ES2249824T3 - Conjugados de polimeros ramificados no antigenicos. - Google Patents
Conjugados de polimeros ramificados no antigenicos.Info
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Abstract
La invención se refiere a polímeros ramificados, sensiblemente no antigénicos. Los conjugados preparados a partir de estos polímeros y de moléculas biológicamente activas como proteínas y péptidos presentan una vida prolongada en circulación in vivo. Se utilizan relativamente pocas regiones en la materia activa biológicamente como regiones de fijación. La invención se refiere también a procedimientos de formación de polímero, de conjugación de polímeros con fracciones biológicamente activas y a procedimientos de utilización de dichos conjugados.
Description
Conjugados de polímeros ramificados no
antigénicos.
La presente invención se refiere a polímeros
ramificados que son útiles para alargar la vida circulante in
vivo de materiales biológicamente activos. La invención también
se refiere a conjugados hechos con los polímeros.
Algunos de los conceptos iniciales de acoplar
péptidos o polipéptidos al poli(etilenoglicol) PEG y
poli(óxidos de alquileno) hidrosolubles similares están descritos en
la Patente U.S. Nº. 4,179,337, cuya descripción se incorpora aquí
como referencia. Los polipéptidos modificados con estos polímeros
exhiben una inmunogenicidad/antigenicidad reducida y circulan en la
corriente sanguínea más tiempo que las versiones no modificadas.
Para conjugar poli(óxidos de alquileno), uno de
los grupos terminales hidroxílicos es convertido en un grupo
funcional reactivo. A este proceso se le llama frecuentemente
"activación" y el producto es llamado un "poli(óxido de
alquileno)". Otros polímeros sustancialmente no antigénicos son
"activados" o funcionalizados de forma similar.
Los polímeros activados son hechos reaccionar con
un agente terapéutico teniendo grupos funcionales nucleofílicos que
sirven de lugares de fijación. Un grupo funcional nucleofílico
comúnmente utilizado como lugar de fijación es el grupo
\varepsilon-amino de lisinas. También se ha usado
como lugares de fijación grupos de ácido carboxílico libres,
idóneamente grupos carbonilos activados, grupos de carbohidratos
oxidados y grupos mercapto.
La insulina y la hemoglobina fueron unos de los
primeros agentes terapéuticos conjugados. Estos polipéptidos
relativamente grandes contienen varios lugares de fijación
\varepsilon-amino libres. Un número suficiente de
polímeros podría ser fijados para reducir la inmunogenicidad y
aumentar la vida circulante sin pérdida significante de la actividad
biológica.
La conjugación de polímeros en exceso y/o
conjugación implicando un lugar activo de grupos terapéuticos donde
se encuentran los grupos asociados con bioactividad, no obstante, a
menudo suponen una pérdida de actividad y en consecuencia de
utilidad terapéutica. Este suele ser el caso de los péptidos de bajo
peso molecular que tienen pocos lugares de fijación no asociados con
bioactividad. Muchos productos terapéuticos no peptídicos tampoco
tienen un número suficiente de lugares de fijación para obtener el
beneficio de la modificación de polímeros.
Una sugerencia para superar los problemas
mencionados anteriormente es usar polímeros más largos de peso
molecular más alto. Estos materiales, no obstante, son difíciles de
preparar y caros de usar. Además proporcionan poca mejora sobre
polímeros más fácilmente disponibles.
Otra alternativa sugerida es unir dos cadenas de
polímeros por medio de un anillo de triazina a grupos amino de una
proteína. Ver, por ejemplo, Enzima, 26,
49-53 (1981) y Proc. Soc. Exper. Biol. Med.,
188, 364-9 (1988). No obstante la triazina es
una sustancia tóxica que es difícil de reducir a niveles aceptables
después de la conjugación. Además, la triazina es un grupo plano y
sólo puede ser substituida por un polímero doble. La estructura
plana bloquea rígidamente las dos cadenas de polímeros en su
posición. Esto limita el beneficio de la conjugación de polímeros
aproximadamente igual como se obtendría aumentando la longitud de la
cadena polímeros. Así, los polímeros activados no basados en la
triazina ofrecerían beneficios substanciales para la técnica.
En los casos arriba mencionados, no obstante, los
conjugados de polímeros biológicamente activos fueron formados con
enlaces sustancialmente resistentes a la hidrólisis (uniones) entre
el polímero y el grupo padre biológicamente activo. Así se
prepararon conjugados de larga duración que son de naturaleza más
bien permanente mejor que los profármacos per se (donde la
molécula madre es eventualmente liberada in vivo).
Además, durante estos últimos años, también se ha
sugerido diferentes métodos de preparación de profármacos. Los
profármacos incluyen derivados químicos de un compuesto padre
biológicamente activo que, tras su administración, liberará
eventualmente el compuesto padre activo in vivo. El uso de
profármacos permite al experto en la materia modificar la aparición
y/o duración de la acción de un compuesto biológicamente activo
in vivo. Los profármacos suelen ser formas biológicamente
inertes o sustancialmente inactivas del compuesto activo o padre. El
nivel de liberación del fármaco activo está influido por diferentes
factores que incluyen el nivel de hidrólisis del enlazador que
enlaza el compuesto biológicamente activo padre al excipiente del
profármaco.
Se han descrito profármacos basados en enlaces de
éster o de fosfato. La mayoría de las veces, el tipo particular de
enlace del éster usado para formar el profármaco proporciona un
T_{1/2} para la hidrólisis de hasta varios días en ambientes
acuosos. Aunque cabría esperar que se formara un profármaco, la
mayor parte del conjugado es eliminado antes de alcanzar una
hidrólisis suficiente in vivo. Por ello sería preferible
proveer profármacos que tengan un enlace que permita una hidrólisis
más rápida del enlace polímero-fármaco in
vivo para generar el compuesto del fármaco padre más
rápidamente.
También se ha descubierto sorprendentemente que
cuando sólo uno o dos polímeros de un peso molecular inferior a
10.000 (cada uno) son conjugados a compuestos biológicamente activos
tales como grupos orgánicos, los conjugados resultantes suelen ser
rápidamente eliminados in vivo. De hecho, tales conjugados
suelen ser eliminados tan rápidamente del cuerpo que aunque se use
sustancialmente un enlace éster con tendencia a la hidrólisis, no se
regenera la molécula madre suficiente.
Aunque los profármacos precedentes basados en
conjugados de un compuesto de fármaco padre en un polímero
hidrosoluble no han tenido éxito por diversas razones, incluyendo
una hidrólisis excesivamente lenta, se ha continuado el trabajo en
este área. Sigue existiendo una necesidad de mejorar los profármacos
basados en polímeros y, en particular, maneras de aumentar
significativamente la carga útil de la porción de polímero del
profármaco. La presente invención se dirige a estos defectos.
En un aspecto de la invención, se provee
polímeros sustancialmente no antigénicos correspondientes a la
fórmula:
(I)(R)_{n}
L-A
donde
(R) incluye un polímero no antigénico
hidrosoluble;
(n) = 2;
(L) es un grupo de enlace alifático enlazado
covalentemente a cada (R); y
(A) representa un grupo funcional activador capaz
de experimentar sustitución nucleofílica.
Por ejemplo, (A) puede ser un grupo que es capaz
de unirse con nucleófilos biológicamente activos o grupos capaces de
hacer lo mismo. En aspectos particularmente preferidos de la
invención, (R) incluye un óxido poli(alquileno) PAO tal como
un poli(etilenoglicol) (de ahora en adelante: PEG).
Una forma de realización preferida de la
invención provee polímeros ramificados conteniendo un grupo terminal
ácido carboxílico que es útil en la formación de profármacos a base
de ésteres. Los polímeros ramificados son de la fórmula:
(Ia)(R)_{n}L-COOH
donde
(R), (n), y (L) son tal como se ha definido
anteriormente.
Otra forma de realización preferida de la
invención incluye polímeros ramificados de la misma fórmula indicada
arriba, es decir: (R)_{n} L-A, excepto que
(L) es seleccionado del grupo consistente en
donde
(a) es un número entero de 1 a 5;
X es O, NQ, S, SO o SO_{2}; donde Q es H,
alquilo C_{1-8}, alquilo C_{1-8}
ramificado, alquilo C_{1-8} sustituido, arilo o
aralquilo;
(m) es 0 o 1;
(p) es un número entero positivo, preferiblemente
de 1 a 6;
(R) y (n) son tal como se ha definido
anteriormente; y
(A) es tal como se ha definido anteriormente,
incluyendo COOH como se indica en la fórmula (Ia).
Estos polímeros ramificados como paraguas de la
presente invención (U-PAO's (óxidos de
poli(alquileno) tipo paraguas) o U-PEG's
(poli(etilenoglicoles) tipo paraguas) reaccionan con
nucleófilos biológicamente activos para formar conjugados. El punto
de fijación del polímero depende del grupo funcional (A). Por
ejemplo, (A) puede ser un succinato o carbonato de succinimidilo y
reaccionar con epsilon amino lisinas. De forma alternativa, (A)
puede ser un ácido carboxílico capaz de reaccionar con grupos
hidróxilos encontrados en nucleófilos biológicamente activos para
formar profármacos con enlaces de ésteres. Los polímeros ramificados
pueden también ser activados para enlazar con cualquier grupo amino
primario o secundario, grupo mercapto, grupo ácido carboxílico,
grupo carbonílico reactivo o similar encontrado en materiales
biológicamente activos. Otros grupos son evidentes para los expertos
en la materia.
Otros aspectos de la invención incluyen
conjugados conteniendo materiales biológicamente activos y uno o más
de los polímeros ramificados anteriormente descritos al igual que
métodos para su preparación. Los materiales biológicamente activos
incluyen proteínas, péptidos, enzimas, productos químicos
medicinales o grupos orgánicos tanto si son sintetizados o aislados
del natural. Los métodos incluyen poner en contacto un material
biológicamente activo conteniendo un nucleófilo capaz de
experimentar una reacción de sustitución con un polímero ramificado
anteriormente descrito bajo condiciones suficientes para efectuar la
fijación mientras se mantiene al menos una parte de la actividad
biológica.
La presente invención también incluye métodos
para tratar varias enfermedades y afecciones. En este aspecto, se
administra a un mamífero que necesite tratamiento una cantidad
efectiva de un conjugado conteniendo un material biológicamente
activo tal como una proteína, enzima o grupo orgánico y un polímero
ramificado de la presente invención.
Una de las ventajas principales de la presente
invención es que la ramificación de los polímeros imparte una
envoltura protectora tridimensional a modo de paraguas a los
materiales con los que están conjugados. Esto contrasta con la
estructura recta de los conjugados de polímeros. Además, la
ramificación de las cadenas del polímero desde una raíz común
permite una acción dinámica, no plana in vivo. Así, los
polímeros ramificados ofrecen beneficios substanciales sobre los
polímeros de cadena recta de peso molecular equivalente.
Una segunda ventaja de los polímeros ramificados
es que proporcionan los beneficios asociados con fijar diferentes
ramas de polímeros a un material biológicamente efectivo pero
requieren sustancialmente menos lugares de conjugación. Las ventajas
de los polímeros ramificados son particularmente espectaculares para
agentes terapéuticos que tengan pocos lugares disponibles de
fijación. Se obtienen todas las propiedades deseadas de la
conjugación de polímeros y se minimiza la pérdida de
bioactividad.
Los polímeros ramificados activados de la
presente invención se obtienen preferiblemente a partir de óxidos de
poli(alquileno) (PAO) que son hidrosolúbles a temperaturas
ambiente. Dentro de este grupo están los derivados de óxido de
polialquileno alfa-sustituidos tal como
metoxipoli(etilenoglicoles) (mPEG) u otros derivados de PAO
alquilo sustituidos tal como aquellos conteniendo grupos mono o
bisterminales C_{1}-C_{4}. Asimismo son útiles
los polímeros no antigénicos de cadena recta tal como homopolímeros
de PEG monometilo incluyendo
\vskip1.000000\baselineskip
mPEG ---
CH_{2} --- O ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}} --- ,
\hskip0.5cmmPEG --- O ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}
---,
\vskip1.000000\baselineskip
y mPEG
-O-CH_{2}-CH_{2}- son
preferidos. Óxidos de polialquileno alternativos tales como otros
homopolímeros de poli(etilenoglicol), otros copolímeros en
bloque como óxido de alquil-poli(etileno), y
copolímeros de copolímeros en bloque de óxidos de
poli(alquileno) también son
útiles.
Los polímeros de la presente invención están
representados por la Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
(I)(R)_{n}L-A
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
(R) incluye un polímero hidrosoluble,
sustancialmente no antigénico;
(n) = 2;
(L) es un grupo de enlace alifático
covalentemente enlazado a cada (R); y
(A) representa un grupo funcional activador capaz
de experimentar sustitución nucleofílica.
Cada (R) puede ser una cadena de polímeros
hidrosolubles, sustancialmente no antigénicos. Cuando las cadenas de
polímeros son PEG o mPEG, se prefiere que cada cadena tenga un peso
molecular de entre aproximadamente 200 y aproximadamente 80.000
daltons y preferiblemente entre aproximadamente 2.000 y
aproximadamente 42.000 daltons. Pesos moleculares de aproximadamente
5.000 a aproximadamente 20.000 daltons son los más
preferi-
dos.
dos.
Sustancias poliméricas alternativas incluyen
materiales tales como dextranos, polivinilpirrolidonas,
poliacrilamidas u otros polímeros no inmunogénicos similares. Tales
polímeros son también capaces de ser funcionalizados o activados
para la inclusión en la invención. Lo anterior es meramente
ilustrativo y no destinado a restringir el tipo de polímeros no
antigénicos adecuados para el uso aquí.
En otra forma de realización de la invención, (R)
es un polímero ramificado para la ramificación secundaria y
terciaria de un material bioactivo. También se puede usar ésteres de
polímeros activos bifuncionales y heterobifuncionales. Los polímeros
de la presente invención puede también ser copolimerizados con
materiales bifuncionales tales como diaminas de
poli(alquilenoglicol) para formar redes de polímeros
interpenetrantes adecuados para el uso en lentes de contacto
permeables, vendajes, dispositivos de administración de medicamentos
y similares. Un experto en la materia reconocerá fácilmente las
limitaciones esteáricas e hidrosolubilidad de tal ramificación.
Preferiblemente, no obstante, el peso molecular de múltiples
polímeros ramificados no debería exceder 80.000
daltons.
daltons.
Como se muestra en la Fórmula I, 2 cadenas de
polímeros, designadas (R) aquí, están unidas al grupo de enlace
alifático (L). Los alifáticos adecuados incluyen diaminas y
triaminas sustituidas con alquilo, ésteres de lisina y derivados del
éster malónico. Los grupos de enlace son preferiblemente no planos,
así las cadenas de polímero no son fijadas rígidamente. El grupo de
enlace (L) es también el medio para unir las cadenas de polímeros
múltiples o "ramas" a (A), el grupo a través del cual el
polímero se une a los materiales biológicamente efectivos.
(L) preferiblemente incluye un grupo alquilo
múltiplemente funcionalizado conteniendo hasta 18, y más
preferiblemente, entre 1-10 átomos de carbono. Un
heteroátomo tal como nitrógeno, oxígeno o azufre puede ser incluido
dentro de la cadena de alquilo. La cadena de alquilo puede también
ser ramificada en un átomo de carbono o nitrógeno. En otro aspecto
de la invención (L) es un único átomo de nitrógeno.
\newpage
(L) y cada (R) son preferiblemente unidos por una
reacción entre grupos funcionales nucleofílicos tanto en (R) como en
(L). Cada (R) es idóneamente funcionalizado para experimentar
sustitución nucleofílica y enlace con (L). Tal funcionalización de
polímeros resultará fácilmente evidente para los expertos en la
materia.
Se contempla una amplia variedad de enlaces entre
(R) y (L). Se prefieren los enlaces Uretano (carbamato). El enlace
puede ser formado, por ejemplo, haciendo reaccionar un grupo amino
tal como
1,3-diamino-2-propanol
con carbonato de succinimidilo de metoxipolietilenoglicol descrito
en la Patente U.S. Nº. 5,122,614, cuya descripción se incorpora aquí
como referencia. Los enlaces amida, que pueden ser formados haciendo
reaccionar un polímero no antigénico con grupos terminales amino tal
como metoxi-polietileno glicol-amina
(mPEG amina) con un grupo funcional de cloruro de ácilo.
Ejemplos de otros enlaces entre (R) y (L)
incluyen éter, amina, urea, y análogos derivados de tio y de tiol,
al igual que los análogos de tio y de tiol de los enlaces de uretano
y amida discutidos arriba. Los enlaces se forman por métodos bien
entendidos por los expertos en la materia. Otros enlaces adecuados y
su formación pueden ser determinados por referencia a la patente
anteriormente citada U.S. Nº. 4,179,337.
El grupo (A) de la Fórmula I representa grupos
que "activan" los polímeros ramificados de la presente
invención para la conjugación con materiales biológicamente
activos.
(A) puede ser un grupo seleccionado de:
- I.
- Grupos funcionales capaces de reaccionar con un grupo amino tal como:
- a)
- carbonatos tales como el p-nitrofenilo, o succinimidilo;
- b)
- carbonildiimidazol;
- c)
- azlactonas;
- d)
- tiones de imida cíclica; o
- e)
- isocianatos o isotiocianatos.
- II.
- Grupos funcionales capaces de reaccionar con grupos de ácido carboxílico y grupos carbonilo reactivos tales como:
- a)
- aminas primarias; o
- b)
- grupos funcionales de hidracina e hidracida tal como las acilhidracidas, carbazatos, semicarbamatos, tiocarbazatos, etc.
- III.
- Grupos funcionales capaces de reaccionar con grupos mercapto o sultidrilo tal como fenilglioxal; ver, por ejemplo, Patente U.S. Nº. 5,093,531, cuya descripción se incorpora aquí como referencia.
- IV.
- Grupos funcionales capaces de reaccionar con grupos hidróxilo tal como ácidos (carboxílicos), tal como en la Fórmula (Ia) u otros nucleófilos capaces de reaccionar con un centro electrofilico. Una lista no limitativa incluye, por ejemplo grupos hidróxilo, amino, carboxilo, tiol, metileno activo y similares.
El grupo (A) también puede incluir un grupo
separador localizado cerca del grupo alifático de enlace, (L). El
grupo separador puede ser un heteroalquilo, alcoxi, alquilo
conteniendo hasta 18 átomos de carbono o incluso una cadena de
polímeros adicional. Los grupos separadores pueden ser añadidos
usando técnicas de síntesis estándar. Debe entenderse que estos
grupos seleccionados para (A) pueden también reaccionar con otros
grupos además de los nucleófilos biológicamente activos.
Una forma de realización preferida de la
invención proporciona polímeros ramificados conteniendo un grupo
terminal de ácido carboxílico que es útil en la formación de
profármacos a base de ésteres.
Los polímeros ramificados son de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
(Ia)(R)_{n}
L-COOH
\vskip1.000000\baselineskip
donde
(R), (N), y (L) son tal como se ha definido
anteriormente.
\newpage
Algunos compuestos particularmente preferidos
dentro de este aspecto de la invención incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
(a) es un número entero de 1 a 5;
(m) es 0 o 1;
X es O, NQ, S, SO o SO_{2}; donde Q es H,
alquilo C_{1-8}, alquilo C_{1-8}
ramificado, alquilo C_{1-8} sustituido, arilo o
aralquilo;
(p) es 0 o un número entero de 1 a 6; y
R_{2} representa el grupo separador
correspondiente R_{2}, descrito abajo, después de experimentar la
reacción de sustitución que ocasiona la adición del grupo terminal
ácido carboxílico.
Obviamente resultará evidente a los expertos en
la materia que el m-PEG mostrado arriba como
ilustración puede ser reemplazado por cualquier óxido de
polialquileno u otro polímero sustancialmente no antigénico
descrito
aquí.
aquí.
Otra forma de realización preferida de la
invención incluye polímeros ramificados de la misma fórmula indicada
arriba, es decir (I) y (Ia): (R)_{n}L-A,
excepto que (L) es seleccionado del grupo consistente en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
(a), (m), (p) y X son como se ha indicado
arriba.
\newpage
Algunos compuestos particularmente preferidos
dentro de este aspecto de la invención incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
(a) es un número entero de 1 a 5;
(m) es 0 o 1;
(p) es un número entero positivo, preferiblemente
de aproximadamente 1 a aproximadamente 6; y
R_{2} es un grupo separador seleccionado del
grupo consistente en:
polímeros,
\hskip0.5cm-CO-NH-(CH_{2}-)_{d} X_{2}, -CO-NH-(CH_{2} -CH_{2} -O-)_{d} X_{2},
donde
(d) es un número entero entre 1 y 18 inclusive
y
(X_{2}) es H, OH, NH_{2} o COOH.
Los polímeros ramificados (generalmente,
U-PAO's o U-PEG's) son formados
usando técnicas de reacción convencionales. Para cada cadena de
polímeros (R) fijada, el compuesto de enlace (L) tiene varios grupos
funcionales nucleofilicos correspondientes a (n), (es decir, 2 o 3).
En un aspecto, un éster activo de carbonato de succinimidilo del
polímero ramificado es preparado poniendo en contacto una subunidad
del polímero ramificado (R)_{n} L, preparado del modo
descrito anteriormente, con p-nitrofenilcloroformato
y luego con N-hidroxisuccinimida para formar un
carbonato de succinimidilo. De forma alternativa, el grupo hidroxi
puede ser hecho reaccionar con carbonato de
bis-succinimidilo directamente. La subunidad de
polímero (R)_{n} L incluirá grupos hidróxilo, amino,
carboxilo y tiol, y similares, al igual que hidrógenos de amina o de
metileno de manera que pueda ser fijado a (A).
Los polímeros ramificados pueden también ser
formados haciendo reaccionar compuestos de enlace alifático
sustituidos con grupos funcionales nucleofilicos tales como
alcoholes di- o tri-amino mercapto o trioles de
alquilo con una cadena de polímeros activada o funcionalizada tal
como ácidos y derivados ácidos de PEG SC-PEG,
PEG-NCO, PEG-NCS,
SS-PEG. Tales métodos son preferidos porque las
cadenas de polímeros funcionalizados y grupos de enlace alifático
adecuados se encuentran fácilmente en el mercado o son fácilmente
sintetizados.
Otros aspectos de la síntesis incluyen hacer
reaccionar un polímero funcionalizado con un grupo nucleofilico tal
como PEG-alcohol, PEG-amina o
PEG-mercaptano con moléculas bifuncionales tales
como derivados de ácido malónico o derivados de ácido
glioxálico.
Por ejemplo, dos moles de
metoxi-poli(etilenoglicol)amina pueden
ser hechos reaccionar con un cloruro de malonilo sustituido o
insustituido para formar un compuesto de la Fórmula (II):
La reacción con una base fuerte convierte el
enlazador de metileno en un anión que puede ser además
funcionalizado. Por ejemplo, el anión puede ser hecho reaccionar con
dietiloxalato para producir el cetoéster
correspondien-
te.
te.
Asimismo, dos moles de carbonato de succinimidilo
de metoxi-poli(etilenoglicol) pueden ser
hechos reaccionar con un 1,3 diamino 2-propanol para
formar un compuesto de la Fórmula (III):
De forma similar, dos moles de
mPEG-N-acil-tiazolidina
(de ahora en adelante denominado mPEG-FLAN) que
pueden ser preparados según la Patente U.S. Nº. 5,349,001, cuyo
contenido se incorpora aquí como referencia, pueden ser hechos
reaccionar con una triamina tal como dietilenotriamina para formar
un compuesto teniendo la estructura de la Fórmula (IV):
Los polímeros ramificados (III) y (IV) pueden ser
entonces activados. Una manera de activación de (III) incluye una
primera funcionalización con compuestos capaces de activar el grupo
hidróxilo tal como cloroformato de p-nitrofenilo
para formar un carbonato de p-nitrofenilo reactivo.
El polímero de carbonato de p-nitrofenilo resultante
puede ser directamente hecho reaccionar con un nucleófilo
biológicamente activo.
El polímero de carbonato de
p-nitrofenilo puede también servir de intermediario.
Este puede ser hecho reaccionar con un exceso grande de
N-hidroxisuccinimida para formar un polímero
ramificado activado con carbonato de succinimidilo. Se contemplan y
disponen aquí otras rutas para los carbonatos de succinimidilo. De
forma alternativa, un polímero de carbonato de
p-nitrofenilo intermedio puede ser hecho reaccionar
con hidracina anhídrica para formar un polímero ramificado de
carbazato.
El polímero ramificado (III) puede también ser
activado haciéndolo reaccionar con un haloacetato de alquilo en
presencia de una base para formar un éster alquílico intermedio del
ácido carboxílico polimérico correspondiente y haciendo reaccionar
luego el éster alquílico intermedio con un ácido tal como ácido
trifluoroacético para formar el compuesto polimérico correspondiente
conteniendo un ácido carboxílico terminal. Preferiblemente se usan
haloacetatos de alquilo terciario. En particular, el derivado de
ácido carboxílico es formado por:
- i)
- puesta en contacto de un polímero ramificado de la estructura: (R)_{n} L-A, donde (R), (n), (L) y (A) son tal y como se define aquí, con un haloacetato de alquilo en presencia de una base para formar un éster alquílico de un polímero ramificado no antigénico; y
- ii)
- reacción del éster alquílico con un ácido para formar el polímero ramificado conteniendo un ácido carboxílico reactivo sobre el mismo.
Al tener lugar la reacción, la proporción molar
del haloacetato de alquilo al polímero ramificado, es decir óxido de
polialquileno, es mayor que 1:1. La fase reactiva ii) se realiza a
una temperatura de aproximadamente 0º a aproximadamente 50ºC y
preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 20 a
aproximadamente 30ºC. Opcionalmente, la fase reactiva ii) puede
llevarse a cabo en presencia de agua. Preferiblemente se usan
haloacetatos de alquilo terciario de la fórmula:
X_{3}CH_{2}
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} --- O ---
\melm{\delm{\para}{R _{12} }}{C}{\uelm{\para}{R _{10} }}
---
R_{11}
donde:
X_{3} es cloro, bromo o yodo; y
R_{10-12} son
independientemente seleccionados del grupo consistente en alquilos
C_{1-8}, alquilos C_{1-8}
ramificados, alquilos C_{1-8} sustituidos y
arilos.
Los haloacetatos de alquilo terciario preferidos
incluyen haloacetatos de butilo terciario tal como bromoacetato de
t-butilo o cloroacetato de t-butilo.
Bases adecuadas incluyen butóxido de potasio o butillitio, amida de
sodio e hidruro sódico. Ácidos adecuados incluyen ácido
trifluoroacético o sulfúrico, fosfórico y ácidos clorhídricos.
El polímero ramificado (IV) puede ser activado
haciéndolo reaccionar con un ácido hidróxico tal como ácido láctico
o ácido glicólico para formar la hidroxiamida. Luego, la
hidroxiamida es funcionalizada de la misma manera mencionada
anteriormente para (III).
En otra forma de realización, dos moles de ácido
de metoxi-poli(etilenoglicol) o
mPEG-FLAN pueden ser hechos reaccionar con
1,3-diamino-2-hidroxipropano
para formar un compuesto de la fórmula (IIIa):
De forma similar, dos moles de ácido de mPEG o,
preferiblemente, mPEG-FLAN pueden ser hechos
reaccionar con una triamina tal como dietilenotriamina para formar
un compuesto teniendo la estructura de la Fórmula (IVa):
(a) en este caso es 2.
El polímero ramificado (IIIa) y (IVa) puede
después ser activado de la misma manera como se ha descrito
anteriormente acerca de los compuestos (III) y (IV).
En el caso en el que m sea cero (es decir el
grupo carbonílico esté ausente) la síntesis del polímero ramificado
puede ser formada con una triamina (es decir dietilenotriamina)
haciéndola reaccionar con dos equivalentes de un agente acilante tal
como PEG activado con carbonato de succinimidilo
(SC-PEG), de manera que los grupos con grupos
terminales amino sean funcionalizados con el PEG. Este intermediario
que contiene una amina secundaria es luego alquilado con
bromoacetato de etilo o bromoacetato de t-butilo
para producir el polímero ramificado.
En el caso en el que m sea uno (es decir un grupo
carbonílico esté presente) la síntesis del polímero ramificado puede
ser formado de una forma similar. Las aminas terminales son
funcionalizadas con un PEG activado tal como SC-PEG.
Luego, la amina secundaria residual es hecha reaccionar con otro
agente acilante tal como anhídrido succínico bajo condiciones más
fuertes de manera que la amina terciaria menos reactiva sea
acilada.
Como se apreciará fácilmente, numerosas
variaciones y combinaciones de la reacción entre las cadenas de
polímeros funcionalizados y compuesto de enlace alifático pueden ser
utilizados para formar los compuestos de la presente invención. Las
reacciones precedentes fueron descritas para ilustrar la presente
invención.
Los polímeros ramificados correspondientes a las
Fórmulas (II), (III), (IIIa), (IV), (IVa) y similares, puede también
ser extendidos con un grupo separador, designado aquí como R_{2},
entre el grupo de enlace alifático y el grupo capaz de experimentar
sustitución nucleofílica. Por ejemplo, el polímero de la Fórmula
(III) con un grupo separador está representado por la Fórmula
(V):
Los grupos separadores representados por
(R_{2}) incluyen pero no se limitan a:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y similares, donde (d) es un número
entero entre 1 y 18 inclusive y (X_{4}) es OH, NH_{2} o COOH.
Dependiendo de las circunstancias, un grupo -H o -OH es fijado al
extremo del grupo separador para formar el grupo hidróxilo terminal.
Así, el grupo separador se dice que es proximal a
L.
La síntesis de compuestos correspondientes a (V)
incluyen la reacción de los ésteres activos de carbonato de
p-nitrofenilo o carbonato de
N-succinimidilo de la Fórmula (III) compuestos con
reactivos tales como
H_{2}N-(CH_{2}-)_{d}OH,
H_{2}N-(CH_{2}-CH_{2}-O-)_{d}H
aminofenoles,
o
Los compuestos de las Fórmulas (IIIa) y (IVa)
pueden también ser convertidos en los correspondientes compuestos
conteniendo un separador R_{2} de la misma manera que se ha
indicado arriba.
La fijación de grupos separadores a un polímero
ramificado está descrito con referencia al polímero de la Fórmula
(II) como ilustración, no como limitación. Productos similares
serían obtenidos con cualquiera de los polímeros ramificados
descritos por la presente invención. Por ejemplo, los grupos
separadores (R_{2}) pueden ser unidos a grupos enlazadores (L)
sustituidos con grupos distintos a los grupos hidróxilo. Cuando el
grupo hidróxilo es reemplazado por un grupo amino, o cuando el
carbono sustituido con grupos hidróxilo es reemplazado por una amina
secundaria, (L) puede ser hecho reaccionar con reactivos adecuados
tal como isocianatos o isotiocianatos sustituidos y similares. Al
igual que los grupos de enlace alifático anteriormente descritos,
los grupos terminales de los grupos separadores pueden ser
funcionalizados de forma similar para reaccionar con nucleófilos, es
decir, fijación de un grupo adecuado (A), es decir COOH u otro
"grupo terminal activado".
Tras la síntesis, los polímeros ramificados
activados pueden ser purificados por métodos convencionales y hechos
reaccionar con materiales biológicamente activos conteniendo
nucleófilos capaces de unirse con el polímero mientras se mantiene
al menos alguna actividad en relación con el material de la forma no
modificada.
Los nucleófilos conjugados con los polímeros
ramificados están descritos como "biológicamente activos". El
término, no obstante, no se limita a actividades fisiológicas o
farmacológicas. Por ejemplo, algunos conjugados de nucleófilos tal
como aquellos que contienen enzimas, son capaces de catalizar
reacciones en solventes orgánicos. Asimismo, algunos conjugados de
polímeros de la invención conteniendo proteínas tales como
concanavalina A, inmunoglobulina y similares son también útiles como
diagnósticos de laboratorio. Una característica clave de todos los
conjugados es que al menos se mantiene alguna parte de la actividad
asociada con el material bioactivo no modificado.
Los conjugados son biológicamente activos y
tienen numerosos usos terapéuticos. Los mamíferos que necesitan
tratamiento incluyendo un material biológicamente activo pueden ser
tratados administrándoles una cantidad eficaz de un conjugado de
polímeros conteniendo el material bioactivo deseado. Por ejemplo, se
puede administrar conjugados de polímeros ramificados conteniendo el
material deseado a los mamíferos que necesiten terapia de
sustitución enzimática o factores sanguíneos.
Los nucleófilos biológicamente activos de interés
de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, proteínas,
péptidos, polipéptidos, enzimas, moléculas orgánicas de origen
natural y sintético tal como productos químicos medicinales y
similares.
Las enzimas de interés incluyen enzimas
específicas de carbohidratos, enzimas proteolíticas,
oxidorreductasas, transferasas, hidrolasas, liasas, isomerasas y
ligasas. Sin estar limitados a enzimas particulares, los ejemplos de
enzimas de interés incluyen asparaginasa, arginasa, arginina
deaminasa, adenosina desaminasa, superóxido dismutasa,
endotoxinasas, catalasas, quimiotripsina, lipasas, uricasas,
adenosina difosfatasa, tirosinasas y bilirrubina oxidasa. Las
enzimas específicas de carbohidratos de interés incluyen glucosa
oxidasas, glucodasas, galactosidasas, glucocerebrosidasas,
glucouronidasas, etc.
Proteínas, polipéptidos y péptidos de interés
incluyen, pero no se limitan a, hemoglobina, tanto de cepas de
origen natural como mutantes recombinantes, proteínas séricas tales
como factores sanguíneos incluyendo Factores VII, VIII, y IX;
inmunoglobulinas, citoquinas tal como interleuquinas, interferones
\alpha \rho y \gamma, factores estimulantes de colonias
incluyendo factores estimulantes de colonias de granulocitos,
factores de crecimiento derivados de plaquetas y proteína
activadora de fosfolipasa (PLAP). Otras proteínas de interés general
biológico o terapéutico incluyen insulina, proteínas de plantas
tales como lectinas y ricinas, factores de necrosis tumoral y alelos
relacionados, factores de crecimiento tales como factores de
crecimiento tisular, tal como TGF\alpha's o TGF\beta's y
factores de crecimiento epidérmico, hormonas, somatomedinas,
eritropoyetina, hormonas pigmentarias, factores de liberación
hipotalámica, hormonas antidiuréticas, prolactina, gonadotropina
coriónica, folitropina, tirotropina, activador del plasminógeno
tisular, y similares. Inmunoglobulinas de interés incluyen IgG, IgE,
IgM, IgA, IgD y fragmentos de éstas.
Algunas proteínas tales como las interleuquinas,
interferonas y factores estimulantes de colonias también existen de
forma no glicosilada, normalmente como resultado de usar técnicas
recombinantes. Las versiones no glicosiladas se encuentran también
entre los nucleófilos biológicamente activos de la presente
invención.
Los nucleófilos biológicamente activos de la
presente invención también incluyen cualquier parte de un
polipéptido que demuestre bioactividad in vivo. Esto incluye
secuencias de aminoácidos, grupos antisentido y similares,
fragmentos de anticuerpos, antígenos de unión de cadena simple,
véase, por ejemplo la Patente U.S. Nº. 4,946,778, cuya descripción
se incorpora aquí como referencia, ligandos incluyendo fusiones de
anticuerpos o fragmentos, anticuerpos policlonales, anticuerpos
monoclonales, anticuerpos catalíticos, nucleótidos y
oligonucleótidos.
Las proteínas o partes de éstas pueden ser
preparadas o aisladas usando técnicas conocidas para los expertos en
la materia tales como cultivo de tejido, extracción de fuentes
animales, o por metodologías de ADN recombinante. También se
contemplan fuentes transgénicas de proteínas, polipéptidos,
secuencias de aminoácidos y similares. Tales materiales son
obtenidos de animales transgénicos, es decir, ratones, cerdos,
vacas, etc., donde las proteínas están expresadas en leche, sangre o
tejidos. También se contemplan como fuentes insectos transgénicos y
sistemas de expresión de baculovirus. Además, también se encuentran
dentro del campo de la invención las versiones mutantes de
proteínas, tales como mutantes de TNF's y/o interferones
mutantes.
Otras proteínas de interés son proteinas
alergénicas tales como de artemisa, antígeno E, veneno de abeja
melífera, alérgenos de ácaros, y similares.
Los nucleófilos biológicamente activos útiles no
se limitan a proteínas y péptidos. Esencialmente cualquier compuesto
biológicamente activo está incluido dentro del campo de la presente
invención. La presente invención es particularmente apropiada para
compuestos que tengan poco o incluso un único lugar de fijación
nucleofílica para la conjugación de polímeros tal como productos
químicos medicinales aislados ya sean naturales o sintetizados.
Moléculas quimioterapéuticas tales como productos químicos
farmacéuticos es decir agentes antitumorales tales como paclitaxel,
taxotere, taxoteres relacionados, moléculas taxoides, camptotecina,
podofilotoxina, antraciclinas, metotrexatos, etc. agentes
cardiovasculares, antineoplásticos, antiinfecciosos,
antiansiolíticos, agentes gastrointestinales, agentes activadores
del sistema nervioso central, analgésicos, agentes fertilizantes o
anticonceptivos, agentes antiinflamatorios, agentes esteroidales,
agentes antiurecémicos, agentes cardiovasculares, agentes
vasodilatadores, agentes vasoconstrictores y similares.
Lo anterior ilustra los nucleófilos
biológicamente activos que son adecuados para la conjugación con los
polímeros de la invención. Debe entenderse que también se incluyen
aquellos materiales biológicamente activos no específicamente
mencionados pero que tienen grupos nucleofílicos adecuados y se
encuentran dentro del campo de la presente invención.
Uno o más de los polímeros ramificados activados
pueden ser fijados a un nucleófilo biológicamente activo por
reacciones químicas estándar. El conjugado está representado por la
fórmula:
(VI)[(R)_{n}
L-A^{1}]_{z}-(nucleófilo)
donde (R) es un polímero
sustancialmente no antigénico hidrosoluble; n = 2; (L) es un grupo
de enlace alifático; (A') representa un enlace entre (L) y el
nucleófilo y (z) es un número entero \geq1 representando el número
de polímeros conjugados al nucleófilo biológicamente activo. El
límite superior para (z) estará determinado por el número de lugares
de fijación nucleofilica disponible y el grado de fijación del
polímero estimado por el experto en la materia. El grado de
conjugación puede ser modificado variando la estequiometría de
reacción usando técnicas bien conocidas. Puede obtenerse más de un
polímero conjugado al nucleófilo haciendo reaccionar un exceso
estequiometrico del polímero activado con el
nucleófilo.
Los nucleófilos biológicamente activos pueden ser
hechos reaccionar con los polímeros ramificados activados en un
medio de reacción acuosa que puede ser tamponada, dependiendo de los
requisitos de pH del nucleófilo. El pH óptimo para la reacción se
encuentra generalmente entre aproximadamente 6,5 y aproximadamente
8,0 y preferiblemente aproximadamente 7,4 para materiales
proteínicos/polipeptídicos. Los grupos orgánicos/quimioterapeúticos
pueden ser hechos reaccionar en sistemas no acuosos. Las condiciones
de reacción óptimas para la estabilidad del nucleófilo, eficiencia
de reacción, etc. está dentro del nivel de la habilidad en la
materia. El intervalo de temperatura preferida es entre 4ºC y 37ºC.
La temperatura del medio de reacción no puede exceder la temperatura
en la que el nucleófilo puede desnaturalizarse o descomponerse. Se
prefiere que el nucleófilo sea hecho reaccionar con un exceso del
polímero ramificado activado. Tras la reacción, el conjugado es
recuperado y purificado por diafiltración, cromatografía en columna,
combinaciones de éstas, o similar.
Puede apreciarse fácilmente que los polímeros
ramificados no antigénicos activados de la presente invención son
una herramienta nueva y útil en la conjugación de materiales
biológicamente activos, especialmente cuando les falta un número
suficiente de lugares de fijación del polímero adecuado.
Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran
ciertos aspectos de la invención. Todas las partes y porcentajes son
en peso a menos que se indique lo contrario y todas las temperaturas
están en grados Celsius.
Se obtuvo metoxipoli(etilenoglicol)
(m-PEG) (peso molecular = 5.000) de Union Carbide.
Los solventes fueron obtenidos de Aldrich Chemical de Milwaukee,
Wisconsin. El carbonato de
metoxi-poli(etilenoglycol)-N-succinimidilo
(SC-PEG) fue preparado como se describe en la
Patente U.S. Nº. 5,122,614, usando m-PEG teniendo
un peso molecular de aproximadamente 5.000. El
m-PEG-FLAN fue preparado como se
describe en la Patente U.S. Nº. 5,349,001. Cada uno de los productos
preparados en los Ejemplos 1-9 fueron confirmados
estructuralmente por carbono-13
RMN.
RMN.
Este polímero ramificado fue preparado añadiendo
100 mg (1,1 mmol) de
1,3-diamino-2-propanol
a una solución de 10,0 g (2 mmol) de SC-PEG en 50 ml
de cloruro de metileno. La mezcla fue agitada durante 18 horas a
temperatura ambiente y luego filtrada. El solvente en exceso fue
extraído por destilación al vacío. El residuo fue recristalizado de
2-propanol para producir 7,1 g de producto (70%
rendimiento).
El compuesto del Ejemplo 1 fue activado con
cloroformato de p-nitrofenilo. Primero, 5,0 g (0,5
mmol) de U-PEG fue azeotrópicamente secado por
reflujo en 75 ml de tolueno durante 2 horas, dando como resultado la
eliminación de 25 ml de solvente/agua. La mezcla reactiva fue
enfriada a 30ºC, seguido de la adición de 120 mg (0,6 mmol) de
cloroformato de p-nitrofenilo y 50 mg (0,6 mmol) de
piridina. La mezcla resultante fue agitada durante dos horas a 45ºC,
seguido de agitación durante toda la noche a temperatura
ambiente.
La mezcla reactiva fue luego filtrada a través de
CELITE^{TM}, seguido de eliminación del solvente del filtrado por
destilación al vacío. El residuo fue recristalizado de
2-propanol para producir 4,2 g (81% rendimiento) del
producto.
En este ejemplo, el U-PNP PEG del
Ejemplo 2 fue hecho reaccionar con
N-hidroxisuccinimida para formar el éster de
carbonato de succinimidilo de U-PEG. Una solución
conteniendo 5,0 g (0,5 mmol) del U-PNP PEG, 0,6 g (5
mmol) de N-hidroxisuccinimida y 0,13 g (1 mmol) de
diisopropiletilamina en 40 ml de cloruro de metileno fue hecho
refluir durante 18 horas. El solvente fue luego extraído por
destilación al vacío, y el residuo fue recristalizado de
2-propanol para producir 4,2 g de éster de carbonato
de succinimidilo (82% rendimiento).
El polímero ramificado anterior fue preparado
haciendo reaccionar U-PNP PEG (Ej. 2) con
etanolamina seguido de cloroformato de
p-nitrofenilo.
Una solución conteniendo 5,0 g (0,5 mmol) de
U-PNP PEG en 40 ml de cloruro de metileno fue
combinado con 60 mg (1 mmol) de etanolamina y agitado durante toda
la noche a temperatura ambiente. Luego, el solvente fue extraído por
destilación al vacío. El residuo fue recristalizado de
2-propanol para producir 4,3 g del compuesto
intermedio 4a (84% rendimiento) mostrado abajo:
El NU-PEG-OH fue
preparado haciendo reaccionar el intermediario anterior con
cloroformato de p-nitrofenilo. El intermediario fue
azeotrópicamente secado por reflujo, 2,0 g (0,2 mmol) en 40 ml de
tolueno durante dos horas, con la eliminación de 25 ml de
solvente/agua. La mezcla reactiva fue enfriada, seguido de la
adición de 0,3 mmol de cloroformato de p-nitrofenilo
y 0,3 mmol de piridina, según el procedimiento del Ejemplo 2. La
mezcla resultante fue agitada durante dos horas a 45ºC, seguido de
agitación durante toda la noche a temperatura ambiente.
El NU-PEG-OH fue
también recuperado por el procedimiento del ejemplo 2 para producir
1,5 g (71% rendimiento).
Este polímero ramificado fue preparado haciendo
reaccionar el U-PNP PEG del Ejemplo 2 con
2-(2-aminoetoxietanol) según el procedimiento
descrito en el ejemplo 4, (es decir, el aminoalcohol fue hecho
reaccionar con el carbonato de p-nitrofenilo). El
rendimiento del producto recristalizado fue 86%.
El compuesto del Ejemplo 5 fue funcionalizado con
carbonato de p-nitrofenilo como en los Ejemplos 2 y
4. El rendimiento del producto recristalizado fue 83%
En este ejemplo, el derivado de carbonato de
succinimidilo del compuesto preparado en el Ejemplo 5 fue preparado
según el proceso descrito en el Ejemplo 3, haciendo reaccionar
N-hidroxisuccinimida con el derivado de carbonato de
p-nitrofenilo del Ejemplo 6. El rendimiento del
producto recuperado fue 84%.
\vskip1.000000\baselineskip
El polímero ramificado descrito arriba fue
preparado haciendo reaccionar m-PNP PEG con ester
etílico de lisina. En particular, una mezcla de 5,0 g (1,0 mmol) del
polímero, 150 mg (0,6 mmol) de dihidrocloruro de lisina y 140 mg
(1,8 mmol) de piridina fue hecha refluir durante 18 horas. El
solvente fue extraído por destilación al vacío. El residuo fue
recristalizado de 2-propanol para producir 4,5 g
(88% rendimiento) de producto.
Una solución de 50 g (0,01 moles) de
m-PEG-OH (peso molecular = 5000) en
500 ml de tolueno fue azeotropicada durante 2 horas, mientras se
eliminaba 100 ml de tolueno/agua. La mezcla reactiva fue enfriada a
30ºC, seguido de adición de 2,6 g (0,013 moles) de cloroformato de
p-nitrofenilo y 1,0 ml (0,013 moles) de piridina. La
mezcla resultante fue agitada durante dos horas a 45ºC, seguido de
agitación durante toda la noche a temperatura ambiente.
La mezcla reactiva fue luego filtrada a través de
CELITE^{TM}, seguido de eliminación del solvente por destilación
al vacío. El residuo fue recristalizado de
2-propanol para producir 48,2 g (93% rendimiento)
del producto.
Ejemplos 10 y
11
Conjugados de eritropoyetina (EPO) con
US-PEG (Ejemplo 3) fueron preparados dializando dos
muestras de 3,0 mg de EPO (recombinante humano a partir del cultivo
de células de Ovario de Hámster Chino (CHO) en soluciones de 0,1 M
de tampón de fosfato pH 7,0 usando un Centricon-10
(Amicon Corporation, Beverly, MA). La primera solución de EPO fue
combinada con 1,954 mg (2 veces el exceso molar) del
US-PEG mientras la segunda solución de EPO fue
combinada con 3,908 mg (4 veces el exceso molar) del
US-PEG. Las mezclas de reacción fueron agitadas
durante una hora a temperatura ambiente (aproximadamente
22-25ºC). El polímero de exceso fue extraído por
centrifugado y las mezclas de reacción fueron dializadas en 10 mM de
tampón de fosfato, pH 8,0. La EPO no reaccionada fue extraída en una
columna de intercambio de iones (columna 2-HD,
Sepracor).
El análisis de SDS-PAGE confirmó
que para ambas mezclas de reacción, aproximadamente dos a tres de
los polímeros ramificados fueron covalentemente unidos a cada
molécula proteínica. La Actividad de la EPO de los conjugados fue
medida por ensayo colorométrico con células DA 1-K,
una línea celular limfoblástica murina dependiente del
IL-3, GM-CSF y EPO para el
crecimiento. Las células son hechas crecer en IMDM conteniendo 5%
FCS e incubadas a 37ºC en 5% de CO_{2} en aire. El tiempo de
ensayo es 72 horas y el crecimiento celular es controlado por
coloración MU. En el ensayo, ambas muestras conjugadas retuvieron el
40-50% de la actividad de la EPO no conjugada.
Ejemplos 12 y
13
Factor de necrosis tumoral (TNF) fue conjugado
con el XUS-PEG del Ejemplo 7. Como comparación, el
TNF fue también conjugado con el SC PEG lineal, carbonato de
succinimidilo de metoxipoli(etilenoglicol) de la Patente U.S.
Nº. 5,122,614. Ambos conjugados fueron preparados haciendo
reaccionar 500 microgramos de TNF, 2,0 mg/ml, con un exceso molar de
25 veces del polímero. Cada reacción se efectuó durante 140 minutos
en hielo.
El ED_{50} para el conjugado ramificado fue
0,29 ng/ml para la curva de concentración-respuesta
generada por dilución de 0,1 microgramos/mL y 0,625 ng/ml para la
curva de concentración-respuesta generada por
dilución de 0,01 microgramos/mL. El ED50 para TNF no modificado de
0,01-0,02 ng/mL. El ED_{50} para los conjugados de
carbonato de succinimidilo lineal, con un intervalo entre 8 y 19
ng/mL.
Los dados de tumoricidad y toxicidad in
vitro indicaron que el conjugado ramificado parece ser más
citotóxico que el ramificado no conjugado.
Una solución de 1,0 g (0,099 mmol) de
U-PEG-OH en 30 ml de tolueno fue
azeotropizado con la eliminación de 10 ml de destilado. La mezcla
reactiva fue enfriada a 30ºC, seguido de la adición de 50 \mul
(0,34 mmol) de bromoacetato de t-butilo y 0,1 ml
(1,0 mmol) de 1,0 M de t-butóxido de potasio en
t-butanol. La mezcla resultante fue agitada a 40ºC
durante toda la noche. La mezcla reactiva fue filtrada a través de
una almohadilla de celita seguido de eliminación del solvente por
destilación al vacío. El residuo fue recristalizado de
2-propanol para producir 0,98 g (97% recuperación).
El producto contenía 60% del éster t-butílico
deseado como se determinó por ^{13}C RMN.
^{13}C NMR: (CH_{3})_{3} C-, 27,54
ppm, -CH_{2}NH-, 45,31 ppm; -OCH_{3}, 58,40 ppm;
(CH_{3})_{3}C-, 80,21 ppm;
-OC(=O)NH-, 157,20 ppm; -C(=O)O-, 166,89
ppm.
Una solución de 0,5 g (0,049 mmol) de
U-PEG de éster t-butílico del ácido
carboxílico y 2,5 ml de ácido trifluoracético en 5 ml de cloruro de
metileno es agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. El
solvente es luego extraído por destilación al vacío, seguido de
recristalización del residuo del cloruro de metileno/éter etílico
enfriado (20% v/v cloruro de metileno en éter, total aprox. 20 ml)
para producir 0,42 g (85% rendimiento) de producto.
^{13}C NMR: -CH_{2}NH-, 43,31 ppm;
-OCH_{3}, 58,04 ppm; -OC(=O)NH-, 156,20 ppm;
-C(=O)O-, 169,89 ppm.
El polímero ramificado anterior fue preparado
haciendo reaccionar US-PEG (Ej. 3) con
metilparaaminobenzoato seguido de hidrólisis selectiva para
proporcionar el polímero ramificado conteniendo el ácido carboxílico
terminal.
En este ejemplo, el derivado de ácido carboxílico
del compuesto del Ejemplo 5
(XU-PEG-OH) fue preparado según los
procesos descritos en los Ejemplos 14 y 15 donde se formó el
derivado de ácido carboxílico terminal.
A una solución de 10,0 g (2 mmoles) de
m-PEG-FLAN preparada conforme a la
Patente previamente mencionada U.S. Nº. 5,349,001, en 50 ml de
cloruro de metileno se añade 100 mg (1,1 mmoles) de
1,3-diamino-2-propanol.
Esta mezcla es luego agitada durante 18 horas a temperatura
ambiente, seguido de filtración y eliminación del solvente por
destilación al vacío. El residuo resultante es recristalizado de
2-propanol para producir 7,1 g de producto.
Asignaciones ^{13}C NMR: CH_{2}NH,
43,2 ppm; OCH_{3}, 58,1 ppm; CHOH, 63,0 ppm;
C-O, 171,2 ppm.
El derivado de ácido carboxílico correspondiente
del compuesto del Ejemplo 18 fue formado usando los procedimientos
indicados en los Ejemplos 14 y 15.
Este polímero ramificado fue formado repitiendo
los pasos del Ejemplo 4 para producir el compuesto 4a usando el
compuesto del Ejemplo 18 como el compuesto de inicio.
Este polímero ramificado fue formado repitiendo
el Ejemplo 5 con el compuesto del Ejemplo 18.
Una mezcla de 4,0 g (0,4 mmoles) de ácido
carboxílico de U-PEG preparado en el ejemplo 15,
0,28 g (0,8 mmoles) de camptotecina, 0,10 g (0,8 mmoles) de
diisopropilcarbodiimida y 0,10 g (0,8 mmoles) de
4-dimetiloaminopiridina se añade a 50 ml de
diclorometano anhídrico a 0ºC. Esta mezcla es dejada templar hasta
temperatura ambiente, y se continua la agitación durante 18 horas,
seguido de eliminación del solvente por destilación al vacío. El
residuo es recristalizado de 2-propanol para
producir 3,4 g del producto del título.
Una mezcla de 4,0 g (0,4 mmoles) de ácido
carboxílico de NU-PEG preparado en el ejemplo 16,
0,68 g (0,08 mmoles) de paclitaxel, 0,10 g (0,8 mmoles) de
diisopropilcarbodiimida y 0,10 g (0,8 mmoles) de
4-dimetiloaminopiridina se añade a 50 ml de
diclorometano anhídrico a 0ºC. Esta mezcla es dejada templar hasta
temperatura ambiente, y se continua la agitación durante 18 horas,
seguido de eliminación del solvente por destilación al vacío. El
residuo es recristalizado de 2-propanol para
producir 3,4 g del producto del título.
Una mezcla de 4,0 g (0,4 mmoles) del compuesto de
Ejemplo 19 U-PEG, 0,68 g (0,8 mmoles) de paclitaxel,
0,10 g (0,8 mmoles) de diisopropilcarbodiimida y 0,10 g (0,8 mmoles)
de 4-dimetiloaminopiridina se añade a 50 ml de
diclorometano anhídrico a 0ºC. Esta mezcla es dejada templar hasta
temperatura ambiente, y se continua la agitación durante 18 horas,
seguido de eliminación del solvente por destilación. El residuo es
recristalizado de 2-propanol para producir 3,4 g del
producto del título.
Claims (38)
1. Polímero ramificado sustancialmente no
antigénico comprendiendo la fórmula:
(Ia)(R)_{n}
L-COOH
donde
(R) es un polímero sustancialmente no antigénico
hidrosoluble, conteniendo un grupo terminal alquilo
C_{1}-C_{4};
(n) = 2
(L) es seleccionado del grupo consistente en
donde:
(a) es un número entero de 1 a 5;
(m) es 0 o 1;
X es seleccionado del grupo consistente en: O,
NQ, S, SO, SO_{2}; donde Q es H, alquilo
C_{1-8}, alquilo C_{1-8}
ramificado, alquilo C_{1-8} sustituido, arilo, o
aralquilo; y
(p) es un número entero positivo.
2. Polímero según la reivindicación 1, donde al
menos un (R) es un polímero de cadena recta.
3. Polímero según la reivindicación 1, donde al
menos un (R) es un poli(óxido de alquileno).
\newpage
4. Polímero según la reivindicación 3, donde
dicho poli(óxido de alquileno) es seleccionado del grupo consistente
en homopolímeros de poli(etilenoglicol), poli(óxidos de
etileno) con extremos alquilo, y copolímeros de copolímeros en
bloque de poli(óxidos de alquileno).
5. Polímero según la reivindicación 4, donde
dicho poli(óxido de alquileno) tiene un peso molecular entre
aproximadamente 200 y aproximadamente 80.000.
6. Polímero según la reivindicación 5, donde
dicho poli(óxido de alquileno) tiene un peso molecular entre 2.000 y
aproximadamente 42.000.
7. Polímero según la reivindicación 6, donde
dicho poli(óxido de alquileno) tiene un peso molecular entre 5.000 y
aproximadamente 20.000.
8. Polímero según la reivindicación 1, donde cada
(R) es un poli(etilenoglicol).
9. Polímero según la reivindicación 1, donde (m)
es cero.
10. Polímero según la reivindicación 1, donde
dicho grupo terminal alquilo C_{1}-C_{4} es
metoxi.
11. Polímero ramificado sustancialmente no
antigénico del grupo consistente en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
(a) es un número entero de 1 a 5;
(m) es 0 o 1;
X es seleccionado del grupo consistente en O, NQ,
S, SO y SO_{2}; donde Q es H, alquilo C_{1-8},
alquilo C_{1-8} ramificado, alquilo
C_{1-8} sustituido, arilo, o aralquilo;
(p) es un número entero positivo; y
R_{2} es un grupo separador seleccionado del
grupo consistente en:
-CO-NH-(CH_{2}-)_{d}-,
\hskip0.5cm-CO-NH-(CH_{2}-CH_{2}-O-)_{d},
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
(d) es un número entero entre 1 y 18
inclusive.
12. Polímero según la reivindicación 1, que
comprende además un grupo separador proximal a dicho (L).
13. Polímero según la reivindicación 1, donde al
menos un (R) comprende además un grupo funcionalizado capaz de
enlazar de manera covalente con nucleófilos.
14. Método para formar un conjugado
biológicamente activo, que comprende:
poner en contacto un nucleófilo biológicamente
activo seleccionado del grupo consistente en proteínas, péptidos,
polipéptidos, enzimas y moléculas quimioterapéuticas con un polímero
no antigénico ramificado activado teniendo una estructura
representada por:
(Ia)(R)_{n}
L-COOH
donde:
(R) es un polímero sustancialmente no antigénico
hidrosoluble conteniendo un grupo terminal alquilo
C_{1}-C_{4};
(n) = 2 y
\newpage
(L) es seleccionado del grupo consistente en
donde:
(a) es un número entero de 1 a 5;
(m) es 0 o 1;
X es seleccionado del grupo consistente en: O,
NQ, S, SO, y SO_{2}; donde Q es H, alquilo
C_{1-8}, alquilo C_{1-8}
ramificado, alquilo C_{1-8} sustituido, arilo, o
aralquilo; y
(p) es un número entero positivo.
15. Polímero conjugado preparado haciendo
reaccionar el polímero ramificado sustancialmente no antigénico
según la reivindicación 1 con un nucleófilo.
16. Conjugado según la reivindicación 15, donde
al menos un (R) es un poli(óxido de alquileno).
17. Conjugado según la reivindicación 16, donde
dicho poli(óxido de alquileno) tiene un peso molecular entre
aproximadamente 200 y aproximadamente 80.000.
18. Conjugado según la reivindicación 15, donde
cada (R) es un poli(etilenoglicol).
19. Conjugado según la reivindicación 15, donde
dicho nucleófilo es seleccionado de entre proteínas, péptidos y
polipéptidos.
20. Conjugado según la reivindicación 15, donde
dicho nucleófilo es un elemento del grupo consistente en
antineoplásticos, antiinfecciosos, agentes antiansiolíticos, agentes
antigastrointestinales, agentes activadores del sistema nervioso
central, analgésicos, agentes fertilizantes, agentes
anticonceptivos, agentes antiinflamatorios, agentes esteroidales,
agentes antiurecémicos, agentes cardiovasculares, agentes
vasodilatadores y agentes vasoconstrictores.
21. Conjugado según la reivindicación 20, donde
dicho agente antineoplástico es seleccionado del grupo consistente
en taxol, taxanos, taxoteros, moléculas taxoides, camptotecanos,
antraciclinas y metotrexatos.
22. Polímero conjugado según cualquiera de las
reivindicaciones 15-21 para el uso como un
medicamento.
23. Polímero ramificado sustancialmente no
antigénico comprendiendo la fórmula:
(R)_{n} \
L-A
donde
(R) es un polímero sustancialmente no antigénico
hidrosoluble, conteniendo un grupo terminal
C_{1}-C_{4};
(n) = 2;
(A) es un grupo funcionalizado capaz de enlazar
con un nucleófilo biológicamente activo seleccionado del grupo
consistente en proteínas, péptidos, polipéptidos, enzimas y
moléculas quimioterapéuticas de un grupo capaz de ser funcionalizado
para reaccionar con dicho nucleófilo; y
(L) es seleccionado del grupo consistente en
donde:
(a) es un número entero de 1 a 5;
(m) es 0 o 1;
X es seleccionado del grupo consistente en: O,
NQ, S, SO, y SO_{2}; donde Q es H, alquilo
C_{1-8}, alquilo C_{1-8}
ramificado, alquilo C_{1-8} sustituido, arilo, o
aralquilo; y
(p) es un número entero positivo.
24. Polímero según la reivindicación 23, donde al
menos un (R) es un poli(óxido de alquileno).
25. Polímero según la reivindicación 23, donde
dicho poli(óxido de alquileno) tiene un peso molecular entre
aproximadamente 200 y aproximadamente 80.000.
26. Polímero según la reivindicación 25, donde
dicho poli(óxido de alquileno) tiene un peso molecular entre 2.000 y
aproximadamente 42.000.
27. Polímero según la reivindicación 26, donde
dicho poli(óxido de alquileno) tiene un peso molecular de
aproximadamente 5.000 a aproximadamente 20.000.
28. Polímero según la reivindicación 23, donde
cada (R) es un poli(etilenoglicol).
29. Polímero según la reivindicación 23, donde
dicho grupo terminal alquilo C_{1}-C_{4} es
metoxi.
30. Polímero según la reivindicación 23 que
comprende una estructura seleccionada del grupo consistente en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
(a) es un número entero de 1 a 5;
(m) es 0 o 1;
(p) es un número entero positivo; y
R_{2} es un grupo separador seleccionado del
grupo consistente en:
polímeros,
\hskip1.1cm-CO-NH-(CH_{2}-)_{d}X_{2}-CO-NH-(CH_{2}-CH_{2}-O-)_{d}X_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
(d) es un número entero entre 1 y 18 inclusive
y
(X_{2}) es H,
OH, NH_{2} o
COOH.
31. Método para formar un conjugado
biológicamente activo, que comprende:
poner en contacto un nucleófilo
biológicamente activo seleccionado del grupo consistente en
proteínas, péptidos, polipéptidos, enzimas y moléculas
quimioterapéuticas con un polímero no antigénico ramificado activado
que tiene una estructura representada
por:
(I)(R)_{n}
L-A
donde:
(R) es un polímero sustancialmente no antigénico
hidrosoluble conteniendo un grupo terminal
C_{1}-C_{4};
(n) = 2;
(L) es seleccionado del grupo consistente en:
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
(a) es un número entero de 1 a 5;
(m) es 0 o 1;
X es seleccionado del grupo consistente en: O,
NQ, S, SO, y SO_{2}; donde Q es H, alquilo
C_{1-8}, alquilo C_{1-8}
ramificado, alquilo C_{1-8} sustituido, arilo, o
aralquilo;
(p) es un número entero positivo; y
(A) es un grupo funcionalizado capaz de formar un
enlace covalente con dicho nucleófilo biológicamente activo.
32. Método para preparar un polímero ramificado
no antigénico conteniendo un grupo de ácido carboxílico reactivo
sobre el mismo, comprendiendo:
i) poner en contacto un polímero ramificado no
antigénico que tiene una estructura representada por:
(I)(R)_{n}
L-A
donde
(R) es un polímero sustancialmente no antigénico
hidrosoluble conteniendo un grupo terminal
C_{1}-C_{4};
(n) = 2; y
(L) es seleccionado del grupo consistente en:
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
(a) es un número entero de 1 a 5;
(m) es 0 o 1;
X es seleccionado del grupo consistente en O, NQ,
S, SO, y SO_{2}; donde Q es H, alquilo C_{1-8},
alquilo C_{1-8} ramificado, alquilo
C_{1-8} sustituido, arilo, o aralquilo;
(p) es un número entero positivo;
(A) es un grupo funcionalizado capaz de formar un
enlace covalente con un nucleófilo; con un haloacetato de alquilo en
presencia de una base para formar un éster alquílico de un polímero
no antigénico ramificado; y
ii) hacer reaccionar dicho éster alquílico con un
ácido para formar dicho polímero no antigénico ramificado
conteniendo un ácido carboxílico reactivo sobre el mismo
comprendiendo la fórmula:
(Ia)(R)_{n}
L-COOH
33. Método según la reivindicación 32, donde
dicho haloacetato de alquilo es un haloacetato de alquilo
terciario.
34. Método según la reivindicación 32, donde
dicho polímero no antigénico es polietilenoglicol.
35. Método según la reivindicación 33, donde
dicho haloacetato de alquilo terciario comprende la fórmula:
X_{3}CH_{2}
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}} --- O ---
\melm{\delm{\para}{R _{12} }}{C}{\uelm{\para}{R _{10} }}
---
R_{11}donde:
X_{3} es cloro, bromo o yodo; y
R_{10-12} son
independientemente seleccionados del grupo consistente en alquilos
C_{1-8}, alquilos C_{1-8}
sustituidos o alquilos C_{1-8} ramificados y
arilos.
36. Método según la reivindicación 35, donde
dicho haloacetato de alquilo terciario es un haloacetato de butilo
terciario.
37. Método para preparar un carbonato activo de
un polímero ramificado no antigénico que incluye las etapas de:
i) poner en contacto un polímero ramificado no
antigénico que tiene una estructura representada por:
(R)_{n}
L-A
donde
(R) es un polímero sustancialmente no antigénico
hidrosoluble conteniendo un grupo terminal
C_{1}-C_{4};
(n) = 2;
(L) es seleccionado del grupo consistente en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
(a) es un número entero de 1 a 5;
(m) es 0 o 1;
X es seleccionado del grupo consistente en O, NQ,
S, SO, y SO_{2}; donde Q es H, alquilo C_{1-8},
alquilo C_{1-8} ramificado, alquilo
C_{1-8} sustituido, arilo, o aralquilo;
(p) es un número entero positivo;
(A) es un grupo funcionalizado capaz de formar un
enlace covalente con un nucleófilo; con cloroformato de
p-nitrofenilo; y
ii) hacer reaccionar el éster activo de carbonato
de p-nitrofenilo del paso I) con
N-hidroxisuccinimida.
38. Método para preparar un éster activo de
carbonato de succinimidilo de un polímero ramificado no antigénico
que comprende:
poner en contacto un polímero ramificado no
antigénico que tiene una estructura representada por:
(I)(R)_{n}
L-A
donde
(R) es un polímero sustancialmente no antigénico
hidrosoluble conteniendo un grupo terminal
C_{1-4};
(n) = 2;
(L) es seleccionado del grupo consistente en
donde:
(a) es un número entero de 1 a 5;
(m) es 0 o 1;
X es seleccionado del grupo consistente en O, NQ,
S, SO, y SO_{2}; donde Q es H, alquilo C_{1-8},
alquilo C_{1-8} ramificado, alquilo
C_{1-8} sustituido, arilo, o aralquilo;
(p) es un número entero positivo; y
(A) es un grupo funcionalizado capaz de formar un
enlace covalente con un nucleófilo con
N-hidroxisuccinimida y un agente de
condensación.
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|---|---|---|---|
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