DE2921316C2 - (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- (2-carboxyprop-2-oximino)-acetamido]-3-(1-pyridiniummethyl) -ceph-3-em-4-carboxylat - Google Patents

(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- (2-carboxyprop-2-oximino)-acetamido]-3-(1-pyridiniummethyl) -ceph-3-em-4-carboxylat

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DE2921316C2 DE2921316A DE2921316A DE2921316C2 DE 2921316 C2 DE2921316 C2 DE 2921316C2 DE 2921316 A DE2921316 A DE 2921316A DE 2921316 A DE2921316 A DE 2921316A DE 2921316 C2 DE2921316 C2 DE 2921316C2
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    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

H H
H2N -U-Y \
1 · <5>/, iSv
O=J-N JL-CH2N Λ
COOe
in weicher B
oder
(H)
15
20
und die gestrichelte Linie eine Doppelbindung in 2,3- oder in 3,4-Stellung bedeuten, odor ein Salz oder ein N-Silylderivat derselben oder eine entsprechende Verbindung mit einer Gruppe der allgemeinen Formel — COORS in der 4-Stellung, worin R5 ein Wasserstoffatom oder eine übliche Carboxylblockierungsgruppe darstellt, und einem assoziierten Anion Ae mit einer Säure der allgemeinen Formel:
R7
25
JO
J5
(III)
COOH C
Il
N CH,
Ο —C —COOR'
CH, in welcher R6 eine übliche Carboxylblockierungs-
40 gruppe und R7 eine Amino- oder geschützte Aminogruppe bedeuten, oder mit einem dieser Säure entsprechenden Acylierungsmittel acyliert; oder (B) eine Verbindung der allgemeinen Formel:
R1 V
H H
CONH
Il
0=1— N J
(IV)
in welcher R7, B und die gestrichelte Linie die obigen Bedeutungen haben, R8 und R8· unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder eine übliche Carboxylblockierungsgruppe bedeuten und X einen üblichen austauschbaren Rest darstellt, oder ein Salz derselben mit Pyridin umsetzt, wonach man erforderlichenfalls ein oder mehrere der folgenden Reaktionen in jeder geeigneten Reihenfolge durchführt:
i) Umwandlung eines ^-Isomeren in das gewünschte dMsomere,
ii) Reduktion einer Verbindung, worin B>S-*O bedeutet,
iii) Umwandlung einer Carboxylgruppe in ein nichttoxisches Salz oder eine nichtionische, metabolisch labile Esterfunktion und
iv) Entfernung etwaiger Carboxylblockierungs- und/oder N-Schutzgruppen.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Human- oder Veterinärmedizin, umfassend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Exzipientcn.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Cephalosporinantibiotika werden in großem Umfang bei der Behandlung von Krankheiten verwendet, die durch pathogene Bakterien bei Mensch und Tier hervorgerufen werden, und sind insbesondere bei der Behandlung von Krankheiten verwendbar, die durch Bakterien hervorgerufen werden, welche gegenüber ^o anderen Antibiotika, wie Penieillinverbindungen, resi· stent sind sowie bei einer Behandlung von penicillinempfindlichen Patienten. In zahlreichen Fällen ist es erwünscht, ein Cephalosporinantibiotikum zu verwenden, das sowohl gegenüber gram-positiven als auch gram-negativen Mikroorganismen eine Aktivität besitzt, und es wurden umfangreiche Untersuchungen auf die Entwicklung verschiedenartiger Typen von Cepha losporinantibiuika mit breitem Wirkungsspektrum gerichtet.
So wird z. B. in der DE-OS 22 23 375 eine neue Klasse von Cephalosporinantibiotika beschrieben, die eine 7/?-(<x-verätherte-Oximino)-acylamidogruppe enthalten, wobei die Oximinogruppe die syn-Konfiguration aufweist Diese Klasse an antibiotischen Verbindungen ist durch eine hohe antibakterielle Aktivität gegenüber einem Bereich von granvpositiven und gram-negativen Organismen und gleichzeitig durch eine besonders hohe Stabilität gegenüber /7-Lactamasen, die von zahlreichen gram-negativen Organismen gebildet werden, gekennzeichnet.
Das Auffinden dieser Verbindungsklasse hat weitere Untersuchungen auf dem gleichen Gebiet zum Auffinden von Verbindungen angeregt, die verbesserte
Eigenschaften, beispielsweise gegenüber speziellen Organismenklassen, insbesondere gram-negativen Organismen, besitzen.
In der DE-OS 24 60 537 werden Cephalosporjnantibiotika beschrieben, die eine 7/?-Acylam'idogruppe der Formel
CO- NH-
(A)
in
aufweisen (worin R eine Thienyl- oder Furylgruppe
i> bedeutet; RA und R" in weitem Umfang variieren können und beispielsweise C|_rAlkylgruppen sein können oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C3-rCycloalkyHdengruppe bilden können, und m und η jeweils O oder 1 bedeuten, derart, daß die Summe von /n und π O oder 1 darstellt), wobei die Verbindungen Synisomere oder Mischungen von Syn- und Antiisomeren darstellen, die zumindest 90% Synisomeres enthalten. Die 3-SteIlung des Cephalosporinmoleküls kann unsubstituiert sein oder kann einen Substituenten einer großen Vielzahl möglicher Substituenten enthalten. Es zeigte sich, daß diese Verbindungen eine besonders gute Aktivität gegenüber gram-negativen Organismen besitzen.
Weiterhin werden in der DE-OS 25 57 397 Cephalosporinantibiotika der Formel
H H R1 . C - CO · NH-j Y
OR2 COO®
'B)
beschrieben (worin R1 eine Furyl- oder Thienylgruppe bedeutet; R2 eine Ci - OAlkylgruppe, eine C3 - C7-Cycloalkylgruppe, eine ^urylmethyl- oder Thienylmethylgruppe bedeutet; und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Carbamoyl-, Carboxy-, Carboxymethyl-, Sulpho- oder Methylgruppe bedeutet), wobei die Verbindungen Synisomere sind oder als Mischungen von Syn- und χ Antiisomeren, die zumindest 90% Synisomeres aufweisen, vorliegen. Diese Verbindungen zeigen gegenüber einem breiten Bereich von gram-positiven und gram-negativen Organismen eine hohe antibakterielle Aktivität. Die Verbindungen besitzen auch eine hohe Stabilität gegenüber /J-Lactamasen, die von zahlreichen gram-negativen Organismen gebildet werden sowie eine gute Stabilität in vivo.
Weitere Verbindungen ähnlicher Struktur wurden aus diesen Verbindungen entwickelt, um Antibiotika aufzufinden, mit einem verbesserten breiten Spektrum hinsichtlich der antibiotischen Aktivität und/oder hoher Aktivität gegenüber gram-negativen Organismen. Derartige Entwicklungen beinhalteten Abänderungen nicht nur hinsichtlich der 70-Acylamidogruppen in den obigen Formeln, sondern auch die Einführung spezieller Gruppen in der 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls. So werden beispielsweise in der DE-OS 27 07 565 antibiotische Ceplialosporinverbindungen beschrieben, die in den allgemeinen Bereich der DE-OS 22 23 375 fallen, worin die Gruppe R in der vorstehenden Formel (A) durch zahlreiche verschiedene organische Gruppen einschließlich der 2-Aminothiazol-4-yl-gruppe ersetzt sein kann, und das Sauerstoffatom in der Oximinogruppe an die aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gebun- gg den ist, die ihrerseits beispielsweise durch Carboxy substituiert sein kann. Bei derartigen Verbindungen ist der Substituent in der 3-Stellung eine Acyloxymethyl-, Hydroxymethyl-, Formyl- oder gegebenenfalls substituierte heterocyclische-Thiomethylgruppe.
Weiterhin beschreibt die DE-OS 25 56 736 Cephalosporinverbindungen, bei denen die Gruppe R in der vorstehenden Formel (A) beispielsweise durch die
40
43
50
55 2-Aminothiazol-4-yl-gruppe ersetzt sein kann, und die Oximinogruppe eine Hydroxyiminogruppe oder blokkierte Hydroxyiminogruppe, z. B. eine Methoxyiminogruppe, ist.
Bei derartigen Verbindungen ist die 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls durch eine Methylgruppe substituiert, die ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein kann durch irgendeinen der großen Anzahl von Resten der dort beschriebenen nucleophilen Verbindungen, z. B. die Pyridiniumgruppe, die z. B. durch eine Carbamoylgruppe substituiert sein '.iinn. In der vorstehenden Druckschrift wird derartigen Verbindungen, die dort lediglich als Zwischenprodukte für die Herstellung der dort beschriebenen Antibiotika erwähnt sind, keine antibiotische Aktivität zugeschrieben.
Die DE-OS 27 15 385 beschreibt Cephalosporinantibiotika, bei denen die 7/?-AcyIamidoseitenkette primär eine 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyimi noacetamido-gruppe ist und der Substituent in 3-Stellung eine breite Definition analog zu derjenigen in der vorstehend erwähnten DE-OS 25 56 736 besitzt. In der Druckschrift speziell angegebene Verbindungen umfassen Verbindungen, bei denen die 3-Stellung durch eine Pyrid'niummethyl- oder 4-Carbamoylpyridiniummethylgruppe substituiert ist.
Es wurde nun gefunden, daß durch geeignete Wahl von zwei speziellen Gruppen in der 7/?-Stellung in Kombination mit einer Pyridiniummethylgruppe in der 3-Stellung eine Cephalosporinverbindung mit besonders vorteilhafter Aktivität (nachstehend eingehend beschrieben) gegenüber einem weiten Bereich von häufig auftretenden pathogenen Organismen hergestellt werden kann.
Die Erfindung betrifft daher ein Cephalosporinantibiotikum
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)-acetamido]-3-{l -pyridiniummethylJ-ceph-S-em-4-carboxylat
der Formel
NH3
5 N
C · CO
H H
: S
NHTf
O=U-N
N CH3
\ I
O- C · COOH
CH,
und dessen nichltoxische Salze und nichttoxische, metabolisch labile Ester.
Die crfindüngsgemäBen Verbindungen sind Synisomere. Die synisomere Form wird durch u'.c Konliguralion der Gruppe
CH3
— O ■ C - COOH
CH3
im Hinblick auf die Carboxamidogruppe definiert. Vorliegend ist die Synkonfiguration strukturell gekennzeichnet als
NH:
CO · NH-
N CH,
OC- COOH
CH3
Es vfcfsteht sich, daß, da die erfindungsgemäßen Verbindungen geometrische Isomere sind, eine Beimischung der entsprechenden Antiisomeren auftreten kann.
Die Erfindung umfaßt auch die Solvate (insbesondere die Hydrate) der Verbindung der Formel (I). Sie umfaßt in ihrem Bereich auch Salze von Estern der Verbindung der Formel (I).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in tautomereri Formen vorliegen (z. B. im Hinblick auf die 2-Aminothiazolylgruppe) und es versteht sich, daß derartige tautomere Formen, z. B. die 2-lminqthiazolinylform, in den Bereich der Erfindung fallen. Überdies kann die Verbindung der vorstehenden Formel (I) auch in alternativen zwitterionischen Formen vorliegen, beispielsweise, wenn die 4-Carboxylgruppe protoniert ist und die Carboxylgruppe in der 7-Seitenkette deprotoniert ist, wobei diese alternative Formen in den Bereich der Erfindung fallen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen hinsichtlich ihrer antibiotischen Aktivität ein breites
2-, Wirkungsspektrum. Gegenüber gram-negativen Organismen ist die Aktivität ungewöhnlich hoch. Diese hohe Aktivität erstreckt sich auf zahlreiche /?-Lactamase bildende, gram-negative Stämme. Die Verbindungen besitzen auch eine hohe Stabilität gegenüber 0-Lacta-
jo masen, die von einem Bereich gram-negativer Organismen gebildet werden.
Es erwies sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ungewöhnlich hohe Aktivität gegenüber Stämmen von Pseudomonasorganismen besitzen, z. B.
Stämme von Pseudomonas aeruginosa sowie eine hohe Aktivität gegenüber zahlreichen Gliedern der Enterobacteriaceae (z. B. Stämme von Escherichia coli, Klebsieila pneumoniae, Salmonella typhimurium, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Serratia nwcescens, Providence species, Proteus mirabilis und insbesondere indolpositive Proteusorganismen, wie Proteus vulgaris -nd Proteus morganii) und Stämmen von Haemophilus influenza e.
Die antibiotischen Eigenschaften der erfindungsge-
4-, mäßen Verbindungen erweisen sich beim Vergleich mit denjenigen der Aminoglykoside, wij Amikacin oder Gentamicin, als sehr günstig. Dies betrifft insbesondere ihre Aktivität gegenüber Stämmen von zahlreichen Pseudomonasorganismen, die gegenüber dem größten Teil der bestehenden, im Handel erhältlichen antibiotischen Verbindungen nicht empfindlich sind. Im Gegensatz zu den Aminoglykosiden zeigen die Cephalosporinantibiotika normalerweise bei Menschen eine nieürige Toxizität. Die Verwendung von Aminoglykosiden bei der Humantherapie neigt dazu, durch die hohe Toxizität dieser Antibiotika eingeschränkt oder schwierig zu werden. Die Cephalosporinantibiotika der Erfindung besitzen somit potentiell große Vorteile gegenüber den Aminoglykosiden. Gegenüber »Cefotaxim« weist die
μ erfindungsgem^ße Verbindung eine Anzahl von bedeutenden Vorteilen auf, sowohl in vitro als auch in vivo, insbesondere hat es eine viel höhere Aktivität gegen Pseudomonas spp. und Serratia spp.
Nichttoxische Salzderivate, die durch Reaktion von entweder einer oder beiden der Carboxylgruppen, die in der Verbindung der Formel (I) vorliegen, gebildet werden, umfassen Salze anorganischer Basen, wie Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- und Kaliumsalze) und
Erdalkalimetallsalze (ζ. B. Calciumsalze); Salze von Aminosäuren (z. B. Lysin· und Argininsalze); Salze organischer Basen (z. B. Procain-, Phenyläthylbenzylamin-, Dibenzyläthylendiamin-, Äthanolamin-, Diethanolamin- und N-Methylglucosaminsalze). Andere nicht- ί toxische Salzderivate umfassen Säureadditionssalze, die z. B. mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Ameisensäure und Trifluoressigsäure gebildet werden. Die Salze können auch in Form von Resinaten vorliegen, die ζ. Β. ι ο mit einem Polystyrol harz oder quervernetztem Polystyrol-Divinylbenzol-Copolymerenharz, enthaltend Amino- oder quaternäre Aminogruppen oder Sulfonsäurcgruppen. oder mit einem Carboxylgruppen enthaltenden Harz, z.B. einem Polyacrylsäureharz, gebildet π werden. Lösliche Salze von Basen (z. B. Alkalimetallsalze wie das Natriumsalz) der Verbindung der Formel (I) können bei therapeutischen Anwendungen aufgrund der raschen Verteilung derartiger Salze in dem Körper nach der Verabreichung verwendet werden. Sind jedoch -'<> unlösliche Salze der Verbindung (I) bei einer speziellen Anwendung, z. B. für die Verwendung von Depotpräparaten, erwünscht, so können derartige Salze in herkömmlicher Weise, beispielsweise mit geeigneten organischen Aminen, hergestellt werden.
Diese und andere Salzderivate sowie die Salze mit Toluol-p-sulfon- und Methansulfonsäure können als Zwischenprodukte bei der Herstellung und/oder Reinigung der erfindungsgemäüen Verbindung, beispielsweise bei dem nachstehend beschriebenen Verfahren, verwendet werden.
Nichttoxische, metabolisch labile Esterderivate, die durch Veresterung entweder einer oder beider Carboxylgruppen in der Stammverbindung der Formel (I) gebildet werden können, umfassen Acyloxyalkylester, z. B. Niedrigalkanoyloxymethyl- oder -äthylester. wie Acetoxymethyl- oder -äthyl- oder Pivaloyloxymethylester.
Die Verbindung der Formel I besitzt in einem herausragenden Ausmaß die allgemeinen antibiotischen Eigenschaften, die vorstehend angegeben wurden. Man kann jedoch ihre ausgezeichnete Aktivität gegenüber Stämmen von Pseudomonasorganismen hervorheben. Die Verbindung besitzt ausgezeichnete antibakterielle Eigenschaften, die durch das menschliche Serum nicht beeinträchtigt werden und überdies ist die Wirkung verstärkter Inocula gegenüber der Verbindung niedrig. Die Verbindung ist bei Konzentrationen nahe der minimalen inhibierenden Konzentration rasch bakterizid. Sie wird schnell in den Körpern kleiner Nagetiere verteilt, was nach der subkutanen Injektion verwertbare therapeutische Spiegel ergibt. Bei Primaten ergibt die Verbindung hohe und langanhaltende Serumspiegel nach der intramuskulären Injektion. Die Serumhalbwertszeit bei Primaten deutet auf die Wahrscheinlichkeit einer vergleichsweise langen Halbwertszeit beim Menschen, mit der Möglichkeit, daß weniger häufige Dosierungen für weniger ernsthafte Infektionen erforderlich sind, hin. Experimentelle Infektionen bei der Maus mit gram-negativen Bakterien wurden erfolgreich eo unter Verwendung der Verbindung behandelt, und insbesondere wurde ein ausgezeichneter Schutz gegenüber Stämmen von Pseudomonas aeruginosa erzielt, ein Organismus, der normalerweise gegenüber einer Behandlung mit Cephalosporinantibiotika nicht empfind- &5 Hch ist Dieser Schutz war vergleichbar mit der Behandlung mit einem Aminoglykosid. wie Amikacin. Akute Toxizitätsreste mit der Verbindung bei der Maus ergaben LD»-Werte von höher als 1,0 g/kg. Es wurde bei Ratten bei Dosen von 2,0 g/kg keine Nephrotoxizität beobachtet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung zahlreicher Krankheiten verwendet werden, die durch pathogene Bakterien bei Mensch und Tier hervorgerufen werden, wie Infektionen des Atmungssystems und Infektionen des Harnsystems.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der antibiotischen Verbindung der Formel (1) wie vorstehend definiert oder eines nichttoxischen Salzes oder iiichttoxischen, metabolisch labilen listers derselben, das umfaßt (A) die Acylierung einer Verbindung der Formel
Il Il
CH2N
(lh
COO"
[worin B > S oder > S -· O («- oder ß-) bedeutet; und die die 2-, 3- and 4-Stellungen verbindende gestrichelte Linie angibt. ^aB die Verbindung eine Ceph-2-επι- oder Ceph-3-em-Verbindung ist] oder eines Salzes, z. B. eines Säureadditionssalzes (gebildet mit beispielsweise einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure. Bromwasserstoffsäure. Schwefelsäure. Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, wie Methansulfonsäure oder Toluol-p-sulfonsäure) oder eines N-Silylderivats derselben, oder einer entsprechenden Verbindung mit einer Gruppe der Formel -COOR' in der 4-Stellung [worin R5 ein Wasserstoffatom oder eine übliche Carboxylblockierungsgruppe, z. B. den Rest eines esterbildenden aliphatischen oder araliphatichen Alkohols oder eines esterbildenden Phenols. Silanols oder Stannanols bedeutet (wobei dieser Alkohol, dieses Phenol, Silanol oder Stannanol vorzugsweise ! bis 20 Kohlenstoffatome enthält)] und einem assoziierten Anion Αθ, wie ein Halogenid-, z. B. Chlorid- oder Bromid-, oder Trifluoracetatanion, mit einer Säure deFormel
S N
C COOH
N CH3
OC COOR6
CH3
(IH)
worin R6 eine übliche CarbQxylblockieningsgruppe. z. B. wie für R* angegeben bedeutet; und R eine Amino- oder geschützte Aminogruppe ist, oder mit einem dieser Säure entsprechenden Acylierungsmittel;
230237/378
oder (B) die Umsetzung einer Verbindung der Formel
R7
S N
H H
• · B-C · CO · NH-r-
to
(IV)
(worin R7, B und die gestrichelte Linie die vorstehend definierten Bedeutungen besitzen; R' und R8a unabhängig Wasserstoff oder eine Carboxylblockierungsgruppe bedeuten; und X einen üblichen austauschbaren Rest, ζ. B. eine Acetoxy- oder Dichloracetoxygruppe oder ein η Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod bedeutet) oder eines Salzes hiervon mit Pyridin, wonach nötigenfalls und/oder gewünschtenfalls ein oder mehrere der folgenden Reaktionen in jeder geeigneten Reihenfolge dfchgeführt werden: ju
i) die Umwandlung eines d'-lsomeren in das gewünschte ^!'-Isomere,
ii) die Reduktion einer Verbindung, worin B>S — O bedeutet, zur Bildung einer Verbindung, worin y-> B>S bedeutet,
iii) die Umwandlung einer Carboxylgruppe in eine nichttoxische Salz- oder nichttoxische, metabolisch labile Esterfunktion und
iv) die Entfernung irgendwelcher Carboxylblockierungs- und/oder N-Schutzgruppen.
Bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren (A) ist das Ausgangsmaterial der Formel (II) vorzugsweise eine Verbindung, in der B > S bedeutet und die gestrichelte Linie eine Ceph-3-em-Verbindung darstellt Ein derartiges Ausgangsmaterial, das sich als besonders geeignet für die Verwendung bei dem Verfahren (A) erwies, ist aufgrund seiner großen Reinheit, mit der es hergestellt werden kann, das N-(7-Aminoceph-3-em-3-ylmethyl)-pyridiniunM'-carboxylat-dihydrochlorid.
Acylierungsmittel, die bei der Herstellung der Verbindung der Formel (0 verwendbar sind, umfassen Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride oder -bromide. Derartige Acylierungsmittel können hergestellt werden, indem man eine Säure (III) oder ein Salz derselben mit einem HatogenieningsmitteL z. B. Phosphorpentachlorid. Thionylchlorid oder Oxalylchlorid umsetzt
Acylierung«», die Säurehalogenide verwenden, können in wäßrigen oder nichtwäßrigen Reaktionsmedien, geeigneterweise bei Temperaturen von — 50 bis + 50° C, vorzugsweise -20 bis +30"C, erforderlichenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels durchgeführt werden. Geeignete Reskuonsüicdien umfassen wäßrige Ketone, wie wäßriges Aceton, Ester, wie Äthylacetat, hatogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Amide, wie Dünethyiacetanüd, Nitrile, wie Acetonitril, oder Mischungen von zwei oder mehreren derartiger Lösungsmittel. Geeignete säurebindende Mittel umfassen tertiäre Amine (z. B. Triäthylamin oder Dimethylanilin), anorganische Basen (z. B. Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat) und Oxirane, wie niedrige 1,2-Alkylenoxyde (z. B. Äthylenoxyd oder Propylenoxyd), die bei der Acylierungsreaktion freigesetzten Halogenwasserstoff binden.
Die Säuren der Formel (111) können ihrerseits als Acylierungsmittel bei der Herstellung der Verbindung der Forme! (I) verwendet werden. Acylierungen, die Säuren (III) verwenden, werden zweckmäßigerweise in Anwesenheit eines Kondensierungsmittels durchgeführt, z.B. eines Carbodiimids, wie N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Äthyl-N'-y-dimethylaminopropylcarbodiimid; einer Carbonylverbindung, wie Carbonyldiimidazol; oder eines Isoxazoliumsalzes, wie N-Äthyl-5-phenylisoxazoliumperchlorat.
Die Acylierung kann auch mit anderen amiubiideiuien Derivaten von Säuren der Formel (III), wie z. B. einem aktivierten Ester, einem symmetrischen Anhydrid oder einem gemischten Anhydrid (z. B. gebildet mit Pivalinsäure oder mit einem Haloformiat, wie einem Niedrigalkylhaloformiat) durchgeführt werden. Gemischte Anhydride können auch mit Phosphorsäuren (z. B. Phosphorsäure oder phosphorige Säure), Schwefelsäure oder aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren (z. B. Toluol-p-sulfonsäure) gebildet werden. Ein aktivierter Ester kann geeigneterweise in situ gebildet werden, beispielsweise unter Verwendung von 1 -Hydroxybenzotriazol, in Anwesenheit eines Kondensationsmittels wie vorstehend angegeben. Alternativ kann der aktivierte Ester im vorhinein gebildet werden.
Die die freien Säuren oder deren vorstehend genannte amidbildende Derivate umfassenden Acylierungsreaktionen werden gewünschterweise in einem wasserfreien Reaktionsmedium, z. B. Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Acetonitril, durchgeführt.
Gewünschtenfalls können die obigen Acylierungsr?- aktionen in Anwesenheit eines Katalysators, wie 4-DimethyIaminopyridin durchgeführt werden.
Die Säuren der Formel (Hl) und die ihnen entsprechenden Acylierungsmittel können gewünschtenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze hergestellt und verwendet werden. So können z. B. in geeigneter Weise Säurechloride in Form ihrer Hydrochloridsalze und Säurebromide in Form ihrer Hydrobromidsalze verwendet werden.
Das Pyridin kann als Nucleophiles wirken, um zahlreiche Substituenten X aus dem Cephalosporin der Formel (IV) auszutauschen. Bis zu einem gewissen Ausmaß hängt die Leichtigkeit des Austausches mit dem pK, der Säure HX, von der sich der Substituent ableitet zusammen. So neigen Atome oder Gruppen X, die sich von starken Säuren ableiten, im allgemeinen dazu, leichter ausgetauscht zu werden als Atome oder Gruppen, die sich von schwächeren Säuren ableiten.
Der Austausch von X durch Pyridin kann geeigneterweise durchgeführt werden, indem man die Reaktanten in Lösung oder Suspension hält Die Reaktion wird vorteflhafterweise unter Verwendung von 1 bis 10 Mol Pyridin durchgeführt
Die nudeophilen Austauschreaktionen können geeig neterweise an derartigen Verbindungen der Formel (W) durchgeführt werden, bei denen der Substituent X ein Halogenatom oder eine Acyloxygnippe, wie z.B. vorstehend erörtert, ist
Il
Acyloxygruppen
Verbindungen der Formel (IV), worin X eine Acetoxygruppe darstellt, sind geeignete Ausgangsmaterialien für die Verwendung bei der nucleophilen > Austauschreaktion rr.it Pyridin. Alternative Ausgangsmaterialien in dieser Klasse umfassen Verbindungen der Formel (IV), worin X den Rest einer substituierten Essigsäure, z. B. Chloressigsäure, Dichloressigsäure und Trifluoressigsäure, darstellt. m
Die Austauschreaktionen an Verbindungen (IV), die X-Substituenten dieser Klasse besitzen, insbesondere in dem Fall, bei dem X eine Acetoxygruppe darstellt, können durch die Anwesenheit von Jodid oder Thiocyanationen in dem Reaktionsmedium erleichtert r, werden. Reaktionen dieses Typs werden eingehender in den GB-PS 11 32 621 und 11 71 603 beschrieben.
Der Substituent X kann sich auch von Ameisensäure
6ίΠ6Γ f läiöärficiäcuääürc, "wie ^-inGräiTiCiäCnSaürC, OuCT
einer Carbaminsäure ableiten. :n
Wird eine Verbindung der Formel (IV) verwendet, worin X eine Acetoxygruppe oder substituierte Acetoxygruppe darstellt, so ist es im allgemeinen erwünscht, daß die Gruppe R8 in der Formel (IV) ein Wasserstoffatom ist und daß B>S darstellen sollte. In r. diesem Fall wird die Reaktion vorteilhafterweise in einem wäßrigen Medium, vorzugsweise bei einem pH von 5 bis 8, insbesondere 5,5 bis 7, durchgeführt.
Das oben beschriebene Verfahren unter Verwendung von Verbindungen der Formel (IV), worin X den Rest so einer substituierten Essigsäure darstellt, kann wie in der GB-PS 12 41 657 beschrieben durchgeführt werden.
Werden Verbindungen der Formel (IV) verwendet, worin X eine Acetoxygruppe darstellt, so wird die Reaktion geeigneterweise bei einer Temperatur von 30 j-, bis 110° C, vorzugsweise 50 bis 80° C, durchgeführt.
Halogene
Verbindungen der Formet (IV), worin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, können auch geeigneterweise als Ausgangsmaterialien bei der nucleophilen Austauschreaktion mit Pyridin verwendet werden. Bei 4-, Verwendung von Verbindungen der Formel (IV) in dieser Klasse kann B>S-»O darstellen und R8 kann eine Carboxylblockierungsgruppe sein. Die Reaktion wird zweckmäßig in einem nichtwäßrigen Medium durchgeführt das vorzugsweise ein oder mehrere *i organische Lösungsmittel, vorteilhafterweise polarer Natur, umfaßt, wie Äther, z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, Ester, z. B. Äthylacetat, Amide, z. B. Formamid und Ν,Ν-Dimethylformamid, und Ketone, z. B. Aceton. In bestimmten Fällen kann das Pyridin selbst das Lösungsmittel sein. Andere geeignete organische Lösungsmittel werden eingehender in der GB-PS 13 26531 beschrieben. Das Reaktionsmedium sollte weder extrem sauer noch extrem basisch sein. Im Fall von Reaktionen, die an Verbindungen der Formel (IV) M durchgeführt werden, worin R* und R·· Carboxylblokkierungsgruppen sind, wird das 3-Pyridmiummethylprodukt in Form des entsprechenden Halogenidsalzes gebildet, das gewünschtenfalls ein oder mehreren Ionenaustauschreaktionen unterzogen werden kann, uni es ein Salz mit dem gewünschten Anion zu erhalten.
Bei Verwendung von Verbindungen der Formel (TV), worin X em, Halogenatom bedeutet, wie vorstehend beschrieben, wird die Reaktion zweckmäßig bei einer Temperatur von — 10 bis +500C, vorzugsweise +10 bis + 300C durchgeführt.
Das Reaktionsprodukt kann aus der Reaktionsmischung, das z. B. unverändertes Cephalosporinausgangsmaterial und andere Substanzen enthalten kann, durch zahlreiche Verfahren einschließlich der Umkristallisa· tion, der lonophorese, der Säulenchromatographie und der Verwendung von Ionenaustauschern (z. B. durch Chromatographie an lonenaustauscherharzen) oder makroretikulärer Harze abgetrennt werden.
J2-Cephalosporinesterderivate. die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten werden, werden in das entsprechende J'-Derivat, z.B. durch Behandlung des /J'-Esiers mit einer Base, wie Pyridin oder Triethylamin, übergeführt.
Ein Ceph-2-em-Reakiionsprodukt kann auch zur Erzielung des entsprechenden Ceph-3-em-l-Oxyds.
z. B. Peressigsäure oder m-Chlorperbenzoesäure. oxydiert werden. Das erhaltene Sulfoxyd kann gewünschtenfalls anschließend, wie nachstehend beschrieben, reduziert werden, um das entsprechende Ceph-3-em-Sulfid zu ergeben.
Wird eine Verbindung erhalten, in der B>S —O bedeutet, so kann diese in das entsprechende Sulfid, beispielsweise durch Reduktion des entsprechenden Acyloxysulfoniurn- oder Alkoxysulfoniumsalzes. hergestellt in situ durch Umsetzung mit z. B. Acetylchlorid im Fall eines Acetoxysulfoniumsalzes, übergeführt werden, wobei die Reduktion z. B. mit Natriumdithionit oder (odidion wie in einer Lösung von Kaliumjodid in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z. B. Essigsäure. Aceton. Tetrahydrofuran. Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid. durchgeführt wird. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von -20 bis +50°C durchgeführt wjrden.
Metabolisch labile Esterderivate der Verbindung der Formel (1) können hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel (I) oder ein Salz oder ein geschütztes Derivat derselben mit einem geebneten Veresterungsmittel, wie einem Acyloxyalkylhalogenid (z. B. -jodid), zweckmäßigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Aceton, umsetzt, woran sich erforderlichenfalls eine Entfernung etwaiger Schutzgruppen anschließt
Die Salze der Verbindung der Formel (I) mit Basen können gebildet werden, indem man die Säure der Formel (I) mit der geeigneten Base umsetzt. So können z. B. Natrium- oder Kaliumsalze hergestellt werden, indem man das entsprechende 2-Äthylhexanoat- oder Hydrogencarbonatsalz verwendet. Säureadditionssalze können hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel (I) oder ein metabolisch labiles Esterderivat derselben mit der geeigneten Säure umsetzt
Wird die Verbindung der Formel (I) in Form einer Mischung von Isomeren erhalten, so kann das Synisomere z. B. nach herkömmlichen Methoden, wie die Kristallisation oder die Chromatographie, erhalten werden.
Bei der Verwendung als Ausgangsmaterialien zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) werden vorzugsweise Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und deren entsprechende Halogenide und Anhydride in der synisomeren Form oder in Form von Mischungen der Synisomeren und der entsprechenden Antiisomeren, die zumindest 90% des Synisomeren enthalten, verwendet
Säuren der Formel (III) können durch Veretherung einer Verbindung der Formel
K7
C COOK' (V)
Ii
On
(worin R wie \or>tchend definiert ist und R" eine C;irbox> Iblockierungsuruppe bedeutet) durch l'mng mil einer Verbindung der allgemeinen Formel
Γ El-,
TC COOR'
CH1
(VD
(worin R6 wie vorstehend definiert ist und T Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, bedeutet; Sulfat: oder Sulfonat, wie Tosylat) hergesteilt werden, woran sich eine F.ntfernung der Carboxy Iblockierungsgruppe R* anschließt. Die Trennung von Isomeren kann entweder vor oder nach einer derartigen Veretherung erlolgen. Die Verätherungsreaktion wird im allgemeinen in Anwesenheit einer Base, z. B. Kaliumcarbonat oder Nairiumhydrid. durchgeführt und wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. DimethylsulfoMyd, einem xyclischen Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan. oder einem N.N-disubstituierten Amid, wie Dimethylformamid, durchgeführt. Unter diesen Bedingungen bleibt die Konfiguration der Oxyiminogruppe im wesentlichen durch die Verätherungsreaktion unverändert. Die Reaktion sollte in Anwesenheit einer Base durchgeführt werden, wenn ein Sänreadditionssalz einer Verbindung der Formel (V) verwendet wird. Die Base sollte in ausreichender Menge verwendet werden, um rasch die zur Rede stehende Säure zu neutralisieren.
Die Säuren der allgemeinen Formel (III) können auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
R7
Cf) COOR'
(VII)
(worin R und R7 wie vorstehend definiert sind) mit einer Verbindung der Formel
CH.
H2N O- C COOR6
I
CH3
(VIID
(worin R* wie vorstehend definiert ist) hergestellt werden, woran sich die Entfernung der Carboxylblokkierungsgruppe R9 und, wenn erforderlich, die Trennung der Syn- und Antiisomeren anschließt.
Die Säuren der Formel (III) können in die entsprechenden Säurehalogenide und -anhydride und Säureadditionssalze nach herkömmlichen Methoden, wie beispielsweise vorstehend beschrieben, hergesteilt werden.
Ist X ein Halogen- (z. B. Chlor-, Brom- oder Jod-) atom in der Formel (IV), können die Ceph-3-em-A..;· gangsverbindungen in herkömmlicher Weise, z. B. durch Halogenierung eines 70-geschützten Amino-3-methylceph-3-em-4-carbonsäureesterl/)-oxyds. Entfernung der 7/J-Schutzgruppe, Acylierung der erhaltenen 7/?-Aminoverbindung zur Bildung der gewünschten 7/J-Acylamidogruppe, z. B. in analoger Weise zu dem vorstehenden Verfahren (A) durchgeführt wurden, woran sich die Reduktion der 1/J-Oxydgruppe später in der Abfolge anschließt. Dies wird in der GB-PS 11 2h 53! bpcrhriphpii D>p pnKnrerhpnHpn Cpnh-2-ΡΓΠ-Verbindungen können nach der in der veröffentlichten niederländischen Patentanmeldung 69 02 013 beschriebenen Methode durch Umsetzung einer 3-Methyl-ceph-2-em-Verbindung mit N-Bromsuccinimid hergestellt werden, um die entsprechende 3-Brommethyl-ceph-2-em-Verbindung zu erhalten.
Stellt X in der Formel (IV) eine Acetoxygruppe dar, können die Ausgangsmaterialien z. B. durch Acylierung der 7-Aminocephalosporansäure, z. B. in analoger Weise zu dem vorstehenden Verfahren (A), hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (IV), worin X andere Acyloxygruppen bedeutet, können durch Acylierung der entsprechenden 3-Hydroxymethylverbindungcn hergestellt werden, die z. B. durch Hydrolyse der geeigneten 3-AcetoxymethyIverbindungen, beispielsweise wie in den GB-PS 14 74 519 und 1531212 beschrieben, hergestellt werden.
Die Ausgangsmaterialien der Formel (II) können auch in herkömmlicher Weise, z. B. durch nucleophilen Austausch der entsprechenden 3-Acetoxymethylverbindung mit dem geeigneten Nucleophil, wie z. B. in der GB-PS 10 28 563 beschrieben, hergestellt werden.
Eine weitere Methode zur Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel (II) umfaßt die Schi'tzgruppenabspaltung bei einer entsprechenden geschützten 7/i-Aminoverbindung in herkömmlicher Weise, z. B. unter Verwendung von PCI5.
Es dürfte sich verstehen, daß es bei einigen der obigen Umwandlungen erforderlich ist, etwaige empfindliche Gruppen in dem Molekül der zur Rede stehenden Verbindung zu schützen, um unerv. ,nschte Nebenreaktionen zu vermeiden. Beispielsweise kann es während irgendeiner der Reaktionsfolgen, auf die vorstehend Bezug genommen wurde, erforderlich sein, die NHr Gruppe des Aminothiazolylteils z. B. durch Tritylierung, Acylierung (z. B. Chloracetylierung), Proionierung oder andere herkömmliche Methoden zu schützen. Die Schutzgruppe kann hiernach in jeder geeigneten Weise entfernt werden, die keine Spaltung der gewünschten Verbindung verursacht, z. B. im Fall einer Tritylgruppe unter Verwendung einer gegebenenfalls halogenierten Carbonsäure, z.B. Essigsäure, Ameisensäure, Chloressigsäure oder Trifluoressigsäure, oder unter Verwendung einer Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure oder Mischungen von derartigen Säuren, vorzugsweise in Anwesenheit eines protischen Lösungsmittels, wie Wasser, oder im Fall emer Chloracetyigruppe durch Behandlung mit Thioharnstoff.
Bei der Herstellung der Verbindung der Formel (I)
oder bei der Herstellung von erforderlichen Ausgangsmaterialien verwendete Carboxylblockierungsgruppen sind wOnschenswerterweise Gruppen, die rasch während einer geeigneten Stufe der Reaktionsfolge, zweckmäßigerweise bei der letzten Stufe, abgespalten werden. Es kann jedoch in einigen Fällen zweckmäßig sein, nichttoxische, rc diabolisch labile Carboxylblockierungsgruppen, wie Acyloxymethyl- oder -äthylgruppen (z. B. Acetoxymethyl oder -äthyl oder Pivaloyloxymethyl), zu verwenden und diese in dem Endprodukt beizubehalten, um ein geeignetes Esterderivat dieser Verbindung der Formel (I) zu ergeben.
Geeignete Carboxylblockierungsgruppen sind aus dem Stand der Technik gut bekannt, wobei eine Liste repräsentativer blockierter Carboxylgruppen in der GB-PS 13 99 086 enthalten ist Bevorzugte blockierte Carboxylgruppen umfassen Arylniedrigalkoxycarbonylgruppen, wie p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und Diphenylmethoxycarbonyl; Niedrigalkoxycarbonylgruppen, wie t-Butoxycarbonyl; und Niedrighaloalkoxycarbonylgruppen, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, Carboxylblockierungsgruppen können anschließend nach irgendeiner geeigneten Methode, wie sie in der Literatur beschrieben wird, entfernt werden. So ist z. B. die säure- oder basenkatalysierte Hydrolyse in zahlreichen Fällen ebenso wie die enzymatisch katalysierte Hydrolyse anwendbar.
Die erfindungsgemäßen antibiotischen Verbindungen können für die Verabreichung in der geeigneten Weise in Analogie zu anderen Antibiotika formuliert werden, und die Erfindung umfaßt daher pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemäße antibiotische Verbindung umfassen, die für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin geeignet ist Derartige Zusammensetzungen können für die Verwendung in herkömmlicher Weise mit Hilfe irgendwelcher erforderlicher pharmazeutischer Träger oder Exzipienten dargeboten werden.
Die erfindungsgemäßen antibiotischen Verbindungen können für die Injektionen formuliert werden und können in einer Einheitsdostsform in Ampullen oder in Mehrfachdosenbehältnissen, erforderlichenfalls mit einem zugegebenen Konservierungsmittel, dargeboten werden. Die Zusammensetzungen können auch Formen annehmen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern, und können Formulierungsmittel, wie Suspendier-, Stabilisierungs- und/oder Dispergiermittel, enthalten. Alternativ kann der wirksame Bestandteil in Pulverform für die Wiederaufbereitung mit einem geeigneten Träger, z. B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen.
Gewünschtenfalls können derartige Pulverformulicrungen eine geeignete, nichttoxische Base enthalten, um die Wasserlöslichkeit des Wirkstoffs zu verbessern und/oder sicherzustellen, daß bei einer Wiederaufbereitung des Pulvers mit Wasser der pH der erhaltenen wäßrigen Formulierung physiologisch annehmbar ist. Alternativ kann die Base in dem Wasser, mit dem das Pulver wiederaufbereitet wird, vorliegen. Die Base kann z. B. eine anorganische Base, wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Natriumacetat, oder eine organische Base, wie Lysin oder Lysinacetat, sein.
Die antibiotischen Verbindungen können auch als Suppositorien formuliert werden, die z. B. herkömmliche Suppositorienbasen, wie Kakaobutter oder andere Glyzeride, enthalten.
Zusammensetzungen für die Veterinärmedizin kön
nen z, B. als Präparate zur Verabreichung in das Euter bzw. die Zitzen in entweder langwirkenden oder rasch freigebenden Basen formuliert werden.
Die Zusammensetzungen können 0,1% und mehr, z. B, 0,1 bis 99%, aktives Material in Abhängigkeit der Verabreichungsmethode enthalten. Umfassen die Zusammensetzungen Einheitsdosierungen, so enthält jede Einheit vorzugsweise 50 bis 1500 mg Wirkstoff. Die Dosis, wie sie zur Behandlung des erwachsenen Menschen verwendet wird, liegt vorzugsweise im Bereich von 500 bis 6000 mg je Tag in Abhängigkeit des Wegs und der Häufigkeit der Verabreichung. Zum Beispiel genügen normalerweise bei der Behandlung des erwachsenen Menschen 1000 bis 3000 mg je Tag bei
is intravenöser oder intramuskulärer Verabreichung. Zur Behandlung von Pseudomonasinfektionen können höhere Tagesdosen erforderlich sein.
Die erfindungsgemäßen antibiotischen Verbindungen können in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln, wie Antibiotika, z. B. Penicillinen oder anderen Cephalosporine!!, verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Petroläther bedeutet einen Petroläther mit einem Siedebereich von 40 bis 600C, sofern nicht anders angegeben.
Protonenmagnetische Resonanzspekti en (PMR) wurden bei 100 MHz bestimmt Die Integrale stimmen mit den Zuordnungen überein, die Kupplungskonstanten, J, werden in Hz angegeben, wobei die Symbole nicht bestimmt sind; s = Singulet, d = Dublett, dd = doppeltes Dublett, t = Triplett, m = Multiple« und ABq = AB-Quartett.
Herstellung 1
Äthyl-(Z)-2-(2-aminothiazoI-4-yl)-2-(hydroxyimino)-acetat
Man gab zu einer gerührten und eisgekühlten Lösung
von 292 g Äthylacetoacetat in 296 ml Eisessig eine Lösung von 180 g Natriumnitrit in 400 ml Wasser mit einer derartigen Geschwindigkeit, daß die Reaktionstemperatur unterhalb 10° C gehalten wurde. Man setzte das Rühren und Kühlen ca. 30 Min. fort, wonach eine Lösung von 160 g Kaliumchlorid in 800 ml Wasser zugegeben wurde. Die erhaltene Mischung wurde I Std. gerührt Man trennte die niedrigere ölige Phase ab und extrahierte die wäßrige Phase mit Diäthyläther. Der Extrakt wurde mit dem öl vereint, nacheinander mit
so Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das verbliebene öl, das sich beim Stehenlassen verfestigte, wurde mit Petroläther gewaschen und im Vakuum über Kaliumhydroxyd getrocknet, wobei man 309 g Äthyl-(Z)-2-(hydroxyimino)-3- oxobutyrat erhielt
Man behandelte eine gerührte und eisgekühlte Lösung von 150 g Äthyl-(Z)-2-(hydroxyimino)-3-oxobutyrat in 400 ml Methylenchlorid tropfenweise mit 140 g Sulfurylchlorid. Die erhaltene Lösung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gehalten und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Diäthyläther gelöst, mit Wasser gewaschen, bis dir Waschwässer fast neutral waren, getrocknet und eingedampft. 177 g verbliebenes öl wurden in 500 ml Äthanol und 77 ml Dimcthylanilin gelöst und man gab unter Rühren142 g Thioharnstoff zu. Nach 2 Std. wurd« das Produkt durch Filtrieren gesammelt, mit Äthanol gewaschen und unter Erzielung von 73 g Titel verbindung getrocknet. F= l88°C(Zers.).
230 237/378
Herstellung 2
Äthyl-(Z)-2-hydroxyimino-2-(2-tntylaminothiazol-4-yl)-acetathydrochlorid
Man gab anteilweise 16,75 g Tritylchlorid im Verlauf von 2 Std. zu einer gerührten und gekühlten (-3O0C) Lösung von 1231 g Produkt der Herstellung 1 in 28 ml Dimethylformamid, das 8,4 ml Triäthylamin enthielt, zu. Man ließ sich die Mischung während einer Std. auf 15° C erwärmen, rührte weitere 2 Std. und verteilte dann zwischen 500 ml Wasser und 500 ml Äthylacetat Die organische Phase wurde abgetrennt, mit zweimal 500 ml Wasser gewaschen und dann mit 500 ml 1 n-HCI geschüttelt Man sammelte den Niederschlag, wusch ihn nacheinander mit 100 ml Wasser, 200 ml Allylacetat, 200 ml Äther und trocknete im Vakuum, um 16,4 g Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs zu erhalten; F = 184 bis 186-C (Zers.).
Herstellung 3 Äthyl-(Z)-2-(2-t-butoxycarbonylprop-
2-oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-
acetat
Man gab 34,6 g Kaliumcarbonat und 24,5 g t-Butyl-2-brom-2-methylpropionat in 25 ml Dimethylsulfoxyd zu einer unter Stickstoff gerührten Lösung von 49,4 g des Produkts der Herstellung 2 in 200 ml Dimethylsulfoxyd und rührte die Mischung 6 Std. bei Raumtemperatur. Die Mischung wurde in 21 Wasser gegossen, 10 Min. gerührt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und in 600 ml Äthylacetat gelöst Die Lösung wurde nacheinander mit Wasser, 2 η-Salzsäure, Wasser uod gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft Der Rückstand wurde aus Petroläther (Siedepunkt 60-800C) unter Erzielung von 34 g Titelverbindung umkristallisiert; F= 123,5 bis 125° C.
Herstellung 4
(Z)-2-(2-t-Butoxycarbonylprop-2-oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäure
Man löste 2 g des Produkts von Herstellung 3 in 20 ml Methanol und gab 3,3 ml 2 n-Natriumhydroxyd zu. Die Mischung wurde 1,5 Std. am Rückfluß gekocht und dann eingeengt Der Rückstand wurde in einer Mischung von 50 ml Wasser, 7 ml 2 η-Salzsäure und 50 ml Äthylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Äthylacetat extrahiert Man vereinigte die organischen Lösungen, wusch nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlösung, trocknete und dampfte ein. Der Rückstand wurde aus einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Petroläther u.Tikristallisiert, um Ig Titelverbindung, F-152 bis 156° C (Zers.), zu ergeben.
Herstellung 5
(6R, 7R)-7-Amino-3-(l -pyridiniummethyl)ceph-3-em-4-carbonsäuredihydrochlorid
(a) Man behandelte eine gerührte Suspension von 4,15 g (6R, 7R)-7-(2-Thienylacetamido)-3-(l-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat in 30 mi Methylenchlorid mit 5,09 ml N,N-Dimethylanilin und 2,52 ml Chlortrimethylsilan. Diese Mischung wurde t Std. bei 30 bis 35° C gerührt und dann auf -28° C abgekühlt und mit 4,16 g Phosphorpentachlorid behandelt, bei -25 bis -30" C eine weitere Std. gerührt und dann in eine geröhrte gekühlte (-20"C) Lösung von 8,1 ml Butan-13-dioI und 20 ml Methylenchlorid gegossen. Man ließ die Lösung im Verlauf von 30 Min, 00C erreichen und filtrierte den ausgefallenen Feststoff (A) ab, wusch mit Methylenchlorid und trocknete im Vakuum. Man löste ihn in 17,5 ml Methanol, rührte und verdünnte mit 87,5 ml Methylenchlorid, filtrierte den ausgefallenen Feststoff ab, wusch mit Methy lenchlorid und trocknete im Vakuum, um 3,2 g Titelverbindung als weißen Feststoff zu erhalten. λ™, (pH 6 Puffer) 258 nm (Ex \X 318); die Tr(DjO)-Werte umfassen 0,95,1,32 und 1,84 (Pyridinium-Protonen), 4,10 bis 4,46 (ABq, J 16 Hz,
,5 3-CHr). 4.56 (d, ] 5 Hz 7-H), 4,70 (d, J 5 Hz, 6-H),
6,14 bis 630(ABq, J17 Hz1CrH). (b) Man löste 8 g des in der obigen Stufe (a) hergestellten Feststoffs (A) in 25 ml 1 n-Salzsäure. Durch Zugabe von 95 ml Isoprojxjiol wurden 4,95 g kristalline Titelverbindung als Dihydrat ausgefällt Die T(D2O)-Werte umfassen 1,02, 136 und 1,87 (Pvridinium-Protonen): 42+455 (ABq. J =■ 14 Hz, 3-CH2-); 4,62 (d, ] =5Hz, C7-H); 47,4 (d, J=5 Hz, C6-H); 6,19 + 638 (ABq, J= 18 Hz, C2-H).
Wassergehalt nach der ICirl-Fischer-Methode: 9,4%.
Beispiel 1
a) t-ButyI-(6R, 7R)-3-acetoxymethyl-
7-[(Z)-2-(2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino)-
2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-
ceph-3-em-4-carboxylat
Man kühlte eine gerührte Lösung von 572 mg
Produkt der Herstellung 4 und 328 mg t-Butyl-(6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-amino-ceph-3-em-4-carboxylat in 10 ml Dimethylformamid auf 0°C und fügte 150 mg 1-Hydroxybenzotriazol und anschließend 225 mg Dicyclohexylcarbodiimid zu. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, 5 Std. gerührt und über Nacht stehengelassen. Die Mischung wurde abfiltriert und der weiße Feststoff mit wenig Äther gewaschen. Das Filtrat und die Waschwasser wurden mit 50 ml Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert Die organischen Extrakte wurden vereinigt und nacheinander mit Wasser, 2 η-Salzsäure, Wasser, Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch eine Silicasäule mit Äther eluiert Das das Produkt enthaltende Eluat wurde gesammelt und eingeengt um 533 mg Titelverbindung zu ergeben. Ein Teil wurde aus Diisopropyiäther umkristallisiert, F= 103 bis 113°C lZers.);[<x]*> +8,5° (c-1,0, DMSO).
b) (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[(Z)-2-(2-amino-
thiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)-
acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure
Man gab 18 ml Trifluoressigsäure zu einer Lösung von 2,4 g Produkt der Stufe a) in 18 ml Anisol bei O0C.
Die Mischung wurde 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und mit gesättigter Nätfiumbiearbönatlösung extrahiert. Der pH der wäßrigen Lösung wurde auf 6 eingestellt und die Lösung mit Äthylacetat
gewaschen. Die wäßrige Phase wurde unter Äthylacetat * auf pH \5 angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und
mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen
Extrakte wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen,
getrocknet ma eingedampft. Der Rückstand wurde in 20 ml warmer 50%iger wäßriger Ameisensäure gelöst und 2 Std, stehengelassen. Die Mischung wurde mit 50 ml Wasser verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde in 50 ml Wasser aufgenommen, erneut filtriert und lyephilisiert, um 920 mg Titelverbindung zu ergeben. Xmu (pH 6 Puffer) 236 nm (E \% 250), Xm, 255 nm (E IZ, 235), 296 nm (E IS. 103);[a]2> +20,0° (e= 1,0, DMSO),
c) (6R,7R)-7-[(Z)-2-{2-Aminothiazol-4-yl)-
2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)-acetamido]-3-( I -pyridiniummethylJ-ceph'S-em^-carboxylatmononatriumsalz
Man gab 2 ml Pyridin und 1,8 g Produkt der Stufe b) zu einer gerührten Lösung von 7,12 g Natriumiodid in 2^ ml Wasser bei 8O0C Die Lösung wurde 1 Std. bei 80° C gerührt, abgekühlt und mit 100 ml Wasser verdünnt Der pH der Lösung wurde mit 2 n-Natriumhydroxydlösung auf 6,0 eingestellt und diese Lösung wurde zur Entfernung rf?s Pyridins eingeengt Der wäßrige Rückstand wurde auf 100 ml mit Wasser verdünnt, und man gab 2 Tropfen Methylisobutylketon zu und säuerte die Lösung mit 2 η-Salzsäure auf pH 1 an. Die Mischung wurde filtriert und der Feststoff mit wenig Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschwasser wurden gesammelt und mit Äthylacetat gewaschen und der pH auf 6,0 mit 2 n-Natriumhydroxydlösiuig eingestellt Die Lösung wurde auf 50 ml eingeengt und auf eine Säule von 500 g Amberlite XAD-2-Harz® aufgebracht, wobei man zuerst Wasser und dann 20%iges wäßriges Äthanol als EIuierungsmitH verwendete. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden eingeengt und lyophilisiert, um 0,56 g Titelverbindung zu c/geben. km>x (pH 6 Puffer) 253,5 nm (E ,?. 307), Xin- 282 nm (E W 159), 260nmf£ !* 295);[a]*> +24,5° C fc» .,0,DMSO).
Beispiel 2
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)-acetamido]-
S-O-pyridiniummethylJ-ceph-S-enM-carboxylat-natriumsalz
Man löste 24 g (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)-acetamido]-3-(l-pyri- diniummethyl)ceph-3-em-4-carboxylat in Wasser und behandelte die Lösung mit 1,52 g Natrium-2-äthyIhexanoat in 8 ml Methanol.
Die Mischung wurde während 15 Min. zu gerührtem Aceton zugegeben und die erhaltene Suspension filtriert, gewaschen und getrocknet, um 2,5 g Titelverbindung zu ergeben. [«]" 0° fc-1,0, H2O), Am„ (pH 6 Phosphat), 255 (E !* 327, e 18 630) mit λΜ bei 240 (E !?. 305, e 17 370) und 280 (E !?„ 172, ε 9800), vm„ (Nujol), 1780cm-' (^-Lactam); Natrium, gefunden: 44%; berechnet für C0H21O7N6S2, Na: 4,04%.
Beispiel 3
a) Diphenylmethyl-(lS,6R,7R)-7-[(Z)-
2-(2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyirnino)-
2-(2-trity!aminothiazo!-4-y!)-acetarnido]-
S-brommethyl-ceph-S-em-1 -oxyd-4-carboxylat
Man suspendierte 0,75 g Phosphorpentachlorid unter Rühren in 20 ml Methylenchlorid. Die Mischung wurde auf -10°C abgekühlt und man gab 2,0 g Produkt von Herstellung 4 zu. Man setzte das Rühren bei -5 bis -10° C 10 Min, fort. Man gab 0,88 ml Triäthylarnin in
60 5 ml Methylenchlorid bei -]0°C und nach 5 Min, eine Suspension von 1,67 g DiphenyImethyl-(lS,6R,7R)-7-amino-S-brommethyl-ceph-S-em-l-oxycM-carboxylathydrobromid in 30 ml Methylenchlorid, enthaltend 0,42 ml Triäthylamin, zu und wusch mit 5 ml Methylenchlorid, Die Mischung wurde 20 Min. bei -5 bis — 10°C gerührt und danach in 50 ml einer halbgesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gegossen. Man trennte die organische Schicht ab, wusch mit 3 χ 30 ml verdünnter 1 n-Salzsäurelösung und 2 χ 30 ml S1JzIosung und dampfte im Vakuum unter Bildung eines Schaums ein. Der Schaum wurde in ca. 10 ml Äthylacetat aufgenommen und mit 100 ml Diisopropyläther behandelt Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Diisopropyläther gewaschen und bei 40° C im Vakuum über Nacht getrocknet, um 2,1 g Titelverbindung zu ergeben. Die τ (CDCl3)-Werte umfassen 3,11 (s, -CHPh2), 337 (s, Thiazol-5-yl-Proton), 3,88 (dd, J 9 Hz und 5 Hz, 7-H), 5,22 + 6,02 (ABq-3CH2), 5,49 (d,5 Hz,6-H), 8,46 (s, CMe2).
b) (6R.7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-
2-(2-carboxyprop-2-OÄyiiriino)-acetainiuo]-
3-( 1 -pyridiniummethylJ-ceph-S-em^-carboxylat
Man löste 1 g Produkt von Stufe a) in 22 ml Aceton und rührte bei Raumtemperatur. Man gab 0,08 ml Pyridin zu und rührte die Mischung 3 Std. bei Raumtemperatur. Man gab 0,72 ml weiteres Pyridin zu und ließ die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Die Mischung wurde in 75 ml gerührten Diäthyläther gegossen und der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Äther gewaschen und im Vakuum bei 40° C getrocknet 0,8 g dieses Feststoffs wurden erneut in 22 ml Aceton bei -10°C gelöst Man gab 0,7 g Kaliumjodid und anschließend 0,17 ml Acetylchlorid zu. Die Mischung wurde 20 Min. bei —10° C gerührt und man gab dann weitere 0,7 g Kaliumiodid und 0,17 ml Acetylchlorid zu. Nach weiteren 20 Min. Rühren bei -10°C wurde die Mischung zu einer Lösung von 0,6 g Nstriummetabisulfit in 60 ml Wasser und 30 ml gesättigter Salzlösung gegeben. Das Produkt wurde mit 2 χ 50 ml Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck unter Bildung eines Schaums eingedampft. Dieser wurde in 6,5 ml Ameisensäure gelöst und 15 Min. bei Raumtemperatur stehengelassen. Man gab 0,25 ml konzentrierte Salzsäure zu und ließ die Mischung weitere 1,25 Std. stehen. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit einer geringen Menge Ameisensäure gewaschen. Das vereinigte Filtrat und die Waschlösung wurden in 5 ml Äthylacetat und 5 ml Diäthyläther mit 10 ml Wasser und 5 ml Acetonitril gegossen. Man gab weiteres Wasser zu, bis sich 2 getrennte Schichten ausbildeten. Man ließ die untere Schicht ablaufen und extrahierte mit 14 ml Diäthyläther, das 7 ml Amberlite LA2 und 0,7 ml Essigsäure enthielt. Die wäßrige Schicht wurde wiederum abgetrennt und auf eine Säule von »Zerolit« 225 SRC 15· (H + -Form, 15 ml) gegeben. Die Säule wurde bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen. Das Produkt wurde mit einer 10%igen Lösung von Pyridin in Wasser eluiert Das Eluat wurde im Vakuum bis auf eine geringe Menge eingedampft und mit Aceton behandelt. Die Mischung wurde über Nacht auf 0 bis 40°C abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Aceton gewaschen und bei 400C im Vakuum getrocknet, um 0,25 g Titelverbindung zu ergeben. Das NMR-Spektrum war demjenigen der in
Beispiel 2 hergestellten Verbindung ähnlich, λφ« (pH 6 Phosphat) 2553 nm (E IS, 374), A;„,· bei 238 ff !,"„ 340) und 29OnInCf ι» 160),
Beispiel 4
a) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Tripheny!methylamino-
thiazoI-4-yl)-2-(2't-butoxycarbonyIprop-
2-oxyimino)-acetamido]-3-(l-pyridiniummethyl)-
ceph-3-em-4"carboxyIat
b) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-y|)-
2-(2-earboxyprop-2-oxyimino)-acetamido]-
3-(1-pyndiniummethyl)-ceph-3-em-
4-carbonsäure-dihydrochIorid
Man behandelte 3,8 g Produkt von Stufe a) wie in Beispiel 4b), um 2,17 g Titelverbindung zu erhalten, deren spektroskopische Eigenschaften denjenigen -des ίο Produkts von Beispiel 4b) ähnlich waren.
Man gab 3,44 g Produkt von Herstellung 4 zu einer gerührten Lösung von 1,38 g Phosphorpentachlorid in 60 ml Methylench'.orid und kühlte auf -10° C ab. Die erhaltene Lösung wurde 30 Min. bei —5° C gerührt und danach auf -10cC abgekühlt Man gab 133 g Triäthylamin und danach 20 ml Wasser zu. Die Mischung wurde 3 Min. bei 0° C gerührt und man gab die untere Phase im Verlauf von 10 Min. zu einer gerührten Suspension von 2,19 g Produkt von Herstellung 5a) in einer Mischung von 30 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid und 30 ml Acetonitril, enthaltend 3,03 g Triäthylamin, die auf —10°C abgekühlt war, zu. Die Mischung wurde 45 Min. bei -10 bis -5°C und dann 1 Std. ohne Kühlung gerührt Man gab 1 ml Methanol zu. Das Methylenchlorid wurde durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt Die verbliebene Lösung wurde zu 300 ml Wasser unter Rühren zugegeben, um 4,89 g Titelverbindung auszufällen. Die Tr(CDCI3)-Werte umfassen 2,78 (s, -[C6Hs]3); 337 (s, - Thiazolproton); 035, 1.80, 2,12 J0 (Pyridiniumprotonen); 4,18 (m, - 7-H); 4,95 (6-H); 8,66 (s,-t-Butyl);830(s,-qCH3)2).
b) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)- J3
2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)-acetamido]-3-(l-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-
4-carbonsäuredihydrochlorid
Man löste 338 g Produkt von Stufe a) unter Rühren in 20 ml 98%iger Ameisensäure. Man gab 1,2 ml konzentrierte Salzsäure zu und rührte die Mischung 1 Std. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Vakuumfiltration entfernt Das Lösungsmittel wurde aus dem Filtrat durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt, um ein öl zu hinterlassen, das mit 30 ml Aceton trituriert wurde, um 2,20 g Titelverbindung zu ergeben. Die tr(DzD/NaHCO3)-Werte umfassen 3,08 (s, -Thiazolproton); 1.06, 1,44, 193 (Pyridiniumprotonen); 4,16 (d, H 5 Hz, 7-H);4,74 (d. J 5 Hz, 6-H):835(s, -C(CH3J2).
Aceton durch NMRl Mol.
Wassergehalt 5% ^arl-Fischer-Methode).
Chlor, berechnet 10,1% (Cl berechnet für C22H24N6O7S2Cl2 + Aceton (1 Mol) + Wasser (5%): 10.0%).
Beispiel 5
a) (6R.7 R)-7-[(Z)-2-(2-Triphenylmethylamino-
thiazol-4-yl)-2-(2-t-butoxycarbonylprop-
2-oxyimino)-acetamido]-3-( 1 -pyridinium-
methyl)-ceph-3-em-4-carboxylat
Man setzte 2,18 g Produkt von Herstellung 5b) wie in Beispiel 4a) um, um 4,03 g Titelverbindung zu erhalten, deren spektroskopische Eigenschaften denjenigen des Produkts von Beispiel 4a) ähnlich waren.
55
b0
Beispiel 6
a) (6R, 7R)-3-AcetoxymethyI-7-[(Z)-2-(2-amino-
7R)-3-Acetoxymethyl-7-[(Z)-2-(2-amino
thiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)-
acetamidoj-ceph-S-eirM-carbonsäure-
hydrochlorid
Man löste 200 g Produkt von Beispiel la) in zuvor auf + 10° C abgekühlten 800 ml Ameisensäure und gab im Verlauf von 5 Min. zu der gerühi ten Mischung 60 ml konzentrierte Salzsäure zu. Man rührte weitere 1 '/4 Std. bei 20 bis 22° C, bevor man auf +100C abkühlte und filtrierte. Das Bett wurde mit 30 ml Ameisensäure gewaschen. Die Vereinigung von Filtrat und Waschwasser wurde durch Eindampfen bei 200C zu einem gelben Schaum eingeengt, der mit 800 ml Äthylacetat trituiert wurde. Der sich abscheidende Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt mit 200 ml Äthylacetat gewaschen und im Vakuum über Nacht bei Raumtemperatur getrocknet, um 124,6 g Titelverbindung zu ergeben. Xmax (Äthanol) 234,5 nm,(E !* 311).
b) (6R, 7R)-7-t(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-
2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)-acetamido]-
3-(py ridinium-1 -ylmethyl)-ceph-3-<;m-
4-carboxylat-hydrat
Man gab 40 g Produkt von Stufe a) zu einer gerührten Mischung von 40 ml Wasser und 25.6 ml Pyridin und anschließend 160 g Natriumjodid und erhitzte die Mischung 3'/2 Std. auf 6O0C. Die heiße Lösung wurde in 2 I gerührtes Aceton gegossen und mit 1,2 1 Diäthyläther verdünnt. Die Suspension wurde auf 2° C abgekühlt und man sammelte durch Filtrieren 50,65 g Rohprodukt. Dieses wurde in 480 ml Wasser gelöst und mit 193 ml Ameisensäure und 280 ml Amberlite LA2«* in 560 ml Äther gerührt Die Mischung wurde getrennt und die organische Schicht zweimal mit jeweils 240 ml Wasser gewaschen. Die wäßrigen Schichten wurden mit 280 ml Äther gewaschen und auf eine Säule von »Zerolit 225, SRC 15«® (200 ml H+) und anschließend destilliertes Wasser aufgebracht, bis das Eluat neutral war. Die Säule wurde mit 10% Pyridin in Wasser eluiert und das Eluat durch eine Säule von 40 g neutralem Aluminiumoxyd hindurchgeleitet. Das Eluat wurde unter Bildung eines Syrups unter vermindertem Druck eingeengt und der Syrup tropfenweise zu 500 ml gerührtem Aceton gegeben. Man erhielt durch Filtrieren i/nd Gleichgewichtseinstellung an Luft 13,09 g Titelverbindung. H2O, 7.0% (Karl Fischer);An,,,255 nm(E !?„ 364),A/n/7243uii!d 1Z d 71) []^ (H P
285 nm (E1Z 338 und 171),
puffer).
)
-3° (pH 6 Phosphat
Beispiel 7
a) (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-Tritylaminothiazol-
7R)-[(Z)-2-(2-Trity!aminothiazol-4-yl)-2-(2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino)-
acetamido]-3-( 1 -pyridiniummethyl)-ceph-S-em^-carboxylat-N.N-dimethylformamid-solvat
Man gab fein gepulvertes Produkt von Beispiel 4a) bei 23°C zu 15 ml gerührtem Ν,Ν-Dimethylformamid. Der Feststoff löste sich auf und es trat kurz darauf eine kristallisation ein. Die gerührte Mischung wurde durch tropfenweise Zugabe von 20 ml Diisopropyläther verdünnt. Der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, um 3,06 g Titelverbindung in Form farbloser Nadeln zu ergeben.
Ν,Ν-Dimethylformamid durch NMR = 2V2 Mol. r (DMSOd6): 2,4 - 3,0 (m, Trityl); 3,32 (s. Aminothiazol-Ringproton); 0,47, 1,38, 1,82 (Pyridiniumprotonen); 4,34 /m /^ 7 D*.*-.»**»\. λ dt IA !.< r.£.Prn«nr,\. O CA I* auf. Das Produkt wurde zur Verabreichung durch Zugabe von 2 ml V/asser für Injektionen gelöst.
Beispiel B Trockenes Pulver für die Injektion
Man füllt steriles (6R. 7R)-7-[(Z)-2-(Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)-acetamido]-3-(l-pyridiniummethyO-copn-S-em^-carboxylat-mononatrium-
in salz derart in Gla<;ampullen ab, daß jede Ampulle eine Menge entsprechend 1,0 g Antibiotikum-Säure enthält. Man führt das Abfüllen aseptisch unter steriler Stickstoffatmosphiire durch. Man verschließt die Ampullen unter Verwendung von Gummischeiben oder
ι-, -stöpseln, die durch Aluminiumverschlußkappen in der geeigneten Lage gehalten werden, wobei man einen Gasaustausch oder ein Eindringen von Mikroorganismen vermeidet. Das Produkt wird wieder aufbereitet.
asser für !"'ck
t-Butylprotonen); 8,62 (s, (CHj)2-CC ). [<t] = -27.5° fc= 1.1 (c-1,1 Methanol).
b) (6R. 7R)-7-[(Z)-2-(Aminothiazol-4-yl)-
2-(carboxyprop-2-oxyimino)-acetamido]-
3-(1-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure-
dihydrochlorid
Man löste 2.1g Produkt von Stufe a) in 10 ml Ameisensäure bei 22°C. Man gab 0.8 ml konzentrierte Salzsäure zu und filtrierte nach 75 Min. den ausgefallenen Feststoff ab. Das Filtrat wurde eingedampft und man gab 10 ml Industriespiritus zu. Die Lösung wurde erneut eingedampft, der Rückstand wurde in Methanol gelöst und die Lösung zu Diisopropyläther gegeben, wobei man 1,35 g Titelverbindung erhielt. [«]·■- 14,7° (c=0,95 im pH 6 Puffer) r (DMSOd6) 0,28 (d,J9.
.m geeigneten sterilen Trägern kurz vor der Verabreichung löst.
d. J 9. —C-NH
0,77 (d, J 6), 1,25 (t, J 6), 1,70 (t, J 6. Pyridiniumringprotonen); 3.0 (s, Aminothiazolprotonen); 3,99 (dd, J 9,5, 7-H); 4,67 (d, J 5.6-H); 8.42 (s. -(CHj)2).
Pharmazeutische Beispiele Beispiel A
Trockenes Pulver für die Injektion Formulierung je Ampulle
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)-acetamido]-3-0 -pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxyIat 500 mg
Lysinacetat 189 mg
Methode
Das Cephalosporinantibiotikum wurde mit Lysinacetat gemischt und in eine Glasampulle abgefüllt Der freie Ampullenraum wurde mit Stickstoff gespült und man brachte einen Kombinationsverschluß durch Andrücken Beispiel C Injektionsdoppelpackung
(a) Man füllt .500 mg Mengen an sterilem (6R.
7K)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4yl)-2(2-carboxypro^ 2-oxyimino)-acetamido]-3-(l-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat aseptisch unter steriler Stickstoffatmosphäre in Glasampullen ab. Man verschließt die Ampullen unter Verwendung von Gummischeiben oder -stöpseln, die durch Aluminiumverschlußkappen in geeigneter Stellung gehalten werden, wobei man einen Gasaustausch oder das Eindringen von Mikroorganismen verhindert.
(b) Man stellt eine 3,84%ige Gew./Vol.-Lösung von Natriumbicarbonat her, klärt durch Filtrieren und füllt 2,15 ml in reine Ampullen ab. Man leitet Kohlendioxyd in den Inhalt einer jeden Ampulle 1 Min. vor dem Verschließen ein. Man sterilisiert die Ampullen durch Autoklavenbehandlung und prüft hinsichtlich der Klarheit.
(c) Das Cephalosporinantibiotikum wird kurz vor der Verabreichung wiederaufbereitet, indem man in 2,0 ml der Natriumbicarbonatlösung löst.
Beispiel D
Trockenes Pulver für die Injektion Formulierung je Ampulle
(6R, 7R)-7-{(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)-acetamido}-3-( 1 -pyridinhimmethyl)-ceph-3-em-4-carboxyIat 500 mg
wasserfreies Natriumcarbonat 48,5 mg
Methode
Man mischte das Cephalosporinantibiotikum mit Natriumcarbonat und füllte in eine Glasampulle ab. Der Ampullenfretraum wurde mit Stickstoff gespült und es wurde durch Andrücken ein Kombinationsverschluß aufgebracht Das Produkt wurde für die Verabreichung durch Zugabe von 2 ml Wasser für Injektionen gelöst

Claims (2)

Patentansprüche:
1. (6R,7R)-7-[(Z)-2-{2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimirio)-acetamido]- 3-{l-pyridinhimmethyI)-ceph-3-em-4-carboxylat, seine nichttoxischen Salze und seine nichttoxischen, metabolisch labilen Ester.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (A) eine Verbindung der allgemeinen Formel:
DE2921316A 1978-05-26 1979-05-25 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- (2-carboxyprop-2-oximino)-acetamido]-3-(1-pyridiniummethyl) -ceph-3-em-4-carboxylat Expired DE2921316C2 (de)

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