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Gebiet der Erfindung
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Die Erfindung betrifft eine kosmetische Zusammensetzung, insbesondere zur Förderung des Haarwuchses, insbesondere der Augenwimpern.
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Aus der
WO 2012/038469 A2 ist eine kosmetische Zusammensetzung zur Förderung des Haarwuchses bekannt, welche das Prostanglandin-Derivat Tafluprost sowei Cyclodextrin enthält.
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Als sogenannte Gewebshormone werden Prostanglandine vom menschlichen Körper jedoch schnell abgebaut bzw. umgewandelt und haben dadurch nur eine relativ kurze Wirkungszeit.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine kosmetische Zusammensetzung zur Förderung des Haarwuchses auf Prostanglandin-Basis bereitzustellen, deren Wirkung verbessert ist.
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Gelöst wird die Aufgabe durch eine kosmetische Zusammensetzung zur topischen Anwendung, aufweisend Prostaglandin-Propharmacon-Cyclodextrin Gast-Wirt-Komplexe zur retardierten Freisetzung von Prostaglandin-Derivaten durch eine doppelte Kaskade, nämlich 1. Freisetzung des Propharmacons aus dem Komplex und 2. Umwandlungs des Propharmacons ind die wirksame Substanz. Prostaglandin-Propharmacon-Cyclodextrin Gast-Wirt-Komplexe bewirken so einen besonders vorteilhaften Depot-Effekt. Die aktiven Prostaglandin-Derivate werden verzögert aus dem Komplex freigesetzt und sind erst durch Wechselwirkung des Propharmacons mit dem Gewebe des menschlichen Körpers mit einer zeitlichen Verzögerung als wirksame Prostaglandinderivate verfügbar mit der Folge, dass die Wirksubstanz lokal in nur geringen Konzentrationen auftritt und die Einwirkung dieser Wirksubstanz durch die fortgesetzte Freisetzung und Umwandlung des Propharmacons (Prodrugs) über ein längeres Zeitintervall erfolgt. Dadurch wird die Wirksamkeit der kosmetischen Zusammensetzung verbessert.
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Vorzugsweise wird das Prostaglandin-Propharmacon durch Veresterung von Prostaglandin-Salzen hergestellt.
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Das Prostaglandin-Propharmacon kann dabei beispielsweise Isopropylcloprostenol(+) sein. Dieses wird besonds vorteilhaft von einem Wirtskomplex bestehend aus γ-Cyclodextrin aufgenommen, das einen Innendurchmesser von 750 pm bis 850 pm aufweist und das Isopropylcloprostenol(+)-Molekül vollständig umschliessen kann.
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Das stöchiometrische Verhältnis von Prostaglandin-Propharmacon zu Cyclodextrin kann dabei vorzugsweise ungefähr 1:1 (einfacher Einschluss) oder 1:2 (doppelter Einschluss – „Sandwich”) betragen.
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Als Befeuchtungsmittel kann die kosmetische Zusammensetzung vorzugsweise Hyaluronsäure mit einer Molekülmassemasse von 1 MDa bis 3 MDa, insbesondere von 1,5 MDa bis 1,8 MDa aufweisen.
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Weiterhin kann die kosmetische Zusammensetzung Xanthan als Verdickungsmittel enthalten.
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Kurze Beschreibung der Zeichnungen
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Die Erfindung wird im Folgenden anhand von Ausführungsbeispielen unter Bezugnahme auf die Zeichnungen im Detail beschrieben.
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1 ist eine durch Computersimulation erhaltene schematische Darstellung eines als Wirtsmolekül dienenden beispielhaften Cyclodextrin-Moleküls der erfindungsgemäßen kosmetischen Zusammensetzung.
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2 ist eine schematische Darstellung des ringförmigen „Käfigs” eines als Wirt-Moleküls dienenden beispielhaften Cyclodextrin-Moleküls der erfindungsgemäßen kosmetischen Zusammensetzung.
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3 ist eine schematische Darstellung verschiedener Varianten des Einschlusses eines beispielhaften Prostaglandin-Propharmacons in einem Cyclodextrin-Wirt-Molekül.
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4 zeigt schematisch verschiedene durch Cyclodextrin-Moleküle gebildete mögliche Kristallstrukturen.
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5 zeigt schematisch mögliche Cyclodextrin-Derivate zur Verwendung für die erfindungsgemäße kosmetische Zusammensetzung.
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Detaillierte Beschreibung der Erfindung
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Im Folgenden wird die Erfindung anhand von bevoerzugten Ausführungsbeispielen unter Bezugnahme auf die Figuren im Detail erläutert.
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Die erfindungsgemäße kosmetische Zusammensetzung basiert auf Prostaglandin-Derivaten, die eine haarwuchsfördernde Wirkung insbesondere auf die Augenwimpern aufweisen. Derartige Prostaglandine weisen jedoch eine vergleichsweise kurze physiologische Halbwertszeit auf, da sie vom menschlichen Gewebe recht schnell inaktiviert werden. Bei der erfindungsgemäßen kosmetischen Zusammensetzung werden daher Cyclodextrin-Moleküle als Wirtsmoleküle oder „Käfige” eingesetzt, um jeweils ein Prostaglandinmolekül oder einen Vorläufer davon (Prodrug bzw. Propharmacon) aufzunehmen, um eine retardierte Freisetzung der Prostaglandin-Derivate und deren chemische und thermische Stabilisierung für kosmetische Anwendungen auf der Haut zu ermöglichen. Der aktive Wirkstoff wird erst durch Wechselwirkungen des vom Wirtsmolekül freigegebenen Prodrugs mit dem Gewebe des menschlichen Körpers freigesetzt, wodurch ein wünschenswerter Depot-Effekt und damit eine verbesserte Wirksamkeit der Zusammensetzung erzielt wird. Die Freisetzung mit zeitlicher Verzögerung hat die Folge, dass die Wirksubstanz lokal in nur geringen Konzentrationen auftritt (wodurch mögliche Nebenwirkungen minimiert werden) und die Einwirkung dieser Wirksubstanz durch die fortgesetzte Umwandlung des Prodrugs über ein längeres Zeitintervall erfolgt.
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Prostaglandine sind Derivate der Arachidonsäure und liegen unter physiologischen Bedingungen in der Regel in Form von Alkalimetallsalzen vor. Diese können beispielsweise durch Veresterung in die erfindungsgemäßen Propharmaca überführt werden:
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Je nach angestrebter Löslichkeit des Propharmacons kommen unterschiedlich lange aliphatische oder verzweigte Alkohole für die Veresterung in Betracht.
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Um einerseits die Depotwirkung zu verbessern und andererseits die Produgs vor insbesondere oxidativen Veränderungen zu schützen und deren Löslichkeit zu verbessern, werden Gast-Wirt-Komplexe mit Cyclodextrin-Derivaten hergestellt.
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1a) zeigt in Aufsicht und 1b) in Seitenansicht eine Modellierung eines beispielhaften Cyclodextrin-Moleküls. Gut erkennbar ist der sich leicht kegelstumpfförmig verjüngende Hohlraum im Innern des Moleküls, das schematisch auch in 2 und 3 wiedergegeben ist. Die erfindungsgemäßen Gast-Wirt-Komplexe entstehen durch reversible Einlagerung eines Gastmoleküls (hier: des Prostaglandin-Propharmacons) in den zumeist hydrophoben Hohlraum des als Wirt-Molekül dienenden Cyclodextrin-Moleküls, wofür die in 2 gezeigten, durch die Hydroxy-Gruppen vermittelten unterschiedlichen schwachen Wechselwirkungen relevant sind. Da die Außenseite des Cyclodextrin-Wirtsmeleküle hydrophil ist, wird die Wasserlöslichkeit der Wirksubstanz durch das Wirtsmolekül deutlich verbessert.
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Unterschiedliche Varianten des Einschlusses eines ellipsoid- oder eiförmigen beispielhaften Prostaglandin-Propharmacons in das Cyclodextrin-Wirtsmelekül sind schematisch in 3 dargestellt. Stöchiometrisch haben die Komplexe die Zusammensetzung Propharmacon zu Cyclodextrin von 1:1 (vollständiger, partieller oder axialer Einschluss) oder 1:2 (sandwichartiger Einschluss).
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Die Herstellung der Prostaglandin-Propharmacon-Cyclodextrin Gast-Wirt-Komplexe erfolgt durch Vermengung des Prostaglandin-Propharmacons (PG) mit dem Cyclodextrin (CD) in einem Moläquivalent CD auf ein Moläquivalent PG bis 100 Moläquivalente CD auf ein Teil PG:
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Die Komplexe bilden sich beispielsweise spontan unter mehrstündigem Rühren, alternativ lösungsmittelgetrieben (Eintropfen von Alkohol-PG-Lösungen in ein CD-Wasser-Gemisch), durch Einwirkung von Ultraschall oder thermodynamisch getrieben (Abkühlung einer Mischung auf z. B. minus 18 Grad).
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Abhängig vom ausgewählten Prostaglandin-Prodrug wird ein Gast-Wirt-Komplex mit alpha-, beta- oder gamma-Cyclodextrin bzw. Mischungen hieraus oder aus Cyclodextrin-Derivaten hergestellt, die sich in relevanten Eigenschaften unterscheiden und insofern auf die Gastmoleküle genau abgestimmt werden können:
| | α-Cyclodextrin | β-Cyclodextrin | γ-Cyclodextrin |
| Molare Masse [g·mol–1] | 972 | 1135 | 1297 |
| Innendurchmesser [pm] | 470–530 | 600–650 | 750–850 |
| Außendurchmesser [pm] | 1460 ± 40 | 1540 ± 40 | 1750 ± 40 |
| Höhe der Kavität [pm] | 790 ± 10 | 790 ± 10 | 790 ± 10 |
(Tabelle 1)
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Neben stöchiometrisch bestimmbaren Komplexen, wie in 3 dargestellten Varianten, können auch sogenannte kristalline Cyclodextrin-Komplexe entstehen, bei denen man Käfig-Typ, Kanal-Typ und Schicht-Typ unterscheidet (4). Die Kanal-Typen werden nochmals unterschieden, je nachdem ob sich die Ränder mit den sekundären Hydroxy-Gruppen (Kopf-an-Kopf) oder ob sich unterschiedliche Ränder zweier Cyclodextrin-Moleküle (Kopf-an-Ende) gegenüberliegen.
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5 zeigt beispielhaft verschiedene Derivate von Cyclodextrinen, die als Wirtsmoleküle zur Aufnahme von Prostaglandin-Propharmacon-Moleküle geeignet sein können.
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Die erfindungsgemäßen Prostaglandin-Propharmacon-Cyclodextrin Gast-Wirt-Komplexe weisen besonders vorteilhafte Eigenschaften auf. Sie können die Wasserlöslichkeit hydrophober Gastmolküle verbessern. Zudem sind Prostaglandine in einem Gast-Wirt-Komplex stabiler gegen oxidativen Abbau und thermische Degradation und werden retardiert freigesetzt, so dass eine gleichbleibende Wirkstofffreisetzung ohne Peaks erzielt wird. Gegebenenfalls werden hierdurch mögliche Nebenwirkungen unwahrscheinlicher. Eine langsamere Freisetzung ermöglicht außerdem die Entfaltung einer kosmetischen Wirkung über einen längeren Zeitraum, wodurch die erforderlichen Dosierungen reduziert werden können, was ebenfalls zur Minderung möglicher Nebenwirkungen beiträgt. Die höhere Stabilität der Komplexe verglichen mit Prostaglandinen führt zu einem reproduzierbaren Gehalt an Wirksubstanz. Überfüllungen zur Garantie eines Mindestwirkstoffgehalts sind nicht erforderlich. Indem die Prostaglandine chemisch langsamer zerfallen ist das Risiko adverser Effekte durch Zerfallsprodukte verringert.
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Zur Nutzung der Komplexe werden geeignete Zubereitungen erstellt. Ausgangpunkt ist das Prostaglandin-Produg, beispielweise (+)-9α,11α,15R-trihydroxy-16-(3-chlorophenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prosta-5Z,13E-dien-1-oinsäureisopropylester (IPC), das in einem geeignete Verfahren (s. o.) mit einem geeigneten Cyclodextrin vermengt wird.
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Die folgende Tabelle 2 zeigt eine beispielhafte erfindungsgemäße kosmetische Zusammensetzung:
| TBS × 10 | 10 g |
| Salzsäure 1 N | 0,6 ml |
| enstprechen Wasser | 78 g |
| Panthenol 50% in EthOH | 6 g |
| Phenoxyethanol | 0,8 g |
| I-Cloprostenol+ (10 mg in 1000 μl EtOH) | 0,5 ml |
| Lecithin | 0,2 g |
| Cyclodextrin γ | 0,2 g |
| Ethanol | 3 g |
| Hyaluronsäure 1,5 MDa bis 1,8 MDa | 0,5 g |
| Xanthan | 0,2 g |
(Tabelle 2)
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Die Hyaluronsäure dient hierbei als Befeuchtungsmittel und das Xanthan als Verdickungsmittel. Ein Befeuchtungsmittel ist erforderlich, da das Kosmetikum bei einem Auftrag auf die Haut nur dann die gewünschte langsame Freisetzung des Prostaglandins gewährleistet, wenn der Substanzfilm noch eine zeitlang (bis zu einer Stunde) eine hinreichend große Menge an gebundemem Wasser aufweis.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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