DK175851B1 - Anvendelse af og fremgangsmåde til fremstilling af komposition indeholdende mikrokapsler til inducering af immunrespons - Google Patents
Anvendelse af og fremgangsmåde til fremstilling af komposition indeholdende mikrokapsler til inducering af immunrespons Download PDFInfo
- Publication number
- DK175851B1 DK175851B1 DK199002224A DK222490A DK175851B1 DK 175851 B1 DK175851 B1 DK 175851B1 DK 199002224 A DK199002224 A DK 199002224A DK 222490 A DK222490 A DK 222490A DK 175851 B1 DK175851 B1 DK 175851B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- poly
- microcapsules
- lactide
- antigen
- excipient
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/085—Staphylococcus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
- A61K2039/541—Mucosal route
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55555—Liposomes; Vesicles, e.g. nanoparticles; Spheres, e.g. nanospheres; Polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
- C12N2770/00011—Details
- C12N2770/24011—Flaviviridae
- C12N2770/24111—Flavivirus, e.g. yellow fever virus, dengue, JEV
- C12N2770/24134—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
- Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]
- Y10T428/2985—Solid-walled microcapsule from synthetic polymer
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
- Y10T428/2989—Microcapsule with solid core [includes liposome]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Vending Machines For Individual Products (AREA)
- Electrotherapy Devices (AREA)
- Oscillators With Electromechanical Resonators (AREA)
Description
(19) DANMARK mi DK 175851 B1
S (12) PATENTSKRIFT
Patent- og
Varemærkestyrelsen (51) Int.CI7.: A 61 K 9/50 • (21) Patentansøgning nr: PA 1990 02224 (22) Indleveringsdag: 1990-09-17 (24) Løbedag: 1989-03-16 (41) Aim. tilgængelig: 1990-11-16 (45) Patentets meddelelse bkg. den: 2005-04-04 (86) International ansøgning nr: PCT/US89/01083 (86) International indleveringsdag: 1989-03-16 (85) Videreførelsesdag: 1990-09-17 (30) Prioritet: 1988-03-18 US 169973
(73) Patenthaver: Southern Research Institute, 2000 Ninth Avenue, South P.O. Box 55305, Birmingham, Alabama, 35255-5305, USA
The UAB Research Foundation, University Station, Birmingham, Alabama 35294, USA
(72) Opfinder: Thomas R.TIce, 1915 Forest River Court, Shelby County, Birmingham, Alabama, 35244, USA Richard M. Gilley, 4020 Royal Oak Circle, Jefferson County, Birmingham, Alabama, 35243, USA John H. Eldrige, 2335 Deerwood Road, Jefferson County, Birmingham, Alabama 35,120, USA Jay K. Staas, 5079 Darlene Drive, Jefferson County, Birmingham, Alabama 35120, USA
(74) Fuldmægtig: Zacco Denmark A/S, Hans Bekkevolds Allé 7,2900 Hellerup, Danmark (54) Benævnelse: Anvendelse af og fremgangsmåde til fremstilling af komposition indeholdende mikrokapsler til inducering af immunrespons (57) Sammendrag:
Fremgangsmåde og præparater til Indføring af et bioaktivt stof, fortrinsvis et antigen, i et dyr, hvorved en effektiv mængde af det bioaktive stof indkapsles i et biokompatibelt excipiens til dannelse af mikrokapsler med ' en størrelse mindre end ca. 10 em, og en effektiv mængde af mikrokapsleme indgives, fortrinsvis oralt, til dyret.
Det bioaktive stof indkapsles fortrinsvis i en bioaktiv polymer eller copolymer, som kan passere gennem mavetarmkanalen eller eksistere på en slimhindeoverflade uden at blive nedbrudt eller med et minimum af nedbrydning, således at det bioaktive stof når frem til og føres ind i de Peyerske plagues eller andre slimhindeassocierede lym-foide væv i uændret form og i effektive mængder til at stimulere det systemiske eller det slimhindeassocierede immunsystem. Der opnås et pulserende respons, såvel som slimhinde- og systemisk immunitet.
fortsættes I ___ __ DK 175851 B1
E
£ t. 6 E O o" V o I g Σ _ism_ I_1'.:^ V -Hvl'r I Κν»Λί tf.·.. «··*- V-»· ·? i;! -0 3® ™“·1 σ i-§ i
i—msÉ®t S
jjjJ ° to
-^'o I
____ 10 cn I—W ro
HI
o -m ~ f o
-1-1 I i I I I | I T
O O O O O O
O O O O O
O O O o O
O O O o O
O O O O O
O 00 CO <3- CM
euisefd i jam-uixoiuuv 96T
DK 175851 B1
BAGGRUND FOR OPFINDELSEN
Den foreliggende opfindelse angår anvendelse af mikrokapsler i en farmaceutisk injektionskomposition og fremgangsmåde til fremstilling af en farma-5 ceutisk injektionskomposition til inducering af et immun respons hos mennesker eller dyr. Mikrokapslerne omfatter et bioaktivt stof indkapslet i en biokompatibel excipiens.
Det er velkendt at anvende mikroindkapsling til beskyttelse af følsomme 10 bioaktive stoffer mod nedbrydning. Typisk indkapsles et bioaktivt stof inde i et vilkårligt antal beskyttende vægmaterialer, sædvanligvis af polymer art. Stoffet, der skal indkapsles, kan overtrækkes med en enkelt væg af polymert materiale (mikrokapsler) eller kan dispergeres homogent i en polymer matrix (mikrosfærer). (I det følgende henviser udtrykket "mikrokapsler" til både mi-15 krokapsler og mikrosfærer). Stofmængden inde i mikrokapslen kan varieres efter ønske og spænder fra en lille mængde til så meget som 95% eller der- i over af mikrokapslens sammensætning. Mikrokapslens diameter kan også varieres efter ønske, og spænder fra 1 pm til så stor som 3 mm eller derover.
20 Antigener er stoffer, der inducerer kroppens antistofdannende og/eller cellemedierede immunsystemer, og kan omfatte fremmed protein eller væv. Det ved interaktion mellem et antigen og immunsystemet inducerede immunologiske respons kan være enten positivt eller negativt, hvad angår kroppens evne til ved en senere udsættelse for antigenet at iværksætte et antistof- eller 25 cellemedieret immunrespons over for dette. Et cellemedieret immunrespons omfatter for eksempel drab af fremmede celler eller væv, "cellemedieret cyto-toxicitet", og hypersensitivitetsreaktioner af den forsinkede type. Antistoffer tilhører en klasse proteiner kaldet immunglobuliner (Ig), der dannes som respons på et antigen, og som specifikt forbinder sig med antigenet. Når et an-30 tistof forbindes med et antigen, danner de et kompleks. Dette kompleks kan hjælpe til at udrense antigenet fra kroppen, hjælpe til at dræbe levende antigener, såsom infektiøse stoffer og fremmede væv eller cancerarter, og neutralisere toxiners eller enzymers aktivitet. Når det drejer sig om kroppens
I DK 175851 B1 I
I
I I
i 2 I
I slimhindeoverflader, er den i størst mængde forekommende antistofklasse, I
I som findes i sekreterne, der bader disse steder, sekretorisk immunglobulin A I
I (slgA). Sekretoriske IgA antistoffer forhindrer, at infektiøse stoffer og andre I
I antigener adhærerer til og penetrerer gennem kroppens slimhindevæv. I
I 5 I
I Selv om adskillige antigener kommer ind i kroppen gennem slimhindevæve- I
I ne, inducerer almindeligt anvendte immuniseringsmetoder, såsom intra- I
I muskulær eller subcutan injektion af antigener eller vacciner, sjældent fore- I
I komst af slgA antistoffer i slimhindesekreter. Sekretoriske IgA antistoffer in- I
I 10 duceres mest effektivt gennem direkte immunisering af de slimhindeassocie- I
rede lymfoide væv, hvoraf den største masse i kroppen udgøres af de I
I Peyerske plaques i mavetarmkanalen. De Peyerske plaques er aggregater af I
lymfoide småknuder, som er beliggende i tyndtarmens, tyktarmens og blind- I
I tarmens vægge, hvor de udgør en vigtig del af kroppens forsvar mod adhæ- I
I 15 rering og penetration af infektiøse stoffer og andre for kroppen fremmede I
I stoffer. I
I de Peyerske plaques er der IgA prækursor B-celler, som kan tage plads i I
I mavetarmkanalens og de øvre luftvejes lamina propria områder og different!- I
I 20 ere til modne IgA-syntetiserende plasmaceller. Det er disse plasmaceller, I
som rent faktisk secernerer antistofmolekyleme. Undersøgelser foretaget af I
I Heremans og Bazin til måling af udvikling af IgA-responser i mus, der var I
I peroralt immuniseret med antigen, viste, at der forekom en sekventiel optræ- I
I den af antigen-specifikke IgA-plasmaceller, først i lymfeknuder i mesenteriet, I
I 25 senere i milten og til slut i mavetarmkanalens lamina propria [Bazin, H., Levi, I
G. og Doha, G., "Predominant contribution of IgA antibody-forming cells to an I
I immune response detected in extraintestinal lymphoid tissues of germ free I
I mice exposed to antigen via the oral route”, J. Immunol. 105:1049, (1970), og I
I Crabbe, P.A., Nash, D.R., Bazin, H., Eyssen, H. og Heremans, J.F., "Anti- I
I 30 bodies of the IgA type in intestinal plasma cells of germ-free mice after oral or I
I parenteral immunization with ferritin", J. Exp. Med. 130:723, (1969)]. Senere I
I undersøgelser har vist, at peroral administrering af antigener fører til dannel- I
I se af slgA-antistoffer i tarmen og også i slimhindesekretioner, der forekom- I
DK 175851 B1 3 | mer længere væk fra tarmen, f.eks. i bronchialskylninger, colostrum, mælk, spyt og tårer [Mestecky, J., McGhee, J.R., Arnold, R.R., Michalek, S.M.,
Prince, S.J. og Babb, J.L., "Selective induction of an immune response in human external secretions by ingestion of bacterial antigen", J. Clin. Invest.
5 61:731, (1978): Montgomery, P.C., Rosner, B.R. og Cohen, J., 'The secreto ry antibody response. Anti-DNP antibodies induced by dinitrophenylated Type III pneumococcus”, Immunol. Commun. 3:143, (1974), og Hanson, L.A.,
Ahistedt, S., Carlsson, B., Kaijser, B., Larsson, P., Mattsby Baltzer, A., Sohl Akerlund, A., Svanborg Eden, C. og Dvennerholm, A.M., "Secretory IgA anti-10 bodies to enterobacterial virulence antigens: their induction and possible relevance", Adv. Exp. Med. Biol. 1007:165, (1978)]. Det er derfor tydeligt, at de Peyerske plaques er en beriget kilde til prækursor IgA-celler, som efter antigen-sensibilisering cirkulerer og er årsag til, at IgA udtrykkes i såvel området ! for den oprindelige udsættelse for antigen som på slimhindeoverflader langt 15 derfra. Dette cirkulerende mønster giver et slimhinde-immunrespons ved kontinuerligt at transportere sensibiliserede B celler til slimhinder, hvor der sker respons på i tarmen mødte antigener fra omgivelserne eller potentielle patogener.
20 Det er kendt, at dyrs indtagelse af antigener fører til forekomsten af antigenspecifikke slgA antistoffer i bronchial- og næseskylninger. For eksempel viser undersøgelser foretaget med frivillige mennesker, at oral administrering af influenzavaccine er effektiv til inducering af sekretoriske anti-influenza antistoffer i næsesekreter.
25
Omfattende undersøgelser har vist, at det er muligt ved oral immunisering at inducere det almindelige slimhinde-immunsystem, men bortset fra sjældne undtagelser har de store doser, som er nødvendige til opnåelse af effektiv immunisering, gjort denne fremgangsmåde upraktisk. Det fremgår, at enhver 30 metode eller præparat, der indebærer oral administrering af en bestanddel, skal være udformet således, at stoffet beskyttes mod nedbrydning under passage gennem mavetarmkanalen og målrettet indfører bestanddelen i de Peyerske plaques. Hvis dette ikke er tilfældet, så vil bestanddelen, hvis den i______
I DK 175851 B1 I
I 4 I
I overhovedet når frem til de Peyerske plaques, forefindes i en utilstrækkelig I
I mængde eller være i en ineffektiv tilstand. I
I Der er derfor et behov for en fremgangsmåde til målretning af antigenet til de I
I 5 Peyerske plaques og frigivelse af antigenet, når det er inde i kroppen. Endvi- j I
I dere er der et behov for beskyttelse mod nedbrydning af på slimhinden påfør- j I
I te bioaktive stoffer, forbedring og/eller målretning af deres indtrængen i krop- 1 I
I pen gennem de slimhindeassocierede lymfoide væv og frigivelse af det bio- I
I aktive stof, når det først er kommet ind i kroppen. I
I 10 I
I SAMMENFATNING AF OPFINDELSEN I
I Opfindelsen angår en anvendelse af og fremstilling af en injektionskompositi- I
on indeholdende et bioaktivt stof til inducering af et immun respons. Stoffet er I
I 15 mikroindkapslet i en fortrinsvis bionedbrydelig biokompatibel polymer eller I
copolymer, som kan passere gennem mavetarmkanalen eller eksistere på en I
I slimhindeoverflade uden at blive nedbrudt eller med kun et minimum af ned- I
I brydning, således at stoffet uændret og i effektive mængder når frem til og I
kommer ind i de Peyerske plaques eller andre slimhindeassocierede lymfoide I
20 væv. Med udtrykket "biokompatibel" menes der et polymert materiale, som I
ikke er toxisk for kroppen, ikke er carcinogent og som ikke bør inducere in- I
I flammation i kropsvæv. Fortrinsvis er den polymere mikrokapsel-excipiens I
bionedbrydelig på en sådan måde, at den ved kropsprocesser nedbrydes til I
I produkter, som kroppen let kan bortskaffe, og bør ikke akkumulere i kroppen. I
I 25 Mikrokapslerne er også af en sådan størrelse og fysisk-kemisk sammensæt- I
H ning, at de på effektiv og selektiv vis kan optages af de Peyerske plaques. I
; Således er problemerne forbundet med, at stoffet når frem til de Peyerske I
H plaques eller andre slimhinde-associerede væv og optages der, løst. I
! 30 Det er et formål med den foreliggende opfindelse anvise anvendelse af mi- I
krokapsler indholdende et bioaktivt stof indkapslet i en biokompatibel exci- I
I piens til fremstilling af en injektions komposition, til potensering af immun re- I
spons hos mennesker eller dyr. I
5 DK 175851 B1
Et andet formål med opfindelsen er at angive en fremgangsmåde til fremstil- i ling af en farmaceutisk komposition indeholdende mikrokapsler til inducering af et immun respons hos mennesker eller dyr.
5
KORT BESKRIVELSE AF FIGUREN
Figuren viser plasma IgA-respons i mus bestemt ved titrering til endepunkt.
10 DETALJERET BESKRIVELSE AF OPFINDELSEN
Beskrivelser udførelsesformer for opfindelsen følger nedenfor. Disse beskrivelser viser målrettetheden mod de slimhinde-associerede-lymfoide-væv og den programmerede indføring af antigenerne (trinitrophenyl-keyhole limpet 15 hemocyanin (TNP-KLH) og en toxoidvaccine af Staphylococcus enterotoxin , B) og et lægemiddel (etretinat) indkapslet i 50:50 poly(DL-lactid-co-glycolid) til mus.
Det skal imidlertid bemærkes, at der kan anvendes andre polymere foruden 20 poly(DL-lactid-co-glycolid). Eksempler på sådanne polymerer omfatter, men er ikke begrænset til, poly(glycolid), poly(DL-lactid-co-glycolid), copoly-oxalater, polycaprolacton, poly(lactid-co-caprolacton), poly(esteramider), po-lyorthoestere og poly(8-hydroxysmørsyre) og polyanhydrider.
25 Der kan også bruges andre bioaktive bestanddele. Eksempler på sådanne omfatter, men er ikke begrænset til, antigener til vaccinering mod sygdomme forårsaget af vira, bakterier, protozoer eller svampe, såsom influenza, respiratorisk syncytial, parainfluenza-vira, Hemophilus influenza, Bordetella pertussis, Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus pneumoniae og Plasmodium 30 falciparum eller andre sygdomme forårsaget af patogene mikroorganismer, eller antigener til vaccinering mod sygdomme forårsaget af makroorganis-mer, såsom helminthiske patogener, eller antigener til vaccinering mod allergier. Andre anvendelige bioaktive stoffer omfatter, men er ikke begrænset til, i___.
I I
I DK 175851 B1 I
I - I
I 6 I
I immunomodulatorer, næringsstoffer, lægemidler, peptider, lymfokiner og cy- I
I tokiner. I
I I. MIKROINDKAPSLING - I
I 5 I
I A. Fremstilling af farveholdige mikrokapsler I
I Kumarin, et ikke-vandopløseligt fluorescerende farvestof, blev mikroind- I
I i kapslet i polystyren, en ikke-bionedbrydelig polymer, hvorved opnåedes fluo- I
I i 10 rescerende mikrokapsler, der kunne bruges til at følge mikrokapslers penet- I
I j ration ind i de Peyerske plaques. Mikrokapsleme blev fremstillet ved følgen- I
I ; de fremgangsmåde: I
I Man fremstillede først en polymeropløsning ved at opløse 4,95 g polystyren I
I 15 (type 685D, Dow Chemical Company, Midland, Mi) i 29,5 g methylenchlorid I
; (Syntesekvalitet, Eastman Kodak, Rochester, NY). Derefter blev ca. 0,05 g I
kumarin (Polysciences, Inc., Warrington, PA) sat til polymeropløsningen og I
I opløst ved omrøring af blandingen med en magnetomrører. I
I 20 I en separat beholder blev 10 vægt-% vandig polyvinylalkohol (PVA) opløs- I
ning, reaktionsmediet, fremstillet ved at opløse 40 g PVA (Vinol 2050, Air I
I Products and Chemicals, Allentown, PA) i 360 g ionbyttet vand. Efter fremstil- I
ling af PVA-opløsningen mættes opløsningen ved tilsætning af 6 g methy- I
I lenchlorid. Dernæst sættes PVA-opløsningen til en 1 liters beholder (Ace I
I 25 Glass, Inc., Vineland, NJ) udstyret med en gennemgående omrøringsaksel I
I og en 6,35 cm teflonomrører og omrøres ved ca. 380 rpm med en Fisher mo- I
I tor med konstant hastighed. I
I Polystyren/kumarin-blandingen sættes derpå til beholderen indeholdende I
30 PVA-reaktionsmediet. Dette udføres ved at hælde polystyren/kumarin- I
blandingen gennem en langstilket 7 mm tragt, som leder blandingen ind i be- I
holderen. Der fremkommer en stabil olie-i-vand emulsion, som dernæst om- I
røres i ca. 30 minutter ved omgivelsernes tryk til opnåelse af mikrodråber af I
7 DK 175851 B1 olie med en passende størrelse. Beholderen lukkes derpå, og trykket i beholderen reduceres gradvist til 520 mmHg ved hjælp af en vandstrålepumpe forbundet til et manometer og en udluftningsventil. Beholderens indhold omrøres ved reduceret tryk i ca. 24 timer, således at alt methylenchloridet af-5 damper. Derefter opsamles de størknede mikrokapsler ved centrifugering, og de tørres i 72 timer i et vakuumkammer, som holdes ved stuetemperatur.
B. Fremstilling af antigen-holdige mikrokapsler i 10 TNP-KLH, et vandopløseligt antigen, blev indkapslet i poly(DL-lactid-co-glycolid), en biokompatibel, bionedbrydelig polyester. Mikrokapsleme blev fremstillet ved følgende fremgangsmåde:
Man fremstillede først en polymeropløsning ved at opløse 0,5 g 50:50 po-15 ly(DL-lactid-co-glycolid) i 4,0 g methylenchlorid. Derefter blev 300 pi af en vandig opløsning af TNP-KLH (46 mg TNP-LKH/ml, efter dialyse) sat til og homogent dispergeret i poly(DL-lactid-co-glycolid)-opløsningen ved hvirvelstrømsblanding på en Vortex-Genie 2 (Scientific Industries, Inc., Bohemia, NY).
20 I en separat beholder blev en 8 vægt-% vandig PVA-opløsning fremstillet ved opløsning af 4,8 g PVA i 55,2 g ionbyttet vand. Efter opløsning af PVAen, sættes PVA-opløsningen til en 100 ml beholder (Kontes Glass, Inc., Inc., Vineland, NJ) udstyret med en gennemgående omrører og en 3,8 cm teflon 25 turbineomrører. Polymeropløsningen blev derpå sat til PVA-reaktionsmediet ved udhældning gennem en langstilket tragt. Under tilsætningen blev PVA-opløsningen omrørt ved ca. 650 rpm. Efter ca. 10 minutters omrøring af den herved fremkomne olie-i-vand-emulsion i beholderen, blev beholderens indhold overført til 3,5 I ionbyttet vand indeholdt i et 41 bægerglas og omrørt ved 30 ca. 800 rpm med en 5 cm omrører af rustfrit stål. De herved fremkomne mikrokapsler blev omrørt i det ionbyttede vand i ca. 30 minutter, opsamlet ved centrifugering, vasket to gange med ionbyttet vand til fjernelse af resterende PVA og derpå opsamlet ved frysetørring. Mikrokapselproduktet bestod af I DK 175851 B1 I 8
I sfæriske partikler med en diameter på 1-10 pm. Andre mikrokapsler, som I
I f.eks mikrokapsler med Staphylococcus entenotoxin B, kan fremstilles på lig- I
I nende måde. I
I 5 TNP-KLH-indholdet af de antigenholdige mikrokapsler, d.v.s. kæmeindholdet I
I af mikrokapslerne, blev bestemt ved udvejning af 10 mg antigenholdige mi- I
I krokapsler i et 12 ml centrifugeglas. Der tilsættes 3,0 ml methylenchlorid til I
I glasset, som hvirvelstrømsblandes til opløsning af poly(DL-lactid-co-glycolid). I
Dernæst sættes 3,0 ml ionbyttet vand til glasset, og der hvirvelstrømsblandes I
I 10 kraftigt i 1 minut. Indholdet af centrifugeglasset centrifugeres til adskillelse af I
I de organiske og vandige lag. Det vandige lag overføres til en 10 ml målekol- I
I be. Ekstraktionen gentages, idet de vandige lag kombineres i målekolben. I
I Kolben fyldes op til mærket med ionbyttet vand. Mængden af TNP-KLH i kol- I
I ben, og således mængden af TNP-KLH i mikrokapslerne, bestemmes deref- j I
15 ter ved brug af et protein assay. Mikrokapslerne indeholdt 0,2 vægt-% TNP- I
I KLH. Indholdet af Staphylococcus enterotoxin B i Staphylococcus enterotoxin I
I B mikrokapsler kan kvantificeres pålignende måde. I
I II. PENETRATION AF FARVESTOFHOLDIGE MIKROKAPSLER IND I DE il
I 20 PEYERSKE PLAQUES EFTER ORAL ADMINISTRERING ι I
De Peyerske plaques er langt den største vævsmasse, der har evne til at I
fungere som et induktivt sted for sekretoriske IgA-responser. Disse isolerede I
I små knuder af lymforetikulært væv er beliggende langs hele tyndtarmens og I
I 25 blindtarmens længde. Den målrettede indføring af intakt antigen direkte ind i I
dette væv til opnåelse af høj lokal koncentration antages på nuværende tids- I
punkt at være den mest effektive måde at inducere et udbredt IgA-respons i I
slimhinden. Bionedbrydelige mikrokapsler udgør et ideelt vehikel til opnåelse I
af denne målrettede vaccinering. I
I I
9 DK 175851 B1 EKSEMPEL 1 - Mikrokapsler af polystyren
Optagelsen af mikrokapsler ind i de tarmassocierede lymforetikulære væv og størrelsesrestriktionen af denne penetration blev undersøgt ved oral admini-5 strering af polystyrenmikrokapsler indholdende det fluorescerende farvestof kumarin.
Ikke bedøvede, fastede BALB/c mus fik ved hjælp af en fødekanyle i maven indgivet 0,5 ml af en 100 mg/ml suspension af fluorescerende mikrokapsler 10 af forskellig størrelse (under 5 pm eller 8-50 pm i diameter) i ledningsvand.
Til forskellige tidspunkter efter indgivelsen (0,5, 1 og 2 timer) blev musene slået ihjel og tyndtarmen udtaget. Tarmstykker på 1 cm indholdende en isoleret Peyersk plaque blev isoleret, lumenindholdet skyllet af, krænget ud og | i lynfrosset. Der blev lavet frysesnit, som undersøgtes under fluorescensml·-15 kroskop med henblik på at observere antal, beliggenhed og størrelse af de mikrokapsler, som fra tarmlumen var optaget i den Peyerske plaque.
Skønt der var sket nogen indfangning af mikrokapsleme mellem villi, som havde forhindret fjernelsen af disse ved skylningen, sås der ingen penetrati- j 20 on ind i vævene påandre steder end i den Peyerske plaque. Der blev obser- j veret mikrokapsler I den Peyerske plaque af den proximale, men ikke den i
distale del af tyndtarmen 0,5 time efter indgivelsen. Som tiden gik blev mikrokapsleme transporteret af de peristaltiske bevægelser, således at efter 2 timers forløb sås de gennem hele mavetarmkanalen og kunne ses i de 25 Peyerske plaques i ileum. De endocyterede mikrokapsler var i overvejende grad beliggende perifert, væk fra apex af den Peyerske plaque-kuppel, hvilket giver indtryk af, at fysisk indfangning mellem kuplen og tilstødende villi under peristaltisk bevægelse har hjulpet til deres optagelse. Sammenligning I
af optagelseseffektiviteten af præparatet på <5 pm versus præparatet på 8-30 50 pm viste, at mikrokapsler >10 pm i diameter ikke blev absorberet ind i de
Peyerske plaques, medens mikrokapsler på 1-10 pm i diameter blev hurtigt og selektivt optaget. Dette antydede, at mikrokapsler bestående af bionedbrydelige vægmaterialer ville udgøre et effektivt middel for den målrettede
S
I DK 175851 B1 I
I 10 I
I indføring af antigener til de lymforetikulære væv til induktion af immunitet på I
I slimhindeoverflader. I
I EKSEMPEL 2 - Mikrokapsler af 85:15 poly(DL-lactid-co-glycolid) I
I 5 I
I 1. Optagelse af mikrokapsler i de Peyerske plaques I
I Grupper af mus blev via en gastrisk slange indgivet bionedbrydelige mikro- I
I kapsler indeholdende det fluorescerende farvestof kumarin-6 i form af en su- I
I 10 spension i ledningsvand. Det til disse undersøgelser valgte mikrokapsel- I
I vægmateriale bestod af 85:15 poly(DL-lactid-co-glycolid) på grund af dets I
I evne til at modstå signifikant bioerosion i et tidsrum på seks uger. Til forskel- I
lige tidspunkter fra 1 til 35 dage efter indgivelsen blev tre repræsentative I
I Peyerske plaques, de vigtigste mesenteriske lymfeknuder og milten fra indi- I
I 15 viduelle mus fjernet, bearbejdet og serielle frysesnit fremstillet. I
I Ved betragtning under et fluorescensmikroskop med anvendelse af passen- I
I de excitations- og barrierefiltre udviste kumarin en dyb grøn fluorescens, som I
I tillod visuel detektering af mikrokapsler, som var væsentligt mindre end 1 pm I
I 20 i diameter. Man så på alle snittene, således at det totale antal mikrokapsler i I
I hvert væv eller organ kunne bestemmes. Størrelsen af hver af de optagede I
I mikrokapsler blev bestemt ved anvendelse af et kalibreret okularmikrometer I
I og beliggenheden inden for vævet eller organet noteret. I
25 Optagede mikrokapsler af forskellig størrelse blev observeret i de Peyerske I
plaques 24 timer efter oral administrering og til alle de undersøgte tidspunk- I
I ter op til 35 dage som vist i tabel 1. På intet tidspunkt sås mikrokapsler af I
nogen størrelse at penetrere ind i tarmvævet på andre steder end de I
Peyerske plaques. Det totale antal mikrokapsler inde i de Peyerske plaques I
30 forøgedes til dag 4 og aftog derefter over de efterfølgende 31 dage til ca. I
15% af det højeste antal. I
11 DK 175851 B1
Dette stemmer overens med den iagttagelse, at frie mikrokapsler kunne ses på overfladen af tarmvilli til tidspunkterne 1, 2 og 4 dage. Det er interessant, at ca. 10 timer efter oral administerering af mikrokapselsuspensionen, kunne de kumarinholdige mikrokapsler rent faktisk ses i de passerede fæces. Den-5 ne udtømning blev fulgt ved hjælp af en ultraviolet lyskilde, og til tiden 24 timer var størstedelen af de indtagede mikrokapsler passeret. Den fortsatte optagelse af mikrokapsler i de Peyerske plaques, som sås på 2. og 4. dagen må således skyldes den lille del af den indgivne dosis, som blev indfanget i slim mellem tarmvilli. Endvidere må optagelseseffektiviteten for de fangede 10 mikrokapsler være flere gange større end for de mikrokapsler, der er tilstede i tarmlumen, men over slimlaget. Disse iagttagelser er vigtige, når man ekstrapolerer disse data til mennesket. Den uhyre meget større masse af Pey-ersk plaque-væv og den meget længere tid, det tager for materiale at passere gennem den humane tyndtarm i forhold til musen, tyder på, at effek-15 tiviteten af mikrokapslernes optagelse ind i de humane Peyerske plaques vil være meget større.
i
Der observeredes mikrokapsler af forskellig størrelse inde i de Peyerske plaques til alle de testede tidspunkter, se tabel 1. Til tidspunkterne 1, 2 og 4 da-20 ge forblev andelen af mikrokapsler på <2 pm (45-47%), 2-5 pm (31-35%) og , >5 pm (18-23%) relativt konstant. Det var tydeligt efter 7 dage og endog mere tydeligt til senere tidspunkter, at der var et skift i størrelsesfordelingen, således at de små (<2 pm) og mellemstore (2-5 pm) mikrokapsler ikke længere dominerede, og de store (>5 pm) mikrokapsler blev den talmæssigt stærkest 25 repræsenterede art. Dette skift var sideløbende med nedgangen i det totale antal mikrokapsler i de Peyerske plaques, som sås på og efter dag 7. Disse resultater stemmer overens med den foretrukne bevægelse af de små og mellemstore størrelser mikrokapsler fra de Peyerske plaques, medens de store (>5 pm) mikrokapsler foretrukkent bibeholdes.
Overensstemmende med den foretrukne bevægelse af de små og mellemstore mikrokapsler ud af de Peyerske plaques er data angående beliggenheden af mikrokapslerne inde i strukturen af de Peyerske plaques. Når en mi- 30 I DK 175851 B1
I 12 I
I krokapsel sås inde i den Peyerske plaque, sås den enten at være forholdsvis I
I nær kuppelepithelet, hvor den trådte ind den Peyerske plaque (inden for 200 I
I pm) eller dybere inde i det lymfoide væv (>200 mp fra det nærmeste identifi- I
I ærbare kuppelepithel) (tabel 1). Mikrokapsler observeret dybt inde i det Pey- I
I 5 erske plaque-væv var næsten alle af lille eller mellemstor diameter. På 1. I
I dagen efter indgivelsen var 92% af mikrokapslerne beliggende nær ved kup- I
I pelepithelet. Andelen af dybt beliggende mikrokapsler steg gennem dag 4 til I
I 24% af det totale og faldt derefter med tiden til ca. 2% på dag 14 og senere. I
I Oe små og mellemstore mikrokapsler bevæger sig således gennem og ud af I
10 de Peyerske plaques, medens de store (>5 pm) mikrokapsler forbliver inden I
I for kuppelområdet i et forlænget tidsrum. I
I 2. Bevægelse af mikrokapsler til de mesenteriske lymfeknuder og milten. I
I 15 Der observeredes et lille antal mikrokapsler i de mesenteriske lymfeknuder I
I på dag 1 efter indgivelsen, og antallet steg progressivt til og med dag 7, se I
I tabel 2. Efter dag 7 gik antallet ned, men var stadig påviseligt på dag 35. ; I
Størrelsesfordelingen viste klart, at mikrokapsler på>5 pm i diameter ikke I
m kom ind i dette væv, og den større andel af små (<2 pm) i forhold til mellem- , I
I 20 store (2-5 pm) mikrokapsler på de tidligere tidspunkter indikerede, at mikro- I I
kapslerne med den mindre diameter bevæger sig til dette væv med størst I
I effektivitet. Dertil kommer, at påde tidligere tidspunkter var størstedelen af I
I mikrokapslerne beliggende lige under kapslen i den subkapsulære sinus. I
I Senere tidspunkter viste et skift i fordelingen til dybt inde i lymfeknudestruktu- I
25 ren, og ved dag 14 var 90% af mikrokapslerne beliggende inde i cortex og de I
I medullære områder. Den iagttagelse, at mikrokapslerne først kan påvises i I
I eller nær den subkapsulære sinus stemmer overens med, at de ledes ind i I
I dette væv via lymfekarrene, som tømmer de Peyerske plaques. En progres- I
siv stigning i andelen af mikrokapsler beliggende dybt i dette væv, let skelne- I
I 30 lig på 4. dagen, efterfulgt af et progressivt fald i det totale antal på dag 14 og i I
I senere, tyder på, at mikrokapslerne fortsætter gennem dette væv og siver ud I
gennem den efferente lymfedrænage. (*) I
DK 175851 B1 ! 13
Lignende undersøgelse af milten viste, at mikrokapsler ikke var påviselige før dag 4 efter indgivelsen. Det højeste antal mikrokapsler sås først på dag 14.
Som det var tilfældet for de mesenteriske lymfeknuder, sås ingen mikrokapsler med en diameter på >5 pm. Til alle tidspunkter sås mikrokapsleme 5 dybt inde i cortex af dette organ. Det skal bemærkes, at det største antal mikrokapsler sås i milten på et tidspunkt, hvor de fleste af mikrokapsleme i de mesenteriske lymfeknuder lå dybt inde, og deres samlede antal var i aftagende. Disse data stemmer overens med det kendte mønster for lymfedræ-nage fra de Peyerske plaques til de mesenteriske lymfeknuder og fra de me-10 senteriske lymfeknuder til blodbanen via ductus thoracius. Det lader således til, at de mikrokapsler, der ses i milten, er gået igennem de Peyerske plaques og de mesenteriske lymfeknuder og er kommet ind i milten via blodstrømmen.
i 15 Ved yderligere forsøg blev vævssnit fra de Peyerske plaques, mesenteriske 1 lymfeknuder og milten, som indeholdt absorberede 85:15 DL-PLG-mikrokapsler undersøgt ved histokemiske og immunohistokemiske teknikker.
Blandt andet viste disse undersøgelser klart, at de mikrokapsler, som blev absorberet ind i de Peyerske plaques, fandtes inde i makrofaglignende celler 20 farvet med periodsyre Schiffs reagens (PAS) for intracellulær carbonhydrat, formentlig glycogen, og for major histokompatibilitetskompleks (MHC) klasse II antigen. Endvidere fandt man, at mikrokapsleme observeret i de mesente- i riske lymfeknuder generelt var ført dertil inde i disse PAS- og MHC klasse Ilpositive celler. De antigenholdige mikrokapsler er således blevet optaget i de 25 Peyerske plaques ved antigenpræsenterende accessoriske celler (APC), og disse APC har udbredt antigenmikrokapsleme til andre lymfoide væv.
Disse data tyder på, at kvaliteten af immunresponset induceret ved oral indgivelse af en mikroindkapslet vaccine kan kontrolleres ved størrelsen af par-30 tiklen. Mikrokapsler <5 pm i diameter siver ud fra de Peyerske plaques inde i APC og frigiver antigenet i lymfoide væv, der er induktive steder for systemiske immunresponser. Derimod forbliver mikrokapsler på 5-10 pm i diameter i i !
I DK 175851 B1 I
I 14 I
I de Peyerske plaques, ligeledes inden i APC, i et længere tidsrum og frigiver I
I antigenet ind i dette slgA-induktive sted. I
I EKSEMPEL 3 - Sammenligning af optagelse i de Peyerske plaques af mikro- I
I 5 kapsler af 10 forskellige sammensætninger. I
I Der blev udført forsøg for at identificere de mikrokapsel-polymerexcipienser, I
I som ville være nyttige ved et praktisk indføringssystem med kontrolleret fri- I
I givelse, og som ville besidde de fysisk-kemiske egenskaber, der ville tillade I
I 10 målrettet absorption af mikrokapsler i de slimhindeassocierede lymforetikulæ- I
I re væv. Hvad angår sidstnævnte hensyn, har forskning vist, at hydrofobe par- I
I tikler lettere fagocyteres af cellerne i det retikuloendotheliale system. Derfor I
I undersøgte man absorptionen i de Peyerske plaques af mikrokapsler med en I
diameter på 1-10 pm fremstillet af 10 forskellige polymere spændende over I
I 15 en vis rækkevidde, hvad angår hydrofobicitet. De valgte vægmaterialer til I
I disse undersøgelser bestod af polymerer, der varierede med hensyn til vand- I
I I
optagelse, bionedbrydelighed og hydrofobicitet. Disse polymerer omfattede ; I
I polystyren, poly(L-lactid), poly(DL-lactid), 50:50 poly(DL-lactid-co-glycolid), I
I 85:15 poly(DL-lactid-co-glycolid), poly(hydroxysmørsyre), poly(methyl- I
I 20 methacrylat), ethylcellulose, celluloseacetat-hydrogenphthalat og cellulo- I
I setriacetat. Mikrokapsler fremstillet af 7 ud af de 10 excipienser blev absor- I
I beret og sås overvejende i kuppelområdet af de Peyerske plaques 48 timer I
I efter oral indgivelse af en suspension indeholdende 20 mg mikrokapsler, se I
tabel 3. Der sås ikke penetration af mikrosfærer ind i andre væv end de I
I 25 Peyerske plaques. Med én undtagelse, ethylcellulose, fandtes absorptionsef- I
I fektiviteten at korrelere med den relative hydrofobicitet af excipienset. Der I
I observeredes op til 1.500 mikrokapsler i de tre repræsentative Peyerske pla- I
I ques fra de mus, der blev indgivet den mest hydrofobe gruppe af forbindelser I
[poly(styren), poly(methylmethacrylat), poly(hydroxybutyrat)], medens 200 til I
30 1.000 mikrokapsler blev observeret med de relativt mindre hydrofobe poly- I
estere [poly(L-lactid), poly(DL-lactid), 85:15 poly(DL-lactid-co-glycolid) og I
50:50 poly(DL-lactid-co-glycolid)]. Klassen af celluloseforbindelser blev ikke I
absorberet. I
15 DK 175851 B1
Man har fundet, at mikrokapslemes fysisk-kemiske egenskaber regulerer målrettetheden af mikrokapsleme gennem effektiviteten af deres absorption fra tarmlumen af de Peyerske plaques, og at dette er et overfladefænomen.
5 Derfor kan ændringer i mikrokapslemes overfladeegenskaber i form af kemiske modifikationer af polymeren eller i form af overtræk bruges til at regulere den effektivitet, hvormed mikrokapsleme målretter overførslen af-bioaktive stoffer til slimhindeassocierede lymfoide væv og til APC. Eksempler på over- ! træksmaterialer er kemiske stoffer, polymere, antistoffer, bioadhæsiver, pro- j 10 teiner, peptider, carbonhydrater, lectiner og lignende af såvel naturlig som j kunstig oprindelse. | III. ANTISTOF-RESPONS INDUCERET MED MIKROINDKAPSLEDE VACCINER 15
MATERIALER OG METODER
Mus, BALB/c mus i alderen 8-12 uger blev brugt ved disse undersøgelser.
20 Trinitrophenyl - Keyhole Limpet Hemocyanin. Hemocyanin fra keyhole limpet ! (KLH) Megathura crenulate blev indkøbt fra Calbiochem (San Diego, CA). i
Det blev konjugeret med trinitrophenyl-hapten (TNP-KLH) under anvendelse af 2,4,6-trinitrobenzensulfonsyre i henhold til proceduren beskrevet af Ritten-burg og Amkraut [Rittenburg, M.B. og Amkraut A.A., "Immunogenicity of trini-25 trophenyl-hemocyanin: Production of primary and secondary anti-hapten pre-cipitins”, J. Immunol. 97:421 (1966)]. Substitutionsforholdet blev spektrofo-tometrisk bestemt til at være TNPæi-KLH ved brug af en molær ekstinktionskoefficient på 15.400 ved en bølgelængde på 350 nm og anvendelse af en 30 % korrigering for KLHs bidrag ved denne bølgelængde.
30
Staphylococcus enterotoxin B vaccine. En formalinbehandlet vaccine af Staphylococcus enterotoxin B (SEB) blev fremstillet i henhold til Warren et al.
[Warren, J.R., Spero, L. og Metzger, J.F., "Antigenicity of formalin-inactivated
I DK 175851 B1 I
I 16 I
I staphylococcal enterotoxin B", J. Immunol. 111:885 (1973)]. Kort beskrevet I
I blev 1 g enterotoxin opløst i 0,1 M natriumphosphat-puffer, pH 7,5, til 2 I
I mg/ml. Der blev tilsat formaldehyd til enterotoxinopløsningen til opnåelse af I
I et formaldehyd:enterotoxin molforhold på 4300:1. Opløsningen blev anbragt i I
I 5 et inkubator-rysteapparat med kontrolleret miljø under langsom omrystning I
I ved 37 0C, og pH-værdien blev kontrolleret og holdt på 7,5 + 0,1 daglig. Efter I
30 dage blev toxoidet koncentreret og vasket over i borat-pufret saltopløsning I
(BBS) under anvendelse af en trykfiltreringscelle (Amicon) og steriliseret ved I
I filtrering. Omdannelse af enterotoxin til enterotoxoid blev bekræftet ved fra- I
10 vær af vægttab i kaniner med en vægt på 3-3,5 kg, som var injiceret intra- I
I muskulært med 1 mg toxoidt materiale. I
I Immuniseringer. I
I 15 Mikroindkapslede og ikke-indkapslede antigener blev suspenderet i en pas- I
I sende koncentration i en opløsning af 8 dele filtersteriliseret ledningsvand og I
2 dele natriumbicarbonat (7,5 % opløsning). Recipientmusene blev fastet I
I natten over før indgivelse af 0,5 ml af suspensionen via gastrisk intubation I
I udført med en intubationskanyle (Babb, J.L., Kiyono, H., Michalek, S.M. og I
I 20 McGheee, J.R., TPS regulation of the immune response: Suppression of I
immune response to orally-administered T-dependent antigen", J. Immunol. I
I 127:1052(1981)] I
Opsamling af biologiske væsker I
B 25 I
1. Plasma. Blod blev efter punktering af det retro-orbitale plexus opsamlet i I
I kalibrerede kapillærpipetter. Efter størkning blev serum opsamlet, centrifu- I
I geret til fjernelse af røde blodceller og blodplader, varmeinaktiveret og opbe- I
B varet ved -70 0C indtil udførelse af assay. I
30 2. Tarmsekreter. Mus blev indgivet fire doser (0,5 ml) udskylningsopløsning I
B [25 mM NaCI, 40 mM Na2S04, 10 mM KCI, 20 mM NaHC03og 48,5 mM po- I
B ly(ethylenglycol) med en osmolaritet på 530 mosM] med intervaller på 15 mi- I
nutter [Elson, C.O., Ealding, W. og Lefkowitz, J., "A lavage technique allo- I
i DK 175851 B1 17 wing repeated measurement of IgA antibody on mouse intestinal secretions", J. Immunol. Meth. 67:101 (1984)]. Femten minutter efter den sidste udskyl- , ning blev musene bedøvet, og efter yderligere 15 minutter blev de indgivet ; 0,1 mg pilocarpin ved intraperitoneal injektion. Over de næste 10-20 minutter 5 stimulerede man udtømning af tarmindholdet. Dette blev opsamlet i en petriskål indeholdende 3 ml af en opløsning af 0,1 mg/ml sojabønne-trypsin-inhibitor (Sigma, St. Louis, MO) i 50 mM EDTA, kraftigt hvirvelstrømsblandet og centrifugeret til fjernelse af suspenderet stof. Supematanten blev overført til et polycarbonat-centrifugerør med rund bund, og der tilsattes 30 pi 20 mM 10 phenylmethylsulfonylfluorid (PMSF, Sigma) før klaring ved centrifugering med høj hastighed (27.000 x g, 20 minutter, 4 °C). Efter klaring blev tilsat 20 pi hver PMSF og 1% natriumazid, og opløsningen gjort 10% i FCS til opnåelse af et alternativt substrat for eventuelt tilbageværende proteaser.
3. Spyt. Samtidig med tarmudtømningen secerneres et stort volumen spyt, 15 og 0,25 ml deraf blev ved hårrørsvirkning opsamlet i en pasteurpipette. Tyve μΙ hver trypsininhibitor, PMSF, natriumazid og FCS blev tilsat før klaring.
4. Bronchial-alveolære-skyllevæsker. Der opnåedes bronchial-alveolære- j skyllevæsker ved at skylle lungerne med 1,0 ml PBS. En foderkanyle til dyr blev indført intratrachealt og fikseret ved binding med sutur. PBS blev indført 20 og trukket ud 5 gange for at opnå vaskevæsker, hvortil var sat 20 μΙ hver trypsininhibitor, PMSF, natriumazid og FCS før klaring ved centrifugering.
5. Immunokemiske reagenser. Fastfase-absorberede og affinitetsoprensede polyklonale gede IgG antistoffer, specifikke for muse IgM, IgG og IgA, blev indkøbt kommercielt (Southern Biotechnology Associates, Birmingham, AL).
25 Specificiteten deraf i radioimmunassays blev testet ved deres evne til at binde monoklonale antistoffer og myeloma proteiner af passende oprensning.
6. Fastfase radioimmunassays. Oprensede antistoffer blev mærket med bærerfrit Na 125l (Amersham) ved brug af chloramin T-metoden [Hunter, W.M,, "Radioimmunoassay" i Handbook of Experimental Immunology, M. Weir 30 (ed.). Blackwell Scientific Publishing, Oxford, p. 14.1, (1978)]. "Immulon Re- movawell" assay-strimler (Dynatech) blev overtrukket med TNP-konjugeret bovin serumalbumin (BSA) eller Staphylococcus enterotoxin B i en mængde på 1 pg/ml i BBS natten over ved 4 °C. Kontrolstrimler blev ikke overtrukket,
I DK 175851 B1 I
I 18 I
I men alle strimlerne blev blokeret i 2 timer ved stuetemperatur med 1% BSA i I
I BBS, der blev brugt som fortyndingsmiddel til alle prøver og 125l-mærkede I
I reagenser. Prøver af biologiske væsker blev fortyndet på passende vis, sat til I
I skyllede 3 gange vaskede replicerede brønde og inkuberet 6 timer ved stue- I
I 5 temperatur. Efter skylning blev 100.000 cpm 125l-mærket isotypespecifik anti- I
I immunglobulin sat til hver brønd og inkuberet natten over ved 4 °C. Efter fjer- I
I nelse af ikke*bundne 125l-antistoffer ved skylning blev brøndene talt i et ι I
Gamma 5500 spektrometer (Beckman Instruments, Inc., San Ramon, CA). I
I Hvor det drejede sig om assays for TNP-specifikke antistoffer, blev der fore- I
I 10 taget kalibreringer ved anvendelse af dobbelte fortyndingsrækker af et stan- ί I
I dard serum (Miles Scientific, Naperville, IL) indeholdende kendte mængder I
I immunglobuliner på brønde overtrukket med 1 pg/brønd isotypespecifikke I
antistoffer. Kalibreringskurver og interpolation af ukendte blev opnået på I
I computer, idet man anvendte "Logit-log" eller "Four Parameter Logistic" BA- I
I 15 SIC Technology Center (Vanderbilt Medical Center, Nashville, TN). Hvor det I
I drejede sig om antistoffer specifikke for Staphylococcus enterotoxin B, angi- I
I ves resultaterne som den reciprokke serumfortynding, der frembringer et sig- ' I
I nal, der er >3 gange så stort som i standardblodprøver ved samme fortyn- I
I ding ved samme fortynding (titrering til endepunkt). I
I 20 I
I A. Vaccine-mikrokapsler indgivet ved injektion I
I A.1. Adjuvant virkning bibragt ved mikroindkapsling I
25 EKSEMPEL 1 - Adjuvant virkning bibragt ved mikroindkapsling - intraperito- I
neal indgivelse I
Forskning udført i ansøgernes laboratorier har vist, at mikroindkapsling med- I
fører et særdeles forhøjet immunrespons over for det inkorporerede antigen I
30 eller vaccine i talrige forsøgssystemer. Et eksempel gives ved den direkte I
sammenligning af mængden og isotypefordelingen af det cirkulerende anti- I
stofrespons på Staphylococcus enterotoxin B, som er årsag til Staphylococ- I
cus-madforgiftning, efter immunisering med enten opløseligt eller mikroind- I
DK 175851 B1 j 19 kapslet enterotoxoid. Grupper af mus fik indgivet forskellige doser af toxoid-vaccinen, enten inkorporeret i 50:50 poly(DL-lactid-co-glycolid)-mikrokapsler eller på opløselig form, ved intraperitoneal (IP) injektion. På 10. og 20. dagen efter immunisering udtog man plasmaprøver, som blev assayet for anti-5 toxinaktivitet ved titrering til endepunkt i isotype-specifikke radioimmunassays (Tabel 4). Den optimale dosis opløseligt toxoid (25 pg) udløste et generelt dårligt immunrespons over for toxinet, som kun kunne påvises i IgM-isotypen.
Derimod inducerede indgivelse af 25 pg toxoid inkorporeret i mikrokapsler ikke blot et IgM-respons, men et IgG-respons, som var påviseligt i en plas-10 mafortynding på 1/2.500 på dag 20 efter immunisering. Endvidere kunne der indgives større doser toxoid i mikroindkapslet form uden at nedsætte størrelsesordenen af responset, som det ses ved 50 pg dosen af opløseligt toxoid.
Den målte frigivelse opnået med mikrokapslerne tillader rent faktisk administrering af en 4-5 gange større dosis uden at forårsage "high-zone"-paralyse, 15 hvorved opnås en betydeligt forhøjet immunitet. Denne adjuvantvirkning er endnu mere udtalt efter sekundære (tabel 5) og tertiære (tabel 6) immuniseringer.
IgG responset på anti-toxin på dag 20 efter den sekundære immunisering var 20 512 gange højere i mus, der modtog 50 pg mikroindkapslet toxoid, end i mus, der modtog den optimale dosis opløseligt toxoid. Yderligere var tertiær immunisering med den optimale dosis opløseligt toxoid nødvendig for at fremkalde et antistofrespons mod toxinet, som var ækvivalent til det, der sås efter en enkelt immunisering med 100 pg mikroindkapslet enterotoxoid. Der 25 er dokumenteret adjuvant virkning af samme størrelsesorden for almindelige laboratorieprotein-antigener, såsom hapteniseret keyhole limpet hemocyanin og influenza virus-vaccine.
EKSEMPEL 2 - Adjuvant virkning bibragt ved mikroindkapsling - subcutan 30 indgivelse !
' * I
! • i
DK 175851 B1 I
20 I
Det foreliggende system til indførelse fandtes at være aktivt efter intramusku- I
lær eller subcutan (SC) injektion. Dette blev undersøgt ved direkte at sam- I
menligne tidsforløbet og størrelsen af immunresponset efter IP og SC I
injektion i grupper af mus, se tabel 7. I
5 I
100 pg enterotoxoid i mikrosfærer, indgivet ved SC injektion i 4 spunkter I
langs ryggen på mus, stimulerede et maksimalt IgG-anti-toxin-respons ækvi- I
valent med det, der sås efter IP injektion. Der sås nogen forsinkelse i kinetik- I
I ken af anti-toxin-forekomsten. Imidlertid opnåedes der glimrende antistof- I
I 10 niveauer, hvilket påviste anvendeligheden af injektion andre steder end i peri- I
I toneum. Efter sekundær immunisering var IP og SC indgivelsesvejene igen I
I ækvivalente, hvad angår den maksimale titer, omend det forsinkede respons j I
I af SC indgivelsesvejen igen var tydelig, se tabel 8. I
I 15 A.2. Mekanismen af den adjuvante virkning bibragt ved mikroindkapsling I
EKSEMPEL 1 - Den adjuvante virkning bibragt ved mikroindkapsling er ikke I
et resultat af en i polymeren intrinsisk adjuvant virkning. I
I 20 Ved overvejelse af den mekanisme, hvorved DL-PLG mikrosfærer på 1-10 I
pm formidler et potenseret humoralt immunrespons på det indkapslede anti- I
I gen, må tre mekanismer overvejes som muligheder. For det første kan den I
I kroniske frigivelse over et langt tidsrum (depot) sammenlignet med en bolus- I
I dosis af ikke-indkapslet antigen spille en rolle ved immunforstærkning. For I
I 25 det andet har forsøg udført af ansøgerne vist, at mikrosfærer af denne stør- I
I relsesorden let fagocyteres af antigenbearbejdende og -præsenterende cel- I
I ler. Derfor må målrettet indføring af en forholdsvis stor dosis af ikke-nedbrudt I
antigen direkte i de celler, der er ansvarlige for initieringen af immun- I
I responser på T celle-afhængige antigener også overvejes. For det tredie kan I
I 30 mikrokapsleme have intrinsisk immunpotenserende virkning gennem deres I
evne til at aktivere celler i immunsystmet på en måde, der er analog til adju- I
I vanser, såsom bakterie-lipopolysaccharid eller muramyl-di-peptid. Immunpo- I
21 DK 175851 B1 tensering ved sidstnævnte mekanisme er karakteristisk ved, at den udtrykkes, når adjuvanset indgives sammen med antigenet.
For at undersøge, om mikrosfærer er i besiddelse af en iboende adjuvant 5 virkning, som overføres gennem disse partiklers evne til på uspecifik vis at aktivere immunsystemet, sammenlignede man antistofresponset på 100 pg mikroindkapslet enterotoxoid med det antistofrespons, der induceredes efter indgivelse af en lige så stor dosis enterotoxoid blandet med placebo-mikrosfærer, der ikke indeholdt antigen. De forskellige antigenformer blev 10 indgivet ved IP injektioner til grupper på 10 BALB/c mus, og de enteroto-xinspecifikke IgM- og IgG-antistofresponser i plasma bestemt ved endepunkt-titrerings-RIA, se tabel 9.
Plasma-antistofresponset på en bolusinjektion af den optimale dosis af oplø-15 seligt enterotoxoid (25 pg) var generelt dårligt og bestod i en maksimal IgM-titer på 800 på dag 10 og en maksimal IgG-titer på 800 på dag 20. Indgivelse af en lige så stor dosis mikroindkapslet enterotoxoid inducerede et stærkt respons i både IgM- og IgG-isotypeme, som stadig var i stigning på 30. dagen efter immunisering. Samtidig indgivelse af opløseligt enterotoxoid og en 20 dosis placebo-mikrosfærer af samme vægt, størrelse og sammensætning som dem, der blev anvendt til indgivelse af indkapslet antigen, inducerede ikke et antitoxinrespons i plasma, som var signifikant højere end det, der induceredes af opløseligt antigen alene. Dette resultat ændreres ikke ved indgivelse af det opløselige antigen 1 dag før eller 1, 2 eller 5 dage efter place-25 bo-mikrosfæreme. Således indikerer disse data, at den immunpotensering, der udtrykkes ved indgivelse af antigen i 1-10 pm DL-PLG mikrosfærer, ikke er en funktion af mikrosfæremes evne til intrinsisk at aktivere immunsystemet. Materialet stemmer snarere overens med forekomsten af en depotvirkning, målrettet indføring af antigenet i antigen-præsenterende acces-30 soriske celler eller en kombination af disse to mekanismer.
I DK 175851 B1 I
I
I 22 I
I EKSEMPEL 2 - Forsinkelse af hastigheden af antigenfrigivelse fra 1-10 μιτι I
I mikrokapsler forøger størrelsen af antistofresponset og forsinker tidspunktet I
I for det maksimale respons. I
I 5 Fire enterotoxoidholdige mikrokapselpræparater med forskellige hastigheder I
I for antigenfrigivelse blev sammenlignet for deres evne til at inducere et anti- I
I toxinrespons i plasma efter IP injektion. Hastigheden af antigenfrigivelsen af I
I mikrokapslerne anvendt i denne undersøgelse er en funktion af to mekanis- I
I mer: diffusion gennem porerne i vægmatrix og hydrolyse (bioerosion) af I
I 10 vægmatrix. Portionerne nr. 605-026-1 og nr. 514-140-1 har forskellig begyn- I
I delseshastighed for frigivelse gennem porerne efterfulgt af et andet frigive!- I
I sestrin, som er en funktion af deres nedbrydning ved hydrolyse. I modsæt- I
I ning dertil er portionerne nr. 697-143-2 og nr. 928-060-00 fremstillet med en I
I tæt ensartet matrix af vægmateriale, der kun har lille frigivelse gennem po- I
I 15 rerne, og deres frigivelse er i det væsentlige en funktion af den hastighed, I
hvormed vægmaterialeme hydrolyseres. Dog er disse to sidstnævnte portio- I
I ner forskellige, hvad angår forholdet mellem lactid og glycolid, som mikro- I
I kapslerne består af, og den større modstand over for hydrolyse, som ses for I
85:15 DL-PLG medfører en lavere hastighed for frigivelse af enterotoxoid. I
I 20 ! I
I Immunresponset induceret af portion nr. 605-026-1 (60% frigivelse efter 48 I
I timer) nåede en maksimal IgG-titer på6.400 på dag 20 (tabel 10). Portion nr. j I
514-140-1 (30% frigivelse efter 48 timer) stimulerede IgG-antistoffer, der og- j I
I så nåede et maksimum på dag 20, men som forefandtes i en højere koncen- I I
I 25 tration både på dagene 20 og 30. I
Η I
i
I Immunisering med portion nr. 697-143-2 (10% frigivelse efter 48 timer) førte ! I
til maksimale niveauer af IgG-antistof på dagene 30 og 45, som var betyde- j I
I ligt højere (102.400) end dem, der induceres af begge portioner med tidlig i I
I 30 frigivelse. Yderligere forsinkelse af hastigheden af antigenfrigivelse ved at j I
I anvende et forhold på 85:15 mellem lactid og glycolid, portion nr. 928-060-00 ! I
I (0% frigivelse efter 48 timer) forsinkede de maksimale antistofniveauer indtil j I
I i I
m
I
Η I
m
H
i 23 DK 175851 B1 dagene 45 og 60, men der sås ingen yderligere forøgelse af immunpotensering.
Disse resultater stemmer overens med en forsinket og vedvarende frigivelse 5 af antigen til stimulering af et større antistofrespons. Imidlertid tyder visse aspekter af responsmønsteret induceret af disse forskellige mikrosfærer på, at en depotvirkning ikke er den eneste immunpotenseringsmekanisme. Jo hurtigere den første frigivelse er, jo lavere er den maksimale antistoftiter.
Disse resultater stemmer overens med en model, hvor antigen frigivet inden 10 for de første 48 timer via diffusion gennem porerne, ikke er mere effektivt end indgivelse af opløseligt antigen. Signifikant forsinkelse ved starten af frigivelse for at tillade tid til fagocytose af mikrosfæreme af makrofager tillader effek- i tiv bearbejdning og præsentering af antigenet, og størrelsen af det resulterende respons styres af den mængde antigen, der føres ind i de præsente-15 rende celler. Imidlertid fører forsinkelse af antigenfrigivelse ud over det punkt, hvor alt antigenet er ført ind i de præsenterende celler, ikke til yderligere potensering af responset, det forsinker kun tidspunktet for det maksimale niveau. | ; 20 A.3. Pulserende frigivelse af vacciner fra mikrokapsler til programmeret for- i stærkning efter en enkelt injektion j Når man ved injektion modtager en vaccine, er to, tre eller flere indgivelser af vaccinen nødvendige for at fremkalde et godt imunrespons. Typisk gives den 25 første injektion til opnåelse af et primært respons, den anden injektion gives til opnåelse af et sekundært respons, og en tredie injektion gives til opnåelse af et tertiært respons. Multiple injektioner er nødvendige, fordi der kræves gentagen reaktion mellem antigenet og immunsystemets celler til stimulering af et stærkt immunologisk respons. En patient må derfor efter modtagelse af 30 den første vaccineinjektion igen hen til lægen flere gange for at modtage den anden, tredie og efterfølgende injektioner til opnåelse af beskyttelse. Ofte returnerer patienter aldrig til lægen for at få de efterfølgende injektioner.
Η I
I DK 175851 B1 I
i 24 I
I
I Vaccinepræparatet, som injiceres i en patient, kan beståaf et antigen i forbin- I
I delse med et adjuvans. Et antigen kan for eksempel være bundet til alun. I
I Ved den første injektion er brugen af antigen/adjuvans-kombinationen vigtig, I
I derved at adjuvanset hjælper til at stimulere et immunrespons. Ved den an- I
I 5 den og tredie injektion forbedrer indgivelsen af antigenet kroppens immunre- I
I spons på antigenet. Den anden og tredie indgivelse eller efterfølgende indgi- I
I velser kræver imidlertid ikke nødvendigvis et adjuvans. I
I Alza Corporation har beskrevet metoder til kontinuerlig frigivelse af et antigen I
I 10 og et immunforstærkende middel (adjuvans) til stimulering af et immunre- I
I spons (US patentskrift nr. 4 455 142). Den foreliggende opfindelse adskiller I
I sig på mindst to vigtige måder fra Alzas patent. For det første kræves der I
I ikke et immunforstærkende middel til at forøge immunresponset, og for det I
andet frigives antigenet ikke kontinuerligt fra indføringssystemet. I
I 15 I
I Den foreliggende opfindelse angår formulerering af en vaccine (antigen) in- I
I deholdt i mikrokapsler (eller mikrosfærer), hvorved antigenet indkapsles i I
bionedbrydelige polymerer, såsom poly(DL-lactid-co-glycolid). Mere specifikt I
I fremstiller man forskellige vaccinemikrokapsler, som derpå blandes, således I
I 20 at en enkelt injektion af blandingen af vaccinekapsler forøger det primære I
immunrespons og derefter på senere tidspunkter indfører antigen på en pul- I
I serende måde til opnåelse af sekundære, tertiære og efterfølgende respon- I
ser. I
I 25 Blandingen af mikrokapsler består af små og store mikrokapsler. De små I
I mikrokapsler, der er mindre end 10 pm, foretrukket mindre end 5 pm, eller I
I mere foretrukket 1-5 pm, potenserer det primære respons (uden at et adju- I
I vans er nødvendigt), fordi de små mikrokapsler påeffektiv vis genkendes og I
optages af makrofager. Mikrokapsleme inde i makrofagerne frigiver derpå I
I 30 antigenet, som dernæst bearbejdes og præsenteres på overfladen af makro- I
I fagen til opnåelse af det primære respons. De større mikrokapsler, der er I
I større end 5 pm, foretrukket større end 10 pm, men ikke så store, at de ikke I
I kan indgives ved for eksempel injektion, foretrukket mindre end 250 pm, er I
25 DK 175851 B1 fremstillet af forskellige polymere, således at de bionedbrydes med forskellig hastighed, de frigiver antigen på en pulserende måde.
Ifølge den foreliggende opfindelse er sammensætningen af antigen mikro-5 kapslerne til det primære respons dybest set den samme som sammensætningen af antigenmikrokapsleme anvendt til det sekundære, tertiære og efterfølgende responser. Det vil sige, antigenet er indkapslet i den samme klasse af bionedbrydelige polymere. Antigen mikrokapslernes størrelse og egenskaberne til pulserende frigivelse maksimerer immunresponset på antigenet.
10
De foretrukne bionedbrydelige polymerer er sådanne, hvis bionedbrydningshastigheder kan varieres ved blot at ændre forholdet mellem deres monomere, for eksempel poly(DL-lactid-co-glycolid), således at antigenmikro-kapsler anvendt til det sekundære respons bionedbrydes hurtigere end anti-15 genmikrokapsler anvendt til efterfølgende responser, hvorved fås pulserende frigivelse af antigenet.
Sammenfattende kan siges, at ved at kontrollere størrelsen af mikrokapsler af stort set samme sammensætning kan man maksimere immunresponset på 20 et antigen. Det er også af vigtighed at have små mikrokapsler (mikrokapsler med en størrelse mindre end 10 pm, foretrukket mindre end 5 pm, mest foretrukket 1-5 pm) i blandingen af antigenmikrokapsler med henblik på at maksimere det primære respons. Anvendelsen af et immunforstærkende indføringssystem, såsom små mikrokapsler, bliver endog mere vigtigt, når man 25 forsøger at fremkalde et immunrespons på mindre immunogene forbindelser, såsom dræbte vacciner, subunit-vacciner, lav-molekylvægt vacciner, såsom peptider, og lignende.
EKSEMPEL 1 - Samtidig indgivelse af fri og mikroindkapslet vaccine.
Man undersøgte en japansk Encephalitis virus vaccine (Biken). Den anvendte virus er et produkt fremstillet af Research Foundation for Microbial Disease of Osaka University, Suita, Osaka, Japan. Fabrikanten anbefaler en immuni- ΐ i 30
I DK 175851 B1 I
I 26 I
I seringsserie med tre doser bestående af to vaccinedoser indgivet med 1-2 I
I ugers mellemrum efterfulgt af indgivlse af en tredie vaccinedosis indgivet 1 I
I måned efter den indledende immuniseringsserie. Ansøgerne har sammenlig- | I
I net det antivirale immunrespons i mus immuniseret med et standardprogram | . I
I 5 på 3 doser JE-vaccine med det antivirale respons i mus immuniseret med en I
I enkelt indgivelse af JE-vaccine bestående af 1 del uindkapslet vaccine og 2 I
I dele indkapslet vaccine. JE-mikrokapsleme var >10 pm. Resultatet af immu- I
I nisering af mus med JE-vaccine ved disse to metoder blev sammenlignet ved I
I at måle antistoftiterne i serum over for JE-vaccine påvist ved et ELISA-assay. I
I 10 ELISA-assay måler tilstedeværelsen af serum-antistoffer med specificitet for I
I JE-vaccinekomponenter, men det måler imidlertid ikke mængden af tilstede- I
værende virusneutraliserende antistof i serum. Den virusneutraliserende an- I
I tistofaktivitet blev derfor målt ved virus cytopatisk effekt (CPE) inhibitions- I
I assay og virus plaque reduktionsassay. Resultaterne af disse assays gives i I
I 15 det følgende. I
Der blev undersøgt fire forsøgsgrupper bestående af I
(1) ubehandlede kontrolmus, der ikke immuniseres, I
I 20 (2) mus, der får 3,0 mg JE-vaccine (uindkapslet) på dag 0, I
I (3) mus, der får 3,0 g JE-vaccine (uindkapslet) på dagene 0, 14 og 42 (stan- I
I dardskema), og I
I (4) mus, der får 3,0 mg JE-vaccine (uindkapslet) og 3,0 mg JE-vaccine (ind- I
I kapslet) på dag 0. I
I 25 I
I De ubehandlede kontroller giver baggrundstitere for virusneutralisering, imod I
hvilke immuniserede dyr kan sammenlignes. Dyrene, der modtager en enkelt I
I 3,0 mg dosis JE-vaccine på dag 0, giver baggrundstitere for neutralisering, I
imod hvilke dyr, der modtager uindkapslet vaccine sammen med indkapslet I
30 vaccine, kan sammenlignes. Denne sammenligning giver bevis for, at indgi- I
velsen af indkapslet vaccine forøger immuniseringspotentialet af en enkelt I
3,0 mg dosis uindkapslet vaccine. Dyrene, der får 3 doser uindkapslet vacci- I
ne, er kontroller, imod hvilke den indkapslede vaccinegruppe kan sammen- I
DK 175851 B1 ! 27 lignes med henblik på at dokumentere evnen af en enkelt injektion bestående af både ikke-indkapslet og indkapslet vaccine til at danne antiviral aktivitet, der er sammenlignelig med et standard immuniseringsskema med 3 doser.
5 Serumprøver indsamlet på dagene 21, 49 og 77 fra 10 dyr i hver forsøgsgruppe blev testet for deres evne til at inhibere de cytopatiske virkninger induceret ved en standard challenge (100 TCID50) med JE-virus. Resultaterne af CPE-inhibitionsassays, udtrykt som den højeste serumfortynding, der er i stand til at inhibere 50% af viral CPE, er vist i tabel 11. Som det ses, havde 10 de ubehandlede kontroldyr (gruppe 1) på ingen af de undersøgte tidspunkter nogen signifikant virusneutraliserende aktivitet i serum. Af de 10 dyr, der fik en enkelt 3,0 mg dosis JE-vaccine på dag 0 (gruppe 2), udviklede et af dem ikke noget påviseligt virusneutraliserende antistof. Blandt de resterende 9 mus var den højeste titer 254, som sås på dag 49. Den geometriske antivira-15 le middeltiter for denne forsøgsgruppe toppede på dag 49. Ud af de 10 dyr, der fik et standardprogram bestående af tre vaccinedoser (gruppe 3), havde 8 en nedgang i antistofaktivitet fra dag 49 til dag 77. Den geometriske middeltiter for denne gruppe gik ned med over 50% fra dag 40 til dag 77. Alle 10 dyr, der fik indkapslet JE-vaccine (gruppe 4), udviklede antiviral aktivitet i se-20 rum. Den geometriske middeltiter for denne gruppe steg fra dag 21 til dag 77.
Den gennemsnitlige titer på dag 49 i denne gruppe var signifikant lavere end for gruppen, der fik 3 vaccinedoser (gruppe 3) (p * 0,006); imidlertid fortsatte titeren med at stige fra dag 49 til dag 77, hvilket var i modsætning til gruppe 3. Der var ingen signifikant forskel i den gennemsnitlige titer for disse to 25 grupper i prøverne fra dag 77 (p = 0,75), hvilket tyder på, at gruppen, der fik den indkapslede vaccine, opnåede sammenlignelige antivirale titere i serum på dag 77. Ulig dyrene, der havde fået 3 vaccinedoser (gruppe 3), fortsatte dyrene, der havde modtaget indkapslet vaccine (gruppe 4), med at udvise stigninger i virusneutraliserende aktivitet i serum hen igennem de undersøgte 30 tidspunkter. I modsætning til den standard vaccinebehandlede gruppe havde mus, der fik indkapslet JE-vaccine, en 2-fold stigning i den gennemsnitlige neutraliserende titer i serum fra dag 49 til dag 77. Den gennemsnitlige antivirale titer fra mus, der fik mikroindkapslet vaccine, var ikke signifikant forskel-
I DK 175851 B1 I
I 28 I
I lig fra gennemsnitstiteren på dag 21 for mus, der fik en enkelt dosis JE- I
I vaccine på dag 0 (p = 0,12); imidlertid var gennemsnitstiterne på dag 49 og I
I dag 77 signifikant forskellige for de to grupper (henholdsvis p = 0,03 og p = I
I 0,03). Disse data tyder på, at virusneutraliserende titere i serum, der ligner I
I 5 dem dannet ved standard vaccineindgivelse, kan opnås ved indgivelse af en I
I enkelt dosis indkapslet JE-vaccine. Skønt de antivirale titere opnået med den I
I ved denne undersøgelse anvendte excipiensformulering ikke steg så hurtigt I
I som dem opnået ved standard vaccinen, så nåede den neutraliserende an- I
I tistofaktitivitet i serum op på titere, som er sammenlignelige med dem opnået I
I 10 med standard 3-dosis vaccineprogrammet. I
I For yderligere at bekræfte disse resultater fremstillede man for hver forsøgs- I
gruppe pulje-prøver ved at blande lige store volumener af hver serumprøve. I
Disse prøver blev overgivet til et uafhængigt laboratorium til bestemmelse af I
15 antiviral aktivitet. Prøverne blev testet ved plaque-reduktionsassay imod en I
I standard JE-virus "challenge". Resultaterne af disse assays (se tabel 12) I
H I
I underbygger de oven for beskrevne resultater. Selvom dyrene, der fik ind- I
I kapslet vaccine, ikke nåede op påmaksimale titere lige så hurtigt, som det I
I var tilfældet for standard vaccinegruppen, så inducerede den indkapslede | I
I 20 vaccine sammenlignelig virusneutraliserende antistofaktivitet. Endvidere op- I
I retholdt den indkapslede vaccine en højere antiviral titer over et længere tids- I
H rum end tilfældet var for standardvaccinen. Disse resultater underbygger I
yderligere den konklusion, at en enkelt indgivelse af mikroindkapslet vaccine I
kan frembringe resultater, der er sammenlignelige med dem opnået med et I
25 3-dosis standard vaccineprogram. I
EKSEMPEL 2 - Samtidig indgivelse af vaccinemikrokapsler med en størrelse I
H på <10 pm og >10 pm I
30 En fordel ved indføringssystemet med copolymer-mikrokapsler er evnen til at I
H kontrollere den tid og/eller hastighed, hvormed det inkorporerede materiale I
frigives. Med vacciner muliggør dette planlægning af frigivelse af antigen for I
maksimering af antistofresponset efter en enkelt indgivelse. Blandt de mulige I
29 DK 175851 B1 måder til frigivelse, som ville forventes at forbedre antistofresponset på en vaccine, er pulserende frigivelse (analog til konventionelle forstærkende immuniseringer). i i 5 Muligheden for at bruge pulserende frigivelse blev undersøgt ved til grupper af mus subcutant at indgive 100 pg enterotoxoid, enten i 1-10 pm (50:50 DL-PLG, 1,51 vægt-% enterotoxoid), 20-125 pm (50:50 DL-PLG, 0,64 vægt-% enterotoxoid) eller i en blanding af 1-10 pm og 20-125 pm mikrokapsler, i hvilke lige dele af enterotoxoidet var indeholdt i hvert størrelsesområde. ! 10 Grupperne af mus fik udtaget blodprøver med intervaller på 10 dage, og plasma IgG responserne blev bestemt ved titrering til endepunkt i isotype-specifikke radioimmunassays under anvendelse af fastfase-absorberet ente-rotoxin (figur 1). Efter indgivelse af de 1-10 pm enterotoxoidmikrokapsler, kunne plasma IgG-responset spores på dag 10, det steg til en maksimal titer 15 på 102.400 på dagene 30 og 40 og faldt til dag 60 til 25.600. I modsætning dertil forsinkedes responset på toxoidet indgivet i 20-125 pm mikrokapsler indtil dag 30 og steg derefter til en titer på 51.200 pådagene 50 og 60. Den samtidige indgivelse af lige dele af toxoidet i 1-10 pm og 20-125 pm mikrokapsler frembragte et IgG-respons, som i de første 30 dage i det væsentlige 20 var det samme som det, der stimuleredes ved 1-10 pm mikrokapslerne indgivet alene. Imidlertid steg det målte respons fra dag 40 i musene, der modtog samtidig indgivelse af 1-10 pm plus 20-125 pm mikrokapsler, konstant til en titer på 819.200 på dag 60, et niveau, der lå meget højere, end de additive mængder af responserne induceret af de to størrelser indgivet hver for sig.
25
Det ved samtidig indgivelse af 1-10 pm og 20-125 pm enterotoxoidholdige mikrokapsler opnåede antistofrespons svarer til en 2-faset (pulserende) frigivelse af antigen. Den første puls hidrører fra vævshistiocyternes hurtige optagelse og fremskyndede nedbrydning af 1-10 pm partiklerne, hvilket skyldes 30 disse accessoriske cellers effektive opfyldning med høje koncentrationer af antigenet, der fører til et potenseret primært immunrespons, samt sandsynligvis deres aktivering. Den anden fase af antigenfrigivelsen skyldes bionedbrydningen af 20-125 pm mikrokapsler, som er for store til at blive optaget af
30 I
DK 175851 B1 I
fagocytotiske celler. Denne anden puls af antigen frigives i en forbehandlet H
vært og stimulerer et anamnetisk immunrespons. Ved at anvende 50:50 DL- I
PLG-copolymeren, kan der således konstrueres et system til indføring af I
vaccine bestående af en enkelt injektion, som potenserer antistofresponser I
5 (1-10 pm mikrokapsler), og som kan indføre en tidstilpasset og langvarig se- I
kundær forstærkende immunisering (20-125 pm mikrokapsler). Dertil kom- I
mer, at det ved ændring af forholdet mellem de copolymere er muligt at frem- I
stille præparater, som har endog senere frigivelse, med henblik på at tilveje- I
bringe tertiære eller endog kvatemære forstærkende frigivelser, uden nød- I
10 vendigheden af yderligere injektioner. I
Der eksisterer derfor flere mulige fremgangsmåder til vaccinering med de I
injicerbare mikrokapsler ifølge den foreliggende opfindelse. Blandt disse er I
multiple injektioner af små mikrokapsler, fortrinsvis 1-5 pm, som vil blive op- I
15 slugt af makrofager og fjerne behovet for immunpotenserende midler, såvel I
som blandinger af frit antigen til et primært respons kombineret med mikro- j I
indkapslet antigen i form af mikrokapsler med en diameter på 10 pm eller I
derover, som frigiver antigenet pulserende til potensering af sekundære og I
tertiære responser og tilvejebringer immunisering med en enkelt indgivelse. I
20 Der kan også anvendes en kombination af småmikrokapsler til et primært I
respons og større mikrokapsler til sekundære og senere responser, hvorved
fjernes behovet for både immunpotenserende midler og multiple injektioner. I
B. Oralt administrerede vaccine-mikrokapsler I
EKSEMPEL 1 - Oralt administrerede mikrosfærer indeholdende TNP-KLH I
inducerer samtidige cirkulerende antistof- og slimhindeantistofrespons I
påTNP. . I
30 Mikrokapsler indeholdende det hapteniserende proteinantigen trinitrophenyl- I
keyhole limpet hemocyanin (TNP-KLH) blev fremstillet med 50:50 DL-PLF I
som excipiens. Disse mikrokapsler blev adskilt efter størrelse, og til bedøm- H
melse udvalgte man dem med en diameter af størrelsesordenen 1-5 pm. j I
31 DK 175851 B1
Disse mikrokapsler indeholdt 0,2 vægt-% antigen. Deres evne til at fungere 1 som et effektivt system til indføring af antigen ved indtagelse blev testet ved at indgive 0,5 ml af en 10 mg/ml suspension (10 pg antigen) i bicarbonat-pufret sterilt ledningsvand via gastrisk intubation på 4 efter hinanden følgen-5 de dage. Til sammenligning blev en anden gruppe mus sideløbende hermed oralt immuniseret med 0,5 ml af en opløsning indeholdende 20 pg/ml uind-kapslet TNP-KLH. Kontrolmus blev oralt indgivet fortyndingsmiddel alene.
På dagene 14 og 28 efter den sidste immunisering, udtog man serum, spyt 10 og tarmsekreter fra 5 fastede mus i hver gruppe. Disse prøver blev testet ved isotypespecifikke radioimmunassays til bestemmelse af mængden af TNP-specifikke og totale antistoffer af isotypeme IgM, IgG og IgA (tabel 13). Spytog tarmsekretprøveme indeholdt antistoffer, som næsten uden undtagelse tilhørte IgA-klassen. Disse resultater stemmer overens med tidligere under-15 søgelser og viser, at de procedurer, der bruges til opsamling af disse sekreter, ikke medfører kontaminering med serum. Ingen af immuniseringsprogrammerne førte til signifikante ændringer i de totale immunglobulinmængder i nogen af de testede væsker. I simuleret immuniserede kontrolmus sås lave, men påviselige mængder af naturligt forekommende anti-TNP antistoffer af 20 isotyperne IgM og IgG i serum og af isotypen IgA i serum og tarmsekreter.
Indgivelse af 30 pg mikroindkapslet TNP-KLH i lige store doser over 3 på hinanden følgende dage førte imidlertid til fremkomsten af en signifikant mængde antigenspecifikke IgA antistoffer i sekreterne og af alle isotyper i serum på dag 14 efter immunisering (se den sidste søjle i tabel 13). Disse 25 antistofmængder var steget yderligere på dag 28. Oral indgivelse af den samme mængde uindkapslet antigen var derimod i alle de testede væsker virkningsløs til inducering af specifikke antistoffer af nogen isotype.
Disse resultater er bemærkelsesværdige i flere henseender. For det første 30 induceres en signifikant mængde antigenspecifikke IgA-antistoffer i serum og slimhindesekreter, et respons, der er lavt eller fraværende efter de almindeligt anvendte systemiske immuniseringsmetoder. Det kan derfor forventes, at denne immuniseringsmetode fører til signifikant forøget immunitet på slim-
32 I
DK 175851 B1 I
hinder, som er indgangsstedet eller det patologiske sted for et antal bakteriel- I
le og virale patogener. For det andet var det mikroindkapslede antigenpræ- I
parat et effektivt immunogen ved oral indgivelse, hvorimod den samme I
mængde uindkapslet antigen ikke havde en sådan virkning. Således førte I
5 mikroindkapsling til en dramatisk forøgelse af virkningsgraden på grund af I
målrettethed mod og forøget optagelse af de Peyerske plaques. For det tre- I
die lader det til, at den induktive fase af immunresponset er af lang varighed. I
Hvor systemisk immunisering med proteinantigener i fravær af adjuvanser er
karakteristisk ved at give en maksimal antistofmængde inden for 7 til 14 da- I
10 ge, var de ved oralt administrerede antigenholdige mikrokapsler inducerede I
responser højere på dag 28 end på dag 14. Dette tyder på, at bionedbryd- I
ning af vægmaterialeme og frigivelse af antigenet sker over et længere tids-
rum og således inducerer et respons af længere varighed. I
15 EKSEMPEL 2 - Oralt administrerede mikrokapsler indeholdende SEB-toxoid I
inducerer sideløbende cirkulerende og slimhinde anti-SEB-toxin-antistoffer. I
De ovenfor præsenterede resultater, som viser, at (a) mikroindkapsling bi- I
bringer stærk adjuvansvirkning, og (b) mikrokapsler med en diameter på <5 I
20 pm spredes til de mesenteriske lymfeknuder og milten efter at være ledt ind I
gennem de Peyerske plaques, tyder på, at det ville være muligt at inducere
j et systemisk immunrespons ved oral immunisering med vaccine, der er in- I
korporeret i bionedbrydelige mikrokapsler af passende størrelse. Denne mu- I
lighed blev bekræftet ved forsøg, hvori grupper af mus blev immuniseret med I
25 100 pm Staphylococcus enterotoxoid B i opløselig form eller indlejret i mikro- I
kapsler med en excipiens bestående af 50:50 DL-PLG. Disse mus blev tre I
gange med et mellemrum på 30 dage via et gastrisk rør indgivet det opløseli- I
ge eller mikroindkapslede toxoid, og man udtog plasmaprøver på dagene 10 I
og 20 efter hver immunisering. Tabel 14 viser titreringer til endepunkt af IgM I
30 og IgG antitoxinresponser i plasma til tiden 20 dage efter de primære, sekun- I
dære og tertiære orale immuniseringer. I
33 DK 175851 B1
Mus, der fik vaccinen inkorporeret i mikrokapsler, udviste en konstant stigning i toxinspecifikke antistoffer i plasma ved hver immunisering, mens oplø-i seligt enterotoxoid var virkningsløst. I dette forsøg anvendtes mikrokapsler fra samme portion som forsøgene vist i tabel 4, 5 og 6, og det blev udført og 5 assayet parallelt med disse forsøg. Derfor viser disse data direkte, at oral | immunisering med mikroindkapslet Staphylococcus enterotoxoid B er mere ! effektivt til inducering af et antitoxinrespons i serum end den parenterale injektion af det opløselige enterotoxoid i optimal dosis.
: i 10 Man undersøgte det sekretoriske IgA-respons i de samme grupper af mus.
Man ræsonnerede, at egenskaberne ved denne portion enterotoxoidholdige mikrokapsler, en heterogen størrelsesorden fra <1 pm til ca. 10 pm, gjorde det sandsynligt, at en del af mikrokapslerne frigav toxoidet, mens de var fixe-rede i de Peyerske plaques. På dagene 10 og 20 efter den tertiære orale 15 immunisering udtog man derfor prøver af spyt og tarmskylninger og assaye-de disse for toxinspecifikke antistoffer af IgA-isotypen (tabel 15). I modsætning til det opløselige toxoids manglende evne til at fremkalde et respons ved oral indgivelse, førte indtagelse af en lige så stor mængde af toxoidvaccinen inkorporeret i mikrokapsler til et betydeligt slgA-antitoxoidrespons i både spyt 20 og tarmsekreter. Det skal påpeges, at tarmsekreterne fra hver mus fortyndes til totalt 5 ml under opsamlingen. Skønt det er svært at bestemme den præcise fortyndingsfaktor, som herved påføres det opsamlede materiale, kan man med sikkerhed antage, at slgA-koncentrationen er mindst 10 gange højere i det slim, som tarmen er badet i, og dette er ikke indregnet i de her viste må-25 linger.
Disse data viser klart virkningsgraden af mikroindkapslet enterotoxoid til ved oral indgivelse at inducere et slgA-antitoxinrespons i såvel tarmen som en slimhinde beliggende fjernt derfra. Endvidere er det ved brug af en blanding 30 af mikrokapsler med en diameter i størrelsesordenen fra <1 til 10 pm muligt at inducere dette slimhinderespons sideløbende med et stærkt cirkulerende antistofrespons. Dette tyder på, at en række vacciner kan gøres både mere
DK 175851 B1 I
effektive og mere bekvemme at indgive ved brugen af mikroind- H
kapslingsteknologi. H
C. Mikrokapsler indgivet intratrachealt H
EKSEMPEL 1 - Intratrachealt indgivne mikrokapsler indeholdende SEB to- H
xoid inducerer samtidigt cirkulerende og slimhinde antitoxin-antistoffer. H
Follikulære lymfatiske aggregater i lighed med de Peyerske plaques i mave- H
10 tarmkanalen findes i de slimhindeassocierede lymfoide væv, der ses belig- H
gende andre anatomiske steder, såsom luftvejene. Deres funktion har lighed I
med funktionen af de Peyerske plaques, idet de absorberer materiale fra lu- H
men af lungerne og er induktive steder for antistofresponser, der er karakten- H
seret ved en stor andel af slgA. Det blev undersøgt om der var mulighed for H
15 at immunisere gennem de bronchialassocierede lymfoide væv. Grupper af H
mus fik direkte ind i trachea indgivet 50 μΙ PBS indeholdende 50 pg SEB to- H
xoid i enten mikroindkapslet eller ikke-indkapslet form. På dagene 10, 20, 30 H
og 40 efter immuniseringen blev der opsamlet prøver af plasma, spyt, tarm- H
skylninger og bronchial-alveolære skylninger. H
Assay af plasmaprøveme for antitoxinspecifikke antistoffer viste, at indgivel- H
se af frit SEB toxoid ikke førte til induktion af et påviseligt antistofrespons i H
nogen af isotyperne (tabel 16). I modsætning hertil udløste intratracheal ind- H
drypning af en lige så stor dosis mikroindkapslet SEB vaccine toxinspecifikke H
25 antistoffer af alle isotyper. Dette respons nåede maksimale niveauer på dag H
30 og blev opretholdt til dag 40 med IgM-, IgG- og IgA-titere på henholdsvis H
400, 51.300 og 400. I
I lighed med de i plasma observerede responser induceredes der toxinspeci- H
30 fikke antistoffer i bronchial-alveole-skylningerne af det mikroindkapslede to- H
xoid, men ikke af den ikke-indkapslede vaccine (tabel 17). Kinetikken af H
fremkomsten af antitoxin-antistoffeme i de bronchiale sekreter var noget for- H
sinket i forhold til plasmaresponset derved, at responset på dag 20 kun påvi- H
35 DK 175851 B1 stes i IgG-isotypen og var lavt i sammenligning med de senere opnåede plateau-mængder. Der opnåedes imidlertid maksimale titere af IgG- og IgA-antitoxin-antistoffer (henholdsvis 1.280 og 320) på dag 30, som opretholdtes til dag 40. Der påvistes ingen antistoffer af klassen IgM i bronchial-alveole-5 skylningerne ved brug af denne immuniseringsmetode, et resultat der stemmer overens med fraværet af IgM-secernerende plasmaceller i lungerne og den manglende evne af dette store antistofmolekyle til at transudere fra serum gennem molvægtsafskæringen på 200.000, som udgøres af den kapil-lær-alveolære membran.
10
Disse date viser, at mikroindkapsling frembragte immunrespons over for SEB-toxoid-antigenet efter indgivelse i luftvejene, mens det ikke-indkapslede antigen var virkningsløst. Dette respons sås både i cirkulationen og i de sekreter, der bader luftvejene. Det skal bemærkes, at denne immuniseringsme-15 tode var effektiv til inducering af antistoffer af klassen IgA. Dette antistof er formentlig produktet af lokal syntese I de øvre luftveje, et område, der ikke er beskyttet af antistoffer af klassen IgG, som ledes ind i den nedre del af lungerne fra blodcirkulationen. Således vil intratracheal immunisering med mi-kroindkapslede antigener gennem inhalering af aerosoler være en effektiv 20 måde til at inducere antistoffer, som beskytter de øvre luftveje.
D. Mikrokapsler indgivet ved blandede immuniseringsveje I både mennesker og dyr er det vist, at systemisk immunisering koblet med 25 slimhindepræsentering af antigen er mere effektiv end nogen anden kombination til at fremme slimhindeimmunresponser (Pierce, N.F. og Gowans, J.L.
"Cellular kinetics of the intestinal immune response to cholera toxoid i rotter”, J. Exp. Med. 142:1550, (1975)). Tre grupper af mus blev forbehandlet ved IP immunisering med 100 pg mikroindkapslet SEB-toxoid og 30 dage senere 30 udsat for 100 pg mikroind kapslet SEB-toxoid ved enten IP, oral eller IT indgivelse. Dette blev gjort for direkte at bestemme, om et blandet immuniseringsprogram, der anvender mikroindkapslet antigen, var fordelagtigt, hvad angår mængderne af induceret slgA.
36 I
DK 175851 B1 I
Tyve dage efter de mikroindkapslede forstærkende immuniseringer udtog I
man prøver af plasma, tarmskylninger og bronchial-alveolære skylninger og I
bestemte mængderne og isotypefordelingen af anti-SEB-toxin antistoffer ved I
5 endepunkttitrerings-radioimmunassays (tabel 18). Den IP forstærkning af IP I
forbehandlede mus førte til fremkomsten af højt indhold af IgG antitoxin- I
antistoffer i plasma- og sekretprøveme, men var helt uden virkning til indukti- I
on af påviselige IgA-antistoffer i nogen af de testede væsker. I modsætning H
hertil forøgede sekundær immunisering med mikroindkapslet SEB-toxoid ved H
10 enten oral eller IT indgivelse effektivt indholdet af specifikke IgG-antistoffer i H
plasma (præ-sekundær immuniseringstiter i hver gruppe var 51.200) og in- H
ducerede ogsåfremkomsten af signifikante mængder af slgA-antistoffer i I
tarm- og bronchial-alveolære skylninger. Oral forstærkning af IP forbehand- H
lede mus inducerede anti-SEB-toxin slgA-antistoffer, som secerneres ind i H
15 tarmsekreterne i mængder sammenlignelige med dem, der kræver 3 orale H
immuniseringer indgivet med mellemrum (tabel 18 sammenlignet med tabel H
15). Intratracheal forstærkning af tidligere IP immuniserede mus var især ef- H
fektiv til inducering af et udbredt slimhinderespons og udløste forekomsten af H
høje samtidige mængder af IgG og slgA i både bronchial-alveolære prøver H
20 og tarmsekretprøver. H
Disse resultater er især vigtige, hvad angår immunisering mod talrige infekti- H
øse stoffer, som udøver deres patofysiologiske virkninger gennem akutte H
infektioner i respirationsvejene. Antistoffer i luftvejene stammer fra to forskel- H
25 lige kilder. Sekretorisk IgA er almindeligt forekommende i den slim, der bader H
næse-svælg og bronchieme [Soutar, C.A., "Distribution of plasma cells and H
other cells containing immunoglobulin in the respiratory tract of normal man H
and class of immunoglobulin contained therein", Thorax 31:58 (1976) og H
Kaltreider, H.B. og Chan, M.K.L., "The class-specified immunoglobulin com-
30 position of fluids obtained from various levels of canine respiratory tract”, J. H
immunol. 11:423 (1976)], og er produktet af lokale plasmaceller i lamina pro- I
pria i de øvre luftveje. I modsætning til næse-svælg og bronchieme indehol- H
der bronchiolerne og alveolerne overvejende IgG, som passivt opnås fra H
37 DK 175851 B1 blodcirkulationen via transudation [Reynolds, H.Y. og Newball, H.H., "Analysis of proteins and respiratory cells obtained from human lungs by bronchial lavage", J. Lab. Clin. Med. 84:559, (1974)]. Effektiv beskyttelse af lungerne kræver således både cirkulerende IgG-antistoffer og slimhinde-sig A-5 antistoffer.
Disse data tyder på, at immuniseringsprogrammer, der benytter blandet indgivelsesvej med mikroindkapslede antigener, vil vise sig at være de mest effektive til induktion af samtidige cirkulerende antistof- og slimhinde-10 antistofresponser. Skønt de her rapporterede forsøg undersøger afgrænsede forbehandlings- og forstærkningstrin, som hver krævede en indgivelse af mi-kroindkapslet antigen, vil det være muligt at bruge fleksibiliteten i kontrolleret pulserende frigivelse tilvejebragt ved mikrokapsel-indføringssystemet til at udforme et system med en enkelt indgivelse, som vil stimulere maksimal 15 samtidig systemisk og sekretorisk immunitet. For eksempel kunne mikroind-kapslet antigen indgives både ved injektion og ingestion under et enkelt lægebesøg. Ved at variere forholdet mellem lactid og glycolid i de to doser kunne den systemisk indgivne dosis frigives inden for få dage til forbehandling af immunsystemet, og den anden (orale) dosis kunne frigives i de Peyerske 20 plaques på et senere tidspunkt til stimulering af et forstærket slimhinderespons.
IV. ABSORPTION AF LÆGEMIDLER
25 Det følgende eksempel viser, at små mikrokapsler (under 5 pm, fortrinsvis 1-5 pm) også kan forbedre kroppens absorption af lægemidler såvel som antigener. Etretinat, (all-E)-9-(4-methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenonsyre ethylester) blev mikroindkapslet i 50:50 poly(DL-lactid-co-glycolid). Mikrokapslerne var 0,5 til 4 pm i diameter og indeholdt 30 37,2 vægt-% etretinat. Disse etretinatmikrokapsler, såvel som uindkapslet etretinat, blev indgivet til mus ved oral gavage, idet der anvendtes 1 vægt-%
Tween 80 i vand som vehikel. Der blev kun indgivet enkeltdoser på 50 mg etretinat/kg. Blod fra de doserede mus blev opsamlet med specifikke tidsin-
38 I
DK 175851 B1 I
tervaller, og serum fra dette blod blev mængdebestemt for etretinat og/eller I
metabolitter deraf ved brug af en high performance chromatografisk procedu- j I
re (tabel 19). Resultaterne viser, at mus behandlet med etretinatmikro- I I
kapslerne havde signifikant højere etretinatindhold i blodet end mus behand- I
5 let med uindkapslet etretinat. Ligesom det er tilfældet med vaccine- I
mikrokapslerne på under 5 pm, antages det, at mikrokapsleme fører etretinat til blodstrømmen via det lymfoide væv (de Peyerske plaques) i mavetarmka-
nalen. Den samme fremgangsmåde kan også forventes at kunne anvendes H
til at forøge absorptionen af andre lægemidler, hvor anvendelsen deraf ville H
10 være specielt nyttig til indføring af biologiske lægemidler, såsom peptider, H
proteiner, nucleinsyrer og lignende. I
Tabel 1:_ I
Penetration af 85:15 DL-PLG mikrosfærer indeholdende kumarin-6 ind i og I
gennem de Peyerske plaques efter oral administrering_ I
Tid Antal Procentdel med diameter Procentdel med I
__beliggenhed_ I
(dage) observeret < 2 pm 2 -5 pm > 5 pm Kuppel__Dybt I
J__296__47_ 35 18 92__8_ I
2__325__45_ 32__23 83__17 I
_4__352 46_j31_ 23__76_ 24_ I
_7__196 21_29__41__88__11_ I
_14__148__16_ 29 55__98_ 2_ I
_21__91__7_ 27 66__98_ 2_ I
26__63__5_ 24 71 100__0_ I
135 152 16 | 19 | 79 97 3 I
39 DK 175851 B1
Tabel 2:_
Bevægelse af 85:15 DL-PLG mikrosfærer indeholdende kumarin-6 ind i og gennem de mesenteriske lymfeknuder efter oral administrering__
Tid Antal Procentdel med diameter Procentdel med beliggenhed (da- observe- ge) ret < 2 pm 2 -5 pm > 5 pm Kuppel Dybt_ J_8_50_50_0 100_0_ 2_83_76_24_0_95_5_ 4_97_73_27_0_73_27_ ! 7_ 120 67_32_0_64_36_ U_54_83_T7_0_9_91_ 21_20_75_25_0_5_95_ 28_JI5_67_32_0_0_95_ 35_9_44 5β |θ |θ 100 I DK 175851 B1 I 40 I Tabel 3:_ I Målrettet absorption i de Peyerske plaques i de tarmassocierede lymfoide I væv efter oral administrering af 1-10 pm mikrosfærer med forskellige exci- pienser___ I Excipiens Bionedbrydelig Absorption Peyerske I___plaques_ I Poly(styren)__Nej__Meget god_ I Poly(methylmethacrylat) Nej__Meget god_ I Poly(hydroxybutyrat) Ja__Meget god_ I Poly(DL-lactid)__Ja__God_ I Poly(L-lactid)__Ja_ God_ 85:15Poly(DL-lactid-co-
I glycolid)__Ja__God_ I
I 50:50 Poly(DL-lactid-co- I
glycolid)__Ja__God_ I
Celluloseacetat- I
hydrogenphthalat__Nej__Ingen_ I
I Cellulosetriacetat__Npj__Ingen_ I
I Ethylcellulose_Nej_Ingen_ I
Tabel 4:_
I Primært anti-toxin respons på mikroindkapslet versus opløselig Staphylo- I
coccus enterotoxoid B_ I
Toxoid dosis Anti-toxin titer i plasma_ I
(pg) pr. im- Form Dag 10 _Dag 20_ I
munisering__IgM_JgG_IgM_IgG I
I JI00_Mikroindkapslet 1.280 320_ 1.280 10.240 I
I 50_Mikroindkapslet 640_ 320__1.280 5.120 I
I _25_Mikroindkapslet 320_<20_640 2.560 I
I _50___Opløselig_<20_<20_<20_<20 I
25_Opløselig_ 320_<20_160 <20 I
I 12,5 _Opløselig_40_<20_<20 <20 I
41 DK 175851 B1
Tabel 5:_
Sekundært anti-toxin respons på mikroindkapslet versus opløselig
Staphylococcus enterotoxoid B_
Toxoid dosis Anti-toxin titer i plasma
1 I
(pg) pr. im- Form Dag 10 _Dag 20 _ i
munisering__IgM_JgG_IgM_IgG
100_Mikroindkapslet 320 163.840 160 81.920 50_Mikroindkapslet 640_81.920 640__163.840 ! 25_Mikroindkapslet 2.560 40.960 640 81.920 50 Opløselig_160_<20_JJ0_<20 25_Opløselig_ 320 160_ 160 320 12.5 _Opløselig__160_40__40_80
Tabel 6:_
Tertiært anti-toxin respons på mikroindkapslet versus opløselig Staphylococ- cus enterotoxoid B_ j Toxoid dosis Anti-toxin titer i plasma_ (pg) pr. im- Form Dag 10_Dag 20 _
munisering__IgM_JgG_IgM_IgG
100_Mikroindkapslet 1.280 655.360 640 327.680 50_Mikroindkapslet 2.560 327.680 280 327.680 25_Mikroindkapslet 2.560 327.680 640 163.840 50_Opløselig 640 1.280 640 640 25_Opløselig 320 10.240 80_10.240 12.5 [opløselig 160 [1.280 140 [1.280 5
DK 175851 B1 I
00 I
5 2 - _ I
B o o B o o I
c io § § c in æ oo
£ ^ § 2 ^ to æ I
co ο» ττ ^ 2 o) o. ro o o P- njCNjCNj Q cm cm ω Ω ro co
g> -J? I
® ro -S ro I
^ « E g E o I
° i5 O § o ^ o ^ g I
_Q.C0t}-o IR CX CO OO CM
φ ·- O) cJ © “ Z °> S σ>
> fc « o iri I
S C 8 i I
8 x S s I
8 2 -o 2 I
.S c w o c“?oo I
ro ^ o o 8 ro ^ cm, <q
*£L f η °9 2 o CD S5 ^ I
C CO r>d . o ii. Λ t— O
0 Z> O T- <D Φ — Ω CQ I
Q. —---g —--- I
ω
c/) — .Ξ ω I
r- σ) 2 x σ) ,ϊ= c © ο c
x -c c τ -c I
Q ø S c '= 2 I
.j. w c co c « (J
c^§.= ro§Q-W I
w E _ 2 | μ E _ ‘ I
g .8, I § i g I
F φ —---- B 0--- ® β ® * >> ® S a ®
1 f § I “ f | S 1 I
φ 9) <1> -*
· t .22 _ -g « ·σ ^ D) I
f- <p c .5 _. °0cc.E clc — 2 =5 o ~ — 3 s o S -i=
gliilliiliM glu|giiilil§l I
m I
DK 175851 B1 j ! J ---------1-1-1
O
! o O ^ o % m m o „ S5 cg v 10 o---- co O) ^ o o o iS ™ o o o Ω J? oo ·«- <n o
CO O
'ί M) °0 o o
Vr. cm o m
„ i? i- CO V
E ° O) fe " c J ? s o o o p α ® ra o o o
Q i? ^ CM CM
k- L_ ----- > <D o {2 S co 2 o o i c c. 2 'q v .1 s 2--r---
'Ό Ύ O
ni = g> s 2 o o « <| Q| .2 co co co C/) i r i C C/) C 03 ^ I J » ® — c C tf) S E (0 3 w 1 B α !
-g S _ s S E
-5 E O) φ Q .O) o tf) o c O jj- c Φ 1 ω ll < I O < o .o____ 2 % a , .. ffi ~ %
® « Ό ? C
ω 2 o 3 3 o ^ X c O) m ^ O w c c in in in
μ I 1- tf) .£= ‘C CM CM CM
in o
DK 175851 B1 I
n o o i E o m- Z. O ^ CNi E o un T- o 3. co v m o
"m O O I
S5 O C\i CM
rn ™ in m o o m- v i t— o «— o c ·£------
$ °· O O I
.ro ro o o m- o c F 0 o ° ^ cm
S 5¾ o in ^ o r- I
“ tJD ro V CO CO τ- O in
— 0) ~ o o I
-•Ci- _ o oo ro o o og!.
)r-^~ O LD ~ CN
2i <Λ *-> CM V CO 1—0 c ro C------
ro ^ x o o I
^ ^ I
α -jj ~ T- Vi cd O CO O I
o c ro co ro > η (0 o o o ^ ni % o o o o ro -σ -E5 t— v Tf· μ· ii |
S F ® I
Ό 5 41 I
C ro O) C k_ Jr vp vP v? O) ^ i C (U ~ 0s* 0s* 0s*· .o » S ζ Ό n C E O O O o' c ro < 3 ro φ , ro ro r- o
S· ro o o o in I
^ p ώ _ ^ , 2 ‘fif! *P. r.
‘-cro-o^'OoO o o o in ,-b—i-^cdo.H-Ci m m m oo .b s------
o % .g> I
p b $ c/> ώ ιό ώ
bro i— '"η'-αι-Ω'-Ω'- H
E gccdccd^cdEcd
o ."i ro £ _o I ! s I s I s I I
^ ro Ji ro I
o tf) £ i^ COm o o o o o ro,Sooo^ooooo |_ CD x l·— X Ό o: I «-) ·*-) r-\ T-| x-\ DK 175851 B1 I i j « ø g ω i g
i I
ε 2 csi «ο T- .i > o o o o ^ £ o τΐ· LO (v. -i— r CM T- 0»-(D>-
"tf m 0 t-t-VV LON-i-V O i- CM Λ CM
vfc 0 ---------^----
»-3 O
O XJ T- O
s S? ro O
k- CO ro £ ω -o -° • c -ro -co _ 5 S o. o. o
0 Q- CL o CO CM
W ^ Om M- ø § co ^ ^ «*- ® o οι x-t-cot- Ϊ to m ίο n ? ® ^ o ro ro Tf t— γτ— v •sSocMT-irtin λ oo TI u u _ w-----o----O---- >» °ro ro ro ro ro o. > >
« "= 2? 0 LU LU
0 c o o “» “» ώ ® f. « £ ø ø c .£ t -o c .2 g £ ® S Q. Q- m p E ro ro ^ E n'i ^ n £ ro ro ro ro "0 i^. o "0 h- m- S o
c LU ØC*-t-.Øt-t-t- t— 0 τί* LO CM *— C o CO H CO
"T ~3 £/) O CM Ό V V V V *3 Tf LO T- V 3 LO O Tf T- w --c------------
o 0 *= C E
E 5 ro o 0« = *- ^ _ « *.
^0 il c c li c c 11 c c
00) T- 0 3 c CM 0 3 C CO S2 3 C
s. S e i s. Si h Si ! ©3ø α h E s .i Sk i«.i Sh § _£ .§ ^ S ? > 52øro£E2øro.Eø^øro.£ Η E § Q 00022Ο0Ο22Ο0Ο22
I DK 175851 B1 I
I H
I li I I I | I |i I I I I I I I I I I I I
I m E <i-0 I
5 ro
Hi 2 0) M
I LU Έ j/) I
I ϋ ° ω 03 I
li 5 o n - q csSooooooo I
I (O w CO 't Q ^ S g-Οτ-τ-τ-τ-τ-τ-τ-Ο H
| i? g- ^ ^ o W Q. OcOVVVVVVVCM |
^---- c --------- H
m Έ 2 o)
H -- <d c H
en ω ^ I
e φ ς. |
Η -o .S* H
I °. g o I
I . c c H
I + CO O >2do I
Φ m CO N Q CS^OOOOOOOO H
C CN jo Oo-t— Ύ— T-T-T-·^— r—co | o £ ^ ^ ™ωωιοννννννν- g---- g. .s —---------
I * S 8 α I
I ^ · ro > φ T- μ o) 'ί 'ί I
Ά 2 .s ZZ I
ro Φ 5 ro
j* 2 3 Φ LULU
I Ό S "SE “5 “S · | 5 n o c\i n c VSd> α>φ : S 00 O T- o (D^C LLI.I.1.1.^·»
o)____rj Φ — φφφφφφ^” I
I ε I j§i ϋΐιιΐίϋ I
co E *- .2 φ oooooo--·-
II o E F S <° ?££>******=>=> I
* m Φ§£α> csi^w I
(Ι)·π“Ρ3ΐΙτ“0θΦ^<υ S ·ϊο i— c w Ε Η ω 3 'c q.
H -j o. c -2; c ^ _q ολ Φ ^ E 2<l)C5 = fnnj<Uwc-ra n il
O it O O É Σ (Γ h K C ϋ T- T- T-| x— I T-[ T-| CM I ON I j I
DK 175851 B1 ---1-- ------1-1-1 j_—- I | i i S o o o o £ £ o o ° in h- Sooco-^orr^i·- - *- o o -rt- "i -
Tf z CO t ^ V Tf CO CO CM t— v CM 00 CD CD CM
O
o o o o o o o ^ooooog«™<go o o 2 2 2
9(N(M'i'-(0.C'!^· 1- CD CM ^ ^ O
Zcooocovt— cm-«— iocm v T- co in in v- T- CM O) 't ^ T· N O ^ i- CM O) Tf N^^COOrN^'iCO O T- CM ^ 00 ιυιυιυιυιυιυιυιυιυιιιο Φ jiS JD ^ 3 —(/) U) CO ff) (Λ tn ^ Φ-* ^ 4«* *—* 4^ ·♦—* » 4-» Q_ Ω- ^ Q, Q. O.
_Φ_αο_Φ_α)_0_Φ_Φ_Φ^)_α) ro cd cd cd cd cd tntntntncntntntntntn·^ ^ Q.Q.Q.Q.Q.Q.CLQ.Q.Q.O Ό Ό X> Ό T3
CDCDCDCDCOCDCDCDCDOjC C C C C C
jiJiJiJCJCJCJCJCJiCJC o O o o o o οό-οόόόόόόό ir t- c ir c c •E c .s .s .E c .S .E .E .9 ^ m * UJ uj ^ UJ =1 UI ^ CM CM CM CM CO CO CO CO CO O’ Tf Tf Tf Tf Tf
I DK 175851 B1 I
I I
i i
CD i π I
I o O Tf (NI I
° CZinrNNWrN
-O <hC\|VMr(<)NCM
Φ----
> CO to I
co m oo 3 lO u-, Oi
I E - - Ο β ^ r ® I
CO “ί — I— S W T- (O T- r O) I
I — -s <---r--- I
_ GO i n O
*CD CS IJ- r- O I
Q. ^φ<Η-νοθννΓΜν
I “ i_ >---- I
rsi 2 0) Q CO CO
C 4-» i— ryl Q
^ o ω o. SS I
CO O jé _J «-i r-i
I ° ro tu c ‘s 22 2 I
I _*> co ^ (r) ro o S o S o I
co [il ® •'y.OMt^rTtPn I
-sf =ς -o c .23 I— to v m t- v <o «-
I ω — c -o I r, I
I H F <5 E o css 5½ o o
I Cl) Q. — Q) C Z T— T— T“ V T" I
co o) w wo<I-vvcot-v*-v
I ro 45 ^ o) c---- I
m-SmC°g - CO I
*55 15. *5 '6 F E cnj co
O- D) CL £ ξχρ — t h- I
I CL m Q- ~ jr -J — ·> S oinoco I
— w — £ ® ϊ σι ^ o τ-τί-·<3- tf a
Φ F ro *“ W'cS’h-vv^fM-vcMco I
c φ c O) — Q. _J__L____
I — '8 g '8 I I i s .g 3 I
I i å £ S 1 « I g p i c 8 I
-> % -> ° ϊ&ο?1-Ι1ςΙ1 I
I - ' » S ! I I ϊ I α · il I
I S_ iB o. o JgcCOQ-i-røcOHCorøi- I
cd *5 co ro :½ p “ ' I
I ø ΐ ! i i I
I o ·§ 3 § £ g. E φ c ^ ^ ^ I
H .t -3 3 3 CO "O 3 *“
c co £ cn co n,<D-^Eo)0> 03 05 I
o c φ E F ^ £ S § c ro ro ro I
^ c ^ il c z c c c η η n
ω -O co Xi co oo 15 ·= _ _ I
I _2=§;£3έ£.ο,$ I |T . I
I ro ® ^ g ® *2 § '§ o Q. 5 5 I
I ro§" i S -05 S E § 2 ” ¥ ¥ I
=>QZOQcd^|Eo § g g I
<o x> o τ> © i— — — X -J r-
H m I
DK 175851 B1 §l r*- o cm o Ξ: COO^rrtNnr.
OOt-COVCD-^-t-t- c\i m
CM CM O
R T- « o « ^"(ΟΟΟΙΛΙΟΟΟΝ ΙΙ^φΝΝΟΟΝΝ ------ — ? o g 05 ω a. (η °? o ° ° ^ ° s | j, _ S $ ?
Vtnv V CD CM V CM E LJ m--- ---3 O -s o
CO CO 0) LO t. 3 CO O
CD S- o W" ω -§) CM o; 1 S 5 il - 3 S5„§"SISS 11 ! 'st vmojviOT-vm o o Ό rn cm o ___“ S- »ro i- Si T- cm
, Tj- q5 3 o- ffi - ^ V
Ϊ ° S o og Q C £ c V ^ V V CM V Vjr O I g I ^ o o . co cm cn V a W co oo £: c\j σι 05 c —---- CO Λΐ __ ~n l· - O) ^ S <D o
0 O O T- O O °05 r= .-t: rn 00 O
M- CD <- M- O rfCM Q-0) % CM CM
vcov vcoo-vco ro— c . — *- v ---CO X Ql ® ® » ^ å I _ _
—t· » CO (Λ ^ C· ^5 O
I i 5 4 m » g v
^E§%2§^2 -g-D
Q. 05 ro Ω- 05 CD Ω. 05 O O)
(OWhCOtOhCOW C C
---g = E c 2 CO 00 O 05 ~ I ^ cm cm o .« 9 cn 25 o o > ξ o E 2 o ro ro o 2 k -x 75 _p o_ ? i S £ so - έ - 8—~ ;--- ® ¢5 -¾ ^ OT ff S 5 c
S. « I x Q. 0·' C o O g — I
1 ® * * | : s i^ 2 M e π
1 I CL OL 1 i f I & I ϊ “ -i O O
ί 5 g |g I ffl< I al»5 I a s|g|g|
I DK 175851 B1 I
I ri <r o o| I
P O 1Λ I
c i? Tf v I
I φ o I
I m o I
φ (r\ <M O I
I ~ >4, T- lo I
O) o — tO V I
I ® *--- I
V) CD *5 o O I
I .5 « % o in I
Q. Q I? Tf V I
o ---- I
I _ < o ° I
T5 7-T> o LO
-—--—— ω ^ Tj- v I
^ a> F I
Φ ·£ O I
I o s $ g I
I o£-ii(D i -i S _ϋ_!2__ν_ I
0 o ω ro in to c $ σ> ^ o o I
? £ « h N v ^.SSco^oS I
II £ c---E c o _S> ^ v I
<ooc .hP«w-oo I
Ό *j S O C < O ΙΟ I
I KO — .— ^ CO .§ i? Tf V I
I O Q- ø o 2 - XI 0 O I
in 2> co S 2 o itr o I
2 ω LJ cn to T- ro ø (η co o I
I 2 "2 t_ φ *; ι_ o 05 ίί v? I
tn -φ^ 2 Q> cm — ^ v I
I 2j' j t ; < |§ s I
I S E g i ^ is I
I $ I o ro o oo > x o ^ η ° I
ro = «- l_ w -f o >- o> T, 7,
> CD 0) I— T- V (ΰϋφ — VV
E-+*> ' L. __ -M — 1 — ~ — H
□) c CUCQC f η o o I
S = φ o <_ φ u m in I
5 i 5 3 i i σ) v v I
I O ® ro ^ O “n”3'- I
-t- <r· S? i1 00 c 2 <r 25 ^ o σ I
^ ° ™ 5 9- CM O = ω ra <5 ra 10 1° I
cl _ _E> Ω c/) V Tf p -s ra Q σ> v V I
φ--φ φ I
I © π, - o ® I
S I £ "o o S I
| i S s j» I
roc ω φ ->, c 03
-3 _ o M |S .c _ q « I
< e E 2 s E o. E 2 q I
·Ξ> | :* o. Hi-ro^^o. I
φ — LL 2 0 2 CO LL ^ O I
I É g 2 ra g ? 2 2 ra g I
.. i Ϊ s a . .7 s. S 3 § I
I i 1 § ! » ~ g ΐ 1 g I » ” g I
,aXT!-£t/)'c:oo_Q*io~w'C I
ro.o^qoecDOO coSS.cowcdoo I
(_ I— 2 LU Ό CLWT-T- }_| < .*: | LU X) Cl <λ | to | to | I
DK 175851 B1
"Ϊ I
1 I I I S I Sjal 1 I i y 11 o) 9 •g S, S o a> n) O g g s ω o -g *- cm E .£-go>^<N° F TL E ® g——---- 3 ro ^ io in 2 ~ 2 ^ in m in E Q c? v v g5 g cd — v v v - < 8 w °· 1 < o o § -= ra CO V "D ·— pi. CN ΙΩ 1 » - S ω O g § ® |i0§o§ ti .9 w ___ in o .* Vi, O ^ m
— — c cn ^ fli * cn σ) r ffi N
„ 2 3 ίο ?£. in lo => SE---- 1? o £ Q o> v v > “E^ooo
g> x £ __— φ i; 10 4 CM M CV| I
> o E ^ £ 2 i- 2> v v v - V Z <ΙΛΙΛ » Z----- TT S?CQa) — VV D> -π « 10 0) c (C---o~o «< o o o
O ·= <D ,n o 9 ^ pil, LO un LO
^ <5. o un o o — v v v ?°®S o ^ v -° -v -2--—-- — E CT PR - o o o >- 2 c ro ^ m in — UJ ω ^ o o S, c x Q S> v v ω W £ οο«£ί c ® 2------ % tf C ϋ S S 2 c «2 <inio £ « x n - - ojco >, o 0) — V V £ Q. o P----
O -r--- -- CO I h; O O O
»s« & «® «III lags g O ♦= o — V V C C < Q. w) cOt-t- i|«; 5 il-o- > £ S q o> v v 1 II m o ro ^ <n ro -x UJ c V; ω E 0 C C/3 φ .s « ® . s » ^ « -co. jo S- "φ tf c O ro Q- <n-nOT-T^3 9 ^ S c‘w Ο.Ό £ <3; o o g ? =a= *SSiR®OESO° Z & E 2 ja I ro fe o I o I § « I ? 1 ——— -g ® a I , .. i S 8 3 I .. S I '1 W 5= o b t" g o P ® rn - -ϋ---- O Φ O E m T”rAcC 0)
_ <Λ ΓΛ ·— 25 — c/) 3 13 CO
S|ali -i 5 ’« e e e i < & aS °S i < I I lE — — — *
DK 175851 B1 I
tn o.
co jc Ό 2 Έ ® <N J«
•° -sf I
ε ^ f ^ co Q I
σι [ ~ οι in to y
c <: D T- v- v Z
'C O)__
O C
tn — o c Ό g
2 2 I
2 Έ I
ω o ® c tn t Q.
P co JO
ω S o σ>
^ IU 2 rf © <N Z
E _ —--
c 2 I
o ^ ro ^ ^ LU ro
o i!? *ro I
c w cl o o. — · ro ω 05 +z
t— CO “O __ C H
_ C Γ" r- 0) '5 “ £, 11 .3 ω ^ 'i ra i oi — ^9
1— LU o h- t-cocdcmZ
Claims (16)
1. Anvendelse af mikrokapsler, der har en størrelse på mellem 1 pm og 10 pm og som indeholder et bioaktivt stof indkapslet i en biokompatibel ex- 5 cipiens, til fremstilling af en injektions komposition til potensering af immun respons hos mennesker eller dyr, forudsat at excipiensen ikke er et protei-noid, polyacryl stivelse eller et krystalliseret carbohydrat.
2. Anvendelse af mikrokapsler, der har en størrelse på mellem 1 pm og 10 I 10 pm og som indeholder et bioaktivt stof indkapslet i en biokompatibel hydrofob excipiens, til fremstilling af en injektions komposition til potensering af immun respons hos mennesker eller dyr.
3. Anvendelse af mikrokapsler, der har en størrelse på mellem 1 pm og 10 15 pm og som indeholder et bioaktivt stof indkapslet i en biokompatibel excipiens, hvori excipiensen omfatter en poly(DL-lactid-co-glycolid), en poly(L-lactid), en poly(DL-lactid) en poly(glycolid), en copolyoxalat, en polycaprolac-tone, en poly(lactid-co-caprolacton), en poly(esteramid), en polyortester, en poly(P*hydroxy butansyre) eller en polyanhydrid eller en blanding deraf, til 20 fremstilling af en injektions komposition til potensering af immun respons hos mennesker eller dyr.
4. Anvendelse ifølge et eller flere af krav 1-3, hvor det bioaktive stof er en immunomodulator, lymfokin, monokin, cytokin, antigen eller allergen. 25
5. Anvendelse ifølge et eller flere af krav 1-3, hvor det bioaktive stof er et influenza antigen, Staphylococcus antigen, respiratorisk syncytial, parainflu-enza-vira, Hemophilus influenza, Bordetella pertussis, Neisseria gonor-rhoeae, Streptococcus pneumoniae, Plasmodium falciparum, helminthiske 30 patogener, antigener til vacciner mod sygdomme forårsaget af vira, bakterier, protozoer eller svampe eller antigen til vaccine mod allergi. I DK 175851 B1 I I 54 I
6. Anvendelse ifølge et eller flere af kravene 1-3, hvor det bioaktive stof om- \ I I fatter et influenza virus eller staphylococcal enterotoxin B. ! I I I
7. Anvendelse ifølge et eller flere af kravene 1-3, hvori excipiensen omfatter j I I 5 en polymer eller en copolymer. ! I > - I Η
8. Anvendelse ifølge et eller flere af kravene 1-2, hvor excipiensen omfatter | I I en poly(DL-lactid-co-glycolid), en poly(L-lactid), en poly(DL-lactid) en i I I poly(glycolid), en copolyoxalat, en polycaprolactone, en poly(lactid-co- i I I 10 caprolacton), en poly(esteramid), en polyortester, en poly(P-hydroxy butan- I I syre) eller en polyanhydrid eller en blanding deraf. I
9. Fremgangsmåde til fremstilling af en farmaceutisk komposition til inducer* I I ing af immun respons, hvilken fremgangsmåde omfatter indkapsling af et I I 15 bioaktivt stof i en bioaktiv excipiens til dannelse af en injektions komposition I I indeholdende mikrokapsler forudsat at excipiensen ikke er et proteinoid, et I I polyakryl stivelse eller en krystalliseret carbohydrat. I
10. Fremgangsmåde til fremstilling af en farmaceutisk komposition til inducer- I I 20 ing af et immun respons, hvilken fremgangsmåde omfatter indkapsling af et I I bioaktivt stof i en bioaktiv excipiens til dannelse af mikrokapsler, som har en I H størrelse på mellem 1 pm og 10 pm, hvorefter mikrokapslerne tilsættes en I I injektions komposition forudsat at excipiensen er en hydrofob excipiens. I H
11. Fremgangsmåde til fremstilling af en farmaceutisk komposition til inducer- I ing af et immun respons, hvilken fremgangsmåde omfatter indkapsling af et I bioaktivt stof i en bioaktiv excipiens til dannelse af mikrokapsler, som har en I størrelse på mellem 1 pm og 10 pm, hvorefter mikrokapslerne tilsættes en I injektions komposition forudsat at excipiensen omfatter en poly(DL-lactid-co- I 30 glycolid), en poly(L-lactid), en poly(DL-lactid) en poly(glycolid), en copolyox- I I alat, en polycaprolactone, en poly(lactid-co-caprolacton), en poly(esteramid), I en polyortester, en poly(p-hydroxy butansyre) eller en polyanhydrid eller en I blanding deraf. I 55 DK 175851 B1
12. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 9-11, hvor det bioaktive stof er en immunomodulator, lymfokin, monokin, cytokin, antigen eller allergen.
13. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 9-11, hvor det bioaktive stof er et influenza antigen, Staphylococcus antigen, respiratorisk syncytial, parain-fluenza-vira, Hemophilus influenza, Bordetella pertussis, Neisseria gonor-rhoeae, Streptococcus pneumoniae, Plasmodium falciparum, helminthiske patogener, antigener til vacciner mod sygdomme forårsaget af vira, bakterier, 10 protozoer eller svampe eller antigen til vaccine mod allergi.
14. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 9-11, hvor det bioaktive stof omfatter et influenza virus eller staphylococcal enterotoxin B.
15. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 9-11, hvor excipiensen omfat ter en polymer eller en copolymer.
16. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 9-10, hvor excipiensen omfatter en poly(DL-lactid-co-glycolid), en poly(L-lactid), en poly(DL-lactid) en 20 poly(glycolid), en copolyoxalat, en polycaprolactone, en poly(lactid-co-caprolacton), en poly(esteramid), en polyortester, en poly(P-hydroxy butansyre) eller en polyanhydrid eller en blanding deraf. «
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK200500083A DK175960B1 (da) | 1988-03-18 | 2005-01-17 | Anvendelse af biokapatible mikrokapsler, sammensætning indeholdende biokapatible mikrokapsler samt fremgangsmåde til fremstilling af en farmaceutisk sammensætning til potensering af et immunrespons |
DK200500082A DK175961B1 (da) | 1988-03-18 | 2005-01-17 | Anvendelse af biokompatible mikrokapsler og sammensætning indeholdende biokompatible mikrokapsler til potensering af et immunrespons |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US16997388 | 1988-03-18 | ||
US07/169,973 US5075109A (en) | 1986-10-24 | 1988-03-18 | Method of potentiating an immune response |
PCT/US1989/001083 WO1989008449A1 (en) | 1988-03-18 | 1989-03-16 | Method of potentiating an immune response and composition therefor |
US8901083 | 1989-03-16 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK222490D0 DK222490D0 (da) | 1990-09-17 |
DK222490A DK222490A (da) | 1990-11-16 |
DK175851B1 true DK175851B1 (da) | 2005-04-04 |
Family
ID=22617981
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK199002224A DK175851B1 (da) | 1988-03-18 | 1990-09-17 | Anvendelse af og fremgangsmåde til fremstilling af komposition indeholdende mikrokapsler til inducering af immunrespons |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5075109A (da) |
EP (3) | EP1181929A3 (da) |
JP (1) | JP2521827B2 (da) |
KR (1) | KR0126823B1 (da) |
CN (3) | CN1211080C (da) |
AT (2) | ATE253901T1 (da) |
AU (1) | AU633483B2 (da) |
CA (1) | CA1340692C (da) |
DE (2) | DE68926828T2 (da) |
DK (1) | DK175851B1 (da) |
ES (2) | ES2210268T3 (da) |
GR (1) | GR3020569T3 (da) |
HK (1) | HK38897A (da) |
IE (1) | IE83868B1 (da) |
IL (1) | IL89602A (da) |
IN (1) | IN169330B (da) |
NZ (1) | NZ228376A (da) |
RU (3) | RU2250102C2 (da) |
WO (1) | WO1989008449A1 (da) |
ZA (1) | ZA892103B (da) |
Families Citing this family (619)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5693343A (en) | 1984-03-16 | 1997-12-02 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Microparticle carriers of maximal uptake capacity by both M cells and non-M cells |
US6309669B1 (en) | 1984-03-16 | 2001-10-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive materials encapsulated within a biodegradable-biocompatible polymeric matrix |
USRE40786E1 (en) | 1984-03-16 | 2009-06-23 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Vaccines against intracellular pathogens using antigens encapsulated within biodegradable-biocompatible microspheres |
US6410056B1 (en) | 1984-03-16 | 2002-06-25 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Chemotherapeutic treatment of bacterial infections with an antibiotic encapsulated within a biodegradable polymeric matrix |
US6217911B1 (en) | 1995-05-22 | 2001-04-17 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | sustained release non-steroidal, anti-inflammatory and lidocaine PLGA microspheres |
NZ217821A (en) * | 1985-10-10 | 1989-07-27 | Biotech Australia Pty Ltd | Oral delivery system; complex of active agent and vitamin b12 or analogue thereof |
US6024983A (en) * | 1986-10-24 | 2000-02-15 | Southern Research Institute | Composition for delivering bioactive agents for immune response and its preparation |
US5807832A (en) * | 1987-06-09 | 1998-09-15 | Biotech Australia Pty Limited | Oral delivery of biologically active substances bound to vitamin B12 |
US5116612A (en) * | 1987-06-23 | 1992-05-26 | Allergy Immuno Technologies, Inc. | Immunotherapy agents for treatment of IgE mediated allergies |
AU639903B2 (en) * | 1989-01-20 | 1993-08-12 | University Of Melbourne, The | Fibrinolysis |
EP0454736A4 (en) * | 1989-01-20 | 1993-05-12 | The University Of Melbourne | Fibrinolysis |
US4990336A (en) * | 1989-02-08 | 1991-02-05 | Biosearch, Inc. | Sustained release dosage form |
JP2582186B2 (ja) * | 1989-05-04 | 1997-02-19 | サウザン リサーチ インスティチュート | カプセル封じ法及びその製品 |
US6126945A (en) * | 1989-10-03 | 2000-10-03 | Pharmacia Ab | Tumor killing effects of enterotoxins, superantigens, and related compounds |
DK546289D0 (da) * | 1989-11-02 | 1989-11-02 | Danochemo As | Carotenoidpulvere |
CA2071867A1 (en) * | 1989-11-06 | 1991-05-07 | Edith Mathiowitz | Method for producing protein microspheres |
EP0528859B1 (en) * | 1990-04-24 | 1998-01-21 | Flustat Pty. Ltd. | Oral vaccine comprising antigen surface-associated with red blood cells |
US5882649A (en) * | 1990-04-24 | 1999-03-16 | Flustat Pty. Ltd. | Oral vaccine comprising antigen surface-associated with red blood cells |
US5780012A (en) * | 1990-06-21 | 1998-07-14 | Huland; Edith | Method for reducing lung afflictions by inhalation of cytokine solutions |
DE59007645D1 (de) * | 1990-06-21 | 1994-12-08 | Edith Dr Huland | Verwendung zytokinhaltiger Aerosole und zytokinhaltige Aerosole selbst. |
DK0531497T3 (da) * | 1991-04-02 | 1998-03-23 | Biotech Australia Pty Ltd | Orale indgivelsessystemer til mikropartikler |
AU8303691A (en) | 1991-04-24 | 1992-12-21 | United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Army, The | Oral-intestinal vaccines against diseases caused by enteropathogenic organisms using antigens encapsulated within biodegradable-biocompatible microspheres |
US5283066A (en) * | 1992-02-19 | 1994-02-01 | Development Center For Biotechnology | Method of stimulating an immune response by using a hapten |
US5352461A (en) * | 1992-03-11 | 1994-10-04 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Self assembling diketopiperazine drug delivery system |
US6235313B1 (en) | 1992-04-24 | 2001-05-22 | Brown University Research Foundation | Bioadhesive microspheres and their use as drug delivery and imaging systems |
US6197346B1 (en) | 1992-04-24 | 2001-03-06 | Brown Universtiy Research Foundation | Bioadhesive microspheres and their use as drug delivery and imaging systems |
DE69331387T2 (de) * | 1992-09-10 | 2002-08-22 | Childrens Medical Center | Biodegradierbare polymeren matrizen mit verzoegerter freisetzung von lokalanaesthetika |
US5700485A (en) * | 1992-09-10 | 1997-12-23 | Children's Medical Center Corporation | Prolonged nerve blockade by the combination of local anesthetic and glucocorticoid |
US5922340A (en) * | 1992-09-10 | 1999-07-13 | Children's Medical Center Corporation | High load formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
AU4932493A (en) * | 1992-09-25 | 1994-04-26 | Dynagen, Inc. | An immunobooster for delayed release of immunogen |
WO1994010980A1 (en) * | 1992-11-16 | 1994-05-26 | Corporation Of Mercer University | Compositions using microencapsulated neutralizing antibodies |
SG52402A1 (en) * | 1992-12-22 | 1998-09-28 | Univ Cincinnati | Oral administration of immunologically active biomolecules and other therapeutic proteins |
US6090925A (en) | 1993-03-09 | 2000-07-18 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
US6939546B2 (en) | 1993-05-21 | 2005-09-06 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Model for testing immunogenicity of peptides |
US5603960A (en) * | 1993-05-25 | 1997-02-18 | O'hagan; Derek T. | Preparation of microparticles and method of immunization |
US5562909A (en) * | 1993-07-12 | 1996-10-08 | Massachusetts Institute Of Technology | Phosphazene polyelectrolytes as immunoadjuvants |
US6004534A (en) * | 1993-07-23 | 1999-12-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Targeted polymerized liposomes for improved drug delivery |
WO1995003035A1 (en) * | 1993-07-23 | 1995-02-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Polymerized liposomes with enhanced stability for oral delivery |
AU7980794A (en) * | 1993-10-22 | 1995-05-08 | Genentech Inc. | Methods and compositions for microencapsulation of antigens for use as vaccines |
ES2182850T3 (es) * | 1993-10-22 | 2003-03-16 | Genentech Inc | Procedimientos y composiciones para la microencapsulacion de adyuvantes. |
DK0724433T3 (da) * | 1993-10-22 | 1999-08-30 | Genentech Inc | Fremgangsmåde til fremstilling af mikrosfærer med et tørringstrin i fluidiseret leje |
US6080429A (en) * | 1993-10-25 | 2000-06-27 | Genentech, Inc. | Method for drying microspheres |
US6913767B1 (en) | 1993-10-25 | 2005-07-05 | Genentech, Inc. | Compositions for microencapsulation of antigens for use as vaccines |
US5643605A (en) * | 1993-10-25 | 1997-07-01 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for microencapsulation of adjuvants |
CN1074923C (zh) * | 1993-11-19 | 2001-11-21 | 詹森药业有限公司 | 微囊密封的3-哌啶基取代的1,2-苯并异唑类和1,2-苯并异噻唑类 |
US5902565A (en) * | 1993-12-24 | 1999-05-11 | Csl Limited | Spray dried vaccine preparation comprising aluminium adsorbed immunogens |
US6531156B1 (en) | 1994-04-15 | 2003-03-11 | Temple University | Aqueous solven encapsulation method, apparatus and microcapsules |
US5876735A (en) * | 1994-04-22 | 1999-03-02 | Corixa Corporation | Methods for enhancement of protective immune responses |
US6013268A (en) | 1994-04-22 | 2000-01-11 | Corixa Corporation | Methods for enhancement of protective immune responses |
US6855331B2 (en) | 1994-05-16 | 2005-02-15 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Sustained release hydrophobic bioactive PLGA microspheres |
US6447796B1 (en) | 1994-05-16 | 2002-09-10 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Sustained release hydrophobic bioactive PLGA microspheres |
US5571531A (en) * | 1994-05-18 | 1996-11-05 | Mcmaster University | Microparticle delivery system with a functionalized silicone bonded to the matrix |
US6207646B1 (en) * | 1994-07-15 | 2001-03-27 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
US20030026782A1 (en) * | 1995-02-07 | 2003-02-06 | Arthur M. Krieg | Immunomodulatory oligonucleotides |
US5681819A (en) * | 1994-12-01 | 1997-10-28 | Oklahoma Medical Research Foundation | Method and compositions for reducing cholesterol absorption |
US5821226A (en) * | 1994-12-01 | 1998-10-13 | Oklahoma Medical Research Foundation | BAL C-tail drug delivery molecules |
US5696087A (en) * | 1994-12-01 | 1997-12-09 | Oklahoma Medical Research Foundation | Method and compositions for reducing cholesterol absorption |
US6902743B1 (en) | 1995-05-22 | 2005-06-07 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive material(s) encapuslated within a biodegradable-bio-compatable polymeric matrix |
US7033608B1 (en) | 1995-05-22 | 2006-04-25 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | “Burst-free” sustained release poly-(lactide/glycolide) microspheres |
DE69632569T2 (de) | 1995-06-09 | 2005-08-18 | Euroceltique S.A. | Formulierungen und verfahren für eine verlängerte lokalanästhesie |
US6248720B1 (en) | 1996-07-03 | 2001-06-19 | Brown University Research Foundation | Method for gene therapy using nucleic acid loaded polymeric microparticles |
WO1997003702A1 (en) | 1995-07-21 | 1997-02-06 | Brown University Research Foundation | A method for gene therapy using nucleic acid loaded polymeric microparticles |
US6143211A (en) | 1995-07-21 | 2000-11-07 | Brown University Foundation | Process for preparing microparticles through phase inversion phenomena |
TR200806258T2 (tr) | 1995-09-01 | 2008-10-21 | Corixa Corporation | Tüberkülozun teşhisi ve immünoterapi yolu ile önlenmesine mahsus yöntemler ve bileşikler |
EP0862419B2 (en) | 1995-11-09 | 2010-11-17 | Microbiological Research Authority | Microencapsulated dna for vaccination and gene therapy |
US6270795B1 (en) | 1995-11-09 | 2001-08-07 | Microbiological Research Authority | Method of making microencapsulated DNA for vaccination and gene therapy |
US5985312A (en) * | 1996-01-26 | 1999-11-16 | Brown University Research Foundation | Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers |
US6368586B1 (en) | 1996-01-26 | 2002-04-09 | Brown University Research Foundation | Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers |
US6342218B1 (en) | 1997-02-14 | 2002-01-29 | Oklahoma Medical Research Foundation | Method for treatment of SLE |
US6207185B1 (en) | 1996-03-22 | 2001-03-27 | Bio-Sphere Technology | Method for inducing a systemic immune response to an HIV antigen |
US6015576A (en) * | 1997-08-29 | 2000-01-18 | Bio-Sphere Technology, Inc. | Method for inducing a systemic immune response to an antigen |
US6117449A (en) * | 1996-03-22 | 2000-09-12 | Bio-Sphere Technology, Inc. | Method for inducing a systemic immune response to a hepatitis antigen |
US5874064A (en) * | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
US5985309A (en) * | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
US20020052310A1 (en) | 1997-09-15 | 2002-05-02 | Massachusetts Institute Of Technology The Penn State Research Foundation | Particles for inhalation having sustained release properties |
US6652837B1 (en) | 1996-05-24 | 2003-11-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of novel particles for inhalation |
AU733867B2 (en) | 1996-06-24 | 2001-05-31 | Euro-Celtique S.A. | Methods for providing safe local anesthesia |
US5955096A (en) * | 1996-06-25 | 1999-09-21 | Brown University Research Foundation | Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers using organic excipients |
US6344202B1 (en) * | 1996-07-12 | 2002-02-05 | University Of Manitoba | DNA immunization against chlaymdia infection |
US5980948A (en) * | 1996-08-16 | 1999-11-09 | Osteotech, Inc. | Polyetherester copolymers as drug delivery matrices |
US6046187A (en) * | 1996-09-16 | 2000-04-04 | Children's Medical Center Corporation | Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
US20020182258A1 (en) * | 1997-01-22 | 2002-12-05 | Zycos Inc., A Delaware Corporation | Microparticles for delivery of nucleic acid |
US5783567A (en) * | 1997-01-22 | 1998-07-21 | Pangaea Pharmaceuticals, Inc. | Microparticles for delivery of nucleic acid |
EP1837017A3 (en) * | 1997-01-22 | 2009-12-23 | Eisai Inc. | Microparticles for delivery of nucleic acid |
EP0981624A2 (en) | 1997-02-12 | 2000-03-01 | Corixa Corporation | $i(LEISHMANIA) ANTIGENS FOR USE IN THE THERAPY AND DIAGNOSIS OF LEISHMANIASIS |
US6261562B1 (en) | 1997-02-25 | 2001-07-17 | Corixa Corporation | Compounds for immunotherapy of prostate cancer and methods for their use |
US6406705B1 (en) | 1997-03-10 | 2002-06-18 | University Of Iowa Research Foundation | Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide as an adjuvant |
PT1493439E (pt) | 1997-04-02 | 2012-01-10 | Brigham & Womens Hospital | Meio de avaliação do perfil de risco de um indivíduo para uma doença aterosclerótica |
ZA982968B (en) | 1997-04-09 | 1998-10-27 | Corixa Corp | Compositions and methods for the treatment and diagnosis of breast cancer |
US6060082A (en) | 1997-04-18 | 2000-05-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery |
CA2271750C (en) | 1997-07-02 | 2004-04-27 | Euro-Celtique, S.A. | Prolonged anesthesia in joints and body spaces |
EP1579851A3 (en) * | 1997-08-29 | 2009-09-02 | Corixa Corporation | Rapid release encapsulated bioactive agents for inducing or potentiating an immune response and methods of use thereof |
ES2248914T3 (es) * | 1997-08-29 | 2006-03-16 | Corixa Corporation | Agentes bioactivos encapsulados de liberacion rapida que permiten inducir o potenciar una respuesta inmunitaria y metodos para utilizar los mismos. |
US7052678B2 (en) | 1997-09-15 | 2006-05-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Particles for inhalation having sustained release properties |
US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
US6183746B1 (en) * | 1997-10-09 | 2001-02-06 | Zycos Inc. | Immunogenic peptides from the HPV E7 protein |
US6013258A (en) * | 1997-10-09 | 2000-01-11 | Zycos Inc. | Immunogenic peptides from the HPV E7 protein |
US6197229B1 (en) * | 1997-12-12 | 2001-03-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Method for high supercoiled DNA content microspheres |
PT1042001E (pt) * | 1997-12-16 | 2002-09-30 | Chiron Corp | Uso de microparticulas combinadas com emulsoes submicronicas oleo-em-agua |
US7393630B2 (en) | 1997-12-16 | 2008-07-01 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Use of microparticles combined with submicron oil-in-water emulsions |
JP2002507387A (ja) | 1997-12-24 | 2002-03-12 | コリクサ コーポレイション | 乳癌の免疫療法および診断のための化合物ならびにそれらの使用のための方法 |
KR20010041992A (ko) | 1998-03-18 | 2001-05-25 | 길리스 스티브 | 폐암의 치료와 진단을 위한 화합물 및 이를 위한 방법 |
US20020147143A1 (en) | 1998-03-18 | 2002-10-10 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of lung cancer |
KR100692227B1 (ko) | 1998-04-07 | 2007-03-09 | 코릭사 코포레이션 | 마이코박테리움 튜베르쿨로시스 항원의 융합 단백질 및이의 용도 |
AU3555599A (en) | 1998-04-13 | 1999-11-01 | Luminex Corporation | Liquid labeling with fluorescent microparticles |
SE9801288D0 (sv) * | 1998-04-14 | 1998-04-14 | Astra Ab | Vaccine delivery system and metod of production |
US6406719B1 (en) | 1998-05-13 | 2002-06-18 | Microbiological Research Authority | Encapsulation of bioactive agents |
GB9810236D0 (en) | 1998-05-13 | 1998-07-08 | Microbiological Res Authority | Improvements relating to encapsulation of bioactive agents |
DE69932717T2 (de) | 1998-05-22 | 2007-08-09 | Ottawa Health Research Institute, Ottawa | Methoden und produkte zur induzierung mukosaler immunität |
JP2002518349A (ja) | 1998-06-18 | 2002-06-25 | ジョンズ ホプキンス ユニバーシティ スクール オブ メディシン | 核酸デリバリー用ポリマー |
US20030022854A1 (en) | 1998-06-25 | 2003-01-30 | Dow Steven W. | Vaccines using nucleic acid-lipid complexes |
BR9912671A (pt) | 1998-08-07 | 2001-05-02 | Univ Washington | Antìgenos imunológicos para o vìrus de herpes simples e métodos para sua utilização |
US6264991B1 (en) | 1998-08-18 | 2001-07-24 | Southern Research Institute | Compositions and methods for treating intracellular infections |
US6956021B1 (en) | 1998-08-25 | 2005-10-18 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Stable spray-dried protein formulations |
US7087236B1 (en) * | 1998-09-01 | 2006-08-08 | Merrion Research I Limited | Method for inducing a cell-mediated immune response and improved parenteral vaccine formulations thereof |
ATE452651T1 (de) | 1998-09-01 | 2010-01-15 | Merrion Res Iii Ltd | Orale impfstoff-zusammensetzung |
US20030235557A1 (en) | 1998-09-30 | 2003-12-25 | Corixa Corporation | Compositions and methods for WT1 specific immunotherapy |
FR2786098B1 (fr) | 1998-11-20 | 2003-05-30 | Flamel Tech Sa | Particules a base de polyaminoacide(s) et susceptibles d'etre utilisees comme vecteurs de principe(s) actif(s), suspension colloidale les comprenant et leurs procedes de fabrication |
US20040009535A1 (en) | 1998-11-27 | 2004-01-15 | Celltech R&D, Inc. | Compositions and methods for increasing bone mineralization |
IL143531A0 (en) | 1998-12-08 | 2002-04-21 | Corixa Corp | Polypeptides containing an antigenic portion of a chlamydia antigen, dna sequences encoding said polypeptides and pharmaceutical compositions and vaccines containing the same |
US20020119158A1 (en) | 1998-12-17 | 2002-08-29 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of ovarian cancer |
US6579973B1 (en) | 1998-12-28 | 2003-06-17 | Corixa Corporation | Compositions for the treatment and diagnosis of breast cancer and methods for their use |
ATE407949T1 (de) | 1998-12-30 | 2008-09-15 | Beth Israel Hospital | Charakterisierung der proteinfamilie von soc/crac kalziumkanälen |
US6395714B1 (en) | 1999-02-24 | 2002-05-28 | Aventis Pasteur Limited | Expressing gp140 fragment of primary HIV-1 isolate |
ES2308976T3 (es) | 1999-04-02 | 2008-12-16 | Corixa Corporation | Compuestos y metodos para la terapia y el diagnostico del cancer de pulmon. |
US20050158856A1 (en) * | 1999-04-20 | 2005-07-21 | Edelson Richard L. | Methods for producing functional antigen presenting dendritic cells using biodegradable microparticles for delivery of antigenic materials |
US6521431B1 (en) * | 1999-06-22 | 2003-02-18 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Biodegradable cross-linkers having a polyacid connected to reactive groups for cross-linking polymer filaments |
US7678364B2 (en) | 1999-08-25 | 2010-03-16 | Alkermes, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
US6749835B1 (en) | 1999-08-25 | 2004-06-15 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Formulation for spray-drying large porous particles |
US20020009466A1 (en) * | 1999-08-31 | 2002-01-24 | David J. Brayden | Oral vaccine compositions |
DK1207905T3 (da) | 1999-09-03 | 2011-01-03 | Brigham & Womens Hospital | Fremgangsmåder og sammensætninger til behandling af inflammatorisk sygdom under anvendelse af cadherin-II modulerende midler |
US6811783B1 (en) | 1999-09-07 | 2004-11-02 | Aventis Pasteur Limited | Immunogenic compositions for protection against chlamydial infection |
US20050100928A1 (en) * | 1999-09-16 | 2005-05-12 | Zycos Inc., A Delaware Corporation | Nucleic acids encoding polyepitope polypeptides |
US6458387B1 (en) * | 1999-10-18 | 2002-10-01 | Epic Therapeutics, Inc. | Sustained release microspheres |
US20050037086A1 (en) * | 1999-11-19 | 2005-02-17 | Zycos Inc., A Delaware Corporation | Continuous-flow method for preparing microparticles |
FR2801226B1 (fr) | 1999-11-23 | 2002-01-25 | Flamel Tech Sa | Suspension colloidale de particules submicroniques de vectorisation de principes actifs et son mode de preparation |
CA2400842C (en) | 2000-02-23 | 2013-01-15 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Novel compounds |
US20040002068A1 (en) | 2000-03-01 | 2004-01-01 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the detection, diagnosis and therapy of hematological malignancies |
US20030129251A1 (en) | 2000-03-10 | 2003-07-10 | Gary Van Nest | Biodegradable immunomodulatory formulations and methods for use thereof |
JP2003530432A (ja) * | 2000-04-12 | 2003-10-14 | ミナーヴァ・バイオテクノロジーズ・コーポレーション | 神経変性疾患の治療 |
EP1278855B1 (en) | 2000-04-21 | 2008-03-12 | Corixa Corporation | Compounds and methods for treatment and diagnosis of chlamydial infection |
US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
DE60112073T2 (de) | 2000-05-12 | 2006-04-20 | Pharmacia & Upjohn Co. Llc, Kalamazoo | Impfstoffzusammensetzung und verfahren zur herstellung derselben sowie verfahren zur impfung von wirbeltieren |
EP1292285A4 (en) * | 2000-06-02 | 2009-07-22 | Eisai Corp North America | SYSTEMS FOR DISPENSING BIOACTIVE AGENTS |
FR2814952B1 (fr) | 2000-10-06 | 2004-01-02 | Flamel Tech Sa | Suspension colloidale de particules submicromiques de vectorisation de principes actifs et leur mode de preparation |
CA2413959C (en) | 2000-06-20 | 2015-07-07 | Corixa Corporation | Fusion proteins of mycobacterium tuberculosis |
DE60139689D1 (de) | 2000-06-22 | 2009-10-08 | Univ Iowa Res Found | Kombination von CpG und Antikörpern gegen CD19,CD20,CD22 oder CD40 zur Prävention oder Behandlung von Krebs. |
WO2002000174A2 (en) | 2000-06-28 | 2002-01-03 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of lung cancer |
US6565888B1 (en) | 2000-08-23 | 2003-05-20 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for the targeted delivery of biologically active agents |
US6797704B2 (en) | 2000-10-06 | 2004-09-28 | The Johns Hopkins University | Systemic delivery of compounds through non-invasive bladder administration |
ES2326209T3 (es) | 2000-10-27 | 2009-10-05 | Baxter Healthcare S.A. | Produccion de microesferas. |
EP1354196B1 (en) * | 2000-11-27 | 2010-09-15 | Minerva Biotechnologies Corporation | Diagnostics, drug screening and treatment for cancer |
EP1985702A3 (en) | 2000-12-08 | 2010-08-18 | Coley Pharmaceutical GmbH | CPG-like nucleic acids and methods of use thereof |
CA2433335C (en) | 2000-12-29 | 2010-04-20 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
US20030125236A1 (en) * | 2000-12-29 | 2003-07-03 | Advenced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having rapid release properties |
US7754208B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-07-13 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding domain-immunoglobulin fusion proteins |
CN1911965B (zh) | 2001-01-17 | 2013-05-29 | 新兴产品开发西雅图有限公司 | 结合域-免疫球蛋白融合蛋白 |
US7829084B2 (en) | 2001-01-17 | 2010-11-09 | Trubion Pharmaceuticals, Inc. | Binding constructs and methods for use thereof |
US7618939B2 (en) * | 2001-02-15 | 2009-11-17 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions and methods to prevent cancer with cupredoxins |
US7491394B2 (en) | 2001-02-15 | 2009-02-17 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Cytotoxic factors for modulating cell death |
EP1988097A1 (en) | 2001-05-09 | 2008-11-05 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of prostate cancer |
NZ530315A (en) | 2001-07-10 | 2007-01-26 | Corixa Corp | Compositions and methods for delivery of proteins and adjuvants encapsulated in microspheres |
CA2456806C (en) * | 2001-08-08 | 2011-10-18 | Brown University Research Foundation | Methods for micronization of hydrophobic drugs |
ES2307779T3 (es) * | 2001-08-16 | 2008-12-01 | Baxter International Inc. | Formulaciones de microparticulas a base de propelentes. |
WO2003030656A2 (en) | 2001-10-06 | 2003-04-17 | Merial Limited | Methods and compositions for promoting growth and innate immunity in young animals |
EP2305314B1 (en) | 2001-10-10 | 2015-12-23 | ratiopharm GmbH | Remodelling and glycoconjugation of antibodies |
EP2279755B1 (en) | 2001-10-10 | 2014-02-26 | ratiopharm GmbH | Remodelling and glycoconjugation of Fibroblast Growth Factor (FGF) |
WO2004099231A2 (en) | 2003-04-09 | 2004-11-18 | Neose Technologies, Inc. | Glycopegylation methods and proteins/peptides produced by the methods |
AU2002340662B2 (en) * | 2001-11-07 | 2008-07-03 | Tekmira Pharmaceuticals Corporation | Mucosal adjuvants comprising an oligonucleotide and a cationic lipid |
KR20050044523A (ko) | 2001-11-19 | 2005-05-12 | 벡톤 디킨슨 앤드 컴퍼니 | 입자 형태의 약제학적 조성물 |
US7182961B2 (en) | 2001-11-20 | 2007-02-27 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particulate compositions for pulmonary delivery |
WO2003043603A1 (en) * | 2001-11-20 | 2003-05-30 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particulate compositions for improving solubility of poorly soluble agents |
WO2003049701A2 (en) * | 2001-12-10 | 2003-06-19 | Spherics, Inc. | Methods and products useful in the formation and isolation of microparticles |
NZ533422A (en) | 2001-12-11 | 2008-03-28 | Pasteur Institut | Gram positive bacteria preparations for the treatment of diseases comprising an immune dysregulation |
WO2003053220A2 (en) | 2001-12-17 | 2003-07-03 | Corixa Corporation | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of inflammatory bowel disease |
CA2468958C (en) | 2001-12-19 | 2012-07-03 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery of aminoglycosides |
CA2477604A1 (en) | 2002-03-13 | 2003-09-25 | Signum Biosciences, Inc. | Modulation of protein methylation and phosphoprotein phosphate |
CA2480775C (en) | 2002-04-04 | 2016-05-31 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Immunostimulatory g,u-containing oligoribonucleotides |
MXPA04009968A (es) | 2002-04-09 | 2004-12-13 | Flamel Tech Sa | Formulacion farmaceutica oral bajo forma de suspension acuosa de microcapsulas que permiten la liberacion modificada de principio (s) activo (s). |
PT3072978T (pt) | 2002-05-09 | 2018-10-15 | Brigham & Womens Hospital Inc | 1l1rl-1 como um marcador de doença cardiovascular |
US20040009944A1 (en) * | 2002-05-10 | 2004-01-15 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Methylated immunostimulatory oligonucleotides and methods of using the same |
US20040013649A1 (en) * | 2002-05-10 | 2004-01-22 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Cancer vaccines and methods of using the same |
FR2840614B1 (fr) | 2002-06-07 | 2004-08-27 | Flamel Tech Sa | Polyaminoacides fonctionnalises par de l'alpha-tocopherol et leurs applications notamment therapeutiques |
DE60324678D1 (de) | 2002-07-18 | 2008-12-24 | Univ Washington | N t-lymphozyten und damit identifizierte hsv-antigene |
WO2004035028A1 (fr) * | 2002-10-17 | 2004-04-29 | Gosudarstvenny Nauchny Tsentr Virusologii I Biotekhnologii 'vektor' | Procede de production d'une forme microencapsulee d'un vaccin viral vivant |
US20060247190A1 (en) * | 2002-10-21 | 2006-11-02 | Kathleen Beach | Compositions and methods for treating human papillomavirus mediated disease |
EP1556077A2 (en) | 2002-10-29 | 2005-07-27 | Coley Pharmaceutical Group, Ltd | Use of cpg oligonucleotides in the treatment of hepatitis c virus infection |
JP2007531505A (ja) | 2002-11-27 | 2007-11-08 | ミネルバ バイオオテクノロジーズ コーポレーション | 癌(muc1)の診断および治療のための技術および組成物 |
EP2325301B1 (en) | 2003-02-11 | 2015-09-02 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Diagnosis and treatment of multiple sulfatase deficiency and others using a formylglycine generating enzyme (FGE) |
AU2004217526B2 (en) | 2003-02-28 | 2010-02-04 | St. Jude Children's Research Hospital Inc. | T cell regulation |
EP1599474B1 (en) * | 2003-03-04 | 2013-04-24 | California Institute Of Technology | Heterocyclic oligomeric compounds for DNA recognition |
BRPI0408358A (pt) | 2003-03-14 | 2006-03-21 | Neose Technologies Inc | polìmeros hidrossolúveis ramificados e seus conjugados |
EP1651207A4 (en) | 2003-06-12 | 2008-10-01 | Univ Colorado | SYSTEMS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY AND PROLIFERATIVE DISEASES AND WOUNDS OF HUMANS WITH FATTY ACID SUBSTANCE CHEMICALS AND / OR GLYCOLYTIC INHIBITORS |
EA015166B1 (ru) | 2003-06-16 | 2011-06-30 | Ю-Си-Би Мэньюфэкчуринг, Инк. | Иммуногенные пептиды склеростина (sost), индуцирующие образование специфических антител |
DE10329087B4 (de) | 2003-06-27 | 2014-02-13 | Biomedical International R + D Gmbh | Antigenhaltige Mikrosphären zur Allergietherapie |
US20050142205A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-06-30 | Julia Rashba-Step | Methods for encapsulating small spherical particles prepared by controlled phase separation |
US20070092452A1 (en) * | 2003-07-18 | 2007-04-26 | Julia Rashba-Step | Methods for fabrication, uses, compositions of inhalable spherical particles |
CN1826170B (zh) * | 2003-07-18 | 2010-12-08 | 巴克斯特国际公司 | 通过受控相分离制备的小球形颗粒的制造方法、其用途和成分 |
JP2007508240A (ja) * | 2003-07-22 | 2007-04-05 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | 低分子量有機分子の小球状粒子ならびにその調製方法および使用方法 |
US7663017B2 (en) | 2003-07-30 | 2010-02-16 | Institut Pasteur | Transgenic mice having a human major histocompatability complex (MHC) phenotype, experimental uses and applications |
JP2007502991A (ja) | 2003-08-20 | 2007-02-15 | バイオサイト インコーポレイテッド | 生物活性ナトリウム利尿ペプチドを測定するための、およびその治療可能性を向上させるための方法および組成物 |
US20060173171A1 (en) * | 2003-08-26 | 2006-08-03 | Bamdad Cynthia C | Techniques and compositions for diagnosis and treatment of cancer (muci) |
CA2542099A1 (en) * | 2003-10-11 | 2005-04-21 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Methods and compositions for enhancing innate immunity and antibody dependent cellular cytotoxicity |
EP1697399B1 (en) | 2003-12-12 | 2016-11-23 | GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as repr. by THE SECR. OF THE DEPT. OF HEALTH AND HUMAN SERVICES AND HIS SUCCESSORS | A human cytotoxic t-lymphocyte epitope and its agonist epitope from the non-variable number of tandem repeat sequence of muc-1 |
EP2248895B8 (en) | 2003-12-19 | 2016-09-21 | Autotelic LLC | Combination therapy associating a TGF-beta antagonist with a chemotherapeutic agent |
US7452730B2 (en) * | 2004-01-16 | 2008-11-18 | California Institute Of Technology | DNA-binding polymers |
EP1568383A3 (en) | 2004-02-27 | 2005-11-16 | Antisense Pharma GmbH | Use of an oligonucleotide or its active derivative for the preparation of a pharmaceutical composition for inhibiting the formation of metastases in cancer treatment |
EP1722823A2 (en) * | 2004-02-27 | 2006-11-22 | Antisense Pharma GmbH | Pharmaceutical composition |
AU2005236068C1 (en) | 2004-04-21 | 2012-08-30 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Poly-N-acetyl glucosamine (PNAG/DPNAG)-binding peptides and methods of use thereof |
US20050239723A1 (en) * | 2004-04-27 | 2005-10-27 | Amin Avinash N | Compositions and methods useful for treatment of acne |
EP1758558B1 (en) | 2004-05-12 | 2013-10-16 | Baxter International Inc. | Oligonucleotide-containing microspheres, their use for the manufacture of a medicament for treating diabetes type 1 |
AU2005244840C1 (en) * | 2004-05-12 | 2012-05-10 | Baxter Healthcare S.A. | Microspheres comprising protein and showing injectability at high concentrations of said agent |
US8728525B2 (en) | 2004-05-12 | 2014-05-20 | Baxter International Inc. | Protein microspheres retaining pharmacokinetic and pharmacodynamic properties |
DE602005009954D1 (de) | 2004-05-12 | 2008-11-06 | Baxter Int | Nukleinsäure-mikrokügelchen, ihre herstellung und abgabe |
AU2005285513B2 (en) | 2004-05-25 | 2011-02-24 | Oregon Health And Science University | SIV and HIV vaccination using RhCMV- and HCMV-based vaccine vectors |
US20060014285A1 (en) * | 2004-07-14 | 2006-01-19 | Eldridge Gary R | Methods and compositions for inhibiting biofilms |
US20060264411A1 (en) * | 2005-05-20 | 2006-11-23 | Eldridge Gary R | Control of biofilm formation |
WO2006019906A1 (en) | 2004-07-14 | 2006-02-23 | The Regents Of The University Of California | Biomarker for early detection of ovarian cancer |
US7604978B2 (en) * | 2004-07-14 | 2009-10-20 | Sequoia Sciences, Inc. | Inhibition of biofilm formation |
ES2475207T3 (es) | 2004-07-15 | 2014-07-10 | Tetralogic Pharmaceuticals Corporation | Compuestos de unión a IAP |
EP2298807A3 (en) | 2004-07-30 | 2011-05-18 | Rinat Neuroscience Corp. | Antibodies directed against amyloid-beta peptide and methods using same |
US9132116B2 (en) | 2004-08-02 | 2015-09-15 | Willowcroft Pharm Inc. | Mast cell stabilizers to prevent or treat laminitis |
CN101106997A (zh) | 2004-08-17 | 2008-01-16 | 约翰·霍普金斯大学 | Pde5抑制剂组合物及治疗心脏病征候的方法 |
JP2008511678A (ja) * | 2004-09-02 | 2008-04-17 | イェール ユニバーシティ | マイクロrnaによるオンコジーンの調節 |
US20080064680A1 (en) * | 2004-09-14 | 2008-03-13 | Bamdad Cynthia C | Methods for Diagnosis and Treatment of Cancer |
CA2580078A1 (en) | 2004-09-14 | 2006-03-23 | Gary R. Eldridge | Compounds, compositions and methods for controlling biofilms and bacterial infections |
RU2419628C2 (ru) * | 2004-09-22 | 2011-05-27 | ГлаксоСмитКлайн Байолоджикалз с.а. | Иммуногенная композиция для применения в вакцинации против стафилококков |
WO2006034454A1 (en) * | 2004-09-23 | 2006-03-30 | The Trustees Of The University Of Princeton | Bcl-2 family member and bh-3 only proteins for use in development of peptidomimetics |
ES2439229T3 (es) | 2004-10-06 | 2014-01-22 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Relevancia de niveles logrados de marcadores de inflamación sistémica tras el tratamiento |
DK3312272T3 (da) | 2004-10-08 | 2019-12-02 | Us Gov Health & Human Services | Modulering af replikationstilpasning ved brug a mindre optrædende synonyme kodoner |
US9492400B2 (en) | 2004-11-04 | 2016-11-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Coated controlled release polymer particles as efficient oral delivery vehicles for biopharmaceuticals |
CN101115475A (zh) | 2004-12-10 | 2008-01-30 | 塔利马治疗公司 | 用于治疗指甲单位病症的组合物和方法 |
US20060275230A1 (en) | 2004-12-10 | 2006-12-07 | Frank Kochinke | Compositions and methods for treating conditions of the nail unit |
US8137907B2 (en) * | 2005-01-03 | 2012-03-20 | Cold Spring Harbor Laboratory | Orthotopic and genetically tractable non-human animal model for liver cancer and the uses thereof |
ES2449195T3 (es) | 2005-01-10 | 2014-03-18 | Ratiopharm Gmbh | Factor estimulante de colonias de granulocitos glicopegilado |
US7923041B2 (en) | 2005-02-03 | 2011-04-12 | Signum Biosciences, Inc. | Compositions and methods for enhancing cognitive function |
US8221804B2 (en) | 2005-02-03 | 2012-07-17 | Signum Biosciences, Inc. | Compositions and methods for enhancing cognitive function |
US8841259B2 (en) * | 2005-02-24 | 2014-09-23 | Joslin Diabetes Center | Compositions and methods for treating vascular permeability |
BRPI0607988A2 (pt) | 2005-02-25 | 2009-10-27 | Tetralogic Pharmaceuticals | composto, composição farmacêutica, e método para induzir apoptose em uma célula |
US7851189B2 (en) * | 2005-03-07 | 2010-12-14 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Microencapsulated compositions for endoluminal tissue engineering |
EP1701165A1 (en) | 2005-03-07 | 2006-09-13 | Johannes Dr. Coy | Therapeutic and diagnostic uses of TKTL1 and inhibitors and activators thereof |
ES2720288T3 (es) | 2005-03-30 | 2019-07-19 | Minerva Biotechnologies Corp | Proliferación de células que expresan MUC1 |
JP2008543276A (ja) | 2005-03-30 | 2008-12-04 | ミネルバ バイオテクノロジーズ コーポレーション | Muc1発現細胞の増殖 |
EP2392349A3 (en) | 2005-03-31 | 2012-01-18 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Vaccines against chlamydial infection |
US20060228384A1 (en) * | 2005-04-06 | 2006-10-12 | Sequoia Sciences, Inc. | Control of biofilm with a biofilm inhibitor |
EP1871795A4 (en) | 2005-04-08 | 2010-03-31 | Biogenerix Ag | COMPOSITIONS AND METHOD FOR PRODUCING GLYCOSYLATION MUTANTS OF A PROTEASE-RESISTANT HUMAN GROWTH HORMONE |
CN101448517A (zh) | 2005-04-19 | 2009-06-03 | 伊莱利利公司 | 用于疾病免疫干预的单价和多价合成多糖抗原 |
UY29504A1 (es) | 2005-04-29 | 2006-10-31 | Rinat Neuroscience Corp | Anticuerpos dirigidos contra el péptido amiloide beta y métodos que utilizan los mismos. |
ES2381492T3 (es) | 2005-04-29 | 2012-05-28 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Procedimiento de prevención o tratamiento de infección por M. tuberculosis |
ZA200709237B (en) | 2005-05-05 | 2009-04-29 | Antisense Pharma Gmbh | Dosage of oligonucleotides |
US20080193543A1 (en) * | 2005-05-17 | 2008-08-14 | Brown University Research Foundation | Drug Delivery Formulations For Targeted Delivery |
US8354384B2 (en) * | 2005-06-23 | 2013-01-15 | Yale University | Anti-aging micrornas |
ATE530569T1 (de) | 2005-07-01 | 2011-11-15 | Forsyth Dental In Ry For Children Fa | Assays zum nachweis von tuberkulose- antigenen, und impfstoffe |
US20070014739A1 (en) * | 2005-07-14 | 2007-01-18 | Eldridge Gary R | Compositions and methods for controlling biofilms and bacterial infections |
RU2486204C2 (ru) * | 2005-07-22 | 2013-06-27 | Уай'З Терапьютикс Ко., Лтд. | Антитела против сd26 и способы их применения |
UA97469C2 (uk) | 2005-07-25 | 2012-02-27 | Емерджент Продакт Дівелопмент Сіетл, Елелсі | Гуманізована специфічна до cd37 зв'язувальна молекула імуноглобуліну |
AU2006272497B2 (en) | 2005-07-27 | 2012-07-19 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Small compounds that correct protein misfolding and uses thereof |
EP1913398A2 (en) * | 2005-08-09 | 2008-04-23 | Tetralogic Pharmaceuticals Corporation | Treatment of proliferative disorders |
US20100256046A1 (en) * | 2009-04-03 | 2010-10-07 | Tetralogic Pharmaceuticals Corporation | Treatment of proliferative disorders |
TW201402124A (zh) | 2005-08-19 | 2014-01-16 | Array Biopharma Inc | 作為類鐸受體(toll-like receptor)調節劑之8-經取代苯并氮雜呯 |
US8507439B2 (en) | 2005-08-29 | 2013-08-13 | Angela Shashoua | Neuroprotective and neurorestorative method and compositions |
US20080021198A1 (en) * | 2005-10-12 | 2008-01-24 | Yigong Shi | Modulators of protein phosphatase 2A and PP2A methyl esterase |
US8658608B2 (en) * | 2005-11-23 | 2014-02-25 | Yale University | Modified triple-helix forming oligonucleotides for targeted mutagenesis |
CA2630738C (en) | 2005-11-25 | 2013-09-03 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Immunostimulatory oligoribonucleotides |
JP2009518308A (ja) * | 2005-12-01 | 2009-05-07 | ユニヴァーシティ オヴ ピッツバーグ オヴ ザ コモンウェルス システム オヴ ハイアー エデュケーション | アポトーシスを阻害するための化合物及び方法 |
US9267937B2 (en) | 2005-12-15 | 2016-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | System for screening particles |
US8859209B2 (en) * | 2006-01-12 | 2014-10-14 | Carviar Aps | Reimmunization and antibody design |
WO2007082105A2 (en) | 2006-01-16 | 2007-07-19 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Chlamydia vaccine |
WO2007109583A2 (en) * | 2006-03-17 | 2007-09-27 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Compositions and methods for prevention or treatment of neoplastic disease in a mammalian subject |
ES2776100T3 (es) | 2006-03-31 | 2020-07-29 | Massachusetts Inst Technology | Sistema para el suministro dirigido de agentes terapéuticos |
US8524454B2 (en) | 2006-04-07 | 2013-09-03 | The Research Foundation Of State University Of New York | Transcobalamin receptor polypeptides, nucleic acids, and modulators thereof, and related methods of use in modulating cell growth and treating cancer and cobalamin deficiency |
US8859233B2 (en) * | 2006-05-02 | 2014-10-14 | Carviar Aps | Method for immunizing an avian species |
US10522240B2 (en) | 2006-05-03 | 2019-12-31 | Population Bio, Inc. | Evaluating genetic disorders |
US7702468B2 (en) | 2006-05-03 | 2010-04-20 | Population Diagnostics, Inc. | Evaluating genetic disorders |
NZ573646A (en) | 2006-06-12 | 2012-04-27 | Wyeth Llc | Single-chain multivalent binding proteins with effector function |
AU2007263281B2 (en) | 2006-06-20 | 2012-12-06 | Transgene S.A. | Recombinant viral vaccine |
US9381477B2 (en) | 2006-06-23 | 2016-07-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Microfluidic synthesis of organic nanoparticles |
CL2007002166A1 (es) * | 2006-07-24 | 2008-01-25 | Tetralogic Pharm Corp | Compuestos derivados de heterociclos de nitrogeno, antagonistas de los inhibidores de las proteinas de la apoptosis; sus composiciones farmaceuticas; y uso de dichos compuestos para el tratamiento del cancer. |
US20100143499A1 (en) * | 2006-07-24 | 2010-06-10 | Tetralogic Pharmaceuticals Corporation | Dimeric iap inhibitors |
WO2008014240A2 (en) | 2006-07-24 | 2008-01-31 | Tetralogic Pharmaceuticals Corporation | Dimeric iap inhibitors |
WO2008014263A2 (en) | 2006-07-24 | 2008-01-31 | Tetralogic Pharmaceuticals Corporation | Dimeric iap antagonists |
US20100056495A1 (en) * | 2006-07-24 | 2010-03-04 | Tetralogic Pharmaceuticals Corporation | Dimeric iap inhibitors |
MX2009001226A (es) | 2006-08-04 | 2009-03-20 | Baxter Int | Composicion basada en microesferas para prevenir y/o revertir la diabetes autoinmune de nuevo inicio. |
US20080153773A1 (en) * | 2006-08-08 | 2008-06-26 | Yigong Shi | Modulators of phosphotyrosyl phosphatase activator |
EP2468300B1 (en) | 2006-09-26 | 2017-12-20 | Infectious Disease Research Institute | Vaccine composition containing synthetic adjuvant |
US20090181078A1 (en) | 2006-09-26 | 2009-07-16 | Infectious Disease Research Institute | Vaccine composition containing synthetic adjuvant |
DK2068907T3 (da) | 2006-10-04 | 2018-01-15 | Novo Nordisk As | Glycerol-bundne pegylerede sukkere og glycopeptider |
WO2008147426A2 (en) * | 2006-10-04 | 2008-12-04 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods and compositions for immunomodulation |
WO2008060791A2 (en) * | 2006-10-13 | 2008-05-22 | The Trustees Of The University Of Princeton | Modulators of protein phosphatase 2a |
RU2373957C2 (ru) | 2006-10-13 | 2009-11-27 | Александр Метталинович Тишин | Носитель для лекарственных средств и биологически активных веществ для лечения и диагностики и применение его для создания лекарственных средств и способа регулируемой управляемой доставки лекарственного средства или биологически активного вещества с регулируемой десорбцией его |
US7645616B2 (en) * | 2006-10-20 | 2010-01-12 | The University Of Hong Kong | Use of lipocalin-2 as a diagnostic marker and therapeutic target |
US8202967B2 (en) | 2006-10-27 | 2012-06-19 | Boehringer Ingelheim Vetmedica, Inc. | H5 proteins, nucleic acid molecules and vectors encoding for those, and their medicinal use |
US9217129B2 (en) | 2007-02-09 | 2015-12-22 | Massachusetts Institute Of Technology | Oscillating cell culture bioreactor |
WO2008109773A2 (en) * | 2007-03-06 | 2008-09-12 | Cornell Research Foundation, Inc. | Chronic obstructive pulmonary disease susceptibility and related compositions and methods |
WO2008116216A1 (en) * | 2007-03-22 | 2008-09-25 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Compositions and methods for inhibiting cancer metastasis |
US7960139B2 (en) | 2007-03-23 | 2011-06-14 | Academia Sinica | Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells |
WO2008122039A2 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-09 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Selenocysteine mediated hybrid antibody molecules |
WO2008124632A1 (en) | 2007-04-04 | 2008-10-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Amphiphilic compound assisted nanoparticles for targeted delivery |
SI2644205T1 (sl) | 2007-04-12 | 2018-11-30 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Ciljanje ABCB5 za zdravljenje raka |
WO2008131129A2 (en) | 2007-04-17 | 2008-10-30 | Baxter International Inc. | Nucleic acid microparticles for pulmonary delivery |
US20100179158A1 (en) * | 2007-04-20 | 2010-07-15 | Hoffman Charles S | Inhibitors of cyclic amp phosphodiesterases |
WO2008137747A1 (en) | 2007-05-02 | 2008-11-13 | The Regents Of The University Of Michigan | Nanoemulsion therapeutic compositions and methods of using the same |
KR20100010509A (ko) * | 2007-05-17 | 2010-02-01 | 콜레이 파마시티컬 그룹, 인코포레이티드 | 면역자극 효과를 갖는 a 클래스 올리고뉴클레오타이드 |
EP2166844A4 (en) * | 2007-06-07 | 2013-09-04 | Evonik Corp | DOSAGE FORMS WITH EXTENDED ACTION AND REDUCED MASS |
ES2537349T3 (es) | 2007-06-08 | 2015-06-05 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Métodos para determinar un subtipo de carcinoma hepatocelular |
EP2190440A1 (en) | 2007-08-13 | 2010-06-02 | Pfizer Inc. | Combination motif immune stimulatory oligonucleotides with improved activity |
US8932558B2 (en) * | 2007-10-05 | 2015-01-13 | Plaxgen Inc | Multi-subunit biological complexes for treatment of plaque-associated diseases |
AU2008314647B2 (en) | 2007-10-12 | 2013-03-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Vaccine nanotechnology |
US8619257B2 (en) | 2007-12-13 | 2013-12-31 | Kimberley-Clark Worldwide, Inc. | Recombinant bacteriophage for detection of nosocomial infection |
US20090274682A1 (en) * | 2008-02-05 | 2009-11-05 | The Trustees Of Princeton University | Demethylation and inactivation of protein phosphatase 2a |
US20090233858A1 (en) * | 2008-02-26 | 2009-09-17 | The Trustees Of Princeton University | Structure of a protein phosphatase 2a holoenzyme: insights into tau dephosphorylation |
EP2257626A2 (en) * | 2008-03-01 | 2010-12-08 | Abraxis BioScience, LLC | Treatment, diagnostic, and method for discovering antagonist using sparc specific mirnas |
CN102144163A (zh) | 2008-04-10 | 2011-08-03 | 麻省理工学院 | 关于鉴定和使用靶向癌症干细胞的试剂的方法 |
AU2009234389B2 (en) | 2008-04-10 | 2014-08-21 | Cell Signaling Technology, Inc. | Compositions and methods for detecting EGFR mutations in cancer |
NZ603059A (en) | 2008-04-11 | 2014-07-25 | Emergent Product Dev Seattle | Cd37 immunotherapeutic and combination with bifunctional chemotherapeutic thereof |
US20100227853A1 (en) * | 2008-04-18 | 2010-09-09 | Trustees Of Boston College | Inhibitors of cyclic amp phosphodiesterases |
DK2982753T3 (da) | 2008-04-18 | 2018-09-03 | Baxter Int | Mikrosfære-baseret sammensætning til at forebygge og/eller reversere nystartet autoimmun diabetes |
EP2281043B1 (en) | 2008-04-25 | 2013-03-13 | Innate Pharma | Improved tlr3 agonist compositions |
CA2723716A1 (en) * | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Abraxis Bioscience, Llc | Enhancement of drug therapy by mirna |
EP2123748A1 (en) | 2008-05-20 | 2009-11-25 | Institut Pasteur | 2'-5'-oligoadenylate synthetase 3 for preventing and treating positive-sense single-stranded rna virus infection |
EP2303888B1 (en) | 2008-06-12 | 2015-05-06 | President and Fellows of Harvard College | Compounds for antimicrobial intervention |
US8680020B2 (en) | 2008-07-15 | 2014-03-25 | Academia Sinica | Glycan arrays on PTFE-like aluminum coated glass slides and related methods |
CA2737146A1 (en) | 2008-07-25 | 2010-01-28 | The Regents Of The University Of Colorado | Clip inhibitors and methods of modulating immune function |
US9273136B2 (en) * | 2008-08-04 | 2016-03-01 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Fully human anti-human NKG2D monoclonal antibodies |
US8323685B2 (en) * | 2008-08-20 | 2012-12-04 | Baxter International Inc. | Methods of processing compositions containing microparticles |
US8323615B2 (en) | 2008-08-20 | 2012-12-04 | Baxter International Inc. | Methods of processing multi-phasic dispersions |
US8367427B2 (en) | 2008-08-20 | 2013-02-05 | Baxter International Inc. | Methods of processing compositions containing microparticles |
JP2012503004A (ja) | 2008-09-17 | 2012-02-02 | テトラロジック ファーマシューティカルズ コーポレーション | Iap阻害剤 |
EP2331103A1 (en) * | 2008-09-22 | 2011-06-15 | The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Nuclear factor kappa b pathway inhibitor composition and use of same |
AU2009302241B2 (en) * | 2008-10-08 | 2015-10-29 | Xgene Pharmaceutical Inc. | GABA conjugates and methods of use thereof |
EP4201421A1 (en) | 2008-10-09 | 2023-06-28 | Minerva Biotechnologies Corporation | Method for inducing pluripotency in cells |
US8277812B2 (en) | 2008-10-12 | 2012-10-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Immunonanotherapeutics that provide IgG humoral response without T-cell antigen |
US8591905B2 (en) | 2008-10-12 | 2013-11-26 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Nicotine immunonanotherapeutics |
US20110287034A1 (en) | 2008-11-14 | 2011-11-24 | The Brigham And Womens Hospital, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods relating to cancer stem cells |
CA2743904A1 (en) | 2008-11-17 | 2010-05-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Cancer vaccine compositions and methods of using the same |
WO2010075303A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Splicing factors with a puf protein rna-binding domain and a splicing effector domain and uses of same |
WO2010075417A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Survivin specific t cell receptor for treating cancer |
US8309356B2 (en) * | 2009-04-01 | 2012-11-13 | Yale University | Pseudocomplementary oligonucleotides for targeted gene therapy |
ES2713349T3 (es) | 2009-04-15 | 2019-05-21 | Bmg Pharma S P A | Composiciones de sal mineral-ácido sulfónico y procedimientos de uso |
US9316646B2 (en) | 2009-04-23 | 2016-04-19 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Anti-human ROR1 antibodies |
EP3375441A1 (en) | 2009-04-30 | 2018-09-19 | The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Schweinfurthins and uses thereof |
HUE025765T2 (en) | 2009-05-14 | 2016-05-30 | Bayer Ip Gmbh | Increased immune response in bird species |
US8877199B2 (en) | 2009-05-15 | 2014-11-04 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | B cell surface reactive antibodies |
CN102481312B (zh) | 2009-06-05 | 2015-07-15 | 传染性疾病研究院 | 合成的吡喃葡萄糖脂佐剂 |
WO2010144611A2 (en) * | 2009-06-10 | 2010-12-16 | 3-V Biosciences, Inc. | Antivirals that target transporters, carriers, and ion channels |
IN2012DN00352A (da) | 2009-06-16 | 2015-08-21 | Bikam Pharmaceuticals Inc | |
JP6110140B2 (ja) | 2009-06-16 | 2017-04-05 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニヴァシティ オブ ミシガン | ナノエマルションワクチン |
US8283372B2 (en) * | 2009-07-02 | 2012-10-09 | Tetralogic Pharmaceuticals Corp. | 2-(1H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidine dimer as a SMAC mimetic |
WO2011011092A1 (en) | 2009-07-22 | 2011-01-27 | University Of Massachusetts | Methods and compositions to reduce oxidative stress |
PE20121495A1 (es) | 2009-07-30 | 2012-11-19 | Antisense Pharma Gmbh | Combinacion de un agente quimioterapeutico y un inhibidor del sistema tgf-beta |
EP2292260A1 (en) | 2009-08-13 | 2011-03-09 | Institut Pasteur | Use of mycobacterium bovis BCG killed by extended freeze drying (EFD) for preventing or treating atherosclerosis |
EP2287304A1 (en) | 2009-08-17 | 2011-02-23 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Novel treatment of patients after stent implantation or balloon dilatation and novel drug eluting stents |
RU2580320C2 (ru) | 2009-08-18 | 2016-04-10 | Вентиркс Фармасьютикалз, Инк. | Замещенные бензоазепины в качестве модуляторов toll-подобного рецептора |
US8691809B2 (en) | 2009-08-18 | 2014-04-08 | Ventirx Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzoazepines as toll-like receptor modulators |
WO2011034950A1 (en) | 2009-09-16 | 2011-03-24 | Vaxart, Inc. | Immunization strategy to prevent h1n1 infection |
JP5934099B2 (ja) | 2009-10-01 | 2016-06-15 | アメリカ合衆国 | 抗血管内皮増殖因子受容体−2キメラ抗原受容体及び癌の治療のためのその使用 |
US20110104138A1 (en) | 2009-11-03 | 2011-05-05 | Institut Pasteur | Use of the innate immunity gene oasl for preventing or treating infection with negative strand rna viruses |
US9321999B2 (en) | 2009-11-19 | 2016-04-26 | Solis Biodyne Oü | Compositions for increasing polypeptide stability and activity, and related methods |
US10087236B2 (en) | 2009-12-02 | 2018-10-02 | Academia Sinica | Methods for modifying human antibodies by glycan engineering |
US11377485B2 (en) | 2009-12-02 | 2022-07-05 | Academia Sinica | Methods for modifying human antibodies by glycan engineering |
CN102812023A (zh) | 2010-01-13 | 2012-12-05 | 韩国巴斯德研究所 | 抗感染吡啶并(1,2-a)嘧啶类 |
DK2528621T3 (da) | 2010-01-27 | 2017-01-02 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Modificerede tuberkuloseantigener |
US9556248B2 (en) | 2010-03-19 | 2017-01-31 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Hepatocyte growth factor fragments that function as potent met receptor agonists and antagonists |
WO2011130332A1 (en) | 2010-04-12 | 2011-10-20 | Academia Sinica | Glycan arrays for high throughput screening of viruses |
WO2011133803A1 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Helix Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for targeted inactivation of hiv cell surface receptors |
WO2011133802A1 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Helix Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treatment of lysosomal storage disorders |
EP3138915A1 (en) | 2010-05-04 | 2017-03-08 | The Brigham and Women's Hospital, Inc. | Detection and treatment of fibrosis |
WO2011138032A2 (en) | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Artemev, Timur | Universal influenza vaccines and methods for their generation |
US8658603B2 (en) | 2010-06-16 | 2014-02-25 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for inducing an immune response |
WO2012012627A1 (en) | 2010-07-22 | 2012-01-26 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Method of preventing or treating viral infection |
EP2601609B1 (en) | 2010-08-02 | 2017-05-17 | Population Bio, Inc. | Compositions and methods for discovery of causative mutations in genetic disorders |
AR083533A1 (es) | 2010-10-22 | 2013-03-06 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Proteinas de hemaglutinina 5 (h5) para el tratamiento y prevencion de las infecciones de gripe |
AU2011332815A1 (en) | 2010-11-23 | 2013-05-30 | Presage Biosciences, Inc. | Therapeutic methods and compositions for solid delivery |
CA2818992C (en) | 2010-12-01 | 2021-05-04 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Chimeric rabbit/human ror1 antibodies |
WO2012084951A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Bayer Animal Health Gmbh | Enhanced immune response in bovine species |
CN106749023A (zh) | 2011-01-12 | 2017-05-31 | 帆德制药股份有限公司 | 作为toll样受体调节剂的取代的苯并氮杂卓 |
US20140088085A1 (en) | 2011-01-12 | 2014-03-27 | Array Biopharma, Inc | Substituted Benzoazepines As Toll-Like Receptor Modulators |
AU2012212023B9 (en) | 2011-02-03 | 2017-01-12 | Mirna Therapeutics, Inc. | Synthetic mimics of miR-34 |
CA2826043A1 (en) | 2011-02-03 | 2012-08-09 | Mirna Therapeutics, Inc. | Synthetic mimics of mir-124 |
BR112013022761B8 (pt) | 2011-03-08 | 2023-01-17 | 3 V Biosciences Inc | Compostos moduladores heterocíclicos de síntese de lipídios, suas composições e usos |
HUE037095T2 (hu) | 2011-03-09 | 2018-08-28 | Cell Signaling Technology Inc | Eljárások és reagensek monoklonális ellenanyagok elõállítására |
PT3459560T (pt) | 2011-04-08 | 2021-05-24 | Us Health | Recetores de antigénio quimérico variante iii de recetor de fator de crescimento antiepidérmico e utilização dos mesmos para o tratamento de cancro |
EA027236B1 (ru) | 2011-04-08 | 2017-07-31 | Иммьюн Дизайн Корп. | Иммуногенные композиции и способы применения таких композиций для индукции гуморального и клеточного иммунного ответа |
CN105148285B (zh) | 2011-04-21 | 2019-02-12 | 塔夫茨大学信托人 | 用于活性试剂稳定化的方法和组合物 |
AU2012262014B2 (en) | 2011-06-01 | 2016-07-14 | Janus Biotherapeutics, Inc. | Novel immune system modulators |
EP2713737B1 (en) | 2011-06-01 | 2016-04-20 | Janus Biotherapeutics, Inc. | Novel immune system modulators |
BR112013032199A2 (pt) | 2011-06-14 | 2017-12-12 | Bikam Pharmaceuticals Inc | ligantes de ligação à opsina, composições e métodos de utilização |
KR102033185B1 (ko) | 2011-06-17 | 2019-10-16 | 유니버시티 오브 테네시 리서치 파운데이션 | 그룹 a 스트렙토콕쿠스 다가 백신 |
US20150030586A1 (en) | 2011-06-21 | 2015-01-29 | Sarah Ellen Warren | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of cancer |
US8759313B2 (en) | 2011-08-03 | 2014-06-24 | The Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority | Treatment of fibrosis using microRNA 19b |
CA2842321C (en) | 2011-07-18 | 2022-05-03 | President And Fellows Of Harvard College | Engineered microbe-targeting molecules and uses thereof |
US10765654B2 (en) | 2011-07-19 | 2020-09-08 | University Of Vermont And State Agricultural College | Methods and compounds for treating cancer |
US8324264B1 (en) | 2011-07-22 | 2012-12-04 | Sequoia Sciences, Inc. | Inhibitors of bacterial biofilms and related methods |
AR088028A1 (es) | 2011-08-15 | 2014-05-07 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Proteinas h5, de h5n1 para un uso medicinal |
WO2013052550A2 (en) | 2011-10-04 | 2013-04-11 | Janus Biotherapeutics, Inc. | Novel imidazole quinoline-based immune system modulators |
US10221454B2 (en) | 2011-10-10 | 2019-03-05 | The Hospital For Sick Children | Methods and compositions for screening and treating developmental disorders |
AU2012326137B2 (en) | 2011-10-17 | 2018-11-29 | Minerva Biotechnologies Corporation | Media for stem cell proliferation and induction |
CA2851795C (en) | 2011-10-20 | 2018-11-13 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Anti-cd22 chimeric antigen receptors |
JP2014534864A (ja) | 2011-10-28 | 2014-12-25 | プレサージュ バイオサイエンシズ,インコーポレイテッド | 薬物デリバリー方法 |
US11180807B2 (en) | 2011-11-04 | 2021-11-23 | Population Bio, Inc. | Methods for detecting a genetic variation in attractin-like 1 (ATRNL1) gene in subject with Parkinson's disease |
MX359234B (es) | 2011-11-11 | 2018-09-20 | Hutchinson Fred Cancer Res | Inmunoterapia de celulas t objetivadas en ciclina a1 para cancer. |
WO2013082275A1 (en) | 2011-11-30 | 2013-06-06 | Trustees Of Boston College | Inhibitors of phosphodiesterases 11 (pde11) and methods of use to elevate cortisol production |
AU2012346214B2 (en) | 2011-11-30 | 2017-09-14 | Bikam Pharmaceuticals, Inc. | Opsin-binding ligands, compositions and methods of use |
ES2729967T3 (es) | 2012-02-07 | 2019-11-07 | Infectious Disease Res Inst | Formulaciones de adyuvante mejoradas que comprenden agonistas de TLR4 y métodos para usar las mismas |
DK2812452T3 (da) | 2012-02-09 | 2020-06-29 | Population Bio Inc | Fremgangsmåder og sammensætninger til screening og behandling af udviklingsforstyrrelser |
CN103251941A (zh) * | 2012-02-16 | 2013-08-21 | 海南大学 | 动物病毒性疫苗脉冲释放系统、其制备方法及用途 |
CN110201003A (zh) | 2012-02-29 | 2019-09-06 | 伊西康内外科公司 | 微生物区系的组合物及与其相关的方法 |
US20130236484A1 (en) | 2012-03-08 | 2013-09-12 | Detectogen Inc. | Leishmaniasis antigen detection assays and vaccines |
CA3116051C (en) | 2012-03-23 | 2023-09-26 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Anti-mesothelin chimeric antigen receptors |
US10130714B2 (en) | 2012-04-14 | 2018-11-20 | Academia Sinica | Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity |
EP3505537A1 (en) | 2012-05-07 | 2019-07-03 | Trustees of Dartmouth College | Anti-b7-h6 antibody, fusion proteins, and methods of using the same |
EP3388835B1 (en) | 2012-05-16 | 2020-04-01 | Immune Design Corp. | Vaccines for hsv-2 |
EP2877198A4 (en) | 2012-07-11 | 2016-04-13 | Univ Vermont | METHOD AND COMPOSITION FOR METABOLIC REFORMULATION |
KR101835401B1 (ko) | 2012-07-13 | 2018-03-08 | 신 니뽄 바이오메디칼 라보라토리즈, 엘티디. | 키랄 핵산 어쥬번트 |
CA2880701A1 (en) | 2012-08-18 | 2014-02-27 | Academia Sinica | Cell-permeable probes for identification and imaging of sialidases |
WO2014031649A1 (en) | 2012-08-21 | 2014-02-27 | Genesys Research Institute | Compositions and methods for treating or preventing anthracycline induced cardiotoxicity |
EP2895621B1 (en) | 2012-09-14 | 2020-10-21 | Population Bio, Inc. | Methods and compositions for diagnosing, prognosing, and treating neurological conditions |
US10233495B2 (en) | 2012-09-27 | 2019-03-19 | The Hospital For Sick Children | Methods and compositions for screening and treating developmental disorders |
US9228184B2 (en) | 2012-09-29 | 2016-01-05 | Dynavax Technologies Corporation | Human toll-like receptor inhibitors and methods of use thereof |
EP3795694A3 (en) | 2012-10-02 | 2021-06-23 | The General Hospital Corporation d/b/a Massachusetts General Hospital | Methods relating to dna-sensing pathway related conditions |
BR112015009003B1 (pt) | 2012-10-24 | 2023-01-31 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Receptores de antígeno quiméricos que se ligam especificamente a cd22, ácido nucleico, vetor de expressão recombinante, microrganismo transgênico, composição farmacêutica, e uso dos mesmos |
US10106778B2 (en) | 2012-11-08 | 2018-10-23 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Selective targeting of cancer stem cells |
EP2931273A1 (en) | 2012-12-12 | 2015-10-21 | The Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority D/B/A Carolinas Healthcare System | Methods of treating portal hypertension |
EP2931272A1 (en) | 2012-12-12 | 2015-10-21 | The Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority D/B/A Carolinas Healthcare System | Methods of treating hepatic fibrosis and associated diseases by regulating rev-erb activity |
EP2958586B1 (en) | 2013-02-21 | 2018-09-05 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | H5 proteins of h5n1 influenza virus for use as a medicament |
RU2015143995A (ru) | 2013-03-14 | 2017-04-20 | Халлюкс, Инк. | Способ лечения инфекций, заболеваний или расстройств ногтевого ложа |
JP6457999B2 (ja) | 2013-03-14 | 2019-01-23 | ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレーション | 処置に関してがんの対象を識別するためのcd36の使用 |
US11376329B2 (en) | 2013-03-15 | 2022-07-05 | Trustees Of Tufts College | Low molecular weight silk compositions and stabilizing silk compositions |
CA2905090C (en) | 2013-03-15 | 2022-10-25 | Trustees Of Tufts College | Low molecular weight silk compositions and stabilizing silk compositions |
US9790282B2 (en) | 2013-03-25 | 2017-10-17 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Anti-CD276 polypeptides, proteins, and chimeric antigen receptors |
JP2016522165A (ja) | 2013-04-04 | 2016-07-28 | イエオ−イスティトゥート・エウロペオ・ディ・オンコロジア・エッセ・エッレ・エッレ | 胸腺間質性リンパ球新生因子フラグメント及びその使用 |
CN105209047B (zh) | 2013-04-18 | 2020-08-18 | 免疫设计股份有限公司 | 用于癌症治疗的gla单一疗法 |
EP2994758B1 (en) | 2013-05-08 | 2017-12-20 | Opthea Limited | Biomarkers for age-related macular degeneration (amd) |
US9463198B2 (en) | 2013-06-04 | 2016-10-11 | Infectious Disease Research Institute | Compositions and methods for reducing or preventing metastasis |
JP6785653B2 (ja) | 2013-06-25 | 2020-11-18 | ザ・ウォルター・アンド・エリザ・ホール・インスティテュート・オブ・メディカル・リサーチ | 細胞内感染の処置方法 |
US10086054B2 (en) | 2013-06-26 | 2018-10-02 | Academia Sinica | RM2 antigens and use thereof |
US9981030B2 (en) | 2013-06-27 | 2018-05-29 | Academia Sinica | Glycan conjugates and use thereof |
US10231993B2 (en) | 2013-06-27 | 2019-03-19 | University Of Washington Through Its Center For Commercialization | Biocompatible polymeric system for targeted treatment of thrombotic and hemostatic disorders |
WO2015006543A1 (en) | 2013-07-10 | 2015-01-15 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Method for predicting and detecting tumor metastasis in kidney cancer |
US10208125B2 (en) | 2013-07-15 | 2019-02-19 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Anti-mucin 1 binding agents and uses thereof |
US10633714B2 (en) | 2013-07-21 | 2020-04-28 | Pendulum Therapeutics, Inc. | Methods and systems for microbiome characterization, monitoring and treatment |
KR102298172B1 (ko) | 2013-09-06 | 2021-09-06 | 아카데미아 시니카 | 변화된 글리코실 그룹을 갖는 당지질을 사용한 인간 iNKT 세포 활성화 |
CN105828833A (zh) | 2013-10-21 | 2016-08-03 | 萨克生物研究学院 | 突变的成纤维细胞生长因子(fgf)1及使用方法 |
KR101977449B1 (ko) | 2013-11-01 | 2019-05-10 | 유니버시티에트 이 오슬로 | 알부민 변이체 및 이의 용도 |
US11452767B2 (en) | 2013-11-15 | 2022-09-27 | Oslo Universitetssykehus Hf | CTL peptide epitopes and antigen-specific t cells, methods for their discovery, and uses thereof |
RU2701346C1 (ru) | 2013-12-06 | 2019-09-25 | Дзе Юнайтед Стейтс Оф Америка, Эз Репрезентед Бай Дзе Секретари, Департмент Оф Хелс Энд Хьюман Сёрвисез | Химерные антигенные рецепторы, специфичные в отношении рецептора тимусного стромального лимфопоэтина, и способы их применения |
US10513546B2 (en) | 2013-12-18 | 2019-12-24 | President And Fellows Of Harvard College | CRP capture/detection of gram positive bacteria |
EP3083583B1 (en) | 2013-12-20 | 2020-11-18 | Sagimet Biosciences Inc. | Heterocyclic modulators of lipid synthesis and combinations thereof |
NZ721780A (en) | 2014-01-07 | 2022-01-28 | Sagimet Biosciences Inc | Heterocyclic modulators of lipid synthesis for use against cancer and viral infections |
WO2015108048A1 (ja) | 2014-01-15 | 2015-07-23 | 株式会社新日本科学 | 抗腫瘍作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗腫瘍剤 |
US10322173B2 (en) | 2014-01-15 | 2019-06-18 | Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. | Chiral nucleic acid adjuvant having anti-allergic activity, and anti-allergic agent |
EP3095461A4 (en) | 2014-01-15 | 2017-08-23 | Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. | Chiral nucleic acid adjuvant having immunity induction activity, and immunity induction activator |
US10150818B2 (en) | 2014-01-16 | 2018-12-11 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
WO2015109180A2 (en) | 2014-01-16 | 2015-07-23 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
MX2016009464A (es) | 2014-01-21 | 2017-01-16 | Immune Design Corp | Composiciones para el uso en el tratamiento de afecciones alergicas. |
US20170224805A1 (en) | 2014-02-20 | 2017-08-10 | Vaxart, Inc. | Formulations for small intestinal delivery |
JP6772065B2 (ja) | 2014-02-28 | 2020-10-21 | バイエル・アニマル・ヘルス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングBayer Animal Health Gmbh | 免疫賦活プラスミド |
EP3117004A4 (en) | 2014-03-14 | 2017-12-06 | University of Washington | Genomic insulator elements and uses thereof |
CA2943802A1 (en) | 2014-03-26 | 2015-10-01 | Children's Medical Center Corporation | Cyclic prosaposin peptides and uses thereof |
EP3129767B1 (en) | 2014-03-27 | 2021-09-01 | Academia Sinica | Reactive labelling compounds and uses thereof |
CN113403338A (zh) | 2014-03-28 | 2021-09-17 | 华盛顿大学商业中心 | 乳腺癌和卵巢癌疫苗 |
US10398672B2 (en) | 2014-04-29 | 2019-09-03 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Methods and compositions for targeting cancer stem cells |
US11918695B2 (en) | 2014-05-09 | 2024-03-05 | Yale University | Topical formulation of hyperbranched polymer-coated particles |
EP3139909A4 (en) | 2014-05-09 | 2018-01-03 | Yale University | Topical formulation of hyperbranched polyglycerol-coated particles thereof |
CN107074945B (zh) | 2014-05-27 | 2021-08-24 | 中央研究院 | 增进抗体功效的通用糖型的组合物及方法 |
US10118969B2 (en) | 2014-05-27 | 2018-11-06 | Academia Sinica | Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy |
CA2950415A1 (en) | 2014-05-27 | 2015-12-03 | Academia Sinica | Anti-cd20 glycoantibodies and uses thereof |
WO2015184002A1 (en) | 2014-05-27 | 2015-12-03 | Academia Sinica | Anti-her2 glycoantibodies and uses thereof |
WO2015184001A1 (en) | 2014-05-28 | 2015-12-03 | Academia Sinica | Anti-tnf-alpha glycoantibodies and uses thereof |
US10759836B2 (en) | 2014-07-18 | 2020-09-01 | University Of Washington | Cancer vaccine compositions and methods of use thereof |
US20170275287A1 (en) | 2014-08-22 | 2017-09-28 | Janus Biotherapeutics, Inc. | Novel n2, n4, n7, 6-tetrasubstituted pteridine-2,4,7-triamine and 2, 4, 6, 7-tetrasubstituted pteridine compounds and methods of synthesis and use thereof |
GB2558326B (en) | 2014-09-05 | 2021-01-20 | Population Bio Inc | Methods and compositions for inhibiting and treating neurological conditions |
WO2016040369A2 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Academia Sinica | HUMAN iNKT CELL ACTIVATION USING GLYCOLIPIDS |
CA2961609C (en) | 2014-09-17 | 2023-03-21 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Anti-cd276 antibodies (b7h3) |
WO2016054240A1 (en) | 2014-09-30 | 2016-04-07 | Sean Dalziel | Fixed dose combinations for the treatment of viral diseases |
ES2924988T3 (es) | 2014-10-10 | 2022-10-13 | Univ Michigan Regents | Composiciones con nanoemulsiones para prevenir, inhibir o eliminar una enfermedad alérgica e inflamatoria |
WO2016061199A2 (en) | 2014-10-14 | 2016-04-21 | Research Development Foundation | Methods for generating engineered enzymes |
SG10201903823QA (en) | 2014-10-31 | 2019-05-30 | Whole Biome Inc | Methods and compositions relating to microbial treatment and diagnosis of disorders |
WO2016079527A1 (en) | 2014-11-19 | 2016-05-26 | Tetralogic Birinapant Uk Ltd | Combination therapy |
WO2016097773A1 (en) | 2014-12-19 | 2016-06-23 | Children's Cancer Institute | Therapeutic iap antagonists for treating proliferative disorders |
US10495645B2 (en) | 2015-01-16 | 2019-12-03 | Academia Sinica | Cancer markers and methods of use thereof |
US9975965B2 (en) | 2015-01-16 | 2018-05-22 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
JP6779887B2 (ja) | 2015-01-24 | 2020-11-04 | アカデミア シニカAcademia Sinica | 新規なグリカンコンジュゲートおよびその使用方法 |
CN107660213B (zh) | 2015-02-10 | 2023-01-13 | 米纳瓦生物技术公司 | 人源化抗MUCl*抗体 |
WO2016134110A1 (en) | 2015-02-18 | 2016-08-25 | University Of Vermont And State Agricultural College | Mcj agonists and uses therefor |
CN107530416A (zh) | 2015-03-05 | 2018-01-02 | 西北大学 | 非神经侵染的病毒及其用途 |
CN107428728A (zh) | 2015-03-19 | 2017-12-01 | 3-V生物科学股份有限公司 | 脂质合成的杂环调节剂 |
WO2016154585A1 (en) | 2015-03-26 | 2016-09-29 | Charles Sentman | Anti-mica antigen binding fragments, fusion molecules, cells which express and methods of using |
US10718022B2 (en) | 2015-04-15 | 2020-07-21 | University Of Massachusetts | Compositions and methods for XI chromosome reactivation |
RU2017140778A (ru) | 2015-04-25 | 2019-05-27 | Дзе Дженерал Хоспитал Корпорейшн | Комбинированная терапия антифугетактическим средством и противораковым средством, и композиции для лечения рака |
BR112017026209A2 (pt) | 2015-06-05 | 2018-11-27 | Ibio, Inc. | fragmentos e variantes de endostatinas para uso no tratamento de fibrose |
CN118045170A (zh) | 2015-06-12 | 2024-05-17 | 瓦克萨特公司 | 用于rsv和诺如病毒抗原的小肠递送的制剂 |
EP3831844B1 (en) | 2015-06-26 | 2024-03-13 | Prindex S.r.l. | Diagnosis and therapy of multiple sclerosis |
CA2991911A1 (en) | 2015-07-10 | 2017-01-19 | University Of Vermont And State Agricultural College | Methods and compositions to treat drug-induced diseases and conditions |
CA2993883A1 (en) | 2015-07-31 | 2017-02-09 | Bayer Animal Health Gmbh | Enhanced immune response in porcine species |
WO2017024114A1 (en) | 2015-08-06 | 2017-02-09 | President And Fellows Of Harvard College | Improved microbe-binding molecules and uses thereof |
ES2876930T3 (es) | 2015-08-20 | 2021-11-15 | Asociacion Centro De Investig Cooperativa En Biociencias Cic Biogune | Métodos y composiciones para tratar enfermedades y afecciones hepáticas |
US11819554B2 (en) | 2015-09-17 | 2023-11-21 | University Of Massachusetts | Compositions and methods for modulating FMR1 expression |
CA2999083A1 (en) | 2015-09-18 | 2017-03-23 | The General Hospital Corporation Dba Massachusetts General Hospital | Localized delivery of anti-fugetactic agent for treatment of cancer |
US11352426B2 (en) | 2015-09-21 | 2022-06-07 | Aptevo Research And Development Llc | CD3 binding polypeptides |
CA3007301A1 (en) | 2015-12-04 | 2017-06-08 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Slc45a2 peptides for immunotherapy |
EP3405496B1 (en) | 2016-01-20 | 2023-10-25 | University of Florida Research Foundation, Incorporated | Ror1 antibody compositions and related methods |
JP2019509023A (ja) | 2016-01-20 | 2019-04-04 | ザ・スクリップス・リサーチ・インスティテュート | Ror2抗体組成物及び関連する方法 |
AU2017221424A1 (en) | 2016-02-16 | 2018-09-20 | Yale University | Compositions and methods for treatment of cystic fibrosis |
US11136597B2 (en) | 2016-02-16 | 2021-10-05 | Yale University | Compositions for enhancing targeted gene editing and methods of use thereof |
WO2017156192A1 (en) | 2016-03-08 | 2017-09-14 | Academia Sinica | Methods for modular synthesis of n-glycans and arrays thereof |
WO2017173334A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Checkmate Pharmaceuticals, Inc. | Fc receptor-mediated drug delivery |
CN109414489B (zh) | 2016-04-08 | 2022-08-16 | 埃缇健康公司D/B/A泽尔拜尔 | 网蛋白-1结合抗体及其用途 |
CN109415445A (zh) | 2016-05-04 | 2019-03-01 | 阿比利塔生物公司 | 用于制备多跨膜蛋白的方法和平台 |
EP4112638A1 (en) | 2016-05-16 | 2023-01-04 | Access to Advanced Health Institute | Formulation containing tlr agonist and methods of use |
JP7195147B2 (ja) | 2016-05-16 | 2022-12-23 | アクセス ツー アドバンスト ヘルス インスティチュート | Peg化リポソームおよび使用方法 |
WO2017207623A1 (en) | 2016-05-31 | 2017-12-07 | Université de Lausanne | Mirna as biomarkers and regulators of cancer stem cells |
MX2018014399A (es) | 2016-06-01 | 2019-06-06 | Infectious Disease Res Inst | Particulas de nanoalumbre que contienen un agente de dimensionamiento. |
US20190322643A1 (en) | 2016-06-29 | 2019-10-24 | Georgia State University Research Foundation, Inc. | Histone deacetylase and histone methyltransferase inhibitors and methods of making and use of the same |
WO2018005759A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Inhibitor of heme degradation for use to improve antibiotic treatment of mycobacterium tuberculosis infection |
TWI759317B (zh) | 2016-07-26 | 2022-04-01 | 德商拜耳動物保健有限公司 | 牛物種中增加的生育力 |
JP7213549B2 (ja) | 2016-08-22 | 2023-01-27 | シーエイチオー ファーマ インコーポレイテッド | 抗体、結合性断片、および使用の方法 |
US11453706B2 (en) | 2016-09-09 | 2022-09-27 | The General Hospital Corporation | HSP fusion protein with anti-chemorepellant agent for treatment of infectious disease |
WO2018049120A1 (en) | 2016-09-09 | 2018-03-15 | The General Hospital Corporation | Ex vivo antigen-presenting cells or activated cd-positive t cells for treatment of cancer |
EP3509609A4 (en) | 2016-09-09 | 2021-01-20 | The General Hospital Corporation | HYBRID HSP PROTEIN WITH ANTI-CHEMIO-REPELLENT AGENT FOR CANCER TREATMENT |
WO2018063472A1 (en) | 2016-09-27 | 2018-04-05 | Reyoung Corporation | Compositions for treating parasitic diseases and methods thereof |
US11725232B2 (en) | 2016-10-31 | 2023-08-15 | The Hong Kong University Of Science And Technology | Compositions, methods and kits for detection of genetic variants for alzheimer's disease |
JP7231226B2 (ja) | 2016-11-07 | 2023-03-01 | ユニバーシティ オブ マサチューセッツ | 顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーのための治療標的 |
WO2018096396A1 (en) | 2016-11-22 | 2018-05-31 | University Of Oslo | Albumin variants and uses thereof |
US10240205B2 (en) | 2017-02-03 | 2019-03-26 | Population Bio, Inc. | Methods for assessing risk of developing a viral disease using a genetic test |
WO2018145109A1 (en) | 2017-02-06 | 2018-08-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods and products related to glutaminase inhibitors |
JP2020515542A (ja) | 2017-03-23 | 2020-05-28 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | Cxcr4/cxcr7の遮断およびヒトパピローマウイルス関連疾患の治療 |
CA3057972A1 (en) | 2017-03-27 | 2018-10-04 | Tenfold Technologies, LLC | Methods and agricultural compositions for preventing or controlling plant diseases |
WO2018187493A1 (en) | 2017-04-04 | 2018-10-11 | Yale University | Compositions and methods for in utero delivery |
US11225512B2 (en) | 2017-04-27 | 2022-01-18 | University Of New Hampshire | Compositions and methods for ceramide-elevating therapeutic strategies |
US11390683B2 (en) | 2017-05-18 | 2022-07-19 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Anti-mesothelin polypeptides and proteins |
SG11201911930SA (en) | 2017-06-11 | 2020-01-30 | Molecular Express Inc | Methods and compositions for substance use disorder vaccine formulations and uses thereof |
WO2018232257A1 (en) | 2017-06-15 | 2018-12-20 | Infectious Disease Research Institute | Nanostructured lipid carriers and stable emulsions and uses thereof |
WO2019009813A2 (en) | 2017-07-06 | 2019-01-10 | National University Of Singapore | METHODS OF INHIBITING CELL PROLIFERATION AND METTL8 ACTIVITY |
GB201710973D0 (en) | 2017-07-07 | 2017-08-23 | Avacta Life Sciences Ltd | Scaffold proteins |
AU2018301500A1 (en) | 2017-07-14 | 2020-01-30 | University Of Bath | Methods and compositions for treating inflammation |
EP3655437A1 (en) | 2017-07-20 | 2020-05-27 | NBE-Therapeutics AG | Human antibodies binding to ror2 |
SG11202000846WA (en) | 2017-08-07 | 2020-02-27 | Nbe Therapeutics Ag | Anthracycline-based antibody drug conjugates having high in vivo tolerability |
WO2019046646A1 (en) | 2017-08-30 | 2019-03-07 | Whole Biome Inc. | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF MICROBIOMA ASSOCIATED DISORDERS |
US12005112B2 (en) | 2017-09-07 | 2024-06-11 | University Of Oslo | Vaccine molecules |
WO2019048928A1 (en) | 2017-09-07 | 2019-03-14 | University Of Oslo | VACCINE MOLECULES |
WO2019108656A1 (en) | 2017-11-28 | 2019-06-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Microbicidal composition |
WO2019154884A1 (en) | 2018-02-07 | 2019-08-15 | Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) | Method for determining cancer invasiveness and patient prognosis |
WO2019156565A1 (en) | 2018-02-12 | 2019-08-15 | Fast Forward Pharmaceuticals B.V. | Improved antagonistic anti-human cd40 monoclonal antibodies |
WO2019204154A1 (en) | 2018-04-18 | 2019-10-24 | Reyoung Corporation | Compositions and methods for treating liver cancer |
JP7411315B2 (ja) | 2018-04-19 | 2024-01-11 | トゥヴァルディ セラピューティクス,インク. | Stat3阻害剤 |
WO2019217164A1 (en) | 2018-05-09 | 2019-11-14 | Reyoung Corporation | Compositions and methods for treating cancer and other diseases |
MX2020013236A (es) | 2018-06-06 | 2021-02-22 | Massachusetts Inst Technology | Acido ribonucleico (arn) circular para traduccion en celulas eucariotas. |
WO2020001657A1 (en) | 2018-06-29 | 2020-01-02 | Wuhan Neurophth Biological Technology Limited Company | Compositions and methods for treating leber's hereditary optic neuropathy |
KR20240014102A (ko) | 2018-06-29 | 2024-01-31 | 우한 뉴로프스 바이오테크놀로지 리미티드 컴퍼니 | 레버 유전성 시신경병증의 치료를 위한 조성물 및 방법 |
HRP20221504T1 (hr) | 2018-08-08 | 2023-03-31 | Pml Screening, Llc | Postupci procjene rizika od razvoja progresivne multifokalne leukoencefalopatije uzrokovane john cunningham virusom pomoću genetskog testiranja |
AU2019323434A1 (en) | 2018-08-20 | 2021-02-25 | Wuhan Neurophth Biotechnology Limited Company | Compositions and methods for treating leber's hereditary optic neuropathy |
US20210338815A1 (en) | 2018-08-31 | 2021-11-04 | Yale University | Compositions and methods for enhancing triplex and nuclease-based gene editing |
CN112930399A (zh) | 2018-08-31 | 2021-06-08 | 耶鲁大学 | 用于增强基于供体寡核苷酸的基因编辑的组合物和方法 |
WO2020051766A1 (zh) | 2018-09-11 | 2020-03-19 | 上海市公共卫生临床中心 | 一种广谱抗流感疫苗免疫原及其应用 |
US11266617B2 (en) | 2018-10-16 | 2022-03-08 | Massachusetts Institute Of Technology | Beta-hydroxybutyrate encapsulated PLGA nanoparticle compositions |
CA3116762A1 (en) | 2018-10-19 | 2020-04-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Engineered long interspersed element (line) transposons and methods of use thereof |
WO2020102454A1 (en) | 2018-11-13 | 2020-05-22 | Regents Of The University Of Minnesota | Cd40 targeted peptides and uses thereof |
EP3883562A4 (en) | 2018-11-21 | 2022-08-03 | Tremeau Pharmaceuticals, Inc. | PURIFIED FORMS OF ROFECOXIB AND METHODS OF MAKING AND USING |
EP3677693A1 (en) | 2019-01-03 | 2020-07-08 | Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (EPFL) EPFL-TTO | Transpochimeric gene trancripts (tcgts) as cancer biomarkers |
BR112021013824A2 (pt) | 2019-01-18 | 2021-12-14 | Janssen Biotech Inc | Receptores de antígeno quiméricos gprc5d e células que expressam os mesmos |
AU2020215177A1 (en) | 2019-01-30 | 2021-08-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methods of treating prostate cancer based on molecular subtypes |
WO2020186187A1 (en) | 2019-03-13 | 2020-09-17 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Methods for treating bladder and urethra dysfunction and disease |
EP3923989A1 (en) | 2019-03-21 | 2021-12-22 | Mitotherapeutix LLC | Multivalent ligand clusters for targeted delivery of therapeutic agents |
CA3136618A1 (en) | 2019-04-10 | 2020-10-15 | Elevatebio Technologies, Inc. | Flt3-specific chimeric antigen receptors and methods of using the same |
BR112021023411A2 (pt) | 2019-05-22 | 2022-02-01 | Massachusetts Inst Technology | Composições e métodos de rna circular |
WO2020239478A1 (en) | 2019-05-28 | 2020-12-03 | Pharma Mar, S.A. | Trabectedin for treating sarcomas based on genomic markers |
US20220372474A1 (en) | 2019-06-21 | 2022-11-24 | Yale University | Hydroxymethyl-modified gamma-pna compositions and methods of use thereof |
WO2020257776A1 (en) | 2019-06-21 | 2020-12-24 | Yale University | Peptide nucleic acid compositions with modified hoogsteen binding segments and methods of use thereof |
CN114364402A (zh) | 2019-07-15 | 2022-04-15 | 罗瓦萨公司 | 用于治疗癌症的阿片类生长因子受体(ogfr)拮抗剂,特别是纳洛酮和/或纳曲酮 |
EP4004057A1 (en) | 2019-07-26 | 2022-06-01 | Janssen Biotech, Inc. | Proteins comprising kallikrein related peptidase 2 antigen binding domains and their uses |
TW202118792A (zh) | 2019-07-26 | 2021-05-16 | 美商健生生物科技公司 | 抗hk2嵌合抗原受體(car) |
WO2021022161A1 (en) | 2019-07-31 | 2021-02-04 | Yale University | Compositions and methods for treating sickle cell disease |
MX2022001732A (es) | 2019-08-12 | 2022-05-06 | Purinomia Biotech Inc | Metodos y composiciones para promover y potenciar la respuesta inmunitaria mediada por linfocitos t dirigida a la adcc de las celulas con expresion de cd39. |
CN112390894A (zh) | 2019-08-12 | 2021-02-23 | 广东东阳光药业有限公司 | 嵌合抗原受体及其应用 |
AU2020334317A1 (en) | 2019-08-16 | 2022-04-07 | Janssen Biotech, Inc. | Therapeutic immune cells with improved function and methods for making the same |
US20230227583A1 (en) | 2019-08-30 | 2023-07-20 | Yale University | Compositions and methods for delivery of nucleic acids to cells |
TW202128775A (zh) | 2019-10-16 | 2021-08-01 | 英商阿法克塔生命科學有限公司 | PD-L1抑制劑-TGFβ抑制劑雙特異性藥物部分 |
US10945992B1 (en) | 2019-11-13 | 2021-03-16 | Tremeau Pharmaceuticals, Inc. | Dosage forms of rofecoxib and related methods |
MX2022005983A (es) | 2019-11-18 | 2022-09-07 | Janssen Biotech Inc | Receptores del antígeno quimérico anti-cd79, células car-t, y usos de estos. |
CN113025633A (zh) | 2019-12-09 | 2021-06-25 | 武汉纽福斯生物科技有限公司 | 编码人nadh脱氢酶亚单位1蛋白的核酸及其应用 |
EP3868396A1 (en) | 2020-02-20 | 2021-08-25 | Enthera S.R.L. | Inhibitors and uses thereof |
EP4107267A1 (en) | 2020-02-21 | 2022-12-28 | Mitotherapeutix LLC | Compositions and methods for inhibiting expression of methylation-controlled j-protein (mcj) |
IL302349A (en) | 2020-03-13 | 2023-06-01 | Janssen Biotech Inc | Materials and methods for binding SIGLEC-3/CD33 |
US20230181672A1 (en) | 2020-05-07 | 2023-06-15 | The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Aberrant post-translational modifications (ptms) in methyl- and propionic acidemia and a mutant sirtuin (sirt) to metabolize ptms |
CA3179423A1 (en) | 2020-05-19 | 2021-11-25 | Robert Alexander WESSELHOEFT | Circular rna compositions and methods |
US20230212256A1 (en) | 2020-05-21 | 2023-07-06 | Board Of Regents, The University Of Texas System | T cell receptors with vgll1 specificity and uses thereof |
WO2021245285A1 (en) | 2020-06-05 | 2021-12-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methods of treating prostate cancer based on molecular subtypes |
GB202101299D0 (en) | 2020-06-09 | 2021-03-17 | Avacta Life Sciences Ltd | Diagnostic polypetides and methods |
AU2021331785A1 (en) | 2020-08-31 | 2023-03-30 | Gennao Bio, Inc. | Compositions and methods for delivery of nucleic acids to cells |
CA3173951A1 (en) | 2020-09-04 | 2022-03-10 | Emily VOIGT | Genetically-adjuvanted rna vaccines |
US20230338501A1 (en) | 2020-09-04 | 2023-10-26 | Access To Advanced Health Institute | Live-attenuated rna hybrid vaccine technology |
AU2021337493A1 (en) | 2020-09-04 | 2023-05-18 | Access To Advanced Health Institute | Co-lyophilized rna and nanostructured lipid carrier |
WO2022081895A1 (en) | 2020-10-16 | 2022-04-21 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Glycoconjugates |
EP4059498A1 (en) | 2021-03-16 | 2022-09-21 | Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV) | Methods and compositions for treating conditions associated with hypermineralization |
IL306103A (en) | 2021-03-24 | 2023-11-01 | Janssen Biotech Inc | The antibody targets CD22 and CD79B |
US11161833B1 (en) | 2021-04-09 | 2021-11-02 | Tremeau Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated etoricoxib, methods of manufacture, and use thereof |
WO2022234003A1 (en) | 2021-05-07 | 2022-11-10 | Avacta Life Sciences Limited | Cd33 binding polypeptides with stefin a protein |
WO2022237974A1 (en) | 2021-05-12 | 2022-11-17 | Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) | Krab-containing zinc finger protein and cancer |
CN115404240A (zh) | 2021-05-28 | 2022-11-29 | 上海环码生物医药有限公司 | 制备环形rna的构建体、方法及其用途 |
WO2022261115A1 (en) | 2021-06-07 | 2022-12-15 | Yale University | Peptide nucleic acids for spatiotemporal control of crispr-cas binding |
WO2022271955A1 (en) | 2021-06-23 | 2022-12-29 | Musc Foundation For Research Development | Novel targeted shrna nanoparticles for cancer therapy |
CN115927472A (zh) | 2021-07-05 | 2023-04-07 | 武汉纽福斯生物科技有限公司 | 一种抗vegf抗体体内表达系统的构建和应用 |
CN116024266A (zh) | 2021-08-06 | 2023-04-28 | 武汉纽福斯生物科技有限公司 | 用于治疗由于nd4突变造成的莱伯氏遗传性视神经病变的组合物和方法 |
WO2023046322A1 (en) | 2021-09-24 | 2023-03-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Proteins comprising cd20 binding domains, and uses thereof |
WO2023057567A1 (en) | 2021-10-07 | 2023-04-13 | Avacta Life Sciences Limited | Pd-l1 binding affimers |
TW202332694A (zh) | 2021-10-07 | 2023-08-16 | 英商阿凡克塔生命科學公司 | 血清半衰期延長之pd-l1結合多肽 |
TW202334080A (zh) | 2021-11-08 | 2023-09-01 | 美商歐納醫療公司 | 用於遞送環狀聚核苷酸之脂質奈米粒子組合物 |
CN116940682A (zh) | 2021-11-16 | 2023-10-24 | 上海舶望制药有限公司 | 抑制血管紧张素原(agt)蛋白表达的组合物和方法 |
WO2023218243A1 (en) | 2022-05-12 | 2023-11-16 | Avacta Life Sciences Limited | Lag-3/pd-l1 binding fusion proteins |
WO2023231959A2 (en) | 2022-05-30 | 2023-12-07 | Shanghai Circode Biomed Co., Ltd | Synthetic circular rna compositions and methods of use thereof |
WO2024052882A1 (en) | 2022-09-09 | 2024-03-14 | Access To Advanced Health Institute | Immunogenic vaccine composition incorporating a saponin |
WO2024055034A1 (en) | 2022-09-09 | 2024-03-14 | Yale University | Proteolysis targeting antibodies and methods of use thereof |
WO2024081736A2 (en) | 2022-10-11 | 2024-04-18 | Yale University | Compositions and methods of using cell-penetrating antibodies |
WO2024094526A1 (en) | 2022-11-02 | 2024-05-10 | Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) | 6-diazo-5-oxo-l-norleucine prodrugs |
WO2024102762A1 (en) | 2022-11-08 | 2024-05-16 | Orna Therapeutics, Inc. | Lipids and lipid nanoparticle compositions for delivering polynucleotides |
WO2024102730A1 (en) | 2022-11-08 | 2024-05-16 | Orna Therapeutics, Inc. | Lipids and nanoparticle compositions for delivering polynucleotides |
WO2024129982A2 (en) | 2022-12-15 | 2024-06-20 | Orna Therapeutics, Inc. | Circular rna compositions and methods |
US11957676B1 (en) | 2023-08-07 | 2024-04-16 | Zetagen Therapeutics, Inc. | Controlled release formulation and minimally invasive method of administration to locally treat cancer |
Family Cites Families (57)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2738303A (en) * | 1952-07-18 | 1956-03-13 | Smith Kline French Lab | Sympathomimetic preparation |
US3823228A (en) * | 1971-09-29 | 1974-07-09 | Univ Illinois | Tge virus vaccine |
CH594444A5 (da) * | 1972-12-04 | 1978-01-13 | Gerd Birrenbach | |
FR2287216A1 (fr) * | 1974-10-09 | 1976-05-07 | Narcisse Guy | Nouvelle forme galenique d'administration de medicaments et medicaments prepares sous cette nouvelle forme |
DK143689C (da) * | 1975-03-20 | 1982-03-15 | J Kreuter | Fremgangsmaade til fremstilling af en adsorberet vaccine |
DE2702952A1 (de) * | 1976-02-04 | 1977-08-11 | Medichemie Ag | Kreislaufregulierendes, oral anzuwendendes arzneimittel |
US4291016A (en) * | 1976-07-27 | 1981-09-22 | Sandoz Ltd. | Enteric coated mixture of 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) indole and sodium lauryl sulphate |
US4123519A (en) * | 1976-08-17 | 1978-10-31 | Philips Roxane, Inc. | Injectable contraceptive vaccine and method |
JPS58318B2 (ja) * | 1977-07-11 | 1983-01-06 | 住友化学工業株式会社 | 制癌性物質の製造方法 |
US4166800A (en) * | 1977-08-25 | 1979-09-04 | Sandoz, Inc. | Processes for preparation of microspheres |
US4152415A (en) * | 1978-08-18 | 1979-05-01 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Method of increasing the effectiveness of oral vaccination for swine dysentery |
US4152414A (en) * | 1978-08-18 | 1979-05-01 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Combination vaccine for swine dysentery and method of use |
US4152413A (en) * | 1978-08-18 | 1979-05-01 | Chromalloy American Corporation | Oral vaccine for swine dysentery and method of use |
US4203968A (en) * | 1978-08-18 | 1980-05-20 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Combination vaccine for swine dysentery and method of use |
US4732763A (en) * | 1978-10-17 | 1988-03-22 | Stolle Research And Development Corporation | Active/passive immunization of the internal female reproductive organs |
US4585651A (en) * | 1978-10-17 | 1986-04-29 | Stolle Research & Development Corporation | Active/passive immunization of the internal female reproductive organs |
US4309406A (en) * | 1979-07-10 | 1982-01-05 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
US4309405A (en) * | 1979-08-09 | 1982-01-05 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
US4298002A (en) * | 1979-09-10 | 1981-11-03 | National Patent Development Corporation | Porous hydrophilic materials, chambers therefrom, and devices comprising such chambers and biologically active tissue and methods of preparation |
GB2058562B (en) * | 1979-09-14 | 1983-11-30 | Beecham Group Ltd | Pharmaceutical compositions containing paracetamol and ascorbic acid |
DE3000979A1 (de) * | 1980-01-12 | 1981-07-23 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue dipyridamol-retardformen und verfahren zu ihrer herstellung |
US4439199A (en) * | 1980-02-19 | 1984-03-27 | Alza Corporation | Method for administering immunopotentiator |
US4384975A (en) * | 1980-06-13 | 1983-05-24 | Sandoz, Inc. | Process for preparation of microspheres |
US4455142A (en) * | 1980-07-07 | 1984-06-19 | Alza Corporation | Method of coadministering an antigen and an immunopotentiator |
JPS5719662A (en) * | 1980-07-09 | 1982-02-01 | Fuji Photo Film Co Ltd | Preparation of microcapsule reagent for immune reaction |
JPS5719660A (en) * | 1980-07-09 | 1982-02-01 | Fuji Photo Film Co Ltd | Microcapsule for immune reaction |
US4326524A (en) * | 1980-09-30 | 1982-04-27 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Solid dose ballistic projectile |
US4389330A (en) * | 1980-10-06 | 1983-06-21 | Stolle Research And Development Corporation | Microencapsulation process |
US4349530A (en) * | 1980-12-11 | 1982-09-14 | The Ohio State University | Implants, microbeads, microcapsules, preparation thereof and method of administering a biologically-active substance to an animal |
ZA822995B (en) * | 1981-05-21 | 1983-12-28 | Wyeth John & Brother Ltd | Slow release pharmaceutical composition |
IT1220979B (it) * | 1981-06-04 | 1990-06-21 | Lofarma Farma Lab | Capsule contenenti un allergene e procedimento per la loro preparazione |
IL63220A (en) * | 1981-07-01 | 1985-09-29 | Yeda Res & Dev | Process for production of polyacrolein microspheres |
SE8204244L (sv) * | 1982-07-09 | 1984-01-10 | Ulf Schroder | Kristalliserad kolhydratsmatris for biologiskt aktiva substanser |
US4428925A (en) * | 1981-12-18 | 1984-01-31 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release glycerol trinitrate |
US4428926A (en) * | 1981-12-18 | 1984-01-31 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release propranolol system |
US4479911A (en) * | 1982-01-28 | 1984-10-30 | Sandoz, Inc. | Process for preparation of microspheres and modification of release rate of core material |
US4434153A (en) * | 1982-03-22 | 1984-02-28 | Alza Corporation | Drug delivery system comprising a reservoir containing a plurality of tiny pills |
US4484923A (en) * | 1982-03-25 | 1984-11-27 | Alza Corporation | Method for administering immunopotentiator |
ATE37983T1 (de) * | 1982-04-22 | 1988-11-15 | Ici Plc | Mittel mit verzoegerter freigabe. |
JPS58209984A (ja) * | 1982-05-28 | 1983-12-07 | Japan Synthetic Rubber Co Ltd | 粒子状重合体よりなる担体 |
US4542025A (en) * | 1982-07-29 | 1985-09-17 | The Stolle Research And Development Corporation | Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents |
US4530840A (en) * | 1982-07-29 | 1985-07-23 | The Stolle Research And Development Corporation | Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents |
US4525339A (en) * | 1982-10-15 | 1985-06-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Enteric coated oral dosage form |
JPS59163313A (ja) * | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Teijin Ltd | 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物 |
AU567155B2 (en) * | 1983-04-15 | 1987-11-12 | Damon Biotech Inc. | Capsules for releasing core material at constant rate |
US4690682A (en) * | 1983-04-15 | 1987-09-01 | Damon Biotech, Inc. | Sustained release |
IL72106A (en) * | 1983-06-22 | 1988-02-29 | Univ Ohio State Res Found | Process for microencapsulating a weakly acidic or basic organic compound |
US4608278A (en) * | 1983-06-22 | 1986-08-26 | The Ohio State University Research Foundation | Small particule formation and encapsulation |
GB2160312B (en) * | 1984-04-13 | 1987-09-16 | South African Inventions | Adjuvant for immunisation |
US4764359A (en) * | 1984-05-25 | 1988-08-16 | Lemelson Jerome H | Drug compositions and their use in treating human or other mammalian patients |
US4610870A (en) * | 1984-10-05 | 1986-09-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation |
WO1987003197A1 (en) * | 1985-11-29 | 1987-06-04 | Fisons Plc | Pharmaceutical composition including sodium cromoglycate |
JPH01500034A (ja) * | 1986-04-10 | 1989-01-12 | ダラテック プロプライエタリー リミテッド | ワクチンおよび植込剤 |
AU612591B2 (en) * | 1986-08-11 | 1991-07-18 | Innovata Biomed Limited | Pharmaceutical formulations comprising microcapsules |
NL8720442A (nl) * | 1986-08-18 | 1989-04-03 | Clinical Technologies Ass | Afgeefsystemen voor farmacologische agentia. |
IL84167A (en) * | 1986-10-24 | 1991-04-15 | Southern Res Inst | Oral delivery of bioactive agents to and through the peyer's patch by use of microencapsulation |
GB8712176D0 (en) * | 1987-05-22 | 1987-06-24 | Cosmas Damian Ltd | Drug delivery system |
-
1988
- 1988-03-18 US US07/169,973 patent/US5075109A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-03-14 IL IL89602A patent/IL89602A/xx unknown
- 1989-03-15 IE IE960647A patent/IE83868B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-03-16 AU AU33433/89A patent/AU633483B2/en not_active Expired
- 1989-03-16 WO PCT/US1989/001083 patent/WO1989008449A1/en unknown
- 1989-03-16 RU RU98121515/15A patent/RU2250102C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1989-03-16 RU SU4831769A patent/RU2127118C1/ru active
- 1989-03-16 JP JP1503679A patent/JP2521827B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-16 KR KR1019890702165A patent/KR0126823B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-03-16 IN IN205/MAS/89A patent/IN169330B/en unknown
- 1989-03-17 CA CA000594142A patent/CA1340692C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-17 NZ NZ228376A patent/NZ228376A/en unknown
- 1989-03-18 CN CNB001330195A patent/CN1211080C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-18 CN CN89103098A patent/CN1070697C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-20 EP EP01128930A patent/EP1181929A3/en not_active Withdrawn
- 1989-03-20 EP EP95112851A patent/EP0706792B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-20 AT AT95112851T patent/ATE253901T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-03-20 AT AT89302746T patent/ATE140386T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-03-20 ES ES95112851T patent/ES2210268T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-20 DE DE68926828T patent/DE68926828T2/de not_active Revoked
- 1989-03-20 DE DE68929499T patent/DE68929499T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-20 EP EP89302746A patent/EP0333523B1/en not_active Revoked
- 1989-03-20 ES ES89302746T patent/ES2088890T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-20 ZA ZA892103A patent/ZA892103B/xx unknown
-
1990
- 1990-09-17 DK DK199002224A patent/DK175851B1/da not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-07-18 GR GR960401775T patent/GR3020569T3/el unknown
-
1997
- 1997-03-27 HK HK38897A patent/HK38897A/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-21 CN CN00133019A patent/CN1308937A/zh active Granted
-
2005
- 2005-02-17 RU RU2005104392/15A patent/RU2005104392A/ru not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK175851B1 (da) | Anvendelse af og fremgangsmåde til fremstilling af komposition indeholdende mikrokapsler til inducering af immunrespons | |
US5820883A (en) | Method for delivering bioactive agents into and through the mucosally-associated lymphoid tissues and controlling their release | |
Challacombe et al. | Enhanced secretory IgA and systemic IgG antibody responses after oral immunization with biodegradable microparticles containing antigen. | |
AU607439B2 (en) | Method and formulation for orally administering bioactive agents to and through the peyer's patch | |
IE19960647A1 (en) | Method of potentiating an immune response and compositions therefor | |
US10245319B2 (en) | Lymph node-targeting nanoparticles | |
WO1995002416A9 (en) | Hydrogel microencapsulated vaccines | |
Mestecky et al. | Biodegradable microspheres for the delivery of oral vaccines | |
DK175960B1 (da) | Anvendelse af biokapatible mikrokapsler, sammensætning indeholdende biokapatible mikrokapsler samt fremgangsmåde til fremstilling af en farmaceutisk sammensætning til potensering af et immunrespons | |
US6905712B2 (en) | Vaccine adjuvants comprising ginseng plant extract and added aluminum salt | |
NZ241320A (en) | Delivery of bioactive agent to the mucosally associated lymphoreticular tissues of non-human animals | |
JP2002504521A (ja) | 粘膜の微粒子共役ワクチン | |
Service | Triggering the First Line of Defense: Vaccines that activate mucosal immunity, often the body's first chance to ward off infection, have been hard to come by. That situation is beginning to change. And these new vaccines are needle-free | |
McGhee¹ et al. | OVERVIEW OF THE COMMON MUCOSAL IMMUNE SYSTEM AND ORAL VACCINES | |
AU2243801A (en) | Vaccine adjuvants comprising ginseng plant extract and added aluminium salt |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUP | Patent expired |