CN101128483A - 血管生成素-2的抗体及其应用 - Google Patents

血管生成素-2的抗体及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN101128483A
CN101128483A CNA2005800482709A CN200580048270A CN101128483A CN 101128483 A CN101128483 A CN 101128483A CN A2005800482709 A CNA2005800482709 A CN A2005800482709A CN 200580048270 A CN200580048270 A CN 200580048270A CN 101128483 A CN101128483 A CN 101128483A
Authority
CN
China
Prior art keywords
variable region
chain variable
ang
antibody
heavy chain
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2005800482709A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101128483B (zh
Inventor
L·L·格林
Q·周
B·A·基特
X·杨
S·C·埃默里
D·C·布莱基
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36405885&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN101128483(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Priority to CN201510208630.2A priority Critical patent/CN105085678B/zh
Publication of CN101128483A publication Critical patent/CN101128483A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101128483B publication Critical patent/CN101128483B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
    • C07K14/515—Angiogenesic factors; Angiogenin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value

Abstract

本发明描述了抗原Ang－2的抗体及这种抗体的应用。特别地，本发明描述了针对抗原Ang－2的完全人单克隆抗体。本发明还描述了编码重链和轻链免疫球蛋白分子、特别是相应于跨越构架区和/或互补决定区(CDR)、特别是从FR1至FR4或者CDR1至CDR3的连续重链和轻链序列的序列的核苷酸序列及包含重链和轻链免疫球蛋白分子、特别是相应于跨越构架区和/或互补决定区(CDR)、特别是从FR1至FR4或者CDR1至CDR3的连续重链和轻链序列的序列的氨基酸序列。本发明还描述了表达这些免疫球蛋白分子和单克隆抗体的杂交瘤或其它细胞系。

Description

血管生成素-2的抗体及其应用
本申请要求并入本文参考的2004年12月21日提交的美国临时申请系列号60/638,354和2005年8月25日提交的美国临时申请系列号60/711,289的优先权。
发明领域
本发明涉及抗血管生成素-2(Angiopoietin-2，Ang-2)的单克隆抗体及这些抗体的应用。更特别地，本发明涉及针对Ang-2的完全人单克隆抗体及这些抗体的应用。本发明还涉及表达这些抗体的杂交瘤或其它细胞系。所述抗体可用于诊断及治疗与Ang-2的活性和/或过量产生相关的疾病。
发明背景
血管生成是从现有的血管中形成新的毛细血管的过程，是胚胎发生、正常生理性生长、修复和肿瘤扩展的基本成分。尽管有许多因素可以调节体外内皮细胞(EC)应答及体内血管生长，但是只有血管内皮生长因子(VEGF)家族成员和血管生成素被认为是几乎专门地对血管EC起作用。Yancopoulos et al，Nature 407：242-48(2000)。
已发现血管生成素是Ties的配体，Ties是在血管内皮中选择性表达的酪氨酸激酶家族(Yancopoulos et al，Nature 407：242-48(2000))。目前血管生成素家族有四个确定的成员。血管生成素-3和-4(Ang-3和Ang-4)可代表小鼠和人中相同基因座的非常不同的对应物(Kim et al，FEBS Let，443：353-56(1999)；Kim et al，J Biol Chem 274：26523-28(1999))。Ang-1和Ang-2最初是分别作为激动剂和拮抗剂在组织培养实验中鉴别的(Davis et al，Cell 87：1161-69(1996)；Maisonpierre et al，Science 277：55-60(1997))。所有已知的血管生成素均主要结合Tie2，Ang-1和-2均以3nM(Kd)的亲和性结合Tie2(Maisonpierre et al，Science 277：55-60(1997))。Ang-1示出支持EC存活并促进内皮完整性(Davis et al，Cell 87：1161-69(1996)；Kwak et al.，FEBS Lett448：249-53(1999)；Suri et al，Science 282：468-71(1998)；Thurston et al，Science 286：2511-14(1999)；Thurston et al，Nat.Med.6：460-63(2000))，而Ang-2具有相反作用并且在没有存活因子VEGF或碱性成纤维细胞生长因子的条件下促进血管不稳定和退化(Maisonpierre etal，Science 277：55-60(1997))。然而，关于Ang-2功能的许多研究提示一种更复杂的情况。Ang-2也许是一种血管重塑的复杂调节物，在血管萌发和血管退化中均起作用。支持Ang-2这种作用的表达分析表明在成人血管发生性萌发中Ang-2与VEGF一起被快速诱导，Ang-2在血管退化的情况中在没有VEGF的条件下被诱导(Holash et al，Science284：1994-98(1999)；Holash et al，Oncogene 18：5356-62(1999))。与邻近依赖性(context-dependent)作用一样，Ang-2结合由Ang-1激活的相同内皮特异性受体Tie-2，但是对其激活具有邻近依赖性效应(Maisonpierre et al，Science 277：55-60(1997))。
角膜血管发生测定示出Ang-1和Ang-2具有相似作用，与VEGF协同起作用以促进新血管的生长(Asahara et al，Circ.Res.83：233-40(1998))。通过在体外高浓度Ang-2也具有促进血管发生的观测结果，提示可能存在剂量依赖性内皮细胞应答(Kim et al，Oncogene19：4549-52(2000))。在高浓度下，Ang-2在经PI-3激酶和Akt途径激活Tie2而导致血清剥夺凋亡期间作为内皮细胞的凋亡存活因子而起作用(Kim et al，Oncogene 19：4549-52(2000))。
其它体外实验提示在持续暴露期间，Ang-2的作用可逐渐从Tie2的拮抗剂转变为激动剂，在随后的时间点，其可直接有助于血管形成和新血管稳定化(Teichert-Kuliszewska et al，Cardiovasc.Res.49：659-70(2001))。另外，如果将EC在血纤蛋白凝胶上培养，也观测到Ang-2对Tie2的激活，这也许提示Ang-2的作用依赖于EC分化状态(Teichert-Kuliszewska et al，Cardiovasc.Res.49：659-70(2001))。在三维胶原凝胶中培养的微血管EC中，Ang-2也可诱导Tie2激活并促进毛细血管样结构形成(Mochizuki et al，J.Cell.Sci.115：175-83(2002))。3-D球形共培养物作为体外血管成熟的模型的应用表明EC与间充质细胞之间的直接接触消除了对VEGF的应答性，而VEGF和Ang-2的存在诱导萌发(Korff et al，Faseb J.15：447-57(2001))。Etoh等证实组成型表达Tie2的EC，MMP-1、-9和u-PA的表达在存在VEGF的情况下由Ang-2强力地正调节(Etoh，et al，Cancer Res.61：2145-53(2001))。在体内瞳孔膜模型中，Lobov等揭示了Ang-2在存在内源VEGF的条件下促进毛细血管直径迅速增加、基底层重塑、内皮细胞的增殖和迁移，并刺激新血管的萌发(Lobov et al，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99：11205-10(2002))。相反，在无内源VEGF的条件下，Ang-2促进内皮细胞死亡及血管退化(Lobov et al，Proc.Natl.Acad.Sci.USA99：11205-10(2002))。相似地，在体内肿瘤模型中，Vajkoczy等证实多细胞聚集体通过宿主和肿瘤内皮同时表达VEGFR-2和Ang-2导致血管发生萌发从而引发血管生长(Vajkoczy et al，J.Clin.Invest.109：777-85(2002))。这个模型例证了生长中的肿瘤的已建立的微脉管系统特征在于持续重塑，推测其通过VEGF和Ang-2的表达介导(Vajkoczy et al，J.Clin.Invest.109：777-85(2002))。
Tie-2和血管生成素-1的敲除小鼠研究示出相似的表型，提示血管生成素-1刺激的Tie-2磷酸化介导发育中的血管的重塑和稳定，在血管发生期间促进血管成熟及维持内皮细胞-支持细胞附着(Dumontet al，Genes&Development，8：1897-1909(1994)；Sato，Nature，376：70-74(1995)；Thurston，G.et al.，2000Nature Medicine：6，460-463))。认为血管生成素-1的作用在成人中是保守的，并且在其中广泛及组成型表达(Hanahan，Science，277：48-50(1997)；Zagzag，et al，Exp Neurology，159：391-400(1999))。相反，血管生成素-2表达主要限于血管重塑位置，认为其在此阻断血管生成素-1的组成型稳定或成熟功能，使得血管回复至并保持对萌发信号更加应答的可塑状态(Hanahan，1997；Holash et al，Oncogene 18：5356-62(1999)；Maisonpierre，1997))。对血管生成素-2表达在病原性血管发生中的研究发现许多类型的肿瘤显示出血管血管生成素-2表达(Maisonpierreet al，Science 277：55-60(1997))。功能研究提示在小鼠异种移植模型中血管生成素-2参与肿瘤的血管发生，且血管生成素-2过表达与肿瘤生长增加相关(Ahmad，et al，Cancer Res.，61：1255-1259(2001))。其它研究也表明血管生成素-2过表达与肿瘤超高血管状态(hypervascularity)相关(Etoh，et al，Cancer Res.61：2145-53(2001)；Tanaka et al，CancerRes.62：7124-29(2002))。
近年来，提出血管生成素-1、血管生成素-2和/或Tie-2可能是抗癌治疗靶位。例如US6166185、US5650490和US5814464均揭示了抗-Tie-2配体和受体抗体。使用可溶的Tie-2的研究报道降低啮齿动物中肿瘤的数目和大小(Lin，1997；Lin 1998)。Siemester等(1999)产生了表达Tie-2胞外结构域的人黑素瘤细胞系，将其注射进裸鼠中，报道可溶的Tie-2导致肿瘤生长及肿瘤血管发生明显抑制。鉴于血管生成素-1和血管生成素-2均结合Tie-2，从这些研究中不清楚血管生成素-1、血管生成素-2或Tie-2是否是抗癌治疗的有吸引力的靶位。然而，认为有效的抗-血管生成素-2治疗在治疗如癌症等疾病(其中疾病的进展依赖于异常的血管发生，其中阻断该过程可防止疾病的进展)中是有益的(Folkman，J.，Nature Medicine.1：27-31(1995)。另外，一些研究小组报道了结合血管生成素-2的抗体的应用，见例如美国专利No.6,166,185和美国专利申请公开No.2003/0124129A1所述。对血管生成素-2的病灶表达作用的研究示出拮抗血管生成素-1/Tie-2信号使得紧密的血管结构松解，从而使得EC暴露于来自血管发生诱导剂例如VEGF的激活的信号(Hanahan，1997)。这种得自血管生成素-1抑制的促血管发生(pro-angiogenic)作用表明抗-血管生成素-1治疗不是有效的抗癌治疗。
Ang-2在发生血管重塑的部位发育期间表达(Maisonpierre et al，Science 277：55-60(1997))。在成人中，Ang-2表达限于血管重塑部位以及高度血管化的肿瘤，包括神经胶质瘤(Osada et al，Int.J.Oncol.18：305-09(2001)；Koga et al，Cancer Res.61：6248-54(2001))、肝细胞癌(Tanaka et al，J.Clin.Invest.103：341-45(1999))、胃癌(Etoh，et al，Cancer Res.61：2145-53(2001)；Lee et al，Int.J.Oncol.18：355-61(2001))、甲状腺肿瘤(Bunone et al，Am J Pathol 155：1967-76(1999))、非小细胞肺癌(Wong et al，Lung Cancer 29：11-22(2000))及结肠癌(Ahmad et al，Cancer 92：1138-43(2001))和前列腺癌(Wurmbach et al，Anticancer Res.20：5217-20(2000))。发现一些肿瘤细胞表达Ang-2。例如，Tanaka et al，J.Clin.Invest.103：341-45(1999)在12个人肝细胞癌(HCC)样品中的10个样品中检测到Ang-2mRNA。Ellis研究小组报道Ang-2在肿瘤上皮中遍在表达(Ahmad et al，Cancer 92：1138-43(2001))。其它研究者报道了相似的发现(Chen et al，J.Tongji Med.Univ.21：228-30，235(2001))。通过检测存档的人乳腺癌样品中Ang-2mRNA水平，Sfilogoi et al，Int.J.Cancer 103：466-74(2003)报道了Ang-2mRNA与辅助淋巴结侵润(auxiliary lymph node invasion)、较短的无疾病时间及较差的全面存活显著相关。Tanaka et al.，Cancer Res.62：7124-29(2002)回顾了共236名病理阶段分别为I至IIIA期的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。使用免疫组织化学分析，发现16.9％的NSCLC患者是Ang-2阳性。Ang-2阳性肿瘤的微血管密度显著高于Ang-2阴性的。Ang-2的这种血管发生作用仅当VEGF表达较高时才可见。另外，Ang-2的阳性表达是预知较差的手术后存活的重要因素(Tanaka et al，Cancer Res.62：7124-29(2002))。然而，他们发现Ang-1表达与微血管密度之间无显著关联(Tanaka et al，Cancer Res.62：7124-29(2002))。这些结果提示Ang-2是某些类型癌症患者预后较差的指征。
最近，Yancopoulos研究小组使用Ang-2敲除小鼠模型报道了Ang-2是出生后血管发生所必需的(Gale et al，Dev.Cell 3：411-23(2002))。他们示出在眼中玻璃体脉管系统的进展性程序化退化在Ang-2-/-小鼠中不发生，其视网膜血管不能从中央视网膜动脉中萌出(Gale et al，Dev.Cell 3：411-23(2002))。他们还发现Ang-2的缺失导致淋巴脉管系统的式样和功能明显缺陷(Gale et al，Dev.Cell 3：411-23(2002))。用Ang-1的遗传拯救纠正了淋巴缺陷，但是未纠正血管发生缺陷(Gale et al，Dev.Cell 3：411-23(2002))。
Peters及其同事报道了可溶的Tie2当作为重组蛋白质或者在病毒表达载体中给予小鼠模型时，抑制鼠乳腺癌和黑素瘤的体内生长(Linet al，Proc.Natl Acad.Sci USA 95：8829-34(1998)；Lin et al，J.Clin.Invest.100：2072-78(1997))。如此处理的肿瘤组织中血管密度显著降低。另外，可溶的Tie2阻断肿瘤细胞条件培养基刺激的大鼠角膜中血管发生(Lin et al，J.Clin.Invest.100：2072-78(1997))。另外，Isner及其小组证实了向VEGF中加入Ang-2比单独的VEGF显著促进更长和更多的环形新血管化(circumferential neovascularity)(Asahara et al，Circ.Res.83：233-40(1998))。过量的可溶Tie2受体阻碍Ang-2对VEGF-诱导的新血管化的调节(Asahara et al，Circ.Res.83：233-40(1998))。Siemeister et al，Cancer Res.59：3185-91(1999)使用裸鼠异种移植物揭示了异种移植物中Flt-1或Tie2的胞外配体结合结构域的过表达导致不能由另一途径弥补的途径的显著抑制，提示VEGF受体途径和Tie2途径应被认为是体内血管发生过程必需的两个独立介导物(Siemeister et al.，Cancer Res.59：3185-91(1999))。这个结论由最近的出版物White et al，Proc.Natl.Acad.Sci USA 100：5028-33(2003)所证实。在其研究中，证实了特异性结合和抑制Ang-2的核酸酶抗性RNA适体(aptamer)显著抑制大鼠角膜微囊(micropocket)血管发生模型中bFGF诱导的新血管化。
发明概述
本发明的实施方案涉及特异性结合血管生成素-2并由此抑制肿瘤血管发生和降低肿瘤生长的靶向结合剂。可以实现这个目的的机制可包括但不限于抑制Ang-2与其受体Tie2的结合、抑制Ang-2诱导的Tie2信号传导或者增加Ang-2的清除，由此降低Ang-2的有效浓度。
本发明的一个实施方案是所述靶向结合剂是结合Ang-2并防止Ang-2结合Tie2的完全人抗体。本发明的另一实施方案是结合Ang-2和Ang-1并还抑制Ang-2诱导的Tie2磷酸化的完全人单克隆抗体。所述抗体可结合Ang-2，Kd低于100pM、30pM、20pM、10pM或者5pM。
所述抗体可包含重链氨基酸序列，该重链氨基酸序列具有互补决定区(CDR)，所述CDR具有表11所示的序列之一。注意本领域技术人员可易于完成CDR确定。见例如Kabat et al，Sequences of Proteinsof Immunological Interest，Fifth Edition，NIH Publication 91-3242，Bethesda MD(1991)，vols.1-3。
本发明的一个实施方案包含特异性结合Ang-2的完全人单克隆抗体3.3.2(ATCC登记号PTA-7258)、3.19.3(ATCC登记号PTA-7260)和5.88.3(ATCC登记号PTA-7259)，如下文详细描述。
本发明另一实施方案是结合Ang-2的抗体，其包含轻链氨基酸序列，该轻链氨基酸序列具有包含表12所示序列之一的CDR。在某些实施方案中，所述抗体是完全人单克隆抗体。
本发明另一实施方案是结合Ang-2的抗体，其包含重链氨基酸序列及轻链氨基酸序列，所述重链氨基酸序列具有表11所示CDR序列之一，所述轻链氨基酸序列具有表12所示CDR序列之一。在某些实施方案中，所述抗体是完全人单克隆抗体。本发明另一实施方案是与本发明的完全人抗体交叉竞争结合Ang-2的抗体，优选包含重链氨基酸序列及轻链氨基酸序列的抗体，所述重链氨基酸序列具有表11所示CDR序列之一，所述轻链氨基酸序列具有表12所示CDR序列之一。本发明另一实施方案是结合Ang-2上的与本发明的完全人抗体结合相同表位的抗体，优选包含重链氨基酸序列及轻链氨基酸序列的抗体，所述重链氨基酸序列具有表11所示CDR序列之一，所述轻链氨基酸序列具有表12所示CDR序列之一。
本发明另一实施方案包括特异性结合血管生成素-2的人单克隆抗体，其中所述抗体包含相应于典范类别1(canonical class 1)的重链互补决定区1(CDR1)。本发明提供的抗体也可以包括相应于典范类别3的重链互补决定区2(CDR2)，相应于典范类别2的轻链互补决定区1(CDR1)，相应于典范类别1的轻链互补决定区2(CDR2)及相应于典范类别1的轻链互补决定区3(CDR3)。
本发明进一步提供了分析患者样品中血管生成素-2(Ang-2)水平的方法，所述方法包括将抗-Ang-2抗体与患者的生物学样品接触，检测所述样品中所述抗体与Ang-2之间的结合水平。在更特异的实施方案中，所述生物学样品是血液。
在其它实施方案中，本发明提供了组合物，其包括抗体或其功能片段及药物可接受的载体。
本发明另外的实施方案包括有效治疗患有血管发生相关疾病的动物的方法，包括选择需要治疗肿瘤或非肿瘤疾病的动物，给予所述动物治疗有效量的特异性结合血管生成素-2(Ang-2)的完全人单克隆抗体。
可治疗的血管发生相关疾病包括肿瘤疾病，如黑素瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、神经胶质瘤、肝细胞(肝)癌、甲状腺肿瘤、胃癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肺癌、成胶质细胞瘤、子宫内膜癌、肾癌、结肠癌、胰腺癌、食管癌、头颈癌、间皮瘤、肉瘤、胆管癌(胆管细胞癌)、小肠腺癌、儿童恶性肿瘤及表皮样癌。
本发明其它实施方案包括抑制动物中血管生成素-2(Ang-2)诱导的血管发生的方法。这些方法包括选择需要治疗Ang-2诱导的血管发生的动物，给予所述动物治疗有效量的完全人单克隆抗体，其中所述抗体特异性结合Ang-2。
本发明另外的实施方案包括抗体在制备用于治疗动物中血管发生相关疾病的药物中的应用，其中所述单克隆抗体特异性结合血管生成素-2(Ang-2)。可治疗的血管发生相关疾病可包括肿瘤疾病，如黑素瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、神经胶质瘤、肝细胞(肝)癌、甲状腺肿瘤、胃癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肺癌、成胶质细胞瘤、子宫内膜癌、肾癌、结肠癌、胰腺癌、食管癌、头颈癌、间皮瘤、肉瘤、胆管细胞癌、小肠腺癌、儿童恶性肿瘤及表皮样癌。
在另外的实施方案中，本发明描述的抗体可用于制备有效治疗动物中血管生成素-2诱导的血管发生的药物，其中所述单克隆抗体特异性结合血管生成素-2(Ang-2)。
本文描述的本发明的实施方案涉及单克隆抗体，其结合Ang-2及影响Ang-2功能。其它实施方案涉及从治疗观点看具有希望性质的完全人抗-Ang-2抗体及抗-Ang-2抗体制备物，所述希望性质包括与Ang-2的高度结合亲和性、在体外和体内中和Ang-2的能力及抑制Ang-2诱导的血管发生的能力。
在一个优选的实施方案中，本文描述的抗体以非常高的亲和性(Kd)结合Ang-2。例如，能以如下Kd结合Ang-2的人、兔、小鼠、嵌合或人源化抗体，所述Kd低于但不限于10-5、10-6、10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、10-12、10-13或10-14M，或者其中的任何范围或数值。亲和性和/或亲和力测定可通过如本文所述的KinExA_和/或BIACORE_测定。
因此，本文描述的一个实施方案包括结合Ang-2的分离的抗体或其片段。如本领域所已知，所述抗体可有利地是多克隆抗体、寡克隆抗体、单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体和/或完全人抗体。本文描述的本发明的实施方案还提供了生产这些抗体的细胞。
本发明的另一实施方案是结合其它血管生成素-2家族成员的完全人抗体，所述成员包括但非限于血管生成素-1、血管生成素-3和血管生成素-4。本发明另一实施方案是与本发明的完全人抗体交叉竞争结合与Ang-2结合的Tie2的抗体。在本发明一个实施方案中，所述抗体结合并中和血管生成素-2，而且还结合并中和血管生成素-1。
应意识到本发明的实施方案非限于任何特定形式的抗体或者产生或生产方法。例如抗-Ang-2抗体可以是全长抗体(例如具有完整的人Fc区域)或者抗体片段(例如Fab、Fab′或F(ab′)2)。另外，所述抗体可以产生自分泌所述抗体的杂交瘤，或者得自已经用编码所述抗体的一或多个基因转化或转染的重组产生的细胞。
本发明的其它实施方案包括编码本文描述的任何抗体的分离的核酸分子，具有编码抗Ang-2抗体的分离的核酸分子的载体或者用任何这种核酸分子转化的宿主细胞。另外，本发明的一个实施方案是产生抗-Ang-2抗体的方法，通过将宿主细胞在核酸分子被表达的条件下培养以产生所述抗体，随后回收所述抗体而进行。应认识到本发明的实施方案还包括编码本发明抗体或其片段的任何核酸分子，其包括经优化的当转染进宿主细胞中生产抗体时增加抗体或其片段产量的核酸序列。
本发明另一实施方案包括产生Ang-2的高亲和性抗体的方法，通过用人Ang-2或其片段及一或多个直系同源序列或其片段免疫一种哺乳动物而进行。
其它实施方案基于特异性结合Ang-2的分离的抗体的产生和鉴别。Ang-2在血管发生相关疾病如肿瘤疾病中表达水平增加。Ang-2的生物学活性的抑制可防止Ang-2诱导的血管发生及其它希望的作用。
本发明的另一实施方案包括诊断疾病或病变的方法，其中将如本文所述制备的抗体用于检测患者样品中Ang-2水平。在一个实施方案中，所述患者样品是血液或血清。在另外的实施方案中，提供了鉴别危险因素、诊断疾病及对疾病进行分期的方法，包括使用抗-Ang-2抗体鉴别Ang-2的过表达。
本发明的另一实施方案包括诊断与细胞中Ang-2表达相关的病变的方法，通过将血清或细胞与抗-Ang-2抗体接触，之后检测Ang-2的存在与否而进行诊断。优选的病变包括血管发生相关疾病，包括但非限于肿瘤疾病，如黑素瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、神经胶质瘤、肝细胞(肝)癌、成胶质细胞瘤、甲状腺癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肺癌、子宫癌、肾癌、结肠癌、胰腺癌、唾液腺癌及结肠直肠癌。
在另一个实施方案中，本发明包括一个检测哺乳动物组织、细胞或体液中血管生成素-2和血管生成素家族成员的分析试剂盒，以筛选血管发生相关疾病。所述试剂盒包括与血管生成素-2结合的抗体及指示所述抗体与血管生成素-2(如果存在的话)反应的方式。优选地，所述抗体是单克隆抗体，在一个实施方案中，结合Ang-2的所述抗体被标记。在另一个实施方案中，所述抗体是未标记的一级抗体，所述试剂盒进一步包括检测所述一级抗体的方式。在一个实施方案中，所述方式包括一种标记的二级抗体，其是抗免疫球蛋白。优选地，所述抗体是用选自如下的标记物进行标记的：荧光染料、酶、放射性核素和不透射线的材料。
另一实施方案包括治疗患者与Ang-2表达相关的疾病或病变的方法，通过给予患者有效量的抗-Ang-2抗体而进行。所述抗-Ang-2可以单独给予，或者组合其它抗体或化疗药物或放疗给予。例如，阻断血管发生的Ang-2抗体的单克隆抗体、寡克隆抗体或多克隆抗体混合物可以与示出直接抑制肿瘤细胞增殖的药物组合给予。所述方法可以在体内进行，所述患者优选是人类患者。在一个优选的实施方案中，所述方法涉及治疗血管发生相关疾病的方法，所述疾病包括但非限于肿瘤疾病，如黑素瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、神经胶质瘤、肝细胞(肝)癌、成胶质细胞瘤、甲状腺癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肺癌、子宫癌、肾癌、结肠癌、胰腺癌、唾液腺癌及结肠直肠癌。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种包括容器的生产物品。所述容器包括含有抗-Ang-2抗体的组合物，及指示所述组合物可用于治疗特征在于Ang-2过表达的血管发生相关疾病的包装插入页或标签。
在一些实施方案中，将抗-Ang-2抗体给予患者，随后给予清除剂以从血液中除去过量的循环中的抗体。
本发明另一实施方案是抗Ang-2抗体在制备治疗如血管发生相关疾病的药物中的应用。在一个实施方案中，所述血管发生相关疾病包括癌症，如乳腺癌、卵巢癌、胃癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、肺癌、肾癌、结肠癌、结肠直肠癌、食管癌、甲状腺癌、胰腺癌、前列腺癌和膀胱癌。在另一个实施方案中，所述血管发生相关疾病包括但非限于肿瘤疾病，如黑素瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、神经胶质瘤、肝细胞(肝)癌、肉瘤、头颈癌、间皮瘤、胆管癌(胆管细胞癌)、小肠腺癌、儿童恶性肿瘤和成胶质细胞瘤。
Ang-2是血管发生的重要“开关”。因此，期望拮抗这种分子以抑制病理生理过程，从而作为多种血管发生依赖性疾病的有效治疗方法。除了实体肿瘤及其转移瘤之外，血液系统恶性肿瘤如白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤也是血管发生依赖性的。过量的血管生长导致众多的非肿瘤疾病。这些非肿瘤血管发生依赖性疾病包括：动脉硬化症、血管瘤、血管内皮瘤、血管纤维瘤、血管畸形(例如遗传性出血性毛细血管扩张症(HHT)或者Osier-Weber综合征)、疣、脓性肉芽肿、过度毛发生长、Kaposis′肉瘤、瘢痕疙瘩、变应性水肿、银屑病、功能失调性子宫出血、滤胞囊肿、卵巢超刺激、子宫内膜异位、呼吸窘迫、腹水、糖尿病患者腹膜硬化、得自腹部手术的粘连形成、肥胖、类风湿性关节炎、滑膜炎、骨髓炎、血管翳生长、骨赘、血友病性关节、炎症和感染性过程(例如肝炎、肺炎、肾小球性肾炎)、哮喘、鼻息肉、肝再生、肺动脉高压、早产儿视网膜病、糖尿病性视网膜病、年龄相关的黄斑变性、白质软化(leukomalacia)、新生血管性青光眼、角膜移植新血管化、沙眼、甲状腺炎、甲状腺肥大、及淋巴增殖性疾病。
附图简述
图1是示出Ang-2mAb抑制在HEK293F细胞中异位表达的Tie2经Ang-2诱导的磷酸化的Western印迹。
图2是抗Ang-2单克隆抗体抑制Ang-2诱导的Tie2磷酸化的剂量应答关系的线图。
图3是示出使用mAb 3.19.3或Tie2/Fc以剂量依赖性方式抑制Ang-1(上图)和Ang-2(下图)与Tie2结合的线图。
图4是示出mAb 3.19.3在Eahy 926内皮细胞上抑制血管生成素-1刺激的Tie-2磷酸化的Westem印迹。在这个系统中观测到对血管生成素-1诱导的Tie-2磷酸化的抑制。所述抗体浓度以nM示出。
图5是示出mAb 3.19.3在Eahy 926内皮细胞上抑制血管生成素-1刺激的Tie-2磷酸化的线图。IC50＝99nM。X轴是mAb 3.19.3的浓度，y轴表示应答。
图6是人Ang-2和Ang-2443的蛋白质结构示意图。上面的数字表示氨基酸序列(图表取自Injune et al.，(2000)JBC 275：18550)。
图7示出小鼠/人嵌合分子的氨基酸序列(SEQ ID NO：1)。下划线处为人残基(克隆为StuI-TfiI片段)310-400。
图8是人Ang-1(SEQ ID NO：2)、人Ang-2(SEQ ID NO：3)和小鼠Ang-2(SEQ ID NO：4)蛋白质的氨基酸序列对比。Ang-2嵌合分子的融合点和点突变以黑体字示出。
图9是小鼠Ang-1(SEQ ID NO：5)、人Ang-1(SEQ ID NO：2)、小鼠Ang-2(SEQ ID NO：4)和人Ang-2(SEQ ID NO：3)的氨基酸序列对比。箭头指示疏水性前导序列的切割位点。箭头指出了卷曲螺旋与血纤蛋白原样结构域的界限。实心圆表示保守的半胱氨酸残基(图取自Maisonpierre et al.，1997，Science 277：55)。
图10是表示小鼠剂量应答关系的交叉反应性的线图。图中示出了单克隆抗体克隆5.2.1、5.28.1、3.19.3和3.31.2。
图11是示出使用mAb 3.19.3以剂量依赖性方式对人(黑色三角形)和小鼠(黑色正方形)Ang-2结合人Tie2的抑制的线图。
图12是抗体对MCF-7细胞诱导的血管发生的作用的条形图分析。图12A示出抗-Ang-2抗体对血管末端数目的作用，其中x轴表示实验组，y轴表示血管末端的平均数目(+/-SD)。图12B示出抗-Ang-2抗体对血管长度的作用，其中x轴表示实验组，y轴表示平均血管长度(+/-SD)。
图13是示出抗-Ang-2单克隆抗体克隆3.19.3的抗肿瘤作用的线图，使用A431细胞系在人皮肤表皮样癌的小鼠异种移植模型中测试。X轴表示植入肿瘤细胞后的天数，y轴表示平均肿瘤体积+/-SEM(以cm3表示)。实心黑色三角形表示植入肿瘤后注射抗-Ang-2单克隆抗体克隆3.19.3的小鼠的肿瘤体积测量；实心黑色圆形表示植入肿瘤后注射同种型对照抗体PK16.3.1的小鼠的肿瘤体积测量。
图14A是示出在人结肠腺癌LoVo异种移植模型中阻止肿瘤生长的线图，示出用0.5、2和10mg/kg所述抗体或同种型对照抗体处理小鼠的肿瘤大小。X轴表示肿瘤细胞植入后的天数，y轴表示平均肿瘤体积+/-SEM(以cm3表示)。图14B是示出在人结肠腺癌SW480异种移植模型中mAb的肿瘤生长抑制作用的线图。
图15A是示出HT29异种移植模型中阻止肿瘤生长的线图。X轴表示植入肿瘤细胞后的天数，y轴表示平均肿瘤体积+/-SEM(以cm3表示)。图15B是示出在Calu-6异种移植模型中阻止肿瘤生长的线图，图中示出了用10mg/kg的mAb克隆3.3.2或3.19.3或者用同种型对照抗体处理的小鼠的肿瘤大小。图15C是示出用IgG对照抗体或10mg/kg 3.19.3mAb处理的MDA-MB-231肿瘤携带小鼠的肿瘤中CD31+染色的强度的条形图。图中示出了阈值和人工网格计数方法的结果。
发明详述
本文描述的本发明的实施方案涉及结合Ang-2的单克隆抗体。在一些实施方案中，所述抗体结合Ang-2并抑制Ang-2与其受体Tie2的结合。其它本发明的实施方案包括完全人抗-Ang-2抗体，及具有治疗效用的抗体制备物。这种抗-Ang-2抗体制备物优选具有希望的治疗性质，包括与Ang-2的强结合亲和性、在体外中和Ang-2的能力及在体内抑制Ang-2诱导的血管发生的能力。
本发明的一个实施方案包括结合并中和Ang-2但不结合Ang-1的抗体。在一个实施方案中，所述抗体既结合Ang-2也结合Ang-1，但仅中和Ang-2。在另一个实施方案中，所述抗体既结合Ang-2也结合Ang-1，并且中和Ang-1和Ang-2与Tie2的结合。
本发明的实施方案还包括抗-Ang-2抗体的分离的结合片段。优选地，所述结合片段衍生自完全人抗-Ang-2抗体。所述片段例如包括Fv、Fab′或其它熟知的抗体片段，如下文详细描述。本发明的实施方案还包括表达抗Ang-2的完全人抗体的细胞。所述细胞的例子包括杂交瘤，或者重组产生的细胞，如中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，CHO细胞的变体(例如DG44)及产生Ang-2抗体的NS0细胞。关于CHO细胞变体的另外的信息可见于以其全文并入本文作参考的Andersen andReilly(2004)Current Opinion in Biotechnology 15，456-462。
另外，本发明的实施方案包括使用这些抗体治疗疾病的方法。抗-Ang-2抗体可用于防止Ang-2介导的Tie2信号转导，从而抑制血管发生。这种抑制作用的机制可包括抑制Ang-2与其受体Tie2的结合，抑制Ang-2诱导的Tie2信号传导，或者增强Ang-2的清除，由此降低Ang-2与Tie-2结合的有效浓度。可通过这种治疗机制治疗的疾病包括但非限于肿瘤疾病，如黑素瘤，小细胞肺癌，非小细胞肺癌，神经胶质瘤，肝细胞(肝)癌，成胶质细胞瘤，甲状腺癌，胃癌，前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，膀胱癌，肺癌，子宫癌，肾癌，结肠癌，胰腺癌，唾液腺癌和结肠直肠癌。
其它本发明的实施方案包括特异性确定生物学样品中Ang-2数量的诊断分析。所述分析试剂盒可包括抗-Ang-2抗体及检测这种抗体的必需标记物。这些诊断分析可用于筛选血管发生相关疾病，包括但非限于肿瘤疾病，如黑素瘤，小细胞肺癌，非小细胞肺癌，神经胶质瘤，肝细胞(肝)癌，成胶质细胞瘤，甲状腺癌，胃癌，前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，膀胱癌，肺癌，子宫癌，肾癌，结肠癌，胰腺癌，唾液腺癌和结肠直肠癌。
根据本发明的一方面，提供了一种血管生成素-1和血管生成素-2的生物学活性的拮抗剂，其中所述拮抗剂不结合Tie-2的ATP结合位点。
根据本发明的另一方面，提供了一种血管生成素-1和血管生成素-2的生物学活性的拮抗剂，其中所述拮抗剂结合血管生成素-1和血管生成素-2。
根据本发明的另一方面，提供了一种血管生成素-1和血管生成素-2的生物学活性的拮抗剂，其中所述拮抗剂不是化合物。
在本发明的一个实施方案中，提供了一种血管生成素-1和血管生成素-2的生物学活性的拮抗剂，其中所述血管生成素-1拮抗剂活性和血管生成素-2拮抗剂活性包含在一个分子中。在本发明的另一个实施方案中，提供了一种拮抗剂，其中所述血管生成素-1拮抗剂活性和血管生成素-2拮抗剂活性包含在一个以上的分子中。
在本发明的一个实施方案中，提供了一种血管生成素-1和血管生成素-2的生物学活性的拮抗剂，其中所述拮抗剂可结合：
i)Tie-2受体；
ii)血管生成素-1和/或血管生成素-2；
iii)Tie-2受体-血管生成素-1复合物；或者
iv)Tie-2受体-血管生成素-2复合物，
或者这些物质的任何组合。
在本发明的一个实施方案中，血管生成素-1和血管生成素-2的生物学活性的拮抗剂可结合血管生成素-1和/或血管生成素-2和/或Tie-2，从而阻止血管生成素-1和血管生成素-2介导的Tie-2信号转导，从而抑制血管发生。这种抑制作用的机制可包括：
i)所述拮抗剂与血管生成素-1的结合及抑制血管生成素-1与其受体Tie-2的结合，和/或
ii)所述拮抗剂与血管生成素-2的结合及抑制血管生成素-2与其受体Tie-2的结合，和/或
iii)增强血管生成素-1和/或血管生成素-2的清除，由此降低血管生成素-1和/或血管生成素-2可用于与Tie-2结合的有效浓度，
或者这些作用机制的组合，足以拮抗血管生成素-1和血管生成素-2的生物学活性。
不希望受到理论的束缚，可以拮抗血管生成素-1和血管生成素-2的生物学活性的机制包括但非限于：抑制血管生成素-1和血管生成素-2与受体Tie-2的结合，抑制血管生成素-1和血管生成素-2诱导的Tie-2信号传导，或者增加血管生成素-1和血管生成素-2的清除，由此降低血管生成素-1和血管生成素-2的有效浓度。
在本发明的一个实施方案中，提供了一种血管生成素-1和血管生成素-2生物学活性拮抗剂，其中所述拮抗剂是抗体。优选所述抗体能在体外和体内拮抗血管生成素-1和/或血管生成素-2的生物学活性。优选所述抗体是多克隆或单克隆抗体。更优选所述抗体是单克隆抗体，更优选所述抗体是完全人单克隆抗体。最优选所述抗体是完全人单克隆抗体3.19.3。
在本发明的一个实施方案中，提供了一种结合与完全人单克隆抗体3.19.3结合的表位相同的表位的抗体。
在本发明的一个实施方案中，提供了一种完全人抗体，其结合血管生成素-1并阻止血管生成素-1结合Tie-2。本发明另一实施方案是完全人单克隆抗体，其结合血管生成素-1并抑制血管生成素-1诱导的Tie-2磷酸化。在一个实施方案中，所述抗体结合血管生成素-1，Kd小于1纳摩尔(nM)。更优选地，所述抗体以Kd小于500皮摩尔(pM)结合。更优选地，所述抗体以Kd小于100皮摩尔(pM)结合。更优选地，所述抗体以Kd小于30皮摩尔(pM)结合。更优选地，所述抗体以Kd小于20pM结合。甚至更优选地，所述抗体以Kd小于10或5pM结合。
在本发明的一个实施方案中，提供了一种完全人抗体，其结合血管生成素-2并阻止血管生成素-2结合Tie-2。本发明的另一实施方案是完全人单克隆抗体，其结合血管生成素-2并抑制血管生成素-2诱导的Tie-2磷酸化。在一个实施方案中，所述抗体结合血管生成素-2，Kd小于1纳摩尔(nM)。更优选地，所述抗体以Kd小于500皮摩尔(pM)结合。更优选地，所述抗体以Kd小于100皮摩尔(pM)结合。更优选地，所述抗体以Kd小于30皮摩尔(pM)结合。更优选地，所述抗体以Kd小于20pM结合。甚至更优选地，所述抗体以Kd小于10或5pM结合。
在本发明的一个实施方案中，提供了一种杂交瘤，其产生如上述抗体的轻链和/或重链。优选所述杂交瘤产生完全人单克隆抗体的轻链和/或重链。更优选地，所述杂交瘤产生完全人单克隆抗体3.19.3、3.3.2或5.88.3的轻链和/或重链。或者，所述杂交瘤产生结合与完全人单克隆抗体3.19.3、3.3.2或5.88.3结合的表位相同的一或多个表位的抗体。
在本发明的一个实施方案中，提供了编码如上述抗体的轻链或重链的核酸分子。优选提供了编码完全人单克隆抗体的轻链或重链的核酸分子。更优选提供了编码完全人单克隆抗体3.19.3的轻链或重链的核酸分子。
在本发明的一个实施方案中，提供了包含如上述一或多个核酸分子的载体，其中所述载体编码如上述抗体的轻链和/或重链。
在本发明的一个实施方案中，提供了包含如上述载体的宿主细胞。或者所述宿主细胞可包含一个以上的载体。
另外，本发明的一个实施方案是产生抗体的方法，通过将宿主细胞在核酸分子被表达的条件下培养以产生抗体，随后回收所述抗体而进行。
在本发明的一个实施方案中，提供了一种产生抗体的方法，包括用编码如上述抗体的至少一种核酸分子转染至少一种宿主细胞，在所述宿主细胞中表达所述核酸分子及分离所述抗体。
根据本发明的另一方面，提供了一种拮抗所述血管生成素-1和血管生成素-2的生物学活性的方法，包括给予上述拮抗剂。所述方法可包括选择需要治疗与疾病相关的血管发生的动物，给予所述动物治疗有效量的血管生成素-1和血管生成素-2的生物学活性拮抗剂。
根据本发明的另一方面，提供了一种拮抗血管生成素-1和血管生成素-2的生物学活性的方法，包括给予如上述的抗体。所述方法可包括选择需要治疗与疾病相关的血管发生的动物，给予所述动物治疗有效量的拮抗血管生成素-1和血管生成素-2的生物学活性的抗体。
根据本发明另一方面，提供了一种治疗哺乳动物中疾病相关血管发生的方法，包括给予治疗有效量的血管生成素-1和血管生成素-2的生物学活性的拮抗剂。所述方法包括选择需要治疗与疾病相关的血管发生的动物，给予所述动物治疗有效量的血管生成素-1和血管生成素-2的生物学活性拮抗剂。
根据本发明另一方面，提供了一种治疗哺乳动物中与疾病相关的血管发生的方法，包括给予治疗有效量的拮抗血管生成素-1和血管生成素-2的生物学活性的抗体。所述方法可包括选择需要治疗与疾病相关的血管发生的动物，给予所述动物治疗有效量的拮抗血管生成素-1和血管生成素-2的生物学活性的抗体。所述抗体可以单独给予，或者可以组合其它抗体或化疗药物或放疗给予。
根据本发明的另一方面，提供了一种治疗哺乳动物中癌症的方法，包括给予治疗有效量的血管生成素-1和血管生成素-2的生物学活性拮抗剂。所述方法可包括选择需要治疗癌症的动物，给予所述动物治疗有效量的拮抗血管生成素-1和血管生成素-2的生物学活性的拮抗剂。所述拮抗剂可以单独给予，或者可以组合其它抗体或化疗药物或放疗给予。
根据本发明另一方面，提供了一种治疗哺乳动物中癌症的方法，包括给予治疗有效量的拮抗血管生成素-1和血管生成素-2的生物学活性的抗体。所述方法可包括选择需要治疗癌症的动物，给予所述动物治疗有效量的拮抗血管生成素-1和血管生成素-2的生物学活性的抗体。所述抗体可以单独给予，或者可以组合其它抗体或化疗药物或放疗给予。
根据本发明另一方面，提供了血管生成素-1和血管生成素-2的生物学活性拮抗剂在生产用于治疗与疾病相关的血管发生的药物中的应用。
根据本发明的另一方面，提供了拮抗血管生成素-1和血管生成素-2的生物学活性的抗体在生产用于治疗与疾病相关的血管发生的药物中的应用。
在一个优选的实施方案中，本发明特别适用于在肿瘤患者中以单独或部分依赖于Tie-2受体方式拮抗血管生成素-1或血管生成素-2。
本发明的另一实施方案包括检测哺乳动物组织、细胞或体液中血管生成素-1和/或血管生成素-2的分析试剂盒，以筛选血管发生相关疾病。所述试剂盒包括结合血管生成素-1和/或血管生成素-2的抗体，及表示所述抗体与血管生成素-1和/或血管生成素-2(如果存在的话)反应的方式。所述抗体可以是单克隆抗体。在一个实施方案中，结合血管生成素-2的抗体是标记的。在另一个实施方案中，所述抗体是未标记的一级抗体，所述试剂盒进一步包括检测所述一级抗体的方式。在一个实施方案中，所述方式包括一种标记的二级抗体，其是一种抗免疫球蛋白。优选所述抗体用选自荧光染料、酶、放射性核素及不透射线的材料的标记物标记。
本发明关于抗-Ang-2抗体的其它实施方案、特征在下文详细描述。
序列表
本发明的实施方案包括在下表1中列出的特异性抗-Ang-2抗体。这个表报道了每种抗-Ang-2抗体的标识号，以及相应重链和轻链基因的SEQ ID编号。
给出了每种抗体的标识号，其包括由一或两个小数点隔开的两或三个数字。对于大多数抗体而言，仅列出了由一个小数点隔开的两个标识号。
然而，在一些情况中，制备了一种抗体的几个克隆。尽管所述克隆具有与亲代序列相同的核酸和氨基酸序列，但它们也是通过在第二个小数点右侧的数字而标示克隆编号而单独列出的。因此，例如抗体5.35的核酸和氨基酸序列与抗体5.35.1、5.35.2和5.35.3的序列相同。
表1
  mAb IDNo.：   序列 SEQ IDNO：
  3.1   编码重链可变区的核苷酸序列 6
  编码重链可变区的氨基酸序列 7
  编码轻链可变区的核苷酸序列 8
  编码轻链可变区的氨基酸序列 9
  3.2   编码重链可变区的核苷酸序列 10
  编码重链可变区的氨基酸序列 11
  编码轻链可变区的核苷酸序列 12
  编码轻链可变区的氨基酸序列 13
  3.3   编码重链可变区的核苷酸序列 14
  编码重链可变区的氨基酸序列 15
  编码轻链可变区的核苷酸序列 16
  编码轻链可变区的氨基酸序列 17
  3.3.1   编码重链可变区的核苷酸序列 18
  编码重链可变区的氨基酸序列 19
  编码轻链可变区的核苷酸序列 20
  编码轻链可变区的氨基酸序列 21
  3.3.2   编码重链可变区的核苷酸序列 22
  编码重链可变区的氨基酸序列 23
  编码轻链可变区的核苷酸序列 24
  编码轻链可变区的氨基酸序列 25
  3.6   编码重链可变区的核苷酸序列 26
  编码重链可变区的氨基酸序列 27
  编码轻链可变区的核苷酸序列 28
  编码轻链可变区的氨基酸序列 29
  3.7   编码重链可变区的核苷酸序列 30
  编码重链可变区的氨基酸序列 31
  编码轻链可变区的核苷酸序列 32
  编码轻链可变区的氨基酸序列 33
  3.8   编码重链可变区的核苷酸序列 34
  编码重链可变区的氨基酸序列 35
  编码轻链可变区的核苷酸序列 36
  编码轻链可变区的氨基酸序列 37
  3.9   编码重链可变区的核苷酸序列 38
  编码重链可变区的氨基酸序列 39
  编码轻链可变区的核苷酸序列 40
  编码轻链可变区的氨基酸序列 41
  3.10   编码重链可变区的核苷酸序列   42
  编码重链可变区的氨基酸序列   43
  编码轻链可变区的核苷酸序列   44
  编码轻链可变区的氨基酸序列   45
  3.11   编码重链可变区的核苷酸序列   46
  编码重链可变区的氨基酸序列   47
  编码轻链可变区的核苷酸序列   48
  编码轻链可变区的氨基酸序列   49
  3.12   编码重链可变区的核苷酸序列   50
  编码重链可变区的氨基酸序列   51
  编码轻链可变区的核苷酸序列   52
  编码轻链可变区的氨基酸序列   53
  3.13   编码重链可变区的核苷酸序列   54
  编码重链可变区的氨基酸序列   55
  编码轻链可变区的核苷酸序列   56
  编码轻链可变区的氨基酸序列   57
  3.14   编码重链可变区的核苷酸序列   58
  编码重链可变区的氨基酸序列   59
  编码轻链可变区的核苷酸序列   60
  编码轻链可变区的氨基酸序列   61
  3.15   编码轻链可变区的核苷酸序列   62
  编码轻链可变区的氨基酸序列   63
  3.16   编码轻链可变区的核苷酸序列   64
  编码轻链可变区的氨基酸序列   65
  3.17   编码重链可变区的核苷酸序列   66
  编码重链可变区的氨基酸序列   67
  编码轻链可变区的核苷酸序列   68
  编码轻链可变区的氨基酸序列   69
  3.18   编码重链可变区的核苷酸序列   70
  编码重链可变区的氨基酸序列   71
  编码轻链可变区的核苷酸序列   72
  编码轻链可变区的氨基酸序列   73
  3.19.1   编码重链可变区的核苷酸序列   74
  编码重链可变区的氨基酸序列   75
  编码轻链可变区的核苷酸序列   76
  编码轻链可变区的氨基酸序列   77
  3.19.3   编码重链可变区的核苷酸序列   78
  编码重链可变区的氨基酸序列   79
  编码轻链可变区的核苷酸序列   80
  编码轻链可变区的氨基酸序列   81
  3.20   编码轻链可变区的核苷酸序列   82
  编码轻链可变区的氨基酸序列   83
  编码重链可变区的核苷酸序列   84
    3.21     编码重链可变区的氨基酸序列     85
    编码轻链可变区的核苷酸序列     86
    编码轻链可变区的氨基酸序列     87
    3.22     编码重链可变区的核苷酸序列     88
    编码重链可变区的氨基酸序列     89
    编码轻链可变区的核苷酸序列     90
    编码轻链可变区的氨基酸序列     9l
    3.26     编码重链可变区的核苷酸序列     92
    编码重链可变区的氨基酸序列     93
    编码轻链可变区的核苷酸序列     94
    编码轻链可变区的氨基酸序列     95
    3.28.1     编码重链可变区的核苷酸序列     96
    编码重链可变区的氨基酸序列     97
    3.31.1     编码重链可变区的核苷酸序列     98
    编码重链可变区的氨基酸序列     99
    编码轻链可变区的核苷酸序列     100
    编码轻链可变区的氨基酸序列     101
    3.31.2     编码重链可变区的核苷酸序列     102
    编码重链可变区的氨基酸序列     103
    编码轻链可变区的核苷酸序列     104
    编码轻链可变区的氨基酸序列     105
    3.32     编码重链可变区的核苷酸序列     106
    编码重链可变区的氨基酸序列     107
    编码轻链可变区的核苷酸序列     108
    编码轻链可交区的氨基酸序列     109
    3.33     编码重链可变区的核苷酸序列     110
    编码重链可变区的氨基酸序列     111
    编码轻链可变区的核苷酸序列     112
    编码轻链可变区的氨基酸序列     113
    3.34     编码重链可变区的核苷酸序列     114
    编码重链可变区的氨基酸序列     115
    编码轻链可变区的核苷酸序列     116
    编码轻链可变区的氨基酸序列     117
    3.35     编码重链可变区的核苷酸序列     118
    编码重链可变区的氨基酸序列     119
    3.37     编码重链可变区的核苷酸序列     120
    编码重链可变区的氨基酸序列     121
    编码轻链可变区的核苷酸序列     122
    编码轻链可变区的氨基酸序列     123
    3.39     编码重链可变区的核苷酸序列     124
    编码重链可变区的氨基酸序列     125
    编码轻链可变区的核苷酸序列     126
    编码轻链可变区的氨基酸序列     127
  3.40   编码重链可变区的核苷酸序列   128
  编码重链可变区的氨基酸序列   129
  编码轻链可变区的核苷酸序列   130
  编码轻链可变区的氨基酸序列   131
  3.41   编码重链可变区的核苷酸序列   132
  编码重链可变区的氨基酸序列   133
  编码轻链可变区的核苷酸序列   134
  编码轻链可变区的氨基酸序列   135
  3.42   编码重链可变区的核苷酸序列   136
  编码重链可变区的氨基酸序列   137
  编码轻链可变区的核苷酸序列   138
  编码轻链可变区的氨基酸序列   139
  4.2   编码重链可变区的核苷酸序列   140
  编码重链可变区的氨基酸序列   141
  编码轻链可变区的核苷酸序列   142
  编码轻链可变区的氨基酸序列   143
  4.3   编码重链可变区的核苷酸序列   144
  编码重链可变区的氨基酸序列   145
  编码轻链可变区的核苷酸序列   146
  编码轻链可变区的氨基酸序列   147
  4.4   编码轻链可变区的核苷酸序列   148
  编码轻链可变区的氨基酸序列   149
  4.5   编码重链可变区的核苷酸序列   150
  编码重链可变区的氨基酸序列   151
  编码轻链可变区的核苷酸序列   152
  编码轻链可变区的氨基酸序列   153
  4.6   编码重链可变区的核苷酸序列   154
  编码重链可变区的氨基酸序列   155
  4.7   编码重链可变区的核苷酸序列   156
  编码重链可变区的氨基酸序列   157
  4.8   编码重链可变区的核苷酸序列   158
  编码重链可变区的氨基酸序列   159
  编码轻链可变区的核苷酸序列   160
  编码轻链可变区的氨基酸序列   161
  4.9   编码重链可变区的核苷酸序列   162
  编码重链可变区的氨基酸序列   163
  编码轻链可变区的核苷酸序列   164
  编码轻链可变区的氨基酸序列   165
  4.11   编码重链可变区的核苷酸序列   166
  编码重链可变区的氨基酸序列   167
  编码轻链可变区的核苷酸序列   168
  编码轻链可变区的氨基酸序列   169
  编码重链可变区的核苷酸序列   170
  4.13   编码重链可变区的氨基酸序列   171
  编码轻链可变区的核苷酸序列   172
  编码轻链可变区的氨基酸序列   173
  4.14   编码重链可变区的核苷酸序列   174
  编码重链可变区的氨基酸序列   175
  编码轻链可变区的核苷酸序列   176
  编码轻链可变区的氨基酸序列   177
  4.15   编码重链可变区的核苷酸序列   178
  编码重链可变区的氨基酸序列   179
  编码轻链可变区的核苷酸序列   180
  编码轻链可变区的氨基酸序列   181
  4.16   编码重链可变区的核苷酸序列   182
  编码重链可变区的氨基酸序列   183
  编码轻链可变区的核苷酸序列   184
  编码轻链可变区的氨基酸序列   185
  4.18   编码重链可变区的核苷酸序列   186
  编码重链可变区的氨基酸序列   187
  编码轻链可变区的核苷酸序列   188
  编码轻链可变区的氨基酸序列   189
  5.1   编码重链可变区的核苷酸序列   190
  编码重链可变区的氨基酸序列   191
  编码轻链可变区的核苷酸序列   192
  编码轻链可变区的氨基酸序列   193
  5.2   编码重链可变区的核苷酸序列   194
  编码重链可变区的氨基酸序列   195
  5.2.1   编码重链可变区的核苷酸序列   196
  编码重链可变区的氨基酸序列   197
  5.3   编码轻链可变区的核苷酸序列   198
  编码轻链可变区的氨基酸序列   199
  5.4   编码重链可变区的核苷酸序列   200
  编码重链可变区的氨基酸序列   201
  5.5   编码重链可变区的核苷酸序列   202
  编码重链可变区的氨基酸序列   203
  5.6   编码重链可变区的核苷酸序列   204
  编码重链可变区的氨基酸序列   205
  编码轻链可变区的核苷酸序列   206
  编码轻链可变区的氨基酸序列   207
  5.7   编码重链可变区的核苷酸序列   208
  编码重链可变区的氨基酸序列   209
  5.8   编码重链可变区的核苷酸序列   210
  编码重链可变区的氨基酸序列   211
  编码轻链可变区的核苷酸序列   212
  编码轻链可变区的氨基酸序列   213
  5.9   编码重链可变区的核苷酸序列   214
  编码重链可变区的氨基酸序列   215
  5.10   编码重链可变区的核苷酸序列   216
  编码重链可变区的氨基酸序列   217
  编码轻链可变区的核苷酸序列   218
  编码轻链可变区的氨基酸序列   219
  5.11   编码重链可变区的核苷酸序列   220
  编码重链可变区的氨基酸序列   221
  编码轻链可变区的核苷酸序列   222
  编码轻链可变区的氨基酸序列   223
  5.12   编码重链可变区的核苷酸序列   224
  编码重链可变区的氨基酸序列   225
  编码轻链可变区的核苷酸序列   226
  编码轻链可变区的氨基酸序列   227
  5.13.1   编码重链可变区的核苷酸序列   228
  编码重链可变区的氨基酸序列   229
  编码轻链可变区的核苷酸序列   230
  编码轻链可变区的氨基酸序列   231
  5.14.1   编码重链可变区的核苷酸序列   232
  编码重链可变区的氨基酸序列   233
  5.15   编码重链可变区的核苷酸序列   234
  编码重链可变区的氨基酸序列   235
  编码轻链可变区的核苷酸序列   236
  编码轻链可变区的氨基酸序列   237
  5.16.1   编码重链可变区的核苷酸序列   238
  编码重链可变区的氨基酸序列   239
  编码轻链可变区的核苷酸序列   240
  编码轻链可变区的氨基酸序列   241
  5.17   编码重链可变区的核苷酸序列   242
  编码重链可变区的氨基酸序列   243
  编码轻链可变区的核苷酸序列   244
  编码轻链可变区的氨基酸序列   245
  5.18   编码重链可变区的核苷酸序列   246
  编码重链可变区的氨基酸序列   247
  编码轻链可变区的核苷酸序列   248
  编码轻链可变区的氨基酸序列   249
  5.19   编码重链可变区的核苷酸序列   250
  编码重链可变区的氨基酸序列   251
  5.20   编码重链可变区的核苷酸序列   252
  编码重链可变区的氨基酸序列   253
  5.21   编码重链可变区的核苷酸序列   254
  编码重链可变区的氨基酸序列   255
  编码轻链可变区的核苷酸序列   256
  编码轻链可变区的氨基酸序列   257
  5.22   编码重链可变区的核苷酸序列   258
  编码重链可变区的氨基酸序列   259
  编码轻链可变区的核苷酸序列   260
  编码轻链可变区的氨基酸序列   261
  5.23   编码重链可变区的核苷酸序列   262
  编码重链可变区的氨基酸序列   263
  编码轻链可变区的核苷酸序列   264
  编码轻链可变区的氨基酸序列   265
  5.24   编码重链可变区的核苷酸序列   266
  编码重链可变区的氨基酸序列   267
  编码轻链可变区的核苷酸序列   268
  编码轻链可变区的氨基酸序列   269
  5.25   编码轻链可变区的核苷酸序列   270
  编码轻链可变区的氨基酸序列   271
  5.26   编码重链可变区的核苷酸序列   272
  编码重链可变区的氨基酸序列   273
  5.27   编码轻链可变区的核苷酸序列   274
  编码轻链可变区的氨基酸序列   275
  5.28.1   编码重链可变区的核苷酸序列   276
  编码重链可变区的氨基酸序列   277
  编码轻链可变区的核苷酸序列   278
  编码轻链可变区的氨基酸序列   279
  5.29   编码重链可变区的核苷酸序列   280
  编码重链可变区的氨基酸序列   281
  编码轻链可变区的核苷酸序列   282
  编码轻链可变区的氨基酸序列   283
  5.30   编码重链可变区的核苷酸序列   284
  编码重链可变区的氨基酸序列   285
  编码轻链可变区的核苷酸序列   286
  编码轻链可变区的氨基酸序列   287
  5.31   编码重链可变区的核苷酸序列   288
  编码重链可变区的氨基酸序列   289
  编码轻链可变区的核苷酸序列   290
  编码轻链可变区的氨基酸序列   291
  5.33   编码重链可变区的核苷酸序列   292
  编码重链可变区的氨基酸序列   293
  5.34   编码轻链可变区的核苷酸序列   294
  编码轻链可变区的氨基酸序列   295
  5.35.1   编码重链可变区的核苷酸序列   296
  编码重链可变区的氨基酸序列   297
  编码轻链可变区的核苷酸序列   298
  编码轻链可变区的氨基酸序列   299
    5.36     编码重链可变区的核苷酸序列     300
    编码重链可变区的氨基酸序列     301
    编码轻链可变区的核苷酸序列     302
    编码轻链可变区的氨基酸序列     303
    5.37     编码重链可变区的核苷酸序列     304
    编码重链可变区的氨基酸序列     305
    编码轻链可变区的核苷酸序列     306
    编码轻链可变区的氨基酸序列     307
    5.38     编码重链可变区的核苷酸序列     308
    编码重链可变区的氨基酸序列     309
    编码轻链可变区的核苷酸序列     310
    编码轻链可变区的氨基酸序列     311
    5.39.1     编码重链可变区的核苷酸序列     312
    编码重链可变区的氨基酸序列     313
    编码轻链可变区的核苷酸序列     314
    编码轻链可变区的氨基酸序列     315
    5.40.2     编码重链可变区的核苷酸序列     316
    编码重链可变区的氨基酸序列     317
    编码轻链可变区的核苷酸序列     318
    编码轻链可变区的氨基酸序列     319
    5.41.1     编码重链可变区的核苷酸序列     320
    编码重链可变区的氨基酸序列     321
    编码轻链可变区的核苷酸序列     322
    编码轻链可变区的氨基酸序列     323
    5.43     编码重链可变区的核苷酸序列     324
    编码重链可变区的氨基酸序列     325
    编码轻链可变区的核苷酸序列     326
    编码轻链可变区的氨基酸序列     327
    5.44     编码重链可变区的核苷酸序列     328
    编码重链可变区的氨基酸序列     329
    编码轻链可变区的核苷酸序列     330
    编码轻链可变区的氨基酸序列     331
    5.45     编码重链可变区的核苷酸序列     332
    编码重链可变区的氨基酸序列     333
    编码轻链可变区的核苷酸序列     334
    编码轻链可变区的氨基酸序列     335
    5.46     编码重链可变区的核苷酸序列     336
    编码重链可变区的氨基酸序列     337
    5.47     编码重链可变区的核苷酸序列     338
    编码重链可变区的氨基酸序列     339
    5.48     编码重链可变区的核苷酸序列     340
    编码重链可变区的氨基酸序列     341
    编码轻链可变区的核苷酸序列     342
  编码轻链可变区的氨基酸序列   343
  5.51   编码重链可变区的核苷酸序列   344
  编码重链可变区的氨基酸序列   345
  5.52   编码重链可变区的核苷酸序列   346
  编码重链可变区的氨基酸序列   347
  编码轻链可变区的核苷酸序列   348
  编码轻链可变区的氨基酸序列   349
  5.52.1   编码重链可变区的核苷酸序列   350
  编码重链可变区的氨基酸序列   351
  编码轻链可变区的核苷酸序列   352
  编码轻链可变区的氨基酸序列   353
  5.53   编码重链可变区的核苷酸序列   354
  编码重链可变区的氨基酸序列   355
  5.54.1   编码重链可变区的核苷酸序列   356
  编码重链可变区的氨基酸序列   357
  编码轻链可变区的核苷酸序列   358
  编码轻链可变区的氨基酸序列   359
  5.55   编码重链可变区的核苷酸序列   360
  编码重链可变区的氨基酸序列   361
  5.56.1   编码重链可变区的核苷酸序列   362
  编码重链可变区的氨基酸序列   363
  编码轻链可变区的核苷酸序列   364
  编码轻链可变区的氨基酸序列   365
  5.58   编码重链可变区的核苷酸序列   366
  编码重链可变区的氨基酸序列   367
  编码轻链可变区的核苷酸序列   368
  编码轻链可变区的氨基酸序列   369
  5.59   编码重链可变区的核苷酸序列   370
  编码重链可变区的氨基酸序列   371
  5.60   编码重链可变区的核苷酸序列   372
  编码重链可变区的氨基酸序列   373
  编码轻链可变区的核苷酸序列   374
  编码轻链可变区的氨基酸序列   375
  5.61   编码重链可变区的核苷酸序列   376
  编码重链可变区的氨基酸序列   377
  编码轻链可变区的核苷酸序列   378
  编码轻链可变区的氨基酸序列   379
  5.62.1   编码重链可变区的核苷酸序列   380
  编码重链可变区的氨基酸序列   381
  编码轻链可变区的核苷酸序列   382
  编码轻链可变区的氨基酸序列   383
  5.64   编码重链可变区的核苷酸序列   384
  编码重链可变区的氨基酸序列   385
  编码轻链可变区的核苷酸序列   386
  编码轻链可变区的氨基酸序列   387
  5.66   编码重链可变区的核苷酸序列   388
  编码重链可变区的氨基酸序列   389
  编码轻链可变区的核苷酸序列   390
  编码轻链可变区的氨基酸序列   391
  5.67   编码重链可变区的核苷酸序列   392
  编码重链可变区的氨基酸序列   393
  编码轻链可变区的核苷酸序列   394
  编码轻链可变区的氨基酸序列   395
  5.68   编码重链可变区的核苷酸序列   396
  编码重链可变区的氨基酸序列   397
  5.70   编码重链可变区的核苷酸序列   398
  编码重链可变区的氨基酸序列   399
  5.71   编码重链可变区的核苷酸序列   400
  编码重链可变区的氨基酸序列   401
  编码轻链可变区的核苷酸序列   402
  编码轻链可变区的氨基酸序列   403
  5.72   编码重链可变区的核苷酸序列   404
  编码重链可变区的氨基酸序列   405
  编码轻链可变区的核苷酸序列   406
  编码轻链可变区的氨基酸序列   407
  5.73   编码重链可变区的核苷酸序列   408
  编码重链可变区的氨基酸序列   409
  编码轻链可变区的核苷酸序列   410
  编码轻链可变区的氨基酸序列   411
  5.74   编码重链可变区的核苷酸序列   412
  编码重链可变区的氨基酸序列   413
  编码轻链可变区的核苷酸序列   414
  编码轻链可变区的氨基酸序列   415
  5.75   编码重链可变区的核苷酸序列   416
  编码重链可变区的氨基酸序列   417
  5.76   编码重链可变区的核苷酸序列   418
  编码重链可变区的氨基酸序列   419
  编码轻链可变区的核苷酸序列   420
  编码轻链可变区的氨基酸序列   421
  5.77   编码轻链可变区的核苷酸序列   422
  编码轻链可变区的氨基酸序列   423
  5.78   编码重链可变区的核苷酸序列   424
  编码重链可变区的氨基酸序列   425
  编码轻链可变区的核苷酸序列   426
  编码轻链可变区的氨基酸序列   427
  编码重链可变区的核苷酸序列   428
  5.78.1   编码重链可变区的氨基酸序列   429
  编码轻链可变区的核苷酸序列   430
  编码轻链可变区的氨基酸序列   431
  5.79   编码重链可变区的核苷酸序列   432
  编码重链可变区的氨基酸序列   433
  5.80   编码重链可变区的核苷酸序列   434
  编码重链可变区的氨基酸序列   435
  编码轻链可变区的核苷酸序列   436
  编码轻链可变区的氨基酸序列   437
  5.81   编码重链可变区的核苷酸序列   438
  编码重链可变区的氨基酸序列   439
  编码轻链可变区的核苷酸序列   440
  编码轻链可变区的氨基酸序列   441
  5.82   编码重链可变区的核苷酸序列   442
  编码重链可变区的氨基酸序列   443
  编码轻链可变区的核苷酸序列   444
  编码轻链可变区的氨基酸序列   445
  5.83   编码重链可变区的核苷酸序列   446
  编码重链可变区的氨基酸序列   447
  5.83.1   编码重链可变区的核苷酸序列   448
  编码重链可变区的氨基酸序列   449
  编码轻链可变区的核苷酸序列   450
  编码轻链可变区的氨基酸序列   451
  5.86.1   编码重链可变区的核苷酸序列   452
  编码重链可变区的氨基酸序列   453
  编码轻链可变区的核苷酸序列   454
  编码轻链可变区的氨基酸序列   455
  5.87   编码重链可变区的核苷酸序列   456
  编码重链可变区的氨基酸序列   457
  编码轻链可变区的核苷酸序列   458
  编码轻链可变区的氨基酸序列   459
  5.88   编码重链可变区的核苷酸序列   460
  编码重链可变区的氨基酸序列   461
  编码轻链可变区的核苷酸序列   462
  编码轻链可变区的氨基酸序列   463
  5.88.1   编码重链可变区的核苷酸序列   464
  编码重链可变区的氨基酸序列   465
  编码轻链可变区的核苷酸序列   466
  编码轻链可变区的氨基酸序列   467
  5.88.3   编码重链可变区的核苷酸序列   468
  编码重链可变区的氨基酸序列   469
  编码轻链可变区的核苷酸序列   470
  编码轻链可变区的氨基酸序列   471
  5.89   编码重链可变区的核苷酸序列   472
  编码重链可变区的氨基酸序列   473
  5.90   编码重链可变区的核苷酸序列   474
  编码重链可变区的氨基酸序列   475
  编码轻链可变区的核苷酸序列   476
  编码轻链可变区的氨基酸序列   477
  5.91   编码重链可变区的核苷酸序列   478
  编码重链可变区的氨基酸序列   479
  5.92   编码重链可变区的核苷酸序列   480
  编码重链可变区的氨基酸序列   481
  编码轻链可变区的核苷酸序列   482
  编码轻链可变区的氨基酸序列   483
  5.93   编码轻链可变区的核苷酸序列   484
  编码轻链可变区的氨基酸序列   485
  5.94   编码重链可变区的核苷酸序列   486
  编码重链可变区的氨基酸序列   487
  5.95   编码轻链可变区的核苷酸序列   488
  编码轻链可变区的氨基酸序列   489
  5.97   编码重链可变区的核苷酸序列   490
  编码重链可变区的氨基酸序列   491
  编码轻链可变区的核苷酸序列   492
  编码轻链可变区的氨基酸序列   493
  5.99   编码轻链可变区的核苷酸序列   494
  编码轻链可变区的氨基酸序列   495
  5.101.1   编码重链可变区的核苷酸序列   496
  编码重链可变区的氨基酸序列   497
  编码轻链可变区的核苷酸序列   498
  编码轻链可变区的氨基酸序列   499
  5.102   编码重链可变区的核苷酸序列   500
  编码重链可变区的氨基酸序列   501
  5.103.1   编码重链可变区的核苷酸序列   502
  编码重链可变区的氨基酸序列   503
  编码轻链可变区的核苷酸序列   504
  编码轻链可变区的氨基酸序列   505
  5.104   编码重链可变区的核苷酸序列   506
  编码重链可变区的氨基酸序列   507
  5.106   编码重链可变区的核苷酸序列   508
  编码重链可变区的氨基酸序列   509
  5.107   编码重链可变区的核苷酸序列   510
  编码重链可变区的氨基酸序列   511
  5.108.1   编码重链可变区的核苷酸序列   512
  编码重链可变区的氨基酸序列   513
  编码轻链可变区的核苷酸序列   514
  编码轻链可变区的氨基酸序列   515
  5.109   编码重链可变区的核苷酸序列   516
  编码重链可变区的氨基酸序列   517
  编码轻链可变区的核苷酸序列   518
  编码轻链可变区的氨基酸序列   519
  5.111   编码重链可变区的核苷酸序列   520
  编码重链可变区的氨基酸序列   521
  编码轻链可变区的核苷酸序列   522
  编码轻链可变区的氨基酸序列   523
  5.112   编码重链可变区的核苷酸序列   524
  编码重链可变区的氨基酸序列   525
  5.114   编码轻链可变区的核苷酸序列   526
  编码轻链可变区的氨基酸序列   527
  5.115   编码重链可变区的核苷酸序列   528
  编码重链可变区的氨基酸序列   529
  编码轻链可变区的核苷酸序列   530
  编码轻链可变区的氨基酸序列   531
  6.1   编码重链可变区的核苷酸序列   532
  编码重链可变区的氨基酸序列   533
  6.2   编码重链可变区的核苷酸序列   534
  编码重链可变区的氨基酸序列   535
  编码轻链可变区的核苷酸序列   536
  编码轻链可变区的氨基酸序列   537
  6.3.1   编码重链可变区的核苷酸序列   538
  编码重链可变区的氨基酸序列   539
  编码轻链可变区的核苷酸序列   540
  编码轻链可变区的氨基酸序列   541
  6.4   编码轻链可变区的核苷酸序列   542
  编码轻链可变区的氨基酸序列   543
  6.5   编码重链可变区的核苷酸序列   544
  编码重链可变区的氨基酸序列   545
  6.6   编码重链可变区的核苷酸序列   546
  编码重链可变区的氨基酸序列   547
  编码轻链可变区的核苷酸序列   548
  编码轻链可变区的氨基酸序列   549
  6.7   编码重链可变区的核苷酸序列   550
  编码重链可变区的氨基酸序列   551
  6.8   编码重链可变区的核苷酸序列   552
  编码重链可变区的氨基酸序列   553
  6.9   编码重链可变区的核苷酸序列   554
  编码重链可变区的氨基酸序列   555
  6.10   编码轻链可变区的核苷酸序列   556
  编码轻链可变区的氨基酸序列   557
术语
除非特别指出，本文使用的科学和技术术语应具有本领域技术人员通常已知的含义。另外，除非特别需要，则单数术语应包括复数，复数术语应包括单数。通常地，本文描述的细胞和组织培养、分子生物学及蛋白质和寡核苷酸或多核苷酸化学及杂交方面的术语为本领域技术人员所熟知及常规使用。
使用标准技术进行重组DNA、寡核苷酸合成、及组织培养和转化(例如电穿孔、脂染)。根据厂商说明书或如本领域通常确认的或者如本文所述进行酶反应和纯化技术。前述技术和方法通常根据本领域熟知的及在许多普通或本说明书引用及论述的更特殊的参考文献所述的常规方法进行。见例如并入作参考的Sambrook et al.MolecularCloning：A Laboratory Manual(3rd ed.，Cold Spring Harbor LaboratoryPress，Cold Spring Harbor，N.Y(2001))所述。本文描述的分析化学、合成有机化学及医药化学的实验程序和技术中的所用术语为本领域所熟知和通用。使用标准技术进行化学合成、化学分析、药物制备、配方、及输送和治疗患者。
如本发明所用，如下术语除非特别说明则应具有如下含义：
拮抗剂可以是多肽、核酸、碳水化合物、脂质、小分子量化合物、寡核苷酸、寡肽、RNA干扰(RNAi)、反义RNA、重组蛋白质、抗体、或者其缀合物或融合蛋白。关于RNAi，见Milhavet O，Gary DS，Mattson MP.(Pharmacol Rev.2003Dec；55(4)：629-48.Review.)，关于反义RNA，见Opalinska JB，Gewirtz AM.(Sci STKE.2003Oct 28；2003(206)：pe47.)。
疾病相关的血管发生可以是任何异常、不希望的或病理性血管发生，例如肿瘤相关的血管发生。血管发生相关的疾病包括但非限于非实体肿瘤如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤，及实体肿瘤如黑素瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、神经胶质瘤、肝细胞(肝)癌、成胶质细胞瘤、甲状腺癌、胆管癌、骨癌、胃癌、脑/CNS癌、头颈癌、肝癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌、肾癌、睾丸癌、卵巢癌、皮肤癌、子宫颈癌、肺癌、肌肉肿瘤、神经元肿瘤、食管癌、膀胱癌、肺癌、子宫癌、阴道癌、子宫内膜癌、肾癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胸膜/腹膜肿瘤、唾液腺癌和表皮样癌。
化合物是指任何小分子量的化合物，分子量低于约2000道尔顿。
术语“Ang-2”是指血管生成素-2分子。
术语“中和”当描述抗体时是指抗体消除或显著降低靶抗原活性的能力。因此，“中和”抗-Ang-2抗体能消除或显著降低Ang-2的活性。中和Ang-2抗体可例如通过阻断Ang-2与其受体Tie2的结合而起作用。通过阻断这种结合，Tie2介导的信号转导被显著或完全消除。理想的抗Ang-2的中和抗体抑制血管发生。
如本文所用术语“分离的多核苷酸”是指已经从其天然发生的环境中分离的多核苷酸。这种多核苷酸可以是基因组、cDNA或合成的多核苷酸。分离的多核苷酸优选与其天然缔合的所有或部分多核苷酸不相结合。所述分离的多核苷酸可以与天然不连接的另一种多核苷酸可操纵地连接。另外，分离的多核苷酸优选天然不以较大序列的一部分而出现。
术语“分离的蛋白质”是指已经从其天然发生的环境中分离出的蛋白质。这种蛋白质可衍生自基因组DNA、cDNA、重组DNA、重组RNA或者是合成的或者这些组合，根据其来源或衍生来源，所述“分离的蛋白质”：(1)与自然发现的蛋白质不相结合，(2)没有相同来源的其它蛋白质，例如没有鼠蛋白质，(3)由不同物种的细胞表达，或者(4)自然不发生。
在本文作为专业术语使用的术语“多肽”是指天然蛋白质、多肽序列的片段或类似物。因此，天然蛋白质、片段及类似物是所述多肽属种。本发明优选的多肽包含人重链免疫球蛋白分子和人κ轻链免疫球蛋白分子，以及包含通过重链免疫球蛋白分子与轻链免疫球蛋白分子如κ或λ轻链免疫球蛋白分子的组合形成的抗体分子(反之亦然)，以及其片段或类似物。本发明优选的多肽也可仅包含人重链免疫球蛋白分子或其片段。
如本文针对一个物体所用术语“天然发生的”是指该物体可在自然界发现。例如，存在于生物体(包括病毒)中可分离自一个天然来源及未在实验室中或另外人工有意修饰的多肽或多核苷酸序列是天然发生的。
如本文所用术语“可操纵地连接”是指使所述成分以指定方式发挥作用的放置方式。例如，控制序列与编码序列“可操纵地连接”是指以这种方式所述编码序列的表达在与控制序列相容的条件下完成。
如本文所用术语“控制序列”是指作用于或影响与其连接的编码序列的表达和加工所必需的多核苷酸序列。这种控制序列的性质依赖于宿主生物体而有所不同；在原核生物中，这种控制序列通常包括启动子、核糖体结合位点及转录终止序列；在真核生物中，这种控制序列可包括启动子、增强子、内含子、转录终止序列、聚腺苷酸化信号序列，及5′和3′非翻译区。术语“控制序列”是指最少包括其存在是表达和加工所必需的所有成分，也可包括其存在是有利的其它成分，例如前导序列和融合配偶体序列。
术语“多核苷酸”是指长度为至少10个碱基的核苷酸的聚合形式，是核糖核苷酸或脱氧核苷酸或任一类型核苷酸的修饰形式，或者RNA-DNA杂合双链体。该术语包括单链和双链形式的DNA。
术语“寡核苷酸”是指包括通过天然发生的及非天然发生的键连接在一起的天然发生的及修饰的核苷酸。寡核苷酸是通常包含200个或更少碱基的多核苷酸亚单位。优选地，寡核苷酸的长度为10-60个碱基，最优选长度为12、13、14、15、16、17、18、19或20至40个碱基。寡核苷酸通常是单链的，例如探针；但是寡核苷酸也可以是双链的，例如用于构建基因突变体。寡核苷酸可以是有义或反义寡核苷酸。
术语“天然发生的核苷酸”是指包括脱氧核糖核苷酸及核糖核苷酸。术语“修饰的核苷酸”是指包括具有修饰或取代的糖基团等的核苷酸。术语“寡核苷酸键”是指包括如硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、phosphoroselenoate、phosphorodiselenoate、phosphoroanilothioate、phosphoraniladate、氨基磷酸盐等的寡核苷酸键。见例如LaPlanche etal.Nucl.Acids Res.14：9081(1986)；Stec et al.J.Am.Chem.Soc.106：6077(1984)；Stein et al.Nucl.Acids Res.16：3209(1988)；Zon et al.Anti-Cancer Drug Design 6：539(1991)；Zon et al.Oligonucleotides andAnalogues：A Practical Approach，pp.87-108(F.Eckstein，Ed.，OxfordUniversity Press，Oxford England(1991))；Stec et al.U.S.Patent No.5,151,510；Uhlmann and Peyman Chemical Reviews 90：543(1990)所述，所述文献内容在此并入作参考。如果需要，则寡核苷酸可包括一个标记以进行检测。
术语“选择性杂交”是指可检测及特异性结合。多核苷酸、寡核苷酸及其片段在使与非特异性核酸的可检测结合的可测量降低至最小的杂交和洗涤条件下与核酸链选择性杂交。可使用高度严格条件达到本领域已知及本文论述的选择性杂交条件。通常地，多核苷酸、寡核苷酸或者抗体片段与感兴趣的核酸序列之间的核酸序列同源性为至少80％，更优选为至少85％、90％、95％、99％和100％同源性。
两个氨基酸序列如果其序列之间部分或完全相同，则这两个氨基酸序列是“同源的”。例如，85％同源性是指当将两个氨基酸序列进行最大匹配排列对比时，85％的氨基酸是相同的。在最大匹配中允许缺口(在匹配的两个序列中的任一个中)；优选缺口长度为5个或更少，更优选缺口长度为2个或更少。或者及优选地，如本文所用的该术语所描述，所述两个蛋白质序列在使用具有突变数据矩阵及缺口罚分为6或更高的ALIGN程序进行排列对比分值为5(标准差单位)以上，则这两个蛋白质序列是同源的。见Dayhoff，M.O.，in Atlas of ProteinSequence and Structure，pp.101-110(Volume 5，National BiomedicalResearch Foundation(1972))及Supplement 2to this volume，pp.1-10。当使用ALIGN程序最佳排列对比两个序列或其一部分时，如果其氨基酸是大于或等于50％相同的，则这两个序列或其一部分是更优选同源的。应意识到可以是在两个直系同源序列内同源的不同区域。例如，小鼠和人直向同源物的功能位点较非功能区可以具有较高程度的同源性。
本文所用术语“相应于”是指一个多核苷酸序列与参考多核苷酸序列的全部或一部分是同源的(即相同的，非严格进化相关)，或者一个多肽序列与参考多肽序列是相同的。
对比之下，本文所用术语“互补于”是指所述互补序列与参考多核苷酸序列的全部或一部分是同源的。例如，核苷酸序列“TATAC”相应于参考序列“TATAC”，与参考序列“GTATA”互补。
如下术语用于描述两或多个多核苷酸或氨基酸序列之间的序列关系：“参考序列”、“对比窗”、“序列相同性”、“序列相同性百分比”，及“基本上相同性”。“参考序列”是指用作序列对比基础的指定序列。参考序列可以是较大序列的亚单位，例如序列表中示出的全长cDNA或基因序列的节段，或者可以包含完全cDNA或基因序列。通常地，参考序列的长度为至少18个核苷酸或者6个氨基酸，通常为至少24个核苷酸或8个氨基酸，经常是至少48个核苷酸或16个氨基酸。由于两个多核苷酸或氨基酸序列可以均(1)包含在两个分子之间相似的一个序列(即完整多核苷酸或氨基酸序列的一部分)，及(2)可进一步包含在两个多核苷酸或氨基酸序列之间不同的一个序列，因此两(或多)个分子之间的序列对比典型在“对比窗”中对比两个分子的序列而进行，以鉴别和对比序列相似性的局部区域。如本文所用术语“对比窗”是指至少大约18个连续的核苷酸位置或大约6个氨基酸的一个概念上的节段，其中将所述多核苷酸序列或氨基酸序列与至少18个连续核苷酸或6个氨基酸序列的参考序列进行对比，及其中所述对比窗中多核苷酸序列的一部分可包括与参考序列(不包含添加或缺失)相比有20％或更少的添加、缺失、取代等(即缺口)以进行两个序列的最佳排列对比。对于排列对比窗而进行的序列的最佳排列对比可通过Smith and Waterman Adv.Appl.Math.2：482(1981)的局部同源算法、通过Needleman and Wunsch J.Mol.Biol.48：443(1970)的同源排列对比算法、通过Pearson and Lipman Proc.Natl.Acad.Sci.(U.S.A.)85：2444(1988)的相似性搜索方法、通过这些算法的计算机执行方法(GAP.BESTFIT， FASTA，和TFASTA，the Wisconsin Genetics SoftwarePackage Release 7.0，(Genetics Computer Group，575Science Dr.，Madison，Wis.)，GENEWORKSTM，或MACVECTOR_软件包)，或者通过审查(inspection)进行，选择通过各种方法产生的最佳排列对比(即在对比窗中产生最高百分比的同源性)。
术语“序列相同性”是指在对比窗中的两个多核苷酸或氨基酸序列是相同的(即基于核苷酸-核苷酸或残基-残基)。术语“序列相同性百分比”是通过在对比窗中对比两个最佳排列的序列，确定这两个序列中出现的相同核酸碱基(例如A、T、C、G、U或I)或氨基酸残基的位置数目，产生匹配位置数目，将匹配位置数目除以对比窗中总位置数目(即窗大小)，将结果乘以100而获得序列相同性百分比。如本文所用术语“基本上相同性”表示多核苷酸或氨基酸序列的一种特性，其中所述多核苷酸或氨基酸包含与至少18个核苷酸(6个氨基酸)位置的对比窗之上的参考序列相对比具有至少85％序列相同性、优选至少90-95％序列相同性、更优选至少99％序列相同性的序列，所述对比窗通常为至少24-48个核苷酸(8-16个氨基酸)位置，其中所述序列相同性百分比通过在对比窗中将参考序列与可包含参考序列的共20％或更少的缺失或添加的序列进行对比而计算。所述参考序列可以是较大序列的亚单位。
如本文所用，常规应用二十个常规氨基酸及其缩略语。见并入本文作参考的Immunology-A Synthesis(2nd Edition，E.S.Golub and D.R.Gren，Eds.，Sinauer Associates，Sunderland，Mass.(1991))所述。所述二十个常规氨基酸的立体异构体(例如D-氨基酸)、非天然的氨基酸如α、α-双取代的氨基酸、N-烷基氨基酸、乳酸，及其它非常规的氨基酸也可以是本发明多肽的合适成分。非常规氨基酸的例子包括：4-羟基脯氨酸、γ-羧基谷氨酸、ε-N，N，N-三甲基赖氨酸、ε-N-乙酰赖氨酸、O-磷酸丝氨酸、N-乙酰丝氨酸、N-甲酰甲硫氨酸、3-甲基组氨酸、5-羟基赖氨酸、σ-N-甲基精氨酸，及其它相似的氨基酸和亚氨基酸(例如4-羟基脯氨酸)。在本文所用多肽表示法中，根据标准用法和惯例，左手方向是氨基末端方向，右手方向是羧基末端方向。
相似地，除非特别说明，单链多核苷酸序列的左手末端是5′末端，双链多核苷酸序列的左手方向称作5′方向。新生的RNA转录体的5′至3′添加的方向称作转录方向；在具有与所述RNA相同序列的DNA链上的并且位于所述RNA转录体的5′末端的5’的序列区称作“上游序列”；在具有与所述RNA相同序列的DNA链上的并且位于所述RNA转录体的3′末端的3’的序列区称作“下游序列”。
如对于多肽所用术语“实质上相同性(substantial identity)”是指两个多肽序列当通过GAP或BESTFIT程序使用默认缺口权重进行最佳排列对比时，呈现至少80％的序列相同性、优选至少90％的序列相同性、更优选至少95％的序列相同性，最优选至少99％序列相同性。优选地，通过保守氨基酸取代，不同的残基位置不相同。保守的氨基酸取代是指具有相似侧链的残基的可交换性。例如，具有脂肪族侧链的一组氨基酸是：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸；具有脂肪族-羟基侧链的一组氨基酸是丝氨酸和苏氨酸；具有含有酰胺侧链的一组氨基酸是天冬酰胺和谷氨酰胺；具有芳族侧链的一组氨基酸是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸；具有碱性侧链的一组氨基酸是赖氨酸、精氨酸和组氨酸；具有含硫侧链的一组氨基酸是半胱氨酸和甲硫氨酸。优选的保守氨基酸取代组是：缬氨酸-亮氨酸-异亮氨酸，苯丙氨酸-酪氨酸，赖氨酸-精氨酸，丙氨酸-缬氨酸，谷氨酸-天冬氨酸，及天冬酰胺-谷氨酰胺。
如本文所论述，本发明涵盖了抗体或免疫球蛋白分子的氨基酸序列中少量变化，条件是所述氨基酸序列中的变化保持与本文所述抗体或免疫球蛋白分子至少75％、更优选至少80％、90％、95％及更优选99％的序列相同性。特别地，本发明涵盖保守氨基酸置换。保守置换是在具有相关侧链的氨基酸家族内发生的置换。遗传编码的氨基酸通常被分为如下家族：(1)酸性＝天冬氨酸，谷氨酸；(2)碱性＝赖氨酸，精氨酸，组氨酸；(3)非极性＝丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，脯氨酸，苯丙氨酸，甲硫氨酸，色氨酸；及(4)无电荷极性＝甘氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺，半胱氨酸，丝氨酸，苏氨酸，酪氨酸。更优选的家族是：丝氨酸和苏氨酸是脂肪族-羟基家族；天冬酰胺和谷氨酰胺是含有酰胺的家族；丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸是脂肪族家族；苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸是芳族家族。例如，有理由期望亮氨酸由异亮氨酸或缬氨酸置换、天冬氨酸由谷氨酸置换、苏氨酸由丝氨酸置换、或者氨基酸由具有结构相关的氨基酸的相似置换对所得分子的结合功能或性质无显著作用，特别是如果所述置换不涉及构架位点内的氨基酸。氨基酸改变是否产生一种功能性肽可易于通过分析所述多肽衍生物的特异性活性而确定。本文详细描述了分析方法。抗体或免疫球蛋白分子的片段或类似物可易于通过本领域技术人员已知的那些方法制备。片段或类似物的优选氨基和羧基末端在功能性结构域的边界附近出现。结构和功能性结构域可以通过将核苷酸和/或氨基酸序列数据与公开或私有的序列数据库进行对比而鉴别。优选地，使用计算机对比方法鉴别在已知结构和/或功能的其它蛋白质中出现的序列基序或预测的蛋白质构象结构域。本领域已知鉴别折叠成已知三维结构的蛋白质序列的方法(Bowie et al.Science 253：164(1991))。因此，前述实例表明本领域技术人员可以识别可用于限定本文所述抗体的结构和功能结构域的序列基序和结构构象。
优选的氨基酸取代是：(1)降低对蛋白酶解的易感性，(2)降低对氧化的易感性，(3)改变形成蛋白质复合物的结合亲和性，(4)改变结合亲和性，及(4)赋予或修饰这种类似物的其它物理化学或功能性质。类似物可包括除了天然发生的肽序列之外的序列的各种突变蛋白。例如，单一或多个氨基酸取代(优选保守氨基酸取代)可以在天然发生的序列中产生(优选在所述多肽形成分子间接触的结构域之外的部分中产生)。保守的氨基酸取代应不显著改变亲代序列的结构特性(例如氨基酸置换应不趋于破坏在亲代序列中出现的螺旋，或者不破坏亲代序列特征性的其它类型二级结构)。本领域认可的多肽二级和三级结构的例子在Proteins，Structures and Molecular Principles(Creighton，Ed.，W.H.Freeman and Company，New York(1984))；Introduction to ProteinStructure(C.Branden and J.Tooze，eds.，Garland Publishing，New York，N.Y.(1991))；及Thornton et at.Nature 354：105(1991)中描述，所述文献在此并入本文作参考。
如本文所用术语“多肽片段”是指这样的多肽，其具有氨基末端和/或羧基末端缺失、但仍保留与例如从全长cDNA序列中推导出的天然发生的序列中相应位置相同的氨基酸序列。所述片段的长度典型为至少5、6、8或10个氨基酸，优选至少14个氨基酸、更优选至少20个氨基酸、通常至少50个氨基酸、更优选至少70个氨基酸。如本文所用术语“类似物”是指这样的多肽，其包含与推导的氨基酸序列的一部分具有实质上相同性并且具有至少一种如下性质的至少25个氨基酸的一个节段：(1)在合适的结合条件下特异性结合Ang-2，(2)阻断适当的Ang-2结合的能力，或者(3)抑制Ang-2活性的能力。典型地，多肽类似物包含与天然发生的序列相关的保守氨基酸取代(或者添加或缺失)。类似物长度典型为至少20个氨基酸，优选至少50个氨基酸或更长，通常可以是全长天然发生的多肽那样长。
肽类似物通常用于制药工业，作为具有与模板肽相似性质的非肽药物。这些类型的非肽化合物称作“肽模拟物”(Fauchere，J Adv.DrugRes.15：29(1986)；Veber and Freidinger TINS p.392(1985)；and Evans etal.J.Med.Chem.30：1229(1987)，所述文献在此并入本文作参考)。这种化合物通常借助于计算机分子建模而产生。与具有治疗作用的肽结构相似的肽模拟物可用于产生相等的治疗或预防作用。通常地，肽模拟物与范例多肽(即具有生物化学性质或药物学活性的多肽)如人抗体结构相似，但有一或多个肽键任选通过本领域熟知的方法由选自如下的键置换：-CH2NH-、-CH2S-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-(顺式和反式)、-COCH2-、-CH(OH)CH2-及-CH2SO-。共有序列的一或多个氨基酸由相同类型的D-氨基酸的系统取代(例如D-赖氨酸代替L-赖氨酸)可用于产生更稳定的肽。另外，包含共有序列或基本相同的共有序列变化的约束肽(constrained peptide)可以通过本领域已知的方法产生(Rizoand Gierasch Ann.Rev.Biochem.61：387(1992)，所述文献在此并入本文作参考)；例如通过加入能形成使所述肽环化的分子内二硫键的内在半胱氨酸残基。
如本文所用，术语“抗体”是指包含至少一个结合结构域的多肽或一组多肽，所述结合结构域是通过具有与抗原的抗原决定簇的特征互补的内部表面形状和电荷分布的三维结合空间的多肽链的折叠而形成的。抗体典型具有一种四聚体形式，包含两对相同多肽链，每对均具有一个轻链和一个重链。每个轻链/重链对的可变区均形成一个抗体结合位点。
如本文所用，“靶向结合剂”是与靶位点优先结合的抗体或其结合片段。在一个实施方案中，所述靶向结合剂仅特异于一个靶位点。在其它实施方案中，所述靶结合剂特异于一个以上的靶位点。在一个实施方案中，所述靶结合剂可以是单克隆抗体，所述靶位点可以是表位。
抗体的“结合片段”是通过重组DNA技术或者通过酶或化学切割完整的抗体而产生的。结合片段包括Fab、Fab′、F(ab′)2、Fv和单链抗体。除了“双特异性”或“双功能性”抗体之外的抗体是指具有相同的每一个结合位点。当过量的抗体使与反受体结合的受体的数量降低至少大约20％、40％、60％或80％及更通常高于85％时(在体外竞争结合分析中测定)，所述抗体基本上抑制受体与反受体的粘附。
抗体可以是寡克隆抗体、多克隆抗体、单克隆抗体、嵌合抗体、CDR-接合的抗体、多特异性抗体、双特异性抗体、催化抗体、嵌合抗体、人源化抗体、完全人抗体、抗独特型抗体及可以可溶或结合形式标记的抗体以及所述抗体的片段、变体或衍生物，单独或与其它已知技术提供的氨基酸序列组合。抗体可以来自任何物种。术语“抗体”也包括本发明抗体的结合片段；所述片段例如包括Fv、Fab、Fab′、单链抗体(svFc)、二聚化可变区(Diabody)及二硫化物稳定的可变区(dsFv)。
术语“表位”包括能特异结合免疫球蛋白或T细胞受体的任何蛋白质决定簇。表位决定簇通常由分子如氨基酸或糖侧链的化学活性表面组组成，及不总是具有特异性三维结构特征，以及特异性电荷特征。当解离常数≤1μM、优选≤100nM及最优选≤10nM时，所述抗体与所述抗原特异性结合。
本文所用术语“制剂”是指化学化合物，化学化合物的混合物，生物学高分子，或者从生物学材料中制成的提取物。
关于Ang-2多肽所用术语“活性的”或者“活性”是指Ang-2多肽的一部分，其具有天然Ang-2多肽的生物学或免疫学活性。本文所用术语“生物学的”是指得自天然Ang-2多肽活性的生物学功能。优选的Ang-2生物学活性包括例如Ang-2诱导的血管发生。
本文所用术语“哺乳动物”是指被认为是哺乳动物的任何动物。优选所述哺乳动物是人。
木瓜蛋白酶对抗体的消化产生两个相同的抗原结合片段Fab片段和Fc片段，Fc片段不具有抗原结合活性但具有结晶能力。胃蛋白酶对抗体的消化产生F(ab′)2片段，其中抗体分子的两个臂保持连接，包含两个抗原结合位点。F(ab′)2片段具有与抗原交联的能力。
本文所用术语“Fv”是指抗体的最小片段，其既保留抗原识别位点也保留抗原结合位点。
本文所用术语“Fab”是指抗体的片段，其包含轻链的恒定结构域和重链的CH1结构域。
术语“mAb”是指单克隆抗体。
本文所用术语“脂质体”是指小运载体，其可用于将可包括本发明的Ang-2多肽或者这种Ang-2多肽的抗体的药物输送至哺乳动物。
如本文所用，术语“标记”或“标记的”是指向多肽中加入可检测的部分，例如放射性标记、荧光标记、酶标记、化学发光标记或者生物素基团。放射性同位素或放射性核素可包括3H、14C、15N、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I，荧光标记可包括罗丹明、镧族元素荧光粉或FITC，酶标记可包括辣根过氧化物酶、β-半乳糖苷酶、荧光素酶、碱性磷酸酶。
如本文所用，术语“药物制剂或药物”是指当正确给予患者时能诱导希望的治疗作用的化学化合物或组合物。本文所用其它化学术语根据本领域的常规用法应用，例如在此并入本文作参考的TheMcGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(Parker，S.，Ed.，McGraw-Hill，San Francisco(1985))所述。
如本文所用，“基本上纯的”是指目标物种是最主要存在物种(即在摩尔基础上，其比组合物中任何其它个别物种均更充足)，优选基本上纯的级分是其中目标物种包含至少大约50％(基于摩尔)的所有存在的高分子物种的组合物。通常地，基本上纯的组合物包含组合物中存在的大约80％以上的所有高分子物种，更优选大约85％、90％、95％及99％以上。最优选地，所述目标物种被纯化为基本同质的(组合物中污染物通过常规检测方法不可检测到)，其中所述组合物基本由一种高分子物种组成。
术语“患者”包括人及动物。
人抗体和抗体的人源化
人抗体避免了一些与具有小鼠或大鼠可变和/或恒定区的抗体相关问题。这种小鼠或大鼠衍生的蛋白质的存在可以导致抗体的快速清除或者可以导致患者针对所述抗体的免疫应答的产生。为了避免利用小鼠或大鼠衍生的抗体，可以通过将功能性人抗体基因座导入啮齿动物、其它哺乳动物或动物中，由此所述啮齿动物、其它哺乳动物或动物产生完全人抗体，从而产生完全人抗体。
一种产生完全人抗体的方法是通过使用小鼠XenoMouse_品系，其已经工程化为含有小于等于1000kb大小的人重链基因座和κ轻链基因座的种系构型片段。见Mendez et al.Nature Genetics 15：146-156(1997)和Green and Jakobovits J.Exp.Med.188：483-495(1998)所述。XenoMouse_品系可得自Abgenix公司(Fremont，CA)。
小鼠XenoMouse_品系的产生在如下文献中进一步论述和描绘：1990年1月12日申请的美国专利申请系列号07/466,008、1990年11月8日申请的07/610,515、1992年7月24日申请的07/919,297、1992年7月30日申请的07/922,649、1993年3月15日申请的08/031,801、1993年8月27日申请的08/112,848、1994年4月28日申请的08/234,145、1995年1月20日申请的08/376,279,、1995年4月27日申请的08/430,938、1995年6月5日申请的08/464,584、1995年6月5日申请的08/464,582、1995年6月5日申请的08/463,191、1995年6月5日申请的08/462,837、1995年6月5日申请的08/486,853、1995年6月5日申请的08/486,857、1995年6月5日申请的08/486,859、1995年6月5日申请的08/462,513、1996年10月2日申请的08/724,752、1996年12月3日申请的08/759,620、2001年11月30日申请的美国出版物2003/0093820及美国专利No.6,162,963、6,150,584、6,114,598、6,075,181和5,939,598及日本专利No.3068180B2、3068506B2和3068507B2。也见于1996年6月12日准予公布的欧洲专利No.，EP 0463151B1，1994年2月3日公布的国际专利申请No.WO 94/02602，1996年10月31日公布的国际专利申请No.WO 96/34096，1998年6月11日公布的WO 98/24893，2000年12月21日公布的WO 00/76310。上述引用的专利、申请和参考文献在此均以其全文并入作参考。
在另一种方法中，包括GenPharm International公司，利用“小基因座(minilocus)”方法。在所述小基因座方法中，通过包含Ig基因座的一部分(各个基因)而模拟外源Ig基因座。因此，一或多个VH基因、一或多个DH基因、一或多个JH基因、一个μ恒定区及通常另一个恒定区(优选γ恒定区)形成一个构建体，以插入动物中。这种方法在Surani等的美国专利No.5,545,807及Lonberg和Kay的美国专利Nos.5,545,806、5,625,825、5,625,126、5,633,425、5,661,016、5,770,429、5,789,650、5,814,318、5,877,397、5,874,299和6,255,458，Krimpenfort和Bems的美国专利No.5,591,669和6,023.010，Bems等的美国专利Nos.5,612,205、5,721,367和5,789,215，及Choi和Dunn的美国专利No.5,643,763，及GenPharm国际美国专利申请系列1990年8月29日申请的No.07/574,748、1990年8月31日申请的07/575,962、1991年12月17日申请的07/810,279、1992年3月18日申请的07/853,408、1992年6月23日申请的07/904,068、1992年12月16日申请的07/990,860、1993年4月26日申请的08/053,131、1993年7月22日申请的08/096,762、1993年11月18日申请的08/155,301、1993年12月3日申请的08/161,739、1993年12月10日申请的08/165,699、1994年3月9日申请的08/209,741中描述，所述文献在此并入本文作参考。也见于欧洲专利No.0 546 073B1、国际专利申请号WO92/03918、WO 92/22645、WO 92/22647、WO 92/22670、WO 93/12227、WO 94/00569、WO 94/25585、WO 96/14436、WO 97/13852和WO98/24884及美国专利No.5,981,175所述，所述文献在此以其全部并入本文作参考。进一步见Taylor et al，1992、Chen et al，1993、Tuaillonet al，1993、Choi et al，1993、Lonberg et al，(1994)、Taylor et al，(1994)及Tuaillon et al，(1995)、Fishwild et al，(1996)所描述，所述文献在此以其全文并入作参考。
Kirin已经证实了从通过微细胞融合已经导入了大量染色体部分或全部染色体的小鼠中产生人抗体。见欧洲专利申请号773 288和843961所述，所述文献在此以其全文并入作参考。另外，已经产生了Kirin′s Tc小鼠与Medarex′s小基因座(Humab)小鼠杂交培育而产生的KMTM-小鼠。这些小鼠具有Kirin小鼠的人IgH转染色体(transchromosome)及Genpharm小鼠的κ链转基因(Ishida et al，Cloning Stem Cells，(2002)4：91-102)。
人抗体也可以通过体外方法产生。合适的例子包括但非限于噬菌体展示(CAT，Morphosys，Dyax，Biosite/Medarex，Xoma，Symphogen，Alexion(先前称作Proliferon)，Affimed)、核糖体展示(CAT)、酵母展示等。
抗体的制备
如本文所述，抗体是通过利用如下文描述的XenoMouse_技术制备的。然后，这种小鼠能产生人免疫球蛋白分子和抗体，不能产生小鼠免疫球蛋白分子和抗体。用于实现该目的的技术在本文发明背景章节中揭示的专利、申请和参考文献中揭示。然而，产生转基因小鼠及从中产生抗体的优选实施方案在如下文献中揭示：1996年12月3日申请的美国专利申请系列No.08/759,620及1998年6月11日公布的国际专利申请Nos.WO 98/24893及2000年12月21日公布的WO00/76310，所述文献在此并入作参考。也见于Mendez et al.NatureGenetics 15：146-156(1997)所述，所述文献在此并入作参考。
通过应用这种技术，产生了多种抗原的完全人单克隆抗体。基本上，将小鼠XenoMouse_品系用感兴趣的抗原(例如Ang-2)免疫，从超免疫的小鼠中回收淋巴细胞(如B-细胞)，将回收的淋巴细胞与骨髓型细胞系融合以制备无限增殖的杂交瘤细胞系。对这些杂交瘤细胞系进行筛选及选择，以鉴别产生特异于所述感兴趣的抗原的抗体。本发明提供了产生特异于Ang-1和Ang-2的抗体的多个杂交瘤细胞系的生产方法。另外，本发明提供了由这种细胞系产生的抗体的鉴定，包括对这种抗体的重链和轻链进行核苷酸和氨基酸序列分析。
或者，代替与骨髓瘤细胞融合以产生杂交瘤，可以对B细胞进行直接分析。例如，可以从超免疫的XenoMouse_小鼠分离CD 19+B细胞，使所述细胞增殖及分化为分泌抗体的浆细胞。然后对细胞上清中的抗体通过ELISA筛选针对Ang-2免疫原的反应性。也可以对上清筛选针对Ang-2片段的免疫反应性，以进一步对结合Ang-2上感兴趣的功能结构域的不同抗体作图。对所述抗体也可以针对Ang-1、Ang-3或Ang-4、其它相关的人趋化因子进行筛选，及针对大鼠、小鼠、非人灵长类动物如Cynomolgus猴筛选Ang-2的直向同源物，最后确定物种的交叉反应性。来自含有感兴趣的抗体的孔的B细胞可以通过多种方法无限增殖化，包括通过融合从一个或多个孔中产生杂交瘤，或者通过用EBV感染或通过已知的无限增殖化基因转染，然后铺板于合适的培养基中而进行。或者，使用Ang-1或Ang-2特异性溶血性噬斑分析分离分泌具有所需特异性的抗体的单个浆细胞(见例如Babcook et al，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93：7843-48(1996))。靶向裂解的细胞优选是用Ang-2抗原包被的绵羊红细胞(SRBC)。在筛选也能拮抗血管生成素-1的抗体中，可同样使用上述方法，以血管生成素-1代替血管生成素-2。
在存在含有分泌感兴趣的免疫球蛋白及补体的浆细胞的B细胞培养物的情况中，噬斑的形成表明特异性Ang-1/Ang-2-介导的所述感兴趣的浆细胞周围的绵羊红细胞的裂解。可以分离所述噬斑中心的单一抗原特异性浆细胞，从所述单一浆细胞中分离编码所述抗体特异性的遗传信息。使用反转录及随后的PCR(RT-PCR)，可以克隆编码所述抗体重链和轻链可变区的DNA。然后，可将这种克隆的DNA进一步插入合适的表达载体中，优选载体盒如pcDNA，更优选如含有免疫球蛋白重链和轻链的恒定结构域的这种pcDNA载体。然后将产生的载体转染进宿主细胞中，例如HEK293细胞、CHO细胞，在经修改为适合诱导转录、选择转化体或者扩增编码希望序列的基因的常规营养培养基中培养。
通常，通过融合的杂交瘤产生的抗体是具有完全人κ或λ轻链的人IgG2重链。本文描述的抗体具有人IgG4重链以及IgG2重链。抗体也可以是其它人同种型，包括IgG1。当通过固相和液相技术测定时，所述抗体具有高亲和性，典型具有Kd为大约10-6至大约10-12M或更低。优选Kd为至少10-11M的抗体抑制Ang-1和/或Ang-2的活性。
如将为本领域所意识到，抗体可以在除了杂交瘤细胞系之外的细胞系中表达。编码特定抗体的序列可用于转化合适的哺乳动物宿主细胞。可以通过任何已知的方法进行转化，以将多核苷酸导入宿主细胞中，包括例如在病毒中包装所述多核苷酸(或者包装进病毒载体中)及用病毒(或载体)转导宿主细胞或者通过本领域已知的转染方法进行，例如美国专利Nos.4,399,216、4,912,040、4,740,461和4,959,455所例证(所述专利在此并入本文作参考)。所用的转化方法依赖于被转化的宿主。将异源多核苷酸导入哺乳动物细胞中的方法为本领域所熟知，包括葡聚糖介导的转染，磷酸钙沉淀，polybrene介导的转染，原生质体融合，电穿孔，将所述多核苷酸包囊在脂质体中，及将DNA直接显微注射进细胞核中。
可用于表达的宿主的哺乳动物细胞系为本领域所熟知，包括得自美国典型培养物保藏中心(ATCC)的许多无限增殖化的细胞系，包括但非限于中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、HeLa细胞、幼仓鼠肾(BHK)细胞、猴肾细胞(COS)、人肝细胞癌细胞(例如Hep G2)、人上皮肾293细胞、及许多其它细胞系。通过确定哪个细胞系具有高表达水平及产生具有基本的Ang-2结合性质的抗体以选择特别优选的细胞系。
基于mAb显著中和血管生成素-1和血管生成素-2活性的能力(在下文实施例中证实)，这些抗体在治疗由于血管生成素-1和/或血管生成素-2表达所致的症状和病变中将具有治疗作用。在特异的实施方案中，本发明的抗体和方法涉及治疗血管生成素-1和/或血管生成素-2诱导的血管发生导致的症状。
根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其包含血管生成素-1和血管生成素-2的生物学活性拮抗剂及一种药物可接受的载体。在一个实施方案中，所述拮抗剂包含抗体。根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其包含血管生成素-2的生物学活性拮抗剂及一种药物可接受的载体。在一个实施方案中，所述拮抗剂包含抗体。
抗-Ang-2抗体可用于检测患者样品中的Ang-2及因此可用作本文所述疾病状态的诊断剂。另外，基于其显著中和Ang-2活性的能力(如下文实施例中所论述)，抗-Ang-2抗体在治疗由于Ang-2表达导致的症状和病变中具有治疗作用。在特异的实施方案中，本发明的抗体和方法涉及治疗由于Ang-2诱导的血管发生导致的症状。进一步的实施方案包括使用本发明的抗体和方法治疗血管发生相关的疾病，包括肿瘤疾病如黑素瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、神经胶质瘤、肝细胞(肝)癌、甲状腺肿瘤、胃癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肺癌、成胶质细胞瘤、子宫内膜癌、肾癌、结肠癌及胰腺癌。
治疗性给药和制剂
本发明的实施方案包括结合Ang-1和Ang-2的抗Ang-2抗体的无菌药物制剂，其可用于治疗疾病。这种制剂抑制Ang-2或Ang-1及Ang-2与其受体Tie2的结合，从而有效治疗其中例如血清或组织Ang-1和/或Ang-2异常增高的病理学病变。抗-Ang-2抗体优选具有足够的亲和性以有力地中和Ang-2，及优选具有足够的作用时间以可以不用频繁地给予人体。抗-Ang-1/Ang-2抗体优选具有足够的亲和性以有力中和Ang-1和Ang-2，及优选具有足够的作用时间以可以不用频繁地给予人体。作用时间延长可以不用频繁地及更方便地通过交替胃肠外途径如皮下或肌内注射途径给药。
无菌制剂可以例如通过无菌过滤膜过滤而产生，之后冻干及复水(reconstitution)所述抗体。所述抗体通常以冻干形式或溶液形式贮存。治疗性抗体组合物通常置于具有无菌进出口的容器中，例如具有可以取出所述制剂的无菌盖子(adapter)的静脉内溶液包或小瓶，所述盖子如通过皮下注射器刺穿的塞子。
根据已知方法确定抗体给予途径，例如通过静脉内、腹膜内、脑内、肌内、眼内、动脉内、鞘内、吸入或损伤内途径注射或灌注或者通过下文指出的持续释放系统给予。所述抗体优选通过输注或通过推注方式连续给予。
治疗性应用的抗体的有效量依赖于例如治疗目的、给予途径和患者的状况而定。因此，优选医生根据需要确定剂量和修改给予途径以获得最佳的治疗作用。典型地，临床医生将给予抗体直至达到希望作用的剂量。这种治疗方法的过程易于通过常规分析或通过本文描述的分析方法而监测。
如本文所述，抗体可以与一种药物可接受的载体一起制备成混合物。这种治疗组合物可以静脉内或者通过鼻或肺、优选作为液体或粉末气雾剂(冻干的)形式给予。根据需要，所述组合物也可以胃肠外或皮下给予。当系统给予时，所述治疗组合物应是无菌的、无热原的及于具有适当pH、等渗性和稳定性的胃肠外可接受的溶液中。这些条件为本领域技术人员所已知。简而言之，本文所述化合物的剂型的制备是将具有希望纯度的化合物与生理学可接受的载体、赋形剂或稳定剂混合以贮存或者给予。这种材料在应用剂量和浓度对于受体无毒性，包括缓冲液如TRIS HCl、磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐及其他有机酸盐；抗氧化剂如抗坏血酸；低分子量(低于大约10个残基)肽如聚精氨酸，蛋白质如血清白蛋白，明胶，或者免疫球蛋白；亲水性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸如甘氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、或精氨酸；单糖、二糖及其它碳水化合物包括纤维素或其衍生物、葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂如EDTA；糖醇如甘露糖醇或山梨糖醇；带相反电荷的离子如钠和/或非离子表面活性剂如TWEEN、PLURONICS或聚乙二醇。
用于注射的无菌组合物可以根据常规制药方法配制，如Remington：The Science and Practice of Pharmacy(20th ed，LippincottWilliams&Wilkens Publishers(2003))。例如，希望的是活性化合物于载体如水或天然发生的植物油如芝麻、花生或棉籽油或合成的脂肪载体如油酸乙酯等中的溶解或悬浮液。根据公认的制药方法可以掺入缓冲液、防腐剂、抗氧化剂等。
合适的持续释放制备物的例子包括含有所述多肽的固体疏水性聚合物的半透性基质，所述基质是成形物品、薄膜或微胶囊形式。持续释放基质的例子包括聚酯、水凝胶(例如聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)，如Langer et al，J.Biomed Mater.Res.，(1981)15：167-277及Langer,Chem.Tech.，(1982)12：98-105所述，或者聚(乙烯醇))，聚交酯(美国专利No.3,773,919，EP 58,481)，L-谷氨酸与γ乙基-L-谷氨酸酯的共聚物(Sidman et al.，Biopolymers，(1983)22：547-556)，不可降解的乙烯-醋酸乙烯酯(Langer et al，如前)，可降解的乳酸-乙醇酸共聚物如LUPRON DepotTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林(leuprolideacetate)组成的可注射的微球体)及聚-D-(-)-3-羟基丁酸(EP 133,988)。
聚合物如乙烯-醋酸乙烯酯和乳酸-乙醇酸可以释放分子100天以上，某些水凝胶则较短时间地释放蛋白质。当包囊化的蛋白质在体内长时间保持时，由于暴露于37℃的潮湿环境下也许会变性或聚集，而导致生物学活性丧失及可能的免疫原性改变。根据所涉及的机制可以设计合理的方案使得蛋白质稳定。例如，如果发现聚集机制是由于二硫化物交换而形成分子间S-S键的结果，则可以通过修饰巯基残基、从酸性溶液中冻干、控制水分含量、使用合适的添加剂及产生特异性聚合物基质组合物而实现稳定。
持续释放的组合物也包括悬浮于能保持晶体在悬浮液中的合适制剂中的所述抗体晶体的制备物。这些制备物当经皮下或腹膜内注射时可产生持续释放作用。其它组合物也可包括脂质体包裹的抗体。含有这种抗体的脂质体通过如下文献所述方法制备：美国专利No.DE3,218,121；Epstein et al，Proc.Natl.Acad.Sci USA，(1985)82：3688-3692；Hwang et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，(1980)77：4030-4034；EP 52,322；EP 36,676；EP 88,046；EP 143,949；142,641；日本专利申请83-118008；美国专利Nos.4,485,045和4,544,545；及EP 102,324。
给予一定患者的抗体制剂的剂量由主治医生根据考虑已知改变药物作用的不同因素包括疾病严重程度和类型、体重、性别、饮食、给予时间和途径、其它药物及其它相关临床因素而确定。治疗有效剂量可以在体外或体内方法中确定。
本文描述的治疗应用的抗体的有效量依赖于例如治疗目标、给予途径及患者的状况。因此，优选医生根据需要确定给予的剂量及修改给予途径，以获得最佳治疗作用。典型的每日剂量范围依赖于上述因素可以是从大约0.001mg/kg至最多100mg/kg或更多。典型地，临床医生给予治疗性抗体直至达到实现希望的作用的剂量。这种治疗方法的过程易于通过常规或本文描述的分析方法监测。
本领域意识到本发明的组合物和方法中的治疗实体的给予是与合适的载体、赋形剂及掺入制剂中的其它物质一起给予的，以提供改良的转移、输送、耐受等作用。这些制剂包括例如粉末、糊、软膏、凝胶、蜡状物、油状物、脂质、含有脂质(阳离子或阴离子)的载体(如LipofectinTM)、DNA缀合物、无水吸收糊、水包油和油包水乳状液、乳状液聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、半固体凝胶、及含有聚乙二醇的半固体混合物。任何前述混合物均可适当用于本发明的治疗中，条件是制剂中的活性成分不被该制剂失活，及所述制剂是生理学相容的及耐受给予途径。也见于Baldrick P.″Pharmaceutical excipientdevelopment：the need for preclinical guidance.″Regul.Toxicol.Pharmacol.32(2)：210-8(2000)、Wang W.″Lyophilization anddevelopment of solid protein pharmaceuticals.″Int.J.Pharm.203(1-2)：1-60(2000)、Charman WN″Lipids，lipophilic drugs，and oral drugdelivery-some emerging concepts.″J Pharm Sci.89(8)：967-78(2000)、Powell et al.″Compendium of excipients for parenteral formulations″PDA J Pharm Sci Technol.52：238-311(1998)及其中引用的关于药物化学熟知的制剂、赋形剂和载体的其它信息。
组合
本文描述的抗血管发生治疗方法可以作为唯一的疗法应用，或者除了本发明的化合物之外还可包含常规的手术或放疗或化疗。这种化疗可包括一或多种如下抗肿瘤药物：
(i)细胞生长抑制剂如抗雌激素物质(例如三苯氧胺、toremifene、raloxifene、droloxifene和iodoxyfene)，雌激素受体负调节物(例如fulvestrant)，抗雄激素物质(例如bicalutamide、fiutamide、nilutamide和乙酸环丙孕酮)，LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如goserelin、leuprorelin和buserelin)，孕激素(例如乙酸甲地孕酮)，aromatase抑制剂(例如anastrozole、letrozole、vorazole和exemestane)及5*还原酶的抑制剂如finasteride；
(ii)抑制癌细胞侵润的物质(例如金属蛋白酶抑制剂样marimastat及尿激酶纤溶酶原激活物受体功能的抑制剂)；
(iii)生长因子功能抑制剂，例如这种抑制剂包括生长因子抗体，生长因子受体抗体(例如抗erbb2抗体trastuzumab[HerceptinTM]及抗erbb1抗体cetuximab[C225])，法呢基转移酶抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂及丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂如N(3氯4氟苯基)7甲氧基6(3吗啉基丙氧基)喹唑啉4胺(gefitinib，AZD1839)，N(3乙炔基苯基)6，7二(2甲氧基乙氧基)喹唑啉4胺(erlotinib，OSI 774)和6丙烯酰胺基N(3氯4氟苯基)7(3吗啉基丙氧基)喹唑啉4胺(CI 1033))，例如血小板衍生生长因子家族抑制剂和例如肝细胞生长因子家族抑制剂；
(iv)抗血管发生物质如抑制血管内皮生长因子的作用的那些(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体bevacizumab[AvastinTM]，抗血管内皮生长因子受体抗体如抗-KDR抗体和抗-fit1抗体，如国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/3285、WO 98/13354、WO00/47212和WO01/32651)揭示的化合物及其它作用机制的化合物(例如linomide，整联蛋白avb3功能的抑制剂和制管张素)；
(v)血管破坏物质如Combretastatin A4及国际专利申请WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中揭示的化合物；
(vi)反义治疗，例如针对上述靶位的那些，如ISIS 2503，一种抗ras反义；
(vii)基因治疗方法，包括例如替换异常基因如异常的p53或异常的BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT(基因导向酶前体药物治疗)方法，如使用胞嘧啶脱氨酶、胸腺嘧啶激酶或细菌硝基还原酶的那些方法，及增加患者对化疗或放疗耐受性的方法，如多药物抗性基因治疗；
(viii)免疫治疗方法，包括例如增加患者肿瘤细胞免疫原性的回体(ex vivo)及体内方法，如用细胞因子如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染，降低T细胞无反应性的方法，使用转染的免疫细胞如细胞因子转染的树突细胞的方法，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法，及使用抗独特型抗体的方法。
在本发明的一个实施方案中，本发明的抗血管发生治疗与抑制血管内皮生长因子(VEGF)作用的物质(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体bevacizumab(Avastin_)，抗血管内皮生长因子受体抗体如抗-KDR抗体和抗-fltl抗体，如国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/3285、WO 98/13354、WO00/47212和WO01/32651揭示的化合物)及具有其它作用机制的化合物(例如linomide，整联蛋白avb3功能抑制剂及制管张素)组合应用；在本发明另一实施方案中，本发明的抗血管发生治疗与抑制血管内皮生长因子受体KDR的酪氨酸激酶活性的物质(例如AZD2171或AZD6474)组合。关于AZD2171的详细描述可见于Wedge et al(2005)Cancer Research.65(10)：4389-400。关于AZD6474的另外的详细描述可见于Ryan&Wedge(2005)BritishJournal of Cancer.92 Suppl 1：S6-13。这两个出版物在此均以其全文并入作参考。在本发明另一个实施方案中，完全人抗体3.19.3、3.3.2或5.88.3单独或与AvastinTM、AZD2171或AZD6474组合应用。
这种联合治疗可以通过同时、相继或单独给予各个治疗成分而实现。这种组合产物应用在前述剂量范围内的本发明的化合物或者其药物可接受的盐及在许可剂量范围内的其它药物活性物质。
实施例
提供了如下实施例，包括进行的实验和获得的结果只是用于说明的目的，不应解释为限制本发明。
实施例1
免疫和滴定
免疫
使用得自R&D Systems，Inc.的重组人Ang-2(Minneapolis，MNCat.No.623-AM/CF)作为抗原。通过系列免疫XenoMouse_小鼠(XenoMouse株系XMG2和XMG4(3C-1株系)，Abgenix，Inc.Fremont，CA)而产生抗Ang-2单克隆抗体。对于所有注射，XenoMouse动物均经足垫途径进行免疫。每次注射的总体积是50μl/小鼠，25μl/足垫。第一次注射是每只小鼠使用2.35μg在无热原的Dulbecco′s PBS(DPBS)中的重组人Ang-2(rhAng-2，cat#623-AM/CF；lot#BN023202A)并以1∶1v/v与10μg CpG(15μl ImmunEasy Mouse Adiuvant，catalog#303101；lot#11553042；Qiagen)混合。以后的6次加强是每只小鼠使用2.35μg在无热原DPBS中的rhANG-2并混合25μgAdiu-Phos(磷酸铝凝胶，Catalog#1452-250，batch#8937，HCI Biosector)和10μgCpG，随后为最后一次加强，其使用2.35μg在无热原DPBS中的rhAng-2，不加佐剂。免疫XenoMouse小鼠在第0，3，6，10，13，17，20和24天进行这一方案，在第29天进行融合。
通过效价选择收获动物
用ELISA测定来自免疫的XenoMouse小鼠的血清中的抗Ang-2抗体效价。简而言之，将以四种程度在抗原包被缓冲液(0.1M碳酸盐缓冲液，pH 9.6NaHCO3 8.4g/L)中的重组Ang-2(1μg/ml)过夜包被到Costar Labcoat Universal Binding Polystyrene 96孔板(Corning，Acton，MA)上。第二天，用Biotek洗板器将平板用洗涤缓冲液(0.05％Tween20于1x PBS中)洗3次。然后用200μl/孔封闭缓冲液(0.5％BSA，0.1％Tween 20，0.01％Thimerosal于1x PBS中)封闭平板并在室温保温1小时。1小时封闭后，使用Biotek洗板器将平板用洗涤缓冲液洗3次。来自Ang-2免疫的小鼠或未实验过的XenoMouse动物的血清在0.5％BSA/PBS缓冲液中滴定，实验使用来自1∶100初始稀释液的1∶3稀释液，一式二份。最后一个孔为空白。将这些平板在室温保温2小时，然后使用Biotek洗板器将平板用洗涤缓冲液洗3次。以1μg/ml的终浓度加入山羊抗人IgG Fc特异性辣根过氧化物酶(HRP Pierce，Rockford，IL)缀合的抗体，并在室温保温1小时。然后使用Biotek洗板器将平板用洗涤缓冲液洗3次。
洗涤后，加入TMB生色底物(BioFx BSTP-0100-01)使平板显色10-20分钟或直至阴性对照孔开始显示颜色。然后，通过添加终止溶液(650nM用于TMB的终止试剂(BioFx BSTP-0100-01)，每瓶用100ml水复水)而终止ELISA。每个XenoMouse动物的特异性效价是根据650nm的光密度确定的，并在下表2和表3中示出。效价值是OD读数为背景的两倍的血清最大稀释度的倒数。因此，数值越高，对Ang-2的体液免疫应答越高。
表2组1：10个小鼠(XMG2株系)
  注射4次后   注射6次后
  小鼠ID   对rhAng-2的反应性
  hIgG的效价
  O825-1   92,000   231,000
  O825-2   56,000   212,000
  O825-3   73,000   331,000
  O825-4   16,000   175,000
  O825-5   95,000   236,000
  O825-6   27,000   119,000
  O825-7   100,000   239,000
  O825-8   25,000   165,000
  O825-9   68,000   136,000
  O825-10   120,000   264,000
  NC   35   65
  PC   灵敏度：10ng/ml   灵敏度：9ng/ml
*NC＝xmg2株系，ova gp2，fp
*PC＝山羊AB，抗huAng-2(R&D Systems，Catalog No.AF623)1mg/ml
表3组2：10个小鼠(XMG4株系)
  注射4次后   注射6次后
  小鼠ID   对rhAng-2的反应性
  hIgG的效价
  O824-1   750   4,600
  O824-2   200   5,800
  O824-3   500   7,400
  O824-4   225   4,700
  O824-5   300   5,800
  O824-6   550   7,400
  O824-7   1,600   11,000
  O824-8   45   2,400
  O824-9   600   6,900
  O824-10   225   2,300
  NC   ＜100   35
  PC   灵敏度：12ng/ml   灵敏度：8ng/ml
*NC＝3c-l N128-3
*PC＝山羊AB，抗huAng-2(R&D Systems，Catalog No.AF623)1mg/ml
实施例2
回收淋巴细胞、B细胞分离、融合和产生杂交瘤
免疫的小鼠通过颈错位处死，收集引流淋巴结并集合每一组的淋巴结。通过在DMEM中研磨而解离淋巴样细胞以从组织中释放细胞并且将细胞悬浮于DMEM中。计数细胞，向细胞沉淀中以每1亿个淋巴细胞中加入0.9ml DMEM而温和充分地重悬细胞。每1亿个细胞使用100μl CD90+磁珠，通过将细胞与磁珠在4℃保温15分钟而标记细胞。将含有至多108个阳性细胞(或至多2×109个总细胞)的磁标记的细胞悬液上样至LS+柱并用DMEM洗柱。收集总流出液作为CD90阴性级分(这些细胞的大多数预期是B细胞)。
融合是通过以1∶1的比例混合来自以上的经洗涤和富集的B细胞与购自ATCC，cat.#CRL 1580(Kearney et al，J.Immunol.123，1979，1548-1550)的非分泌型骨髓瘤P3X63Ag8.653细胞而进行。在800×g离心而温和沉淀细胞混合物。完全除去上清后，将细胞用2-4mLPronase溶液(CalBiochem，cat.#53702；0.5mg/ml于PBS中)处理不超过2分钟。然后加入3-5ml FBS以终止酶活性，并用细胞电融合溶液(ECFS，0.3M蔗糖，Sigma，Cat#S7903，0.1mM醋酸镁，Sigma，Cat#M2545，0.1mM醋酸钙，Sigma，Cat#C4705)将悬浮液调整至总体积为40ml。离心后除去上清，将细胞重悬于40ml ECFS中。重复这一洗涤步骤，再次将细胞重悬于ECFS至浓度为2×106细胞/ml。
细胞电融合使用融合发生器(型号ECM2001，Genetronic，Inc.，SanDiego，CA)进行。所用融合腔大小为2.0ml，使用如下仪器设置：
Alignment条件：电压：50V，时间：50sec.
破膜：电压：3000V，时间：30μsec
融合后保持时间：3sec
ECF之后，在无菌条件下小心地将细胞悬液从融合腔中移出，转移至一无菌试管中，该试管中含有相同体积的杂交瘤培养基(DMEM，JRH Biosciences)、15％FBS(Hyclone)，补加L-谷氨酰胺、pen/strep、OPI(草酰乙酸盐、丙酮酸盐、牛胰岛素)(均来自Sigma)和IL-6(Boehringer Mannheim)。细胞在37℃保温15-30分钟，然后在400×g(1000rpm)离心5分钟。将细胞轻轻重悬于小体积杂交瘤选择培养基(补加0.5x HA(Sigma，cat.#A9666)的杂交瘤培养基)中，基于每个96孔板最终铺板总共5×106个B细胞以及每孔200μl，用更多的杂交瘤选择培养基合适地调节体积。将细胞轻轻混合并吸至96孔板中生长。在第7天或第10天，除去一半培养基，并用杂交瘤选择培养基再饲养细胞。
实施例3
通过ELISA选择候选抗体
培养14天后，筛选杂交瘤上清是否存在Ang-2特异性单克隆抗体。ELISA平板(Fisher，Cat.No.12-565-136)用50μl/孔在包被缓冲液(0.1M碳酸盐缓冲液，pH 9.6，NaHCO38.4g/L)中的人Ang-2(2μg/ml)包被，然后在4℃保温过夜。保温后，用洗涤缓冲液(0.05％Tween 20于PBS中)洗平板3次。加入200μl/孔封闭缓冲液(0.5％BSA，0.1％Tween 20，0.01％Thimerosal于1xPBS中)并在室温保温平板1小时。保温后，用洗涤缓冲液洗平板3次。加入50μl/孔杂交瘤上清和阳性及阴性对照，在室温保温平板2小时。所用的阳性对照是来自Ang-2免疫的XenoMouse小鼠XMG2Ang-2组1，足垫(fp)N160-7的血清，阴性对照是来自KLH免疫的XenoMouse小鼠XMG2KLH组1，足垫(fp)L627-6的血清。
保温后，用洗涤缓冲液洗平板3次。加入100μl/孔检测抗体山羊抗huIgGFc-HRP(Caltag，Cat.No.H10507)，并在室温保温平板1小时。在第二轮筛选中，对第一轮筛选中呈阳性的进行两套筛选，一套检测hIgG，另一套检测人Igκ轻链(山羊抗hIg kappa-HRP(SouthernBiotechnology，Cat.No.2060-05)，以证实IgG和Ig kappa均为完全的人类组成。保温后，用洗涤缓冲液洗平板3次。加入100μl/孔TMB(BioFX Lab.Cat.No.TMSK-0100-01)并使平板显色约10分钟(直至阴性对照孔刚刚开始显示颜色)。然后加入50μl/孔终止溶液(TMB终止溶液(BioFX Lab.Cat.No.STPR-0100-01))并将平板在ELISA平板阅读器上于450nm读数。有185个抗Ang-2的完全人类IgG kappa抗体。
对在ELISA测定中结合的所有抗体根据ELISA进行针对结合Ang-1的反筛选(counter screened)以排除与Ang-1交叉反应的那些抗体。ELISA平板(Fisher，Cat.No.12-565-136)用在包被缓冲液(0.1M碳酸盐缓冲液，pH 9.6，NaHCO38.4g/L)中的50μl/孔重组Ang-1(2μg/ml，得自R&D Systems，Cat.#293-AN-025/CF)包被，然后在4℃保温过夜。在此处所述实验条件下，当重组Ang-1分子固定在ELISA平板上时，未发现与Ang-1结合的抗体。但是，此处描述的反筛选有技术上的限制。首先，抗体衍生自品系材料(line materials)而非克隆的杂交瘤。仅占该品系少量百分比的来自一特定克隆的结合信号可能会在检测灵敏度阈值之下。其次，在此实验中由于由抗原的固定化诱导的轻微构象变化可导致抗原中的某些表位被隐蔽不暴露于抗体。基于所有这些原因，用克隆的抗体和Biacore系统进一步检查每一抗体对Ang-1的交叉反应性(见实施例8)。如实施例8所述，确实发现一个克隆(mAb 3.19.3)具有针对人重组Ang-1的强交叉反应性(实施例8、9和12)。
实施例4
对Ang-2结合Tie2的抑制
如上述所讨论的，Ang-2通过结合Tie2受体而发挥其生物学作用。使用修改的ELISA经竞争结合测定鉴别了抑制Ang-2/Tie2结合的单克隆抗体。所用的mAb是从50ml特异于Ang-2的杂交瘤集合(见实施例3)的耗竭上清(exhaustive supernatants)进行微纯化(micro-purification)的产物。通过在4℃保温过夜将96孔NuncImmplatesTM用100μl浓度为4μg/ml的重组人Tie2/Fc融合蛋白(R&DSystems，Inc.，Cat.No.313-TI-100)包被。用SkanTM Washer 300station(SKATRON)将平板用磷酸缓冲盐水(PBS)洗四次。孔用100μlABX封闭缓冲液(0.5％BSA，0.1％Tween，0.01％Thimerosal于PBS中)封闭1小时。
向具有或不具有100μg/ml的抗Ang-2mAb的每个孔中加入100ng/ml的生物素酰化的重组人Ang-2(R&D Systems，Inc.Cat.No.BT623)。平板在室温保温2小时，然后洗掉未结合的分子。然后通过在室温保温半小时，用100μl/孔的1∶200的链霉抗生物素蛋白-HRP缀合物检测结合的生物素酰化的Ang-2。洗涤2次后，用HRP底物(R&D Systems，Cat.No.DY998)检测结合的链霉抗生物素蛋白。将平板保温30分钟，之后加入450终止溶液(100μl/孔，BioFX，Cat#BSTP-0100-01)以终止反应。用Spectramax Plus读数器测定450nm的光吸收。
相对于Ang-2为10倍摩尔过量的可溶性重组Tie2/Fc融合蛋白用作阳性对照。在这一浓度，Tie2/Fc抑制80％的Ang-2与固定的Tie2的结合。使用这一任意标准，175个结合Ang-2的mAb中有74个显示抑制活性。为了方便操作，选择最高的27个中和者用于随后的杂交瘤克隆。
用限制稀释法经下述标准程序克隆每个杂交瘤。从每一杂交瘤收集3个姐妹克隆。对于每一克隆，用ELISA测试上清与人Ang-2的结合以及如上所述与Ang-1的反结合，以保证每个抗体仅对于Ang-2是特异性的。测定耗竭上清中IgG的浓度，选择来自每个杂交瘤的3个姐妹克隆中有最高产量的一个克隆进行IgG纯化。从每个上清中纯化0.5至1mg的IgG以用于进一步鉴定。
为定量mAb对Ang-2与Tie2结合的抑制活性，用竞争结合测定确定从最高的27个候选者纯化的mAb的效价。每种mAb浓度测试双份。用Graphpad PrismTM绘图软件经曲线拟合(非线性Sigmoid曲线)发现了浓度-应答关系。由软件计算最大抑制(效力)和IC50(强度)。显示相对较高效力和强度的10个单克隆抗体被选择用于进一步研究。这10个mAb的效力和强度列于表4。
表4最高10个mAb的效力和强度
  克隆   效力*   EC50(μg/ml)
  3.31.2   0.3751   0.04169
  5.16.3   0.3279   0.08532
  5.86.1   0.3844   0.1331
  5.88.3   0.4032   0.1557
  3.3.2   0.3881   0.1684
  5.103.1   0.2317   0.3643
  5.101.1   0.3639   0.3762
  3.19.3   0.3945   0.7976
  5.28.1   0.3892   2.698
  5.78.3   0.2621   5.969
*效力表示为使用mAb(30μg/m1)相对于不使用mAb的结合的Ang-2的比率
实施例5
抗体分仓(BINNING)
进行表位分仓(binning)以确定哪个抗Ang-2抗体互相会交叉竞争并因此很可能结合Ang-2上的相同表位。分仓方法如美国专利申请20030175760所述，也见Jia et al.，J.Immunol.Methods，(2004)288：91-98所述，两篇文献均全文并入参考。简而言之，根据Luminex网站提供的蛋白质偶联方案将Luminex珠与小鼠抗huIgG(Pharmingen#555784)偶联。使用保护珠避光的下述程序制备偶联前的珠以用于偶联一级未知抗体。对每一未知上清使用单独的试管。所需上清体积使用下式计算：(nX2+10)×50μl(其中n＝样品总数)。在这一测定中使用0.1μg/ml的浓度。将珠原液温和涡旋，在上清中稀释至50μl/孔中每种珠的浓度为2500或者0.5×105个珠/ml。
样品在摇床中于黑暗中室温保温过夜。
过滤平板通过加入200μl洗涤缓冲液/孔而预湿润，之后吸去缓冲液。向过滤平板的每个孔中加入50μl的每种珠。通过加入100μl/孔洗涤缓冲液并抽吸而洗涤样品。以50μl/孔将抗原和对照加到过滤平板。覆盖平板，在摇床上于黑暗中保温1小时，然后洗涤样品3次。然后以50μl/孔加入二级未知抗体。一级抗体使用0.1μg/ml的浓度。平板然后在摇床上于黑暗中室温保温2小时，然后洗涤样品3次。加入50μl/孔1∶500稀释的生物素酰化的小鼠抗人IgG(Pharmingen#555785)，样品在黑暗中于室温振荡保温1小时。
样品洗涤3次。加入50μl/孔1∶1000稀释度的链霉抗生物素蛋白-PE，样品在黑暗中于室温振荡保温15分钟。在Luminex 100上运行2个洗涤周期后，洗涤样品3次。将每孔内容物重悬于80μl封闭缓冲液中。通过抽吸几次将样品小心地混和以重悬珠。然后在Luminex 100上分析样品。结果示于下表5。
表5在功能测定中为阳性的最高24个Ang-2抗体的仓
  仓1   仓2   仓3   仓4   仓5   仓6   仓7   仓8
  3.3   3.38   5.56*   5.28   5.78   3.19   6.3   5.35
  3.28   5.103   5.40
  3.31
  5.14   5. 2
  5.16
  5.39
  5.41
  5.49
  5.54
  5.62
  5.83
  5.86
  5.88
  5.101
  5.108
*注：mAb 5.56具有类似于3.38和5.103的结合模式，差别很小并且信号低得多。
实施例6
用BIACORE分析确定抗Ang-2抗体亲和性
27个纯化的单克隆抗体的低分辨率筛选
使用无标记表面等离子体共振(SPR)或Biacore来测量抗体对抗原的亲和性。为此目的，用常规胺偶联技术制备在CM5 Biacore芯片上的高密度山羊抗人抗体表面。所有纯化的mAb在含有100μg/mlBSA和10mg/mL羧甲基葡聚糖的HBS-P电泳缓冲液中稀释至约8μg/ml。每种mAb用42秒的接触时间捕获在单独的表面上，并且进行5分钟洗涤以稳定mAb基线。
将Ang-2以90.9nM注射到所有表面上1分钟，随后进行10分钟解离。通过减去来自对照流动池(flow cell)的信号以及减去就在Ang-2注射之前注射的缓冲液的基线漂移而制备双重参考的结合数据(Double-referenced binding data)。根据捕获在每一表面上的mAb的量对每一mAb的Ang-2结合数据进行标准化，确定27个mAb的标准化的并修正漂移后的应答。数据整体拟合为1∶1交互作用模型以确定结合动力学。在25℃的Ang-2结合的动力学分析结果见下表。mAb从最高亲和性至最低亲和性排列。
表627个纯化的单克隆抗体的Ang-2低分辨率Biacore筛选
  Amt.(RU)   ka(M-1s-1)   kd(s-1)   Kd(pM)
  5.16   157   3.6×105   1.0×10-5*   27
  5.41   152   3.6×105   1.0×10-5*   28
  5.35   138   3.4×105   1.0×10-5*   29
  3.38   143   3.4×105   1.0×10-5*   30
  5.108   66   3.2×105   1.0×10-5*   31
  3.3   125   3.0×105   1.0×1-5*   33
  5.49   260   3.0×105   1.0×10-5*   33
  3.28   280   2.7×105   1.0×10-5*   37
  5.88   65   2.7×105   1.0×10-5*   37
  5.28   136   2.5×105   1.0×10-5*   40
  5.78   222   2.4×105   1.0×10-5*   42
  539   166   2.3×105   1.0×10-5*   43
  5.103   127   2.2×105   1.0×10-5*   45
  5.13   78   2.1×105   1.0×10-5*   47
  5.14   471   2.0×105   1.0×10-5*   49
  3.31   196   1.9×105   1.0×10-5*   51
  5.56   144   1.9×105   1.0×10-5*   52
  5.2   111   1.6×105   1.0×10-5*   62
  5.62   126   1.5×105   1.0×10-5*   65
  5.54   131   1.5×105   1.0×10-5*   66
  6.3   221   1.4×105   1.0×10-5*   73
  3.19   252   9.0×104   1.0×10-5*   111
  5.40   130   7.8×104   1.0×10-5*   129
  5.83   157   6.8×104   1.0×10-5*   147
  5.101   217   1.5×105   8.7×10-5   581
  5.86   126   1.5×105   1.1×10-4   744
  5.52   114   1.3×105   1.0×10-5*   750
除了mAb 5.101和5.86之外的所有mAb的kd结果后的星号表示这些kd保持恒定，是慢解离速率数据数量级特征的最佳估值。这些样品的拟合模型在相对较短的解离时间内未检测到可测得的解离速率变化，因此需要kd保持恒定以拟合结合速率数据。这些标出的kd的数据在模拟10-6s-1量级的Kd中也拟合良好，因此相互作用可以比上述报道的高10倍或更多。
对于使用具有亚100pM亲和性的mAb的高分辨率动力学实验，解离数据通常测量4-6小时。可以从捕获的mAb表面测得的无漂移假象(drift artifacts)的最大解离时间是20分钟。在如此相对短时间内用高亲和性mAb测得的信号衰变几乎可以忽略不计，因此kd估值可以变化达2个数量级。
实施例7
用BIACORE分析确定抗ANG-2抗体亲和性
用3个纯化的单克隆抗体进行Ang-2中等/高分辨率筛选
纯化的mAb 5.16，5.35和5.41在10mM醋酸钠，pH 5.0中稀释至约8μg/ml。每种稀释的mAb随后用常规胺偶联固定在不同的流动池表面(CM5Biacore chip)。
为获得结合速率数据，将范围为90.9-0.71nM的8种浓度(2倍稀释)的Ang-2一式三份随机注射90秒，其中间插几次缓冲液注射以用于双重参考(double referencing)，随后进行4分钟解离。抗体表面在每个注射周期后用两次9秒钟脉冲的10mM甘氨酸-HCl，pH1.5再生。
为获得解离速率数据，如上所述注射在含有100μg/ml BSA的HBS-P电泳缓冲液中的3个90.9nM Ang-2样品，在8小时内记录解离数据。样品注射与3个空白注射周期交替。如上所述进行再生。
使用CLAMP(David G. Myszka and Thomas Morton(1998)″CLAMP_：a biosensor kinetic data analysis program，″TIBS 23，149-150)将数据整体拟合至具有质量传送(mass transport)的1∶1相互作用模型。所得到的结合常数如下表7所示。
表73个纯化的单克隆抗体的Ang-2中等分辨率Biacore筛选
  样品   Rmax   ka(M-1s-1)   kd(s-1)   Kd(pM)
  5.16   36   3.41×105   2.77×10-6   8.13
  5.35   54   5.64×105   1.87×10-6   3.31
  5.41   44   4.69×105   8.31×10-6*   17.7*
在8小时解离时间内测得显著的信号衰变。使用8小时解离数据，CLAMP能更合理地估测每种mAb的kd。5.16和5.35的kd均在10-6S-1级别内。
然后通过如下述实施例8所述测量mAb对Ang-1的亲和性而研究抗体对Ang-1的交叉反应性。
实施例8
用BIACORE分析确定抗ANG-1抗体亲和性
抗体对Ang-1的交叉反应性通过测量mAb对Ang-1的亲和性进行进一步研究。与基于ELISA的反结合(实施例3)中所述的固定Ang-1不同，将Ang-2mAb固定到CM5Biacore芯片上，并注射溶液中的Ang-1以确定结合速率和解离速率。在这一实验中如下所述测定了六个mAb，即3.3.2，3.31.2，5.16.3，5.86.1，5.88.3和3.19.3，以确定它们与Ang-1的交叉反应性的强度。
6个纯化的单克隆抗体的中等分辨率筛选
使用无标记表面等离子体共振(SPR)或Biacore 2000仪器测量对Ang-1的抗体亲和性。为此目的，用常规胺偶联技术制备在CM5Biacore芯片上的高密度山羊α人抗体表面。为了显色实验，纯化的mAb(克隆3.19.3、3.3.2、5.88.3、5.86.1、3.31.2、5.16.3)在含有100μg/mlBSA的HBS-P电泳缓冲液中稀释至约2.5-3.5μg/ml。每种mAb的捕获水平约为150RU。每个捕获周期后进行5分钟洗涤以稳定mAb基线。
将在电泳缓冲液中稀释至87.4nM的单一Ang-1样品注射到全部捕获表面上1分钟。有5个mAb未显示结合，但是发现Ang-1与mAb3.19.3结合。通过增加mAb捕获水平至远超过500-600RU并注射380nM Ang-11分钟而重复这一实验。
因为Ang-1仅示出对mAb 3.19.3的结合活性，测定这一mAb对Ang-1和Ang-2的亲和性。由于在上述显色实验中Ang-1显示出低的解离速率，中等分辨率的捕获实验不会记录足够用于精确估计kd的解离速率数据。因此，在高分辨率Biacore条件下测量Ang-1和Ang-2与mAb 3.19.3的结合。
实施例9
用高分辨率Biacore分析确定mAb 3.19.3对Ang-1和Ang-2的亲和性
纯化的mAb 3.19.3在10mM醋酸钠，pH4.0中稀释至12.5μg/ml。然后用常规胺偶联将mAb固定在流动池1-3(CM5Biacore芯片)上，以流动池4作为参考流动池。
为获得结合速率数据，将范围为39.8-0.31nM的8种浓度(2倍稀释)的Ang-1(于含有100μg/ml的BSA的HBS-P电泳缓冲液中)一式三份随机注射90秒(100μL/min.流速)，其中间插几次缓冲液注射以用于双重参考，随后进行4分钟解离。抗体表面在每个注射周期后用6秒钟脉冲的10mM NaOH再生。
为获得解离速率数据，如上所述注射3个19.9nM Ang-1样品，在6小时内记录解离数据。样品注射与3个空白注射周期交替。如上所述进行再生。
使用CLAMP(David G. Myszka and Thomas Morton(1998)″CLAMP_：a biosensor kinetic data analysis program，″TIBS 23，149-150)将数据整体拟合至1∶1相互作用传质模型。
用纯化的MAb 3.19.3进行ANG-2高分辨率Biacore研究
纯化的mAb 3.19.3在10mM醋酸钠，pH4.0中稀释至12.5μg/ml。然后用常规胺偶联将mAb固定在流动池1-3(CM5Biacore芯片)上，以流动池4作为参考流动池。
为获得结合速率数据，将范围为30.0-0.23nM的8种浓度(2倍稀释)的Ang-2(在含有100μg/ml BSA的HBS-P电泳缓冲液中)一式三份随机注射90秒(100μL/min.流速)，其中间插几次缓冲液注射以用于双重参考，随后进行4分钟解离。抗体表面在每个注射周期后用6秒钟脉冲的15mMNaOH再生。
为获得解离速率数据，如上所述注射3个15.0nM Ang-2样品，在6小时内记录解离数据。样品注射与3个空白注射周期交替。每个表面在每个长解离速率注射周期后用6秒钟脉冲的15mM NaOH再生。
使用CLAMP(David G. Myszka and Thomas Morton(1998)″CLAMP_：a biosensor kinetic data analysis program，″TIBS 23，149-150)将数据整体拟合至1∶1相互作用传质模型。
结果和讨论：用mAb 3.19.3进行的ANG-1和ANG-2高分辨率Biacore 研究
用每种抗原进行两个独立的实验。结果见下表8所示：
表8Ang-1和Ang-2与纯化的mAb结合的高分辨率Biacore结果
  抗原   ka(M-1s-1)   kd(s-1)   KD(pM)
  Ang-1(1st)   1.33×105   4.05×10-6   30.4
  Ang-1(2nd)   1.82×105   5.51×10-6   30.2
  Ang-2(1st)   1.89×105   1.00×10-6*   5.3
  Ang-2(2nd)   1.78×105   1.00×10-6*   5.6
在上表中针对Ang-2的kd用星号标出是因为这些值在CLAMP软件中的1∶1相互作用模型拟合过程中保持恒定。对于Ang-2实验未记录到显著的解离信号，因此最佳的解离速率估值是将kd保持恒定在1×10-6sec-1。针对Ang-2的长解离速率数据实际上在6小时的数据获得时间内显示出向上的趋势。在两种仪器进行了“超级清洗”的保养方案后，这一趋势在使用这两种不同仪器的两个不同传感器芯片上重复。为了更精确地测量mAb 3.19.3对Ang-1和Ang-2的结合亲和性，进行进一步的实验(见实施例10)以确定mAb 3.19.3对这些抗原的Kd。
令人感兴趣地，当Ang-1被固定在ELISA平板上时，在基于ELISA的结合测定中mAb 3.19.3不结合Ang-1(实施例3)。对这一不一致的可能解释是当Ang-1被固定于塑料表面上时，对于mAb3.19.3的结合是关键性的一个精细表位没有被合适暴露。但是当Ang-1在液相中时，如在Biacore实验条件中时，这一表位变得可被mAb 3.19.3接近并发生结合。
实施例10
用高分辨率KINEXA(动力学排除测定)确定mAb 3.19.3
对人Ang-2的亲和性
当用高分辨率Biacore测量mAb 3.19.3对人Ang-2的亲和性时(实施例9)，发现没有显著的解离信号。针对Ang-2的长解离速率数据显示在6小时的数据采集期间的一个向上趋势。由此，使用KinExA技术确定mAb 3.19.3结合人Ang-2的KD，目的是获得更可靠的Kd值。为此目的，使用KinExA 3000仪器。首先，使用10mL脱盐柱(PierceD-SaltTM polyacrylamide column，6000molecular weight cut-off，Lot#GF97965)将1mL(～271μg)Ang-2原液(R&D Systems，Inc.，Lot#BNO32510A)缓冲液交换到1xPBS，pH 7.0中。使用C.Nick Pace(Pace，et al.，Protein Science，Vol.4：2411-2423，1995)所述的蛋白质浓度测定方法测得合并的级分的浓度是1.7μM。接着，在24℃将200mg聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA，Lot#206-01)珠与450μL(约122μg)Ang-2原液偶联过夜。然后离心珠并用封闭缓冲液(1xPBS，10mg/ml BSA)洗一次，再次离心，然后在封闭缓冲液中在24℃保温1小时。封闭后，将珠在标准KinExA珠储存瓶中的约30mL的HBS缓冲液(0.01MHepes，0.15M NaCl，pH 7.4)中稀释并放置在仪器中。
K D 控制滴定
含有25.3pM的mAb 3.19.3结合位点浓度的12种溶液用增加浓度的Ang-2滴定。缓冲液交换的Ang-2用于样品制备。每种溶液的总体积为25mL，并在～24℃平衡5天。滴定溶液使用玻璃量具制备，Ang-2浓度在5.09nM至99.3fM变化。用于分析这些溶液的KinExA仪器方法由珠填装步骤组成，其中PMMA珠被填装在玻璃毛细管中，平衡的溶液一式二份以0.25mL/min流经珠柱6min(1.5mL)。随后，使3.4nM的荧光标记的Cy-5山羊抗人(Fc特异性)多克隆抗体以0.5mL/min流经珠填装物1分钟以标记捕获在珠上的具有游离结合位点的mAb。从珠填装物发出的荧光经在620nm激发而在670nm测量。用所附的KinExA软件包(version 1.0.3，Sapidyne，Inc.)将所得的荧光测量值转化为相对于总抗原浓度的“％游离mAb结合位点”。所得的KD控制滴定曲线用KinExA软件拟合成包括漂移校正因子的1∶1平衡等势线(equilibrium isotherm)。最佳拟合数据的KD值是86.4pM，低和高95％置信限分别为64.3pM和98.7pM。未进行mAb控制滴定曲线。
实施例11
Ang-2诱导的在HEK293细胞中异位表达的Tie2磷酸化的阻断
如上述所讨论的，Tie2是一种内皮细胞特异性受体酪氨酸激酶。用血管内皮细胞进行的体外实验显示Ang-1诱导Tie2磷酸化，而Ang-2抑制由Ang-1诱导的受体磷酸化。但是，当Tie2被异位表达如在成纤维细胞中表达时，在某些条件下，包括但不限于延长暴露于血管生成素-2或暴露于高浓度的血管生成素-2，Ang-2也能诱导Tie2磷酸化。
当受体在HEK293F细胞中表达时，也发生Ang-2诱导的Tie2磷酸化。用经人Tie2受体转染的HEK293F细胞检查了抗Ang-2mAb阻断Ang-2诱导的Tie2磷酸化的能力。具有Tie2cDNA的质粒载体pORK/pBS-SK得自ATCC(Cat.No.69003，Genbank sequenceBC033514)。cDNA的精确性由核苷酸测序证实。通过EcoRI消化从载体中移出含有编码人Tie2的3375bp cDNA的3.9kb片段。该片段用标准程序以正确方向亚克隆进用EcoRI消化的pCR3.1载体中。用标准方案扩增和纯化所选择的质粒。
由上述程序获得的含有Tie2的构建体通过磷酸钙转染法转染进HEK293F细胞。1×106个HEK293F细胞在37℃、5％CO2条件下生长在用1％明胶包被的100mm组织培养皿中。在转染之前细胞用新鲜培养基饲养2-3小时。将10μg质粒DNA溶解在248mM磷酸钙溶液中。用标准程序进行转染。通过在0.5mg/ml G418中保温而选择稳定转染体。使用用于检测的小鼠抗Tie2mAb(R&D Cat.No.MAB313)和山羊抗小鼠IgG-PE缀合抗体(Caltag，Cat.No.M30004-4)经FACS分析鉴别表达Tie2的稳定转染体。
为进行Tie2磷酸化测定，在37℃、5％CO2条件下将HEK293F/Tie-2转染体以2×106细胞/平板的密度在具有完全培养基的60mm细胞培养皿中生长直至它们达到亚铺满(subconfluency)。每个平板中的完全培养基用2ml无血清培养基置换。细胞再保温16小时。随后，将培养基再次用2ml无血清培养基置换。再保温2小时后，将细胞用0.1mM正钒酸钠(Sigma，Cat.No.S 6508)处理20分钟。在存在或不存在100μg/ml mAb条件下将细胞用Ang-2(2μg/ml)处理。处理一式二份进行。包括无Ang-2处理的阴性对照。细胞用冰冷的含有钒酸盐的TBS洗，并用300μl/平板的冷的NP-40裂解缓冲液(50mM Hepes，pH7.2，补加0.15M NaCl，10％甘油，10mM焦磷酸盐，50mM NaF，1％NP40，100U/ml抑蛋白酶肽，1mM PMSF，0.1mM原钒酸盐，10μM亮抑蛋白酶肽和10μM胃酶抑制剂A)裂解，同时将平板置于冰上10分钟。将处理的细胞从平板上刮下，置于在冰上预冷的微型管中。
将细胞裂解物短暂超声处理并在台式微型离心机中于4℃以12,000g离心10分钟。将上清收集至新鲜微型管中，向上清中加入1-5μg抗Tie2mAb(R&D Systems，Inc.)，随后在4℃轻轻摇动2小时。向混合物中加入50μl ImmunoPure Immobilized Protein A(PIERCE Cat.No.20333)，在摇床上于4℃保温至少3小时。在12,000x g离心10分钟收集复合物。小心除去上清后，将复合物用裂解缓冲液经离心(12,000xg，4℃)4分钟而洗2次。沉淀重悬于50μl具有1mM β巯基乙醇或DTT的2X电泳样品缓冲液(Invitrogen，Cat.No.LC-2676)中，并煮沸5分钟，之后离心(12,000xg，4℃)5分钟。将上清转移至新鲜试管中。
样品加样至SDS-PAGE凝胶(例如4-20％Tris-甘氨酸凝胶，Invitrogen，Cat.No.EC 6025)的孔中。在Tris-甘氨酸缓冲液系统中进行电泳。电泳后，按照标准方案将凝胶印迹在PVDF膜(Invitrogen，Cat.No.LC 2005)上。酪氨酸磷酸化用1μg/ml的4G10抗磷酸酪氨酸抗体(Upstate，Cat.No.05-321)通过在室温振荡保温1小时，随后用1×TBST(含有0.1％Tween-20的TBS)洗3次而探查。结合的抗体的检测通过与1∶10,000稀释度的辣根过氧化物酶缀合的山羊抗小鼠IgG(Santa Cruz，Cat.No.sc-2302)在室温保温1小时，随后用SuperSignal West Dura Extended Duration Substrate system(PIERCECat.No.34075)增强化学发光反应而进行。随后，将印迹用RestoreWestern Blot Stripping缓冲液(PIERCE，Cat.No.21059)剥离(stripped)，并用抗RTK的特异性抗体再次探查以证实样品加样的质量。
发现当人Tie2在HEK293F细胞中异位表达时，Tie2的自磷酸化不可检测。作为对Ang-2(2μg/ml)处理的应答，用针对磷酸化的酪氨酸的mAb(4G10)从用该特异的mAb免疫沉淀的Tie2中检测到显著水平的酪氨酸磷酸化。在100μg/ml的浓度，所测试的所有抗Ang-2mAb均显示对Tie2磷酸化的明显的抑制，而同种型对照mAb没有抑制作用(图1)。未在图1中示出的单克隆抗体5.103.1有类似的抑制作用。
为了排列各Ang-2mAb体外抑制Ang-2诱导的Tie2磷酸化的强度，建立一种基于ELISA的可定量方法以检测Tie2磷酸化。简而言之，用不同浓度的mAb从用Ang-2处理的HEK293F/Tie2转染体制备细胞裂解物。来自裂解物的总Tie2被捕获在96孔ELISA平板中，该平板用小鼠抗hTie-2mAb包被。用一级抗体4G10-HRP(购自Upstate)和HRP底物溶液检测了磷酸化的Tie2。650nm的OD用SpectraMax读数仪测定。用Graphpad PrismTM绘图软件(非线性，Sigmoid曲线)进行的曲线拟合发现了浓度-应答关系。计算了最大抑制(效力)和IC50(强度)并示于图2。EC50计算示于下表9。
表9
  mAb   EC50(μg/ml)   95％CI
  3.19.3   0.006   0.004-0.009
  5.86.1   0.008   0.007-0.011
  5.88.3   0.016   0.011-0.024
  3.31.2   0.043   0.029-0.064
  3.3.2   0.046   0.020-0.105
  5.16.3   0.089   0.046-0.174
  5.103.3   0.095   0.046-0.199
  5.101.1   0.733   0.487-1.105
如以上所报道的，发现mAb 3.19.3与Ang-1交叉反应。然而，初始实验的结果未发现mAb 3.19.3对血管生成素-1诱导的Tie-2磷酸化的抑制。值得注意的是Tie2的异位表达可能影响其对由不同配体导致的活化的易感性，这由Ang-2在HUVEC中不诱导Tie2磷酸化，但是当受体在HEK293细胞中异位表达时其确实诱导强Tie2磷酸化这一事实所表明。
鉴于这些结果，进行了进一步的实验以更充分研究mAb 3.19.3是否能抑制Ang-1和Ang-2与细胞结合的Tie2的结合。另外，如下述实施例12所述更详细地研究了mAb 3.19.3对血管生成素-1诱导的Tie-2磷酸化的抑制。
实施例12
mAb 3.19.3抑制血管生成素-1与Tie-2的结合以及
ANG-1诱导的Tie2磷酸化
mAb 3.19.3与人Ang-1交叉反应(实施例8和9)。但是，初始实验表明mAb 3.19.3不抑制由Ang-1诱导的Tie2的磷酸化。这一不一致可由如下原因解释：(1)可能需要远高于生理浓度的Ang-1的高浓度来产生强Tie2磷酸化信号；或(2)Tie2在HEK293中的异位表达可改变Tie2的构象，由此改变其对不同配体的易感性。为了测试这些假说，在结合测定中测试了mAb 3.19.3，其中低浓度的Ang-1或Ang-2(3nM)结合细胞表面Tie2。发现mAb 3.19.3在这个实验中既抑制Ang-1也抑制Ang-2的结合。另外，使用固定化的内皮细胞(EA.hy926/B3)研究Ang-1诱导的Tie2磷酸化。这个实验的结果见如下详述，其证实mAb 3.19.3以剂量依赖方式抑制Ang-1诱导的Tie2磷酸化。
使HEK293F/Tie2转染子生长直至在培养瓶中95％铺满，之后收获。制备在FACS缓冲液中的4百万个细胞/ml的细胞悬液，然后等分到96孔聚丙烯平板中，每孔50μl。向细胞悬液中加入具有指明浓度的mAb 3.19.3。随后，向细胞悬液中加入重组人Ang-1和Ang-2的溶液，在室温保温2小时。在1,200rpm离心平板5分钟洗细胞，通过吸取除去上清，将细胞用200μl/孔FACS缓冲液重悬。重复洗涤程序2次。然后细胞用在FACS缓冲液中稀释至2μg/ml的100μl小鼠抗6X组氨酸抗体悬浮，在室温保温30分钟。洗涤后，将细胞悬浮在100μl在FACS缓冲液中1∶100稀释的PE缀合的山羊抗小鼠IgG中，在室温保温30分钟。样品体积用FACS缓冲液调节至300μl，并用FACS Calibur测量。
结果在图3示出并汇总在表10中。如所示，可溶性Tie2/Fc通过阻断配体而剂量依赖性地抑制Ang-1和Ang-2的结合，而同种型对照mAb，PK 16.3.1对每种配体的结合均无作用。mAb 3.19.3显示出浓度依赖性抑制Ang-1和Ang-2。令人感兴趣地，使用Tie2/Fc的强度作为参考，mAb 3.19.3对Ang-2结合的强度比对Ang-1结合的强度高。
表10Ang-1和Ang-2与Tie2结合的抑制
  EC50(nM)
  Ang-1   Ang-2
  Tie2/Fc   18.73   25.70
  3.19.3   218.5   0.7310
这些结果表明mAb 3.19.3不仅结合人Ang-1，也阻断其与受体Tie2的结合。这进一步通过如下所述在固定化的内皮细胞中对Ang-1诱导的Tie2磷酸化的抑制而证实。
mAb 3.19.3对Ang-1诱导的Tie2磷酸化的抑制活性如下进行定量。随着抗体浓度的增加该mAb显示明显增加的对Tie2磷酸化的抑制，如图4和5所示。剂量应答曲线图计算IC50为99nM。
血管生成素-1配体刺激的Tie-2受体磷酸化测定
用在2ml体积的DMEM；HAT；10％FCS中的2.5×105EA.hy 926细胞/孔将EA.hy926/B3细胞接种在6孔板中，在标准哺乳动物细胞生长条件下保温3天。
生长培养基用2ml DMEM(无FCS)置换，并将细胞进行血清饥饿总共2小时。测试化合物在DMEM；1％FCS中稀释至所需终浓度的2倍。在血清饥饿1小时40分钟后，从细胞中除去培养基并用1ml测试化合物稀释液置换。类似地，也设置无化合物处理的对照以提供代表100％配体刺激标准的样品。
保温再持续10分钟，之后向每孔中加入100μl在DMEM溶液中的10mM原钒酸盐以获得每孔中1mM原钒酸盐的终浓度。然后保温细胞以完成2小时血清饥饿时间的最后10分钟。
完成2小时血清饥饿时间后，向每孔中加入1ml血管生成素-1(在DMEM中稀释至合适浓度并含有1mM原钒酸盐)并在37℃再保温10分钟。
然后将6孔板置于冰冷的金属板(其本身保持在冰上)上进行冷却。除去细胞培养基并用5ml冷PBS；1mM原钒酸盐洗细胞层。向每孔中加入1ml冰冷的裂解缓冲液(20mM Tris pH 7.6，150mM NaCl，50mM NaF，0.1％SDS，1％NP40，0.5％DOC，1mM原钒酸盐，1mMEDTA，1mM PMSF，30μl/ml抑蛋白酶肽，10μg/ml胃酶抑制剂，10μg/ml亮抑蛋白酶肽)并置于冰上10-20分钟。用细胞lifter将细胞从平板上刮下并将完整裂解物溶液转移至1.5ml Eppendorf管并保持在冰上。然后在13000rpm、4℃离心样品3分钟，所有后续步骤在4℃进行。
保留50μl每种裂解物以用于BCA蛋白质测定(Pierce，Cat.No.23225)(在来自Greiner的低蛋白质结合聚丙烯微滴板中)。用试剂盒提供的标准测定条件确定蛋白质浓度。将进一步的800μl每种样品裂解物转移至新鲜的2ml Eppendorf管中准备用于免疫沉淀(IP)。向裂解物中加入15μl(3mg)抗P-Y(Santa Cruz Cat.No.E2203)并在4℃保温2小时，之后加入600μl Magnabind珠(山羊抗小鼠IgG，PierceCat.No.21354)。Magnabind珠如下制备：将所需体积转移进15ml锥形管中。然后将管置于磁场中并除去液体。用原始体积加入新鲜PBS，珠被重悬。这一过程重复2次。然后将含裂解物的溶液与珠混和，并将试管置于转子混合器上于4℃旋转过夜。
样品暴露于磁铁大约1分钟并小心除去液体。加入1ml裂解缓冲液并将试管旋转5分钟进行洗涤。洗涤步骤重复2次。完全除去液体并将珠重悬于12μl热(94℃)2x Laemmli上样缓冲液+bME，然后室温保持15分钟。将试管暴露于磁铁1分钟，从珠中分离的液体在PAGE/SDS凝胶上分析。
样品用具有15孔的4-12％BisTris NuPAGE/MOPS凝胶(Novex)经PAGE/SDS凝胶进行分析。每槽上样总共12μl每种免疫沉淀物。凝胶在200V/120mA/25瓦电泳55分钟，然后在50V/250mA将样品western印迹至硝酸纤维素膜上1小时30分钟。然后所有印迹用在PBS-Tween中的5％Marvel于室温处理1小时，然后用PBS-Tween洗。
兔抗Tie-2抗体(Santa Cruz Cat.No.C1303)在0.5％Marvel/PBS-Tween中1∶500稀释，将12.5ml加至每一印迹并置于4℃过夜。然后用PBS-Tween洗印迹并向每一印迹加入山羊抗兔POD(Dako Cat.No.P 0448)(在0.5％Marvel/PBS-Tween中1∶5000稀释)，置于室温1小时。印迹用PBS-Tween洗，并用12.5mL(等体积的溶液A和B)Supersignal(PIERCE Cat.No.34080)显色每一印迹10分钟。印迹转移至X光盒中并在胶片上曝光(曝光5秒/15秒/30秒/60秒/150秒)。图4是显示这一测定结果的Western印迹。在这一系统中，观察到mAb 3.19.3对血管生成素-1刺激的Tie-2磷酸化的抑制。
然后使用FluorS BioRad图像分析系统评价在胶片上所见的每一样品的图像。像素密度作为OD/mm2测定并以体积百分比表示。体积百分比结果用BCA测定确定的蛋白质浓度和免疫沉淀中所用的每一样品的裂解物体积而标准化为1mg蛋白质/免疫沉淀。针对每一凝胶上未处理对照样品的100％磷酸化值而计算每一样品的磷酸化百分比，并且每一样品的抑制百分比相对于100％磷酸化值而计算，100％磷酸化值本身代表0％抑制。图5是这些值的图形示意，并显示出对血管生成素-1刺激的Tie-2磷酸化的抑制的IC50是99nM。
总之，这些数据表明在这一系统中，所述mAb抑制血管生成素-1诱导的Tie-2的磷酸化。
实施例13
ANG-2抗体的结构分析
对所述抗体的可变重链和可变轻链进行测序以确定其DNA序列。关于抗-Ang-2抗体的完整序列信息在序列表中提供，其具有每个γ和κ链组合的核苷酸和氨基酸序列。分析可变重链序列以确定VH家族，D-区序列和J区序列。然后翻译该序列以确定一级氨基酸序列，与种系VH、D个J区序列对比以确定体细胞高变。
表11是抗体重链区与其同源种系重链区的对比表。表12是抗体κ轻链区与其同源种系轻链区的对比表。
免疫球蛋白链的可变区(V)由多个种系DNA节段编码，在B细胞个体发生期间结合成功能性可变区(VHDJH或VKJK)。对所述抗体应答Ang-2的分子和遗传多样性进行详细研究。这些分析表明特异于抗Ang-2抗体的一些点。
对特异于Ang-2的152个抗体进行分析，确定所述抗体衍生自21个不同种系VH基因，其中有112个衍生自VH3家族，46个抗体衍生自VH3-33基因节段。表11和12示出了这个分析的结果。
应意识到从每个杂交瘤中收集的姐妹克隆之中氨基酸序列是相同的。例如，mAb 3.19.3的重链和轻链序列与表11和12中示出的mAb 3.19和3.19.1的序列是相同的。
表11.重链分析
链名称   SEQIDNO： V D J FR1 CDR1 FR2 CDR2 FR3 CDR3 J
558 种系   EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAAS   GFTFSNAWMS   WVRQAPGKGLEWVG   RIKSKTDGGTTDYAAPVKG   RFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTT   DYGDYGMDV   WGQGTTVTVSSA
4.2 141 VH3-15 D4-17 JH6B   EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAAS   GFTFSNAWMT   WVRQAPGKGLEWVG   RIKSKTVGGTTDYAAPVKG   RFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTT   DYGDYYNSGYGMDV   WGQGTTVTVSSA
559 种系   QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS   GYTFTGYYMH   WVRQAPGQGLEWMG   WINPNSGGTNYAQKFQG   RVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCAR   IAVAGFDY   WGQGTLVTVSSA
5.103.1 503 VH1-2 D6-19 JH4A   QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS   GYTFTGYYLY   WVPQAPGQGLEWMG   WIsPNSGGTNYAQKFQG   RVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCAR   DQVIAVAGPFDY   WAQGTLVTVSSA
560 种系   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VIWYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   DYGGNFDY   WGQGTLVTVSSA
3.42 137 VH3-33 D4-23 JH4B   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGIH   WVRQAPGKGLEWVA   VIWYDGSSKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   ANDYGGNGLFDY   WGQGTLVTVSSA
561 种系   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VIWYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   AFDI   WGQGTMVTVSSA
5.11 221 VH3-33 -NA- JH3B   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLPCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VIWYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   DKALAFDI   WGQGTMVTVSSA
562 种系   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VIWYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   EL   WGQGTLVTVSSA
5.108 513 VH3-33 D1-7 JH5B   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VIWYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAMYYCAR ELAL   WGQGTLVTVSSA
5.108.1 513 ″ ″ ″   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VIWYDGSNKYYADSVKG   RETISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAMYYCAR ELAL   WGQGTLVTVSSA
563 种系   EVQLVESGGGVVRPGGSLRLSCAAS   GFTFDDYGMS   WVRQAPGKGLEWVS   GINWNGGSTGYADSVKG   RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYHCAR   QWLWYFDL   WGRGTLVTVSSA
5.19 251 VH3-20 D6-19 JH2   EVQLVESGGGVVRPGGSLRLSCAAS   GFSFDDYGMS   WVRQAPGKGLEWVS   GINWNGGRTVYADSVKG   RFTISRDSAKNSLYLQMNSLRAEDTALYHCAR   NKQWLWYFDL   WGRGTLVTVSSA
5.6 205 ″ ″ ″   EVQLVESGGGVVRPGGSLRLSCAAS   GFSFDDYGMS   WVRQAPGKGLEWVS   GINWNGGRTVYADSVKG   RFTISRDSAKNSLYLQMNSLRAEDTALYHCAR   NKQWLWYFDL   WGRGTLVTVSSA
5.8 211 ″ ″ ″   EVQLVESGGGVVRPGGSLRLSCAAS   GFTFDDYGMS   WVRQAPGKGLEWVS   GINWNGGGTGYADSMKG   RFTISRDDAKNSLYLQMNSLRAEDTALYHCAR   NKQWLWYFDL   WGRGTLVTVSSA
5.35 297 ″ ″ ″   EVQLVESGGGVVRPGGSLRLSCTTS   GFTFDDYGMS   WVRQAPGKGLEWVS   GINWNGGSTVYADSVKG   RFTISRDSAKNSLYLQMNSLRAEDTALYHCAR   NKQWLWYFDL   WGRGTLVTVSSA
5.38 309 ″ ″ ″   EVKLVESGGGMVRPGGSLRLSCAAS   GFTFDDYGMS   WVRQAPGKGLEWVS   GINWNGGGTAYADSVKG   RFTISRDNAKNSLYLQLNSLRAEDTALYHCAR   NKQWLWYFDL   WGRGTLVTVSSA
5.44 329 ″ ″ ″   EVQLVESGGGVVRTGGSLRLSCAAS   GFSFDDYGMS   WVRQAPGKGLEWVS   GINWNGGRTVYADSVKG   RFTISRDSAKNSLYLQMNSLRAEDTALYHCAR   NKQWLWYFDL   WGRGTLVTVSSA
5.35.1 297 ″ ″ ″   EVQLVESGGGVVRPGGSLRLSCTTS   GFTFDDYGMS   WVRQAPGKGLEWVS   GINWNGGSTVYADSVKG   RFTISRDSAKNSLYLQMNSLRAEDTALYHCAR   NKQWLWYFDL   WGRGTLVTVSSA
  564   种系   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VIWYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCA   YGGNSYYYYYGMDV   WGQGTTVTVSSA
3.1 7 VH3-33 D4-23 JH6B   QVQLVESGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VIWYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAG   DYGEYFYYGMDV   WGQGTTVTVSSA
3.18 71 ″ ″ ″   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSFGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VIWFDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAS   DYGDYFYYGMDV   WGQGTTVTVSSA
3.39 125 ″ ″ ″ QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS GFTFSSYGMH WVRQAPGKGLEWVA VIWYDGSNKYYADSVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCA   DRSYGGNSFYYYYYGMDV WGQGTTVTVSSA
  3.11   47   ″  ″   ″   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VIWYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAG   DYGDYFYYGMDV   WGQGTTVTVSSA
3.26 93 ″ ″ ″   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WRQAPGKGLEWVA   VIWYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAG   DYGEYFYYGMDV   WGQGTTVTVSSA
  565   种系   EVQLVESGGVVVQPGGSLRLSCAAS   GFTFDDYTMH   WVRQAPGKGLEWVS   LISWDGGSTYYADSVKG   RFTISRDNSKNSLYLQMNSLRTEDTALYYCAK   DIAVAGFDY   WGQGTLVTVSSA
5.28 277 VH3-43 D6-19 JH4B   EVQLVESGGIVVQPGGSLRLSCAAS   GFTFDDYTMH   WVRQTPGKGLEWVS   LISWDGGSTYYADSVKG   RFTISRDNSKNSLYLQMNSLRTEDTALYYCAK   DIDIAVAGTGFDH   WGQGTLVTVSSA
5.28.1 277 ″ ″ ″   EVQLVESGGIVVQPGGSLRLSCAAS   GFTFDDYTMH   WVRQTPGKGLEWVS   LISWDGGSTYYADSVKG   RFTISRDNSKNSLYLQMNSLRTEDTALYYCAK   DIDIAVAGTGFDH   WGQGTLVTVSSA
  566   种系   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VIWYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   NWNYFDY   WGQGTLVTVSSA
5.56.1 363 VH3-33 D1-7 JH4B   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VIWYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   EDNWNFYFDY   WGQGTLVTVSSA
  5.56   363   ″   ″   ″   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VIWYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   EDNWNFYFDY   WGQGTLVTVSSA
567 种系   QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVY   GGSFSGYYWS   WIRQPPGKGLEWIG   EINHSGSTNYNPSLKS   RVTISVDTSKNQFSLKLSSVTADTAVYYCAR   DYGDFDY   WGQGTLVTVSSA
3.37 121 VH4-34 D4-17 JH4B   QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVY   GGSFSGYYWS   WIRQPPGKGLEWIG   EIYHSGSTNYNPSLKS   RVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYSCAR   NDYGDHEGFDY   WGQGTLVTVSSA
568 种系 QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVS   GGSVSSGGYYWS WIRQPPGKGLEWIG YIYYSGSTNYNPSLKS RVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR GYSYGYYFDY WGQGTLVTVSSA
5.36 301 VH4-61 D5-5 JH4B QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVS   GGSVSSGGYYWS WIRQPPGKGLEWIG YINYSRSTNHNPSLKS RVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR EGRGDSYGYYFDY WGQGTLVTVSSA
6.7 551 ″ ″ ″ QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVS   GGSVSSGGYYWS WIRQPPGKGLEWIG YIYYSRSTNYNPSLKS RVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR EGRGYSYGYYFDY WGQGTLVTVSSA
5.107 511 ″ ″ ″ QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVS   GGSVSSGGYYWS WIRQPPGKGLEWIG YIYYSRSTNYNPSLKS RVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR EGRGNSYGYYFDY WGQGTLVTVSSA
569 种系   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VISYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   WLRYYYYGMDV   WGQGTTVTVSSA
5.111 521 VH3-30 D5-12 JH6B QVQLVESGGDVVQPGRSLRLSCAAS GFTFSSYGMH WVRQAPGKGLEWVA VISYDGSNKYYADSVKG RFTISRDNSKNTLYLQMHLRAEDTAVYYCAR   DGGWLRLDYYYYGMDV WGQGTTVTVSSA
570 种系   EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAAS   GFTFSNAWMS   WVRQAPGKGLEWVG   RIKSKTDGGTTDYAAPVKG   RFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTT   YSSGWYWYFDL   WGRGTLVTVSSA
5.45 333 VH3-15 D6-19 JH2   EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAAS   GFTFSNAWMS   WVRQAPGKGLEWVG   RIKSKTDGGTTDYAAPVKG   RFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTT   SYSSGWFYWYFDI   WGRGTPVTVSSA
571 种系   EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS   GFTFSSYSMN   WVRQAPGKGLEWVS   YISSSSSTIYYADSVKG   RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRDEDTAVYYCAR AAAGFDY   WGQGTLVTVSSA
5.43 325 VH3-48 D6-13 JH4B   EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS   GFTFSTYSMN   WVRQAPGKGLEWIS   YISRSSRTINHADSVKG   RFTVSRDNAKNSLYLQMISLRDEDTAVYYCAR   KAAAGPFDY   WGQGTLVTVASA
572 种系   EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAAS   GFTFSSYAMS   WVRQAPGKGLEWVS   AISGSGGSTYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAK   DYGGNFDY   WGQGTLVTVSSA
5.97 491 VH3-23 D4-23 JH4B   EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAAS   GFTFSSYAMS   WVRQAPGKGLEWVS   GISGSGGNTYHADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAK   DEDYGGNYSDFDY   WGQGTLVTVSSA
6.8 553 ″ ″ ″   EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAAS   GFTFSSYAMS   WVRQAPGKGLEWVS   AISGSGGSTYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAK   DEDYGGNSDFDY   WGQGTLVTVSSA
573 种系 QVQLQQSGPGLVKPSQTLLSLTCAIS   GDSVSSNSAAWN WIRQSPSRGLEWLG RTYYRSKWYNDYAVSVKS RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVYYCA WFYWYFDL WGRGTLVTVSSA
5.61 377 VH6-1 D3-9 JH2 QVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAIS   GDSVSSNSAAWN WIRQSPSRGLEWLG MTYYRSKWSNDYAVSLKS RITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVYYCAR GNWFYWYFDL WGRGTLVTVSSA
  574   种系   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VIWYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   TGDY   WGQGTLVTVSSA
5.52 347 VH3-33 D1-1 JH4B   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGL-VA   VRWYDESNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   DPFETGTTFDY   WGQGTLVTVSSA
5.52.1 351 ″ ″ ″   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VRWYDESNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   DPFETGTTFDY   WGQGTLVTVSSA
  5.53   355   ″   ″ ″   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSDYGMH   WVRQAPGKGLEWMA   VLWYDESNKYYADSVKG   RFTISRDSSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   DPFETGTTFDY   WGQGTLVTVSSA
5.26 273 ″ ″ ″   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VIWYDESNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   DPFETGTTFDY   WGQGTLVTVSSA
575 种系   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VISYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   GYSSGWFDY   WGQGTLVTVSSA
5.20 253 VH3-30 D6-19 JH4B   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSTYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VISYDGSKKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTALYYCAR   GGYSTGWGPDFDY   WGQGTLVTVSSA
576 种系 QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS GFTFSSYGMH WVRQAPGKGLEWVA VIWYDGSNKYYADSVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   CGGDCYYYYYYGMDV WGQGTTVTVSSA
3.22 89 VH3-33 D2-21 JH6B   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSNYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VIWYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSRNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   EGGYCGGDCWVYGMDV   WGQGTTVTVSSA
  5.51   345   ″   ″   ″   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS GFTFSSYGMH WVRQAPGKGLEWVA VIWYDGSNKYYADSVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   ENCGGDCYQLNYYYYYGMDV WGQGTTVTVSSA
  5.47   339   ″   ″   ″   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VIWYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   ENCGGDCYQLNYYYYYGMDV   WGQGTTVTVSSA
  577   种系   QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVS   GGSISSGGYYWS WIRQHPGKGLEWIG YIYYSGSTYYNPSLKS RVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR WDFDY   WGQGTLVTVSSA
3.21 85 VH4-31 D7-27 JH4B QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVS   GGSISSGGYFWS WIRQHPGKGLEWIG YIYYSGRTYYNPSLKS RVTISVDASKNQFSLKLSSVTAADTAVYHCAR EGSYWDFDY WGQGTLVTVSSA
578 种系   QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVS   GGSISSYYWS   WIRQPPGKGLEWIG   YIYYSGSTNYNPSLKS   RVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR   P   WGQGTLVTVSSA
5.66 389 VH4-59 -NA- JH5B   QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVS   GGSISSYYWS   WIRQPPGKGLEWIG   FIYYSGTTNYNPSLKS   RVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR AYDP   WGQGTLVTVSSA
579 种系   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VIWYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAETAVYYCAR   NWNYYYYGMDV   WGQGTTVTVSSA
5.73 409 VH3-33 D1-20 JH6B   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVQAPGKGLEWVA   VIWYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   GDNWNYEGDGMDV   WQQGTTVTVSSA
5.29 281 ″ ″ ″   QVLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VIWYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   APYDWNSYYGLDV   WGQGTTVTVSSA
  5.104   507   ″   ″   ″   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGEWVA   VIWYDGSNKYYADSVKD   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   APYDWNSYYGLDV   WQQGTTVTVSSA
580 种系   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLLEWVA   VISYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   YYGSGSYGMDV   WGQGTTVTVSSA
5.21 255 VH3-30 D3-10 JH6B   QVQLVESAGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSIYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VISYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDDSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   NYYGSGSPYGMDV   WGQGTTVTVSSA
581 种系   QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVS   GGSVSSGGYYWS WIRQPPGKGLEWIG YIYYSGSTNYNPSLKS RVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR YYGSGYYYYGMDV WGQGTTVTVSSA
3.2 11 VH4-61 D3-10 JH6B   QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVS   GGSVSSGGYYWN WIRQPPGKGLEWIG YIYYSGSTNYNPSLKS RVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR   DQDYYGSGRGYYYYGMDV   WGQGTTVTVSS
582 种系   QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS   GYTFTGYYMH   WVRQAPGQGLEWMG   WINPNSGGTNYAQKFQG   RVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCAR   NWNYFDY   WGQGTLVTVSSA
6.3.1 539 VH1-2 D1-7 JH4B   QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS   GYTFTGYFMH   WVPQAPGQGLEWMG   WINPNSGGTNYAQNFQG   RVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTPVYYCAR   DPWQNWNSYFDY   WGQGTLVTVSSA
583 种系   EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAAS   GFTFSNAWMS   WVRQAPGKGLEWVG   RIKSKTDGGTTDYAAPVKG   RFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCT   YGWYFDL   WGRGTLVTVSSA
5.46 337 VH3-15 D4-17 JH2   EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAAS   GFTFSNAWMS   WVRQAPGKGLEWVG   RIKSKTDGGTTDYAAPVKG   RFTMSRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTI   LYGDFWYFDL   WGRGTLVTVSSA
  3.9   39   ″   ″   ″   EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAAS   GFTFSNAWMS   WVRQAPGKGLEWVG   RIKSKTDGTTDYAAPVKG   RFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTT   EYGDFWYFDF   WGRGTLVTVSSA
584 种系   QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVS   GGSISSYYWS   WIRQPAGKGLEWIG   RIYTSGSTNYNPSLKS   RVTMSVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR WWYFDL   WGRGTLVTVSSA
5.68 397 VH4-4 D2-21 JH2   QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVS   GGSISSHYWI   WIRQPAGKGLEWIG   RIYSSGSTNYNPSLKS   RVTMSGDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR   GRWGSWYFDL   WGRGTLVTVSSA
585 种系   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VIWYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   Y   WGQGTLVTVSSA
5.67 393 VH3-33 -NA- JH4B   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VIWYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR ELAY   WGQGTLVTVSSA
586 种系   QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS   GYTFTGYYMH   WVRRQPGQGLEWMG   WINPNSGGTNYAQKFQG   RVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCAR   WYYYYYYGMDV   WGQGTTVTVSSA
5.78.1 429 VH1-2 D2-2 JH6B   QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS   GYTFTGYYMH   WVRQAPGQGLEWMG   WINPNSGGTNYAQKFQG   RVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCAR   DRGWNYADYYYYGMDV WGQGTTVTVSSA
  587   种系   EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAAS   GFTFSSYSMN   WVRQAPGKGLEWVS   SISSSSSYIYYADSVKG   RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   VGAFDY TVTVSSAA
4.18 187 VH3-21 D1-26 JH4B   EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAAS   GFTFSSYRMN   WVRQAPGKGLEWVS   SISSSSSHIYYVDSVKG   RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   DRGVGAPFDY   WGQGTLVTVSSA
  3.40   129   ″   ″   ″   EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAAS   GFTFSSYRMN   WVRQAPGKGLEWVS   SISSSSSHIYYVDSVKG   RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   DRGVGAPFDY   WGQGTLVTVSSA
  5.80   435   ″   ″   ″   EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAAS   GFTFSSYRMN   WVRQAPGKGLEWVS   SISSSGSYIYYADSVKG   RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYFAR   DRGVGAAFDY   WGQGTLVTVSSA
3.41 133 ″ ″ ″   EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAAS   GFTFSSYRMN   WVRQAPGKGLEWVS   SISSSSSHIYYVDSVKG   RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   DRGVGAPFDY   WGQGTLVTVSSA
588 种系   0VOLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVROAPGKGLEWVA   VIWYDGSNXYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   YSYFDY   WGQGTLVTVSSA
5.22 259 VH3-33 D6-6 JH4B   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VIWYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   GGPLYSNSFYYFDY   WGQGTLVTVSSA
  5.31   289   ″   ″   ″   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   IIWFDGSNEYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAR   GGPLYSNSFYYFDY   WGQGTLVTVSSA
5.37 305 ″ ″ ″   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSNYGHH   WVRQAPGKGLEWVA   VIWYDGSHKYYADSVKG   RFTISRDNSKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   GGPLYSNSFYYFDY   WGQGTLVTVSSA
5.112 525 ″ ″ ″   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   ILWYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   GGPLYTNSFYYFDY   WGQGTLVTVSSA
  5.10   217   ″   ″   ″   QVQLVESGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPDKGLEWVA   VIWYDGSYKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   GGPLYSNSFYYFDY   WGQGTLVTVSSA
5.76 419 ″ ″ ″   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCVAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VIWYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   GGPLYSNSFYYFDY   WGQGTLVTVSSA
5.17 213 ″ ″ ″   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVT   VIWYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDSSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   GGPLYSNSFYYFDY   WGQGTLVTVSSA
589 种系   QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVS   GGSISSYYWS   WIRQPAGKGLEWIG   RIYTSGSTNYNPSLKG   RVTMSVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR   DDYSYYYYYGMDV   WGQGTTVTVSSA
5.81 439 VH-4 D4-11 JH6B   QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVS   GGSISSYYWS   WIROPAGKGLEWIG   RIYTSGSTNYNPSLKS   RVTMSVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR   DDYSHSYYYYYGMDV   WGQGTTVTVSSA
590 种系   EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAAS   GFTFSNAWMS   WVRQAPGKGLEWVG   RIKSKTDGGTTDYAAPVKG   RFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTT   YGGNSYGMDV   WGQGTTVTVSSA
4.5 151 VH3-15 D4-23 JH6B   EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAAS   GFTFSNAWMN   WVRQAPGKGLEWVG   RIKSKTDGGTTDYAAPVKG   RFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTT   AYGGNSDQEDYGMDV   WGQGTTVTVSSA
591 种系   EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS   GFTFSSYWMS   WVRQAPGKGLEWVA   NIKQDGSEKYYVDSVKG   RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   GIAVAFDY   WGQGTLVTVSSA
3.31.1 99 VH3-7 D6-19 JH4B   EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS   GFTFSSYWMS   WVRQAPGKGLEWVA   NIKQDGSDKYYVDSVKG   RFTISRDNAKNSLYLRMNSLRAEDTAVFYCAR   DMGSGWFDYFDY   WGQGTLVTVSSA
  5.13.1   229   ″   ″   ″   EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS   GFTFSSYWMS   WVRQPGKGLEWVA   NIKQDGSEKYYVDSVKG   RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   DPGIAVAGPFDY   WGQGTLVTVSSA
5.13 229 ″ ″ ″ EVQLESGGGLVQPGGSLRLSCAAS SYWMSGFTFS   WVRQAPGKGLEWVA   NIKQDGSEKYYVDSVKG   RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   DPGIAVAGPFDY   WGQGTLVTVSSA
5.62 381 ″ ″ ″   EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS   GFTFSSYWMS   WVRQAPGEGLEWVA   NIKQDGSEKYYVDSVKG   RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAETAVYYCAR   DPGIAVAGPFDY   WGQGTLVTVSSA
3.28.1 97 ″ ″ ″   EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS   GFTFSSSWMS   WVRQAPGKGLEWVA   NIKQDGSDKYYVDSVKG   RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCVR   DKGSGWFDY   WGQGTLVTVSSA
5.41 321 ″ ″ ″   EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS   GFTFSSYWMS   WVRQAPGKGLEWVA   NIKEDGSEKYYVDSVKG   RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVFYCAR   DRSSGFFDY   WGQGTLVTVSSA
5.109 517 ″ ″ ″   EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS   GFTFSSYWMS   WVRQAPGKGLEWVA   NIKQDGSEQYSVDSVKG   RFTISRDNAKNSLYLQMNTLRAEDTAVYYCVR   DPGIEVAGPFDY   WGQGTLVTVSSA
3.3 15 ″ ″ ″   EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVS   GFTFSSYWMS   WVRQAPGKGLEWVA   NIKQDGSEKYYVDSVKG   RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   DQGIAVAGPFDY   WGQGTLVTVSSA
3.3.1 19 ″ ″ ″   EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAVS   GFTFSSYWMS   WVRQAPGKGLEWVA   NIKQDGSEKYYVDSVKG   RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   DQGIAVAGPFDY   WGQGTLVTVSSA
5.41.1 321 ″ ″ ″   EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS   GFTFSSYWMS   WVRQAPGKGLEWVA   NIKEDGSEKYYVDSVKG   RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVFYCAR   DRSSGFFDY   WGQGTLVTVSSA
5.62.1 381 ″ ″ ″   EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS   GFTFSSYWMS   WVRQAPGKGLEWVA   NIKQNSEKYYVDSVKG   RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   DPGIAVAGPFDY   WGQGTLVTVSSA
5.83 447 ″ ″ ″   EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCEAS   GFTFSTYWMT   WVRQAPGKGLEWVA   NIKQDGSEKYYVDSVKG   RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   DAGMEVAGPFDY   WGQGTLVTVSSA
592 种系   EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAAS   GFTFSSYAMS   WVRQAPGKGLEWVS   AISGSGGSTYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAK QWLVFDY   WGQGTLVTVSSA
5.40.2 317 VH3-23 D6-19 JH4B   EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAAS   GFTFSSYAMS   WVRQAPGKGLEWVS   AISGSGYSTYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAK   DLQQWLVPTVFDY   WGQGTLVTVSSA
593 种系   QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVS   GGSISSYYWS   WIRQPPGKGLEWIG   YIYYSGSTNYNPSLKS   RVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR   QWLDY   WGQGTLVTVSSA
5.15 235 VH4-59 D6-19 JH4B   QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVS   GGSISGYYWS   WIRQPPGKGLEWIG   YIYYSGSTNYNPSLKS   RVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR DRQWLDY   WGQGTLVTVSSA
594 种系   QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVS   GGSISSYYWS   WIRQPPGKGLEWIG   YIYYSGSTNYNPSLKS   RVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR AFDI   WGQGTMVTVSSA
3.13 55 VH4-59 -NA- JH3B   QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVS   GGSISNYYWS   WIRQPPGKGLEWIG   YIYYSGSTNYNPSLKS   RVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR   DRADAFDI   WGQGTMVTVSSA
3.7 31 ″ ″ ″   QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVS   GGSISNYYWS   WIRQPPGKGLEWIG   YIYYSGSTNYNPSLKS   RVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR   DRADAFDI   WGQGTMVTVSSA
3.12 51 ″ ″ ″   QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVS   GGSISNYYWS   WIRQPPGKGLEWIG   YIYYSGSTNYNPSLKS   RVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR   DRADAFDI   WGQGTMVTVSSA
3.33 111 ″ ″ ″   QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVS   GDSISNYYWS   WIRQPPGKGLLEWIG   YIYYSGSTNYNPSLKS   RVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR   ERGDAFDI   WGQGRVVTVSSA
4.16 183 ″ ″ ″   QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVS   GGSISNYYWS   WIRQPPGKGLEWIG   YIYYSGSTNYNPSLKS   RVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR   DRADAFDI   WGQGTMVTVSSA
3.35 119 ″ ″ ″   QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVS   GDSISNYYWS   WIRQPPGKGLEWIG   YIYYSGSTNYNPSLKS   RVTISVDTSKNQLSLKLSSVTAADTAVYYCAR   ERGDAFDI   WGQGRVVTVSSA
  3.32   107   ″   ″   ″   QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVS   GGSISNYYWS   WIRQPPGKGLEWIG   YIYYSGSTNYNPSLKS   RVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR   DRADAFDI   WGQGTMVTVSSA
595 种系   QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAAS   GFTFSDYYMS   WIRQAPGKGLEWVS   YISSSGSTIYYADSVKG   RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   GAFDI   WGQGTMVTVSSA
5.90 475 VH3-11 D3-16 JH3B   QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAAS   GFTFSDYYMS   WIRQAPGKGLEWVS   YISSSGSSKNYADSVKG   RITISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   ERGDAFDI   WGQGTMVTVSSA
596 种系   QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVS   GGSISSYYWS   WIRQPAGKGLEWIG   RIYTSGSTNYNPSLKS   RVTMSVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR   YNWNYWYFDL   WGRGTLVTVSSA
5.18 247 VH4-4 D1-20 JH2   QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVS   GGSISSYYWS   WIRQPAGKGLEWIG   RIYTSGFTNYNPSLKS   RVTMSVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR   YNWNYWYFDL   WGRGILVTVSSA
597 种系   QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS   GYTFTGYYMH   WVRQAPGQGLEWMG   WINPNSGGTNYAQKFQG   RVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCAR   IAVAGFDY   WGQGTLVTVSSA
5.54.1 357 VH1-2 D6-19 JH4B   QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS   GYTFTGYYMH   WVRQAPGQGLEWMG   WINPNSGGTNYAQKFQG   RVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCAR   DGGSIAVAGHFEY   WGQGTLVTVSSA
  5.14.1   233   ″   ″   ″   QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS   GYTFTGYYMY   WVRQAPGQGLEWMG   WINPNSGGTNYAQKFQG   RVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCAR   DQGITVAGPFDY   WGQGSTVTVSSA
5.101.1 497 ″ ″ ″   QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS   GYTFTGYYMH   WVPQAPGQGLEWMG   WINPNSGGTNYAQKFQG   RVTMTRDTSISTAYMELRLRSDDTAVYYCAR   DGGSIPVSGHFDY   WGQGTLVTVSSA
  5.83.1   449   ″   ″   ″   QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS   GYTFTGYYMH   WVRQAPGQGLEWMG   WINPNSGGTNYAQKFQG   RVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCAR   DGGSTAVAGHFDY   WGQGTLVTVSSA
598 种系   EVQLVESGGGLIQPGGSLRLSCAAS   GFTVSSNYMS   WVRQAPGKGLEWVS   VIYSGGSTYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCA   YSSGWYYGMDV   WGQGTTVTVSSA
6.9 555 VH3-53 D6-19 JH6B   EVQLVESGGGLIQSGGSLRLSCAAS   GFTVSSKYMS   WVRQAPGKGLEWVS   VIYSGGFTYYADSVKG   RFTVSRDNSKNTLYLQMNSLGAEDTAVYCAT   YSSGWHYYGMDV   WGQGTTVTVSSA
599 种系   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VIWYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   GDLLLRYGRL   GPRDHGHRLLS
3.10 43 VH3-33 D4-17 JH6B   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VIRYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLNLLQMNSLRAEDTAVYYCAR   DRDGDYPLLLLGMDV   WGQGTTVTVSSA
  4.13   171   ″   ″   ″   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VIWYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAA   DYGDSDYYYYYGMDV   WGQGTTVTVSSA
600 种系   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VIWYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   DIVATINYYYGMDV   WGQGTTVTVSSA
5.2 195 VH3-33 D5-12 JH6B   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VIWFDGFNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYHCAR   DRGYSGYDHYYGMDV WGQGTTVTVSSA
  5.12   225   ″    ″   ″   QVQLVESGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VIWYDGGNKYYTDSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   DEDIVATINYYYGM   WGQGTTVTVSSA
  DV
601 种系   EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS   GFTFSSYWMS   WVRQAPGKGLEWVA   NIKQDGSEKYYVDSVKG   RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   DIWYFDL   WGRGTLVTVSSA
5.4 201 VH3-7 D3-22 JH2   EVQLVESGGDLVQPGGSLRLSCAAS   GFTFSSYWMS   WVRQAPGKGLEWVA   NIKQDGSEKYFDSVKG   RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   DIRWYEDL   WGRGTLVTVSSA
602 种系   EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS   GFTFSSYNMS   WVRQAPGKGLEWVA   NIKQDGSEKYYVDSVKG   RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   WYFDL   WGRGTLVTVSSA
5.91 479 VH3-7 -NA- JH2   EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS   GFTFSSYWMS   WVRQAPGKGLEWVA   NIKQDGSEKYYVDSVKG   RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   DSWWYFDL   WGRGTLVTVSSA
603 种系   EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS   GFTFSSYWMS   WVRQAPGKGLEWVA   NIKQDGSEKYYVDSVKG   RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   AAAFDY   WGQGRLVTVSSA
5.88 461 VH3-7 D6-13 JH4B   EVQMVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS   GFTLRSYWMS   WVRQAPGKGLEWVA   NIKEDGSEKYHVDSVKG   RFTISRDNAENSLFLQMSSLRAEDTAVYYCAR   DMEASAGLFDY   WGQGTLVTVSSA
5.88.1 465 ″ ″ ″   EVQMVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS   GFTLRSYWMS   WVRQAPGKGLEWVA   NIKEDGSEKYHVDSVKG   RFTISRDNAENSLFLQMSSLRAEDTAVYYCAR   DMEASAGLFDY   WGQGTLVTVSSA
604 种系   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VIWYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEIAVYYCA   YSNYYFDY   WGQCTLVTVSSA
5.89 473 VH3-33 D4-11 JH4B   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFRSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VIWYDGSYKNYGDSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   DYSNYEEYFDY   WGQGTLVTVSSA
605 种系   QITLKESGPTLVKPTQTLTLTCTFS   GFSLSTSGVGVG WIRQPPGKALEWLA LIYWNDDKRYSPSLKS RLTITKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCAH RSSSWFDY WGQGTLVTVSSA
5.115 529 VH2-5 D6-13 JH4B   QITLKESGPTLVKPTQTLTLTCTLS   GFSLSISGVGVG WIRQPPGKALEWLA FIYWNDDKRYSPSLKS RLTITKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCAH RPDSSSWDFDY WGQGTLVTVSSA
606 种系   EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAAS   GFTFSSYSMN   WVRQAPGKGLEWVS   SISSSSSYIYYADSVKG   RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   GIAFDY   WGQGTLVTVSSA
5.64 385 VH3-21 D2-2 JH4B   EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAAS   GFTFNSYRMN   WVRQAPGKGLEWVS   SITSSSHYIYYADSVKG   RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   DRGIAAPFDY   WGQGTLVTVSSA
607 种系   QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS   GYTFTGYYMH   WVRQAPGQGLEWMG   WINPNSGGTNYAQKEQG   RVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCAR   GIAAAGFDY   WGQGTLVRVSSA
5.39.1 313 VH1-2 D6-13 JH4B   QVQLVQSGAEVTKPGASVKVSCKAS   GYTFTAYHMY   WVRQAPGQGLEWMG   WINPNSGGTNYAQKFQG   RVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDSPVYYCAR   DQGIAAAGPFDY   WGQGTLVTVSSA
  5.16.1   239   ″   ″   ″   QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS   GYTFTGFYMY   WVRQAPGQGLEWMG   WINPNSSGTNHAQKFQG   RVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCAR   DQDIATAGFFDY   WGQGTLVTVSSA
  5.86.1   453   ″   ″   ″   QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS   GYTFTGYHMY   WRQAPGQGLEWLG   WINPNSGGTNYAQKFN   RVTMTRDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCVR   DQGIAAAGFFDY   WCQGTLVRVSSA
  608   种系   QVQLQESGPGLVK   GGSIS   WIRQPAG   RIYTSGSTNY   RVTMSVDTSKNQFSLKL   GITFDY   WGQGTL
  PSETLSLTCTVS   SYYWS   KGLEWIG   NPSLKS   SSVTAADTAVYYCAR   VTVSBA
5.79 433 VH4-4 D1-20 JH5B   QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVS   GGSISSYYWS   WIRQPAGKGLEWIG   RIYTSGSTNYNPSLKS   RVTMSVDTSKNQFSLRLSSVTAADTAVYYCAR   GITGYGGFDP   WGQGTLVTVSSA
5.23 263 ″ ″ ″   QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVS   GDSINSYYWS   WIRQPAGKGLEWIG   RIYTSGSTNYNPSLKS   RVTMSVDTSKNQFSLKLSSVIAADTAVYYCAR   GITGYGGFDP   WGQGTLVTVSSA
609 种系   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VIWYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCG   GMDV   WGQGTTVTVSSA
5.87 457 VH3-33 D3-16 JH6B   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VIWYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLIRAEDTAVYYCAG GATAMDV   CGQGSTGTVSSA
610 种系   EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGS   GYSFTSYWIG   WVRQMPGKGLEWMG   IIYPGDSDTRYSPSFQG   QVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCAR   NWNFDI   WGQGTMVTVSSA
3.6 27 VH5-51 D1-7 JH3B   EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGS   GYSFSNYWIA   WVRQMPGKGLEWMG   IIYPGDSDTRYSPSFQG   QVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCAR   HENWNFFDTFDI   WGQGTMVTVSSA
611 种系   EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAAS   GFTFSSYSMN   WVRQAPGKGLEWVS   SISSSSSYIYYADSVKG   RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   IFGVVNWYFDL   WGRGTLVTVSSA
4.6 155 VH3-21 D3-3 JH2   EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAAS   GFTFSSYSMN   WVRQAPGKGLEWVS   SISSSSSYIYYADSVKG   RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   DCAIFGVVNWYFDL   WGRGTLVTVSSA
  5.94   487   ″   ″   ″   EVQLVESGGGVLFKPGGSLRLSCAAS   GFTFSSYSMN   WVRQAPGKGLEWVS   SISSSSSYIYYADSVKG   RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   DGAIFGVVNWYFDL   WGRGTLVTVSSA
5.58 367．   ″   ″ ″   EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAAS   GFTFSSYSMN   WVRQAPGKGLEWVS   SISSSSSYIYYADSVKG   RFTISRDNKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   DGAIFGVVNWYFDL   WGRGTLVTVSSA
  4.9   163 ″   ″   ″   EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAAS   GFTFSSYSMN   WVRQAPGKGLEWVS   SISSSSSYIYYADSVKG   RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   DGAIFGVVNWYFDL   WGRGTLVTVSSA
  5.70   399   ″   ″   ″   EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAAS   GFTFSSYSMN   WVRQAPGKGLEWVS   SISSSSSYIYYADSVKG   RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   DGAIFGVVNWYFDL   WGRGTLVTVSSA
  4.15   179   ″   ″   ″   EVQLVSGGGLVKPGGSLRLSCAAS   GFTFSSYSMN   WVRQAPGKGLEWVS   SISSSSSYIYYADSVKG   RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   DGAIFGVVNWYFDL   WGRGTLVTVSSA
  4.8   159   ″   ″   ″   EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAAS   GFTFSSYSMN   WVRQAPGKGLEWVS   SISSSSSYIYYADSVKG   RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   DGAIFGVVNMYFDL   WGRGTLVTVSSA
  4.7   157   ″   ″   ″   EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAAS   GFTFSSYSMN   WVRQAPGKGLEWVS   SISSSSSYIYYADSVKG   RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   DGAIFGVVNMYFDL   WGRGTLVTVSSA
  612   种系   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VIWYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   QNYDIWSGYGMDV VTVSSA
4.11 167 VH3-33   D3-3-D3-3 JH6B   OVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMY   WVRQAPGKGLEWVA   VIWYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   DFFQNYDFWSGSPVGYGMDV WGQGTTVTVSSA
613 种系   QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS   GYTFTSYGIS   WVRQAPGQGLEWMG   WISAYNGNTNYAQKLQG   RVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCAR   VGADY   WGQGTLVTVSSA
6.6 547 VH1-18 D1-26 JH4B   LVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS   GYTFTSYGIS   WVRQAPGQGLEWMG   WISAYNGNTNYAQKLQD   RVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCAR   GVGAKDY   WGQGTLVTVSSA
3.34 115 ″ ″ ″   QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS   GYTFTSYGIS   WVRQAPGQGLEWMG   WISTYNDNTNYAQKLQG   RVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCAR   GVGATDY   WGQGTLVTVSSA
  5.30   285   ″   ″   ″   QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS   GYTFTSYGIS   WVRQAPGQGLEWMG   WISAHNGNTNYAQKLQG   RVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCAR   GVGSKDY   WGQGTLVTVSSA
614 种系   EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAAS   GFTFSNAWMS   WVRQAPGKGLEWVG   RIKSKTDGGTTDYAAPVKG   RFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCT   SSGWYYYYYGMDV   WGQGTTVTVSSA
5.55 361 VH3-15 D6-19 JH6B   EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAAS   GFTFSNAWMS   WVRQAPGKGLEWVG   RIKSKTDGGTTDYAAPVKG   RFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTI   GSSGWYEAYYYYGMDV WGQGTTVTVSSA
  5.7   209   ″   ″   ″   EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAAS   GFTFSNAWMS   WVRQAPGKGLEWVG   RIKSKTDGGTTDYAAPVKG   RFTISRDDSKYTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTI   GSSGWYEAYYYYGMDV WGQGTTVTVSSA
  5.5   203   ″   ″   ″   EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAAS   GFTFSNAWMS   WVRQAPGKGLEWVG   RIKSKTDGGTTDYAAPVKG   RFTISRDDSKYTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTI   GSSGWYEAYYYYGMDV   WGQGTTVTVSSA
615 种系   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VISYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   DFWSNWFDP   WGQGTLVTVSSA
3.19 75 VH3-30 D3-3 JH5B   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFTNYGMH   WGRQAPGKGLEWVA   VISHDGNNKYYVDSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   EGIDFWSGLNWFDP   WGQGTLVTVSSA
  3.19.1   75   ″   ″   ″   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFTNYGMH   WGRQAPGKGLEWVA   VISHDGNNKYYVDSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   EGIDFWSGLNWFDP   WGQGTLVTVSSA
616 种系   EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAAS   GFTFSNAWMS   WVRQAPGKGLEWVG   RIKSKTDGGTTDYAAPVKG   RFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCT YGDAFDI   WGQGTMVTVSSA
5.72 405 VH3-15 D4-17 JH3B   EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAAS   GFTFSNAWMS   WVRQAPGKGLEWVG   RIKSKTDGGTTDYAAPVKG   RFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTN   YYGDFYAFDI   WGQGTMVTVSSA
  3.14   59   ″   ″   ″   EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAAS   GFTFSNAWMS   WVRQAPGKGLEWVG   RIKSKTDGGTTDYAAPVKG   RFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCII   FYGDFDAFDI-   WGQGTMVTVSSA
  3.17   67   ″   ″   ″   EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAAS   GFTFSNAWMH   WVRQAPGKGLDWVG   RIKSKTDGGTADYAAFVKG   RFTISRDDSENTLYLQMNSLKTEDTAVYYCTN   DYGDFYAFDI   WGQGTMVTVSSA
  617   种系   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VIWYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   GYCSGGYGMDV   WGQGTTVTVSSA
5.82 443 VH3-33 D2-15 JH6B   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   IIWFDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMVSLRAEDTAVYYCAR   KGYCSGGRCVYGMDV WGQGTTVTVSSA
  5.59   371   ″   ″   ″   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   I IWYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLHLQMNSLRAEDTAVYYCAR   KGYCSGGSCVYGMDV WGQGTTVTVSSA
5.92 481 ″ ″ ″   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VIWYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   KGYCSGGRCVYGMDV WGQGTTVTVSSA
618 种系   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VIWYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   RYFDWDY   WGQGTLVTVSSA
6.5 545 VH3-33 D3-9 JH4B   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VIWYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   GPLRYFDWPSDY   WGQGTLVTVSSA
6.2 535 ″ ″ ″   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWWVS   LIWYAGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   GPLRYFDWPSDY   WGQGTLVTVSSA
3.8 35 ″ ″ ″   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VIWYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   GPLRYFDWPPDY   WGQGTLVTVSSA
619 种系   QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS   GYTFTSYGIS   WVRQAPGQGLEWMG   WISAYNGNTNYAQKLQG   RVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCAR   YSSFDY   WGQGTLVTVSSA
5.74 413 VH1-18 D6-19 JH4B   QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS   GYTFTSYCIS   WVRQAPGRGLEWMG   WICSYNGNTNCAQKLQG   RVTMTTDTSTTTYMELRGLRSDDTAVYYCAR   ESLYSSGWFDY   WGQGTLVTVSSA
620 种系   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VIWYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   DFWSNWFDP   WGQGTLVTVSSA
5.71 401 VH3-33 D3-3 JH5B   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VIWYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   EGLDFWSDFYNWFDP WGQGTLVTVSSA
621 种系   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VIWYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   WGQGTLVTVSSA
4.14 175 VH3-33 -NA- JH5B   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VIWYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR ELAS   WGQGTLVTVSSA
6.1 533 ″ ″ ″   QVLLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMR   WVRQAPGKGLEWVA   VIWFDGSKKYYADSVKG   RFTISRDNSKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR ELEL   WGLGTLVTVSSA
622 种系   QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVS   GGSISSYYWS   WIRQPPGKGLEWIG   YIYYSGSTNYNPSLKS   RVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCA   TGDY   WGQGTLVTVSSA
5.106 509 VH4-59 D7-27 JH4B   QVQESGPGLVKPSETLSLTCTVS   GGSISSYYWS   WIRQPPGKGLEWIG   YIYYSGSTNFNPSLKS   RVTTSVDTSKNQFSLNLRSVTAADTAVYYCAR GTGASDY   WGQGTLVTVSSA
  5.48   341   ″   ″   ″   QVQLQESAPGLVKPSETLSLTCTVS   GGSISSYYWS   WIRQPPGKGLEWIG   YISYSGSTNYNPSLKS   RVTTSVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCTR   GTGASDY   WGQGTLVTVSSA
623 种系   QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAAS   GFTFSDYYMS   WIRQAPGKGLEVS   YISSSGSTIYYASVKG   RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   AFDI   WGQGTMVTVSSA
5.102 501 VH3-11 -NA- JH3B   QVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAAS   GFTFSDYYMS   WIRQAPGKGLEWVS   YISSSGSTIYYADSVKG   RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   ERGDAFDI   WGQGTMVTVSSA
  5.24   267   ″   ″   ″   QVRLVESGGGLVKPGGSLRLSCAAS   GFTFSDYYMS   WIRQAPGKGLEWAS   YISSSGYSIYYADSVKG   RFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   ERGDAFDI   WGQGTMVTVSSA
624 种系   EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAAS   GFTFSNAWMS   WVRQAPGKGLEWVG   RIKSKTDGGTTDYAAPVKG   RFTISRDDSKNTLYLQMNSLKTEDTAVYYCT   YGDYYFDY   WGQGTLVTVSSA
5.1 191 VH3-15 D4-17 JH4B   EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAAS   GFTFSNAWMS   WVRQAPGKGLEWVG   RIKSKTDGGTTDYAAPVKG   RFTISRDDSKNTLYLQMNSLKIEDTAVYYCTI   TYGDYPYFDC   WGQGTLVTVSSA
5.33 293   EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAAS   GFTFSNTWMS   WVRQAPGKGLEWVG   RIKSKTDGGTTDYAAPVKG   RFTISRDDSKNTLCLQLNSLKTEDTAVYYCSA   GYGDYPYFDF   WGQGTLVTVSSA
625 种系   QVQLQESGPGLLVKPSETLSLTCTVS   GGSISSYYWS   WIRQPPGKGLEWIG   YIYYSGSTNYNPSLKS   RVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR   FDY   WGQGTLVTVSSA
4.3 145 VH4-59 -NA- JH4B   QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVS   GGSINNYYWS   WIRQPPGKGLEWIG   YIYYSGSTNYNPSLKS   RVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR   ERGDSFDY   WGQGTLVTVSSA
626 种系   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VISYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR QLWDY   WGQGTLVTVSSA
5.60 373 VH3-30 D5-5 JH4B   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSGYDIH   WVRQAPGKGLEWVA   VISYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   ERQLWLIDY   WGQGTLVTVSSA
627 种系   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSSYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VISYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   GIAVAYGMDV   WGQGTTVTVSSA
5.75 417 VH3-30 D6-19 JH6B   QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAAS   GFTFSGYGMH   WVRQAPGKGLEWVA   VISYDGSNKYYADSVKG   RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR   DRGIAVAGYYGMDV   WGQGNTVTVSSA
表12.轻链分析
链名称   SEQIDNO： V J FR1 CDR1 FR2 CDR2 FR3 CDR3 J
  628   种系   EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC   RASQSVSSSYLA   WYQQKPGQAPRLLIY   GASSRAT   GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC   QQYGSSPWT   FGQGTKVEIKR
5.77 423 A27 JK1   EVVLTQSPGTLSLSPGDRATLSC   RASQSVSSSYLA   WYNQKPGQAPRLLIF GASSRAT   GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC LQYGSSPWT FGQGTKVEIKR
629 种系   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC   QASQDISNYLN   WYQQKPGKAPKLLIY   DASNLET   GVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQFEDIATYYC   QQYDN   FGQGTKLEIKR
5.61 379 O18 JK2   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC QASQDISNYLN   WYQQKPGKAPKLLIY DASNLET   GVPSRFSGSGSGTDFTFTISRLQPEDIATYYC QQYDNLCS FGQGTKLEIKR
630 种系   DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITC RASQGISSWLA   WYQKPGKAPKLLIY AASSLQS   GVPSRFSGGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQANSFPWT FGQGTKVEIKR
5.3 199 L5 JK1   DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITC RASQGIRSWLA   WYQQKPGKAPKLLIY AASSLQS   GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQANSFPWT FGQGTKVEIKR
3.2 13 L5 JK1   DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITC RASQGISSWLA   WYQQKPGKAPKLLIY AASSLQS   GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQAYSFRT FGQGTKVEIKR
5.34 295 L5 JK1   DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITC RASQGISSWLA   WYQQKPGKAPKLLIY AASSLQS   GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQANSFPWT FGQGTKVEIKR
3.22 91 L5 JK1   DIQMTQSPFSVSASVGDRVTITC RASQGISNWLA   WYQQKPGKAPKLLIY TASSLQN   GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQINSFPWT FGQGTKVEIKR
5.73 411 L5 JK1   DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITC RASQGISRWLA   WYQQKPGKAPKLLIY VASSLQS   GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQANSFPRT FGQGTKVEIKR
5.1 193 L5 JK1   DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITC RASQGIRSWLA   WYQQKPGKAPKLLIY AASSLQS   GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQANSFPWT FGQGTKVEIKR
3.9 41 L5 JK1   DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITC RASQGISSWLA   WYQQKPGKAPNLLIY AASSLQS   GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQSNSFPRT FGQGTKVEIKR
5.81 441 L5 JK1   DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITC RASQGISSWLA   WYQQKPGKAPKLLIY AASSLQS   GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC   QQANSFPRT   FGQGTKVEIKR
631 种系   ETTLTQSPAMSATPGDKVNISC KASQDIDDDMN   WYQQKPGEAAIFIIQ EATTLLVP   GIPPTFSGSGYGTDETLTINNIESEDAAYYFC LQHDNFPLT FGGGTKVEIKR
5.24 269 B2 JK4   ETTLTQSPAFMSATPGDKVNISC KASQDIDDDMN   WRQQKPGEVAIFIIQ EATTLVP   GIPPRFSGSGYGTDFTLTINNIESEDAAYFC LQHDNFPLT FGGGTKVEIKR
632 种系   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQGISNYLA   WYQQKPGKVPKLLIY AASTLQS   GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYC QKYNSAPFT FGPGTKVDIKR
5.56.1 365 A20 JK3   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQGISYYLA   WYQQKPGKVPKLLIY AASTLQS   GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYC QKYNSAPFT FGPGTKVDIKR
633 种系   EIVMTQSPATLSVSPGERATLSC   RASQSVSSNLA   WYQQKPGQAPRLLIY   GASTRAT   GIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYC   QQYNNWPLT   FGGGTKVEIKR
5.6 207 L2 JK4   EIVMTQSPATLSVSPGERATLSC RASQSVSSNLA   WYQQKPGQAPRLLIY GASTRAT   GIPARFSGSGSGTELTLTISSLQSEDFAVYYC QQYNNWPLT FGGGTKVEIKR
5.44 331 L2 JK4   EIVMTQSPATLSVSPGERATLSC RASQSISSNLA   WYQQKPGQAPRLLIY GASTRAT   GIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFAVYYC QQYNNWPLT FGRGTKVEIKR
5.38 311 L2 JK4   EIVMTQSPATLSVSPGERVTLSC RASQSVSGNLA   WYQQKPGQAPRLLIY GASTRAT   GIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYC QHYNNWPLT FGGGTKVEIKR
5.35 299 L2 JK4   EIVMTQSPATLSVSPGERATLSC RASQSVSSNLA   WYQQKPGQAPRLLIY GASTRAT   GIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYC EQYNNWPLT FGGGTKVEIKR
5.8 213 L2 JK4   EIVMTQSPATLSVSLGERATLSC RASQSVRSNLA   WYQQKPGQAPRLLIY GASTRAT   GIPARFSGSGSGTELTLTISSLQSEDFAVYYC HQYNNWPLT FGGGTKVEIKR
5.35.1 299 L2 JK4   EIVMTQSPATLSVSPGERATLSC RASQSVSSNLA   WYQQKPGQAPRLLIY GASTRAT   GIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYC EQYNNWPLT FGGGTKVEIKR
634 种系   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC   RASQGIRNDLG   WYQQKPGKAPKRLIY   AASSLQS   GVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYC   LQHNSYPFT   FGPGTKVDIKR
4.13 173 A30 JK3   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQGIRDDLG   WFQQKPGKAPKRLTY AASSLQS   GVPSRFSGSGGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYC LQYNSYPFT FGPGTKVDIKR
635 种系   EIVMTQSPATLSVSPGERATLSC RASQSVSSNLA   WYQQKPGQAPRLLIY GASTRAT   GIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYC QQYNNWPFT FGPGTKVDIKR
5.28.1 279 L2 JK3   EIVMTQSPATLSVSPGERATLSC RASQSVTSNLA   WYQQKPGQAPRLLIY GALIRAT   GIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYC QQYNNWPFT FGPGTKVDIKR
5.28 279 L2 JK3   EIVMTQSPATLSVSPGERATLSC RASQSVTSNLA   WYQQKPGQAPRLLIY GALIRAT   GIPARFSGSGSGTEETLTISSLQSEDFAVYYC QQYNNWPFT FGPGTKVDIKR
636 种系   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQGIRNDLG   WYQQKPGKAPKRLIY AASSLQS   GVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYC LQHNSYP FGQGTKLEIKR
4.4 149 A30 JK2   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQGIRNDLG   WYQQKPGKAPKRLIY AASSLQS   GVPSRFSGSRSGTEFTLTISSLQPEDFATYYC LQHNSYPPS FGQGTKLEIKR
3.33 113 A30 JK2   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQGIRNDLG   WYQQKPGKAPKRLIY AASSLQS   GVPSRFSGSRSGTEFTLTISSLQPEDFATYYC LQHNSYPPS FGQGTKLEIKR
3.39 127 A30 JK2   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQGIRNDLG   WYQQKPGKAPKRLIY AASSLQS   GVPSRFSGSRSGTEFTLTISSLQPEDFATYYC LQHNSYPPS FGQGTKLEIKR
637 种系   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQGIRNDLG   WYQQKPGKAPKRLIY AASSLQS   GVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYC LQHNSYPRT FGQGTKVEIKR
3.26 95 A30 JK1   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQGIRNDLG   WYQQKPGKAPKRLIY AASSLQS   GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC LQHNNYPRT FGQGTKVEIKR
3.11 49 A30 JK1   DIQMTQSPSSLSTSVGDRVTITC RASQGIRNDLG   WYQQKPGKAPKRLIY AASSLQS   GVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLRPEDFATYYC LQLNSYPRT FGQGTKVEIKR
3.1 9 A30 JK1   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQGIRNDLG   WYQQKPGKAPKRLIY AASSLQS   GVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYC LQHNSYPRT FGQGTKVEIKR
4.15 181 A30 JK1   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQGIRNDLG   WYQQKPGKAPKRLIY AASSLQS   GVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYC LQHNSYPPT FGQGTKVEIKR
3.18 73 A30 JK1   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQGIRNDLG   WYQQKPGKAPKRLIY AASSLQS   GVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYC LQYNSYPRT FGQGTKVEIKR
638 种系   EIVMTQSPATLSVSPGERATLSC   RASQSVS SNLA   WYQQKPGQAPRLLIY   GASTRAT   GIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYC   QQYNNWPRT   FGQGTKVEIKR
5.16.1 241 L2 JK1   EIVMTQSPATLSVSPGERATLSC RASQSVSSNLA   WYQQKPGQAPRLLIF GASTRAT   GIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYC QQYNNWWWT FGRGTKVEIKR
5.40.2 319 L2 JK1   EIVMTQSPATLSVSPGERATLSC RASQSVSSNLV   WYQQKPGQAPRLLIY DSSTRAT   GIPVRFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYC QQYNHWWT FGQGTKVEIKR
5.41.1 323 L2 JK1   EIVMTQSPATLSVSPGERATLSC RASQSVS SNLA   WYQQKPGQAPRFLIY GASTRAT   GIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYC QQYNHWWT FGQGTKVEIKR
6.4 543 L2 JK1   EIVMTQSPATLSVSPGERATLSC RASQSLISNLA   WYQQKPGQAPRQLLF GASTRAT   GIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYC HQYNNWWT FGQGTKVEIKR
5.103.1 505 L2 JK1   ETVMTQSPATLSVSPGERVTLSC RASQSVISSLA   WYQQKPGQAPRLLIY GASTRAT   GIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYC QQYNNWWT FGQGTKVEIKR
5.54.1 359 L2 JK1   EIVMTQSPATLSVSPGERATLSC RASQSLISNLA   WYQQKPGQAPRLLIF GASTRAT   GIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAIYYC HQYNNWWT FGQGTKVEIKR
5.13 231 L2 JK1   EIVMTQSPATLSVSPGERATLSC RASQSVSSNLA   WYQQKPGQAPRLLIY GASTRAT   GIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYC QQYNHWWT FGQGTKVEIKR
3.31.1 101 L2 JK1   EVVMTQSPATLSVSPGERATLSC RASQSVGSNLA   WYQQKPGQAPRLLIY GASTRAT   GIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYCC QQYNHWWT FGQGTKVEIKR
5.88.1 467 L2 JK1   EIVMTQSPATLSVSPGERAILSC RASQSISSNLA   WYQQKPGQAPRLLIY GASTRAT   GIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYC QQYNYWT FGQGTKVEIKR
3.3 17 L2 JK1   EIVMTQSPATLSVSPGERATLSC RASQTVSSDLA   WYQQKPGQAPRLLIY GASIRAT   GIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYSC QQYYNWWT FGQGTKVEIKR
5.62 383 L2 JK1   EIVMTQSPATLSVSPGERATLSC RASQSVSSNLA   WYQQKPGQAPRLLIY GAFTRAT   GIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYC QQYNHWWT FGQGTKVGIKR
5.101 499 L2 JK1   EIVMTQSPATLSVSPGERATLSC RASQSLISNLA   WYQQKPGQAPRLLIF GASTRAT   GIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYC HQYNNWWT FGQGTKVEIKR
5.52 349 L2 JK1   EIVMTQSPATLAVSPGERATLSC RARQSVSSNLA   WYQQKPGQAPRLLIY GASTMAT   GFPARFSGRGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYC QQYNNWWT FGQGTKVEIKR
5.16 241 L2 JK1   EIVMTQSPATLSVSPGERATLSC RASQSVSSNLA   WYQQKPGQAPRLLIF GASTRAT   GIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYC QQYNNWWT FGRGTKVEIKR
5.39 315 L2 JK1   EIVMTQSPATLSVSPGDRATLSC RASQSVSSNFA   WYQQKPGQAPRLLIY GSSTRAT   GIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYC QQYHYWWT FGQGTKVEFKR
3.6 29 L2 JK1   EIVMTQSPATLSVSPGERATLSC RASQSISSNLA   WFQQKPGQAPRLLIY GASTRAT   GIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYC QQYNNWPRT FGQGTTVEIKR
5.39.1 315 L2 JK1   EIVMTQSPATLSVSPGDRATLSC RASQSVSSNFA   WYQQKPGQAPRLLIY GSSTRAT   GIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYC QQYHYWWT FGQGTKVEFKR
5.15 237 L2 JK1   EIVMTQSPATLSVSPGERATLSC RASQTVISNLA   WYQQKPGQAPRLLIY GASTRAT   GIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFALYYC QQYNNWWT FGQGTKVEIKR
5.83.1 451 L2 JK1   EIVMTQSPATLSVSPGERATLSC RASQSLISNLA   WYQQKPGQAPRLLIF GASTRAT   GIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYC HQYNNWWT FGQGTKVEIKR
5.41 323 L2 JK1   EIVMTQSPATLSVSPGERATLSC RASQSVSSNLA   WYQQKPGQAPRFLIY GASTRAT   GIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYC QQYNHWWT FGQGTKVEIKR
5.62.1 383 L2 JK1   EIVMTQSPATLSVSPGERATLSC RASQSVSSNLA   WYQQKPGQAPRLLIY GAFTRAT   GIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYC QQYNHWT FGQGTKVGIKR
5.64 387 L2 JK1   EIVMTQSPATLSVSPGERATLSC RASQSVSSNLA   WYQQKPGQAPRLLIY GASTRAT   GFPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYC QQYNNWWT FGQGTKVEIKR
5.101.1 499 L2 JK1   EIVMTQSPATLSVSPGERATLSC RASQSLISNLA   WYQQKPGQAPRLLIF GASTRAT   GIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYC HQYNNWWT FGQGTKVEIKR
5.103 505 L2 JK1   ETVMTQSPATLSVSPGERVTLSC RASQSVISSLA   WYQQKPGQAPRLLIY GASTRAT   GIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYC QQYNNWWT FGQGTKVEIKR
5.54 359 L2 JK1   EIVMTQSPATLSVSPGERATLSC RASQSLISNLA   WYQQKPGQAPRLLIF GASTRAT   GIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAIYYC HQYNNWWT FGQGTKVEIKR
5.13.1 231 L2 JK1   EIVMTQSPATLSVSPGERATLSC RASQSVSSNLA   WYQQKPGQAPRLLIY GASTRAT   GIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYYC QQYNHWWT FGQGTKVEIKR
5.109 519 L2 JK1   EIVMTQSPATLSVSPGERATLSC RASQSVSSYLA   WYQQKPGQAPRLLIY GAFTRAT   GIPARFRGSGSGPEFTLTISSLQSEDFAVYYC QQYSHWWT FGQGTKVEIKR
5.108.1 515 L2 JK1   EIVMTQSPATLSVSPGERATLSC RASQSVSSYLA   WYQQKPGQAPRLLIY GAFTRAT   GIPARFRGSGSGPEFTLTISSLQSEDFAVYYC QQYSHWWT FGQGTKVEIKR
3.3.1 21 L2 JK1   EIVMTQSPATLSVSPGERATLSC RASQTVSSDLA   WYQQKPGQAPRLLIY GASIRAT   GIPARFSGSGSGTEFTLTISSLQSEDFAVYSC QQYYNWWT FGQGTKVEIKR
639 种系   DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISC   RSSQSLLHSNGYNYLD   WYLQKPGQSPQLLIY   LGSNRAS   GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC MQALQTPIT FGQGTRLEIKR
5.92 483 A3 JK5   DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISC   RSSQSLLYSNGYNYLD   WYLQKPGQSPQVLIY LGSNRAS   GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC MQALQTPIT FGQGTRLEIKR
5.82 445 A3 JK5   DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISC   RSSQSLLHSNGYNYLD   WYLQKPGQSPQLLIY LGSNRAS   GVPDREGGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC MQALQTPIT FGQGTRLEIKR
640 种系   DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISC   RSSQSLVYSDGNTYLN   WFQQRPGQSPRRLIY   KVSNWDS   GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC   MQGTHWPPLT FGGGTKVEIKR
3.41 135 A1 JK4   DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISC   RSSQSLVYSDGNTYLN   WFQQRPGQSPRRLIY KVSNWDS   GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC MQGTHWPLT FGGGTNVEIKR
3.40 131 A1 JK4   DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISC   RSSQSLVYS DGNTYLN   WFQQRPGQSPRRLIY KDSNWDS   GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC MQGTHWPLT FGGGTNVEIKR
3.13 57 A1 JK4   DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISC   RSSQSLVYSDGNTYLN   WFQQRPGQSPRRLIY KVSNWDS   GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC   MQGTHWPPLT FGGGTKVEIKR
3.12 53 A1 JK4   DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISC   RSSQSLVYSDGNTYLN   WFQQRPGQSPRRLIY KVSNWDS   GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC   MQGTHWPPLT FGGGTKVEIKR
3.32 109 A1 JK4   DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISC   RSSQSLVYSDGNTYLN   WFFQQRPGQSPRRLIY KVSNWDS   GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVDVYYC   MQGTHWPPLT FGGGTKVEIKR
4.18 189 A1 JK4   DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISC   RSSQSLVYSDGNTYLN   WFQQRPGQSPRRLIY KVSNWDS   GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC MQGTHWPLT FGGGTNVEIKR
4.16 185 A1 JK4   DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISC   RSSQSLVYSDGNTYLN   WFQQRPGQSPRRLIY KVSNWDS   GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDGVYYC   MQGTHWPPLT FGGGTKVEIKR
3.7 33 A1 JK4   DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISC   RSSQSLVYSDGNTYLN   WFQQRPGQSPRRLIY KVSNWDS   GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC   MQGTHWPPLT FGGGTKVEIKR
4.14 177 A1 JK4   DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISC   RSSQSLVYSDGNTYLN   WFQQQRPGQSPRRLIY KVSNWDS   GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC   MQGTHWPPLT FGGGTKVEIKR
3.15 63 A1 JK4   DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISC   RSSQSLVYSDGNTYLN   WFQQRPGQSPRRLIY KVSNWDS   GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC   MQGTHWPPLT FGGGTKVEIKR
641 种系   DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISC   RSSQSLLHSNGYNYLD   WYLQKPGQSPQLLIY   LGSNRAS   GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC MQALQTPLT FGGGTKVEIKR
3.10 45 A3 JK4   DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISC   RSSQSLLHSNGYNYLD   WYLQKPGQSPQLLIY LGSNRAS   GVPDRFSGSGSGTDSTLKISRVEAEDVGVYYC MQALQTPLT FGGGTKVEIKR
3.37 123 A3 JK4   DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISC   RSSQSLLHS DGYNYLD   WYLQKPGQSPQLLIY LGSNRAS   GVPDRFSGSGSCTDFTLKISRVEAEDVGIYYC MQALQTPHF FGGGTKVEIKR
642 种系   DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC   KSSQSVLYSSNNKNYA   WYQQKPGQPPKLLIY WASTRES   GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC QQYYSTPIT FGQGTRLEIKR
5.78 427 B3 JK5   DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC   KSSQSVLYSSNNQNFLA   WYQQKPGQPPKLLIY WASTRES   GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC HQYYSTPIT FGQGTRLEIKR
5.90 477 B3 JK5   DIVMTQSPDSLAVSLGEKATINC   KSSQSVIYSSNNQNFLA   WYQHKPGQPPKLLIY WASTRES   GVPDRFSDSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC HQYYSTPIT FGQGTRLEIKR
5.78.1 431 B3 JK5   DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC   KSSQSVLYSSNNQNFLA   WYQQKPGQPPKLLIY WASTRES   GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC HQYYSTPIT FGQGTRLEIKR
643 种系   DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISC   RSSQSLVYSDGNTYLN   WFQQRPGQSPRRLIY   KVSNWDS   GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC   MQGTHW   FGQGTKLEIKR
4.3 147 A1 JK2   DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISC   RSSRSLVYSDGNTYLN   WFQQRPGQSPRRLIY KVSNWDS   GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAADVGVYYC MQGTHWPCS FGQGTKLEIKR
644 种系   DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC   KSSQSVLYSSNNKNYLA   WYQQKPGQPPKLLIY   WASTRES   GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC QQYYSTT FGGGTKVEIKR
5.43 327 B3 JK4   DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC   KSSQSVLYSSNNKNYLA   WYQQKPGQPPKLLIY WSSTRES   GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC QQYYSTPLT FGGGTKVEIKR
645 种系   DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISC   RSSQSLVYSDGNTYLN   WFQQRPGQSPRRLIY   KVSNWDS   GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC MQGTHWPPT FGQGTKVEIKR
3.20 83 A1 JK1   DVVMTQSPLSLPVTLGGQPASISC   RSSQSLVYSDGNTYLN   WFQQRPGQSPRRLIY KVSKWDS   GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC MQGTHWPPT FGQGTKVEIKR
646 种系   DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISC   RSSQSLLHSNGYNYLD   WYLQKPGQSPQLLIY   LGSNRAS   GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEMDVGVYYC MQALQWT FGQGTKVEIKR
5.9 647 A3 JK1   DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISC   RSSQSLLHSNGYNYLD   WYLQKPGQSPQLLIY LGSNRAS   GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC MQALQTPWT FGQGTKVIKR
4.11 169 A3 JK1   DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISC   RSSQSLLYSNGYNYLD   WYLQKPGQSPQLLIY LGSNRAS   GVPDRFGGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC MQALQTPWT FGQGTKVEIKR
  648   种系   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQSISSYLN   WYQQKPGKAPKLLIY AASSLQS   GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQSYSTT FGGGTKVEIKR
5.115 531 O12 JK4   DIEMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQNISSYLN   WYQQKPGKAPKLLIY AASSLQS   GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQSYSSPLT FGGGTKVEIKR
5.66 391 O12 JK4   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQSISSYFN   WYQQKPGKAPKLLIY AASSLQS   GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQSYSTPLT FGGGTKVEIKR
5.72 407 O12 JK4   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQTISSYLN   WYQQKPGKAPKLLIY AASSLLQS   GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQTYSKSLT FGGGTKVEIKR
5.114 527 O12 JK4   DIEMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQNISSYLN   WYQQKPGKAPKLLIY AASSLQS   GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFFATYYC QQSYSSPLT FGGGTKVEIKR
4.5 153 O12 JK4   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQSISIYLN   WYQQRPGKAPKLLIY AASSLQS   GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQFEDFAYYC QQSYSTPLT FGGGTKVEIKR
649 种系   DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC   KSSQSVLYSSNNKNYLA   WYQQKPGQPPKLLIY WASTRES   GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC QQYYST FGQGTKLEIKR
3.42 139 B3 JK2   DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC   RSSQSILFSSNNKNYLA   WYQQKPGQPPKLLLY WASTRES   GVPARFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC QQYYSTPCS FGQGTRLEIKR
5.60 375 B3 JK2   DIVMTQSPDSLAVSLGERATINC   KSSQSVLYSSNNKNYLV   WYQQKPGQPPKLLIY   WASTRES   GVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYC   QQYYNTPCS   FGQGTKLEIKR
650 种系   EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC   RASQSVSSSYLA   WYQQKPGQAPRLLIY GASSRAT   GIPDRESGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC QQYGIT FGQGTRLEIKR
5.58 369 A27 JK5   EIVLTQSQGTLSLSPGERATLSC   RASQSVSSSYLA   WYQQKAGQAPRLLIY GASSRAT   GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC QQYGWSSIT FGQGTRLEIKR
3.19.1 77 A27 JK5   EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC   RASQSITGSYLA   WYQQKPGQAPRLLIC GASSWAT   GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC QQYSSSPIT FGQGTRLEIKR
651 种系   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC   RASQGISNYLA   WFQQKPGKAPKSLIY AASSLQS   GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQYNSYPLT FGGGTKVEIKR
3.16 65 L1 JK4   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQGISSYLA   WFQQKPGKAPKSLIY AASSLQS   GVPSKFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQYNSYPLT FGGGTKVEIKR
5.67 395 L1 JK4   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQGISNYLA   WFQQKPGKAPESLIY AASSLQT   GVPSKFSGNGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQYNSYPLT FGGGTKVEIKR
652 种系   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQSISSYLN   WYQQKPGKAPKLLIY AASSLQS   GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQSYSTPFT FGPGTKVDIKR
5.86 455 O12 JK3   DIRMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQRISTYLN   WYQQKPGKAPKFLIY AASSLQS   GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQSYTTPFT FGPGTKVDIKR
5.71 403 O12 JK3   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQSISNYLN   WYQQKPGKAPKLLIF TASSLQS   GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFC QQSYSTPFT FGPGTKVGIKR
5.25 271 O12 JK3   DIRMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQRISSYLN   WFQQKPGKAPKFLIY AASSLQS   GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQSYSTPFT FGPGTKVDIKR
5.74 415 O12 JK3   DIRMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQRISTYLN   WYQQKPGKAPKFLIY AASSLQS   GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQSYTTPFT FGPGTKVDIKR
3.14 61 O12 JK3   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQSISSYLN   WYQQKPGKAPKLLIY AASSLQS   GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDFATYYC QQSLT FGPGTKVDIKR
5.111 523 O12 JK3   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTFTC RASQSIITFLN   WFQHKPGKAPKLLFY GASSLES   GVPSRFSGSGSGTNFTLTISSLQPEDFATYYC QQSYSDPFT FGPGTKVDIKR
5.87 459 O12 JK3   DIRMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQGIRTYLN   WYQQKPGKAPKLLIY AASSLQS   GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQNYTTPFT FGPGTKVDIKR
4.2 143 O12 JK3   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQS ISFYLN   WYQQKPGKAPKLLIY AASSLQS   GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQSYSSPFT FGPGTKVDIKKR
5.86.1 455 O12 JK3   DIRMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQRISTYLN   WYQQKPGKAPKFLIY AASSLQS   GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQSYTTPFT FGPGTKVDIKR
3.17 69 O12 JK3   DIQMTQSPSSLSASVGDRITITC RARQSISSYLN   WYQQKPGKAPKLLIY AASSLQS   GVPSRFSGSGSGGTDFTLTISSLQPEDFATYFC QQSYSTPFT FGPGAKVDIKR
5.11 223 O12 JK3   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQSISNYLN   WYQQKPGKAPKLLIY AASSLQS   GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQSYSIPFT FGPGTKVDIKR
5.45 335 O12 JK3   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQSISSYLN   WYQQKPGKAPELLIY AASSLQS   GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQSYINPFT FGPGTKVDIKR
5.12 227 O12 JK3   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQSISNYLN   WYQQKPGKAPKLLIY AASSLQS   GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQIDFATYYC QQSYSIPFT FGPGTKVDIKR
653 种系   EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC   RASQSVSSSYLA   WYQQKPGQAPRLLIY GASSRAT   GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC QQYGSST FGGGTKVEIKR
6.2 537 A27 JK4   EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC   RASQSFSSSYLA   WFQQKPGQAPRLLIY GASNRAT   GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC HHFGTSPLT FGGGTKVEIKR
654 种系   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC QASQDISNYLN   WYQQKPGKAPKLLIY DASNLET   GVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYC QQYDNLPIT FGQGTRLEIKR
5.23 265 O18 JK5   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC QASQDISNYLN   WYQQKPGKAPNLLIY DASNLET   GVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYC QQYYNLPIT FGQGTRLEIKR
5.17 245 O18 JK5   DIQMTQSPSSLSTSVGDRVTITC QASQDIRNYLN   WYQQKPGKAPKLLIH DASNLET   GVPSRFSGNGSGTDFSFTITSLQPEDIATYYC QQYANLPIT FGQGTRLEIKR
5.29 283 O18 JK5   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC QASQDIRNYLN   WYQQKPGKAPKLLIY DASNLET   GVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYC QQYDNLPIT FGQGTRLEIKR
5.76 421 O18 JK5   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC QASQDIRNYLN   WYQQKPGTAPKLLIY DASNLET   GVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYC QQYDNLPIT FGQGTRLEIKR
5.10 219 O18 JK5   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC QASQDIRNYLN   WYQQKPGKAPKLLIY DASNLET   GVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYC QQYDNLPIT FGQGARLEIKR
5.22 261 O18 JK5   DIRMTQSPSSLSASVGDSVTITC QASQDIRNYLN   WYQQKPGKAPKLLIY DASNLET   GVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYC QQYDNLPIT FGQGTRLEIKR
5.37 307 O18 JK5   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC QASQDIRNYLN   WYQQKPGKAPKLLIY DASNLET   GVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYC QQYDNLPIT FGQGTRLEIKR
5.31 291 O18 JK5   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC QASQDIRNYLN   WYQQKPGKAPKLLIY DASNLET   GVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYC QQYDNLPIT FGQGTRLEIKR
  655   种系   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQGISNYLA   WFQQKPGKAPKSLIY AASSLQS   GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQYNSYT FGPGTKVDIKR
3.34 117 L1 JK3   DIQMTQSPSSLSASVGDRVSIIC RASQGISNYLA   WFQQKPGKAPKSLIY AASSLQS   GVPSKFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQYNSYPST FGPGTKVDIKR
5.99 495 L1 JK3   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQDISNYLA   WFQQKPGKAPKSLIY AASSLQS   GVPSQFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQYNNYPFT FGPGTKVDVKR
  656   种系   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQSISSYLN   WYQQKPGKAPKLLIY AASSLQS   GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQSYSTP FGQGTKLEIKR
6.3.1 541 O12 JK2   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQSIRSYLN   WYQQKPGKAPKVLIY AASSLQS   GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSIQPEDFATYYC QQSYSTLCS FGQGTKLEIKR
5.97 493 O12 JK2   DIQMTQSPSSLSASVGTRVTITC RASQSIRSYLN   WYQQKPGKAPKLLIY AASSLQR   GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDFATYYC   QQSYTTPLCS FGQGTRLEIKR
5.27 275 O12 JK2   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQSISSYLN   WYQQKPGKAPKILIY AASSLQS   GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC   QQSCSTPPECS FGQGTKLEIKR
5.21 257 O12 JK2   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQSISSYLN   WYQQKPGKAPKLLIY AASSLQS   GVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQSYSVPCS FGQGTKLEIKR
6.3 657 O12 JK2   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQSIRSYLN   WYQQKPGKAPKVLIY AASSLQS   GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQSYSTLCS FGQGTKLEIKR
5.93 485 O12 JK2   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQSISSYLN   WYQQKPGKAPKVLIY GASSLQS   GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQSYSTLCS FGQGTKLEIKR
658 种系   DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITC   RASQGISSWLA   WYQQKPGKAPKLLIY AASSLQS   GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQANSFPLT FGGGTKVEIKR
5.95 489 L5 JK4   DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITC RASQGISSWLA   WYQQKPGKAPKLLIF AASSLQS   GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQANSFPLT FGGGTKVEIKR
5.52.1 353 L5 JK4   DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITC RASQGISSWLA   WYQQKPGKAPKLLIY AVSSLES   GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQALT FGGGTKVEIKR
659 种系   EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC   RASQSVSSSYLA   WYQQKPGQAPRLLIY   GASSRAT   GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC QQYGSSPFT FGPGTKVDIKR
3.8 37 A27 JK3   EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC   RASQSVSSSYLA   WYQQKPGQAPRLLIY GASNRAT   GIPDRFSASGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC QQFGTSPFT FGPGTKVDIKR
3.21 87 A27 JK3   EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC   RASQSVSSSYLA   WYQQKPGQAPRLLIY GTSSRAT   GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC QQYGSSLFT FGPGTKVDIKR
660 种系   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC QASQDISNYLN   WYQQKPGKAPKLIY DASNLET   GVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYC QQYDNLT FGGGTKVEIKR
5.18 249 O18 JK4   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC QASQDITNYLN   WYQKKPGKAPKVLIY DASNLET   GVPSRFSGSGSGTGFTFTISSLQPEDIATYYC QQYDHIPLT FGGGTKVEIKR
5.48 343 O18 JK4   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC QASQDITNYLN   WYQQKPGKAPKLLIY DASNLET   GVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYFC QQYDNLPLT FGGGTKVEIKR
661 种系   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQSISSYLN   WYQQKPGKAPKLLIY AASSLQS   GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQSYSTPT FGQGTKVEIKR
5.36 303 O12 JK1   DIQMTQS PSSLSASVGDRVTITC RASQSISSYLN   WYQQKPGKAPKLLIY GASSLQS   GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQSYSIPRT FGQGTKVEIKR
  662   种系   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQGISNYLA   WFQQKPGKAPKSLIY AASSLQS   GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQYNSYPRT FGQGTKVEIKR
5.80 437 L1 JK1   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQDISNYLA   WEQQKPGKAPKSLIY AASSLQS   GVPSKFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQYNSYPRT FGQGTKVEIKR
6.10 557 L1 JK1   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQDISNYLA   WFQQKTGKAPKSLIY AVSSLQS   GVPSKFSGSSGTDFTLTISSLQEDFATYYC QQYNSYPRT FGQGTKVEIKR
4.9 165 L1 JK1   DIQMTQSPSSLSASSVGDRVTITC RASQGISNYLA   WFQQKPGKAPKSLIY AASSLQS   GVPSKFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQYNSYPST FGQGTKVEIKR
4.8 161 L1 JK1   DIQMTQSPSSLSASVGORVTITC- RASQGISNYLA   WFQQKPGKAPKSLIY AASSLQS GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQYNSYPST FGQGTKVEIKR
5.30 287 L1 JK1   DIQMTQSPSSLSASVGDDRVTITC RASQDISNYLA   WFQQKPGKAPKSLIY AASSLQS   GVPSKFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC QQYNSYPRT FGQGTKVEIKR
6.6 549 L1 JK1   DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC RASQGISNYLA   WFQQKPGKAPKSLIY AASSLES   GVPSKFSGSGSGTDENLTISSLQPEDFATYYC QQYNSYPRT FGQGTKVESKR
实施例14：抗体典范类别的确定
Chothia等关于每个免疫球蛋白链的高可变区的“典范类别(canonical classes)”描述了抗体结构(J Mol Biol.1987Aug 20；196(4)：901-17)。分析了许多免疫球蛋白的Fab和VL片段的原子结构，以确定其抗原结合位点的氨基酸序列及三维结构之间的关系。Chothia等发现通过其包装、氢键或采用不寻常的phi、psi或Ω构象的能力，有相对很少的残基主要负责高可变区的主链构象。发现这些残基在高可变区及保守的β折叠构架内的位点出现。通过检测具有未知结构的免疫球蛋白的序列，Chothia等示出许多免疫球蛋白具有大小与已知结构之一相似的高可变区，及另外在负责观测到的构象的位点含有相同的残基。
他们的发现提示这些高可变区具有与已知结构相近的构象。对于5个高可变区，构象的所有组成成分看起来限于相对小数目的不连续的结构类别。高可变区的这些常出现的主链构象称作“典范结构”。Chothia等{Nature 1989 Dec 21-28；342(6252)：877-83}及其它研究人员(Martin，et al.J Mol Biol.1996Nov 15；263(5)：800-15)的进一步研究证实抗体的6个高可变区中至少5个高可变区的主链构象的所有组成成分是小的。
分析上述每个抗体的CDR以确定其典范类别。正如所已知的，典范类别仅是针对抗体重链的CDR1和CDR2及抗体轻链的CDR1、CDR2和CDR3指定的。下表(表13)概括了分析结果。所述典范类别数据是*HCDR1-HCDR2-LCDR1-LCDR2-LCDR3形式，其中HCDR是指重链CDR，LCDR是指轻链CDR。因此，例如典范类别1-3-2-1-5是指抗体具有属于典范类别1的HCDR1，属于典范类别3的HCDR2，属于典范类别2的LCDR1，属于典范类别1的LCDR2，及属于典范类别5的LCDR3。
当抗体的氨基酸与每个典范类别的氨基酸具有70％或更高相同性时，就将其划分为特定的典范类别。在低于70％相同性时，典范类别划分以星号*表示，表明基于每个CDR长度和数据整体产生了正确典范类别的最佳估值。在没有与相同CDR长度匹配的典范类别的情况中，典范类别划分以Y表示。关于每个抗体的氨基酸可见例如上文提及的Chothia等的文章所述。表13报道了每个Ang-2抗体的典范类别数据。
表13.抗Ang-2抗体的典范类别
  抗体   典范类
  5.18   1-1-2-1-1
  5.81   1-1-2-1-1
  5.66   1-1-2-1-1
  5.48   1-1-2-1-1
  5.23   1-1-2-1-1
  3.33   1-1-2-1-1
  5.15   1-1-2-1-3*
  4.3   1-1-4-1-1
  3.12   1-1-4-1-5*
  4.16   1-1-4-1-5*
  3.13   1-1-4-1-5*
  3.7   1-1-4-1-5*
  3.32   1-1-4-1-5*
  3.37   1-1-4-1-Y
  5.30   1-2-2-1-1
  3.6   1-2-2-1-1
  6.6   1-2-2-1-1
  3.34   1-2*-2-1-1
  5.74   1-2*-2-1-1
  5.38   1-3-2-1-1
  5.28.1   1-3-2-1-1
  5.6   1-3-2-1-1
  5.44   1-3-2-1-1
  5.28   1-3-2-1-1
  5.86.1   1-3-2-1-1
  5.35.1   1-3-2-1-1
  5.35   1-3-2-1-1
  5.8   1-3-2-1-1
  5.22   1-3-2-1-1
  4.15   1-3-2-1-1
  5.67   1-3-2-1-1
  5.87   1-3-2-1-1
  5.10   1-3-2-1-1
  5.71   1-3-2-1-1
  5.21   1-3-2-1-1
  5.80   1-3-2-1-1
  3.18   1-3-2-1-1
  3.11   1-3-2-1-1
  3.26   1-3-2-1-1
  5.31   1-3-2-1-1
  5.76   1-3-2-1-1
  4.9   1-3-2-1-1
  5.17   1-3-2-1-1
  3.39   1-3-2-1-1
  5.37   1-3-2-1-1
  3.22   1-3-2-1-1
  5.29   1-3-2-1-1
  5.73   1-3-2-1-1
  5.12   1-3-2-1-1
  3.1   1-3-2-1-1
  5.11   1-3-2-1-1
  4.8   1-3-2-1-1
  5.24   1-3-2-1-1
  6.3.1   1-3-2-1-1*
  5.56.1   1-3-2-1-1*
  5.111   1-3-2-1*-1
  4.13   1-3-2-1*-1
  5.52   1-3*-2-1-3*
  5.16.1   1-3-2-1-3*
  5.39.1   1-3-2-1-3*
  5.103.1   1-3-2-1-3*
  5.101.1   1-3-2-1-3*
  5.54.1   1-3-2-1-3*
  5.83.1   1-3-2-1-3*
  5.62   1-3-2-1-3*
  5.88.1   1-3-2-1-3*
  5.40.2   1-3-2-1-3*
  5.109   1-3-2-1-3*
  5.64   1-3-2-1-3*
  5.13   1-3-2-1-3*
  3.3   1-3-2-1-3*
  5.41   1-3-2-1-3*
  3.3.1   1-3-2-1-3*
  3.31.1   1-3-2-1-3*
  5.41.1   1-3-2-1-3*
  5.62.1   1-3-2-1-3*
  5.108.1   1-3-2-1-3*
  5.13.1   1-3-2-1-3*
  5.97   1-3-2-1-5*
  5.52.1   1-3-2-1-Y
  5.78.1   1-3-3-1-1
  5.60   1-3-3-1-1
  5.43   1-3-3-1-1
  5.90   1-3-3-1*-1
  3.42   1-3-3-1*-1
  4.11   1-3-4-1-1
  3.40   1-3-4-1-1
  5.82   1-3-4-1-1
  4.18   1-3-4-1-1
  3.41   1-3-4-1-1
  5.92   1-3-4-1-1
  3.10   1-3-4*-1-1
  4.14   1-3-4-1-5*
  3.19.1   1-3-8*-1-1
  6.2   1-3-8*-1-1
  3.8   1-3-8*-1-1
  5.58   1-3-8-1-1*
  4.5   1-4*-2-1-1
  5.1   1-4*-2-1-1
  4.2   1-4*-2-1-1
  3.9   1-4*-2-1-1
  5.45   1-4*-2-1-1
  3.17   1-4*-2-1-1
  5.72   1-4*-2-1-1*
  3.14   1-4*-2-1-Y
  5.115   3-1-2-1-1
  5.36   3-1*-2-1-1
  3.2   3-1-2-1-3*
  3.21   3-1-8-1-1*
  5.61   3-Y-2-1-3*
表14是对每个类别的抗体数目的分析。具有在左栏中指定的特定典范类别的抗体数目在右栏中示出。
表14.每种典范类别中抗Ang-2抗体的数目
  H1-H2-L1-L2-L3   mAb的数目
  1-1-2-1-1   6
  1-1-2-1-3*   1
  1-1-4-1-1   1
  1-1-4-1-5*   5
  1-1-4-1-Y   1
  1-2-2-1-1   5
  1-3-2-1-1   38
  1-3-2-1-3*   21
  1-3-2-1-5*   1
  1-3-2-1-Y   1
  1-3-3-1-1   5
  1-3-4-1-1   7
  1-3-4-1-5*   1
  1-3-8*-1-1   4
  1-4*-2-1-1   7
  1-4*-2-1-Y   1
  3-1-2-1-1   2
  3-1-2-1-3*   1
  3-1-8-1-1*   1
  3-Y-2-1-3*   1
注：
1.*是指已经进行最佳匹配类别划分，尽管在指定位置有一些违背。
2.Y表示没有与相同CDR长度匹配的典范类别。
实施例15：ANG-2抗体的表位作图
对27个中和Ang-2活性的抗体的结合结构域进行了分析。
重组人Ang-2购自R&D systems(623-AN)。根据山羊抗人Ang-2多克隆抗体(R&D systems AF623)在直接ELISA和Western印迹中识别rhAng-2的能力而加以选择。所述多克隆抗体经生物素酰化以可以用HRP缀合的-链霉抗生物素蛋白检测。
所有限制酶均由New England Biolabs提供，根据厂商指导加以应用。所有质粒DNA均使用spin mini columns(Invitrogen，Carlsbad，CA)纯化。用于克隆和定点诱变的寡核苷酸引物由Qiagen Operon合成。
抗体：基于其抑制rhAng-2与其受体结合的能力选择27个杂交瘤衍生的人抗Ang-2抗体。所述抗体在下表15中列出。
表15
  杂交瘤编号   抑制分析，OD650
  123456789101112131415161718192021222324252627   x5.56x3.38x3.19x3.28＊x3.3x3.31＊   0.08630.07920.06330.05880.05580.0516
  x5.88＊x5.49＊x5.101x5.41＊x5.108＊x5.62x5.39x5.16＊x5.83x5.54x5.14x5.86   0.08740.08560.08240.07760.06880.06500.05190.05000.04840.04400.04300.0419
  x5.78   0.0984
  x5.103＊   0.1013
  x5.28x5.40x5.35＊x6.3   0.08210.06910.06630.0617
  x5.13x5.2x5.52   0.07440.06900.0627
27个中和抗-Ang-2抗体的表位鉴定
斑点印迹
使用Bio-Dot Microfiltration设备，将RhAng-2(R&D systems)以其天然或还原形式点滴于硝基纤维素膜上。对针对人Ang-2产生的所有人单克隆抗体(MAb)均结合非还原的而不是还原形式的Ang-2，表明所有mAb均识别构象表位，构象表位在蛋白质还原时显然被破坏。
Ang1和Ang-2蛋白质的克隆与表达
为了更好地理解mAb与Ang-2相互作用的结构基础，使用一组嵌合Ang1/Ang-2分子。这种方法利用血管发生家族成员结构是相关的这一事实。尽管Ang-2与Ang1在其蛋白质序列仅示出60％同源性，但其均呈现由氨基末端卷曲螺旋结构域和羧基末端血纤蛋白原样结构域的相同模块结构。
人Ang-1和Ang-2的克隆
两个可变剪接形式的人Ang-2cDNA从人脐静脉内皮细胞系(HUVEC)中扩增。使用Ang-2特异性引物PCR扩增HUVEC cDNA揭示了全长Ang-2(1491bp)和1330碱基对的变体Ang-2443(Injune etal.，(2000)JBC 275：18550)。Ang-2443是通过可变剪接外显子B及缺少部分卷曲螺旋结构域(第96-148位氨基酸)而产生的变体。将这两种Ang-2cDNA均克隆进pCR3.1表达载体中，在293F细胞中表达，如图6所示。人Ang-1cDNA通过RT-PCR使用从人乳腺癌细胞系MDA-MB-231中提取的总RNA而获得。将1.5Kb cDNA克隆进pCR3.1表达载体中，在瞬时转染的293F细胞的上清中检测表达。
ELISA
使用抗体捕获ELISA测试27个mAb与Ang-2和Ang1cDNA瞬时转染产生的上清的结合。将Ang-2、Ang-2443和Ang-1与山羊抗人Ang-2或Ang-1的多克隆抗体(分别)包被的ELISA平板结合。前27个人单克隆抗体的结合用HRP缀合的山羊抗人抗体检测，随后用生色辣根过氧化物酶底物(增强的K-Blue TMB底物NeogenCorporation)检测。在微平板自动读器上在450nm测量ELISA平板的每个孔的吸收。
293F细胞的转染
将293F人胚胎肾细胞保持在补加了青霉素和链霉素的Dulbecco′s modified Eagles培养基中的10％胎牛血清中。将293F细胞用磷酸钙瞬时转染。在72小时，收获培养基及过滤以进行ELISA和Western印迹分析。
所有27个抗体均示出特异性结合Ang-2/Ang-2443抗原。与人Ang-1未检测到交叉反应性。排除在Ang-2443蛋白质序列中缺少的Ang-2的卷曲螺旋结构域中的第96-148位氨基酸是这27个抗体的结合结构域。
Ang-1/Ang-2嵌合分子的构建
人Ang-1和Ang-2基因中共有的限制性切割位点用于构建符合读框的融合血管生成素嵌合蛋白质。
制备四种构建体：人Ang-1/2BsmI、Ang-2/1BsmI、Ang-1/2SspI和Ang-2/1SspI。所有蛋白质均以通过使用抗人Ang-1和Ang-2的多克隆抗体经ELISA分析可检测的水平表达和分泌。
氨基酸结合点在如下位置：
BsmI-117(Ang-2)/119(Ang-1)
SspI-353(Ang-2)/354(Ang-1)。
一个氨基酸的差异是由于与人Ang-2的496个残基相比在人Ang-1中存在第497位残基。所有构建体均在293F细胞中表达，通过对抗Ang-1和Ang-2的山羊抗人多克隆抗体检测。测试前27个抗体的结合嵌合的Ang-1/2分子的能力。所有27个抗体均只示出相似的结合Ang-1/2BsmI构建体的模式。这些实验结果表明所有抗体的结合结构域均在第117-496位残基之间，很可能在血纤蛋白原结合结构域中，其中SspI融合Ang蛋白质中所述表位在第353位氨基酸周围被破坏。
小鼠/人Ang-2嵌合分子的构建
由于Ang-2与Ang-1呈现～55％的氨基酸相同性，因此难以发现共同的限制位点以用于克隆嵌合分子。小鼠和人Ang-2更相似，具有大约85％的序列同源性。克隆进pCMCsport表达载体中的小鼠Ang-2cDNA购自Invitrogen。对27个选择的抗体测试其与重组小鼠Ang-2的免疫反应性。27个抗体中有6个抗体与小鼠Ang-2交叉反应，具有与人Ang-2的100％免疫反应性，表明所述小鼠抗原保留大多数的人Ang-2的免疫反应性(数据概括示于表16)。
选择人-小鼠嵌合系统用于基于发现大多数抗体特异性结合人Ang-2抗原及与小鼠Ang-2不交叉反应的事实进行表位作图。产生多种Ang-2的cDNA构建体并克隆进哺乳动物表达载体中。
小鼠/人Ang-2的构建体使用位于血纤蛋白原结合结构域中的共有StuI限制位点制备，氨基酸结合点在第311位残基。所有特异于人Ang-2的mAb均能结合小鼠/人Ang-2 StuI，表明所述结合结构域位于血纤蛋白原结合结构域中第311-496位残基之间。为了缩小所述结合结构域，制备一种新的构建体，其中人片段StuI-TfiI取代小鼠Ang-2cDNA中小鼠序列(图9)。
所有特异于人Ang-2的抗体均示出阳性ELISA信号，具有与人Ang-2的15-100％免疫反应性。具有如表17所示独特的VH基因用法的两个抗体5.35.1(VH3-20)和5.28.1(VH3-43)的结合结构域被作图为在第310-400位氨基酸之间的区域。
期望与小鼠Ang-2交叉反应的抗体示出100％反应性，使用小鼠/人嵌合构建体不能作图所述抗体。
定点诱变
为了说明参与不同抗体的结合位点的重要残基，对人Ang-2的少数残基进行突变，通过ELISA分析针对全部抗体的结合情况进行筛选。
因为通过ELISA检测的直接结合对亲和性的少量和中等量的差异不灵敏，因此在取代一个氨基酸之后观测到结合情况较大的变化可能鉴别与所述抗体相互作用的关键位点。另外，人Ang-2的多克隆抗体保持与每个构建体100％反应性，表明所述诱变程序不引起Ang-2分子任何广泛的结构变化。在第345位Val变为Met(V345M)及在第375位His变为GIn(H375G)的两个独立改变为所有27个抗体所忽视，表明这些残基不是反应性的，或者构象表位中的变化需要一个以上的氨基酸取代。在第365和367位的两个残基的改变显著改变抗体Mab5.35.1的结合。对5.35.1的序列分析示出在重链和轻链上独特的VH3-20用法和独特的CDR3。Ang-2嵌合分子的所有融合点及点突变在图8中加亮示出。图9是小鼠Ang-1(SEQ ID NO：5)、人Ang-1(SEQID NO：2)、小鼠Ang-2(SEQ ID NO：4)和人Ang-2(SEQ ID NO：3)氨基酸序列对比。箭头表示疏水性前导序列的切割位点。箭号表示卷曲螺旋和血纤蛋白原样结构域的界限。实心圆表示保守的半胱氨酸残基(图像取自Maisonpierre et al.，1997，Science 277：55)。对所有Ang-2分子的结合数据总结于下表16
表16
克隆 仓 结合结构域   人Ang-2-443 小鼠CX   M/HBsml   M/HStul310-496   Stu-Tfil310-400 V345M N365Q367 H375Q
  5.39.1   1   Fib.样结构域   100％   否  100％   100％   25％   100％   100％   100％
  5.16.1＊   1   Fib.样结构域   100％   否  100％   100％   30％   100％   100％   100％
  5.86.1   1   Fib.样结构域   100％   否  100％   100％   23％   100％   100％   100％
  5.54.1   1   Fib.样结构域   100％   否  100％   100％   77％   100％   100％   100％
  5.14.1   1   Fib.样结构域   100％   否  100％   100％   31％   100％   100％   100％
  5.83.1   1   Fib.样结构域   100％   否  100％   100％   86％   100％   100％   100％
  5.101.1   1   Fib.样结构域   100％   否  100％   100％   28％   100％   100％   100％
  6.3.1   7   Fib.样结构域   100％   否  100％   100％   27％   100％   100％   100％
  5.103.1＊   2   Fib.样结构域   100％   否  100％   100％   40％   100％   100％   100％
  5.78.1   5   Fib.样结构域   100％   是  100％   100％   100％   100％   100％   100％
  5.35.1＊   8   Fib.样结构域   100％   否  100％   100％   100％   100％   15％   100％
  5.40.2＊   8   Fib.样结构域   100％   否  100％   100％   65％   100％   100％   100％
  3.19.1   6   Fib.样结构域   100％   是  100％   100％   100％   100％   100％   100％
  5.108.1＊   1   Fib.样结构域   100％   否  100％   100％   36％   100％   100％   100％
  5.521   Fib.样结构域   100％   是  100％   100％   100％   100％   100％   100％
  5.56.1   3   Fib.样结构域   100％   是  100％   100％   100％   100％   100％   100％
  5.2   Fib.样结构域   100％   是  100％   100％   100％   100％   100％   100％
  5.28.1   4   Fib.样结构域   100％   否  100％   100％   100％   100％   100％   100％
  5.41.1＊   1   Fib.样结构域   100％   否  100％   100％   30％   100％   100％   100％
  513.1   Fib.样结构域   100％   否  100％   100％   27％   100％   100％   100％
  3.3.1   1   Fib.样结构域   100％   否  100％   100％   15％   100％   100％   100％
  3.31.1＊   1   Fib.样结构域   100％   否  100％   100％   15％   100％   100％   100％
  5.62.1   1   Fib.样结构域   100％   否  100％   100％   30％   100％   100％   100％
  3.28.1＊   1   Fib.样结构域   100％   否  100％   100％   31％   100％   100％   100％
  5.88.1＊   1   Fib.样结构域   100％   否  100％   100％   20％   100％   100％   100％
  3.38   Fib.样结构域   100％   是  100％   100％   ND   100％   100％   100％
  5.49＊   Fib.样结构域   100％   否  100％   100％   35％   100％   100％   100％
数据表示为与人Ang-2相比的百分比结合。
表17：序列分析和与小鼠Ang-2的交叉反应性
  杂交瘤编号 抑制分析，OD650   小鼠Ang-2XR 仓 VH DH JH VK JK
  x5.56x3.38x3.19x3.28＊x3.3x3.31＊   0.08630.07920.06330.05880.05580.0516   是是是否否否否否否否否否否否否否否否是否否否否否否是是   326111111111111111524887   VH3-33VH3-30VH3-7VH3-7VH3-7VH3-7VH1-2VH3-7VH3-33VH3-7VH1-2VH1-2VH1-2VH1-2VH1-2VH1-2VH1-2VH1-2VH3-43VH3-23VH3-20VH1-2VH3-7VH3-33VH3-33   D1-7D3-3D6-19D6-19D6-19D6-19D6-19D6-19D1-7D6-19D6-13D6-13D6-19D6-19D6-19D6-13D2-2D6-19D6-19D6-19D6-19D1-7D6-19D5-12D1-1   JH4bJH5bJH4bJH4bJH4bJH4bJH4bJH4bJH5bJH4bJH4bJH4bJH4bJH4bJH4bJH4bJH6bJH4aJH4bJH4BJH2JH4bJH4bJH6bJH4b   A20A27L2L2L2L2L2L2L2L2L2L2L2L2O12B3L2L2L2L2O12L2L5   JK3JK5JK1JK1JK1JK1JK1JK1JK1JK1JK1JK1JK1JK1JK3JK5JK1JK3JK1JK4JK2JK1JK4
  x5.88＊x5.49＊x5.101x5.41＊x5.108＊x5.62x5.39x5.16＊x5.83x5.54x5.14x5.86   0.08740.08560.08240.07760.06880.06500.05190.05000.04840.04400.04300.0419
  x5.78   0.0984
  x5.103＊   0.1013
  x5.28x5.40x5.35＊x6.3   0.08210.06910.06630.0617
  x5.13x5.2x5.52   0.07440.06900.0627
对IgH和IgL序列进行序列分析是使用序列分析软件工具，通过将VH基因与种系数据库进行排列对比而实现。所述软件还评估了D元件、读框、N区域插入、P核苷酸添加、核苷酸丧失和CDR3长度。对特异于CR64的27个抗体进行分析仅产生7个种系VH基因，27个抗体中10个抗体来自相同VH1家族。对中和抗体进行选择示出表达相同Ig VH及在一些情况中相同VHDJH重排及H和L链成对的抗体是保守的。这个发现提示对于任何给定的表位，仅有少数种系成员用于形成相应的互补位，对于每个抗原表位而言，只有有限数目的L和H链基因可以配对形成特异性互补位。
相似的VH、VK和互补决定区(CDR)结构由不同的单克隆抗体的循环应用与这样的事实相关联，即所有Ang-2中和活性均受限于血纤蛋白原样结构域，与Procopio et al(1999，JBC 274：30196)公布的研究工作结果一致，示出Ang-2对Tie2的作用与血纤蛋白原样结构域相关联。表位作图数据表明所述单克隆抗体通过包括大多数血纤蛋白原样结构域的广泛界面而结合Ang-2。
实施例16
与小鼠ANG-2的交叉反应性的确定
通过ELISA检测抗人Ang-2mAb与小鼠Ang-2的交叉反应性。为此，构建小鼠Ang-2表达载体，瞬时转染真核细胞以产生小鼠Ang-2。
小鼠血管生成素-2(mAng-2)表达构建体得自Research Genetics，I.M.A.G.E协会的一个销售商(见image.llnl.gov)。小鼠Ang-2cDNA(GenBank Accession No.BC027216，IMAGE：3494566)衍生自肺肿瘤文库NCI_CGAP_Lu29。将所述cDNA克隆进pCMV-SPORT6表达载体(Invitrogen Carlsbad，CA)的SalI(5′)和NotI(3′)位点之间，含有496个氨基酸的全长小鼠Ang-2(mAng-2)开放读框，以及共2471碱基对的5′及3′非翻译侧翼区。
使用磷酸钙方法将10μg的上述mAng-2质粒转染进HEK293F细胞中。在前一天将大约1×106个HEK293F细胞种植于10cm组织培养平板上。在5小时或过夜转染后更换培养基，将细胞再生长2-3天，之后收集含有分泌的mAng-2蛋白质的上清。mAng-2的表达通过ELISA使用得自R&D Systems的多克隆抗体(目录号No.AF623)证实。
将96孔Nunc Immplates用从HEK293F/小鼠Ang-2转染体中收集的条件培养基(100μl/孔)包被。将该平板在4℃保温过夜，随后在Skan Washer 300station(SKATRON)中用磷酸盐缓冲盐水洗涤4次。将所述孔用100μl的ABX-封闭缓冲液(0.5％BSA，0.1％Tween，0.01％Thimerosal于PBS中)封闭1小时。将适当浓度的及于封闭缓冲液中稀释的抗-Ang-2mAb加入孔中，体积为100μl/空，在室温保温至少1小时。mAb及其稀释物均一式两份进行测试。在洗涤两次后，结合的mAb通过1/1,000稀释的山羊抗人Fc-HPPO-缀合的抗体(Caltag，Code H10507)在室温检测1小时。为了设立检测产色反应，在将孔用PBS洗涤3次后加入100μl的TMB底物(TMB-microwell，BioFX，Cat.No.TMSK-1000-01)。将平板保温30分钟，之后加入650终止溶液(100μl/孔，BioFX，Cat.No.BSTP-0100-01)以终止反应。用Spectramax Plus读数器确定在650nm的光吸收。
这个分析中测试了前27个中和mAb。光吸收表明单克隆抗体3.19.3、3.38、5.2.1、5.52.1、5.56.1和5.78.1在实验条件下能结合小鼠Ang-2。为了证实，将每种结合抗体均通过ELISA滴定。将平均OD 650nm(±S.D.)值根据mAb的浓度(μg/ml)的Log绘图，示于图10。图中示出了克隆5.2.1、5.28.1、3.19.3和3.31.2。单克隆抗体5.2.1和3.19.3以剂量依赖性方式结合小鼠Ang-2，在大约10μg/ml达到饱和(图10)。这两种mAb的结合曲线是典型的Sigmoidal剂量应答关系曲线。除了克隆5.2.1和3.19.3之外，在测试的抗体浓度范围均未观测到剂量依赖性和饱和。基于这个结果，看来仅有mAb 5.2.1和3.19.3与小鼠Ang-2具有交叉反应性。
实施例17
小鼠ANG-2与人TIE2结合的抑制
选择单克隆抗体3.19.3进一步测试其抑制小鼠Ang-2与人Tie2结合的能力。为此，将ELISA平板以100μl/孔用4μg/ml的hTie2/Fc(R&D Systems，Inc.)包被，将所述孔在4℃常规封闭过夜。应用上述293T/mAng-2转染体的培养上清中的重组小鼠Ang-2(mAng-2)。向预包被的孔中加入100μl含有mAng-2的上清及不同浓度的mAb 3.19.3，在室温保温1小时。
作为对照，这个实验还包括与所述抗体混合的重组人Ang-2(R&D Systems，Inc.)。一式三份测试每种浓度的mAb。结合的小鼠和人Ang-2使用与小鼠Ang-2交叉反应、与二级兔抗山羊IgG-HRP偶联的山羊抗人Ang-2多克隆抗体(Santa Cruz Biotechnology，Santa Cruz，CA)检测。在加入HRP底物之后30分钟确定OD650。发现mAb 3.19.3以剂量依赖性方式抑制人和小鼠Ang-2与人Tie2的结合(图11)。
实施例18
与猴脉管系统的交叉反应性的确定
由于Ang-2在血管发生内皮细胞中特异性表达，因此对猴的这些细胞用抗-Ang-2抗体进行免疫组织化学染色，以间接确定每种抗体是否均与猴Ang-2交叉反应。
在这个实验中使用猴的富集内皮细胞的卵巢组织检测如实施例4所述选择的前10个中和mAb(表4)。将完全干燥的6μm冷冻的猴(Cynomolgus macaque)卵巢组织切片用4℃丙酮固定5分钟。在将该玻片用PBS洗涤3次后，将组织的内源过氧化物酶用0.3％的H2O2封闭10分钟。随后，将该组织用PBS洗涤，用10μg/ml山羊抗人IgG Fab封闭15分钟。将该组织切片再用PBS洗涤，随后用10％正常山羊血清处理10分钟。在排出所述血清后，将10种抗-Ang-2mAb的每一种(10μg/ml)加到所述切片上，保温2小时。结合的Ang-2mAb用10μg/ml小鼠抗人IgG检测15分钟，随后与过氧化物酶缀合的山羊抗小鼠IgG一起保温30分钟。使用AEC-底物系统(DAKO，Cat.No.3464)在显微镜观测下进行染色以获得最佳结果。
发现所有10个mAb在卵巢组织中均染色血管发生血管内皮细胞；而同种型对照mAb不染色。这表明表4的这10个mAb均与猴Ang-2交叉反应。
实施例19
mAb 3.19.3在MATRIGEL PLUG分析中抑制体内血管发生
为了评价抗-Ang-2单克隆抗体的体内抗血管发生潜力，进行Matrigel plug血管发生分析。发现当将MCF-7细胞在体外培养或作为异种移植物植入免疫缺陷的小鼠中时，其产生Ang-2。当将MCF-7掺入Matrigel中并皮下植入裸鼠中时，发现大量血管生长进入凝胶中。为了建立Matrigel plug模型，应用6-8周龄的体重为18-20g雌性BALB/c/nu/nu小鼠(Charles River Laboratories，Wilmington，MA)。将共0.5mL的含有2×106个MCF-7细胞及有或无Ang-2抗体的Matrigel或者对照制剂(仅包含Matrigel，Tie2/Fc，IgG2和IgG4同种型对照，及抗-VEGF mAb)皮下注射进裸鼠的右侧。每个测试组有5只小鼠。所有测试的mAb均调节为浓度为100μg/ml。
7天后，收获Matrigel plugs及计算血管密度。为此，在深度麻醉下进行小鼠颈部错位处死。除去覆盖的皮瓣暴露Matrigel plugs。然后剥离Matrigel plugs及记录数字图像。将Matrigel plugs小心切下并切成两部分。一部分在TissueTek中速冻，另一部分在缓冲的福尔马林中固定。然后将这两部分包埋于石蜡中进行切片。每个小鼠切3个5-7μm厚度的切片，用苏木精和伊红染色。然后将切片在相差显微镜下检测。记录代表性显微照片[两幅(100X和400X)]，记录内皮细胞和血管浸润。
将冷冻的Matrigel plugs在Cryocut切片机中切片(10μm切片)。每只小鼠切2个独立的切片用于染色。将切片用BSA(0.1％)封闭，然后用与小鼠反应的单克隆抗体处理。将CD31与Phycoerythin(如厂商推荐稀释)缀合。充分洗涤后，将切片加上抗褪色试剂(Vecta Shield)，使用红色滤膜在UV显微镜下观测。捕获代表性数字图像(在100X和200X放大倍率下两张图片)。细胞核用DAPI复染。将CD31染色的免疫荧光图像通过Skeletinization程序进行分析。对数据进行加工以提供每组平均血管密度、血管结和长度。结果可见于图12A和12B，示出抗-Ang-2对血管末端的数目(图12A)和血管长度(图12B)的作用。
这个实验表明与单独的Matrigel相对比，掺入Matrigel中的MCF-7细胞能诱导显著水平的血管发生。诱导的血管发生可以由阳性对照抗-VEGF抗体抑制。血管发生也可以由可溶的重组Tie2/Fc蛋白质显著抑制，提示由MCF-7细胞产生的Ang-2在这个模型中在血管发生中起作用。通过与任何Ang-2结合，Tie2/Fc有效地降低暴露于MCF-7细胞的Ang-2水平。
还不清楚IgG2同种型阴性对照抗体PK16.1.3怎样影响血管发生，尽管也发现这种抗体在一些异种移植模型中有时候会干扰肿瘤生长(数据未示出)。在这个模型中IgG4同种型对照抗体对于血管发生不具有任何作用。如图12A和12B所示，克隆5.88.3、3.3.2、3.19.3和5.28.1显著抑制血管发生(p＜0.05，由VasculoGen进行的t-检验)，其它克隆具有较低的作用。
充分确定Ang-2在肿瘤中由内皮细胞表达，因此认为可作为自分泌血管发生因子。然而，也已经发现Ang-2在体外和体内由许多类型的肿瘤细胞表达。除了3.19.3之外，本文测试的mAb与小鼠Ang-2均不交叉反应。在这个体内模型中，所述mAb仅中和由MCF-7细胞产生的人Ang-2而不中和小鼠Ang-2。这些mAb的抑制作用提示肿瘤表达的Ang-2可以是旁分泌血管发生因子。mAb的全部抗血管发生活性除了归因于血管内皮表达的Ang-2的中和之外，部分可归因于肿瘤Ang-2的中和。
实施例20
mAb 3.19.3在A431预防性异种移植模型中治疗效力的确定
抗-Ang-2mAb克隆3.19.3不仅结合小鼠Ang-2，还抑制小鼠Ang-2与人Tie2的结合。在人皮肤表皮样癌的小鼠异种移植模型中使用A431细胞系测试这种单克隆抗体的抗肿瘤活性。
将A431细胞在培养瓶中常规培养直至细胞达到亚铺满。将免疫缺陷的6-8周龄的雌性小鼠(Balb/c/nu/nu)用于产生模型。收获A431细胞并悬浮于Matrigel中。将含有5×106个细胞的细胞悬浮液经皮内注射进小鼠的侧面。将小鼠随机分为不同组，每组具有11只小鼠。同一天，为小鼠腹膜内注射0.5mg的mAb 3.19.3或者同种型对照抗体，之后每周注射两次。每周测定两次每个肿瘤的直径。肿瘤体积如下式计算：体积＝长度×(宽度)2×0.5(cm3)。
如图13所例证，mAb 3.19.3使A431异种移植肿瘤生长显著延缓。同种型对照组的平均肿瘤体积在实验结束时达到大约1.5cm3，而处理组的生长速度在第10天后显著减慢，在实验结束时为大约0.5cm3。第23天，T/C(处理组/对照组)的体积比例为1/3，表明66％的生长抑制作用。
结果提示在这个实验中使用的剂量下，通过与小鼠Ang-2结合及阻断该配体与其受体Tie2的结合，mAb 3.16.3在裸鼠中能显著延缓A431异种移植物的生长。很可能单克隆抗体的抗肿瘤作用是由于抑制宿主中血管发生所致，通过Matrigel plug分析所证实。使用肿瘤中微血管密度(MVD)作为药物动力学标记，关于抗血管发生的作用机制在实施例22中进一步证实。
mAb 3.19.3的作用机制非限于其阻断Ang-2/Tie2结合及随后的信号传导。如实施例7所示，还发现这种mAb结合Ang-1并阻断Ang-1与Tie2的结合。令人感兴趣地，所述mAb还阻断Ang-1-诱导的Tie2磷酸化。已知Ang-1参与血管成熟。当比较mAb 3.19.3的抑制Ang-1和Ang-2结合Tie2的效力(实施例12)时，显然mAb 3.19.3主要是Ang-2拮抗剂。不受任何特定理论的限制，Ang-2和Ang-1信号传导的双重阻断可能损害血管发生及随后的肿瘤生长。
实施例21
mAb 3.19.3在确定的异种移植模型中抑制肿瘤生长
Ang-2由血管发生内皮细胞正调节，与许多类型的肿瘤的进展相关。可以假定阻断Ang-2/Tie2结合的单克隆抗体能抑制血管发生，因此抑制肿瘤生长。在这个实验中，证实了抗Ang-2mAb的治疗效力。由于mAb 3.19.3交叉反应并中和小鼠Ang-2/Tie2信号传导，因此选择这种mAb证实其抑制肿瘤生长的体内效力。
为了测试抗-Ang-2mAb 3.19.3是否也抑制确定的肿瘤及除了A-431之外的肿瘤，应用人结肠腺癌LoVo异种移植模型。每周经腹膜内给予两次剂量0.5、2和10mg/kg的Mab 3.19.3。当确定肿瘤的平均体积达到0.2cm3时才开始进行所述处理。对于这些确定的肿瘤，mAb 3.19.3与同种型对照相比也表现出抑制作用。图14A示出在0.5和2mg/kg剂量达到79％抑制作用(p值分别为0.022和0.027)，在10mg/kg剂量发现对肿瘤生长达到75％抑制作用(p＝0.006)。
在一另外的异种移植物模型即使其生长至平均体积为0.2cm3的人结肠腺癌SW480中再现了肿瘤生长抑制作用。尽管在0.5mg/kg剂量未发现mAb 3.19.3具有显著作用，但是在2和10mg/kg剂量，在肿瘤植入后第53天所述mAb也使肿瘤生长抑制60％(p值分别为0.003和0.006)(图14B)。
总而言之，抗-Ang-2mAb 3.19.3在测试的三个模型中均显著抑制肿瘤生长。令人感兴趣地，LoVo和SW480均表达人Ang-2。然而，无小鼠Ang-2交叉反应性的两种其它mAb未示出对肿瘤生长的显著抑制活性(数据未示出)，尽管事实上人Ang-2是由肿瘤细胞表达。这些结果提示需要宿主Ang-2的拮抗剂以阻断血管发生和肿瘤生长。
如上所述，Mab 3.19.3与Ang-1交叉反应。然而，mAb 3.19.3对于Ang-1/Tie2结合的效力远低于对Ang-2/Tie2结合的效力(实施例12)。为此，可以推断在这些模型中观测到的治疗效力主要是由于Ang-2拮抗作用所致。然而，在模型中体内Ang-1的封闭不可完全排除。在整个实验期间，未观测到明显的毒性作用，如体重减轻或出血。
实施例22
mAb 3.19.3在另外的肿瘤异种移植模型中的体内效力
使用9种不同的肿瘤细胞系，在人癌症的小鼠异种移植模型中测试3.19.3单克隆抗体的抗肿瘤活性。
将结肠腺癌(Lovo，SW480，Colo205，HT29，HCT116)、表皮样癌(A431)、肺癌(Calu-6)和乳腺癌(MCF7，MDA-MB-231)细胞在培养瓶中常规培养直至细胞达到亚铺满。使用免疫缺陷的7-10周龄的雌性小鼠产生模型。收获细胞，悬浮于Matrigel中，然后经皮下注射进每只小鼠中。然后将小鼠随机分为具有10-12只小鼠的群组。为小鼠腹膜内注射0.5mg的mAb 3.19.3或者同种型对照抗体，之后每周注射两次。所有实验均包括同种型对照抗体处理。每周测定两次每个肿瘤的直径。肿瘤体积如下计算：体积＝长度×(宽度)2×0.5(cm3)。对于HT29(图15A)和Calu6(图15B)异种移植物示出了肿瘤生长抑制的图解比较。
如表16所示，mAb 3.19.3在测试的所有7个异种移植皮下注射模型及具有非优化剂量和方案的两个正位模型中均示出明显活性。
表18.mAb 3.19.3的体内效力的总结
  肿瘤模型   ％抑制   ％抑制
  SubQ异种移植   2mg/kg每周两次   10mg/kg每周两次
  Colo205   35   46
  A431   43   66
  HT29   N.D.   54
  Calu6   N.D.   38
  HCT116   N.D.   33
  正位模型
  MCF7   35*   74
  MDA-MB-231   50   58
所有情况下p＜0.05
*生长抑制统计学不显著
N.D.-未确定
MDA-MB-231肿瘤组织通过CD31+血管染色密度进行分析。CD31染色密度通过阈值及通过人工网格(grid)计数方法测定。对每组11个肿瘤及每个肿瘤至少20幅图像进行分析。如图15C所示，与对照IgG抗体相比，用3.19.3抗体处理小鼠使得CD31染色密度降低40％。使用阈值(p＜0.015)和人工网格计数(p＜0.00004)这两种计数方法通过单尾T-检验均具有统计学意义。对Colo205和HCT116异种移植物的回体组织进行相似的CD31+血管计数。这些样品也呈现出相似的CD31+血管染色密度降低。
实施例23
抗-ANG-2抗体在治疗血管发生相关疾病中的应用
为了确定抗-Ang-1和抗-Ang-2抗体在具有各种实体瘤的病人体内的治疗作用，为病人周期性给予有效量的抗-Ang-1和抗-Ang-2抗体。在治疗期间定期监测病人，以确定肿瘤生长是否受抑制。在治疗后，发现经历抗-Ang-1和抗-Ang-2抗体治疗的病人与未治疗的患者相比在如下一或多方面有相对改善，包括但非限于肿瘤缩小、进展时间延缓及存活时间延长。
实施例24
抗ANG-2抗体作为诊断剂的应用
样品中Ang-2抗原的检测
可以进行酶联免疫吸附测定(ELISA)以检测样品中的Ang-1或Ang-2抗原。在这个分析中，将微滴定平板如96-孔微滴定平板或384-孔微滴定平板的孔用Ang-1和Ang-2的第一种完全人单克隆抗体吸附几小时。固定的抗体作为测试样品中也许存在的任何抗原的捕获抗体。将所述孔用封闭剂如牛乳蛋白质或白蛋白漂洗及处理，以防止非特异性分析物的吸附。
随后，将所述孔用怀疑含有所述抗原的测试样品或者用含有标准量所述抗原的溶液处理。这种样品可以例如是怀疑具有被认为达到病理学诊断水平的循环抗原水平的对象的血清样品。
在漂洗去测试样品或标准样品之后，将所述孔用通过与生物素缀合而标记的第二种完全人单克隆抗-Ang-1和抗-Ang-2抗体处理。也可以使用单克隆或小鼠或其它物种来源的抗体。所述标记的抗-Ang-1和抗-Ang-2抗体作为检测抗体。在漂洗去过量的第二种抗体之后，将所述孔用抗生物素蛋白缀合的辣根过氧化物酶(HRP)及一种合适的生色底物处理。测试样品中所述抗原的浓度通过与得自标准样品的标准曲线对比而确定。
这个ELISA分析提供了检测测试样品中Ang-1和Ang-2抗原的高度特异性和非常灵敏的分析。
患者中Ang-2抗原浓度的确定
进行夹心ELISA(sandwich ELISA)以量化人血清中Ang-1和Ang-2水平。夹心ELISA中的两种完全人单克隆抗-Ang-2抗体识别Ang-2分子上的不同表位。或者，可以使用小鼠或其它物种来源的单克隆抗体。所述ELISA可以但非必须如下进行：将于包被缓冲液(0.1M NaHCO3，pH 9.6)中浓度为2μg/mL的50μL的捕获抗-Ang-2抗体包被在ELISA平板(Fisher)上。在4℃保温过夜后，将平板用200μL的封闭缓冲液(0.5％BSA，0.1％Tween 20，0.01％Thimerosal于PBS中)在25℃处理1小时。将平板用于PBS中的0.05％Tween 20(洗涤缓冲液，WB)洗涤3次。将正常或患者血清(Clinomics，Bioreclaimation)于含有50％人血清的封闭缓冲液中稀释。将平板与血清样品在4℃保温过夜，用WB洗涤，然后与100μL/孔的生物素酰化的检测抗-Ang-2抗体在25℃保温1小时。在洗涤后，将平板与HRP-链霉抗生物素蛋白保温15分钟，如前述洗涤，然后用于H2O2中100μL/孔的邻苯二胺(Sigma显色溶液)处理以生色。该反应用50μL/孔H2SO4(2M)终止，在492nm用ELISA平板读数器分析。血清样品中Ang-2抗原的浓度通过与纯化的Ang-2抗原的稀释液对比而计算，使用四参数曲线拟合程序计算。
参考文献
本文引用的所有参考文献，包括专利、专利申请、文章、教科书等及其中引用的参考文献在此均以其全部并入本文作参考。等价物
前述说明书足以使得本领域技术人员可以实施本发明。前述描述和实施例详述了某些优选的本发明实施方案，并描述了本发明人预期的最佳模式。然而，应意识到无论文中前述信息描述的内容如何，本发明可以以多种方式实施，本发明应根据所附权利要求书及其任何等价物加以解释。
                序列表
<110>阿斯利康公司
<120>血管生成素-2的抗体及其应用
<130>ABXAZ.002VPC
<150>US 60/638,354
<151>2004-12-21
<150>US 60/711,289
<151>2005-08-25
<160>662
<170>FastSEQ for Windows Version 4.0
<210>1
<211>496
<212>PRT
<213>Artificial Sequence
<220>
<223>Artificially created chimeric human/mouse
     polypeptide sequence
<400>1
Met Trp Gln Ile Ile Phe Leu Thr Phe Gly Trp Asp Leu Val Leu Ala
 1              5                   10                  15
Ser Ala Tyr Ser Asn Phe Arg Lys Ser Val Asp Ser Thr Gly Arg Arg
            20                  25                  30
Gln Tyr Gln Val Gln Asn Gly Pro Cys Ser Tyr Thr Phe Leu Leu Pro
        35                  40                  45
Glu Thr Asp Ser Cys Arg Ser Ser Ser Ser Pro Tyr Met Ser Asn Ala
    50                  55                  60
Val Gln Arg Asp Ala Pro Leu Asp Tyr Asp Asp Ser Val Gln Arg Leu
65                  70                  75                  80
Gln Val Leu Glu Asn Ile Leu Glu Asn Asn Thr Gln Trp Leu Met Lys
                85                  90                  95
Leu Glu Asn Tyr Ile Gln Asp Asn Met Lys Lys Glu Met Val Glu Ile
            100                 105                 110
Gln Gln Asn Val Val Gln Asn Gln Thr Ala Val Met Ile Glu Ile Gly
        115                 120                 125
Thr Ser Leu Leu Asn Gln Thr Ala Ala Gln Thr Arg Lys Leu Thr Asp
    130                 135                 140
Val Glu Ala Gln Val Leu Asn Gln Thr Thr Arg Leu Glu Leu Gln Leu
145                 150                 155                 160
Leu Gln His Ser Ile Ser Thr Asn Lys Leu Glu Lys Gln Ile Leu Asp
                165                 170                 175
Gln Thr Ser Glu Ile Asn Lys Leu Gln Asn Lys Asn Ser Phe Leu Glu
            180                 185                 190
Gln Lys Val Leu Asp Met Glu Gly Lys His Ser Glu Gln Leu Gln Ser
        195                 200                 205
Met Lys Glu Gln Lys Asp Glu Leu Gln Val Leu Val Ser Lys Gln Ser
    210                 215                 220
Ser Val Ile Asp Glu Leu Glu Lys Lys Leu Val Thr Ala Thr Val Asn
225                 230                 235                 240
Asn Ser Leu Leu Gln Lys Gln Gln His Asp Leu Met Glu Thr Val Asn
                245                 250                 255
Ser Leu Leu Thr Met Met Ser Ser Pro Asn Ser Lys Ser Ser Val Ala
            260                 265                 270
Ile Arg Lys Glu Glu Gln Thr Thr Phe Arg Asp Cys Ala Glu Ile Phe
        275                 280                 285
Lys Ser Gly Leu Thr Thr Ser Gly Ile Tyr Thr Leu Thr Phe Pro Asn
    290                 295                 300
Ser Thr Glu Glu Ile Lys Ala Tyr Cys Asp Met Glu Ala Gly Gly Gly
305                 310                 315                 320
Gly Trp Thr Ile Ile Gln Arg Arg Glu Asp Gly Ser Val Asp Phe Gln
                325                 330                 335
Arg Thr Trp Lys Glu Tyr Lys Val Gly Phe Gly Asn Pro Ser Gly Glu
            340                 345                 350
Tyr Trp Leu Gly Asn Glu Phe Val Ser Gln Leu Thr Asn Gln Gln Arg
        355                 360                 365
Tyr Val Leu Lys Ile His Leu Lys Asp Trp Glu Gly Asn Glu Ala Tyr
    370                 375                 380
Ser Leu Tyr Glu His Phe Tyr Leu Ser Ser Glu Glu Leu Asn Tyr Arg
385                 390                 395                 400
Ile His Leu Thr Gly Leu Thr Gly Thr Ala Ala Lys Ile Ser Ser Ile
                405                 410                 415
Ser Gln Pro Gly Ser Asp Phe Ser Thr Lys Asp Ser Asp Asn Asp Lys
            420                 425                 430
Cys Ile Cys Lys Cys Ser Gln Met Leu Ser Gly Gly Trp Trp Phe Asp
        435                 440                 445
Ala Cys Gly Pro Ser Asn Leu Asn Gly Gln Tyr Tyr Pro Gln Lys Gln
    450                 455                 460
Asn Thr Asn Lys Phe Asn Gly Ile Lys Trp Tyr Tyr Trp Lys Gly Ser
465                 470                 475                 480
Gly Tyr Ser Leu Lys Ala Thr Thr Met Met Ile Arg Pro Ala Asp Phe
                485                 490                 495
<210>2
<211>497
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>2
Met Thr Val Phe Leu Ser Phe Ala Phe Leu Ala Ala Ile Leu Thr His
 1               5                  10                  15
Ile Gly Cys Ser Asn Gln Arg Arg Ser Pro Glu Asn Ser Gly Arg Arg
            20                  25                  30
Tyr Asn Arg Ile Gln His Gly Gln Cys Ala Tyr Thr Phe Ile Leu Pro
        35                  40                  45
Glu His Asp Gly Ash Cys Arg Glu Ser Thr Thr Asp Gln Tyr Asn Thr
    50                  55                  60
Asn Ala Leu Gln Arg Asp Ala Pro His Val Glu Pro Asp Phe Ser Ser
65                  70                  75                  80
Gln Lys Leu Gln His Leu Glu His Val Met Glu Asn Tyr Thr Gln Trp
                85                  90                  95
Leu Gln Lys Leu Glu Asn Tyr Ile Val Glu Asn Met Lys Ser Glu Met
            100                 05                110
Ala Gln Ile Gln Gln Asn Ala Val Gln Asn His Thr Ala Thr Met Leu
        115                 120                 125
Glu Ile Gly Thr Ser Leu Leu Ser Gln Thr Ala Glu Gln Thr Arg Lys
    130                 135                 140
Leu Thr Asp Val Glu Thr Gln Val Leu Asn Gln Thr Ser Arg Leu Glu
145                 150                 155                 160
Ile Gln Leu Leu Glu Asn Ser Leu Ser Thr Tyr Lys Leu Glu Lys Gln
                165                 170                 175
Leu Leu Gln Gln Thr Asn Glu Ile Leu Lys Ile His Glu Lys Asn Ser
            180                 185                 190
Leu Leu Glu His Lys Ile Leu Glu Met Glu Gly Lys His Lys Glu Glu
        195                 200                 205
Leu Asp Thr Leu Lys Glu Glu Lys Glu Asn Leu Gln Gly Leu Val Thr
    210                 215                 220
Arg Gln Thr Tyr Ile Ile Gln Glu Leu Glu Lys Gln Leu Asn Arg Ala
225                 230                 235                 240
Thr Thr Asn Asn Ser Val Leu Gln Lys Gln Gln Leu Glu Leu Met Asp
                245                250                255
Thr Val His Asn Leu Val Asn Leu Cys Thr Lys Glu Val Leu Leu Lys
            260                 265                270
Gly Gly Lys Arg Glu Glu Glu Lys Pro Phe Arg Asp Cys Ala Asp Val
        275                 280                 285
Tyr Gln Ala Gly Phe Asn Lys Ser Gly Ile Tyr Thr Ile Tyr Ile Asn
    290                 295                 300
Asn Met Pro Glu Pro Lys Lys Val Phe Cys Asn Met Asp Val Asn Gly
305                 310                 315                 320
Gly Gly Trp Thr Val Ile Gln His Arg Glu Asp Gly Ser Leu Asp Phe
                325                 330                 335
Gln Arg Gly Trp Lys Glu Tyr Lys Met Gly Phe Gly Asn Pro Ser Gly
            340                 345                 350
Glu Tyr Trp Leu Gly Asn Glu Phe Ile Phe Ala Ile Thr Ser Gln Arg
        355                 360                 365
Gln Tyr Met Leu Arg Ile Glu Leu Met Asp Trp Glu Gly Asn Arg Ala
    370                 375                 380
Tyr Ser Gln Tyr Asp Arg Phe His Ile Gly Asn Glu Lys Gln Asn Tyr
385                 390                 395                 400
Arg Leu Tyr Leu Lys Gly His Thr Gly Thr Ala Gly Lys Gln Ser Ser
                405                 410                 415
Leu Ile Leu His Gly Ala Asp Phe Ser Thr Lys Asp Ala Asp Asn Asp
            420                 425                 430
Asn Cys Met Cys Lys Cys Ala Leu Met Leu Thr Gly Gly Trp Trp Phe
        435                 440                 445
Asp Ala Cys Gly Pro Ser Asn Leu Asn Gly Met Phe Tyr Thr Ala Gly
    450                 455                 460
Gln Asn His Gly Lys Leu Asn Gly Ile Lys Trp His Tyr Phe Lys Gly
465                 470                 475                 480
Pro Ser Tyr Ser Leu Arg Ser Thr Thr Met Met Ile Arg Pro Leu Asp
                485                 490                 495
Phe
<210>3
<211>496
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>3
Met Trp Gln Ile Val Phe Phe Thr Leu Ser Cys Asp Leu Val Leu Ala
 1               5                  10                  15
Ala Ala Tyr Asn Asn Phe Arg Lys Ser Met Asp Ser Ile Gly Lys Lys
             20                 25                  30
Gln Tyr Gln Val Gln His Gly Ser Cys Ser Tyr Thr Phe Leu Leu Pro
        35                  40                  45
Glu Met Asp Asn Cys Arg Ser Ser Ser Ser Pro Tyr Val Ser Asn Ala
    50                  55                  60
Val Gln Arg Asp Ala Pro Leu Glu Tyr Asp Asp Ser Val Gln Arg Leu
65                  70                  75                  80
Gln Val Leu Glu Asn Ile Met Glu Asn Asn Thr Gln Trp Leu Met Lys
                85                  90                  95
Leu Glu Asn Tyr Ile Gln Asp Asn Met Lys Lys Glu Met Val Glu Ile
            100                 105                 110
Gln Gln Asn Ala Val Gln Asn Gln Thr Ala Val Met Ile Glu Ile Gly
        115                 120                 125
Thr Asn Leu Leu Asn Gln Thr Ala Glu Gln Thr Arg Lys Leu Thr Asp
    130                 135                 140
Val Glu Ala Gln Val Leu Asn Gln Thr Thr Arg Leu Glu Leu Gln Leu
145                 150                 155                 160
Leu Glu His Ser Leu Ser Thr Asn Lys Leu Glu Lys Gln Ile Leu Asp
                165                 170                 175
Gln Thr Ser Glu Ile Asn Lys Leu Gln Asp Lys Asn Ser Phe Leu Glu
            180                 185                 190
Lys Lys Val Leu Ala Met Glu Asp Lys His Ile Ile Gln Leu Gln Ser
        195                 200                 205
Ile Lys Glu Glu Lys Asp Gln Leu Gln Val Leu Val Ser Lys Gln Asn
    210                 215                 220
Ser Ile Ile Glu Glu Leu Glu Lys Lys Ile Val Thr Ala Thr Val Asn
225                 230                 235                 240
Asn Ser Val Leu Gln Lys Gln Gln His Asp Leu Met Glu Thr Val Ash
                 245                250                 255
Asn Leu Leu Thr Met Met Ser Thr Ser Asn Ser Ala Lys Asp Pro Thr
            260                 265                 270
Val Ala Lys Glu Glu Gln Ile Ser Phe Arg Asp Cys Ala Glu Val Phe
        275                 280                 285
Lys Ser Gly His Thr Thr Asn Gly Ile Tyr Thr Leu Thr Phe Pro Asn
    290                 295                 300
Ser Thr Glu Glu Ile Lys Ala Tyr Cys Asp Met Glu Ala Gly Gly Gly
305                 310                 315                 320
Gly Trp Thr Ile Ile Gln Arg Arg Glu Asp Gly Ser Val Asp Phe Gln
                325                 330                 335
Arg Thr Trp Lys Glu Tyr Lys Val Gly Phe Gly Asn Pro Ser Gly Glu
            340                 345                 350
Tyr Trp Leu Gly Asn Glu Phe Val Ser Gln Leu Thr Asn Gln Gln Arg
        355                 360                 365
Tyr Val Leu Lys Ile His Leu Lys Asp Trp Glu Gly Asn Glu Ala Tyr
    370                 375                 380
Ser Leu Tyr Glu His Phe Tyr Leu Ser Ser Glu Glu Leu Asn Tyr Arg
385                 390                 395                 400
Ile His Leu Lys Gly Leu Thr Gly Thr Ala Gly Lys Ile Ser Ser Ile
                405                 410                 415
Ser Gln Pro Gly Asn Asp Phe Ser Thr Lys Asp Gly Asp Asn Asp Lys
            420                 425                 430
Cys Ile Cys Lys Cys Ser Gln Met Leu Thr Gly Gly Trp Trp Phe Asp
        435                 440                 445
Ala Cys Gly Pro Ser Asn Leu Asn Gly Met Tyr Tyr Pro Gln Arg Gln
    450                 455                 460
Asn Thr Asn Lys Phe Asn Gly Ile Lys Trp Tyr Tyr Trp Lys Gly Ser
465                 470                 475                 480
Gly Tyr Ser Leu Lys Ala Thr Thr Met Met Ile Arg Pro Ala Asp Phe
                485                 490                 495
<210>4
<211>496
<212>PRT
<213>Mus musculus
<400>4
Met Trp Gln Ile Ile Phe Leu Thr Phe Gly Trp Asp Leu Val Leu Ala
 1               5                  10                  15
Ser Ala Tyr Ser Asn Phe Arg Lys Ser Val Asp Ser Thr Gly Arg Arg
            20                  25                  30
Gln Tyr Gln Val Gln Asn Gly Pro Cys Ser Tyr Thr Phe Leu Leu Pro
        35                  40                  45
Glu Thr Asp Ser Cys Arg Ser Ser Ser Ser Pro Tyr Met Ser Asn Ala
    50                  55                  60
Val Gln Arg Asp Ala Pro Leu Asp Tyr Asp Asp Ser Val Gln Arg Leu
65                  70                  75                  80
Gln Val Leu Glu Asn Ile Leu Glu Asn Asn Thr Gln Trp Leu Met Lys
                85                  90                  95
Leu Glu Asn Tyr Ile Gln Asp Asn Met Lys Lys Glu Met Val Glu Ile
            100                 105                 110
Gln Gln Asn Val Val Gln Asn Gln Thr Ala Val Met Ile Glu Ile Gly
        115                 120                 125
Thr Ser Leu Leu Asn Gln Thr Ala Ala Gln Thr Arg Lys Leu Thr Asp
    130                 135                 140
Val Glu Ala Gln Val Leu Asn Gln Thr Thr Arg Leu Glu Leu Gln Leu
145                 150                 155                 160
Leu Gln His Ser Ile Ser Thr Asn Lys Leu Glu Lys Gln Ile Leu Asp
                165                 170                 175
Gln Thr Ser Glu Ile Asn Lys Leu Gln Asn Lys Asn Ser Phe Leu Glu
            180                 185                 190
Gln Lys Val Leu Asp Met Glu Gly Lys His Ser Glu Gln Leu Gln Ser
        195                 200                 205
Met Lys Glu Gln Lys Asp Glu Leu Gln Val Leu Val Ser Lys Gln Ser
    210                 215                 220
Ser Val Ile Asp Glu Leu Glu Lys Lys Leu Val Thr Ala Thr Val Asn
225                 230                 235                 240
Asn Ser Leu Leu Gln Lys Gln Gln His Asp Leu Met Glu Thr Val Asn
                245                 250                 255
Ser Leu Leu Thr Met Met Ser Ser Pro Asn Ser Lys Ser Ser Val Ala
            260                 265                 270
Ile Arg Lys Glu Glu Gln Thr Thr Phe Arg Asp Cys Ala Glu Ile Phe
        275                 280                 285
Lys Ser Gly Leu Thr Thr Ser Gly Ile Tyr Thr Leu Thr Phe Pro Asn
    290                 295                 300
Ser Thr Glu Glu Ile Lys Ala Tyr Cys Asp Met Asp Val Gly Gly Gly
305                 310                 315                 320
Gly Trp Thr Val Ile Gln His Arg Glu Asp Gly Ser Val Asp Phe Gln
                325                 330                 335
Arg Thr Trp Lys Glu Tyr Lys Glu Gly Phe Gly Asn Pro Leu Gly Glu
            340             345             350
Tyr Trp Leu Gly Asn Glu Phe Val Ser Gln Leu Thr Gly Gln His Arg
        355             360             365
Tyr Val Leu Lys Ile Gln Leu Lys Asp Trp Glu Gly Asn Glu Ala His
    370             375             380
Ser Leu Tyr Asp His Phe Tyr Leu Ala Gly Glu Glu Ser Asn Tyr Arg
385                 390                 395                 400
Ile His Leu Thr Gly Leu Thr Gly Thr Ala Ala Lys Ile Ser Ser Ile
                405                 410                 415
Ser Gln Pro Gly Ser Asp Phe Ser Thr Lys Asp Ser Asp Asn Asp Lys
            420                 425                 430
Cys Ile Cys Lys Cys Ser Gln Met Leu Ser Gly Gly Trp Trp Phe Asp
        435                 440                 445
Ala Cys Gly Pro Ser Asn Leu Asn Gly Gln Tyr Tyr Pro Gln Lys Gln
    450                 455                 460
Asn Thr Asn Lys Phe Asn Gly Ile Lys Trp Tyr Tyr Trp Lys Gly Ser
465                 470                 475                 480
Gly Tyr Ser Leu Lys Ala Thr Thr Met Met Ile Arg Pro Ala Asp Phe
                485                 490                 495
<210>5
<211>498
<212>PRT
<213>Mus musculus
<400>5
Met Thr Val Phe Leu Ser Phe Ala Phe Phe Ala Ala Ile Leu Thr His
 1              5                   10                  15
Ile Gly Cys Ser Asn Gln Arg Arg Asn Pro Glu Asn Gly Gly Arg Arg
            20                  25                  30
Tyr Asn Arg Ile Gln His Gly Gln Cys Ala Tyr Thr Phe Ile Leu Pro
        35                  40                  45
Glu His Asp Gly Asn Cys Arg Glu Ser Ala Thr Glu Gln Tyr Asn Thr
    50                  55                  60
Asn Ala Leu Gln Arg Asp Ala Pro His Val Glu Pro Asp Phe Ser Val
65                  70                  75                  80
Gln Lys Leu Gln His Leu Glu His Val Met Glu Asn Tyr Thr Gln Trp
                85                  90                  95
Leu Gln Lys Leu Glu Asn Tyr Ile Val Glu Asn Met Lys Ser Glu Met
            100                 105                 110
Ala Gln Ile Gln Gln Asn Ala Val Gln Asn His Thr Ala Thr Met Leu
        115                 120                 125
Glu Ile Gly Thr Ser Leu Leu Ser Gln Thr Ala Glu Gln Thr Arg Lys
    130                 135                 140
Leu Thr Asp Val Glu Thr Gln Val Leu Asn Gln Thr Ser Arg Leu Glu
145                 150                 155                 160
Ile Gln Leu Leu Glu Asn Ser Leu Ser Thr Tyr Lys Leu Glu Lys Gln
                165                 170                 175
Leu Leu Gln Gln Thr Asn Glu Ile Leu Lys Ile His Glu Lys Asn Ser
            180                 185                 190
Leu Leu Glu His Lys Ile Leu Glu Met Glu Gly Lys His Lys Glu Glu
        195                 200                 205
Leu Asp Thr Leu Lys Glu Glu Lys Glu Asn Leu Gln Gly Leu Val Ser
    210                 215                 220
Arg Gln Thr Phe Ile Ile Gln Glu Leu Glu Lys Gln Leu Ser Arg Ala
225                 230                 235                 240
Thr Asn Asn Asn Ser Ile Leu Gln Lys Gln Gln Leu Glu Leu Met Asp
                245                 250                 255
Thr Val His Asn Leu Val Ser Leu Cys Thr Lys Glu Gly Val Leu Leu
            260                 265                 270
Lys Gly Gly Lys Arg Glu Glu Glu Lys Pro Phe Arg Asp Cys Ala Asp
        275                 280                 285
Val Tyr Gln Ala Gly Phe Asn Lys Ser Gly Ile Tyr Thr Ile Tyr Phe
    290                 295                 300
Asn Asn Met Pro Glu Pro Lys Lys Val Phe Cys Asn Met Asp Val Asn
305                 310                 315                 320
Gly Gly Gly Trp Thr Val Ile Gln His Arg Glu Asp Gly Ser Leu Asp
                325                 330                 335
Phe Gln Arg Gly Trp Lys Glu Tyr Lys Met Gly Phe Gly Asn Pro Ser
            340                 345                 350
Gly Glu Tyr Trp Leu Gly Asn Glu Phe Ile Phe Ala Ile Thr Ser Gln
        355                 360                 365
Arg Gln Tyr Met Leu Arg Ile Glu Leu Met Asp Trp Glu Gly Asn Arg
    370                 375                 380
Ala Tyr Ser Gln Tyr Asp Arg Phe His Ile Gly Asn Glu Lys Gln Asn
385                 390                 395                 400
Tyr Arg Leu Tyr Leu Lys Gly His Thr Gly Thr Ala Gly Lys Gln Ser
                405                 410                 415
Ser Leu Ile Leu His Gly Ala Asp Phe Ser Thr Lys Asp Ala Asp Asn
            420                 425                 430
Asp Asn Cys Met Cys Lys Cys Ala Leu Met Leu Thr Gly Gly Trp Trp
        435                 440                 445
Phe Asp Ala Cys Gly Pro Ser Asn Leu Asn Gly Met Phe Tyr Thr Ala
    450                 455                 460
Gly Gln Asn His Gly Lys Leu Asn Gly Ile Lys Trp His Tyr Phe Lys
465                 470                 475                 480
Gly Pro Ser Tyr Ser Leu Arg Ser Thr Thr Met Met Ile Arg Pro Leu
                485                 490                 495
Asp Phe
<210>6
<211>366
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>6
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc  60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct  120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaatactat  180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat  240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gggggactac  300
ggtgagtact tctactacgg tatggacgtc tggggccaag ggaccacggt caccgtctcc  360
tcagcc                                                             366
<210>7
<211>122
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>7
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
             20                 25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Gly Asp Tyr Gly Glu Tyr Phe Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly
            100                  105                110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>8
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>8
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtctacag cataatagtt accctcggac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acga                                        324
<210>9
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>9
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
            20                  25                  30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Arg
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>10
<211>386
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>10
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg ctccgtcagc agtggtggtt actactggaa ctggatccgg 120
cagcccccag ggaagggact ggagtggatt ggatatatct attacagtgg gagcaccaac 180
tacaacccct ccctcaagag tcgagtcacc atatcagtag acacgtccaa gaaccagttc 240
tccctgaagc tgagctctgt gaccgctgcg gacacggccg tgtattactg tgcgagagat 300
caggattact atggttcggg gaggggctac tactactacg gtatggacgt ctggggccaa 360
gggaccacgg tcaccgtctc ctcagc                                      386
<210>11
<211>128
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>11
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
 1               5                  10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Val Ser Ser Gly
            20                  25                  30
Gly Tyr Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
        35                  40                  45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser
    50                  55                  60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65                  70                  75                  80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
                85                  90                  95
Cys Ala Arg Asp Gln Asp Tyr Tyr Gly Ser Gly Arg Gly Tyr Tyr Tyr
            100                 105                  110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
        115                 120                 125
<210>12
<211>322
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>12
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gcttacagtt tccggacgtt cggccaaggg 300
accaaggtgg aaatcaaacg aa                                          322
<210>13
<211>107
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>13
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Tyr Ser Phe Arg Thr
                85                  90                  95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>14
<211>366
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>14
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag tctctggatt cacctttagt agctattgga tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtggccaac ataaagcaag atggaagtga gaaatactat 180
gtggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatcaa 300
ggtatagcag tggctgggcc ctttgactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360
tcagcc                                                            366
<210>15
<211>122
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>15
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
 1               5                  10                   15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Gln Gly Ile Ala Val Ala Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly
            100                 105                 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                  120
<210>16
<211>322
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>16
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gactgttagc agcgacttag cctggtacca gcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatgga gcatccatta gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttattc ctgtcagcag tattataact ggtggacgtt cggccaaggg 300
accaaggtgg aaatcaaacg aa                                          322
<210>17
<211>107
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>17
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Val Ser Ser Asp
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Ser Ile Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Ser Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Trp Trp Thr
                85                  90                  95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>18
<211>366
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>18
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag tctctggatt cacctttagt agctattgga tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtggccaac ataaagcaag atggaagtga gaaatactat 180
gtggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatcaa 300
ggtatagcag tggctgggcc ctttgactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360
tcagcc                                                            366
<210>19
<211>122
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>19
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Gln Gly Ile Ala Val Ala Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly
            100                 105                 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>20
<211>322
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>20
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gactgttagc agcgacttag cctggtacca gcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatgga gcatccatta gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttattc ctgtcagcag tattataact ggtggacgtt cggccaaggg 300
accaaggtgg aaatcaaacg aa                                          322
<210>21
<211>107
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>21
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Val Ser Ser Asp
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Ser Ile Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Ser Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Trp Trp Thr
                85                  90                  95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>22
<211>366
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>22
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag tctctggatt cacctttagt agctattgga tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtggccaac ataaagcaag atggaagtga gaaatactat 180
gtggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatcaa 300
ggtatagcag tggctgggcc ctttgactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360
tcagcc                                                            366
<210>23
<211>122
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>23
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Gln Gly Ile Ala Val Ala Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly
            100                 105                 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>24
<211>322
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>24
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gactgttagc agcgacttag cctggtacca gcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatgga gcatccatta gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttattc ctgtcagcag tattataact ggtggacgtt cggccaaggg 300
accaaggtgg aaatcaaacg aa                                          322
<210>25
<211>107
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>25
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Val Ser Ser Asp
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Ser Ile Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Ser Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Trp Trp Thr
                85                  90                  95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>26
<211>366
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>26
gaggtgcagc tggtgcagtc tggagcagag gtgaaaaagc ccggggagtc tctgaagatc 60
tcctgtaagg gttctggata cagcttttcc aactactgga tcgcctgggt gcgccagatg 120
cccgggaaag gcctggagtg gatggggatc atctatcctg gtgactctga taccagatac 180
agcccgtcct tccaaggcca ggtcaccatc tcagccgaca agtccatcag taccgcctac 240
ctgcagtgga gcagcctgaa ggcctcggac accgccatgt attactgtgc gagacatgag 300
aactggaact tttttgatac ttttgatatc tggggccaag ggacaatggt caccgtctct 360
tcagcc                                                             366
<210>27
<211>122
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>27
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
 1               5                  10                  15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg His Glu Asn Trp Asn Phe Phe Asp Thr Phe Asp Ile Trp Gly
            100                 105                 110
Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>28
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>28
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtattagc agcaacttag cctggttcca gcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataact ggcctcggac gttcggccaa 300
gggaccacgg tggagatcaa acga                                        324
<210>29
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>29
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Asn
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Arg
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Thr Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>30
<211>351
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>30
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg ctccatcagt aattactact ggagctggat ccggcagccc 120
ccagggaagg gactggagtg gattggatat atctattaca gtgggagcac caactacaac 180
ccctccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240
aaactgagct ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agaccgggct 300
gatgcttttg atatctgggg ccaagggaca atggtcaccg tctcttcagc c             351
<210>31
<211>117
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>31
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
 1               5                  10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
    50                  55                  60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65                  70                  75                  80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Arg Asp Arg Ala Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val
            100                 105                 110
Thr Val Ser Ser Ala
        115
<210>32
<211>342
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>32
gatgttgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccttggaca gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca aagcctcgtt tacagtgatg gaaacaccta cttgaattgg 120
tttcagcaga ggccaggcca atctccaagg cgcctaattt ataaggtttc taactgggac 180
tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt gggtcaggca ctgatttcac actgaaaatc 240
agcagggtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaaggtac acactggcct 300
ccgctcactt tcggcggagg gaccaaggtg gagatcaaac ga                    342
<210>33
<211>114
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>33
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
 1               5                  10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser
            20                  25                  30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Trp Asp Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly
                85                  90                  95
Thr His Trp Pro Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
            100                 105                  110
Lys Arg
<210>34
<211>366
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>34
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaatactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctaag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagaggggga 300
ttacgatatt ttgactggcc ccctgactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360
tcagcc                                                            366
<210>35
<211>122
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>35
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Ash Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Gly Leu Arg Tyr Phe Asp Trp Pro Pro Asp Tyr Trp Gly
            100                 105                 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>36
<211>327
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>36
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca acagggccac tggcatccca 180
gacaggttca gtgccagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240
cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtttggta cctcaccatt cactttcggc 300
cctgggacca aagtggatat caaacga                                     327
<210>37
<211>109
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>37
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
            20                  25                  30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
        35                  40                  45
Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
    50                  55                  60
Ala Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65                  70                  75                  80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Gly Thr Ser Pro
                85                  90                  95
Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg
            100                 105
<210>38
<211>366
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>38
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtaaagc ctggggggtc ccttagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt aacgcctgga tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggttggccgt attaaaagca aaactgatgg tgggacaaca 180
gactacgctg cacccgtgaa aggcagattc accatctcaa gagatgattc aaaaaacacg 240
ctgtatctgc aaatgaacag cctgaaaacc gaggacacag ccgtgtatta ctgtaccacg 300
gaatacggtg acttttggta cttcgatttc tggggccgtg gcaccctggt cactgtctcc 360
tcagcc                                                            366
<210>39
<211>122
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>39
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala
            20                  25                  30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
    50                  55                  60
Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65                  70                  75                  80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
                85                  90                  95
Tyr Cys Thr Thr Glu Tyr Gly Asp Phe Trp Tyr Phe Asp Phe Trp Gly
            100                 105                 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>40
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>40
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaacctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcattctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttacta ttgtcaacag tctaacagtt tccctcggac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acga                                        324
<210>41
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>41
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ile Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn Ser Phe Pro Arg
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>42
<211>374
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>42
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agttatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt ataaggtatg atggaagtaa taaatactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgaat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatcgg 300
gacggtgact atcctctgct actactgggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360
accgtctcct cagc                                                   374
<210>43
<211>125
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>43
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Asn
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Arg Asp Gly Asp Tyr Pro Leu Leu Leu Leu Gly Met Asp
            100                 105                 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120                 125
<210>44
<211>339
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>44
gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaatg gatacaacta tttggattgg 120
tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180
tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattctac actgaaaatc 240
agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactcct 300
ctcactttcg gcggagggac caaggtggag atcaaacga                        339
<210>45
<211>113
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>45
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
            20                  25                  30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Ser Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
                85                  90                  95
Leu Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105                 110
Arg
<210>46
<211>366
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>46
gtcaggtgca gctggtggag tctgggggag gcgtggtcca gcctgggagg tccctgagac 60
tctcctgtgc agcgtctgga ttcaccttca gtagctatgg catgcactgg gtccgccagg 120
ctccaggcaa ggggctggag tgggtggcag ttatatggta tgatggaagt aataaatact 180
atgcagactc cgtgaagggc cgattcacca tctccagaga caattccaag aacacgctgt 240
atctgcaaat gaacagcctg agagccgagg acacggctgt gtattactgt gcgggggact 300
acggtgacta cttctactac ggtatggacg tctggggcca agggaccacg gtcaccgtct 360
cctcag                                                            366
<210>47
<211>122
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>47
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Gly Asp Tyr Gly Asp Tyr Phe Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly
            100                 105                 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>48
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>48
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctacat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcggcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtctacag cttaatagtt accctcggac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acga                                        324
<210>49
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>49
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Thr Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
            20                  25                  30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Arg Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Arg
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>50
<211>351
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>50
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg ctccatcagt aattactact ggagctggat ccggcagccc 120
ccagggaagg gactggagtg gattggatat atctattaca gtgggagcac caactacaac 180
ccctccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240
aaactgagct ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agaccgggct 300
gatgcttttg atatctgggg ccaagggaca atggtcaccg tctcttcagc c          351
<210>51
<211>117
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>51
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
 1               5                  10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
    50                  55                  60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Ash Gln Phe Ser Leu
65                  70                  75                  80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Arg Asp Arg Ala Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val
            100                 105                 110
Thr Val Ser Ser Ala
        115
<210>52
<211>342
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>52
gatgttgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccttggaca gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca aagcctcgtt tacagtgatg gaaacaccta cttgaattgg 120
tttcagcaga ggccaggcca atctccaagg cgcctaattt ataaggtttc taactgggac 180
tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt gggtcaggca ctgatttcac actgaaaatc 240
agcagggtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaaggtac acactggcct 300
ccgctcactt tcggcggagg gaccaaggtg gagatcaaac ga                    342
<210>53
<211>114
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>53
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
 1               5                  10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser
            20                  25                  30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Trp Asp Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly
                85                  90                  95
Thr His Trp Pro Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
            100                 105                 110
Lys Arg
<210>54
<211>351
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>54
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg ctccatcagt aattactact ggagctggat ccggcagccc 120
ccagggaagg gactggagtg gattggatat atctattaca gtgggagcac caactacaac 180
ccctccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240
aaactgagct ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agaccgggct 300
gatgcttttg atatctgggg ccaagggaca atggtcaccg tctcttcagc c          351
<210>55
<211>117
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>55
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
 1               5                  10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
    50                  55                  60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65                  70                  75                  80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Arg Asp Arg Ala Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val
            100                 105                 110
Thr Val Ser Ser Ala
        115
<210>56
<211>342
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>56
gatgttgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccttggaca gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca aagcctcgtt tacagtgatg gaaacaccta cttgaattgg 120
tttcagcaga ggccaggcca atctccaagg cgcctaattt ataaggtttc taactgggac 180
tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt gggtcaggca ctgatttcac actgaaaatc 240
agcagggtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaaggtac acactggcct 300
ccgctcactt tcggcggagg gaccaaggtg gagatcaaac ga                    342
<210>57
<211>114
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>57
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
 1               5                  10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser
            20                  25                  30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Trp Asp Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly
                85                  90                  95
Thr His Trp Pro Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
            100                 105                 110
Lys Arg
<210>58
<211>366
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>58
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtaaagc ctggggggtc ccttagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt aacgcctgga tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggttggccgt attaaaagca aaactgatgg tgggacaaca 180
gactacgctg cacccgtgaa aggcagattc accatctcaa gagatgattc aaaaaacacg 240
ctgtatctgc aaatgaacag cctgaaaacc gaggacacag ccgtgtatta ttgtatcatt 300
ttctacggtg actttgatgc ttttgatatc tggggccaag ggacaatggt caccgtctct 360
tcagcc                                                            366
<210>59
<211>122
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>59
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala
            20                  25                  30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
    50                  55                  60
Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65                  70                  75                  80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
                85                  90                  95
Tyr Cys Ile Ile Phe Tyr Gly Asp Phe Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly
            100                  105                  110
Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>60
<211>313
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>60
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaagct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agtttaactt tcggccctgg gaccaaagtg 300
gatatcaaac gaa                                                    313
<210>61
<211>104
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>61
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Leu Thr Phe Gly Pro
                85                  90                  95
Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg
            100
<210>62
<211>342
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>62
gatgttgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccttggaca gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca aagcctcgtt tacagtgatg gaaacaccta cttgaattgg 120
tttcagcaga ggccaggcca atctccaagg cgcctaattt ataaggtttc taactgggac 180
tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt gggtcaggca ctgatttcac actgaaaatc 240
agcagggtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaaggtac acactggcct 300
ccgctcactt tcggcggagg gaccaaggtg gagatcaaac ga                    342
<210>63
<211>114
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>63
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
 1               5                  10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser
            20                  25                  30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Trp Asp Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly
                85                  90                  95
Thr His Trp Pro Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
            100                 105                 110
Lys Arg
<210>64
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>64
gacatccaaa tgacccagtc tccatcctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggcattagc agttatttag cctggtttca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aagttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt accctctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa acga                                         324
<210>65
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>65
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>66
<211>366
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>66
gaggtgcaac tggtggagtc tgggggaggc ttggtaaagc ctggggggtc ccttagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt aacgcctgga tgcactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggactg ggttggccgt attaaaagca aaactgatgg tgggacagca 180
gactacgctg cacccgtgaa aggcagattc accatctcaa gagatgattc agaaaacacg 240
ctgtatctgc aaatgaacag cctgaaaacc gaggacacag ccgtgtatta ctgtaccaat 300
gactacggtg acttctatgc ttttgatatc tggggccaag ggacaatggt caccgtctct 360
tcagcc                                                            366
<210>67
<211>122
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>67
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala
            20                  25                  30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Val
        35                  40                  45
Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Ala Asp Tyr Ala Ala
    50                  55                  60
Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Glu Asn Thr
65                  70                  75                  80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
                85                  90                  95
Tyr Cys Thr Asn Asp Tyr Gly Asp Phe Tyr Ala Phe Asp Ile Trp Gly
            100                  105                110
Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>68
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>68
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagaatcacc 60
atcacttgcc gggcaaggca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttactt ctgtcaacag agttacagta ccccattcac tttcggccct 300
ggggccaaag tggatatcaa acga                                        324
<210>69
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>69
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Ile Thr Ile Thr Cys Arg Ala Arg Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Phe
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Pro Gly Ala Lys Val Asp Ile Lys Arg
            100                 105
<210>70
<211>366
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>70
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctttggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtttg atggaagtaa taaatactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagtgactac 300
ggtgactact tctactacgg tatggacgtc tggggccaag ggaccacggt caccgtctcc 360
tcagcc                                                            366
<210>71
<211>122
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>71
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Phe Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Ser Asp Tyr Gly Asp Tyr Phe Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly
            100                 105                 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>72
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>72
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
agattcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtctacag tataatagtt accctcggac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acga                                        324
<210>73
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>73
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
            20                  25                  30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Arg
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                  105
<210>74
<211>372
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>74
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcact aactatggca tgcactgggg ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcacatg atggaaataa taagtattat 180
gtagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagaggga 300
atcgattttt ggagtggcct caactggttc gacccctggg gccagggaac cctggtcacc 360
gtctcctcag cc                                                     372
<210>75
<211>124
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>75
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asn Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Gly Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Ser His Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Gly Ile Asp Phe Trp Ser Gly Leu Asn Trp Phe Asp Pro
            100                  105                110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>76
<211>327
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>76
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccact 60
ctctcctgca gggccagtca gagtattacc ggcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120
cctggccagg ctcccagact cctcatctgt ggtgcatcca gctgggccac tggcatccca 180
gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag tagactggag 240
cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatagta gttcaccgat caccttcggc 300
caagggacac gactggagat taaacga                                     327
<210>77
<211>109
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>77
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Thr Gly Ser
            20                  25                  30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
        35                  40                  45
Ile Cys Gly Ala Ser Ser Trp Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
    50                  55                 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65                  70                  75                  80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Ser Pro
                85                  90                  95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>78
<211>372
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>78
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcact aactatggca tgcactgggg ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcacatg atggaaataa taagtattat 180
gtagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagaggga 300
atcgattttt ggagtggcct caactggttc gacccctggg gccagggaac cctggtcacc 360
gtctcctcag cc                                                     372
<210>79
<211>124
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>79
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asn Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Gly Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Ser His Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Ash Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Gly Ile Asp Phe Trp Ser Gly Leu Asn Trp Phe Asp Pro
            100                 105                 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>80
<211>327
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>80
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccact 60
ctctcctgca gggccagtca gagtattacc ggcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120
cctggccagg ctcccagact cctcatctgt ggtgcatcca gctgggccac tggcatccca 180
gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag tagactggag 240
cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatagta gttcaccgat caccttcggc 300
caagggacac gactggagat taaacga                                     327
<210>81
<211>109
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>81
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Thr Gly Ser
            20                  25                  30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
        35                  40                  45
Ile Cys Gly Ala Ser Ser Trp Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
    50                  55                  60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65                  70                  75                  80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Ser Pro
                85                  90                  95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>82
<211>33974  <212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>82
gatgttgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccttggaca gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca aagcctcgta tacagtgatg gaaacaccta cttgaattgg 120
tttcagcaga ggccaggcca atctccaagg cgcctaattt ataaggtttc taagtgggac 180
tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt gggtcaggca ctgatttcac actgaaaatc 240
agcagggtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaaggtac acactggcct 300
ccgacgttcg gccaagggac caaggtggaa atcaaacga                        339
<210>83
<211>113
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>83
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
 1               5                  10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser
            20                  25                  30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Lys Trp Asp Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly
                85                  90                  95
Thr His Trp Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105                 110
Arg
<210>84
<211>360
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>84
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcacagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg ctccatcagt agtggtggtt acttctggag ctggatccgc 120
cagcacccag ggaagggcct ggagtggatt gggtacatct attacagtgg gagaacctac 180
tacaacccgt ccctcaagag tcgagttacc atatcagtag acgcgtctaa gaaccagttc 240
tccctgaagc tgagctctgt gactgccgcg gacacggccg tgtatcactg tgcgagagag 300
gggtcgtact gggactttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctcagcc 360
<210>85
<211>120
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>85
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
 1               5                  10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
            20                  25                  30
Gly Tyr Phe Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
        35                  40                  45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Arg Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
    50                  55                  60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Ala Ser Lys Asn Gln Phe
65                  70                  75                  80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr His
                85                  90                  95
Cys Ala Arg Glu Gly Ser Tyr Trp Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                  105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>86
<211>327
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>86
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtacatcca gcagggccac tggcatccca 180
gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240
cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gctcactatt cactttcggc 300
cctgggacca aagtggatat caaacga                                     327
<210>87
<211>109
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>87
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
            20                  25                  30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
        35                  40                  45
Ile Tyr Gly Thr Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
    50                  55                  60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65                  70                  75                  80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Leu
                85                  90                  95
Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg
            100                 105
<210>88
<211>378
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>88
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt aactatggca tgcactgggt ccgtcaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaatactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaggaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagagggg 300
gggtattgtg gtggtgactg ctgggtttac ggtatggacg tctggggcca agggaccacg 360
gtcaccgtct cctcagcc                                               378
<210>89
<211>126
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>89
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Gly Gly Tyr Cys Gly Gly Asp Cys Trp Val Tyr Gly Met
            100                 105                 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120                 125
<210>90
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>90
gacatccaga tgacccagtc tccattttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc aactggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaaactcct gatctatact gcatccagtt tgcaaaatgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttacta ttgtcaacag attaacagtt tcccgtggac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acga                                        324
<210>91
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>91
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Phe Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Trp
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Thr Ala Ser Ser Leu Gln Asn Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Asn Ser Phe Pro Trp
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>92
<211>366
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>92
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaatactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gggggactac 300
ggtgagtact tctactacgg tatggacgtc tggggccaag ggaccacggt caccgtctcc 360
tcagcc                                                            366
<210>93
<211>122
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>93
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Ash Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Gly Asp Tyr Gly Glu Tyr Phe Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly
            100                 105                 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>94
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>94
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtttacag cataataatt accctcggac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa acga                                        324
<210>95
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>95
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
            20                  25                  30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Asn Tyr Pro Arg
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>96
<211>357
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>96
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagt agctcttgga tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtggccaac ataaagcaag atggaagtga caaatactat 180
gtggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgt gagagataag 300
ggcagtggct ggtttgacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctcagcc    357
<210>97
<211>119
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>97
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
            20                  25                  30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Asp Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Val Arg Asp Lys Gly Ser Gly Trp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115
<210>98
<211>357
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>98
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagt agctattgga tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtggccaac ataaagcaag atggaagtga caaatactat 180
gtggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240
ctgcgaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt tttactgtgc gagagatatg 300
ggcagtggct ggtttgacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctcagcc    357
<210>99
<211>119
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>99
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Asp Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Arg Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Phe Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Met Gly Ser Gly Trp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115
<210>100
<211>321
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>100
gaagtagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttggc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttattg ctgtcagcag tataatcact ggtggacgtt cggccaaggg 300
accaaggtgg aaatcaaacg a                                           321
<210>101
<211>107
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>101
Glu Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Asn
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Cys Cys Gln Gln Tyr Asn His Trp Trp Thr
                85                  90                  95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>102
<211>357
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>102
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagt agctattgga tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtggccaac ataaagcaag atggaagtga caaatactat 180
gtggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240
ctgcgaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt tttactgtgc gagagatatg 300
ggcagtggct ggtttgacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctcagcc    357
<210>103
<211>119
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>103
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Asp Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Arg Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Phe Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Met Gly Ser Gly Trp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115
<210>104
<211>321
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>104
gaagtagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttggc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttattg ctgtcagcag tataatcact ggtggacgtt cggccaaggg 300
accaaggtgg aaatcaaacg a                                           321
<210>105
<211>107
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>105
Glu Val Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Gly Ser Asn
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Cys Cys Gln Gln Tyr Asn His Trp Trp Thr
                85                  90                  95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>106
<211>351
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>106
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg ctccatcagt aattactact ggagctggat ccggcagccc 120
ccagggaagg gactggagtg gattggatat atctattaca gtgggagcac caactacaac 180
ccctccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240
aaactgagct ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agaccgggct 300
gatgcttttg atatctgggg ccaagggaca atggtcaccg tctcttcagc c          351
<210>107
<211>117
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>107
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
 1               5                  10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
    50                  55                  60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65                  70                  75                  80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Arg Asp Arg Ala Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val
            100                  105                  110
Thr Val Ser Ser Ala
        115
<210>108
<211>342
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>108
gatgttgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccttggaca gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca aagcctcgtt tacagtgatg gaaacaccta cttgaattgg 120
tttcagcaga ggccaggcca atctccaagg cgcctaattt ataaggtttc taactgggac 180
tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt gggtcaggca ctgatttcac actgaaaatc 240
agcagggtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaaggtac acactggcct 300
ccgctcactt tcggcggagg gaccaaggtg gagatcaaac ga                    342
<210>109
<211>114
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>109
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
 1               5                  10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser
            20                  25                  30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Trp Asp Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly
                85                  90                  95
Thr His Trp Pro Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
            100                 105                 110
Lys Arg
<210>110
<211>351
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>110
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggaaac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtga ctccatcagt aattactact ggagctggat ccggcagccc 120
ccagggaagg gactggagtg gattgggtat atctattaca gtgggagcac caactacaat 180
ccctccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240
aagctgagct ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agagaggggt 300
gatgcttttg atatctgggg ccaagggaga gtggtcaccg tctcttcagc c          351
<210>111
<211>117
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>111
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
 1               5                  10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Ile Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
    50                  55                  60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65                  70                  75                  80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Arg Glu Arg Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Arg Val Val
            100                 105                 110
Thr Val Ser Ser Ala
        115
<210>112
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>112
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gggcatcaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtagatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtctccag cataatagtt accctcccag ttttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa acga                                        324
<210>113
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>113
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
            20                  25                  30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Arg Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Pro
                85                  90                  95
Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
            100                  105
<210>114
<211>351
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>114
caggttcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc agctatggta tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcagcactt acaatgataa cacaaactat 180
gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgag cacagcctac 240
atggagctga ggagcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gaggggagtg 300
ggagctacgg actactgggg ccagggaacc ctggtcaccg tctcctcagc c           351
<210>115
<211>117
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>115
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
 1               5                  10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Ser Thr Tyr Asn Asp Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Val Gly Ala Thr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
            100                 105                 110
Thr Val Ser Ser Ala
        115
<210>116
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>116
gacatccaga tgacccagtc tccatcctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtctcc 60
atcatttgtc gggcgagtca gggcattagc aattatttag cctggtttca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aagttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccatcaac tttcggccct 300
gggaccaaag tggatatcaa acga                                        324
<210>117
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>117
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Ser Ile Ile Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Ser
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg
            100                 105
<210>118
<211>351
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>118
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggaaac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtga ctccatcagt aattactact ggagctggat ccggcagccc 120
ccagggaagg gactggagtg gattgggtat atctattaca gtgggagcac caactacaat 180
ccctccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gctctccctg 240
aagctgagct ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agagaggggt 300
gatgcttttg atatctgggg ccaagggaga gtggtcaccg tctcttcagc c          351
<210>119
<211>117
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>119
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
 1               5                  10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Ile Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
    50                  55                  60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Leu Ser Leu
65                  70                  75                  80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Arg Glu Arg Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Arg Val Val
            100                  105                  110
Thr Val Ser Ser Ala
        115
<210>120
<211>360
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>120
caggtgcagc tacagcagtg gggcgcagga ctgttgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcgctg tctatggtgg gtccttcagt ggttactact ggagctggat ccgccagccc 120
ccagggaagg ggctggagtg gattggggaa atctatcata gtggaagcac caactacaac 180
ccgtccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240
aagctgagct ctgtgaccgc cgcggacacg gctgtgtatt cctgtgcgag aaatgactac 300
ggtgaccacg aaggctttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctcagcc 360
<210>121
<211>120
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>121
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
 1               5                  10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
            20                  25                  30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Glu Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
    50                  55                  60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65                  70                  75                  80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Ser Cys Ala
                85                  90                  95
Arg Asn Asp Tyr Gly Asp His Glu Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                  105                  110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>122
<211>337
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>122
gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtgatg gatacaacta tttggattgg 120
tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180
tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcatgca cagattttac actgaaaatc 240
agcagagtgg aggctgagga tgttgggatt tattactgca tgcaagctct acaaactcct 300
cactttcggc ggagggacca aggtggagat caaacga                          337
<210>123
<211>112
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>123
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
            20                  25                  30
Asp Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Cys Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
                85                  90                  95
Leu Gln Thr Pro His Phe Arg Arg Arg Asp Gln Gly Gly Asp Gln Thr
            100                  105                  110
<210>124
<211>383
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>124
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaatactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatcgg 300
agctacggtg gtaactcctt ctactactac tactacggta tggacgtctg gggccaaggg 360
accacggtca ccgtctcctc agc                                         383
<210>125
<211>128
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>125
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Arg Ser Tyr Gly Gly Asn Ser Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr
            100                 105                 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120                 125
<210>126
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>126
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gggcatcaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtagatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtctccag cataatagtt accctcccag ttttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa acga                                        324
<210>127
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>127
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
            20                  25                  30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Arg Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Pro
                85                  90                  95
Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>128
<211>360
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>128
gaggtgcaac tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatagaa tgaactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtagta gtagtagtca catatactac 180
gtagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ttcactgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatcga 300
ggagtgggag ctccctttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctcagcc 360
<210>129
<211>120
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>129
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Arg Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser His Ile Tyr Tyr Val Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Arg Gly Val Gly Ala Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                  105                  110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                  120
<210>130
<211>339
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>130
gatgttgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccttggaca gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca aagcctcgta tacagtgatg gaaacaccta cttgaattgg 120
tttcagcaga ggccaggcca atctccaagg cgcctaattt ataaggattc taactgggac 180
tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt gggtcaggca ctgatttcac actgaaaatc 240
agcagggtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaaggtac acactggcct 300
ctcactttcg gcggagggac caacgtggag atcaaacga                        339
<210>131
<211>113
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>131
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
 1               5                  10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser
            20                  25                  30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Asp Ser Asn Trp Asp Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly
                85                  90                  95
Thr His Trp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Asn Val Glu Ile Lys
            100                 105                 110
Arg
<210>132
<211>360
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>132
gaggtgcaac tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatagaa tgaactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtagta gtagtagtca catatactac 180
gtagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ttcactgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatcga 300
ggagtgggag ctccctttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctcagcc 360
<210>133
<211>120
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>133
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Arg Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser His Ile Tyr Tyr Val Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Arg Gly Val Gly Ala Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>134
<211>339
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>134
gatgttgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccttggaca gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca aagcctcgta tacagtgatg gaaacaccta cttgaattgg 120
tttcagcaga ggccaggcca atctccaagg cgcctaattt ataaggtttc taactgggac 180
tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt gggtcaggca ctgatttcac actgaaaatc 240
agcagggtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaaggtac acactggcct 300
ctcactttcg gcggagggac caacgtggag atcaaacga                         339
<210>135
<211>113
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>135
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
 1               5                  10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser
            20                  25                  30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Trp Asp Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly
                85                  90                  95
Thr His Trp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Asn Val Glu Ile Lys
            100                  105                  110
Arg
<210>136
<211>366
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>136
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tacactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atttggtatg atggaagtag taaatactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagcgaat 300
gactacggtg gtaacgggct ttttgactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360
tcagcc                                                            366
<210>137
<211>122
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>137
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Ser Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Ala Asn Asp Tyr Gly Gly Asn Gly Leu Phe Asp Tyr Trp Gly
            100                  105                  110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>138
<211>342
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>138
gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60
atcaactgca ggtccagcca gagtatttta ttcagctcca acaataagaa ctacttagct 120
tggtaccagc agaaaccagg gcagcctcct aagttgctcc tttactgggc atctacccgg 180
gaatccgggg tccctgcccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240
atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcagcaata ttatagtact 300
ccgtgcagtt ttggccaggg gaccaggctg gagatcaaac ga                    342
<210>139
<211>114
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>139
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Leu Phe Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
        35                  40                  45
Pro Pro Lys Leu Leu Leu Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
    50                  55                  60
Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65                  70                  75                  80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
                85                  90                  95
Tyr Tyr Ser Thr Pro Cys Ser Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile
            100                 105                 110
Lys Arg
<210>140
<211>377
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>140
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtaaagc ctggggggtc ccttagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt aacgcctgga tgacctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggttggccgt attaaaagca aaactgttgg tgggacaaca 180
gactacgctg cacccgtgaa aggcagattc accatctcaa gagatgattc aaaaaacacg 240
ctgtatctgc aaatgaacag tctgaaaacc gaggacacag ccgtgtatta ctgtaccaca 300
gactacggtg actactataa ctccggctac ggtatggacg tctggggcca agggaccacg 360
gtcaccgtct cctcagc                                                377
<210>141
<211>126
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>141
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala
            20                  25                  30
Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Val Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
    50                  55                  60
Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65                  70                  75                  80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
                85                  90                  95
Tyr Cys Thr Thr Asp Tyr Gly Asp Tyr Tyr Asn Ser Gly Tyr Gly Met
            100                 105                 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120                 125
<210>142
<211>325
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>142
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc ttctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaaactcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagtt ccccattcac tttcggccct 300
gggaccaaag tggatatcaa acgaa                                       325
<210>143
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>143
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Phe Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Ser Pro Phe
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg
            100                 105
<210>144
<211>351
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>144
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg ctccatcaat aattactact ggagctggat ccggcagccc 120
ccagggaagg gactggagtg gattggttat atctattaca gtgggagcac caactacaac 180
ccctccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240
aagctgagct ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agagaggggt 300
gactcctttg actactgggg ccagggaacc ctggtcaccg tctcctcagc c          351
<210>145
<211>117
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>145
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
 1               5                  10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Asn Asn Tyr
            20                  25                  30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
    50                  55                  60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65                  70                  75                  80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Arg Glu Arg Gly Asp Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
            100                  105                  110
Thr Val Ser Ser Ala
        115
<210>146
<211>339
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>146
gatgttgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccttggaca gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtcg aagcctcgta tacagtgatg gaaacaccta cttgaattgg 120
tttcagcaga ggccaggcca atctccaagg cgcctaattt ataaggtttc taactgggac 180
tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt gggtcaggca ctgatttcac actgaaaatc 240
agcagggtgg aggctgcgga tgttggggtt tattactgca tgcaaggtac acactggccg 300
tgcagttttg gccaggggac caagctggag atcaaacga                        339
<210>147
<211>113
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>147
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
 1               5                  10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Arg Ser Leu Val Tyr Ser
            20                  25                  30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Trp Asp Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Ala Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly
                85                  90                  95
Thr His Trp Pro Cys Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
Arg
<210>148
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>148
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gggcatcaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtagatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtctccag cataatagtt accctcccag ttttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa acga                                        324
<210>149
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>149
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
            20                  25                  30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Arg Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Pro
                85                  90                  95
Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>150
<211>381
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>150
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtaaagc ctggggggtc ccttagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt aacgcctgga tgaactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggttggccgt attaaaagca aaactgatgg tgggacaaca 180
gactacgctg cacccgtgaa aggcagattc accatctcaa gagatgattc aaaaaacacg 240
ctgtatctgc aaatgaacag cctgaaaacc gaggacacag ccgtgtatta ctgtaccaca 300
gcctacggtg gtaactccga tcaggaggac tacggtatgg acgtctgggg ccaagggacc 360
acggtcaccg tctcctcagc c                                           381
<210>151
<211>127
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>151
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala
            20                  25                  30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
    50                  55                  60
Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65                  70                  75                  80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
                85                  90                  95
Tyr Cys Thr Thr Ala Tyr Gly Gly Asn Ser Asp Gln Glu Asp Tyr Gly
            100                 105                 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120                 125
<210>152
<211>325
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>152
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc atctatttaa attggtatca gcagagacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta ccccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa acgaa                                       325
<210>153
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>153
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ile Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>154
<211>372
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>154
gaggtgcagt tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatagca tgaactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtagta gtagtagtta tatatattac 180
gcagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatggg 300
gcgatttttg gagtggttaa ctggtacttc gatctctggg gccgtggcac cctggtcact 360
gtctcctcag cc                                                     372
<210>155
<211>124
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>155
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Gly Ala Ile Phe Gly Val Val Asn Trp Tyr Phe Asp Leu
            100                 105                 110
Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>156
<211>372
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>156
gaggtgcagt tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatagca tgaactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtagta gtagtagtta tatatattac 180
gcagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatggg 300
gcgatttttg gagtggttaa ctggtacttc gatctctggg gccgtggcac cctggtcact 360
gtctcctcag cc                                                     372
<210>157
<211>124
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>157
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Gly Ala Ile Phe Gly Val Val Asn Trp Tyr Phe Asp Leu
            100                 105                 110
Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>158
<211>372
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>158
gaggtgcagt tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatagca tgaactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtagta gtagtagtta tatatattac 180
gcagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatggg 300
gcgatttttg gagtggttaa ctggtacttc gatctctggg gccgtggcac cctggtcact 360
gtctcctcag  cc                                                       372
<210>159
<211>124
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>159
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Gly Ala Ile Phe Gly Val Val Asn Trp Tyr Phe Asp Leu
            100                 105                 110
Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>160
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>160
gacatccaga tgacccagtc tccatcctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc  60
atcacttgtc gggcgagtca gggcattagc aattatttag cctggtttca gcagaaacca  120
gggaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca  180
aagttcagcg gcagtggatc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct  240
gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccttcgac gttcggccaa  300
gggaccaagg tggaaatcaa acga                                         324
<210>161
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>161
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Ser
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>162
<211>372
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>162
gaggtgcagt  tggtggagtc  tgggggaggc  ctggtcaagc  ctggggggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cctctggatt  caccttcagt  agctatagca  tgaactgggt  ccgccaggct  120
ccagggaagg  ggctggagtg  ggtctcatcc  attagtagta  gtagtagtta  tatatattac  180
gcagactcag  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  acgccaagaa  ctccctgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agccgaggac  acggctgtgt  attactgtgc  gagagatggg  300
gcgatttttg  gagtggttaa  ctggtacttc  gatctctggg  gccgtggcac  cctggtcact  360
gtctcctcag  cc                                                          372
<210>163
<211>124
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>163
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50              55                      60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Gly Ala Ile Phe Gly Val Val Asn Trp Tyr Phe Asp Leu
            100                 105                 110
Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>164
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>164
gacatccaga  tgacccagtc  tccatcctca  ctgtctgcat  ctgtaggaga  cagagtcacc  60
atcacttgtc  gggcgagtca  gggcattagc  aattatttag  cctggtttca  gcagaaacca  120
gggaaagccc  ctaagtccct  gatctatgct  gcatccagtt  tgcaaagtgg  ggtcccatca  180
aagttcagcg  gcagtggatc  tgggacagac  ttcactctca  ccatcagcag  cctgcagcct  240
gaagattttg  caacttatta  ctgccaacag  tataatagtt  acccttcgac  gttcggccaa  300
gggaccaagg  tggaaatcaa  acga                                            324
<210>165
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>165
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Ser
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>166
<211>389
<212>DNA
<2 13>Homo sapiens
<400>166
caggtgcagc  tggtggagtc  tgggggaggc  gtggtccagc  ctgggaggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cgtctggatt  caccttcagt  agctatggca  tgtactgggt  ccgccaggct  120
ccaggcaagg  ggctggagtg  ggtggcagtt  atatggtatg  atggaagtaa  taaatactat  180
gcagactccg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  attccaagaa  cacgctgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agccgaggac  acggctgtgt  attactgtgc  gagagatttc  300
ttccaaaatt  acgatttttg  gagtggttcc  cccgttgggt  acggtatgga  cgtctggggc  360
caagggacca  cggtcaccgt  ctcctcagc                                       389
<210>167
<211>130
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>167
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Phe Phe Gln Asn Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Ser Pro Val
            100                 105                 110
Gly Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
        115                 120                 125
Ser Ala
    130
<210>168
<211>339
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>168
gatattgtga  tgactcagtc  tccactctcc  ctgcccgtca  cccctggaga  gccggcctcc  60
atctcctgca  ggtctagtca  gagcctcctg tatagtaatg   gatacaacta  tttggattgg  120
tacctgcaga  agccagggca  gtctccacag  ctcctgatct  atttgggttc  taatcgggcc  180
tccggggtcc  ctgacaggtt  cggtggcagt  ggatcaggca  cagattttac  actgaaaatc  240
agcagagtgg  aggctgagga  tgttggggtt  tattactgca  tgcaagctct  acaaactccg  300
tggacgttcg  gccaagggac  caaggtggaa  atcaaacga                           339
<210>169
<211>113
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>169
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
            20                  25                  30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Gly Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
                85                  90                  95
Leu Gln Thr  Pro Trp Thr  Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
             100                  105                 110
Arg
<210>170
<211>375
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>170
caggtgcagc  tggtggagtc  tgggggaggc  gtggtccagc  ctgggaggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cgtctggatt  caccttcagt  agctatggca  tgcactgggt  ccgccaggct  120
ccaggcaagg  ggctggagtg  ggtggcagtt  atatggtatg  atggaagtaa  taaatactat  180
gcagactccg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  attccaagaa  cacgctgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agccgaggac  acggctgtgt  attactgtgc  ggccgactac  300
ggtgactctg  attactacta  ctactacggt  atggacgtct  ggggccaagg  gaccacggtc  360
accgtctcct  cagcc                                                       375
<210>171
<211>125
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>171
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Ala Asp Tyr Gly Asp Ser Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp
            100                 105                 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120                 125
<210>172
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>172
gacatccaga  tgacccagtc  tccatcctcc  ctgtctgcat  ctgtaggaga  cagagtcacc   60
atcacttgcc  gggcaagtca  gggcattaga  gatgatttag  gctggtttca  gcagaaacca   120
gggaaagccc  ctaagcgcct  gacctatgct  gcatccagtt  tgcaaagtgg  ggtcccatca   180
aggttcagcg  gcagtggatc  tgggacagaa  ttcactctca  caatcagcag  cctgcagcct   240
gaagattttg  caacttatta  ctgtctacag  tataatagtt  acccattcac  tttcggccct   300
gggaccaaag  tggatatcaa  acga                                             324
<210>173
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>173
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asp Asp
            20                  25                  30
Leu Gly Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Thr
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Phe
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg
            100                 105
<210>174
<211>342
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>174
caggtgcagc  tggtggagtc  tgggggaggc  gtggtccagc  ctgggaggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cgtctggatt  caccttcagt  agctatggca  tgcactgggt  ccgccaggct  120
ccaggcaagg  ggctggagtg  ggtggcagtt  atatggtatg  atggaagtaa  taaatactat  180
gcagactccg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  attccaagaa  cacgctgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agccgaggac  acggctgtgt  attactgtgc  gagagaattg  300
gcctcgtggg  gccagggaac  cctggtcacc  gtctcctcag  cc                      342
<210>175
<211>114
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>175
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Leu Ala Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
            100                 105                 110
Ser Ala
<210>176
<211>343
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>176
gatgttgtga  tgactcagtc  tccactctcc  ctgcccgtca  cccttggaca  gccggcctcc  60
atctcctgca  ggtctagtca  aagcctcgtt  tacagtgatg  gaaacaccta  cttgaattgg  120
tttcagcaga  ggccaggcca  atctccaagg  cgcctaattt  ataaggtttc  taactgggac  180
tctggggtcc  cagacagatt  cagcggcagt  gggtcaggca  ctgatttcac  actgaaaatc  240
agcagggtgg  aggctgagga  tgttggggtt  tattactgca  tgcaaggtac  acactggcct  300
ccgctcactt  tcggcggagg  gaccaaggtg  gagatcaaac  gaa                     343
<210>177
<211>114
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>177
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
 1               5                  10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser
            20                  25                  30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Trp Asp Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly
                85                  90                  95
Thr His Trp Pro Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
            100                 105                 110
Lys Arg
<210>178
<211>372
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>178
gaggtgcagt tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc  60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatagca tgaactgggt ccgccaggct  120
ccagggaagg  ggctggagtg  ggtctcatcc  attagtagta  gtagtagtta  tatatattac  180
gcagactcag  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  acgccaagaa  ctccctgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agccgaggac  acggctgtgt  attactgtgc  gagagatggg  300
gcgatttttg  gagtggttaa  ctggtacttc  gatctctggg  gccgtggcac  cctggtcact  360
gtctcctcag  cc                                                          372
<210>179
<211>124
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>179
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Gly Ala Ile Phe Gly Val Val Asn Trp Tyr Phe Asp Leu
            100                 105                 110
Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>180
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>180
gacatccaga  tgacccagtc  tccatcctcc  ctgtctgcat  ctgtaggaga  cagagtcacc  60
atcacttgcc  gggcaagtca  gggcattaga  aatgatttag  gctggtatca  gcagaaacca  120
gggaaagccc  ctaagcgcct  gatctatgct  gcatccagtt  tgcaaagtgg  ggtcccatca  180
aggttcagcg  gcagtggatc  tgggacagaa  ttcactctca  caatcagcag  cctgcagcct  240
gaagattttg  caacttatta  ctgtctacag  cataatagtt  accctccgac  gttcggccaa  300
gggaccaagg  tggaaatcaa  acga                                            324
<210>181
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>181
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
            20                  25                  30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala  Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                   55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Pro
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr  Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                  105
<210>182
<211>351
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>182
caggtgcagc  tgcaggagtc  gggcccagga  ctggtgaagc  cttcggagac  cctgtccctc  60
acctgcactg  tctctggtgg  ctccatcagt  aattactact  ggagctggat  ccggcagccc  120
ccagggaagg  gactggagtg  gattggatat  atctattaca  gtgggagcac  caactacaac  180
ccctccctca  agagtcgagt  caccatatca  gtagacacgt  ccaagaacca  gttctccctg  240
aaactgagct  ctgtgaccgc  tgcggacacg  gccgtgtatt  actgtgcgag  agaccgggct  300
gatgcttttg  atatctgggg  ccaagggaca  atggtcaccg  tctcttcagc  c           351
<210>183
<211>117
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>183
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
 1               5                  10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
    50                  55                  60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65                  70                  75                  80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Arg Asp Arg Ala Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val
            100                 105                 110
Thr Val Ser Ser Ala
        115
<210>184
<211>342
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>184
gatgttgtga  tgactcagtc  tccactctcc  ctgcccgtca  cccttggaca  gccggcctcc  60
atctcctgca  ggtctagtca  aagcctcgtt  tacagtgatg  gaaacaccta  cttgaattgg  120
tttcagcaga  ggccaggcca  atctccaagg  cgcctaattt  ataaggtttc  taactgggac  180
tctggggtcc  cagacagatt  cagcggcagt  gggtcaggca  ctgatttcac  actgaaaatc  240
agcagggtgg  aggctgagga  tgttggggtt  tattactgca  tgcaaggtac  acactggcct  300
ccgctcactt  tcggcggagg  gaccaaggtg  gagatcaaac  ga                      342
<210>185
<211>114
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>185
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
 1               5                  10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser
            20                  25                  30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Trp Asp Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly
                85                  90                  95
Thr His Trp Pro Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
            100                 105                 110
Lys Arg
<210>186
<211>360
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>186
gaggtgcaac  tggtggagtc  tgggggaggc  ctggtcaagc  ctggggggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cctctggatt  caccttcagt  agctatagaa  tgaactgggt  ccgccaggct  120
ccagggaagg  ggctggagtg  ggtctcatcc  attagtagta  gtagtagtca  catatactac  180
gtagactcag  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  acgccaagaa  ttcactgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agccgaggac  acggctgtgt  attactgtgc  gagagatcga  300
ggagtgggag  ctccctttga  ctactggggc  cagggaaccc  tggtcaccgt  ctcctcagcc  360
<210>187
<211>120
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>187
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Arg Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser His Ile Tyr Tyr Val Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Arg Gly Val Gly Ala Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>188
<211>339
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>188
gatgttgtga  tgactcagtc  tccactctcc  ctgcccgtca  cccttggaca  gccggcctcc  60
atctcctgca  ggtctagtca  aagcctcgta  tacagtgatg  gaaacaccta  cttgaattgg  120
tttcagcaga  ggccaggcca  atctccaagg  cgcctaattt  ataaggtttc  taactgggac  180
tctggggtcc  cagacagatt  cagcggcagt  gggtcaggca  ctgatttcac  actgaaaatc  240
agcagggtgg  aggctgagga  tgttggggtt  tattactgca  tgcaaggtac  acactggcct  300
ctcactttcg  gcggagggac  caacgtggag  atcaaacga                           339
<210>189
<211>113
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>189
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
 1               5                  10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser
            20                  25                  30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Trp Asp Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly
                85                  90                  95
Thr His Trp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Asn Val Glu Ile Lys
            100                 105                 110
Arg
<210>190
<211>365
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>190
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtaaagc ctggggggtc ccttagactc  60
tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt aacgcctgga tgagctgggt ccgccaggct  120
ccagggaagg ggctggagtg ggttggccgt attaaaagca aaactgatgg tgggacaaca  180
gactacgctg cacccgtgaa aggcagattc accatctcaa gagatgattc aaaaaacacg  240
ctgtatctgc aaatgaacag cctgaaaatc gaggacacag ccgtgtatta ctgtaccata  300
acctacggtg actaccccta ctttgactgc tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc  360
tcagc                                                              365
<210>191
<211>122
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>191
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala
            20                  25                  30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
    50                  55                  60
Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65                  70                  75                  80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Ile Glu Asp Thr Ala Val Tyr
                85                  90                  95
Tyr Cys Thr Ile Thr Tyr Gly Asp Tyr Pro Tyr Phe Asp Cys Trp Gly
            100                 105                 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>192
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>192
gacatccaga  tgacccagtc  tccatcttcc  gtgtctgcat  ctgtaggaga  cagagtcacc  60
atcacttgtc  gggcgagtca  gggtattcgc  agctggttag  cctggtatca  gcagaaacca  120
gggaaagccc  ctaaactcct  gatctatgct  gcatccagtt  tgcaaagtgg  ggtcccatca  180
aggttcagcg  gcagtggatc  tgggacagat  ttcactctca  ccatcagcag  cctgcagcct  240
gaagattttg  caacttacta  ttgtcaacag  gctaacagtt  tcccgtggac  gttcggccaa  300
gggaccaagg  tggaaatcaa  acga                                            324
<210>193
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>193
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Ser Trp
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Trp
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>194
<211>375
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>194
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc  60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct  120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtttg atggatttaa taaatactat  180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat  240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt atcactgtgc gagagatcgg  300
ggatatagtg gctacgatca ctactacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc  360
accgtctcct cagct                                                   375
<210>195
<211>125
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>195
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Phe Asp Gly Phe Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr His Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Arg Gly Tyr Ser Gly Tyr Asp His Tyr Tyr Gly Met Asp
            100                 105                 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120                 125
<210>196
<211>375
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>196
caggtgcagc  tggtggagtc  tgggggaggc  gtggtccagc  ctgggaggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cgtctggatt  caccttcagt  agctatggca  tgcactgggt  ccgccaggct  120
ccaggcaagg  ggctggagtg  ggtggcagtt  atatggtttg  atggatttaa  taaatactat  180
gcagactccg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  attccaagaa  cacgctgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agccgaggac  acggctgtgt  atcactgtgc  gagagatcgg  300
ggatatagtg  gctacgatca  ctactacggt  atggacgtct  ggggccaagg  gaccacggtc  360
accgtctcct  cagct                                                       375
<210>197
<211>125
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>197
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Phe Asp Gly Phe Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr His Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Arg Gly Tyr Ser Gly Tyr Asp His Tyr Tyr Gly Met Asp
            100                 105                 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
    115                     120                 125
<210>198
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>198
gacatccaga  tgacccagtc  tccatcttcc  gtgtctgcat  ctgtaggaga  cagagtcacc  60
atcacttgtc  gggcgagtca  gggtattcgc  agctggttag  cctggtatca  gcagaaacca  120
gggaaagccc  ctaaactcct  gatctatgct  gcatccagtt  tgcaaagtgg  ggtcccatca  180
aggttcagcg  gcagtggatc  tgggacagat  ttcactctca  ccatcagcag  cctgcagcct  240
gaagattttg  caacttacta  ttgtcaacag  gctaacagtt  tcccgtggac  gttcggccaa  300
gggaccaagg  tggaaatcaa  acga                                            324
<210>199
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>199
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
 1              5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Ser Trp
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Trp
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>200
<211>354
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>200
gaggtgcagc  tggtggagtc  tgggggagac  ttggtccagc  ctggggggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cctctggatt  cacctttagt  agctattgga  tgagctgggt  ccgccaggct  120
ccagggaagg  ggctggagtg  ggtggccaac  ataaagcaag  atggaagtga  gaaattctat  180
gtggactctg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  acgccaagaa  ctcactgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agccgaggac  acggctgtgt  attactgtgc  gagagatatc  300
aggtggtact  tcgatctctg  gggccgtggc  accctggtca  ctgtctcctc  agct        354
<210>201
<211>118
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>201
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Phe Tyr Val Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Ile Arg Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu
            100                 105                 110
Val Thr Val Ser Ser Ala
        115
<210>202
<211>383
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>202
gaggtgcagc  tggtggagtc  tgggggaggc  ttggtaaagc  ctggggggtc  ccttagactc  60
tcctgtgcag  cctctggatt  cactttcagt  aacgcctgga  tgagctgggt  ccgccaggct  120
ccagggaagg  gactagaatg  ggttggccgt  attaaaagca  aaactgatgg  tgggacaaca  180
gactacgctg  cacccgtgaa  aggcagattc  accatctcaa  gagatgattc  aaaatacacg  240
ctgtatctgc  aaatgaacag  cctgaaaacc  gaggacacag  ccgtgtatta  ctgtaccata  300
ggtagcagtg  gctggtacga  ggcctactac  tattacggta  tggacgtctg  gggccaaggg  360
accacggtca  ccgtctcctc  agc                                             383
<210>203
<211>128
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>203
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala
            20                  25                  30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
    50                  55                  60
Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Tyr Thr
65                  70                  75                  80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
                85                  90                  95
Tyr Cys Thr Ile Gly Ser Ser Gly Trp Tyr Glu Ala Tyr Tyr Tyr Tyr
            100                 105                 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120                 125
<210>204
<211>360
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>204
gaggtgcagc  tggtggagtc  tgggggaggt  gtggtacggc  ctggggggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cctctggatt  cagctttgat  gattatggca  tgagctgggt  ccgccaagct  120
ccagggaagg  ggctggagtg  ggtctctggt  attaattgga  atggtggtag  gacagtttat  180
gcagactctg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  gcgccaagaa  ctccctgtat  240
ctgcaaatga  acagtctgag  agccgaggac  acggccttgt  atcactgtgc  gagaaataag  300
cagtggctct  ggtacttcga  tctctggggc  cgtggcaccc  tggtcactgt  ctcctcagct  360
<210>205
<211>120
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>205
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Asp Asp Tyr
            20                  25                  30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Arg Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr His Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asn Lys Gln Trp Leu Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>206
<211>325
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>206
gaaatagtga  tgacgcagtc  tccagccacc  ctgtctgtgt  ctccagggga  aagagccacc  60
ctctcctgca  gggccagtca  gagtgttagc  agcaacttag  cctggtacca  gcagaaacct  120
ggccaggctc  ccaggctcct  catctatggt  gcatccacca  gggccactgg  tatcccagcc  180
aggttcagtg  gcagtgggtc  tgggacagag  ctcactctca  ccatcagcag  cctgcagtct  240
gaagattttg  cagtttatta  ctgtcagcag  tataataact  ggcctctcac  tttcggcggt  300
gggaccaagg  tggagatcaa  acgaa                                           325
<210>207
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>207
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Leu Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu
                85                  90                  95
Thr  Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
             100                 105
<210>208
<211>383
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>208
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtaaagc ctggggggtc ccttagactc  60
tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt aacgcctgga tgagctgggt ccgccaggct  120
ccagggaagg gactagaatg ggttggccgt attaaaagca aaactgatgg tgggacaaca  180
gactacgctg cacccgtgaa aggcagattc accatctcaa gagatgattc aaaatacacg  240
ctgtatctgc aaatgaacag cctgaaaacc gaggacacag ccgtgtatta ctgtaccata  300
ggtagcagtg gctggtacga ggcctactac tattacggta tggacgtctg gggccaaggg  360
accacggtca ccgtctcctc agc                                          383
<210>209
<211>128
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>209
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala
            20                  25                  30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
    50                  55                  60
Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Tyr Thr
65                  70                  75                  80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
                85                  90                  95
Tyr Cys Thr Ile Gly Ser Ser Gly Trp Tyr Glu Ala Tyr Tyr Tyr Tyr
            100                 105                 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120                 125
<210>210
<211>360
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>210
gaggtgcaac  tggtggagtc  tgggggaggt  gtggtacggc  ctggggggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cctctggatt  cacctttgat  gattatggca  tgagctgggt  ccgccaagct  120
ccagggaagg  ggctggagtg  ggtctctggt  attaattgga  atggtggtgg  cacaggttat  180
gcagactcta  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagacg  acgccaagaa  ctccctgtat  240
ctgcaaatga  acagtctgag  agccgaggac  acggccttgt  atcactgtgc  gagaaataag  300
cagtggctct  ggtacttcga  tctctggggc  cgtggcaccc  tggtcactgt  ctcctcagct  360
<210>211
<211>120
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>211
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
            20                  25                  30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Gly Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Met
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile ser Arg Asp Asp Ala Lys Asn ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr His Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asn Lys Gln Trp Leu Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg  Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>212
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>212
gaaatcgtga  tgacgcagtc  tccagccacc  ctgtctgtgt  ctctagggga  aagagccacc  60
ctctcctgca  gggccagtca  gagtgttcgc  agcaacttag  cctggtacca  gcagaaacct  120
ggccaggctc  ccaggctcct  catctatggt  gcatccacca  gggccactgg  tatcccagcc  180
aggttcagtg  gcagtgggtc  tgggacagag  ctcactctca  ccatcagcag  cctgcagtct  240
gaagattttg  cagtttatta  ctgtcaccag  tacaataact  ggcctctcac  tttcggcggt  300
gggaccaagg  tggagatcaa  acga                                            324
<210>213
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>213
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Leu Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Arg Ser Asn
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Leu Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp  Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu
                 85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>214
<211>339
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>214
gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaatg gatacaacta tttggattgg 120
tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180
tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240
agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaaccccg 300
tggacgttcg gccaagggac caaggtggaa atcaaacga                        339
<210>215
<211>113
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>215
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
            20                  25                  30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
                85                  90                  95
Leu Gln Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105                 110
Arg
<210>216
<211>372
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>216
caggtgcagc  tggtggagtc  tgggggaggc  gtggtccagc  ctgggaggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cgtctggatt  caccttcagt  agctatggca  tgcactgggt  ccgccaggct  120
ccagacaagg  ggctggagtg  ggtggcagtt  atatggtatg  atggaagtta  taaatactat  180
gcagactccg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  attccaagaa  cacgctgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agccgaggac  acggctgtgt  attactgtgc  gagaggaggc  300
cctctgtata  gcaactcctt  ttactacttt  gactactggg  gccagggaac  cctggtcacc  360
gtctcctcag  ct                                                          372
<210>217
<211>124
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>217
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Asp Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Tyr Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Gly Pro Leu Tyr Ser Asn Ser Phe Tyr Tyr Phe Asp Tyr
            100                 105                 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>218
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>218
gacatccaga  tgacccagtc  tccatcctcc  ctgtctgcat  ctgtaggaga  cagagtcacc  60
atcacttgcc  aggcgagtca  ggacattaga  aactatttaa  attggtatca  gcagaaacca  120
gggaaagccc  ctaagctcct  gatctacgat  gcatccaatt  tggaaacagg  ggtcccgtca  180
aggttcagtg  gaagtggatc  tgggacagat  tttactttca  ccatcagcag  cctgcagcct  240
gaagatattg  caacatatta  ctgtcaacag  tatgataatc  tcccgatcac  cttcggccaa  300
ggggcacgac  tggagattaa  acga                                            324
<210>219
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>219
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Ile
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Ala Arg Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>220
<211>354
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>220
caggtgcagc  tggtggagtc  tgggggaggc  gtggtccagc  ctgggaggtc  cctgagactc  60
ccctgtgcag  cgtctggatt  caccttcagt  agctatggca  tgcactgggt  ccgccaggct  120
ccaggcaagg  ggctggagtg  ggtggcagtt  atatggtatg  atggaagtaa  taaatactat  180
gcagactccg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  attccaagaa  cacgctgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agccgaggac  acggctgtgt  attactgtgc  gagagataag  300
gccttggctt  ttgatatctg  gggccaaggg  acaatggtca  ccgtctcttc  agct        354
<210>221
<211>118
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>221
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Pro Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Lys Ala Leu Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met
            100                 105                 110
Val Thr Val Ser Ser Ala
        115
<210>222
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>222
gacatccaga  tgacccagtc  tccatcctcc  ctgtctgcat  ctgtaggaga  cagagtcacc  60
atcacttgcc  gggcaagtca  gagcattagc  aactatttaa  attggtatca  gcagaaacca  120
gggaaagccc  ctaagctcct  gatctatgct  gcatccagtt  tgcaaagtgg  ggtcccatca  180
aggttcagtg  gcagtggatc  tgggacagat ttcactctca   ccatcagcag  tctgcaacct  240
gaagattttg  caacttacta  ctgtcaacag agttacagta   tcccattcac  tttcggccct  300
gggaccaaag  tggatatcaa  acga                                            324
<210>223
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>223
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Ile Pro Phe
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg
            100                 105
<210>224
<211>377
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>224
caggtgcagc  tggtggagtc  tgggggaggc  gtggtccagc  ctgggaggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cgtctggatt  caccttcagt  agctatggca  tgcactgggt  ccgccaggct  120
ccaggcaagg  ggctggagtg  ggtggcagtt  atatggtatg  atggaggtaa  taaatactat  180
acagactccg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  attccaagaa  cacgctgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agccgaggac  acggctgtgt  attactgtgc  gagagatgag  300
gatatagtgg  ctacgattaa  ctactactac  ggtatggacg  tctggggcca  agggaccacg  360
gtcaccgtct  cctcagc                                                     377
<210>225
<211>126
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>225
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Gly Asn Lys Tyr Tyr Thr Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Glu Asp Ile Val Ala Thr Ile Asn Tyr Tyr Tyr Gly Met
            100                 105                 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120                 125
<210>226
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>226
gacatccaga  tgacccagtc  tccatcctcc  ctgtctgcat  ctgtaggaga  cagagtcacc  60
atcacttgcc  gggcaagtca  gagcattagc  aactatttaa  attggtatca  gcagaaacca  120
gggaaagccc  ctaagctcct  gatctatgct  gcatccagtt  tgcaaagtgg  ggtcccatca  180
aggttcagtg  gcagtggatc  tgggacagat  ttcactctca  ccatcagcag  tctgcaacct  240
gaagattttg  caacttacta  ctgtcaacag  agttacagta  tcccattcac  tttcggccct  300
gggaccaaag  tggatatcaa  acga                                            324
<210>227
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>227
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Ile Pro Phe
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg
            100                 105
<210>228
<211>366
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>228
gaggtgcagc  tggtggagtc  tgggggaggc  ttggtccagc  ctggggggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cctctggatt  cacctttagt  agctattgga  tgagctgggt  ccgccaggct  120
ccagggaagg  ggctggagtg  ggtggccaac  ataaagcaag  atggaagtga  gaaatactat  180
gtggactctg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  acgccaagaa  ctcactgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agccgaggac  acggctgtgt  attactgtgc  gagagatccg  300
ggtatagcag  tggctggccc  ctttgactac  tggggccagg  gaaccctggt  caccgtctcc  360
tcagct                                                                  366
<210>229
<211>122
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>229
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Pro Gly Ile Ala Val Ala Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly
            100                 105                 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>230
<211>321
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>230
gaaatagtga  tgacgcagtc  tccagccacc  ctgtctgtgt  ctccagggga  aagagccacc  60
ctctcctgca  gggccagtca  gagtgttagc  agcaacttag  cctggtacca  gcagaaacct  120
ggccaggctc  ccaggctcct  catctatggt  gcatccacca  gggccactgg  tatcccagcc  180
aggttcagtg  gcagtgggtc  tgggacagag  ttcactctca  ccatcagcag  cctgcagtct  240
gaagattttg  cagtttatta  ctgtcagcag  tataatcact  ggtggacgtt  cggccaaggg  300
accaaggtgg  aaatcaaacg  a                                               321
<210>231
<211>107
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>231
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn His Trp Trp Thr
                85                  90                  95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>232
<211>365
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>232
caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc  60
tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctattata tgtactgggt gcgacaggcc  120
cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaaactat  180
gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctac  240
atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagatcag  300
ggtataacag tggctggccc ctttgactac tggggccagg gaagcctggt caccgtctcc  360
tcagc                                                              365
<210>233
<211>122
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>233
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
 1               5                  10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
            20                  25                  30
Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Gln Gly Ile Thr Val Ala Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly
            100                 105                 110
Gln Gly Ser Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>234
<211>348
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>234
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg ctccatcagt ggttactact ggagctggat ccggcagccc 120
ccagggaagg gactggagtg gattgggtat atctattaca gtgggagcac caactacaac 180
ccctccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240
aagctgagct ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agatcggcag 300
tggcttgact actggggcca gggaaccctg gtcaccgtct cctcagct              348
<210>235
<211>116
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>235
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
 1               5                  10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Gly Tyr
            20                  25                  30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
    50                  55                  60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65                  70                  75                  80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Arg Asp Arg Gln Trp Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
            100                 105                 110
Val Ser Ser Ala
        115
<210>236
<211>322
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>236
gaaatagtga  tgacgcagtc  tccagccacc  ctgtctgtgt  ctccagggga  aagagccacc  60
ctctcctgca  gggccagtca  gactgttatc  agcaacttag  cctggtacca  gcagaaacct  120
ggccaggctc  ccaggctcct  catctatggt  gcatccacca  gggccactgg  tatcccagcc  180
aggttcagtg  gcagtgggtc  tgggacagaa  ttcactctca  ccatcagcag  cctgcagtct  240
gaagattttg  cactttatta  ctgtcagcag  tataataact  ggtggacgtt  cggccaaggg  300
accaaggtgg  aaatcaaacg  aa                                              322
<210>237
<211>107
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>237
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Val Ile Ser Asn
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Leu Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Trp Thr
                85                  90                  95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>238
<211>365
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>238
caggtacagc  tggtgcagtc  tggggctgag  gtgaagaagc  ctggggcctc  agtgaaggtc  60
tcctgcaagg  cttctggata  caccttcacc  ggcttctata  tgtactgggt  gcgacaggcc  120
cctggacaag  ggcttgagtg  gatgggatgg  atcaacccta  acagtagtgg  cacaaaccat  180
gcacagaagt  ttcagggcag  ggtcaccatg  accagggaca  cgtccatcag  cacagcctac  240
atggagctga  gcaggctgag  atctgacgac  acggccgtgt  attactgtgc  gagagatcag  300
gatatagcaa  cagctggtcc  ctttgactac  tggggccagg  gaaccctggt  caccgtctcc  360
tcagc                                                                   365
<210>239
<211>122
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>239
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
 1               5                  10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Phe
            20                  25                  30
Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp  Ile Asn Pro Asn Ser Ser Gly Thr Asn His Ala Gln Lys Phe
    50                   55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Gln Asp Ile Ala Thr Ala Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly
            100                 105                 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>240
<211>322
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>240
gaaatagtga  tgacgcagtc  tccagccacc  ctgtctgtgt  ctccagggga  aagagccacc  60
ctctcctgca  gggccagtca  gagtgttagc  agcaacttag  cctggtacca  gcagaaacct  120
ggccaggctc  ccaggctcct  catctttggt  gcatccaccc  gggccactgg  tatcccagcc  180
aggttcagtg  gcagtgggtc  tgggacagag  ttcactctca  ccatcagcag  cctgcagtct  240
gaagattttg  cagtttatta  ctgtcagcag  tataataact  ggtggacgtt  cggccgaggg  300
accaaggtgg  aaatcaaacg  aa                                              322
<210>241
<211>107
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>241
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Phe Gly Ala  Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Trp Thr
                85                  90                  95
Phe Gly Arg Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>242
<211>370
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>242
caggtgcagc  tggtggagtc  tgggggaggc  gtggtccagc  ctgggaggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cgtctggatt  caccttcagt  agctatggca  tgcactgggt  ccgccaggct  120
ccaggcaagg  ggctggagtg  ggtgacagtt  atatggtatg  atggaagtaa  taaatactat  180
gcagactccg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  gttccaagaa  cacgctgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agccgaggac  acggctgtgt  attactgtgc  gagaggaggc  300
cctctgtata  gcaactcctt  ttactacttt  gactactggg  gccagggaac  cctggtcacc  360
gtctcctcag                                                              370
<210>243
<211>124
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>243
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Thr Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Gly Pro Leu Tyr Ser Asn Ser Phe Tyr Tyr Phe Asp Tyr
            100                 105                 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>244
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>244
gacatccaga  tgacccagtc  tccatcctcc  ctgtctacat  ctgtaggaga  cagagtcacc  60
atcacttgcc  aggcgagtca  ggacattaga  aactatttaa  attggtatca  gcagaaacca  120
gggaaagccc  ctaagctcct  gatccacgat  gcatccaatt  tggaaacagg  ggtcccatca  180
agattcagtg  gaaatggatc  tgggacagat  ttttctttca  ccatcaccag  cctgcagcct  240
gaagatattg  caacctatta  ctgtcaacag  tatgctaatc  tcccgatcac  cttcggccaa  300
gggacacgac tggagattaa   acga                                            324
<210>245
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>245
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Thr Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
His Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Asn Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Phe Thr Ile Thr Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Asn Leu Pro Ile
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>246
<211>357
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>246
caggtgcagc  tgcaggagtc  gggcccagga  ctggtgaagc  cttcggagac  cctgtccctc  60
acctgcactg  tctctggtgg  ctccatcagt  agttactact  ggagctggat  ccggcagccc  120
gccgggaagg  gactggagtg  gattgggcgt  atctatacca  gtgggttcac  caactacaac  180
ccctccctca  agagtcgagt  caccatgtca  gtagacacgt  ccaagaacca  gttctccctg  240
aagctgagct  ctgtgaccgc  cgcggacacg  gccgtgtatt  actgtgcgag  gtataactgg  300
aactactggt  acttcgatct  ctggggccgt  ggcatcctgg  tcactgtctc  ctcagct     357
<210>247
<211>119
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>247
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
 1               5                  10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Arg Ile Tyr Thr Ser Gly Phe Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
    50                  55                  60
Ser Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65                  70                  75                  80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Arg Tyr Asn Trp Asn Tyr Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Ile
            100                 105                 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115
<210>248
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>248
gacatccaga  tgacccagtc  tccatcctcc  ctgtctgcat  ctgtaggaga  cagagtcacc  60
atcacttgcc  aggcgagtca  ggacattacc  aactatttaa  attggtatca  gaagaaacca  120
gggaaagccc  ctaaggtcct  gatctacgat  gcatccaatt  tggaaacagg  ggtcccatca  180
aggttcagtg  gaagtggatc  tgggacaggt  tttactttca  ccatcagcag  cctgcagcct  240
gaagatattg  caacatatta  ctgtcaacag  tatgatcata  tcccgctcac  tttcggcgga  300
gggaccaagg  tggagatcaa  acga                                            324
<210>249
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>249
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Thr Asn Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Gly Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp His Ile Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>250
<211>360
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>250
gaggtgcagc  tggtggagtc  tgggggaggt  gtggtacggc  ctggggggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cctctggatt  cagctttgat  gattatggca  tgagctgggt  ccgccaagct  120
ccagggaagg  ggctggagtg  ggtctctggt  attaattgga  atggtggtag  gacagtttat  180
gcagactctg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  gcgccaagaa  ctccctgtat  240
ctgcaaatga  acagtctgag  agccgaggac  acggccttgt  atcactgtgc  gagaaataag  300
cagtggctct  ggtacttcga  tctctggggc  cgtggcaccc  tggtcactgt  ctcctcagct  360
<210>251
<211>120
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>251
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Asp Asp Tyr
            20                  25                  30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Arg Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr His Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asn Lys Gln Trp Leu Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>252
<211>369
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>252
caggtgcagc  tggtggagtc  tgggggaggc  gtggtccagc  ctgggaggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cctctggatt  caccttcagt  acctatggca  tgcactgggt  ccgccaggct  120
ccaggcaagg  ggctggagtg  ggtggcagtt  atatcatatg  atggaagtaa  aaaatactat  180
gcagactccg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  attccaagaa  cacgctgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agctgaggac  acggctctgt  attactgtgc  gagaggaggg  300
tatagcactg  gctggggccc  cgactttgac  tactggggcc  agggaaccct  ggtcaccgtc  360
tcctcagct                                                               369
<210>253
<211>123
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>253
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Lys Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Gly Tyr Ser Thr Gly Trp Gly Pro Asp Phe Asp Tyr Trp
            100                 105                 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>254
<211>369
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>254
caggtgcagc  tggtggagtc  tgcgggaggc  gtggtccagc  ctgggaggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cctctggatt  caccttcagt  atctatggca  tgcactgggt  ccgccaggct  120
ccaggcaagg  ggctggagtg  ggtggcagtt  atatcatatg  atggaagtaa  taaatactat  180
gcagactccg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagacg  attccaagaa  cacgctgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agctgaggac  acggctgtgt  attactgtgc  gagaaattac  300
tatggttcgg  ggagtcccta  cggtatggac  gtctggggcc  aagggaccac  ggtcaccgtc  360
tcctcagct                                                               369
<210>255
<211>123
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>255
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Ala Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asn Tyr Tyr Gly Ser Gly Ser Pro Tyr Gly Met Asp Val Trp
            100                 105                 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>256
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>256
gacatccaga  tgacccagtc  tccatcctcc  ctgtctgcat  ctgtaggaga  cagagtcacc  60
atcacttgcc  gggcaagtca  gagcattagc  agctatttaa  attggtatca  gcagaaacca  120
gggaaagccc  ctaagctcct  gatctatgct  gcatccagtt  tgcaaagtgg  ggtcccatca  180
aggttcagtg  gcagtagatc  tgggacagat  ttcactctca  ccatcagcag  tctgcaacct  240
gaagattttg  caacttacta  ctgtcaacag  agttacagtg  tcccctgcag  ttttggccag  300
gggaccaagc  tggagatcaa  acga                                            324
<210>257
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>257
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Val Pro Cys
                85                  90                  95
Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>258
<211>372
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>258
caggtgcagc  tggtggagtc  tgggggaggc  gtggtccagc  ctgggaggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cgtctggatt  caccttcagt  agctatggca  tgcactgggt  ccgccaggct  120
ccaggcaagg  ggctggagtg  ggtggcagtt  atatggtatg  atggaagtaa  taaatactat  180
gcagactccg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  attccaagaa  cacgctgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agccgaggac  acggctgtgt  attactgtgc  gagaggaggc  300
cctctgtata  gcaactcctt  ttactacttt  gactactggg  gccagggaac  cctggtcacc  360
gtctcctcag  ct                                                          372
<210>259
<211>124
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>259
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Gly Pro Leu Tyr Ser Asn Ser Phe Tyr Tyr Phe Asp Tyr
            100                 105                 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>260
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>260
gacatccgga  tgacccagtc  tccatcctcc  ctgtctgcat  ctgtaggaga  cagcgtcacc  60
atcacttgcc  aggcgagtca  ggacattaga  aactatttaa  attggtatca  gcagaaacca  120
gggaaagccc  ctaagctcct  gatctacgat  gcatccaatt  tggaaacagg  ggtcccatca  180
aggttcagtg  gaagtggatc  tgggacagat  tttactttca  ccatcagcag  cctgcagcct  240
gaagatattg  caacatatta  ctgtcaacag  tatgataatc  tcccgatcac  cttcggccaa  300
gggacacgac  tggagattaa  acga                                            324
<210>261
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>261
Asp Ile Arg Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Ser Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr
            20                  25                  30
Leu ASn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Asp Ala  Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                   55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Ile
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>262
<211>357
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>262
caggtgcagc  tgcaggagtc  gggcccagga  ctggtgaagc  cttcggagac  cctgtccctc  60
acctgcactg  tctctggtga  ctccatcaat  agttactact  ggagctggat  ccggcagccc  120
gccgggaagg  gactggagtg  gattgggcgt  atctatacca  gtgggagcac  caactacaac  180
ccctccctca  agagtcgagt  caccatgtca  gtagacacgt  ccaagaacca  gttctccctg  240
aagctgagct  ctgtgaccgc  cgcggacacg  gccgtgtatt  actgtgcgag  aggtataact  300
ggttacgggg  ggttcgaccc  ctggggccag  ggaaccctgg  tcaccgtctc  ctcagct     357
<210>263
<211>119
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>263
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
 1               5                  10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Ile Asn Ser Tyr
            20                  25                  30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Arg Ile Tyr Thr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
    50                  55                  60
Ser Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65                  70                  75                  80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Arg Gly Ile Thr Gly Tyr Gly Gly Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115
<210>264
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>264
gacatccaga  tgacccagtc  tccatcctcc  ctgtctgcat  ctgtaggaga  cagagtcacc  60
atcacttgcc  aggcgagtca  ggacattagc  aactatttaa  attggtatca  gcagaaacca  120
gggaaagccc  ctaacctcct  gatctacgat  gcatccaatt  tggaaacagg  ggtcccatca  180
aggttcagtg  gaagtggatc  tgggacagat  tttactttca  ccatcagcag  cctgcagcct  240
gaagatattg  caacatatta  ctgtcaacag  tattataatc  tcccgatcac  cttcggccaa  300
gggacacgac  tggagattaa  acga                                            324
<210>265
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>265
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro Ile
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>266
<211>354
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>266
caggtgcgcc  tggtggagtc  tgggggaggc  ctggtcaagc  ctggagggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cctctggatt  caccttcagt  gactactaca  tgagctggat  ccgccaggct  120
ccagggaagg  ggctggagtg  ggcttcatac  attagtagta  gtggttatag  catatactac  180
gcagactctg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagggaca  acgccaagaa  ctcactgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agccgaggac  acggccgtgt  attactgtgc  gagagaaaga  300
ggggatgctt  ttgatatctg  gggccaaggg  acaatggtca  ccgtctcttc  agct        354
<210>267
<211>118
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>267
Gln Val Arg Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
            20                  25                  30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ala
        35                  40                  45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Tyr Ser Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Arg Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met
            100                 105                 110
Val Thr Val Ser Ser Ala
        115
<210>268
<211>325
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>268
gaaacgacac  tcacgcagtc  tccagcattc  atgtcagcga  ctccaggaga  caaagtcaac  60
atctcctgca  aagccagcca  agacattgat  gatgatatga  actggtacca  acagaaacca  120
ggagaagttg  ctattttcat  tattcaagaa  gctactactc  tcgttcctgg  aatcccacct  180
cgattcagtg  gcagcgggta  tggaacagat  tttaccctca  caattaataa  catagaatct  240
gaggatgctg  catattactt  ctgtctacaa  catgataatt  tccctctcac  tttcggcgga  300
gggaccaagg  tggagatcaa  acgaa                                           325
<210>269
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>269
Glu Thr Thr Leu Thr Gln Ser Pro Ala Phe Met Ser Ala Thr Pro Gly
 1               5                  10                  15
Asp Lys Val Asn Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asp Asp Asp
            20                  25                  30
Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Glu Val Ala Ile Phe Ile Ile
        35                  40                  45
Gln Glu Ala Thr Thr Leu Val Pro Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Ile Glu Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Ala Ala Tyr Tyr Phe Cys Leu Gln His Asp Asn Phe Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>270
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>270
gacatccgga  tgacccagtc  tccatcctcc  ctgtctgcat  ctgttggaga  cagagtcacc  60
atcacttgcc  gggcaagtca  gcgcattagc  agctatttaa  attggtttca  gcagaaacca  120
gggaaagccc  ctaagttcct  gatctatgct  gcatctagtt  tgcaaagtgg  ggtcccatca  180
aggttcagtg  gcagtggatc  tgggacagat  ttcactctca  ccatcagcag  tctgcaacct  240
gaagattttg  caacttacta  ctgtcaacag  agttacagta  ccccattcac  tttcggccct  300
gggaccaaag  tggatatcaa  acga                                            324
<210>271
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>271
Asp Ile Arg Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Arg Ile Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75              80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Phe
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg
            100                 105
<210>272
<211>363
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>272
caggtgcagc  tggtggagtc  tgggggaggc  gtggtccagc  ctgggaggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cgtctggatt  caccttcagt  agctatggca  tgcactgggt  ccgccaggct  120
ccaggcaagg  ggctggagtg  ggtggcagtt  atatggtatg  atgaaagtaa  taaatactat  180
gcagactccg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  attccaagaa  cacgctgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agccgaggac  acggctgtgt  attactgtgc  gagagatccc  300
tttgaaactg  gaactacttt  tgactactgg  ggccagggaa  ccctggtcac  cgtctcctca  360
gct                                                                     363
<210>273
<211>121
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>273
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Glu Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Pro Phe Glu Thr Gly Thr Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
            100                 105                 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>274
<211>330
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>274
gacatccaga  tgacccagtc  tccatcctcc  ctgtctgcat  ctgtaggaga  cagagtcacc  60
atcacttgcc  gggcaagtca  gagcattagc  agctatttaa  attggtatca  gcagaaacca  120
gggaaagccc  ctaaaatcct  gatctatgct  gcatccagtt  tgcaaagtgg  ggtcccatca  180
aggttcagtg  gcagtggatc  tgggacagat  ttcactctca  ccatcagcag  tctgcaacct  240
gaagattttg  cgacttacta  ctgtcaacag  agttgcagta  cccctccgga  gtgcagtttt  300
ggccagggga  ccaagctgga  gatcaaacga                                      330
<210>275
<211>110
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>275
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ile Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Cys Ser Thr Pro Pro
                85                  90                  95
Glu Cys Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105                 110
<210>276
<211>369
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>276
gaagtgcagc  tggtggagtc  tgggggaatc  gtggtacagc  ctggggggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cctctggatt  cacctttgat  gattatacca  tgcactgggt  ccgtcaaact  120
ccggggaagg  gtctggagtg  ggtctctctt  attagttggg  atggtggtag  cacatactat  180
gcagactctg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  acagcaaaaa  ctccctgtat  240
ctgcaaatga  acagtctgag  aactgaggac  accgccttgt  attactgtgc  aaaagatata  300
gatatagcag  tggctggtac  aggatttgac  cactggggcc  agggaaccct  ggtcaccgtc  360
tcctcagct                                                               369
<210>277
<211>123
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>277
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Ile Val Val Gln Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
            20                  25                  30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Leu Ile Ser Trp Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Lys Asp Ile Asp Ile Ala Val Ala Gly Thr Gly Phe Asp His Trp
            100                 105                 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>278
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>278
gaaatagtga  tgacgcagtc  tccagccacc  ctgtctgtgt  ctccagggga  aagagccacc  60
ctctcctgca  gggccagtca  gagtgttacc  agcaacctag  cctggtacca  gcagaaacct  120
ggccaggctc  ccaggctcct  catctatggt  gcattaatta  gggccactgg  tatcccagcc  180
aggttcagtg  gcagtgggtc  tgggacagag  ttcactctca  ccatcagcag  cctgcagtct  240
gaagattttg  cagtttatta  ctgtcagcaa  tataataact  ggccattcac  tttcggccct  300
gggaccaaag  tggatatcaa  acga                                            324
<210>279
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>279
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Thr Ser Asn
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Leu Ile Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Phe
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg
            100                 105
<210>280
<211>369
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>280
gtcaggtgca  gctggtggag  tctgggggag  gcgtggtcca  gcctgggagg  tccctgagac  60
tctcctgtgc  agcgtctgga  ttcaccttca  gtagctatgg  catgcactgg  gtccgccagg  120
ctccaggcaa  ggggctggaa  tgggtggcag  ttatatggta  tgatggaagt  aataaatact  180
atgcagactc  cgtgaagggc  cgattcacca  tctccagaga  caattccaag  aacacgctgt  240
atctgcaaat  gaacagcctg  agagccgagg  acacggctgt  gtattactgt  gcgagagctc  300
cgtatgactg  gaactcatac  tacggtttgg  acgtctgggg  ccaagggacc  acggtcaccg  360
tctcctcag                                                               369
<210>281
<211>123
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>281
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys  Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                   70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Ala Pro Tyr Asp Trp Asn Ser Tyr Tyr Gly Leu Asp Val Trp
            100                 105                 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>282
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>282
gacatccaga  tgacccagtc  tccatcctcc  ctgtctgcat  ctgtaggaga  cagagtcacc  60
atcacttgcc  aggcgagtca  ggacattagg  aactatttaa  attggtatca  gcagaaacca  120
gggaaagccc  ctaagctcct  gatctacgat  gcatccaatt  tggaaacagg  ggtcccatca  180
aggttcagtg  gaagtggatc  tgggacagat  tttactttca  ccatcagcag  cctgcagcct  240
gaagatattg  caacatatta  ctgtcaacag  tatgataatc  tcccgatcac  cttcggccaa  300
gggacacgac  tggagattaa  acga                                            324
<210>283
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>283
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Ile
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>284
<211>351
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>284
caggttcagc  tggtgcagtc  tggagctgag  gtgaagaagc  ctggggcctc  agtgaaggtc  60
tcctgcaagg  cttctggtta  cacctttacc  agctatggta  tcagctgggt  gcgacaggcc  120
cctggacaag  ggcttgagtg  gatgggatgg  atcagcgctc  acaatggtaa  cacaaactat  180
gcacagaagc  tccagggcag  agtcaccatg  accacagaca  catccacgag  cacagcctac  240
atggagctga  ggagcctgag  atctgacgac  acggccgtgt  attattgtgc  gagaggcgtg  300
ggatctaagg  attactgggg  ccagggaacc  ctggtcaccg  tctcctcagc  t           351
<210>285
<211>117
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>285
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
 1               5                  10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Ser Ala His Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Val Gly Ser Lys Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
            100                 105                 110
Thr Val Ser Ser Ala
        115
<210>286
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>286
gacatccaga  tgacccagtc  tccatcctca  ctgtctgcat  ctgtaggaga  cagagtcacc  60
atcacttgtc  gggcgagtca  ggacattagc  aattatttag  cctggtttca  gcagaaacca  120
gggaaagccc  ctaagtccct  gatctatgct  gcatccagtt  tgcaaagtgg  ggtcccatca  180
aagttcagcg  gcagtggatc  tgggaccgat  ttcactctca  ccatcagcag  cctgcagcct  240
gaagattttg  caacttatta  ctgccaacag  tataatagtt  accctcggac  gttcggccaa  300
gggaccaagg  tggaaatcaa  acga                                            324
<210>287
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>287
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Arg
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>288
<211>372
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>288
caggtgcagc  tggtggagtc  tgggggaggc  gtggtccagc  ctgggaggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cgtctggatt  caccttcagt  agttatggca  tgcactgggt  ccgccaggct  120
ccaggcaagg  ggctggagtg  ggtggcaatt  atttggtttg  atggaagtaa  tgaatactat  180
gcagactccg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  attccaagaa  cacgctgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agccgaggac  acggctgtgt  atttctgtgc  gagaggaggc  300
cctctgtata  gcaactcctt  ttactacttt  gactactggg  gccagggaac  cctggtcacc  360
gtctcctcag  ct                                                          372
<210>289
<211>124
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>289
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Ile Ile Trp Phe Asp Gly Ser Asn Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Gly Pro Leu Tyr Ser Asn Ser Phe Tyr Tyr Phe Asp Tyr
           100                  105                 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>290
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>290
gacatccaga  tgacccagtc  tccatcctcc  ctgtctgcat  ctgtaggaga  cagagtcacc  60
atcacttgcc  aggcgagtca  ggacattaga  aactatttaa  attggtatca  gcagaaacca  120
gggaaagccc  ctaagctcct  gatctacgat  gcatccaatt  tggaaacagg  ggtcccatca  180
aggttcagtg  gaagtggatc  tgggacagat  tttactttca  ccatcagcag  cctgcagcct  240
gaagatattg  caacatatta  ctgtcaacag  tatgataatc  tcccgatcac  cttcggccaa  300
gggacacgac  tggagattaa  acga                                            324
<210>291
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>291
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                   60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Ile
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>292
<211>365
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>292
gaggtgcagc  tggtggagtc  tgggggaggc  ttggtaaagc  ctggggggtc  ccttagactc  60
tcctgtgcag  cctctggatt  cactttcagt  aacacctgga  tgagctgggt  ccgccaggct  120
ccagggaagg  ggctggagtg  ggttggccgt  attaaaagca  aaactgatgg  tgggacaaca  180
gactacgctg  cacccgtgaa  gggcagattc  accatctcaa  gagatgattc  aaaaaacacg  240
ctgtgtctgc  aactgaacag  cctgaaaacc  gaggacacag  ccgtgtatta  ctgttccgca  300
ggctacggtg  actaccccta  ctttgacttc  tggggccagg  gaaccctggt  caccgtctcc  360
tcagc                                                                   365
<210>293
<211>122
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>293
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Thr
            20                  25                  30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
    50                  55                  60
Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65                  70                  75                  80
Leu Cys Leu Gln Leu Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
                85                  90                  95
Tyr Cys Ser Ala Gly Tyr Gly Asp Tyr Pro Tyr Phe Asp Phe Trp Gly
            100                 105                 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>294
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>294
gacatccaga  tgacccagtc  tccatcttcc  gtgtctgcat  ctgtaggaga  cagagtcacc  60
atcacttgtc  gggcgagtca  gggtattagc  agctggttag  cctggtatca  gcagaaacca 120
gggaaagccc  ctaagctcct  gatctatgct  gcatccagtt  tgcaaagtgg  ggtcccatca 180
aggttcagcg  gcagtggatc  tgggacagat  ttcactctca  ccatcagcag  cctgcagcct 240
gaagattttg  caacttacta  ttgtcaacag  gctaacagtt  tcccgtggac  gttcggccaa 300
gggaccaagg  tggaaatcaa  acga                                           324
<210>295
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>295
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Trp
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>296
<211>360
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>296
gaggtgcagc  tggtggagtc  tgggggaggt  gtggtacggc  ctggggggtc  cctgagactc  60
tcctgtacaa  cctctggatt  cacctttgat  gattatggca  tgagctgggt  ccgccaagct  120
ccagggaagg  ggctggagtg  ggtctctggt  attaattgga  atggtggtag  cacagtttat  180
gcagactctg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  gcgccaagaa  ctccctgtat  240
ctgcaaatga  acagtctgag  agccgaggac  acggccttgt  atcactgtgc  gagaaataag  300
cagtggctct  ggtacttcga  tctctggggc  cgtggcaccc  tggtcactgt  ctcctcagct  360
<210>297
<211>120
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>297
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Thr Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
            20                  25                  30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Ser Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr His Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asn Lys Gln Trp Leu Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>298
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>298
gaaatagtga  tgacgcagtc  tccagccacc  ctgtctgtgt  ctccagggga  aagagccacc  60
ctctcctgca  gggccagtca  gagtgttagc  agcaacttag  cctggtacca  gcagaaacct  120
ggccaggctc  ccaggctcct  catctatggt  gcatccacca  gggccactgg  gattccagcc  180
aggttcagtg  gcagtgggtc  tgggacagag  ttcactctca  ccatcagcag  cctgcagtct  240
gaagattttg  cagtttatta  ctgtgagcag  tataataact  ggcctctcac  tttcggcggt  300
gggaccaagg  tggagatcaa  acga                                            324
<210>299
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>299
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Glu Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>300
<211>372
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>300
caggtgcagc  tgcaggagtc  gggcccagga  ctggtgaagc  cttcggagac  cctgtccctc  60
acctgcactg  tctctggtgg  ctccgtcagc  agtggtggtt  actactggag  ctggatccgg  120
cagcccccag  ggaagggact  ggagtggatt  ggatatatca  attacagtcg  gagcaccaac  180
cacaacccct  ccctcaagag  tcgagtcacc  atatcagtag  acacgtccaa  gaatcagttc  240
tccctgaagc  tgagctctgt  gaccgctgcg  gacacggccg  tgtattactg  tgcgagagag  300
ggacgtggag  acagctatgg  ttactacttt  gactattggg  gccagggaac  cctggtcacc  360
gtctcctcag  ct                                                          372
<210>301
<211>124
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>301
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
 1               5                  10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Val Ser Ser Gly
            20                  25                  30
Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
        35                  40                  45
Trp Ile Gly Tyr Ile Asn Tyr Ser Arg Ser Thr Asn His Asn Pro Ser
    50                  55                  60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65                  70                  75                  80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
                85                  90                  95
Cys Ala Arg Glu Gly Arg Gly Asp Ser Tyr Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr
            100                 105               110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>302
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>302
gacatccaga  tgacccagtc  tccatcctcc  ctgtctgcat  ctgtaggaga  cagagtcacc  60
atcacttgcc  gggcaagtca  gagcattagc  agctatttaa  attggtatca  gcagaaacca  120
gggaaagccc  ctaagctcct  gatctatggt  gcatccagtt  tgcaaagtgg  ggtcccatca  180
aggttcagtg  gcagtggatc  tgggacagat  ttcactctca  ccatcagcag  tctgcagcct  240
gaagattttg  caacttacta  ctgtcagcag  agttacagta  tccctcgcac  gttcggccaa  300
gggaccaagg  tggaaatcaa  acga                                            324
<210>303
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>303
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Ile Pro Arg
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>304
<211>371
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>304
caggtgcaac  tggtggagtc  tgggggaggc  gtggtccagc  ctgggaggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cgtctggatt  caccttcagt  aactatggca  tgcactgggt  ccgccaggct  120
ccaggcaagg  ggctggagtg  ggtggcagtt  atctggtatg  atggaagtca  taaatactat  180
gcagactccg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  attccaagaa  ctcgctgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agccgaggac  acggctgtgt  attactgtgc  gagaggaggc  300
cctctgtata  gcaactcctt  ttactacttt  gactactggg  gccagggaac  cctggtcacc  360
gtctcctcag  c                                                           371
<210>305
<211>124
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>305
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser His Lys Tyr Tyr Ala ASp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Gly Pro Leu Tyr Ser Asn Ser Phe Tyr Tyr Phe Asp Tyr
            100                 105                 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>306
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>306
gacatccaga  tgacccagtc  tccatcctcc  ctgtctgcat  ctgtaggaga  cagagtcacc  60
atcacttgcc  aggcgagtca  ggacattaga  aactatttaa  attggtatca  gcagaaacca  120
gggaaagccc  ctaagctcct  gatctacgat  gcatccaatt  tggaaacagg  ggtcccatca  180
aggttcagtg  gaagtggatc  tgggacagat  tttactttca  ccatcagcag  cctgcagcct  240
gaagatattg  caacatatta  ctgtcaacag  tatgataatc  tcccgatcac  cttcggccaa  300
gggacacgac  tggagattaa  acga                                            324
<210>307
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>307
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Ile
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>308
<211>360
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>308
gaggtgaagc  tggtggagtc  tgggggagga  atggtccggc  ctggggggtc  cctgagactc 60
tcctgtgcag  cctctggatt  cacctttgat  gattacggca  tgagctgggt  ccgccaagct 120
ccagggaagg  ggctggagtg  ggtctctggt  attaattgga  atggtggtgg  cacagcttat 180
gcagactctg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  acgccaagaa  ctccctgtat  240
ctgcaattga  acagtctgag  agccgaggac  acggccttgt  atcactgtgc  gagaaataag  300
cagtggctct  ggtacttcga  tctctggggc  cgtggcaccc  tggtcactgt  ctcctcagct  360
<210>309
<211>120
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>309
Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Met Val Arg Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
            20                  25                  30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Gly Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr His Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asn Lys Gln Trp Leu Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>310
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>310
gaaatagtga  tgacgcagtc  tccagccacc  ctgtctgtgt  ctccagggga  aagagtcacc  60
ctctcctgca  gggccagtca  gagtgttagc  ggcaacttag  cctggtacca  gcagaaacct  120
ggccaggctc  ccaggctcct  catctatggt  gcatccacca  gggccactgg  tatcccagcc  180
aggttcagtg  gcagtgggtc  tgggacagag  ttcactctca  ccatcagcag  cctgcagtct  240
gaagattttg  cagtttatta  ctgtcagcac  tataataact  ggcctctcac  tttcggcggt  300
gggaccaagg  tggagatcaa  acga                                            324
<210>311
<211>108
<212>PRT
<213>Homo  sapiens
<400>311
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Gly Asn
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Asn Asn Trp Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
           100                      105
<210>312
<211>366
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>312
caggtgcagc  tggtgcagtc  tggggctgag  gtgacgaagc  ctggggcctc  agtgaaggtc  60
tcctgcaagg  cttctggata  caccttcacc  gcctaccata  tgtactgggt  gcgacaggcc  120
cctggacaag  ggcttgagtg  gatgggatgg  atcaacccta  acagtggtgg  cacaaactat  180
gcacagaagt  ttcagggcag  ggtcaccatg  accagggaca  cgtccatcag  cacagcctac  240
atggaactga  gcaggctgag  atctgacgac  tcgcccgtgt  attactgtgc  gagagatcag  300
ggtatagcag  cagctggtcc  ctttgactac  tggggccagg  gaaccctggt  caccgtctcc  360
tcagct                                                                  366
<210>313
<211>122
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>313
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Thr Lys Pro Gly Ala
 1               5                  10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala Tyr
            20                  25                  30
His Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Ser Pro Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Gln Gly Ile Ala Ala Ala Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly
            100                 105                 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>314
<211>321
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>314
gaaatagtga  tgacgcagtc  tccagccacc  ctgtctgtgt  ctccagggga  tagagccacc  60
ctctcctgca  gggccagtca  gagtgttagc  agcaactttg  cctggtacca  gcagaaacct  120
ggccaggctc  ccaggctcct  catctatggt  tcatccacca  gggccactgg  tatcccagcc  180
aggttcagtg  gcagtgggtc  tgggacagag  ttcactctca  ccatcagcag  cctgcagtct  240
gaagattttg  cagtttatta  ctgtcagcag  tatcattact  ggtggacgtt  cggccaaggg  300
accaaggtgg  aattcaaacg  a                                               321
<210>315
<211>107
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>315
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
            20                  25                  30
Phe Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ser Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Tyr Trp Trp Thr
                85                  90                  95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Phe Lys Arg
            100                 105
<210>316
<211>369
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>316
gaggtgcagc  tgttggagtc  tgggggaggc  ttggtacagc  ctggggggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cctctggatt  cacctttagc  agctatgcca  tgagctgggt  ccgccaggct  120
ccagggaagg  ggctggagtg  ggtctcagct  attagtggta  gtggttatag  cacatactac  180
gcagactccg  tgaagggccg  gttcaccatc  tccagagaca  attccaagaa  cacgctgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agccgaggac  acggccgtat  attactgtgc  gaaagatctg  300
cagcagtggc  tggtaccgac  cgtctttgac  tactggggcc  agggaaccct  ggtcaccgtc  360
tcctcagct                                                               369
<210>317
<211>123
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>317
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Tyr Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Lys Asp Leu Gln Gln Trp Leu Val Pro Thr Val Phe Asp Tyr Trp
            100                 105                 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>318
<211>322
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>318
gaaatagtga  tgacgcagtc  tccagccacc  ctgtctgtgt  ctccagggga  aagagccacc  60
ctctcctgca  gggccagtca  gagtgttagc  agcaacttag  tctggtacca  gcagaaacct  120
ggccaggctc  ccaggctcct  catctatgat  tcatccacca  gggccactgg  tatcccagtc  180
aggttcagtg  gcagtgggtc  tgggacagag  ttcactctca  ccatcagcag  cctgcagtct  240
gaagattttg  cagtgtatta  ctgtcagcag  tataatcact  ggtggacgtt  cggccaaggg  300
accaaggtgg  aaatcaaacg  aa                                              322
<210>319
<211>107
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>319
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
            20                  25                  30
Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Asp Ser Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Val Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn His Trp Trp Thr
                85                  90                  95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>320
<211>357
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>320
gaggtgcagt  tggtggagtc  tgggggaggc  ttggtccagc  ctggggggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cctctggatt  cacctttagt  agctattgga  tgagctgggt  ccgccaggct  120
ccagggaagg  ggctggagtg  ggtggccaac  ataaaggaag  atggaagtga  gaaatactat  180
gtggactctg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  acgccaagaa  ctcactgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agccgaggac  acggctgtgt  tttactgtgc  gagagatcgg  300
agcagtggct  tttttgacta  ctggggccag  ggaaccctgg  tcaccgtctc  ctcagct     357
<210>321
<211>119
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>321
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Asn Ile Lys Glu Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                   80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Phe Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Arg Ser Ser Gly Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
       115
<210>322
<211>321
<212>DNA
<213>Homo  sapiens
<400>322
gaaatagtga  tgacgcagtc  tccagccacc  ctgtctgtgt  ctccagggga  aagagccacc  60
ctctcctgca  gggccagtca  gagtgttagc  agcaacttag  cctggtacca  gcagaaacct  120
ggccaggctc  ccaggttcct  catctatggt  gcatccacca  gggccactgg  tatcccagcc  180
aggttcagtg  gcagtgggtc  tgggacagag  ttcactctca  ccatcagcag  cctgcagtct  240
gaagattttg  cagtttatta  ctgtcagcag  tataatcact  ggtggacgtt  cggccaaggg  300
accaaggtgg  aaatcaaacg  a                                               321
<210>323
<211>107
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>323
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Phe Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn His Trp Trp Thr
                85                  90                  95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>324
<211>357
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>324
gtgaggtgca  gctggtggag  tctgggggag  gcttggtaca  gcctgggggg  tccctgagac  60
tctcctgtgc  agcctctgga  ttcaccttca  gtacctatag  catgaactgg  gtccgccagg  120
ctccagggaa  ggggctggag  tggatttcat  acattagtcg  tagtagtaga  accataaacc  180
acgcagactc  tgtgaagggc  cgattcaccg  tctccagaga  caatgccaag  aactcactgt  240
atctgcaaat  gatcagcctg  agagacgagg  acacggctgt  gtattactgt  gcgagaaagg  300
cagcagctgg  tccctttgac  tactggggcc  agggaaccct  ggtcaccgtc  gcctcag     357
<210>325
<211>119
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>325
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
            20                  25                  30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Ser Tyr Ile Ser Arg Ser Ser Arg Thr Ile Asn His Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Ile Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Lys Ala Ala Ala Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Leu Val Thr Val Ala Ser Ala
        115
<210>326
<211>342
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>326
gacatcgtga  tgacccagtc  tccagactcc  ctggctgtgt  ctctgggcga  gagggccacc  60
atcaactgca  agtccagcca  gagtgtttta  tacagctcca  acaataagaa  ctacttagct  120
tggtaccagc  agaaaccagg  acagcctcct  aagctgctca  ttcactggtc  atctacccgg  180
gaatccgggg  tccctgaccg  attcagtggc  agcgggtctg  ggacagattt  cactctcacc  240
atcagcagcc  tgcaggctga  agatgtggca  gtttattact  gtcagcaata  ttatagtact  300
ccgctcactt  tcggcggagg  gaccaaggtg  gagatcaaac  ga                      342
<210>327
<211>114
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>327
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
 1              5                   10                  15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
        35                  40                  45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile His Trp Ser Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
    50                  55                  60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65                  70                  75                  80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
                85                  90                 95
Tyr Tyr Ser Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
            100                 105                 110
 Lys Arg
<210>328
<211>360
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>328
gaggtgcagc  tggtggagtc  tgggggaggt  gtggtacgga  ctggggggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cctctggatt  cagctttgat  gattatggca  tgagctgggt  ccgccaagct  120
ccagggaagg  ggctggagtg  ggtctctggt  attaattgga  atggtggtag  gacagtttat  180
gcagactctg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  gcgccaagaa  ctccctgtat  240
ctgcaaatga  acagtctgag  agccgaggac  acggccttgt  atcactgtgc  gagaaataag  300
cagtggctct  ggtacttcga  tctctggggc  cgtggcaccc  tggtcactgt  ctcctcagct  360
<210>329
<211>120
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>329
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Thr Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Asp Asp Tyr
            20                  25                  30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Arg Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr His Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asn Lys Gln Trp Leu Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>330
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>330
gaaatagtga  tgacgcagtc  tccagccacc  ctgtctgtgt  ctccagggga  aagagccacc  60
ctctcctgca  gggccagtca  gagtattagc  agcaacttag  cctggtacca  gcagaaacct  120
ggccaggctc  ccaggctcct  catctatggt  gcatccacca  gggccactgg  tatcccagcc  180
aggttcagtg  gcagtgggtc  tgggacagag  ttcactctca  ccatcagcag  cctgcagcct  240
gaagattttg  cagtttatta  ctgtcagcag  tataataact  ggcctctcac  tttcggccgt  300
gggaccaagg  tggagatcaa  acga                                            324
<210>331
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>331
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Asn
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Arg Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>332
<211>375
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>332
gaggtgcagc  tggtggagtc  tgggggaggc  ttggtaaagc  ctggggggtc  ccttagactc  60
tcctgtgcag  cctctggatt  cactttcagt  aacgcctgga  tgagctgggt  ccgccaggct  120
ccagggaagg  ggctggagtg  ggttggccgt  attaaaagca  aaactgatgg  tgggacaaca  180
gactacgctg  cacccgtgaa  aggcagattc  accatctcaa  gagatgattc  aaaaaacacg  240
ctgtatctgc  aaatgaacag  cctgaaaacc  gaggacacag  ccgtgtatta  ctgtaccaca  300
tcgtatagca  gtggctggtt  ctactggtac  ttcgatatct  ggggccgtgg  caccccggtc  360
actgtctcct  cagct                                                       375
<210>333
<211>125
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>333
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala
            20                  25                  30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
    50                  55                  60
Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65                  70                  75                  80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
                85                  90                  95
Tyr Cys Thr Thr Ser Tyr Ser Ser Gly Trp Phe Tyr Trp Tyr Phe Asp
            100                 105                 110
Ile Trp Gly Arg Gly Thr Pro Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120                 125
<210>334
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>334
gacatccaga  tgacccagtc  tccatcctcc  ctgtctgcat  ctgtaggaga  cagagtcacc  60
atcacttgcc  gggcaagtca  gagcattagc  agctatttaa  attggtatca  gcagaaacca  120
gggaaagccc  ctgagctcct  gatctatgct  gcatccagtt  tgcaaagtgg  agtcccatca  180
aggttcagtg  gcagtggatc  tgggacagat  ttcactctca  ccatcagcag  tctgcaacct  240
gaagattttg  caacttacta  ctgtcaacag  agttacatta  acccattcac  tttcggccct  300
gggaccaaag  tggatatcaa  acga                                            324
<210>335
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>335
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Glu Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val  Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                   60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ile Asn Pro Phe
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg
            100                 105
<210>336
<211>366
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>336
gaggtgcagc  tggtggagtc  tgggggaggc  ttggtaaagc  ctggggggtc  ccttagactc  60
tcctgtgcag  cctctggatt  cactttcagt  aacgcctgga  tgagctgggt  ccgccaggct  120
ccagggaagg  ggctggagtg  ggttggccgt  attaaaagca  aaactgatgg  tgggacaaca  180
gactacgctg  cacccgtgaa  aggcagattc  accatgtcaa  gagatgattc  aaaaaacacg  240
ctgtatctgc  aaatgaacag  cctgaaaacc  gaggacacag  ccgtgtatta  ttgtaccatc  300
ctctacggtg  acttctggta  cttcgatctc  tggggccgtg  gcaccctggt  cactgtctcc  360
tcaact                                                                  366
<210>337
<211>122
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>337
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala
            20                  25                  30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
    50                  55                  60
Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Met Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65                  70                  75                  80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
                85                  90                  95
Tyr Cys Thr Ile Leu Tyr Gly Asp Phe Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly
            100                 105                 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>338
<211>389
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>338
caggtgcagc  tggtggagtc  ggggggaggc  gtggtccagc  ctgggaggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cgtctggatt  caccttcagt  agctatggca  tgcactgggt  ccgccaggct  120
ccaggcaagg  ggctggagtg  ggtggcagtt  atatggtatg  atggaagtaa  taaatactat  180
gcagactccg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  attccaagaa  cacgctgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agccgaggac  acggctgtgt  attactgtgc  gagagaaaat  300
tgtggtggtg  actgctatca  gctaaattac  tactactact  acggtatgga  cgtctggggc  360
caagggacca  cggtcaccgt  ctcctcagc                                       389
<210>339
<211>130
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>339
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Asn Cys Gly Gly Asp Cys Tyr Gln Leu Asn Tyr Tyr Tyr
            100                 105                 110
Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
        115                 120                 125
Ser Ala
    130
<210>340
<211>348
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>340
caggtgcagc  tgcaggagtc  ggccccagga  ctggtgaagc  cttcggagac  cctgtccctc 60
acctgcactg  tctctggtgg  ctccatcagt  agttactact  ggagctggat  ccggcagccc 120
ccagggaagg  gactggagtg  gattgggtat  atctcttaca  gtgggagcac  caactacaac 180
ccctccctca  agagtcgagt  caccacatca  gtagacacgt  ccaagaacca  gttctccctg 240
aagctgagct  ctgtgaccgc  cgcggacacg  gccgtgtatt  actgtacgag  gggaactggg 300
gcctctgact  actggggcca  gggaaccctg  gtcaccgtct  cctcagct               348
<210>341
<211>116
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>341
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Ala Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
 1               5                  10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
    50                  55                  60
Ser Arg Val Thr Thr Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65                  70                  75                  80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr
                85                  90                  95
Arg Gly Thr Gly Ala Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
            100                 105                 110
Val Ser Ser Ala
        115
<210>342
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>342
gacatccaga  tgacccagtc  tccatcctcc  ctgtctgcat  ctgtaggaga  cagagtcacc  60
atcacttgcc  aggcgagtca  ggacattacc  aactatttaa  attggtatca  gcagaaacca  120
gggaaagccc  ctaagctcct  gatctacgat  gcatccaatt  tggaaacagg  ggtcccatca  180
aggttcagtg  gaagtggatc  tgggacagat  tttactttca  ccatcagcag  cctgcagcct  240
gaagatattg  caacatattt  ctgtcaacag  tatgataatc  tcccgctcac  tttcggcgga  300
gggaccaagg  tggagatcaa  acga                                            324
<210>343
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>343
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Thr Asn Tyr
            20                  25              30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40              45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55              60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70              75                      80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Leu
                85              90                      95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100             105
<210>344
<211>390
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>344
tcaggtgcag  ctggtggagt  cggggggagg  cgtggtccag  cctgggaggt  ccctgagact  60
ctcctgtgca  gcgtctggat  tcaccttcag  tagctatggc  atgcactggg  tccgccaggc  120
tccaggcaag  gggctggagt  gggtggcagt  tatatggtat  gatggaagta  ataaatacta  180
tgcagactcc  gtgaagggcc  gattcaccat  ctccagagac  aattccaaga  acacgctgta  240
tctgcaaatg  aacagcctga  gagccgagga  cacggctgtg  tattactgtg  cgagagaaaa  300
ttgtggtggt  gactgctatc  agctaaatta  ctactactac  tacggtatgg  acgtctgggg  360
ccaagggacc  acggtcaccg  tctcctcagc                                      390
<210>345
<211>130
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>345
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Asn Cys Gly Gly Asp Cys Tyr Gln Leu Asn Tyr Tyr Tyr
            100                 105                 110
Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser
        115                 120                 125
Ser Ala
    130
<210>346
<211>362
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>346
caggtgcagc  tggtggagtc  tgggggaggc  gtggtccagc  ctgggaggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cgtctggatt  caccttcagt  agttatggca  tgcactgggt  ccgccaggct  120
ccaggcaagg  ggctggagtg  ggtggcagtt  agatggtatg  atgaaagtaa  taaatactat  180
gcagactccg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  attccaagaa  cacgctgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agccgaggac  acggctgtgt  attactgtgc  gagagatccc  300
tttgaaactg  gaactacttt  tgactactgg  ggccagggaa  ccctggtcac  cgtctcctca  360
gc                                                                      362
<210>347
<211>121
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>347
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Arg Trp Tyr Asp Glu Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Pro Phe Glu Thr Gly Thr Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
            100                 105                 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>348
<211>322
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>348
gaaatagtga  tgacgcagtc  tccagccacc  ctggctgtgt  ctccagggga  aagagccacc  60
ctctcctgca  gggccaggca  gagtgttagc  agcaacttag  cctggtacca  gcagaaacct  120
ggccaggctc  ccaggctcct  catctatggt  gcatccacca  tggccactgg  tttcccagcc  180
aggttcagtg  gcagagggtc  tgggacagag  ttcactctca  ccatcagcag  cctgcagtct  240
gaagattttg  cagtttatta  ctgtcaacag  tataataact  ggtggacgtt  cggccaaggg  300
accaaggtgg  aaatcaaacg  aa                                              322
<210>349
<211>107
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>349
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ala Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Arg Gln Ser Val Ser Ser Asn
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Ser Thr Met Ala Thr Gly Phe Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Arg Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Trp Thr
                85                  90                  95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>350
<211>362
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>350
caggtgcagc  tggtggagtc  tgggggaggc  gtggtccagc  ctgggaggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cgtctggatt  caccttcagt  agttatggca  tgcactgggt  ccgccaggct  120
ccaggcaagg  ggctggagtg  ggtggcagtt  agatggtatg  atgaaagtaa  taaatactat  180
gcagactccg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  attccaagaa  cacgctgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agccgaggac  acggctgtgt  attactgtgc  gagagatccc  300
tttgaaactg  gaactacttt  tgactactgg  ggccagggaa  ccctggtcac  cgtctcctca  360
gc                                                                      362
<210>351
<211>121
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>351
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Arg Trp Tyr Asp Glu Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                   80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Pro Phe Glu Thr Gly Thr Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
            100                 105                 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>352
<211>313
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>352
gacatccaga  tgacccagtc  tccttcttcc  gtgtctgcat  ctgtaggaga  cagagtcacc  60
atcacttgtc  gggcgagtca  gggtattagc  agctggttag  cctggtatca  gcagaaacca  120
gggaaagccc  ctaagctcct  gatctatgct  gtatccagtt  tggaaagtgg  ggtcccatca  180
aggttcagcg  gcagtggatc  tgggacagat  ttcactctca  ccatcagcag  cctgcagcct  240
gaagattttg  caacttacta  ttgtcaacag  gctctcactt  tcggcggagg  gaccaaggtg  300
gagatcaaac  gaa                                                         313
<210>353
<211>104
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>353
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1                5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Val Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Leu Thr Phe Gly Gly
                85                  90              95
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100
<210>354
<211>363
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>354
caggtgcagc  tggtggagtc  tgggggaggc  gtggtccagc  ctgggaggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cgtctggatt  caccttcagt  gactatggca  tgcactgggt  ccgccaggct  120
ccaggcaagg  ggctggagtg  gatggcagtt  ttatggtatg  atgaaagtaa  taaatactat  180
gcagactccg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  gttccaagaa  cacgctgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agccgaggac  acggctgtgt  attactgtgc  gagagatccc  300
tttgaaactg  gaactacttt  tgactactgg  ggccagggaa  ccctggtcac  cgtctcctca  360
gct                                                                     363
<210>355
<211>121
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>355
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Ala Val Leu Trp Tyr Asp Glu Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Pro Phe Glu Thr Gly Thr Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
            100                 105                 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>356
<211>368
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>356
caggtgcagc  tggtgcagtc  tggggctgag  gtgaagaagc  ctggggcctc  agtgaaggtc  60
tcctgcaagg  cttctggata  caccttcacc  ggctactata  tgcactgggt  gcgacaggcc  120
cctggacaag  ggcttgagtg  gatgggatgg  atcaacccta  acagtggtgg  cacaaactat  180
gcacagaagt  ttcagggcag  ggtcaccatg  accagggaca  cgtccatcag  cacagcctac  240
atggagctga  gcaggctgag  atctgacgac  acggccgtgt  attactgtgc  gagagatggg  300
ggcagtatag  cagtggctgg  tcactttgag  tactggggcc  agggaaccct  ggtcaccgtc  360
tcctcagc                                                                368
<210>357
<211>123
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>357
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
 1               5                  10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
            20                  25                  30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Gly Gly Ser Ile Ala Val Ala Gly His Phe Glu Tyr Trp
            100                 105                 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>358
<211>322
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>358
gaaatagtga  tgacgcagtc  tccagccacc  ctgtctgtgt  ctccagggga  aagagccacc  60
ctctcctgca  gggccagtca  gagtcttatc  agcaacttag  cctggtacca  gcagaaacct  120
ggccaggctc  ccaggctcct  catctttggt  gcatccacca  gggccactgg  tatcccagcc  180
aggttcagtg  gcagtgggtc  tgggacagag  ttcactctca  ccatcagcag  cctgcagtct  240
gaagattttg  caatttatta  ctgtcatcag  tataataact  ggtggacgtt  cggccaaggg  300
accaaggtgg  aaatcaaacg  aa                                              322
<210>359
<211>107
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>359
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Leu Ile Ser Asn
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Phe Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Ile Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Asn Asn Trp Trp Thr
                85                  90                  95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>360
<211>383
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>360
gaggtgcagc  tggtggagtc  tgggggaggc  ttggtaaagc  ctggggggtc  ccttagactc  60
tcctgtgcag  cctctggatt  cactttcagt  aacgcctgga  tgagctgggt  ccgccaggct  120
ccagggaagg  ggctggagtg  ggttggccgt  attaaaagca  aaactgatgg  tgggacaaca  180
gactacgctg  cacccgtgaa  aggcagattc  accatctcaa  gagatgattc  aaaaaacacg  240
ctgtatctgc  aaatgaacag  cctgaaaacc  gaggacacag  ccgtgtatta  ctgtaccata  300
ggtagcagtg  getggtacga  ggcctactat  tactacggta  tggacgtctg  gggccaaggg  360
accacggtca  ccgtctcctc  agc                                             383
<210>361
<211>128
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>361
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala
            20                  25                  30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys  Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                   45
Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
    50                  55                  60
Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65                  70                  75                  80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
                85                  90                  95
Tyr Cys Thr Ile Gly Ser Ser Gly Trp Tyr Glu Ala Tyr Tyr Tyr Tyr
            100                 105             110
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120             125
<210>362
<211>360
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>362
caggtgcagc  tggtggagtc  tgggggaggc  gtggtccagc  ctgggaggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cgtctggatt  caccttcagt  agctatggca  tgcactgggt  ccgccaggct  120
ccaggcaagg  ggctggagtg  ggtggcagtt  atatggtatg  atggaagtaa  taaatactat  180
gcagactccg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  attccaagaa  cacgctgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agccgaggac  acggctgtgt  attactgtgc  gagagaggat  300
aactggaact  tctactttga  ctactggggc  cagggaaccc  tggtcaccgt  ctcctcagct  360
<210>363
<211>120
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>363
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Asp Asn Trp Asn Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>364
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>364
gacatccaga  tgacccagtc  tccatcctcc  ctgtctgcat  ctgtaggaga  cagagtcacc  60
atcacttgcc  gggcgagtca  gggcattagc  tattatttag  cctggtatca  gcagaaacca  120
gggaaagttc  ctaagctcct  gatctatgct  gcatccactt  tgcaatcagg  ggtcccatct  180
cggttcagtg  gaagtggatc  tgggacagat  ttcactctca  ccatcagcag  cctgcagcct  240
gaagatgttg  caacttatta  ctgtcaaaag  tataacagtg  ccccattcac  tttcggccct  300
gggaccaaag  tggatatcaa  acga                                            324
<210>365
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>365
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Tyr Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Phe
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg
            100                 105
<210>366
<211>372
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>366
gaggtgcagt  tggtggagtc  tgggggaggc  ctggtcaagc  ctggggggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cctctggatt  caccttcagt  agctatagca  tgaactgggt  ccgccaggct  120
ccagggaagg  ggctggagtg  ggtctcatcc  attagtagta  gtagtagtta  tatatattac  180
gcagactcag  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  acgccaagaa  ctccctgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agccgaggac  acggctgtgt  attactgtgc  gagagatggg  300
gcgatttttg  gagtggttaa  ctggtacttc  gatctctggg  gccgtggcac  cctggtcact  360
gtctcctcag  cc                                                          372
<210>367
<211>124
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>367
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Gly Ala Ile Phe Gly Val Val Asn Trp Tyr Phe Asp Leu
            100                 105                 110
Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>368
<211>328
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>368
gaaattgtgt  tgacgcagtc  tccaggcacc  ctgtctttgt  ctccagggga  aagagccacc  60
ctctcctgta  gggccagtca  gagtgttagc  agcagctact  tagcctggta  ccagcagaaa  120
gctggccagg  ctcccaggct  cctcatctat  ggtgcatcca  gcagggccac  tggcatccca  180
gacaggttca  gtggcagtgg  gtctgggaca  gacttcactc  tcaccatcag  cagactggag  240
cctgaagatt  ttgcagtgta  ttactgtcag  cagtatggtt  ggtcatcgat  caccttcggc  300
caagggacac  gactggagat  caaacgaa                                        328
<210>369
<211>109
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>369
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
            20                  25                  30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
        35                  40                  45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
    50                  55                  60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65                  70                  75                  80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Trp Ser Ser
                85                  90                  95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>370
<211>374
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>370
caggtgcagc  tggtggagtc  tgggggaggc  gtggtccagc  ctgggaggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cgtctggatt  caccttcagt  agttatggca  tgcactgggt  ccgccaggct  120
ccaggcaagg  ggctggagtg  ggtggcaatt  atatggtatg  atggaagtaa  taaatactat  180
gcagactccg  tgaagggccg  attcaccatt  tccagagaca  attccaagaa  cacgctgcat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agccgaggac  acggctgtgt  attactgtgc  gagaaaggga  300
tattgtagtg  gtggtagctg  tgtctacggt  atggacgtct  ggggccaagg  gaccacggtc  360
accgtctcct  cagc                                                        374
<210>371
<211>125
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>371
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Ile Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu His
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Lys Gly Tyr Cys Ser Gly Gly Ser Cys Val Tyr Gly Met Asp
            100                 105                 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120                 125
<210>372
<211>357
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>372
caggtgcagc  tggtggagtc  tgggggaggc  gtggtccagc  ctgggaggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cctctggatt  caccttcagt  ggctatgaca  tccactgggt  ccgccaggct  120
ccaggcaagg  ggctggagtg  ggtggcagtt  atatcatatg  atggaagtaa  taaatactat  180
gcagactccg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  attccaagaa  cacgctgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agctgaggac  acggctgtgt  attactgtgc  gagagagaga  300
cagctatggt  tgattgacta  ctggggccag  ggaaccctgg  tcaccgtctc  ctcagct     357
<210>373
<211>119
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>373
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr
            20                  25                  30
Asp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Arg Gln Leu Trp Leu Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115
<210>374
<211>342
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>374
gacatcgtga  tgacccagtc  tccagactcc  ctggctgtgt  ctctgggcga  gagggccacc  60
atcaactgca  agtccagcca  gagtgtttta  tacagctcca  acaataagaa  ctacttagtt  120
tggtaccagc  agaaaccagg  gcagcctcct  aagctgctca  tttactgggc  atctacccgg  180
gaatccgggg  tccctgaccg  attcagtggc  agcgggtctg  ggacagattt  cactctcacc  240
atcagcagcc  tgcaggctga  agatgtggca  gtttattact  gtcagcaata  ttataatact  300
ccgtgcagtt  ttggccaggg  gaccaagctg  gagatcaaac  ga                      342
<210>375
<211>114
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>375
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
        35                  40                  45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
    50                  55                  60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65                  70                  75                  80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
                85                  90                  95
Tyr Tyr Asn Thr Pro Cys Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
            100                 105                 110
Lys Arg
<210>376
<211>369
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>376
caggtacagc  tgcagcagtc  aggtccagga  ctggtgaagc  cctcgcagac  cctctcactc  60
acctgtgcca  tctccgggga  cagtgtctct  agcaacagtg  ctgcttggaa  ctggatcagg  120
cagtccccat  cgagaggcct  tgagtggctg  ggaatgacat  actacaggtc  caagtggtct  180
aatgattatg  cagtatctct  gaaaagtcga  ataaccatca  acccagacac  atccaagaac  240
cagttctccc  tgcagctgaa  ctctgtgact  cccgaggaca  cggctgtgta  ttactgtgca  300
aggggtaact  ggttctactg  gtacttcgat  ctctggggcc  gtggcaccct  ggtcactgtc  360
tcctcagct                                                               369
<210>377
<211>123
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>377
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
 1               5                  10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn
            20                  25                  30
Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
        35                  40                  45
Trp Leu Gly Met Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Ser Asn Asp Tyr Ala
    50                  55                  60
Val Ser Leu Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn
65                  70                  75                  80
Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val
                85                  90                  95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Phe Tyr Trp Tyr Phe Asp Leu Trp
            100                 105                 110
Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>378
<211>322
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>378
gacatccaga  tgacccagtc  tccatcctcc  ctgtctgcat  ctgtaggaga  cagagtcacc 60
atcacttgcc  aggcgagtca  ggacattagc  aactatttaa  attggtatca  gcagaaacca 120
gggaaagccc  ctaagctcct  gatctacgat  gcatccaatt  tggaaacagg  ggtcccatca 180
aggttcagtg  gaagtggatc  tgggacagat  tttactttca  ccatcagcag  gctgcagcct 240
gaagatattg  caacatatta  ctgtcaacag  tatgataatc  tgtgcagttt  tggccagggg 300
accaagttgg  agatcaaacg  aa                                             322
<210>379
<211>107
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>379
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Arg Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Cys Ser
                85                  90                  95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>380
<211>364
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>380
gaggtgcagc  tggtggagtc  tgggggaggc  ttggtccagc  ctggggggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cctctggatt  cacctttagt  agctattgga  tgagctgggt  ccgccaggct  120
ccagggaagg  ggctggagtg  ggtggccaac  ataaagcaag  atggaagtga  gaaatactat  180
gtggactctg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  acgccaagaa  ctcactgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agccgaggac  acggctgtgt  attactgtgc  gagagatccg  300
ggtatagcag  tggctggccc  ctttgactac  tggggccagg  gaaccctggt  caccgtctcc  360
tcag                                                                    364
<210>381
<211>122
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>381
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                   95
Ala Arg Asp Pro Gly Ile Ala Val Ala Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly
            100                 105                 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>382
<211>321
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>382
gaaatagtga  tgacgcagtc  tccagccacc  ctgtctgtgt  ctccagggga  aagagccacc  60
ctctcctgca  gggccagtca  gagtgttagc  agcaacttag  cctggtacca  gcagaaacct  120
ggccaggctc  ccaggctcct  catctatggt  gcattcacca  gggccactgg  tatcccagcc  180
aggttcagtg  gcagtgggtc  tgggacagag  ttcactctca  ccatcagcag  cctgcagtct  240
gaagattttg  cggtttatta  ctgtcagcag  tataatcact  ggtggacgtt  cggccaaggg  300
accaaggtgg  gaatcaaacg  a                                               321
<210>383
<211>107
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>383
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Phe Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn His Trp Trp Thr
                85                  90                  95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Gly Ile Lys Arg
            100             105
<210>384
<211>360
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>384
gaggtgcagc  tggtggagtc  tgggggaggc  ctggtcaagc  ctggggggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cctctggatt  caccttcaat  agctatagaa  tgaactgggt  ccgccaggct  120
ccagggaagg  ggctggagtg  ggtctcatcc  attactagta  gtagtcatta  catatactat  180
gcagactcag  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  acgccaagaa  ctcactgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agccgaggac  acggctgtgt  attactgtgc  gagagatcgc  300
ggtatagcag  ccccctttga  ctactggggc  cagggaaccc  tggtcaccgt  ctcctcagct  360
<210>385
<211>120
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>385
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Tyr
            20                  25                  30
Arg Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Ser Ile Thr Ser Ser Ser His Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Arg Gly Ile Ala Ala Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>386
<211>321
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>386
gaaatagtga  tgacgcagtc  tccagccacc  ctgtctgtgt  ctccagggga  aagagccacc  60
ctctcctgca  gggccagtca  gagtgttagc  agcaacttag  cctggtacca  gcagaaacct  120
ggccaggctc  ccaggctcct  catctatggt  gcatccacca  gggccactgg  tttcccagcc  180
aggttcagtg  gcagtgggtc  tgggacagag  ttcactctca  ccatcagcag  cctgcagtct  240
gaagattttg  cagtttatta  ctgtcagcag  tataataact  ggtggacgtt  cggccaaggg  300
accaaggtgg  aaatcaaacg  a                                               321
<210>387
<211>107
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>387
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Phe Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Trp Thr
                85                  90              95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>388
<211>337
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>388
caggtgcagc  tgcaggagtc  gggcccagga  ctggtgaagc  cttcggagac  cctgtccctc  60
acctgcactg  tctctggtgg  ctccatcagt  agttactact  ggagctggat  ccggcagccc  120
ccagggaagg  gactggagtg  gattgggttt  atctattaca  gtgggaccac  caactacaac  180
ccctccctca  agagtcgagt  caccatatca  gtagacacgt  ccaagaacca  gttctccctg  240
aagctgagtt  ctgtgaccgc  tgcggacacg  gccgtgtatt  actgtgcgag  agcgtacgat  300
ccctggggcc  agggaaccct  ggtcaccgtc  tcctcag                             337
<210>389
<211>113
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>389
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
 1               5                  10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Phe Ile Tyr Tyr Ser Gly Thr Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
    50                  55                  60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65                  70                  75                  80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Arg Ala Tyr Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
            100                 105                 110
Ala
<210>390
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>390
gacatccaga  tgacccagtc  tccatcctcc  ctgtctgcat  ctgtaggaga  cagagtcacc  60
atcacttgcc  gggcaagtca  gagtataagc  agctatttta  attggtatca  gcagaaacca  120
gggaaagccc  ctaaactcct  gatctatgct  gcatccagtt  tgcaaagtgg  ggtcccatca  180
aggttcagtg  gcagtggatc  tgggacagat  ttcactctca  ccatcagcag  tctgcaacct  240
gaagattttg  caacttacta  ctgtcaacag  agttacagta  ccccgctcac  tttcggcgga  300
gggaccaagg  tggagatcaa  acga                                            324
<210>391
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>391
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Phe Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>392
<211>342
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>392
caggtgcagc  tggtggagtc  tgggggaggc  gtggtccagc  ctgggaggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cgtctggatt  caccttcagt  agttatggca  tgcactgggt  ccgccaggct  120
ccaggcaagg  ggctggagtg  ggtggcagtt  atatggtatg  atggaagtaa  taaatactat  180
gcagactccg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  attccaagaa  cacgctgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agccgaggac  acggctgtgt  attactgtgc  gagagagctt  300
gcctactggg  gccagggaac  cctggtcacc  gtctcctcag  ct                      342
<210>393
<211>114
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>393
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85              90                      95
Ala Arg Glu Leu Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
            100             105                     110
Ser Ala
<210>394
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>394
gacatccaga  tgacccagtc  tccatcctca  ctgtctgcat  ctgtaggaga  cagagtcacc  60
atcacttgtc  gggcgagtca  gggcattagc  aattatttag  cctggtttca  gcagaaacca  120
gggaaagccc  ctgagtccct  gatctatgct  gcatccagtt  tgcaaactgg  ggtcccatca  180
aagttcagcg  gcaatggatc  tgggacagat  ttcactctca  ccatcagcag  cctgcagcct  240
gaagattttg  caacctatta  ttgccaacag  tataatagtt  acccgctcac  tttcggcgga  300
gggaccaagg  tggagatcaa  acga                                            324
<210>395
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>395
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5              10                      15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
            20              25                      30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Glu Ser Leu Ile
        35              40                      45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Thr Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly
    50              55                      60
Asn Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65              70                      75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu
            85                      90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
        100                     105
<210>396
<211>357
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>396
caggtgcagc  tgcaggagtc  gggcccagga  ctggtgaagc  cttcggagac  cctgtccctc  60
acctgcactg  tctctggtgg  ctccatcagt  agtcactact  ggatctggat  ccggcagccc  120
gccgggaagg  gactggagtg  gattgggcgt  atctatagca  gtgggagtac  caactacaac  180
ccctccctca  agagtcgagt  caccatgtca  ggagacacgt  ccaagaacca  gttctccctg  240
aagctgagct  ctgtgaccgc  cgcggacacg  gccgtgtatt  actgtgcgag  agggaggtgg  300
ggatcctggt  acttcgatct  ctggggccgt  ggcaccctgg  tcactgtctc  ctcagct     357
<210>397
<211>119
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>397
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
 1               5                  10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser His
             20                 25                  30
Tyr Trp Ile Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Arg Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
    50                  55                  60
Ser Arg Val Thr Met Ser Gly Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65                  70                  75                  80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Arg Gly Arg Trp Gly Ser Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr
            100                 105                 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115
<210>398
<211>372
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>398
gaggtgcagt  tggtggagtc  tgggggaggc  ctggtcaagc  ctggggggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cctctggatt  caccttcagt  agctatagca  tgaactgggt  ccgccaggct  120
ccagggaagg  ggctggagtg  ggtctcatcc  attagtagta  gtagtagtta  tatatattac  180
gcagactcag  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  acgccaagaa  ctccctgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agccgaggac  acggctgtgt  attactgtgc  gagagatggg  300
gcgatttttg  gagtggttaa  ctggtacttc  gatctctggg  gccgtggcac  cctggtcact  360
gtctcctcag  cc                                                          372
<210>399
<211>124
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>399
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Gly Ala Ile Phe Gly Val Val Asn Trp Tyr Phe Asp Leu
            100                 105                 110
Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>400
<211>375
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>400
caggtgcagc  tggtggagtc  tgggggaggc  gtggtccagc  ctggaaggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cgtctggatt  caccttcagt  agctatggca  tgcactgggt  ccgccaggct  120
ccaggcaagg  ggctggagtg  ggtggcagtt  atatggtatg  atggaagtaa  taaatactat  180
gcagactccg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  attccaagaa  cacgctgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agccgaggac  acggctgtgt  attactgtgc  gagagagggc  300
ctggattttt  ggagtgattt  ttacaactgg  ttcgacccct  ggggccaggg  aaccctggtc  360
accgtctcct  cagct                                                       375
<210>401
<211>125
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>401
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Gly Leu Asp Phe Trp Ser Asp Phe Tyr Asn Trp Phe Asp
            100                 105                 110
Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120                 125
<210>402
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>402
gacatccaga  tgacccagtc  tccatcctcc  ctgtctgcat  ctgtaggaga  cagagtcacc  60
atcacttgcc  gggcaagtca  gagcattagc  aactatttaa  attggtatca  gcagaaacca  120
gggaaagccc  ctaagctcct  gatctttact  gcatccagtt  tacaaagtgg  ggtcccatca  180
agattcagtg  gcagtggatc  tgggacagat  ttcactctca  ccatcagcag  tctgcaacct  240
gaagattttg  caacttactt  ctgtcaacag  agttacagta  ccccattcac  tttcggccct  300
gggaccaaag  tgggtatcaa  acga                                            324
<210>403
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>403
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Phe Thr Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Phe
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Gly Ile Lys Arg
            100                 105
<210>404
<211>365
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>404
gaggtgcagc  tggtggagtc  tgggggaggc  ttggtaaagc  ctggggggtc  ccttagactc  60
tcctgtgcag  cctctggatt  cactttcagt  aacgcctgga  tgagctgggt  ccgccaggct  120
ccagggaagg  ggctggagtg  ggttggccgt  attaaaagca  aaactgatgg  tgggacaaca  180
gactacgctg  cacccgtgaa  aggcagattc  accatctcaa  gagatgattc  aaaaaacacg  240
ctgtatctgc  aaatgaacag  cctgaaaacc  gaggacacag  ccgtgtatta  ctgtaccaac  300
tactacggtg  acttttatgc  ttttgatatc  tggggccaag  ggacaatggt  caccgtctct  360
tcagc                                                                   365
<210>405
<211>122
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>405
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala
            20                  25                  30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
    50                  55                  60
Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65                  70                  75                  80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
                85                  90                  95
Tyr Cys Thr Asn Tyr Tyr Gly Asp Phe Tyr Ala Phe Asp Ile Trp Gly
            100                 105                 110
Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>406
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>406
gacatccaga  tgacccagtc  tccatcctcc  ctgtctgcat  ctgtaggaga  cagagtcacc  60
atcacttgcc  gggcaagtca  gaccattagc  agctatttaa  attggtatca  gcagaaacca  120
gggaaagccc  ctaagctcct  gatctatgct  gcatccagtt  tacaaagtgg  ggtcccatca  180
aggttcagtg  gcagtggatc  tgggacagat  ttcactctca  ccatcagcag  tctgcaacct  240
gaagattttg  caacttacta  ctgtcaacag  acttacagta  aatcgctcac  tttcggcgga  300
gggaccaagg  tggagatcaa  acga                                            324
<210>407
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>407
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Tyr Ser Lys Ser Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>408
<211>368
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>408
caggtgcagc  tggtggagtc  tgggggaggc  gtggtccagc  ctgggaggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cgtctggatt  caccttcagt  agctatggca  tgcactgggt  ccgccaggct  120
ccaggcaagg  ggctggagtg  ggtggcagtt  atatggtatg  atggaagtaa  taaatactat  180
gcagactccg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  attccaagaa  cacgctgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agccgaggac  acggctgtgt  attactgtgc  gagaggggat  300
aactggaact  acgaggggga  cggtatggac  gtctggggcc  aagggaccac  ggtcaccgtc  360
tcctcagc                                                                368
<210>409
<211>123
<212>pRT
<213>Homo sapiens
<400>409
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln  Pro Gly Arg
 1               5                  10                   15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Asp Asn Trp Asn Tyr Glu Gly Asp Gly Met Asp Val Trp
            100                 105                 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>410
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>410
gacatccaga  tgacccagtc  tccatcttcc  gtgtctgcat  ctgtaggaga  cagagtcacc  60
atcacttgtc  gggcgagtca  gggtattagc  aggtggttag  cctggtatca  gcagaaacca  120
gggaaagccc  ctaagctcct  gatctatgtt  gcatccagtt  tgcaaagtgg  ggtcccatca  180
aggttcagcg  gcagtggatc  tgggacagat  ttcactctca  ccatcagcag  cctgcagcct  240
gaagattttg  caacttacta  ttgtcaacag  gctaacagtt  tccctcggac  gttcggccaa  300
gggaccaagg  tggaaatcaa  acga                                            324
<210>411
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>411
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Arg Trp
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Arg
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>412
<211>362
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>412
caggttcagc  tggtgcagtc  tggagctgag  gtgaagaagc  ctggggcctc  agtgaaggtc  60
tcctgcaagg  cttctggtta  cacctttacc  agctattgta  tcagctgggt  gcgacaggcc  120
cctggacgag  ggcttgagtg  gatgggttgg  atctgctctt  acaatggtaa  cacaaactgt  180
gcacagaagc  tccagggcag  agtcaccatg  accacagaca  catccacgac  tacagcctac  240
atggagctga  ggggcctgag  atctgacgac  acggccgtgt  attactgtgc  gagagagtcc  300
ctttatagca  gtggctggtt  tgactactgg  ggccagggaa  ccctggtcac  cgtctcctca  360
gc                                                                      362
<210>413
<211>121
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>413
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
 1               5                  10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Cys Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Cys Ser Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Cys Ala Gln Lys Leu
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Gly Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Ser Leu Tyr Ser Ser Gly Trp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
            100                 105                 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>414
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>414
gacatccgga  tgacccagtc  tccatcctcc  ctgtctgcat  ctgttggaga  cagagtcacc  60
atcacttgcc  gggcaagtca  gcgcattagc  acctatttaa  attggtatca  gcagaaacca  120
gggaaagccc  ctaagttcct  gatctatgct  gcatctagtt  tgcaaagtgg  ggtcccatca  180
aggttcagtg  gcagtggatc  tgggacagat  ttcactctca  ccatcagcag  tctgcaacct  240
gaagattttg  caacttacta  ctgtcaacag  agttacacta  ccccattcac  tttcggccct  300
gggaccaaag  tggatatcaa  acga                                            324
<210>415
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>415
Asp Ile Arg Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Arg Ile Ser Thr Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Thr Thr Pro Phe
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg
            100                 105
<210>416
<211>372
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>416
caggtgcagc  tggtggagtc  tgggggaggc  gtggtccagc  ctgggaggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cctctggatt  caccttcagt  ggctatggca  tgcactgggt  ccgccaggct  120
ccaggcaagg  ggctggagtg  ggtggcagtt  atatcatatg  atggaagtaa  taaatactat  180
gcagactccg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  attccaagaa  cacgctgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agctgaggac  acggctgtgt  attactgtgc  gagagatagg  300
ggtatagcag  tggctgggta  ttacggtatg  gacgtctggg  gccaagggaa  cacggtcacc  360
gtctcctcag  ct                                                          372
<210>417
<211>124
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>417
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Arg Gly Ile Ala Val Ala Gly Tyr Tyr Gly Met Asp Val
            100                 105                 110
Trp Gly Gln Gly Asn Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>418
<211>372
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>418
caggtacaac tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc  cctgagactc  60
tcctgtgtag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt  ccgccaggct  120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa  taaatactat  180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa  cacgctgtat  240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc  gagaggaggt  300
cctctgtata gcaactcctt ttactacttt gactactggg gccagggaac  cctggtcacc  360
gtctcctcag ct                                                       372
<210>419
<211>124
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>419
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Gly Pro Leu Tyr Ser Asn Ser Phe Tyr Tyr Phe Asp Tyr
            100                 105                 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>420
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>420
gacatccaga  tgacccagtc  tccatcctcc  ctgtctgcat  ctgtaggaga  cagagtcacc  60
atcacttgcc  aggcgagtca  ggacattaga  aactatttaa  attggtatca  gcagaaacca  120
gggacagccc  ctaaactcct  gatctacgat  gcatccaatt  tggaaacagg  ggtcccatca  180
aggttcagtg  gaagtggatc  tgggacagat  tttactttca  ccatcagcag  cctgcagcct  240
gaagatattg  caacatatta  ctgtcaacag  tatgataatc  tcccgatcac  cttcggccaa  300
gggacacgac  tggagattaa  acga                                            324
<210>421
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>421
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Tnr Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Ile
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>422
<211>327
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>422
gaagttgtgt  tgacgcagtc  tccaggcacc  ctgtctttgt  ctccagggga  tagagccacc  60
ctctcctgca  gggccagtca  gagtgttagc  agcagctact  tagcctggta  caaccagaaa  120
cctggccagg  ctcccaggct  cctcatcttt  ggtgcatcca  gcagggccac  tggcatccca  180
gacaggttca  gtggcagtgg  gtctgggaca  gacttcactc  tcaccatcag  cagactggag  240
cctgaagatt  ttgcagtgta  ttactgtcta  cagtatggta  gctcaccgtg  gacgttcggc  300
caagggacca  aggtggaaat  caaacga                                         327
<210>423
<211>109
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>423
Glu Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
            20                  25                  30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Asn Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
        35                  40                  45
Ile Phe Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
    50                  55                  60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65                  70                  75                  80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
                85                  90                  95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>424
<211>378
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>424
caggtgcagc  tggtgcagtc  tggggctgag  gtgaagaagc  ctggggcctc  agtgaaggtc  60
tcctgcaagg  cttctggata  caccttcacc  ggctactata  tgcactgggt  gcgacaggcc  120
cctggacaag  ggcttgagtg  gatgggatgg  atcaacccta  acagtggtgg  cacaaactat  180
gcacagaagt  ttcagggcag  ggtcaccatg  accagggaca  cgtccatcag  cacagcctac  240
atggagctga  gcaggctgag  atctgacgac  acggccgtgt  attactgtgc  gagagatagg  300
ggctggaact  acgcagacta  ctactactac  ggtatggacg  tctggggcca  agggaccacg  360
gtcaccgtct  cctcagct                                                    378
<210>425
<211>126
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>425
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
 1               5                  10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
            20                  25                  30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Arg Gly Trp Asn Tyr Ala Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met
            100                 105                 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120                 125
<210>426
<211>342
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>426
gacatcgtga  tgacccagtc  tccagactcc  ctggctgtgt  ctctgggcga  gagggccacc  60
atcaactgca  agtccagcca  gagtgtttta  tacagttcca  acaatcagaa  cttcttagct  120
tggtatcagc  agaaaccagg  acagcctcct  aaactgctca  tttactgggc  atctacccgg  180
gaatccgggg  tccctgaccg  attcagtggc  agcgggtctg  ggacagattt  cactctcacc  240
atcagcagcc  tgcaggctga  agatgtggca  gtttattact  gtcaccaata  ttatagtact  300
ccgatcacct  tcggccaagg  gacacgactg  gagattaaac  ga                      342
<210>427
<211>114
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>427
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Gln Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
        35                  40                  45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
    50                  55                  60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65                  70                   75                 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln
                85                  90                  95
Tyr Tyr Ser Thr Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile
            100                 105                 110
Lys Arg
<210>428
<211>378
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>428
caggtgcagc  tggtgcagtc  tggggctgag  gtgaagaagc  ctggggcctc  agtgaaggtc  60
tcctgcaagg  cttctggata  caccttcacc  ggctactata  tgcactgggt  gcgacaggcc  120
cctggacaag  ggcttgagtg  gatgggatgg  atcaacccta  acagtggtgg  cacaaactat  180
gcacagaagt  ttcagggcag  ggtcaccatg  accagggaca  cgtccatcag  cacagcctac  240
atggagctga  gcaggctgag  atctgacgac  acggccgtgt  attactgtgc  gagagatagg  300
ggctggaact  acgcagacta  ctactactac  ggtatggacg  tctggggcca  agggaccacg  360
gtcaccgtct  cctcagct                                                    378
<210>429
<211>126
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>429
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
 1               5                  10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
            20                  25                  30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Arg Gly Trp Asn Tyr Ala Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met
            100                 105                 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120                 125
<210>430
<211>342
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>430
gacatcgtga  tgacccagtc  tccagactcc  ctggctgtgt  ctctgggcga gagggccacc  60
atcaactgca  agtccagcca  gagtgtttta  tacagttcca  acaatcagaa cttcttagct  120
tggtatcagc  agaaaccagg  acagcctcct  aaactgctca  tttactgggc atctacccgg  180
gaatccgggg  tccctgaccg  attcagtggc  agcgggtctg  ggacagattt cactctcacc  240
atcagcagcc  tgcaggctga  agatgtggca  gtttattact  gtcaccaata ttatagtact  300
ccgatcacct  tcggccaagg  gacacgactg  gagattaaac  ga                     342
<210>431
<211>114
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>431
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Gln Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
        35                  40                  45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
    50                  55                  60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65                  70                  75                  80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln
                85                  90                  95
Tyr Tyr Ser Thr Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile
            100                 105                 110
Lys Arg
<210>432
<211>357
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>432
caggtgcagc  tgcaggagtc  gggcccagga  ctggtgaagc  cttcggagac  cctgtccctc  60
acctgcactg  tctctggtgg  ctccatcagt  agttactact  ggagctggat  ccggcagccc  120
gccgggaagg  gactggagtg  gattgggcgt  atctacacca  gtgggagcac  caactacaac  180
ccctccctca  agagtcgagt  caccatgtcc  gtagacacgt  ccaagaacca  gttctccctg  240
aagctgagct  ctgtgaccgc  cgcggacacg  gccgtgtatt  actgtgcgag  aggtataact  300
ggttacgggg  ggttcgaccc  ctggggccag  ggaaccctgg  tcaccgtctc  ctcagct     357
<210>433
<211>119
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>433
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
 1               5                  10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Arg Ile Tyr Thr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
    50                  55                  60
Ser Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65                  70                  75                  80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Arg Gly Ile Thr Gly Tyr Gly Gly Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115
<210>434
<211>360
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>434
gaggtgcagc  tggtggagtc  tgggggaggc  ctggtcaagc  ctggggggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cctctggatt  caccttcagt  agctatcgca  tgaactgggt  ccgccaggct  120
ccagggaagg  ggctggagtg  ggtctcatcc  attagcagta  gtggtagcta  catatactac  180
gcagactcag  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  acgccaagaa  ctcactgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agccgaggac  acggctgttt  attactttgc  gagagatcgg  300
ggagtgggag  ctgcctttga  ctactggggc  cagggaaccc  tggtcaccgt  ctcctcagct  360
<210>435
<211>120
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>435
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Arg Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Gly Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Phe
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Arg Gly Val Gly Ala Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>436
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>436
gacatccaga  tgacccagtc  tccatcctca  ctgtctgcat  ctgtaggaga  cagagtcacc  60
atcacttgtc  gggcgagtca  ggacattagc  aattatttag  cctggtttca  gcagaaacca  120
gggaaagccc  ctaagtccct  gatctatgct  gcatccagtt  tgcaaagtgg  ggtcccatca  180
aaattcagcg  gcagtggatc  tgggaccgat  ttcactctca  ccatcagcag  cctgcagcct  240
gaagattttg  caacttatta  ctgccaacag  tataatagtt  accctcggac  gttcggccaa  300
gggaccaagg  tggaaatcaa  acga                                            324
<210>437
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>437
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Arg
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>438
<211>372
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>438
caggtgcagc  tgcaggagtc  gggcccagga  ctggtgaagc  cttcggagac  cctgtccctc  60
acctgcactg  tctctggtgg  ctccatcagt  agttactact  ggagctggat  ccggcagccc  120
gccgggaagg  gactggagtg  gattgggcgt  atctatacca  gtgggagcac  caactacaac  180
ccctccctca  agagtcgagt  caccatgtca  gtagacacgt  ccaagaacca  gttctccctg  240
aagctgagct  ctgtgaccgc  cgcggacacg  gccgtgtatt  actgtgcgag  agatgactac  300
agtcactctt  actactacta  ctacggtatg  gacgtctggg  gccaagggac  cacggtcacc  360
gtctcctcag  ct                                                          372
<210>439
<211>124
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>439
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
 1               5                  10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Arg Ile Tyr Thr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
    50                  55                  60
Ser Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65                  70                  75                  80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Arg Asp Asp Tyr Ser His Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
            100                 105                 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>440
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>440
gacatccaga  tgacccagtc  tccatcttcc  gtgtctgcat  ctgtaggaga  cagagtcacc  60
atcacttgtc  gggcgagtca  gggtattagc  agctggttag  cctggtatca  gcagaaacca  120
gggaaagccc  ctaagctcct  gatctatgct  gcatccagtt  tgcaaagtgg  ggtcccatca  180
aggttcagcg  gcagtggatc  tgggacagat  ttcactctca  ccatcagcag  cctgcagcct  240
gaagattttg  caacttacta  ttgtcaacag  gctaacagtt  tccctcggac  gttcggccaa  300
gggaccaagg  tggaaatcaa  acga                                            324
<210>441
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>441
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Arg
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                     105
<210>442
<211>375
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>442
caggtgcagc  tggtggagtc  tgggggaggc  gtggtccagc  ctgggaggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cgtctggatt  caccttcagt  agctatggca  tgcactgggt  ccgccaggct  120
ccaggcaagg  ggctggagtg  ggtggctatt  atatggtttg  atggaagtaa  taaatactat  180
gcagactccg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  attccaagaa  cacgctgtat  240
ctgcaagtga  acagcctgcg  agccgaggac  acggctgtgt  attactgtgc  gagaaaggga  300
tattgtagtg  gtggtagatg  tgtctacggt  atggacgtct  ggggccaagg  gaccacggtc  360
accgtctcct  cagct                                                       375
<210>443
<211>125
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>443
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Ile Ile Trp Phe Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Val Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Lys Gly Tyr Cys Ser Gly Gly Arg Cys Val Tyr Gly Met Asp
            100                 105                 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120                 125
<210>444
<211>339
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>444
gatattgtga  tgactcagtc  tccactctcc  ctgcccgtca  cccctggaga  gccggcctcc  60
atctcctgca  ggtctagtca  gagcctcctg  catagtaatg  gatacaacta  tttggattgg  120
tacctgcaga  agccagggca  gtctccacag  ctcctgatct  atttgggttc  taatcgggcc  180
tccggggtcc  ctgacagatt  cggtggcagt  ggatcaggca  cagattttac  actgaaaatc  240
agcagagtgg  aggctgagga  tgttggggtt  tattactgca  tgcaagctct  acaaactcct  300
atcaccttcg  gccaagggac  acgactggag  attaaacga                           339
<210>445
<211>113
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>445
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
            20                  25                  30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Gly Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
                85                  90                  95
Leu Gln Thr Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
Arg
<210>446
<211>366
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>446
gaggtgcagc  tggtggtgtc  tgggggaggc  ttggtccagc  ctggggggtc  cctgagactc  60
tcctgtgaag  cctctggatt  cacctttagt  aactattgga  tgacctgggt  ccgccaggct  120
ccagggaagg  ggctggagtg  ggtggccaac  ataaagcaag  atggaagtga  gaaatactat  180
gtggactctg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  acgccaagaa  ctcactgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agccgaggac  acggctgtgt  attactgtgc  gagagatgcc  300
ggtatggaag  tggctggccc  ttttgactac  tggggccagg  gaaccctggt  caccgtctcc  360
tcagct                                                                  366
<210>447
<211>122
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>447
Glu Val Gln Leu Val Val Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                   80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                   95
Ala Arg Asp Ala Gly Met Glu Val Ala Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly
            100                 105                110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>448
<211>368
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>448
caggtgcagc  tggtgcagtc  tggggctgag  gtgaagaagc  ctggggcctc  agtgaaggtc  60
tcctgcaagg  cttctggata  caccttcacc  ggctactata  tgcactgggt  gcgacaggcc  120
cctggacaag  ggcttgagtg  gatgggatgg  atcaacccta  acagtggtgg  cacaaactat  180
gcacagaagt  ttcagggcag  ggtcaccatg  accagggaca  cgtccatcag  cacagcctac  240
atggagctga  gcaggctgag  atctgacgac  acggccgtgt  attactgtgc  gagagatggg  300
ggcagtatag  cagtggctgg  tcactttgac  tactggggcc  agggaaccct  ggtcaccgtc  360
tcctcagc                                                                368
<210>449
<211>123
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>449
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
 1               5                  10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
            20                  25                  30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Gly Gly Ser Ile Ala Val Ala Gly His  Phe Asp Tyr Trp
            100                 105                  110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>450
<211>321
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>450
gaaatagtga  tgacgcagtc  tccagccacc  ctgtctgtgt  ctccagggga  aagagccacc 60
ctctcctgca  gggccagtca  gagtcttatc  agcaacttag  cctggtacca  gcagaaacct 120
ggccaggctc  ccaggctcct  catctttggt  gcatccacca  gggccactgg  tatcccagcc 180
aggttcagtg  gcagtgggtc  tgggacagag  ttcactctca  ccatcagcag  cctgcagtct 240
gaagattttg  cagtttatta  ctgtcatcag  tataataact  ggtggacgtt  cggccaaggg 300
accaaggtgg  aaatcaaacg  a                                              321
<210>451
<211>107
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>451
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1                5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Leu Ile Ser Asn
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Phe Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Asn Asn Trp Trp Thr
                85                  90                  95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>452
<211>366
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>452
caggtgcagc  tggtgcagtc  cggggctgag  gtgaagaagc  ctggggcctc  agtgaaggtc  60
tcctgcaagg  cttctggata  caccttcacc  ggctaccata  tgtactgggt  gcgacaggcc  120
cctggacaag  ggcttgagtg  gctgggatgg  atcaacccta  acagtggtgg  cacaaactat  180
gcacagaagt  ttcagggcag  ggtcaccatg  accagggaca  cgtccatcag  cacagcctac  240
atggagctga  gcaggctgag  atctgacgac  acggccgtgt  attactgtgt  gagagatcag  300
ggtatagcag  cagctggtcc  ctttgactac  tggtgccagg  gaaccctggt  caccgtctcc  360
tcagct                                                                  366
<210>453
<211>122
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>453
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
 1               5                  10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
            20                  25                  30
His Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Leu
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Val Arg Asp Gln Gly Ile Ala Ala Ala Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Cys
            100                 105                 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>454
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>454
gacatccgga  tgacccagtc  tccatcctcc  ctgtctgcat  ctgttggaga  cagagtcacc  60
atcacttgcc  gggcaagtca  gcgcattagc  acctatttaa  attggtatca  gcagaaacca  120
gggaaagccc  ctaagttcct  gatctatgct  gcatctagtt  tgcaaagtgg  ggtcccatca  180
aggttcagtg  gcagtggatc  tgggacagat  ttcactctca  ccatcagcag  tctgcaacct  240
gaagattttg  caacttacta  ctgtcaacag  agttacacta  ccccattcac  tttcggccct  300
gggaccaaag  tggatatcaa  acga                                            324
<210>455
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>455
Asp Ile Arg Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Arg Ile Ser Thr Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Thr Thr Pro Phe
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg
            100                 105
<210>456
<211>352
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>456
caggtgcagc  tggtggagtc  tgggggaggc  gtggtccagc  ctgggaggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cgtctggatt  caccttcagt  agctatggca  tgcactgggt  ccgccaggct  120
ccaggcaagg  ggctggagtg  ggtggcagtt  atatggtatg  atggaagtaa  taaatactat  180
gcagactccg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  attccaagaa  cacgctgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agccgaggac  acggctgtgt  attactgtgc  cgggggagct  300
acggccatgg  acgtctgcgg  ccaagggagc  acgggcaccg  tctcctcagc  ct          352
<210>457
<211>117
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>457
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Gly Gly Ala Thr Ala Met Asp Val Cys Gly Gln Gly Ser Thr Gly
            100                    105                        110
Thr Val Ser Ser Ala
        115
<210>458
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>458
gacatccgga  tgacccagtc  tccatcctcc  ctgtctgcat  ctgtaggaga  cagagtcacc  60
atcacttgcc  gggcaagtca  gggcattaga  acctatttaa  actggtatca  gcagaaacca  120
gggaaagccc  ctaagctcct  gatctatgct  gcatctagtt  tgcaaagtgg  ggtcccatca  180
aggttcagcg  gcagtggatc  tgggacagat  ttcactctca  ccatcagcag  tctgcagcct  240
gaagattttg  caacttacta  ctgtcaacag  aattacacta  ccccattcac  tttcggccct  300
gggaccaaag  tggatatcaa  acga                                            324
<210>459
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>459
Asp Ile Arg Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Thr Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Tyr Thr Thr Pro Phe
                85                  90                  95
Thr  Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg
             100                 105
<210>460
<211>363
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>460
gaggtgcaga  tggtggagtc  tgggggaggc  ttggtccagc  cgggggggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cctctggatt  caccttaaga  agctactgga  tgagctgggt  ccgccaggct  120
ccagggaagg  ggctggagtg  ggtggccaac  ataaaggaag  acggaagtga  gaaataccat  180
gtggactctg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  acgccgagaa  ctcactgttt  240
ctgcaaatga  gcagcctgcg  agccgaggac  acggctgtgt  attactgtgc  gagagatatg  300
gaagcatcag  ctggcctctt  tgactactgg  ggccagggaa  ccctggtcac  cgtctcctca  360
gct                                                                     363
<210>461
<211>121
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>461
Glu Val Gln Met Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Arg Ser Tyr
            20                  25                  30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Asn Ile Lys Glu Asp Gly Ser Glu Lys Tyr His Val Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Glu Asn Ser Leu Phe
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Met Glu Ala Ser Ala Gly Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
            100                 105                 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>462
<211>321
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>462
gaaatagtga  tgacgcagtc  cccagccacc  ctgtctgtgt  ctccagggga  aagagccatc 60
ctctcctgca  gggccagtca  gagtattagc  agcaacttag  cctggtacca  gcagaaacct 120
ggccaggctc  ccaggctcct  catctatggt  gcatccacca  gggccactgg  tatcccagcc 180
aggttcagtg  gcagtgggtc  tgggacagag  ttcactctca  ccatcagcag  cctgcagtct 240
gaagattttg  cagtttatta  ctgtcagcag  tataattact  ggtggacgtt  cggccaaggg 300
accaaggtgg  aaatcaaacg  a                                              321
<210>463
<211>107
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>463
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Ile Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Asn
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp  Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Tyr Trp Trp Thr
                 85                  90                  95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>464
<211>363
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>464
gaggtgcaga  tggtggagtc  tgggggaggc  ttggtccagc  cgggggggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cctctggatt  caccttaaga  agctactgga  tgagctgggt  ccgccaggct  120
ccagggaagg  ggctggagtg  ggtggccaac  ataaaggaag  acggaagtga  gaaataccat  180
gtggactctg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  acgccgagaa  ctcactgttt  240
ctgcaaatga  gcagcctgcg  agccgaggac  acggctgtgt  attactgtgc  gagagatatg  300
gaagcatcag  ctggcctctt  tgactactgg  ggccagggaa  ccctggtcac  cgtctcctca  360
gct                                                                     363
<210>465
<211>121
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>465
Glu Val Gln Met Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Arg Ser Tyr
            20                  25                  30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Asn Ile Lys Glu Asp Gly Ser Glu Lys Tyr His Val Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Glu Asn Ser Leu Phe
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Met Glu Ala Ser Ala Gly Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
            100                 105                 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>466
<211>321
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>466
gaaatagtga  tgacgcagtc  cccagccacc  ctgtctgtgt  ctccagggga  aagagccatc 60
ctctcctgca  gggccagtca  gagtattagc  agcaacttag  cctggtacca  gcagaaacct 120
ggccaggctc  ccaggctcct  catctatggt  gcatccacca  gggccactgg  tatcccagcc 180
aggttcagtg  gcagtgggtc  tgggacagag  ttcactctca  ccatcagcag  cctgcagtct 240
gaagattttg  cagtttatta  ctgtcagcag  tataattact  ggtggacgtt  cggccaaggg 300
accaaggtgg  aaatcaaacg  a                                              321
<210>467
<211>107
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>467
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Ile Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Asn
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Tyr Trp Trp Thr
                85                  90                  95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
         100                         105
<210>468
<211>363
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>468
gaggtgcaga  tggtggagtc  tgggggaggc  ttggtccagc  cgggggggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cctctggatt  caccttaaga  agctactgga  tgagctgggt  ccgccaggct  120
ccagggaagg  ggctggagtg  ggtggccaac  ataaaggaag  acggaagtga  gaaataccat  180
gtggactctg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  acgccgagaa  ctcactgttt  240
ctgcaaatga  gcagcctgcg  agccgaggac  acggctgtgt  attactgtgc  gagagatatg  300
gaagcatcag  ctggcctctt  tgactactgg  ggccagggaa  ccctggtcac  cgtctcctca  360
gct                                                                     363
<210>469
<211>121
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>469
Glu Val Gln Met Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Arg Ser Tyr
            20                  25                  30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Asn Ile Lys Glu Asp Gly Ser Glu Lys Tyr His Val Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Glu Asn Ser Leu Phe
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Met Glu Ala Ser Ala Gly Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
            100                 105                 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>470
<211>321
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>470
gaaatagtga  tgacgcagtc  cccagccacc  ctgtctgtgt  ctccagggga  aagagccatc  60
ctctcctgca  gggccagtca  gagtattagc  agcaacttag  cctggtacca  gcagaaacct  120
ggccaggctc  ccaggctcct  catctatggt  gcatccacca  gggccactgg  tatcccagcc  180
aggttcagtg  gcagtgggtc  tgggacagag  ttcactctca  ccatcagcag  cctgcagtct  240
gaagattttg  cagtttatta  ctgtcagcag  tataattact  ggtggacgtt  cggccaaggg  300
accaaggtgg  aaatcaaacg  a                                               321
<210>471
<211>107
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>471
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Ile Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Asn
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Tyr Trp Trp Thr
                85                  90                  95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>472
<211>363
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>472
caggtgcagc  tggtggagtc  tgggggaggc  gtggtccagc  ctgggaggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cgtctggatt  caccttcagg  agctatggca  tgcactgggt  ccgccaggct  120
ccaggcaagg  ggctggagtg  ggtggcagtt  atatggtatg  atggaagtta  taaaaactat  180
ggagactccg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  attccaagaa  cacgctgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agccgaggac  acggctgtgt  attactgtgc  gagggactac  300
agtaactacg  aggagtactt  tgactactgg  ggccagggaa  ccctggtcac  cgtctcctca  360
gct                                                                     363
<210>473
<211>121
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>473
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Tyr Lys Asn Tyr Gly Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Tyr Ser Asn Tyr Glu Glu Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
            100                 105                 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>474
<211>354
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>474
caggtgcagc  tggtggagtc  tgggggaggc  ttggtcaagc  ctggagggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cctctggatt  caccttcagt  gactactaca  tgagctggat  ccgccaggct  120
ccagggaagg  ggctggagtg  ggtttcatac  attagtagta  gtggtagttc  caaaaactac  180
gcagactctg  tgaagggccg  aatcaccatc  tccagggaca  acgccaagaa  ctcactgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agccgaggac  acggccgtgt  attactgtgc  gagagagagg  300
ggggatgctt  ttgatatctg  gggccaaggg  acaatggtca  ccgtctcttc  agct        354
<210>475
<211>118
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>475
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
            20                  25                  30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Ser Lys Asn Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Ile Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Arg Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met
            100                 105                 110
Val Thr Val Ser Ser Ala
        115
<210>476
<211>342
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>476
gacatcgtga  tgacccagtc  tccagactcc  ctggctgtgt  ctctgggcga  gaaggccacc  60
atcaactgca  agtccagcca  gagtgttata  tacagttcca  acaatcagaa  cttcttagct  120
tggtatcagc  ataaaccagg  acagcctcct  aaactgctca  tttactgggc  atctacccgg  180
gaatccgggg  tccctgaccg  attcagtgac  agcgggtctg  ggacagattt  cactctcacc  240
atcagcagcc  tgcaggctga  agatgtggca  gtttattact  gtcaccaata  ttatagtact  300
ccgatcacct  tcggccaagg  gacacgactg  gagattaaac  ga                      342
<210>477
<211>114
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>477
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
 1               5                  10                  15
Glu Lys Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Ile Tyr Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Gln Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Gln
        35                  40                  45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
    50                  55                  60
Pro Asp Arg Phe Ser Asp Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65                  70                  75                  80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln
                85                  90                  95
Tyr Tyr Ser Thr Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile
              100              105                    110
Lys Arg
<210>478
<211>354
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>478
gaggtgcagc  tggtggagtc  tgggggaggc  ttggtccagc  ctggggggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cctctggatt  cacctttagt  agctattgga  tgagctgggt  ccgccaggct  120
ccagggaagg  ggctggagtg  ggtggccaac  ataaagcaag  atggaagtga  gaaatactat  180
gtggactctg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  acgccaagaa  ctcactgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agccgaggac  acggctgtat  attactgtgc  gagagatagc  300
tggtggtact  tcgatctctg  gggccgtggc  accctggtca  ctgtctcctc  agct        354
<210>479
<211>118
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>479
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Ser Trp Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu
            100                 105                 110
Val Thr Val Ser Ser Ala
        115
<210>480
<211>375
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>480
caggtgcagc  tggtggagtc  tgggggaggc  gtggtccagc  ctgggaggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cgtctggatt  caccttcagt  agctatggca  tgcactgggt  ccgccaggct  120
ccaggcaagg  ggctggagtg  ggtggcagtt  atatggtatg  atggaagtaa  taaatactat  180
gcagactccg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  attccaagaa  cacgctgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agccgaggac  acggctgtgt  attactgtgc  gagaaaggga  300
tattgtagtg  gtggtaggtg  tgtctacggt  atggacgtct  ggggccaagg  gaccacggtc  360
accgtctcct  cagct                                                       375
<210>481
<211>125
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>481
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Lys Gly Tyr Cys Ser Gly Gly Arg Cys Val Tyr Gly Met Asp
            100                 105                 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120                 125
<210>482
<211>339
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>482
gatattgtga  tgactcagtc  tccactctcc  ctgcccgtca  cccctggaga  gccggcctcc  60
atctcctgca  ggtctagtca  gagcctcctg  tatagtaatg  gatacaacta  tttggattgg  120
tacctgcaga  agccagggca  gtctccacag  gtcctgatct  atttgggttc  taatcgggcc  180
tccggggtcc  ctgacaggtt  cagtggcagt  ggatcaggca  cagattttac  actgaaaatc  240
agcagagtgg  aggctgagga  tgttggggtt  tattactgca  tgcaagctct  acaaactcct  300
atcaccttcg  gccaagggac  acgactggag  attaaacga                           339
<210>483
<211>113
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>483
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
            20                  25                  30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Val Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
                85                  90                  95
Leu Gln Thr Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
Arg
<210>484
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>484
gacatccaga  tgacccagtc  tccatcctcc  ctgtctgcat  ctgtaggaga  cagagtcacc  60
atcacttgcc  gggcaagtca  gagcattagc  agctatttaa  attggtatca  gcagaaacca  120
gggaaagccc  ctaaggtcct  gatctatggt  gcatccagtt  tgcaaagtgg  ggtcccatca  180
aggttcagtg  gcagtggatc  tgggacagat  ttcactctca  ccatcagcag  tctgcaacct  240
gaagattttg  caacttacta  ctgtcaacag  agttacagta  ccctgtgcag  ttttggccag  300
gggaccaagc  tggagatcaa  acga                                            324
<210>485
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>485
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Leu Cys
                85                  90                  95
Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>486
<211>372
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>486
gaggtgcagt  tggtggagtc  tgggggaggc  ctgttcaagc  ctggggggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cctctggatt  caccttcagt  agctatagca  tgaactgggt  ccgccaggct  120
ccagggaagg  ggctggagtg  ggtctcatcc  attagtagta  gtagtagtta  tatatattac  180
gcagactcag  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  acgccaagaa  ctccctgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agccgaggac  acggctgtgt  attactgtgc  gagagatggg  300
gcgatttttg  gagtggttaa  ctggtacttc  gatctctggg  gccgtggcac  cctggtcact  360
gtctcctcag  cc                                                          372
<210>487
<211>124
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>487
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Phe Lys Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Gly Ala Ile Phe Gly Val Val Asn Trp Tyr Phe Asp Leu
            100                 105                 110
Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>488
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>488
gacatccaga  tgacccagtc  tccatcttcc  gtgtctgcat  ctgtaggaga  cagagtcacc  60
atcacttgtc  gggcgagtca  gggtattagc  agctggttag  cctggtatca  gcagaaacca  120
gggaaagccc  ctaagctcct  gatctttgct  gcatccagtt  tgcaaagtgg  ggtcccatcc  180
aggttcagcg  gcagtggatc  tgggacagat  ttcactctca  ccatcagcag  cctgcagcct  240
gaagattttg  caacttacta  ttgtcaacag  gctaacagtt  tccctctcac  tttcggcgga  300
gggaccaagg  tggagatcaa  acga                                            324
<210>489
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>489
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Phe Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>490
<211>366
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>490
gaggtgcagc  tgttggagtc  tgggggaggc  ttggtacagc  ctggggggtc  cctgagactc  60
tcctgtgctg  cctctggatt  caccttcagc  agctatgcca  tgagctgggt  ccgccaggct  120
ccagggaagg  ggctggagtg  ggtctcaggt  attagtggta  gtggtggtaa  cacataccac  180
gcagactccg  tgaagggccg  gttcaccatc  tccagagaca  attccaagaa  cacgctgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agccgaggac  acggccgtat  attactgtgc  gaaagatgaa  300
gactacggtg  gctactccga  ctttgactac  tggggccagg  gaaccctggt  caccgtctcc  360
tcagct                                                                  366
<210>491
<211>122
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>491
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Gly Asn Thr Tyr His Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr ALa Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Lys Asp Glu Asp Tyr Gly Gly Tyr Ser Asp Phe Asp Tyr Trp Gly
            100                 105                 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>492
<211>327
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>492
gacatccaga  tgacccagtc  tccatcctcc  ctgtctgcat  ctgtaggaac  cagagtcacc  60
atcacttgcc  gggcaagtca  gagcattcgc  agctatttaa  attggtatca  gcagaaacca  120
gggaaagccc  ctaagctcct  gatctatgct  gcatccagtt  tacaaagagg  ggtcccatca  180
aggttcagtg  gcagtggatc  tgggacagat  ttcactctca  ccatcagcag  tctgcaagct  240
gaagattttg  caacttacta  ctgtcaacag  agttacacta  cccccctgtg  cagttttggc  300
caggggacca  ggctggagat  caaacga                                         327
<210>493
<211>109
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>493
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Thr Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Arg Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Thr Thr Pro Leu
                85                  90                  95
Cys Ser Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>494
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>494
gacatccaga  tgacccagtc  tccatcctca  ctgtctgcat  ctgtaggaga  cagagtcacc  60
atcacttgtc  gggcgagtca  ggacattagc  aattatttag  cctggtttca  gcagaaacca  120
gggaaagccc  ctaagtccct  gatctatgct  gcatccagtt  tgcaaagtgg  ggtcccatca  180
cagttcagcg  gcagtggctc  tgggacagat  ttcactctca  ccatcagcag  cctgcagcct  240
gaagattttg  caacttatta  ctgccaacaa  tataataatt  acccattcac  tttcggccct  300
gggaccaaag  tggatgtcaa  acga                                            324
<210>495
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>495
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Gln Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Tyr Pro Phe
                85                  90                  95
Thr  Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Val Lys Arg
             100                 105
<210>496
<211>369
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>496
caggtgcagc  tggtgcagtc  tggggctgag  gtgaagaagc  ctggggcctc  agtgaaggtc  60
tcctgcaagg  cttctggata  caccttcacc  ggctactata  tgcactgggt  gccacaggcc  120
cctggacaag  ggcttgagtg  gatgggatgg  atcaacccta  acagtggtgg  cacaaactat  180
gcacagaagt  ttcagggcag  ggtcaccatg  accagggaca  cgtccatcag  cacagcttac  240
atggagctga  ggaggctgag  atctgacgac  acggccgtgt  attactgtgc  gagagatggg  300
ggtagtatac  cagtgtctgg  tcactttgac  tactgggggc  agggaaccct  ggtcaccgtc  360
tcctcagct                                                               369
<210>497
<211>123
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>497
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
 1               5                  10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
            20                  25                  30
Tyr Met His Trp Val Pro Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Gly Gly Ser Ile Pro Val Ser Gly His Phe Asp Tyr Trp
            100                 105                   110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>498
<211>321
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>498
gaaatagtga  tgacgcagtc  tccagccacc  ctgtctgtgt  ctccagggga  aagagccacc  60
ctctcctgca  gggccagtca  gagtcttatc  agcaacttag  cctggtacca  gcagaaacct  120
ggccaggctc  ccaggctcct  catctttggt  gcatccacca  gggccactgg  tatcccagcc  180
aggttcagtg  gcagtgggtc  tgggacagag  ttcactctca  ccatcagcag  cctgcagtct  240
gaagattttg  cagtttatta  ctgtcatcag  tataataact  ggtggacgtt  cggccaaggg  300
accaaggtgg  aaatcaaacg  a                                               321
<210>499
<211>107
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>499
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser cys Arg Ala Ser Gln Ser Leu Ile Ser Asn
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Phe Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Asn Asn Trp Trp Thr
                85                  90                  95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>500
<211>354
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>500
caggtgcagc  tggtggagtc  tgggggaggc  ttggtcaagc  ctggagggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cctctggatt  caccttcagt  gactactaca  tgagctggat  ccgccaggct  120
ccagggaagg  ggctggagtg  ggtttcatac  attagtagta  gtggtagtac  catatactac  180
gcagactctg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagggaca  acgccaagaa  ctcactgtat  240
ctgcaaatga  atagcctgag  agccgaggac  acggccgtgt  attactgtgc  gagagaaaga  300
ggggatgctt  ttgatatctg  gggccaaggg  acaatggtca  ccgtctcttc  agct        354
<210>501
<211>118
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>501
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
            20                  25                  30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Arg Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met
            100                 105                 110
Val Thr Val Ser Ser Ala
        115
<210>502
<211>366
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>502
caggtgcagc  tggtgcagtc  tggggctgag  gtgaaaaagc  ctggggcctc  agtcaaggtc  60
tcctgcaagg  cttctggata  caccttcacc  ggctactatt  tgtactgggt  gccacaggcc  120
cctggacaag  ggcttgagtg  gatgggatgg  atcagcccta  acagtggtgg  cacaaactat  180
gcacagaagt  ttcagggcag  ggtcaccatg  accagggaca  cgtccatcag  cacagcctac  240
atggagctga  gcaggctgag  atctgacgac  acggccgtgt  attactgtgc  gagagatcag  300
gtcatagcag  tagctggtcc  ctttgactac  tgggcccaag  gaaccctggt  caccgtctcc  360
tcagct                                                                  366
<210>503
<211>122
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>503
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
 1               5                  10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
            20                  25                  30
Tyr Leu Tyr Trp Val Pro Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Ser Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Gln Val Ile Ala Val Ala Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Ala
            100                 105                 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>504
<211>321
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>504
gaaacagtga  tgacgcagtc tccagccacc  ctgtctgtgt  ctccagggga  aagagtcacc  60
ctctcctgca  gggccagtca  gagtgttatc  agcagcttag  cctggtacca  gcagaaacct  120
ggccaggctc  ccaggctcct  catctatggt  gcatccacca  gggccactgg  tatcccagcc  180
aggttcagtg  gcagtgggtc  tgggacagag  ttcactctca  ccatcagcag  cctgcagtct  240
gaagattttg  cagtttatta  ctgtcagcag  tataataatt  ggtggacgtt  cggccaaggg  300
accaaggtgg  aaatcaaacg  a                                               321
<210>505
<211>107
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>505
Glu Thr Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ile Ser Ser
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Trp Thr
                85                  90                  95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>506
<211>369
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>506
caggtgcagc  tggtggagtc  tgggggaggc  gtggtccagc  ctgggaggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cgtctggatt  caccttcagt  agctatggca  tgcactgggt  ccgccaggct  120
ccaggcaagg  ggctggaatg  ggtggcagtt  atatggtatg  atggaagtaa  taaatactat  180
gcagactccg  tgaaggaccg  attcaccatc  tccagagaca  attccaagaa  cacgctgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agccgaggac  acggctgtgt  attactgtgc  gagagctccg  300
tatgactgga  actcatacta  cggtttggac  gtctggggcc  aagggaccac  ggtcaccgtc  360
tcctcagct                                                               369
<210>507
<211>123
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>507
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Ala Pro Tyr Asp Trp Asn Ser Tyr Tyr Gly Leu Asp Val Trp
            100                 105                 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>508
<211>348
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>508
caggtgcagc  tgcaggagtc  gggcccagga  ctggtgaagc  cttcggagac  cctgtccctc  60
acctgcactg  tctctggtgg  ctccatcagt  agttactact  ggagctggat  ccggcagccc  120
ccagggaagg  gactggagtg  gattgggtat  atctattaca  gtgggagcac  caacttcaac  180
ccctccctca  agagtcgagt  caccacatca  gtagacacgt  ccaagaacca  gttctccctg  240
aacctgaggt  ctgtgaccgc  tgcggacacg  gccgtgtatt  actgtgcgag  gggaactggg  300
gcctctgact  actggggcca  gggaaccctg  gtcaccgtct  cctcagct                348
<210>509
<211>116
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>509
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
 1               5                  10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Phe Asn Pro Ser Leu Lys
    50                  55                  60
Ser Arg Val Thr Thr Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65                  70                  75                  80
Asn Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Arg Gly Thr Gly Ala Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
            100                 105                 110
Val Ser Ser Ala
        115
<210>510
<211>371
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>510
caggtgcagc  tgcaggagtc  gggcccagga  ctggtgaagc  cttcggagac  cctgtccctc  60
acctgcactg  tctctggtgg  ctccgtcagc  agtggtggtt  actactggag  ctggatccgg  120
cagcccccag  ggaagggact  ggagtggatt  ggatatatct  attacagtcg  gagcaccaac  180
tacaacccct  ccctcaagag  tcgagtcacc  atatcagtag  acacgtccaa  gaaccagttc  240
tccctgaagc  tgagctctgt  gaccgctgcg  gacacggccg  tgtattactg  tgcgagagag  300
ggacgtggaa  acagttatgg  ttactacttt  gactactggg  gccagggaac  cctggtcacc  360
gtctcctcag  c                                                           371
<210>511
<211>124
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>511
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
 1               5                  10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Val Ser Ser Gly
            20                  25                  30
Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
        35                  40                  45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Arg Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser
    50                  55                  60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65                  70                  75                  80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
                85                  90                  95
Cys Ala Arg Glu Gly Arg Gly Asn Ser Tyr Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr
            100                 105                 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>512
<211>342
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>512
caggtgcagc  tggtggagtc  tgggggaggc  gtggtccagc  ctgggaggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cgtctggatt  caccttcagt  agctatggca  tgcactgggt  ccgccaggct  120
ccaggcaagg  ggctggagtg  ggtggcagtt  atatggtatg  atggaagtaa  caaatactat  180
gcagactccg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  attccaagaa  cacgctatat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agccgaggac  acagctatgt  attactgtgc  gagagaactg  300
gcactgtggg  gccagggaac  cctggtcacc  gtctcctcag  ct                      342
<210>513
<211>114
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>513
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75              80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
                85                  90              95
Ala Arg Glu Leu Ala Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
            100                 105             110
Ser Ala
<210>514
<211>321
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>514
gaaatagtga  tgacgcagtc  tccagccacc  ctgtctgtgt  ctccagggga  aagagccacc  60
ctctcctgca  gggccagtca  gagtgttagc  agctacttag  cctggtacca  gcagaaacct  120
ggccaggctc  ccaggctcct  catttatggt  gcattcacca  gggccactgg  aattccagcc  180
aggttcagag  gcagtgggtc  tgggccagaa  ttcacgctca  ccatcagcag  cctgcagtct  240
gaagattttg  cagtttatta  ctgtcagcag  tatagtcact  ggtggacgtt  cggccaaggg  300
accaaggtgg  aaatcaaacg  a                                               321
<210>515
<211>107
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>515
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Phe Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Arg Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Pro Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser His Trp Trp Thr
                85                  90                  95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>516
<211>366
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>516
gaggtgcagc  tggtggagtc  tgggggaggc  ttggtccagc  ctggggggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cctctggatt  cacctttagt  agttattgga  tgagctgggt  ccgccaggct  120
ccagggaagg  ggctggagtg  ggtggccaac  ataaagcaag  atggaagtga  gcaatactct  180
gtggactctg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  acgccaagaa  ctcactgtat  240
ctgcaaatga  acaccctgag  agccgaggac  acggctgtgt  attactgtgt  gagagatccg  300
ggtatagaag  tggctggccc  ctttgactac  tggggccagg  gaaccctggt  caccgtctcc  360
tcagct                                                                  366
<210>517
<211>122
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>517
G1u Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Gln Tyr Ser Val Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                   80
Leu Gln Met Asn Thr Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Val Arg Asp Pro Gly Ile Glu Val Ala Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly
            100                 105                 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>518
<211>321
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>518
gaaatagtga  tgacgcagtc  tccagccacc  ctgtctgtgt  ctccagggga  aagagccacc  60
ctctcctgca  gggccagtca  gagtgttagc  agctacttag  cctggtacca  gcagaaacct  120
ggccaggctc  ccaggctcct  catttatggt  gcattcacca  gggccactgg  aattccagcc  180
aggttcagag  gcagtgggtc  tgggccagaa  ttcacgctca  ccatcagcag  cctgcagtct  240
gaagattttg  cagtttatta  ctgtcagcag  tatagtcact  ggtggacgtt  cggccaaggg  300
accaaggtgg  aaatcaaacg  a                                               321
<210>519
<211>107
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>519
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Phe Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Arg Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Pro Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser His Trp Trp Thr
                85                  90                  95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>520
<211>378
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>520
caggtgcagc  tggtggagtc  tgggggagac  gtggtccagc  ctgggaggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cctctggatt  caccttcagt  agctatggca  tgcactgggt  ccgccaggct  120
ccaggcaagg  ggctggagtg  ggtggcagtt  atatcatatg  atggaagtaa  taaatactat  180
gcagactccg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  attccaagaa  cacgctgtat  240
ctgcaaatgc  acagcctgag  agctgaggac  acggctgtgt  attactgtgc  gagagacggg  300
gggtggctac  gattggacta  ctactactac  ggtatggacg  tctggggcca  ggggaccacg  360
gtcaccgtct  cctcagct                                                    378
<210>521
<211>126
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>521
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met His Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Gly Gly Trp Leu Arg Leu Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met
            100                 105                 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120                 125
<210>522
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>522
gacatccaga  tgacccagtc  tccatcctcc  ctgtctgcat  ctgtaggaga  cagagtcacc  60
ttcacttgcc  gggcaagtca  gagcattatc  acctttttaa  attggtttca  gcataaacca  120
gggaaagccc  ctaagctcct  gttctatggt  gcatccagtt  tggagagtgg  ggtcccatca  180
aggttcagtg  gcagtggatc  tgggacaaat  ttcactctca  ccatcagcag  tctgcaacct  240
gaagattttg  caacttacta  ctgtcaacag  agttacagtg  acccattcac  tttcggccct  300
gggaccaaag  tggatatcaa  acga                                            324
<210>523
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>523
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Phe Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ile Thr Phe
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Phe Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Phe
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asn Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Asp Pro Phe
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg
            100                 105
<210>524
<211>372
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>524
caggtgcagc  tggtggagtc  tgggggaggc  gtggtccagc  ctgggaggtc  cctgagactc 60
tcctgtgcag  cgtctggatt  caccttcagt  agctatggca  tgcactgggt  ccgccaggct  120
ccaggcaagg  ggctggagtg  ggtggcaatt  ctatggtatg  atggaagtaa  taaatactat  180
gcagactccg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  attccaagaa  cacgctgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agccgaggac  acggctgtgt  attactgtgc  gagaggaggc  300
cctctgtata  ccaactcctt  ttactacttt  gactactggg  gccagggaac  cctggtcacc  360
gtctcctcag  ct                                                          372
<210>525
<211>124
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>525
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Ile Leu Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Gly Pro Leu Tyr Thr Asn Ser Phe Tyr Tyr Phe Asp Tyr
            100                 105                 110
Trp Gly GLn Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>526
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>526
gacatcgaga  tgacccagtc  tccatcctcc  ctgtctgcat  ctgtaggaga  cagagtcacc  60
atcacttgcc  gggcaagtca  gaacattagc  agctatttaa  attggtatca  gcagaagcca  120
gggaaagccc  ctaagctcct  gatctatgct  gcatccagtt  tgcaaagtgg  ggtcccatca  180
aggttcagtg  gcagtggatc  tgggacagat  ttcactctca  ccatcagcag  tctgcaacct  240
gaagattttg  caacttacta  ctgtcaacag  agttacagtt  ccccgctcac  tttcggcgga  300
gggaccaagg  tggagatcaa  acga                                            324
<210>527
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>527
Asp Ile Glu Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Ser Pro Leu
                85                  90                 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>528
<211>365
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>528
cagatcacct  tgaaggagtc  tggtcctacg  ctggtgaaac  ccacacagac  cctcacgctg  60
acctgtaccc  tctctgggtt  ctcactcagt  attagtggag  tgggtgtggg  ctggatccgt  120
cagcccccag  gaaaggccct  ggagtggctt  gcattcattt  attggaatga  tgataagcgc  180
tacagcccat  ctctgaagag  caggctcacc  atcaccaagg  acacctccaa  aaaccaggtg  240
gtccttacaa  tgaccaacat  ggaccctgtg  gacacagcca  catattactg  tgcacacaga  300
ccggatagca  gcagctggga  ctttgactac  tggggccagg  gaaccctggt  caccgtctcc  360
tcagc                                                                   365
<210>529
<211>122
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>529
Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln
 1               5                   10                 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Leu Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ile Ser
            20                   25                 30
Gly Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
        35                  40                  45
Trp Leu Ala Phe Ile Tyr Trp Asn Asp Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser
    50                  55                  60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65                  70                  75                  80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
                85                  90                  95
Cys Ala His Arg Pro Asp Ser Ser Ser Trp Asp Phe Asp Tyr Trp Gly
            100                 105                 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>530
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>530
gacatcgaga  tgacccagtc  tccatcctcc  ctgtctgcat  ctgtaggaga  cagagtcacc 60
atcacttgcc  gggcaagtca  gaacattagc  agctatttaa  attggtatca  gcagaagcca 120
gggaaagccc  ctaagctcct  gatctatgct  gcatccagtt  tgcaaagtgg  ggtcccatca 180
aggttcagtg  gcagtggatc  tgggacagat  ttcactctca  ccatcagcag  tctgcaacct 240
gaagattttg  caacttacta  ctgtcaacag  agttacagtt  ccccgctcac  tttcggcgga 300
gggaccaagg  tggagatcaa  acga                                           324
<210>531
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>531
Asp Ile Glu Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Sr Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
G1u Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Ser Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>532
<211>343
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>532
caggtgctac  tggtggagtc  tgggggaggc  gtggtccagc  ctgggaggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cgtctggatt  caccttcagt  agctatggca  tgcactgggt  ccgccaggct  120
ccaggcaagg  ggctggagtg  ggtggcagtt  atatggtttg  atggaagtaa  aaaatactat  180
gcagactccg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  attccaagaa  ctcgctgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agccgaggac  acggctgtat  attactgtgc  gagagaactg  300
gaactgtggg  gcctgggaac  cctggtcacc  gtctcctcag  ctt                     343
<210>533
<211>114
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>533
Gln Val Leu Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
  1              5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Phe Asp Gly Ser Lys Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Leu Glu Leu Trp Gly Leu Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
            100                 105                 110
Ser Ala
<210>534
<211>366
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>534
caggtgcagc  tggtggagtc  tgggggaggc  gtggtccagc  ctgggaggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cgtctggatt  caccttcagt  agctatggca  tgcactgggt  ccgccaggct  120
ccaggcaagg  ggctggagtg  ggtgtcactt  atatggtatg  ctggaagtaa  taaatactat  180
gcagactccg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  attccaagaa  cacgctgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agccgaggac  acggctgtgt  attactgtgc  gagaggacct  300
ctacgatatt  ttgactggcc  cagtgactac  tggggccagg  gaaccctggt  caccgtctcc  360
tcagct                                                                  366
<210>535
<211>122
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>535
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Leu Ile Trp Tyr Ala Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Pro Leu Arg Tyr Phe Asp Trp Pro Ser Asp Tyr Trp Gly
            100                 105                 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>536
<211>327
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>536
gaaattgtgt  tgacgcagtc  tccaggcacc  ctgtctttgt  ctcctgggga  aagagccacc  60
ctctcctgca  gggccagtca  gagttttagc  agcagctact  tagcctggtt  ccagcagaaa  120
cctggccagg  ctcccaggct  cctcatctat  ggtgcatcca  acagggccac  tggcatccca  180
gacaggttca  gtggcagtgg  gtctgggaca  gacttcactc  tcaccatcag  cagactggag  240
cctgaagatt  ttgcagtgta  ttactgtcat  cattttggta  cctcaccgct  cactttcggc  300
ggagggacca  aggtggagat  caaacga                                         327
<210>537
<211>109
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>537
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Phe Ser Ser Ser
            20                  25                  30
Tyr Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
        35                  40                  45
Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
    50                  55                  60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65                  70                  75                  80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His His Phe Gly Thr Ser Pro
                85                  90                  95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>538
<211>366
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>538
caggtgcagc  tggtgcagtc  tggggctgag  gtgaagaagc  ctggggcctc  agtgaaggtc  60
tcctgcaagg  cttctggata  caccttcacc  ggctacttta  tgcactgggt  gccacaggcc  120
cctggacaag  ggcttgagtg  gatgggatgg  atcaacccta  acagtggtgg  cacaaactat  180
gcacagaatt  ttcagggcag  ggtcaccatg  accagggaca  cgtccatcag  cacagcctac  240
atggagctga  gcaggctgag  atctgacgac  acgcccgtgt  attactgtgc  gagagatccc  300
tggcaaaact  ggaactctta  ctttgactac  tggggccagg  gaaccctggt  caccgtctcc  360
tcagct                                                                  366
<210>539
<211>122
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>539
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
 1               5                  10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
            20                  25                  30
Phe Met His Trp Val Pro Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Asn Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Pro Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Pro Trp Gln Asn Trp Asn Ser Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
            100                 105                 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>540
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>540
gacatccaga  tgacccagtc  tccatcctcc  ctgtctgcat  ctgtaggaga  cagagtcacc  60
atcacttgcc  gggcaagtca  gagcattaga  agctatttaa  attggtatca  gcagaaacca  120
gggaaagccc  ctaaggtcct  gatctatgct  gcatccagtt  tgcaaagtgg  ggtcccatca  180
aggttcagtg  gcagtggatc  tgggacagat  ttcactctca  ccatcagcag  tctgcaacct  240
gaagattttg  caacttacta  ctgtcaacag  agttacagta  ccctgtgcag  ttttggccag  300
gggaccaagc  tggagatcaa  acga                                            324
<210>541
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>541
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Leu Cys
                85                  90                  95
Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>542
<211>321
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>542
gaaatagtga  tgacgcagtc  tccagccacc  ctgtctgtgt  ctccagggga  aagagccacc  60
ctctcctgca  gggccagtca  gagtcttatc  agcaacttag  cctggtacca  gcagaaacct  120
ggccaggctc  ccaggctcct  catctttggt  gcatccacca  gggccactgg  tatcccagcc  180
aggttcagtg  gcagtgggtc  tgggacagag  ttcactctca  ccatcagcag  cctgcagtct  240
gaagattttg  cagtttatta  ctgtcatcag  tataataact  ggtggacgtt  cggccaaggg  300
accaaggtgg  aaatcaaacg  a                                               321
<210>543
<211>107
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>543
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Leu Ile Ser Asn
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Phe Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                   70                 75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Asn Asn Trp Trp Thr
                85                  90                  95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>544
<211>366
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>544
caggtgcagc  tggtggagtc  tgggggaggc  gtggtccagc  ctgggaggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cgtctggatt  caccttcagt  agctatggca  tgcactgggt  ccgccaggct  120
ccaggcaagg  ggctggagtg  ggtggcagtt  atatggtatg  atggaagtaa  taaatactat  180
gcagactccg  tgaagggccg  attcaccatc  tccagagaca  attccaagaa  cacgctgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agccgaggac  acggctgtgt  attactgtgc  gagaggacct  300
ctacgatatt  ttgactggcc  cagtgactac  tggggccagg  gaaccctggt  caccgtctcc  360
tcagct                                                                  366
<210>545
<211>122
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>545
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Pro Leu Arg Tyr Phe Asp Trp Pro Ser Asp Tyr Trp Gly
            100                105                  110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>546
<211>343
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>546
ctggtgcagt  ctggagctga  ggtgaagaag  cctggggcct  cagtgaaggt  ctcctgcaag  60
gcttctggtt  acacctttac  cagctatggt  atcagctggg  tgcgacaggc  ccctggacaa  120
gggcttgagt  ggatgggatg  gatcagcgct  tacaatggta  acacaaacta  tgcacagaag  180
ctccaggaca  gagtcaccat  gaccacagac  acatccacga  gcacagccta  catggagctg  240
aggagcctga  gatctgacga  cacggccgtg  tattactgtg  cgagaggcgt  gggagctaag  300
gactactggg  gccagggaac  cctggtcacc  gtctcctcag  ctt                     343
<210>547
<211>114
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>547
Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys
 1               5                  10                  15
Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Gly Ile Ser
            20                  25                  30
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile
        35                  40                  45
Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu Gln Asp Arg
    50                  55                  60
Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu
65                  70                  75                  80
Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly
                85                  90                  95
Val Gly Ala Lys Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
            100                    105                    110
Ser Ala
<210>548
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>548
gacatccaga  tgacccagtc  tccatcctca  ctgtctgcat  ctgtaggaga  cagagtcacc  60
atcacttgtc  gggcgagtca  gggcattagc  aattatttag  cctggtttca  gcagaaacca  120
gggaaagccc  ctaagtccct  gatctatgct  gcatccagtt  tggaaagtgg  agtcccatca  180
aagttcagcg  gcagtggatc  tgggacagat  ttcaatctca  ccatcagcag  cctgcagcct  240
gaagattttg  caacttatta  ctgccaacag  tataatagtt  atcctcggac  gttcggccaa  300
gggaccaagg  tggaaagcaa  acga                                            324
<210>549
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>549
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Glu Ser G1y Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Asn Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Arg
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ser Lys Arg
            100                 105
<210>550
<211>372
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>550
caggtgcagc  tgcaggagtc  gggcccagga  ctggtgaagc  cttcggagac  cctgtccctc  60
acctgcactg  tctctggtgg  ctccgtcagc  agtggtggtt  actactggag  ctggatccgg  120
cagcccccag  ggaagggact  ggagtggatt  ggatatatct  attacagtcg  gagcaccaac  180
tacaacccct  ccctcaagag  tcgagtcacc  atatcagtag  acacgtccaa  gaaccagttc  240
tccctgaaac  tgagctctgt  gaccgctgcg  gacacggccg  tgtattactg  tgcgagagag  300
ggacgtggat  acagctatgg  ttactacttt  gactactggg  gccagggaac  cctggtcacc  360
gtctcctcag  ct                                                          372
<210>551
<211>124
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>551
 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
 1               5                  10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Val Ser Ser Gly
            20                  25                  30
Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
        35                  40                  45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Arg Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser
    50                  55                  60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
60                  65                  70                  80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
                85                  90                  95
Cys Ala Arg Glu Gly Arg Gly Tyr Ser Tyr Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr
            100                 105                 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>552
<211>366
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>552
gaggtgcagc  tgttggagtc  tgggggaggc  ttggtacagc  ctggggggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cctctggatt  cacctttagc  agctatgcca  tgagctgggt  ccgccaggct  120
ccagggaagg  ggctggagtg  ggtctcagct  attagtggta  gtggtggtag  tacatactac  180
gcagactccg  taaagggccg  gttcaccatc  tccagagaca  attccaagaa  cacgctgtat  240
ctgcaaatga  acagcctgag  agccgaggac  acggccgtat  attactgtgc  gaaagatgaa  300
gactacggtg  gtaactccga  ctttgactac  tggggccagg  gaaccctggt  caccgtctcc  360
tcagct                                                                  366
<210>553
<211>122
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>553
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
  1              5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Lys Asp Glu Asp Tyr Gly Gly Asn Ser Asp Phe Asp Tyr Trp Gly
            100                 105                 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>554
<211>363
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>554
gaggtgcagc  tggtggaatc  tggaggaggc  ttgatccagt  ctggggggtc  cctgagactc  60
tcctgtgcag  cctctgggtt  caccgtcagt  agcaaataca  tgagctgggt  ccgccaggct  120
ccagggaagg  ggctggagtg  ggtctcagtt  atttatagcg  gaggtttcac  atactacgca  180
gactccgtga  agggccgatt  caccgtctcc  agagacaatt  ccaagaacac  gctgtatctt  240
caaatgaaca  gcctgggagc  cgaggacacg  gccgtgtatt  actgtgcgac  ctatagcagt  300
ggctggcact  actacggtat  ggacgtctgg  ggccaaggga  ccacggtcac  cgtctcctca  360
gct                                                                     363
<210>555
<211>121
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>555
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Ser Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Lys
            20                  25                  30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro G1y Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Phe Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
    50                  55                  60
Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65                  70                  75                  80
Gln Met Asn Ser Leu Gly Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Thr Tyr Ser Ser Gly Trp His Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
            100                 105                 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
         115            120
<210>556
<211>324
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>556
gacatccaga  tgacccagtc  tccatcctca  ctgtctgcat  ctgtaggaga  cagagtcacc  60
atcacttgtc  gggcgagtca  ggacattagc  aattatttag  cctggtttca  gcagaaacca  120
gggaaagccc  ctaagtccct  gatctatgct  gtatccagtt  tgcaaagtgg  ggtcccatca  180
aagttcagcg  gcagtggatc  tgggaccgat  ttcactctca  ccatcagcag  cctgcagcct  240
gaagattttg  caacttatta  ctgccaacag  tataatagtt  accctcggac  gttcggccaa  300
gggaccaagg  tggaaatcaa  acga                                            324
<210>557
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>557
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Val Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Arg
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>558
<211>121
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>558
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala
            20                  25                  30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
    50                  55                  60
Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65                  70                  75                  80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
                85                  90                  95
Tyr Cys Thr Thr Asp Tyr Gly Asp Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
            100                 105                 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>559
<211>118
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>559
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
 1               5                  10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
            20                  25                  30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Ile Ala Val Ala Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
            100                 105                 110
Val Thr Val Ser Ser Ala
        115
<210>560
<211>118
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>560
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Tyr Gly Gly Asn Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
            100                 105                 110
Val Thr Val Ser Ser Ala
        115
<210>561
<211>114
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>561
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser
            100                 105                 110
Ser Ala
<210>562
<211>112
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>562
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
            100                 105                 110
<210>563
<211>118
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>563
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
            20                  25                  30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr His Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gln Trp Leu Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu
            100                 105                 110
Val Thr Val Ser Ser Ala
        115
<210>564
<211>123
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>564
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Tyr Gly Gly Asn Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp
            100                 105                 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser  Ser Ala
        115                 120
<210>565
<211>119
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>565
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Val Val Val Gln Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
            20                  25                  30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Leu Ile Ser Trp Asp Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Thr Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Lys Asp Ile Ala Val Ala Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115
<210>566
<211>117
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>566
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asn Trp Asn Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
            100                 105                 110
Thr Val Ser Ser Ala
        115
<210>567
<211>116
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>567
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
 1               5                  10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
            20                  25                  30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
       35                   40                  45
Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
    50                  55                  60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65                  70                  75                  80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Arg Asp Tyr Gly Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
            100                 105                 110
Val Ser Ser Ala
        115
<210>568
<211>121
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>568
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
 1               5                  10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Val Ser Ser Gly
            20                  25                  30
Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
        35                  40                  45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser
    50                  55                  60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65                  70                  75                  80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
                85                  90                  95
Cys Ala Arg Gly Tyr Ser Tyr Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
            100                 105                 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>569
<211>121
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>569
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Trp Leu Arg Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
            100                 105                 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>570
<211>123
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>570
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala
            20                  25                  30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
    50                  55                  60
Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65                  70                  75                  80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
                85                  90                  95
Tyr Cys Thr Thr Tyr Ser Ser Gly Trp Tyr Trp Tyr Phe Asp Leu Trp
            100                 105                 110
Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>571
<211>117
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>571
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Ala Ala Ala Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
            100                 105                 110
Thr Val Ser Ser Ala
        115
<210>572
<211>118
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>572
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Lys Asp Tyr Gly Gly Asn Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
            100                 105                 110
Val Thr Val Ser Ser Ala
        115
<210>573
<211>120
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>573
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
 1               5                  10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn
            20                  25                  30
Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
        35                  40                  45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Tyr Asn Asp Tyr Ala
    50                  55                  60
Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn
65                  70                  75                  80
Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val
                85                  90                  95
Tyr Tyr Cys Ala Trp Phe Tyr Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115             120
<210>574
<211>114
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>574
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Thr Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
           100                  105                 110
Ser Ala
<210>575
<211>119
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>575
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Tyr Ser Ser Gly Trp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115
<210>576
<211>125
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>576
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Cys Gly Gly Asp Cys Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp
            100                 105                 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120                 125
<210>577
<211>116
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>577
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
 1               5                  10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
            20                  25                   30
Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
        35                  40                  45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
    50                  55                  60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65                  70                  75                  80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
                85                  90                  95
Cys Ala Arg Trp Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
            100                 105                 110
Val Ser Ser Ala
        115
<210>578
<211>110
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>578
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
 1               5                  10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
    50                  55                  60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65                  70                  75                  80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Arg Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
            100                 105                 110
<210>579
<211>121
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>579
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asn Trp Asn Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
            100                105                  110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>580
<211>121
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>580
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
            100                 105                 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>581
<211>124
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>581
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
 1               5                  10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Val Ser Ser Gly
            20                  25                  30
Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
        35                  40                  45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser
    50                  55                  60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65                  70                  75                  80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
                85                  90                  95
Cys Ala Arg Tyr Tyr Gly Ser Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
            100                 105                 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>582
<211>117
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>582
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
 1              5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
            20                  25                  30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asn Trp Asn Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
            100                 105                 110
Thr Val Ser Ser Ala
        115
<210>583
<211>118
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>583
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala
            20                  25                  30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
    50                  55                  60
Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65                  70                  75                  80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
                85                  90                  95
Tyr Cys Thr Tyr Gly Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu
            100                 105                 110
Val Thr Val Ser Ser Ala
        115
<210>584
<211>115
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>584
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
 1               5                  10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Arg Ile Tyr Thr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
    50                  55                  60
Ser Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65                  70                  75                  80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Arg Trp Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val
            100                 105                 110
Ser Ser Ala
        115
<210>585
<211>111
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>585
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
            100                 105                 110
<211>121
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>586
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
 1               5                  10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
            20                  25                  30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Trp Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
            100                 105                 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>587
<211>116
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>S87
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Val Gly Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
            100                 105                 110
Val Ser Ser Ala
        115
<210>588
<211>116
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>588
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                   60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75              80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90              95
Ala Arg Tyr Ser Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
            100                 105             110
Val Ser Ser Ala
        115
<210>589
<211>122
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>589
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
 1               5                  10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Arg Ile Tyr Thr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
    50                  55                  60
Ser Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65                  70                  75                  80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Arg Asp Asp Tyr Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly
            100                 105                 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>590
<211>122
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>590
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala
            20                  25                  30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
    50                  55                  60
Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65                  70                  75                  80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
                85                  90                  95
Tyr Cys Thr Thr Tyr Gly Gly Asn Ser Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly
        100                     105                 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
   115                      120
<210>591
<211>118
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>591
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Ile Ala Val Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
            100                 105                 110
Val Thr Val Ser Ser Ala
        115
<210>592
<211>117
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>592
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
 65                 70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Lys Gln Trp Leu Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
            100                 105                 110
Thr Val Ser Ser Ala
        115
<210>593
<211>114
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>  593
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
 1               5                  10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
    50                  55                  60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65                  70                  75                  80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Arg Gln Trp Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
            100                 105                 110
Ser Ala
<210>594
<211>113
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>594
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
 1               5                  10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Tyr Trp  Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
         35                  40                  45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
    50                  55                  60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65                  70                  75                  80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Arg Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
            100                 105                 110
Ala
<210>595
<211>115
<212>PRT
<213>Homo Sapiens
<400>595
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
            20                  25                  30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val
            100                 105                 110
Ser Ser Ala
        115
<210>596
<211>119
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>596
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
 1              5                   10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Arg Ile Tyr Thr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
    50                  55                  60
Ser Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65                  70                  75                  80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Arg Tyr Asn Trp Asn Tyr Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr
            100                 105                 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115
<210>597
<211>118
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>597
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
 1              5                   10              15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
            20                  25                  30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Ile Ala Val Ala Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
            100                 105                 110
Val Thr Val Ser Ser Ala
        115
<210>598
<211>119
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>598
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn
            20                  25                  30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
    50                  55                  60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65                  70                  75                  80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Tyr Ser Ser Gly Trp Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
        115
<210>599
<211>119
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>599
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Asp Leu Leu Leu Arg Tyr Gly Arg Leu Gly Pro Arg Asp
            100                 105                 110
His Gly His Arg Leu Leu Ser
        115
<210>600
<211>124
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>600
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Ile Val Ala Thr Ile Asn Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
            100                 105                 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>601
<211>117
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>601
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                   75                 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Ile Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val
            100                 105                 110
Thr Val Ser Ser Ala
        115
<210>602
<211>115
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>602
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val
            100                 105                 110
Ser Ser Ala
    115
<210>603
<211>116
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>603
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Ala Ala Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
            100                 105                 110
Val Ser Ser Ala
        115
<210>604
<211>117
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>604
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Tyr Ser Asn Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
            100                 105                 110
Thr Val Ser Ser Ala
        115
<210>605
<211>119
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>605
Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln
 1               5                  10                  15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
            20                  25                  30
Gly Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
        35                  40                  45
Trp Leu Ala Leu Ile Tyr Trp Asn Asp Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser
    50                  55                  60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65                  70                  75                  80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
                85                  90                  95
Cys Ala His Arg Ser Ser Ser Trp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115
<210>606
<211>116
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>606
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys  Pro Gly Gly
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala ASp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Ile Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
            100                 105                 110
Val Ser Ser Ala
        115
<210>607
<211>119
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>607
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
 1               5                  10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
            20                  25                  30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Ile Ala Ala Ala Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115
<210>608
<211>115
<212>PRT
<2l3>Homo sapiens
<400>608
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
 1               5                  10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Arg Ile Tyr Thr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
    50                  55                  60
Ser Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65                  70                  75                  80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Arg Gly Ile Thr Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
            100                 105                 110
Ser Ser Ala
        115
<210>609
<211>113
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>609
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
 1               5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
     50                 55                  60
Lys  Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                   70                  75                   80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Gly Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val  Thr Val Ser Ser
            100                 105                  110
Ala
<210>610
<211>116
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>610
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1                5                  10                  15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
    50                  55                  60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asn Trp Asn Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
            100                 105                 110
Val Ser Ser Ala
        115
<210>611
<211>121
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>611
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1                5              10                      15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Ile Phe Gly Val Val Asn Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg
            100                 105                 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>612
<211>123
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>612
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1                5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gln Asn Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Tyr Gly Met Asp Val Trp
            100                 105                 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>613
<211>115
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>613
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Val Gly Ala Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
            100                 105                 110
Ser Ser Ala
        115
<210>614
<211>124
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>614
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1                5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala
            20                  25                  30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
    50                  55                  60
Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65                  70                  75                  80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
                85                  90                  95
Tyr Cys Thr Ser Ser Gly Trp Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
            100                 105                 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>615
<211>119
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>615
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1                5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Phe Trp Ser Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115
<210>616
<211>118
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>616
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1                5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala
            20                  25                  30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
    50                  55                  60
Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65                  70                  75                  80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
                85                  90                  95
Tyr Cys Thr Tyr Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met
            100                 105                 110
Val Thr Val Ser Ser Ala
        115
<210>617
<211>121
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>617
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1                5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Tyr Cys Ser Gly Gly Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
            100                 105                 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>618
<211>117
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>618
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1                5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Arg Tyr Phe Asp Trp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
            100                 105                 110
Thr Val Ser Ser Ala
        115
<210>619
<211>116
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>619
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1                5                  10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
    50                  55                  60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Ser Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
            100                 105                 110
Val Ser Ser Ala
        115
<210>620
<211>119
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>620
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1                5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Phe Trp Ser Asn Trp Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115
<210>621
<211>110
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>621
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1                5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
            100                 105                 110
<210>622
<211>112
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>622
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1                5                  10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
    50                  55                  60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65                  70                  75                  80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Thr Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
            100                 105                 110
<210>623
<211>114
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>623
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1                5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
            20                  25                  30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn ser Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser
            100                 105                 110
Ser Ala
<210>624
<211>119
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>624
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1                5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala
            20                  25                  30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala
    50                  55                  60
Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65                  70                  75                  80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
                85                  90                  95
Tyr Cys Thr Tyr Gly Asp Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
        115
<210>625
<211>112
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>625
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1                5                  10                  15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
    50                  55                  60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65                  70                  75                  80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
                85                  90                  95
Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
            100                 105                 110
<210>626
<211>115
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>626
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1                5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gln Leu Trp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
            100                 105                 110
Ser Ser Ala
115
<210>627
<211>120
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>627
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1                5                  10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Gly Ile Ala Val Ala Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
        115                 120
<210>628
<211>109
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>628
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1                5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
            20                  25                  30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
        35                  40                  45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
    50                  55                  60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65                  70                  75                  80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
                85                  90                  95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>629
<211>104
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>629
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1                5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Phe Gly Gln
                85                  90                  95
Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
            100
<210>630
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>630
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1                5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Trp
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>631
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>631
Glu Thr Thr Leu Thr Gln Ser Pro Ala Phe Met Ser Ala Thr Pro Gly
1                5                  10                 15
Asp Lys Val Asn Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asp Asp Asp
            20                  25                  30
Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Glu Ala Ala Ile Phe Ile Ile
        35                  40                  45
Gln Glu Ala Thr Thr Leu Val Pro Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Ile Glu Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Ala Ala Tyr Tyr Phe Cys Leu Gln His Asp Asn Phe Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>632
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>632
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Phe
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg
            100                 105
<210>633
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>633
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>634
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>634
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
            20                  25                  30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Phe
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg
            100                 105
<210>635
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>635
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Phe
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg
            100                 105
<210>636
<211>106
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>636
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
            20                  25                  30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Phe
                85                  90                  95
Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>637
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>637
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
            20                  25                  30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Arg
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
              100                      105
<210>638
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>638
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Arg
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>639
<211>113
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>639
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
            20                  25                  30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
                85                  90                  95
Leu Gln Thr Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
Arg
<210>640
<211>114
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>640
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
 1               5                  10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser
            20                  25                  30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Trp Asp Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val  Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly
                85                   90                  95
Thr His Trp Pro Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
            100                 105                 110
Lys Arg
<210>641
<211>113
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>641
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
            20                  25                  30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser GlyThr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                 75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
                85                  90                  95
Leu Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
            100                 105                 110
Arg
<210>642
<211>114
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>642
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
        35                  40                  45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
    50                  55                  60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65                  70                  75                  80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
                85                  90                  95
Tyr Tyr Ser Thr Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile
        100                     105                 110
Lys Arg
<210>643
<211>110
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>643
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
 1               5                  10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser
            20                  25                  30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Trp Asp Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly
                85                  90                  95
Thr His Trp Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105                 110
<210>644
<211>112
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>644
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
        35                  40                  45
Pro Pro Lys  Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
    50                   55                  60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65                  70                  75                  80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
                85                  90                  95
Tyr Tyr Ser Thr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105                 110
<210>645
<211>113
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>645
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
 1               5                  10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser
            20                  25                  30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Trp Asp Ser Gly Val  Pro
    50                  55                  60
Asp Arg  Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                   70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly
                85                  90                  95
Thr His Trp Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr  Lys Val Glu Ile Lys
                100             105                  110
Arg
<210>646
<211>111
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>646
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
            20                  25                  30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln  Lys Pro Gly Gln Ser
        35                   40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
                85                  90                  95
Leu Gln Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105                 110
<210>647
<211>113
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>647
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
            20                  25                  30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
            85                  90                      95
Leu Gln Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
        100                 105                     110
Arg
<210>648
<211>106
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>648
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Thr Phe
                85                  90                  95
Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>649
<211>111
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>649
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser
            20                  25                  30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
        35                  40                  45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
    50                  55                  60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65                  70                  75                  80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
                85                  90                  95
Tyr Tyr Ser Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105                 110
<210>650
<211>106
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>650
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
            20                  25                  30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
        35                  40                  45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
    50                  55                  60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65                  70                  75                  80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ile Thr Phe
                85                  90                  95
Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>651
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>651
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>652
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>652
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Phe
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg
            100                 105
<210>653
<211>107
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>653
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
            20                  25                  30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
        35                  40                  45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
    50                  55                  60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65                  70                  75                  80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Thr
                85                  90                  95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>654
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>  654
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Ile
                85                  90                  95
Thr  Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg
             100                 105
<210>655
<211>106
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>655
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Thr Phe
                85                  90                  95
Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg
            100                 105
<210>656
<211>106
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>656
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Phe
                85                  90                  95
Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
            100             105
<210>657
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>657
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Leu Cys
                85                  90                  95
Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>658
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>658
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Leu
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>659
<211>109
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>659
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
 1               5                  10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
            20                  25                  30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
        35                  40                  45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
    50                  55                  60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65                  70                  75                  80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
                85                  90                  95
Phe Th  Ph  Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg
            100                 105
<210>660
<211>106
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>660
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Thr Phe
                85                  90                  95
Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>661
<211>107
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>661
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
 1               5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Thr
                85                  90                  95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105
<210>662
<211>108
<212>PRT
<213>Homo sapiens
<400>662
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1                5                  10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Arg
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
            100                 105

Claims (40)

1.一种以低于100皮摩尔(pM)的Kd结合血管生成素-2的靶向结合剂。
2.权利要求1的靶向结合剂，其中所述靶向结合剂也结合血管生成素-1。
3.权利要求1的靶向结合剂，其中所述靶向结合剂阻止Tie2的磷酸化。
4.权利要求1的靶向结合剂，其中所述靶向结合剂以低于50皮摩尔(pM)的Kd结合血管生成素-2。
5.权利要求1的靶向结合剂，其中所述靶向结合剂以低于20皮摩尔(pM)的Kd结合血管生成素-2。
6.权利要求1的靶向结合剂，其中所述靶向结合剂以低于6皮摩尔(pM)的Kd结合血管生成素-2。
7.权利要求2的靶向结合剂，其中所述靶向结合剂以低于300皮摩尔(pM)的Kd结合血管生成素-1。
8.权利要求2的靶向结合剂，其中所述靶向结合剂以低于160皮摩尔(pM)的Kd结合血管生成素-1。
9.权利要求2的靶向结合剂，其中所述靶向结合剂以低于80皮摩尔(pM)的Kd结合血管生成素-1。
10.权利要求2的靶向结合剂，其中所述靶向结合剂以低于40皮摩尔(pM)的Kd结合血管生成素-1。
11.权利要求1或2的靶向结合剂，其中所述靶向结合剂是单克隆抗体。
12.权利要求11的靶向结合剂，其中所述靶向结合剂是完全人单克隆抗体。
13.权利要求12的靶向结合剂，其中所述靶向结合剂是mAb3.19.3(ATCC登记号PTA-7260)或者mAb 3.3.2(ATCC登记号PTA-7258)或者mAb 5.88.3(ATCC登记号PTA-7259)。
14.权利要求1或2的靶向结合剂，其与一种药物可接受的载体组合在一起。
15.一种编码权利要求1或2的靶向结合剂的核酸分子。
16.一种包含权利要求15的核酸分子的载体。
17.一种包含权利要求16的载体的宿主细胞。
18.一种治疗动物恶性肿瘤的方法，包括给予需要其的所述动物治疗有效剂量的权利要求1或2的靶向结合剂。
19.权利要求18的方法，其中所述动物是人。
20.权利要求18的方法，其中所述靶向结合剂是单克隆抗体3.19.3(ATCC登记号PTA-7260)或者3.3.2(ATCC登记号PTA-7258)或者5.88.3(ATCC登记号PTA-7259)。
21.权利要求18的方法，其中所述恶性肿瘤选自黑素瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、神经胶质瘤、肝细胞(肝)癌、甲状腺肿瘤、胃癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肺癌、成胶质细胞瘤、子宫内膜癌、肾癌、结肠癌、胰腺癌和表皮样癌。
22.一种治疗血管生成素-2诱导的血管发生的方法，包括给予需要其的动物治疗有效剂量的权利要求1或2的靶向结合剂。
23.权利要求22的方法，其中所述动物是人。
24.权利要求22的方法，其中所述靶向结合剂是完全人单克隆抗体。
25.权利要求22的方法，其中所述靶向结合剂结合血管生成素-1。
26.一种血管生成素-1和血管生成素-2的生物学活性的拮抗剂，其中所述拮抗剂不结合Tie-2的ATP结合位点。
27.权利要求26的拮抗剂，其中血管生成素-1拮抗剂活性和血管生成素-2拮抗剂活性包含在一个分子内。
28.权利要求26的拮抗剂，其中血管生成素-1拮抗剂活性和血管生成素-2拮抗剂活性包含在一个以上的分子内。
29.权利要求26的拮抗剂，其中所述拮抗剂结合Tie-2受体。
30.权利要求26的拮抗剂，其中所述拮抗剂结合血管生成素-1和血管生成素-2。
31.权利要求26-30任一项的拮抗剂，其中所述拮抗剂是抗体。
32.权利要求31的拮抗剂，其中所述拮抗剂是单克隆抗体。
33.权利要求32的拮抗剂，其中所述拮抗剂是完全人单克隆抗体。
34.权利要求33的拮抗剂，其中所述拮抗剂是完全人单克隆抗体3.19.3(ATCC登记号PTA-7260)或3.3.2(ATCC登记号PTA-7258)或5.88.3(ATCC登记号PTA-7259)。
35.权利要求32的拮抗剂，其中所述拮抗剂是抗体，其结合的表位与完全人单克隆抗体3.19.3(ATCC登记号PTA-7260)或3.3.2(ATCC登记号PTA-7258)或5.88.3(ATCC登记号PTA-7259)结合的表位相同。
36.权利要求1或2的靶向结合剂在制备用于治疗恶性肿瘤的药物中的应用。
37.权利要求36的应用，其中所述恶性肿瘤选自黑素瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、神经胶质瘤、肝细胞(肝)癌、甲状腺肿瘤、胃癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肺癌、成胶质细胞瘤、子宫内膜癌、肾癌、结肠癌、胰腺癌和表皮样癌。
38.权利要求36的应用，其中所述靶向结合剂是单克隆抗体。
39.权利要求38的应用，其中所述抗体是完全人单克隆抗体。
40.权利要求39的应用，其中所述完全人单克隆抗体是完全人3.19.3抗体(ATCC登记号PTA-7260)或3.3.2(ATCC登记号PTA-7258)或5.88.3(ATCC登记号PTA-7259)。
CN200580048270.9A 2004-12-21 2005-12-19 血管生成素-2的抗体及其应用 Active CN101128483B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510208630.2A CN105085678B (zh) 2004-12-21 2005-12-19 血管生成素-2的抗体及其应用

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63835404P 2004-12-21 2004-12-21
US60/638,354 2004-12-21
US71128905P 2005-08-25 2005-08-25
US60/711,289 2005-08-25
PCT/US2005/045657 WO2006068953A2 (en) 2004-12-21 2005-12-19 Antibodies directed to angiopoietin-2 and uses thereof

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510208630.2A Division CN105085678B (zh) 2004-12-21 2005-12-19 血管生成素-2的抗体及其应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101128483A true CN101128483A (zh) 2008-02-20
CN101128483B CN101128483B (zh) 2015-06-03

Family

ID=36405885

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200580048270.9A Active CN101128483B (zh) 2004-12-21 2005-12-19 血管生成素-2的抗体及其应用
CN201510208630.2A Active CN105085678B (zh) 2004-12-21 2005-12-19 血管生成素-2的抗体及其应用

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510208630.2A Active CN105085678B (zh) 2004-12-21 2005-12-19 血管生成素-2的抗体及其应用

Country Status (27)

Country Link
US (5) US7973140B2 (zh)
EP (3) EP1838733B1 (zh)
JP (2) JP4884395B2 (zh)
KR (1) KR101017301B1 (zh)
CN (2) CN101128483B (zh)
AR (1) AR052065A1 (zh)
AT (1) ATE521638T1 (zh)
AU (1) AU2005319382B2 (zh)
BR (1) BRPI0519596B1 (zh)
CA (1) CA2595610C (zh)
CY (1) CY1112909T1 (zh)
DK (1) DK1838733T3 (zh)
ES (1) ES2371083T3 (zh)
HK (2) HK1109409A1 (zh)
HR (1) HRP20110859T1 (zh)
MX (1) MX2007007484A (zh)
NO (1) NO20073192L (zh)
NZ (1) NZ556029A (zh)
PL (1) PL1838733T3 (zh)
PT (1) PT1838733E (zh)
RS (1) RS52036B (zh)
RU (1) RU2394839C2 (zh)
SI (1) SI1838733T1 (zh)
TW (1) TW200634027A (zh)
UY (1) UY29288A1 (zh)
WO (1) WO2006068953A2 (zh)
ZA (1) ZA200705695B (zh)

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102143979A (zh) * 2008-08-04 2011-08-03 拜耳医药保健有限公司 针对组织因子途径抑制剂(tfpi)的单克隆抗体
CN102348722A (zh) * 2008-12-23 2012-02-08 安姆根有限公司 人cgrp受体结合蛋白
CN102549015A (zh) * 2009-07-29 2012-07-04 瑞泽恩制药公司 针对人血管生成素-2的高亲和力人抗体
CN101863980B (zh) * 2009-12-31 2013-05-08 中国药科大学 全人源抗血管内皮细胞生长因子受体2单链抗体
CN103333247A (zh) * 2013-05-30 2013-10-02 北京东方百泰生物科技有限公司 新型抗vegfr2的单克隆抗体及其制备与应用
CN104169299A (zh) * 2012-01-23 2014-11-26 瑞泽恩制药公司 含抗Ang-2 抗体的稳定化制剂
CN106866824A (zh) * 2017-03-06 2017-06-20 哈尔滨医科大学 一种抗ddx5的全人源单克隆抗体及其制备方法和应用
CN108350083A (zh) * 2015-10-29 2018-07-31 豪夫迈·罗氏有限公司 抗tpbg抗体及使用方法
CN109071665A (zh) * 2016-04-18 2018-12-21 塞德斯医疗公司 结合人cd40的激动性抗体及其用途
CN112062849A (zh) * 2019-06-10 2020-12-11 山东博安生物技术有限公司 Cd47拮抗剂及其用途
CN113366022A (zh) * 2018-11-16 2021-09-07 纪念斯隆凯特琳癌症中心 针对粘蛋白-16的抗体及其使用方法
WO2021259200A1 (zh) * 2020-06-22 2021-12-30 信达生物制药(苏州)有限公司 抗ang-2抗体及其用途
CN114736291A (zh) * 2021-01-07 2022-07-12 中国科学院微生物研究所 特异性结合发热伴血小板减少综合征病毒的囊膜蛋白Gn的人源单克隆抗体及其用途
US11407838B2 (en) 2018-04-02 2022-08-09 Amgen Inc. Erenumab compositions and uses thereof

Families Citing this family (175)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7563874B2 (en) * 1998-08-31 2009-07-21 The Regents Of The University Of California Therapeutic monoclonal antibodies that neutralize botulinum neurotoxins
US6660843B1 (en) * 1998-10-23 2003-12-09 Amgen Inc. Modified peptides as therapeutic agents
AU2001259432B2 (en) * 2000-05-03 2005-04-21 Amgen Inc. Modified peptides, comprising an FC domain, as therapeutic agents
US7358353B2 (en) 2000-08-22 2008-04-15 Agensys, Inc. Nucleic acid and corresponding protein named 158P1D7 useful in the treatment and detection of bladder and other cancers
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
US20050144655A1 (en) 2000-10-31 2005-06-30 Economides Aris N. Methods of modifying eukaryotic cells
WO2004106375A1 (en) 2003-05-30 2004-12-09 Merus Biopharmaceuticals B.V. I.O. Fab library for the preparation of anti vegf and anti rabies virus fabs
US20100069614A1 (en) 2008-06-27 2010-03-18 Merus B.V. Antibody producing non-human mammals
AR045563A1 (es) * 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
NZ569787A (en) * 2005-12-15 2011-07-29 Astrazeneca Ab Combination of angiopoietin-2 antagonist and of VEGF-A, KDR and/or FLT1 antagonist for treating cancer
BRPI0710645A2 (pt) 2006-04-07 2012-03-20 The Procter & Gamble Company Anticorpos que se ligam à proteína humana tirosina fosfatase beta (hptpbeta) e usos dos mesmos
US7622593B2 (en) 2006-06-27 2009-11-24 The Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
CL2007002668A1 (es) 2006-09-20 2008-05-09 Amgen Inc Proteina de union a antigeno que se une al receptor de glucagon humano; acido nucleico que la codifica; metodo de produccion; composicion farmaceutica que la comprende; y su uso para tratar o prevenir la diabetes tipo 2.
US7947274B2 (en) 2007-01-04 2011-05-24 Humabs, LLC. Human cytomegalovirus neutralising antibodies and use thereof
DK2104682T3 (en) * 2007-01-11 2017-01-16 Michael Bacher DIAGNOSIS AND TREATMENT OF ALZHEIMER'S AND OTHER DEMENTIA DISEASES
EP2134749B1 (en) 2007-03-22 2013-11-06 The Regents of the University of California Therapeutic monoclonal antibodies that neutralize botulinum neurotoxins
EP1997830A1 (en) 2007-06-01 2008-12-03 AIMM Therapeutics B.V. RSV specific binding molecules and means for producing them
CA2700723A1 (en) * 2007-09-26 2009-04-02 Amgen Inc. Heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor antigen binding proteins
WO2009059404A1 (en) * 2007-11-05 2009-05-14 University Health Network Angiopoietin-1 and -2 biomarkers for infectious diseases that compromise endothelial integrity
US20090162359A1 (en) 2007-12-21 2009-06-25 Christian Klein Bivalent, bispecific antibodies
US9266967B2 (en) 2007-12-21 2016-02-23 Hoffmann-La Roche, Inc. Bivalent, bispecific antibodies
US8557242B2 (en) 2008-01-03 2013-10-15 The Scripps Research Institute ERBB2 antibodies comprising modular recognition domains
KR101658247B1 (ko) 2008-01-03 2016-09-22 더 스크립스 리서치 인스티튜트 모듈 인식 도메인을 통한 항체 표적화
US8574577B2 (en) 2008-01-03 2013-11-05 The Scripps Research Institute VEGF antibodies comprising modular recognition domains
US8557243B2 (en) 2008-01-03 2013-10-15 The Scripps Research Institute EFGR antibodies comprising modular recognition domains
US8454960B2 (en) 2008-01-03 2013-06-04 The Scripps Research Institute Multispecific antibody targeting and multivalency through modular recognition domains
AU2009209251B8 (en) * 2008-01-28 2015-03-26 Medimmune Limited Stabilized Angiopoietin-2 antibodies and uses thereof
JO2913B1 (en) * 2008-02-20 2015-09-15 امجين إنك, Antibodies directed towards angiopoietin-1 and angiopoietin-2 proteins and their uses
KR20110014607A (ko) 2008-04-29 2011-02-11 아보트 러보러터리즈 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도
CN102112494A (zh) 2008-06-03 2011-06-29 雅培制药有限公司 双重可变结构域免疫球蛋白及其用途
WO2009149189A2 (en) 2008-06-03 2009-12-10 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
US8188235B2 (en) 2008-06-18 2012-05-29 Pfizer Inc. Antibodies to IL-6 and their uses
CA2729012A1 (en) 2008-06-27 2009-12-30 Amgen Inc. Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis
BRPI0915448A2 (pt) 2008-07-08 2015-11-10 Abbott Lab imunoglobulinas de domínio variável duplo para prostaglandina e2 e usos das mesmas
PT3009449T (pt) 2008-07-16 2018-09-28 Inst Res Biomedicine Anticorpos neutralizantes de citomegalovírus humano e utilização destes
AU2013202400B2 (en) * 2008-07-16 2014-10-09 Institute For Research In Biomedicine Human cytomegalovirus neutralizing antibodies and use thereof
US9000131B2 (en) * 2008-07-31 2015-04-07 The Regents Of The University Of California Antibodies that neutralize botulinum neurotoxins
US8268314B2 (en) 2008-10-08 2012-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. Bispecific anti-VEGF/anti-ANG-2 antibodies
US8133979B2 (en) * 2008-12-16 2012-03-13 Hoffmann-La Roche Inc. Antibodies against human angiopoietin 2
AU2016244220B2 (en) * 2008-12-23 2018-05-17 Amgen Inc. Human CGRP receptor binding proteins
EP2385763B1 (en) * 2009-01-12 2018-04-18 Aerpio Therapeutics, Inc. Methods for treating vascular leak syndrome
JP2012521360A (ja) 2009-03-20 2012-09-13 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｖ１．３の選択的かつ強力なペプチド阻害剤
WO2010112193A1 (en) 2009-04-02 2010-10-07 Roche Glycart Ag Multispecific antibodies comprising full length antibodies and single chain fab fragments
JP5616428B2 (ja) 2009-04-07 2014-10-29 ロシュ グリクアート アクチェンゲゼルシャフト 三価の二重特異性抗体
CA2761310C (en) * 2009-05-07 2017-02-28 Charles S. Craik Antibodies and methods of use thereof
US9676845B2 (en) 2009-06-16 2017-06-13 Hoffmann-La Roche, Inc. Bispecific antigen binding proteins
EP3431501A1 (en) 2009-06-18 2019-01-23 Pfizer Inc Anti notch-1 antibodies
RU2519123C2 (ru) 2009-07-06 2014-06-10 Аэрпио Терапьютикс Инк. Соединения, композиции и способы предупреждения метастазов раковых клеток
US9445581B2 (en) 2012-03-28 2016-09-20 Kymab Limited Animal models and therapeutic molecules
US20120204278A1 (en) 2009-07-08 2012-08-09 Kymab Limited Animal models and therapeutic molecules
CN102638971B (zh) 2009-07-08 2015-10-07 科马布有限公司 动物模型及治疗分子
US8980268B2 (en) 2009-07-29 2015-03-17 Regeneron Pharamceuticals, Inc. Methods for treating cancer by administering an anti-Ang-2 antibody
US20120189635A1 (en) 2009-07-29 2012-07-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for Treating or Preventing Malaria by Administering an Antibody that Specifically Binds Angiopoietin-2 (Ang-2)
JP2013503607A (ja) * 2009-09-01 2013-02-04 アボット・ラボラトリーズ 二重可変ドメイン免疫グロブリンおよびその使用
AU2010296018B2 (en) 2009-09-16 2016-05-05 Genentech, Inc. Coiled coil and/or tether containing protein complexes and uses thereof
WO2011038139A1 (en) 2009-09-23 2011-03-31 Amgen Inc. Treatment of ovarian cancer using a specific binding agent of human angiopoietin-2 in combination with a taxane
RU2012119756A (ru) * 2009-10-15 2013-11-20 Эбботт Лэборетриз Иммуноглобулины с двумя вариабельными доменами и их применение
MX2012003198A (es) 2009-10-23 2012-06-12 Millennium Pharm Inc Moleculas de anticuerpo anti-gcc y composiciones y metodos relacionados.
UY32979A (es) 2009-10-28 2011-02-28 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
CA2778714C (en) 2009-11-24 2018-02-27 Medimmune Limited Targeted binding agents against b7-h1
KR101688522B1 (ko) * 2009-12-15 2016-12-21 삼성전자주식회사 안지오포이에틴-2에 특이적으로 결합하는 항체 및 그의 용도
JO3274B1 (ar) * 2009-12-24 2018-09-16 Regeneron Pharma أجسام مضادة بشرية للبروتين 4 المشابه لأجيوبيوتين البشري
US20110171231A1 (en) * 2010-01-12 2011-07-14 Carlos Bais ANTI-PlGF ANTIBODIES AND METHODS USING SAME
PT3345615T (pt) 2010-03-01 2020-01-17 Bayer Healthcare Llc Anticorpos monoclonais otimizados contra inibidor da via do fator tecidual (tfpi)
TWI426920B (zh) * 2010-03-26 2014-02-21 Hoffmann La Roche 雙專一性、雙價抗－ｖｅｇｆ／抗－ａｎｇ－２抗體
TW201138821A (en) 2010-03-26 2011-11-16 Roche Glycart Ag Bispecific antibodies
US20120100166A1 (en) 2010-07-15 2012-04-26 Zyngenia, Inc. Ang-2 Binding Complexes and Uses Thereof
ES2739711T3 (es) 2010-07-22 2020-02-03 John W Schrader Anticuerpo de protección cruzada contra la infección por el virus de la gripe
EP3252072A3 (en) * 2010-08-03 2018-03-14 AbbVie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
RU2013110875A (ru) 2010-08-24 2014-09-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг БИСПЕЦИФИЧЕСКИЕ АНТИТЕЛА, СОДЕРЖАЩИЕ СТАБИЛИЗИРОВАННЫЙ ДИСУЛЬФИДОМ ФРАГМЕНТ Fv
WO2012027570A2 (en) 2010-08-26 2012-03-01 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
US9243057B2 (en) 2010-08-31 2016-01-26 The Regents Of The University Of California Antibodies for botulinum neurotoxins
EA201370076A1 (ru) 2010-09-22 2013-08-30 Амген Инк. Иммуноглобулины-переносчики и их применение
BR112013015122A2 (pt) * 2010-12-15 2017-05-30 Wyeth Llc anticorpos anti-notch1
SG191153A1 (en) 2010-12-23 2013-07-31 Hoffmann La Roche Polypeptide-polynucleotide-complex and its use in targeted effector moiety delivery
KR101638224B1 (ko) 2011-02-28 2016-07-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 항원 결합 단백질
CN103403025B (zh) 2011-02-28 2016-10-12 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 单价抗原结合蛋白
US9527925B2 (en) 2011-04-01 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bispecific binding molecules binding to VEGF and ANG2
US9512220B2 (en) 2011-04-05 2016-12-06 Neopharm Co., Ltd. Antibodies against angiopoietins 1 and 2, and their use
WO2012162561A2 (en) 2011-05-24 2012-11-29 Zyngenia, Inc. Multivalent and monovalent multispecific complexes and their uses
WO2012166899A2 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
EP3311661B1 (en) 2011-09-19 2022-04-20 Kymab Limited Manipulation of immunoglobulin gene diversity and multi-antibody therapeutics
EP2758437B1 (en) * 2011-09-22 2020-06-03 Amgen Inc. Cd27l antigen binding proteins
WO2013045916A1 (en) 2011-09-26 2013-04-04 Kymab Limited Chimaeric surrogate light chains (slc) comprising human vpreb
ES2925654T3 (es) * 2011-09-30 2022-10-19 Dana Farber Cancer Inst Inc Péptidos terapéuticos que comprenden anticuerpos que se unen a la secuencia A relacionada con el polipéptido del CMH de clase I (MICA)
CA2850824C (en) 2011-10-13 2023-01-03 Aerpio Therapeutics, Inc. Treatment of ocular disease
EP2766043A4 (en) 2011-10-13 2015-06-10 Aerpio Therapeutics Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF CAPILLARY LECKSYNDROME AND CANCER
US9253965B2 (en) 2012-03-28 2016-02-09 Kymab Limited Animal models and therapeutic molecules
JP2015508994A (ja) 2011-12-30 2015-03-26 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｉｌ−１３および／またはｉｌ−１７に対する二重可変ドメイン免疫グロブリン
ES2886123T3 (es) 2012-01-31 2021-12-16 Regeneron Pharma Anticuerpos anti-asic1 y usos de los mismos
KR20140127854A (ko) 2012-02-10 2014-11-04 제넨테크, 인크. 단일-쇄 항체 및 다른 이종다량체
AU2013230750B2 (en) 2012-03-08 2018-02-01 Medimmune, Llc Methods of treatment with Angiopoietin-2 antibodies
US10251377B2 (en) 2012-03-28 2019-04-09 Kymab Limited Transgenic non-human vertebrate for the expression of class-switched, fully human, antibodies
GB2502127A (en) 2012-05-17 2013-11-20 Kymab Ltd Multivalent antibodies and in vivo methods for their production
JP5970734B2 (ja) 2012-03-30 2016-08-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ａｎｇ２結合分子
SI2841575T1 (sl) 2012-04-27 2019-11-29 Millennium Pharm Inc Molekule anti-GCC protitelesa in uporaba le-teh za preskušanje dovzetnosti za GCC-ciljno terapijo
EP2867253B1 (en) 2012-06-27 2016-09-14 F. Hoffmann-La Roche AG Method for selection and production of tailor-made highly selective and multi-specific targeting entities containing at least two different binding entities and uses thereof
WO2014001325A1 (en) 2012-06-27 2014-01-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for making antibody fc-region conjugates comprising at least one binding entity that specifically binds to a target and uses thereof
CN104428315B (zh) 2012-07-13 2017-09-29 罗氏格黎卡特股份公司 双特异性抗‑vegf/抗‑ang‑2抗体及其在治疗眼血管疾病中的应用
UA118251C2 (uk) * 2012-08-23 2018-12-26 Ейдженсіс, Інк. Кон'югат антитіло-лікарський засіб (adc), який зв'язується з білком 158p1d7
CN104768575B (zh) * 2012-08-31 2017-09-08 国立大学法人大阪大学 含有vegf特异性表位和/或血管生成素‑2特异性表位的dna疫苗
US9738719B2 (en) * 2012-08-31 2017-08-22 The Scripps Research Institute Methods and compositions related to modulators of eukaryotic cells
KR101967345B1 (ko) 2012-10-18 2019-04-09 삼성전자주식회사 안지오포이에틴-2와 인테그린 간의 결합을 저해하는 펩타이드 및 그 용도
EP2914625A2 (en) 2012-11-01 2015-09-09 AbbVie Inc. Anti-vegf/dll4 dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
WO2014100143A2 (en) * 2012-12-20 2014-06-26 Medimmune, Llc Liquid antibody formulation with improved aggregation properties
WO2014108854A1 (en) 2013-01-09 2014-07-17 Fusimab Ltd. Monospecific anti-hgf and anti-ang2 antibodies and bispecific anti-hgf/anti-ang2 antibodies
WO2014120555A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 The Regents Of The University Of California Antibodies specific for urokinase-type plasminogen activator and methods of use thereof
US9062108B2 (en) 2013-03-15 2015-06-23 Abbvie Inc. Dual specific binding proteins directed against IL-1 and/or IL-17
EA038918B1 (ru) 2013-03-15 2021-11-09 Зинджения, Инк. Пептид, связывающий рецептор эпидермального фактора роста, мультиспецифические комплексы, содержащие пептид и антитела, и их применение
AU2014228502A1 (en) 2013-03-15 2015-08-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Therapeutic peptides
US20150050277A1 (en) 2013-03-15 2015-02-19 Aerpio Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating ocular diseases
US9788534B2 (en) 2013-03-18 2017-10-17 Kymab Limited Animal models and therapeutic molecules
EP2787006B1 (en) * 2013-04-02 2018-02-28 Miltenyi Biotec GmbH Anti-CD8 antibody which binding is Ca2+ dependent
US9783618B2 (en) 2013-05-01 2017-10-10 Kymab Limited Manipulation of immunoglobulin gene diversity and multi-antibody therapeutics
US9783593B2 (en) 2013-05-02 2017-10-10 Kymab Limited Antibodies, variable domains and chains tailored for human use
US11707056B2 (en) 2013-05-02 2023-07-25 Kymab Limited Animals, repertoires and methods
CA2912219C (en) * 2013-05-14 2021-11-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
KR102131371B1 (ko) 2013-07-02 2020-07-08 삼성전자주식회사 Ang-2 특이적 항체 및 그의 용도
EP3381940B1 (en) * 2013-07-29 2022-09-07 Samsung Electronics Co., Ltd. Anti-ang2 antibody
KR102146845B1 (ko) * 2013-07-30 2020-08-21 삼성전자주식회사 앤지오포이에틴-2에 특이적으로 결합하는 항체 및 그의 용도
KR102196450B1 (ko) * 2013-09-17 2020-12-30 삼성전자주식회사 Tie2와 결합을 유도하는 항 Ang2 항체를 포함하는 항암제
CN105683365A (zh) 2013-10-01 2016-06-15 科马布有限公司 动物模型及治疗分子
KR20160044060A (ko) 2013-10-11 2016-04-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 다중특이적 도메인 교환된 통상의 가변 경쇄 항체
CN106029694A (zh) 2013-12-06 2016-10-12 达纳-法伯癌症研究院公司 治疗性肽
KR102206029B1 (ko) 2014-01-27 2021-01-20 삼성전자주식회사 Ang-2에 특이적으로 결합하는 항체 및 그의 용도
GB201403775D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
EP3116503A4 (en) 2014-03-14 2017-08-23 Aerpio Therapeutics, Inc. Hptp-beta inhibitors
US10279021B2 (en) 2014-03-14 2019-05-07 Dana-Faber Cancer Institute, Inc. Vaccine compositions and methods for restoring NKG2D pathway function against cancers
KR101966408B1 (ko) * 2014-04-10 2019-04-05 오비아이 파머 인코퍼레이티드 항체，약학적 조성물 및 이의 용도
AR100270A1 (es) * 2014-05-19 2016-09-21 Lilly Co Eli Anticuerpos ang2
KR20230043234A (ko) 2014-08-28 2023-03-30 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 고순도의 퀴놀린 유도체 및 이를 제조하는 방법
MX2017003247A (es) 2014-09-15 2017-11-30 Amgen Inc Proteina de union a antigenos, bi-especificos del receptor anti-cgrp/receptor pac1 y usos de las mismas.
CA2963091A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Angiopoietin-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response
JP2017537896A (ja) 2014-11-10 2017-12-21 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 二重特異性抗体及び眼科に使用する方法
CA2963723A1 (en) * 2014-11-10 2016-05-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Anti-pdgf-b antibodies and methods of use
ES2764111T3 (es) 2014-12-03 2020-06-02 Hoffmann La Roche Anticuerpos multiespecíficos
US10093733B2 (en) 2014-12-11 2018-10-09 Abbvie Inc. LRP-8 binding dual variable domain immunoglobulin proteins
AU2016224583B2 (en) 2015-02-25 2021-06-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for suppressing bitterness of quinoline derivative
KR20170122809A (ko) 2015-03-04 2017-11-06 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
JOP20200116A1 (ar) 2015-04-24 2017-06-16 Amgen Inc طرق لعلاج أو الوقاية من الصداع النصفي
WO2016176427A1 (en) 2015-04-30 2016-11-03 Amgen Inc. Treatment of ovarian cancer in patients with ascites using a specific binding agent of human angiopoietin-2 in combination with a taxane
TW201710286A (zh) 2015-06-15 2017-03-16 艾伯維有限公司 抗ｖｅｇｆ、ｐｄｇｆ及／或其受體之結合蛋白
CA2988707C (en) 2015-06-16 2023-10-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of cbp/catenin inhibitor and immune checkpoint inhibitor for treating cancer
ES2828694T3 (es) * 2015-07-29 2021-05-27 Allergan Inc Anticuerpos sólo de cadena pesada frente a ANG-2
WO2017023780A1 (en) 2015-07-31 2017-02-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Antibody-drug conjugates for targeting cd56-positive tumors
CN114605548A (zh) 2015-09-01 2022-06-10 艾吉纳斯公司 抗-pd-1抗体及其使用方法
MA42843A (fr) 2015-09-16 2018-07-25 Ablexis Llc Anticorps anti-cd115
MX2018003542A (es) 2015-09-23 2018-11-09 Aerpio Therapeutics Inc Metodos para tratar presion intraocular con activadores de tie-2.
JP6987068B2 (ja) * 2015-11-09 2021-12-22 ザ・チルドレンズ・ホスピタル・オブ・フィラデルフィアThe Children’S Hospital Of Philadelphia 癌マーカーおよび治療標的としてのグリピカン２
EA201891164A1 (ru) 2015-12-16 2018-11-30 Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. Композиции и способы получения белковых микрочастиц
CN106939047B (zh) * 2016-01-04 2021-08-31 江苏怀瑜药业有限公司 一种pd-l1抗体及其制备方法
US10053515B2 (en) * 2016-01-22 2018-08-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-coagulation factor XI antibodies
ES2823124T3 (es) * 2016-06-17 2021-05-06 Hoffmann La Roche Angiopoyetina-2 (Ang-2) circulante para la predicción de recidiva de fibrilación auricular
WO2018013939A1 (en) * 2016-07-14 2018-01-18 Scholar Rock, Inc. Tgfb antibodies, methods, and uses
WO2018017964A2 (en) * 2016-07-21 2018-01-25 Emory University Ebola virus antibodies and binding agents derived therefrom
EP3504237A1 (en) 2016-08-23 2019-07-03 Medimmune Limited Anti-vegf-a and anti-ang2 antibodies and uses thereof
EP3534947A1 (en) 2016-11-03 2019-09-11 Kymab Limited Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods
WO2018114728A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy with a bispecific anti-ang2/vegf antibody and a bispecific anti-her2 antibody
CN109022415B (zh) * 2017-06-12 2023-09-15 上海睿智化学研究有限公司 PDGFRβ单克隆重链抗体杂交瘤细胞及其制备方法和应用
WO2019028427A1 (en) * 2017-08-03 2019-02-07 Asclepix Therapeutics, Llc. METHODS OF IDENTIFYING AND PREPARING PHARMACEUTICAL AGENTS TO ACTIVATE TIE2 RECEPTOR
AU2018347521A1 (en) 2017-10-12 2020-05-07 Immunowake Inc. VEGFR-antibody light chain fusion protein
WO2019084307A1 (en) * 2017-10-26 2019-05-02 Celldex Therapeutics, Inc. ANTI-MERTK ANTIBODIES AND METHODS OF USE
EP3746470A1 (en) * 2018-01-31 2020-12-09 F. Hoffmann-La Roche AG Stabilized immunoglobulin domains
KR102497171B1 (ko) 2018-02-20 2023-02-08 기초과학연구원 항-안지오포이에틴-2(Ang2) 항체 및 그의 용도
AU2019245285A1 (en) * 2018-03-30 2020-11-12 Eureka Therapeutics, Inc. Constructs targeting CD22 and uses thereof
CN111253485A (zh) * 2018-11-30 2020-06-09 上海开拓者生物医药有限公司 抗人tim-3单克隆抗体及其应用
JP7177284B2 (ja) * 2019-02-25 2022-11-22 ファームアブシン・インコーポレイテッド 抗ａｎｇ２抗体及びその用途
CN114269341A (zh) 2019-04-29 2022-04-01 视点制药公司 靶向施莱姆管的Tie-2激活剂
WO2020227447A1 (en) * 2019-05-07 2020-11-12 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Chimeric antigen receptors targeting glypican-2
JP2022539527A (ja) 2019-06-26 2022-09-12 エーピー バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｔ細胞活性化のための抗体
TW202115112A (zh) * 2019-06-27 2021-04-16 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 抗-angpt2抗體
US20230303711A1 (en) * 2020-07-31 2023-09-28 Bio-Thera Solutions, Ltd. Anti-cd47 antibody and use thereof
WO2022226539A1 (en) * 2021-04-23 2022-10-27 Immunome, Inc. Methods of administering antibodies against sars-cov-2 spike protein
WO2023192990A2 (en) * 2022-03-31 2023-10-05 The Wistar Institute Of Anatomy And Biology Antibodies against human siglec-9 and use thereof for immunotherapy

Family Cites Families (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1A1 (ru) 1921-03-25 1924-09-15 А.М. Настюков Печь дл непрерывного получени сернистого натри
US3180193A (en) 1963-02-25 1965-04-27 Benedict David Machines for cutting lengths of strip material
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4263428A (en) 1978-03-24 1981-04-21 The Regents Of The University Of California Bis-anthracycline nucleic acid function inhibitors and improved method for administering the same
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
DE3169595D1 (en) 1980-11-10 1985-05-02 Gersonde Klaus Method of preparing lipid vesicles by ultrasonic treatment, the use of this method and apparatus for its application
IE52535B1 (en) 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
US4485045A (en) 1981-07-06 1984-11-27 Research Corporation Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes
JPS58118008A (ja) 1982-01-06 1983-07-13 Nec Corp デ−タ処理装置
EP0088046B1 (de) 1982-02-17 1987-12-09 Ciba-Geigy Ag Lipide in wässriger Phase
DE3218121A1 (de) 1982-05-14 1983-11-17 Leskovar, Peter, Dr.-Ing., 8000 München Arzneimittel zur tumorbehandlung
EP0102324A3 (de) 1982-07-29 1984-11-07 Ciba-Geigy Ag Lipide und Tenside in wässriger Phase
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
HUT35524A (en) 1983-08-02 1985-07-29 Hoechst Ag Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance
ATE59966T1 (de) 1983-09-26 1991-02-15 Ehrenfeld Udo Mittel und erzeugnis fuer die diagnose und therapie von tumoren sowie zur behandlung von schwaechen der zelligen und humoralen immunabwehr.
US4615885A (en) 1983-11-01 1986-10-07 Terumo Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition containing urokinase
US4740461A (en) 1983-12-27 1988-04-26 Genetics Institute, Inc. Vectors and methods for transformation of eucaryotic cells
US4959455A (en) 1986-07-14 1990-09-25 Genetics Institute, Inc. Primate hematopoietic growth factors IL-3 and pharmaceutical compositions
US4912040A (en) 1986-11-14 1990-03-27 Genetics Institute, Inc. Eucaryotic expression system
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
US5175384A (en) 1988-12-05 1992-12-29 Genpharm International Transgenic mice depleted in mature t-cells and methods for making transgenic mice
US6673986B1 (en) 1990-01-12 2004-01-06 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
CA2050918A1 (en) 1990-01-12 1991-07-13 Raju Kucherlapati Generation of xenogeneic antibodies
US5151510A (en) 1990-04-20 1992-09-29 Applied Biosystems, Inc. Method of synethesizing sulfurized oligonucleotide analogs
FR2664073A1 (fr) 1990-06-29 1992-01-03 Thomson Csf Moyens de marquage d'objets, procede de realisation et dispositif de lecture.
ES2108048T3 (es) 1990-08-29 1997-12-16 Genpharm Int Produccion y utilizacion de animales inferiores transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos.
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5789650A (en) 1990-08-29 1998-08-04 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US6255458B1 (en) 1990-08-29 2001-07-03 Genpharm International High affinity human antibodies and human antibodies against digoxin
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
WO1994025585A1 (en) 1993-04-26 1994-11-10 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5814318A (en) 1990-08-29 1998-09-29 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
WO1992003917A1 (en) 1990-08-29 1992-03-19 Genpharm International Homologous recombination in mammalian cells
US5877397A (en) 1990-08-29 1999-03-02 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5874299A (en) 1990-08-29 1999-02-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US6300129B1 (en) 1990-08-29 2001-10-09 Genpharm International Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
WO1992022670A1 (en) 1991-06-12 1992-12-23 Genpharm International, Inc. Early detection of transgenic embryos
WO1992022645A1 (en) 1991-06-14 1992-12-23 Genpharm International, Inc. Transgenic immunodeficient non-human animals
WO1993004169A1 (en) 1991-08-20 1993-03-04 Genpharm International, Inc. Gene targeting in animal cells using isogenic dna constructs
EP0746609A4 (en) 1991-12-17 1997-12-17 Genpharm Int NON-HUMAN TRANSGENIC ANIMALS CAPABLE OF PRODUCING HETEROLOGOUS ANTIBODIES
CA2135313A1 (en) 1992-06-18 1994-01-06 Theodore Choi Methods for producing transgenic non-human animals harboring a yeast artificial chromosome
ATE381614T1 (de) 1992-07-24 2008-01-15 Amgen Fremont Inc Bildung von xenogenen antikörpern
US5981175A (en) 1993-01-07 1999-11-09 Genpharm Internation, Inc. Methods for producing recombinant mammalian cells harboring a yeast artificial chromosome
US5625825A (en) 1993-10-21 1997-04-29 Lsi Logic Corporation Random number generating apparatus for an interface unit of a carrier sense with multiple access and collision detect (CSMA/CD) ethernet data network
US5643755A (en) 1994-10-07 1997-07-01 Regeneron Pharmaceuticals Inc. Nucleic acid encoding tie-2 ligand
US5814464A (en) 1994-10-07 1998-09-29 Regeneron Pharma Nucleic acids encoding TIE-2 ligand-2
US5650490A (en) 1994-10-07 1997-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Tie-2 ligand 2
US5643763A (en) 1994-11-04 1997-07-01 Genpharm International, Inc. Method for making recombinant yeast artificial chromosomes by minimizing diploid doubling during mating
EP0821728B1 (en) 1995-04-06 2004-08-11 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Tie-2 ligands, methods of making and uses thereof
EP0823941A4 (en) 1995-04-28 2001-09-19 Abgenix Inc HUMAN ANTIBODIES DERIVED FROM IMMUNIZED XENO MOUSES
DE19525542A1 (de) 1995-07-13 1997-01-16 Mann & Hummel Filter Heizeinrichtung
EP1916300A1 (en) 1995-08-29 2008-04-30 Kirin Pharma Kabushiki Kaisha Chimeric animal and method for producing the same
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
CZ291386B6 (cs) 1996-02-13 2003-02-12 Zeneca Limited Chinazolinové deriváty jako inhibitory VEGF, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
US5851797A (en) 1996-06-19 1998-12-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Tie ligand-3, methods of making and uses thereof
US6265564B1 (en) 1996-08-02 2001-07-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Expressed ligand-vascular intercellular signalling molecule
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
ATE549918T1 (de) 1996-12-03 2012-04-15 Amgen Fremont Inc Menschliche antikörper, die ausdrücklich menschliches tnf alpha binden
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
BR9912053A (pt) 1998-07-13 2001-04-03 Univ Texas Processos de tratamento de câncer utilizando conjugados terapêuticos que se ligam a aminofosfolipìdios
WO2000002584A2 (en) 1998-07-13 2000-01-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Cancer treatment methods using antibodies to aminophospholipids
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
PL205557B1 (pl) 1999-02-10 2010-05-31 Astrazeneca Ab Pochodne indolu
IL145504A0 (en) 1999-03-26 2002-06-30 Regeneron Pharma Modulation of vascular permeability by means of tie2 receptor activators
US6455035B1 (en) 1999-03-26 2002-09-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Angiopoietins and methods of use thereof
CN101073668A (zh) 1999-04-28 2007-11-21 德克萨斯大学董事会 用于通过选择性抑制vegf来治疗癌症的组合物和方法
US6413932B1 (en) * 1999-06-07 2002-07-02 Immunex Corporation Tek antagonists comprising soluble tek extracellular binding domain
US6521424B2 (en) 1999-06-07 2003-02-18 Immunex Corporation Recombinant expression of Tek antagonists
US6833268B1 (en) 1999-06-10 2004-12-21 Abgenix, Inc. Transgenic animals for producing specific isotypes of human antibodies via non-cognate switch regions
EP1130094A3 (en) 1999-07-08 2001-11-21 Helix Research Institute Primers for synthesizing full length cDNA clones and their use
EP1206534A1 (en) 1999-08-19 2002-05-22 Genset Prostate cancer-related gene 3 (pg3) and biallelic markers thereof
NZ518028A (en) 1999-11-05 2004-03-26 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors
US20010055596A1 (en) 2000-03-24 2001-12-27 Meagher Madeleine Joy Compositions and methods for therapy and diagnosis of colon cancer
US6436703B1 (en) 2000-03-31 2002-08-20 Hyseq, Inc. Nucleic acids and polypeptides
CN1431999A (zh) 2000-05-31 2003-07-23 阿斯特拉曾尼卡有限公司 具有血管损伤活性的吲哚衍生物
EP1301498A1 (en) 2000-07-07 2003-04-16 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
US20050277627A1 (en) 2000-07-07 2005-12-15 Arnould Jean C Colchinol derivatives as vascular damaging agents
US7642278B2 (en) 2001-07-03 2010-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indazole benzimidazole compounds
US7521053B2 (en) 2001-10-11 2009-04-21 Amgen Inc. Angiopoietin-2 specific binding agents
US7205275B2 (en) * 2001-10-11 2007-04-17 Amgen Inc. Methods of treatment using specific binding agents of human angiopoietin-2
US7658924B2 (en) 2001-10-11 2010-02-09 Amgen Inc. Angiopoietin-2 specific binding agents
AU2002353017A1 (en) 2001-12-03 2003-06-17 Abgenix, Inc. Discovery of therapeutic products
US7485297B2 (en) 2003-08-12 2009-02-03 Dyax Corp. Method of inhibition of vascular development using an antibody
DE102004062018B4 (de) 2004-12-23 2018-10-11 Robert Bosch Gmbh Verfahren zum Betreiben einer Brennkraftmaschine
CN103073639A (zh) 2006-03-17 2013-05-01 比奥根艾迪克Ma公司 稳定的多肽组合物
EP2016101A2 (en) 2006-05-09 2009-01-21 Genentech, Inc. Binding polypeptides with optimized scaffolds
JP4616237B2 (ja) 2006-11-07 2011-01-19 日本電信電話株式会社 シリコン化合物薄膜の形成方法
EP2642721B1 (en) 2008-01-28 2015-03-11 BlackBerry Limited Providing session initiation protocol request contents
AU2009209251B8 (en) * 2008-01-28 2015-03-26 Medimmune Limited Stabilized Angiopoietin-2 antibodies and uses thereof
JO3182B1 (ar) * 2009-07-29 2018-03-08 Regeneron Pharma مضادات حيوية بشرية عالية الالفة مع تولد الاوعية البشرية - 2
JP6071725B2 (ja) 2013-04-23 2017-02-01 カルソニックカンセイ株式会社 電気自動車の駆動力制御装置
US11284893B2 (en) 2019-04-02 2022-03-29 Covidien Lp Stapling device with articulating tool assembly

Cited By (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105944100A (zh) * 2008-08-04 2016-09-21 拜耳医药保健有限公司 针对组织因子途径抑制剂(tfpi)的单克隆抗体
CN105944100B (zh) * 2008-08-04 2019-09-17 拜耳医药保健有限公司 针对组织因子途径抑制剂(tfpi)的单克隆抗体
CN102143979B (zh) * 2008-08-04 2016-08-03 拜耳医药保健有限公司 针对组织因子途径抑制剂(tfpi)的单克隆抗体
CN102143979A (zh) * 2008-08-04 2011-08-03 拜耳医药保健有限公司 针对组织因子途径抑制剂(tfpi)的单克隆抗体
CN102348722B (zh) * 2008-12-23 2016-06-08 安姆根有限公司 人cgrp受体结合蛋白
CN102348722A (zh) * 2008-12-23 2012-02-08 安姆根有限公司 人cgrp受体结合蛋白
CN106084045A (zh) * 2008-12-23 2016-11-09 安姆根有限公司 人cgrp受体结合蛋白
CN106084045B (zh) * 2008-12-23 2020-02-11 安姆根有限公司 人cgrp受体结合蛋白
CN102549015B (zh) * 2009-07-29 2014-10-15 瑞泽恩制药公司 针对人血管生成素-2的高亲和力人抗体
CN104258390A (zh) * 2009-07-29 2015-01-07 瑞泽恩制药公司 针对人血管生成素-2的高亲和力人抗体
CN104258390B (zh) * 2009-07-29 2017-09-08 瑞泽恩制药公司 针对人血管生成素‑2的高亲和力人抗体
CN102549015A (zh) * 2009-07-29 2012-07-04 瑞泽恩制药公司 针对人血管生成素-2的高亲和力人抗体
CN101863980B (zh) * 2009-12-31 2013-05-08 中国药科大学 全人源抗血管内皮细胞生长因子受体2单链抗体
CN104169299A (zh) * 2012-01-23 2014-11-26 瑞泽恩制药公司 含抗Ang-2 抗体的稳定化制剂
CN104169299B (zh) * 2012-01-23 2018-06-05 瑞泽恩制药公司 含抗Ang-2 抗体的稳定化制剂
CN103333247B (zh) * 2013-05-30 2014-10-08 北京东方百泰生物科技有限公司 新型抗vegfr2的单克隆抗体及其制备与应用
CN103333247A (zh) * 2013-05-30 2013-10-02 北京东方百泰生物科技有限公司 新型抗vegfr2的单克隆抗体及其制备与应用
CN108350083A (zh) * 2015-10-29 2018-07-31 豪夫迈·罗氏有限公司 抗tpbg抗体及使用方法
CN108350083B (zh) * 2015-10-29 2021-11-26 豪夫迈·罗氏有限公司 抗tpbg抗体及使用方法
CN109071665A (zh) * 2016-04-18 2018-12-21 塞德斯医疗公司 结合人cd40的激动性抗体及其用途
CN109071665B (zh) * 2016-04-18 2022-11-01 塞德斯医疗公司 结合人cd40的激动性抗体及其用途
CN106866824B (zh) * 2017-03-06 2020-10-27 哈尔滨医科大学 一种抗ddx5的全人源单克隆抗体及其制备方法和应用
CN106866824A (zh) * 2017-03-06 2017-06-20 哈尔滨医科大学 一种抗ddx5的全人源单克隆抗体及其制备方法和应用
US11407838B2 (en) 2018-04-02 2022-08-09 Amgen Inc. Erenumab compositions and uses thereof
CN113366022A (zh) * 2018-11-16 2021-09-07 纪念斯隆凯特琳癌症中心 针对粘蛋白-16的抗体及其使用方法
CN112062849B (zh) * 2019-06-10 2022-07-22 山东博安生物技术股份有限公司 Cd47拮抗剂及其用途
CN112062849A (zh) * 2019-06-10 2020-12-11 山东博安生物技术有限公司 Cd47拮抗剂及其用途
WO2021259200A1 (zh) * 2020-06-22 2021-12-30 信达生物制药(苏州)有限公司 抗ang-2抗体及其用途
CN114736291A (zh) * 2021-01-07 2022-07-12 中国科学院微生物研究所 特异性结合发热伴血小板减少综合征病毒的囊膜蛋白Gn的人源单克隆抗体及其用途
CN114736291B (zh) * 2021-01-07 2023-08-11 中国科学院微生物研究所 特异性结合发热伴血小板减少综合征病毒的囊膜蛋白Gn的人源单克隆抗体及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
US20120052073A1 (en) 2012-03-01
JP4884395B2 (ja) 2012-02-29
ES2371083T3 (es) 2011-12-27
CA2595610C (en) 2013-03-05
JP5642042B2 (ja) 2014-12-17
BRPI0519596B1 (pt) 2022-01-18
WO2006068953A3 (en) 2007-08-02
ATE521638T1 (de) 2011-09-15
EP3699191A1 (en) 2020-08-26
US7973140B2 (en) 2011-07-05
ZA200705695B (en) 2009-02-25
CA2595610A1 (en) 2006-06-29
WO2006068953A2 (en) 2006-06-29
EP1838733A2 (en) 2007-10-03
US20080267971A1 (en) 2008-10-30
HK1109409A1 (en) 2008-06-06
CY1112909T1 (el) 2016-04-13
UY29288A1 (es) 2006-07-31
BRPI0519596A2 (pt) 2009-03-24
CN105085678B (zh) 2019-05-07
AU2005319382A1 (en) 2006-06-29
US20150125455A1 (en) 2015-05-07
US20130171160A1 (en) 2013-07-04
AR052065A1 (es) 2007-02-28
EP2284194A1 (en) 2011-02-16
EP1838733B1 (en) 2011-08-24
HK1217713A1 (zh) 2017-01-20
MX2007007484A (es) 2007-07-20
CN101128483B (zh) 2015-06-03
SI1838733T1 (sl) 2011-12-30
KR101017301B1 (ko) 2011-02-28
NZ556029A (en) 2010-04-30
US10066011B2 (en) 2018-09-04
PT1838733E (pt) 2011-12-13
PL1838733T3 (pl) 2012-02-29
DK1838733T3 (da) 2011-11-28
RU2007127842A (ru) 2009-01-27
HRP20110859T1 (hr) 2011-12-31
US20060246071A1 (en) 2006-11-02
RU2394839C2 (ru) 2010-07-20
KR20070116217A (ko) 2007-12-07
JP2012050455A (ja) 2012-03-15
AU2005319382B2 (en) 2011-04-07
RS52036B (en) 2012-04-30
US8834880B2 (en) 2014-09-16
NO20073192L (no) 2007-09-06
CN105085678A (zh) 2015-11-25
TW200634027A (en) 2006-10-01
JP2008523841A (ja) 2008-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101128483B (zh) 血管生成素-2的抗体及其应用
JP6412903B2 (ja) Ｍ−ｃｓｆに対する抗体
CA2508375C (en) Antibodies directed to tumor necrosis factor and uses thereof
KR101531422B1 (ko) Ｐｄｇｆｒ-알파에 대한 표적화된 결합제 및 그의 용도
KR101418606B1 (ko) Ｈｅｒ-３ 지향 항체 및 그 용도
CN101466737B (zh) 针对uPAR的定向结合剂及其用途
KR20110057244A (ko) Ｄｌｌ4에 대한 항체 및 이의 용도
CN101282993A (zh) 针对cd20的抗体和其用途
BRPI0715017A2 (pt) composiÇÕes e mÉtodos relativos aos anticorpos receptores de glucagon
KR20090088936A (ko) 사람 델타 유사 리간드 4에 대한 사람 항체
CN101495141B (zh) 胰岛素样生长因子特异性结合蛋白及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant