KR20070116217A - 앤지오포이에틴-2에 대한 항체 및 그의 용도 - Google Patents

앤지오포이에틴-2에 대한 항체 및 그의 용도 Download PDF

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Abstract

항원인 Ang-2에 대한 항체 및 상기 항체의 용도가 개시되어 있다. 특히, 완전한 인간의 단클론 항체는 항원인 Ang-2에 대한 것이다. FR4를 통한 FR1 또는 CDR 3를 통한 CDR 1에 특이적인 특히 프레임워크 영역 및/또는 상보성 결정영역(CDR)을 연결하는 연속적인 중쇄 및 경쇄에 상응하는 서열인, 중쇄 및 경쇄 면역글로블린 분자를 암호화하는 염기서열 및 상기 중쇄 및 경쇄 면역글로블린 분자를 포함하는 아미노산 서열. 상기 면역글로블린 분자 및 단클론 항체를 발현하는 하이브리도마 또는 세포주.
Ang-2, 단클론 항체, 중쇄 및 경쇄 면역글로블린 분자

Description

앤지오포이에틴-2에 대한 항체 및 그의 용도{Antibodies Directed to Angiopoietin-2 and Uses Thereof}
본 출원은 본 명세서에 참조문헌으로 포함된 2004년 12월 21일자 미합중국 가특허출원 제 60/638,354호 및 2005년 8월 25일자 미합중국 가특허출원 제 60/711,289호를 우선권으로 한다.
본 발명은 앤지오포이에틴-2(angiopoietin-2, Ang-2)에 대한 단클론 항체 및 그의 용도에 관한 것이다. 좀 더 구체적으로, 본 발명은 Ang-2에 대한 완전한 인간 단클론 항체 및 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 여러 측면들은 이러한 항체들을 발현하는 하이브리도마 또는 다른 세포주들에 관한 것이다. 상술한 항체는 Ang-2의 활성 및/또는 과생성과 연관된 질병의 진단 및 치료에 유용하다.
혈관신생(angiogenesis)이란 기존에 존재하던 혈관들로부터 새로운 혈관들이 형성되는 과정을 의미하며, 이는 배 발생, 정상 생리적 성장과 회복 뿐 아니라 종양 확장에 필수적 구성요소이다. 다양한 요소들이 실험실 조건(in vitro)에서의 내피세포의 반응들과 생체내 조건(in vivo)에서의 혈관 성장을 조절할 수는 있지 만, 오직 혈관내피 성장인자(VEGF) 계열과 앤지오포이에틴(angiopoietin)만이 혈관내피세포에 전적으로 작용한다고 여겨지고 있다(참조: Yancopoulos et al., Nature 407:242-248, 2000).
앤지오포이에틴은 혈관내피에서 선택적으로 발현되는 티로신 키나제의 일종인 타이(Tie)의 리간드로 발견되었으며(참조: Yancopoulos et al., Nature 407:242-248, 2000), 현재는 4종류의 앤지오포이에틴이 알려졌다. 앤지오포이에틴-3과 앤지오포이에틴-4는 인간과 마우스의 같은 유전자 좌(gene locus)로부터 갈라져 나와 넓게 갈라진 대표적인 대응물(counterpart)로서(참조: Kim et al., FEBS Let. 443:353-356, 1999; Kim et al., J Biol Chem 274:26523-26528, 1999), 앤지오포이에틴-1과 앤지오포이에틴-2는 조직배양 실험에서 각각 작용제(agonist)와 길항제(antagonist)로 확인되었다(참조: Davis et al., Cell 87:1161-1169, 1996; Maisonpierre et al., Science 277:55-60, 1997). 공지된 모든 앤지오포이에틴은 주로 타이 2(Tie 2)에 결합하며, Ang-1과 Ang-2는 3nM(Kd)의 친화도로 타이 2에 결합한다(참조: Maisonpierre et al., Science 277:55-60, 1997). Ang-1이 내피세포의 생존을 유지하고 내피 보전성을 증진시키는 반면(참조: Kwak et al., FEBS Lett 448:249-253, 1999; Suri et al., Science 282:468-471, 1998; Thurston et al., Science 286:2511-2514, 1999; Thurston et al., Nat. Med. 6:460-463, 2000), Ang-2은 그 반대효과를 가져 생존요소인 혈관내피 성장인자나 염기성 섬유아세포 성장인자(bFGF)가 없을시 혈관 불안정화와 퇴화를 촉진한다(참조: Maisonpierre et al., Science 277:55-60, 1997). 그러나, Ang-2의 기능에 관한 많은 연구들에서는 보다 복잡한 상황들을 제시해 왔는데, 이는 Ang-2가 혈관발아(vessel sprouting)와 혈관퇴화(vessel regression) 모두에 역할을 하는 혈관 리모델링의 복잡한 조절기(regulator)일지도 모른다는 것이다. Ang-2의 이러한 역할을 뒷받침하기 위하여, Ang-2의 발현분석을 한 결과, 신생혈관 발아과정에서는 Ang-2가 혈관내피 성장인자와 함께 빠르게 발현유도됨에 반해서, 혈관 퇴화과정에서는 혈관내피 성장인자의 발현없이 Ang-2의 발현 유도됨이 밝혀졌다(참조: Holash et al., Science 284:1994-1998, 1999; Holash et al., Oncogene 18:5356-5362, 1999). 이러한 역할과 일치하게, Ang-2는 Ang-1에 의해 활성화되는 같은 내피세포 특이적 수용체인 타이 2 수용체에 결합하나, 그 자체의 활성화에 있어 앞서 언급한 효과를 가진다(참조: Maisonpierre et al., Science 277:55-60, 1997).
각막 혈관신생 분석에서는 Ang-1과 Ang-2 모두 유사한 효과를 가지며, 이는 새로운 혈관의 성장촉진에 있어 혈관내피 성장인자와 함께 상승적인 작용을 한다(참조: Asahara et al., Circ. Res. 83:233-240, 1998). 그러나, 생체외 실험에서 Ang-2의 고농도 처리시 내피세포에 농도 의존적인 반응이 있을 가능성이 있다. 고농도에서, Ang-2는 PI-3 키나제와 AKT 신호전달체계를 통한 타이 2의 활성화에 의해 내피세포의 혈청결핍에 의한 세포사를 방지하는 세포사 생존요소(apoptosis survival factor)로 작용한다는 보고가 있다(참조: Kim et al., Oncogene 19:4549-4552, 2000).
그 밖의 여러 생체 외 실험들은 Ang-2의 지속적인 노출시 이는 타이 2의 길항제에서 작용제로 점진적으로 바뀔 가능성이 있고, 후기에는 혈관 형성과 안정화 에 직접적으로 관여할 수도 있다(참조: Teichert-Kuliszewska et al., Cardiovasc. Res. 49:659-670, 2000). 더욱이, 내피세포들이 피브린 젤(fibrin gel) 위에서 배양될 시, 타이 2와 Ang-2가 활성됨이 또한 관찰되었고, 이것은 아마도 Ang-2의 활성이 내피세포 분화 상태에 의존적이란 것을 제시해준다(참조: Teichert-Kuliszewska et al., Cardiovasc. Res. 49:659-670, 2001). 또한 콜라겐 젤(collagen gel)에서 3차원 배양된 내피세포의 미세혈관 환경에서도 Ang-2는 타이 2의 활성을 유도할 수 있고, 혈관유사구조의 형성도 촉진할 수 있다고 보고되었다(참조: Mochizuki et al., J. Cell. Sci. 115:175-183, 2002). 생체 외에서 혈관 성숙의 모델로의 3차원 구형 공배양의 이용을 통해 내피세포와 중간엽 세포(mesenchymal cell)의 직접적인 상호작용이 혈관내피 성장인자에의 반응을 막는 다는 것이 증명되었고(참조: Korff et al., Faseb J. 15:447-457, 2001). 이토(Etoh) 등은 내피세포는 일정하게 타이 2를 발현하고, 내피 성장인자의 존재하의 Ang-2에 의해서 MMP-1,-9과 u-PA의 발현이 증가됨을 증명하였다(참조: Etoh et al., Cancer Res. 61:2145-2153, 2001). 이와 동시에 로보브(Lobov) 등은 체내에서의 동공막(pupillary membrane) 모델을 이용하여, 내부적으로 생성된 내피 성장인자의 존재하에 Ang-2는 혈관지름의 확장, 기저판(basal lamina)의 리모델링, 내피세포의 증식과 이동, 새로운 혈관의 발아의 자극을 촉진한다고 보고하였다(참조: Lobov et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:11205-11210, 2002). 이와는 대조적으로, Ang-2는 내부적으로 생성된 혈관내피 성장인자 없이는 내피세포의 세포사와 혈관퇴화를 촉진한다(참조: Lobov et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:11205-11210, 2002). 이와 유사하게, 바즈코스키(Vajkoczy) 등은 체내의 종양 모델을 이용하여 숙주 동물(host)과 내피종양(tumor epithelium)에 의한 혈관내피 성장인자 수용체-2(VEGFR-2)와 Ang-2 의 자발적인 발현이 혈관신생 발아로 다수세포의 응집체가 혈관 성장을 시작하게 한다는 사실을 증명하였다(참조: Vajkoczy et al., J. Clin. Invest. 109-777-785, 2002). 또한, 이 모델은 성장하고 있는 종양에서 형성된 미세혈관 구조가 추정상 혈관 성장인자와 Ang-2의 발현을 매개로 지속적인 혈관의 리모델링을 특징적으로 설명한다(참조: Vajkoczy et al., J. Clin. Invest. 109:777-785, 2002).
타이 2와 Ang-1의 넉아웃 마우스(Knock-out mouse) 연구로 유사한 표현형을 보임을 통해 타이 2 인산화의 자극에 의한 Ang-1은 발생중인 혈관의 리모델링과 안정화를 매개하며, 혈관신생과정 동안에 혈관의 성숙을 촉진하고 내피세포와 지지세포간의 유착을 유지함이 제시되었다(참조: Dumont et al., Genes & Dev. 8:1897-1909, 1994; Sato, Nature 376:70-74, 1995; Thurston G et al., Nat. Med. 6:460-463, 2000). Ang-1의 역할은 성체 내에서 널리 그리고 일정하게 보존되있다고 여겨지지만(참조: Hanahan, Science 277:48-50, 1997; Zagzag et al., Exp Neurology 159:391-400, 1999), 반대로 Ang-2의 발현은 주로 혈관 리모델링이 일어나는 부분 즉, Ang-1이 혈관을 복귀시키고 유지하고 신생혈관 발아 신호에 좀 더 반응할 수 있도록 유연한 상태를 유지하는 등 지속적으로 안정화되거나 성숙되는 것을 막는 부분이라고 생각되는 곳에 제한적으로 발현한다(참조: Hanahan, 1997; Holash et al., Oncogene 18:5356-5362, 1999; Maisonpierre, 1997). 병리학적인 혈관신생에 서의 Ang-2 발현에 관한 연구들을 통해 많은 종양에서 혈관성 Ang-2의 발현된다는 것을 발견하였다(참조: Maisonpierre et al., Science 277:55-60, 1997). 기능평가 연구에서도 Ang-2는 종양의 혈관신생에 관여하고 Ang-2의 과발현이 종양의 성장증진과 관여한다는 것이 마우스 이종이식 모델을 통해 제시되었다(참조: Ahmad et al., Cancer Res 61:1255-1259, 2001). 또한 Ang-2의 과 발현이 종양의 과도한 혈관형성에 관여한다는 보고도 있다(참조: Etoh et al., Cancer Res 61:2145-2153, 2001; Tanaka et al., Cancer Res 62:7124-7129, 2002).
최근에는 Ang-1, Ang-2 및/또는 타이 2가 항암치료 표적(anti-cancer therapeutic target)으로 제시되어 왔다. 예를 들어, 미합중국 특허 제 6166185호, 제 5650490호, 제 5814464호에서는 타이 2 리간드와 수용체 항체가 그 효과를 가짐이 개시되어 있으며, 설치류에서 가용성 타이 2를 이용한 연구에서도 이것이 종양의 수와 크기를 감소시킨다고 보고되었다(참조: Lin, 1997; Lin, 1998). 시마이스터(Siemeister) 등(1999)은 세포외 부분에 타이 2를 발현하도록 만든 인간 흑색종 세포주(human melanoma cell line)를 누드마우스에 주입시 가용성 타이 2에 의해 종양의 성장과 혈관신생이 상당히 억제된다고 보고하였다. Ang-1과 Ang-2 모두 타이 2에 결합한다 하더라도, Ang-1, Ang-2 또는 타이 2가 항암치료에 주목할만한 표적인지는 불분명하다. 그러나, 효과적인 항-Ang-2 치료법은 그 전이과정이 이상적인 혈관신생에 의존적인 암의 치료에 혈관신생의 과정을 막아 질병의 진전을 방지하는데 이득이 될 것으로 여겨지고 있다(참조: Folkman J, Nature Medicine 1:27-31, 1995). 게다가, 일부 연구자들은 미국특허 제 6,166,185호와 제 2003/0124129A1에서 보듯이, Ang-2에 결합하는 항체를 사용한 보고가 있다. Ang-2의 초점발현 효과에 관한 연구에서는 Ang-1/타이 2 신호전달을 반감시킴으로써, 단단한 혈관구조를 느슨하게 하고 그것으로 내피세포를 혈관내피성장인자 등의 혈관신생 유도제로부터의 활성신호에 노출시킨다는 것을 보여주었다(참조: Hanahan. 1997). 이것은 Ang-1의 억제로 인한 전-혈관신생 효과는 항-Ang-1 치료법이 항암치료에 그다지 효과적이지 않다는 것을 의미한다.
Ang-2는 발생과정에서 혈관의 리모델링이 일어나는 장소에서 발현한다(참조: Maisonpierre et al., Science 277:55-60, 1997). 성체에서는 Ang-2는 혈관 리모델링이 일어나는 장소뿐만 아니라, 신경교종(참조: Osada et al., Int. J. Oncol. 18:305-309, 2001; Koga et al., Cancer Res 61:6248-6254, 2001), 악성 간암(참조: Tanaka et al., J. Clin. Invest 103:341-345, 1999), 악성 위암(참조: Etoh et al., Cancer Res 61:2145-2153, 2001; Lee et al., Int. J. Oncol. 18:355-361, 2001), 흉선암(참조: Bunone et al., Am J Pathol 155:1967-1976, 1999), 비소세포성 폐암(참조: Wong et al., Lung Cancer 29:11-22, 2000), 결장암(참조: Ahmad et al., Cancer 92:1138-1143, 2001), 전립선(참조: Wurmbach et al., Anticancer Res. 20:5217-5220, 2000)을 포함하는 혈관이 발달한 종양 내에서 제한적으로 발현된다. 일부 종양세포들은 Ang-2가 발현한다는 것이 밝혀졌는데, 예를 들어 타나카(Tanaka) 등은 인간 악성간암 12 시료중 10개의 시료에서 Ang-2 mRNA가 발견되었다고 보고하였고(참조: Tanaka et al., J. Clin. Invest 103:341-345, 1999), 엘리스(Ellis) 연구그룹은 내피 종양에서는 Ang-2가 도처에 발현된다고 보고하였다(참 조: Ahmad et al., Cancer 92:1138-1143, 2001). 이외의 연구자들 또한 이와 유사한 발견을 보고하였다(참조: Chen et al., J. Tongji Med. Univ. 21:228-230, 2001). 수집된 인간 유방암 시료내의 Ang-2 mRNA를 발견함으로써, 스필로고이(Sfilogoi) 등은 Int. J. Cacer, 2003년 vol 103, 446페이지 내지 474 페이지에 걸쳐, Ang-2 mRNA는 종양의 보조 림프절 침투와 연관되어, 환자의 낮은 생존률을 유도한다고 보고하였다. 또한, 타나카(Tanaka) 등은 Cancer Res, 2002년 vol 62의 7124 페이지 내지 7129페이지에 걸쳐 236명의 비소세포성 폐암 환자를 생리학적 I기에서 IIIA기에 걸쳐 각각 조사해보았는데, 면역염색 결과 비소세포성 폐암 환자중 16.9%에서 Ang-2 양성이 나타난 것을 발견하였다. Ang-2 양성 종양은 Ang-2 음성 종양에 비해 잘 발달된 미세혈관을 가지고 있었고, Ang-2의 혈관신생에의 효과는 혈관내피 성장인자의 발현이 높을때에만 관찰되었다. 더욱이, Ang-2의 양성 반응은 수술후의 낮은 생존률을 예상할 수 있는 결정적인 요인이다(참조: Tanaka et al., Cancer Res 62:7124-7129, 2002). 그러나, Ang-1과 미세혈관의 밀도와는 어떤 중요한 관계를 발견하지 못하였다(참조: Tanaka et al., Cancer Res 62:7124-7129, 2002). 이러한 결과들은 Ang-2가 여러 형태의 암에서 환자의 좋지못한 예후의 표지라는 것을 제시해준다.
최근에, Ang-2 넉아웃 마우스 모델을 이용하여, 얀코폴러스(Yancopoulos )그룹은 Ang-2가 출생 후의 혈관신생에 필요하다는 것을 보고하였다(참조: Gale et al., Dev. Cell 3:411-423, 2002). 이들은 눈의 유리체 발생학적으로 예정된 맥관구조의 퇴화가 Ang-2 넉아웃 마우스에서는 일어나지 않고, 또한 망막의 혈관 이 망 막 중심 동맥(retinal central artery)으로부터 출아에 실패한다는 것을 보여주었다(참조: Gale et al., Dev. Cell 3:411-423, 2002). 이들은 또한 Ang-2의 결핍의 결과 림프 맥관구조의 형태와 기능에 심한 결손이 유발된다는 것을 발견하였다(참조: Gale et al., Dev. Cell 3:411-423, 2002). 아울러 이러한 림프 맥관구조의 결함은 Ang-1의 유전적 보충에 의해 개선되지만, 혈관신생의 결함에는 효과가 없음을 보고하였다(참조: Gale et al., Dev. Cell 3:411-423, 2002).
피터스(Peters)와 그의 연구자들은 가용성의 타이 2가 재조합 단백질이나 바이러스성 발현벡터의 형태로 투여되면, 설치류의 유방암과 흑생종의 성장을 억제한다는 것을 마우스 모델을 통해 보고하였다(참조: Lin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:8829-8834, 1998; Lin et al., J. Clin. Invest. 100:2072-2078, 1997). 이는 종양조직내의 혈관밀도가 이의 처리 시 상당량 감소시킨 것이었다. 더욱이, 랫트(rat)의 각막에서 가용성 타이 2는 종양세포를 배양하고 얻은 조건배양액(conditioned media)의 자극에 의해 혈관신생을 막는다고 알려졌다(참조: Lin et al., J. Clin. Invest. 100:2072-2078, 1997). 더군다나, 이즈너(Isner)와 그의 연구팀은 혈관내피 성장인자에 Ang-2를 가하면, 혈관내피 성장인자만 있을 때보다 더욱 길고 완만한 혈관신생성이 증진됨을 증명하였다(참조: Asahara et al., Circ. Res 83:233-240, 1998). 과다한 가용성 타이 2 수용체는 Ang-2에 의한 혈관내피 성장인자 유도 혈관신생을 방해한다(참조: Asahara et al., Circ. Res 83:233-240, 1998). Siemeister등은 Cancer Res, 1998년 vol 59의 3185페이지 내지 3191페이지에 걸쳐 Flt-1 또는 타이 2의 세포외 리간드 결합부위가 과 발현된 이종 이식편(xenograft)을 누드 마우스에 이식하면, 서로 다른 것에 의해 보충 받지 못해 신호전달체계의 심각한 억제가 유도된다는 것을 보여주었는데, 이는 혈관내피성장인자 수용체 신호전달체계와 타이 2 신호전달체계는 체내의 혈관신생과정에 있어 두 개의 독립적인 매개체로서 필수적으로 여겨진다는 것을 암시한다(참조: Siemeister et al., Cancer Res 59:3185-3191, 1999). 이는 또한 좀 더 최근의 화이트(White) 등에 의해 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol 100의 5028페이지 내지 5033페이지에 걸쳐 증명되었는데, 랫트의 각막 미세주머니 혈관신생 모델에서 Ang-2에 특이적으로 결합해 이를 억제하는 누클레아제-저항성 RNA 앱타머(aptamer)는 염기성 섬유아세포 성장인자(bFGF)에 의해 유도되는 혈관신생이 상당히 억제됨이 증명되었다.
발명의 요약
본 발명의 일 실시태양은 Ang-2에 특이적으로 결합하여, 종양의 혈관신생을 억제하고, 종양의 성장을 감소시키는 표적 결합제(targeted binding agent)에 관한 것이다. 이러한 기능을 수행할 수 있는 작용기작은, 이에 제한되는 것은 아니나, Ang-2가 그의 수용체인 타이 2에 결합하는 것을 억제하거나, Ang-2로 부터 유래된 타이 2 신호전달을 억제하거나 또는 Ang-2의 제거를 도모하여 Ang-2의 유효농도를 감소시키는 것을 포함한다.
본 발명의 일 실시태양에 의하면, 표적 결합제는 Ang-2에 결합하고, 타이 2 에 대한 Ang-2의 결합을 방지하는 완전한 인간의 항체이다. 본 발명의 다른 실시태양은 Ang-2 와 Ang-1에 결합하고, Ang-2에서 유래된 타이 2의 인산화를 억제하는 완전한 인간의 단클론 항체이다. 상기 항체는 100 pM, 30pM, 20pM, 10pM 또는 5pM 미만의 Kd값으로 Ang-2와 결합할 수 있다.
상기 항체는 표 11에 나타낸 서열의 하나를 가지는 상보성 결정부위(complementarity determining region, CDR)을 가지는 중쇄(heavy chain) 아미노산 서열을 포함할 수도 있다. 당업자는 CDR 결정을 용이하게 수행할 수 있다. 그 예로서, Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, NIH Publication 91-3242, Bethesda MD (1991), vols. 1-3.를 참조하라.
본 발명의 일 실시태양은 Ang-2 와 특이적으로 결합하는 완전한 인간의 단클론 항체 3.3.2(ATCC 기탁번호 PTA-7258), 3.19.3(ATCC 기탁번호 PTA-7260) 및 5.88.3(ATCC 기탁번호 PTA-7259)를 포함한다.
본 발명의 다른 실시태양은 Ang-2와 결합하고, 표 12에 나타낸 서열의 하나를 가지는 CDR을 가지는 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명의 추가적인 실시태양은 Ang-2와 결합하고, 표 11에 나타낸 서열의 하나를 가지는 CDR을 가지는 중쇄 아미노산 서열 및 표 12에 나타낸 서열의 하나를 가지는 CDR을 가지는 경쇄(light chain) 아미노산 서열을 포함한다. 몇몇 실시태양에 의하면, 상기 항체는 완전한 인간의 단클론 항체이다. 본 발명의 추가적인 실시태양은 본 발명의 완전한 인간 항체로 Ang-2에 결합하기 위하여 상호 경쟁하는 항체, 바람직하게는 표 11에 나타낸 CDR 서열의 하나를 가지는 중쇄 아미노산 서열 및 표 12에 나타낸 CDR 서열의 하나를 가지는 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 항체이다. 본 발명의 추가적인 실시태양은 본 발명의 완전한 인간 항체로서 Ang-2에 대한 동일한 에피토프와 결합하는 항체, 바람직하게는 표 11에 나타낸 CDR 서열의 하나를 가지는 중쇄 아미노산 서열 및 표 12에 나타낸 CDR 서열의 하나를 가지는 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 항체이다.
본 발명의 추가적인 실시태양은, 표준 클래스 1에 대한 중쇄 상보성 결정부위 1(complementarity determining region 1, CDR 1)을 포함하고, Ang-2에 특이적으로 결합하는 인간의 단클론 항체를 포함한다. 또한, 본 명세서에 제공되는 항체는 표준 클래스 3에 상응하는 중쇄 상보성 결정부위 2(complementarity determining region 2, CDR 2), 표준 클래스 2에 상응하는 경쇄 CDR 1, 표준 클래스 1에 상응하는 경쇄 CDR 2 및 표준 클래스 1에 상응하는 경쇄 상보성 결정부위 3(complementarity determining region 3, CDR3)을 포함한다.
본 발명은 환자로부터 얻어진 생물학적 시료를 항 Ang-2 항체에 접촉시키고, 상기 항체와 상기 시료의 Ang-2 사이의 결합 수준을 검출하는 단계를 포함하는, 환자의 시료에서 Ang-2(Ang-2)의 수준을 분석하는 방법을 추가로 제공한다. 보다 구체적인 실시태양에 의하면, 상기 생물학적 시료는 혈액이다.
본 발명의 다른 실시태양에 의하면, 항체 또는 그의 기능적인 절편, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시태양은, 종양질환 또는 비종양질환의 치료를 필요로 하는 동물을 선별하고, Ang-2(Ang-2)에 특이적으로 결합하는 완전한 인간의 단클론 항체의 치료적으로 유효한 양을 상기 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 혈관신생 관련 질병을 앓는 동물의 효과적인 치료방법을 포함한다.
치료가능한 혈관신생 관련 질환은 흑색종(melanoma), 소세포성 폐암(small cell lung cancer), 비소세포성 폐암(non-small cell lung cancer), 신경교종(glioma), 악성 간암(hepatocellular carcinoma), 흉선암(thyroid cancer), 위암(gastric cancer), 전립선암(prostate cancer), 유방암(breast cancer), 난소암(ovarian cancer), 방광암(bladder cancer), 폐암(lung cancer), 신경교아세포종(glioblastoma), 자궁내막암(endometrial cancer), 신장암(kidney cancer), 직장암(colon cancer), 췌장암(pancreatic cancer) 및 피부암(epidennoid carcinoma)과 같은 종양질환을 포함할 수 있다.
본 발명의 부가적인 실시태양은 Ang-2(Ang-2)에서 유래한 동물의 혈관신생을 억제하는 방법을 포함한다. 상기 방법은 Ang-2에서 유래한 혈관신생의 치료를 필요로 하는 동물을 선별하고, Ang-2에 특이적으로 결합하는 완전한 인간의 단클론 항체의 치료적으로 유효한 양을 상기 동물에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가적인 실시태양은 동물에서 혈관신생 관련 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 대한, Ang-2에 특이적으로 결합하는 항체의 용도를 포함한다. 치료가능한 혈관신생 관련 질환은 흑색종(melanoma), 소세포성 폐암(small cell lung cancer), 비소세포성 폐암(non-small cell lung cancer), 신경교종(glioma), 악성 간암(hepatocellular carcinoma), 흉선암(thyroid cancer), 위암(gastric cancer), 전립선암(prostate cancer), 유방암(breast cancer), 난소암(ovarian cancer), 방 광암(bladder cancer), 폐암(lung cancer), 신경교아세포종(glioblastoma), 자궁내막암(endometrial cancer), 신장암(kidney cancer), 직장암(colon cancer), 췌장암(pancreatic cancer) 및 피부암(epidennoid carcinoma)과 같은 종양질환을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 추가적인 실시태양에 의하면, 본 명세서에 기재된 항체는 Ang-2(Ang-2)에 특이적으로 결합하고, 동물에서 Ang-2 유래성 혈관신생의 효과적인 치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 본 발명의 실시태양은 Ang-2에 결합하여 Ang-2의 기능에 영향을 미치는 단클론 항체에 관한 것이다. 다른 실시태양은 완전한 인간의 항 Ang-2 항체 및, Ang-2에 대한 높은 결합친화도, 실험실적 환경 및 생체내 환경에서 Ang-2를 중화시키는 능력, 및 Ang-2에서 유래된 혈관신생을 억제하는 능력을 포함하는, 치료적인 전망(therapeutic perspective)으로부터 바람직한 특성을 갖는 항 Ang-2 항체의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 실시태양에 의하면, 본 명세서에 기재된 항체는 매우 높은 친화도(Kd)를 갖고 Ang-2와 결합한다. 예를 들어, 인간, 토끼, 마우스, 키메라 또는 인간화된 항체는, 이에 제한되지 않으나, lO-5, 10-6, 10-7, 10-8, 1O-9, 10-10, 10-11, 10-12, 10-13 또는 l0-14M 미만, 또는 어떠한 범위 또는 상기 범위내의 수치의 Kd 값으로 Ang-2와 결합할 수 있다. 친화도 및/또는 결합도(avidity)의 측정은 본 명세서에 기술된 대로 KinExA® 및/또는 BIACORE®에 의하여 수행되었다.
따라서, 본 명세서에 기술된 일 실시태양은 Ang-2에 결합하는 분리된 항체 또는 상기 항체의 절편을 포함한다. 당업계에서 공지된 바와 같이, 상기 항체는 유리하게 다클론성, 올리고클론성, 단클론성, 키메라성, 인간화성 및/또는 완전한 인간의 항체가 될 수 있다. 또한, 본 명세서에 기술된 본 발명의 실시태양은 이들 항체를 생산하는 세포를 제공한다.
본 발명의 다른 실시태양은, 이에 제한되지 않으나, Ang-1, 앤지오포이에틴-3 및 앤지오포이에틴-4를 포함하는 다른 Ang-2 패밀리 멤버에 결합하는 완전한 인간 항체이다. 본 명세서의 추가적인 실시태양은 본 발명의 완전한 인간 항체를 이용하여, 타이 2에 대한 결합에 대하여 Ang-2와 상호 경쟁하는 항체이다. 본 발명의 일 실시태양에 의하면, 상기 항체는 Ang-2에 결합하여 이를 중화시킬 뿐만 아니라, Ang-1에도 결합하여 이를 중화시킨다.
본 발명의 실시태양이 항체, 생산방법 또는 생산물의 특정한 형태에 제한되지 않음은 명백할 것이다. 예를 들어, 항 Ang-2 항체는 전체길이의 항체(예를 들어, 온전한 인간의 Fc 영역을 갖는) 또는 항체절편(예를 들어, a Fab, Fab' or F(ab')2)일 수도 있다. 추가적으로, 상기 항체는 항체를 분비하는 하이브리도마 또는, 상기 항체를 암호화하는 유전자로 형질전환되거나 또는 형질도입된 재조합 생산세포로부터 제조될 수도 있다.
본 발명의 다른 실시태양은 본 명세서에 기재된 어떠한 항체를 암호화하는 분리된 핵산분자, 항 Ang-2 항체를 암호화하는 분리된 핵산분자를 가지는 벡터 또는 이러한 핵산분자의 어떠한 것으로 형질전환된 숙주세포를 포함한다. 추가적으 로, 본 발명의 일 실시태양은 핵산분자가 상기 항체를 발현하는 조건으로 숙주세포를 배양하고, 이어 상기 항체를 수득하여 상기 항체를 생산하는 단계에 의하여 항 Ang-2 항체를 생산하는 방법이다. 또한, 본 발명의 실시태양은, 항체 생산을 위하여 숙주세포에 형질도입될 때, 항체 또는 이의 절편의 수율을 향상시키도록 최적화된 핵산을 포함하는, 본 발명의 항체 또는 항체의 절편을 암호화하는 어떠한 핵산분자를 포함한다는 것을 실현할 수 있다.
본 명세서의 추가적인 실시태양은 인간의 Ang-2 또는 그의 절편, 및 하나 또는 그 이상의 오르토로고스(orthologous) 서열 또는 그의 절편에 대한 포유동물의 면역화에 의하여 Ang-2에 대한 높은 친화도의 항체를 생산하는 방법을 포함한다.
본 발명의 다른 실시태양은 Ang-2에 대하여 특이적으로 결합하는 분리된 항체의 생성(generation)과 동정(identification)에 근거한다. Ang-2는 종양성질환과 같은 혈관신생 관련 질환에서 향상된 수준으로 발현된다. Ang-2의 생물학적 활성의 저해는 Ang-2 유래의 혈관신생 및 기타 바라던 효과를 방지할 수 있다.
본 발명의 다른 실시태양은 본 명세서에 기재된 바에 의하여 제조된 항체가 환자의 시료내의 Ang-2의 수준을 검출하는데 사용되는, 질병 또는 상태를 진단하는 방법을 포함한다. 본 발명의 일 실시태양에 의하면, 상기 환자의 시료는 혈액 또는 혈장이다. 추가적인 실시태양에 의하면, 위험요소의 동정, 질병의 진단 및 질병의 경과(stage)를 동정하는 방법은 항 Ang-2를 사용하여 Ang-2의 과발현의 동정을 수반하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 실시태양은, 항 Ang-2 항체와 혈장 또는 세포를 접촉시킨 다 음, Ang-2의 존재를 검출하는 단계에 의하여, 세포에서 Ang-2의 발현과 연관된 상태를 진단하는 방법을 포함한다. 바람직한 상태는, 이에 제한되지 않으나, 흑색종(melanoma), 소세포성 폐암(small cell lung cancer), 비소세포성 폐암(non-small cell lung cancer), 신경교종(glioma), 악성 간암(hepatocellular carcinoma), 아교모세포종(glioblastoma) 및 흉선, 위, 전립선, 유방, 난소, 방광, 폐, 자궁, 신장, 직장, 췌장, 침샘 및 대장과 직장의 악성종양과 같은 종양성 질환을 포함하는 혈관신생 관련 질환을 포함한다.
본 발명의 다른 실시태양에 의하면, 본 발명은 혈관신생 관련 질환을 스크리닝하기 위하여 포유동물의 조직, 세포 또는 체액에서 Ang-2 및 앤지오포이에틴 패밀리 멤버를 검출하기 위한, 분석용 키트를 포함한다. 상기 키트는 Ang-2에 결합하는 항체 및 존재한다면 Ang-2와 항체의 반응을 표시할 수 있는 수단을 포함한다. 바람직한 항체는 단클론 항체이다. 일 실시태양에 의하면, Ang-2와 결합하는 항체는 표지된다. 다른 실시태양에 의하면, 상기 항체는 비표지된 1차 항체이고, 상기 키트는 상기 1차 항체를 검출하기 위한 수단을 추가로 포함한다. 일 실시태양에 의하면, 상기 수단은 항-면역글로블린인 표지된 2차 항체를 포함한다. 바람직하게는, 상기 항체는 형광색소, 효소, 방사성 핵종 및 방사선 불투과성 물질로 구성된 그룹으로부터 선택되는 마커로 표지된다.
본 발명의 다른 실시태양은 환자에게 항 Ang-2 항체의 유효량을 투여하여, 환자에서 Ang-2의 발현과 연관된 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 포함한다. 상기 Ang-2 항체는 단독으로 투여되거나, 또는 추가적인 항체, 화학요법제 또는 방사 선 치료와 병용하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 혈관신생을 억제하는 Ang-2 항체의 단클론성, 올리고클론성 또는 다클론성 혼합물은 암세포의 증식을 직접적으로 저해하는 약물과 병용하여 투여될 수 있다. 상기 방법은 생체 내에서 수행될 수 있고, 상기 환자는 인간 환자임이 바람직하다. 바람직한 실시태양에 의하면, 상기 방법은 이에 제한되지 않으나, 흑색종(melanoma), 소세포성 폐암(small cell lung cancer), 비소세포성 폐암(non-small cell lung cancer), 신경교종(glioma), 악성 간암(hepatocellular carcinoma), 아교모세포종(glioblastoma) 및 흉선, 위, 전립선, 유방, 난소, 방광, 폐, 자궁, 신장, 직장, 췌장, 침샘 및 대장과 직장의 악성종양과 같은 종양성 질환을 포함하는 혈관신생 관련 질환의 치료와 관련된다.
본 발명의 다른 실시태양에 의하면, 본 발명은 컨테이너를 포함하는 제품을 제공한다. 상기 컨테이너는 항 Ang-2 항체를 함유하는 조성물 및, 상기 조성물이 Ang-2의 과발현으로 특징지워지는 혈관신생 관련 질환을 치료하는데 사용되는 지를 확인하는 패키지 삽입물 또는 표지를 포함한다.
본 발명의 몇몇 실시태양에 의하면, 상기 항 Ang-2 항체를 환자에게 투여한 다음, 투철제(clearing agent)를 투여하여 혈액으로부터 과다한 항체를 제거한다.
본 발명의 다른 실시태양은 항 Ang-2 항체의 혈관신생 관련 질환과 같은 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 대한 용도이다. 일 실시태양에 의하면, 상기 혈관신생 관련 질환은 유방, 난소, 위, 자궁내막, 침샘, 폐, 신장, 직장, 대장과 직장(colorectum), 식도정맥(esophageal), 흉선, 췌장, 전립성 및 방광의 종양과 같은 악성종양을 포함한다. 다른 실시태양에 의하면, 혈관신생 관련 질환은 이에 제 한되는 것은 아니나, 흑색종(melanoma), 소세포성 폐암(small cell lung cancer), 비소세포성 폐암(non-small cell lung cancer), 신경교종(glioma), 악성 간암(hepatocellular carcinoma), 육종(sarcoma), 머리와 목의 암, 악성중피종(mesothelioma), 담관암종(biliary, cholangiocarcinoma), 소장샘암종(small bowel adenocarcinoma), 소아혈액암(pediatric malignancies) 및 아교모세포종(glioblastoma)과 같은 종양성 질환을 포함한다.
Ang-2는 혈관신생의 "시작(on-switch)"에 중요하다. 따라서, 상기 분자를 길항하는 것은 다양한 혈관신생 의존성 질환의 병리학적 진행을 억제하고 효과적인 치료법이 될 수 있을 것으로 기대된다. 더욱이, 고형 암 및 이의 전이, 백혈병, 림프종 및 다발골수종과 같은 혈액암(hematologic malignancy) 역시 혈관신생 의존적이다. 과도한 혈관 성장은 여러가지 비종양성 장애에 기여한다. 상기 혈관신생 의존성 비종양성 장애는 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 혈관종(haemangioma), 혈관내피종(hemangioendothelioma), 혈관섬유종(angiofibroma), 혈관기형(vascular malformations)(예를 들어, 유전출혈모세혈관확장증(hereditary hemorrhagic teleangiectasia, HHT) 또는 오슬러-웨버 증후군(Osler-Weber syndrome)), 사마귀(warts), 화농성 육아종(pyogenic granulomas), 과다모발성장증(excessive hair growth), 카포시육종(Kaposis' sarcoma), 켈로이드반흔(scar keloids), 알레르기성 부종(allergic oedema), 건선(psoriasis), 기능부전자궁출혈(dysfunctional uterine bleeding), 난포낭(follicular cysts), 난소과자극 증후군(ovarian hyperstimulation), 자궁내막증(endometriosis), 호흡곤란증후군(respiratory distress), 복수(ascites), 투석환자의 복막경화증(peritoneal sclerosis in dialysis pa타이nts), 복부수술 유래의 유착형성(adhesion formation result from abdominal surgery), 비만증(obesity), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 윤활막염(synovitis), 골수염(osteomyelitis), 판누스 성장증(pannus growth), 골증식체(osteophyte), 혈우병 관절(hemophilic joints), 염증 및 감염(inflammatory and infectious processes)(예를 들어, 간염, 폐렴(pneumonia), 사구체신염(glomerulonephritis)), 천식(asthma), 비강폴립(nasal polyps), 간 재생(liver regeneration), 폐동맥고혈압(pulmonary hypertension), 미숙아망막병증(retinopathy of prematurity), 당뇨성 망막병증(diabetic retinopathy), 연령관련황반변성(age-related macular degeneration), 백색연화증(leukomalacia), 신생혈관녹내장(neovascular glaucoma), 각막이식성 혈관증식(corneal graft neovascularization), 트라코마(trachoma), 갑상샘염(thyroiditis), 흉선비대증(thyroid enlargement) 및 림프세포증식질환(lymphoproliferative disorders)을 포함한다.
도 1은 HEK293F 세포에서 부적절한 위치에(ectopically) 발현된 타이 2의 Ang-2 유래성 인산화를 Ang-2 mAb가 저해한다는 것을 보여주는 웨스턴 블롯 결과이다.
도 2는 Ang-2 유래성 타이 2 인산화의 억제에 있어서, 항 Ang-2 단클론 항체 의 용량반응관계를 나타내는 선그래프이다.
도 3은 mAb 3.19.3 또는 타이 2/Fc를 사용한 용량의존적으로 타이 2에 대한 Ang-1(상단 그래프)의 결합억제 및 Ang-2(하단 그래프)의 결합억제를 보여주는 선그래프이다.
도 4는 Eahy 926 내피세포에서 mAb 3.19.3에 의한, Ang-1으로 촉진된 타이-2의 인산화 억제를 보여주는 웨스턴 블롯 결과이다. Ang-1 유래성 타이-2 인산화의 억제가 이들 시스템에서 관찰된다. 항체의 농도는 nM로 표시된다.
도 5는 Eahy 926 내피세포에서 mAb 3.19.3에 의한, Ang-1으로 촉진된 타이-2의 인산화 억제를 보여주는 선그래프이다. Ang-1 유래성 타이-2 인산화의 억제가 이들 시스템에서 관찰된다. 항체의 농도는 nM로 표시된다. IC50 = 99nM이다. x 축은 mAb 3.19.3의 농도이고, y 축은 반응정도를 나타낸다.
도 6은 인간의 Ang-2 및 Ang-2443의 단백질 구조의 모식도이다. 상단의 번호는 아미노산 서열을 나타낸다(참조: Injune et al., (2000) JBC 275: 18550으로 부터 발췌).
도 7은 인간/마우스 키메라 분자(서열번호 1)의 아미노산 서열을 나타낸다. 인간에서 유래된 잔기(StuI-TJiI 절편으로 클로닝된) 310-400은 밑줄로 표시되었다.
도 8은 인간의 Ang-1(서열번호 2), 인간의 Ang-2(서열번호 3) 및 마우스의 Ang-2(서열번호 4) 단백질의 아미노산 서열을 비교한 것이다. Ang-2 키메라 분자의 융합 부위와 돌연변이 부위는 굵은 글자로 표시된다.
도 9는 마우스의 Ang-1(서열번호 5), 인간의 Ang-l(서열번호 2), 마우스의 Ang-2(서열번호 4) 및 인간의 Ang-2(서열번호 3)의 아미노산 서열을 비교한 것이다. 화살표는 소수성 선도서열(hydrophobic leader sequence)에 대한 절단부위(cleavage site)를 나타낸다. 상기 화살표는 꼬여진 코일(coiled-coil) 도메인 및 피브리노겐 유사 도메인의 경계를 나타낸다. (●)은 보존된 시스테인 잔기를 나타낸다(참조: Maisonpierre et al., 1997, Science 277:55로 부터 발췌).
도 10은 용량반응관계에 있어서, 마우스의 교차반응성(cross-reactivity)을 나타내는 선그래프이다. 단클론 항체 클론인 5.2.1, 5.28.1, 3.19.3 및 3.31.2가 도시되었다.
도 11은 mAb 3.19.3를 사용한 용량의존적으로서, 인간의 타이 2에 대한 인간의 Ang-2(▲)의 결합억제 및 마우스의 Ang-2(■)의 결합억제를 보여주는 선그래프이다.
도 12는 MCF-7 세포에서 유래된 혈관신생에 있어서, 항체의 효과를 분석한 막대그래프이다. 도 12a는 혈관 말단의 수에 대한 항 Ang-2 항체의 효과를 보여주는데, x 축은 실험군을 의미하고, y 축은 혈관말단의 평균수(+/- SD)를 나타낸다. 도 12b는 혈관 길이에 대한 항 Ang-2 항체의 효과를 보여주는데, x 축은 실험군을 나타내고, y 축은 혈관의 평균길이(+/- SD)를 나타낸다.
도 13은 A431 세포주를 이용한 인간의 피부 편평세포암종(epidermoid carcinoma)의 마우스 이종이식(xenograft) 모델에 처리된 항 Ang-2 단클론 항체 클론 3.19.3의 항암효과를 보여주는 선그래프이다. x 축은 암세포 이식후의 경과일 수를 나타내고, y 축은 cm3로 표시된 암의 평균부피 +/- SEM을 나타낸다. (▲)은 항 Ang-2 단클론 항체 클론 3.19.3이 주사된 마우스의 이식후 암부피의 측정값을 나타내고, (●)은 동형 대조군 항체인 PK16.3.l이 주사된 마우스의 이식후 암부피의 측정값을 나타낸다.
도 14a는 0.5, 2 및 10mg/kg 또는 동형 대조군이 처리된 마우스에서 지적된 암 크기를 갖는, 인간의 결장샘암종(colon adenocarcinoma) LoVo 이종이식 모델에서 암성장의 저해를 보여주는 선그래프이다. x 축은 암세포 이식후의 경과일수를 나타내고, y 축은 cm3로 표시된 암의 평균부피 +/- SEM을 나타낸다. 도 14b는 인간의 결장샘암종 SW480 모델에서 mAb의 암성장 억제효과를 보여주는 선그래프이다.
도 15a는 HT29 이종이식 모델에서 암성장의 저해를 보여주는 선그래프이다. x 축은 암세포 이식후의 경과일수를 나타내고, y 축은 cm3로 표시된 암의 평균부피 +/- SEM을 나타낸다. 도 15b는 mAb 클론 3.3.2, 3.19.3 또는 동형 대조군 항체 10mg/kg이 처리된 마우스에서 지적된 암 크기를 갖는, Calu-6 이종이식 모델에서 암성장의 저해를 보여주는 선그래프이다. 도 15c는 IgG 대조군 또는 10mg/kg 3.19.3 mAb가 처리된 MDA-MB-231 종양마우스의 종양에서, CD31+ 염색의 밀도를 나타내는 막대그래프이다. 역치 및 수동격자의 계수로 얻어진 결과가 표시된다.
본 명세서에 기술된 실시태양은, 앤지오포이에틴-2(Ang-2)에 결합하는 단클론 항체와 관련이 있다. 일부 실시태양에 따르면, 상기 항체는 Ang-2에 결합하고, Ang-2가 그의 수용체인 타이 2에 결합하는 것을 억제한다. 본 발명의 다른 실시태양에 따르면, 완전한 인간 항-Ang-2 항체, 치료에 유용한 항체의 제제를 포함한다. 이러한 항-Ang-2 항체의 제제는 Ang-2에 대한 강한 친화도, 생체 외에서의 Ang-2 중화능력과 생체 내에서의 Ang-2 유도 혈관신생 억제능력을 포함하여 바람직한 치료적 특성을 갖는다.
본 발명의 일 실시태양에 따르면, Ang-2에 결합하여 중화시키나, Ang-1에는 결합하지 않는 항체를 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시태양에 따르면, 상기 항체는 Ang-2와 Ang-1 모두에 결합하나, Ang-2만 중화시킨다. 본 발명의 또 다른 실시태양에 따르면, 상기 항체는 Ang-2와 Ang-1 모두에 결합하여, Ang-1과 Ang-2 모두가 타이 2에 결합하는 것을 중화시킨다.
본 발명의 일 실시태양에 따르면, 항-Ang-2 항체의 분리된 결합 절편 역시 포함한다. 바람직하게는, 상기 결합 절편은 완전한 인간 항-Ang-2 항체를 기원으로 한다. 예시적인 절편은 아래에서 더욱 상세히 설명한 바와 같이, Fv, Fab' 또는 다른 잘 알려진 항체 절편을 포함한다. 본 발명의 일 실시태양에 따르면, Ang-2에 대한 완전한 인간 항체를 발현하는 세포 역시 포함한다. 이러한 세포들의 예로 하이브리도마 또는 Ang-2에 대한 항체를 생성하도록 재조합으로 제조된 세포, 즉, 중국 햄스터 난소(CHO) 세포, CHO 세포의 변이체(예를 들면, DG44), NS0세포가 있다. CHO 세포의 변이체에 대한 추가적인 정보는 본 명세서에 참조문헌으로 포함된 안데르센(Andersen)과 레일리(Reilly)의 2004년 Current Opinion in Biotechnology 15, 456-462에서 찾을 수 있다.
아울러, 본 발명의 일 실시태양에 따르면, 상기 항체의 질병치료에의 용도를 포함한다. 항-Ang-2 항체는 Ang-2 매개 타이 2 신호전달(Ang-2 mediated 타이 2 signal transduction)을 방지해, 혈관신생을 억제하는데 유용하다. 이러한 억제의 작용 기작은 Ang-2의 타이 2 수용체에의 결합 억제, Ang-2 유도 타이 2 신호억제, 또는 타이 2에 결합하기 위한 Ang-2의 유효 농도를 낮춤으로써 Ang-2의 증진된 제거를 포함할 수 있다. 이러한 억제기작을 통해 치유할 수 있는 질병은 흑색종(melanoma), 소세포성폐암(small cell lung cancer), 비소세포성폐암(non-small cell lung cancer), 신경교종(glioma), 악성간암(hepatocellular carcinoma), 신경교아 세포종(glioblastoma) 등의종양 질병과 암, 흉선, 위, 전립선, 유방, 난소, 방광, 폐, 자궁, 신장, 직장, 췌장, 침샘과 결장직장의 암을 포함하되, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 다른 실시태양은 생물학적 시료내의 Ang-2의 양 측정에 특이적인 진단 검사법을 포함한다. 상기 검사법 키트(kit)는 항-Ang-2 항체와 이러한 항체를 검출하기에 필요한 표지를 포함할 수 있다. 이러한 진단 검사법은 혈관신생-관련 질병, 즉, 흑색종(melanoma), 소세포성폐암(small cell lung cancer), 비소세포성폐암(non-small cell lung cancer), 신경교종(glioma), 악성간암(hepatocellular carcinoma), 신경교아 세포종(glioblastoma) 등의종약 질병과 암, 흉선, 위, 전립선, 유방, 난소, 방광, 폐, 자궁, 신장, 직장, 췌장, 침샘과 결장직장의 암을 포함하되, 이에 제한되지는 않는 질병의 탐색에 유용하다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 상기 길항제는 타이 2의 ATP-결합부위에 결합하지 않는다는 점에서, Ang-1과 Ang-2의 생물학적 활성의 길항제로 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기 길항제는 Ang-1과 Ang-2에 결합한다는 점에서, Ang-1과 Ang-2의 생물학적 활성의 길항제로 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기 길항제는 화합물이 아니라는 점에서, Ang-1과 Ang-2의 생물학적 활성의 길항제로 제공된다.
본 발명의 일 실시태양에 따르면, Ang-1 길항제 활성과 Ang-2 길항제 활성은 하나의 분자 내에 포함되는, Ang-1과 Ang-2의 생물학적 활성의 길항제가 제공된다. 선택적 실시태양에 따르면, Ang-1 길항제 활성과 Ang-2 길항제 활성은 하나 이상의 분자 내에 포함되는 길항제가 제공된다.
본 발명의 일 실시태양에 따르면, 다음에 결합하는, Ang-1과 Ang-2의 생물학적 활성의 길항제가 제공된다.
ⅰ) 타이 2 수용체;
ⅱ) Ang-1 및/또는 Ang-2;
ⅲ) 타이 2 수용체-Ang-1 복합체; 또는
ⅳ) 타이 2 수용체-Ang-2 복합체,
또는 이들의 조합.
본 발명의 일 실시태양에 따르면, Ang-1과 Ang-2의 생물학적 활성의 길항제는 Ang-1 및/또는 Ang-2 및/또는 타이 2에 결합함으로써 Ang-1과 Ang-2 매개 타이 2 신호전달을 방지하여, 혈관신생을 억제한다. 이러한 억제의 작용기작은 다음을 포함할 수 있다;
ⅰ) 길항제가 Ang-1에 결합하여, Ang-1의 수용체인 타이 2에의 결합방지 및/또는
ⅱ) 길항제가 Ang-2에 결합하여, Ang-2의 수용체인 타이 2에의 결합방지 및/또는
ⅲ) Ang-1의 유효 농도 및/또는 Ang-2의 타이 2 결합능력을 낮춤으로써 Ang-1 및/또는 Ang-2의 제거증진,
또는 Ang-1과 Ang-2의 생물학적 활성을 중화시키기에 충분한, 이들의 조합.
이론적 고려를 배제하고, Ang-1과 Ang-2의 생물학적 활성의 길항기작은, 이에 제한되는 것은 아니나, Ang-1과 Ang-2의 타이 2 수용체에의 결합 억제, Ang-1과 Ang-2 유도 타이 2 신호억제, 또는 Ang-1과 Ang-2의 제거 증진을 통해, Ang-1과 Ang-2의 유효 농도를 낮추는 것을 포함한다.
본 발명의 일 실시태양에 따르면, 길항제가 항체인, Ang-1과 Ang-2의 생물학적 활성에 대한 길항제가 제공된다. 바람직하게는, 상기 항체는 생체 내, 외에서 Ang-1 및/또는 Ang-2의 생물학적 활성을 중화시킬 수 있다. 바람직하게는, 상기 항체는 다클론 또는 단클론 항체이다. 좀 더 바람직하게는, 상기 항체는 단클론 항체이고, 좀 더 바람직하게는 완전한 인간 단클론 항체이다. 가장 바람직한 항체는 완전한 인간 단클론 항체 3.19.3이다.
본 발명의 일 실시태양에 따르면, 완전한 인간 단클론 항체 3.19.3와 동일한 에피토프와 결합하는 항체가 제공된다.
본 발명의 일 실시태양에 따르면, Ang-1에 결합하여 Ang-1의 타이 2에의 결합을 방지하는 완전한 인간 항체가 제공된다. 본 발명의 또 다른 일 실시태양에 따르면, Ang-1에 결합하여 Ang-1 유도 타이 2 인산화 억제를 하는 완전한 인간 단클론 항체가 제공된다. 본 발명의 일 실시태양에 따르면, 상기 항체는 Ang-1과 1nM 이하의 Kd값으로 결합한다. 좀 더 바람직하게는, 상기 항체는 500pM 이하의 Kd 값으로 결합한다. 좀 더 바람직하게는, 상기 항체는 100pM 이하의 Kd 값으로 결합한다. 좀 더 바람직하게는, 상기 항체는 30pM 이하의 Kd 값으로 결합한다. 좀 더 바람직하게는, 상기 항체는 20pM 이하의 Kd 값으로 결합한다. 가장바람직하게는, 상기 항체는 10 또는 5pM 이하의 Kd 값으로 결합한다.
본 발명의 일 실시태양에 따르면, Ang-2에 결합하여 Ang-2의 타이 2에의 결합을 방지하는 완전한 인간 항체가 제공된다. 본 발명의 또 다른 실시태양에 따르면, Ang-2에 결합하여 Ang-2 유도 타이 2 인산화 억제를 하는 완전한 인간 단클론 항체가 제공된다. 본 발명의 일 실시태양에 따르면, 상기 항체는 Ang-2와 1nM 이하의 Kd값으로 결합한다. 좀 더 바람직하게는, 상기 항체는 500pM 이하의 Kd 값으로 결합한다. 좀 더 바람직하게는, 상기 항체는 100pM 이하의 Kd 값으로 결합한다. 좀 더 바람직하게는, 상기 항체는 30pM 이하의 Kd 값으로 결합한다. 좀 더 바람직하게는, 상기 항체는 20pM 이하의 Kd 값으로 결합한다. 가장 바람직하게는, 상기 항체는 10 또는 5pM 이하의 Kd 값으로 결합한다.
본 발명의 일 실시태양에 따르면, 본 명세서에 기술된 항체의 경쇄(light chain) 및/또는 중쇄(heavy chain)를 생성하는 하이브리도마가 제공된다. 바람직하게는, 상기 하이브리도마는 완전한 인간 단클론 항체의 경쇄 및/또는 중쇄를 생성한다. 좀 더 바람직하게는, 상기 하이브리도마는 완전한 인간 단클론 항체 3.19.3, 3.3.2 또는 5.88.3의 경쇄 및/또는 중쇄를 생성한다. 선택적으로, 상기 하이브리도마는 완전한 인간 단클론 항체 3.19.3, 3.3.2 또는 5.88.3와 동일한 에피토프와 결합하는 항체를 생성한다.
본 발명의 일 실시태양에 따르면, 본 명세서에 기술된 항체의 경쇄 또는 중쇄를 암호화(encoding)하는 아미노산 분자가 제공된다. 바람직하게는, 완전한 인간 단클론 항체의 경쇄 또는 중쇄를 암호화하는 아미노산 분자가 제공된다. 좀 더 바람직하게는, 완전한 인간 단클론 항체 3.19.3의 경쇄 또는 중쇄를 암호화하는 아미노산 분자가 제공된다.
본 발명의 일 실시태양에 따르면, 핵산 분자 또는 본 명세서에 기술된 분자들을 포함하며, 본 명세서에 정의된 항체의 경쇄 및/또는 중쇄를 암호화하는 벡터가 제공된다.
본 발명의 일 실시태양에 따르면, 본 명세서에 기술된 벡터를 함유한 숙주세포가 제공된다. 선택적으로, 상기 숙주 세포는 하나 이상의 벡터를 함유한다.
아울러, 본 발명의 일 실시태양은, 핵산 분자가 발현되어 항체를 생성하는 조건하에서 숙주세포를 배양하고 항체를 회수함으로써 항체를 생산하는 방법이다.
본 발명의 일 실시태양에 따르면, 본 명세서에 기술된 항체를 암호화하는 최소 하나의 핵산분자를 최소 하나의 숙주세포에 형질도입시켜 상기 숙주세포에서 핵산분자를 발현시키고, 상기 항체를 분리하는 단계를 포함하는, 항체의 생산방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 명세서에 기술된 길항제를 투여하는 단계를 포함하는, Ang-1과 Ang-2의 생물학적인 활성을 중화하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 질병과 연관된 혈관신생의 치료를 필요로 하는 동물을 선별하는 단계 및, 상기 동물에 치료적 유효량의 Ang-1과 Ang-2의 길항제를 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 명세서에 기술된 항체를 투여하는 단계를 포함하는, Ang-1과 Ang-2의 생물학적 활성을 중화하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 질병과 연관된 혈관신생의 치료를 필요로 하는 동물의 선별하는 단계 및, 상기 동물에 치료적 유효량의 Ang-1과 Ang-2의 생물학적 활성을 중화하는 항체를 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 치료적 유효량의 Ang-1과 Ang-2의 생물학적 활성의 길항제를 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서의 질병-연관 혈관신생의 치료방법을 제공한다. 상기 방법은 질병과 연관된 혈관신생의 치료를 필요로 하는 동물의 선별하는 단계 및, 상기 동물에 치료적 유효량의 Ang-1과 Ang-2의 생물학적 활성의 길항제를 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, Ang-1과 Ang-2의 생물학적 활성을 중화시키는 치료적 유효량의 항체를 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서의 질병-연관 혈관신생 치료방법을 제공한다. 상기 방법은 질병과 연관된 혈관신생의 치료를 필요로 하는 동물의 선별하는 단계 및, 상기 동물에 치료적 유효량의 Ang-1과 Ang-2의 생물학적 활성의 길항제를 투여하는 단계를 포함한다. 상기 항체는 단독으로 투여되거나, 추가의 항체 또는 화학요법제 또는 방사선요법과 병용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, Ang-1과 Ang-2의 생물학적 활성을 중화시키는 치료적 유효량의 항체를 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서의 암 치료방법을 제공한다. 상기 방법은 암의 치료를 필요로 하는 동물의 선별, 상기 동물에 치료적 유효량의 Ang-1과 Ang-2의 생물학적 활성의 길항제를 투여하는 단계를 포함한다. 상기 항체는 단독으로 투여되거나, 추가의 항체 또는 화학요법제 또는 방사선요법과 병용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, Ang-1 및 Ang-2의 생물학적 활성의 길항제의 치료적 유효량의 항체를 투여하는 단계를 포함하는 포유류에서의 암 치료방법을 제공한다. 상기 방법은 암의 치료를 필요로 하는 동물의 선별하는 단계, 상기 동물에 치료적 유효량의 Ang-1과 Ang-2의 생물학적 활성의 길항제를 투여하는 단계를 포함한다. 상기 항체는 단독으로 투여되거나, 추가의 항체 또는 화학요법제 또는 방사선요법과 병용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, Ang-1과 Ang-2 생물학적 활성의 길항제를 질병-연관 혈관신생의 치료를 위한 약제 생산에의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, Ang-1과 Ang-2 생물학적 활성을 중화하는 항체를 질병-연관 혈관신생의 치료를 위한 약제 생산에의 용도가 제공된다.
본 발명의 바람직한 실시태양에 따르면, 타이 2 수용체에 전적으로 의존적이거나 또는 일부분이라도 의존적인, 암 환자에 있어서, Ang-1 또는 Ang-2의 중화에 특별히 유용하다.
[000] 본 발명의 또 다른 실시태양에 따르면, 혈관신생-관련 질병의 탐색을 위한 포유류 조직, 세포 또는 체액내의 Ang-1 및/또는 Ang-2의 검출을 위한 검사 키트(kit)를 포함한다. 상기 키트는 Ang-1 및/또는 Ang-2에 결합하는 항체, Ang-1 및/또는 Ang-2가 존재한다면, 이들과 항체의 반응을 지시하는 수단을 포함한다. 상기 항체는 단클론 항체일 수 있다. 본 발명의 일 실시태양에 따르면, 상기 Ang-2와 결합하는 항체는 표지된다. 또 다른 실시태양에 따르면, 상기 항체는 비표지 일차 항체이고, 상기 키트는 상기 일차항체를 검출할 수 있는 수단을 포함한다. 본 발명의 일 실시태양에 따르면, 상기 방법은 항-면역글로블린의 표지된 이차항체를 포함한다. 바람직하게는, 상기 항체는 형광색소, 효소, 방사성 핵종 과 방사성-비투과 물질로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 표지를 포함한다.
항-Ang-2 항체에 대한 추가적 실시태양, 특징 등은 아래에 상세히 기술한다.
서열목록( sequence listing )
본 발명의 일 실시태양은 하기 표 1에 열거된 특이적 항-Ang-2 항체를 포함한다. 이 표는 각 항-Ang-2 항체의 식별번호를, 상응하는 중쇄와 경쇄 유전자의 서열번호와 함께 기재하였다.
각각의 항체는 하나 또는 두 개의 소수점으로 분리된 둘 또는 세 개의 번호를 포함한 식별번호가 주어졌다. 대부분의 항체에 대하여는, 하나의 소수점으로 분리된 두 개의 식별번호만이 기재되었다.
그러나, 어떠한 경우에는, 하나의 항체에 대한 여러 클론이 제조되었다. 비록, 상기 클론은 동일한 아미노산과 기원 서열로 아미노산 서열을 가짐에도 불구하고, 번호 오른쪽의 두번째 소수점으로 지시된 클론 번호로 분리되어 기재되었다. 따라서, 예를 들면, 항체 5.35의 핵산과 아미노산 서열은 항체 5.35.1, 5.35.2, 5.35.3의 그것들과 동일하다.
mAb 식별번호 서 열 서 열 번 호
3.1 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 6
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 7
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 8
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 9
3.2 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 10
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 11
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 12
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 13
3.3 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 14
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 15
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 16
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 17
3.3.1 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 18
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 19
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 20
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 21
3.3.2 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 22
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 23
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 24
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 25
3.6 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 26
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 27
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 28
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 29
3.7 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 30
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 31
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 32
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 33
3.8 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 34
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 35
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 36
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 37
3.9 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 38
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 39
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 40
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 41
3.10 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 42
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 43
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 44
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 45
3.11 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 46
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 47
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 48
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 49
3.12 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 50
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 51
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 52
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 53
3.13 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 54
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 55
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 56
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 57
3.14 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 58
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 59
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 60
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 61
3.15 경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 62
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 63
3.16 경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 64
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 65
3.17 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 66
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 67
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 68
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 69
3.18 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 70
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 71
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 72
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 73
3.19.1 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 74
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 75
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 76
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 77
3.19.3 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 78
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 79
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 80
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 81
3.20 경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 82
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 83
3.21 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 84
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 85
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 86
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 87
3.22 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 88
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 89
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 90
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 91
3.26 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 92
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 93
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 94
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 95
3.28.1 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 96
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 97
3.31.1 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 98
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 99
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 100
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 101
3.31.2 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 102
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 103
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 104
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 105
3.32 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 106
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 107
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 108
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 109
3.33 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 110
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 111
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 112
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 113
3.34 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 114
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 115
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 116
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 117
3.35 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 118
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 119
3.37 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 120
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 121
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 122
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 123
3.39 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 124
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 125
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 126
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 127
3.40 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 128
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 129
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 130
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 131
3.41 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 132
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 133
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 134
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 135
3.42 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 136
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 137
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 138
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 139
4.2 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 140
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 141
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 142
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 143
4.3 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 144
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 145
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 146
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 147
4.4 경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 148
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 149
4.5 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 150
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 151
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 152
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 153
4.6 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 154
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 155
4.7 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 156
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 157
4.8 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 158
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 159
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 160
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 161
4.9 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 162
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 163
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 164
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 165
4.11 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 166
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 167
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 168
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 169
4.13 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 170
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 171
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 172
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 173
4.14 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 174
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 175
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 176
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 177
4.15 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 178
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 179
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 180
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 181
4.16 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 182
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 183
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 184
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 185
4.18 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 186
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 187
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 188
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 189
5.1 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 190
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 191
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 192
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 193
5.2 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 194
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 195
5.2.1 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 196
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 197
5.3 경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 198
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 199
5.4 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 200
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 201
5.5 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 202
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 203
5.6 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 204
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 205
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 206
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 207
5.7 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 208
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 209
5.8 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 210
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 211
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 212
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 213
5.9 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 214
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 215
5.10 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 216
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 217
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 218
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 219
5.11 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 220
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 221
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 222
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 223
5.12 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 224
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 225
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 226
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 227
5.13.1 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 228
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 229
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 230
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 231
5.14.1 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 232
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 233
5.15 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 234
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 235
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 236
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 237
5.16.1 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 238
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 239
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 240
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 241
5.17 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 242
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 243
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 244
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 245
5.18 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 246
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 247
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 248
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 249
5.19 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 250
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 251
5.20 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 252
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 253
5.21 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 254
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 255
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 256
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 257
5.22 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 258
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 259
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 260
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 261
5.23 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 262
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 263
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 264
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 265
5.24 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 266
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 267
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 268
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 269
5.25 경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 270
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 271
5.26 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 272
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 273
5.27 경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 274
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 275
5.28.1 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 276
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 277
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 278
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 279
5.29 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 280
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 281
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 282
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 283
5.30 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 284
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 285
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 286
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 287
5.31 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 288
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 289
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 290
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 291
5.33 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 292
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 293
5.34 경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 294
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 295
5.35.1 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 296
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 297
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 298
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 299
5.36 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 300
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 301
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 302
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 303
5.37 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 304
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 305
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 306
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 307
5.38 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 308
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 309
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 310
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 311
5.39.1 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 312
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 313
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 314
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 315
5.40.2 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 316
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 317
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 318
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 319
5.41.1 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 320
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 321
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 322
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 323
5.43 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 324
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 325
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 326
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 327
5.44 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 328
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 329
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 330
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5.45 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 332
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5.46 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 336
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5.47 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 338
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5.48 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 340
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5.51 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 344
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5.52 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 346
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5.52.1 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 350
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5.53 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 354
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5.54.1 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 356
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5.55 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 360
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5.56.1 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 362
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5.58 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 366
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5.59 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 370
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5.60 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 372
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5.61 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 376
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5.62.1 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 380
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5.64 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 384
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5.66 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 388
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 389
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 390
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5.67 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 392
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 393
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5.68 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 396
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 397
5.70 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 398
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 399
5.71 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 400
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 401
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5.72 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 404
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 405
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 406
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5.73 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 408
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5.74 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 412
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5.75 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 416
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5.76 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 418
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5.77 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 422
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5.78 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 424
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5.78.1 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 428
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5.79 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 432
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5.80 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 434
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5.81 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 438
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5.82 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 442
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5.83 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 446
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 447
5.83.1 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 448
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5.86.1 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 452
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 453
경쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 454
경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 455
5.87 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 456
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경쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 459
5.88 중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 460
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 461
중쇄의 가변영역을 암호화하는 염기서열 462
중쇄의 가변영역을 암호화하는 아미노산서열 463
정의
다르게 정의하지 않는 한, 본 명세서에 사용된 과학, 기술용어는 이 분야의 일반적으로 숙련된 자들에 의해 공통적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 더욱이, 문맥상으로 규정되지 않는 한, 단수 단어는 복수를 포함할 것이고 복수 단어는 단수를 포함할 것이다. 일반적으로, 본 명세서에 기술된 세포와 조직배양, 분자 생물학, 단백질, 올리고-, 폴리 뉴클레오티드 화학과 혼성화 기술과 관련하여 사용된 전문용어는 당업계에 잘 알려지고 통상적으로 사용되는 것들이다.
표준 기술이 재조합 DNA, 올리고뉴클레오티드 합성과 조직배양 형질전환(예를 들면, 전기천공법(electroporation), 양이온 지질법(lipofection))에 사용되었다. 효소 반응과 정제 기술은 생산자의 설명서에 따르거나, 당업계에 일반적으로 사용되거나, 본 명세서에 기술한 대로 수행하였다. 상술한 기술과 방법은 당업계에 잘 알려진 통상적인 방법, 본 명세서를 통해 인용하고 논의한 다양한 일반적이고 특정한 참조문헌에 기술된 대로 수행하였다. 예를 들어, 본 명세서에서 인용한 참조문헌 참조: Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Mannual(3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (2001)). 본 명세서에 사용된 분석화학, 합성 유기화학과 의,약화학과 관련하여, 실험실 방법 및 기술에 이용되는 전문용어는 당업계에 잘 알려지고 일반적으로 사용되는 것들이다. 화학합성, 화학분석, 약학적 제조, 제제와 전달 및 환자의 치료에는 표준방법을 사용하였다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 다음의 용어들은, 다르게 지시되지 않는 한, 다음의 의미를 갖는 것으로 이해되어야 할 것이다:
길항제는 폴리펩티드, 아미노산, 탄수화물, 지질, 적은 분자량 화합물, 올리고뉴클레오티드, 올리고펩티드, RNA간섭(RNAi), 안티센스(antisense), 재조합 단백질, 항체 또는 접합 또는 그들의 융합 단백질일 것이다. RNAi에 관한 밀하벳(Milhavet O), 그래이(Gray DS), 맷슨(Mattson MP) (Pharmacol. Rev., 2003 Dec;55(4):629-648. Review), 안티센스(antisense)에 관한 오팔린스카(Opalinska JB), (Gewirtz AM) (Sci STKE. 2003 Oct 28;2003(206):pe47)를 참조하라.
질병-연관 혈관신생(disease-related angiogenesis)은 비정상적, 바람직하지 않은 또는 병리적 혈관신생, 예를 들면, 암-관련 혈관신생일 것이다. 혈관신생-관련 질병(angiogenesis-related disease)은, 이에 제한되는 것은 아니나, 백혈병(leukaemia), 다양한 골수종(myeloma), 또는 림프종 등의 비-고형 종양, 흑색종(melanoma), 소세포성 폐암(small cell lung cancer), 비소세포성 폐암(non-small cell lung cancer), 신경교종(glioma), 악성간암(hepatocellular carcinoma), 신경교아 세포종(glioblastoma), 흉선, 담관, 뼈, 위, 뇌/CNS, 머리와 목, 간, 위, 전립선, 유방, 콩팥, 정소, 난소, 피부, 폐, 근육, 신경, 식도, 방광, 폐, 자궁, 음문, 자궁내막, 신장, 결장직장, 췌장, 흉막/복막, 침샘과 표피 종양 등의 고형 종양을 포함한다.
화합물은 약 2000달톤(Dalton) 이하의 분자량의 적은 분자량 화합물을 의미한다.
“Ang-2”라는 용어는 앤지오포이에틴-2 분자를 의미한다.
“중화(neutralizing)”라는 용어는 항체가 표적 항원의 활성을 제거 또는 상당히 감소시키는 능력과 관련이 있다. 따라서, 항-Ang-2 항체를“중화(neutralizing)”하는 것은 Ang-2의 활성을 제거하거나 상당히 감소시킬 수 있다. Ang-2 항체의 중화는 예를 들어, Ang-2의 그의 수용체인 타이 2에의 결합을 차단함으로써 작용할 것이다. 이러한 결합의 차단에 의해, 타이 2 매개 신호전달은 상당히 또는 완전히 제거된다. 이상적으로는, Ang-2에 대한 중화 항체는 혈관신생을 억제한다.
본 명세서에 사용된 “분리된 폴리뉴클레오티드(isolated polynucleotide)"라는 용어는 자연적 발생 환경에서 분리한 폴리뉴클레오티드를 의미할 것이다. 이러한 폴리뉴클레오티드는 지놈(genomic), cDNA, 또는 합성일 것이다. 분리된 폴리뉴클레오티드는 바람직하게는, 자연현상에서 결합된 폴리뉴클레오티드의 전체 또는 부분과 연관된 것이 아니다. 상기 분리된 폴리뉴클레오티드는 자연현상에서는 연결되지 않는 다른 폴리뉴클레오티드와 작동가능하게 연결(operably linked)될 수 있을 것이다. 아울러, 분리된 폴리뉴클레오티드는 바람직하게는, 자연현상에서 큰 서열의 한 부분으로 발생하지는 않는다.
본 명세서에서 언급된 “분리된 단백질(isolated protein)”이란, 자연적으로 발생하는 환경으로부터 분리된 단백질을 의미한다. 이러한 단백질은 지놈 DNA(genomic DNA), cDNA, 재조합 DNA, 재조합 RNA, 또는 합성 기원 또는 그들의 조합으로 부터 유래되는데, 기원, 또는 유래 기원에 의해, 상기“분리된 단백질”은 (1) 자연에서 발견되는 단백질과 연관이 없고, (2) 같은 근원으로부터의 다른 단백질, 예를 들어, 생쥐(murine) 단백질이 부재하며, (3) 각기 다른 종으로부터의 세포에 의해 발현되거나, (4) 자연적으로 발생하지 않는다.
본 명세서에서 사용한 “폴리펩티드(polypeptide)”란 원래의 단백질, 절편, 또는 폴리펩티드 서열의 유사체를 의미하는 포괄적인 용어이다. 따라서, 원래의 단백질, 절편, 또는 유사체는 일종의 폴리펩티드이다. 본 발명에 따른 바람직한 폴리펩티드는 인간 중쇄 면역글로블린 분자와 인간 카파(kappa) 경쇄 인간 면역글로블린 분자뿐만 아니라, 카파(kappa) 또는 람다(lambda) 경쇄 면역글로블린 분자 그리고, 반대로, 절편뿐만 아니라 유사체 등의 중쇄 면역글로블린과 경쇄 면역글로블린으로 포함하는 조합으로 형성된 항체 분자를 포함한다. 본 발명에 따른 바람직한 폴리펩티드는 순전히 인간 중쇄 면역글로블린 분자 또는 절편을 포함할 수도 있다.
본 명세서에서 어느 대상에 사용되는“자연계에 존재하는(naturally occurring)”이라는 용어는 자연계에서 발견되는 대상을 의미한다. 예를 들어, 생물체(바이러스를 포함)내에 존재하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드 서열은 인간에 의해 실험실 또는 다른 곳에서 의도적으로 수정되지 않아도 자연상태의 원료로부터 분리할 수 있으므로 자연적으로 발생하였다 한다.
본 명세서에서 사용한 “작동가능하도록 연결된(operably linked)”이란, 그들이 의도한 대로 기능하도록 하는 구성 성분의 위치를 의미한다. 예를 들어, 한 조절서열이 암호서열에 “작동가능하도록 연결되었다”라는 것은, 암호서열의 발현이 조절서열과 적합한 조건하에서 이루어진다는 것이다.
본 명세서에서 사용한 “조절서열(control sequence)”이란, 폴리뉴클레오티드 서열이 그들이 연결되는 코딩서열의 발현과 처리(processing)에 효과 또는 영향을 주는데 필요하다는 것을 의미한다. 이러한 조절서열의 특성은 숙주 생물체에 따라 다르다; 원핵생물에서는, 이러한 조절서열은 일반적으로 프로모터(promoter), 리보좀 결합부위와 전사 종료 서열을 포함하고; 진핵생물에서는, 일반적으로, 이러한 조절서열은 프로모터, 인핸서(enhancer), 인트론(intron), 전사 종료 서열, 폴리아데노신화(polyadenylation) 신호 서열과 5'와 3'의 비 번역(untranslated) 구역을 포함할 것이다. 상기“조절서열(control sequence)”이란 용어는, 최소한으로, 존재가 발현과 처리(processing)에 필수적으로 모든 구성요소와 존재가 이점이 되는 추가의 구성요소를 포함하며, 예를 들면, 선도자 서열과 융합 협동자 서열이 있다.
본 명세서에 사용된 “폴리뉴클레오티드(polynucleotide)” 리보뉴클레오티드(ribonucleotide) 또는 데옥시뉴클레오티드(deoxyrebonucleotide) 또는 수정된 형태의 뉴클레오티드 또는 RNA-DNA 이형접합체(hetero-duplex)를 포함하는 최소 10개 염기의 뉴클레오티드로 형성된 중합체 형태를 의미한다. 상기 용어는 단일과 이중 가닥 형태의 DNA를 포함한다.
본 명세서에 사용된 “올리고뉴클레오티드(oligonucleotide)”란 용어는 자연적으로 발생하고, 자연발생에 의해 서로 연결되거나 비-자연적으로 연결되어 수정된 뉴클레오티드를 포함한다. 올리고뉴클레오티드는 일반적으로 200개 염기 또는 그 이하의 길이로 이루어진 폴리뉴클레오티드의 부분집합(subset)이다. 바람직하게는, 올리고뉴클레오티드는 10에서 60염기 길이이며, 가장 바람직하게는, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20에서 40염기 길이이다. 비록, 예를 들어, 유전자 돌연변이체의 구조의 경우; 올리고뉴클레오티드가 이중 가닥임에 불구하고, 올리고뉴클레오티드는 예를 들어, 탐침(probe)의 경우; 대게 단일 가닥이다. 올리고뉴클레오티드는 센스 또는 안티센스 올리고뉴클레오티드일 수 있다.
본 명세서에 사용된 “자연계에 존재하는 뉴클레오티드(naturally occurring nucleotide)”라는 용어는 데옥시리보뉴클레오티드와 리보뉴클레오티드를 포함한다. 본 명세서에 사용된 “변형된 뉴클레오티드(modified nucleotide)"라는 용어는 당(sugar) 그룹이 수정되거나 대체된 뉴클레오티드와 기타 같은 종류의 것을 포함한다. 본 명세서에 사용된 “올리고뉴클레오티드 연결(oligonucleotide linkage)"라는 용어는 포스포로티이오에이트(phosphorothioate), 포스포로디티오에이트(phosphorodithioate), 포스포로셀레노에이트(phosphoroselenoate), 포스포로디셀레노에이트(phosphorodiselenoate), 포스포로아닐로티오에이트(phosphoroanilothioate), 포스포아니라데이트(phosphoraniladate), 포스포로아미데이트(phosphoroamidate)와 기타 같은 종류의 것들의 올리고뉴클레오티드(oligonucleotide) 연결을 포함한다. 예를 들어, Laplanche et al., Nucl. Acids Res. 14:9081(1986); Stec et al., J. Am. Chem. Soc. 106:6077(1984); Stein et al., Nucl. Acids Res. 16:3209(1988); Zon et al., Anti-Cancer Durg Desing 6:539(1991); Zorn et al., Oligonucleotides and Analogues: A Practical Approach, pp. 87-108 (F. Eckstein, Ed., Oxford University Press, Oxford England(1991); Stec et al., U.S. 특허 No. 5,151,510; Uhlmann and Peyman Chemical Reviews 90:543 (1990) 본 명세서에서 인용한 참조문헌 참조. 올리고뉴클레오티드는 원한다면, 검출을 위하여 표지될 수 있다.
본 명세서에 사용된 “선택적으로 혼성화(selectively hybridize)"라는 용어는 검출할 수 있고 특이적인 결합을 의미한다. 폴리뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드와 절편은 혼성화와 비특이적 아미노산에 검출할 수 있는 결합의 분명한 양을 최소화하는 세척 조건하에서 아미노산 가닥에 선택적으로 혼성화된다. 선택적 혼성화를 위한 매우 엄격한 조건은 이 분야에 공지된 바와 본 명세서에서 기술된 대로 사용할 수 있다. 일반적으로, 폴리뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드 또는 항체 절편과 원하는 아미노산 서열간의 아미노산 서열 상동성은 최소 80%일 것이며, 좀 더 통상적으로 바람직하게는, 상동성을 최소 85%, 90%, 95%, 99%, 와 100%로 증가시키는 것이다.
두 아미노산 서열이 “상동의(homologous)”라는 것은 이들 서열 간에 부분적이거나 완전한 동일성이 있음이다. 예를 들면, 85% 상동성은 두 서열이 최대 일치로 정렬되었을 때 아미노산이 85% 동일하다는 것을 의미한다. 갭(gap, 일치하는 2개의 서열 어느 쪽에서든)는 최대의 일치에 허용되었다; 바람직하게는 갭 길이는 5 내지 그 이하로, 더욱 바람직하게는 2 내지 그 이하로 한다. 선택적으로 그리고 바람직하게, 만약, 두 단백질 서열(또는 최소 약 30개 아미노산 길이의 폴리펩티드 서열)의 배열 점수가 ALIGN 프로그램과 돌연변이 데이타 매트릭스(matrix)를 이용하여 5이상을 가지고, 갭 벌점(penalty)이 6 또는 그 이상이면, 이들 단백질 서열은 본 명세서에 사용된 용어로 상동의(homologous)라고 한다. Dayhoff, M.O., in Atlas of Protein Sequence and Structure, pp. 101-110(볼륨 5, National Biomedical Research Foundation (1972)) 와 이 볼륨의 Supplement 2, pp. 1-10 참조. ALIGN 프로그램을 사용하여 최적으로 정렬되었을때, 이들 아미노산이 50% 또는 그 이상으로 동일하다면, 두 서열 또는 그것의 부분이 좀 더 바람직하게 상동이다. 상동의 서열(orthologous sequence)내의 상동성의 다른 부분이 있을 수 있음을 인정해야한다. 예를 들면, 마우스와 인간 상동유전자(orthologue)의 기능적 부위는 비-기능 부위의 상동성보다 높을 것이다.
본 명세서에 사용된 “~에 상응하는(corresponds to)”이라는 용어는 폴리뉴클레오티드 서열이 참고 폴리뉴클레오티드 서열과 전체적으로 또는 일부분이 상동(즉, 동일하나, 엄격히 진화상의 관계가 아닌) 또는 폴리펩티드 서열이 참고 폴리펩티드 서열과 동일함을 의미한다.
대비적으로, 본 명세서에 사용된 “~에 상보적인(complementary to)”이란 용어는 상보적인 서열이 참고 폴리뉴클레오티드(polynucleotide) 서열과 전체적으로 또는 일부분 상동(homologous)이라는 것을 의미한다. 예를 들면, “TATAC” 뉴클레오티드 서열은 “TATAC” 참고 서열에 상보적이고 “GTATA” 참고 서열에 상보적이다.
두 개 이상의 폴리뉴클레오티드(polynucleotide) 또는 아미노산 서열간의 서열관계를 설명하기 위하여 다음의 용어들을 사용하였다: “참고서열(reference sequence)”, “비교창(comparison window)”, “서열동일성(sequence identity)”, “서열동일성의 백분율(percentage of sequence identity)”, 및 “실제적 동일성(substantial identity)”. 참고서열(reference sequence)은 더 큰 서열의 부분집합(subset)일 것이다, 예를 들어, 주어진 서열 목록내의 전장(full length)의 cDNA 또는 유전자 서열의 단편 같은 또는 완전한 cDNA 또는 유전자 서열을 포함할 것이다. 일반적으로, 참고서열(reference sequence)은 최소 18 뉴클레오티드(nucleotide) 또는 6 아미노산 길이로, 때때로, 최소 24 뉴클레오티드(nucleotide) 또는 8 아미노산 길이이고, 종종 48 뉴클레오티드(nucleotide) 또는 16 아미노산 길이이다. 두 폴리뉴클레오티드 또는 아미노산 서열은 각각 두 분자간에 유사한 (1)서열을 포함할 것이고(즉, 완전한 폴리뉴클레오티드 또는 아미노산 서열의 일부분), 두 폴리뉴클레오티드 또는 아미노산 서열간의 서로 다른 좀 더의 서열을 포함할 것이기 때문에, 두 분자(또는 그 이상)간의 서열 비교는 통상적으로 “비교창(comparision window)"을 통해 다 분자간의 서열 유사성의 일부분의 확인과 비교에 의해 수행하였다. 본 명세서에서 사용된 “비교창(comparision window)”은 폴리뉴클레오티드 서열 또는 아미노산 서열은 최소 18개 인접한 뉴클레오티드 또는 6개 아미노산 서열의 참고 서열과 비교하였다는 점에서, 그리고 비교창내의 폴리펩티드 서열의 부분은 두 서열의 최적 정렬에 대해 참고서열과 비교하여 20% 또는 그 이하의 부가(addition), 결실(deletion), 치환(substitution) 등(즉, 갭)를 포함한다는 점에서, 최소 18개 인접한 뉴클레오티드 위치 또는 약 6개 아미노산의 개념상의 단편을 의미한다. 비교창을 정렬하기 위한 서열의 최적 정렬은 스미스(Smith)와 워터맨(Waterman) Adv. Appl. Math. 2:482(1981)의 일부(local) 상동성 연산(algorithm)에 의해, 니들맨(Needleman)과 원치(Wunsch) J. Mol. Biol. 48:443(1970)의 상동성 정렬 연산(algorithm)에 의해, 피어슨(Pearson)과 리프만(Lipman) Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 85:2444(1988)의 유사성 방법에 의한 검색에 의해, 이러한 연산(algorithm)의 컴퓨터화된 수행에 의해(GAP, BESTFIT, FASTA, 및 Wisconsin Genetics Software Package Releas 7.0의 TFASTA, (Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, Wis), GENEWORKSTM, or MACVECTOR? software package), 또는 검사에 의해 수행되었을 것이고, 다양한 방법에 의해 형성된 최적의 정렬(즉, 비교창에서 최고의 상동성 백분율)을 선택하였다.
“서열의 동일성(sequence identity)”은 비교창(comparison window)에서 두 폴리뉴클레오티드 또는 아미노산 서열이 동일함을 의미한다(즉, 뉴클레오티드-사이-뉴클레오티드 또는 잔기-사이-잔기 기준상). “서열동일성의 백분율(percentage of sequence identity)”은 비교창에서 최적으로 정렬된 두 서열을 비교함으로써 계산하였고, 동일한 아미노산 염기(예를 들어, A, T, C, G, U, 또는 I) 또는 두 서열에서 발생하는 아미노산 잔기를 측정해 일치하는 위치의 수를 산출하였고, 일치하는 위치의 수는 비교창에서의 총 위치의 수로 나누었고, 상기 결과를 100으로 증폭하여 서열 동일성을 백분율로 산출하였다. 본 명세서에서 사용한 “실제적 동일성(substantial identity)”은, 서열동일성의 백분율(percentage of sequence identity)는 참고서열(reference sequence)을 비교창(comparison window)에서 참고서열의 총 20% 또는 그 이하의 결실 또는 부가된 서열과 비교하여 계산된다는 점에서, 폴리뉴클레오티드 또는 아미노산은 최소 85% 서열동일성, 바람직하게는, 최소 90에서 95% 의 서열동일성, 더욱 바람직하게는, 최소 99% 서열 동일성을 가진다는 점에서의 최소 10 뉴클레오티드(6 아미노산)위치의 비교창에서, 때때로 최소 24-48 뉴클레오티드(8-16 아미노산)위치의 비교창에서의 참고서열을 비교하여, 폴리뉴클레오티드 또는 아미노산 서열의 특징을 의미한다. 상기 참고서열은 더 큰 서열의 부분집합(subset)일 것이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 통상적인 20개 아미노산과 이의 약어들은 통상적인 용법을 따른다. 본 명세서에 참조문헌으로 포함된 Immunology-A Synthesis(2nd Edition, E.S. Golub and D.R. Gren, Eds., Sinauer Associates, Sunderland, Mass. (1991))를 참고하라. 상기 통상적인 20개 아미노산의 입체이성질체(stereoisomer, 예를 들어, D-아미노산), α-, α-이치환(disubstitute) 아미노산, N-alkyl 아미노산, 젖산 등의 비자연적인 아미노산, 및 다른 비통상적인(unconventional) 아미노산은 본 발명의 폴리펩티드의 적절한 구성성분으로 포함될 수 있을 것이다. 비통상적인 아미노산의 예는 다음을 포함한다: 4-하이드록시프롤린(4-hydroxyproline), γ-카르복시글루탐산(γ-carboxyglutamate), ε-N,N,N-트리메틸리신(ε-N,N,N-trimethyllysine), ε-N-아세틸리신(ε-N-acetyllysine), O-포스포세린(O-phosphoserine), N-아세틸세린(N-acetylserine), N-포르밀메티오닌(N-formylmethionine), 3-메틸히스티딘(3-methylhistidine), 5-하이드록시리신(5-hydroxylysine), δ-N-메틸아르기닌(δ-N-methylarginine), 및 다른 유사 아미노산과 이미노산(immino acid, 예를 들어, 4-하이드록시프롤린(4-hydroxyproline)). 본 명세서에서 사용된 폴리펩티드의 표시법(notation)에서는, 표준 용법과 협정에 따라, 왼손 방향은 아미노 말단 방향이고, 오른손 방향은 카르복시 말단 방향을 나타낸다.
마찬가지로, 달리 특정하지 않는 한, 단일 가닥 폴리뉴클레오티드 서열의 왼손 말단은 5' 말단이다; 이중 가닥 폴리뉴클레오티드 서열의 왼손 방향은 5'방향으로 지시된다. 초기의 미성숙한(nascent) RNA 전사체(transcript)의 5'에서 3' 방향으로의 부가는 전사방향(transcription direction)을 나타내고; RNA와 동일한 서열을 가지는 DNA의 5' 말단에서 RNA 전사체의 5' 말단까지의 서열영역은 “상류서열(uptream sequence)”을 나타내며; RNA와 동일한 서열을 가지는 DNA의 3' 말단에서 RNA 전사체의 3' 말단까지의 서열영역은 “하류서열(downtream sequence)”을 나타낸다.
폴리펩티드에 적용하였을때, “실제적 동일성(substantial identity)”이란 용어는 두 펩티드 서열이, 최적으로 정렬하였을 때, 예를 들어, 디폴트 갭웨이트(default gap weight)를 이용한 GAP 또는 BESTFIT 프로그램에 의해, 최소 80% 서열 동일성(sequence identity), 바람직하게는, 최소 90%의 서열 동일성, 좀 더 바람직하게는, 최소 95%의 서열 동일성, 그리고 가장 바람직하게는, 최소 99%의 서열 동일성을 공유한다. 바람직하게는, 동일하지 않은 잔기 위치는 보존적인 아미노산의 치환에 의해 달라진다. 보존적인 아미노산의 치환은 유사한 곁사슬을 가지는 잔기들의 호환성(interchangeability)을 의미한다. 예를 들어, 지방족(aliphatic) 곁사슬을 가진 아미노산은 글리신, 알라닌, 발린, 루이신, 및 이소루이신이고; 지방족 수산기(aliphatic hydroxy) 곁사슬을 가지는 아미노산은 세린과 트레오닌이며; 아미드-함유(amide-containing) 곁사슬을 가진 아미노산은 아스파라긴과 글루타민이고; 방향족 곁사슬(aromatic side chain)을 가지는 아미노산은 페닐알라닌, 티로신, 및 트립토판이며; 염기(basic) 곁사슬을 가지는 아미노산은 리신, 아르기닌, 및 히스티딘이고; 황-함유(sulfur-containing) 곁사슬을 가지는 아미노산은 시스테인과 메티오닌이다. 바람직한 보존적인 아미노산의 치환 집단은: 발린-루이신-이소루이신, 페닐알라닌-티로신, 리신-아르기닌, 알라닌-발린, 글루타믹-아스파틱(glutamic-aspartic), 및 아르파라긴-글루타민(asparagine-glutamine)이다.
본 명세서에 기술된 바와 같이, 항체와 면역글로블린 분자의 아미노산 서열내의 작은 변형은 본 발명에 의해 포함된 바로, 관찰된다, 즉, 본 명세서에 기술된 항체 또는 면역글로블린의 아미노산 서열내의 상기 변동은 최소 75%, 바람직하게는 최소 80%, 90%, 95%, 및 가장 바람직하게는 99% 서열 동일성을 제공한다. 특히, 보존적인 아미노산 치환(conservative amino acid replacement)이 고려된다. 보존적인 치환은 연관이 있는 곁사슬을 가지는 아미노산의 집단(family)안에서 일어난다. 유전적으로 암호화된 아미노산은 일반적으로 다음의 집단으로 나뉜다: (1) 산성(acidic)=아스파르트산, 글루탐산; (2) 염기성(basic)=리신, 아르기닌, 히스티딘; (3) 비-극성(non-polar)=알라닌, 발린, 루이신, 이소루이신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판; 및, (4) 비전하 극성(uncharged polar)=글리신, 아스파라긴, 글루타민, 시스테인, 세린, 트레오닌, 티로신. 좀 더 바람직한 집단은 다음과 같다: 세린과 트레오닌은 지방족 수산기 과(aliphatic-hydroxy family)이고; 아스파라긴과 글루타민은 아미드-함유 과(amide-containing family)이고; 알라닌, 발린, 루이신, 및 이소루이신은 지방족 과(aliphatic family)이고; 페닐알라닌, 트립토판, 및 티로신은 방향족 과(aromatic family)이다. 예를 들어, 루이신은 이소루이신이나 발린으로, 아스파르트산은 글루탐산으로, 트레오닌은 세린으로, 또는 아미노산을 구조적으로 연관이 있는 아미노산으로의 유사한 치환이 결과물 분자의 결합기능 또는 특성에 주요한 영향을 주지 않을 것이며, 특히, 상기 치환이 프레임워크(framework site) 내에 포함되지 않는다면 더욱 그러할 것이라는 예상을 할 수 있다. 아미노산 변화가 기능적 펩티드를 야기하는지의 여부는 상기 폴리펩티드 유도체의 비활성을 측정함으로써 용이하게 측정할 수 있다. 검사법은 본 명세서에서 상세히 설명하였다. 항체나 면역글로블린 분자의 절편 또는 유사체는 이 분야의 통상의 기술로 용이하게 제조할 수 있다. 바람직한 절편과 유사체의 아미노- 와 카르복시-말단은 기능 부위의 경계 근처에서 발생한다. 구조적 및 기능적 부위는 뉴클레오티드 및/또는 아미노산 서열을 공공의 또는 개인의 서열 자료와 비교함으로써 확인할 수 있다. 바람직하게는, 컴퓨터화된 비교방법을 공지된 구조 및/또는 기능의 다른 단백질에서 발생하는 서열 모티브(motif) 또는 예상된 단백질 형태 부위를 확인하는데 사용한다. 공지된 3차 구조로 접힌 단백질 서열을 확인하는 방법이 알려졌다(참조: Bowie et al., Science 253:164 (1991)). 따라서, 전술한 예들은 당업자라면 본 명세서에 기술된 항체를 가지고, 구조적 및 기능적 부위를 정의하는 데 사용되는 서열 모티브와 구조적 형태를 인식할 수 있다는 것을 증명한다.
바람직한 아미노산의 치환은 다음과 같다: (1) 단백질 분해에의 민감성 감소, (2) 산화에의 민감성 감소, (3) 단백질 복합체 형성에의 결합 친화도 변경, (4) 결합 친화도 변경, 및 (4) 이러한 유사체의 물리화학적 또는 기능적 특성 부여 또는 변경. 유사체는 자연계에 존재하는 펩티드 서열이외의 돌연변이 단백질(mutein)을 포함한다. 예를 들면, 하나 또는 다수의 아미노산의 치환(바람직하게는, 보존적인 아미노산 치환(conservative amino acid substitution)이 자연계에 존재하는 서열에 가해질 것이다(바람직하게는, 폴리펩티드 분자내의 접촉을 형성하는 폴리펩티드 외부의 부분에). 보존적인 아미노산 치환은 모체 서열(parent sequence)의 구조적 특징을 충분히 바꾸지 않는다(예를 들면, 아미노산의 치환은 모체 서열내의 나선구조를 파괴하거나, 모체 서열을 특징지우는 다른 형태의 이차구조를 방해하지 않아야 한다). 폴리펩티드 2차와 3차 구조 인식(art-recognized)의 예시는, 본 명세서에 참조문헌으로 포함된 Proteins, Structures and Molecular Principles(Creighton, Ed., W. H. Freeman and Company, New York(1984)); Introduction to Protein Structure(C. Branden and J. Tooze, eds., Garland Publishing, New York, N.Y.(1991)); 및 Thornton et al., Nature 354:105 (1991)에 기술되어있다.
본 명세서에서 사용된 “폴리펩티드 절편(polypeptide fragment)"이라는 용어는 아미노-말단 및/또는 카르복시-말단 결실(deletion)이 있는 폴리펩티드로서, 남아 있는 아미노산 서열은, 예를 들어, 전장(full length) cDNA 서열의 것처럼, 자연계에 존재하는 서열이 추론되는 상응하는 위치와 동일한 폴리펩티드를 의미한다. 통상적으로, 절편은 최소 5, 6, 8, 또는 10개 아미노산 길이이며, 바람직하게는 최소 14개 아미노산 길이이고, 좀 더 바람직하게는, 최소 20개 아미노산 길이로, 보통 최소 50개 아미노산 길이이고, 가장 바람직하게는, 최소 70개 아미노산 길이로 한다. 본 명세서에 사용된 “유사체(analog)"라는 용어는 최소 25개 아미노산의 절편으로 이루어진 폴리펩티드를 의미하며, 추론된 아미노산 서열의 부분에 실제적 동일성을 가지고 다음의 특징 중 적어도 하나를 가진다: (1) 적절한 결합조건하에 Ang-2에 특이적으로 결합, (2) 적절한 Ang-2 결합 억제 능력, 또는 (3) Ang-2 활성 억제. 통상적으로, 폴리펩티드 유사체는 자연계에 존재하는 서열에 대하여 보존적인 아미노산 교체(conservative amino acid substitution, 또는 부가(addition) 또는 결실(deletion))을 포함한다. 유사체는 통상적으로 최소 20개 아미노산 길이이고, 바람직하게는, 최소 50개 아미노산 길이 또는 그 이상이고, 종종 전장의 자연계에 존재하는 폴리펩티드만큼 길 수도 있다.
펩티드 유사체(analog)는 제약 산업에서 흔히 형판(template) 펩티드의 유사한 특성의 비-펩티드 로으로 사용된다. 이러한 형태의 비-펩티드 화합물은 “펩티드 모방체(peptide mimetic)” 또는 “펩티드 유사체(peptidomimetic)”라 불리운다. 본 명세서에 참조문헌으로 포함된 Fauchere, J. Adv. Drug Res. 15:29 (1986); Veber and Freidinger TINS p.392(1985); 및 Evan et al. J. Med. Chem. 30:1229(1987) 참조. 이러한 화합물은 종종 컴퓨터화된 분자 모델링의 도움으로 개발된다. 치료적으로 유용한 펩티드와 구조적으로 유사한 펩티드 모방체는 동일한 치료적 또는 질병 예방적 효과를 생성할 것이다. 일반적으로, 펩티드 유사체는 예를 들어, 인간 항체 등의 범례 폴리펩티드(paradigm polypeptide, 예를 들어, 생화학적 특성 또는 약학적 활성를 가지는 폴리펩티드)와 구적으로 유사그러나, 다음으로 구성된 집단으로부터 이 분야에 잘공지된 방법으로 선택된 연결이 하나 또는 그 이상의 선택적으로 교체된 펩티드 연결을 가진다: --CH2NH--, --CH2S--, --CH2-CH2--, --CH=CH--(시스(cis)와 트랜스(trans)), --COCH2--, CH(OH)CH2--, 및 --CH2SO--. 같은 형태의 D-아미노산(예를 들어, L-리신 대신의 D-리신)과 일치하는 서열의 하나 또는 그 이상의 체계적인 아미노산 교체는 좀 더 안정적인 펩티드 형성에 사용될 것이다. 아울러, 일치 서열 또는 충분하게 동일한 일치 서열 변이를 포함하는 강제적인 펩티드(constrained peptide)는 이 분야의 공지된 방법으로 형성될 것이다(본 명세서에 참조문헌으로 포함된 참조: Rizo and Gierasch Ann. Rev. Biochem. 61:387(1992)); 예를 들면, 분자내부에 이황화물 다리(disulfide bridge)를 형성할 수 있는 내부의 시스테인 잔기의 부가에 의해, 펩티드를 환형화(cyclize)한다.
본 명세서에 사용된 “항체(antibody)"라는 용어는 내부 표면 모양과 항원의 항원 결정의 특징에 상응하는 전하 분포의 3차원적 결합공간(binding sapce)을 포함하는 폴리펩티드의 접힘에 의해 형성된 최소 하나의 결합부위(binding domain)를 가지는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드의 집단을 의미한다. 항체는 통상적으로 폴리펩티드 사슬의 두 동일한 쌍(pair)을 가지며, 각 쌍은 하나의“경(light)”과 하나의 “중(heavy)” 사슬로 구성된 4량체(tetrameric) 형태를 가진다. 각각의 경/중쇄 쌍의 가변영역은 항체 결합부위를 형성한다.
본 명세서에서 사용된 “표적 결합제(targeted binding agent)"라는 용어는 표적 부위에 우선적으로 결합하는 항체 또는 결합절편 같은 것들이다. 본 발명의 일 실시태양에 따르면, 상기 표적 결합제는 오직 하나의 표적 부위에 특이적으로 결합한다. 다른 실시태양에 따르면, 상기 표적 결합제는 하나 또는 그 이상의 표적 부위에 특이적으로 결합한다. 본 발명의 일 실시태양에 따르면, 상기 표적 결합제는 단클론 항체일 수 있고, 상기 표적 부위는 에피토프일 수 있다.
항체의 “결합절편(binding fragment)” 은 재조합 DNA 기술에 의해, 또는 본래 항체의 효소적 또는 화학적 분해에 의해 생성된다. 결합절편은 Fab, Fab', F(ab')2, Fv, 및 단일-사슬 항체를 포함한다. 항체는 “이중특이적(bispecific)” 또는 “이중기능적(bifunctional)”항체가 아닌 각각이 동일한 그의 결합부위를 가지고있는 것으로 이해된다. 항체는 고도한 항체가 수용체가 상대-수용체(counter-receptor)에 결합하는 양을 최소 약 20%, 40%, 60%, 또는 80%, 및 좀 더 일반적으로 약 85% 이상으로 감소시킬 때(생체 외 경쟁 결합 검사법으로 측정), 수용체의 상대-수용체에의 결합을 충분히 억제한다.
항체는 올리고클론(oligoclonal), 다클론 항체(polycolonal antibody), 단클론 항체(monoclonal antibody), 키메라 항체(chimeric antibody), CDR-접합 항체(CDR-grafted antibody), 다중 특이적 항체(multi-specific antibody), 이중 특이적 항체(bispecific antibody), 촉매항체(catalytic antibody), 키메라 항체(chimeric antibody), 인간화 항체(humanized antibody), 완전한 인간 항체(fully human antibody), 항-유전자형 항체(anti-idiotype antibody) 및 가용성 또는 결합된 형태로 표지할 수 있는 항체뿐만 아니라, 절편, 변이체 또는 그것의 유도체, 이들 단독 또는 공지된 기술에 의해 제공될 수 있는 다른 아미노산 서열의 조합일 수 있다. 항체는 어떤 종에서든 유래할 것이다. 상기 항체란 용어는 본 발명의 항체의 결합된 절편; Fv, Fab, Fab', 단일가닥 항체(svFC), 이량체 가변영역(dimeric variable region, Diabody) 및 가변영역을 안정화하는 이황화물(disulfied, dsFV)을 포함한 통상적인 절편 또한 포함한다.
“에피토프(epitope)”라는 용어는 면역글로블린 또는 T-세포 수용체에 특이적으로 결합할 수 있는 어떤 단백질 결정기(determinant)를 포함한다. 에피토프 결정기(epitopic determinant)는 일반적으로 아미노산 또는 당 곁사슬 등분자의 화학적으로 활성을 가지는 표면기를 포함하며, 아마도, 그러나 항상 그렇지 않은, 특정 3차 구조적 특징뿐만 아니라, 특정 전하 특징을 가진다. 항체는 해리상수(dissociation constant)가 ≤1μM일 때, 바람직하게는, ≤100nM일 때, 및 가장 바람직하게는, ≤10nM일 때, 항원에 특이적으로 결합한다고 한다.
본 명세서에 사용된 “시약(agent)”이라는 용어는 화학적 화합물, 화학적 화합물의 혼합, 생물학적 거대분자, 또는 생물학적 물질로부터의 추출물(extract)을 의미한다.
Ang-2 폴리펩티드와 관련하여,“활성의(active)” 또는 “활성(activity)”이라는 용어는 천연의 Ang-2 폴리펩티드의 생물학적 또는 면역학적 활성을 가지는 Ang-2 폴리펩티드의 일부분을 의미한다. 본 명세서에서, “생물학적(biological)”이란 용어는 천연의 Ang-2의 활성으로부터 야기되는 생물학적 기능을 의미한다. 바람직한 Ang-2 생물학적 활성은 예를 들어, Ang-2 유도 혈관신생을 포함한다.
본 명세서에 사용된 “포유동물(mammal)”은 포유류라 여겨지는 어떤 동물을 의미한다. 바람직하게는, 상기 포유동물은 인간이다.
파파인(papain) 효소에 의한 항체의 분해는 "Fab" 절편 및 "Fc"절편으로 알려진 두 개의 동일한 항원-결합 절편을 생성하는데, 항원-결합 활성을 가지지 않지만, 결정화할 수 있는 능력은 가지고 있다. 파파인에 의한 항체의 분해는 항체의 두 팔이 연결된 채로 남아 있고, 두-항원결합 주위로 구성된 F(ab')2 절편을 형성한다. F(ab')2 절편은 항원을 연결하는 능력을 가진다.
“Fv"라는 용어는 본 명세서에 사용될 때, 항원-인식과 항원 결합부위를 유지하는 항체의 최소 절편을 의미한다.
“Fab"라는 용어는 본 명세서에 사용될 때, 경쇄의 고정영역(constant domain)과 중쇄의 CH1 부위를 포함하는 항체의 절편을 의미한다.
“mAb”라는 용어는 단클론 항체를 의미한다.
본 명세서에 사용된 “리포좀(liposome)"라는 용어는 본 발명의 Ang-2 폴리펩티드 또는 Ang-2 폴리펩티드에 대한 항체를 포함하는 약물의 포유류에의 전달에 이용되는 작은 소포(small vesicle)를 의미한다.
본 명세서에 사용된 “표지(label)” 또는 “표지된(labeled)"라는 용어는 폴리펩티드의 검출할 수 있는 부위, 예를 들어, 방사성 표지, 형광표지, 효소표지, 화학발광 표지된(chemiluminescent labeled) 또는 바이오티닐기(biotinyl group)의 부가를 의미한다. 방사성 동위원소 또는 방사성 핵종은 3H, 14C, 15N, 35S, 90Y, 111In, 125I, 131I를 포함하고, 형광표지는 로다민(rhodamine), 란탄족형광체(lanthanide phosphor) 또는 FITC 를 포함하며, 효소표지는 호스래디쉬 퍼옥시다제, β-갈락토시다제, 루시페라제, 알칼라인 포스파타제를 포함한다.
본 명세서에서 “의약적 제제 또는 약물(pharmaceutical agent or drug)”이라는 용어는 환자에 적절히 투여하였을 때, 원하는 치료적 효과를 유도하는 화학적 화합물 또는 합성물을 의미한다. 이 분야의 통상적인 사용에 따라 본 명세서에 사용된 다른 화학적 용어들은 The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(Parker, S., Ed., McGraw-Hill, San Francisco (1985))(참조문헌으로 포함된)에 예시되어 있다.
본 명세서에 사용된 “충분히 순수한(substantially pure)”은 개체종(object species)이 우점종(predominant species)으로 존재하는(즉, 몰수를 기준으로, 조성물에서 다른 어떤 개개의 종보다 풍부한) 것을 의미하며, 바람직하게는 충분히 순수한 분획은 개체종이 존재하는 모든 거대분자 종 중에 최소 약 50%(몰수를 기준으로)를 포함하는 조성물이다. 일반적으로, 충분히 순수한 조성물은 조성물 중에 존재하는 모든 거대분자 종 중에 약 80% 이상을 포함하며, 좀 더 바람직하게는 약 85%, 90%, 95%, 및 99%이상을 포함한다. 가장 바람직하게는, 상기 개체종은 조성물이 본질적으로 하나의 거대분자 종으로 구성되는 본질적 동종(essential homogeneity)으로 정제된다(통상적인 검출방법에 의해서는 오염종(contaminant species)을 검출할 수 없다).
“환자(patient)”라는 용어는 인간과 수의학적 대상을 포함한다.
인간 항체와 항체의 인간화
[152] 인간 항체는 항체가 마우스 또는 랫트의 가변성 및/또는 고정영역을 가지는 것과 관련된 일부 문제를 피한다. 이러한 마우스 나 랫트 유래 단백질의 존재는 항체의 빠른 제거를 이끌 수 있거나, 또는 환자에 의해 항체에 대한 면역반응 형성을 이끌 수 있다. 마우스 또는 랫트 유래 항체의 활용을 피하기 위하여, 완전한 인간 항체는 설치류, 다른 포유동물 또는 동물에 기능성의 인간 항체 좌(loci)를 도입하여 생성할 수 있다. 그러면, 설치류, 다른 포유류, 또는 동물이 완전한 인간 항체를 생성한다.
완전한 인간 항체를 생성하는 한 가지 방법은, 인간 중쇄 좌와 카파(kappa) 경쇄 좌의 절편으로 형성된 1000kb 까지 이르나 이보다 적은 크기의 배선(germline)을 포함하도록 조작된 마우스의 XenoMouse®계통의 이용하는 것이다. Mendez et al., Nature Genetics 15:146-156(1997)과 Green and Jakobovits J. Exp. Med. 188:483-495(1998) 참조. 상기 XenoMouse®계통은 Abgenix, Inc(Fremont, CA)로부터 입수가능하다.
마우스의 XenoMouse®계통의 작제는 1990년 1월 24일자 출원된 미합중국 특허출원 제 제 07/466,008호, 1990년 11월 8일자 출원된 제 07/610,515호, 1992년 7월 24일자 출원된 제 07/919,297호, 1992년 7월 30일자 출원된 제 07/922,649호, 1993년 3월 15일자 출원된 제 08/031,801호, 1993년 8월 27일자 출원된 제 08/112,848호, 1994년 4월 28일자 출원된 제 08/234,145호, 1995년 1월 20일자 출원된 제 08/376,279호, 1995년 4월 27일자 출원된 제 08/430,938호, 1995년 6월 5일자 출원된 제 08/464,584호, 1995년 6월 5일자 출원된 제 08/464,582호, 1995년 6월 5일자 출원된 제 08/463,191호, 1995년 6월 5일자 출원된 제 08/462,837호, 1995년 6월 5일자 출원된 제 08/486,853호, 1995년 6월 5일자 출원된 제 08/486,857호, 1995년 6월 5일자 출원된 제 08/486,859호, 1995년 6월 5일자 출원된 제 08/462,513호, 1996년 10월 2일자 출원된 제 08/724,752호, 1996년 12월 3일자 출원된 제 08/759,620호, 2001년 11월 30일자 출원된 미합중국 특허공개 제 2003/0093820호, 및 미합중국 특허 제 6,162,963호, 제 6,150,584호, 제 6,114,598호, 제 6,075,181호, 및 제 5,939,598호, 및 일본특허 제 3 068 180 B1호, 제 3 068 506 B2호, 및 제 3 068 507 B2호 내에 추가로 기술되어 있다. 또한, 1996년 6월 12일자 공고된 유럽특허 제 EP 0 463 151 B1호, 1994년 2월 3일자 국제 특허공개 WO 94/02602, 1996년 10월 31일자 국제 특허공개 WO 96/34096, 1998년 6월 11일자 공개된 WO 98/24893, 2000년 12월 21일자 공개된 WO 00/76310을 참조하라. 상기 인용된 각각의 특허, 특허출원 및 참조문헌은 본 명세서에 전문이 참조문헌으로 삽입되었다.
다른 접근법으로, GenPharm International Inc.를 포함한 다른 ㄱ그그룹들은 "미니로커스(minilocus)”을 이용하였다. 상기 미니로커스법에서는, 외생의(exogenous) Ig 좌는 Ig 좌로부터의 조각(개개의 유전자)의 봉입(inclusion)을 통하여 모방하였다. 따라서, 하나 또는 그 이상의 VH 유전자, 하나 또는 그 이상의 DH 유전자, 하나 또는 그 이상의 JH 유전자, mu 고정영역(mu constant region), 및 보통의 두번째 고정영역(second constant region, 바람직하게는 감마 고정영역(gamma constant region))들이 동물내로 삽입을 위한 구조로 형성되었다. 상기 접근법은 수라니 등(Surani et al.)의 미합중국 특허 제 5,545,807호; 및 론버그(Lonberg) 와 케이(Kay)의 미합중국 특허 제 5,545,806호, 제 5,625,825호, 제 5,625,126호, 제 5,633,425호, 제 5,661,016호, 제 5,770,429호, 제 5,789,650호, 제 5,814,318호, 제 5,877,397호, 제 5,874,299호, 및 제 6,255,458호; 크림펜포트(Krimpenfort)와 번스(Berns)의 미합중국 특허 제 5,591,669호 및 제 6,023,010호; 최(Choi)와 던(Dunn)의 미합중국 특허 제 5,643,763호; 및 GenPharm International의 1990년 8월 29일자 출원된 미합중국 특허출원 제 07/574,748호, 1990년 8월 31일자 출원된 제 07/575,962호, 1991년 12월 17일자 출원된 제 07/810,279호, 1992년 3월 18일자 출원된 제 07/853,408호, 1992년 6월 23일자 출원된 제 07/904,068호, 1992년 12월 16일자 출원된 제 07/990,860호, 1993년 4월 26일자 출원된 제 08/053,131호, 1993년 7월 22일자 출원된 제 08/096,762호, 1993년 11월 18일자 출원된 제 08/155,301호, 1993년 12월 3일자 출원된 제 08/161,739호, 1993년 12월 10일자 출원된 제 08/165,699호, 1994년 3월 9일자 출원된 제 08/209,739호에 기술되어 있다. 상기 문헌들은 본 명세서의 참조문헌으로 포함되었다. 또한, 유럽특허 제 0 546 073 B1호, 국제 특허공개 WO 92/03918, WO 92/22645, WO 92/22647, WO 92/22670, WO 93/12227, WO 94/00569, WO 94/25585, WO 96/14436, WO 97/13852, 및 WO 98/24884 및 미합중국 특허 제 5,981,175호를 참조, 상기 특허출원들은 본 명세서에 전문이 참조문헌으로 포함되었다. 추가로 Taylor et al., 1992, Chen et al., 1993, Tuaillon et al., 1993, Choi et al., 1993, Lonberg et al., 1994, Tayler et al., 1994, Tuaillon et al., 1995, Fishwild et al., 1996를 참조하라. 상기 문헌들은 전문이 참조문헌으로 포함되었다.
기린(Kirin)은 염색체의 큰 조각 또는 전체의 염색체를 도입하는 마이크로셀(microcell) 융합을 통한 마우스로부터의 인간 항체 생성을 증명하였다. 유럽 특허출원 제 773 288과 843 961호 참조, 상기 문헌들은 전문이 참조문헌으로 포함되었다. 아울러, 기린의 Tc 마우스와 Medarex의 미니로커스(minilocus, Humab) 마우스의 교배로 형성된 KMTM-마우스를 작제하였다. 상기 마우스는 Kirin 마우스의 이식염색체(transchromosome)와 Genpharm 마우스의 카파 사슬 이식유전자(transgene)를 가지고 있다(참조: Ishida et al., Cloning Stem Cells, (2002)4:91-102).
인간 항체는 또한 생체 외 방법에 의해 유래될 수 있다. 적절한 예로는, 이에 제한되지 않으나, 파지 디스플레이(phage display, CAT, Morphosys, Dyax, Biosite/Medarex, Xoma, Symphogen, Alexion(formerly Proliferon), Affimed) 리보좀 디스플레이(ribosome display, CAT), 효모 디스플레이(yeast display) 등을 포함한다.
항체의 제조
본 명세서에 기술된 항체는, 아래 설명된 XenoMouse® 기술을 응용하여 제조하였다. 이러한 마우스는 인간 면역글로블린 분자와 항체를 생성할 수 있고, 생쥐의 면역글로블린 분자와 항체 생성은 하지 못한다. 이들을 작제하기 위하여 이용된 기술은 본 명세서의 발명의 배경 부분에 기술된 특허, 특허출원, 및 참조문헌에 설명되었다. 특히, 그러나, 마우스와 그로부터의 항체제조의 바람직한 실시태양은 1996년 12월 3일자 출원된 미합중국 특허출원 제 08/759,620호와 1998년 6월 11일자 공개된 국제 특허공개 WO 98/24893, 2000년 12월 21일자 공개된 WO 00/76310에 기술되어 있다. 상기 문헌은 본 명세서에 참조문헌으로 포함되었다. 또한, Mendez et al., Nature Genetics 15:146-156(1997) 참조, 상기 문헌은 본 명세서에 참조문헌으로 포함되었다.
이러한 기술들의 이용을 통하여, 다양한 항원에 대한 완전한 인간 단클론 항체가 제조되었다. 근본적으로, 마우스의 XenoMouse®주(line)는 원하는 항원(예를 들어, Ang-2)으로 면역화하고, 림프구 세포(B-세포 등)는 과-면역화된 마우스로부터 회수하여, 회수된 림프구는 골수성-형태의 세포와 융합하여 불멸의 하이브리도마 세포주를 제조하였다. 상기 하이브리도마 세포주는 원하는 항원에 대해 특이적인 항원을 생성하는 하이브리도마 세포주를 확인하기 위하여 탐색하고, 선택되었다. 본 명세서에 제공된 것은 Ang-1과 Ang-2에 특이적인 항체를 생성하는 다수의 하이브리도마 세포주의 생성방법이다. 더욱이, 본 명세서에서 제공된 것은 뉴클레오티드와 상기 항체의 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열분석을 포함하는 상기의 세포주에 의해 생성되는 항체의 특성화 분석이다.
선택적으로, 하이브리도마를 생성하기 위하여 골수종(myeloma) 세포에 융합하는 대신에, B 세포가 직접적으로 검사될 수 있다. 예를 들어, CD19+B 세포는 과면역 XenoMouse? 마우스로부터 추출할 수 있다. 그런 다음, 상기 세포 상층액으로부터의 항체에 대하여, Ang-2 면역원에 대한 반응성을 ELISA로 탐색하였다. 상기 상층액은 각기 다른 항체가 Ang-2 상의 기능적으로 원하는 부위에 결합하는지 좀 더 상세히 나타내기 위하여 Ang-2 절편에 대한 면역반응성을 탐색하였다. 상기 항체는 Ang-1, 앤지오포이에틴-3 또는 앤지오포이에틴-4, 다른 관련된 인간 싸이토카인과 랫트, 마우스 및 시노몰거스(Cynomolgus) 원숭이 등의 비-인간 영장류, Ang-2의 상동유전자에 대하여 탐색하였고, 마지막으로 종간의 교차반응을 측정하였다. 원하는 항체를 함유하고 있는 웰로 부터의 B세포는 개개의(individual) 또는 총체(pooled) 웰로부터 하이브리도마를 만드는 융합, 또는 EBV에 의한 감염 또는 공지된 불멸화(immortalizing) 유전자와 적절한 배양액에 의한 형질도입 및 적절한 배지에 도포함으로써 불멸화될 수 있다. 선택적으로, 원하는 특이성을 가지는 항체를 분비하는 하나의 플라스마 세포는 Ang-1 또는 Ang-2-특이적 용혈 플라크분석법(hemolytic plaque assay)을 이용하여 분리한다(참조: 예를 들어, Babcook et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:7843-7848 (1996)). 세포융합을 위한 세포는 바람직하게는 Ang-2 항원으로 코팅된 양 적혈구 세포(SRBCs)이다. Ang-1을 중화하는 능력을 가지는 항체의 선별방법은 Ang-2를 Ang-1으로 치환하여 상기 방법이 동등하게 이용될 수 있다.
원하는 면역글로블린과 보체(complement)를 분비하는 플라스마 세포(plasma cell)를 포함하는 B세포 배양물의 존재하에서의, 플라크(plaque)의 형성은 원하는 플라스마 세포 주변의 양(sheep) 적혈구 세포의 Ang-1/Ang-2-매개 세포용혈을 지시한다. 상기 플라크의 중심에서, 단일 항원-특이적 플라스마 세포가 분리될 수 있고, 항체의 특이성을 암호화하는 유전정보를 상기 단일 플라스마 세포로부터 분리할 수 있다. PCR이 수반되는 역전사(RT-PCR)를 이용하여, 항체의 중쇄와 경사슬 가변영역를 암호화하는 DNA를 복제할 수 있다. 이러한 복제된 DNA는 이후에, 추가로 적절한 발현벡터, 바람직하게는 pcDNA 등의 벡터 카세트, 좀 더 바람직하게는, 면역글로블린 중쇄와 경쇄의 고정영역을 포함하는 pcDNA 벡터에 삽입될 수 있다. 상기 벡터는 이후에, 숙주세포에 형질도입될 수 있는데, 예를 들어, HEK293 세포, CHO 세포 등의 숙주세포에 형질도입될 수 있고, 전사를 유도하고, 형질전환체를 선택하거나, 또는 원하는 서열을 암호화하는 유전자를 증폭하기에 기에 적절히 변형된 통상적인 배지에서 배양될 수 있다.
일반적으로, 융합된 하이브리도마에 의해 생성된 항체는 완전한 인간 카파(kappa) 또는 람다(lamda) 경쇄를 가진 인간 IgG2 중쇄이다. 본 명세서에 기술된 항체는 인간 IgG4 중쇄뿐만 아니라 IgG2 중쇄를 가진다. 항체는 또한 IgG1을 포함하는, 다른 인간의 동형(isotype)일 수 있다. 높은 친화도를 가진 항체는 고상(solid phase)와 액상(liquid phase) 기술에 의해 측정하였을 때, 통상적으로 약 10-6에서 약10-12M 또는 그 이하의 Kd값을 가진다. 최소 10-11M의 Kd값을 가지는 항체는 바람직하게 Ang-1 및/또는 Ang-2의 활성을 억제한다.
이해되는 바와 같이, 항체는 하이브리도마 세포주 이외의 세포주에서 발현될 수 있다. 특정 항체를 암호화하는 서열은 적절한 포유동물 숙주 세포의 형질전환에 사용될 수 있다. 형질전환은 숙주세포에 폴리뉴클레오티드의 도입을 위한 어떤 공지된 방법, 예를 들어, 바이러스(또는 바이러스성 벡터)내의 폴리뉴클레오티드의 패키징(packaging)을 포함하여, 바이러스(또는 벡터)로 숙주세포에 형질도입하거나, 또는 미합중국 특허 제 4,399,216호, 제 4,912,040호, 제 4,740,461호, 및 제 4,959,455호(상기 특허는 본 명세서에 참조문헌으로 포함되었다)에 예시된 바로 이 분야에 공지된 형질도입 방법에 의해 수행될 수 있다. 사용된 형질전환 방법은 숙주 의존적이다. 이종기원의(heterologous) 폴리펩티드를 포유동물 세포에 도입하는 방법은 이 분야에 잘 알려져 있고, 덱스트란(dextran)-매개 형질도입, 인산칼슘침전법(calcium phosphate precipitation), 폴리브렌(ploybrene)-매개 형질도입, 원형질체 융합(protoplast fusion), 전기천공법(electrophoration), 폴리뉴클레오티드의 리포좀내로의 캡슐화, 핵으로의 직접적인 DNA 미세주입(microinjection)을 포함한다.
발현을 위한 숙주로 이용가능한 포유류 세포주는 이 분야에 잘 알려져 있고, 미합중국 종균협회(American Type Culture Collection, ATCC)로부터 입수 가능한 중국 햄스터 난소(CHO) 세포, HELA 세포, 간난 햄스터 신장(BHK) 세포, 원숭이 신장세포(COS), 인간 악성 간암세포(예를 들어, HepG2), 인간 신장 상피 293세포, 및 수많은 다른 세포를 포함하되, 이에 제한되지 않는 여러 불멸화된 세포를 포함한다. 특히 선호되는 세포주는 지속적으로 Ang-2 결합 특성을 지닌 항체를 높은 수준으로 발현하고 생성하는 세포주 측정을 통하여 선별하였다.
mAb의 Ang-1과 Ang-2 활성을 중화하는 능력(아래 실시예에 입증되었듯이)에 기초하여, 이러한 항체는 Ang-1 및/또는 Ang-2 발현에 결과한 처리 징후와 상태에 치료적 효과를 가질 것이다. 본 발명의 특정 실시태양에 따르면, 본 명세서의 항체와 방법은 Ang-1 및/또는 Ang-2 유도 혈관신생의 결과 징후의 치료와 연관이 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, Ang-1과 Ang-2의 생물학적 활성의 길항제를 포함하는 의약조성물과 약학적으로 허용되는 담체가 제공된다. 본 발명의 일 실시태양에 따르면, 상기 길항제는 항체를 포함한다. 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, Ang-2의 생물학적 활성의 길항제를 포함하는 의약조성물과 약학적으로 허용되는 담체가 제공된다. 본 발명의 일 실시태양에 따르면, 상기 길항제는 항체를 포함한다. 본 발명의 일 실시태양에 따르면, 상기 길항제는 항체를 포함한다.
항-Ang-2 항체는 환자 시료내의 Ang-2 검출에 유용하고, 따라서, 본 명세서에 기술된 바와 같이, 질병상태의 진단에 유용하다. 아울러, 상기 항체의 Ang-2 활성을 상당히 중화할 수 있는 능력(아래 실시예에 입증되었듯이)에 기초하여, 항 Ang-2 항체는 Ang-2 발현의 결과인 징후와 상태 치료에 치료적 효과를 갖는다. 본 발명의 특정 실시태양에 따르면, 본 명세서의 항체와 방법은 Ang-2 유도 혈관신생 결과 징후의 치료와 관련이 있다. 본 발명의 다른 실시태양은 본 명세서에 기술된 상기 항체와 방법의 흑색종(melanoma), 소세포성 폐암(small cell lung cancer), 비소세포성 폐암(non-small cell lung cancer), 신경교종(glioma), 악성 간암(hepatocellular carcinoma), 흉선암(thyroid cancer), 위암(gastric cancer), 전립선암(prostate cancer), 유방암(breast cancer), 난소암(ovarian cancer), 방광암(bladder cancer), 폐암(lung cancer), 신경교아세포종(glioblastoma), 자궁내막암(endometrial cancer), 신장암(kidney cancer), 직장암(colon cancer), 및 췌장암(pancreatic cancer) 등의 종양성 질병을 포함하는 혈관신생-관련 질병치료에의 용도를 포함한다.
치료적 투여와 제제
본 발명의 일 실시태양은, 질병치료에 유용한 항-Ang-2 항체 또는 Ang-1과 Ang-2 모두에 결합하는 항체의 멸균된 의약조성물을 포함한다. 이러한 제제는 Ang-1 또는 Ang-2 및 Ang-2의 그의 수용체인 타이 2에의 결합을 억제하므로, 예를 들어, 혈청 또는 조직의 Ang-1 및/또는 Ang-2가 비정상적으로 상승한 병리적 상태의 치료에 효과적이다. 항-Ang-2 항체는 바람직하게, Ang-1과 Ang-2를 강력하게 중화하도록 적절한 친화도를 가지고, 바람직하게, 인간에게 빈번하지 않은 투여 횟수를 허용하는 활성의 적절한 지속기간을 가진다. 활성의 지연된 지속기간은 피하투여나 근육내 투여 등의 비경구 경로에 의한 적은 횟수의 좀 더 편리한 투여를 허용할 것이다.
멸균제제는 예를 들어, 항체의 동결건조와 재구성단계 이전 또는 이후에, 멸균된 여과 막을 통한 여과에 의해 제조될 수 있다. 상기 항체는 대개는 동결건조된 형태 또는 용액 형태로 저장될 것이다. 치료적 항체 조성물은 일반적으로, 예를 들어, 정맥주사 용액 백(bag) 또는 피하주사용 바늘에 의해 구멍을 뚫을 수 있는 마개 같은, 상기 제제를 복구하게 하는 어댑터를 장착한 바이알(vial) 등의 멸균된 입구를 가지는 용기에 보존된다.
항체 투여의 경로는 공지된 방법에 따른다. 예를 들어, 정맥내, 복강내, 대뇌내(intracerebral), 근육내, 안내(intraocular), 동맥내, 포막내(intrathecal)에 의한 주사 또는 주입, 흡입 또는 병변내 경로(intralesional route), 또는 후술하는 서방 시스템에 의한 것이 있다. 상기 항체는 바람직하게, 주입에 의해 또는 알약 주사에 의해 지속적으로 투여한다.
치료적으로 이용되는 항체의 유효량은 예를 들어, 치료목적, 투여경로, 및 환자의 상태에 의존적일 것이다. 따라서, 치료사(therapist)는 최적의 치료효과를 얻기에 요구되는 농도를 적정하고, 투여경로를 수정하는 것이 바람직하다. 통상적으로, 임상의는 원하는 효과에 도달할 때까지 항체를 투여할 것이다. 이러한 치료법의 경과는 통상적인 검사법 또는 본 명세서에 기술된 검사법에 의하여 용이하게 모니터링할 수 있다.
본 명세서에 기술된 항체는 약학적으로 허용되는 담체와 혼합물 형태로 제조할 수 있다. 이러한 치료적 조성물은 바람직하게는, 액상 또는 분말상 에어로졸(aerosol, 동결건조된)로서 정맥 내로 또는 코 또는 폐를 통하여 투여된다. 상기 조성물은 또한 원하는 대로 비경구적으로(parenterally) 또는 피하주사로(subcutaneously)로 투여될 수 있다. 전신투여되었을 때, 상기 치료적 조성물은 멸균되고, 비-발열물(pyrogen-free)이어야 하며, 비경구적으로 허용되는 용액은 pH, 등장성(isotonicity) 및 안정성을 고려해야 한다. 이러한 조건은 당업계에 알려져 있다. 간단히 설명하면, 본 명세서에 기술된 화합물의 투여 제제는 저장 또는 투여를 위하여, 생리학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 안정제와 함께 원하는 수준의 순도를 가지는 화합물을 혼합함으로써 제조한다. 이러한 물질들은 사용된 투여량과 농도에서 투여자에 비독성이고, TRIS HCl, 인산염, 구연산염, 아세트산염 및 기타 다른 유기산염; 아스코르빈산 등의 산화방지제; 폴리아르기닌(polyarginine), 단백질, 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로블린 등의 저분자량(약 10잔기 이하) 펩티드; 폴리비닐피롤리디논(ployvinylpyrrolidinone) 등의 친수성 중합체; 글리신, 글루타민산, 아스파탐산 또는 아르기닌 등의 아미노산; 단당류, 이당류, 및 셀룰로오스 또는 그의 유도체를 포함하는 탄수화물, 포도당, 만노스, 또는 덱스트린; EDTA 등의 킬레이트 시약; 만니톨 또는 솔비톨 등의 당알콜; 나트륨 등의 대이온(counterion) 및/또는 TWEEN, PLURONICS 또는 폴리에틸렌글리콜(polyethyleneglycol) 등의 비이온성 표면계면활성제 등의 완충액을 포함한다.
주사를 위한 멸균조성물은 레밍턴(Remington): The Science and Practice of Pharmacy(20th ed, Lippincott Williams & Wilkens Publishers (2003))에 기술된 바 대로, 통상적인 조제학적 방법에 따라 제제화할 수 있다. 예를 들어, 물 또는 참깨, 땅콩, 목화씨유 등의 자연계에 존재하는 식물성 기름, 또는 에틸올레산염(ethyl oleate) 또는 유사물들 등과 같은 합성 지방 담체와 같은 담체 중의 활성을 가진 화합물의 용해 또는 현탁이 바람직하다. 완충액, 보존제, 산화방지제 및 이와 유사한 것들은 허용되는 조제학적 방법에 따라 혼합될 수 있다.
서방형 제제의 적절한 예는 폴리펩티드를 포함하는 고형의 소수성 중합체의 반투과성 기질(matrice)을 포함하는데, 이때 기질은 형상화된 제품(shaped article), 필름(film), 또는 미세캡슐(microcapsule)의 형태이다. 서방형 기질의 예는 폴리에스테르, 하이드로겔(hydrogel, 예를 들어, 랭거(Langer)등, J. Biomed Mater. Res., (1981) 15:167-277, 및 랭거(Langer), Chem. Tech., (1982) 12:98-105에 기술된 폴리(2-하이드록시에틸메타크릴레이트(poly-2-hydroxyethylmethacrylate)), 또는 폴리(비닐알콜), 폴리락타이드(polylactide, 참조: 미합중국 특허 제 3,773,919호, EP 58,481), L-글루타민산(L-glutamic acid)와 감마 에틸-L-글루타민산염(gamma ethyl-L-glutamate)의 혼성 중합체(참조: Sidman et al., Biopolymers, (1983) 22:547-556), 비-분해성 에틸렌비닐아세트산염(ethylenevinyl acetate)(참조: Langer et al., Supra), LUPRON DepotTM(젖산-글리콜산 공중합체(lactic acid-glycolic acid)와 루프롤라이드아세트산염(leuprolide acetate)로 구성된 주사가능한 중심체(microsphere))와 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산(poly-D-(-)-3-hydroxybutyric acid)(참조: EP 133,988) 등의 분해성 젖산-글리콜산 공중합체를 포함한다.
에틸렌-비닐 아세트산염과 젖산-글리콜산 등의 중합체가 100일 이상 분자를 방출할 수 있는 반면, 어떤 하이드로겔은 더 짧은 기간동안 단백질을 방출한다. 캡슐화된 단백질은 체내에서 장시간동안 남아 있는 반면, 37oC의 습기에 노출됨으로써 변성 또는 응집되고, 그 결과 생물학적 활성이 소실되고, 면역원성의 가능한 변화가 일어날 것이다. 합리적인 전략을 관련된 기작에 따라서, 단백질 안정화를 위하여 고안할 수 있다. 예를 들어, 한 응집 기작이 이황화물 교환을 통한 분자 내 S-S 결합 형성이라는 것이 밝혀졌다면, 안정화는 적절한 부형제를 이용, 특정 중합체 기질성분의 개발, 설프하이드릴(sulfhydryl) 잔기 수정, 산용액으로부터 동결건조, 수분 함량을 조절에 의해 이루어질 것이다.
서방형 조성물은 또한 현탁액 내에 결정을 유지할 수 있는 적절한 제제로 현탁된 항체의 결정을 포함한다. 이러한 제제는 피하 또는 복강 내로 주사되었을 때 서방효과를 나타낼 수 있다. 다른 조성물은 또한 리포좀으로 포획된 항체를 포함한다. 항체를 포함하는 리포좀은 DE 3,218,121; Epstein et al., Proc. Natl. Acad, Sci. USA. (1985) 82:3688-3692; Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1980) 77:4030-4034; EP 52,332; EP 36,676, EP 88,046; EP 143,949; 142,641; 일본특허 출원 83-118008; 미합중국 특허 제 4,485,045호 및 4,544,545호; 및, EP 102,324 등의 공지된 방법에 의해 제조된다.
환자에의 항체제제의 투여량은 주치의의 질병의 심도와 상태, 몸무게, 성별, 식성, 투여의 시간과 경로, 다른 약물 및 다른 관련된 임상의 요소를 포함하여 약물의 활성 수정 등 공지된 다양한 요소를 고려하여 결정될 것이다. 치료적으로 효과적인 투여량은 생체 외(in vitro) 또는 생체 내(in vivo) 방법 모두에 의해 결정될 것이다.
본 명세서에 기술된 항체의 효과적인 양은 예를 들어, 치료 목적, 투여경로, 및 환자의 상태를 고려하여 치료적으로 사용된다. 따라서, 치료사는 바람직하게 최적의 치료효과를 얻기에 요구되는 투여량과 투여경로의 수정을 적정한다. 통상적인 하루의 투여량은 상술한 요소를 고려하여, 약 0.001mg/kg 내지 100mg/kg까지 또는 그 이상의 범위일 것이다. 통상적으로, 의사는 치료 항체를 투여량이 원하는 효과에 도달할 때까지 투여할 것이다. 이러한 치료법의 경과는 통상적인 검사법 또는 본 명세서에 기술된 검사법에 의하여 용이하게 관리할 수 있다.
본 명세서의 조성물과 방법에 따른 치료제의 투여는 적절한 담체, 부형제 및 기타 다른 물질과 함께 제제내에 포함되어, 증진된 이동, 전달, 관용 등을 제공하도록 해야 한다. 이러한 제제는 예를 들어, 분말, 반죽, 연고, 젤리, 왁스, 기름, 지질, 지질(양이온 또는 음이온)을 함유하는 소포(vesicle)(LipofectinTM 같은), DNA 접합체, 무수의 흡수 페이스트(anhydrous adsorption paste), 물내의 기름(oil-in-water) 및 기름내의 물(water-in-oil) 유상액(emulsion), 유상액 카보왁스(carbowax, 다양한 분자량의 폴리에틸렌글리콜), 반-고형 겔, 및 카보왁스(carbowax)를 포함하는 반-고형의 혼합물을 포함한다. 상술한 혼합물은, 제제내의 활성성분이 제제에 의해 비활성화되지 않고, 생리학적으로 적합하고 투여경로에 문제가 없다면, 본 발명에 따른 치료와 치료법에 적절할 것이다. 또한, Baldrick P. "Pharmaceutical excipient development: the need for preclinical guidance." Regul. Toxicol. Pharmacol. 32(2):210-8 (2000), Wang W. "Lyophilization and development of solid protein pharmaceuticals." Int. J. Pharm. 2039(1-2):1-60 (2000), Charman WN "Lipids, lipophilic drugs, and oral drug delivery-some emerging concepts." J. Pharm. Sci., 89(8):967-978 (2000), Powell et al., "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA J. Pharm. Sci. Technol., 52:238-311 (1998)를 참조하고, 약화학자들에게 잘 알려진 제제, 부형제와 담체에 관련된 추가 정보는 거기에 인용된 인용문헌을 참조하라.
조합
본 명세서에 정의된 항-혈관신생 치료는 단독적인 치료법 또는 본 발명의 화합물 이외에, 통상적인 외과수술 또는 방사선치료 또는 화학요법을 포함할 수 있다. 이러한 화학요법은 하나 또는 그 이상의 다음의 항암제를 포함할 수 있다.
(i) 항에스트로겐(antioestrogen, 예를 들어, 타목시펜(tamoxifen), 토레미펜(toremifene), 랄록시펜(raloxifene), 드롤록시펜(droloxifene) 및 아이오독시펜(iodoxyfene), 에스트로겐 수용체 하향 조절제(down regulator, 예를 들어, 풀베스트랜트(fulvestrant)), 항안드로젠(antiandrogen, 예를 들어, 바이칼루타마이드(bicalutamide), 플루타마이드(flutamide), 닐루타마이드(nilutamide) 및 시프로테론아세트산염(cyproterone acetate), LHRH 길항제 또는 LHRH 작용제(예를 들어, 고세렐린(goserelin), 루프로렐린(leuprorelin) 및 부세렐린(buserelin)), 프로게스테로젠(progestogen, 예를 들어, 메제스트롤아세트산염(megestrol acetate)), 아로마타아제 억제제(예를 들어, 아나스트로졸(anastrozole), 레트로졸(letrozole), 보라졸(vorazole)과 이그제메스테인(exemestane)과 피나스테라이드(finasteride) 등의 5* 환원제의 억제제 등의 세포증식 억제제;
(ii) 암세포 침투 억제제(예를 들어, 마리마스타트(marimastat) 등의 메탈로프로티나제(metalloproteinase) 억제제 및 유로키나제 플라스미노젠(urokinase plasminogen) 촉진자 기능 억제제);
(iii) 성장인자 기능 억제제, 예를 들어, 성장인자 항체, 성장인자 수용체 항체(예를 들어, 항-erbb2 항체 트라스즈맵(trastuzumab) [HerceptinTM]과 항-erbb1 항체 세툭시맵(cetuximab) [C225]), 파네실트랜스퍼라제(farnesyl transferase) 억제제, 티로신 키나제 억제제와 세린/트레오닌 키나제 억제제, 예를 들어, 표피성장인자과의 억제제(예를 들어, N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르포리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine)(gefitinib, AZD 1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis-(2-methoxyethoxy)quinazolin)-4-amine)(erlotinib, OSI 774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르포리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(6-acrylamido-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine)(CI 1033) 등의 EGFR과 티로신 키나제 억제제), 예를 들어, 혈소판 유래 성장인자과의 억제제 및, 예를 들어 간세포 성장인자과의 억제제;
(iv) 혈관내피 성장인자의 효과를 억제하는 것과 같은 항혈관신생 약물(예를 들어, 항 혈관내피세포 성장인자 항체 베바시주맵(bevacizumab) [AvastinTM], 항-KDR 항체와 항-flt1 항체, 국제 특허공개 WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/3285, WO 98/13354, WO 00/47212 및 WO 01/32651에 기재된 화합물 등의 항-혈관내피세포 성장인자 수용체 항체)과 다른 기작(예를 들어, 리노마이드(linomide), 인테그린 avb3(integrin avb3) 기능과 앤지오스타틴(angiostatin)의 억제제)에 의해 작용하는 화합물;
(v) 콤브레타스타틴 A4(combretastatin A4)와 국제 특허공개 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213에 기재된 화합물 등의 혈관 손상제;
(vi) 안티센스(antisense) 요법, 예를 들어, ISIS 2503와 같이 상기 나열된 표적에 직접적인 것들, 항 ras 안티센스(antisense);
(vii) 예를 들어, 비정상의 p53 또는 비정상의 BRCA1 또는 BRCA2, GDEPT 등의 비정상 유전자의 교체의 접근을 포함하는 유전자 치료법(유전자 유도된 효소 프로드러그 치료법), 싸이토신 디아미나제(cytosine deaminase), 티미딘 키나제(thymidine kinase) 또는 세균성의 니트로리덕타제(nitroreductase) 효소 등의 접근법과 다수 약물 저항 유전자 치료법 등의 화학요법 또는 방사선요법에의 환자의 관용 증가; 및
(viii) 예를 들어, 인터루킨-2, 인터루킨-4 과립구 대식세포 콜로니 촉진 요소 등의 싸이토카인(cytokine)의 형질전이같이 환자 암세포의 면역원성을 증가시키는 생체 외(ex vivo)와 생체 내(in vivo) 접근법, T세포 면역성 결여의 감소 접근법, 싸이토카인이 형질전이된 수지상 세포 등의 형질전이된 면역세포를 이용한 접근법, 싸이토카인이 형질전이된 암세포주를 이용한 접근법 및 항 유전자형(idiotypic) 항체를 이용한 접근법을 포함하는 면역치료 접근법.
본 발명의 하나의 실시태양은 본 발명의 항-혈관신생적 치료는 혈관내피세포 성장인자(VEGF)의 효과를 억제하는 약물과 관련되고(예를 들어, 항-혈관내피세포 성장인자 항체 베바시주맵(bevacizumab) (Avastin?), 항-KDR 항체와 항-flt1 항체, 국제 특허공개 WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/3285, WO 98/13354, WO 00/47212 및 WO 01/32651에 기재된 화합물 등의 항-혈관내피세포 성장인자 수용체 항체), 및 다른 기작에 의해 작용하는 화합물(예를 들어, 리노마이드(linomide), 인테그린 avb3(integrin avb3) 기능과 앤지오스타틴(angiostatin)의 억제제); 본 발명의 또 다른 실시태양에 따르면, 본 발명의 항-혈관신생적 치료는 혈관내피세포 성장인자 수용체, KDR의 티로신 키나제 활성을 억제하는 것과 관련된다(예를 들어, AZD2171 또는 AZD6474). AZD2171의 추가 세부사항은 웨지(Wedge) 등의 (2005) Cancer Research. 65(10): 4389-4400에서 찾을 수 있을 것이다. AZD6474의 추가 세부사항은 라이언(Ryan) & 웨지(Wedge) (2005) Britsh Journal of Cancer. 92 Suppl 1:S6-14에서 찾을 수 있을 것이다. 두 출판물은 전체적으로 본 명세서에 참조문헌으로 포함되었다. 본 발명의 또 다른 실시태양에 따르면, 완전한 인간 항체 3.19.3, 3.3.2 또는 5.88.3은 독자적으로 또는 AvistinTM, AZD2171 또는 AZD6474과의 조합과 연관되어 있다.
이러한 연합치료(conjoint treatment)는 상기 치료의 개개의 요소의 동시적인, 연속적인 또는 개별적인 투여에 의해 이루어질 것이다. 이러한 병용제는 상술한 투여량 범위 내에서 그리고 다른 약학적으로 허용되는 약물의 허용된 투여량 범위 내에서, 본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염들을 사용한다.
수행된 실험과 얻어진 결과를 포함하는 다음의 실시예는 단지 본 발명의 예시를 목적으로 제공된 것으로, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않는다.
실시예 1: 면역화 및 적정
면역화
R&D Systems로부터 입수한 재조합 인간 Ang-2(Minneapolis, MN Cat No. 623-AM/CF)을 항원으로 사용하여, 제노마우스®(XenoMouse®, XMG2 및 XMG4(3C-1주)로부터 연속적인 면역화로 인해 Ang-2에 대한 단클론 항체를 생성하였다. 제노마우스의 면역화를 위한 모든 항원의 주입은 풋패드(footpad)를 통하여 이루어졌으며, 각각의 주입된 총량은 마우스 한 마리당 50μl, 즉, 한쪽 풋패드당 25μl씩 주입되었다. 첫 주입은 마우스 마리당 발열 제조되지 않은 DPBS에 용해시킨 2.35μg의 재조합 인간 Ang-2와 10μg의 CpG(어쥬번트)를 1:1 부피로 혼합하여 사용하였다. 이어 발열 제조되지 않은 DPBS내의 2.35μg의 재조합 인간 Ang-2와 25μg의 알루미늄 포스패이이트 젤, 10μg의 CpG를 혼합하여 6번의 추가투여를 거친 후, 마지막 투여에서는 어쥬번트의 투여없이 2.35μg의 재조합 인간 Ang-2만 주입되었다. 제노마우스는 0, 3, 6, 10, 13, 17, 20, 24일에 걸쳐 면역성이 부여되었으며, 융합은 29일째에 이루어졌다.
수집을 목적으로 한 실험동물의 적정에 의한 선택
면역화된 제노마우스의 혈청내의 항-Ang-2 항체의 적정은 효소결합면역분석법(ELISA)에 의해 결정되었다. 간단히 설명하면, 항원 도포용 완충용액(0.1M 탄산 완충액, pH 9.6 NaHCO3 8.4 g/l)내의 재조합 Ang-2(1μg/ml)로 96웰 플레이트(Corning, Acton, MA)를 4oC에서 밤샘(O/N) 도포한 후, 이 플레이트를 Biotek 플레이트 세척기를 이용하여 세척 완중액(PBS에 용해시킨 0.05% 트윈-20)으로 세차례 세척한 후, 웰 당 200μl의 차단 완충액(0.5% BSA, 0.1% 트윈-20, 0.1% 티메로살(Thimerosal))을 가하여 실온에서 1시간 방치하여 차단(blocking)하였다. 이 후의 1시간동안의 차단 과정 후에, Biotek 플레이트 세척기를 이용하여 세척 완충액으로 세차례 세척한 후, 면역성이 부여된 제노마우스와 원래의 제노마우스로부터 얻은 혈청을 0.5% BSA/PBS 완충액에 희석하여, 이를 1:100의 희석량을 시작으로 역가를 측정하였다. 마지막 웰은 공백(blank)으로 남겨두었다. 이 플레이트를 실온에서 2시간 동안 방치한 후, Biotek 플레이트 세척기를 이용하여 세척 완충액으로 세차례 세척하였다. 이 후, 염소(goat)에서 생성된 항-인간 IgG Fc영역 특이적인 호스래디쉬 퍼옥시다제(Horseradish peroxidase, HRP, Pierece Rockford. IL)가 접합되어 있는 항체를 최종 1μg/ml의 농도로 가하여 실온에서 1시간동안 방치하고, 이를 Biotek 플레이트 세척기를 이용하여 세척 완충액으로 세차례 세척하였다.
플레이트를 세척 후에, TMB 발색기질(BioFx BSTP-0100-01)을 가하여 음성 대조군이 발색하기 시작할 때까지 10 내지 20동안 발색반응하였다. 그 후, 효소결합면역분석법은 중지용액(100ml의 물에 탄 TMB에 대한 650nM 중지시약)을 첨가하여 중지시키고, 각각의 제노마우스의 특이적인 역가는 아래 표 2와 3에 나타낸 바와 같이 650nm 파장에서의 흡광도로 결정되었다. 역가는 혈청의 최대 희석의 배 경(background)의 두배 값으로 읽혀진 흡광도에 상응하는 것으로, 숫자가 클수록 Ang-2에 대한 체액성(humoral) 면역반응이 큼을 나타낸다.
그룹 1: 10 마우스(XMG2 주)
4회 주사후 6회 주사후
마우스 ID rhAng-2에 대한 반응성
hIgG에 의한 적정
O825-1 92,000 231,000
O825-2 56,000 212,000
O825-3 73,000 331,000
O825-4 16,000 175,000
O825-5 95,000 236,000
O825-6 27,000 119,000
O825-7 100,000 239,000
O825-8 25,000 165,000
O825-9 68,000 136,000
O825-10 120,000 264,000
NC 35 65
PC 민감도:10ng/ml 민감도:9ng/ml
*NC = xmg2 주, ova gp2, fp
*PC = 염소 AB, 항-huAng-2(R&D Systems, Catalog No. AF623) 1mg/ml
그룹 2: 10 마우스(XMG4 주)
4회 주사후 6회 주사후
마우스 ID rhAng-2에 대한 반응성
hIgG에 의한 적정
O824-1 750 4,600
O824-2 200 5,800
O824-3 500 7,400
O824-4 225 4,700
O824-5 300 5,800
O824-6 550 7,400
O824-7 1,600 11,000
O824-8 45 2,400
O824-9 600 6,900
O824-10 225 2,300
NC <100 35
PC 민감도:12ng/ml 민감도:8ng/ml
*NC = 3c-1 N128-3
*PC = 염소 AB, 항-huAng-2(R&D Systems, Catalog No. AF623) 1mg/ml
실시예 2: 림프구의 회수, B 세포의 분리, 하이브리도마의 융합과 생성
면역화된 마우스를 경추분리법에 의해 사망시킨 후, 각각의 코호트(cohort)로부터 배출되는 림프액을 수집하였다. 림프구 세포들은 DMEM에서 갈아 조직으로부터 세포가 방출되게 하여 DMEM에 부유상태로 분리되었다. 이들 세포의 수를 헤아린 후, 108 세포 당 0.9ml의 DMEM을 가하여 세포침전물을 서서히 재부유시켰다. 부유시킨 108개의 세포 당 100μl의 CD90+의 자기성 비드(bead)를 가한 다음, 4oC에서 15분간 방치하여 세포에 자기성 비드가 부착되도록 하였다. 108 세포이상 또는 2×108 세포를 포함하고 있는 자기성이 부착된 세포부유물을 LS+ 컬럼에 로딩한 후, 그 컬럼을 DMEM으로 세척하였다. 컬럼을 통과하여 유출된 세포들은 CD90 음성 세포들이다(이들 세포의 대부분은 B림프구로 일 것이다).
융합은 상기의 과정에 의해 분리되어 많은 수가 확보된 B림프구와 ATCC로부터 입수된 비분비성의 흑색종 P3X63Ag8.653 세포(Cat. #CRL-1580)를 1:1로 섞어줌으로서 행해졌다(참조: Kearney et al., J. Immunol. 123:1548-1550, 1979). 세포 혼합물은 800g로 서서히 원심분리하여 가라앉히고, 상층액을 완전히 제거한 후 세포에 프로나제 용액(Pronase solution, CalBiochem, cat.#53702; 0.5mg/ml in PBS) 2 내지 4ml을 2분미만으로 처리해 주었다. 이후 3 내지 5ml의 우태아 혈청 (FBS)를 가하여 효소의 활성을 억제하고, 세포부유물은 전기세포융합 용액(electro cell fusion solution, ECFS, 0.3M 수크로즈, Sigma, Cat# S7903, 0.1mM 마그네슘 아세테이트(magnesium acetate), Sigma, Cat#M2545, 0.1mM 칼슘 아세테이트(calcium acetate), Sigma, Cat#C4705)을 이용하여 총 40ml의 부피를 맞춰 주었다. 원심분리 후에 상층액을 제거하고, 40ml의 ECFS로 세포를 재부유시켰다. 상기 세척단계를 반복하여, 2×106 세포/ml의 농도로 ECFS에 재부유시켰다.
전기세포융합(electro-cell fusion)은 융합 생성기(fusion generator, model ECM2001, Genetronic, Inc., San Diego, CA)를 이용하여 행하였다. 융합챔버(fusion chamber)의 크기는 2.0ml로 하기의 장치조작을 이용하였다.
정렬조건(alignment condition): 전압: 50V, 시간: 50초
세포막 파괴: 전압: 3000V, 시간: 30μ초
후융합 유지시간(Post-fusion holding time): 3초
전기세포융합(ECF)후, 멸균상태에서 세포부유물을 조심스럽게 융합챔버에서 빼내어, 15% 우태아혈청(Hyclone), L-글루타민, 페니실린/스트렙토마이신(pen/strep), OPI(옥살로아세테이트, 피루베이트(pyruvate), 소알부민, IL-6(Boehringer Mannheim))이 첨가된 동일부피의 하이브리도마 배양액(DMEM, JRH Biosciences)이 담긴 튜브로 옮겨져, 37oC에서 15분 내지 30분 동안 방치한 후, 400×g(1000rpm)으로 5분 동안 원심분리하였다. 세포에 적은 양의 하이브리도마 선별배양액(hybridoma selection medium, 0.5× HA(Sigma, cat.#A9666)이 첨가된 하이브리도마 배양액)에 재부유하여, 96웰 플레이트의 웰당 5×106 세포로 200μl의 양을 기준으로 적정량의 하이브리도마 선별배양액을 가하였다. 세포를 조심스럽게 혼합하고, 96웰 플레이트에 분주하여 자라도록 하였다. 이후 7 내지 10일 후에, 배양액의 절반을 제거하여, 새로운 하이브리도마 선택배양액을 다시 넣어 주었다.
실시예 3: 효소결합면역분석법(ELISA)에 의한 후보항체의 선별
14일간의 배양 후, Ang-2-특이적 단클론 항체에 대해 하이브리도마 상층액을 탐색하였다. ELISA 플레이트(Fisher, Cat. No. 12-565-136) 웰당 50ml의 도포 완충액(0.1M 탄산염 완충액, pH 9.6, NaHCO3 8.4g/dl)내의 인간 Ang-2(2μg/ml)으로 도포되어, 4oC에서 밤샘 방치하였다. 방치 후, 상기 플레이트는 세척 완충액(PBS에 용해시킨 0.05% 트윈-20)으로 세차례 세척하였다. 웰당 200μl의 차단 완충액(PBS에 용해시킨 0.5% BSA, 0.1% 트윈-20, 0.01% 티메로살)을 가하여 상기 플레이트를 실온에서 1시간동안 방치하였다. 방치 후, 상기 플레이트를 세척 완충액으로 세차례 세척하였다. 웰당 50μl의 하이브리도마 상층액, 양성 대조군, 음성대조군을 상기 플레이트에 첨가되어 실온에서 2시간동안 방치하였다. 양성 대조군은 Ang-2로 면역화된 제노마우스로부터 수득된 전체 혈청이 사용되었으며, 음성 대조군으로는 KLH로 면역화된 제노마우스(XMG2 KLH 집단1, 풋패드(fp) L627-6)의 혈청이 사용되었다.
방치 후, 상기 플레이트를 세척 완충액으로 세차례 세척하였다. 웰당 100μl의 염소로부터 생성된 항-인간 IgGFc-HRP(Caltag, Cat. No. H10507) 탐지 항체를 가해, 상기 플레이트를 상온에서 1시간동안 방치하였다. 두번째 탐색에서는, 첫번째 탐색에서 양성을 나타낸 것들을 두 단계에 걸쳐 수행되었는데, 첫번째는 인간IgG의 탐지이고, 두번째는 인간 Ig 카파 경사슬(kappa light chain) 탐지로 IgG와 Ig kappa(Southern Biotechnology, Cat No. 2060-05) 모두 인간의 구성요소인지 검증하기 위하여 행하여졌다. 방치 후, 상기 플레이트를 세척 완충액으로 세차례 세척하였다. 웰당 100μl의 TMB(BioFX Lab. Cat. No. TMSK-0100-01)가 첨가되어 상기 플레이트가 약 10분 동안 발색하도록 하였다(음성 대조군의 웰이 겨우 발색하기 시작할 때까지). 이 후, 웰당 50μl의 정지용액(TMB 정지용액, BioFX Lab. Cat. No. STPR-0100-01)이 상기 플레이트에 첨가되어, ELISA 플레이트에서 450nm 파장으로 읽혀졌다. 상기 결과 Ang-2에 대한 185개의 완전한 인간 IgG 카파가 생성되었다.
ELISA법에서 결합된 모든 항체는 Ang-1에 대한 교차반응(cross reactivity)을 배제하기 위하여, Ang-1에 의한 ELISA를 이용하여 역탐색(counter screen)하였다. ELISA 플레이트(Fisher, Cat. No. 12-5650136)를 웰당 50μl의 도포용 완충액(0.1M 탄산염 완충액, pH 9.6, NaHCO3 8.4g/L)에서 재조합 Ang-1으로 도포한 후, 4oC에서 밤샘 방치하였다. 상기의 실험 조건하에서는, 재조합 Ang-2 분자가 ELISA 플레이트 위에 고정되었을 때, Ang-1에 결합하는 어떤 항체도 발견하지 못하였다. 그러나, 상술한 역탐색은 기술적인 한계를 가지고 있다. 첫째, 항체가 복제된 하이브리도마가 아닌, 라인 머테리얼(line material)로부터 기원한 것이다. 즉, 특정 클론(clone)으로부터의 결합신호는 특정 라인(line)의 소수부분만 반영함으로, 이는 항체의 탐지 민감성 역치(detection sensitivity threshold)를 떨어뜨릴 수도 있다. 둘째, 상기 실험에서는 특정 항원의 어떤 에피토프(epitope)가 항원의 고정에 의해 유도되는 약간의 형태적 변형에 의해 항체로부터 숨겨질 수도 있다. 이상의 모든 원인으로, 각각의 Ang-1 항체의 교차반응은 복제된 항체와 Biacore 시스템(실시예 8 참조)을 이용하여 좀 더 검사가 이루어졌다. 실시예 8에 기술한 바와 같이 하나의 클론(mb 3.19.3)은 실제로 인간 재조합 Ang-1(실시예 8, 9, 12)에 대해 강한 교차반응을 가짐이 밝혀졌다.
실시예 4: 타이 2에의 Ang-2의 결합 억제
상술한 바와 같이, Ang-2는 타이 2 수용체에 결합함으로써, 그의 생물학적 효과를 발휘한다. Ang-2/타이 2 결합을 억제하는 단클론 항체는 수정된 ELISA를 이용한 경쟁결합 검사법에 의해 확인되었다. 상기에서 사용된 mAb는 Ang-2에 특이적인 하이브리도마 풀(hybridoma pool)에서 수확된 상층액 50ml에서 미세정제(micro-purification)하여 수득된 것이다(실시예 3). 96웰 Nunc ImmplatedTM 을 재조합 인간 타이 2/Fc 융합 단백질(R&D systems, Inc., Cat. No. 313-TI-100)을 4μl/ml의 농도로 도포하여 4oC에서 밤샘 방치하였다. 상기 플레이트는 SkanTM Washer 300 station(SKATRON)을 가지고 인산생리식염완충액(PBS)으로 네차례 세척하였다. 상기 웰은 100μl의 ABX-차단 완충액(PBS에 용해시킨 0.5% BSA, 0.1% 트윈, 0.01% 티메로살)으로 1시간동안 차단(blocking)되었다.
비오틴화(biotinylated)된 재조합 인간 Ang-2(R&D systems, Inc. Cat. No. BT623)을 100ng/ml의 농도로 각각의 웰에 100μl/ml의 항 Ang-2mAb와 함께 또는 없이 가하였다. 상기 플레이트를 미 결합 된 분자들을 세척해내기 전에 실온에서 2시간동안 방치하였다. 이후, 결합된 비오틴화된 Ang-2는 웰당 1:200의 비율로 희석한 100μl의 스트렙타비딘-HRP 컨주게이트(streptavidin-HRP conjugate)을 가하여 실온에서 1시간 30분동안 방치하여 검출하였다. 두 차례의 세척 후에, 결합된 스트렙타비딘은 HRP 기질(R&D Systems, Cat. No. DY998)에 의해 탐지되었다. 상기 플레이트는 반응을 끝내기 위하여 450 차단용액(100μl/well, BioFX, Cat# BSTP-0100-01)을 가하기 전, 30분 동안 방치하였다. 450nm 파장의 흡광도는 Spectramax Plus 판독기로 측정하였다.
Ang-2의 10배 질량이 초과된 가용성의 재조합 타이 2/Fc 융합 단백질이 양성 대조군으로 사용되었다. 상기 농도에서는, 타이 2/Fc는 고정된 타이 2에 Ang-2가 결합하는 것을 80% 억제하였다. 상기 임의의 기준(arbitrary criterion)으로, mAb가 결합된 175개의 Ang-2중 74개가 억제활성을 보였다. 조작상의 편의를 위하여, 상위 27개의 중화제가 이후의 하이브리도마 클로닝을 위하여 선택되었다.
[000] 각각의 하이브리도마는 다음의 표준 절차에 의해 제한된 희석방법을 이용하여 복제되었다. 세 개의 딸클론(sister clone)이 각각의 하이브리도마로부터 수집되었다. 각각의 클론에 대해, 각 상층액은 ELISA를 이용하여 인간 Ang-2에의 결합을 검증하고, 상술한 바와 같이, Ang-1에 대해 역검증하여 각각의 항체가 앤지오포이에티-2에 대해서만 특이적이라는 것을 확정하였다. 수확한 상층액내의 IgG의 농도가 결정된 후, 각각의 하이브리도마에서 세 개의 딸클론 중 가장 높은 수율을 가지는 하나의 클론을 IgG 정제를 위하여 선택하였다. 이후의 특성분석을 위하여, 각각의 상층액으로부터 0.5에서 1mg의 IgG가 정제되었다.
Ang-2의 타이 2에 대한 결합에 mAb의 억제활성을 정량하기 위하여, 상위 27개의 후보자로부터 정제된 mAb의 적정량을 경쟁결합검사법(competitive binding assay)을 이용하여 결정하였다. mAb의 각각의 농도에 대해 두 번의 검증이 이루어졌다. 농도-반응(concentration-response) 관계는 Graphpad PrismTM 그래픽 소프트웨어(비선형, S자형 곡선)를 이용한 곡선으로 나타내었다. 최대억제(효능, efficacy)와 IC50(역가, potency)는 상기 소프트웨어에 의해 계산되었다. 상대적으로 높은 효능 및 역가를 가지는 10개의 단클론 항체가 이후의 연구를 위하여 선별되었다. 상기 10개의 mAb의 효능 및 역가를 표 4에 명시되어 있다.
상위 10개 mAb의 효능 및 역가
클론 효능 EC50 (㎍/ml)
3.31.2 0.3751 0.04169
5.16.3 0.3279 0.08532
5.86.1 0.3844 0.1331
5.88.3 0.4032 0.1557
3.3.2 0.3881 0.1684
5.103.1 0.2317 0.3643
5.101.1 0.3639 0.3762
3.19.3 0.3945 0.7976
5.28.1 0.3892 2.698
5.78.3 0.2621 5.969
* 효능(efficacy)은 mAb가 결합한 Ang-2의 mAb(30㎍/ml)와 결합한 Ang-2의 비율로 나타내었다.
실시예 5: 항체의 결합
어떤 항-Ang-2 항체가 다른 항체와 경쟁하여 Ang-2상의 같은 에피토프에 더 잘 결합하는지 판단하기 위하여 에피토프 비닝(epitope binning)을 수행하였다. 상기 비닝과정은 미국 특허출원 제 20030175760호 및 지아(Jia) 등이 보고한 J. Immunol. Methods,(2004) 288:91-98에 개시되어 있으며, 이들은 본 명세서에 전문이 참조문헌으로 삽입되었다. 간단히 설명하면, 마우스에서 생성된 항-huIgG(Pharmingen # 555784)와 루미넥스(Luminex)의 비드(bead)를 루미넥스(Luminex) 웹사이트에 제공되어 있는 단백질 커플링방법에 따라 접합하였다. 전-접합비드(pre-coupled bead)를 알려지지 않은 일차항체와의 커플링을 위하여 다음의 절차에 따라 제조하였다. 필요한 상층액의 부피는 다음의 공식에 따라 계산되었다: (nX2+10)×50μl(이때, n=시료의 총 수). 0.1μg/ml의 농도가 이 검사법에 사용되었다. 비드 스톡(stock)을 조심스럽게 교반하여, 각각의 비드를 상층액에 2500농도로 웰당 50μl 가하거나 0.5×105bead/ml이 되도록 희석하였다.
시료를 실온의 암(dark) 조건에서 진탕기위에서 밤샘 방치되었다.
여과플레이트(filter plate)를 웰당 200μl의 세척 완충액을 가하여 미리 적셔준 다음, 흡입하였다. 각각의 비드 50μl를 여과플레이트의 각 웰에 가하였다. 시료는 웰당 100μl의 세척 완충액을 첨가 후 빼내어 세척하였다. 상기 플레이트를 감싸고 암조건하에서 진탕기에 1시간동안 방치 후에, 세차례 세척하였다. 이후에, 알려지지 않은 이차항체를 웰당 50μl로 가하였다. 0.1μl 농도의 이차항체가 일차항체에 대하여 사용되었다. 상기 플레이트는 실온의 암조건하에서 진탕기에 2시간동안 방치하였고, 세차례 세척하였다. 이후, 1:500으로 희석된 비오틴화된 마우스 항-인간 IgG(Pharminogen #555785)를 가하여 실온의 암조건하에서 진탕기에 1시간동안 방치하였다.
시료를 세차례 세척하여, 1:1000으로 희석된 스트렙타비딘-PE를 웰당 50μl로 가하여 실온의 암조건하에서 진탕기에 15분동안 방치하였다. 루미넥스(Luminex) 100위에서 두 번의 세척단계 후에, 시료를 세차례 세척하였다. 각 웰의 내용물은 80μl의 차단 완충액에 재부유하고, 조심스럽게 여러차례 피펫팅하여 혼합하고, 비드를 재부유하였다. 이후, 시료는 루미넥스(Luminex) 100으로 분석하여, 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
기능 검정법(functional assay)에서 양성인 Ang-2 항체의 상위 24개를 위한 빈(bin)
Bin1 Bin2 Bin3 Bin4 Bin5 Bin6 Bin7 Bin8
3.3 3.38 5.56* 5.28 5.78 3.19 6.3 5.35
3.28 5.103 5.40
3.31
5.14 5.2
5.16
5.39
5.41
5.49
5.54
5.62
5.83
5.86
5.88
5.101
5.108
*주: mAb 5.56은 3.38 및 5.103과 미소한 차이로 유사한 결합패턴을 가지며, 매우 낮은 시그널을 가진다.
실시예 6: 분자간상호작용분석법(BIACORE ANALYSIS)을 이용한 항-Ang-2 항체의 친화도 측정
비표지 표면 플라스몬 공명(SPR), 또는 분자간상호작용(Biacore)이 항원에 대한 항체의 친화도 측정에 사용되었다. 이러한 목적으로, CM5 Biacore칩 상에 널리 사용되는 아민(amine) 접합법에 의해 고밀도의 염소 항-인간 항체를 접합하였다. 모든 정제된 mAb는 100μl BSA와 10mg/ml 카르복실메틸덱스트란(carboxymethyldextran)이 함유된 HBS-P 전기영동용 완충액(running buffer) 내에 대략 8μl/ml의 농도로 희석하였다. 각각의 mAb는 42초의 접촉시간으로 분리된 표면에 포획하고, mAb 기준선(baseline)의 안정화를 위하여 5분간 세척하였다.
Ang-2는 10분의 해리에 이어, 모든 표면에 1분동안 90.9nM 이상으로 주입하였다. 이중 참조된 결합 자료는 대조군 흐름 세포로부터의 신호 공제(subtracting)와 Ang-2의 주입에 앞서 완충액을 주입한 기준선흐름(baseline drift)의 공제에 의해 제조되었다. 각각의 mAb에 대27개의 mAb한 Ang-2 결합자료는 각각의 표면에서 포획된 mAb의 양에 대해 표준화하였고, 27개의 mAb에 대한 표준화되고 수정된 반응이 측정되었다. 결합역학(binding kinetics)을 측정하는데 있어 전체적으로 1:1 상호작용 모델이 이용되었다. 25oC에서 Ang-2결합역학 분석 결과는 아래의 표에 명시되어있다. 상기 mAb는 높은 친화도로부터 낮은 친화도로 순위 매겨져 있다.
27개의 정제된 단클론 항체의 Ang-2 저해상(low resolution) Biacore 탐색
시료 포획량 (RU) ka(M-1s-1) Kd(s-1) Kd(pM)
5.16 157 3.6 X 10５ 1.0 X 10-５* 27
5.41 152 3.6 X 10５ 1.0 X 10-５* 28
5.35 138 3.4 X 10５ 1.0 X 10-５* 29
3.38 143 3.4 X 10５ 1.0 X 10-５* 30
5.108 66 3.2 X 10５ 1.0 X 10-５* 31
3.3 125 3.0 X 10５ 1.0 X 10-５* 33
5.49 260 3.0 X 10５ 1.0 X 10-５* 33
3.28 280 2.7 X 10５ 1.0 X 10-５* 37
5.88 65 2.7 X 10５ 1.0 X 10-５* 37
5.28 136 2.5 X 10５ 1.0 X 10-５* 40
5.78 222 2.4 X 10５ 1.0 X 10-５* 42
5.39 166 2.3 X 10５ 1.0 X 10-５* 43
5.103 127 2.2 X 10５ 1.0 X 10-５* 45
5.13 78 2.1 X 10５ 1.0 X 10-５* 47
5.14 471 2.0 X 10５ 1.0 X 10-５* 49
3.31 196 1.9 X 10５ 1.0 X 10-５* 51
5.56 144 1.9 X 10５ 1.0 X 10-５* 52
5.2 111 1.6 X 10５ 1.0 X 10-５* 62
5.62 126 1.5 X 10５ 1.0 X 10-５* 65
5.54 131 1.5 X 10５ 1.0 X 10-５* 66
6.3 221 1.4 X 10５ 1.0 X 10-５* 73
3.19 252 9.0 X 104 1.0 X 10-５* 111
5.40 130 7.8 X 104 1.0 X 10-５* 129
5.83 157 6.8 X 104 1.0 X 10-５* 147
5.101 217 1.5 X 10５ 8.7 X 10-５ 581
5.86 126 1.5 X 10５ 1.1 X 10-4 744
5.52 114 1.3 X 10５ 1.0 X 10-５* 750
상기 표에서, mAb 5.101과 5.86을 제외한 모든 Kd값 다음의 별표(*)는 이러한 Kd값은 일정하게 보존됨으로 느린 오프-레이트 데이타(slow off-rate data)의 크기특성 순서의 가장 좋은 판단기준임을 의미한다. 이러한 시료의 적절한 모델은 상대적으로 짧은 해리시간을 거쳐 오프-레이트(off-rate)에 측정할만한 변화가 탐지되지 않으므로, 얻어진 Kd값은 온-레이트 데이타(on-rate data)를 활용하기 위해서 일정해야 한다. 상기의 명시된 Kd값의 데이타는 10-6s-1에 속한 Kd값의 모의실험에도 잘 어울린다. 그러므로, 상기 상호작용은 위의 보고된 바보다, 10배 또는 그 이상 강력할 것이다.
해리 데이타(dissociation data)는 일반적으로 고해상 동력학실험(high-resolution kinetic experiment)으로 4 내지 6시간 측정하였다. 포획된 mAb 표면으로부터 아티팩트(artifact)없이 측정된 최대 해리시간은 20분이었다. 대부분의 무시해도 좋은 신호의 감쇠는 고친화도 mAb를 가지고 상대적으로 짧은 시간에 걸쳐 측정됨으로, Kd값은 두 크기 서열보다 큼으로 다양할 것이다.
실시예 7: 분자간상호작용분석법(BIACORE ANALYSIS)을 이용한 항-Ang-2 항체의 친화도 측정
정제된 세 가지 단클론 항체 의 Ang-2 중간/고 해상 탐색
정제된 mAb 5.16, 5.35와 5.41은 10mM 염화 아세트산염(sodium acetate, pH 5.0)에 약 8μl/ml로 희석하였다. 각각의 희석된 mAb는 널리 사용되는 아민(amine) 커플링을 이용하여, 서로 다른 유동세포표면(flow cell surface, CM5 Biacore chip)에 고정되었다.
온-레이트(on-rate) 데이타를 얻기 위하여, 90.0에서 0.71nM 범위의 8가지 농도(2배 희석)의 Ang-2를 무작위적으로 세번 반복하여 90초 동안 주입하고, 이중 참조(double referencing)를 위하여 4분의 분리에 따라 몇몇 완충액을 주입하였다. 항체의 표면은 각각의 주입 주기 후에 10mM 글리신-HCl, pH 1.5의 두 차례 9초간 펄스(pulse)를 주어 재생하였다.
오프-레이트(off-rate) 데이타를 얻기 위하여는, 100μg/ml BSA를 포함하는 HBS-P 전기영동 완충액 내의 90.9mM Ang-2 시료를 세번 반복하여 상술한 바와 같이 주입하고, 해리 데이타는 8시간에 걸쳐 기록되었다. 시료의 주입은 세 번의 공백(blank) 주입 주기로 교대되었다. 재생은 상술한 바와 같이 수행되었다.
데이타는 CLAMP(참조: David G. Myszka and Thomas Morton (1998) "CLAMPⓒ: a biosensor kinetic data analysis program," TIBS 23, 149-150)을 이용한 다량운송(mass transport)의 1:1 상호작용 모델로 총체적으로 조합되었다. 결합상수(binding constant)는 아래 표 7에 명시되어 있다.
3개의 정제된 단클론 항체의 Ang-2 중간 해상 Biacore 탐색
시료 Rmax Ka(M-1s-1) Kd(s-1) Kd(pM)
5.16 36 3.41 X 10５ 2.77 X 10-6 8.13
5.35 54 5.64 X 10５ 1.87 X 10-6 3.31
5.41 44 4.69 X 10５ 8.31 X 10-6* 17.7*
유의한 신호의 감소가 8시간의 해리시간에 걸쳐 측정되었다. 8시간의 해리 데이타로, CLAMP를 통해 각각의 mAb의 좀 더 합당한 Kd값을 측정할 수 있었다. 이 때, 5.16과 5.35에 대한 Kd값은 10-6s-1에 속하였다.
항체의 Ang-1에 대한 교차반응은 실시예 8에 기술한 바와 같이, 상기 mAb의 Ang-1에 대한 친화도를 측정함으로써 조사되었다.
실시예 8: 분자간상호작용분석법(BIACORE ANALYSIS)을 이용한 항-Ang-1 항체의 친화도 측정
항체의 Ang-1에 대한 교차반응은 mAb의 Ang-1에 대한 친화도를 측정함으로써 좀 더 조사되었다. ELISA에 기초한 역결합(실시예 3)에 기술한 바와 같이, Ang-1의 고정 대신에 Ang-2 mAb를 CM5 biacore 칩에 고정하여, 용액내의 Ang-1을 온-레이트와 오프-레이트의 측정을 위하여 주입하였다. 3.3.2, 3.31.2, 5.16.3, 5.86.2, 5.88.3과 3.19.3을 포함하는 6개의 mAb를 아래의 Ang-1과 강하게 교차반응하는 방법을 후술하는 바와 같이 본 실험에서 검증하였다.
정제된 6개의 단클론 항체의 배양액분석 탐색
비표지(label-free) 표면 플라스몬 공명(surface plsmon resonance, SPR), Biacore 2000 장치가 Ang-1에 대한 항체 친화도 측정에 사용되었다. 상술한 목적으로, CM5 Biacore칩 상의 고밀도의 염소 항-인간 항체 표면이 널리 사용되는 아민접합에 의해 제조되었다. 발달실험을 위하여, 정제된 mAb(클론 3.19.3, 3.3.2, 5.88.3, 5.86.1, 3.31.2, 5.16.3)은 100μg/ml BSA를 포함하는 HBS-P 전기영동 완충액(running buffer)에 약 2.5-3.5μg/ml로 희석하였다. 각각의 mAb의 포획 수준은 약 150RU이었다. 각각의 포획 주기마다 5분의 세척과정을 거쳐 mAb 기준선(baseline)을 안정화하였다.
하나의 Ang-1 시료를 전기영동 완충액에 87.4nM로 희석하여 모든 포획표면에 걸쳐 1분간 주입하였다. Ang-1이 mAb 3.19.3에 결합하는 것이 발견되었지만, 5개의 mAb에 대해서는 어떤 결합도 발견되지 않았다. 상기의 실험은 mAb의 포획수준을 500-600RU이상으로 증가시키기 위하여 반복되었고 380nM Ang-1을 1분간 주입하였다. 상기 결과와 마찬가지로, mAb 3.19.3은 Ang-1과 결합함이 발견되었다.
Ang-1이 mAb 3.19.3에만 결합성을 보이기 때문에, 이 mAb의 Ang-1과 Ang-2에 대한 친화도를 측정하였다. Ang-1은 상기의 발달상의 실험동안 느린 오프-레이트(off-rate)를 보였기 때문에, 중간 해상 포획실험(medium resolution capture experiment)은 정확한 Kd값을 추정하기에는 불충분한 오프-레이트 데이타가 기록된다. 결과적으로, Ang-1과 Ang-2의 mAb 3.19.3에 대한 결합은 고해상 Biacore 조건에서 측정되었다.
실시예 9: 고해상 분자간상호작용분석법(BIACORE ANALYSIS)을 이용한 mAb 3.19.3의 Ang-1과 Ang-2에 대한 친화도 측정
정제된 mAb 3.19.3을 10mM 염화 아세트산염(sodium acetate, pH 4.0)에 12.5μg/ml로 희석하였다. 이후, 상기 mAb는 널리 사용되는 아민 커플링에 의해 유동세포(flow cell) 1-3(CM5 Biacore 칩)에 고정되고, 유동세포 4는 참조 유동세포로 남겨두었다.
온-레이트 데이타를 얻기 위하여, 39.8에서 0.31nM 범위의 8가지 농도(2배 희석)로 Ang-1(100μg/ml을 BSA를 포함하는 HBS-P 전기영동 완충액내)을 무작위적으로 90초(100μl/분, 유동비율)동안 세번 반복하여 주입하고, 이중참조를 위하여 몇몇 완충액을 주입하였다. 항체표면은 각각의 주입주기 후에, 10mM NaOH의 6초간 펄스(pulse)로 재생하였다.
오프-레이트 데이타를 얻기 위하여는, 19.9nM Ang-1 시료를 세번 반복하여 상술한 바와 같이 주입하고, 해리 데이타는 6시간에 걸쳐 기록되었다. 시료의 주입은 세번의 공백 주입 주기로 대체되었다. 재생은 상술한 바와 같이 수행되었다.
데이타는 CLAMP(참조: David G. Myszka and Thomas Morton (1998) "CLAMPⓒ: a biosensor kinetic data analysis program," TIBS 23, 149-150)을 이용한 다량운송(mass transport)의 1:1 상호작용으로 총체적으로 조합되었다.
정제된 mAb 3.19.3의 Ang-2 고해상 Biacore 연구
정제된 mAb 3.19.3을 10mM 염화 아세트산염(sodium acetate, pH 4.0)에 12.5μg/ml로 희석하였다. 이후, 상기 mAb는 널리 사용되는 아민접합에 의해 유동세포(flow cell) 1-3(CM5 Biacore 칩)에 고정되고 유동세포(flow cell) 4는 참조 유동세포로 남겨두었다.
온-레이트 데이타를 얻기 위하여, 30.0에서 0.21nM 범위의 8가지 농도(2배 희석)로 Ang-2(100μg/ml을 BSA를 포함하는 HBS-P 전기영동 완충액내)을 무작위적으로 90초(100μl/분, 유동비율)동안 세번 반복하여 주입하고, 이중참조를 위하여 몇몇 완충액을 4분 분해에 의해 주입하였다. 항체표면은 각각의 주입주기 후에, 15mM NaOH의 6초간 펄스로 재생하였다.
오프-레이트 데이타를 얻기 위하여는, 15.0nM Ang-2 시료를 세번 반복하여 상술한 바와 같이 주입하고, 해리 데이타는 6시간에 걸쳐 기록되었다. 시료의 주입은 세번의 공백 주입 주기로 대체되었다. 각각의 표면은 각각의 긴 오프-레이트 주입 후, 15mM NaOH의 6초간 펄스로 재생하였다.
데이타는 CLAMP(참조: David G. Myszka and Thomas Morton (1998) "CLAMPⓒ: a biosensor kinetic data analysis program," TIBS 23, 149-150)을 이용한 다량운송(mass transport)의 1:1 상호작용으로 총체적으로 조합되었다.
결과와 논의: mAb 3.19.3의 Ang -1과 Ang -2 고해상 Biacore 연구
두번의 독립적인 실험이 각각의 항원에 대해 수행하여, 그 결과를 아래 표 8에 개시하였다.
Ang-1 및 Ang-2의 정제된 단클론 항체 3.19.3에의 결합에 대한 고해상(high resolution) Biocore 결과
항 체 Ka(M-1s-1) Kd(s-1) Kp(pM)
Ang-1(1ｓｔ) 1.33 X 10５ 4.05 X 10-6 30.4
Ang-1(2ｎｄ) 1.82 X 10５ 5.51 X 10-6 30.2
Ang-2(1ｓｔ) 1.89 X 10５ 1.00 X 10-6* 5.3
Ang-2(2ｎｄ) 1.78 X 10５ 1.00 X 10-6* 5.6
상기 표의 Ang-2의 Kd값의 별표시(*)는 CLAMP 소프트웨어의 1:1상호작용 모델의 적용동안 이들 수치가 일정하게 유지됨을 나타낸다. 유의한 해리신호가 Ang-2 실험동안 기록되지 않았고, 최적의 오프-레이트 값은 Kd 상수 1×10-6sec-1을 유지하였다. 상기 Ang-2에 대한 긴 오프-레이트 데이타는 사실상 데이타 습득 6시간 내내 상승추세로 표시되었다. 상기 추세는 “초청결(super clean)" 유지방법을 사용한 두 개의 다른 장치로 두 번의 다른 센서칩(sensor chip)으로 반복한 것이다. mAb 3.19.3의 Ang-1과 Ang-2에 대한 결합 친화도의 좀 더 정확한 측정을 위하여, 추가 실험(실시예 10 참조)을 행하여 mAb 3.19.3의 이들 항원에 대한 Kd값을 측정하였다.
흥미로운 사실은, mAb 3.19.3은 ELISA에 기초한 결합검사법(실시예 3)에서 Ang-1이 ELISA 플레이트에 고정되었을 때는 Ang-1에 결합하지 않았다. 이와 같은 모순을 설명하자면, Ang-1이 플라스틱 표면에 고정되었을 때는, mAb 3.19.3의 결합에 중요한 포착하기 힘든 에피토프가 적절하게 노출되지 않았다는 것이다. 그러나, Ang-1이 Biacore 실험 조건과 같이 액상으로 존재할 때는, 상기 에피토프가 mAb 3.19.3에 접근하여 결합할 수 있는 상태가 되었다.
실시예 10: 고해상 KINEXA를 이용한 mAb 3.19.3의 인간 Ang-2에 대한 친화도 측정(동력학적 배제 검사법, Kinetic exclusion assay)
mAb 3.19.3의 인간 Ang-2에 대한 친화도를 고해상 Biacore(실시예 9)를 이용하여 측정될 때는, 의미 있는 해리신호가 발견되지 않았다. 긴 오프-레이트 데이타는 데이타 습득 6시간 내내 상승추세를 보였다. 이러한 이유로, mAb 3.19.3의 인간 Ang-2에 대한 결합의 KD값은 좀 더 신뢰성있는 Kd값을 얻기 위하여, KinExA 기술을 이용하여 측정하였다. 첫째로, 1mL(~271μg)의 Ang-2 스톡(R&D systems, Inc., Lot# BNO32510A)을 탈염컬럼(desalting column, Pierce D-SaltTM 폴리아크릴아마이드 컬럼, 6000 분획분자량, Lot# GF97965)을 이용하여 pH 7.0의 1×PBS로 완충액 교체를 해주었다. 전체 분획의 농도는 씨.닉 페이스(C. Nick pace)에 의해 제시된 단백질 농도 결정방법을 이용하여 1.7μM로 측정되었다(참조: Pace et al., Protein Science, 4:2411-2423, 1995). 둘째로, 200mg 폴리메틸메타크릴레이트(polymethyl methacrylate, PMMA, Lot# 206-01) 비드(bead)를 24oC에서 밤샘하여 450μL(~122μg)의 Ang-2 스톡과 커플링시켰다. 상기 비드는 원심분리하여 차단 완충액(1×PBS, 10mg/ml BSA_으로 세척한 후, 다시 한 번 원심분리하여 차단 완충액내에서 24oC에서 1시간동안 방치하였다. 차단이후에, 상기 비드는 약 30ml의 HBS 완충액(0.1M Hepes, 0.15M NaCl, pH 7.4)에 희석하여, 표준 KinExA 비드 보관 바이알에 넣어 측정기에 위치시켰다.
K D -조절된 적정
25.3pM의 mAb 3.19.3 결합부위 농도를 포함하는 12개의 용액은 Ang-2의 농도를 증가시킴으로서 적정하였다. 완충액이 교환된 Ang-2가 시료제조에 사용되었다. 각각의 용액은 총 25ml의 부피로 맞추어, 24oC이하에서 5일간 평형화하였다. 상기 적정용액은 부피측정용 유리제품을 이용하여 제조하고, Ang-2의 농도는 5.09nM에서 99.3fM으로 다양하였다. 이들 용액 분석에 사용된 상기 KinExa장치 방법은 비드 패킹(packing) 단계로 구성되는데, 이는 PMMA 비드가 유리 미세관내로 패킹되고, 평형화된 용액은 두 번 반복하여 0.25mL/분의 속도로 6분 동안(1.5ml) 비드컬럼을 통해 흘려 보내졌다. 연속공정으로, 3.4nM의 형광이 표지된 Cy-5 염소 항-인간(Fc 특이적) 다클론성 항체가 비드팩(bead pack)을 통하여 0.5ml/분의 속도로 1분간 흘려 보내져 mAb에 표지하고, 자유로운 결합부위는 비드상에 포획되었다. 비드팩으로부터의 상기 형광의 방출(emission)은 620nm 여기(excitation)으로 670nm에서 측정되었다. 상기 형광측정 결과는 동봉된 KinExA 소프트웨어 패키지(version 1.0.3, Sapidyne, Inc.)을 이용하여 총 항원 농도에 대하여 “비% mAb 결합부위(%free mAb binding site)"로 전환되었다. 상기 조정된 적정 곡선 결과는 KinExA 소프트웨어를 이용하여 수정 요소를 포함하는 1:1 평형 등온선으로 나타내었다. 최적 데이타로 조절된 KD값은 86.4pM으로 95% 신뢰로 각각 64.3pM과 98.7pM의 최소, 최대 구간에 속한다. mAb-조정된 적정곡선은 수행되지 않았다.
실시예 11: HEK293 세포에서 부적절한 위치에서 발현되는 타이 2의 Ang-2에 의한 인산화 억제
상술한 바와 같이, 타이 2는 내피세포 특이적 수용체 티로신 키나제이다. 혈관내피세포를 가지고 수행한 실험결과, Ang-1은 타이 2를 인산화하는 반면, Ang-2는 Ang-1의 유도에 의한 상기 수용체의 인산화를 억제함을 알 수 있었다. 그러나, 섬유아세포와 같이, 타이 2가 부적절한 위치에서(ectopically) 발현했을 때, Ang-2 또한 특정 조건, 즉, Ang-2에 지속적으로 노출되거나, 고농도의 Ang-2에 노출되는 조건을 포함하되, 이에 제한되지 않는 조건하에서 타이 2 인산화를 유도할 수 있다.
Ang-2 유도 타이 2 인산화는 또한, 상기 수용체가 HEK293 세포에서 발현될 때도 일어난다. 항-Ang-2 mAb의 Ang-2 유도 타이 2 인산화 억제능력은 HEK293 세포에 인간 타이 2 수용체의 형질도입에 의해 검증되었다. 타이 2 cDNA를 가진 pORK/pBS-SK 플라스미드 벡터는 ATCC로부터 입수하였다(Cat. No. 69003, 유전자은행 서열 BC033514). 상기 cDNA의 정확성은 뉴클레오티드 서열분석에 의해 확인하였다. 3375bp 인간 타이 2를 코딩하고 있는 cDNA를 포함하는 3.9kb 절편은 EcoRI으로 절단하여 벡터로부터 제거하였다. 이 절편은 다음의 표준절차에 따라 EcoRI으로 절단된 pCR3.1 벡터에 올바른 방향으로 서브클로닝하였다. 상기 선택된 플라스미드는 증폭되어 표준방법에 의해 정제되었다.
상기의 과정에 의해 수득된 타이 2함유 구조는 인산칼슘(calcium phosphate) 형질도입 방법에 의해 HEK293F 세포로 형질도입하였다. 1×106 HEK293F 세포는 1% 젤라틴이 도포된 100mm 조직배양접시에서 37oC, 5% CO2의 조건에서 배양하였다. 상기 세포는 형질도입 2-3시간 전 새 배양액을 넣어주었다. 10μg의 상기 플라스미드 DNA는 248mM 인산칼슘(calcium phosphate)에 용해시켰다. 형질도입은 표준절차에 의해 수행되었다. 안정화된 형질도입체를 0.5mg/ml G418에 방치함으로써 선별하였다. 타이 2를 발현하는 안정화된 형질도입체는 마우스 항-타이 2 mAb(R&D Cat. No. MAB313)와 염소 항-마우스 IgG PE 접합 항체(Caltag, Cat. No. M30004-4)를 이용한 FACS 분석법으로 동정하였다.
타이 2 인산화 분석을 수행하기 위하여, HEK 293F/타이 2 형질도입체는 2×106의 밀도로 60mm 세포배양접시에 37oC, 5% CO2의 조건으로 완전 배양액에 서브-컨플루언시(sub-confluency)에 도달할 때까지 배양하였다. 각 플레이트의 상기 완전 배양액은 2ml의 비혈청 배양액으로 교체하였다. 상기 세포는 16시간동안 추가 배양하였다. 이어서, 상기 배양액은 2ml의 비혈청 배양액으로 재교체해 주었고, 2시간의 추가배양 후에, 상기세포는 0.1mM 염화 정바나듐산염(sodium orthovanadate, Sigma, Cat. No. S6508)를 20분간 처리하였다. 상기 세포는 100μg/ml mAb이 존재하거나 존재하지 않는 상태에서 Ang-2(2μg/ml)을 처리하였다. 처리는 두차례 반복하여 수행되었다. Ang-2를 처리하지 않은 음성 대조군도 포함하였다. 세포는 바나듐산염(vanadate)를 포함하는 차가운 TBS로 세척하여, 플레이트당 300μl의 차가운 NP-40 세포용혈(lysis) 완충액(0.15M NaCl, 10% 글리세롤, 10mM 무기인산, 50mM NaF, 1% NP40, 100U/ml 아프로티닌(aprotinin), 1mM PMSF, 0.1mM 정바나듐산염, 10μM 루펩틴(leupeptin), 10μM 펩스타틴 A(pepstatin A)를 포함하는 50mM Hepes, pH 7.2)을 넣어 상기 플레이트를 얼음위에 10분간 놓아 세포를 융혈하였다. 상기 처리된 세포는 얼음위에서 미리 차갑게 한 미세튜브에 플레이트로부터 긁어 모아졌다.
상기 세포용혈물은 일시적으로 초음파를 처리하고 탁상용 미세 원심분리기에서 12,000×g로 10분간 원심분리하였다. 상층액을 새 미세튜브에 수집해, 1-5μg 항-타이 2 mAb(R&D systems, Inc.)를 가하고, 4oC에서 2시간동안 조심스럽게 흔들어주었다. 50μl ImmunoPure Immobilized Protein A(PIERCE Cat. No. 20333)을 상기 혼합물에 가해, 4oC에서 최소 3시간 흔들리는 판위에 방치하였다. 복합체는 12,000×g에서 10분간 원심분리하여 수집하였다. 조심스럽게 상층액을 제거한 후에, 상기 복합체는 세포융해 완충액으로 4분간 원심분리(12,000×g, 4oC)하여 두 차례 세척하였다. 상기 침전물은 50μl의 2× 전기영동 시료 완충액(Invitrogen, Cat. No. LC-2676)에 재부유하고 1mM β-머캅토에탄올(mercaptoethanol) 또는 DTT를 가해 5분 동안 끓인 다음, 5분간 원심분리(12,000×g, 4oC)하였다. 상기 상층액은 새로운 튜브에 옮기었다.
상기 시료는 SDS-PAGE 젤(예를 들어, 4-20% 트리스-글리신 젤(Tris-Glycine gel), Invitrogen, Cat. No. EC6025)에 로딩하였다. 전기영동은 트리스-글리신 완충액(Tris-Glycine buffer) 시스템에서 수행하였다. 전기영동 후에, 상기 젤은 표준방법에 따라 PVDF막(Invitrogen, Cat. No. LC2005)에 옮겨졌다. 티로신 인산화는 1×TBST(0.1% 트윈-20을 포함하는 TBS)으로 세차례 세척에 이어, 1μg/ml의 4G10 항-인산화티로신 항체와 실온에서 1시간동안 방치하여 탐침하였다. 상기 결합된 항체는 호스래디쉬 퍼옥시다제(horseradish peroxidase)가 접합된 염소 항-마우스 IgG(Santa Cruz, Cat. No. sc-2302)에 1:10,000 희석하여 가하여 1시간동안 실온에서 방치한 후, SuperSignal West Dura Extended Duration Substrate 시스템(PIERCE Cat. No. 34075)을 이용한 증진된 화학발광 반응으로 탐지하였다. 이어, 상기 블롯(blot)을 Restore Western Bolt Stripping 완충액으로 벗겨내어, 시료 로딩의 질을 확인하는 RTK에 대해 특이적인 항체로 재-탐침하였다.
인간 타이 2는 HEK293F세포에서 부적절한 위치에 발현되었을 때, 타이 2의 자가인산화(autophosphorylation)는 검출되지 않음을 발견하였다. Ang-2(2μg/ml) 처리에 대해 반응하여, 유의한 수준의 티로신 인산화가 특정 mAb에 의한 면역 침강된 티로신으로 부터의 인산화된 티로신(4G10)에 특이적 mAb로 검출되었다. 100μg/ml 농도에서, 모든 실험된 항-Ang-2 mAb는 확실히 타이 2 인산화를 억제하는 반면, 동형(isotype) 대조군 mAb는 억제효과를 가지지 못하였다(참조: 도 1). 도 1에 나타내지는 않았지만, 5.301.1 단클론 항체는 유사한 억제효과를 가졌다.
생체 외에서, Ang-1 mAb의 Ang-2 유도 타이 2 인산화의 역가를 서열 화하기 위해서, ELISA를 기초한 타이 2 인산화를 검출하여 정량할 수 있는 방법을 수립하였다. 간단하게 설명하면, HEK293F/타이 2 형질도입체로부터 Ang-2와 다양한 농도의 mAb를 처리하여 세포 융해물을 제조하였다. 상기 융해물로 얻어진 총 타이 2는 마우스 항-인간 타이 2 mAb가 도포된 96-웰 ELISA 플레이트에 포획하였다. 상기 인산화된 타이 2는 4G10-HRP 일차항체(Upstate로부터 입수)와 HRP 기질 용액을 이용하여 탐지하였다. 650nm에서의 흡광도(OD)는 SpectraMax 판독기에 의해 측정하였다. 상기 농도-반응 관계는 Graphpad PrismTM 도표 소프트웨어를 이용하여 조절한 곡선(선형이 아닌, S자형 곡선)에 의해 확인하였다. 최대억제(효능)와 IC50(역가)는 도 2에서와 같이 계산하였다. EC50를 계산하여 아래 표 9에 나타내었다.
mAb EC50(㎍/ml) 95% CI
3.19.3 0.006 0.004 내지 0.009
5.86.1 0.008 0.007 내지 0.011
5.88.3 0.016 0.011 내지 0.024
3.31.2 0.043 0.029 내지 0.064
3.3.2 0.046 0.020 내지 0.105
5.16.3 0.089 0.046 내지 0.174
5.103.3 0.095 0.046 내지 0.199
5.101.1 0.733 0.487 내지 1.105
보고된 바와 같이, mAb 3.19.3은 Ang-1과 교차반응이 있다. 그러나, 최초의 실험결과는 mAb 3.19.3에 의한 Ang-1 유도 타이 2 인산화의 억제를 발견하지 못하였다. Ang-2는 HUVEC에서는 타이 2 인산화를 유도하지 못하는 반면, 상기 수용체가 HEK293 세포에서 부적절한 위치에서 발현시 강한 타이 2 인산화를 유도한 사실에 의해 입증되듯이, 타이 2의 부적절한 위치에서의 발현은 각기 다른 리간드에 의한 활성에 타이 2의 민감성에 영향을 줄지도 모른다는 점에서 주목할만 하다.
이들 결과의 관점에서, mAb 3.19.3이 세포에 부착된 타이 2에 Ang-1과 Ang-2 모두의 결합을 억제할 수 있는지 좀 더 충분히 조사하기 위한 추가실험이 수행되었다. 또한, mAb 3.19.3에 의한 Ang-1 유도 타이 2 인산화의 억제를 아래 실시예 12에서 좀 더 세밀히 조사하였다.
실시예 12: mAb 3.19.3의 Ang-1의 타이 2에의 결합억제 및 Ang-1 유도 타이 2 인산화 억제
mAb 3.19.3은 Ang-1과 교차반응한다(실시예 8 및 9). 그러나, 최초의 실험은 mAb 3.19.3은 Ang-1의 유도에 의한 타이 2 인산화를 억제하지 않는다는 것을 암시하였다. 상기 모순은 다음에 의해 설명될 수 있다: (1) 생리학적 농도 이상의 고농도 Ang-1이 강한 타이 2 인산화 신호형성에 필요할지도 모른다; 또는, (2) HEK293 세포내의 부적절한 위치에서의 타이 2 발현은 타이 2의 형태를 변형시켜, 각기 다른 리간드에 대한 타이 2의 민감성을 바꿀 수도 있다. 상기 가설을 검증하기 위하여, mAb 3.19.3을 저농도의 Ang-1 또는 Ang-2(3nM)이 세포표면의 타이 2에 결합하는 장소를 알아보는 결합 검사법으로 검증하였다. 이 실험을 통해, mAb 3.19.3은 Ang-1과 Ang-2 모두의 결합을 억제함이 밝혀졌다. 둘째로, 불멸화(immotalized)된 내피세포(EA.Hy926/B3)가 Ang-1 유도 타이 2 인산화 조사에 사용되었다. 이 실험의 결과는, 후술하는 바와 같이, mAb 3.19.3이 Ang-1 유도 타이 2 인산화를 농도-의존적 형태로 억제한다는 것을 증명하였다.
HEK293F/타이 2 형질도입체는 수집하기 전 배양 플라스크의 95%를 차지할 때까지 배양하였다. FACS 완충액내의 4백만 세포/ml의 세포 부유물을 제조하였고, 96-웰 폴리프로필랜 플레이트에 웰당 50μl씩 나누어 주었다. 명시된 농도대로 mAb 3.19.3을 상기 세포 부유물에 가하였다. 이어, 재조합 인간 Ang-1과 Ang-2 용액을 상기 세포 부유물에 가하고, 실온에서 2시간동안 방치하였다. 세포는 상기 플레이트를 1,200rpm에서 5분간 원심분리하여 세척하였고, 상층액을 빨아내 제거하고, 상기 세포는 웰당 200μl의 FACS 완충액에 재부유하였다. 세척과정은 두번 더 반복되었다. 이후, 상기의 세포를 FACS 완충액에 2μg/ml로 희석된 100μl의 항-6×히스티딘(histidine) 항체에 부유하고, 실온에서 30분 동안 방치하였다. 상기 세포의 세척후에, FACS 완충액에 1:100으로 희석된 PE-접합 염소 항-마우스-IgG 100μl에 부유하여, 실온에서 30분 동안 방치하였다. 상기 시료는 FACS 완충액으로 300μl 부피로 채워지고, FACS 칼리버(Caliber)로 측정하였다.
상기 결과는 도 3에 나타내었고, 표 10에 요약되어 있다. 여기에서 보는 바와 같이, 가용성의 타이 2/Fc는 농도 의존적으로 Ang-1과 Ang-2 모두를 상기 리간드를 차단함으로써 억제하는 반면, 동형(isotype) 대조군 mAb, PK16.3.1은 상기 두 리간드의 결합에 영향이 없었다. 흥미롭게도, 타이 2/Fc의 역가를 참조로, mAb 3.19.3가 Ang-2에 결합하는 역가는 Ang-1에 결합하는 역가보다 높게 나타났다.
Ang-1 및 Ang-2의 타이 2에의 결합억제
EC50 (nM)
Ang-1 Ang-2
타이 2/Fc 18.73 25.70
3.19.3 218.5 0.7310
상기 결과는 mAb 3.19.3은 인간 Ang-1에 결합할 뿐만 아니라, Ang-1의 수용체 타이 2에 결합 역시 막는다는 것을 암시하였다. 이는 후술하는 바와 같이, 불멸화된 내피세포에서 Ang-1 유도 타이 2 인산화 억제에 의해 추가적으로 확인되었다.
상기 mAb 3.19.3의 Ang-1 유도 타이 2 인산화의 억제활성을 다음에 따라 정량화하였다. 도 4 및 5에서 보듯이, mAb는 항체의 농도 증가시, 타이 2 인산화의 억제효과를 확실히 증가시키는 것을 알 수 있었다. 상기 용량 반응 곡선으로 부터, 99nM의 IC50 계산을 유도할 수 있었다.
Ang -1 리간드에 의한 타이 2 수용체 인산화검사
6웰 플레이트에 웰당 2ml의 DMEM; HAT; 10% 우태아 혈청(FCS)에 2.5×105 EA.hy926 세포를 넣고, EA.hy926/B3 세포를 표준 포유류 세포 성장조건하에서 3일간 배양하였다.
성장 배양액은 2ml의 DMEM(우태아 혈청 포함하지 않은)을 교체해주고, 상기세포는 총 2시간 혈청-결핍상태로 두었다. 시험 화합물은 최종 필요 농도의 두배로 DMEM; 1% 우태아 혈청에 희석하였다. 혈청 결핍 1시간 40분 후에, 상기 배양액을 상기 세포로부터 제거하고, 1ml의 시험 화합물이 희석된 배양액으로 교체하였다. 이와 유사하게, 화합물이 처리되지 않은 대조군 역시 100% 리간드 촉진 기준을 나타내는 시료를 제공하기 위하여 사용되었다.
배양은 10mM 정바나듐산염(orthovanadate)을 함유한 DMEM 용액 100μl을 각각의 웰에 가해 각 웰에 최종 정바나듐산염 농도가 1mM이 되도록 한 다음, 추가 10분 더 지속되었다. 이후, 상기 세포는 상기 2시간의 혈청 결핍 기간의 마지막 10분 동안 배양하였다.
상기 2시간의 혈청 결핍 기간이 끝나자마자, 1ml의 Ang-1(1mM 정바나듐산염을 포함하는 DMEM에 적정 농도로 희석하여)을 각 웰에 가하여 37oC에서 추가 10분 배양하였다.
이후, 상기 6웰 플레이트는 차가운 금속판위에서 냉각하였다(그 자체를 얼음위에 방치). 상기 세포 배양액은 제고되고, 상기 세포층은 차가운 PBS; 1mM 정바나듐산염 5ml로 세척하였다. 차가운 세포융해 완충액(20mM 트리스 pH 7.6, 10mM NaCl, 50mM NaF, 0.1% SDS, 1% NP40, 0/5% DOC, 1mM 정바나듐산염(orthovanadate), 1mM EDTA, 1mM PMSF, 30μl/ml 아프로티닌(aprotinin), 10μg/ml 펩스타틴(pepstatin), 10μg/ml 루펩틴(leupeptin) 1ml을 각 웰에 가하여, 얼음위에 10-20분 방치하였다. 세포를 세포 리프터(lifter)를 이용하여 상기 플레이트로부터 긁어내고, 전체 융해물 용액은 1.5ml 에펜도르프 튜브에 옮겨져 얼음위에 방치하였다. 이후, 시료를 4oC에서 13,000rpm에서 3분 동안 원심분리하고, 모든 이후의 과정은 4oC에서 수행하였다.
50μl의 각 융해물은 BCA 단백질 검사법을 계속하였다(Pierce, Cat. No. 23225) (Greiner에서 입수한 단백질 저결합성 폴리프로필렌(polypropylene) 미세적정(microtiter) 플레이트). 상기 단백질 농도는 상기 키트(kit)에서 제공된 표준 검사 조건을 이용하여 측정하였다. 추가 800μl의 각 시료 융해물은 면역침강법(immunoprecipitation, IP)을 위하여 새 2ml 에펜도르프 튜브로 옮겨 제조하였다. 항 P-Y(Santa Cruz Cat. No. E2203) 15μl(3mg)을 상기 융해물에 가하여, 600μl의 Magnabind 비드(염소 항-마우스 IgG, Pierce Cat. No. 21354)를 가하기 전에 4oC에서 2시간 방치하였다. 상기 Magnabind 비드는 다음에 따라 제조하였다: 필요한 부피만큼 15ml 코니컬 튜브(cornical tube)로 옮기었다. 이후, 상기 튜브를 자기장이 존재하는 곳에 놓았고, 상기 액체는 제거하였다. 새로운 PBS를 원래의 부피로 가하고, 상기 비드는 재부유하였다. 이 방법은 두 번 반복하였다. 이후, 상기 부유물 함유 용액은 비드와 혼합하고, 상기 튜브는 회전 혼합기에서 4oC밤샘 혼합하였다.
상기 시료는 약 1분간 자석에 노출하고 상기 액체는 조심스럽게 제거하였다. 1ml의 세포융해 완충액을 상기 튜브에 가하고 5분간 회전하여 세척하였다. 상기 세척단계는 두 번 반복하였다. 상기 액체를 완전히 제거하고, 상기 비드는 12μl의 뜨거운(94oC) 2× Laemmli 로딩 완충액+bME에 재부유하여, 실온에서 15분간 방치하였다. 상기 튜브는 1분간 자석에 노출하고, 상기 액체는 비드로부터 분리되어, PAGE/SDS 젤상에서 분석하였다.
상기 시료는 15웰의 4-12% BisTis NuPAGE/MOPS 젤을 이용한 PAGE/SDS 젤로 분석하였다. 각각의 12ul 면역침강물은 각 홈에 로딩하였다. 상기 젤은 200V/12mA/25왓트로 55분간 전기영동하였고, 이후, 상기 시료는 니트로셀룰로오스 막에 1시간 3분동안 50V/250mA로 웨스턴 블롯하였다. 이후, 모든 블롯은 PBS-트윈 내의 5% 마벨(Marvel)을 실온에서 1시간동안 처리하였고, PBS-트윈으로 세척하였다.
토끼 항 타이 2 항체(Santa Cruz Cat. No. C1303)는 0.5% 마벨(Marvel)/PBS-트윈 에 1:500으로 희석하여, 각각의 블롯(blot)에 12.5ml씩 가하여, 4oC에서 밤샘 방치하였다. 이후, 상기 블롯은 PBS-트윈으로 세척하여 염소 항 토끼-POD(Dako Cat. No. P0488) (0.5% 마벨/PBS-트윈에 1:5000으로 희석)를 각각의 블롯에 가하여 실온에서 1시간동안 방치하였다. 상기 블롯은 X-선 필름 통에 옮겨, 필름을 현상하였다(5초/15초/30초/60초/150초 노출). 도 4는 상기 검사의 결과를 나타낸 웨스턴 블롯이다. 이 시스템에서, mAb 3.19.3에 의한 Ang-1 촉진 타이 2인산화의 억제가 관찰되었다.
각각의 시료에 대해 필름에 나타난 상기 이미지는 이후에, FluorS BioRad 이미지 분석 시스템을 이용하여 평가하였다. 상기 화소(pixel) 밀도는 OD/mm2로 측정하였고 백분율로 나타내었다. 상기 백분율은 BCA 검사법으로 측정한 단백질 농도와 면역침강법에 사용된 각 시료의 융해물 부피를 이용하여 1mg 단백질/면역침강으로 표준화하였다. 상기 각 시료의 백분율 인산화 값을 각 젤 상의 비처리 대조군 시료의 100% 인산화 값에 대하여 계산하고, 각 시료의 백분율 억제 값을 자체로서 0% 억제를 나타내는 100% 인산화 값에 대하여 계산하였다. 도 5는 상기 값들을 그래프로 나타내고, Ang-2 촉진 타이 2 인산화의 억제에 대한 IC50이 99nM임을 나타내었다.
상기의 시스템에서, 상기 모든 데이타는 상기 mAb가 Ang-1 유도 타이 2의 인산화를 억제한다는 것을 나타낸다.
실시예 13: Ang-2 항체의 구조분석
상기 항체의 DNA 염기서열을 결정하기 위하여, 각각 가변성 중사슬(variable heavy chain)와 가변성 경사슬(variable light chain)의 서열을 결정하였다. 상기 항-Ang-2 항체의 와전한 염기서열 정보는 각각의 감마(gamma)와 카파(kappa) 사슬의 뉴클레오티드와 아미노산 서열 조합의 염기서열 목록으로 제시하였다. 상기 가변성 중사슬 염기서열은 VH과(family), D-구역(D-region) 염기서열과 J-구역(J-region) 염기서열을 결정함으로써 분석하였다. 상기 염기서열은 일차 아미노산 염기서열을 결정하기 위해 번역되었고, 체세포 과돌연변이(somatic hypermutation)을 평가하기 위하여 배선(germline) VH, D와 J-구역 염기서열과 비교하였다.
표 11은 항체 중사슬 구역과 그와 동종의 배선 중사슬 구역과의 비교 표이고, 표 12는 항체 카파 경사슬 구역과 그와 동종의 배선 경사슬 구역과의 비교표이다.
면역글로블린 사슬의 상기 가변성(V) 구역은 B세포 발생동안에 기능성 가변영역(VHDJH 또는 VKJK)에 관여하는 다수의 배선 DNA 조각에 의해 암호화된다. Ang-2에 대한 상기 항체 반응의 분자적, 유전적 다양성은 상세히 연구되었다. 이들 검사법으로 항-Ang-2 항체 특이적인 몇몇 사항들이 밝혀졌다.
Ang-2에 특이적인 개개의 152개 항체 분석 결과, 상기 항체는 21개의 서로다른 배선 VH 유전자로부터 유래하였고, 이들 중 112개는 VH3과(family)에서 유래하였으며, 46개 항체는 VH3-33 유전자 조각으로부터 유래하였다. 표 11과 12는 상기 분석결과를 나타내었다.
각각의 하이브리도마에서 수집된 딸클론(sister clone) 간의 아미노산 염기서열이 동일한지 평가되어져야 한다. 예를 들어, mAb .3.19.3의 중사슬과 경사슬 염기서열이 표 11과 12에 나타낸 mAb 3.19와 3.19.1과 동일하다는 것이다.
Figure 112007053380202-PCT00001
Figure 112007053380202-PCT00002
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Figure 112007053380202-PCT00021
Figure 112007053380202-PCT00022
실시예 14: 항체의 표준집단(canonical class) 결정
초시아(Chothia) 등은 항체의 구조를 각각의 면역글로블린 사슬의 초가변영역에 대해 “표준집단(canonical class)"으로 정의하였다(참조: J Mol Biol. 1987 Aug 20; 196(4):901-917). 다양한 면역글로블린의 Fab절편과 VL절편의 원자적 구조는 그들의 아미노산 염기서열과 항원 결합부위의 3차원적 구조간의 관계를 결정하기 위하여 분석하였다. 초시아 등은 패킹(packing), 수소결합 또는 파이(phi), 싸이(psi), 또는 오메가(omega) 형태를 취할 수 있는 능력을 통하여, 상기 초가변영역의 주-사슬(main-chain) 형태형성에 주로 관여하는 상대적으로 적은 잔기가 존재한다는 것을 발견하였다. 상기 잔기는 초가변영역과 보존된 베타-쉬트(beta-sheet) 구조내의 특정 부위에서 발생함을 발견하였다. 초시아 등은 알려지지 않은 구조의 면역 글로블린의 염기서열을 검증함으로써, 다수의 면역글로블린이 이미 공지된 구조 중 하나와 크기 면에서 유사하다는 것과, 추가적으로 상기 관찰된 형태형성에 관여하는 부위에 동일한 잔기를 포함하고 있음을 개시하였다.
상기 연구자의 발견은 초가변영역들이 이미 공지된 구조의 형태와 가까운 형태를 가지고 있음을 암시한다. 상기 초가변영역 중 5개에 대해, 형태의 레퍼토리(repertoire)는 상대적으로 적은 수의 별개의 구조적 분류에 제한되어 있는 것으로 여겨지고 있다. 상기 일반적인 초가변영역의 주-사슬(main-chain) 구조는 “표준구조(canonical structure)"라고 명명되었다. 초시아 등(참조: Nature 1989 Dec 21-28; 342(6252):877-883)과 다른 연구자들(참조: Martin et al., J Mol Biol. 1996 Nov 15; 263(5):800-815)에 의한 추가적 연구는, 항체의 6가지 초가변영역은 적어도 5가지의 주-사슬(main-chain) 형태의 적은 레퍼토리가 존재함을 확인하였다.
상술한 각 항체의 CDR을 이들의 표준집단을 결정하기 위하여 분석하였다. 공지된 바대로, 표준집단은 상기 항체 중사슬의 CDR 1과 CDR 2, 상기 항체 경사슬의 CDR 1, CDR 2와 CDR3에 할당되었다. 아래의 표(표 13)에 상기 분석결과를 요약하였다. 상기 표준집단 데이타는 *HCDR 1-HCDR 2-LCDR 1-LCDR 2-LCDR3의 형태로 표시되는데, 여기서“HCDR"은 CDR의 중사슬을 의미하고, "LCDR"은 CDR의 경사슬을 의미한다. 그러므로, 예를 들어, 1-3-2-1-5의 표준집단은 표준집단 1에 속한 HCDR 1, 표준집단 3에 속한 HCDR 2, 표준집단 2에 속한 LCDR 1, 표준집단 1에 속한 LCDR 2, 표준집단 5에 속한 LCDR 3를 가진 항체를 의미한다.
각각의 표준집단에 정의된 아미노산을 가진 항체내의 아미노산과 70% 또는 그 이상의 동일성이 있는 특정 표준집단에 대한 지표(assignment)를 만들었다. 70% 동일성 이하에 대해서는, 상기 표준집단 지표는 각각의 CDR의 길이와 상기 데이타의 총체성에 기준하여, 적절한 표준집단의 최선 추정치를 나타내기 위하여, 별표시(“*”)를 하였다. 상기 동일한 CDR 길이와 일치하지 않는 표준집단에 대해서는, 상기 표준집단 지표는 “Y"로 표시하였다. 각각의 항체에 대해 밝혀진 상기 아미노산은, 예를 들어, 상기 초시아 등의 논문에서 기술된 바와 같이, 발견될 수 있다. 표 13은 각각의 Ang-2 항체에 대한 표준집단 데이타 결과를 나타낸다.
Ang-2에 대한 항체의 표준집단
항체 표준집단 항체 표준집단
5.18 1-1-2-1-1 5.76 1-3-2-1-1
5.81 1-1-2-1-1 4.9 1-3-2-1-1
5.66 1-1-2-1-1 5.17 1-3-2-1-1
5.48 1-1-2-1-1 3.39 1-3-2-1-1
5.23 1-1-2-1-1 5.37 1-3-2-1-1
3.33 1-1-2-1-1 3.22 1-3-2-1-1
5.15 1-1-2-1-3* 5.29 1-3-2-1-1
4.3 1-1-4-1-1 5.73 1-3-2-1-1
3.12 1-1-4-1-5* 5.12 1-3-2-1-1
4.16 1-1-4-1-5* 3.1 1-3-2-1-1
3.13 1-1-4-1-5* 5.11 1-3-2-1-1
3.7 1-1-4-1-5* 4.8 1-3-2-1-1
3.32 1-1-4-1-5* 5.24 1-3-2-1-1
3.37 1-1-4-1-Y 6.3.1 1-3-2-1-1*
5.30 1-2-2-1-1 5.56.1 1-3-2-1-1*
3.6 1-2-2-1-1 5.111 1-3-2-1*-1
6.6 1-2-2-1-1 4.13 1-3-2-1*-1
3.34 1-2*-2-1-1 5.52 1-3*-2-1-3*
6.6 1-2-2-1-1 4.13 1-3-2-1*-1
3.34 1-2*-2-1-1 5.52 1-3*-2-1-3*
5.74 1-2*-2-1-1 5.16.1 1-3-2-1-3*
5.38 1-3-2-1-1 5.39.1 1-3-2-1-3*
5.28.1 1-3-2-1-1 5.103.1 1-3-2-1-3*
5.6 1-3-2-1-1 5.101.1 1-3-2-1-3*
5.44 1-3-2-1-1 5.54.1 1-3-2-1-3*
5.28 1-3-2-1-1 5.83.1 1-3-2-1-3*
5.86.1 1-3-2-1-1 5.76 1-3-2-1-1
5.35.1 1-3-2-1-1 4.9 1-3-2-1-1
5.35 1-3-2-1-1 5.17 1-3-2-1-1
5.8 1-3-2-1-1 3.39 1-3-2-1-1
5.22 1-3-2-1-1 5.37 1-3-2-1-1
4.15 1-3-2-1-1 3.22 1-3-2-1-1
5.67 1-3-2-1-1 5.29 1-3-2-1-1
5.87 1-3-2-1-1 5.73 1-3-2-1-1
5.10 1-3-2-1-1 5.12 1-3-2-1-1
5.71 1-3-2-1-1 3.1 1-3-2-1-1
5.21 1-3-2-1-1 5.11 1-3-2-1-1
5.80 1-3-2-1-1 4.8 1-3-2-1-1
3.18 1-3-2-1-1 5.24 1-3-2-1-1
3.11 1-3-2-1-1 6.3.1 1-3-2-1-1*
3.26 1-3-2-1-1 5.56.1 1-3-2-1-1*
5.31 1-3-2-1-1 5.111 1-3-2-1*-1
항체 표준집단 항체 표준집단
4.13 1-3-2-1*-1 5.90 1-3-3-1*-1
5.52 1-3*-2-1-3* 3.42 1-3-3-1*-1
5.16.1 1-3-2-1-3* 4.11 1-3-4-1-1
5.39.1 1-3-2-1-3* 3.40 1-3-4-1-1
5.103.1 1-3-2-1-3* 5.82 1-3-4-1-1
5.101.1 1-3-2-1-3* 4.18 1-3-4-1-1
5.54.1 1-3-2-1-3* 3.41 1-3-4-1-1
5.83.1 1-3-2-1-3* 5.92 1-3-4-1-1
5.62 1-3-2-1-3* 3.10 1-3-4*-1-1
5.88.1 1-3-2-1-3* 4.14 1-3-4-1-5*
5.40.2 1-3-2-1-3* 3.19.1 1-3-8*-1-1
5.109 1-3-2-1-3* 6.2 1-3-8*-1-1
5.64 1-3-2-1-3* 3.8 1-3-8*-1-1
5.13 1-3-2-1-3* 5.58 1-3-8-1-1*
3.3 1-3-2-1-3* 4.5 1-4*-2-1-1
5.41 1-3-2-1-3* 5.1 1-4*-2-1-1
3.3.1 1-3-2-1-3* 4.2 1-4*-2-1-1
3.31.1 1-3-2-1-3* 3.9 1-4*-2-1-1
5.41.1 1-3-2-1-3* 5.45 1-4*-2-1-1
5.62.1 1-3-2-1-3* 3.17 1-4*-2-1-1
5.108.1 1-3-2-1-3* 5.72 1-4*-2-1-1*
5.13.1 1-3-2-1-3* 3.14 1-4*-2-1-Y
5.97 1-3-2-1-5* 5.115 3-1-2-1-1
5.52.1 1-3-2-1-Y 5.36 3-1*-2-1-1
5.78.1 1-3-3-1-1 3.2 3-1-2-1-3*
5.60 1-3-3-1-1 3.21 3-1-8-1-1*
5.43 1-3-3-1-1 5.61 3-Y-2-1-3*
표 14는 각 집단 당 항체의 수에 대한 분석을 나타낸다. 하기 왼쪽 컬럼에 표시된 특정 표준집단을 가지는 항체의 수는 하기 오른쪽 컬럼에 나타내었다.
각 표준집단에서의 항-Ang-2 항체의 수
H1-H2-L1-L2-L3 단클론 항체의 수
1-1-2-1-1 6
1-1-2-1-3* 1
1-1-4-1-1 1
1-1-4-1-5* 5
1-1-4-1-Y 1
1-2-2-1-1 5
1-3-2-1-1 38
1-3-2-1-3* 21
1-3-2-1-5* 1
1-3-2-1-Y 1
1-3-3-1-1 5
1-3-4-1-1 7
1-3-4-1-5* 1
1-3-8*-1-1 4
1-4*-2-1-1 7
1-4*-2-1-Y 1
3-1-2-1-1 2
3-1-2-1-3* 1
3-1-8-1-1* 1
3-Y-2-1-3* 1
주:
1. 별표시(*)는 정의된 위치에 일부 그렇지 않은 것도 있으나, 가장 좋은 결합집단에 지표가 주어졌음을 나타낸다.
2. Y는 같은 CDR 길이를 갖는 적합한 표준집단이 없음을 의미한다.
실시예 15: Ang-2 항체의 에피토프 도표화(mapping)
Ang-2의 활성을 중화하는 27개의 항체의 결합부위에 대해 분석하였다.
재조합 인간 Ang-2는 R&D Systems(623-AN)으로부터 입수하였다. 염소 항-인간 Ang-2 다클론 항체가 직접 ELISA(direct ELISA)와 웨스턴 블롯에서 재조합 인간 Ang-2를 인식할 수 있음으로 상기 항체를 선택하였다. 상기 다클론 항체는 HRP 결합된-스트렙타비딘(streptavidin)의 검출을 위해 비오틴화(biotinylation)하였다.
모든 제한 효소는 New England Biolabs사에 의해 제공되어 상기 생산자의 지시에 따라 사용하였다. 모든 플라스미드 DNA는 스핀미니 컬럼(spin mini column, Invitrogen, Carlsbad, CA)을 이용하여 정제하였다. 클로닝에 사용되는 올리고뉴클레오티드 프라이머와 직접적 돌연변이 유발부위는 Qiagen Operon사에서 합성하였다.
항체: 27개 하이브리도마 유래 항-Ang-2 항체가 재조합 인간 Ang-2의 상기 수용체 결합을 억제할 수 있는 능력에 기초하여 선택하였다. 상기 항체는 아래 표 15에 나타내었다.
하이브리도마 암호 억제실험에서의 OD650값
1 x5.56 0.0863
2 x3.38 0.0792
3 x3.19 0.0633
4 x3.28* 0.0588
5 x3.3 0.0558
6 x3.31* 0.0516
7 x5.88* 0.0874
8 x5.49* 0.0856
9 x5.101 0.0824
10 x5.41* 0.0776
11 x5.108* 0.0688
12 x5.62 0.0650
13 x5.39 0.0519
14 x5.16* 0.0500
15 x5.83 0.0484
16 x5.54 0.0440
17 x5.14 0.0430
18 x5.86 0.0419
19 x5.78 0.0984
20 x5.103* 0.1013
21 x5.28 0.0821
22 x5.40 0.0691
23 x5.35* 0.0663
24 x6.3 0.0617
25 x5.13 0.0744
26 x5.2 0.0690
27 x5.52 0.0627
27개 중화 항-Ang-2 항체 닷블롯(dot blot)의 에피토프 특성분석
재조합 인간 Ang-2(R&D Systems)를 Bio-Dot Microfiltration 유닛(unit)을 이용하여, 니트로셀룰로오스막에 재조합 인간 Ang-2의 고유형태 또는 환원된 형태로 점적하였다. 인간 Ang-2 대하여 제조된 모든 인간 단클론 항체(MAb)는 단백질의 감소로 명백히 파괴된 환원형이 아닌 비환원형에 결합하므로, 이는 모든 mAb는 에피토프의 형태를 인식한다는 것을 나타낸다.
Ang -1과 Ang -2 단백질의 클로닝 및 발현
mAb와 Ang-2간의 상호작용을 구조에 기초하여 좀 더 이해하기 위하여, Ang-1/Ang-2 키메라 단백질 세트를 사용하였다. 이러한 방법은 혈관신생과(angiogenic family)의 구성원 간에는 구조적으로 연관이 있다는 사실을 이용한 것이다. Ang-1과 Ang-2는 이들의 단백질 서열의 상동성이 60%에 불과하나, 이들은 아미노기 말단의 꼬인 코일영역과 카르복시기 말단의 피브리노겐 유사부분으로 구성되어 같은 분자구조를 공유한다.
인간 Ang -1과 Ang -2의 클로닝
인간 Ang-2 cDNA의 두 가지의 선택적으로 커플링된 형태는 인간 제대혈관내피세포주(HUVEC)로부터 증폭하였다. Ang-2 특이적 프라이머를 이용한 HUVEC cDNA의 PCR증폭한 결과, 전장(full length)의 Ang-2(1491bp)와 1330bp의 변이체 Ang-2443(참조: Injune et al., (2000) JBC 275:18550) 모두를 나타내었다. Ang-2443은 액손 B(exon B)와 상기 꼬인 코일영역(아미노산 96-148)의 결여된 부분의 선택적인 접합으로 형성된 변이체이다. 상기 두 가지의 Ang-2 cDNA는 pCR3.1 발현벡터내로 클로닝하였고, 도 6에서 보듯이 293F 세포에서 발현하였다. 인간 Ang-1 cDNA는 인간 유방세포주 MDA-MB-231에서 추출한 총 RNA의 RT-PCR에 의해 수득하여, 상기 1.5Kb의 cDNA는 pCR3.1 발현벡터에 클로닝하여, 발현은 일시적으로 형질도입된 293F세포의 상층액에서 탐지하였다.
ELISA
27개의 mAB의 Ang-1과 Ang-2 cDNA의 일시적인 형질도입에 의해 생성된 상층액에의 결합은 항체 포획 ELISA를 이용하여 시험하였다. Ang-2, Ang-2443와 Ang-1은 각각 인간 Ang-2 또는 Ang-1에 대한 염소 다클론 항체가 도포된 ELISA 플레이트에 결합하였다. 상기 상위 27개의 인간 단클론 항체의 결합은 호스래디쉬 퍼옥시다제 기질(증진된 K-Blue TMB 기질 Neogen Corporation)의 발생반응에 따라, HRP-접합 염소 항-인간 항체에 의해 탐지하였다. ELISA 플레이트 각 웰의 흡광도 미세플레이트 자동판독기상에서 450nm로 측정하였다.
293F 세포 형질도입
293F 인간 태아 신장세포를 10% 우태아 혈청(fetal calf serum), 페니실린, 스트랩토마이신이 첨가된 DMEM(Dulbecco's modified eagles medium)에 유지하였다. 293F 세포는 인산칼슘를 이용하여 일시적으로 형질도입하였다. 배양 72시간째에, 상기 배양액은 ELISA와 웨스턴 블롯을 위하여 수확하여 여과하였다.
모든 27개 항체는 Ang-2/Ang-2443에 특이적으로 결합하였으며, 인간 Ang-1과는 교차반응이 검출되지 않았다. Ang-2의 꼬인 코일영역내의 Ang-2443 단백질 서열에서는 결여되어 있는 아미노산 96-148은 각각의 27개 항체의 결합부위로 제외하였다.
Ang -1/ Ang -2 키메라 분자 의 구조
인간 Ang-1과 인간 Ang-2 유전자의 공통적인 제한 절단부위는 인프래임(In-frame) 융합 앤지오포이에틴 키메라 단백질(chimeric protein)의 구조에 사용하였다.
네 가지의 구조를 제조하였다: 인간 Ang-1/2BsmI , Ang-2/1BsmI, Ang-1/2SspI, Ang-2/1SspI. 모든 단백질은 인간 Ang-1과 Ang-2에 대한 다클론 항체를 이용한 ELISA 검사법에서 검출되는 수준으로 발현되고 분비되었다.
상기 아미노산 접합부위는 다음의 위치이다:
BsmI-117(Ang-2)/119(Ang-1)
SspI-353(Ang-2/354(Ang-1)
상기 아미노산 하나의 차이는 인간 Ang-1에 497잔기가 존재하는데 반하여, 인간 Ang-2에는 496잔기가 존재하기 때문이다. 모든 구조가 293F 세포에서 발현되었고, Ang-1과 Ang-2에 대한 염소 항-인간 다클론 항체에 의해 검출되었다. 상기 상위 27개의 항체의 키메라 Ang-1/2 분자에의 결합능력을 시험하였다. 모든 27개 항체는 상기 Ang-1/2BsmI 구조에만 유사한 형태로 결함을 보였다. 상기 실험의 결과는 모든 항체의 결합부위는 117-496 사이의 잔기이며, 가장 유망한 피브리노겐(fibrinogen) 결합부위로, 상기 부분의 에피토프는 SspI 융합 앤지오포이에틴 단백질 주위 아미노산 353에서 방해되었다.
마우스/인간 Ang -2 키메라 분자 의 구조
Ang-2는 Ang-1과 55%이하의 아미노산 동일성을 공유하기 때문에, 키메라 분자 클로닝에 사용할 공통의 제한부위를 찾기가 어렵다. 마우스와 인간 Ang-2는 좀 더 비슷하여, 85%의 염기서열 상동성를 가진다. pCMCsport 발현벡터에 클로닝된 마우스 Ang-2 cDNA는 Invitrogen사로부터 입수하였다. 27개의 선택된 항체를 재조합 마우스 Ang-2와의 면역반응성을 시험하였다. 27개 중 6개는 인간 Ang-2상에서 마우스 Ang-2와 100% 면역반응성을 가지는데, 이는 상기 마우스 항원은 인간 Ang-2와 면역반응성을 대부분 보유함을 나타낸다(데이타는 표 16에 요약되었다).
상기 인간-마우스 키메라시스템을 대부분의 항체는 특이적으로 인간 Ang-2 항원에 결합하고, 마우스 Ang-2와 교차반응하지 않는다는 발견에 기초한 에피토프 맵핑(mapping)를 위하여 선택하였다. Ang-2의 다양한 cDNA 구조는 생성되어 포유류 발현벡터내로 클로닝하였다.
마우스/인간 Ang-2의 구조체(construct)는 피브리노겐-결합부위에 위치하고, 아미노산 결합위치가 잔기 311인 것으로, 일반적인 StuI 제한부위를 이용하여 작제하였다. 인간 Ang-2에 특이적인 모든 mAb는 상기 마우스/인간 Ang-2 StuI에 결합할 수 있는데, 이는 결합부위가 잔기 311-496사이의 피브리노겐-결합부위 내라는 것을 의미한다. 상기 결합부위를 좁히기 위하여, 인간의 StuI-TfiI 절편을 마우스 Ang-2 cDNA내의 마우스 서열로 교체하여 새로운 구조체를 제조하였다(참조: 도 9).
인간 Ang-2에 특이적인 모든 항체는 15 내지 100%의 인간 Ang-2에의 면역반응성으로 양성 ELISA 신호를 보였다. 표 17에 나타낸 바와 같이, 유일한 VH 유전자의 이용 5.35.1(VH3-20)와 5.28.1(VH3-43)을 가지는 두개 항체의 결합부위는 아미노산 310-400사이의 영역인 것으로 맵핑되었다.
마우스 Ang-2와 교차반응하는 항체는 100% 반응성을 보일 것으로 예상되었고, 마우스/인간 키메라 구조를 이용하여 맵핑될 수 없었다.
부위-유도된 돌연변이( Site Directed Mutagenesis )
각기 다른 항체의 결합부위에 관여하는 중요한 잔기를 밝히기 위하여, 인간 Ang-2의 일부 잔기는 돌연변이화하여, ELISA 검사법에 의해 항체의 전체 패널(panel)에 대하여 검사하였다.
ELISA에 의해 검출되는 직접 결합은 작고 보통의 친화도 차이에는 둔감하고, 하나의 아미노산 교체 후에 관찰되는 결합의 큰 차이로, 아마도 상기 항체와 상호작용하는 핵심 부위를 알아낼 수 있을 것이다. 게다가, 인간 Ang-2에 대한 다클론 항체는 각각의 구조와 100% 반응성을 유지하며, 이는 상기 돌연변이 과정이 Ang-2 분자에 주요한 구조적 변화를 유발하지 않았다는 것을 나타낸다. 345 위치의 Val에서 Met(V345M)과 375 위치의 His에서 Gln(H375Q)의 두 독립적인 변화는 모든 27개 항체에서 무시되었으며, 이는 상기 잔기는 반응성이지 않거나, 상기 에피토프의 형태적인 변화는 하나 이상의 아마노산 교체를 필요로 함을 나타낸다. 365 위치와 367 위치의 두 잔기의 변화는 Mab 5.35.1 항체의 결합을 극적으로 변화시켰다. 5.35.1의 서열분석은 VH3-20의 독특한 사용과 중사슬, 경사슬 상의 독특한 CDR3를 나타낸다. 도 8, 도 9에 강조된 Ang-2 키메라 분자의 모든 융합 부분과 부분 돌연변이는 마우스 Ang-1(서열번호 5), 인간 Ang-1(서열번호 2), 마우스 Ang-2(서열번호 4)와 인간 Ang-2(서열번호 3)의 아미노산 서열의 비교이다. 상기 화살촉(arrowhead)는 소수성 선도서열(hydrophobic leader sequence)에 대한 절단부위를 나타내고, 화살표는 꼬인 코일 부분과 피브리노겐 유사 부위의 한계를 나타내며, 짙은 원은 보존된 시스테인 잔기를 각각 나타낸다(참조: Maisonpierre et al., 1997, Science 277:55).
모든 Ang-2 분자의 결합 데이타는 아래 표 16에 요약하였다.
클론 Bin 결합부위 인간 Ang-2- 443 마우스 CX M/H Bsml M/H Stul 310-496 Stu-Tfil 310-400 V345M N365Q367 H375Q
5.39.1 1 피브리노겐 유사 영역 100% No 100% 100% 25% 100% 100% 100%
5.16.1* 1 피브리노겐 유사 영역 100% No 100% 100% 30% 100% 100% 100%
5.86.1 1 피브리노겐 유사 영역 100% No 100% 100% 23% 100% 100% 100%
5.54.1 1 피브리노겐 유사 영역 100% No 100% 100% 77% 100% 100% 100%
5.14.1 1 피브리노겐 유사 영역 100% No 100% 100% 31% 100% 100% 100%
5.83.1 1 피브리노겐 유사 영역 100% No 100% 100% 86% 100% 100% 100%
5.101.1 1 피브리노겐 유사 영역 100% No 100% 100% 28% 100% 100% 100%
6.3.1 7 피브리노겐 유사 영역 100% No 100% 100% 27% 100% 100% 100%
5.103.1* 2 피브리노겐 유사 영역 100% No 100% 100% 40% 100% 100% 100%
5.78.1 5 피브리노겐 유사 영역 100% Yes 100% 100% 100% 100% 100% 100%
5.35.1* 8 피브리노겐 유사 영역 100% No 100% 100% 100% 100% 15% 100%
5.40.2* 8 피브리노겐 유사 영역 100% No 100% 100% 65% 100% 100% 100%
3.19.1 6 피브리노겐 유사 영역 100% Yes 100% 100% 100% 100% 100% 100%
5.108.1* 1 피브리노겐 유사 영역 100% No 100% 100% 36% 100% 100% 100%
5.52.1 피브리노겐 유사 영역 100% Yes 100% 100% 100% 100% 100% 100%
5.56.1 3 피브리노겐 유사 영역 100% Yes 100% 100% 100% 100% 100% 100%
5.2 피브리노겐 유사 영역 100% Yes 100% 100% 100% 100% 100% 100%
5.28.1 4 피브리노겐 유사 영역 100% No 100% 100% 100% 100% 100% 100%
5.41.1* 1 피브리노겐 유사 영역 100% No 100% 100% 30% 100% 100% 100%
5.13.1 피브리노겐 유사 영역 100% No 100% 100% 27% 100% 100% 100%
3.3.1 1 피브리노겐 유사 영역 100% No 100% 100% 15% 100% 100% 100%
3.31.1* 1 피브리노겐 유사 영역 100% No 100% 100% 15% 100% 100% 100%
5.62.1 1 피브리노겐 유사 영역 100% No 100% 100% 30% 100% 100% 100%
3.28.1* 1 피브리노겐 유사 영역 100% No 100% 100% 31% 100% 100% 100%
5.88.1* 1 피브리노겐 유사 영역 100% No 100% 100% 20% 100% 100% 100%
3.38 피브리노겐 유사 영역 100% Yes 100% 100% ND 100% 100% 100%
5.49* 피브리노겐 유사 영역 100% No 100% 100% 35% 100% 100% 100%
데이타는 인간 Ang-2에 대한 결합백분율로 나타내었다
서열분석 및 마우스 Ang-2와의 교차반응성
하이브리도마암호 억제실험에서의 OD650값 마우스 Ang-2 XR Bin VH DH JH VK JK
x5.56 0.0863 Yes 3 NH3-33 D1-7 JH4b A20 JK3
x3.38 0.0792 Yes 2
x3.19 0.0633 Yes 6 VH3-30 D3-3 JH5b A27 JK5
x3.28* 0.0588 No 1 VH3-7 D6-19 JH4b L2 JK1
x3.3 0.0558 No 1 VH3-7 D6-19 JH4b L2 JK1
x3.31 0.0516 No 1 VH3-7 D6-19 JH4b L2 JK1
x5.88* 0.0874 No 1 VH3-7 D6-19 JH4b L2 JK1
x5.49* 0.0856 No 1
x5.101 0.0824 No 1 VH1-2 D6-19 JH4b L2 JK1
x5.41* 0.0776 No 1 VH3-7 D6-19 JH4b L2 JK1
x5.108* 0.0688 No 1 VH3-33 D1-7 JH5b L2 JK1
x5.62 0.0650 No 1 VH3-7 D6-19 JH4b L2 JK1
x5.39 0.0519 No 1 VH1-2 D6-13 JH4b L2 JK1
x5.16* 0.0500 No 1 VH1-2 D6-13 JH4b L2 JK1
x5.83 0.0484 No 1 VH1-2 D6-19 JH4b L2 JK1
x5.54 0.0440 No 1 VH1-2 D6-19 JH4b L2 JK1
x5.14 0.0430 No 1 VH1-2 D6-19 JH4b
x5.86 0.0419 No 1 VH1-2 D6-13 JH4b O12 JK3
x5.78 0.0984 Yes 5 VH1-2 D2-2 JH6b B3 JK5
x5.103* 0.1013 No 2 VH1-2 D6-19 JH4a L2 JK1
x5.28 0.0821 No 4 VH3-43 D6-19 JH4b L2 JK3
x5.40 0.0691 No 8 VH3-23 D6-19 JH4B L2 JK1
x5.35* 0.0663 No 8 VH3-20 D6-19 JH2 L2 JK4
x6.3 0.0617 No 7 VH1-2 D1-7 JH4b O12 JK2
x5.13 0.0744 No VH3-7 D6-19 JH4b L2 JK1
x5.2 0.0690 Yes VH3-33 D5-12 JH6b
x5.52 0.0627 Yes VH3-33 D1-1 JH4b L5 JK4
IgH와 IgL 서열의 분석은 서열분석 소프트웨어 도구를 이용하여 VH 유전자를 배선(germline) 자료와 비교하여 수행되었다. 상기 소프트웨어로 D요소(D element), 리딩프레임(reading frame), N구역 삽입(N region insertion), P뉴클레오티드 첨가, 뉴클레오티드 결실과 CDR 길이 또한 평가하였다. CD64에 특이적인 27개 개개의 향제 분석은 오직 7개의 배선 VH 유전자만 산출하였고, 이들 중 10개는 같은 VH1과(VH1 family)로부터 온 것이다. 중화(neutralizing) 항체의 선택은 어떤 경우에서는 같은 IgVH와 같은 VHDJH 배열과 H와 L 사슬의 짝을 발현하는 항체는 보존됨을 보여주었다. 상기 발견은 어떤 주어진 에피토프에 대하여, 소수의 배선 레퍼토리(germline repertoire)만이 상기에 상응하는 항원결합부(paratope) 형성에 사용되고, 각각의 항원성 에피토프에 대하여, 제한된 수의 L-사슬 유전자와 H-사슬 유전자가 특정 항원결합부를 형성하여 짝을 이룰 수 있음을 제시한다.
각기 다른 단일 항체에 의한 유사한 VH, VK과 상보적 결정부위(CDR) 구조의 순환 이용은 모든 Ang-2 중화 활성은 피브리노겐(fibrinigen) 유사 부분에 제한되어있고, 프로코피오(Procopio) 등에 의해 발표된 논문(참조: 1999, JBC 274:30196)과 일치하게, 타이 2에의 Ang-2의 효과는 피브리노겐 유사 부위와 연관된다는 것을 보여준 사실과 관련이 있다. 에피토프 맵핑(mapping) 데이타는 단일 항체는 대부분의 피브리노겐 유사 부위를 포함하는 넓은 접촉면을 통해 Ang-2에 결합한다는 것을 나타낸다.
실시예 16: 마우스 Ang-2와의 교차반응성 측정
항-인간 Ang-2의 마우스 Ang-2에 대한 교차반응성을 ELISA를 이용하여 시험하였다. 이를 위하여, 마우스 Ang-2 발현벡터를 구축하고, 진핵세포가 마우스 Ang-2를 생산하도록 일시적으로 형질도입하였다.
마우스 Ang-2(mAng-2) 발현체는 I.M.A.G.E 협회(www.image.llnl.gov)의 대리점인 리서치 제네틱스(Research Genetics)사로부터 입수하였다. 마우스 Ang-2 cDNA(GenBank Accession No. BC027216, IMAGE:3494566)은 폐암 라이브러리(library)인 NCI_CGAP_Lu29로부터 유래하였다. 상기 cDNA를 pCMV-SPORT6 발현벡터(Invitrogen, Carlsbad, CA)의 SalI(5')과 NotI(3')부위에 클로닝하였는데, 이는 496 아미노산의 전장(full length) 마우스 Ang-2(mAng-2) 개방해독틀(open reading frame)뿐만 아니라, 총 2471bp의 5'와 3'의 번역되지 않은 측면서열(flanking region)을 포함한다.
상기 마우스 Ang-2 플라스미들 10μg을 인산칼슘(calcium phosphate) 방법을 이용하여 HEK293F세포에 형질도입하였다. 형질도입 전날에 약 1×106 HEK293F 세포를 10cm 조직 배양 플레이트에 접종하였다. 상기 배양액은 5시간 또는 밤샘 형질도입 후에 교체하고, 상기 세포는 분비된 마우스 Ang-2 단백질을 포함하는 상층액을 수집하기 전, 추가로 2-3일 배양하였다. 마우스 Ang-2의 발현은 R&D systems(catalog No. AF623)으로부터 수득한 다클론 항체를 이용한 ELISA로 확인하였다.
96웰 Nunc Immplate에 HEK293F/마우스 Ang-2 형질도입체로부터 수집한 조건배양액(conditioned-medium)을 각 웰당 100μl씩 도포하였다. 상기 플레이트는 4oC에서 밤샘하여, Skan Washer 300 장치(SKATRON)을 이용하여 인산생리식염완충액으로 네차례 세척하였다. 상기 웰은 100μl의 ABX-차단 완충액(PBS에 용해시킨 0.5% BSA, 0.1% 트윈, 0.01% 티메로살)로 1시간 차단하였다. 차단 완충액내에 적절한 농도로 희석된 항-Ang-2 mAb를 웰당 100μl의 부피로 가하고, 실온에서 최소 1시간 방치하였다. 상기 mAb의 각각의 희석치는 두 번 반복하여 시험하였다. 두 번의 세척 후에, 결합된 mAb는 염소 항-인간 Fc-HPPO-접합 항체(Catltag, Code H105070)를 1/1000 희석하여 실온에서 1시간동안 검출하였다. 발색반응을 준비하기 위하여, 100μl TMB 기질(TMB-microwell, BioFX, Cat. No. TMSK-1000-01)을 PBS를 이용하여 상기 웰의 세 번의 세척후에 가하였다. 상기 플레이트는 650 중지용액(stop solution, 100μl/well, BioFX, Cat. No. BSTP-0100-01)을 가하여 반응을 중지하기 전, 30분간 방치하였다. 650nm의 흡광도는 Spectramax Plus 판독기로 측정하였다.
상위 27개의 중화 mAb를 상기의 검사에서 시험하였다. 흡광도는 단클론 항체 3.19.3, 3.38, 5.52.1, 5.56.1과 5.78.1은 상기 실험조건에서 마우스 Ang-2와 결합할 수 있음을 증명하였다. 상기 사실의 확인을 위하여, 각각의 결합한 항체는 ELISA를 용해 적정하였다. 평균 OD 650nm값(±S.D.)와 mAb의 Log 농도(μg/ml)의 상관관계를 도 10에 그래프로 나타내었다. 클론 5.2.1, 5.28.1, 3.19.3과 3.31.2를 상기 그래프에 나타내었다. 농도-의존적으로 마우스 Ang-2에 결합하는 단일 클론항체 5.2.1과 3.19.3은 10μl/ml의 포화에 도달하였다(참조: 도 10). 상기 두 mAb의 결합곡선은 통상적인 S자형의 농도-반응 관계 곡선으로 표시하였다. 농도-의존성과 포화는 클론 5.2.1과 3.19.3을 제외하고는, 시험된 항체 농도 범위에서는 관찰되지 않았다. 상기 결과에 기초하여, mAb 5.2.1과 3.19.3만이 마우스 Ang-2와 교차반응성을 가짐이 드러났다.
실시예 17: 인간 타이 2에의 마우스 Ang-2 결합 억제
상기 단클론 항체 3.19.3을 인간 타이 2에의 마우스 Ang-2의 결합 억제 능력을 추가 시험하기 위하여 선택하였다. 이러한 목적으로, ELISA 플레이트는 4μg/ml h타이 2/Fc(R&D Systems, Inc)를 웰당 100μl 도포하고, 상기 웰은 4oC에서 통상의 밤샘 차단하였다. 상기에서 기술한 293T/마우스 Ang-2 형질도입체의 배양 상층액내의 재조합 마우스 Ang-2(mAng-2)를 사용하였다. 100μl의 마우스 Ang-2 함유 상층액과 mAb 3.19.3을 다양한 농도로 미리-도포한 웰에 가하여 실온에서 1시간 동안 방치하였다.
대조군으로, 재조합 인간 Ang-2(R&D Systems)와 상기 항체를 혼합하여 시험하였다. 상기 mAb의 각각의 농대에 대해 세 번 반복하여 시험하였다. 상기 결합된 마우스와 인간 Ang-2는 마우스 Ang-2와 교차반응하는 염소 항-인간 Ang-2 다클론 항체(Santa Cruz Biotechnology, Santa Curz, CA)와 토끼 항-염소 IgG-HRP 이차항체를 접합하여 검출하였다. OD650은 HRP 기질을 가하고 30분 후에 측정하였다. mAb 3.19.3은 인간과 마우스 Ang-2의 인간 타이 2에의 결합을 농도-의존적으로 억제하였다(참조: 도 11)
실시예 18: 원숭이 맥관구조(Vasculature)와의 교차반응성 측정
Ang-2는 신생혈관성 내피세포에서 특이적으로 발현하기 때문에, 각각의 항체가 원숭이 Ang-2와 교차반응 하는지 간접적으로 측정하기 위하여, 원숭이로부터의 세포를 항-Ang-2 항체로 면역조직화학적 염색을 행하였다.
실시예 4에 기술한 선별된 상위 10개 중화 mAb는 원숭이로부터의 다내피세포성(endothelial cell-rich) 난소조직을 이용한 실험에 시험하였다. 완전히 건조한 6μm 의 냉동 원숭이(Cynomolgus macaque) 난소 조직 절편을 4oC 아세톤으로 5분간 고정하였다. 상기 슬라이드를 세차례 세척 후에, 상기 조직 내생의 퍼옥시다제(peroxidase)는 0.3% 과산화수소(H2O2)로 10분간 차단하였다. 이어, 상기 조직을 PBS로 세척하고, 10μg/ml 염소 항-인간 IgG Fab로 15분간 차단하였다. 상기 조직 절편은 PBS로 다시 세척후 10% 정상 염소 혈청을 10분간 처리하였다. 혈청의 제거 후에, 각각의 10개 항-Ang-2 mAb(10μg/ml)을 절편에 가해 2시간 방치하였다. 상기 결합된 Ang-2 mAb는 10μg/ml의 마우스 항-인간 IgG의 15분 처리 후, 퍼옥시다제 접합 염소 항-마우스 IgG를 30분간 처리하여 검출하였다. 현미경 관찰상의 최적 결과를 위하여, AEC-기질 시스템(DAKO, Cat No. 3464)을 이용하여 염색하였다.
모든 10개 mAb는 난소조직의 신생혈관성 내피세포에 염색에 되었다; 반면에, 동위원소 대조군 mAB는 염색되지 않았다. 상기 사실로 표 4의 10개 mAb가 원숭이 Ang-2와 교차반응 함을 증명하였다.
실시예 19: mAb 3.19.3의 마트리젤 플러그(Matrigel plug) 검사법을 이용한 생체 내 혈관신생 억제
항-Ang-2 단클론 항체의 생체 내 항-혈관신생성 역가를 평가하기 위하여, 마트리젤 플러그(matrigel plug) 혈관신생 검사법을 수행하였다. MCF-7 세포는 생체 외에서 배양하거나 면역결핍 마우스에 이종이식하였을 때 Ang-2를 생성함을 발견하였다. MCF-7 세포를 마트리젤에 혼합하여, 피하주사로 누드 마우스에 이식하여, 상기 젤내로 강한 혈관성장이 발견되었다. 마트리젤 플러그 모델을 수립하기 위하여, 몸무게 18에서 20g 범위의 6-8주령 암컷 BALB/c/nu/nu 마우스(Charles River laboratories, Wilmington, MA)를 사용하였다. Ang-2 항체를 포함하거나 포함하지 않은, 또는 대조군(마트리젤 홀로, 타이 2/Fc, IgG2와 IgF4 동위원소 대조군, 과 항-VEGF mAb)을 포함, 총 2×106 MCF-7 세포를 함유한 0.5ml의 마트리젤을 누드 마우스의 우측면에 피하주사하였다. 5마리 마우스를 각 시험군에 사용하였다. 모든 mAb는 100μg/ml의 농도로 시험에 사용하였다.
7일 후에, 마트리젤 플러그를 취하여 혈관밀도를 측정하였다. 이러한 목적으로, 심한 마취상태에서 마우스의 경추파괴를 수행하였다. 피부덮개(covering skin flap)를 제거하여 마트리젤 플러그를 노출시켰다. 이후, 상기 마트리젤 플러그를 제거하여 디지털 이미지를 기록하였다. 상기 마트리젤 플러그를 조심스럽게 절제하여 두 부분으로 나누었다. 한 부분은 Tissue Tek에 넣어 얼리고, 다른 부분은 프르말린에 넣어 고정하였다. 상기 두 부분은 이후에, 파라핀에 포매하여 절편하였다. 각각의 마우스에서 얻은 5에서 7μm 두께의 세 절편은 잘라져, 헤마톡실린(hematoxylin)과 에오신(eosin)으로 염색하였다. 대표적인 현미경사진이 기록[두 구도(100×와 400×)]되었고, 내피세포와 혈관 침투도 기록하였다.
얼린 마트리젤 플러그는 크라이오컷(Cryocut) 마이크로톰(mitcrotome)으로 절편하였다(10μm 절편). 마우스 당 독립적인 두 개의 절편을 만들어 염색에 사용하였다. 절편은 BSA(0.1%)로 차단하여 피코에리신(phycoerythin)이 커플링된 마우스 CD31 단클론 항체(생산자의 권고에 따라 희석하였다)를 처리하여 반응하였다. 세척후, 절편은 항-퇴색(anti-fading) 시약(Vecta Shield)으로 표본처리(mount)하고, 붉은 필터를 이용한 UV 현미경으로 관찰하였다. 대표적인 디지털 이미지를 획득하였다(100×와 200× 배율의 두 이미지). 핵은 DAPI를 이용하여 역염색(counterstain)하였다. CD31 염색의 형광 이미지는 스켈레티니제이션(Skeletinization) 프로그램으로 분석하였다. 데이타를 처리하여 실험군의 평균 혈관 밀도, 결절(node)과 길이를 나타내었다. 도 12A와 12B에 서 확인된 결과는 혈관 말단(참조: 도 12A)의 수와 혈관 길이(참조: 도 12B)에 대한 항-Ang-2의 영향을 나타낸다.
상기 실험은 오직 마트리젤(matrigel alone)와 비교하였을 때, MCF-7세포가 침투한 마트리젤에는 상당 수준의 혈관신생이 유도되었음을 입증하였다. 상기 유도된 혈관신생은 항-VEGF 항체의 양성 대조군에 의해 억제될 수 있다. 상기 혈관신생은 가용성의 재조합 타이 2/Fc 단백질에 의해서도 상당히 억제되어, 이는 MCF-7세포에 의해 생성된 Ang-2가 상기 모델에서 혈관신생에 역할을 함을 나타낸다. Ang-2에 결합함으로써, 타이 2/Fc는 MCF-7 세포에 노출되는 Ang-2 수준을 효과적으로 감소시킨다.
상기 IgG2 음성 대조군 항체, PK16.1.3은 때때로 특정 이종이식 모델에서 종양성장을 방해하는 것이 발견되었지만(데이타 나타내지 않음), 상기 항체가 어떻게 혈관신생에 영향을 주는지는 명확하지 않다. 상기 IgG4 동위원소 대조군 항체는 상기 모델에서 혈관신생에 어떤 영향도 주지 않았다. 도 12A와 12B에서 보듯이, 클론 5.88.3, 3.3.2, 3.19.3과 5.28.1은 혈관신생을 상당히 억제한 반면(P<0.05, VasculoGen에 의한 t-test수행), 다른 클론들은 효과가 덜 하였다.
종양내의 내피세포에 의해서 Ang-2가 자가분비적 혈관신생 인자로 발현된다는 것은 잘 입증되어 있다. 그러나, Ang-2는 생체 내, 외에서 다양한 형태의 종양세포에서 또한 발현됨이 발견되었다. 3.19.3을 제외한, 여기서 시험한 mAb는 마우스 Ang-2와 교차반응하지 않았다. 상기의 생체 내 모델에서는, 상기 mAb 마우스 Ang-2가 아니라, MCF-7 세포에서 생성되는 인간 Ang-2만 중화하는 것을 확인할 수 있었다. 이들 mAb의 억제효과는 종양이 발현하는 Ang-2는 측분비적(paracrine) 혈관신생 요소로 작용할 수도 있다는 것을 의미한다. 상기 mAb의 총체적인 항-혈관신생성 활성은 부분적으로 종양 Ang-2의 중화, 내피세포 발현 Ang-2의 중화 때문이다.
실시예 20: A431 예방적 이종이식 모델에서의 mAb 3.19.3의 치료적 효과 측정
항-Ang-2 mAb 클론 3.19.3은 마우스 Ang-2에 결함할 뿐만 아니라, 인간 타이 2에의 마우스 Ang-2의 결함을 억제한다. 상기 단클론 항체의 항암 효과는 A431 세포주를 이용한 인간 피부 표피양암종(epidermoid carcinoma)의 마우스 이종이식 모델로 시험하였다.
A431세포를 일상의 과정으로 플라스크에서 상기 세포가 서브-컨플루언스(sub-confluence) 상태까지 배양하였다. 6에서 8주령의 면역결핍 암컷 마우스(Balb/c/nu/nu)를 모델 생성에 사용하였다. 상기 A431세포를 수확하여 마트리젤(matrigel)에 부유시켰다. 5×106 세포를 함유한 세포 부유물은 상기 마우스의 측면으로 내피내로 주입하였다. 상기 마우스는 11마리씩 속한 각기 다른 실험군으로 무작위적으로 추출하였다. 같은 날, 상기 마우스는 0.5mg mAb 3.19.3, 동위원소 대조군 항체를 그로부터 일주일에 두 번 복강 내 주사하였다. 각 종양의 크기는 일주일에 두 번 측정하였다. 상기 종양의 부피는 다음과 같이 계산하였다: 부피=길이×(넓이)2×0.5(cm3).
도 13에서 보듯이, mAb 3.19.3은 A431 이종이식 종양성장을 상당수준 지연시켰다. 상기 동위원소 대조군의 평균 종양 부피는 상기 실험의 종반부에서 약 1.5cm3에 달한 반면, 처리군의 성장률은 10일 이후에 상당히 느려져, 실험의 종반부에는 약 0.5cm3이었다. 23일째에, T/C(처리군/대조군)의 부피 비율은 1/3으로, 이는 성장을 66% 억제하였음을 나타낸다.
이러한 결과는 상기 실험에서 사용한 양에서, 마우스 Ang-2에 결합하고 이 리간드의 타이 2 수용체 결합을 차단함으로써, mAB 3.19.3은 누드 마우스의 A431 이종이식편의 성장을 상당히 지연시켰음을 암시한다. 상기 단클론 항체의 항암효과는 숙주의 혈관신생을 억제기 때문이라는 것이 마트리젤 플러그 검사법을 통해 증명하였다. 약동력학(pharmacodynamic) 표지로서 종양내의 미세혈관 밀도(MVD)를 사용하여, 항-혈관신생에 관여하는 작용의 기작을 실시예 22에서 추가적으로 증명하였다.
mAb 3.19.3의 작용 기작은 Ang-2/타이 2 결합과 그 결과에 의한 신호의 차단에 국한되지 않는다. 실시예 7에 나타낸 바와 같이, 상기 mAbm는 Ang-1에 결합하여, Ang-1의 타이 2 결합을 막는다. 흥미롭게도, 상기 mAb는 Ang-1 유도 타이 2 인산화 역시 막는다. Ang-1은 혈관성숙에 관여한다고 알려졌다. mAb 3.19.3의 Ang-1과 Ang-2의 타이 2 결합 억제의 역가를 비교했을 때(실시예 12), mAb 3.19.3은 현저한 Ang-2의 길항제라는 것이 명백하다. 어떤 특정 이론의 따르지 않더라도, Ang-2와 Ang-1으로 부터 신호의 이중적 차단은 혈관신생을 감소시키고, 결과적으로 종양성장을 감소시키는 것이 가능하다.
실시예 21: mAb 3.19.3의 형성된 이종이식 모델에서의 종양성장 억제
혈관신생성의 내피세포에 의해 증가된 Ang-2는 다양한 형태의 종양 발달과 관련이 있다. 이로써, Ang-2/타이 2 결합 억제하는 단클론 항체는 혈관신생을 억제함으로써, 종양성장을 억제할 수 있다고 간주할 수 있다. 상기 실험에서, 항-Ang-2 mAb의 치료 효과는 증명되었다. mAb 3.19.3이 마우스 Ang-2/타이 2 신호와 교차반응하고 중화하기 때문에, 상기 mAb를 생체 내에서의 종양성장 억제효과를 증명하기 위하여 선택하였다.
항-Ang-2 mAb 3.19.3이 형성된 종양 역시 억제하는지 시험하기 위하여, A-431이 아닌, 인간 직장 선암종(adenocarcinoma) LoVo 이종 이식 모델을 사용하였다. mAb 3.19.3을 0.5, 2, 10mg/kg의 농도로 일주일에 두 번 복강 주사하였다. 상기 투여는 종양이 평균 부피 0.2cm3로 형성될 때까지 시작하지 않았다. 이렇게 형성된 종양에, mAb 3.19.3은 동위원소 대조군에 비해 억제효과가 있음을 증명하였다. 도 14A는 0.5와 2mg/kg에서 79% 억제하고(P값은 각각 0.022와 0.027), 10mg/kg에서 종양성장을 75% 억제하였음을 나타낸다(p=0.006).
상기 종양성장 억제효과를 추가의 이종이식 모델에서 재현하여, 인간 직장 선암종 SW480이 평균 부피 0.2cm3까지 자라도록 하였다. 0.5mg/kg의 mAb 3.19.3에서 중요한 효과가 발견되지 않았지만, 2와 10mg/kg에서는, 상기 mAb는 종양 이식 후의 53일째에 종양성장을 60%억제(각각 p=0.003과 0.006)함이 확인되었다(참조: 도 14B).
상기 결과를 요약하면, 항-Ang-2 mAb 3.19.3는 상기 세 시험모델에서 종양성장을 상당히 억제하였다. 흥미롭게도, LoVo와 SW480 모두는 인간 Ang-2를 발현한다. 그러나, 마우스 Ang-2와 교차반응성이 없는 두 mAb는 상기 종양세포에 의해 인간 Ang-2가 발현됨에도 불구하고, 종양성장에 중요한 억제효과를 보여주지 못하였다(데이타 보여주지 않음). 상기의 결과는 숙주 Ang-2의 길항제는 혈관신생과 종양성장을 억제하는데 필요하다는 것을 의미한다.
상술한 바와 같이, mAb 3.19.3은 Ang-1과 교차반응한다. 그러나, mAb 3.19.3의 Ang-1/타이 2 결합에의 역가는 Ang-2/타이 2 결합에의 역가보다 상당히 낮다(실시예 12). 상기의 이유로, 상기 모델에서 보여준 치료적 효과는 Ang-2의 길항작용(antagonism)에 의한 것이라 결론지을 수 있다. 그러나, 상기 생체 내 모델에서 Ang-1의 차단은 완전히 배제될 수 없다. 상기 실험의 전제 과정 동안에, 몸무게 감소 또는 출혈 등의 어떤 명백한 독성 효과가 관찰되지 않았다.
실시예 22: 추가의 종양 이종이식 모델에서의 mAb 3.19.3의 생체 내 효과
상기 3.19.3 단클론 항체의 항암 활성을 각기 다른 9가지의 인간의 종양 세포주를 이용한 마우스 이종이식 모델에서 시험하였다.
직장 선암종(colon adenocarcinoma, LoVo, SW480, Colo205, HT29, HCT116), 표피양암종(epidermoid carcinoma, A431), 악성 폐암(lung carcinoma, Calu-6)과 유방 선암종(breast adenocarcinoma, MCF-7, MDA-MB-231)세포가 일상적으로 서브-컨플루언스(sub-confluence)에 도달할 때까지 플라스크에서 배양하였다. 7-10 주령 면역결핍 암컷 마우스가 모델 형성에 사용하였다. 상기 세포는 수확하여 마트리젤에 부유하여, 각각의 마우스에 피하 주사하였다. 상기 마우스는 무작위적으로 10-12마리 마우스의 무리로 나뉘었다. 이후, 상기 마우스는 0.5mg mAb 3.19.3, 또는 동위원소 대조군 항체를 그로부터 일주일에 두 번 복강주사하였다. 모든 실험에서, 동위원소 대조군 처리는 포함되었다. 각각 종양의 크기는 일주일에 두 번 측정하였다. 상기 종양의 부피는 다음과 같이 계산하였다: 부피=길이×(넓이)2×0.5(cm)3. 종양성장 억제의 도표적 비교는 HT29(참조: 도 15A)와 Calu(참조: 도 15B) 이종이식편에 명시되어 있다.
표 16에 나타낸 바와 같이, mAb 3.19.3은 시험된 모든 7개의 피하 이종이식 모델과 비최적 농도와 일정의 동소이식모델(orthotopic model) 모두에서 상당한 활성을 보였다.
mAb3.19.3의 생체내 효능
종양모델 억제도(%) 억제도(%)
SubQ Xenografts 2 mg/kg 주 2회 10 mg/kg 주 2회
Colo205 35 46
A431 43 66
HT29 N.D. 54
Calu6 N.D 38
HCT116 N.D 33
Orthotopic models
MCF7 35* 74
MDA-MB-231 50 58
모든 경우에 P<0.05임
상기 MDA-MB-231 종양조직은 CD31+ 혈관 염색밀도를 통해 분석하였다. CD31 염색밀도는 역가와 메뉴얼 격자 계수방법(manual grid counting method)에 의해 측정하였다. 각 실험군당 11개의 종양과 각 종양 당 최소 20개 이미지를 분석하였다. 도 15C에서 보듯이, 마우스에 3.19.3의 처리는 CD31 염색밀도를 대조군 IgG 항체에 비하여 40% 감소하였다. 상기 결과는 두 가지 계산법, 즉, 역가(p<0.015)와 메뉴얼 격자 계수방법(p<0.00004) 모두에 독립적 t-test(1-tailed t-test)에 의해 통계적인 의미가 있다. 유사한 CD31+ 혈관 계수가 Colo205와 HCT116 이종이식에 대한 조직 외(ex vivo tissue)에서 얻어졌다. 상기 시료 역시 CD31+ 혈관의 상당한 감소를 나타내었다.
실시예 23: 혈관신생관련 질병치료에의 항-Ang-2 항체의 이용
다양한 고형 종양을 가진 인간 환자에의 항-Ang-1과 항-Ang-2 항체 처리의 생체 외 효과를 측정하기 위하여, 인간 환자에게 효과적인 야의 항-Ang-1과 항-Ang-2 항체의 주기적으로 복용하게 하였다. 주기적인 투여기간에, 상기 인간 환자의 종양성장이 억제되는지 측정하기 위하여 관찰하였다. 이후의 투여에서, 항-Ang-1과 항-Ang-2 항체 투여를 하는 환자는 아무것도 투여하지 않은 환자에 비해 더 작은 종양을 포함하되, 이에 제한되지 않고 뒤에 오는 것의 하나 이상의 개선이 있는, 즉 진행의 지연 또는 긴 생존시간을 보였다.
실시예 24: 진단시약으로의 항-Ang-2 항체의 이용
시료내의 Ang-2 항원 검출
시료내의 Ang-1 또는 Ang-2 항원의 검출을 위한 효소결합면역분석법(ELISA)을 고안하였다. 상기 검사법에서, 96-웰 미세적정 플레이트 또는 384-웰 미세적정 플레이트 등의 미세적정 플레이트의 웰은 직접적으로 Ang-1과 Ang-2에 대한 인간 단클론 항체를 흡수하였다. 상기 고정된 항체는 시험 시료 내에 존재하는 어떤 항원을 위한 포획 항체를 제공한다. 상기 웰을 세척하고, 분석물의 비특이적인 흡수를 막기 위하여, 유제 단백질(milk protein)이나 알부민(albumin) 등의 차단시약을 처리하였다.
이어, 상기 웰을 항원을 함유할 것으로 여겨지는 시험 시료 또는 표준양의 항원을 포함하고 있는 용액을 처리하였다. 이러한 시료의 예로는, 병리학적 진단을 고려한 순환 항원 수준을 가지고 있을 것으로 여겨지는 혈청 시료를 들 수 있다.
상기 시험 시료나 표준 용액의 세척 후에, 비오틴(biotin)이 접합 표지된 인간 단클론 항-Ang-1과 항-Ang-2 이차항체를 처리하였다. 단클론 또는 마우스 또는 다른 종 기원의 항체 역시 사용하였다. 상기 표지된 항-Ang-1과 항-Ang-2 항체는 검출 항체(detecting antibody)로서 역할을 한다. 초과 이차항체의 세척 후에, 상기 웰은 아비딘(avidin)이 결합된 호스래디쉬 퍼옥시다제와 적절한 발색기질을 처리하였다. 상기 시험 시료의 항원 농도는 표준 시료에서 얻어진 표준곡선과의 비교에 의해 측정하였다.
상기 ELISA 검사법은 시험 시료내의 Ang-1과 Ang-2 항원 검출에 매우 특이적이고 매우 민감한 검사법이었다.
환자의 Ang -2 항원 농도 측정
인간 혈청내 Ang-1과 Ang-2 수준을 정량하기 위하여, 샌드위치 ELISA(sandwich ELISA)를 고안하였다. 샌드위치 ELISA로 덛은 두 개의 완전한 인간 단클론 항-Ang-2 항체는 Ang-2 분자의 서로 다른 에피토프를 인식한다. 선택적으로, 마우스나 다른 종 기원의 단클론 항체를 사용하였다. 상기 ELISA는 필수적이지는 않지만 다음의 과정에 따라 수행하였다: 도포 완충액(0.1M NaHCO3, pH 9.6)내의 2μg/ml 포획 항-Ang-2 50μl를 ELISA 플레이트(Fisher)에 도포하였다. 4oC에서 밤샘 방치 후에, 상기 플레이트는 200μl의 차단 완충액(PBS에 용해시킨 0.5%BSA, 0.1% 트윈-20, 0.01% 티메로살)을 25oC에서 1시간 처리하였다. 상기 플레이트는 0.05% 트윈-20이 담긴 PBS(세척 완충액, WB)로 세차례 세척하였다. 정상 또는 환자 혈청(Clinomics, Bioreclainmation)가 50% 인간 혈청을 함유하도록 차단 완충액에 희석하였다. 상기 플레이트는 혈청 시료와 4oC에서 밤샘 방치하고, 세척 완충액으로 세척하여, 웰당 100μl의 비오틴화(biotinyated) 검출 항-Ang-2 항체를 25oC에서 1시간 방치하였다. 세척 후에, 상기 플레이트는 HRP-스트렙타비딘(streptavidin)을 가해 15분간 방치하고, 웰당 100μl의 과산화수소(H2O2)내의 o-페닐렌디아민(o-phenylenediamine) (Sigma 현상용액)을 발색을 위하여 처리하였다. 반응을 웰당 50μl의 H2SO4(2M)로 정지시키고, 492nm에서 ELISA 플레이트 판독기로 분석하였다. 혈청 시료내의 Ang-2 항원의 농도는 네 개의 파라미터(parameter) 곡선 조정 프로그램을 이용하여 정제된 Ang-2 항원의 희석물과 비교하여 계산하였다.
참고문헌
특허, 특허출원, 논문, 교과서 등 및 거기에 인용된 참고문헌을 포함한 본 명세서에 인용된 모든 참고문헌은 본 명세서에 전문이 참조로 삽입되었다.
균등물
상술한 본 명세서는 당업자들이 본 발명을 수행하기에 충분하도록 고려되었다. 상술한 설명 및 실시예들은 본 발명의 바람직한 실시태양들을 특정하고, 발명자들에게 이해되는 최선의 실시태양을 서술한다. 본 발명은 본 명세서에 얼마나 상세히 설명되었는지에 관계없이, 여러가지 방법으로 수행될 수 있으며, 첨부된 청구범위 및 그의 균등물에 따라 이해되어야만 한다,
<110> ABGENIX, INC. ASTRAZENECA AB <120> ANTIBODIES DIRECTED TO ANGIOPOIETIN-2 AND USES THEREOF <150> US 60/638,354 <151> 2004-12-21 <150> US 60/711,289 <151> 2005-08-25 <160> 662 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 496 <212> PRT <213> Artificially created chimeric human/mouse polypeptide sequence <400> 1 Met Trp Gln Ile Ile Phe Leu Thr Phe Gly Trp Asp Leu Val Leu Ala 1 5 10 15 Ser Ala Tyr Ser Asn Phe Arg Lys Ser Val Asp Ser Thr Gly Arg Arg 20 25 30 Gln Tyr Gln Val Gln Asn Gly Pro Cys Ser Tyr Thr Phe Leu Leu Pro 35 40 45 Glu Thr Asp Ser Cys Arg Ser Ser Ser Ser Pro Tyr Met Ser Asn Ala 50 55 60 Val Gln Arg Asp Ala Pro Leu Asp Tyr Asp Asp Ser Val Gln Arg Leu 65 70 75 80 Gln Val Leu Glu Asn Ile Leu Glu Asn Asn Thr Gln Trp Leu Met Lys 85 90 95 Leu Glu Asn Tyr Ile Gln Asp Asn Met Lys Lys Glu Met Val Glu Ile 100 105 110 Gln Gln Asn Val Val Gln Asn Gln Thr Ala Val Met Ile Glu Ile Gly 115 120 125 Thr Ser Leu Leu Asn Gln Thr Ala Ala Gln Thr Arg Lys Leu Thr Asp 130 135 140 Val Glu Ala Gln Val Leu Asn Gln Thr Thr Arg 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ggccaggcca atctccaagg cgcctaattt ataaggtttc taactgggac 180 tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt gggtcaggca ctgatttcac actgaaaatc 240 agcagggtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaaggtac acactggcct 300 ccgctcactt tcggcggagg gaccaaggtg gagatcaaac ga 342 <210> 57 <211> 114 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 57 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser 20 25 30 Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Trp Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly 85 90 95 Thr His Trp Pro Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys Arg <210> 58 <211> 366 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 58 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtaaagc ctggggggtc ccttagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt 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tccactctcc ctgcccgtca cccttggaca gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca aagcctcgtt tacagtgatg gaaacaccta cttgaattgg 120 tttcagcaga ggccaggcca atctccaagg cgcctaattt ataaggtttc taactgggac 180 tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt gggtcaggca ctgatttcac actgaaaatc 240 agcagggtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaaggtac acactggcct 300 ccgctcactt tcggcggagg gaccaaggtg gagatcaaac ga 342 <210> 63 <211> 114 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 63 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser 20 25 30 Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Trp Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly 85 90 95 Thr His Trp Pro Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys Arg <210> 64 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 64 gacatccaaa tgacccagtc tccatcctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggcattagc agttatttag cctggtttca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aagttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt accctctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa acga 324 <210> 65 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 65 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 66 <211> 366 <212> DNA <213> Homo sapiens 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ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttacta ttgtcaacag attaacagtt tcccgtggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acga 324 <210> 91 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 91 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Phe Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Thr Ala Ser Ser Leu Gln Asn Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Asn Ser Phe Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 92 <211> 366 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 92 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gggggactac 300 ggtgagtact tctactacgg tatggacgtc tggggccaag ggaccacggt caccgtctcc 360 tcagcc 366 <210> 93 <211> 122 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 93 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Gly Asp Tyr Gly Glu Tyr Phe Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala 115 120 <210> 94 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 94 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120 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ccagggaagg ggctggagtg ggtggccaac ataaagcaag atggaagtga caaatactat 180 gtggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgt gagagataag 300 ggcagtggct ggtttgacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctcagcc 357 <210> 97 <211> 119 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 97 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser 20 25 30 Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Asp Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Arg Asp Lys Gly Ser Gly Trp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 115 <210> 98 <211> 357 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 98 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc 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agaccgggct 300 gatgcttttg atatctgggg ccaagggaca atggtcaccg tctcttcagc c 351 <210> 183 <211> 117 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 183 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Arg Ala Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala 115 <210> 184 <211> 342 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 184 gatgttgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccttggaca gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca aagcctcgtt tacagtgatg gaaacaccta cttgaattgg 120 tttcagcaga ggccaggcca atctccaagg cgcctaattt ataaggtttc taactgggac 180 tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt gggtcaggca ctgatttcac actgaaaatc 240 agcagggtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaaggtac acactggcct 300 ccgctcactt tcggcggagg gaccaaggtg gagatcaaac ga 342 <210> 185 <211> 114 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 185 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser 20 25 30 Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Trp Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly 85 90 95 Thr His Trp Pro Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys Arg <210> 186 <211> 360 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 186 gaggtgcaac tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatagaa tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtagta gtagtagtca catatactac 180 gtagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ttcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatcga 300 ggagtgggag ctccctttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctcagcc 360 360 <210> 187 <211> 120 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 187 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Arg Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser His Ile Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Gly Val Gly Ala Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 115 120 <210> 188 <211> 339 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 188 gatgttgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccttggaca gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca aagcctcgta tacagtgatg gaaacaccta cttgaattgg 120 tttcagcaga ggccaggcca atctccaagg cgcctaattt ataaggtttc taactgggac 180 tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt gggtcaggca ctgatttcac actgaaaatc 240 agcagggtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaaggtac acactggcct 300 ctcactttcg gcggagggac caacgtggag atcaaacga 339 <210> 189 <211> 113 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 189 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser 20 25 30 Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Trp Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly 85 90 95 Thr His Trp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Asn Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg <210> 190 <211> 365 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 190 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtaaagc ctggggggtc ccttagactc 60 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ggtctagtca gagcctcctg catagtaatg gatacaacta tttggattgg 120 tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaaccccg 300 tggacgttcg gccaagggac caaggtggaa atcaaacga 339 <210> 215 <211> 113 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 215 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 85 90 95 Leu Gln Thr Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 Arg <210> 216 <211> 372 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 216 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccagacaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtta taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagaggaggc 300 cctctgtata gcaactcctt ttactacttt gactactggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcctcag ct 372 <210> 217 <211> 124 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 217 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Asp Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Tyr Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Pro Leu Tyr Ser Asn Ser Phe Tyr Tyr Phe Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 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caactacaac 180 ccctccctca agagtcgagt caccatgtca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240 aagctgagct ctgtgaccgc cgcggacacg gccgtgtatt actgtgcgag gtataactgg 300 aactactggt acttcgatct ctggggccgt ggcatcctgg tcactgtctc ctcagct 357 <210> 247 <211> 119 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 247 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Tyr Thr Ser Gly Phe Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Tyr Asn Trp Asn Tyr Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Ile 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 115 <210> 248 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 248 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattacc aactatttaa attggtatca gaagaaacca 120 gggaaagccc ctaaggtcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacaggt tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcaacag tatgatcata tcccgctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa acga 324 <210> 249 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 249 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Thr Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Gly Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp His Ile Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 250 <211> 360 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 250 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggt gtggtacggc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cagctttgat gattatggca tgagctgggt ccgccaagct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctctggt attaattgga atggtggtag gacagtttat 180 gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca gcgccaagaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag agccgaggac acggccttgt atcactgtgc gagaaataag 300 cagtggctct ggtacttcga tctctggggc cgtggcaccc tggtcactgt ctcctcagct 360 360 <210> 251 <211> 120 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 251 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Arg Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr His Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Lys Gln Trp Leu Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 115 120 <210> 252 <211> 369 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 252 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tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagatctg 300 cagcagtggc tggtaccgac cgtctttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360 tcctcagct 369 <210> 317 <211> 123 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 317 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Tyr Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Leu Gln Gln Trp Leu Val Pro Thr Val Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 115 120 <210> 318 <211> 322 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 318 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag 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ctacttagtt 120 tggtaccagc agaaaccagg gcagcctcct aagctgctca tttactgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcagcaata ttataatact 300 ccgtgcagtt ttggccaggg gaccaagctg gagatcaaac ga 342 <210> 375 <211> 114 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 375 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr Tyr Asn Thr Pro Cys Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile 100 105 110 Lys Arg <210> 376 <211> 369 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 376 caggtacagc tgcagcagtc aggtccagga ctggtgaagc cctcgcagac cctctcactc 60 acctgtgcca 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tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag acttacagta aatcgctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa acga 324 <210> 407 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 407 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Tyr Ser Lys Ser Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 408 <211> 368 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 408 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagaggggat 300 aactggaact acgaggggga cggtatggac gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc 360 tcctcagc 368 <210> 409 <211> 123 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 409 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Asp Asn Trp Asn Tyr Glu Gly Asp Gly Met Asp Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala 115 120 <210> 410 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 410 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc aggtggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgtt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tccctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acga 324 <210> 411 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 411 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Arg Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Val Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 412 <211> 362 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 412 caggttcagc tggtgcagtc tggagctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggtta cacctttacc agctattgta tcagctgggt gcgacaggcc 120 cctggacgag ggcttgagtg gatgggttgg atctgctctt acaatggtaa cacaaactgt 180 gcacagaagc tccagggcag agtcaccatg accacagaca catccacgac tacagcctac 240 atggagctga ggggcctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagagtcc 300 ctttatagca gtggctggtt tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 gc 362 <210> 413 <211> 121 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 413 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Cys Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Cys Ser Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Cys Ala Gln Lys Leu 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Gly Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Ser Leu Tyr Ser Ser Gly Trp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 115 120 <210> 414 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 414 gacatccgga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgttggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gcgcattagc acctatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagttcct gatctatgct gcatctagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacacta ccccattcac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatcaa acga 324 <210> 415 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 415 Asp Ile Arg Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Arg Ile Ser Thr Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Thr Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg 100 105 <210> 416 <211> 372 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 416 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt ggctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcatatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatagg 300 ggtatagcag tggctgggta ttacggtatg gacgtctggg gccaagggaa cacggtcacc 360 gtctcctcag ct 372 <210> 417 <211> 124 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 417 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Gly Ile Ala Val Ala Gly Tyr Tyr Gly Met Asp 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ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtta taaaaactat 180 ggagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagggactac 300 agtaactacg aggagtactt tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 gct 363 <210> 473 <211> 121 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 473 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Tyr Lys Asn Tyr Gly Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Tyr Ser Asn Tyr Glu Glu Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 115 120 <210> 474 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 474 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc 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tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagaggacct 300 ctacgatatt ttgactggcc cagtgactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tcagct 366 <210> 535 <211> 122 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 535 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Leu Ile Trp Tyr Ala Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Pro Leu Arg Tyr Phe Asp Trp Pro Ser Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 115 120 <210> 536 <211> 327 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 536 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctcctgggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagttttagc agcagctact tagcctggtt ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca acagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcat cattttggta cctcaccgct cactttcggc 300 ggagggacca aggtggagat caaacga 327 <210> 537 <211> 109 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 537 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Phe Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His His Phe Gly Thr Ser Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 538 <211> 366 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 538 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctacttta tgcactgggt gccacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaaactat 180 gcacagaatt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctac 240 atggagctga gcaggctgag atctgacgac acgcccgtgt attactgtgc gagagatccc 300 tggcaaaact ggaactctta ctttgactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tcagct 366 <210> 539 <211> 122 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 539 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Phe Met His Trp Val Pro Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Asn Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Pro Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Pro Trp Gln Asn Trp Asn Ser Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 115 120 <210> 540 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 540 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tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagaggacct 300 ctacgatatt ttgactggcc cagtgactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tcagct 366 <210> 545 <211> 122 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 545 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Pro Leu Arg Tyr Phe Asp Trp Pro Ser Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln 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Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 659 <211> 109 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 659 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg 100 105 <210> 660 <211> 106 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 660 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Thr Phe 85 90 95 Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 661 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 661 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 662 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 662 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105

Claims (40)

100pM 미만의 Kd값으로 Ang-2와 결합하는 표적 결합제(targeted binding agent).
제 1항에 있어서,
상기 표적 결합제는 또한 Ang-1과 결합하는 것을 특징으로 하는
표적 결합제.
제 1항에 있어서,
상기 표적 결합제는 타이 2 인산화를 방지하는 것을 특징으로 하는
표적 결합제.
제 1항에 있어서,
상기 표적 결합제는 50pM 미만의 Kd값으로 Ang-2와 결합하는 것을 특징으로 하는
표적 결합제.
제 1항에 있어서,
상기 표적 결합제는 20pM 미만의 Kd값으로 Ang-2와 결합하는 것을 특징으로 하는
표적 결합제.
제 1항에 있어서,
상기 표적 결합제는 6pM 미만의 Kd값으로 Ang-2와 결합하는 것을 특징으로 하는
표적 결합제.
제 2항에 있어서,
상기 표적 결합제는 300pM 미만의 Kd값으로 Ang-1과 결합하는 것을 특징으로 하는
표적 결합제.
제 2항에 있어서,
상기 표적 결합제는 160pM 미만의 Kd값으로 Ang-1과 결합하는 것을 특징으로 하는
표적 결합제.
제 2항에 있어서,
상기 표적 결합제는 80pM 미만의 Kd값으로 Ang-1과 결합하는 것을 특징으로 하는
표적 결합제.
제 2항에 있어서,
상기 표적 결합제는 40pM 미만의 Kd값으로 Ang-1과 결합하는 것을 특징으로 하는
표적 결합제.
제 1항 또는 제 2항에 있어서,
상기 표적 결합제는 단클론 항체인 것을 특징으로 하는
표적 결합제.
제 11항에 있어서,
상기 표적 결합제는 완전한 인간의 단클론 항체인 것을 특징으로 하는
표적 결합제.
제 12항에 있어서,
상기 표적 결합제는 mAb 3.19.3(ATCC 기탁번호 PTA-7260), mAb 3.3.2(ATCC 기탁번호 PTA-7258) 또는 mAb 5.88.3(ATCC 기탁번호 PTA-7259)인 것을 특징으로 하는
표적 결합제.
제 1항 또는 제 2항에 있어서,
약학적으로 허용되는 담체와 조합하는 것을 특징으로 하는
표적 결합제.
제 1항 또는 제 2항의 표적 결합제를 암호화하는 핵산분자.
제 15항의 핵산분자를 포함하는 벡터.
제 16항의 벡터를 포함하는 숙주세포.
치료를 필요로 하는 동물에게 제 1항 또는 제 2항의 표적 결합제의 치료적으로 유효한 양을 투여하는 단계를 포함하는, 동물의 악성종양을 치료하는 방법.
제 18항에 있어서,
상기 동물은 사람인 것을 특징으로 하는
동물의 악성종양을 치료하는 방법.
제 18항에 있어서,
상기 표적 결합제는 단클론 항체 3.19.3(ATCC 기탁번호 PTA-7260), 3.3.2(ATCC 기탁번호 PTA-7258) 또는 5.88.3(ATCC 기탁번호 PTA-7259)인 것을 특징으로 하는
동물의 악성종양을 치료하는 방법.
제 18항에 있어서,
상기 악성종양은 흑색종(melanoma), 소세포성 폐암(small cell lung cancer), 비소세포성 폐암(non-small cell lung cancer), 신경교종(glioma), 악성 간암(hepatocellular carcinoma), 흉선암(thyroid cancer), 위암(gastric cancer), 전립선암(prostate cancer), 유방암(breast cancer), 난소암(ovarian cancer), 방광암(bladder cancer), 폐암(lung cancer), 신경교아세포종(glioblastoma), 자궁내막암(endometrial cancer), 신장암(kidney cancer), 직장암(colon cancer), 췌장암(pancreatic cancer) 및 피부암(epidennoid carcinoma)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는
동물의 악성종양을 치료하는 방법.
치료를 필요로 하는 동물에게 제 1항 또는 제 2항의 표적 결합제의 치료적으로 유효한 양을 투여하는 단계를 포함하는, Ang-2에 의하여 유도된 혈관신생을 치료하는 방법.
제 22항에 있어서,
상기 동물은 사람인 것을 특징으로 하는
Ang-2에 의하여 유도된 혈관신생을 치료하는 방법.
제 22항에 있어서,
상기 표적 결합제는 완전한 인간의 단클론 항체인 것을 특징으로 하는
Ang-2에 의하여 유도된 혈관신생을 치료하는 방법.
제 22항에 있어서,
상기 표적 결합제는 Ang-1과 결합하는 것을 특징으로 하는
Ang-2에 의하여 유도된 혈관신생을 치료하는 방법.
타이-2의 ATP 결합부위에 결합하지 않고, Ang-1 및 Ang-2의 생물학적 활성을 갖는 길항제.
제 26항에 있어서,
상기 Ang-1 길항제 활성과 상기 Ang-2 길항제 활성이 하나의 분자에 포함된 것을 특징으로 하는
길항제.
제 26항에 있어서,
상기 Ang-1 길항제 활성과 상기 Ang-2 길항제 활성이 하나 이상의 분자에 포함된 것을 특징으로 하는
길항제.
제 26항에 있어서,
상기 길항제는 타이-2 수용체에 결합하는 것을 특징으로 하는
길항제.
제 26항에 있어서,
상기 길항제는 Ang-1 및 Ang-2에 결합하는 것을 특징으로 하는
길항제.
제 26항 내지 제 30항의 어느 한 항에 있어서,
상기 길항제는 항체인 것을 특징으로 하는
길항제.
제 31항에 있어서,
상기 길항제는 단클론 항체인 것을 특징으로 하는
길항제.
제 32항에 있어서,
상기 길항제는 완전한 인간의 단클론 항체인 것을 특징으로 하는
길항제.
제 33항에 있어서,
상기 길항제는 완전한 인간의 단클론 항체인 단클론 항체 3.19.3(ATCC 기탁 번호 PTA-7260), 3.3.2(ATCC 기탁번호 PTA-7258) 또는 5.88.3(ATCC 기탁번호 PTA-7259)인 것을 특징으로 하는
길항제.
제 32항에 있어서,
상기 길항제는 완전한 인간의 단클론 항체인 단클론 항체 3.19.3(ATCC 기탁번호 PTA-7260), 3.3.2(ATCC 기탁번호 PTA-7258) 또는 5.88.3(ATCC 기탁번호 PTA-7259)과 동일한 에피토프에 결합하는 항체인 것을 특징으로 하는
길항제.
제 1항 또는 제 2항의 표적 결합제의 악성종양의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 용도.
제 36항에 있어서,
상기 악성종양은 흑색종(melanoma), 소세포성 폐암(small cell lung cancer), 비소세포성 폐암(non-small cell lung cancer), 신경교종(glioma), 악성 간암(hepatocellular carcinoma), 흉선암(thyroid cancer), 위암(gastric cancer), 전립선암(prostate cancer), 유방암(breast cancer), 난소암(ovarian cancer), 방광암(bladder cancer), 폐암(lung cancer), 신경교아세포종(glioblastoma), 자궁내막암(endometrial cancer), 신장암(kidney cancer), 직장암(colon cancer), 췌장암(pancreatic cancer) 및 피부암(epidennoid carcinoma)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는
용도.
제 36항에 있어서,
상기 표적 결합제는 단클론 항체인 것을 특징으로 하는
용도.
제 38항에 있어서,
상기 항체는 완전한 인간의 단클론 항체인 것을 특징으로 하는
용도.
제 39항에 있어서,
상기 완전한 인간의 단클론 항체는 완전한 인간의 3.19.3항체(ATCC 기탁번호 PTA-7260), 3.3.2항체(ATCC 기탁번호 PTA-7258) 또는 5.88.3항체(ATCC 기탁번호 PTA-7259)인 것을 특징으로 하는
용도.
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