CZ227793A3 - Process of pharmaceutically active substance grinding - Google Patents

Description

Vzhledem k tomu, že se rychlost rozpouštění částic může zvýšit se zvýšením plochy povrchu, to znamená s poklesem velikosti částic, bylo vyvinuto úsilí řídit velikost a rozmezí velikosti částic léčivé látky ve farmaceutických prostředcích různými způsoby, včetně různých technických postupů mleti, jako mleti vzduchovou tryskou a mletí na mokro. Avšak„projevuje se sklon_rodchýlit se„ve farmaceutické oblasti od technických postupů mletí, zvláště mletí na mokro, z důvodů, které jsou spojeny s kontaminaci. Například při výrobě farmaceutických prostředků pro orální a parenterální aplikace, je žádoucí dosáhnout celkovou kontaminaci, například těžkými kovy, pod přibližně 10 dílů na milion. Potřeba řídit a minimalizovat kontaminaci je zvláště kritická při mleti parenterálné podávaných produktů v důsledku potenciálního zabezpečení souvisejícího s injekci látky způsobující kontaminaci.

v různých mlecích zařízeních, stejně jako v mlecím prostředí pro mleté materiály, se obecné používají různá mlecí prostředí, jako je nerezavějící ocel, orthokřemičitan zirkoničitý, oxid zirkoničitý, sklo a podobně, obvykle ve formě sférických kuliček. Avšak použití prostředí obsahujícího nerezavějící ocel může mít za výsledek zavedení železa, chrómu a/nebo niklu jako nečistot do mletého produktu, které je spojeno se změnou zbarvení produktu. Prostředí vyráběna z obvyklých materiálů, jako jsou orthokřěmičitany zirkoničité a oxidy zirkoničité často obsahují zirkonium, křemík, baryum, olovo, hafnium, yttrium, thorium a uran. Všechny tyto kovy mohou vstupovat do produktu během mleti, co vede ke vzniku potenciálního, nebezpečí. Prostředí obsahující sklo může obsahovat různé oxidy alkalických kovů, které jsou často nepřijatelným zdrojem kontaminace. Kromě toho většina komerčně dostupných prostředí obsahujících sklo pro jemné mletí je typu sodnovápenatokřemičitého skla, které není dost vhodné pro mletí produktů citlivých na hodnotu pH, v důsledku vysoké alkaličnosti, která může nastat během mletí.

Liversidge a kol. v US patentu č. 5 145 684 a publikované evropské patentové přihlášce č. 0 498 492A popisují dispergovatelné částice obsahující léčivou látku, kterou může být kontrastní činidlo pro rentgenové záření, obsahující povrchový modifikátor adsorbovaný na svém povrchu, v množství dostačujícím k dosažení účinné průměrné velikosti částic menší než přibližně 400 nm. Částice se připravují dispergováním léčivé látky v kapalném dispergačním prostředí a mletím na mokro v přítomnosti tuhého mlecího prostředí. Tímto způsobem se vyrábějí částice zbavené nepřijatelné kontaminace.

Přesto však je žádoucí další sníženi úrovně kontaminace. To se požaduje zvláště v případě, kdy 1) léčivá látka, kterou může být zobrazující činidlo, se má mlít v mlýně s vysokou energií mleti, kde sklony ke kontaminaci jsou zvláště problematické a/nebo 2) léčivá látka je určena pro parenterální použiti, v kterémžto případě riziko spojené s kontaminovaným produktem může být zvláště vážné.

Podstata vynálezu

Původci tohoto vynálezu objevili, že jemné částice léčivých látek se mohou vyrobit se sníženou kontaminaci mletím v přítomnosti mlecího prostředí, které obsahuje polymerni pryskyřici.

Pokud se zde a v celém popisu používá výrazu léčivá látka, do svého rozsahu kromě terapeutického přípravku zahrnuje také organické diagnostické činidlo.

Uvedeno přesněji, ve shodě s tímto vynálezem se uvádí způsob výroby částic léčivé látky, jak je zde vymezena, který spočívá v mletí léčivé látky v přítomnosti mlecího prostředí obsahujícího polymerní pryskyřici. Prostředí může obsahovat částice sestávající v podstatě z polymerní pryskyřice. Podle jiného provedeni prostředí může zahrnovat částice obsahující jádro, které je výhodně z obvyklého materiálu pro prostředí, na kterém přilnul povlak z polymerní pryskyřice. ·

Zvláště výhodným znakem tohoto vynálezu je, že poskytuje způsob výroby jemných částic léčivé látky, jak je zde vymezena, které mají sníženou kontaminaci a/nebo změnu zbarvení.

Ještě jiným výhodným znakem tohoto vynálezu je', že poskytuje způsob jemného mleti léčivé látky, jak je zde vymezena, a tento způsob produkuje menší teplo a snižuje potenciální problémy spojené s teplem, jako s chemickou nestabilitou a kontaminací.

Jiným výhodným znakem tohoto vynálezu je, že způsob jemného mletí léčivé látky, jak je zde vymezena, umožňuje zlepšit řízení hodnoty pH. <

Další výhodné znaky budou zřejmé v souvislosti s následujícím popisem výhodných provedení.

Popis výhodných provedeni

Tento vynález je částečné založen na neočekávaném objevu, že léčivé látky, mezi které se mohou zahrnovat kontrastní činidla způsobující zobrazeni, se mohou vyrobit ve formé mimořádně jemných částic se sníženou hladinou kontami4 nace mletím v přítomnosti mlecího prostředí, které obsahuje polymerní pryskyřici. I když tento vynález je zde popsán v souvislosti s výhodnými provedeními, to znamená s ohledem na léčivé látky pro použití ve farmaceutických prostředcích a činidlech pro zobrazení, které se používají v kontrastních prostředcích pro rentgenové záření, také se věří, že bude vhodný při jiných aplikacích, jako při mletí částic pro kosmetické a fotografické prostředky, kterých se může týkat kontaminace.

Při způsobu podle tohoto vynálezu se léčivá látka připravuje ve foraě částic mletím léčivé látky v přítomnosti mlecího prostředí, které obsahuje polymerní pryskyřici.

Mlecí prostředí může obsahovat částice, výhodně v podstatě sférického tvaru, například kuličky, které sestávají v podstatě z polymerní pryskyřice. Podle jiného provedení mlecí prostředí může zahrnovat částice sestávající z jádra, které má na sobě ulpělý obal z polymerní pryskyřice.

Z obecného hlediska polymerní pryskyřice vhodné pro použití podle tohoto vynálezu jsou chemicky a fyzikálně inertní, v podstatě neobsahují kovy, rozpouštědlo a monomery, a máji dostatečnou tvrdost a vhodnou drobivost, která umožňuje vyhnout se během mletí odštipováni nebo rozdrcení. Výhodné polymerní pryskyřice zahrnuji zesitěné polystyreny, jako je polystyren zesítěný divinylbenzenem, kopolymery styrenu, polykarbonáty, polyacetaly, jako je Delrin™, vinylchloridové polymery a kopolymery, polyurethany, polyamidy, póly(tetrafluorethylény), například Teflon™ a jiné fluorované polymery, polyethyleny o vysoké hustotě, polypropyleny, ethery a estery celulózy, jako je acetát celulózy, polyhydroxymethakrylát, polyhydroxyethylakrylát, polymery obsahující křemík, jako jsou polysiloxany a podobně. Polymer může být biodegradovatelný. Příklady biodegrado5 vatelných polymerů zahrnují poly(laktidy), poly(glykolidy), kopolymery laktidů a glykolidu, polyanhydridy, poly(hydroxyethyl-methakryláty), poly{iminokarbonáty), poly-(N-acylhydroxyprolin)estery, póly-(N-palmitoylhydroxyprolin)estery, kopolymery vinylacetátu s ethylenem, poly(orthoestery), poly(kaprolaktony) a poly(fosfaziny). V případě biodegradovatelných polymerů, kontaminace ze samotného prostředí se s výhodou může metabolizovat in vivo na biologicky přijatelné látky, které se mohou vylučovat z těla.

Polymerní pryskyřice může mit specifickou hmotnost od 0,8 do 3,0 g/cm³. Vyšší specifické hmotnosti pryskyřice jsou výhodné vzhledem k tomu, že se věří, že povedou k účinnějšímu snížení velikosti částic.

Prostředí může mít rozmezí velikosti od přibližné 0,1 do 3 mm. Pro jemné mletí se výhodně používá částic o velikosti od 0,2 do 2 mm, výhodněji od 0,25 do 1 mm.

Materiál jádra se může výhodné vybrat z materiálů, o kterých je známo, že jsou vhodné jako mlecí prostředí, pokud se připraví ve formé kuliček nebo částic. Vhodné materiály pro jádra zahrnují oxidy zirkoničité (jako oxid zirkoničitý stabilizovaný hořčíkem nebo yttriem), orthokřemičitan zirkoničitý, sklo, nerezavějící ocel, oxid titaničitý, oxid hlinitý, ferit a podobně: Výhodné materiály jádra máji specifickou hmotnost větší než přibližně 2,5 g/cm³. Při volbě materiálů jádra o vysoké hmotnosti se věří, že usnadní.účinné sníženi velikosti částic.

Za vhodnou tlouštku polymerního povlaku na jádru se považuje rozmezí od přibližně 1 do zhruba 500 μιη, ačkoli při některých aplikacích mohou být výhodné jiné tlouštky, mimo toto rozmezí. Tlouštka polymerního povlaku je výhodně menši než průměr jádra.

Jádra se mohou povlékat polymerní pryskyřicí technickým postupem známým v oboru. Vhodné technické postupy zahrnují povlékání postřikem, povlékání v lóži ve vznosu a povlékání taveninou. Vrstvy napomáhající ulpění neboli vázání mohou popřípadě přispět ke zlepšení přilnavosti mezi materiálem jádra a pryskyřičným povlakem, ulpění polymerního povlaku povlékajícího materiál jádra se může zvýšit zpracováním materiálu jádra způsoby napomáhajícími přilnutí, jako tím, že se povrch jádra zdrsni, působí se koronárním výbojem a podobně.

Způsob mletí může-být proveden jako suchý proces,, například způsobem mleti na suchých válcích, nebo jako mletí na mokro, například mletím v kapalném prostředí. Při výhodném provedení se tento vynález uskutečňuje v souladu se způsobem mletí na mokro, který je popsán v US patentu č. 5 145 684 a v publikované evropské patentové přihlášce č. 0,498 482A. Tak se způsob mleti na mokro může provádět ve spojení s kapalným dispergačním prostředím a povrchovým modifikátorem, jak popsáno v uvedených publikacích. Mezi vhodná kapalná dispergačni prostředí se zahrnuje voda, vodné roztoky solí, ethanol, butanol, hexan, glykol a podobně. Povrchový modifikátor může být vybrán ze známých organických nebo anorganických farmaceutických pomocných látek, jako jsou popsány v US patentu č. 5 145 684 a může být přítomen v množství od 0,1 do 90 % hmotnostních, výhodné od 1 do 80 % hmostnostních, vztaženo na celkovou hmotnost suchých částic.

Při výhodném provedení se léčivá látka může připravit ve formě částic o submikronové neboli nanopartikulární velikosti, to znamená menších než asi 500 nm. Majitel tohoto vynálezu doložil, že se mohou připravit částice, které mají průměrnou velikost menší než přibližně 400 nm. Při určitých

Ί provedeních se podle tohoto vynálezu připravují částice, které mají průměrnou velikost menši než 300 nm. Zvláště překvapující a neočekávané je, že se mohou připravit takjemné částice s tak malou úrovni kontaminace.

Mleti se může provádět v libovolném mlecím zařízení. Vhodné mlýny zahrnují mlýn se vzduchovou tryskou, válcový mlýn, kulový mlýn, roztíraci mlýn, vibrační mlýn, planetový mlýn, pískový mlýn a kuličkový mlýn. Mlýn s vysokou energií prostředí je výhodný, pokud mlecí prostředí sestává v podstatě z polymerní pryskyřice.' Mlýn může obsahovat rotující hřídel.

Výhodné poměry mlecího prostředí, léčivé látky, případného kapalného dispergačního prostředí a povrchového modifikátoru, které jsou přítomny v mlecí nádobě, se mohou měnit v širokém rozmezí a závisí například na zvláštní zvolené léčivé látce, pokud je určena pro terapeutické nebo diagnostické použití, velikosti a specifické hmotnosti mlecího prostředí, typu zvoleného mlýna a podobně. Způsob se může provádět kontinuálním, násadovým nebo polonásadovým způsobem. V mlýnech s vysokou energii prostředí může být žádoucí naplnit 70 až 90 % objemu mlecí komory mlecím prostředím. Naproti tomu ve válcových mlýnech, je často žádoucí ponechat mlecí nádobu až do poloviny naplněnou vzduchem, přičemž zbývající objem obsahuje mlecí prostředí a kapalné disperzní prostředí, pokud je přítomno. To umožňuje kaskádový účinek, při kterém je nádoba ňa válcích, co dovoluje účinné mleti. Avšak pokud jsou problémy s tvorbou pěny během mleti na mokro, nádoba se může úplné naplnit kapalným disperzním prostředím. . .

Doba roztírání se může široce měnit a závisí především na jednotlivé léčivé látce, mechanickém zařízení a zvolených podmínkách setrváni, počáteční a žádoucí konečné velikosti částic a tak dále. Pro válcové mlýny může být žádoucí doba zpracování od několika dnů do několika týdnů. Naproti tomu doba setrváni menši než přibližně 8 hodin je obecně žádoucí při použití mlýnů s vysokou energií prostředí.

Poté co je roztírání ukončeno, mlecí prostředí se oddělí od rozemletých částic produktu (bud v suché formě nebo ve formě kapalné disperze) za použití běžných technických postupů pro oddělováni, jako je filtrace, sítování za použití síta a podobné.

Využitelnost

Vynález se provádí s široce různorodými léčivými látkami, jak terapeutickými přípravky, tak diagnostickými činidly pro zobrazování. V případě suchého mletí léčivé látky musejí být schopny vytvořit tuhé částice. V případě mletí na mokro léčivé látky musejí být omezené rozpustné a dispergovatelné v alespoň jednom kapalném prostředí. Výrazem omezeně rozpustné se rozumí, že léčivá látka má rozpustnost v kapalném disperzním prostředí, například ve vodě, která je menší než asi 10 mg/ml a výhodně menší než přibližně l mg/ml. Výhodné kapalné disperzní prostředí je voda. Kromě toho se vynález může provádět s jinými kapalnými prostředími.

Vhodné terapeutické léčivé látky a skupiny léčivých látek jsou popsány v US patentu č. 5 145 684 a zahrnují Danazol, 5α,17a,1'-(methylsulfonyl)-1'H-pregn-20-ino[3,2-c]-pyrazol-17-ol, camptothecin, piposulfam, piposulfan a naproxen. Mezi jiné vhodné léčivé látky se zahrnuje NSAIDs, který je popsán v ,US patentové přihlášce č. 897 193 a přípravky působící proti rakovině, popsané v US patentové přihlášce č. 908 125.

Vhodná diagnostické činidla pro zobrazování zahrnuji ethyl-3,5-bisacetamido-2,4,6-trijodbenzoát, ethyl-/3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoyloxy/acetát, ethyl-/2-bis(acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoyloxý/butyrát a 6-ethoxy-6-oxohexyl-3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-tri jodbenzoát.

Jiná vhodná činidla pro zobrazení jsou popsána v publikovaném evropském patentovém spise č. o 498 482A.

Příklady provedeni vynálezu

Vynález nyní budepopsán v souvislosti s dále ' uvedenými příklady, které v žádném případě nejsou míněny jako jeho omezení.

Příklad l

Způsob přípravy částic ethyl-3,5-bísacetamido-2,4,6-trijodbenzoátu za použití polykarbonátových kuliček jako mlecího prostředí

Připraví se 500 ml disperze tím, že se uvede do styku 30 % (hmotnost/objem) (150 g) ethyl-3,5-bisacetamido-2,4^6-trijodbenzoátu, 7 % (35 g) Tetronic™-908, co je tetrafunkční blokový kopolymer získaný postupnou adici propylenoxidu a ethylenoxidu na ethylendiamin, dostupný u firmy BASF, a voda. Do mlecí komory o objemu 300 ml (jakost 316, nerezavějící ocel) zařízení DYNO^R-MILL (model KDL, výrobce Willy A. Bachoffen AG Maschinenfabrik) se vnese 250 ml polykarbonátových kuliček o průměrné velikosti částic 0,3 mm. Disperze se recirkuluje mlýnem za použiti objemového čerpadla s rychlosti průtoku 150 ml/min. Doba setrvání disperze v mlecí komoře činí 60 minut. Hřídel v plášti mlecí komory se otáčí s frekvenci otáček 4200 za minutu (obvodová rychlost 14 m/s). Teplota pláště komory se řídí tak, že je pod přibližně 30 ’C, za použití lázně s recirkulující ledovou vodou. Dynamická mezera separátoru se upraví na tlouštku mezery přibližné 0,1~mm, takže mlecí prostředí se udržuje v komoře, dokud se disperze recirkuluje. Výsledné částice o průměrné velikosti částic 200 nm nemají znatelnou změnu zbarvení, co ukazuje na minimální roztírání nerezavějící oceli v produktu. Pokud se provádí podobný způsob za použití mlecího prostředí vyrobeného z orthokřemičitanu zirkoničitého na skleněných kuličkách, výsledný produkt projevuje znatelnou změnu zbarvení.

Příklady 2 až 4 ________ ___________

Způsob výroby částic ethyl-3,5-bisacetamido-2,4,6-trijodbenzoátu za použití polystyrénových kuliček jako mlecího prostředí

Připraví se 500 ml disperze tim, že se uvede do styku 30 % (hmotnost/objem) (150 g) ethyl-3,5-bisacetamido-2,4,6- ; -trijodbenzoátu, 7 % (35 g) Tetronic™-908 a voda. Do mlecí komory o objemu 300 ml zařízení DYNO^R-MILL se vnese 250 ml polystyrénových kuliček o průměrné velikosti částic 0,5 mm, s rozmezím od 0,3 do 0,6 mm. Polystyren obsahuje divinylbenzen jako zesítujíci prostředek. Disperze se recirkuluje mlýnem s rychlostí průtoku 150 ml/min po vypočtenou dobu setrvání 70 minut. Hřídel v mlecí komoře se otáčí při frekvenci otáček 4200 za minutu a teplota pláště komory se řidí pod přibližně 30 C. Výsledný produkt o průměrné velikosti částic 180 nm neprojevuje znatelnou změnu zbarvení, co ukazuje na minimálně přítomnou kontaminaci produktu, způsobenou nerezavějící ocelí.

V příkladu 3 se připraví 500 ml disperze tím, že se uvede do styku 30 % (hmotnost/objem) (150 g) ethyl-3,5-bisacetamido-2,4,6-trijodbenzoátu, 7 % (35 g) Tetronic™-908 a voda. Do mlecí.komory o objemu 300 ml zařízeni DYNO^R-MXLL se vnese 250 ml polystyrénových kuliček o průměrné velikosti částic 0,355 mm. Disperze se recirkuluje mlýnem s rychlosti průtoku 150 ml/min po dobu setrvání 70 minut. Hřídel v mlecí komoře se otáčí při frekvenci otáček 3200 za minutu a teplota pláště komory se řídí pod přibližně 30 ’C. Výsledný produkt o průměrné velikosti částic 190 nm neprojevuje znatelnou změnu zbarvení, co ukazuje na minimálně přítomnou kontaminaci produktu, způsobenou nerezavějící ocelí.

V přikladu 4 se v podstatě zopakuje způsob popsaný v příkladech 2 a 3's'tím rozdílem, že hřídel v mlecí komoře se otáčí při frekvenci otáčeni 2500 za minutu a vypočtené době setrváni disperze v komoře 140 minut. Výsledná velikost částic činí 200 nm, bez znatelné změny zbarvení.

Přiklad 5

Měření snížené kontaminace pomoci ICP-MS a ICP-AES

Připraví se 500 ml disperze tím, že se uvede do styku 30 % (hmotnost/objem) (150 g) ethyl-3,5-bisacetámido-2,4,6-trijodbenzóátu, 7 % (35 g) Tetronic™-908 a voda. Do mlecí 'f komory o objemu 300 ml zařízení DYNO^R-MILL se vnese 250 ml polystyrénových kuliček o velikosti částic od 0,3 do 0,5 mm. Disperze se recirkuluje mlýnem s rychlostí průtoku 150 ml/min a dobou setrváni 70 minut. Hřídel v mlecí komoře se otáčí při frekvenci otáček 3200 za minutu (obvodová rychlost 10,5 m/s) a teplota pláště komory se řídí pod přibližně 30 ’C. Výsledný produkt o průměrné velikosti částic 225 nm projevuje velmi nízkou kontaminací (jak je uvedeno v tabulce dále), když se zkouši ICP-MS (hmotnostní spektroskopií na základě induktivně vázané plazmy) a ICP-AES (atomovou emisní spektroskopií na základě indukčně vázané plazmy)

Kontaminace (ppm)

Zr Si Fe Ba Cr Ni přiklad 4 srovnávací příklad A srovnávací příklad B

0,7 3

0,5 210

250 220

1-1 12 43 2

17-4 označuje kontaminaci pod stanovitelnou úrovní

Ve srovnávacím příkladu A se podobná disperze mele na velikost částic 194 nm za použiti skleněných kuliček o velikosti částic 0,5 mm. Hřídel v mlecí komoře se otáčí při frekvenci otáček 3200 za minutu (obvodová rychlost 10,5 m/s). Produkt má podstatně vyšší úrovně křemíku, železa, barya, chrómu a niklu.

Ve srovnávacím příkladu B se podobná disperze mele na velikost částic 195 nm za použití koncentrátu orthokřemičitanu zirkoničitého ZrSiO₂ o velikosti částic 0,75 mm. Hřídel v mlecí komoře se otáčí pří frekvenci otáček 3200 za minutu (obvodová rychlost 10,5 m/s). Produkt obsahuje podstatně vyšší úrovně žirkonia, křemíku, železa, chrómu a niklu.

Přiklad 6

Příprava nanopartikulárního naproxenu za použití polykarbonátových kuliček v planetárním mlýnu ml polykarbonátových kuliček, o průměrné velikosti částic 0,3 mm, se vnese do achátové misky o objemu 12 ml planetárního mlýna (model #LC-107 Fritsch P-7 Planetary micro milí, dostupného u firmy Gilson Inc.). Do misky se přidá 150 mg naproxenu, 90 mg Pluronic™F-68, blokového kopolymeru ethylenoxidu a propylenoxidu dostupného u firmy BASF, a 2,7 ml vody pro injekce, aby se dosáhla konečná hmotnostně objemová koncentrace 5 % naproxenu a 3 % povrchového modifikátoru. Druhá achátová miska obsahuje 6 ml prostředí jako protizávaží. Disperze se mele s rychlostí prostředí 2,5, nastaveno na číselníku pro řízení rychlosti, po dobu 2,5 dne. Změří se tato velikost částic naproxenu v různých časových intervalech:

Doba

Velikost částic (nm)

3 hodiny *	24 200
18 hodin	316
36 hodin	288
60 hodin	348

Výsledný mléčně zbarvený bilý produkt neprojevuje znatelnou změnu zbarveni a neobsahuje částice kontaminují cích látek.

Claims (12)

1. PATENTOVĚ

   1. Způsob přípravy částic léčivé látky mletím v přítomnosti tuhého mlecího prostředí, vyznačující se tím, že mlecí prostředí obsahuje polymerni pryskyřici.
2. 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že mlecí prostředí obsahuje částice sestávající v podstatě z polymerni pryskyřice.
3. 3. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že mlecí prostředí obsahuje částice sestávající v podstatě z jádra, na kterém ulpél povlak z polymerni pryskyřice.
4. 4. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že částice mlecího prostředí mají průměrnou velikost od 0,1 do 3 mm.
5. 5. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že polymerni pryskyřicí je polystyren zesítěný divinylbenzenem.
6. 6. Způsob podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se t i m, že polymerni pryskyřicí je po1ykarbonát.
7. 7. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že se provádí metodou mletí za mokra..
8. 8. Způsob podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se provádí metodou suchého mletí.
9. 9. Způsob podle některého ž nároků 1 až 6, vyzná č-u j i c í se t i m, že se mletí se provádí v mlýně vybraném z mlýnu se vzduchovou tryskou, válcového mlýnu, kulového mlýnu, roztíracího mlýnu, vibračního mlýnu, planetového mlýnu, pískového mlýnu a kuličkového mlýnu.
10. 10. Způsob podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že léčivou látkou je naproxen. - - , ~ '
11. 11. Způsob podle některého z nároků 1 až 9, v y značující se tím, že léčivou látkou je diagnostický prostředek pro zobrazování.
12. 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že diagnostickým prostředek je ethyl-3,5-bisacetamido-2,4,6-trijodbenzoát.