) geeignet sind. Eine topische Verabreichung direkt am Ort des gewünschten Haarwachstums ist bevorzugt.
  • Träger für eine systemische Verabreichung umfassen typischerweise einen oder mehrere Inhaltsstoffe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus a) Verdünnungsmitteln, b) Schmiermitteln, c) Bindemitteln, d) Zerfallhilfsmitteln, e) Färbemitteln, f) Aromen, g) Süßungsmitteln, h) Antioxidanzien, j) Konservierungsmitteln, k) Gleitmitteln, m) Lösungsmitteln, n) Suspendiermitteln, o) oberflächenaktiven Substanzen, Kombinationen davon und andere.
  • Der Inhaltsstoff a) ist ein Verdünnungsmittel. Zu geeigneten Verdünnungsmitteln gehören Zucker wie Glucose, Lactose, Dextrose und Sucrose; Polyole wie Propylenglycol; Calciumcarbonat; Natriumcarbonat; Glycerin; Mannitol; Sorbitol; und Maltodextrin.
  • Der Inhaltsstoff b) ist ein Schmiermittel. Beispiele für geeignete Schmiermittel sind feste Schmiermittel einschließlich Siliciumdioxid, Talk, Stearinsäure und ihre Magnesiumsalze und Calciumsalze, Calciumsulfat; und flüssige Schmiermittel wie Polyethylenglycol und pflanzliche Öle wie Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl und Kakaobutter.
  • Der Inhaltsstoff c) ist ein Bindemittel. Zu geeigneten Bindemitteln gehören Polyvinylpyrrolidon; Magnesiumaluminiumsilicat; Stärken wie Maisstärke und Kartoffelstärke; Gelatine; Tragant; und Cellulose und ihre Derivate wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethyl cellulose, Methylcellulose, mikrokristalline Cellulose und Hydroxypropylmethylcellulose; Carbomer; Povidon; Akaziengummi; Guargummi; und Xanthangummi.
  • Der Inhaltsstoff d) ist ein Zerfallhilfsmittel. Zu geeigneten Zerfallhilfsmitteln gehören Agar, Alginsäure und das Natriumsalz davon, Brausemischungen, Croscarmelose, Crospovidon, Natriumcarboxymethylstärke, Natriumstärkeglycolat, Tone und Ionenaustauscherharze.
  • Der Inhaltsstoff e) ist ein Färbemittel wie ein FD&C-Farbstoff.
  • Der Inhaltsstoff f) ist ein Aroma wie Menthol, Pfefferminz und Fruchtaromen.
  • Der Inhaltsstoff f) ist ein Süßungsmittel wie Saccharin und Aspartame.
  • Der Inhaltsstoff h) ist ein Antioxidans wie butyliertes Hydroxyanisol, butyliertes Hydroxytoluol und Vitamin E.
  • Der Inhaltsstoff j) ist ein Konservierungsmittel wie Phenol, Alkylester von Parahydroxybenzoesäure, Benzoesäure und die Salze davon, Borsäure und die Salze davon, Sorbinsäure und die Salze davon, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Thimerosal, Phenylquecksilberacetat und -nitrat, Nitromersol, Benzalkoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Methylparaben und Propylparaben. Besonders bevorzugt sind die Salze von Benzoesäure, Cetylpyridiniumchlorid, Methylparaben und Propylparaben und Natriumbenzoat.
  • Der Inhaltsstoff k) ist ein Gleitmittel wie Siliciumdioxid.
  • Der Inhaltsstoff m) ist ein Lösungsmittel wie Wasser, isotonische Salzlösung, Ethyloleat, Alkohole wie Ethanol, Glycerin, Glycole (z.B. Palypropylenglycol und Polyethylenglycol) und Pufferlösungen (z.B. auf der Basis von Phosphat, Kaliumacetat, Borsäure, Kohlensäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Essigsäure, Benzoesäure, Milchsäure, Glycerinsäure, Gluconsäure, Glutarsäure und Glutaminsäure).
  • Der Inhaltsstoff n) ist ein Suspendiermittel. Zu geeigneten Suspendiermitteln gehören AVICEL® RC-591 von FMC Corporation in Philadelphia, Pennsylvania und Natriumalginat.
  • Der Inhaltsstoff o) ist eine oberflächenaktive Substanz wie Lecithin, Polysorbat 80, Natriumlaurylsulfat, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Polyoxyethylenmonoalkylether, Sucrosemonoester, Lanolinester und Lanolinether. Geeignete oberflächenaktive Substanzen sind im Fachgebiet bekannt und im Handel erhältlich, z.B. die TWEENS® von Atlas Powder Company in Wilmington, Delaware.
  • Zusammensetzungen für eine parenterale Verabreichung umfassen typischerweise A) 0,1 bis 10% eines PGF und B) 90 bis 99,9% eines Trägers umfassend a) ein Verdünnungsmittel und m) ein Lösungsmittel. Vorzugsweise ist die Komponente a) Propylenglycol und m) ist Ethanol oder Ethyloleat.
  • Zusammensetzungen für eine orale Verabreichung können verschiedene Darreichungsformen aufweisen. Zum Beispiel gehören zu festen Formen Tabletten, Kapseln, Granulate und voluminöse Pulver. Diese oralen Darreichungsformen umfassen eine sichere und wirksame Menge, gewöhnlich wenigstens 5% und vorzugsweise 25% bis 50% von A) dem PGF. Die oralen Darreichungszusammensetzungen umfassen außerdem B) 50 bis 95% eines Trägers, vorzugsweise 50 bis 75%.
  • Tabletten können komprimiert, Tablettenverreibungen, magensaftresistent überzogen, zuckerüberzogen, mit einem Film überzogen oder mehrfach komprimiert sein. Tabletten umfassen typischerweise A) das PGF und B) einen Träger, umfassend Inhaltsstoffe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus a) Verdünnungsmitteln, b) Schmiermitteln, c) Bindemitteln, d) Zerfallhilfsmitteln, e) Färbemitteln, f) Aromen, g) Süßungsmitteln, k) Gleitmitteln und Kombinationen davon. Zu bevorzugten Verdünnungsmitteln gehören Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Mannitol, Lactose und Cellulose. Zu bevorzugten Bindemitteln gehören Stärke, Gelatine und Sucrose. Zu bevorzugten Zerfallhilfsmitteln gehören Alginsäure und Croscarmelose. Zu bevorzugten Schmiermitteln gehören Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk. Bevorzugte Färbemittel sind die FD&C-Farbstoffe, welche wegen des Aussehens zugegeben werden können. Kaubare Tablet ten enthalten vorzugsweise g) Süßungsmittel wie Aspartam und Saccharin oder f) Aromen wie Menthol, Pfefferminz und Fruchtaromen.
  • Kapseln (einschließlich Formulierungen für eine Freigabe zu einem bestimmten Zeitpunkt und eine verzögerte Freigabe) umfassen typischerweise A) das PGF und B) einen Träger umfassend ein oder mehrere a) Verdünnungsmittel, die vorstehend offenbart sind, in einer Kapsel, die Gelatine umfasst. Granulate umfassen typischerweise A) das PGF und umfassen vorzugsweise außerdem k) Gleitmittel wie Siliciumdioxid, um die Fließeigenschaften zu verbessern.
  • Die Auswahl der Inhaltsstoffe in dem Träger für orale Zusammensetzungen hängt von sekundären Überlegungen wie dem Geschmack, den Kosten und der Lagerbeständigkeit ab, welche für die Zwecke dieser Erfindung nicht von entscheidender Bedeutung sind. Der Fachmann kann passende Inhaltsstoffe ohne übermäßiges Experimentieren optimieren.
  • Die festen Zusammensetzungen können auch durch herkömmliche Verfahren überzogen werden, typischerweise mit pH oder zeitabhängigen Überzügen, so dass A) das PGF im Gastrointestinaltrakt zu verschiedenen Zeiten freigesetzt wird, um die gewünschte Wirkung zu verlängern. Die Überzüge umfassen typischerweise eine oder mehrere Komponenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Ethylcellulose, Acrylharzen wie EUDRAGIT®-Überzügen (erhältlich von Rohm & Haas GmbH in Darmstadt, Deutschland), Wachsen, Schellack, Polyvinylpyrrolidon und anderen im Handel erhältlichen Filmüberzugszubereitungen wie Dri-Klear, hergestellt von Crompton & Knowles Corp., Mahwah, NJ oder OPADRY®, hergestellt von Colorcon, Inc. in West Point, Pennsylvania.
  • Zusammensetzungen für eine orale Verabreichung können auch in flüssiger Form vorliegen. Zum Beispiel gehören zu geeigneten flüssigen Formen wässrige Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen, die aus nicht-aufbrausenden Granulaten rekonstituiert werden, Suspensionen, die aus nicht-aufbrausenden Granulaten rekonstituiert werden, Brausezubereitungen, die aus Brausegranulaten rekonstituiert werden, Elixiere, Tinkturen, Sirupe und dergleichen. Flüssige oral verabreichte Zusammensetzun gen umfassen typischerweise A) das PGF und B) einen Träger, umfassend Inhaltsstoffe, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus a) Verdünnungsmitteln, e) Färbemitteln und f) Aromen, g) Süßungsmitteln, j) Konservierungsmitteln, m) Lösungsmitteln, n) Suspendiermitteln und o) oberflächenaktiven Substanzen. Perorale flüssige Zusammensetzungen umfassen vorzugsweise einen oder mehrere Inhaltsstoffe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus e) Färbemitteln, f) Aromen und g) Süßungsmitteln.
  • Zu weiteren Zusammensetzungen, die zum Erreichen einer systemischen Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen brauchbar sind, gehören sublinguale, bukkale und nasale Darreichungsformen. Solche Zusammensetzungen umfassen typischerweise eine oder mehrere lösliche Füllstoffsubstanzen wie a) Verdünnungsmittel bzw. Streckmittel einschließlich Sucrose, Sorbitol und Mannitol; und c) Bindemittel wie Akaziengummi, mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose. Solche Zusammensetzungen können außerdem b) Schmiermittel, e) Färbemittel, f) Aromen, g) Süßungsmittel, h) Antioxidanzien und k) Gleitmittel umfassen.
  • Die Zusammensetzungen können außerdem als Komponente C) einen optionalen Aktivitätsverstärker umfassen. Komponente C) ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus i) Haarwuchsstimulanzien (die von dem PGF verschieden sind) und ii) Penetrationsverstärkern.
  • Die Komponente i) ist ein optionales Haarwuchsstimulans. Beispiele für die Komponente i) sind gefäßerweiternde Mittel, Antiandrogene, Cyclosporine, Cyclosporin-Analoge, antimikrobielle Mittel, Entzündungshemmer, Schilddrüsenhormone, Schilddrüsenhormon-Derivate und Schilddrüsenhormon-Analoge, nicht-selektive Prostaglandin-Agonisten oder -Antagonisten, Retinoide, Triterpene, Kombinationen davon und andere. "Nicht selektive Prostaglandin"-Agonisten und -Antagonisten unterscheiden sich von Komponente A) dadurch, dass sie den FP-Rezeptor nicht selektiv aktivieren und andere Rezeptoren aktivieren können.
  • Gefäßerweiternde Mittel wie Kaliumkanal-Agonisten einschließlich Minoxidil und Minoxidil-Derivate wie Aminexil und die in den US-Patenten Nr. 3,382,247, 5,756,092, 5,772,990, 5,760,043, 5,466,694, 5,438,058, 4,973,474 beschriebenen gefäßerwei ternden Mittel und Cromakalin und Diazoxid können als optionale Haarwuchsstimulanzien in der Zusammensetzung verwendet werden.
  • Zu Beispielen für geeignete Antiandrogene gehören 5-α-Reduktase-Inhibitoren wie Finasterid und die im US-Patent Nr. 5,516,779 und in Nane et al., Cancer Research 58, "Effects of Some Novel Inhibitors of C17,20-Lyase and 5α-Reductase in vitro and in vivo and Their Potential Role in the Treatment of Prostate Cancer," beschriebenen Antiandrogene sowie Cyproteronacetat, Azelainsäure und ihre Derivate und die Verbindungen, die im US-Patent Nr. 5,480,913 beschrieben sind, Flutamid und die Verbindungen, die in den US-Patenten Nr. 5,411,981, 5,565,467 und 4,910,226 beschrieben sind.
  • Zu antimikrobiellen Mitteln gehören Selensulfid, Ketoconazol, Triclocarban, Triclosan, Zinkpyrithion, Itraconazol, Asiatische Säure (asiatic acid), Hinokitiol, Mipirocin und die in EPA 0,680,745 beschriebenen antimikrobiellen Mittel, Clinacycin-hydrochlorid, Benzoylperoxid, Benzylperoxid und Minocyclin.
  • Zu Beispielen für geeignete Entzündungshemmer gehören Glucocorticoide wie Hydrocortison, Mometasonfuroat und Prednisolon, nicht-steroidale Entzündungshemmer einschließlich Cyclooxygenase- oder Lipoxygenase-Inhibitoren wie die in US-Patent Nr. 5,756,092 beschriebenen Inhibitoren, und Benzydamin, Salicylsäure und die Verbindungen, die in EPA 0,770,399, veröffentlicht am 2. Mai 1997, WO 94/06434, veröffentlicht am 31. März 1994, und FR 2,268,523 , veröffentlicht am 21. November 1975, beschrieben sind.
  • 3,5,3'-Triiodthyronin ist ein Beispiel für ein geeignetes Schilddrüsenhormon.
  • Zu Beispielen für geeignete nicht-selektive Prostaglandin-Agonisten und -Antagonisten gehören Verbindungen wie die in WO 98/33497, Johnstone, veröffentlicht am 6. August 1998, WO 95/11003, Stjernschantz, veröffentlicht am 27. April 1995, JP 97-100091, Ueno, und JP 96-134242, Nakamura, beschriebenen Verbindungen.
  • Zu geeigneten Retinoiden gehören Isotretinoin, Acitretin und Tazaroten.
  • Zu weiteren optionalen Haarwuchsstimulanzien für Komponente i) gehören Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Phenol, Östradiol, Chlorpheniraminmaleat, Chlorophyllin-Derivate, Cholesterin, Salicylsäure, Cystein, Methionin, Schotenpfeffertinktur, Benzylnicotinat, D,L-Menthol, Pfefferminzöl, Calciumpantothenat, Panthenol, Rizinusöl, Prednisolon, Resorcinol, chemische Aktivatoren von Proteinkinase C, Inhibitoren der zellulären Aufnahme von Glycosaminoglycanketten, Inhibitoren der Glycosidaseaktivität, Glycosaminoglycanase-Inhibitoren, Ester von Pyroglutaminsäure, Hexosaccharinsäuren oder acylierte Hexosaccharinsäuren, arylsubstituierte Ethylene, N-acylierte Aminosäuren, Flavinoide, Ascomycin-Derivate und -Analoga, Histamin-Antagonisten wie Diphenhydramin-hydrochlorid, Triterpene wie Oleanolsäure und Ursolsäure und die in den US-Patenten Nr. 5,529,769, 5,468,888, 5,631,282 und 5,679,705, JP 10017431 , WO 95/35103, JP 09067253 , WO 92/09262, JP 62093215 und JP 08193094 beschriebenen Triterpene; Saponine wie die in EP 0,558,509 von Bonte et al., veröffentlicht am 8. September 1993, und WO 97/01346 von Bonte et al, veröffentlicht am 16. Januar 1997 beschriebenen Saponine, Proteoglycanase- oder Glycosaminoglycanase-Inhibitoren wie die in den US-Patenten Nr. 5,015,470, 5,300,284 und 5,185,325 beschriebenen Inhibitoren, Östrogen-Agonisten und -Antagonisten, Pseudoterine, Cytokin und Wachstumsfaktor-Promotoren, -Analoge oder -Inhibitoren wie Interleukin 1-Inhibitoren, Interleukin 6-Inhibitoren, Interleukin 10-Promotoren und Tumornekrosefaktor-Inhibitoren, Vitamine wie Vitamin D-Analoge und Parathormon-Antagonisten, Vitamin B12-Analoge und Panthenol, Interferon-Agonisten und -Antagonisten, Hydroxysäuren wie die in US-Patent Nr. 5,550,158 beschriebenen Hydroxysäuren, Benzophenone und Hydantoin-Antikonvulsiva wie Phenytoin und Kombinationen davon.
  • Weitere zusätzliche Haarwuchsstimulanzien sind beschrieben in JP 09-157,139 von Tsuji et al., veröffentlicht am 17. Juni 1997; EP 0277455 A1 von Mirabeau, veröffentlicht am 10. August 1988; WO 97105887 von Cabo Soler et al., veröffentlicht am 20. Februar 1997; WO 92116186 von Bonte et al., veröffentlicht am 13. März 1992; JP 62-93215 von Okazaki et al., veröffentlicht am 28. April 1987; US-Patent 4,987,150 von Kurono et al., erteilt am 22. Januar 1991; JP 290811 von Ohba et al., veröffentlicht am 15. Oktober 1992; JP 05-286,835 von Tanaka et al., veröffentlicht am 2. November 1993, FR 2,723,313 von Greff, veröffentlicht am 2. August 1994, US-Patent Nr. 5,015,470 von Gibson, erteilt am 14. Mai 1991, US-Patent Nr. 5,559,092, erteilt am 24. September 1996, US-Patent Nr. 5,536,751, erteilt am 16. Juli 1996, US-Patent Nr. 5,714,515, erteilt am 3. Februar 1998, EPA 0,319,991, veröffentlicht am 14. Juni 1989, EPA 0,357,630, veröffentlicht am 6. Oktober 1988, EPA 0,573,253, veröffentlicht am 8. Dezember 1993, JP 61-260010, veröffentlicht am 18. November 1986, US-Patent Nr. 5,772,990, erteilt am 30. Juni 1998, US-Patent Nr. 5,053,410, erteilt am 1. Oktober 1991, und US-Patent Nr. 4,761,401, erteilt am 2. August 1988.
  • Die am meisten bevorzugten Aktivitätsverstärker sind Minoxidil und Finasterid, am meisten bevorzugt Minoxidil.
  • Komponente ii) ist ein Penetrationsverstärker, welcher zu all den Zusammensetzungen für eine systemische Verabreichung zugegeben werden kann. Die Menge von Komponente ii) beträgt typischerweise 1 bis 5%, wenn sie in der Zusammensetzung vorhanden ist. Zu Beispielen für Penetrationsverstärker gehören 2-Methyl-propan-2-ol, Propan-2-ol, Ethyl-2-hydroxypropanoat, Hexan-2,5-diol, Polyoxyethylen(2)ethylether, Di(2-hydroxypropyl)ether, Pentan-2,4-diol, Aceton, Polyoxyethylen(2)methylether, 2-Hydroxypropionsäure, 2-Hydroxyoctansäure, Propan-1-ol, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Butan-1,4-diol, Propylenglycoldipelargonat, Polyoxypropylen 15-stearylether, Octylalkohol, Polyoxyethylenester von Oleylalkohol, Oleylalkohol, Laurylalkohol, Dioctyladipat, Dicapryladipat, Diisopropyladipat, Diisopropylsebacat, Dibutylsebacat, Diethylsebacat, Dimethylsebacat, Dioctylsebacat, Dibutylsuberat, Dioctylazelat, Dibenzylsebacat, Dibutylphthalat, Dibutylazelat, Ethylmyristat, Dimethylazelat, Butylmyristat, Dibutylsuccinat, Didecylphthalat, Decyloleat, Ethylcaproat, Ethylsalicylat, Isopropylpalmitat, Ethyllaurat, 2-Ethyl-hexyl-pelargonat, Isopropylisostearat, Butyllaurat, Benzylbenzoat, Butylbenzoat, Hexyllaurat, Ethylcaprat, Ethylcaprylat, Butylstearat, Benzylsalicylat, 2-Hydroxypropansäure, 2-Hydroxyoctansäure, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylacetamid, N,N-Dimethylformamid, 2-Pyrrolidon, 1-Methyl-2-pyrrolidon, 5-Methyl-2-pyrrolidon, 1,5-Dimethyl-2-pyrrolidon, 1-Ethyl-2-pyrrolidon, Phosphinoxide, Zuckerester, Tetrahydrofurfuralalkohol, Harnstoff, Diethyl-m-toluamid, 1-Dodecylazacycloheptan-2-on, Omega-3-Fettsäuren und Fischöle und Kombinationen davon.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die PGF's topisch verabreicht. Topische Zusammensetzungen, welche örtlich auf die Haut aufgetragen werden können, können in einer beliebigen Form vorliegen, wozu Lösungen, Öle, Cremes, Salben, Gele, Lotionen, Shampoos, Haarkonditioniermittel, die auf dem Haar verbleiben oder herausgespült werden, Milch, Reiniger, Feuchthaltemittel, Sprays, Hautpflaster und dergleichen gehören. Topische Zusammensetzungen umfassen: als Komponente A) das vorstehend beschriebene PGF und als Komponente B) einen Träger. Der Träger der topischen Zusammensetzung unterstützt vorzugsweise das Eindringen der PGF's in die Haut, so dass sie die Umgebung des Haarfollikels erreichen. Topische Zusammensetzungen umfassen außerdem vorzugsweise C) einen oder mehrere der vorstehend beschriebenen optionalen Aktivitätsverstärker.
  • Die genauen Mengen von jeder Komponente in der topischen Zusammensetzung hängen von verschiedenen Faktoren ab. Die Menge der Komponente A) hängt von der IC50 des ausgewählten PGF ab. "IC50" bedeutet das 50. Perzentil der inhibitorischen Konzentration (Hemmkonzentration). Die Menge der Komponente A), die der topischen Zusammensetzung zugegeben wird, beträgt: IC50 × 10–2 ≥ % der Komponente A) ≥ IC50 × 10–3,wobei IC50 in nanomolaren Einheiten angegeben ist. Wenn z.B. die IC50 des PGF 1 nM ist, beträgt die Menge der Komponente A) 0,001 bis 0,01%. Wenn die IC50 des PGF 10 nM ist, beträgt die Menge der Komponente A) 0,01 bis 0,1%. Wenn die IC50 des PGF 100 nM ist, beträgt die Menge der Komponente A) 0,1 bis 1,0%. Wenn die IC50 des PGF 1000 nM ist, beträgt die Menge der Komponente A) 1,0 bis 10%, vorzugsweise 1,0 bis 5%. Wenn die Menge der Komponente A) außerhalb der vorstehend angegebenen Bereiche liegt (d.h. entweder höher oder niedriger ist), kann die Wirksamkeit der Behandlung verringert sein. Die IC50 kann gemäß dem Verfahren in Referenzbeispiel 1 nachstehend berechnet werden. Der Fachmann kann die IC50 ohne übermäßiges Experimentieren berechnen.
  • Die topische Zusammensetzung umfasst außerdem vorzugsweise 1 bis 20% Komponente C) und eine ausreichende Menge von Komponente B), so dass die Mengen der Komponenten A), B) und C) zusammen 100% ergeben. Die Menge von B) dem in Verbindung mit dem PGF eingesetzten Träger ist ausreichend, um eine praktische Menge der Zusammensetzung zur Verabreichung pro Dosiseinheit der Verbindung bereitzustellen. Methoden und Zusammensetzungen zum Herstellen von Darreichungsformen, die in den Verfahren dieser Erfindung brauchbar sind, sind in den folgenden Literaturstellen beschrieben: Modern Pharmaceutics, Kapitel 9 und 10, Banker & Rhodes, Hrsg. (1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); und Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2. Auflage (1976).
  • Der Träger als Komponente B) kann einen einzelnen Inhaltsstoff oder eine Kombination von zwei oder mehr Inhaltsstoffen umfassen. In den topischen Zusammensetzungen ist die Komponente B) ein topischer Träger. Bevorzugte topische Träger umfassen einen oder mehrere Inhaltsstoffe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasser, Alkoholen, Aloe Vera-Gel, Allantoin, Glycerin, Vitamin A und E-Ölen, Mineralöl, Propylenglycol, Polypropylenglycol-2-myristyl-propionat, Dimethylisosorbid, Kombinationen davon und dergleichen. Zu mehr bevorzugten Trägern gehören Propylenglycol, Dimethylisosorbid und Wasser.
  • Der topische Träger kann einen oder mehrere Inhaltsstoffe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus q) Erweichungsmitteln, r) Treibmitteln, s) Lösungsmitteln, t) Benetzungsmitteln bzw. Feuchthaltemitteln, u) Verdickungsmitteln, v) Pulvern bzw. Pudern und w) Duftstoffen zusätzlich zu oder anstelle der vorstehend aufgeführten bevorzugten Inhaltsstoffe des topischen Trägers umfassen. Der Fachmann ist in der Lage, Trägerinhaltsstoffe für die topischen Zusammensetzungen ohne übermäßiges Experimentieren zu optimieren.
  • Inhaltsstoff q) ist ein Erweichungsmittel. Die Menge des Inhaltsstoffs q) in der topischen Zusammensetzung beträgt typischerweise 5 bis 95%. Zu geeigneten Erweichungsmitteln gehören Stearylalkohol, Glycerylmonoricinoleat, Glycerylmonostearat, Propan-1,2-diol, Butan-1,3-diol, Nerzöl, Cetylalkohol, Isopropylisostearat, Stearinsäure, Isobutylpalmitat, Isocetylstearat, Oleylalkohol, Isopropyllaurat, Hexyllaurat, Decyloleat, Octadecan-2-ol, Isocetylalkohol, Cetylpalmitat, Di-n-butylsebacat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, Butylstearat, Polyethylenglycol, Triethylenglycol, Lanolin, Sesamöl, Kokosnussöl, Erdnussöl, Rizinusöl, acetylierte Lanolinalkohole, Petrolatum, Mineralöl, Butylmyristat, Isostearinsäure, Palmitinsäure, Isopropyllinoleat, Lauryllactat, Myristyllactat, Decyloleat, Myristylmyristat, Polydimethylsiloxan und Kombinationen davon. Zu bevorzugten Erweichungsmitteln gehören Stearylalkohol und Polydimethylsiloxan.
  • Inhaltsstoff r) ist ein Treibmittel. Die Menge des Inhaltsstoffs r) in der topischen Zusammensetzung beträgt typischerweise 5 bis 95%. Zu geeigneten Treibmitteln gehören Propan, Butan, Isobutan, Dimethylether, Kohlendioxid, Distickstoffoxid und Kombinationen davon.
  • Inhaltsstoff s) ist ein Lösungsmittel. Die Menge des Inhaltsstoffs s) in der topischen Zusammensetzung beträgt typischerweise 5 bis 95%. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören Wasser, Ethylalkohol, Methylenchlorid, Isopropanol, Rizinusöl, Ethylenglycolmonoethylether, Diethylenglycol-monobutylether, Diethylenglycol-monoethylether, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran und Kombinationen davon. Zu bevorzugten Lösungsmitteln gehört Ethylalkohol.
  • Inhaltsstoff t) ist ein Benetzungsmittel bzw. Feuchthaltemittel. Die Menge des Inhaltsstoffs t) in der topischen Zusammensetzung beträgt typischerweise 5 bis 95%. Zu geeigneten Benetzungsmitteln bzw. Feuchthaltemitteln gehören Glycerin, Sorbitol, Natrium-2-pyrrolidon-5-carboxylat, lösliches Collagen, Dibutylphthalat, Gelatine und Kombinationen davon. Zu bevorzugten Benetzungsmitteln bzw. Feuchthaltemitteln gehört Glycerin.
  • Inhaltsstoff u) ist ein Verdickungsmittel. Die Menge des Inhaltsstoffs u) in der topischen Zusammensetzung beträgt typischerweise 0 bis 95%.
  • Inhaltsstoff v) ist ein Pulver. Die Menge des Inhaltsstoffs v) in der topischen Zusammensetzung beträgt typischerweise 0 bis 95%. Zu geeigneten Pulvern gehören Kreide, Talk, Bleicherde, Kaolin, Stärke, Gummen, kolloidales Siliciumdioxid, Natriumpolyacrylat, Tetraalkylammonium-Smektite, Trialkylarylammonium-Smektite, chemisch modifiziertes Magnesiumaluminumsilicat, organisch modifizierter Montmorillonit-Ton, Aluminiumsilicathydrat, Quarzstaub, Carboxyvinylpolymer, Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylenglycolmonostearat und Kombinationen davon.
  • Inhaltsstoff w) ist ein Duftstoff. Die Menge des Inhaltsstoffs w) in der topischen Zusammensetzung beträgt typischerweise 0,001 bis 0,5%, vorzugsweise 0,001 bis 0,1%.
  • Der optionale Aktivitätsverstärker als Komponente C) ist wie vorstehend beschrieben. Es können beliebige der i) Haarwuchsstimulanzien und ii) Penetrationsverstärker zu den topischen Zusammensetzungen zugegeben werden. Vorzugsweise umfasst die topische Zusammensetzung 0,01 bis 15% von Komponente i) dem optionalen Haarwuchsstimulans. Mehr bevorzugt umfasst die Zusammensetzung 0,1 bis 10% und am meisten bevorzugt 0,5 bis 5% von Komponente i). Vorzugsweise umfasst die topische Zusammensetzung 1 bis 5% von Komponente ii).
  • In einer alternativen Ausführungsform der Erfindung werden topische pharmazeutische Zusammensetzungen zur okularen Verabreichung durch herkömmliche Verfahren hergestellt. Topische pharmazeutische Zusammensetzungen für eine okulare Verabreichung umfassen typischerweise A) ein PGF, B) einen Träger wie gereinigtes Wasser und einen oder mehrere Inhaltsstoffe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus y) Zuckern wie Dextranen, insbesondere Dextran 70, z) Cellulose oder einem Derivat davon, aa) einem Salz, bb) Dinatrium-EDTA (Edetat-Dinatrium) und cc) einem Additiv zum Einstellen des pH.
  • Zu Beispielen für z) Cellulose-Derivate, die zur Verwendung in der topischen pharmazeutischen Zusammensetzung zur okularen Verabreichung geeignet sind, gehören Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Methylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose.
  • Hydroxypropylmethylcellulose ist bevorzugt.
  • Zu Beispielen für aa) Salze, die zur Verwendung in der topischen pharmazeutischen Zusammensetzung zur okularen Verabreichung geeignet sind, gehören Natriumchlorid, Kaliumchlorid und Kombinationen davon.
  • Zu Beispielen für cc) Additive zum Einstellen des pH gehören HCl oder NaOH in Mengen, die ausreichen, um den pH der topischen pharmazeutischen Zusammensetzung zur okularen Verabreichung auf 7,2–7,5 einzustellen.
  • Die topische Zusammensetzung kann auf das am Skalp wachsende Haar oder die Augenwimpern aufgetragen werden. Die topische Zusammensetzung kann z.B. eine kos metische Zusammensetzung sein, die wie vorstehend beschrieben hergestellt wird. Ein Beispiel für eine Zusammensetzung, welche auf die Augenwimpern aufgetragen werden kann, ist eine Wimperntusche. Das Prostaglandin kann zu im Fachgebiet bekannten Wimperntuschezusammensetzungen wie der in US-Patent Nr. 5,874,072 beschriebenen Wimperntusche zugegeben werden. Die Wimperntusche umfasst außerdem dd) ein wasserunlösliches Material, ee) ein wasserlösliches filmbildendes Polymer, ff) ein Wachs, o) eine oberflächenaktive Substanz, gg) ein Pigment und s) ein Lösungsmittel.
  • Inhaltsstoff dd) ist ein wasserunlösliches Material, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acrylat-Copolymeren; Styrol/Acrylat/Methacrylat-Copolymeren; Acryllatex; Styrol/Acrylester-Copolymerlatex; Polyvinylacetatlatex; Vinylacetat/Ethylen-Copolymerlatex; Styrol/Butadien-Copolymerlatex; Polyurethanlatex; Butadien/Acrylnitril-Copolymerlatex; Styrol/Acrylat/Acrylnitril-Copolymerlatex; und Gemischen davon, wobei die Acrylat-Copolymere und die Styrol/Acrylat/Methacrylat-Copolymere zusätzlich Ammoniak, Propylenglycol, ein Konservierungsmittel und eine oberflächenaktive Substanz umfassen.
  • Inhaltsstoff ee) ist ein wasserlösliches filmbildendes Polymer. Inhaltsstoff ee) ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Vinylalkohol/Poly(alkylenoxy)acrylat, Vinylalkohol/Vinylacetat/Poly-(alkylenoxy)acrylat, Polyethylenoxid, Polypropylenoxid, Acrylaten/Octylacrylamid-Copolymeren und Gemischen davon.
  • Inhaltsstoff ff) ist ein Wachs. "Wachs" bedeutet eine niedrigschmelzende organische Mischung oder Verbindung mit hohem Molekulargewicht, die bei Raumtemperatur fest ist und im Allgemeinen hinsichtlich der Zusammensetzung Fetten und Ölen entspricht, mit der Ausnahme, dass sie keine Glyceride enthalten. Einige sind Kohlenwasserstoffe, andere sind Ester von Fettsäuren und Alkoholen. Wachse, die in dieser Erfindung brauchbar sind, werden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus tierischen Wachsen, pflanzlichen Wachsen, Mineralwachsen, verschiedenen Fraktionen von natürlichen Wachsen, synthetischen Wachsen, Erdölwachsen, Ethylenpolymeren, Kohlenwasserstoffsorten wie Fischer-Tropsch-Wachsen, Siliconwachsen und Gemischen davon, wobei die Wachse einen Schmelzpunkt zwischen 55 und 100°C aufweisen.
  • Inhaltsstoff o) ist eine oberflächenaktive Substanz, wie vorstehend beschrieben. Inhaltsstoff o) in der Wimperntusche ist vorzugsweise eine oberflächenaktive Substanz mit ei nem HLB von 3 bis 15. Zu geeigneten oberflächenaktiven Substanzen gehören die in dem C. T. F. A. Cosmetic Ingredient Handbook, S. 587–592 (1992); Remington's Pharmaceutical Sciences, 15. Auflage, S. 335–337 (1975); und McCutcheon's Volume1, Emulsifiers & Detergents, North American Edition, S. 236–239 (1994) offenbarten oberflächenaktiven Substanzen.
  • Inhaltsstoff gg) ist ein Pigment. Zu geeigneten Pigmenten gehören anorganische Pigmente, organische Lackpigmente, perlmutterfarbige Pigmente und Gemische davon. Zu anorganischen Pigmenten, die in dieser Erfindung brauchbar sind, gehören diejenigen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Rutil- oder Anatas-Titandioxid, im Color Index unter der Referenz CI 77,891 kodiert; schwarzen, gelben, roten und braunen Eisenoxiden, die unter den Referenzen CI 77,499, 77,492 und 77,491 kodiert sind; Manganviolett (CI 77,742); Ultramarinblau (CI 77,007); Chromoxid (CI 77,288); Chromhydrat (CI 77,289); und Eisenblau (CI 77,510) und Gemischen davon.
  • Zu den organischen Pigmenten und Lacken, die in dieser Erfindung brauchbar sind, gehören diejenigen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus D&C Rot Nr. 19 (CI 45,170), D&C Rot Nr. 9 (CI 15,585), D&C Rot Nr. 21 (CI 45,380), D&C Orange Nr. 4 (CI 15,510), D&C Orange Nr. 5 (CI 45,370), D&C Rot Nr. 27 (CI 45,410), D&C Rot Nr. 13 (CI 15,630), D&C Rot Nr. 7 (CI 15,850), D&C Rot Nr. 6 (CI 15,850), D&C Gelb Nr. 5 (CI 19,140), D&C Rot Nr. 36 (CI 12,085), D&C Orange Nr. 10 (CI 45,425), D&C Gelb Nr. 6 (CI 15,985), D&C Rot Nr. 30 (CI 73,360), D&C Rot Nr. 3 (CI 45,430) und den Farbstoffen oder Lacken auf der Basis von Cochenille (CI 75,570) und Gemischen davon.
  • Zu den perlmutterfarbigen Pigmenten, die in dieser Erfindung brauchbar sind, gehören diejenigen, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus weißen perlmutterfarbigen Pigmenten wie mit Titanoxid beschichteter Glimmer, Bismutoxidchlorid, gefärbten perlmutterfarbigen Pigmenten wie Titanglimmer mit Eisenoxiden, Titanglimmer mit Eisenblau, Chromoxid und dergleichen, Titanglimmer mit einem organischen Pigment der vorstehend erwähnten Art, sowie diejenigen auf der Basis von Bismutoxidchlorid und Gemische davon.
  • Inhaltsstoff s) ist ein vorstehend beschriebenes Lösungsmittel, vorzugsweise Wasser.
  • Die Menge von A) dem PGF, das zu der Wimperntusche zugegeben wird, ist wie vorstehend für topische Zusammensetzungen beschrieben.
  • Die PGF's können auch in Form von Liposomverabreichungssystemen wie etwa kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln verabreicht werden. Liposome können aus einer Reihe von Phospholipiden wie Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen gebildet werden. Eine bevorzugte Formulierung für eine topische Verabreichung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet Liposome, wie sie in Dowton et al., "Influence of Liposomal Composition on Topical Delivery of Encapsulated Cyclosporin A: I. An in vitro Study Using Hairless Mouse Skin", S. T. P. Pharma Sciences, Band 3, S. 404–407 (1993); Wallach und Philippot, "New Type of Lipid Vesicle: Novasome®", Liposome Technology, Band 1, S. 141–156 (1993); Wallach, US-Patent Nr. 4,911,928, abgetreten an Micro-Pak, Inc., erteilt am 27. März 1990; und Weiner et al., US-Patent Nr. 5,834,014, abgetreten an The University of Michigan und Micro-Pak, Inc., erteilt am 10. November 1998, beschrieben sind (wobei im Hinblick auf Weiner et al. eine Verbindung, wie sie in dieser Anmeldung beschrieben ist, anstelle von oder zusätzlich zu Minoxidil verabreicht wird).
  • Die PGF's können auch durch Iontophorese verabreicht werden. Siehe z.B. die Internetseite www.unipr.it/arpa/dipfarmlerasmus/erasm14.html; Banga et al., "Hydrogel-based Iontotherapeutic Delivery Devices for Transdermal Delivery of Peptide/Protein Drugs", Pharm. Res., Band 10 (5), S. 697–702 (1993); Ferry, "Theoretical Model of Iontophoresis Utilized in Transdermal Drug Delivery", Pharmaceutical Acta Helvetiae, Band 70, S. 279–287 (1995); Gangarosa et al., "Modern Iontophoresis for Local Drug Delivery", Int. J. Pharm, Band 123, S. 159–171 (1995); Green et al., "Iontophoretic Delivery of a Series of Tripeptides Across the Skin in vitro", Pharm. Res., Band 8, S. 1121–1127 (1991); Jadoul et al., "Quantification and Localization of Fentanyl and TRH Delivered by Iontophoresis in the Skin", Int. J. Pharm, Band 120, S. 221–8 (1995); O'Brien et al., "An Updated Review of its Antiviral Activity, Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy", Dru s, Band 37, S. 233–309 (1989); Parry et al., "Acyclovir Biovailability in Human Skin", J. Invest. Dermatol., Band 98 (6), S. 856–63 (1992); Santi et al., "Drug Reservoir Composition and Transport of Salmon Calcitonin in Transdermal Iontophoresis", Pharm. Res., Band 14 (1), S. 63–66 (1997); Santi et al., "Reverse Iontophoresis-Parameters Determining Electroosmotic Flow: I. pH and Ionic Strength", J. Control. Release, Band 38, S. 159–165 (1996); Santi et al., "Reverse Iontophoresis – Parameters Determining Electroosmotic Flow: II. Electrode Chamber Formulation", J. Control. Release, Band 42, S. 29–36 (1996); Rao et al., "Reverse Iontophoresis: Noninvasive Glucose Monitoring in vivo in Humans", Pharm. Res., Band 12 (12), S. 1869–1873 (1995); Thysman et al., "Human Calcitonin Delivery in Rats by Iontophoresis", J. Pharm. Pharmacol., Band 46, S. 725–730 (1994); und Volpato et al., "Iontophoresis Enhances the Transport of Acyclovir through Nude Mouse Skin by Electrorepulsion and Electroosmosis", Pharm. Res., Band 12 (11), S. 1623–1627 (1995).
  • Die PGF's können in Kits enthalten sein, die ein PGF, eine vorstehend beschriebene systemische oder topische Zusammensetzung oder beides; und Informationen, Anweisungen oder beides dahingehend enthalten, dass die Verwendung des Kits eine Behandlung von Haarausfall bei Säugern (insbesondere Menschen) ergibt. Die Information und Anweisungen können in Form von Worten, Bildern oder beiden vorliegen. Zusätzlich dazu oder als Alternative kann der Kit ein PGF, eine Zusammensetzung oder beides; und Information, Anweisungen oder beides im Hinblick auf Verfahren zur Anwendung des PGF oder der Zusammensetzung, vorzugsweise mit dem Nutzen der Behandlung von Haarausfall bei Säugern umfassen.
  • Diese Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Prostaglandin F-Analogen zur Herstellung von Zusammensetzungen zum Behandeln von Haarausfall bei Säugern. Die Behandlung umfasst das Verabreichen eines vorstehend beschriebenen PGF an einen Säuger (vorzugsweise einen Menschen), der unter Haarausfall leidet. Zum Beispiel kann ein Säuger, bei dem Alopezie einschließlich männlicher Glatzenbildung und weiblicher Glatzenbildung diagnostiziert wurde, behandelt werden. Vorzugsweise wird dem Säuger eine systemische oder topische Zusammensetzung verabreicht, die A) das PGF und B) einen Träger umfasst. Mehr bevorzugt ist die Zusammensetzung eine topische Zusammensetzung, die A) das PGF, B) den Träger und C) einen optionalen Aktivitätsverstärker umfasst
  • Die Dosierung des verabreichten PGF hängt von dem Verabreichungsverfahren ab. Für eine systemische Verabreichung (z.B. oral, rektal, nasal, sublingual, bukkal oder parenteral) werden typischerweise 0,5 mg bis 300 mg, vorzugsweise 0,5 mg bis 100 mg, mehr bevorzugt 0,1 mg bis 10 mg eines vorstehend beschriebenen PGF pro Tag verab reicht. Diese Dosierungsbereiche sind nur beispielhaft und die tägliche Verabreichung kann in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren eingestellt werden. Die spezifische Dosierung des zu verabreichenden PGF sowie die Dauer der Behandlung und ob die Behandlung topisch oder systemisch ist, hängen wechselseitig voneinander ab. Die Dosierung und der Behandlungsplan hängen auch von solchen Faktoren wie dem spezifischen verwendeten PGF, der Indikation für die Behandlung, der Wirksamkeit der Verbindung, den persönlichen Eigenschaften des Subjekts (wie z.B. Gewicht, Alter, Geschlecht und medizinischer Zustand des Subjekts), der Befolgung des Behandlungsplans und dem Vorhandensein und der Schwere von irgendwelchen Nebenwirkungen der Behandlung ab.
  • Für eine topische Verabreichung (z.B. örtliche Anwendung auf die Haut, okulare Verabreichung, Verabreichung durch Liposomverabreichungssysteme oder Iontophorese) wird die topische Zusammensetzung typischerweise einmal pro Tag verabreicht. Die topischen Zusammensetzungen werden täglich für einen relativ kurzen Zeitraum (d.h. in der Größenordnung von Wochen) verabreicht. Im Allgemeinen genügen 6 bis 12 Wochen. Die topischen Zusammensetzungen sind vorzugsweise zum Verbleib bestimmte Zusammensetzungen. Im Allgemeinen sollte die topische Zusammensetzung wenigstens einige Stunden nach der Verabreichung nicht entfernt werden.
  • Zusätzlich zu dem Nutzen bei der Behandlung von Haarausfall haben die Erfinder überraschenderweise festgestellt, dass die PGF's die Haare auch dunkel färben und dicker machen und das Ergrauen der Haare rückgängig machen können.
  • BEISPIELE
  • Diese Beispiele sollen die Erfindung für den Fachmann veranschaulichen und nicht als Beschränkung des Umfangs der Erfindung, der in den Ansprüchen angegeben ist, aufgefasst werden.
  • Referenzbeispiel 1 – Radioligandenbindungsassay
  • Die IC50 eines PGF kann unter Verwendung des Radioligandenbindungsassays bezogen auf PGF2α bestimmt werden. Als Kontrolle sollte die IC50 für PGF2α selbst nicht niedriger als 1,0 nM und nicht höher als 5,0 nM sein.
  • In diesem Assay werden COS-7-Zellen mit dem rekombinanten hFP-Plasmid transient transfiziert, wobei das LipofectAMINE Reagenz verwendet wird. 48 Stunden später werden die transfizierten Zellen mit Hank's Balanced Salt Solution (HBSS, ohne CaCl2, MgCl2, MgSO4 oder Phenolrot) gewaschen. Die Zellen werden mit Versene abgelöst und HBSS wird zugegeben. Das Gemisch wird bei 200 g 10 Minuten bei 4°C zentrifugiert, um die Zellen zu pelletieren. Das Pellet wird in phosphatgepufferter Salzlösung-EDTA-Puffer (PBS; 1 mM EDTA; pH 7,4; 4°C) resuspendiert. Die Zellen werden durch Stickstoffkavitation (Parr-Modell 4639) bei 800 psi 15 Minuten bei 4°C aufgebrochen. Das Gemisch wird bei 1000 g 10 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Der Überstand wird bei 100000 g 60 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Das Pellet wird zu 1 mg Protein/ml TME-Puffer (50 mM Tris; 10 mM MgCl2; 1 mM EDTA; pH 6,0; 4°C) resuspendiert, auf der Basis von Proteingehalten, die unter Verwendung des Pierce BCA Protein Assay Kits gemessen wurden. Das Homogenat wird 10 Sekunden gemischt, wobei eine Kinematica POLYTRON® (erhältlich von KINEMATICA AG, Luzernerstrasse 147A CH-6014 Littau, Schweiz) verwendet wird. Die Membranpräparationen werden dann bei –80°C aufbewahrt, bis sie zur Verwendung in dem Assay aufgetaut werden.
  • Die kompetitiven Rezeptorbindungsassays werden in einem 96 Näpfe-Format entwickelt. Jeder Napf enthält 100 g hFP-Membran, 5 nM (3 H) PGF2 und die verschiedenen konkurrierenden Verbindungen in einem Gesamtvolumen von 200 l. Die Platten werden 1 Stunde bei 23°C inkubiert. Die Inkubation wird durch schnelle Filtration unter Verwendung des Packard Filtermate 196-Erntegeräts durch Packard UNIFILTER® GF/B-Filter (erhältlich von Packard Instrument Co., Inc. in Downers Grove Illinois), die mit TME-Puffer vorbefeuchtet waren, beendet. Der Filter wird viermal mit TME-Puffer gewaschen. Packard Microscint 20, ein Hochleistungsflüssigszintillationscocktail wird zu den Filterplattennäpfen zugegeben und die Platten bleiben vor dem Zählen drei Stunden bei Raumtemperatur. Die Platten werden an einem Packard TOPCOUNT® Microplate Scintillation Counter (ebenfalls von Packard Instrument Co., Inc. erhältlich) gelesen.
  • Referenzbeispiel 2 – Telogen-Umwandlungsassay
  • PGF's werden hinsichtlich ihres Potentials, Haar wachsen zu lassen, getestet, wobei der Telogen-Umwandlungsassay verwendet wird. Der Telogen-Umwandlungsassay misst das Potential eines PGF, Mäuse im Ruhestadium ihres Haarwuchszyklus ("Telogen") in das Wachstumsstadium des Haarwuchszyklus ("Anagen") umzuwandeln.
  • Ohne durch eine Theorie eingeschränkt sein zu wollen, gibt es drei Hauptphasen des Haarwuchszyklus: Anagen, Katagen und Telogen. Es wird angenommen, dass es bei C3H-Mäusen (Harlan Sprague Dawley, Inc., Indianapolis, IN) einen längeren Telogenzeitraum vom Alter von ungefähr 40 Tagen bis zum Alter von ungefähr 75 Tagen gibt, in dem das Haarwachstum synchronisiert ist. Es wird angenommen, dass nach dem Alter von 75 Tagen das Haarwachstum nicht länger synchronisiert ist. Wenn ungefähr 40 Tage alte Mäuse mit dunklem Fell (braun oder schwarz) in Haarwuchsexperimenten verwendet werden, tritt eine Melanogenese zusammen mit dem Haar(Fell)wachstum auf, wobei die topische Anwendung von Haarwuchsinduktoren bewertet wird. Der Telogen-Umwandlungsassay wird in dieser Anmeldung verwendet, um PGF's auf mögliches Haarwachstum durch Messen der Melanogenese zu screenen.
  • Es werden drei Gruppen von 44 Tage alten C3H-Mäusen verwendet: eine Vehikelkontrollgruppe, eine positive Kontrollgruppe und eine Test-PGF-Gruppe, wobei der Test-PGF-Gruppe ein in dem Verfahren dieser Erfindung verwendetes PGF verabreicht wird. Die Dauer des Assays beträgt 24 Tage mit 15 Behandlungstagen (wobei die Behandlungstage von Montag bis Freitag stattfinden). Tag 1 ist der erste Tag der Behandlung. Ein typischer Aufbau einer Studie ist in Tabelle 3 nachstehend gezeigt. Typische Dosierungskonzentrationen sind in Tabelle 3 angegeben, der Fachmann versteht jedoch ohne Weiteres, dass solche Konzentrationen abgewandelt werden können.
  • Tabelle 3 – Assayparameter
    Figure 00690001
    • *T3 ist 3,5,3'-Triiodthyronin.
    • **Das Vehikel ist 60% Ethanol, 20% Propylenglycol und 20% Dimethylisosorbid (im Handel erhältlich von Sigma Chemical Co., St. Louis, Co).
  • Die Mäuse werden Montag bis Freitag am unteren Rücken (Schwanzansatz bis zur unteren Rippe) topisch behandelt. Ein Pipettiergerät und eine Spitze werden verwendet, um 400 μl auf den Rücken jeder Maus zu verabreichen. Die 400 μl-Anwendung wird langsam aufgetragen, während das Haar auf der Maus bewegt wird, um zu ermöglichen, dass die Anwendung die Haut erreicht.
  • Während jede Behandlung topisch bei der Maus angewandt wird, wird eine visuelle Einstufung von 0 bis 4 der Hautfarbe im Anwendungsbereich von jedem Tier vorgenommen. Wenn eine Maus von dem Telogen zum Anagen übergeht, wird ihre Hautfarbe stärker bläulich-schwarz. Wie in Tabelle 4 angezeigt ist, geben die Einstufungen 0 bis 4 die folgenden visuellen Beobachtungen wieder, während die Haut von weiß zu bläulichschwarz fortschreitet.
  • Tabelle 4 – Bewertungskriterien
    Figure 00700001
  • Beispiel 1
  • 13,14-Dihydro-15-(2-benzothiazolyl)pentanor-prostaglandin F1α mit der Struktur:
    Figure 00700002
    wurde gemäß dem Verfahren Referenzbeispiel 1 getestet. 13,14-Dihydro-15-(2-benzothiazolyl)pentanor-prostaglandin F1α ließ Haar wachsen und hatte eine IC50 von 45 nM.
  • Vergleichsbeispiel 1
  • Latanoprost mit der Struktur:
    Figure 00700003
    Latanoprost wurde gemäß dem Verfahren Referenzbeispiel 1 getestet. Latanoprost war in Konzentrationen von 0,01% und 0,1% wirksam. Einstufungen, welche die durchschnittliche Punktzahl der Tiere am Tag 26 wiedergeben, sind in Tabelle 5 angegeben. Latanoprost ist jedoch nicht selektiv. Wenngleich Latanoprost die Wirkung der Aktivierung des FP-Rezeptors nicht negiert, aktiviert Latanoprost auch den EP1-Rezeptor, was zu der Nebenwirkung führt, dass Schmerzen hervorgerufen werden.
  • Beispiel 2
  • Fluprostenolmethylester mit der Struktur:
    Figure 00710001
    Fluprostenolmethylester wurde gemäß dem Verfahren Referenzbeispiel 1 getestet. Fluprostenol ließ Haar in Konzentrationen von 0,01% und 0,1% wachsen. Einstufungen, die die durchschnittliche Punktzahl der Tiere am Tag 26 wiedergeben, sind in Tabelle 5 angegeben.
  • Tabelle 5 – Einstufungen
    Figure 00710002
  • Vergleichsbeispiel 2
  • Es wurde eine Zusammensetzung hergestellt, die 0,01% einer T3-Verbindung enthielt, und gemäß dem Verfahren von Referenzbeispiel 1 getestet. Die T3-Verbindung ließ Haar wachsen.
  • Beispiel 3
  • Es werden Zusammensetzungen für eine topische Verabreichung hergestellt, umfassend:
  • Figure 00720001
  • Die PGF's in den Zusammensetzungen sind wie folgt:
  • Figure 00730001
  • Ein männliches menschliches Subjekt, das an männlicher Glatzenbildung leidet, wird durch ein Verfahren dieser Erfindung behandelt. Speziell wird 6 Wochen lang eine der vorstehenden Zusammensetzungen täglich dem Subjekt topisch verabreicht, um das Haarwachstum einzuleiten.
  • Beispiel 4
  • Eine Zusammensetzung für eine topische Verabreichung wird gemäß dem Verfahren von Dowton et al., "Influence of Liposomal Composition on Topical Delivery of Encapsulated Cyclosporin A: I. An in vitro Study Using Hairless Mouse Skin", S. T. P. Pharma Sciences, Band 3, S. 404–407 (1993) hergestellt, wobei ein PGF anstelle von Cyclosporin A verwendet wird und das NOVASOME®1 (erhältlich von Micro-Pak, Inc. in Wilmington, Delaware) für die nicht-ionische liposomale Formulierung verwendet wird.
  • Ein männliches menschliches Subjekt, das an männlicher Glatzenbildung leidet, wird jeden Tag mit der vorstehenden Zusammensetzung behandelt. Speziell wird 6 Wochen lang die vorstehende Zusammensetzung dem Subjekt topisch verabreicht.
  • Beispiel 5
  • Es werden Shampoos hergestellt, umfassend:
  • Figure 00740001
  • Figure 00750001
  • Das PGF mit einer IC50 von 19 nM ist das gleiche wie in Beispiel 3-1. Das PGF mit einer IC50 von 45 nM ist das gleiche wie in Beispiel 3-3.
  • Ein menschliches Subjekt, das an männlicher Glatzenbildung leidet, wird durch ein Verfahren dieser Erfindung behandelt. Speziell wird 12 Wochen lang ein vorstehend beschriebenes Shampoo täglich von dem Subjekt verwendet.
  • Beispiel 6
  • Es wird eine Wimperntuschezusammensetzung hergestellt. Die Zusammensetzung umfasst:
  • Figure 00750002
  • Figure 00760001
  • Das PGF ist das gleiche wie das in Beispiel 3-1 verwendete.
  • Ein weibliches menschliches Subjekt trägt die Zusammensetzung jeden Tag auf. Speziell wird die vorstehende Zusammensetzung 6 Wochen lang dem Subjekt topisch verabreicht, um die Augenwimpern dunkel zu färben und dicker zu machen.
  • Beispiel 7
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen in Form von Tabletten werden durch herkömmliche Verfahren wie Vermischen und direktes Verpressen hergestellt und wie folgt formuliert:
    Inhaltsstoff Menge (mg pro Tablette)
    PGF 0,5
    mikrokristalline Cellulose 100
    Natriumstärkeglycolat 30
    Magnesiumstearat 3
  • Das PGF ist das gleiche wie das in Beispiel 3-3 verwendete.
  • Die vorstehende Zusammensetzung wird 6 bis 12 Wochen lang einmal täglich einem Subjekt oral verabreicht, um das Haarwachstum zu fördern.
  • Beispiel 8
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen in flüssiger Form werden durch herkömmliche Verfahren hergestellt und wie folgt formuliert:
    Inhaltsstoff Menge
    PGF 0,1 mg
    phosphatgepufferte physiologische Salzlösung 10 ml
    Methylparaben 0,05 ml
  • Das PGF ist das gleiche wie das in Beispiel 3-3 verwendete.
  • 1,0 ml der vorstehenden Zusammensetzung werden 6 bis 12 Wochen lang einmal täglich an dem Ort des Haarausfalls subkutan verabreicht, um das Haarwachstum zu fördern.
  • Beispiel 9
  • Eine topische pharmazeutische Zusammensetzung wird durch herkömmliche Verfahren hergestellt und wie folgt formuliert:
    Inhaltsstoff Menge (Gew.-%)
    PGF 0,004
    Dextran 70 0,1
    Hydroxypropylmethylcellulose 0,3
    Natriumchlorid 0,77
    Kaliumchlorid 0,12
    Dinatrium-EDTA (Edetat-Dinatrium) 0,05
    Benzalkoniumchlorid 0,01
    HCl und/oder NaOH pH 7,2–7,5
    Gereinigtes Wasser q.s. bis 100%
  • Das PGF ist das gleiche wie das in Beispiel 3-3 verwendete.
  • Die vorstehende Zusammensetzung wird 6 bis 12 Wochen lang einmal pro Tag einem Subjekt okular verabreicht, um das Wimpernwachstum zu fördern.
  • Wirkungen der Erfindung
  • Die Zusammensetzungen und Verfahren in dieser Anmeldung ergeben einen kosmetischen Nutzen im Hinblick auf das Haarwachstum und das Aussehen bei Subjekten, die eine solche Behandlung wünschen.

Claims (9)

  1. Verwendung von A) einem Wirkstoff, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Prostaglandin F-Analogen mit einer Struktur, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 00790001
    pharmazeutisch annehmbaren Salzen und Hydraten der vorstehenden Strukturen; biohydrolysierbaren Amiden, Estern und Imiden der vorstehenden Strukturen; optischen Isomeren, Diastereomeren und Enantiomeren der vorstehenden Strukturen; und Kombinationen davon; wobei R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C(O)OH, C(O)NHOH, C(O)OR3, CH2OH, S(O)2R3, C(O)NHR3, C(O)NHS(O)2R4, Tetrazol, einer kationischen Salzkomponente, einem pharmazeutisch annehmbaren Amin oder Ester, umfassend 2 bis 13 Kohlenstoffatome, und einem biometabolisierbaren Amin oder Ester, umfassend 2 bis 13 Atome; R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem Wasserstoffatom, einer niederen heterogenen Gruppe und einer niederen einwertigen Kohlenwasserstoffgruppe; R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer einwertigen Kohlenwasserstoffgruppe, einer heterogenen Gruppe, einer carbocyclischen Gruppe, einer heterocyclischen Gruppe, einer aromatischen Gruppe, einer heteroaromatischen Gruppe, einer substituierten einwertigen Kohlenwasserstoffgruppe, einer substituierten heterogenen Gruppe, einer substituierten carbocyclischen Gruppe, einer substituierten heterocyclischen Gruppe, einer substituierten aromatischen Gruppe und einer substituierten heteroaromatischen Gruppe; R4 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer einwertigen Kohlenwasserstoffgruppe, einer heterogenen Gruppe, einer carbocyclischen Gruppe, einer heterocyclischen Gruppe, einer aromatischen Gruppe, einer heteroaromatischen Gruppe, einer substituierten einwertigen Kohlenwasserstoffgruppe, einer substituierten heterogenen Gruppe, einer substituierten carbocyclischen Gruppe, einer substituierten heterocyclischen Gruppe, einer substituierten aromatischen Gruppe und einer substituierten heteroaromatischen Gruppe; X ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -C≡C-, einer kovalenten Bindung, -CH=C=CH-, -CH=CH-, -CH=N-, -C(O)-, -C(O)Y-, -(CH2)n-, worin n 2 bis 4 ist, -CH2NH-, -CH2S- und -CH2O-; Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem Sauerstoffatom, einem Schwefelatom und NH; und Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer carbocyclischen Gruppe, einer heterocyclischen Gruppe, einer aromatischen Gruppe, einer heteroaromatischen Gruppe, einer substituierten carbocyclischen Gruppe, einer substituierten heterocyclischen Gruppe, einer substituierten aromatischen Gruppe und einer substituierten heteroaromatischen Gruppe; und B) einem Träger, für die Herstellung einer Zusammensetzung für die Behandlung von Haarausfall.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus CO2H, C(O)NHOH, CO2R3, C(O)NHS(O)2R4 und Tetrazol.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Wasserstoffatom ist.
  4. Verwendung nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass X eine kovalente Bindung ist und Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem aromatischen Ring, einem heteroaromatischen Ring, einem substituierten aromatischen Ring und einem substituierten heteroaromatischen Ring.
  5. Verwendung nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass X -C≡C- ist und Z ein monocyclischer aromatischer Ring ist.
  6. Verwendung nach Anspruch 1, 2, 3, 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass Komponente A) in einer Menge von IC50 × 10–2 > % der Komponente A) ≥ IC50 × 10–3 zugegeben wird, wobei IC50 der Komponente A) in nanomolaren Einheiten angegeben ist, und wobei IC50 unter Verwendung des Radioligandenbindungsassays, bezogen auf PGF2α, bestimmt wird.
  7. Verwendung nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung ferner als Komponente C) einen Aktivitätsverstärker umfasst.
  8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente C) zu der Zusammensetzung in einer Menge von 1 bis 20% zugegeben wird und eine ausreichende Menge von Komponente B) zugegeben wird, so dass die Mengen der Komponenten A), B) und C) zusammen 100% ergeben.
  9. Verwendung nach Anspruch 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente B) einen Inhaltsstoff umfasst, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus q) einem Erweichungsmittel, r) einem Treibmittel, s) einem Lösungsmittel, t) einem Benetzungsmittel bzw. Feuchthaltemittel, u) einem Verdickungsmittel, v) einem Pulver bzw. Puder, w) einem Duftstoff, Wasser, Alkoholen, Aloe Vera-Gel, Allantoin, Glycerin, Vitamin A und E-Ölen, Mineralöl, Propylenglycol, Polypropylenglycol-2-myristylpropionat, Dimethylisosorbid und Kombinationen davon.
DE60115000T 2000-03-31 2001-03-30 Die Verwendung von Prostaglandin F Analoga zur Herstellung von Zusammensetzungen für die Behandlung von Haarausfall. Expired - Lifetime DE60115000T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19364500P 2000-03-31 2000-03-31
US193645P 2000-03-31
PCT/US2001/010370 WO2001074315A2 (en) 2000-03-31 2001-03-30 Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60115000D1 DE60115000D1 (de) 2005-12-22
DE60115000T2 true DE60115000T2 (de) 2006-08-17

Family

ID=22714441

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60115000T Expired - Lifetime DE60115000T2 (de) 2000-03-31 2001-03-30 Die Verwendung von Prostaglandin F Analoga zur Herstellung von Zusammensetzungen für die Behandlung von Haarausfall.

Country Status (10)

Country Link
US (10) US20020172693A1 (de)
EP (1) EP1267807B1 (de)
JP (7) JP2003528899A (de)
CN (3) CN100384425C (de)
AT (1) ATE309775T1 (de)
AU (1) AU2001253039A1 (de)
CA (1) CA2401731C (de)
DE (1) DE60115000T2 (de)
ES (1) ES2252215T3 (de)
WO (1) WO2001074315A2 (de)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4834224B2 (ja) 1999-03-05 2011-12-14 デューク ユニバーシティ Ｃ１６不飽和ｆｐ−選択的プロスタグランジン類縁体
US20020037914A1 (en) * 2000-03-31 2002-03-28 Delong Mitchell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins
US20020146439A1 (en) * 2000-03-31 2002-10-10 Delong Mitchell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using oximyl and hydroxylamino prostaglandins
US20020172693A1 (en) 2000-03-31 2002-11-21 Delong Michell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins
US20020013294A1 (en) * 2000-03-31 2002-01-31 Delong Mitchell Anthony Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives
MXPA04000712A (es) * 2001-07-25 2004-04-20 Alcon Inc METODOS PARA PROMOCION DE CRECIMIENTO DE CABELLO QUE COMPRENDEN APLICACION TOPICA DE ANaLOGOS DE PROSTAGLANDINA.
US7351404B2 (en) * 2002-02-04 2008-04-01 Allergan, Inc. Method of enhancing hair growth
US9216183B2 (en) 2002-02-04 2015-12-22 Allergan, Inc. Topical treatment for chemotherapy induced eyelash loss or hypotrichosis using prostamide F2 alpha agonists
US8758733B2 (en) 2002-02-04 2014-06-24 Allergan, Inc. Topical treatment for chemotherapy induced eyelash loss or hypotrichosis using prostamide F2 alpha agonists
US20030199590A1 (en) * 2002-07-25 2003-10-23 Cagle Gerald D Prostaglandin analogues for promotion of hair growth
US7326717B2 (en) 2003-05-06 2008-02-05 L'oreal Pyrimidine n-oxide compounds for stimulating the growth of keratin fibers and/or reducing loss thereof
TWI348386B (en) * 2003-08-12 2011-09-11 R Tech Ueno Ltd Composition and method for promoting hair growth
EP1812017A2 (de) * 2004-10-21 2007-08-01 Duke University Ophthalmologische arzneimittel
WO2007023841A1 (ja) * 2005-08-25 2007-03-01 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 発毛剤組成物
WO2007111806A2 (en) 2006-03-23 2007-10-04 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Cyclopentane heptanoic acid compounds for reducing body fat
US20070254920A1 (en) * 2006-04-26 2007-11-01 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Prodrug derivatives of acids using alcohols with homotopic hydroxy groups and methods for their preparation and use
US7879910B1 (en) 2006-10-10 2011-02-01 Jan Marini Skin Research, Inc. Compositions and methods for promoting lush hair growth
US20080097070A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 L'oreal Aqueous polyamine-containing systems for water-insoluble materials
US20080096782A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 L'oreal Aqueous systems containing phospholipid, surfactant and phosphate ester for water-insoluble materials
ITMI20071073A1 (it) * 2007-05-25 2008-11-26 Ctg Pharma S R L Composizioni farmaceutiche di prostaglandine
FR2920309B1 (fr) 2007-08-28 2010-05-28 Galderma Res & Dev Utilisation de travoprost pour traiter la chute des cheveux
US20090088473A1 (en) * 2007-09-28 2009-04-02 Cayman Chemical Company Method for screening of prostaglandin compounds comprising an optimal formulation for the enhancement of hair growth and the stimulation of follicular anagen and formulations resulting therefrom
WO2010039535A1 (en) * 2008-09-23 2010-04-08 Meta Cosmetics, Llc Compositions and methods to treat epithelial-related conditions
CA2704337A1 (en) * 2007-10-31 2009-05-07 Beverly W. Lubit Prostaglandin analog compositions and methods to treat epithelial-related conditions
US7744995B2 (en) * 2007-12-18 2010-06-29 Toyota Motor Engineering & Manufacturing North America, Inc. Multi-layer coatings for substrates
CA2724340A1 (en) * 2008-05-14 2009-11-19 Peter Thomas Roth Labs, Llc Prostaglandin based compositions and method of use thereof
EP2153836A1 (de) * 2008-08-04 2010-02-17 Polichem S.A. Filmbildende flüssige Formulierungen zur Wirkstofffreisetzung im Haar und auf der Kopfhaut
CA2735825C (en) 2008-09-04 2016-06-21 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Hair growth promoting agent containing 15,15-difluoroprostaglandin f2.alpha. derivative as active ingredient
US8722739B2 (en) 2008-10-29 2014-05-13 Novaer Holdings, Inc. Amino acid salts of prostaglandins
US8623918B2 (en) 2008-10-29 2014-01-07 Novaer Holdings, Inc. Amino acid salts of prostaglandins
US20100204335A1 (en) * 2008-12-01 2010-08-12 Allergan, Inc. Kit and composition for eyelash growth
WO2010064203A1 (en) 2008-12-02 2010-06-10 L'oreal Combination of reduced glutathione and amino acids for improving the quality of the hair in women
US20110293549A1 (en) 2009-02-03 2011-12-01 Athena Cosmetics, Inc. Composition, method and kit for enhancing hair
CA2769512C (en) 2009-07-29 2019-07-09 Duke University Compositions comprising fp receptor antagonists and their use for inhibiting hair growth
FR2949052B1 (fr) 2009-08-13 2015-03-27 Oreal Procede de traitement cosmetique du cuir chevelu.
WO2011034940A1 (en) 2009-09-15 2011-03-24 Five Prime Therapeutics, Inc. Hair growth methods using fgfr4 extracellular domains
US9149484B2 (en) 2009-11-09 2015-10-06 Allergan, Inc. Compositions and methods for stimulating hair growth
KR101769637B1 (ko) * 2009-11-09 2017-08-18 알러간, 인코포레이티드 모발 성장을 촉진하기 위한 조성물 및 방법
EP2512501A4 (de) 2009-12-17 2014-01-01 Five Prime Therapeutics Inc Haarwuchsverfahren unter verwendung extrazellulärer fgfr3-domänen
US8481038B2 (en) 2010-11-15 2013-07-09 Five Prime Therapeutics, Inc. Treatment of cancer with elevated dosages of soluble FGFR1 fusion proteins
WO2013172838A1 (en) * 2012-05-17 2013-11-21 Steven Yoelin Compositions and methods for hair growth
WO2012092628A2 (en) * 2010-12-31 2012-07-05 Incube Labs, Llc Patches and methods for the transdermal delivery of agents to treat hair loss
ES2687494T3 (es) 2011-01-19 2018-10-25 Topokine Therapeutics, Inc. Métodos y composiciones para reducir la grasa corporal
US8859616B2 (en) 2011-01-21 2014-10-14 Allergan, Inc. Compounds and methods for enhancing hair growth
US8426471B1 (en) 2011-12-19 2013-04-23 Topokine Therapeutics, Inc. Methods and compositions for reducing body fat and adipocytes
EP2838533B1 (de) 2012-04-16 2017-10-04 Case Western Reserve University Zusammensetzungen und verfahren zur modulation der 15-pgdh-aktivität
EP2857002A4 (de) * 2012-05-30 2015-12-09 Asahi Glass Co Ltd Zusammensetzung für haarwachstum
WO2014182908A1 (en) * 2013-05-10 2014-11-13 Topical Solutions, Inc. Compositions and methods for treating nails, claws, and hoofs
NO2753788T3 (de) 2013-05-10 2018-06-16
WO2014186504A1 (en) 2013-05-15 2014-11-20 Topokine Therapeutics, Inc. Methods and compositions for topical delivery of prostaglandins to subcutaneous fat
CA2927730A1 (en) 2013-10-15 2015-05-07 Case Western Reserve University Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase activity
JP2017502089A (ja) * 2014-01-10 2017-01-19 マニスティー パートナーズ エルエルシーＭａｎｉｓｔｅｅ Ｐａｒｔｎｅｒｓ Ｌｌｃ 偏頭痛の処置
WO2015200425A1 (en) 2014-06-27 2015-12-30 Topokine Therapeutics, Inc. Topical dosage regimen
EP3223793B1 (de) * 2014-11-25 2023-06-28 Eximore Ltd. Zusammensetzungen und verfahren zur abgabe eines bioaktiven wirkstoffs oder bioaktiver wirkstoffe
WO2017068604A1 (en) * 2015-10-22 2017-04-27 Deltahex Innovation Pvt. Ltd Hair growth stimulant and preparation method thereof
US10561593B2 (en) * 2015-12-28 2020-02-18 Johnson & Johnson Consumer Inc. Hair growth composition and method
US10136438B2 (en) 2016-01-22 2018-11-20 Space Systems/Loral, Inc. Flexible bandwidth assignment to spot beams
DE102016110381A1 (de) * 2016-06-06 2017-12-07 Edwin Kohl Kosmetische Zusammensetzung, insbesondere zur Förderung des Haarwuchses
WO2018031973A1 (en) 2016-08-12 2018-02-15 Silk Technologies, Ltd. Silk-derived protein for treating inflammation
EP3548035A4 (de) 2016-11-30 2020-07-22 Case Western Reserve University Kombinationen von 15-pgdh-inhibitoren mit corticosteroiden und/oder tnf-inhibitoren und verwendungen davon
WO2018145080A1 (en) 2017-02-06 2018-08-09 Case Western Reserve University Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase activity
KR101831947B1 (ko) * 2017-09-20 2018-02-23 아주대학교산학협력단 아토르바스타틴을 유효성분으로 포함하는 난청의 예방 또는 치료용 조성물
US11185530B2 (en) 2017-03-09 2021-11-30 Ajou University Industry-Academic Cooperation Foundation Composition for preventing or treating hearing loss, containing atorvastatin as active ingredient
US11541120B2 (en) 2017-12-05 2023-01-03 Anthos Partners, Lp Phosphonium-based ionic drug conjugates
KR20210119954A (ko) 2018-11-21 2021-10-06 케이스 웨스턴 리저브 유니버시티 단쇄 데히드로게나아제 활성을 조절하는 조성물 및 방법
US11253518B2 (en) 2019-08-07 2022-02-22 Aneira Pharma, Inc. Methods and compositions for the treatment of hair loss
US20230192717A1 (en) 2020-05-20 2023-06-22 Rodeo Therapeutics Corporation Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase activity
US11850300B2 (en) 2022-03-17 2023-12-26 Rally Guide Topical lotion composition, methods of use, and methods of preparation

Family Cites Families (323)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US37913A (en) * 1863-03-17 Improvement in sewing-machines
US37914A (en) * 1863-03-17 Improved automatic nose-bag
US13294A (en) * 1855-07-17 Improved apparatus for cooling repeating fire-arms
US146439A (en) * 1874-01-13 Improvement in pruning-shears
DE1617477U (de) 1950-09-27 1950-12-14 Heinrich Dressel Radhalter fuer raeder, beispielsweise fuer kinderwagen und kleinfahrzeuge.
US3069322A (en) 1958-05-28 1962-12-18 Bergstrom Sune Pge and pgf
US3776939A (en) 1958-05-28 1973-12-04 S Bergstrom Dihydro-pgf1a
US3776938A (en) 1958-05-28 1973-12-04 S Bergstrom Dihydro-pge1
US3839409A (en) * 1958-05-28 1974-10-01 Kemiska Inst Karolinska I Pge3 esters and alkanoates
DE1801750U (de) 1959-07-07 1959-12-10 H L Wahrendorf Betonwerk Trog zur aufnahme des weichengestaenges von eisenbahngleisen.
US3461461A (en) 1965-11-01 1969-08-12 Upjohn Co 6-amino-4-(substituted amino)-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidines
US3524867A (en) * 1966-06-06 1970-08-18 Upjohn Co Process for producing cyclopenta (b)pyrans
US3435053A (en) * 1966-06-06 1969-03-25 Upjohn Co Cyclopenta(b)pyrans
US3538120A (en) 1967-05-22 1970-11-03 Ciba Geigy Corp Cyclopentyl-alkanoic acids
US3636120A (en) 1967-10-09 1972-01-18 Upjohn Co Prostaglandin e primary alcohols
GB1285372A (en) 1968-08-29 1972-08-16 Upjohn Co Improvements in or relating to prostaglandins and the preparation thereof
GB1251750A (de) 1968-11-12 1971-10-27
DE1910561A1 (de) 1969-03-01 1970-09-10 Herten Dr Med Kurt Mittel zur Verhuetung von Haarausfall
BE755555A (fr) 1969-09-02 1971-03-01 Richardson Merrell Inc Derives de quinoxaline
US3882241A (en) * 1969-12-01 1975-05-06 Upjohn Co Use of prostaglandins E and F for prevention of pregnancy in humans
US3896156A (en) * 1970-06-30 1975-07-22 Upjohn Co Dihydroprostaglandin e, analogs
IT1012505B (it) 1970-09-28 1977-03-10 Imes C Spa Estratto di ricci di mare
GB1324737A (en) 1970-11-02 1973-07-25 Upjohn Co Prostaglandins and the preparation thereof
US4124720A (en) 1970-11-09 1978-11-07 Wenmaekers Georges E J Therapeutic hydrodispersible emulsion
JPS5212919Y2 (de) 1971-06-14 1977-03-23
BE791369A (fr) 1971-11-16 1973-05-14 American Cyanamid Co Cyanurates de tris-(meta-hydroxybenzyle) faisant l'objet d'un empechement sterique et utilisables comme anti-oxydants
JPS525744Y2 (de) 1972-03-18 1977-02-05
US3798275A (en) 1972-04-05 1974-03-19 Ciba Geigy Corp Etherified mercapto-methoxyamines
US4304907A (en) 1972-05-10 1981-12-08 The Upjohn Company Bicyclo lactone intermediates for prostaglandin analogs
US3974213A (en) * 1972-07-13 1976-08-10 Pfizer Inc. 13,14-Dihydro-15-substituted-ω-pentanorprostaglandins
US4011262A (en) * 1972-07-13 1977-03-08 Pfizer Inc. 13,14-Dihydro-15-substituted-ω-pentanorprostaglandins of the two series
JPS4969636U (de) 1972-09-29 1974-06-18
JPS5220141Y2 (de) 1972-10-13 1977-05-10
US3882245A (en) * 1972-11-01 1975-05-06 Upjohn Co Use of prostaglandins in combating shock
DD118856A5 (de) * 1972-11-08 1976-03-20
US4024179A (en) * 1972-11-08 1977-05-17 Pfizer Inc. Substituted ω-pentanorprostaglandins
IL43571A (en) 1972-11-08 1977-08-31 Pfizer Omega-pentanorprostaglandins and their preparation
US4152527A (en) * 1972-11-08 1979-05-01 Pfizer Inc. 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandins
US3984424A (en) * 1972-11-08 1976-10-05 Pfizer Inc. P-biphenyl esters of 15-substituted-ω-pentanorprostaglandins
JPS4993342U (de) 1972-12-05 1974-08-13
JPS5253841Y2 (de) 1972-12-12 1977-12-07
JPS49100071U (de) 1972-12-20 1974-08-28
JPS49101356U (de) 1972-12-20 1974-08-31
JPS5320995Y2 (de) 1972-12-23 1978-06-02
JPS49101356A (de) 1973-02-07 1974-09-25
JPS5720305B2 (de) * 1973-02-28 1982-04-27
US3984455A (en) * 1973-07-16 1976-10-05 The Upjohn Company Prostaglandin E1 analogs
JPS5118118Y2 (de) 1973-07-17 1976-05-14
FR2239458A1 (en) 1973-07-31 1975-02-28 Aries Robert Prostaglandin amides - with antilipolytic, gonadotrophic, luteolytic, hypotensive and other activities associated with prostaglandins
DE2365101A1 (de) 1973-12-21 1975-07-10 Schering Ag Neue prostansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
US3931282A (en) 1974-02-21 1976-01-06 Syntex (U.S.A.) Inc. 11α-Hydroxymethyl prostaglandins
US3928588A (en) 1974-02-22 1975-12-23 Upjohn Co Method of reducing the undesirable gastrointestinal effects of prostaglandin synthetase inhibitors
DE2416193C2 (de) 1974-04-03 1985-08-14 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Prostaglandin-Analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als cytoprotektives Mittel
GB1458315A (en) * 1974-04-22 1976-12-15 Ici Ltd Prostanoic acid derivatives
JPS50142539U (de) 1974-05-13 1975-11-25
JPS50157344U (de) 1974-06-12 1975-12-26
DE2460990A1 (de) 1974-12-21 1976-07-01 Hoechst Ag Neue prostaglandin-analoga und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5186449U (de) 1974-12-30 1976-07-10
GB1507211A (en) 1975-02-14 1978-04-12 Ono Pharmaceutical Co Prostaglandin analogues
US3934013A (en) 1975-02-21 1976-01-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Pharmaceutical composition
US4217360A (en) * 1975-02-27 1980-08-12 Schering Aktiengesellschaft Novel 1,3-benzodioxaneprostanoic acid derivatives and process for the preparation thereof
GB1506816A (en) * 1975-03-31 1978-04-12 Upjohn Co Prostaglandins
DE2517771A1 (de) * 1975-04-18 1976-10-28 Schering Ag Neue prostaglandin-acetylen-analoga und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5328160Y2 (de) 1975-05-16 1978-07-15
GB1520522A (en) 1975-06-16 1978-08-09 Ono Pharmaceutical Co 16-methyleneprostaglandins
ES449162A1 (es) 1975-06-23 1977-12-16 Syntex Inc Un procedimiento para la preparacion de un compuesto racemi-co u 8r-antimerico.
US4005133A (en) 1975-10-14 1977-01-25 The Upjohn Company PGF2.sub.α, L-Arginine salt
US4128577A (en) 1975-12-29 1978-12-05 The Upjohn Company 15-Methyl- and 16-phenoxy-PGF2 α, amides
US4158667A (en) * 1976-02-04 1979-06-19 The Upjohn Company 6-Keto PGF analogs
US4596812A (en) 1976-05-24 1986-06-24 The Upjohn Company Methods and solutions for treating male pattern alopecia
US4139619A (en) 1976-05-24 1979-02-13 The Upjohn Company 6-Amino-4-(substituted amino)-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidine, topical compositions and process for hair growth
US4051238A (en) * 1976-06-03 1977-09-27 The Upjohn Company Treatment of genital tract diseases of domestic animals with prostaglandins
US4268522A (en) * 1976-06-14 1981-05-19 Pfizer Inc. 13,14-Dihydro-15-alkenyl- and 13,14-dihydro-15-alkynyl prostaglandins and analogs thereof
DE2635985A1 (de) 1976-08-06 1978-02-09 Schering Ag Prostansaeurederivat und verfahren zu ihrer herstellung
DE2737807A1 (de) 1976-08-27 1978-03-09 Pfizer C tief 1 -p-biphenylester von omega-pentanorprostaglandinen
DE2737808A1 (de) 1976-08-27 1978-03-16 Pfizer 2-substituierte aryl-heterocyclische omega-pentanorprostaglandine
US4123441A (en) * 1976-09-22 1978-10-31 The Upjohn Company Enlarged-hetero-ring prostacyclin analogs
US4499293A (en) * 1976-09-22 1985-02-12 The Upjohn Company PGI2 Salts
US4089885A (en) * 1976-11-05 1978-05-16 American Home Products Corporation Prostaglandin derivatives
US4171331A (en) * 1978-06-05 1979-10-16 Miles Laboratories, Inc. 1 And 2-substituted analogues of certain prostaglandins
US4178457A (en) 1978-07-10 1979-12-11 Syntex (U.S.A.) Inc. (dl)-16-Phenoxy- and 16-substituted phenoxy-9-keto prostatrienoic acid derivatives and processes for the production thereof
US4206151A (en) * 1978-12-21 1980-06-03 American Cyanamid Company 15-Deoxy-16-hydroxy-16-vinyl or cyclopropyl prostan-1-ols of the E, A and F series
US4311707A (en) 1979-02-12 1982-01-19 American Cyanamid Company Process for topically producing cutaneous vasodilation for the treatment of vasospastic or ischemic conditions
GB2048254B (en) 1979-04-02 1983-05-25 Upjohn Co 19,20 -didehydro-19-hydroxy and 19-oxo-prostaglandin derivatives
JPS5829710Y2 (ja) 1979-05-25 1983-06-29 スガツネ工業株式会社 錠前
US4225507A (en) * 1979-07-05 1980-09-30 The Upjohn Company 19-Hydroxy-19-methyl-PGI2 compounds
US4225508A (en) * 1979-07-05 1980-09-30 The Upjohn Company 19-Hydroxy-PGI2 compounds
US4296504A (en) * 1980-07-07 1981-10-27 Lawson Daniel C Toilet seat lock
JPS6032763Y2 (ja) 1980-09-06 1985-09-30 日興エンジニアリング株式会社 液体充填装置
JPH0222226Y2 (de) 1981-02-04 1990-06-14
US4621100A (en) 1981-09-25 1986-11-04 The Upjohn Company Treatment of osteoporosis with prostaglandins
US4543353A (en) 1981-11-27 1985-09-24 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Ester and amide derivatives of 13,14-didehydro prostaglandins
US4599353A (en) 1982-05-03 1986-07-08 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Use of eicosanoids and their derivatives for treatment of ocular hypertension and glaucoma
US4912235A (en) 1983-12-22 1990-03-27 Syntex (U.S.A.) Inc. Processes and intermediates for making 16-phenoxy- and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives and their stereoisomers
EP0187854A4 (de) 1984-07-13 1987-01-22 Gail S Bazzano Substituierte pyrimidinoxide, einsetzbar zur haarwachsanregung.
AU573018B2 (en) 1984-07-31 1988-05-26 Syntex (U.S.A.) Inc. 11-substituted 16-phenoxy prostatrienoic acid derivatives
JPS6134778U (ja) 1984-07-31 1986-03-03 株式会社明電舎 電気機器収納箱
JPS61126069A (ja) 1984-11-21 1986-06-13 Res Dev Corp Of Japan プロスタグランジン誘導体
JPS61218510A (ja) * 1985-03-22 1986-09-29 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 毛髪用剤
US4757089A (en) * 1985-06-14 1988-07-12 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Increasing aqueous humor outflow
US5863948A (en) * 1985-06-14 1999-01-26 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Increasing aqueous humor outflow
US4704386A (en) 1985-08-29 1987-11-03 G. D. Searle & Co. 8-chlorodibenz[b,f][1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, 2-[(phenylsulfinyl-, and phenylsulfonyl)alkanoyl]hydrazides
US4883819A (en) 1986-07-31 1989-11-28 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Use of A, B and C prostaglandins and derivatives thereof to treat ocular hypertension and glaucoma
FI872552A (fi) * 1986-06-09 1987-12-10 American Cyanamid Co Prostaglandinkomposition foer lokalt bruk.
US4889845A (en) * 1986-06-09 1989-12-26 American Cyanamid Company Vehicle for topical application of pharmaceuticals
US5041439A (en) * 1986-06-13 1991-08-20 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions
US5663203A (en) * 1986-09-11 1997-09-02 Schering Aktiengesellschaft Agents containing prostacyclin derivatives for topical application
US5500230A (en) * 1987-01-23 1996-03-19 The General Hospital Corporation Method for treatment of glaucoma with nitrogen containing guanylate cyclase activators
US5219885A (en) 1987-02-16 1993-06-15 Froelich Juergen Prostaglandin E1 derivatives as pharmaceutically active agents, and pharmaceutical compositions containing these compounds, especially for transcutaneous administration
JPS63211231A (ja) 1987-02-27 1988-09-02 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 雄性不妊動物の治療剤
US4952581A (en) 1987-04-03 1990-08-28 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Use of a prostaglandin in combination with an adrenergic blocking agent for reduction of intraocular pressure
US5591887A (en) * 1987-04-30 1997-01-07 R-Tech Ueno, Ltd. Prostaglandins of the F series
GB8713747D0 (en) * 1987-06-12 1987-07-15 Unilever Plc Skin treatment composition
ATE82499T1 (de) 1987-09-18 1992-12-15 R Tech Ueno Ltd Okulare hypotensivagenzien.
US5166178B1 (en) 1987-09-18 1998-07-21 R Tech Ueno Ltd Ocular hypotensive agents
SE8703854D0 (sv) 1987-10-07 1987-10-07 Pharmacia Ab Prostaglandinderivat for behandling av glaukom eller okuler hypertension
AU619543B2 (en) 1988-05-11 1992-01-30 Sucampo Ag Use of 15-ketoprostaglandin e or f compounds for uterine contraction
ES2213504T1 (es) * 1988-09-06 2004-09-01 Pfizer Health Ab Derivados de prostaglandina para el tratamiento del glaucoma o hipertension ocular.
US5296504A (en) * 1988-09-06 1994-03-22 Kabi Pharmacia Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US6187813B1 (en) * 1990-04-10 2001-02-13 Pharmacia & Upjohn Aktiebolag Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US5321128A (en) * 1988-09-06 1994-06-14 Kabi Pharmacia Ab Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US5194429A (en) 1988-10-01 1993-03-16 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Ocular hypotensive agents
US4968812A (en) 1989-06-23 1990-11-06 Shell Oil Company Spirolactonelactams
JPH0737389B2 (ja) 1989-08-29 1995-04-26 久光製薬株式会社 プロスタグランジンｅ１含有の軟膏剤
CA1339132C (en) 1989-09-12 1997-07-29 Johan W. Stjernschantz Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
CA2030345C (en) * 1989-11-22 1998-12-08 Ryuji Ueno Use of 15-keto-prostaglandin compound for improvement of encephalic function
JPH0627942Y2 (ja) 1989-12-14 1994-07-27 松下電器産業株式会社 ヒューズホルダー付コンデンサー
TW249226B (de) * 1990-04-04 1995-06-11 Aderk Ueno Kk
US5302617A (en) * 1990-04-27 1994-04-12 Kabushikikaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyuio Biochemical treatment with 15-dehydroxy-16-oxoprostaglandin compounds
US5063057A (en) 1990-09-26 1991-11-05 Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. Cosmetic capsules
DE4024347A1 (de) 1990-07-27 1992-01-30 Schering Ag Cyclopentanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
JPH04300833A (ja) 1991-03-29 1992-10-23 Green Cross Corp:The プロスタグランジンｅ１　含有脂肪乳剤充填噴霧剤
US5378840A (en) 1992-04-16 1995-01-03 G. D. Searle & Co. Substituted dibenzoxazepine compounds
US5312832A (en) * 1991-05-17 1994-05-17 Allergan, Inc. Ocular hypotensive 2-decarboxyl-2-acylthioalkyl prostaglandin derivatives
US5288754A (en) 1992-02-04 1994-02-22 Allergan, Inc. Polar C-1 esters of prostaglandins
US5641494A (en) * 1992-03-20 1997-06-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Agent for regulating the greasiness of the skin
US5578643A (en) * 1992-05-20 1996-11-26 Loyola University Of Chicago Protective prostaglandins for use in conjunction with chemotherapeutic agents
US5422371A (en) * 1992-05-27 1995-06-06 Arch Development Corp. Methods and compositions for inhibiting 5α-reductase activity
JP3102141B2 (ja) * 1992-05-29 2000-10-23 東レ株式会社 養毛育毛剤
US5817694A (en) * 1992-06-08 1998-10-06 New Pharma International Corp. 16-methyl-11,16-dihydroxy-9-oxoprost-2,13-dien-1-oic acid and derivatives
US5409911A (en) * 1992-09-11 1995-04-25 Merck & Co., Inc. Prostaglandin analog for treating osteoporosis
US5972991A (en) * 1992-09-21 1999-10-26 Allergan Cyclopentane heptan(ene) oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US5688819A (en) 1992-09-21 1997-11-18 Allergan Cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents
US5352708A (en) 1992-09-21 1994-10-04 Allergan, Inc. Non-acidic cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents
US5834498A (en) 1992-09-21 1998-11-10 Allergan Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
DE69311361T2 (de) * 1992-10-13 1998-01-08 Alcon Lab Inc Zusammensetzungen zur behandlung von glaukoma die prostaglandine und clonidinderivate enthalten
US5332730A (en) * 1992-10-16 1994-07-26 Allergan, Inc. Azido derivatives of cyclopentane heptanoic or heptenoic acid
US5340813A (en) * 1992-11-09 1994-08-23 Cell Therapeutics, Inc. Substituted aminoalkyl xanthine compounds
DE4238830A1 (de) 1992-11-17 1994-05-19 Anton Felder Verfahren zum hydraulischen Verzweigen einer offenen Strömung sowie hydraulisch arbeitende Kanalverzweigung
US5670506A (en) * 1993-04-05 1997-09-23 Cell Therapeutics, Inc. Halogen, isothiocyanate or azide substituted xanthines
US5395932A (en) * 1993-04-30 1995-03-07 G. D. Searle & Co. 2,3-,4-,5-,6-,7-,8-,9- and/or 10-substituted dibenzoxazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US5985597A (en) * 1993-05-26 1999-11-16 Merck Frosst Canada, Inc. DNA encoding prostaglandin receptor EP1
CA2165953C (en) 1993-06-25 2003-08-19 Mark Abramovitz Prostaglandin receptor ep3 and dna encoding it
US5869281A (en) * 1993-06-25 1999-02-09 Merck Frosst Canada Inc. DNA encoding prostaglandin receptor FP
US5510383A (en) 1993-08-03 1996-04-23 Alcon Laboratories, Inc. Use of cloprostenol, fluprostenol and their salts and esters to treat glaucoma and ocular hypertension
US5605814A (en) * 1993-08-31 1997-02-25 Merck Frosst Canada Inc. DNA encoding human prostaglandin receptor EP2
US5516652A (en) * 1993-10-06 1996-05-14 Merck Frosst Canada Inc. DNA encoding prostaglandin receptor IP
FR2711060B1 (fr) 1993-10-13 1995-11-17 Oreal Procédé pour modifier la pousse des poils et/ou des cheveux et compositions utilisables à cet effet.
SE9303444D0 (sv) * 1993-10-20 1993-10-20 Kabi Pharmacia Ab New use of prostaglandins
WO1995011033A1 (en) 1993-10-22 1995-04-27 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Polyoxometallates in the treatment of flavivirus infections
SE9303627D0 (sv) 1993-11-03 1993-11-03 Kabi Pharmacia Ab Method and means for prevention of cataract
US5431881A (en) 1993-12-10 1995-07-11 Palacios; Henry J. Treatment of hair loss and dermatological problems
JPH09506894A (ja) * 1993-12-20 1997-07-08 藤沢薬品工業株式会社 ４，５−ジアリールオキサゾール誘導体
US6124344A (en) 1993-12-28 2000-09-26 Allergan Sales, Inc. Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US5545665A (en) * 1993-12-28 1996-08-13 Allergan Cyclopentane(ene) heptenoic or heptanoic acids and derivatives thereof useful as therapeutic agents
US5458883A (en) * 1994-01-12 1995-10-17 Duke University Method of treating disorders of the eye
US5462968A (en) 1994-01-19 1995-10-31 Allergan, Inc. EP2 -receptor agonists as agents for lowering intraocular pressure
SE9403158D0 (sv) * 1994-09-21 1994-09-21 Pharmacia Ab New use of prostaglandins
US5698733A (en) 1994-09-30 1997-12-16 Alcon Laboratories, Inc. Use of 9-deoxy prostaglandin derivatives to treat glaucoma
US5885974A (en) * 1994-12-06 1999-03-23 Michael M. Danielov Therapeutic methods utilizing naturally derived bio-active complexes and delivery systems therefor
AU714054B2 (en) * 1995-01-06 1999-12-16 Toray Industries, Inc. Benzene-fused heterocyclic derivatives and use of the same
JP3064015B2 (ja) * 1995-01-26 2000-07-12 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー プロスタグランジンレセプターｄｐ
FR2730811B1 (fr) 1995-02-17 1997-03-21 Oreal Procede pour diagnostiquer et/ou suivre l'evolution d'un desordre capillaire et/ou mesurer l'efficacite d'un traitement applique pour combattre un desordre capillaire
US5885766A (en) * 1995-02-17 1999-03-23 Societe L'oreal S.A. Method of screening of substances for their effect on the expression of mediators of inflammation in a hair follicle
CA2221110C (en) 1995-05-18 2009-08-04 Allergan Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents for the treatment of ocular hypertension
US6169111B1 (en) * 1995-06-07 2001-01-02 Alcon Laboratories, Inc. Conformationally rigid aryl prostaglandins for use in glaucoma therapy
DE69610481T2 (de) 1995-06-26 2001-04-26 Teijin Ltd Prostaglandine und verfahren zu deren herstellung
TW401408B (en) 1995-07-21 2000-08-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds having prostaglandin I2 agonism
HUP9601442A3 (en) * 1995-07-25 1999-03-29 Panacea Biotec Ltd Nes antinflammatory and analgetic pharmaceutical compositions, containing nimesulid for transdermal use, and process for producing them
US5661178A (en) 1995-09-01 1997-08-26 Allergan Method for effecting vasodilation with (1,5-inter)aryl prostaglandin derivatives
US6251436B1 (en) 1995-09-29 2001-06-26 L.A.M. Pharmaceutical Corporation Drug preparations for treating sexual dysfunction
AU7271996A (en) 1995-10-23 1997-05-15 Queen's University At Kingston Method and pharmaceutical composition for chondrostimulation with a prostaglandin (e.g. misoprostol) and tgf-beta, optionally in combination with igf-1
US6441047B2 (en) 1995-11-17 2002-08-27 Alcon Manufacturing Ltd.. Combination therapy for treating glaucoma
US5866602A (en) 1995-12-22 1999-02-02 Alcon Laboratories, Inc. Keto-substituted tetrahydrofuran analogs of prostaglandins as ocular hypotensives
US5814660A (en) 1995-12-22 1998-09-29 Alcon Laboratories, Inc. 9-oxa prostaglandin analogs as ocular hypotensives
DE69633136T2 (de) 1995-12-22 2005-09-01 Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth Substituierte tetrahydrofuran-analoge von prostaglandinen als augendrucksenkende mittel
WO1997023225A1 (en) 1995-12-22 1997-07-03 Alcon Laboratories, Inc. Combinations of dp and fp type prostaglandins for lowering iop
AU1138097A (en) 1995-12-22 1997-07-17 Alcon Laboratories, Inc. Combinations of prostaglandins and miotics for lowering intraocular pressure
AUPN814496A0 (en) 1996-02-19 1996-03-14 Monash University Dermal penetration enhancer
US5703108A (en) 1996-02-28 1997-12-30 Pfizer Inc. Bone deposition by certain prostaglandin agonists
US5741810A (en) 1996-02-29 1998-04-21 Allergan Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2- heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US5658897A (en) * 1996-04-08 1997-08-19 Allergan Cyclopentane(ene) heptanoic or cyclopentane(ene) heptenoic acid, 2-hydrocarbyl phosphinyloxyalkyl or phosphonamidoalkyl as therapeutic agents
US5990168A (en) 1996-04-18 1999-11-23 Alberta Cancer Board Methods and compositions for the treatment of ataxia telangiectasia
JP3049593B2 (ja) * 1996-05-01 2000-06-05 株式会社ビメーク 育毛・養毛剤
DK0857718T3 (da) 1996-06-10 2002-12-16 Sucampo Ag Endothelinantagonist
AU3588797A (en) 1996-07-03 1998-01-21 Board Of Regents Of The University Of Oklahoma, The Enhancement of skin pigmentation by prostaglandins
US5792851A (en) * 1996-09-03 1998-08-11 Albert Einstin College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Human prostaglandin transporter
JP4004109B2 (ja) 1996-09-17 2007-11-07 参天製薬株式会社 含フッ素プロスタグランジン誘導体および医薬
EP0930296B2 (de) 1996-09-17 2005-11-02 Asahi Glass Company Ltd. Fluorierte prostaglandinderivate und medikamente
US5827508A (en) 1996-09-27 1998-10-27 The Procter & Gamble Company Stable photoprotective compositions
JP2001504100A (ja) 1996-11-01 2001-03-27 アルコン・ラボラトリーズ・インコーポレーテッド 緑内障を治療するための炭酸脱水素酵素阻害剤とプロスタグランジンとの組合せの使用
US6353014B1 (en) 1996-11-12 2002-03-05 Alcon Laboratories, Inc. 15-ketal postaglandins for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
JP4248022B2 (ja) 1996-11-12 2009-04-02 アルコン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド 眼圧降下剤としての１５―フルオロプロスタグランジン
WO1998021182A2 (en) 1996-11-12 1998-05-22 Alcon Laboratories, Inc. Use of cis-δ4 analogs of prostaglandins as ocular hypotensives
WO1998020880A2 (en) 1996-11-12 1998-05-22 Alcon Laboratories, Inc. 11-halo prostaglandins for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
TW523506B (en) 1996-12-18 2003-03-11 Ono Pharmaceutical Co Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients
UA59384C2 (uk) 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
DE69738613T2 (de) 1996-12-20 2009-04-30 Pfizer Inc. Prävention und behandlung von skeletterkrankungen mit ep2 subtyp selektiven prostaglandin e2 agonisten
JPH10265454A (ja) * 1997-01-27 1998-10-06 Ono Pharmaceut Co Ltd ３，７−ジチアプロスタン酸誘導体、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する薬剤
NO317155B1 (no) * 1997-02-04 2004-08-30 Ono Pharmaceutical Co <omega>-cykloalkyl-prostagladin-E<N>2</N>-derivater
CA2279967C (en) * 1997-02-04 2006-08-22 Murray A. Johnstone Method of enhancing hair growth
DE69813571T2 (de) 1997-02-10 2004-02-12 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. 11,15-o-dialkylprostaglandin-e-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese als aktiven inhaltsstoff enthalten
WO1998037895A1 (fr) 1997-02-27 1998-09-03 Toray Industries, Inc. Medicaments permettant d'ameliorer la circulation pulmonaire
JP2001514628A (ja) 1997-03-07 2001-09-11 アルコン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド 緑内障治療に用いるための１３−チアプロスタグランジン
US6030959A (en) * 1997-04-04 2000-02-29 Monsanto Company Gastro-specific prodrugs
JP3217293B2 (ja) * 1997-04-17 2001-10-09 株式会社アールテック・ウエノ 発毛・育毛剤
IT1291633B1 (it) 1997-04-22 1999-01-11 Pharmaconsult S A S Uso dell'alfa-metil-p-tirosina per inibire la produzione di melanina nei melanociti dell'iride
WO1998050024A1 (en) 1997-05-09 1998-11-12 The Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York 8-iso-prostaglandins for glaucoma therapy
JP2002501533A (ja) 1997-05-30 2002-01-15 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 高眼圧症治療のための眼科用組成物
AU7349298A (en) 1997-06-23 1999-01-04 Pfizer Inc. Prostaglandin agonists
SE9702706D0 (sv) 1997-07-11 1997-07-11 Pharmacia & Upjohn Ab Prostaglandin derivatives devoid of side-effects for the treatment of glaucoma
WO1999012553A1 (en) 1997-09-08 1999-03-18 Idec Pharmaceuticals Corporation Methods for producing human antibodies in scid mice using dendritic cells
EP1011707B1 (de) 1997-09-08 2007-10-31 The University of Medicine and Dentistry of New Jersey Epitope der gp120 v1/v" domäne von hiv-1 geeignet zur herstellung neutralisierender antikörper
SK3382000A3 (en) 1997-09-09 2000-10-09 Procter & Gamble A compound having structure of aromatic substituted prostaglandins and its use for the treatment of bone disorders
TR200000672T2 (tr) 1997-09-09 2000-07-21 The Procter & Gamble Company Epoksit aramaddeleri hazırlamak için bir işlem.
RU2224539C2 (ru) 1997-09-09 2004-02-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Заживление переломов с помощью аналогов пептида, подобного паратироидному гормону (ртнrр)
SK3412000A3 (en) 1997-09-09 2000-12-11 Procter & Gamble Method of increasing bone volume using non-naturally-occurring fp selective agonists
EP1021402B1 (de) * 1997-09-09 2005-11-23 Duke University Aromatische c16-c20-substituierte tetrahydro-prostaglandinen verwendbar wie fp agoniste
AUPO907697A0 (en) 1997-09-09 1997-10-02 Day, Robert Edward Chemical supplementation of bone
ID24759A (id) 1997-09-09 2000-08-03 Procter & Gamble Metoda untuk meningkatkan volume tulang
WO1999012899A1 (en) 1997-09-09 1999-03-18 The Procter & Gamble Company A process for making prostaglandin f analogs
JP2001515867A (ja) 1997-09-09 2001-09-25 クリエイティブ バイオモレキュールズ， インコーポレイテッド Ｏｐ／ｂｍｐモルフォゲンおよびｇｄｎｆ／ｎｇｆ神経栄養因子の相乗作用効果
CA2304108A1 (en) 1997-09-09 1999-03-18 The Regents Of The University Of California Inhibition of apoptotis using prosaposin receptor agonists
PL339212A1 (en) * 1997-09-09 2000-12-04 Procter & Gamble Aromatic c16-c20-substituted tetrahydroprostaglandines useful as fp agonists
CA2302010C (en) 1997-09-10 2010-11-23 Merck & Co., Inc. 9a-azalides as veterinary antimicrobial agents
AU9312598A (en) 1997-09-10 1999-03-29 Allegheny University Of The Health Sciences Inhibitors of collagen assembly
DE69802815T2 (de) 1997-09-11 2002-08-01 Purdue Research Foundation West Lafayette Durch galactosidase modifiziertes submucosales gewebe
PT1011720E (pt) 1997-09-11 2005-04-29 Us Health Respostas de linfocitos t citotoxicos nas mucosas
WO1999012557A1 (en) 1997-09-12 1999-03-18 Smithkline Beecham Corporation Novel prokaryotic polynucleotides, polypeptides and their uses
WO1999013881A1 (fr) 1997-09-17 1999-03-25 Toray Industries, Inc. Agent de maturation cervical
WO1999015502A1 (fr) 1997-09-19 1999-04-01 Shionogi & Co., Ltd. Composes ayant un squelette [2.2.1]bicyclo
US6124314A (en) 1997-10-10 2000-09-26 Pfizer Inc. Osteoporosis compounds
UA67754C2 (uk) 1997-10-10 2004-07-15 Пфайзер, Інк. Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти)
WO1999021562A1 (en) 1997-10-28 1999-05-06 Asivi, Llc Treatment of female sexual dysfunction
AUPP010397A0 (en) 1997-10-30 1997-11-20 Vaisman, Jakov Method and composition for treatment of sexual dysfunction
US6054486A (en) 1997-11-14 2000-04-25 United Technology Corporation Use of 9-Deoxy-2',9-α-methano-3-oxa-4,5,6-trinor-3,7-(1',3'-interphenylen e)-13,14-dihydro-prostaglandin f1 to treat peripheral vascular disease
US5877211A (en) * 1997-11-21 1999-03-02 Allergan EP2 receptor agonists as neuroprotective agents for the eye
CN1282249A (zh) 1997-12-18 2001-01-31 内森·厄尔·斯科特 用于治疗阳痿和增强性唤起的前列腺素E2/F2α组合剂
US6099870A (en) 1997-12-18 2000-08-08 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Methods for improving the health of hair and scalp
CN1284998A (zh) 1997-12-22 2001-02-21 尤尼利弗公司 多拷贝基因在霉菌中的定点整合方法
US6232344B1 (en) 1997-12-22 2001-05-15 Alcon Laboratories, Inc. 13-Oxa prostaglandins for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
US5955575A (en) 1997-12-22 1999-09-21 Hopital Sainte-Justine Antagonists of G-protein-coupled receptor
US6262293B1 (en) 1997-12-25 2001-07-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ω-Cycloalkly-prostaglandin e2 derivatives
GB2330307A (en) 1998-02-07 1999-04-21 Glaxo Group Ltd EP4 Receptor antagonists as bone resorption inhibitors
WO1999047497A2 (en) 1998-03-13 1999-09-23 Merck Frosst Canada & Co. Carboxylic acids and acylsulfonamides, compositions containing such compounds and methods of treatment
KR20010042285A (ko) 1998-03-31 2001-05-25 데이비드 엠 모이어 Ｆｐ 작동제로서 유용한 ｃ11 옥시밀 및 히드록실아미노프로스타글란딘
HUP0102789A2 (hu) 1998-03-31 2001-12-28 The Procter & Gamble Co. Gyógyszerként alkalmazható C11-(hidroxi-imido)- és -(hidroxi-amino)-prosztaglandin-származékok
US6444840B1 (en) 1998-03-31 2002-09-03 The Procter & Gamble Co. C11 oxymyl and hydroxylamino prostaglandins useful as FP agonists
CA2334355C (en) 1998-05-25 2009-01-27 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Prostaglandin derivatives
US6458549B2 (en) 1998-06-11 2002-10-01 Winthrop-University Hospital Methods of diagnosing renal salt wasting syndrome and Alzheimer's disease and methods of treating the same
US5942545A (en) 1998-06-15 1999-08-24 Macrochem Corporation Composition and method for treating penile erectile dysfunction
US6187818B1 (en) 1998-06-17 2001-02-13 Pharmacia & Upjohn Company Prostaglandins formulation and process
AU4976599A (en) 1998-07-08 2000-02-01 Fibrogen, Inc. Method for treatment of fibrosis related diseases by the administration of prostacyclin derivatives
ATE285795T1 (de) 1998-07-14 2005-01-15 Alcon Mfg Ltd Polypropylenbasierte behälter für prostaglandin- enthaltende produkte
TWI249520B (en) 1998-07-15 2006-02-21 Ono Pharmaceutical Co 5-Thia-omega-substituted phenyl prostaglandin E derivatives, method for producing the same and medicines containing the same as the active ingredient
EP1109546A1 (de) 1998-07-21 2001-06-27 Merck & Co., Inc. Ophthalmika zur behandlung der okularen hypertension
JP2002521333A (ja) 1998-07-21 2002-07-16 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 高眼圧治療用眼薬組成物
US6284234B1 (en) * 1998-08-04 2001-09-04 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Topical delivery systems for active agents
AU5196699A (en) 1998-08-12 2000-03-06 Kazusa Dna Research Institute Foundation Novel gene and protein pgth encoded thereby
EP1114816A4 (de) 1998-09-14 2002-09-04 Ono Pharmaceutical Co $g(v)-SUBSTITUIERTE PHENYL-PROSTAGLANDIN-E-DERIVATE UND SIE ALS AKTIVEN BESTANDTEIL ENTHALTENDE MEDIKAMENTE
AUPP608898A0 (en) 1998-09-23 1998-10-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New use of prostaglandin E2 antagonists
US6121253A (en) * 1998-11-20 2000-09-19 Merck Frosst Canada & Co. Prostaglandin conjugates for treating or preventing bone disease
AP2001002259A0 (en) 1999-03-01 2001-09-30 Pfizer Prod Inc Oxamic acids and derivatives as thyroid receptor ligands.
JP4834224B2 (ja) * 1999-03-05 2011-12-14 デューク ユニバーシティ Ｃ１６不飽和ｆｐ−選択的プロスタグランジン類縁体
MXPA01008956A (es) * 1999-03-05 2002-04-24 Procter & Gamble Analogos de protaglandinas selectivas de fp no saturadas de c16.
CA2368242A1 (en) 1999-03-12 2000-09-21 Alcon Laboratories, Inc. Combination therapy for treating glaucoma
US6894175B1 (en) * 1999-08-04 2005-05-17 The Procter & Gamble Company 2-Decarboxy-2-phosphinico prostaglandin derivatives and methods for their preparation and use
DE60003435T2 (de) 1999-08-04 2004-05-19 The Procter & Gamble Company, Cincinnati Neue 2-decarboxy-2-phosphinico prostaglandin f analoge
US6548535B2 (en) 2000-01-18 2003-04-15 Merck & Co., Inc. Method for treating ocular hypertension
IL143477A (en) 2001-05-31 2009-07-20 Finetech Pharmaceutical Ltd Process for the preparation of 17-phenyl-18,19,20-trinor-pgf2?? and its derivatives
AU4466901A (en) 2000-03-31 2001-10-08 Toray Industries, Inc. Hair growth or hair formation controlling agents
US20020013294A1 (en) 2000-03-31 2002-01-31 Delong Mitchell Anthony Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives
US20020172693A1 (en) 2000-03-31 2002-11-21 Delong Michell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins
US20020146439A1 (en) 2000-03-31 2002-10-10 Delong Mitchell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using oximyl and hydroxylamino prostaglandins
US20020037914A1 (en) 2000-03-31 2002-03-28 Delong Mitchell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins
FR2812193B1 (fr) 2000-07-28 2003-10-24 Oreal Utilisation d'antagoniste des recepteurs des prostaglandines ep-2 et/ou ep-4 pour attenuer, diminuer ou stopper la pousse des cheveux et des poils dans des preparations cosmetiques
FR2812191B1 (fr) 2000-07-28 2003-10-17 Oreal Utilisation d'agonistes du recepteur des prostaglandines e2 (ep-3) pour attenuer, diminuer ou stopper la pousse des cheveux et des poils dans des preparations cosmetiques
FR2812190B1 (fr) 2000-07-28 2003-01-31 Oreal Utilisation d'agonistes non prostanoiques des recepteurs des prostaglandines ep-2 et/ou ep-4 comme agent cosmetique permettant d'attenuer, de diminuer ou d'arreter la chute des cheveux et des poils
JP2004523552A (ja) 2001-02-22 2004-08-05 スカイファーマ・カナダ・インコーポレーテッド 低減した摂食−絶食効果を伴うフィブラート−スタチンの組合わせ
EP1298223A3 (de) 2001-09-28 2003-07-23 Pfizer Products Inc. Methoden die mit der A-C Wiederholungs-Z-Sequenz stromaufwärts des Aldosereduktasegens in Zusammenhang stehen
SE0104334D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US20040082013A1 (en) 2002-01-24 2004-04-29 Regan John W Methods for screening for substances which inhibit fp prostanoid receptor interaction with a compound having pgf2alpha activity and methods of treating cancer
US8758733B2 (en) 2002-02-04 2014-06-24 Allergan, Inc. Topical treatment for chemotherapy induced eyelash loss or hypotrichosis using prostamide F2 alpha agonists
US7351404B2 (en) 2002-02-04 2008-04-01 Allergan, Inc. Method of enhancing hair growth
ES2268327T3 (es) 2002-03-18 2007-03-16 Pfizer Products Inc. Uso de un selectivo de un receptor de ep4 para el tratamiento de enfermedades.
US7186707B2 (en) * 2002-04-01 2007-03-06 University Of Florida Prodrugs for use as ophthalmic agents
GB0208785D0 (en) 2002-04-17 2002-05-29 Medical Res Council Treatment methtods
US7320967B2 (en) 2002-04-23 2008-01-22 L'oreal Cosmetic composition, method of cosmetic treatment and preparation of a composition for promoting the growth and/or preventing or delaying the loss of hair
US6573294B1 (en) * 2002-05-14 2003-06-03 Allergan, Inc. 8-azaprostaglandin analogs as agents for lowering intraocular pressure
US7521530B2 (en) 2002-06-11 2009-04-21 Universite De Montreal Peptides and peptidomimetics useful for inhibiting the activity of prostaglandin F2α receptor
US20030199590A1 (en) 2002-07-25 2003-10-23 Cagle Gerald D Prostaglandin analogues for promotion of hair growth
JP4300833B2 (ja) 2003-03-17 2009-07-22 ソニー株式会社 半導体発光素子の製造方法
US7589233B2 (en) 2003-07-29 2009-09-15 Signature R&D Holdings, Llc L-Threonine derivatives of high therapeutic index
US7045634B2 (en) 2003-09-05 2006-05-16 Allergan, Inc. Prostamide receptor antagonists
US20050058614A1 (en) 2003-09-15 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods for the treatment of gray hair using cyclopentane(ene) heptan(en)oic acid amides
US7070768B2 (en) 2003-09-25 2006-07-04 Allergan, Inc. Method for imparting artificial tan to human skin
US20050112075A1 (en) 2003-11-25 2005-05-26 Hwang Cheng S. Reduction of hair growth
US8415364B2 (en) 2003-11-26 2013-04-09 Duke University Method of preventing or treating glaucoma
US7288029B1 (en) 2005-01-19 2007-10-30 Gkn Driveline North America, Inc. Propshaft with crash-worthiness
EP1812017A2 (de) 2004-10-21 2007-08-01 Duke University Ophthalmologische arzneimittel
GB0506759D0 (en) 2005-04-02 2005-05-11 Medical Res Council Combination treatment methods
WO2007123818A2 (en) 2006-04-18 2007-11-01 Nitromed, Inc. Organic nitric oxide enhancing salts of prostaglandins, compositions and methods of use
WO2007125818A1 (ja) 2006-04-24 2007-11-08 Jsr Corporation 重合体及びそれを含有する感光性樹脂組成物
US20070254920A1 (en) 2006-04-26 2007-11-01 Aerie Pharmaceuticals, Inc. Prodrug derivatives of acids using alcohols with homotopic hydroxy groups and methods for their preparation and use
US7868032B2 (en) 2006-10-18 2011-01-11 Allergan, Inc. Prostamide receptor antagonists
JP5095269B2 (ja) 2007-06-05 2012-12-12 北海道エア・ウォーター株式会社 通信システム
US20090018204A1 (en) 2007-07-13 2009-01-15 Brinkenhoff Michael C Composition and method for enhancing hair growth
US8722739B2 (en) 2008-10-29 2014-05-13 Novaer Holdings, Inc. Amino acid salts of prostaglandins
JP2012507552A (ja) 2008-10-29 2012-03-29 アエリエ・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド プロスタグラジンのアミノ酸塩
US8623918B2 (en) 2008-10-29 2014-01-07 Novaer Holdings, Inc. Amino acid salts of prostaglandins
WO2010108012A1 (en) 2009-03-18 2010-09-23 Duke University Compositions and methods for promoting nasal patency and treating neurogenic bladder using prostaglandins
CA2769512C (en) 2009-07-29 2019-07-09 Duke University Compositions comprising fp receptor antagonists and their use for inhibiting hair growth
WO2011119748A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Allergan, Inc. Compositions comprising a prosamide for treating hair loss, hair thinning, hair color loss

Also Published As

Publication number Publication date
JP2015134831A (ja) 2015-07-27
CN1522135A (zh) 2004-08-18
US20140024587A1 (en) 2014-01-23
EP1267807A2 (de) 2003-01-02
US20050222232A1 (en) 2005-10-06
US20080103184A1 (en) 2008-05-01
JP2019001828A (ja) 2019-01-10
CA2401731A1 (en) 2001-10-11
JP2003528899A (ja) 2003-09-30
JP2014043451A (ja) 2014-03-13
ATE309775T1 (de) 2005-12-15
WO2001074315A3 (en) 2002-02-21
JP2020023579A (ja) 2020-02-13
CN100384425C (zh) 2008-04-30
EP1267807B1 (de) 2005-11-16
JP2012046546A (ja) 2012-03-08
CN101897700A (zh) 2010-12-01
CA2401731E (en) 2001-10-11
AU2001253039A1 (en) 2001-10-15
US20150238469A1 (en) 2015-08-27
US20190175475A1 (en) 2019-06-13
US7388029B2 (en) 2008-06-17
US9579270B2 (en) 2017-02-28
US20020172693A1 (en) 2002-11-21
JP2017101083A (ja) 2017-06-08
CA2401731C (en) 2007-05-29
US20090286769A1 (en) 2009-11-19
US8541466B2 (en) 2013-09-24
US20160106651A1 (en) 2016-04-21
CN101229171A (zh) 2008-07-30
ES2252215T3 (es) 2006-05-16
US20170348214A1 (en) 2017-12-07
US8906962B2 (en) 2014-12-09
WO2001074315A2 (en) 2001-10-11
US20200330479A1 (en) 2020-10-22
DE60115000D1 (de) 2005-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60115000T2 (de) Die Verwendung von Prostaglandin F Analoga zur Herstellung von Zusammensetzungen für die Behandlung von Haarausfall.
DE60115618T2 (de) Verwendung von kosmetische und pharmazeutische zubereitungen enthaltend 2-decarboxy-2-phosphino prostaglandinderivate
DE60115869T2 (de) Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von haarausfall unter verwendung von c16-c20 aromatischen tetrahydro-prostaglandinen
US20020146439A1 (en) Compositions and methods for treating hair loss using oximyl and hydroxylamino prostaglandins

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition