JP2014534864A - 薬物デリバリー方法 - Google Patents
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- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
Abstract
Description
本願は、米国特許法第119条(e)の規定の下で、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる2011年10月28日に出願された米国仮特許出願第61/553,003号および2012年8月8日に出願された米国仮特許出願第61/680,847号に基づく優先権の利益を主張するものである。
(a)複数の微小透析プローブを固形組織に挿入するステップと;
(b)複数の薬剤を、複数の微小透析プローブを通して前記固形組織にデリバリーするステップと
を含む方法を提供する。この方法はさらに、複数の薬剤が固形組織に及ぼす少なくとも1つの影響を評価するステップを含んでいてもよい。
本明細書において言及されているあらゆる刊行物、特許および特許出願は、あたかも個々の刊行物、特許または特許出願それぞれが、特におよび個々に、参照により本明細書に組み込まれることが示されていたのと同じ程度まで、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
がん治療剤を含めた治療剤の臨床試験は、信じられないほど費用がかかり、時間を消費する。したがって、プロセス中に可能な限り早く、比較的大きな潜在性を有する薬剤を効果的にスクリーニングすることが非常に重要である。そのようなスクリーニングに供される薬剤は、候補薬剤と呼ばれることもある。あるスクリーニング法では、成長培地を有するプラスチック細胞培養プレート上の人工環境で腫瘍細胞を成長させ、次いでそれぞれの細胞培養プレートまたはディッシュに各候補薬剤を置く。細胞培養は、細胞成長の兆候に関して後に評価する。次いでがん細胞の成長を妨げかつ/または生物学的標的に係合するように見える薬剤を、さらなる研究へと進めてもよい。
本発明は、1つまたは複数の微小透析プローブの使用を通して、薬剤を固形組織に投与するための方法を提供する。ある場合には、微小透析プローブは、入口チューブ、出口チューブ、および膜領域を有する。入口チューブ内の溶液を「潅流液」と呼ぶのに対し、出口チューブ内の溶液は「透析液」と呼ぶ。入口および出口チューブは、微小透析の適用例に適した材料で作製されてもよい。いくつかの実施形態では、材料が融解石英である。いくつかのその他の場合には、微小透析プローブは、出口チューブを持たずに入口チューブおよび膜領域を有する。このデザインでは、薬剤を、膜領域の端から端まで能動的にポンプ送出することができる。
一部の実施形態において、本開示は、固形組織において薬剤をスクリーニングするためのシステムを例証する。固形組織は、医術分野において周知のものであり、実質的に多細胞、細胞間、組織および/または臓器構築の産物である、任意の粘着性で空間的に別個で非流体である画定された解剖学的区画を包含することができ、その例として、関連結合組織を含み得る、あるいはそれにより構造的統合性が得られ、薄膜(例えば、髄膜、心膜、胸膜、粘膜、基底膜、網、臓器被包(organ−encapsulating)膜など)により他の身体部分から区別され得る三次元的に画定された区画等が挙げられる。非限定的な例示的な固形組織として、脳、肝臓、肺、腎臓、前立腺、卵巣、脾臓、リンパ節(扁桃腺等)、甲状腺、膵臓、心臓、骨格筋、腸、喉頭、食道および胃を挙げることができる。上述および他の固形組織の解剖学的位置、形態学的特性、組織学的特性評価ならびに侵襲的および/または非侵襲的アクセスは全て、関連分野の当業者にとって周知のものである。一部の実施形態において、組織は、がん性である、炎症を起こしている、感染している、萎縮している、麻痺している、発作をおこしているまたは凝固している、あるいはそうであると疑われる。一部の実施形態において、組織は、がん性である、あるいはそうであると疑われる。一部の実施形態において、組織はがん性である。
いくつかの実施形態では、薬剤は、(a)遺伝子療法剤;(b)化学療法剤;(c)小分子;(d)抗体;(e)タンパク質;(f)低分子干渉RNAおよびコード化ポリヌクレオチドの1種;(g)アンチセンスRNAおよびコード化ポリヌクレオチドの1種;(h)リボザイムおよびコード化ポリヌクレオチドの1種;(i)検出可能な標識;(j)治療用タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、およびペプチドミメティックの1種;(k)抗血管新生剤;(l)後成的修飾因子;(m)抗体−薬物コンジュゲート;(n)キナーゼ阻害剤;および(o)がん細胞中に優先的に発現する代謝経路標的の阻害剤から選択された薬剤を含む。特定のさらに別の実施形態において、検出可能標識は、放射標識、放射線不透過性標識、蛍光標識、比色標識、色素、酵素標識、GCMSタグ、アビジンおよびビオチンから選択される。特定の実施形態において、薬剤は、(i)少なくとも1種の作動可能に連結したプロモーターを含む遺伝子治療剤、(ii)少なくとも1種の作動可能に連結したプロモーターを含む低分子干渉RNAをコードするポリヌクレオチド、(iii)少なくとも1種の作動可能に連結したプロモーターを含むアンチセンスRNAをコードするポリヌクレオチドおよび(iv)少なくとも1種の作動可能に連結したプロモーターを含むリボザイムをコードするポリヌクレオチドから選択される。特定のさらに別の実施形態において、作動可能に連結したプロモーターは、構成的プロモーターおよび調節可能なプロモーターから選択される。さらにまた別の特定の実施形態において、調節可能なプロモーターは、誘導性プロモーター、密接に調節されたプロモーターおよび組織特異的なプロモーターから選択される。抗血管新生剤の例には、ベバシズマブおよび開発中のその他のものが含まれるが、これらに限定するものではない。後成的修飾因子の例には、アザシチジンおよびデシタビンおよび開発中のその他のものが含まれるが、これらに限定するものではない。小分子は、有意な細胞毒性を有する薬剤であってもよい。
特定の実施形態は、固形腫瘍等、固形組織における平行軸に沿った複数の空間的に画定された位置への複数の薬物、候補薬物、造影剤、位置マーカー、有効性の指標および適切な対照組成物の直接デリバリーと、続く、所望の時間間隔後の、処理組織の切除および治療の効果に関する組織の評価または解析を企図する。有効性の指標は、例えば、検出可能な指標化合物、ナノ粒子、ナノ構造または他の組成物とすることができ、他の組成物は、生体色素(例えば、トリパンブルー)、比色pH指標、多くの細胞生理パラメータ(例えば、pH、細胞内Ca2+または他の生理関連のイオン濃度、ミトコンドリア膜電位、細胞膜電位等、Haugland、The Handbook:A Guide to Fluorescent Probes and Labeling Technologies(第10版)2005、Invitrogen Corp.、カリフォルニア州カールズバッドを参照)に応じて別個の蛍光を示し得る蛍光化合物、酵素基質、特異的なオリゴヌクレオチドプローブ、レポーター遺伝子等、細胞の生理状態を示す検出可能シグナルを生じるレポーター分子を含む。対照組成物は、例えば、偽注射、生理食塩水、DMSOまたは他のビヒクルもしくは緩衝剤対照、不活性エナンチオマー、スクランブルされたペプチドもしくはヌクレオチド等、生理状態に統計的に有意な変化を生じないことが以前に立証された陰性対照;およびFDAに認可された治療化合物等、生理状態に統計的に有意な変化を生じることが以前に立証された陽性対照となり得る。
一態様では、本開示は、対象の固形組織に複数の薬剤をデリバリーするためのデバイスであって、複数の微小透析プローブを含むデバイスを提供する。デバイスはさらに、下記の構成要素:(1)前記複数の微小透析プローブの1つを受容するようにそれぞれが構成されている複数の針;(2)前記複数の針に動作可能に連結された、少なくとも1つの制御部;および(3)前記固形組織への前記複数の針の挿入を案内するためのガイドデバイスの、いずれか1つを含んでいてもよい。デバイスは、少なくとも3、4、5、6、または10個の微小透析プローブまたは針を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、制御部がコンピュータである。コンピュータは、微小透析プローブの挿入および薬剤の注入を制御するのに使用されてもよい。いくつかのその他の実施形態では、コンピュータが、クラウドコンピューティングシステムの部分である。
構成(例えば、存在する場合には組織の位置で特定の針から放出された内容物の、特定の位置での効果の容易な特定が可能になるように、少なくとも1つの位置マーカーを多数の微小透析プローブまたは針の1つまたは複数の公知の位置に配置することによる)を含む、本明細書に記述される方法の使用により、したがってこれらおよび関連する実施形態は、同時に、多数の候補の治療剤をデリバリーしかつそれらの相対的な治療効力および/または毒性を比較する方法を企図する。そのような適用例は、潜在的な新しい治療薬を同定し機能的に特徴付けるため、前臨床動物モデルにおけるような、薬物のスクリーニングおよび薬物の発見に用途を見出すことができる。例えば、複数のsiRNAを腫瘍内に投与することができ、それらの、所望の標的遺伝子の発現をノックダウンする相対的な能力を比較することができる。その他同様の実施形態は、例えば、特定の腫瘍に効果を発揮しない公知の治療剤を「選択解除」または検討から除外し、それによって、時間の損失と効果のないレジメンの投与に関連する可能性のある望ましくない副作用とを回避することにより対象の治療管理を有利に進めるために、臨床という文脈において用途を見出すことができる。
いくつかの実施形態では、固形組織内の標的領域が、薬剤の効果を評価するために周知の技術を用いて画像化されうることが考察される。画像処理は、例えば放射線画像法、磁気共鳴画像法、ポジトロン放出断層撮影、生物フォトンイメージングなどを含む任意の好適なプロセスまたは方法によってであってよい。
本開示は、細胞によって分泌されたバイオマーカーを測定することによって、腫瘍細胞または腫瘍原性細胞の生理学的状態の変化を評価するための方法を具体化する。細胞は、オートクリン、パラクリン、またはエンドクリンを含む可溶性因子とすることができるバイオマーカーを分泌することによって、生理学的きっかけに連絡し応答することができる。腫瘍細胞または腫瘍原性細胞は、生理学的状態の変化の前、最中、または後で、医学の分野で公知の複数のバイオマーカーを分泌してもよい。バイオマーカーは、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、RNA、DNA、核酸、プロテオグリカン、脂質、小有機分子、小無機分子、またはイオンとすることができる。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、遺伝子発現として転写レベルでまたはタンパク質レベルで測定することができる。経時的に、本明細書に記述されるバイオマーカーを測定し検出することにより、かつその測定値を医学の分野で公知のバイオマーカーに関連付けることにより、細胞死、細胞増殖、細胞シグナル伝達プロセス、または細胞応答などの、腫瘍細胞または腫瘍原性細胞の生理学的状態または生理学的状態の変化を決定することができる。
「標準的な」方法の実験詳細
5mmの長さの多孔質領域を有する26ゲージ多孔質針
流量0.70μL/分
針の垂直引込みはない
5マイクロリットル注入体積
「新規な」方法の実験詳細
BD Biosciences製25ゲージエンドポート針
流量0.70μL/分
針引抜き速度1mm/分
5マイクロリットル注入体積
<実験詳細>
方法A:
BD Biosciences製25ゲージエンドポート針
注入速度0.70μL/分
針引抜き速度1mm/分
方法B:
3mmの長さの多孔質領域を有する26ゲージ多孔質針
注入速度0.70μL/分
針引抜き速度1mm/分
5マイクロリットルの注入体積
方法C:
5mmの長さの多孔質領域を有する26ゲージ多孔質針
注入速度0.70μL/分
針の垂直方向の引込みはない
5マイクロリットルの注入体積
図17は、単純化した実験システムでの異なる注入方法を評価する結果を示す。
Comsol multiphysics流体動態ソフトウェアをシミュレーションに使用した。流量、細孔サイズ、細孔数、針の長さ、流体粘度などの変数を操作して、針の外側の流体堆積に対する効果を決定した。モデル化は:S.Mokhtari、V.Kudriavtsev、M.Danna、「Flow Uniformity and Pressure Variation in Multi−outlet Flow Distribution Pipes」、ASME Vol.PVP−355、/K.K.Panahi編、Advances in Analytical, Experimental and Computational Technologies in Fluids,Structures,Transients and Natural Hazards、ASME Pressure Vessels and Piping Conference、1997年7月、113〜122頁に示されているものに類似していた。
注入を実時間で行い、Canon EF−S 60mm Macro Lensを使用するCanon EOS Rebel T3iで可視化した。注入された色素は、全て、いつでも購入できる食品用色素であった。
FD&C Blue No.1、Brilliant Blue FCF、EU# E133、
FD&C Green No.3、Fast Green FCF、EU# E143、
FD&C Red No. 3、Erythrosine、EU# E12,7
注入に使用されるゼラチンは、「バリスティックスゲル」として一般に公知であり、動物組織をシミュレートするよう設計されている。
流量 0.70μL/分から250μL/分の間
Claims (135)
- 複数の薬剤を、対象の固形組織にデリバリーする方法であって、
(a)複数の微小透析プローブを前記固形組織に挿入するステップと、
(b)前記複数の薬剤を、前記複数の微小透析プローブに通して前記固形組織にデリバリーするステップと
を含むことを特徴とする方法。 - 1種または複数の薬剤を、対象の固形組織にデリバリーする方法であって、
(a)1本または複数の針を前記固形組織に挿入するステップと、
(b)前記1本または複数の針を前記固形組織から引き抜き、前記1種または複数の薬剤を前記固形組織に注入することによって、前記1種または複数の薬剤を前記固形組織にデリバリーするステップと
を含むことを特徴とする方法。 - 2種以上の薬剤を、対象の固形組織にデリバリーする方法であって、(a)前記2種以上の薬剤の少なくとも1種を、前記対象に全身投与するステップと、(b)前記2種以上の薬剤の少なくとも1種を、少なくとも1つの微小透析プローブまたは少なくとも1本の針で前記固形組織にデリバリーするステップとを含み、(a)で投与された前記(1種または複数の)薬剤は、(b)でデリバリーされた前記(1種または複数の)薬剤とは異なるものであることを特徴とする方法。
- 前記固形組織に対する前記(1種または複数の)薬剤の効果を評価するステップをさらに含む、請求項1、2、または3のいずれか一項に記載の方法。
- 使用される場合、前記(1つまたは複数の)微小透析プローブの少なくとも1つがY字形である、請求項1または3に記載の方法。
- 使用される場合、前記(1つまたは複数の)微小透析プローブの少なくとも1つが線形である、請求項1または3に記載の方法。
- 前記薬剤が、前記薬剤を前記(1つまたは複数の)微小透析プローブ内に流すことによって前記固形組織にデリバリーされる、請求項1または3に記載の方法。
- 前記薬剤の流量が、少なくとも約0.1μl/分である、請求項7に記載の方法。
- 前記薬剤の流量が、約0.1μl/分から約5μl/分の間である、請求項7に記載の方法。
- 前記薬剤の流量が、約1μl/分から約2μl/分の間である、請求項7に記載の方法。
- 前記薬剤の流量が、約1μl/分である、請求項7に記載の方法。
- 前記薬剤が、前記(1つまたは複数の)微小透析プローブ内に連続的に流れる、請求項7に記載の方法。
- 前記流れが、蠕動ポンプで実施される、請求項7に記載の方法。
- 前記流れが、所定の時間にわたる、請求項7に記載の方法。
- 前記所定の時間が、少なくとも約1時間である、請求項14に記載の方法。
- 前記所定の時間が、約1時間から約1年である、請求項14に記載の方法。
- 前記(1種または複数の)薬剤の少なくとも1種が、複数回用量で、前記固形組織の同じ領域にデリバリーされる、請求項1、2、および3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記複数回用量の任意の2回分が、選択された期間だけ間隔を空けている、請求項17に記載の方法。
- 前記選択された期間が、少なくとも約10分である、請求項18に記載の方法。
- 前記選択された期間が、約1時間から約3カ月である、請求項18に記載の方法。
- 前記(1種または複数の)薬剤が、化学療法剤を含む、請求項1、2、および3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記(1種または複数の)薬剤が、小分子薬を含む、請求項1、2、および3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記小分子薬が、103ダルトン未満の分子量を有する、請求項22に記載の方法。
- 前記(1種または複数の)薬剤が、RNA活性を妨げる薬剤を含む、請求項1、2、および3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記(1種または複数の)薬剤が、遺伝子療法剤を含む、請求項1、2、および3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記(1種または複数の)薬剤が、タンパク質、ペプチド、ペプチドミメティック、抗体、小分子、低分子干渉RNA−コード化ポリヌクレオチド、アンチセンスRNA−コード化ポリヌクレオチド、またはリボザイム−コード化ポリヌクレオチドからなる群から選択された薬剤を含む、請求項1、2、および3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記(1種または複数の)薬剤が、蛍光色素を含む、請求項1、2、および3のいずれか一項に記載の方法。
- 2種以上の薬剤が、前記固形組織内の同じ領域に同時にデリバリーされる、請求項1、2、および3のいずれか一項に記載の方法。
- 2種以上の薬剤が、前記固形組織内の同じ領域に逐次デリバリーされる、請求項1、2、および3のいずれか一項に記載の方法。
- 2種以上の薬剤が、前記固形組織内の異なる領域にデリバリーされる、請求項1、2、および3のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも1種の薬剤が、異なる濃度で、前記固形組織内の異なる領域にデリバリーされる、請求項1、2、および3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記固形組織が、腫瘍を含む、請求項1、2、および3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腫瘍が、良性腫瘍および悪性腫瘍からなる群から選択される、請求項32に記載の方法。
- 前記腫瘍が、原発性腫瘍、浸潤性腫瘍、および転移性腫瘍からなる群から選択される、請求項32に記載の方法。
- 前記腫瘍が、前立腺がん細胞、乳がん細胞、結腸がん細胞、肺がん細胞、脳がん細胞、および卵巣がん細胞からなる群から選択された少なくとも1種のがん細胞を含む、請求項32に記載の方法。
- 前記腫瘍が、腺腫、腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、小細胞癌、大細胞未分化癌、軟骨肉腫、および線維肉腫からなる群から選択されたがんを含む、請求項32に記載の方法。
- 前記固形組織が、脳、肝臓、肺、腎臓、前立腺、卵巣、脾臓、リンパ節、甲状腺、膵臓、心臓、骨格筋、腸、喉頭、食道、および胃からなる群から選択される、請求項1、2、および3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記評価するステップが、体外(in vitro)で行われる、請求項4に記載の方法。
- 前記評価するステップが、体内(in vivo)で行われる、請求項4に記載の方法。
- 前記評価するステップが、組織切除を含む、請求項4に記載の方法。
- 前記評価するステップが、全身投与されない場合に前記固形組織の個別の領域で、前記(1種または複数の)薬剤のそれぞれの活性または毒性またはそれらの欠如を検出するステップを含む、請求項4に記載の方法。
- 前記評価するステップが、全身投与されない場合に前記固形組織の同じ領域で、前記薬剤の少なくとも2種の活性または毒性を検出するステップを含む、請求項4に記載の方法。
- 前記活性または毒性が相乗的である、請求項42に記載の方法。
- 前記活性または毒性が相加的である、請求項42に記載の方法。
- 前記評価するステップが、前記固形組織を撮像するステップを含む、請求項4に記載の方法。
- 前記撮像するステップが、放射線撮像、磁気共鳴撮像、ポジトロン放出断層撮影、または生物フォトン撮像を含む、請求項45に記載の方法。
- 前記撮像するステップが、前記薬剤の導入の最中または後に行われる、請求項45に記載の方法。
- 前記評価するステップが、腫瘍細胞死、細胞シグナルの変化、または増殖/有糸分裂の変化に関するバイオマーカーと、固形組織にデリバリーされた(1種または複数の)薬剤と、固形組織にデリバリーされた(1種または複数の)薬剤の(1種または複数の)代謝産物とからなる群から選択された少なくとも1種の分析物を収集し分析するステップを含む、請求項4に記載の方法。
- 前記評価するステップが、前記固形組織の増殖勾配または多数の微小環境に対する前記(1種または複数の)薬剤の効果を検出するステップを含む、請求項4に記載の方法。
- 前記固形組織に拡がる前記(1つまたは複数の)微小透析プローブの少なくとも一部が、半透膜を含む、請求項1、2、および3のいずれか一項に記載の方法。
- 挿入部位をマークするステップをさらに含む、請求項1、2、および3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記挿入部位が、少なくとも1種の位置マーカーによってマークされる、請求項51に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の位置マーカーが、色素を含む、請求項52に記載の方法。
- 前記色素および少なくとも1種の追加の薬剤が、前記固形組織内の同じ領域にデリバリーされる、請求項53に記載の方法。
- 前記挿入するステップが、アレイガイドにより導かれる、請求項1、2、および3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記挿入するステップが、針アレイデバイスで実施される、請求項1、2、および3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記針アレイデバイスが、少なくとも2本の針を含む、請求項56に記載の方法。
- 前記針アレイデバイスが、少なくとも5本の針を含む、請求項56に記載の方法。
- 前記針アレイデバイスが、少なくとも10本の針を含む、請求項56に記載の方法。
- 前記(1つまたは複数の)微小透析プローブが、少なくとも3つの微小透析プローブを含む、請求項1または3に記載の方法。
- 前記(1つまたは複数の)微小透析プローブが、少なくとも5つの微小透析プローブを含む、請求項1または3に記載の方法。
- 前記(1つまたは複数の)微小透析プローブが、少なくとも10個の微小透析プローブを含む、請求項1または3に記載の方法。
- 前記(1つまたは複数の)微小透析プローブのそれぞれまたは前記(1本または複数の)針のそれぞれが、2本以上の針または微小透析プローブが存在する場合に異なる薬剤を含有する、請求項1、2、および3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記微小透析プローブまたは針の少なくとも2本が、2本以上の針または微小透析プローブが存在する場合にそれぞれが同じ薬剤を異なる濃度で含有する、請求項1、2、および3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記(1種または複数の)薬剤が、軸に沿って前記固形組織にデリバリーされる、請求項1、2、および3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記軸が、前記固形組織内の複数の平行軸の1本である、請求項65に記載の方法。
- 前記(1種または複数の)薬剤の少なくとも1種が、がん治療剤である、請求項4に記載の方法。
- 前記評価するステップが、前記がん治療剤をデリバリーした後に細胞アポトーシスを検出するステップを含む、請求項67に記載の方法。
- 前記細胞アポトーシスが、デリバリー部位から5mm以内の領域で検出される、請求項68に記載の方法。
- 前記がん治療剤が、前記がん治療剤のない対照に比べて20%未満の細胞アポトーシスが観察された場合、さらなる評価から選択解除される、請求項69に記載の方法。
- 前記がん治療剤が、前記がん治療剤のない対照に比べて80%未満の細胞アポトーシスが観察された場合、さらなる評価から選択解除される、請求項69に記載の方法。
- 前記がん治療剤が、前記がん治療剤のない対照に比べて50%超の細胞アポトーシスが観察された場合、さらなる評価に向けて選択される、請求項69に記載の方法。
- 前記がん治療剤が、前記がん治療剤のない対照に比べて80%超の細胞アポトーシスが観察された場合、さらなる評価に向けて選択される、請求項69に記載の方法。
- 1本または複数の針を引き抜き、1種または複数の薬剤を注入する前記ステップが、同時に実施される、請求項2に記載の方法。
- 1種または複数の薬剤を注入する速度が、少なくとも約0.1μl/分である、請求項2に記載の方法。
- 1種または複数の薬剤を注入する速度が、約0.1μl/分から約10μl/分の間である、請求項2に記載の方法。
- 1種または複数の薬剤を注入する速度が、約0.5μl/分である、請求項2に記載の方法。
- 1種または複数の薬剤を注入する速度が、約1μl/分である、請求項2に記載の方法。
- 1本または複数の針を引き抜く速度が、少なくとも約0.1mm/分である、請求項2に記載の方法。
- 1本または複数の針を引き抜く速度が、約0.1mm/分から約5mm/分の間である、請求項2に記載の方法。
- 1本または複数の針を引き抜く速度が、約0.5mm/分である、請求項2に記載の方法。
- 1本または複数の針が、少なくとも3本の針を含む、請求項2に記載の方法。
- 1本または複数の針が、少なくとも5本の針を含む、請求項2に記載の方法。
- 1本または複数の針が、少なくとも10本の針を含む、請求項2に記載の方法。
- 1本または複数の針が、エンドポート針を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記1本または複数の針のそれぞれ1本に、それぞれが流体連絡している1つまたは複数のリザーバをさらに含む、請求項2に記載の方法。
- 1本または複数の針の1本に、それぞれが流体連絡している2つ以上のリザーバをさらに含む、請求項2に記載の方法。
- 1本または複数の針の1本に、それぞれが流体連絡している5つ以上のリザーバをさらに含む、請求項2に記載の方法。
- 前記固形組織の外側で、前記(1種または複数の)薬剤が(i)検出不可能であるか、または(ii)前記固形組織の外側で検出可能な場合には、前記薬剤が最小有効用量未満で存在する、請求項1、2、および3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記(1種または複数の)薬剤が、前記固形組織で検出可能な効果を発揮するのに必要な最小用量未満の量で導入される、請求項1、2、および3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記(1種または複数の)薬剤が、治療有効濃度で前記固形組織中に存在する、請求項1、2、および3のいずれか一項に記載の方法。
- (a)で投与された前記少なくとも1種の薬剤が、体循環内で治療有効濃度よりも少なく存在する、請求項3に記載の方法。
- (b)でデリバリーされた少なくとも1種の薬剤が、前記固形組織の異なる領域に異なる濃度でデリバリーされる、請求項3に記載の方法。
- (b)でデリバリーされた少なくとも1種の薬剤が、前記固形組織の同じ領域に複数回用量でデリバリーされる、請求項3に記載の方法。
- (a)でデリバリーされた(1種または複数の)薬剤が、抗血管新生剤、キナーゼ阻害剤、がん細胞で優先的に発現する代謝経路標的の阻害剤、抗体もしく抗体薬物コンジュゲート、または後成的修飾因子からなる群から選択される、請求項3に記載の方法。
- (b)でデリバリーされた(1種または複数の)薬剤が、低分子干渉RNAポリヌクレオチドまたはアンチセンスRNAポリヌクレオチドを含む、請求項3に記載の方法。
- ステップ(a)の(1種または複数の)薬剤およびステップ(b)の(1種または複数の)薬剤が、前記固形組織に対して相乗的効果を発揮する、請求項92に記載の方法。
- 対象が動物である、請求項4に記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項4に記載の方法。
- (i)評価に基づいて前記(1種または複数の)薬剤の少なくとも1種を選択するステップ、(ii)評価に基づいて(1種または複数の)薬剤の少なくとも1種を選択解除するステップ、および(iii)評価に基づいて薬剤の少なくとも2種に優先順位を付けるステップの1つをさらに含む、請求項98または99に記載の方法。
- 前記対象が、複数の対象の1つである、請求項4に記載の方法。
- (i)評価に基づいて前記複数の対象の少なくとも1つを選択するステップ、(ii)評価に基づいて前記複数の対象の少なくとも1つを選択解除するステップ、および(iii)評価に基づいて前記複数の対象の少なくとも2つに優先順位を付けるステップの1つをさらに含む、請求項101に記載の方法。
- 対象の固形組織に複数の薬剤をデリバリーするためのデバイスであって、
複数の微小透析プローブを含むことを特徴とするデバイス。 - 前記複数の微小透析プローブの1つを受容するようにそれぞれが構成されている、複数の針をさらに含む、請求項103に記載のデバイス。
- 前記複数の針に動作可能に連結された、少なくとも1つの制御部をさらに含む、請求項104に記載のデバイス。
- 前記制御部がコンピュータシステムである、請求項103に記載のデバイス。
- 少なくとも3つの微小透析プローブを含む、請求項103に記載のデバイス。
- 少なくとも4つの微小透析プローブを含む、請求項103に記載のデバイス。
- 少なくとも5つの微小透析プローブを含む、請求項103に記載のデバイス。
- 少なくとも6つの微小透析プローブを含む、請求項103に記載のデバイス。
- 少なくとも10個の微小透析プローブを含む、請求項103に記載のデバイス。
- 少なくとも3本の針を含む、請求項104に記載のデバイス。
- 少なくとも4本の針を含む、請求項104に記載のデバイス。
- 少なくとも5本の針を含む、請求項104に記載のデバイス。
- 少なくとも6本の針を含む、請求項104に記載のデバイス。
- 少なくとも10本の針を含む、請求項104に記載のデバイス。
- 前記固形組織への前記複数の針の挿入を案内するガイドデバイスをさらに含む、請求項104に記載のデバイス。
- 第1の複数の穴を有する上部ブロックであって、前記第1の複数の穴は、前記上部ブロックに針を通すことができるようにサイズが決められたものである上部ブロックと、
第2の複数の穴を有する底部ブロックであって、前記第2の複数の穴は、前記底部ブロックに針を通すことができるようにサイズが決められたものである底部ブロックと、
を含み、
前記上部ブロックおよび前記底部ブロックは実質的に平行な配置構成にあり、
前記第1の複数の穴および前記第2の複数の穴は、1本または複数の針が、両方のブロックの平面に実質的に垂直な経路で前記上部ブロックおよび前記底部ブロックの穴を通過できるように位置決めされていることを特徴とするデバイス。 - 少なくとも1本の調節可能な脚をさらに含み、少なくとも1本の調節可能な脚は底部ブロックに取着されている、請求項118に記載のデバイス。
- 4本の調節可能な脚を含む、請求項119に記載のデバイス。
- 前記少なくとも1本の調節可能な脚が、垂直および水平に調節可能である、請求項119に記載のデバイス。
- 前記底部ブロックが固定されている、請求項118に記載のデバイス。
- 前記上部ブロックが、前記底部ブロックに対して垂直に移動する、請求項118に記載のデバイス。
- 前記上部ブロックが、前記底部ブロックに取着されたガイド棒に沿って移動する、請求項118に記載のデバイス。
- 前記上部ブロックの垂直移動を制御する駆動機構をさらに含む、請求項118に記載のデバイス。
- 前記第1の複数の穴および前記第2の複数の穴が、実質的に平行な列に並べられている、請求項118に記載のデバイス。
- 少なくとも1本の針をさらに含み、前記第1の複数の穴の少なくとも1つおよび前記第2の複数の穴の少なくとも1つが、前記少なくとも1本の針を受容するように構成されている、請求項118に記載のデバイス。
- 制御アタッチメントが少なくとも1本の針に取着される、請求項127に記載のデバイス。
- 前記制御アタッチメントが前記少なくとも1本の針の挿入を止め、それによって前記固形組織への針の挿入の深さが制御される、請求項128に記載のデバイス。
- 少なくとも1つのばねをさらに含み、前記少なくとも1つのばねは、前記少なくとも1本の調節可能な脚および前記底部ブロックに実質的に接触している、請求項129に記載のデバイス。
- 少なくとも1種の薬剤を固形組織にデリバリーする方法であって、
(a)請求項118に記載のデバイスを用意するステップと、
(b)前記デバイスを使用して、1本または複数の針を前記固形組織に挿入するステップと
(c)前記デバイスを使用して、前記1種または複数の薬剤を前記固形組織に注入し、前記1本または複数の針を前記固形組織から引き抜くステップと
を含むことを特徴とする方法。 - 前記固形組織に対する前記1種または複数の薬剤の少なくとも1種の効果を評価するステップをさらに含む、請求項131に記載の方法。
- 前記1本または複数の針が、少なくとも2本の針を含む、請求項131に記載の方法。
- 前記1本または複数の針が、少なくとも5本の針を含む、請求項131に記載の方法。
- 前記1本または複数の針が、少なくとも10本の針を含む、請求項131に記載の方法。
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