MX2007015819A - Suministro de derivados peptidicos a traves de la mucosa. - Google Patents
Suministro de derivados peptidicos a traves de la mucosa.Info
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Abstract
Lo que se describe es un agente biologico, comprendido de una proteina biologicamente activo o un fragmento o un mimetico del mismo, conjugado a al menos una cadena de poli (oxido de alquileno) que tiene un tamano menor a aproximadamente 20 kDa, formulaciones farmaceuticas para suministro intranasal de dicho agente biologico o usos de dicho agente biologico en la elaboracion de dicha formulacion farmaceutica para administrar dicho agente biologico a un mamifero.
Description
SUMINISTRO DE DERIVADOS PEPTIDICOS A TRAVÉS D? LA MUCOSA
ANTECEDENTES D? LA INVENCIÓN La obesidad es una epidemia creciente entre adultos y niños en los Estados Unidos y otras partes del mundo. Ésta se asocia con significativos riesgos a la salud incluyendo enfermedad cardiovascular, diabetes y problemas ortopédicos, y consecuentemente, coloca una carga innecesaria en el sistema de cuidados de la salud. Las evidencias recientes sugieren un vínculo entre la obesidad en humanos y mutaciones en el receptor de melanocortina-4 (MC4) (Yeo et al., Nat. Genet., 20 (2 ): 111-112, 1998; Vaisse et al., Nat. Genet., 20 (2) : 113-114 1998). El receptor MC4 se encuentra enlazado y activado por la hormona peptídica melanocortina. Estudios en animales muestran un papel directo del receptor MC4 en la regulación del peso corporal. La disociación dirigida del sitio del receptor MC4 en ratones, da como resultado la obesidad mientras que la administración de un agonista de melanocortina a ratones de tipo silvestre, inhibió la ingestión de alimentos e incrementó el gasto de energía. Tomados conjuntamente, estos datos indican que el receptor MC4 es un objetivo farmacológico ideal para el tratamiento de la obesidad en humanos. Los candidatos terapéuticos potenciales adecuados a este respecto, son MC4 y fragmentos de MC4 que retienen la capacidad para enlazar y activar el
receptor MC4, y también agonistas del receptor MC4 (MC4-RA) , es decir, péptidos u otros compuestos de bajo peso molecular que exhiben la capacidad para enlazar y activar el receptor MC4. Además de la actividad biológica requerida, también es necesario que la forma de dosis de MC-4, análogo de MC-4, fragmento de MC-4 o MC-4RA, sea adecuada para el suministro al sujeto obeso. La administración oral no proporcionaría una opción adecuada para péptidos y proteínas, los cuales exhiben una biodisponibilidad muy baja cuando se proporcionan mediante esta vía debido al metabolismo hepático de primer paso y a la degradación en el tracto gastrointestinal. Una desventaja principal de la administración de fármacos mediante inyección, es que frecuentemente se requiere que el fármaco se administre por personal capacitado. Para fármacos de auto administración, muchos pacientes son renuentes o incapaces de proporcionarse inyecciones por sí mismos en una base regular. La inyección también se asocia con un incremento en el riesgo de infección. Otras desventajas de la inyección de fármacos incluyen variabilidad en los resultados del suministro entre individuos, así como una intensidad y duración de la acción del fármaco impredecibles. La conjugación con polímeros solubles en agua tales como poli (etileno glicol) (PEG) y derivados de PEG, se ha utilizado como una estrategia para mejorar la vida media de
los farmacéuticos de proteína, en particular, para formas de dosis inyectadas (Caliceti P., et al., Adv. Drug Deliv. Rev., 55:1261-77, 2003). Otros beneficios potenciales de la modificación de péptidos y proteínas con polímeros tales como PEG, incluyen la estabilización química (Diwan M., et al., Int. J. Pharm., 252:111-22, 2003) y bioquímica (Na D.H. et al., J. Pharm. Sci., 93:256-261, 2004) y la atenuación de inmunogenicidad (Yang Z., et al., Cáncer Res., 64:6673-8, 2004). Sin embargo, relativamente pocos reportes han explorado la utilización de péptidos y proteínas PEGilados de suministro de no-inyección. Por ejemplo, la Patente de E.U. No. 6,565,841 describe el suministro de suministro pulmonar PEGilado del factor de estimulación de colonia de granulocitos. Un ejemplo adicional es la Patente de E.U. No. 6,165,509 que describe fármacos PEGilados en complejo con polímeros bioadhesivos para el suministro a superficies mucosas. En otro ejemplo, la mono-PEGilación al péptido de calcitonina de salmón da como resultado una biodisponibilidad intranasal incrementada en ratas, siendo el mejoramiento inversamente proporcional al peso molecular de PEG (MW) (Lee K.C., et al., Calcif. Tissue Int., 73:545-9, 2003; Shin B.S., et al., Chem. Pharm. Bull (Tokio), 52:957-60, 2004, incorporadas en la presente mediante la referencia en su totalidad. Estas publicaciones representan un procedimiento limitado al mejoramiento de la biodisponibilidad de la
calcitonina, es decir incrementando el tiempo de vida de las moléculas en el organismo biológico. Existe una necesidad no satisfecha de incrementar la biodisponibilidad de las moléculas biológicamente activas por otros medios. La administración mucosa de los compuestos terapéuticos puede ofrecer ciertas ventajas sobre la inyección y otros modos de administración incluyendo la conveniencia y la velocidad de suministro, así como reduciendo o eliminando los problemas de cumplimiento terapéutico y los efectos secundarios que presenta el suministro por inyección. Sin embargo, el suministro a la mucosa intranasal de agentes biológicamente activos y otros compuestos terapéuticos, incluyendo fármacos de molécula grande, péptidos y proteínas, se encuentra limitado por las funciones de la barrera mucosa. La capacidad de los fármacos para permear las superficies mucosas, sin ayuda de agentes mejoradores del suministro, parece encontrarse relacionada con un número de factores, incluyendo el tamaño molecular, la solubilidad de lípidos, y la ionización. Las moléculas pequeñas, menores de aproximadamente 300-1,000 Daltons, frecuentemente son capaces de penetrar las barreras mucosas, sin embargo, a medida que se incrementa el tamaño molecular, la permeabilidad disminuye rápidamente. Los compuestos solubles en lípidos son generalmente más permeables a través de superficies mucosas
que las moléculas no solubles en lípidos. Los péptidos y proteínas son de baja solubilidad en lípidos y por tanto, exhiben características de baja absorción a través de las superficies mucosas. Intentos previos para el suministro exitoso de compuestos terapéuticos, incluyendo fármacos de molécula pequeña y terapéuticos de proteína, a través de vías mucosas, han sufrido de un número de importantes y confusas deficiencias. Estas deficiencias apuntan a una necesidad no satisfecha largamente estancada en la técnica, de formulaciones farmacéuticas y métodos para administrar compuestos terapéuticos que sean estables y bien tolerados y que proporcionen un suministro a mucosas mejorado, incluyendo a tejidos objetivo y compartimentos fisiológicos tales como el sistema nervioso central. Más específicamente, existe la necesidad en la técnica de métodos seguros y confiables y composiciones para el suministro a mucosas de compuestos terapéuticos para el tratamiento de enfermedades y otras condiciones adversas en sujetos mamíferos. Existe la necesidad relacionada de métodos y composiciones que proporcionarán un suministro eficiente de fármacos macromoleculares a través de una o más vías mucosas en cantidades terapéuticas, que sean de acción rápida, fácilmente administrados y que tengan efectos secundarios adversos limitados tales como la irritación mucosa o el daño
a tejidos. La permeabilidad selectiva del epitelio mucoso ha presentado hasta ahora grandes obstáculos para el suministro a mucosas de macromoléculas terapéuticas, incluyendo péptidos y proteínas biológicamente activos. En consecuencia, existe una necesidad apremiante en la técnica de nuevos métodos y formulaciones para facilitar el suministro a mucosas de compuestos bioterapéuticos que han probado anteriormente ser refractarios para el suministro a través de las barreras mucosas. A través de las formulaciones farmacéuticas que incorporan mejoradores de permeación específicos con un agente terapéutico, la presente invención satisface estas necesidades . BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Figura 1: Se comparó la capacidad del MC4-RA
PEGilado de 2 kDa y MC-4RA no modificado para estimular la producción de cAMP en células que expresan el receptor celular de melanocortina-4 (receptor MC4). Las células HEK293 que expresan el receptor MC4 se incubaron ya sea con MC4-RA PEGilado de 2 kDa o con el MC4-RA no modificado. Las concentraciones utilizadas para cualquier MC4-RA en el análisis de cAMP variaron desde aproximadamente 1 x 10"11 a 1 x 10"5 M. La cantidad máxima de cAMP se normalizó a 100% o "% de respuesta máxima" y la concentración de MC4-RA PEGilado de 2 kDa o no modificado se mostró como el logaritmo de la
concentración molar. Se muestra la concentración efectiva para lograr una respuesta del 50% (EC50) . El MC4-RA PEGilado de 2 kDa es un activador menos potente del receptor MC-4 en comparación con el MC4-RA no modificado en un sistema de análisis in vitro. Figura 2: Se comparó el grado de especificidad del receptor MC4 del MC4-RA PEGilado de 2 kDa y MC-4RA no modificado. Se analizó la capacidad para estimular la producción de cAMP en células in vitro; las células HEK293 expresaron la melanocortina-1 (receptor MCI). Un incremento medido en los niveles de cAMP indicó una carencia de especificidad del receptor MC4. El MC4-RA PEGilado de 2 kDa y el no modificado se incubaron en un rango de concentración de aproximadamente 1 x 10"11 a 1 x 10~5 con células HEK293 que expresaron el receptor MCI. La cantidad máxima de cAMP se normalizó a 100% o "% de respuesta máxima" y la concentración de MC4-RA PEGilado de 2 kDa o no modificado se mostró como el logaritmo de la concentración molar. Se muestra la concentración efectiva para lograr una respuesta del 50% (EC50) . La PEGilación mejoró significativamente la especificidad del MC4-RA para el receptor MC4. Figura 3: El efecto del MC4-RA no modificado en la ingestión de alimentos se evaluó a 16 y 24 horas después de la administración de la dosis. El grupo de dosis alta para el MC4-RA no modificado mostró una significativa reducción en
la ingestión acumulativa de alimentos de 16 y 24 horas después de la administración de la dosis. Figura 4: El efecto del MC4-RA PEGilado de bajo peso molecular en la ingestión de alimentos se evaluó a 16 y 24 horas después de la administración de la dosis. El grupo de dosis alta para el MC4-RA PEGilado de 2 kDa mostró una significativa reducción en la ingestión acumulativa de alimentos a 16 y 24 horas después de la administración de la dosis . DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al uso de un MC4-RA conjugado a un residuo PEG de bajo peso molecular para el suministro mejorado a mucosas en el tratamiento de enfermedad. El análisis in vitro indica que la conjugación de PEG de bajo peso molecular a un MC4-RA mejora la permeación del agonista a través de una monocapa de células epiteliales. Además, la administración in vivo de PEG de bajo peso molecular conjugado a MC4-RA redujo significativamente la ingestión acumulativa de alimento en sujetos mamíferos. Por tanto, la conjugación de un PEG de bajo peso molecular a un MC4-RA representa un nuevo y promisorio procedimiento terapéutico para mejorar el suministro de un MC4-RA para el tratamiento de un amplio rango de enfermedades y trastornos, por ejemplo, obesidad. La invención incluye formulaciones para mejorar la
permeabilidad celular de una molécula, que comprende una molécula y un mejorador de la permeación celular, en donde tal molécula se conjuga a al menos un polímero soluble en agua. El polímero soluble en agua preferido se selecciona del grupo que consiste de poli (óxido de alquileno) . Los poli (óxidos de alquileno) preferidos se seleccionan del grupo que consiste de derivados de poli (óxido de alquileno) alfa-sustituidos, homopolímeros PEG y sus derivados, homopolímeros de poli (propileno glicol) (PPG) y sus derivados, polímeros de poli (óxidos de etileno) (PEO) y derivados de los mismos, bis-poli (óxidos de etileno) y derivados de los mismos, copolímeros de poli (óxidos de alquileno) y copolímeros de bloque de poli (óxidos de alquileno), poli (lactido-co-glicólido) y derivados del mismo o derivados activados de los mismos. Preferentemente, el polímero soluble en agua tiene un peso molecular de aproximadamente 200 a aproximadamente 40,000 Da, más preferentemente de aproximadamente 200 a aproximadamente 10,000 Da, más preferentemente de aproximadamente 200 a 5,000 Da. Los polímeros solubles en agua preferidos son poli (óxidos de alquileno), más preferentemente PEG o poli (óxido de etileno) (PEO). Preferentemente, la molécula (de uso terapéutico para un mamífero) es un péptido o proteína que consiste de 2-500 residuos de aminoácido, más preferentemente de 2-100 residuos de aminoácido, más preferentemente de 2-50 residuos
de aminoácido. Preferentemente, el péptido o proteína puede ser monomérico u oligomérico, por ejemplo, dimérico. Los monómeros de péptido o proteína pueden formar los dímeros u oligómeros de mayor orden por medios físicos o químicos. El conjugado puede ser resistente a procesos fisiológicos, incluyendo proteolisis, acción enzimática o hidrólisis en general. Alternativamente, el conjugado puede desdoblarse mediante procesos de biodegradación, por ejemplo, un procedimiento de pro-fármacos. Preferentemente, la molécula se encuentra covalentemente enlazada a una sola cadena de poli (óxido de alquileno) que puede ser no ramificada o ramificada, más preferentemente, no ramificada. Los medios de conjugación se conocen generalmente por los trabajadores de experiencia ordinaria (ver, Patente de E.U. No. 5,595,732 Patente de E.U. No. 5,766,897; Patente de E.U. No. 5,985,265 Patente de E.U. No. 6,528,485; Patente de E.U. No. 6,586,398 Patente de E.U. No. 6,869,932; y Patente de E.U. No. 6,706,289, incorporadas en la presente mediante la referencia en su totalidad. Un aspecto de la invención es una formulación para mejorar la permeabilidad celular de una molécula, que comprende una molécula y un mejorador de permeacióa celular, en donde tal molécula se conjuga a al menos una cadena de poli (óxido de alquileno). Una modalidad relacionada es una formulación en la cual la molécula se encuentra
covalentemente enlazada a una sola cadena de poli (óxido de alquileno) . Una modalidad de la invención es una formulación para mejorar la permeabilidad celular de una molécula, en donde la cadena de poli (óxido de alquileno) es una cadena de PEG. La unión covalente de PEG a un polipéptido se describe en la Patente de E.U. No. 4,179,337 de Davis et al., así como en Abuchowski y Davis "Enzymes as Drugs", Holcenberg y Roberts, Eds., pp. 367-383, John Wiley and Sons, New York (1981), incorporadas en la presente mediante la referencia en su totalidad. Una modalidad relacionada es un PEG que tiene un tamaño molecular entre aproximadamente 0.2 y aproximadamente 200 kilodaltones (kDa). Una modalidad relacionada es un PEG que tiene un tamaño molecular de menos de 40 kDa, preferentemente de menos de 20 kDa, más preferentemente de menos de 10 kDa, más preferentemente de menos de 5 kDa y de mayor preferencia de menos de 2 kDa. En una modalidad la presente invención se refiere a un agente biológico comprendido de una proteína biológicamente activa o fragmento de la misma conjugada a al menos una cadena de poli (óxido de alquileno) de menos de aproximadamente 20-kDa de tamaño, en donde la proteína o fragmento de la misma se selecciona de alfa-interferón, beta-interferón, gama-interferón, eritropoyetina (EPO) , factor que estimula la colonia de granulocitos (GCSF) , insulina, factor
I de crecimiento similar a insulina (IGF-I), péptido I similar a glucagon (GLP-1) , péptido YY 3-36 (PYY3_36) , hormona paratiroidea 1-84, hormona paratifoidea 1-34 (PTH?-3 ) , exendina-4, amilina, glucagon, oxitocina o melanocortina-4. En una modalidad la presente invención se refiere a un agente biológico comprendido de una proteína biológicamente activa o fragmento de la misma conjugada a al menos una cadena de polietilen glicol (PEG) de menos de aproximadamente 20-kDa de tamaño, en donde la proteína o fragmento de la misma se selecciona de alfa-interferón, beta-interferón, gama-interferón, eritropoyetina (EPO) , factor que estimula la colonia de granulocitos (GCSF) , insulina, factor I de crecimiento similar a insulina (IGF-I), péptido I similar a glucagon (GLP-1), péptido YY 3-36 (PYY3_36), hormona paratiroidea 1-84, hormona paratifoidea 1-34 (PTH?-34), exendina-4, amilina, glucagon, oxitocina o melanocortina-4. En una modalidad la presente invención se refiere a un agente biológico comprendido de una proteína biológicamente activa o fragmento de la misma conjugada a al menos una cadena de polietilen glicol (PEG) de menos de aproximadamente 20-kDa de tamaño, en donde la proteína o fragmento de la misma se selecciona de alfa-interferón, beta-interferón, gama-interferón, eritropoyetina (EPO) , factor que estimula la colonia de granulocitos (GCSF) , insulina, factor I de crecimiento similar a insulina (IGF-I), péptido I
similar a glucagon (GLP-1), péptido YY 3-36 (PYY3_36), hormona paratiroidea 1-84, hormona paratifoidea 1-34 (PTH?_34), exendina-4, amilina, glucagon, oxitocina o melanocortina-4 , y en donde el PEG tiene un valor de polidispersión (Mw/Mn) o de menos de 1.20. En una modalidad la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el suministro intranasal de un agente biológicamente activo, comprendido de una proteína biológicamente activa o fragmento de la misma conjugada a al menos una cadena de poli (óxido de alquileno) de menos de aproximadamente 20-kDa de tamaño, en donde la proteína o fragmento de la misma se selecciona de alfa-interferón, beta-interferón, gama-interferón, eritropoyetina (EPO) , factor gue estimula la colonia de granulocitos (GCSF) , insulina, factor I de crecimiento similar a insulina (IGF-I), péptido I similar a glucagon (GLP-1), péptido YY 3-36 (PYY3_36), hormona paratiroidea 1-84, hormona paratifoidea 1-34 (PTH?-3 ), exendina-4, amilina, glucagon, oxitocina o melanocortina-4 y un mejorador de permeación y uno o más diluyentes farmacéuticamente aceptables, conservadores, solubilizantes, tonificadores, emulsionantes, adyuvantes y/o vehículos. En una modalidad la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el suministro intranasal de un agente biológicamente activo, comprendido de una proteína biológicamente activa o fragmento de la misma conjugada a al
menos una cadena de poli (óxido de alquileno) de menos de aproximadamente 20-kDa de tamaño, en donde la proteína o fragmento de la misma se selecciona de alfa-interferón, beta-interferón, gama-interferón, eritropoyetina (EPO) , factor que estimula la colonia de granulocitos (GCSF) , insulina, factor I de crecimiento similar a insulina (IGF-I), péptido I similar a glucagon (GLP-1), péptido YY 3-36 (PYY3-36), hormona paratiroidea 1-84, hormona paratifoidea 1-34 (PTH?_34), exendina-4, amilina, glucagon, oxitocina o melanocortina-4 y un mejorador de permeación y uno o más diluyentes farmacéuticamente aceptables, conservadores, solubilizantes, tonificadores, emulsionantes, adyuvantes y/o vehículos, en donde el (los) mejorador (es) de la permeación incrementa la permeabilidad de la molécula a través de la barrera de tejido mucoso comprendida de una capa celular epitelial seleccionada del grupo gue consiste de traqueal, bronquial, alveolar, nasal, pulmonar, gastrointestinal, epidérmica o bucal. En una modalidad la presente invención se refiere a una forma de dosis de una composición farmacéutica para el suministro intranasal de un agente biológicamente activo, comprendido de una proteína biológicamente activa o fragmento de la misma conjugada a al menos una cadena de poli (óxido de alquileno) de menos de aproximadamente 20-kDa de tamaño, en donde la proteína o fragmento de la misma se selecciona de alfa-interferón, beta-interferón, gama-interferón,
eritropoyetina (EPO) , factor que estimula la colonia de granulocitos (GCSF) , insulina, factor I de crecimiento similar a insulina (IGF-I), péptido I similar a glucagon (GLP-1), péptido YY 3-36 (PYY3-36), hormona paratiroidea 1-84, hormona paratifoidea 1-34 (PTH?_34), exendina-4, amilina, glucagon, oxitocina o melanocortina-4 y un mejorador de permeación y uno o más diluyentes farmacéuticamente aceptables, conservadores, solubilizantes, tonificadores, emulsionantes, adyuvantes y/o vehículos, en donde el (los) mejorador (es) de la permeación incrementa la permeabilidad de la molécula a través de la barrera de tejido mucoso comprendida de una capa celular epitelial seleccionada de traqueal, bronquial, alveolar, nasal, pulmonar, gastrointestinal, epidérmica o bucal, en donde la forma de dosis es un líquido en la forma de gotas. Otra modalidad de la invención es una formulación para mejorar la permeabilidad celular de una molécula disminuyendo la resistencia eléctrica a través de una capa celular. La capa celular puede ser una capa celular endotelial o una capa celular epitelial. Las células epiteliales incluyen células mucosas, tales como las células nasales, bronquiales, bucales o gastrointestinales. El mejorador de permeación incrementa la permeabilidad de la molécula a través de una capa celular, preferentemente una capa monocelular. El incremento en la permeación puede ser
paracelular, por ejemplo, a través de uniones estrechas y entre las células. Alternativamente, la permeación mejora a través de la célula, por ejemplo, mediante endocitosis o pinocitosis . El mejorador de permeación celular puede incluir moléculas conocidas por modificar las uniones estrechas, e.g., agentes de quelación, tales como EDTA, o modificadores de unión estrecha específicos (TJM) como PN159 u otro TJM conocido (ver Johnson y Quay (2005) Expert Opinión Drug Delivery 2:281-98, incorporada en la presente por la referencia en su totalidad) . El mejorador de la permeabilidad celular puede comprender un agente de solubilización, por ejemplo, ciclodextrano, hidroxipropil-ß-ciclodextrano, sulfobutiléter-ß-ciclodextrano y metil-ß-ciclodextrina, más preferentemente metil-ß-ciclodextriña . El mejorador de la permeabilidad celular puede incluir un agente activo de superficie, por ejemplo un polioxietilen éter no iónico, sales biliares tales como glicocolato de sodio (SGC), desoxicolato (DOC), derivados de ácido fusídico, o taurodihidrofusidato de sodio (STDHF), L-a-fosfatidilcolina didecanoilo (DDPC) , polisorbato 80 y polisorbato 20, alcohol cetílico, polivinilpirrolidona (PVP), alcohol polivinílico (PVA), alcohol lanolínico, y sorbitán monooleato. Más preferentemente, el agente activo de
superficie es DDPC. El mejorador de la permeabilidad celular puede incluir uno o más polioles, más preferentemente al menos dos polioles. Los polioles se seleccionan preferentemente del grupo que consiste de sucrosa, manitol, sorbitol, lactosa, trehalosa, L-arabinosa, D-eritrosa, D-ribosa, D-xilosa, D-manosa, trehalosa, D-galactosa, lactulosa, celobiosa, gentibiosa, glicerina y polietileno glicol, y de mayor preferencia lactosa y sorbitol. Otra modalidad de la invención es una formulación para mejorar la permeabilidad celular de una molécula, en donde la formulación tiene un pH de aproximadamente 3.0 a aproximadamente un pH de 8.0, preferentemente un pH de 3.0 a 6.0, y de mayor preferencia un pH de 3.0 a 5.0. Otra modalidad de la invención es un método para la administración de una molécula a un animal, que comprende la preparación de una formulación, descrita supra, y poner tal formulación en contacto con una superficie mucosa de tal animal. Estas incluyen, por ejemplo, superficies bucales, gastrointestinales, nasales, epidérmicas y bronquiales. Más preferentemente, la administración es mediante el contacto con una superficie intranasal. La forma de dosis puede ser líquida o sólida. Si es líquida puede administrarse a la superficie mucosa como un rocío, generado dicho rocío mediante técnicas conocidas en la
técnica tales como atomización y nebulización, o el líquido puede instilarse en la superficie mucosa. Si es un sólido o semi-sólido, puede reconstituirse en un liquido mediante la adición de agua y después administrarse a la superficie mucosa como se describió anteriormente, o el sólido o semisólido puede aplicarse directamente a la superficie mucosa. Las técnicas conocidas en la técnica tales como secado por congelación, secado por aspersión, secado por aspersión-congelación, secado por fluido supercrítico, evaporación giratoria y de película y lo similar, pueden utilizarse para producir el material seco. La formulación sólida o semisólida puede encontrarse presente, alternativamente, en una cápsula o tableta. EJEMPLOS La descripción anterior describe en general la presente invención, que se ejemplifica además por los siguientes ejemplos. Estos ejemplos se describen únicamente para propósitos de ilustración, y no pretenden limitar el alcance de la invención. Aunque los términos y valores específicos se han empleado en la presente, tales términos y valores se entenderán de manera similar como ejemplares y no limitantes del alcance de la invención. EJEMPLO 1 Protocolos y Métodos El presente ejemplo ilustra los reactivos, métodos,
protocolos y la fuente de cada uno utilizado en los Ejemplos subsecuentes de la presente solicitud. Cultivos Celulares El sistema EpiAirway™ se desarrolló por MatTek Corp. (Ashland, MA) como un modelo del epitelio pseudoestratificado que recubren el tracto respiratorio. Las células epiteliales se cultivan en insertos de cultivo celular de fondo de membrana porosa en una interfaz de aire-líquido, lo cual da como resultado la diferenciación de las células a una morfología altamente polarizada. La superficie ápica es ciliada con una ultraestructura microvellosa y el epitelio produce moco (la presencia de mucina se ha confirmado mediante inmunoanálisis). Los insertos tienen un diámetro de 0.875 cm, proporcionando un área de superficie de 0.6 cm2. Las células se colocan en placas sobre los insertos en la fábrica aproximadamente tres semanas antes del embarque. Un "equipo" consiste de 24 unidades. Las membranas de cultivo EpiAirway™ se recibieron el día anterior al inicio del experimento. Se embarcan medio Modified Eagle' s de Dulbecco (DMEM) libre de fenol rojo y libre de hidrocortisona. Las células se proporcionaron como insertos cultivados a confluente en filtros Millipore Millicel-CM comprendidos de teflón hidrófilo transparente (PTFE). Cada inserto de tejido se colocó en un pozo de una placa de 6 pozos conteniendo 1 ml de DMEM libre de suero.
Las membranas se cultivaron entonces durante 24 horas a 37°C/5% C02 para permitir que los tejidos se equilibren. Este medio a base de DMEM se encuentra libre de suero pero se suplementa con factor de crecimiento epidérmico y otros factores. El medio se prueba siempre por niveles endógenos de alguna citosina o factor de crecimiento considerado para suministro intranasal, pero se ha liberado de todas las citosinas y factores estudiados a la fecha, excepto insulina. El volumen es suficiente para proporcionar el contacto con el fondo de las unidades en sus bases, pero la superficie ápica del epitelio se deja permanecer en contacto directo con el aire. Se utilizan pinzas estériles en esta etapa y en todas las etapas subsecuentes que implican la transferencia de unidades a pozos que contienen líquidos para asegurar que no se encuentra aire atrapado entre el fondo de las unidades y el medio. Este sistema de modelo se utilizó para evaluar el efecto de un conjugado de PEG-MC4-RA de poli (etileno glicol) de bajo peso molecular en TEER y permeación. Estos análisis se describen abajo en detalle. Análisis de Permeación de Tejido La cantidad de conjugado de MC4-RA y MC4-RA PEGilado gue pasó de la superficie ápica a la superficie basolateral de la monocapa celular epitelial EpiAirway™ representó el grado de permeación. Cada inserto de tejido se
colocó en un pozo individual conteniendo 0.25 ml de medio basal. En la superficie ápica de los insertos, se aplicaron 50 ml de la formulación de prueba conteniendo ya sea MC4-RA o MC4-RA conjugado con PEG, y las muestras se colocaron en un agitador (-100 rpm) durante 120 minutos a 37°C. Se tomó una muestra de 200 ul de la cara ápica y basal de cada inserto y se colocó en un tubo de 1.5 ml . Los tubos se hicieron girar a 2,500 rpm durante 5 minutos y se utilizaron inmediatamente para análisis o se colocaron en un congelador a -20°C. Para preparar los insertos para lectura posterior a TEER, se agregaron 100 ul adicionales de medio fresco a la cara ápica de cada inserto y se midió TEER y se registró. La resistencia eléctrica transepitelial (TEER) se midió antes y después de la incubación de dos horas. Resistencia Eléctrica Transepitelial (TEER) : Las células epiteliales respiratorias aéreas forman las uniones estrechas in vivo así como in vitro, y por consiguiente restringen el flujo de solutos a través del tejido. Estas uniones confieren una resistencia transepitelial de varios cientos de ohmios x cm2 en tejidos aéreos extirpados. Las determinaciones precisas de TEER requieren que los electrodos del ohmiómetro se coloquen sobre un área de superficie significativa arriba y debajo de la membrana, y que la distancia de los electrodos desde la membrana se
controle de manera reproducible. El método para la determinación de TEER recomendado por MatTek y empleado para todos los experimentos en la presente emplea un voltohmiómetro epitelial "EVOT™" y una cámara de medición de resistencia de tejido "ENDOHM™" de World Precisión Instruments, Inc., Sarasota, FL. Los electrodos y el inserto en blanco de cultivo de tejido se equilibrarán durante al menos 20 minutos en medio fresco con la energía desconectada previo a la verificación de la calibración. La resistencia de fondo se medirá con 1-5 ml de medio en la cámara de tejido Endohm y 300 ml de medio en un inserto Millicel-CM en blanco. El electrodo superior se ajusta de manera que se sumerja en el medio pero que no haga contacto con la superficie superior de la membrana de inserto. La resistencia de fondo del inserto en blanco debe ser de 5 a 20 ohmios. Para la determinación de TEER, se agregarán 300 ul de medio al inserto seguido por 20 minutos de incubación a temperatura ambiente antes de su colocación en la cámara Endohm para leer la TEER. Las mediciones se registraron en la hora cero y después de nuevo una hora después de la exposición a las formulaciones. La resistencia se expresó como (resistencia medida-en blanco) x 0.6 cm2. Todos los valores de TEER se reportan como una función del área de superficie del tejido. TEER se calculó como:
TEER = (RJL - Rb) x A En donde Rx es la resistencia del inserto con una membrana, Rb es la resistencia del inserto en blanco, y A es el área de la membrana (0.6 cm2) . Una disminución en el valor de TEER en relación al valor de control (control = aproximadamente 1000 ohmios-cm2; normalizado a 100), indica una disminución en la resistencia de la membrana celular y un incremento en la permeabilidad de la célula epitelial mucosa. Estructura Química de un Agonista Cíclico del Receptor de Melanocortina-4 Ejemplar (MC4-RA) de la Presente Invención:
Estructura Química del Agonista del Receptor de Melanocortina-4 Pegilado de Bajo Peso Molecular Ejemplar de la Presente Invención (PEG-MC4-RA 2 kDa) :
ip-:
>eg 2,000 —
EJEMPLO 2 Cinética de Permeación de Formas Pegiladas y No Modificadas de un Péptido EPO-mimético en Presencia o Ausencia de Excipientes de Bajo Peso Molecular El presente ejemplo demuestra que la conjugación de un péptido EPO-mimético con PEG mejora la permeación del péptido EPO-mimético a través de una monocapa de células epiteliales. El presente ejemplo compara la cinética de permeación de un péptido EPO-mimético PEGilado de 5 kDa con un péptido EPO-mimético no modificado en presencia o ausencia de excipientes de bajo peso molecular. Se muestran los resultados de dos conjuntos separados de excipiente de bajo peso molecular conteniendo formulaciones ya sea con péptido EPO-mimético PEGilado de 5 kDa o péptido EPO-mimético no modificado. La Tabla 1 abajo, ilustra un conjunto de formulaciones de péptido EPO-mimético PEGilado y no modificado analizadas por TEER y permeación de monocapa de células epiteliales y la Tabla 3 abajo, muestra el segundo conjunto de formulaciones de péptido EPO-mimético PEGilado y
no modificado analizadas por TEER y permeación de monocapa de células epiteliales. Los resultados para las formulaciones mostradas en la Tabla 1 se resumen en la Tabla 2 y los resultados para las formulaciones mostradas en la Tabla 3 se resumen en la Tabla 4. La Tabla 1 abajo, ilustra formulaciones de péptido EPO-mimético PEGilado y no modificado. Estas formulaciones contenían 120 uM de péptido EPO-mimético PEGilado de 5 kDa o 120 uM del no modificado con o sin los excipientes de bajo peso molecular metil-ß-ciclodextrina (M—ß-CD) , disodio edenato (EDTA) y L-a-fosfatidilcolina didecanoilo (DDPC) . Todas las formulaciones listadas en la Tabla 1, excepto # 8, contenían 10 mM de amortiguador de acetato y tuvieron un pH de 5.5. Las formulaciones #3 y #6 no incluyeron excipientes de bajo peso molecular. La formulación #8 fue medio de cultivo celular sin ningún péptido EPO-mimético ni excipientes de bajo peso molecular y funcionó como control negativo . Tabla 1. Formulaciones de Péptido EPO-mimético No Modificado y Pegilado
Los resultados de las mediciones TEER y del análisis de permeación para las formulaciones mostradas en la Tabla 1 se resumen abajo en la Tabla 2. La "Medición TEER Promedio" representa la TEER promedio calculada a partir de las mediciones tomadas de los experimentos efectuados por triplicado. Entre mayor sea el valor de TEER es mayor la resistencia transcelular . Tabla 2: Mediciones TEER y Eficacia de Permeación de Formulaciones de Péptido EPO-mimético No Modificado y Pegilado
Los resultados en la tabla 2 muestran que las moléculas de péptido EPO-mimético PEGilado de 5 kDa en las formulaciones mejoradoras #4, #5 y #7, exhibieron mayor permeación celular que las moléculas de péptido EPO-mimético no modificadas con los mejoradores (formulaciones #1 y #2) indicando que la conjugación del péptido EPO-mimético con PEG mejora la permeación del péptido EPO-mimético a través de una monocapa de células epiteliales. Adicionalmente, las moléculas de péptido EPO-mimético PEGilado de 5 kDa en formulaciones que comprenden mejoradores de permeación (formulaciones #4 y #5) tuvieron mayor permeación celular que las mismas moléculas sin mejoradores (formulación #6), indicando que la presencia de excipientes de bajo peso molecular mejora la permeación de la célula epitelial del péptido EPO-mimético. La permeación celular óptima se obtuvo con altas concentraciones de un quelador (EDTA) (formulación #7) . En comparación, el grado de permeación se correlaciona con el grado de disminución de resistencia
transcelular ocasionado por la formulación. En otras palabras, en general, una medición baja de TEER se correlacionó con un alto grado de permeación. Estos datos muestran que la conjugación del péptido EPO-mimético con PEG mejora su capacidad para cruzar la barrera de unión estrecha de una monocapa de células epiteliales . Debido al éxito del mejoramiento de la permeación del péptido EPO-mimético por medio de la adición covalente de PEG de 5 kDa a la molécula del péptido EPO-mimético y a la presencia del excipiente EDTA de bajo peso molecular en la formulación, se generó un segundo conjunto de formulaciones conteniendo una concentración incrementada de EDTA y se probaron por su capacidad para disminuir la TEER y mejorar adicionalmente la permeación del péptido EPO-mimético a través de la monocapa de células epiteliales. La Tabla 3 abajo ilustra formulaciones de péptido EPO-mimético tanto PEGiladas como no modificadas. Todas las formulaciones que contienen péptido EPO-mimético listadas en la Tabla 3 se ajustaron a un pH 5.5. Estas formulaciones contuvieron 120 uM de péptido EPO-mimético PEGilado de 5 kDa o no modificado de 120 uM con los excipientes de bajo peso molecular metil-ß-ciclodextrina (M-ß-CD) , disodio edenato (EDTA) y L-a-fosfatidilcolina didecanoilo (DDPC) o el polipéptido de suministro PN159 o 120 uM de péptido EPO-mimético PEGilado de
kDa sin excipientes de bajo peso molecular. La formulación #10 fue medio de cultivo celular sin péptido EPO-mimético ni excipientes de bajo peso molecular y funcionó como un control negativo. La formulación 11 contuvo solo 9% de octilfenolpoli (etilenoglicoléter) (TritonX-100™) y funcionó como control TEER positivo. Las formulaciones #7, #8 y #9 contuvieron diferentes concentraciones del polipéptido de suministro PN159, utilizado en la presente como un control positivo para permeación de la monocapa de células epiteliales, sin excipientes de bajo peso molecular. Tabla 3. Formulaciones de Péptido EPO-mimético No Modificado y Pegilado
Los resultados de las mediciones TEER y del análisis de permeación para las formulaciones mostradas en la Tabla 3 se resumen abajo en la Tabla 4. La "medición TEER promedio" representa la TEER promedio calculada a partir de las mediciones tomadas de los experimentos efectuados en triplicado. Entre mayor sea el valor de TEER es mayor la resistencia transcelular. Tabla 4. Mediciones TEER y Eficacia de Permeación de Formulaciones de Péptido EPO-mimético No Modificado y Pegilado
Los resultados en la Tabla 4 muestran que las moléculas de péptido EPO-mimético PEGilado de 5 kDa en las formulaciones #3 y #5 que comprenden mejoradores de permeación mostraron mayor permeación celular que las moléculas de péptido EPO-mimético no modificado en las mismas formulaciones (formulaciones #1 y #2), lo cual corrobora los resultados de la Tabla 2 indicando que la conjugación del péptido EPO-mimético con PEG mejora la permeación del péptido EPO-mimético a través de la monocapa de células epiteliales. Las formulaciones de péptido EPO-mimético PEGilado de 5 kDa #7, #8 y #9 que contienen el péptido de suministro PN159 mostraron mínima mejora de permeación. La permeación celular óptima se obtuvo con altas concentraciones de un solubilizador (M-ß-CD) como se muestra por medio de la formulación #4. En comparación con 2 mg/ml de EDTA en las
formulaciones de péptido EPO-mimético, el EDTA en o alrededor de 10 mg/ml dentro de una formulación de péptido EPO-mimético y en combinación con otros excipientes de bajo peso molecular no mejora adicionalmente la permeación. Como se esperaba, el control negativo de medio
MatTek dio un valor TEER alto indicando un alto grado de resistencia transcelular, mientras que 9% de Tritón X-100™ mostró un bajo valor TEER indicando poca o ninguna resistencia transcelular. En comparación, el grado de permeación se correlacionó con el grado de disminución en la resistencia transcelular ocasionado por la formulación. En otras palabras, en general, una baja medición de TEER se correlacionó inversamente con un alto grado de permeación. Estos datos muestran un soporte adicional de que la conjugación del péptido EPO-mimético con PEG mejora su capacidad para cruzar la barrera de unión estrecha de una monocapa de células epiteliales. EJEMPLO 3 Cinética de Permeación de Formas Pegiladas de Bajo y Alto peso Molecular de un Péptido EPO-mimético en Presencia y Ausencia de Excipientes de Bajo Peso Molecular El presente ejemplo demuestra que la conjugación de PEG de bajo peso molecular con Péptido EPO-mimético mejora significativamente la permeación del péptido EPO-mimético a
través de una monocapa de células epiteliales. El presente ejemplo evaluó la cinética de permeación de conjugados de péptido EPO-mimético PEGilado que tienen un peso molecular de PEG de 2 kDa, 5 kDa, 10 kDa, 20 kDa y 40 kDa en presencia o ausencia de los excipientes de bajo peso molecular metil-ß- ciclodextrina (M—ß-CD) , disodio edenato (EDTA) y L-a- fosfatidilcolina didecanoilo (DDPC). Cada forma de péptido EPO-mimético PEGilado se probó a 12 mg/ml. La Tabla 5 abajo ilustra las formulaciones de péptido EPO-mimético PEGilado analizado para TEER. Las formulaciones en la Tabla 5 no se sometieron a un análisis de permeación. Todos los péptidos EPO-miméticos conteniendo las formulaciones listadas en la Tabla 5 se ajustaron a un pH 5.5. Las formulaciones #11 a #15 no incluyeron ningún excipiente de bajo peso molecular. La formulación #16 fue medio de cultivo celular sin péptido EPO-mimético ni excipientes de bajo peso molecular y funcionó como un control negativo. La formulación #17 contuvo solo 9% de octilfenolpoli (etilenoglicoléter) (Tritón X-100™) y funcionó como un control TEER positivo. Tabla 5. Formulaciones de PEG de Bajo y Alto Peso
Molecular-Péptido EPO-mimético
Los resultados de las mediciones TEER para las formulaciones mostradas en la Tabla 5 se resumen abajo en la Tabla 6. La "medición TEER promedio" representa la TEER promedio calculada a partir de las mediciones tomadas de los experimentos efectuados en triplicado. Entre mayor sea el valor de TEER es mayor la resistencia transcelular. Tabla 6. Mediciones TEER de Formulaciones de Péptido EPO-mimético Pegilado de Bajo y Alto Peso Molecular
Los resultados en la Tabla 6 muestran que los excipientes de bajo peso molecular en formulaciones de péptido EPO-mimético (formulaciones #1 a #10) reducen significativamente la resistencia eléctrica transcelular en comparación con las formulaciones de péptido EPO-mimético sin excipientes de bajo peso molecular (formulaciones #11 a #15) . Adicionalmente, las formulaciones que contienen solo el excipiente EDTA de bajo peso molecular (formulaciones #6 a #10) funcionaron tan efectivamente como las formulaciones conteniendo todos los tres excipientes de bajo peso molecular (i.e., M-ß-CD, DDPC y EDTA; formulaciones #1 a #5) para disminuir la resistencia. En base a los resultados anteriores, solo las formulaciones de péptido EPO-mimético PEGilado de bajo y alto peso molecular conteniendo 10 mg/ml de EDTA se analizaron por su eficacia de permeación de la monocapa de células epiteliales del péptido EPO-mimético. La Tabla 7 abajo ilustra las formulaciones de péptido EPO-mimético PEGilado de solo EDTA. Todos los péptidos EPO-miméticos conteniendo las formulaciones listadas en la Tabla 7 se ajustaron a un pH de 5.5. Cada forma de péptido EPO-mimético PEGilado se probó a 12 mg/ml. La formulación #6 fue medio de cultivo celular sin péptido EPO-mimético ni EDTA y funcionó como un control negativo. La formulación 7 contuvo solo 9% de octilfenolpoli (etilenoglicoléter) x (Tritón X-100™) .
Tabla 7. Formulaciones que Contienen Péptido EPO- mimético Pegilado de Ba o y Alto Peso Molecular y EDTA
Los resultados del análisis de permeación para las formulaciones mostradas en la Tabla 7 se resumen abajo en la Tabla 8. Tabla 8. Eficacia de Permeación de Formulaciones de Péptido EPO-mimético Pegilado de Bajo y Alto Peso Molecular Conteniendo EDTA
Los resultados mostrados en la Tabla 8 indican una relación inversa entre el grado de permeación y el peso molecular del residuo de PEG enlazado de manera covalente en la molécula de péptido EPO-mimético. A medida que se incrementa el peso molecular del residuo de PEG, disminuye el nivel permeación. La forma pegilada de 2 kDa de ba o peso molecular del péptido EPO-mimético tiene el más alto grado de permeación a aproximadamente 21%. La permeación celular óptima se obtuvo con un quelador (e.g., EDTA). Por tanto, estos datos muestran el sorprendente e inesperado descubrimiento de que la conjugación de un PEG de bajo peso molecular con un péptido EPO-mimético, por ejemplo un PEG de 2 kDa, en combinación con un quelador, mejora significativamente la capacidad de la molécula de péptido EPO-mimético para permear una monocapa de células epiteliales . EJEMPLO 4 Mediciones TEER de Formas Pegiladas e Bajo y Alto Peso
Molecular de un MC-4 RA en Presencia o Ausencia de Excipientes de Bajo Peso Molecular El presente ejemplo demuestra que concentraciones incrementadas de formas PEGiladas de alto peso molecular del péptido EPO-mimético no alteran el valor TEER en comparación con concentraciones menores de la misma forma de Péptido EPO-mimético PEGilado de alto peso molecular. El presente ejemplo evaluó la cinética de permeación de conjugados de péptido EPO-mimético PEGilado que tienen un peso molecular de PEG de 2 kDa, 5 kDa, 10 kDa, 20 kDa y 40 kDa en presencia o ausencia de los excipientes M-b-CD, EDTA disodio y DDPC. El presente ejemplo difiere del Ejemplo previo en que las formas PEGiladas tanto de 20 kDa como de 40 kDa del péptido EPO-mimético en el presente ejemplo se analizaron por TEER a una concentración más alta (24 mg/ml) . Las moléculas de péptido EPO-mimético PEGilado de 2 kDa, 5 kDa y 10 kDa se analizaron de nuevo por TEER a 12 mg/ml. La Tabla 9 abajo ilustra las formulaciones de péptido EPO-mimético PEGilado analizadas por TEER. Todos los péptidos EPO-miméticos conteniendo las formulaciones listadas en la Tabla 9 se ajustaron a un pH 5.5. Las formulaciones #11 a #15 no incluyeron ningún excipiente de bajo peso molecular. La formulación #18 fue medio de cultivo celular sin péptido EPO-mimético ni excipientes de bajo peso molecular y funcionó como un control negativo. La formulación #19 contuvo solo 9% de
octilfenolpoli (etilenoglicoléter) (Tritón X-100™) y funcionó como un control TEER positivo. Tabla 9. Formulaciones de Péptido EPO-mimético de Bajo y Alto Peso Molecular
Los resultados de las mediciones TEER para las formulaciones mostradas en la Tabla 9 se resumen abajo en la Tabla 10. La "medición TEER promedio" representa la TEER promedio calculada a partir de las mediciones tomadas de los experimentos efectuados en triplicado. Entre mayor sea el valor de TEER es mayor la resistencia transcelular. Tabla 10. Mediciones TEER de Formulaciones de Péptido EPO-mimético Pegilado de Bajo y Alto Peso Molecular
Los resultados en la Tabla 10 muestran que la PEGilación combinada con excipientes de bajo peso molecular
disminuyó grandemente la resistencia transcelular. En particular, un quelador (e.g., EDTA) solo, o en combinación con otros excipientes de bajo peso molecular, por ejemplo, M-b-CD y DDPC, y acetato, de pH 5.5, fue suficiente para inducir una pérdida de resistencia a través de la capa celular. Además, los valores TEER no fueron afectados con una concentración incrementada de las formas PEGiladas de alto peso molecular del péptido EPO-mimético. Estos datos confirman los resultados mostrados en previas secciones de Ejemplos de la presente solicitud. EJEMPLO 5 Potencia In Vitro y Especificidad del Agonista del Receptor
Melanocortina (MC4-RA) de un MC4-RA Pegilado de Bajo Peso Molecular y un MC4-RA No Modificado El presente ejemplo demuestra que un MC4-RA
PEGilado de bajo peso molecular exhibe, una mayor selectividad que el MC4-RA no modificado en la estimulación de los miembros de la familia del receptor de superficie celular melanocortina. Una propiedad ideal de cualquier agente terapéutico es que la especificidad objetivo tal como la inducción, por ejemplo, de receptores de superficie celular no deseados y/o de trayectorias de señalización celular, puede conducir a resultados dañinos en el sujeto paciente. En este caso, se utiliza MC4-RA como un agente terapéutico para dirigirse específicamente al receptor de superficie
celular melanocortina-4. El presente ejemplo emplea un análisis de cAMP para comparar tanto la potencia de estimulación del receptor melanocortina-4 como la especificidad del receptor de melanocortina de un MC4-RA PEGilado de 2 kDa (forma de bajo peso molecular) y un MC4-RA no modificado en células HEK293. La potencia se midió como la capacidad del MC4-RA PEGilado de 2 kDa o del MC4-RA no modificado para estimular la producción de cAMP en células que expresan el receptor celular melanocortina-4 (receptor MC4) . MC4-RA PEGilado de 2 kDa y no modificado se incubaron en un rango de concentración de aproximadamente 1 x 10~5 M con células HEK293 gue expresan el receptor MC4. El experimento se llevó a cabo por triplicado y se midieron los niveles de cAMP con el equipo de análisis cAMP Tropix. Los resultados se muestran en la Figura 1. La cantidad máxima de cAMP se normalizó a 100% o "% de respuesta máxima" y la concentración de MC4-RA PEGilado de 2 kDa o no modificado se muestra como el logaritmo de la concentración molar. Como se muestra en la Figura 1, la concentración efectiva para alcanzar un nivel de respuesta de 50% (EC50) para la forma de bajo peso molecular de MC4-RA (EC50 = 54 nM) fue mayor que la de MC4-RA no modificado (EC50 = 0.5 nM) indicando que el MC4-RA PEGilado de 2 kDa es un activador menos potente del receptor MC-4 en comparación con el MC4-RA en un sistema de análisis in vitro. Sin embargo,
los resultados in vivo muestran que la eficacia terapéutica diferencial entre el MC4-RA PEGilado de 2 kDa y el MC4-RA no modificado es mínima (referirse al Ejemplo 6) indicando que la discrepancia en la actividad de estimulación del receptor MC4 entre la molécula de MC4-RA pegilada y la molécula de MC4-RA no modificada observada in vitro no representa una limitación en la actividad terapéutica de la molécula de MC4-RA pegilada de bajo peso molecular. Se comparó el grado de especificidad del receptor MC4 del MC4-RA PEGilado de 2 kDa y del MC4-RA no modificado. De nuevo, se analizó la capacidad para estimular la producción de cAMP en células in vitro; sin embargo, las células HEK293 no expresaron el receptor MC4 sino el miembro de la familia del receptor de superficie celular relacionado, melanocortina-1 (receptor MCI) . En este ejemplo, un incremento medido en los niveles de cAMP indicaría una carencia de especificidad del receptor MC . El MC4-RA PEGilado de 2 kDa y el MC4-RA no modificado se incubaron en un rango de concentración de aproximadamente 1 x 10"11 a 1 x 10~5 con las células HEK293 que expresan el receptor MCI. El experimento se llevó a cabo por triplicado y se midieron los niveles de cAMP con el equipo de análisis cAMP Tropix. Los resultados se muestran en la Figura 2. La cantidad máxima de cAMP se normalizó a 100% o "% de respuesta máxima" y la concentración de MC4-RA PEGilado de 2 kDa o no modificado se
muestra como el logaritmo de la concentración molar. Como se muestra en la Figura 2, la concentración efectiva para alcanzar un nivel de respuesta de 50% (EC50) para MC4-RA no modificado fue de aproximadamente 800 nM mientras que el MC4-RA PEGilado de bajo peso molecular no indujo niveles de cAMP a la concentración probada indicando que la PEGilación mejoró significativamente la especificidad de MC4-RA para el receptor MC4. EJEMPLO 6 Los Ratones a los que se Administró un MC4-RA Pegilado de Bajo Peso Molecular Tuvieron una Reducida Ingestión Acumulativa de Alimento El presente ejemplo demuestra que las moléculas de MC4-RA PEGilado de bajo peso molecular al administrarse a un sujeto mamífero redujeron significativamente la ingestión acumulativa de alimento de ese sujeto 16 y 24 horas después de la administración de la dosis. El efecto del MC4-RA PEGilado de bajo peso molecular y del MC4-RA no modificado en la ingestión de alimentos se evaluó bajo un ciclo de luz regular en ratones DOI macho (sistema de obesidad del modelo de ratón) . Se administró a los ratones de control una formulación de PEG al 30%. Para el estudio in vivo de MC4-RA no modificado, a sujetos individuales en categorías en tres grupos de estudio separados, en base a los niveles de dosis, se administraron 1.25 mg/kg, 2.5 mg/kg o 5 mg/kg de MC4-RA no
modificado. Para el estudio in vivo de MC4-RA PEGilado de 2 kDa, a sujetos individuales en categorías en tres grupos de estudio separados, de nuevo en base a los niveles de dosis, se administraron 5 mg/kg, 10 mg/kg o 20 mg/kg de MC4-RA PEGilado de 2 kDa. La dosis efectiva es mayor para el MC4-RA PEGilado debido al peso molecular triplicado que resulta de la conjugación de un PEG de 2 kDa a la molécula de MC4-RA. Los resultados se muestran en la Figura 3 y la Figura . El grupo de dosis alta tanto para MC4-RA PEGilado de 2 kDa como para MC4-RA no modificado mostró una significativa reducción en la ingestión acumulativa de alimento 16 y 24 horas después de la administración de la dosis. Estos datos muestran que una molécula de MC4-RA PEGilado de bajo peso molecular, al administrarse a un sujeto mamífero, reduce significativamente la ingestión acumulativa de alimento.
Claims (33)
- REIVINDICACIONES 1. Un agente biológico para suministro a la mucosa intranasal, comprendido de una proteína biológicamente activa seleccionada de alfa-interferón, beta-interferón, gamma-interferón, eritropoyetina (EPO) , factor de estimulación de colonia de granulocitos (GCSF) , insulina, factor I de crecimiento similar a insulina (IGF-I), péptido I tipo glucagon (GLP-1), péptido YY 3-36 ( PYY 3_36) , hormona 1-84 paratiroidea, hormona 1-34 paratiroidea (PTH ?-34) , exendina-4, amilina, glucagon, oxitocina o melanocortina-4 , conjugada a al menos una cadena de poli (óxido de alquileno) que tiene un tamaño molecular de menos de aproximadamente 20 kDa, y en donde la cadena de poli (óxido de alquileno) mejora la permeación intranasal de la proteína.
- 2. El agente biológico de la reivindicación 1, caracterizado porque la cadena de poli (óxido de alquileno) es una cadena de polietilen glicol (PEG).
- 3. El agente biológico de la reivindicación 1, caracterizado porque la proteína biológicamente activa es PYY 3-36.
- 4. El agente biológico de la reivindicación 1, caracterizado porque la proteína biológicamente activa es PTH l-3 •
- 5. El agente biológico de la reivindicación 1, caracterizado porque la proteína se encuentra covalentemente enlazada a una sola cadena de poli (óxido de alquileno).
- 6. El agente biológico de la reivindicación 1, caracterizado porque la cadena de poli (óxido de alquileno) es no ramificada.
- 7. El agente biológico de la reivindicación 1, caracterizado porque la cadena de poli (óxido de alquileno) es ramificada .
- 8. El agente biológico de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque la cadena de poli (óxido de alquileno) tiene un tamaño molecular de entre aproximadamente 0.2 y aproximadamente 20 kilodaltones (kDa).
- 9. El agente biológico de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque la cadena de poli (óxido de alquileno) tiene un tamaño molecular de menos de 10 kDa.
- 10. El agente biológico de cualguiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque la cadena de poli (óxido de alquileno) tiene un tamaño molecular de menos de 5 kDa.
- 11. El agente biológico de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque la cadena de poli (óxido de alquileno) tiene un tamaño molecular de menos de 2 kDa.
- 12. El agente biológico de la reivindicación 2, caracterizado porque el PEG tiene un valor de polidispersión (Mw/Mn) de menos de 1.20.
- 13. El agente biológico de la reivindicación 3, caracterizado porque la cadena de poli (óxido de alquileno) es PEG que tiene un tamaño molecular de 0.2 kDa.
- 14. El agente biológico de la reivindicación 4, caracterizado porque la cadena de poli (óxido de alquileno) es PEG que tiene un tamaño molecular de 2 kDa.
- 15. El agente biológico de la reivindicación 4, caracterizado porque la cadena de poli (óxido de alquileno) es PEG que tiene un tamaño molecular de 1.8 kDa.
- 16. Una formulación farmacéutica para suministro intranasal de un agente biológicamente activo conjugado con una cadena de poli (óxido de alquileno) , que comprende el agente biológico de cualquiera de las reivindicaciones 1-15, y un mejorador de permeación y uno o más diluyentes, conservadores, tonificantes, emulsionantes, adyuvantes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.
- 17. La formulación farmacéutica de la reivindicación 16, caracterizado porque el mejorador de permeación se selecciona de agentes de superficie activa, agentes de quelación, agentes de solubilización, o uno o más polioles .
- 18. La formulación farmacéutica de la reivindicación 17, caracterizado porque el agente de superficie activa se selecciona de un polioxietilen éter no iónico, sales biliares tales como glicocolato de sodio (SGC) , desoxicolato (DOC) , derivados de ácido fusídico, o taurodihidrofusidato de sodio (STDHF) , L-a-fosfatidilcolina didecanoilo (DDPC) , polisorbato 80 y polisorbato 20, alcohol cetílico, polivinilpirrolidona (PVP), alcohol polivinílico (PVA) , alcohol lanolínico, o sorbitán monooleato.
- 19. La formulación farmacéutica de la reivindicación 17, caracterizado porque el agente de quelación es EDTA.
- 20. La formulación farmacéutica de la reivindicación 17, caracterizado porque el agente de solubilización es ciclodextrano, hidroxipropil-ß-ciclodextrano, sulfobutiléter-ß-ciclodextrano o metil-ß-ciclodextrina, la ideal es metil-ß-ciclodextrina .
- 21. La formulación farmacéutica de la reivindicación 16, caracterizado porque el mejorador de permeación disminuye la resistencia eléctrica a través de una barrera de tejido mucoso.
- 22. La formulación farmacéutica de la reivindicación 16, caracterizado porque el (los) mejorador (es) de permeación incrementa (n) la permeabilidad del agente biológico a través de una barrera de tejido mucoso.
- 23. La formulación farmacéutica de la reivindicación 22, caracterizado porque la barrera de tejido mucoso es una barrera nasal que comprende una capa de células epiteliales .
- 24. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 16-23, caracterizado porque la forma de dosis es un líquido y el líquido se encuentra en forma de gotas o rocío.
- 25. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 16-24, caracterizado porque tiene un pH de aproximadamente 3 a aproximadamente 8.
- 26. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 16-24, caracterizado porque tiene un pH de menos de aproximadamente 6.0.
- 27. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 16-24, caracterizado porque tiene un pH de menos de aproximadamente 4.5.
- 28. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 16-24, caracterizado porque la formulación es una formulación líquida, y en donde el agente biológico se encuentra presente en una concentración mayor que aproximadamente 2.5 mM.
- 29. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 16-24, caracterizado porque la formulación es una formulación líquida, y en donde el agente biológico se encuentra presente a una concentración mayor que aproximadamente 5 mg/ml.
- 30. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 16-24, caracterizado porque la formulación es una formulación líquida y en donde el agente biológico se encuentra presente en una concentración mayor de aproximadamente 10 mg/ml.
- 31. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 16-24, caracterizado porque la formulación es una formulación líquida y en donde el agente biológico se encuentra presente en una concentración mayor que aproximadamente 20 mg/ml.
- 32. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 16-24, caracterizado porque la formulación es una formulación líquida y en donde el agente biológico se encuentra presente en una concentración mayor de aproximadamente 40 mg/ml.
- 33. Un agente biológico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15 o una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16-32, para uso en el suministro intranasal del agente biológico a un mamífero.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| HC | Change of company name or juridical status |
Owner name: MEAD JOHNSON NUTRITION COMPANY.* |
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| FA | Abandonment or withdrawal |