PT1838733E - Anticorpos direccionados a angiopoietina-2 e respectivos usos - Google Patents

Anticorpos direccionados a angiopoietina-2 e respectivos usos Download PDF

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Larry L Green
Qing Zhou
Bruce A Keyt
Stephen Charles Emery
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Claims (12)

  1. DESCRIÇÃO ANTICORPOS DIRECCIONADOS A ANGIOPOIETINA-2 E RESPECTIVOS USOS CAMPO [0001] A invenção refere-se a anticorpos monoclonais contra a angiopoietina-2 (Ang-2) e usos desses anticorpos. Mais especificamente, a invenção refere-se a anticorpos monoclonais totalmente humanos direccionados a Ang-2 e usos desses anticorpos. Um aspecto da invenção refere-se a hibridomas ou outras linhas celulares que expressam esses anticorpos. Os anticorpos descritos são úteis para o diagnóstico e para o tratamento de doenças associadas à actividade e/ou hiperprodução de Ang-2. ANTECEDENTES [0002] A angiogénese é o processo de formaçao de novos capilares a partir de vasos sanguíneos pré-existentes e é um componente essencial da embriogénese, do crescimento fisiológico normal e da reparação e expansão tumoral. Embora vários factores possam modular as respostas in vitro das células endoteliais (CE) e o crescimento de vasos sanguíneos in vivo, só os membros da família do factor de crescimento endotelial vascular (VEGF) e as angiopoietinas são consideradas como tendo uma actuação quase exclusiva a nível das células sanguíneas (CS) vasculares. Yancopoulos et al., Nature 407:242-48 (2000). [0003] As angiopoietinas foram descobertas como ligandos para o Ties, uma família de tirosina quinases que é selectivamente expressa no endotélio vascular. Yancopoulos et al., Nature 407:242-48 (2000) . Existem agora quatro 1 elementos definitivos da família da angiopoietina. A angiopoietina-3 e a angiopoietina-4 (Ang-3 e Ang-4) podem representar homólogos altamente divergentes do mesmo locus genético no rato e no homem. Kim et al., FEBS Let; 443:353-56 (1999); Kim et al., J Biol Chem 274:26523-28 (1999). A Ang-1 e Ang-2 foram originalmente identificados em experiências de cultura tecidular como agonista e antagonista, respectivamente. Davis et al., Cell 87:1161-69 (1996); Maisonpierre et al., Science 277:55-60 (1997). Todas as angiopoietinas conhecidas ligam-se a primariamente a Tie2, e tanto a Ang-1 como a Ang-2 se ligam a Tie2 com uma afinidade de 3 nM (Kd) , Maisonpierre et al. , Science 277:55-60 (1997) . Ang-1 revelou suportar a sobrevivência da CE e promover a integridade do endotélio, Davis et al., Cell 87:1161-69 (1996); Kwak et al. , FEBS Lett 448:249-53 (1999); Suri et al. , Science 282:468-71 (1998); Thurston et al., Science 286: 2511-14 (1999); Thurston et al., Nat. Med. 6:460-63 (2000), ao passo que a Ang-2 teve o efeito oposto e promoveu a desestabilização dos vasos sanguíneos e a regressão na ausência dos factores de sobrevivência VEGF ou do factor de crescimento básico dos fibroblastos. Maisonpierre et al. , Science 277:55-60 (1997). Contudo, muitos estudos da função da Ang-2 sugeriram uma situação mais complexa. A Ang-2 pode ser um regulador complexo da remodelação vascular que desempenha um papel tanto no aparecimento de vasos sanguíneos como na regressão dos mesmos. A confirmar esses papéis da Ang-2, as análises de expressão revelam que a Ang-2 é induzida com facilidade em conjunto com VEGF, no contexto do desenvolvimento angiogénico em adultos, sendo também induzida na ausência de VEGF em contextos de regressão vascular. Holash et al., Science 284:1994-98 (1999); Holash et al., Oncogene 18:5356-62 (1999). Em consonância com um papel dependente 2 do contexto, a Ang-2 liga-se ao mesmo receptor endotelial específico, Tie-2, que é activado pela Ang-1, mas tem efeitos dependentes do contexto na sua activação. Maisonpierre et al. , Science 277:55-60 (1997) . [0004] Ensaios de angiogénese da córnea revelaram a Ang-1 e a Ang-2 tiveram efeitos semelhantes, actuando em sinergia com o VEGF para promover o crescimento de novos vasos sanguíneos. Asahara et al., Circ. Res. 83:233-40 (1998) . A possibilidade de que tenha havido uma resposta endotelial dependente da dose foi suscitada pela observação de que a Ang-2 in vitro numa concentração elevada pode também ser pró-angiogénica. Kim et al., Oncogene 19:4549-52 (2000). Numa concentração elevada, a Ang-2 actua como um factor de sobrevivência contra a apoptose das células endoteliais durante a apoptose por privação de soro através da activação do Tie2 via PI-3 quinase e Akt. Kim et al. , Oncogene 19:4549-52 (2000). [0005] Outras experiências in vitro sugeriram que durante uma exposição prolongada, os efeitos da Ang-2 podem progressivamente cambiar dos de um antagonista para um agonista do Tie2, e posteriormente, pode contribuir directamente para a formação de tubos vasculares e estabilização neovascular. Teichert-Kuliszewska et al., Cardiovasc. Res. 49:659-70 (2001). Além disso, se foram cultivadas CE em gel de fibrina, a activação do Tie2 com Ang-2 também foi observada, sugerindo talvez que a acção da Ang-2 poderá depender do estado de diferenciação das CE. Teichert-Kuliszewska et al., Cardiovasc. Res. 49:659-70 (2001) . Em CE microvasculares cultivadas em gel de colagénio tridimensional, a Ang-2 pode também induzir a activação do Tie2 e promover a formação de estruturas similares a capilares. Mochizuki et al., J. Cell. Sei. 115:175-83 (2002). O uso de uma co-cultura esferoidal 3-D 3 como modelo in vitro da maturação vascular demonstrou que o contacto directo entre CE e células mesenquimatosas elimina a reactividade a VEGF, ao passo que a presença de VEGF e Ang-2 induziram a germinação. Korff et ai., Faseb J. 15:447-57 (2001) . Etoh et al. demonstraram que nas CE que expressam constitucionalmente Tie2, a expressão de MMP-1, -9 e u-PA foi fortemente regulada positivamente pela Ang-2 na presença de VEGF. Etoh, et al., Câncer Res. 61:2145-53 (2001) . Com um modelo in vivo de membrana pupilar, Lobov et al. demonstraram que a Ang-2 na presença de VEGF endógeno promove um aumento rápido no diâmetro capilar, remodelação da lâmina basal, proliferação e migração de células endoteliais e estimula o aparecimento de novos vasos sanguíneos. Lobov et al. , Proc. Natl. Acad. Sei. USA 99:11205-10 (2002) . Em contraste, a Ang-2 promove a morte das células endoteliais e a regressão vascular sem VEGF endógeno. Lobov et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 99:11205-10 (2002). Similarmente, com um modelo de tumor in vivo, Vajkoczy et al. demonstraram que os agregados multicelulares iniciam o crescimento vascular pela germinação angiogénica através da expressão simultânea de VEGFR-2 e Ang-2 pelo endotélio do hospedeiro e do tumor. Vajkoczy et ai., J. Clin. Invest. 109:777-85 (2002). Este modelo ilustrou que a microvasculatura estabelecida de tumores em crescimento se caracteriza por uma remodelação contínua, putativamente mediada pela expressão de VEGF e Ang-2. Vajkoczy et ai., J. Clin. Invest. 109:777-85 (2002). [0006] Estudos com ratos knock-out de Tie-2 e Angiopoietina-1 revelam fenótipos similares e sugerem que a fosforilação do Tie-2 estimulada pela Angiopoietina-1 medeia a remodelação e estabilização de vasos em desenvolvimento, promovendo a maturação dos vasos 4 sanguíneos durante a angiogénese e a manutenção da adesão celular endotelial (Dumont et al. , Genes & Development, 8:1897-1909 (1994); Sato, Nature, 376:70-74 (1995); (Thurston, G. et al. , 2000 Nature Medicine: 6, 460-463)). Considera-se que o papel desempenhado pela Angiopoietina-1 se conserva no adulto, no qual ela é expressa ampla e constitutivamente (Hanahan, Science, 277:48-50 (1997); Zagzag, et al., Exp Neurology, 159:391-400 (1999)). Em contraste, a expressão de Angiopoietina-2 limita-se primariamente a locais de remodelação vascular onde deverá bloquear a função de maturação ou estabilização constitutiva da Angiopoietina-1, permitindo aos vasos reverter e permanecer num estado plástico que pode ser mais reactivo a sinais de germinação (Hanahan, 1997; Holash et al., Oncogene 18:5356-62 (1999); Maisonpierre, 1997). Estudos da expressão da Angiopoietina-2 na angiogénese patológica revelaram que muitos tipos de tumor apresentam expressão vascular da Angiopoietina-2 (Maisonpierre et al., Science 277:55-60 (1997)). Estudos funcionais sugerem que a Angiopoietina-2 está envolvida na angiogénese tumoral e associam a sobreexpressão de Angiopoietina-2 com o aumento do crescimento tumoral num modelo de xenoenxerto em rato (Ahmad, et al. , Câncer Res., 61:1255-1259 (2001)). Outros estudos associaram a sobreexpressão da Angiopoietina-2 com a hipervascularidade tumoral (Etoh, et al., Câncer Res. 61:2145-53 (2001); Tanaka et al., Câncer Res. 62:7124-29 (2002)). [0007] Nos últimos anos, a Angiopoietina-1, a Angiopoietina-2 e/ou o Tie-2 têm sido propostos como alvos potenciais para a terapêutica anticancro. Por exemplo, as patentes US6166185, US5650490 e US5814464 divulgam anticorpos ao receptor e ligando anti-Tie-2. Estudos usando Tie-2 solúvel reportaram uma redução do número e tamanho dos tumores em roedores (Lin, 1997; Lin 1998) . Siemester et 5 al. (1999) geraram linhas celulares de melanoma humana expressando o domínio extracelular do Tie-2, injectaram-nas em ratinhos nude e concluíram que o Tie-2 solúvel produz uma inibição significativa do crescimento tumoral e do angiogénese tumoral. Uma vez que tanto a Angiopoietina-1 como a Angiopoietina-2 se ligam a Tie-2, não é evidentes nestes estudos se a Angiopoietina-1, a Angiopoietina-2 ou o Tie-2 seriam um alvo atractivo para a terapêutica anticancro. Contudo, considera-se que uma terapêutica eficaz anti-Angiopoietina-2 seria benéfica no tratamento de doenças como o cancro, em que a progressão depende da angiogénese aberrante, onde bloquear o processo pode conduzir à prevenção do avanço da doença (Folkman, J., Nature Medicine. 1: 27-31 (1995). Para além disso, alguns grupos referiram o uso de anticorpos que se ligam à Angiopoietina-2. Ver, por exemplo, a patente U.S. 6.166.185 e o pedido de patente U.S. 2003/0124129 Al. 0 estudo do efeito da expressão focal da Angiopoietina-2 revelou que antagonizar o sinal da Angiopoietina-l/Tie-2 alarga a apertada estrutura vascular, expondo assim as CE a sinais de activação de indutores da angiogénese, e.g. VEGF (Hanahan, 1997) . Este efeito pró-angiogénico resultante da inibição da Angiopoietina-1 indica que a terapêutica anti-Angiopoietina-1 não seria um tratamento anticancro eficaz. [0008] A Ang-2 é expressa durante o desenvolvimento em locais nos quais está a ocorrer remodelação dos vasos sanguíneos. Maisonpierre et al., Science 277:55-60 (1997). Em indivíduos adultos, a expressão da Ang-2 restringe-se a locais de remodelação vascular, assim como a tumores altamente vascularizados, incluindo glioma, Osada et al., Int. J. Oncol. 18:305-09 (2001); Koga et al. , Câncer Res. 61:6248-54 (2001), carcinoma hepatocelular, Tanaka et al., J. Clin. Invest. 103:341-45 (1999), carcinoma gástrico, Etoh, et al., Câncer Res. 61:2145-53 (2001); Lee et al., 6 Int. J. Oncol. 18:355-61 (2001), tumor da tiróide, Bunone et al. , Am J Patho/ 155:1967-76 (1999), cancro do pulmão de células não-pequenas, Wong et al., Lung Câncer 29:11-22 (2000) , e cancro do cólon, Ahmad et al. , Câncer 92:1138-43 (2001) , e próstata Wurmbach et al. , Anticancer Res. 20:5217-20 (2000). Algumas células tumorais revelaram expressar Ang-2. Por exemplo, Tanaka et al., J. Clin. Invest. 103:341-45 (1999) detectaram mRNA de Ang-2 em 10 de 12 amostras de carcinoma hepatocelular humano (HCC) . O grupo Ellis relatou que a Ang-2 é expressa omnipresentemente no epitélio tumoral. Ahmad et al., Câncer 92:1138-43 (2001). Outros investigadores relataram resultados semelhantes. Chen et al. , J. Tongji Med. Univ. 21:228-30, 235 (2001) . Ao detectarem níveis de mRNA da Ang-2 em amostras humanas arquivadas de cancro da mama, Sfilogoi et al. , Int. J. Câncer 103:466-74 (2003) concluíram que o mRNA de Ang-2 se associa significativamente a invasão adicional dos nódulos linfáticos, intervalo livre de doença curto e fraca sobrevivência global. Tanaka et ai., Câncer Res. 62:7124-29 (2002) analisaram um total de 236 doentes com cancro do pulmão de células não-pequenas (NSCLC) com no estádio I a 11IA da doença, respectivamente. Usando imunohistoquímica, os autores descobriram que 16,9% dos doentes com NSCLC eram positivos para Ang-2. A densidade dos microvasos de tumores positivos para Ang-2 é significativamente mais elevada do que a de tumores negativos. Um tal efeito angiogénico da Ang-2 apenas foi observado quando a expressão de VEGF era elevada. Além disso, a expressão positiva de Ang-2 foi um factor significativo para prever uma fraca sobrevivência pós-operatória. Tanaka et al. , Câncer Res. 62:7124-29 (2002) . Contudo, não encontraram uma correlação significativa entre a expressão de Ang-1 e a densidade de microvasos. Tanaka et al., Câncer Res. 62:7124-29 (2002) . 7 Estes resultados sugerem que a Ang-2 é um indicador de um prognóstico fraco em doentes com vários tipos de cancro. [0009] Recentemente, usando um modelo de rato knockout para Ang-2, o grupo de Yancopoulos reportou que a Ang-2 é necessária para a angiogénese pós-natal. Gale et ai., Dev. Cell 3:411-23 (2002). Ficou demonstrado que a regressão programada a nivel desenvolvimental da vasculatura hialoide do olho não ocorre nos ratinhos Ang-2-/- e que os vasos sanguíneos da respectiva retina não se desenvolvem a partir de artéria central da retina. Gale et ai., Dev. Cell 3:411-23 (2002) . Também se descobriu que a eliminação da Ang-2 resulta em defeitos profundos no padrão e função da vasculatura linfática. Gale et ai., Dev. Cell 3:411-23 (2002). A recuperação genética com Ang-1 corrige os defeitos linfáticos, mas não os de angiogénese. Gale et ai., Dev. Cell 3:411-23 (2002). [0010] Peters et col. reportaram que o Tie2 solúvel, quando administrado como proteína recombinante ou num vector de expressão virai, inibiu o crescimento in vivo de carcinoma da mama murino e melanoma em modelos com ratos. Lin et ai., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 95:8829-34 (1998); Lin et ai., J. Clin. Invest. 100:2072-78 (1997). As densidades vasculares nos tecidos tumorais assim tratados foram grandemente reduzidas. Para além disso, o Tie2 solúvel bloqueou a angiogénese em córnea murina estimulada com meio condicionado com células tumorais. Lin et al., J. Clin. Invest. 100:2072-78 (1997). Além disso, Isner e a sua equipa demonstraram que a adição de Ang-2 a VEGF promoveu uma neovascularidade significativamente mais prolongada e mais circunferencial do que o VEGF isoladamente. Asahara et al., Circ. Res. 83:233-40 (1998). O excesso de receptor Tie2 solúvel impediu o efeito da Ang-2 na modulação da neovascularização induzida por VEGF. Asahara et al., Circ, 8 Res. 83:333-40(1998). Siemeister et al. , Câncer Res. 59:3185-91 (1999) demonstraram com xenoenxertos em ratinhos nude que a sobreexpressão dos domínios extracelulares de ligação do ligando do Flt-1 ou do Tie2 nos xenoenxertos resulta na inibição significativa da via que não é possível compensar pelo outro, sugerindo que a via do receptor de VEGF e a via do Tie2 devem ser consideradas como dois mediadores independentes essenciais para o processo de angiogénese in vivo. Siemeister et al. , Câncer Res. 59:3185-91 (1999). Isto ficou demonstrado por uma publicação mais recente de White et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 100:5028-33 (2003) . Nesse estudo, demonstrou-se que um aptâmero de RNA resistente a nucleases que se liga especificamente à Ang-2 e a inibe, inibiu significativamente a neovascularização induzida por bFGF no modelo de angiogénese implantada em microbolsa na córnea de ratos. RESUMO [0011] A modalidades da invenção referem-se a ligação selectiva a: agentes que se ligam especificamente à Angiopoietina-2 e deste modo inibem a angiogénese tumoral e reduzem o crescimento tumoral. Os mecanismos pelos quais tal pode ser atingido, incluem e não se limitam à inibição da ligação da Ang-2 ao seu receptor Tie2, nem à inibição da sinalização de Tie2 induzida por Ang-2 ou ao aumento da depuração da Ang-2, reduzindo assim a concentração efectiva de Ang-2. [0012] De acordo com um aspecto da presente invenção, é fornecido um anticorpo ou fragmento de ligação a antigénio de acordo com a reivindicação 1 aqui presente. 9 [0013] De acordo com outro aspecto da presente invenção, é fornecido um anticorpo isolado ou fragmento de ligação a antigénio de acordo com a reivindicação 3 aqui presente. [0014] De acordo com outro aspecto da presente invenção, é fornecido um anticorpo ou fragmento de ligação ao antigénio de acordo com a reivindicação 4 aqui presente. [0015] De acordo com outro aspecto da presente invenção, é fornecido um anticorpo ou fragmento de ligação ao antigénio de acordo com a reivindicação 5 aqui presente. [0016] De acordo com outro aspecto da presente invenção, é fornecido um anticorpo ou fragmento de ligação ao antigénio de acordo com a reivindicação 6 aqui presente. [0017] De acordo com outro aspecto da presente invenção, é fornecido um uso de um anticorpo ou fragmento de ligação a antigénio da invenção na preparação de um medicamento para o tratamento de um tumor maligno. [0018] De acordo com outro aspecto da presente invenção, é fornecido um anticorpo ou fragmento de ligação a antigénio da invenção para uso no tratamento de um tumor maligno. [0019] 0 anticorpo pode ser um anticorpo totalmente humano que se liga à Ang-2 e apresenta ligação da Ang-2 ao Tie2. 0 anticorpo pode ser um anticorpo monoclonal totalmente humano que se liga à Ang-2 e à Ang-1 e também inibe a fosforilação do Tie2 induzida por Ang-2. 0 anticorpo pode ligar a Ang-2 com um Kd inferior a 100 pM, 30 pM, 20 pM, 10 pM ou 5 pM. [0020] 0 anticorpo pode compreender uma sequência de aminoácidos de cadeia pesada com uma região determinante de complementaridade (CDR) com uma das sequências representadas na Tabela 11. Os especialistas de habilidade 10 comum na arte podem rapidamente realizar determinações de CDR. Ver por exemplo, Kabat et al. , Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, NIB Publication 91-3242, Bethesda MD (1991), vols 1-3. Em algumas modalidades, o anticorpo é um anticorpo monoclonal totalmente humano. [0021] O tumor maligno pode ser seleccionado do grupo constituído por: melanoma, cancro do pulmão de células pequenas, cancro do pulmão de células não-pequenas, glioma, carcinoma hepatocelular (fígado), tumor da tiróide, cancro gástrico (estômago) , cancro da próstata, cancro da mama, cancro do ovário, cancro da bexiga, cancro do pulmão, glioblastoma, cancro do endométrio, cancro renal, cancro do cólon, cancro pancreático e carcinoma epidermóide. [0022] As modalidades da invenção aqui descritas referem-se a anticorpos monoclonais que se ligam a Ang-2 e afectam a função da Ang-2. Outras modalidades referem-se a anticorpos anti-Ang-2 totalmente humanos e preparações de anticorpos anti-Ang-2 com propriedades desejável a partir de uma perspectiva terapêutica, incluindo elevada afinidade de ligação para Ang-2, a capacidade de neutralizar Ang-2 in vitro e in vivo, e a capacidade de inibir a angiogénese por induzida Ang-2. [0023] Numa modalidade preferida, os anticorpos aqui descritos ligam-se a Ang-2 com afinidades muito elevadas (Kd) . Por exemplo, um anticorpo humano, de coelho, rato, quimérico ou humanizado, que é capaz de se ligar a Ang-2 com um Kd inferior a, mas que não se limita a, ΙΟ-5, IO-6, 1(T7, 10“8, 1CT9, 10“10, 1CT11, 10 12, IO-13 ou 10~14 M, ou qualquer intervalo ou valor aí situado. As medições de 11 afinidade e/ou avidez podem ser medidas por KinExA® e/ou BIACORE®, como aqui descrito. [0024] Deste modo, uma modalidade aqui descrita inclui anticorpos isolados ou fragmentos destes anticorpos, que se ligam a Ang-2. Como é do conhecimento dos especialistas, os anticorpos podem ser vantajosamente, por exemplo, anticorpos policlonais, oligoclonais, monoclonais, quiméricos humanizados e/ou totalmente humanos. [0025] Numa modalidade da invenção, o anticorpo liga-se à Angiopoietina-2 e neutraliza-a, e também se liga e neutraliza a Angiopoietina-1. [0026] Deverá ser referido que as modalidades da invenção não se limitam a qualquer forma particular de um anticorpo ou método de geração ou produção. Por exemplo, o anticorpo anti-Ang-2 pode ser um anticorpo inteiro (e.g., com uma região Fc humana intacta) ou um fragmento de anticorpo (e.g., um Fab, Fab' ou F(ab')2)· Para além disso, o anticorpo pode ser produzido a partir de um hibridoma que segrega o anticorpo ou a partir de uma célula produzida através de tecnologia recombinante que tenha sido transformada ou transfectada com um gene ou genes que codificam o anticorpo. [0027] A inibição da actividade biológica de Ang-2 pode apresentar angiogénese induzida por Ang-2 e outros efeitos desejados. [0028] A Ang-2 é um importante "interruptor de ligação" da angiogénese. Deste modo, espera-se que antagonizar esta molécula iniba procedimentos patofisiológicos e, assim, actue como uma terapêutica potente para várias doenças dependentes da angiogénese. Para além de tumores sólidos e respectivas metastases, também dependem da angiogénese 12 doenças hematológicas malignas, como leucemias, linfomas e mieloma múltiplo. 0 crescimento vascular excessivo contribui para numerosos distúrbios não neoplásicos. Estas doenças não neoplásicas dependentes da angiogénese incluem: aterosclerose, hemangioma, hemangioendotelioma, angiofibroma, malformações vasculares (e.g. telangiectasia hemorrágica hereditária (THH) ou Síndrome de Rendu-Osler-Weber), verrugas, granulomas piogénicos, crescimento capilar excessivo, sarcoma de Kaposis, quelóides, edema alérgico, psoriase, hemorragia uterina disfuncional, quistos foliculares, hiperestimulação ovárica, endometriose, dificuldade respiratória, ascite, esclerose peritoneal em doentes submetidos a hemodiálise, formação de aderências resultante de cirurgia abdominal, obesidade, artrite reumatóide, sinovite, osteomielite, crescimento de pannus, osteófitos, hemartroses, processos inflamatórios e infecciosos (e.g. hepatite, pneumonia, glomerulonefrite), asma, pólipos nasais, regeneração hepática, hipertensão pulmonar, retinopatia da prematuridade, retinopatia diabética, degenerescência macular associada ao envelhecimento, leucomalácia, glaucoma neovascular, neovascularização de enxerto da córnea, tracoma, tiroidite, dilatação da tiróide e síndromas linfoproliferativos. BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS [0029] A F igura 1 é um "Western Blot" que demonstra que os anticorpos monoclonais (mAbs) da Ang-2 inibem a fosforilação de Tie2 induzida por Ang-2 expressa ectopicamente em células HEK293F. [0030] A Figura 2 é um gráfico de linhas da relação dose/resposta de anticorpos monoclonais anti-Ang-2 na inibição da fosforilação de Tie2 induzida por Ang-2. 13 [0031] A Figura 3 é um gráfico de linhas que demonstra a inibição da ligação a Tie2 tanto da Ang-1 (gráfico de cima) como da Ang-2 (gráfico de baixo) de um modo dependente da dose, utilizando o mAb 3.19.3 ou Tie2/Fc. [0032] A Figura 4 é um Western Blot que demonstra a inibição da fosforilação do Tie-2 estimulada pela Angiopoietina-1 em células endoteliais Eahy 926 pelo mAb 3.19.3. Foi observada inibição da fosforilação do Tie2 induzida por Angiopoietina-1 neste sistema. As concentrações de anticorpos são apresentadas em nM. [0033] A Figura 5 é um gráfico de linhas que demonstra a inibição da fosforilação de Tie-2 estimulada por Angiopoietina-1 em células endoteliais Eahy 926 pelo mAb 3.19.3. A CI50 = 99nM. 0 eixo x é a concentração de mAb 3.19.3 e o eixo y indica a resposta. [0034] A Figura 6 é um diagrama esquemático da estrutura proteica da Ang-2 e da Ang-2443 humanas. Os números superiores referem-se a sequências de aminoácidos (diagrama retirado de Injune et al., (2000) JBC 275: 18550). [0035] A Figura 7 apresenta a sequência de aminoácidos de uma molécula quimérica murina/humana (SEQ. ID. N.°: 1) . Os resíduos humanos (clonados em fragmentos Stul-Tfil) 310-400 estão sublinhados. [0036] A Figura 8 é uma comparação das sequências de aminoácidos das proteínas de Ang-1 humana (SEQ. ID. N.°: 2), Ang-2 humana (SEQ. ID. N.°: 3), e Ang-2 de rato (SEQ. ID. N.°: 4). Os pontos de fusão das moléculas quiméricas de Ang-2 e os pontos de mutação estão indicados a negrito. [0037] A Figura 9 é uma comparação das sequências de aminoácidos de Ang-1 de rato (SEQ. ID. N.°: 5), Ang-1 humana (SEQ. ID. N.°: 2), Ang-2 de rato (SEQ. ID. N.°: 4), 14 e Ang-2 humana (SEQ. ID. N.°: 3). A ponta da seta mostra o local de clivagem para sequências líder hidrofóbicas. A seta define os limites da dupla hélice e os domínios do tipo do fibrinogénio. Os círculos sólidos mostram os resíduos de cisteína conservados (imagem retiradas de Maisonpierre et al., 1997, Science 277:55). [0038] A Figura 10 é um gráfico de linhas que demonstra a reactividade cruzada numa relação dose/resposta em ratos. Os clones de anticorpos monoclonais 5.2.1, 5.28.1, 3.19.3, e 3.31.2 são apresentados. [0039] A Figura 11 é um gráfico de linhas que demonstra a inibição da ligação da Ang-2 humana (triângulos pretos) e murina (quadrados pretos) ao Tie2 humano, de um modo dependente da dose, utilizando o mAb 3.19.3 . [0040] A Figura 12 é um gráfico de barras do efeito dos anticorpos na angiogénese induzida por células MCF-7. A Figura 12A mostra o efeito dos anticorpos anti-Ang-2 no número de terminações de vasos sanguíneos, onde o eixo x indica os grupos experimentais e o eixo y indica o número médio de terminações de vasos ( + /- DP) . A Figura 12B demonstra o efeito dos anticorpos anti-Ang-2 no comprimento dos vasos sanguíneos, onde o eixo x indica os grupos experimentais e o eixo y indica comprimento médio dos vasos (+/- DP). [0041] A Figura 13 é um gráfico de linhas que mostra o efeito anti-tumoral do clone do anticorpo monoclonal anti-Ang-2 3.19.3, conforme testado num modelo de xenoenxerto em rato de carcinoma epidermóide de pele humana, utilizando a linha de células A431. O eixo x indica o número de dias após o implante de células tumorais e o eixo y indica o volume médio do tumor, +/- SEM em cm3. Os triângulos pretos representam as medições do volume do tumor após o implante 15 em ratos injectados com o clone do anticorpo monoclonal anti-Ang-2 3.19.3; os círculos pretos representam as medições do volume do tumor após o implante em ratos injectados com um anticorpo isótipo de controlo PK1631. [0042] A Figura 14A é um gráfico de linhas que mostra a prevenção do crescimento do tumor no modelo de xenoenxerto LoVo de adenocarcinoma de cólon humano, com o tamanho de tumor indicado para ratos criados com 0,5, 2 e 10 mg/kg ou indicados para controlo de isótipo. O eixo x indica o número de dias após o implante de células tumorais e o eixo y indica o volume médio do tumor, + /- EPM em cm3. A Figura 14A é um gráfico de linhas que mostra o efeito inibidor do crescimento tumoral do mAb num modelo de xenoenxerto SW48 de adenocarcinoma do cólon humano. [0043] A Figura 15A é um gráfico de linhas que mostra a prevenção do crescimento tumoral no modelo de xenoenxerto HT29. 0 eixo x indica o número de dias após o implante de células tumorais e o eixo y indica o volume médio do tumor + /- EPM em cm3. A Figura 15A é um gráfico que mostra a prevenção do crescimento tumoral no modelo de xenoenxerto Calu-6 com o tamanho de tumor indicado para ratos tratados com 10 mg/kg de clone de mAb 3.3.2 ou 3.193, ou com anticorpo isótipo de controlo. A figura 15C é um gráfico de barras que indica a densidade da coloração CD31+ em ratos transportadores de tumores MDA-MB-231 tratados tanto com controlo de IgG ou 3.19.3 mAb de lOmg/kg. São mostrados resultados tanto do limiar como dos métodos de contagem manual de grelha. DESCRIÇÃO DETALHADA [0044] As modalidades da invenção aqui descrita referem-se a anticorpos monoclonais que se ligam a Ang-2. Nalgumas modalidades, os anticorpos ligam-se a Ang-2 e inibem a 16 ligação da Ang-2 ao seu receptor, Tie2. Outras modalidades da invenção incluem anticorpos anti-Ang-2 totalmente humanos e preparações de anticorpos que são terapeuticamente úteis. Tais preparações de anticorpos anti-Ang-2 têm, de preferência, propriedades terapêuticas desejáveis, incluindo uma forte afinidade de ligação à Ang-2, a capacidade de neutralizar a Ang-2 in vitro e a capacidade de inibir a angiogénese induzida por Ang-2 in vi vo. [0045] As modalidades da invenção também incluem fragmentos isolados de ligação de anticorpos anti-Ang 2. Preferivelmente, os fragmentos de ligação são derivados de anticorpos anti-Ang-2 totalmente humanos. Exemplos de fragmentos incluem Fv, Fab' ou outros fragmentos de anticorpos conhecidos, conforme descrito mais detalhadamente abaixo. [0046] Algumas células podem expressar anticorpos totalmente humanos contra Ang-2. Exemplos de células incluem hibridomas ou células criadas a partir de recombinação, como células de hamster chinês (CHO), variantes de células CHO (por exemplo DG44) e células NSO que produzem anticorpos contra Ang-2. Pode ser encontrada informação adicional sobre variantes de células CHO em Andersen & Reilly (2004) Current Opinion in Biotechnology 15, 456-462. [0047] Anticorpos anti-Ang-2 são úteis para prevenção da transdução de sinal do Tie2 mediado por Ang-2, inibindo, assim, a angiogénese. 0 mecanismo de acção desta inibição pode incluir a inibição da Ang-2 através da ligação ao seu receptor, Tie2, a inibição da sinalização do Tie2 induzido por Ang-2 ou o reforço da depuração da Ang-2, reduzindo, assim, a concentração efectiva da Ang-2 para se ligar ao 17 Tie-2. Doenças que são tratáveis através deste mecanismo de inibição incluem, mas não se limitam a, doenças neoplásicas tais como: melanoma, cancro do pulmão de células pequenas, cancro do pulmão de células não-pequenas, carcinoma hepatocelular (fígado), glioblastoma, e cancros e tumores da tiróide, estômago, próstata, mama, ovário, bexiga, pulmão, útero, rim, cólon, pâncreas, da glândula salivar e colorrectal. [0048] Numa modalidade preferida, a presente invenção é particularmente adequada para utilização como antagonista da Angiopietina-1 ou da Angiopietina-2, num doente com um tumor que depende exclusiva ou parcialmente de um receptor Tie-2 . [0049] Mais modalidades, características e afins referentes a anticorpos anti-Ang-2 são fornecidas mais detalhadamente abaixo. Lista de sequências [0050] Os anticorpos anti-Ang-2 específicos estão listados de seguida na Tabela 1. Esta tabela indica o número de identificação de cada anticorpo anti-Ang-2 e o número da SEQ. ID dos genes de cadeia leve e de cadeia pesada correspondentes. [0051] Cada anticorpo recebeu um número de identificação que inclui dois ou três números separados por um ou dois pontos decimais. Para a maior parte dos anticorpos, são listados apenas dois números de identificação, separados por um ponto decimal. [0052] Contudo, nalguns casos, foram preparados vários clones de um anticorpo. Embora os clones tenham o ácido 18 nucleico idêntico e as sequências de aminoácidos como sequência precursora, eles podem também ser listados separadamente, com o número de clone indicado pelo número à direita de um segundo ponto decimal. Assim, por exemplo, as sequências do ácido nucleico e aminoácidos do anticorpo 5.35 são idênticas às sequências dos anticorpos 5.35.1, 5.35.2 e 5.35.3. Tabela 1 N.
  2. 2 ID do mAb: Sequência SEQN. a Sequência de nucleótidos que codifica região variável da cadeia pesada
  3. 3. Um anticorpo isolado ou fragmento de ligação a antigénio do mesmo que compete para ligação à Ang-2 com o anticorpo depositado com o Número de Acesso ATCC PTA-7260 (mAb 3.19.3) que se liga à Ang-1 e à Ang-2 com um Kd inferior a 100 picomolar, conforme medido por ressonância de plasmão de superfície de elevada resolução.
    3.1 Sequência de aminoácidos que codifica a! 7 região variável da cadeia pesada Sequência de nucleótidos que codifica a i 18 região variável da cadeia leve ISequência de aminoácidos que codifica Iregião variável da cadeia leve ISequência de nucleótidos que codifica Iregião variável da cadeia pesada ISequência de aminoácidos que codifica Iregião variável da cadeia pesada ISequência de nucleótidos que codifica Iregião variável da cadeia leve a 9 a 10 a 11 a Sequência de aminoácidos que codifica a região variável da cadeia leve Sequência de nucleótidos que codifica a região variável da cadeia pesada 19 12 Ν. 2 ID do mAb: Sequencia | SEQ ÍN. 2 Sequência de aminoácidos que codifica região variável da cadeia pesada Sequência de nucleótidos que codifica região variável da cadeia leve
    Sequência de aminoácidos que região variável da cadeia leve codifica
    Sequência de nucleótidos que codifica região variável da cadeia pesada
    Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que pesada codifica a : 119 que leve codifica a i 2 0 que leve codifica a ! 121 que codifica a 1 j 2 2 pesada a 23 3.3.2 Sequência de aminoácidos que codifica região variável da cadeia pesada Sequência de nucleótidos que região variável da cadeia leve codifica a; ] 2 4 Sequência de aminoácidos que codifica região variável da cadeia leve Sequência de nucleótidos que codifica região variável da cadeia pesada Sequência de aminoácidos que codifica região variável da cadeia pesada Sequência de nucleótidos que codifica região variável da cadeia leve a 25 a 26 a a 27 28 Sequência de aminoácidos que região variável da cadeia leve codifica a 29 3.7 Sequência de nucleótidos que codifica região variável da cadeia pesada a 30 Sequência de aminoácidos que codifica região variável da cadeia pesada a 31 20 Ν. 2 ID do mAb: Sequência |SEQ ÍN. 2 ID Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica leve ! 32 3.8 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica leve que codifica pesada que codifica pesada que codifica leve ! 33 i 34 ! 35 ! 3 6 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica leve i 37 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada í 3 8 3.9 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada que codifica leve que codifica leve que codifica pesada ! 4 0 ! 41 ! 42 3.10 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada ! 43 3.11 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica leve que codifica leve que codifica pesada que codifica pesada ! 4 4 : 4 5 ; 4 6 ! 4 7 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica leve ; 4 8 21 Ν. 2 ID do mAb: Sequência SEQ ÍN. 2 ID! Sequência de aminoácidos que codifica a i j 4 9 ! região variável da cadeia leve Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que pesada codifica a i j 50 § Sequência de aminoácidos que codifica a i j 51 .............j 3.12 região variável da cadeia pesada Sequência de nucleótidos que codifica a i : 52 I região variável da cadeia leve V Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que leve codifica a : j 53 \ Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que pesada codifica a i j 54 \ Sequência de aminoácidos que codifica a ! j 55 1 3.13 região variável da cadeia pesada V Sequência de nucleótidos que codifica a ! ] 5 6 5 região variável da cadeia leve 5 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que leve codifica a i 157 ! Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que pesada codifica a ; j 58 1 Sequência de aminoácidos que codifica a i j 5 9 * 3.14 região variável da cadeia pesada Sequência de nucleótidos que codifica a : 160 5 região variável da cadeia leve Sequência de aminoácidos que codifica a ! j 61 í região variável da cadeia leve Sequência de nucleótidos que codifica a i j 62 j 3.15 região variável da cadeia leve Sequência de aminoácidos que codifica a i j 63 ; região variável da cadeia leve 5 3.16 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que leve codifica a i j 64 1 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que leve codifica a : j 65 \ 22 Ν. 2 ID do mAb: Sequência |SEQ ÍN. 2 ID Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada i 6 6 3.17 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada que codifica leve que codifica leve que codifica pesada i 67 i 68 i 6 9 170 3.18 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada j 71 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica leve ! 72 3.19.1 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica leve que codifica pesada que codifica pesada que codifica leve ! 7 4 ! 7 6 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica leve : 7 7 3.19.3 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada que codifica pesada que codifica leve que codifica leve ! 7 9 i 8 0 3.20 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica leve i 82 23 Ν. 2 ID do mAb: Sequência |SEQ ÍN. 2 ID Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica leve i 83 3.21 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada que codifica pesada que codifica leve que codifica leve i 84 i 8 6 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada 3.22 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada i 8 9 3.26 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica leve que codifica leve que codifica pesada que codifica pesada i 90 191 i 92 i 93 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica leve i 94 3.28.1 3.31.1 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica leve que codifica pesada que codifica pesada que codifica pesada i 95 i 9 6 i 97 i 98 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada 199 Ν. 2 ID do mAb: Sequência |SEQ ÍN. 2 ID Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica leve ί 10 0 3.31.2 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica leve que codifica pesada que codifica pesada que codifica leve ί 101 1102 ί 103 1104 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica leve ί 105 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada 1106 3.32 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada que codifica leve que codifica leve que codifica pesada 110 7 1108 110 9 ί 110 3.33 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada 1111 3.34 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica leve que codifica leve que codifica pesada que codifica pesada ί 112 1113 1114 ! 115 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica leve ί 116 25 Ν. 2 ID do mAb: Sequência |SEQ ÍN. 2 ID Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica leve 1117 3.35 3.37 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada que codifica pesada que codifica pesada que codifica pesada ! 118 1119 ί 12 0 1121 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica leve ί 122 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica leve ! 123 3.39 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada que codifica pesada que codifica leve que codifica leve 1124 ! 125 1126 ί 127 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada ! 128 3.40 3.41 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada que codifica leve que codifica leve que codifica pesada ί 12 9 ί 130 ί 131 ί 132 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada ί 133 26 Ν. 2 ID do mAb: Sequência |SEQ ÍN. 2 ID Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica leve ί 134 3.42 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica leve que codifica pesada que codifica pesada que codifica leve ! 135 1136 ί 137 1138 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica leve ί 13 9 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada ! 140 4.2 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada que codifica leve que codifica leve que codifica pesada 1141 ! 142 1143 ί 14 4 4.3 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada 1145 4.4 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica leve que codifica leve que codifica leve que codifica leve ί 14 6 1147 ! 148 ί 14 9 4.5 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada ! 150 27 Ν. 2 ID do mAb: Sequência |SEQ ÍN. 2 ID Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada 1151 4.6 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica leve que codifica leve que codifica pesada que codifica pesada ! 152 i 153 ί 154 1155 4.7 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada ί 15 6 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada 1157 4.8 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada que codifica pesada que codifica leve que codifica leve |15 8 ! 159 1160 ί 161 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada ! 162 4.9 4.11 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada que codifica leve que codifica leve que codifica pesada ί 163 ! 164 i 1 65 116 6 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada ! 167 28 Ν. 2 ID do mAb: Sequência |SEQ ÍN. 2 ID Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica leve 1168 4.13 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica leve que codifica pesada que codifica pesada que codifica leve ! 16 9 1170 1171 1172 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica leve 1173 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada 1174 4.14 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada que codifica leve que codifica leve que codifica pesada 117 5 117 6 1177 117 8 4.15 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada ! 17 9 4.16 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica leve que codifica leve que codifica pesada que codifica pesada j 18 0 1181 ! 182 ί 183 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica leve ! 184 29 Ν. 2 ID do mAb: Sequência |SEQ ÍN. 2 ID Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica leve 118 5 4.18 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada que codifica pesada que codifica leve que codifica leve 1186 1187 1189 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada ί 190 5.1 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada ! 191 5.2 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica leve que codifica leve que codifica pesada que codifica pesada 1192 ί 193 1194 ί 1 95 5.2.1 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada ί 19 6 5.3 5.4 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada que codifica leve que codifica leve que codifica pesada ί 197 ί 198 i 19 9 ! 2 0 0 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada 12 01 30 Ν. 2 ID do mAb: Sequência |SEQ ÍN. 2 ID 5.5 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada 12 02 5.6 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada que codifica pesada que codifica pesada que codifica leve í 2 0 3 i 2 0 5 12 0 6 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica leve 5.7 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada í 2 0 8 5.8 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada que codifica pesada que codifica pesada que codifica leve 12 0 9 1210 1211 1212 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica leve 1213 5.9 5.10 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada que codifica pesada que codifica pesada que codifica pesada ! 214 1215 i 21 6 ! 217 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica leve 1218 31 Ν. 2 ID do mAb: Sequência |SEQ ÍN. 2 ID Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica leve 1219 5.11 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada que codifica pesada que codifica leve que codifica leve 1220 1221 ! 222 1223 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada 5.12 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada 1225 5.13.1 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica leve que codifica leve que codifica pesada que codifica pesada 122 6 ! 2 2 7 :228 !22 9 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica leve í 2 3 0 5.14.1 5.15 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica leve que codifica pesada que codifica pesada que codifica pesada 1231 i 2 32 í 2 3 3 í 2 3 4 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada í 2 3 5 32 Ν. 2 ID do mAb: Sequência |SEQ ÍN. 2 ID Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica leve ! 2 3 6 5.16.1 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica leve que codifica pesada que codifica pesada que codifica leve 1237 ! 2 3 9 1240 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica leve i 2 41 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada 1242 5.17 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada que codifica leve que codifica leve que codifica pesada 12 4 3 i 2 4 4 12 4 5 ! 2 4 6 5.18 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada 1247 5.19 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica leve que codifica leve que codifica pesada que codifica pesada ! 2 4 8 i 2 4 9 1250 í 2 51 5.20 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada i 2 52 33 Ν. 2 ID do mAb: Sequência |SEQ ÍN. 2 ID Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada ! 2 5 3 5.21 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada que codifica pesada que codifica leve que codifica leve 1254 i 2 5 6 1257 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada Í258 5.22 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada i 2 5 9 5.23 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica leve que codifica leve que codifica pesada que codifica pesada 12 6 0 1261 12 62 !2 63 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica leve 1264 5.24 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica leve que codifica pesada que codifica pesada que codifica leve ! 2 65 ! 2 6 6 1261 ! 2 6 8 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica leve í 2 6 9 34 Ν. 2 ID do mAb: Sequência |SEQ ÍN. 2 ID 5.25 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica leve 12 7 0 5.26 5.27 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica leve que codifica pesada que codifica pesada que codifica leve 1271 ! 2 7 3 1274 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica leve Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada 1276 5.28.1 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada que codifica leve que codifica leve que codifica pesada ! 277 i 2 7 8 12 7 9 ! 2 8 0 5.29 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada 1281 5.30 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica leve que codifica leve que codifica pesada que codifica pesada ! 2 82 ! 2 8 3 i 2 8 4 ! 2 8 5 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica leve í 2 8 6 35 Ν. 2 ID do mAb: Sequência |SEQ ÍN. 2 ID Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica leve 12 8 7 5.31 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada que codifica pesada que codifica leve que codifica leve í 2 8 8 ! 2 9 0 1291 5.33 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada ! 2 92 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada í 2 9 3 5.34 5.35.1 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica leve que codifica leve que codifica pesada que codifica pesada 12 94 ! 2 9 5 12 9 6 !2 97 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica leve í 2 9 8 5.36 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica leve que codifica pesada que codifica pesada que codifica leve ! 2 9 9 ! 3 0 0 í 3 01 ! 3 0 2 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica leve í 3 0 3 36 Ν. 2 ID do mAb: Sequência |SEQ ÍN. 2 ID Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada ! 3 0 4 5.37 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada que codifica leve que codifica leve que codifica pesada í 3 0 5 ! 3 0 7 1308 5.38 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica leve 1310 5.39.1 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica leve que codifica pesada que codifica pesada que codifica leve 1311 1312 1313 ! 314 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica leve 1315 5.40.2 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada que codifica pesada que codifica leve que codifica leve 1316 1317 í 318 ! 319 5.41.1 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada i 32 0 37 Ν. 2 ID do mAb: Sequência SEQ ÍN. 2 ID! Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que pesada codifica a i j 321 \ Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que leve codifica a i 1322 \ Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que leve codifica a i j 3 2 3 \ Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que pesada codifica a i 1324 \ Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que pesada codifica a : i 32 5 \ Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que leve codifica a i 132 6 \ Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que leve codifica a ! 1327 \ Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que pesada codifica a 1 i 32 8 \ Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que pesada codifica a i 132 9 \ Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que leve codifica a ; 1330 \ Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que leve codifica a i 1331 \ Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que pesada codifica a : 1332 \ Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que pesada codifica a ! 1333 \ Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que leve codifica a i 1334 \ Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que leve codifica a i i 335 \ Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que pesada codifica a i : 33 6 \ Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que pesada codifica a : i 337 \ 5.43 5.44 5.45 5.46 38 Ν. 2 ID do mAb: Sequência |SEQ ÍN. 2 ID 5.47 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada ! 33 8 5.48 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada que codifica pesada que codifica pesada que codifica leve i 33 9 i 34 0 1341 1342 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica leve ! 343 5.51 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada 1344 5.52 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada que codifica pesada que codifica pesada que codifica leve 1345 i 34 6 :347 ! 34 8 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica leve i 34 9 5.52.1 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada que codifica pesada que codifica leve que codifica leve ! 35 0 1351 i 352 i 353 5.53 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada i 354 39 Ν. 2 ID do mAb: Sequência |SEQ ÍN. 2 ID Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada ! 355 5.54.1 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada que codifica pesada que codifica leve que codifica leve i 35 6 i 357 ! 35 8 135 9 5.55 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada 1361 5.56.1 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada que codifica pesada que codifica leve que codifica leve i 3 62 i 3 63 i 3 64 ! 3 65 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada i 3 6 6 5.58 5.59 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada que codifica leve que codifica leve que codifica pesada i 3 67 ! 3 6 8 13 6 9 i 37 0 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada i 371 40 Ν. 2 ID do mAb: Sequência |SEQ ÍN. 2 ID Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada ! 372 5.60 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada que codifica leve que codifica leve que codifica pesada í 3 7 3 ! 375 137 6 5.61 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada ! 377 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica leve i 37 8 5.62.1 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica leve que codifica pesada que codifica pesada que codifica leve i 37 9 ! 3 8 0 1381 ! 3 82 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica leve í 3 8 3 5.64 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada que codifica pesada que codifica leve que codifica leve ! 3 8 4 ! 3 8 5 í 3 8 6 ! 3 8 7 5.66 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada í 3 8 8 41 Ν. 2 ID do mAb: Sequência |SEQ ÍN. 2 ID Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada ! 3 8 9 5.67 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica leve que codifica leve que codifica pesada que codifica pesada í 3 9 0 1391 ! 3 92 i 3 93 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica leve i 3 94 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica leve i 3 95 5.68 5.70 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada que codifica pesada que codifica pesada que codifica pesada i 3 97 13 9 8 ! 3 9 9 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada i 4 0 0 5.71 5.72 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada que codifica leve que codifica leve que codifica pesada ! 4 01 1402 í 4 0 3 i 4 0 4 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada i 4 0 5 42 Ν. 2 ID do mAb: Sequência |SEQ ÍN. 2 ID Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica leve ! 4 0 6 5.73 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica leve que codifica pesada que codifica pesada que codifica leve 1407 i 4 0 9 1410 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica leve i 411 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada 1412 5.74 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada que codifica leve que codifica leve 1413 1414 1415 5.75 Sequência de nucleótidos que codifica região variável da cadeia pesada a i 1416 Sequência de aminoácidos que codifica região variável da cadeia pesada Sequência de nucleótidos que codifica região variável da cadeia pesada 1417 ! 418 576 Sequência de aminoácidos que codifica região variável da cadeia pesada a 419 Sequência de nucleótidos que região variável da cadeia leve codifica a i ! 42 0 Sequência de aminoácidos que codifica a i j 421 região variável da cadeia leve 5.77 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que leve codifica a : i 422 43 Ν. 2 ID do mAb: Sequência |SEQ ÍN. 2 ID Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica leve 1423 5.78 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada que codifica pesada que codifica leve que codifica leve 1424 :425 i 42 6 1427 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada i 42 8 5.78.1 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada 1429 5.79 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica leve que codifica leve que codifica pesada que codifica pesada 1430 1431 14 32 ! 433 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada 1434 5.80 5.81 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada que codifica leve que codifica leve que codifica pesada ! 435 1436 í 4 3 7 ! 4 3 8 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada í 4 3 9 44 Ν. 2 ID do mAb: Sequência |SEQ ÍN. 2 ID Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica leve 14 4 0 5.82 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica leve que codifica pesada que codifica pesada que codifica leve 1441 :442 i 4 4 3 14 4 4 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica leve i 4 4 5 5.83 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada 1446 5.83.1 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada que codifica pesada que codifica pesada que codifica leve 14 4 7 1448 14 4 9 ! 4 5 0 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica leve 1451 5.86.1 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada que codifica pesada que codifica leve que codifica leve ! 4 52 1453 :454 ! 4 5 5 5.87 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada i 4 5 6 45 Ν. 2 ID do mAb: Sequencia | SEQ ÍN. 2 Sequência de aminoácidos que codifica região variável da cadeia pesada Sequência de nucleótidos que codifica região variável da cadeia leve :457 i 4 5 8 Sequência de aminoácidos que região variável da cadeia leve codifica a i ! 45 9 Sequência de nucleótidos que codifica região variável da cadeia pesada a i 1460
  4. 4. Um anticorpo isolado ou fragmento de ligação a antigénio que se liga ao mesmo epítopo na Ang-2 do que o anticorpo depositado com o Número de Acesso ATCC PTA-7260 (mAb 3.19.3) .
  5. 5. Um anticorpo ou fragmento de ligação a antigénio que se liga à Angiopoietina-2 (Ang-2) em que o referido anticorpo compreende: a. três CDRs de cadeia pesada do anticorpo depositado com o Número de Acesso ATCC PTA-7260 (mAb 3.19.3) , as três CDRs de cadeia pesada apresentando as sequências: (i) GFTFTNYGMH, (ii) VISHDGNNKYYVDSVKG, e (iii) EGIDFWSGLNWFDP; e 1 b. três CDRs de cadeia leve do anticorpo depositado com o Número de Acesso ATCC PTA-7260 (mAb 3.19.3), as três CDRs de cadeia leve apresentando as sequências: (iv) RASQSITGSYLA, (v) GASSWAT, e (vi) QQYSSSPIT.
    5.88 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que pesada codifica a : 1461 que leve codifica a i H 62 que leve codifica a ! i 4 63 que pesada codifica S 464 a i 14 65 5.88.1 Sequência de aminoácidos que codifica região variável da cadeia pesada Sequência de nucleótidos que região variável da cadeia leve codifica a; 14 6 6 5.88.3 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica leve que codifica pesada que codifica pesada a i : 4 67 a 468 Sequência de nucleótidos que codifica região variável da cadeia leve a I j 4 6 9 a i 1470 Sequência de aminoácidos que região variável da cadeia leve codifica a i ] 4 71 5.89 Sequência de nucleótidos que codifica região variável da cadeia pesada a j : 4 72 Sequência de aminoácidos que codifica região variável da cadeia pesada
    j 4 7 3 46 Ν. 2 ID do mAb: Sequência |SEQ ÍN. 2 ID Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada 14 7 4 5.90 5.91 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada que codifica leve que codifica leve que codifica pesada 1475 i 4 7 7 14 7 8 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada i 4 8 0 5.92 5.93 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada que codifica leve que codifica leve que codifica leve 1481 1482 14 8 3 ! 4 8 4 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica leve i 4 8 5 5.94 5.95 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada que codifica pesada que codifica leve que codifica leve i 4 8 6 1487 14 8 8 i 4 8 9 5.97 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada í 4 9 0 47 Ν. 2 ID do mAb: Sequência |SEQ ÍN. 2 ID Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada 14 91 5.99 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica leve que codifica leve que codifica leve que codifica leve 1492 i 4 93 i 4 94 i 4 95 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada i 4 9 6 5.101.1 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada 1497 5.102 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica leve que codifica leve que codifica pesada que codifica pesada 14 9 8 1499 15 0 0 15 01 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada í 5 0 2 5.103.1 5.104 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada que codifica leve que codifica leve que codifica pesada ! 5 0 3 1504 15 0 5 ! 5 0 6 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada i 5 0 7 48 Ν. 2 ID do mAb: Sequência |SEQ ÍN. 2 ID 5.106 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada ! 5 0 8 5.107 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada que codifica pesada que codifica pesada que codifica pesada í 5 0 9 1510 1511 1512 5.108.1 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada 1513 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica leve 1514 5.109 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica leve que codifica pesada que codifica pesada que codifica leve 1515 1516 1517 1518 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica leve 1519 5.111 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada que codifica pesada que codifica leve que codifica leve ! 52 0 1521 i 522 ! 5 2 3 5.112 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica pesada i 52 4 49 6.1 6.2 Ν. 2 ID do mAb: 5.114 5.115 6.3.1 iSequência SEQ IN. 2 ID! ISequência de aminoácidos Iregião variável da cadeia que pesada codifica a 1 152 5 \ ISequência de nucleótidos Iregião variável da cadeia que leve codifica a 1 |526 \ ISequência de aminoácidos Iregião variável da cadeia que leve codifica a i 1527 \ iSequência de nucleótidos Iregião variável da cadeia que pesada codifica a 1 152 8 \ ISequência de aminoácidos Iregião variável da cadeia que pesada codifica a : i 52 9 \ ISequência de nucleótidos Iregião variável da cadeia que leve codifica a I 1530 \ ISequência de aminoácidos Iregião variável da cadeia que leve codifica a 1 |531 \ ISequência de nucleótidos Iregião variável da cadeia que pesada codifica a 1 1532 \ ISequência de aminoácidos Iregião variável da cadeia que pesada codifica a 1 1533 \ ISequência de nucleótidos Iregião variável da cadeia que pesada codifica a 1 1534 \ ISequência de aminoácidos Iregião variável da cadeia que pesada codifica a 1 1535 \ ISequência de nucleótidos Iregião variável da cadeia que leve codifica a : |53 6 \ ISequência de aminoácidos Iregião variável da cadeia que leve codifica a ! 1537 \ ISequência de nucleótidos Iregião variável da cadeia que pesada codifica a 1 |538 \ ISequência de aminoácidos Iregião variável da cadeia que pesada codifica a i 1539 \ ISequência de nucleótidos Iregião variável da cadeia que leve codifica a 1 154 0 \ ISequência de aminoácidos Iregião variável da cadeia que leve codifica a : |541 \ 50 Ν. 2 ID do mAb: Sequência |SEQ ÍN. 2 ID 6.4 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica leve ! 542 6.5 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica leve que codifica pesada que codifica pesada que codifica pesada í 5 4 3 :544 ! 5 4 5 i 54 6 6.6 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada ! 547 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica leve i 54 8 6.7 6.8 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia que codifica leve que codifica pesada que codifica pesada que codifica pesada i 54 9 1550 1551 ! 552 Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada i 553 6.9 6.10 Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia Sequência de nucleótidos região variável da cadeia Sequência de aminoácidos região variável da cadeia que codifica pesada que codifica pesada que codifica leve que codifica leve ! 554 1555 i 55 6 i 557 Definições 51 [0053] Excepto se definido de outra forma, os termos técnicos e científicos aqui empregues têm os significados que são normalmente compreendidos por especialistas desta área. Adicionalmente, excepto exigido por contexto, os termos singulares incluirão pluralidades e os termos plurais incluirão o singular. Normalmente, as nomenclaturas empregues no contexto da cultura de células e tecidos e respectivas técnicas, na biologia molecular, química de proteínas e de oligonucleótidos ou polinucleótidos e hibridização, aqui descritas, são conhecidas e usadas habitualmente na área. [0054] São utilizadas técnicas Standard para DNA Recombinante, síntese de oligonucleótidos, e cultura e transformação de tecidos (por exemplo, electroporação, lipofecção). As reacções enzimáticas e as técnicas de purificação são realizadas de acordo com as especificações do fabricante ou como habitualmente realizado na área, ou ainda conforme descrito no presente documento. As técnicas e procedimentos supracitados são, normalmente, realizados de acordo com os métodos convencionais bem conhecidos na área e conforme descrito em várias referências gerais e mais específicas que são citadas e discutidas ao longo da presente especificação. Ver, por exemplo, Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual (3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor N.Y. [0055] As nomenclaturas empregues na química analítica, química orgânica sintética e química médica e farmacêutica, e respectivas técnicas e procedimentos, aqui descritos, são conhecidas dos especialistas e usadas habitualmente na área. São utilizadas técnicas Standard da síntese química, análise química, preparações farmacêuticas, formulações e administração e tratamento de doentes. 52 [0056] Como empregues de acordo com a presente divulgação, os termos que se seguem, excepto se indicado de outra forma, devem ser compreendidos de acordo com os seguintes significados: [0057] Um antagonista pode ser um polipéptido, ácido nucleico, hidrato de carbono, lípido, um composto de baixo peso molecular, um oligonucleótido, um oligopéptido, RNA de interferência (RNAi), RNA antisense, uma proteína recombinante, um anticorpo, ou proteínas de fusão e seus conjugados. Para uma revisão de RNAi, ver Milhavet 0, Gary DS, Mattson MP. (Pharmacol Rev. 2003 Dec; 55(4) :629-48. Review.) e antisense, ver Opalinska JB, Gewirtz AM. (Sei STKE. 2003 Oct 28; 2003 (206) :pe47.) [0058] A angiogénese associada a doença podem ser qualquer angiogénese anormal, indesejável ou patológica como, por exemplo, a angiogénese tumoral. Doenças relacionadas com angiogénese incluem, mas não se limitam a, tumores não-sólidos como leucemia, mieloma múltiplo ou linfoma, e também tumores sólidos como melanomas, cancro do pulmão de células pequenas, cancro do pulmão de células não-pequenas, glioma, carcinoma hepatocelular (fígado), glioblastoma, carcinoma da tiróide, tumores das vias biliares, ósseo, gástrico, cerebral/SNC, hepático, renal, cervical, na cabeça e pescoço, estômago, próstata, mama, testicular, dos ovários, pele, pulmões, músculos, esofágico, da bexiga, útero, vulva, endométrio, rim, colorrectal, pancreático, das membranas pleural/peritoneal, das glândulas salivares e epidermóide. [0059] Um composto refere-se a qualquer composto de baixo peso molecular inferior a cerca de 2000 Daltons. [0060] 0 termo "Ang-2" refere-se à molécula Angiopietina-2. 53 [0061] O termo "neutralizante", associado a um anticorpo, refere-se à capacidade de um anticorpo eliminar ou reduzir significativamente a actividade de um antigénio alvo. Portanto, um anticorpo anti-Ang-2 "neutralizante" é capaz de eliminar ou reduzir significativamente a actividade da Ang-2. Um anticorpo Ang-2 neutralizante pode, por exemplo, agir bloqueando a ligação da Ang-2 ao seu receptor, Tie2. Ao bloquear esta ligação, a transdução do sinal do Tie2 mediado é, significantemente, ou completamente, eliminada. Idealmente, um anticorpo neutralizante contra a Ang-2 inibe a angiogénese. [0062] 0 termo "polinucleótido isolado", como aqui empregue, deverá significar um polinucleótido que foi isolado do seu ambiente natural. Tais polinucleótidos podem ser genómicos, de DNA complementar (cDNA) ou sintéticos. Os polinucleótidos isolados não estão, preferivelmente, associados com todos ou parte dos polinucleótidos com que se associam na natureza. Os polinucleótidos isolados podem estar operacionalmente ligados a outro polinucleótido ao qual não está ligado na natureza. Além disso, os polinucleótidos isolados não ocorrem, de preferência, naturalmente como parte de uma sequência maior. [0063] 0 termo "proteína isolada" como aqui utilizado refere-se a uma proteína que foi isolada do seu ambiente natural. Tais proteínas podem derivar de DNA genómico, cDNA, DNA recombinante, RNA recombinante ou de origem sintética, ou algumas combinações dos mesmos, em que em virtude da sua origem ou fonte de derivação (1) a "proteína isolada" não está associada a proteínas encontradas na natureza, (2) está isenta de outras proteínas com a mesma origem, por exemplo, proteínas murinas, (3) é expressa por uma célula de uma espécie diferente, ou (4) não ocorre na natureza. 54 [0064] O termo "polipéptido" é aqui empregue como um termo genérico para nos referirmos a proteína nativa, fragmentos ou análogos de uma sequência de polipéptidos. Por isso, proteína nativa, fragmentos e análogos são espécies do género polipéptido. Polipéptidos preferidos, de acordo com a invenção, compreendem as moléculas de imunoglobulina de cadeia pesada e as moléculas de imunoglobulina de cadeia leve capa, assim como moléculas de anticorpo formadas por combinações que compreendem moléculas de imunoglobulina de cadeia pesada com moléculas de imunoglobulina de cadeia leve, tais como moléculas de imunoglobulina de cadeia leve capa ou lambda, e vice-versa, assim como fragmentos e análogos das mesmas. Polipéptidos preferidos de acordo com a invenção podem também compreender apenas as moléculas de imunoglobulina de cadeia pesada ou fragmentos da mesma. [0065] 0 termo "ocorrência natural" como aqui empregue aplicado a um objecto, refere-se ao facto desse objecto poder ser encontrado na natureza. Por exemplo, uma sequência de polipéptidos ou de polinucleótidos que está presente num organismo (incluindo os vírus), que pode ser isolada de uma fonte na natureza e que não foi intencionalmente modificada pelo Homem, em laboratório ou de outra forma, é de ocorrência natural. [0066] 0 termo "operacionalmente ligado", como aqui empregue, refere-se a posições dos componentes descritos que estão numa relação que lhes permite funcionar da forma pretendida. Por exemplo, uma sequência de controlo "operacionalmente ligada" a uma sequência codificadora está ligada de forma a que a sequência codificadora seja alcançada sob condições compatíveis com as sequências de controlo. 55 [0067] O termo "sequência de controlo", como aqui empregue, refere-se a sequências de polinucleótidos que são necessárias tanto para obter efeito como para afectar a expressão e o processamento de sequências codificadores às quais estão ligadas. A natureza de tais sequências codificadoras difere dependendo dos organismos hospedeiros; em procariotas, tais sequências de controlo incluem, normalmente, promotor, local de ligação ribossomal e sequência de terminação da transcrição; em eucariotas, tais sequências de controlo incluem, promotores, potenciadores, intrões, sequências de terminação da transcrição, sequências de poliadenilação sinalizadoras, e regiões 5' e 3' não traduzidas. 0 termo "sequências de controlo" pretende incluir, no mínimo, todos os componentes cuja presença é essencial para expressão e processamento e pode, também, incluir componentes adicionais cuja presença é vantajosa, por exemplo, sequências líder e sequências de fusão. [0068] 0 termo "polinucleótido", como aqui referido, significa uma forma polimérica de nucleótidos de, pelo menos, 10 bases em comprimento, tanto ribonucleótidos como desoxinucleótidos, ou uma forma modificada de qualquer tipo de nucleótido, ou heterodúplices RNA/DNA. O termo inclui DNA de cadeia simples e de cadeia dupla. [0069] 0 termo "oligonucleótido" aqui empregue, inclui nucleótidos de ocorrência natural e modificados, ligados uns aos outros através de ligações de ocorrência natural e sintética. Oligonucleótidos são um subconjunto de polinucleótidos, que tem, geralmente, um comprimento de 200 bases ou menos. Preferivelmente, os oligonucleótidos têm de 10 a 50 bases de comprimento e, mais preferivelmente, de 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20 a 40 bases de comprimento. Os oligonucleótidos são, normalmente, de 56 cadeia simples, oligonucleótidos para utilização oligonucleótidos antisense. por exemplo, ^ _____ _______ possam ser de dupla cadeia, por exemplo, na construção de um gene mutante. Os podem ser oligonucleótidos sense ou para sondas; embora os [0070] 0 termo "nucleótidos de ocorrência natural" aqui referido, inclui desoxirribonucleótidos e ribonucleótidos. 0 termo "nucleótidos modificados" aqui referido, inclui nucleótidos com grupos açúcar modificados ou substituídos e substâncias similares. 0 termo "ligações de oligonucleótidos" aqui empregue inclui ligações de oligonucleótidos como fosforotioato, fosforoditioato, fosforoselenoato, fosforodiselenoato, fosforoanilodiadato, fosforoaniladato, fosforoamidato ou similares. Ver e.g., LaPlanche et al, Nucl. Acids Res. 14:9081 (1986); Stec et al. J. Am. Chem, Soc. 106:6077 (1984); Stein et al. Nucl. Acids Res. 16:3209 (1988); Zon et al. Anti-Cancer Drug Design 6:539 (1991); Zon et al. Oligonucleotides and Analogues: A Practical Approach, pp. 87-108 (F. Eckstein, Ed., Oxford University Press, Oxford England (1991)); Stec et al. Patente U.S. N.° 5.151.510; Uhlmann and Peyman Chemical Reviews 90:543 (1990), inclui um marcador para detecção, se desejado. [0071] 0 termo "hibridizado selectivamente" aqui referido, significa ligar de forma detectável e específica. Polinucleótidos, oligonucleótidos e fragmentos dos mesmos, hibridizam selectivamente a cadeias de ácido nucleico sob condições de hibridização e lavagem que minimizam quantidades apreciáveis de ligações detectáveis a ácidos nucleicos não específicos. Podem ser usadas condições muito rigorosas para atingir condições de hibridização selectiva, pois como se sabe os polinucleótidos, oligonucleótidos, ou fragmentos de anticorpos e uma sequência de ácido nucleico 57 de interesse estarão a, pelo menos, 80%, e, mais normalmente, com, preferivelmente, homologias crescentes de, pelo menos, 85%, 90%, 95%, 99%, e 100%. [0072] Duas sequências de aminoácidos são "homólogas" se existir uma identidade completa ou parcial entre as duas sequências. Por exemplo, uma homologia de 85% significa que 85% dos aminoácidos são idênticos quando as duas sequências estão alinhadas para emparelhamento máximo. São permitidas lacunas (em ambas as sequências que estão a ser emparelhadas) na maximização do emparelhamento; são preferidas lacunas com o comprimento máximo de 5, sendo mais preferidas lacunas com o comprimento máximo de 2. Alternativa e preferivelmente, duas sequências de proteínas (ou sequências de polipéptidos derivadas delas com pelo menos 30 aminoácidos de comprimento) são homólogas, conforme aqui definido, se tiverem um resultado de alinhamento superior a 5 (em unidades de desvio padrão) utilizando o programa ALIGN com a matriz de dados de mutação e uma penalização de lacunas de 6 ou maior. Ver Dayhoff, M.O., in Atlas of Protein Sequence and Structure, pp. 101-110 (Volume 5, National Biomedical Research Foundation (1972)) e Suplemento 2 a este volume, pp. 1-10. As duas sequências ou partes destas são, de preferência, homólogas se os seus aminoácidos forem pelo menos 50% idênticos quando alinhados optimamente usando o programa ALIGN. De notar que podem existir regiões de homologia diferentes entre duas sequências ortólogas. Por exemplo, os locais funcionais de ortólogos de rato e de humano podem ter um grau de homologia mais elevado do que regiões não funcionais. [0073] 0 termo "corresponde a" é aqui empregue para explicar que uma sequência de polinucleótidos é homóloga (ou seja, é idêntica, não sendo estritamente relacionada a 58 nível evolutivo) a toda ou a uma parte de uma sequência de polinucleótidos de referência, ou que uma sequência de polipéptidos é idêntica à sequência de polipéptidos de referência. [0074] Em contraste, o termo "complementar a" é aqui empregue para explicar que a sequência complementar é homóloga a toda ou a uma parte da sequência de polinucleótidos de referência. Por exemplo, a sequência de nucleótidos "TATAC" corresponde à sequência de referência "TATAC", e é complementar a uma sequência de referência "GTATA". [0075] Os termos que se seguem são empregues para descrever as relações de sequências entre uma ou mais sequências de aminoácidos ou polinucleótidos: "sequência de referência", "janela de comparação", "identidade de sequência", "percentagem identidade de sequência" e "identidade substancial". Uma "sequência de referência" é uma sequência definida, utilizada como base para uma sequência de comparação. Uma sequência de referência pode ser um subconjunto de uma sequência maior, por exemplo, um segmento de um cDNA inteiro ou de uma sequência genética presente numa listagem de sequências ou pode compreender cDNA inteiro ou uma sequência genética inteira. Normalmente, uma sequência de referência é de, pelo menos, 18 nucleótidos ou 6 aminoácidos de comprimento, frequentemente de, pelo menos, 24 nucleótidos ou 8 aminoácidos de comprimento, e, com frequência, de 48 nucleótidos ou 16 aminoácidos de comprimento. Uma vez que as duas sequências de polinucleótidos ou de aminoácidos podem (1) compreender uma sequência (por exemplo, uma parte da sequência de polinucleótidos ou aminoácidos completa) que é semelhante entre as duas moléculas, e (2) podem ainda compreender uma sequência que é divergente entre as duas 59 sequências de polinucleótidos ou aminoácidos, as comparações de sequências entre duas (ou mais) moléculas são realizadas, normalmente, através de sequências de comparação das duas moléculas numa "janela de comparação", para identificar e comparar regiões locais de similaridade de sequência. Uma "janela de comparação", como aqui empregue, refere-se a um segmento conceptual de pelo menos 18 posições de nucleótidos contíguos ou cerca de 6 aminoácidos em que a sequência de polinucleótidos ou aminoácidos é comparada a uma sequência de referência de pelo menos 18 nucleótidos contíguos ou 6 sequências de aminoácidos, e em que a parte da sequência de polinucleótidos na janela de comparação pode incluir adições, deleções, substituições e afins (lacunas, por exemplo) de 20% ou menos, quando comparada com a sequência de referência (que não compreende adições ou deleções) para alinhamento óptimo das duas sequências. Pode ser realizado um alinhamento optimizado de sequências para alinhar uma janela de comparação pelo algoritmo de homologia local de Smith and Waterman Adv. Appl. Math. 2:482 (1981), pela homologia de alinhamento de algoritmos de Needleman and Wunsch J. Mol, Biol. 48:443 (1970), pela pesquisa do método de semelhanças de Pearson and Lipman, Proc. Natl. Acad. Sei. (U.S.A.) 85:2444 (1988), através de implementações computadorizadas destes algoritmos (GAP, BESTFIT, FASTA, e TFASTA no pacote de software Wisconsin Genetics versão 7.0, (Genetics Computer Group, 575 Science Dr. , Madison, Wis.), GENEWORKS™, ou pacote de software MACVECTOR®) ou através de inspecção e é seleccionado o melhor alinhamento gerada pelos vários métodos (ou seja, o que produz a mais alta percentagem de homologia em toda a janela de comparação). [0076] O termo "identidade de sequência" significa que duas sequências de polipéptidos ou aminoácidos são idênticas (por exemplo, numa base de nucleótido por nucleótido ou 60 resíduo por resíduo) ao longo da mesma janela de comparação. A "percentagem de identidade da sequência" é calculada através da comparação de duas sequências alinhadas optimamente ao longo da janela de comparação, determinando o número de posições nas quais a base de ácido nucleico idêntica (por exemplo, A, T, C, G, U, ou I) ou resíduos de aminoácidos ocorre em ambas as sequências para produzir o número de posições coincidentes, dividindo o número de posições coincidentes pelo número total de posições na janela de comparação (ou seja, o tamanho da janela) e multiplicando o resultado por 100 para produzir a percentagem de identidade da sequência. O termo "identidade substancial", como aqui empregue, refere-se a uma caracteristica de uma sequência de polinucleótidos ou aminoácidos, onde o polinucleótido ou o aminoácido compreende uma sequência que tem, pelo menos, 85% de identidade de sequência, preferivelmente, pelo menos 90% a 95% de identidade de sequência, mais preferivelmente, pelo menos 99% de identidade de sequência, quando comparada a uma sequência de referência numa janela de comparação de pelo menos 18 posições de nucleótidos (6 aminoácidos), frequentemente numa janela de, pelo menos 24-48 posições de nucleótidos (8-16 aminoácidos), onde a percentagem de identidade de sequência é calculada através da comparação da sequência de referência com a sequência que pode incluir deleções ou adições que perfazem um total de 20% ou menos da sequência de referência ao longa da janela de comparação. A sequência de referência deve ser um subconjunto de uma sequência maior. [0077] Como aqui utilizado, os vinte aminoácidos convencionais e as suas abreviações seguem o uso convencional. Ver Immunology - A Synthesis (2nd Edition, E.S. Golub and D.R. Gren, Eds., Sinauer Associates, Sunderland, Mass. (1991)). Estereoisómeros (por exemplo, 61 aminoácidos D) dos 20 aminoácidos convencionais, aminoácidos não-naturais como aminoácidos oí, aminoácidos a-dissubstituídos, aminoácidos N-alquilo, ácido láctico, e outros aminoácidos não convencionais podem, também, ser componentes adequados para polipéptidos da presente invenção. Exemplos de aminoácidos não convencionais incluem: 4-hidroxiprolina, γ-carboxiglutamato, ε-Ν,Ν,Ν-trimetilisina, ε-Ν-acetil-lisina, O-fosfosserina, N-acetilserina, N-formilmetionina, 3-metilhistidina, 5-hidroxilisina, σ-Ν-metilarginina e outros aminoácidos e iminoácidos semelhantes (por exemplo, 4-hidroxiprolina). Na notação de polipéptidos aqui utilizada, a direcção do método é a direcção amino-terminal e a direcção do lado direito é a direcção carboxi-terminal, de acordo com o uso e convenções Standard. [0078] Similarmente, salvo especificação em contrário, a extremidade esquerda de sequências de polinucleótidos de cadeia simples é a extremidade 5"; a direcção do lado esquerdo de sequências de polinucleótidos de cadeia dupla é designada direcção 5'. A direcção de 5' para a adição 3' de transcrições de RNA nascente é designada direcção de transcrição; as regiões de sequência na cadeia de DNA que tem a mesma sequência que o RNA e que vão de 5' para a extremidade 5' da transcrição de RNA são designadas "sequências a montante"; as regiões de sequência na cadeia de DNA que têm a mesma sequência que o RNA, e que vão de 3' para a extremidade 3' da transcrição do RNA são designadas "sequências a jusante". [0079] Quando aplicado a polipéptidos, o termo "identidade substancial" significa que duas sequências de péptidos, quando alinhadas optimamente, como, por exemplo, através de programas GAP ou BESTFIT utilizando pesagens de lacunas padrão, partilham pelo menos 80% de identidade de 62 sequência, preferivelmente, pelo menos 90% de identidade de sequência, mais preferivelmente, pelo menos 95% de identidade de sequência e, mais preferivelmente, pelo menos 99% de identidade de sequência. De preferência, posições de resíduos que não são idênticas diferem em substituições conservadoras de aminoácidos. Substituições conservadoras de aminoácidos referem-se à permutabilidade de resíduos que têm as mesmas cadeias laterais semelhantes. Por exemplo, um grupo de aminoácidos que tem cadeias laterais alifáticas é a glicina, alanina, valina, leucina e isoleucina; um grupo de aminoácidos que tem cadeias laterais alifáticas com grupo hidroxilo é a serina e a treonina; um grupo de aminoácidos que tem cadeias laterais que contêm amidas é a asparagina e a glutamina; um grupo de aminoácidos que tem cadeias laterais aromáticas é a fenilalanina, tirosina e triptofano; um grupo de aminoácidos que tem cadeias laterais básicas é a lisina, a arginina e a histidina; e um grupo de aminoácidos que tem cadeias laterais com enxofre é a cisteína e a metionina. Grupos de substituição de aminoácidos conservadores preferidos são: valina-leucina-isoleucina, fenilalanina-tirosina, lisina-arginina, alanina-valina, glutâmico-aspártico, asparagina-glutamina. [0080] Como aqui discutido, variações menores nas sequências de aminoácidos de anticorpos ou de moléculas de imunoglobulina são consideradas englobadas pela presente invenção, desde que as variações na sequência de aminoácidos mantenham pelo menos 75%, mais preferivelmente pelo menos 80%, 90%, 95%, e mais preferivelmente 99% da identidade de sequência aos anticorpos ou moléculas de imunoglobulina aqui descritos. Particularmente, são observadas substituições conservadoras de aminoácidos. Substituições conservadoras são aquelas que acontecem dentro de uma família de aminoácidos com cadeias laterais relacionadas. Os aminoácidos geneticamente codificados são, 63 normalmente, divididos em famílias: (1) acídicos=aspartato, glutamato; (2) básicos=lisina, arginina, histidina; (3) não polares=alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina, fenilalanina, metionina, triptofano; e (4) polares não carregados=glicina, asparagina, glutamina, cisteinas, serina, treonina, tirosina. As famílias preferidas são: serina e treonina que são uma família alifática com grupo hidroxilo; asparagina e glutamina, que são uma família que contém amida; alanina, valina, leucina e isoleucina, que são uma família alifática; e fenilalanina, triptofano e tirosina, que são uma família aromática. Por exemplo, é razoável esperar que uma substituição isolada de uma leucina por uma isoleucina ou valina, um aspartato por um glutamato, uma treonina por uma serina, ou substituições semelhantes de um aminoácido por um aminoácido de estruturalmente relacionado, não terá um efeito significativo na função de ligação ou propriedades da molécula resultante, especialmente se a substituição não envolver um aminoácido dentro de um local da estrutura. É possível determinar prontamente se uma mudança de aminoácido resulta num péptido funcional, ensaiando a actividade especifica do polipéptido derivado. Os ensaios são aqui descritos em detalhe. Fragmentos ou análogos de anticorpos ou moléculas de imunoglobulina podem ser prontamente preparados pelos especialistas na área. As terminações amino- ou carboxi- preferidas de fragmentos ou análogos, ocorrem perto dos limites dos domínios funcionais. Domínios estruturais e funcionais podem ser identificados através da comparação de dados da sequência de nucleótidos e/ou aminoácidos com bases de dados de sequências públicas ou privadas. Preferivelmente, são utilizados métodos de comparação computadorizados, para identificar motivos de sequência ou domínios esperados de conformação proteica que ocorrem noutras proteínas de 64 estrutura e/ou função conhecidas. São conhecidos métodos para identificar sequências de proteínas que se dobram numa estrutura tridimensional. Bowie et ai. Science 253:164 (1991). Assim, os exemplos precedentes demonstram que os especialistas na área conseguem reconhecer motivos de sequência e conformações estruturais que podem ser usadas para definir domínios estruturais e funcionais, de acordo com os anticorpos aqui descritos. [0081] As substituições de aminoácidos preferidas sao aquelas que (1) reduzem a susceptibilidade à proteólise, (2) reduzem a susceptibilidade à oxidação, (3) alteram a afinidade de ligação para formar complexos de proteínas e (4) conferem ou modificam outras propriedades físico-químicas de tais análogos. Os análogos podem incluir várias proteínas mutantes de qualquer sequência excepto da sequência de péptidos de ocorrência natural. Por exemplo, podem ser efectuadas múltiplas substituições de aminoácidos (preferivelmente, substituições conservadoras de aminoácidos) na sequência de ocorrência natural, de preferência na parte do polipéptido que está fora do(s) domínio(s) que formam contactos intermoleculares. Uma substituição de aminoácidos conservadora não deve mudar as características estruturais da sequência precursora (por exemplo, um aminoácido de substituição não deve tender a quebrar uma hélice que ocorre na sequência precursora, nem perturbar outro tipo de estrutura secundária que caracterize a sequência precursora). Exemplos de estruturas de polipéptidos secundárias e terciárias reconhecidas na arte são descritas em Proteins, structures and Molecular principies (Creighton, Ed., W, H. Freeman and Company, New York (1934)); Introduction to protein structure (C. Branden and J. Tooze, eds., Garland Publishing, New York, N,Y.(1991)); and Thornton et st. Nature 354:105 1991). 65 [0082] Ο termo "fragmento de polipéptido", como aqui empregue, refere-se a um polipéptido que tem uma deleção amino-terminal e/ou carboxi-terminal, mas onde a sequência de aminoácidos restante é idêntica à posição correspondente na sequência de ocorrência natural deduzida, por exemplo, de uma sequência de cDNA de comprimento total. Normalmente, os fragmentos têm, pelo menos, 5, 6, 8 ou 10 aminoácidos de comprimento, preferivelmente, pelo menos 14 aminoácidos de comprimento, mais preferivelmente, pelo menos 20 aminoácidos de comprimento, geralmente, pelo menos 50 aminoácidos de comprimento e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 70 aminoácidos de comprimento. 0 termo "análogo", como aqui empregue, refere-se a polipéptidos que são compostos por um segmento com pelo menos 25 aminoácidos que têm identidade substancial a uma parte de uma sequência de aminoácidos deduzida e que apresenta pelo menos uma das seguintes propriedades: (1) ligação especifica a uma Ang-2, sob condições de ligação adequadas, (2) capacidade de bloquear a ligação adequada da Ang-2 ou (3) capacidade de inibir a actividade da Ang-2. Normalmente, os análogos de polipéptidos compreendem uma substituição conservadora de aminoácidos (ou adição ou deleção) com parecenças em relação à sequência de ocorrência natural. Habitualmente, os análogos têm pelo menos 20 aminoácidos de comprimento, preferivelmente 50 aminoácidos de comprimento ou mais, e podem ser, frequentemente, tão compridos como um polipéptido de ocorrência natural. [0083] Os análogos de péptidos são comummente utilizados na indústria farmacêutica como medicamentos não-peptidicos com propriedades análogas às do péptido modelo. Esses tipos de compostos não-peptidicos são chamados de "péptidos miméticos" ou "peptidomiméticos" Fauchere, J. Adv. 15:29 (1986); Veber and Freidinger TINS p.393 (1985) e Evans et al. J. Chem. 30:1229 (1987).Tais compostos são, frequentemente, desenvolvidos com a ajuda de modelagem molecular computadorizada. Péptidos miméticos que são estruturalmente similares a péptidos terapeuticamente úteis podem ser utilizados para produzir um efeito terapêutico ou profilático equivalente. Geralmente, os peptidomiméticos são estruturalmente semelhantes a um polipéptido paradigma (ou seja, um polipéptido que tem uma propriedade bioquímica ou actividade farmacológica), tal como um anticorpo humano, mas que tem um ou mais ligações peptídicas, substituídas, opcionalmente, através de uma ligação seleccionada a partir do grupo que consiste em: —CH2NH—, —CH2S—, —CH2-CH2—, -CH=CH -(eis e trans) , -COCH2-, -CH (OH) CH2-, e -CH2SO—, por métodos bem conhecidos na arte. A substituição sistemática de um ou mais aminoácidos de uma sequência de consenso com um aminoácido D do mesmo tipo (por exemplo, D-lisina em vez de L-lisina) pode ser utilizada para gerar mais péptidos estáveis. Para além disso, os péptidos constrangidos compreendendo uma sequência de consenso ou variação de uma sequência de consenso substancialmente idêntica podem ser gerados por métodos conhecidos na área (Rizo and Glerasch Ann, Rev. Biochem. 61:87 (1992), por exemplo, através da adição interna de resíduos de cisteína capaz de formar pontes dissulfeto que ciclizam o péptido. [0084] Como aqui empregue, o termo "anticorpo" refere-se a um polipéptido ou grupo de polipéptidos que é composto por, pelo menos, um domínio de ligação que é formado a partir da dobragem de cadeias de polipéptidos com espaços de ligação tridimensional com formas de superfícies internas e distribuições de carga complementares às características de um determinante antigénico de um antigénio. Um anticorpo tem normalmente uma forma tetramérica, que compreende dois pares idênticos de cadeias de polipéptidos, cada par com uma cadeia "leve" e uma cadeia "pesada". As regiões 67 variáveis de cada par de cadeia leve/pesada formam um local de ligação do anticorpo. [0085] Como aqui empregue, um "agente de ligação alvo" é um anticorpo ou fragmento de ligação do mesmo, que se liga, preferencialmente, a um local alvo. Numa modalidade, o agente de ligação alvo é especifico para apenas um local de ligação. Noutras modalidades, o agente de ligação alvo é especifico para mais do que um local de ligação. Numa modalidade, o agente de ligação alvo pode ser um anticorpo monoclonal e o local de ligação alvo pode ser um epitopo. [0086] "Fragmentos de ligação" de um anticorpo são produzidos através de técnicas de DNA recombinante ou através de clivagem enzimática ou química de anticorpos intactos. Fragmentos de ligação incluem Fab, Fab', F(ab')2, Fv e anticorpos de cadeia única. Um anticorpo que não seja "bi-especifico" ou "bi-funcional" tem todos os seus locais de ligação idênticos. Um anticorpo inibe substancialmente a adesão de um receptor a um contra-receptor quando um excesso de anticorpos reduz a quantidade de receptor ligado ao contra-receptor em, pelo menos 20%, 40%, 60% ou 80% ou, frequentemente, mais de cerca de 85% (conforme medido num ensaio de ligação competitiva in vitro). [0087] Um anticorpo pode ser oligoclonal, policlonal, monoclonal, quimérico, pode ser um anticorpo enxertado com CDR, um anticorpo multi-específico, catalítico, humanizado, totalmente humano, anti-idiotípico ou um anticorpo que pode ser marcado sob a forma solúvel ou de ligação, bem como fragmentos, variantes ou derivativos dos mesmos, seja isolados ou em combinação com outras sequências de aminoácidos fornecidas por técnicas conhecidas. Um anticorpo pode ser de qualquer espécie. O termo anticorpo também inclui fragmentos de ligação dos anticorpos da 68 invenção; fragmentos exemplares incluem Fv, Fab , Fab', anticorpos de cadeia simples (svFC), região dimérica variável (Diacorpo) e regiões estabilizadas com dissulfureto (dsFv). [0088] 0 termo "epítopo" inclui qualquer proteína capaz de se ligar especificamente a uma imunoglobulina ou a um receptor do linfócito T. Os epítopos ou determinantes antigénicos consistem, habitualmente em agrupamentos de moléculas de superfície quimicamente activa, tais como aminoácidos ou cadeias laterais de açúcar e, podem, mas não sempre, ter características estruturais tridimensionais, assim como características de carga especificas. Diz-se que um anticorpo se liga especificamente um antigénio quando a dissociação constante é <1 μΜ, preferivelmente < 100 nM, e mais preferivelmente ^ 10 nM. [0089] 0 termo "agente" é aqui empregue para designar um composto químico, uma mistura de compostos químicos, uma macromolécula biológica ou um extracto feito a partir de materiais biológicos. [0090] "Activa" ou "actividade" no que diz respeito a um polipéptido de Ang-2 refere-se a uma parte de um polipéptido de Ang-2 que tem uma actividade biológica ou imunológica de um polipéptido de Ang-2 nativo. "Biológica", quando aqui empregue, refere-se a uma função biológica que resulta da actividade do polipéptido de Ang-2 nativo. Uma actividade biológica preferida da Ang-2 inclui, por exemplo, a angiogénese induzida por Ang-2. [0091] 0 termo "mamífero", quando aqui empregue, refere-se a qualquer animal que seja considerado um mamífero. Preferivelmente, o mamífero é humano. 69 [0092] A digestão de anticorpos com a enzima papaina, resulta em dois fragmentos de ligação a antigénios idênticos, também conhecidos como fragmentos "Fab" e um fragmento "Fc" que não tem actividade de ligação a antigénios, mas que tem a capacidade de cristalizar. A digestão de anticorpos com a enzima pepsina resulta no fragmento F(ab')2 no qual os dois braços da molécula do anticorpo permanecem ligados e compreende dois locais de ligação ao antigénio. 0 fragmento F(ab')2 tem capacidade de ligação cruzada ao antigénio. [0093] "Fv", quando aqui empregue, refere-se ao fragmento mínimo de um anticorpo que conserva os locais de reconhecimento do antigénio e de ligação ao antigénio. [0094] "Fab", quando aqui empregue, refere-se a um fragmento de um anticorpo que compreende o domínio constante da cadeia leve e o domínio CHI da cadeia pesada. [0095] 0 termo "mAb" refere-se a anticorpo monoclonal. [0096] "Lipossoma", quando aqui empregue, refere-se a uma pequena vesícula que pode ser útil para o fornecimento de fármacos, que podem incluir o polipéptido Ang-2 da invenção ou anticorpos a esse polipéptido Ang-2, a um mamífero. [0097] "Marcar" ou "marcado", como aqui empregues, referem-se à adição de uma fracção detectável a um polipéptido, por exemplo, um radiomarcador, um marcador fluorescente, um marcador enzimático, um marcador quimioluminescente ou um grupo biotinilo. Os radioisótopos ou radionuclídeos podem 3U 14n 15.-Γ 35a 90v 99™ nlT^ 125T 131T incluir H, C, N, S, Y, Tc, In, 1 I, os marcadores fluorescentes podem incluir rodamina, fósforos lantanídeos ou FITC (isotiocianato de fluoresceína) e marcadores enzimáticos podem incluir peroxidase de rábano silvestre, β-galactosidase, luciferase, fosfatase alcalina. 70 [0098] O termo "agente farmacêutico ou medicamento", como aqui empregue, refere-se a um composto químico ou composição capaz de induzir um efeito terapêutico desejado, quando administrado apropriadamente a um doente. Outros termos químicos aqui empregues são utilizados de acordo com o uso convencional na área, como exemplificado em The McGraw-hill Dictionary of Chemical Terms (Parker, S., Ed., McGraw-Hill, San Francisco(1985)). (1985)). [0099] Como aqui empregue, "substancialmente puro" significa que uma espécie em questão é a espécie predominante presente (ou seja, é mais abundante numa base molar do que qualquer outra espécie individual na composição) e, preferivelmente, uma fracção substancialmente purificada é uma composição na qual a espécie em questão corresponde a pelo menos cerca de 50% (numa base molar) de todas as espécies macrocelulares presentes. Geralmente, uma composição substancialmente pura compreenderá mais de cerca de 80% de todas as espécies macrocelulares presentes na composição, mais preferivelmente mais de cerca de 85%, 90%, 95% ou 99%. Mais preferivelmente, a espécie alvo é purificada até atingir a homogeneidade essencial (em que não é possível detectar espécies contaminantes na composição através de métodos de detecção convencionais), em que a composição consiste essencialmente numa única espécie macrocelular. [0100] 0 termo "doente" inclui sujeitos humanos e veterinários. Anticorpos humanos e humanização de anticorpos [0101] Os anticorpos humanos evitam alguns dos problemas associados a anticorpos que possuem regiões constantes e/ou 71 variáveis murinas ou de rato. A presença dessas proteínas derivadas de murino ou de rato pode levar a uma rápida depuração dos anticorpos ou pode levar à produção de uma resposta imunitária de um doente contra o anticorpo. Para evitar a utilização de anticorpos derivados de murino ou de rato, podem ser gerados anticorpos totalmente humanos através da introdução de loci de anticorpos humanos funcionais num roedor ou noutro mamífero ou animal, para que este produza anticorpos totalmente humanos. [0102] Um método para gerar anticorpos totalmente humanos é através do uso de estirpes de rato XenoMouse® que foram concebidas para conter fragmentos configurados da linha germinal com um tamanho inferior a lOOOkb, fragmentos esses do locus da cadeia humana pesada e do locus da cadeia leve capa. Ver Mendez et al. Nature Genetics 15:146-156 (1997) e Green and Jakobovits J. Exp. Med. 188:483-495 (1998) . As estirpes XenoMouse® estão disponíveis na Abgenix, Inc. (Fremont, CA). [0103] A produção de estirpes XenoMouse® de rato são também discutidas e delineadas nas Publicações de Patente US N.° 19970923138, US 6162963, US 6075181, US 6673986, US 6158584, US 5939598, US 6657103, WO 9622380, U S6075181 US 6114598, US 2005076395, US 6075181 US 6162693, US6150584, US 200370185 e publicação de patente 2003/0093820, entregue a 30 de Novembro de 2001 e nas Patentes U.S. N.° 6.162.963, 6.150.584, 6.114.598, 6.075.181 e 5.939.598 e Patentes Japonesas N.° 3 068 180 B2, 3068 506 B2 e 3068507 B2. Ver também a Patente Europeia EP 0463 151 Bl, concessão de publicação de 12 de Junho de 1996, o Pedido de Patente Internacional WO 94/02602, publicado a 3 de Fevereiro de 1994, os Pedidos de Patente Internacional WO 96/34096, publicado a 13 de Outubro de 1996, WO 98/24393, publicado a 72 11 de Junho de 1998 e WO 00/76310, publicado a 21 de Dezembro de 2000. [0104] Numa abordagem alternativa, outros, incluindo GenPharm International, Inc., utilizaram uma abordagem "minilocus". Nesta abordagem, um locus de Ig exógena é imitado através da inclusão de partes (genes individuais) do locus da IG. Portanto, um ou mais genes VH, um ou mais genes DH, um ou mais genes JH, uma região constante mu e, habitualmente, uma segunda região constante (de preferência uma região constante gama) formam um constructo para inserção num animal. Esta abordagem é descrita na Patente U.S. N.° 5.545.807 para Surani et ai., e nas Patentes U.S. N.° 5, 545, 806, 5, 625, 825, 5, 625, 126, 5, 633, 425, 5, 661, 016, 5,770,429, 5,789,650, 5,814,318. 5.877.397, 5.874.299, e 6.255.458 todas para Lomberg and Kay, e U.S. 5.591.669 e 6.023.010 para Krimpenfort and Berns, Patentes U.S. N.° 5.612.205, 5.721.367 e 5.789.215 para Berns et ai., e Patente U.S. N.° 5.643.763 para Choi and Dunn, e GenPharm International das Publicações de Patente N.° US 5569825, WO 9203919, US 5569825 US 5789650, US 5545806, US 5545806 US 5814318, WO 9425285, US 5770429. [0105] Ver também a Patente Europeia N.° 0 546 073 Bl, os Pedidos de Patente Internacional N.° WO 92/03918, WO 92/22645, WO 92/22647, WO 92/22670, WO 93/12227, WO 94/00569, WO 94/25585, WO 96/14436, WO 97/13852, e WO 98/24884 e a Patente U.S. N.° 5.981.175. [0106] Ver ainda Taylor et ai., 1992, Chen et ai., 1993, Tuaillon et ai., 1993, choi et ai., 1993, Lonberg et al., (1994), Taylor et ai., (1994), Tuaillon et ai., (1995) e Fishwild et ai., (1996) . [0107] Kirin também demonstrou a criação de anticorpos humanos a partir de ratos, nos quais foram introduzidos, 73 através de fusão de microcélulas, grandes partes de cromossomas, ou cromossomas inteiros. Ver os Pedidos de Patente Europeia N.° 773 288 e 843 961, cujas divulgações estão aqui incorporadas por referência. Adicionalmente, foram gerados ratos KM™, que são o resultado do cruzamento dos ratos Tc de Kirin com os ratos minilocus da Medarex (Humab). Esses ratos possuem o transcromossoma (cromossoma translocado) da IgH humana do rato de Kirin e a cadeia transgénica kapa do rato da Grenpharm (Ishida et al., Cloning Stern Cells, (2002) 4:91-102). [0108] Os anticorpos humanos podem também ser derivados por métodos in vitro. Exemplos adequados incluem, mas não estão limitados a, Phage dísplay (CAT, Morphosys, Dyax, Biosite/Medarex, Xoma, Symphogen, Alexion (antigo Proliferon), Affimed) Ribosome display (CAT), Yeast display e técnicas similares. Preparação de Anticorpos [0109] Os anticorpos, como aqui descrito, foram preparados através da utilização de tecnologia XenoMouse®, como abaixo descrito. Tais ratos são, então, capazes de produzir moléculas e anticorpos de imunoglobulina humana e são deficientes na produção de moléculas e anticorpos de imunoglobulina murina. As tecnologias utilizadas para tal são divulgadas nas patentes, aplicações e referências refereridas na secção antecedente. Em particular, contudo, uma modalidade preferida de produção transgénica de ratinhos e seus anticorpos é apresentada na Publicação de patente US 2003070185 e no Pedido de Patente Internacional N.° WO 98/24893, publicada a 11 de Junho, 1998 e WO 00/76310, publicada a 21 de Dezembro, 2000. Ver também Mendez et al, Nature Genetics 15:146-156 (1997). 74 [0110] Através do uso de tal tecnologia foram produzidos anticorpos monoclonais totalmente humanos para vários antigénios. Essencialmente, linhas de ratos XenoMouse® foram imunizadas com um antigénio de interesse (por exemplo, Ang-2); células linfáticas (como células B) são recuperadas dos ratos hiper-imunizados e os linfócitos recuperados são fundidos com uma linha celular mielóide para preparar linhas celulares imortalizadas de hibridomas. Essas linhas celulares de hibridomas são pesquisadas e seleccionadas para identificar linhas celulares de hibridomas que produzem anticorpos específicos para o antigénio de interesse. Estão aqui fornecidos métodos para a produção de múltiplas linhas celulares de hibridomas que produzem anticorpos específicos para Ang-1 e Ang-2. Também é aqui fornecida a caracterização de anticorpos produzidos por essas linhas celulares, incluindo análises de sequências de nucleótidos e de aminoácidos das cadeias leve e pesada de tais anticorpos. [0111] Alternativamente, em vez de serem fundidas com células de mieloma para gerar hibridomas, as células B podem ser directamente ensaiadas. Por exemplo, as células B CD19+ podem ser isoladas de ratos XenoMouse® hiper-imunes e deixadas proliferar e diferenciarem-se em células de plasma secretoras de anticorpos. Anticorpos de células supernadantes são então pesquisados por ELISA quanto à reactividade contra o imunogénio de Ang-2. Os sobrenadantes podem também ser pesquisados para imunorreactividade contra fragmentos de Ang-2 para, então, mapear os diferentes anticorpos para se ligarem a domínios de interesse funcional em Ang-2. Os anticorpos podem também ser pesquisados contra Ang-1, Ang-3 ou Ang-4, outras quimiocinas e contra os ortólogos de ratazanas, ratos e primatas não-humanos, como o macaco cynomolgus, de Ang-2, a última a determinar a reactividade cruzada das espécies. 75 Células B de poços de Ang-2, as últimas a determinar a reactividade cruzadas das espécies. As células B de poços que contêm anticorpos de interesse podem ser imortalizadas através de vários métodos, incluindo fusão, para fazer hibridomas, seja através de poços individuais ou de poços agrupados, ou por infecção com BEV ou transfecção através de genes imortalizantes conhecidos, e então plaqueadas num meio adequado. Alternativamente, células de plasma únicas secretoras de anticorpos, com as especificidades desejadas, são então isoladas utilizando um ensaio de placas hemolítico especifico para Ang-1 ou Ang-2 (ver por exemplo, Babcook et al. , Proc. Natl. Acad. Sei. USA 93:7843-48 (1996)). Células marcadas para lise são preferivelmente glóbulos vermelhos de carneiro revestidos com o antigénio da Ang-2. Ao pesquisar para um anticorpo que também seja capaz de antagonizar a Angiopoietina-1, os métodos acima descritos podem também ser utilizados substituindo a Angiopoietina-2 por Angiopoietina-1. [0112] Na presença de uma cultura de células B, que contém células de plasma que secretam a imunoglobulina de interesse e complemento, a formação de uma placa indica lise específica mediada por Ang-1 ou Ang-2 dos glóbulos vermelhos de carneiro que rodeiam a célula plasmática de interesse. A única célula plasmática específica ao antigénio no centro da placa pode ser isolada e a informação genética que codifica a especificidade do anticorpo é isolada da célula de plasma única. Utilizando transcrição reversa seguida por PCR (RT-PCR), o DNA que codifica as regiões variáveis de cadeias leve e pesada do anticorpo pode ser clonado. Tal DNA clonado pode, então, ser inserido num vector de expressão adequado, preferivelmente, uma cassete ou vector, mais preferivelmente, um vector pcDNA que contém os domínios constantes de cadeias de imunoglobulina leves e pesadas. 0 76 vector gerado pode, então, ser transformado em células hospedeiras, por exemplo células HEK293, células CHO, e cultivado com meio nutriente convencional modificado como adequado para induzir a transcrição, seleccionando transformantes ou amplificando os genes que codificam as sequências desejadas. [0113] No geral, anticorpos produzidos através de hibridomas fundidos eram cadeias pesadas de IgG2 humana com cadeias leves capa ou lambda totalmente humanas. Os anticorpos aqui descritos possuem cadeias pesadas de IgG4 humanas, assim como cadeias pesadas de IgG2. Os anticorpos podem também ser de outros isótopos humanos, incluindo a IgGl. Os anticorpos possuem elevadas afinidades, tipicamente possuindo um Kd de cerca de 10~6 até cerca de 1CT12 M ou menos, quando medidos através de técnicas de fase sólida ou de fase liquida. Os anticorpos que possuem um KD de, pelo menos, 1CT11 M são preferidos para inibir a actividade de Ang-1 e/ou Ang-2. [0114] Como será observado, os anticorpos podem ser expressos noutras linhas celulares além das linhas celulares de hibridomas. As sequências que codificam anticorpos particulares podem ser utilizadas para transformar uma célula hospedeira mamífera adequada. A transformação pode ser através de qualquer método conhecido de introdução de polinucleótidos numa célula hospedeira incluindo, por exemplo, a introdução de polinucleótidos num vírus (ou num vector virai) e transdução de uma célula hospedeira com o vírus (ou vector) ou através de procedimentos de transfecção conhecidos na área, como exemplificado pelas Patentes U.S. N.° 4.399.216, 4.912.040, 4.740.461 e 4.959.455. 77 [0115] O procedimento de transformação utilizado depende do hospedeiro a ser transformado. Métodos para introduzir polinucleótidos heterólogos em células mamíferas são bem conhecidos na área e incluem transfecção mediada por dextrano, precipitação de fosfato de cálcio, transfecção mediada por polibreno, fusão com protoplanta, electroporação, encapsulamento de polinucleótido(s) em lipossomas, e micro-injecção directa de DNA nos núcleos. [0116] Linhas celulares de mamífero disponíveis como hospedeiras para expressão são bem conhecidas na arte e incluem muitas linhas celulares imortalizadas da American Type Culture Colheita (ATCC), incluindo, mas não estando limitadas a, células de ovários de hamster Chinês (CHO), células HeLa, células de rim de hamster bebé (BHK), células de rim de macaco (COS), células de carcinoma hepatocelular humanas (por exemplo, Hep G2) , células de rim epiteliais 293 humanas, e várias outras linhas celulares. Linhas de células de particular preferência são seleccionadas através da determinação das linhas de células que têm os níveis de expressão mais elevados e produzem anticorpos com propriedades constitutivas de ligação a Ang-2. [0117] Baseando-se na capacidade dos mAbs neutralizarem substancialmente a actividade da Angiopoietina-1 e da Angiopoietina-2 (como demonstrado nos Exemplos abaixo), estes anticorpos terão efeitos terapêuticos no tratamento de sintomas e condições resultantes da expressão da Angiopoietina-1 e/ou Angiopoietina-2. Em modalidades especificas, os anticorpos e métodos aqui presentes relacionam-se com o tratamento de sintomas resultantes da angiogénese induzida pela Angiopoietina-1 e/ou Angiopoietina-2 78 [0118] Os anticorpos anti-Ang-2 sao úteis na detecção da Ang-2 em amostras de doentes e, como tal, úteis no diagnóstico de estados de doença, como aqui descrito. Além disso, devido à sua capacidade de neutralizar significativamente a actividade da Ang-2 (como demonstrado abaixo em Exemplos), os anticorpos anti-Ang-2 têm efeitos terapêuticos no tratamento de sintomas e condições clinicas resultantes da expressão da Ang-2. Administração terapêutica e formulações [0119] Formulações farmacêuticas estéreis de anticorpos anti-Ang-2 ou anticorpos que se liguem tanto à Ang-1 como à Ang-2, são úteis no tratamentos de doenças. Tais formulações inibiriam a ligação da Ang-2 ou Ang-1 ao seu receptor Tie2, tratando efectivamente, desse modo, condições patológicas onde, por exemplo, a Ang-1 e/ou a Ang-2 séricas ou teciduais são anormalmente elevadas. Os anticorpos anti-Ang-2 possuem, preferivelmente, uma afinidade adequada para neutralizarem de forma potente a Ang-2 e, preferivelmente, têm uma duração de acção adequada, para permitir doses infrequentes em humanos. Os anticorpos anti-Ang-1/Ang-2 possuem, de preferência, uma afinidade adequada para neutralizar fortemente a Ang-1 e a Ang-2 e, de preferência, têm uma duração de acção adequada, para permitir doses infrequentes em humanos. Uma duração prolongada da acção permitirá esquemas de dosagem menos frequentes e mais convenientes, por via parentérica alternativa, como injecção subcutânea ou intramuscular. [0120] Formulações estéreis podem ser criadas, por exemplo, através de filtração por membranas de filtração estéreis, antes ou após liofilização e reconstituição do anticorpo. 0 anticorpo será, habitualmente, armazenado sob a forma liofilizada ou em solução. Composições de anticorpos 79 terapêuticas são colocadas, geralmente, num recipiente com um orifício de acesso estéril, por exemplo, um saco ou frasco de solução intravenosa com um adaptador que permite a recuperação da formulação, como uma tampa perfurável por uma agulha de injecção hipodérmica. [0121] A via de administração dos anticorpos está de acordo com os métodos conhecidos, por exemplo, injecção ou infusão através das vias intravenosa, intraperitonial, intracerebral, intramuscular, intra-ocular, intra-arterial, intratraqueal, por inalação ou via intralesional, ou através de sistemas de libertação prolongada, como referido abaixo. 0 anticorpo é, preferivelmente, administrado por infusão contínua ou injecção em bólus. [0122] A quantidade eficaz de anticorpos a ser empregue terapeuticamente dependerá, por exemplo, dos objectivos terapêuticos, da via de administração e do estado clínico do doente. Portanto, é preferível que o clínico titule a dose e modifique a via de administração conforme necessário para obter um efeito terapêutico óptimo. Normalmente, o clínico administrará anticorpos até ser atingida uma dosagem com o efeito pretendido. 0 progresso desta terapêutica é facilmente monitorizado por ensaios convencionais ou através dos ensaios aqui descritos. [0123] Os anticorpos, como aqui descrito, podem ser preparados numa mistura com um transportador farmacologicamente aceitável. Esta composição terapêutica pode ser administrada intravenosamente ou através do nariz ou dos pulmões, preferivelmente, sob a forma de um líquido ou de aerosol (liofilizado) . A composição pode também ser administrada por via parentérica ou por via subcutânea, se desejado. Quando administrado sistemicamente, a composição terapêutica deve estar estéril, livre de pirogénios e numa 80 solução parentericamente aceitável tendo em conta o pH, a isotonicidade e a estabilidade. Estas condições são conhecidas pelos especialistas na área. Resumidamente, as formas farmacêuticas dos compostos aqui descritos são preparadas para armazenamento ou administração misturando o composto no grau de pureza pretendido, com transportadores, excipientes e estabilizadores fisiologicamente aceitáveis. Estes materiais não são tóxicos para os doentes nas doses e concentrações empregues, e incluem tampões como TRIS HC1, fosfatos, citratos, acetatos e outro sais orgânicos; anti-oxidantes como ácido ascórbico; péptidos de baixo peso molecular (menos de cerca de dez resíduos), proteínas como a albumina sérica, gelatina ou imunoglobulinas; polímeros hidrofilicos como a polivinilpirrolidona; aminoácidos como a glicina, ácido glutâmico, ácido aspártico ou arginina; monossacarídeos, dissacarídeos, e outros hidratos de carbono incluindo a celulose ou os seus derivados, glucose, manose, ou dextrinas; agentes quelantes como EDTA; alcoóis de açúcar como o manitol ou o sorbitol; contra-iões como o sódio e/ou surfactantes não-iónicos como TWEEN, PLURONICS ou polietilenoglicol. [0124] Composições estéreis para injecção podem ser formuladas de acordo com práticas farmacêuticas convencionais, como descritas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed, Lippincott Williams & Wilkens Publishers (2003)). Por exemplo, pode ser desejada a dissolução ou suspensão do composto activo num veículo como água ou óleo vegetal de ocorrência natural, como o óleo de sésamo, de amendoim ou de semente de algodão, ou um um veículo gordo sintético como oleato de etilo ou similar. Tampões, conservantes, anti-oxidantes e outros, podem ser incorporados de acordo com as práticas farmacêuticas aceites. 81 [0125] Exemplos adequados de preparações de libertação prolongada incluem matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos contendo o polipéptido, matrizes essas sob a forma de artigos moldados, filmes ou microcápsulas. Exemplos de matrizes de libertação prolongada incluem poliésteres, hidrogéis (por exemplo poli (2-hidroxietilmetacrilato), como descrito por Langer et al., J. Biomed Mater. Res., (1981) 15:167-277 and Langer, Chem. Tech., (1982) 12:98-105 ou poli(vinilálcool)) , polilactidas (Patente U.S. N.° 3.773.919, EP 58.481), copolímeros de ácido L-glutâmico e gama-etil-L-glutamato (Sidman et al., Biopolymers, (1983) 22:547-556), acetato de vinil etileno não-degradável (Langer et al., supra), copolímeros de ácido láctico/ácido glicólico degradável como o LUPRON Depot™ (microsferas injectáveis compostas por copolímero de ácido láctico/ácido glicólico e acetato de leuprolide) e ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico (EP 133.988). [0126] Enquanto polímeros como o acetato de vinil etileno e o ácido láctico/ácido glicólico permitem a libertação de moléculas durante mais de 100 dias, certos hidrogéis libertam proteínas durante períodos de tempo mais curtos. Quando encapsuladas, as proteínas permanecem no corpo durante muito tempo; elas podem desnaturar ou agregar em resultado de exposição à humidade a 37°C, resultando numa perda de actividade biológica e possíveis mudanças na imunogenicidade. Estratégias racionais podem ser concebidas para a estabilização de proteínas dependendo do mecanismo envolvido. Por exemplo, se for descoberto que o mecanismo de agregação é de ligação intermolecular S-S, através de troca de dissulfuretos, a estabilização pode ser alcançada através da modificação de resíduos de sulfidrilo, liofilização de soluções acídicas, controlo do teor de humidade, utilização de aditivos apropriados e 82 desenvolvimento de composiçoes de matriz de polímeros específicos. [0127] Composições de libertação prolongada também incluem preparações de cristais de anticorpos suspensos em formulações adequadas, capazes de manter cristais em suspensão. Quando injectadas por via subcutânea ou intraperitoneal, estas preparações podem produzir um efeito de libertação prolongada. Outras composições podem, também, incluir anticorpos aprisionados por lipossomas. Lipossomas que contêm tais anticorpos são preparados através de métodos conhecidos per se: Pat. U.S. N.° DE 3.218.121; Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, (1985) 82:3688-3692; Hwang et al. , Proc. Natl. Acad. Sei. USA, (1980) 77:4030-4034; EP 52.322; EP 36.676; EP 88.046; EP 143.949; 142.641; Pedido de Patente Japonesa 83-118008; U.S. Pat. N.° 4.485.045 e 4.544.545 e EP 102.324. [0128] A dose da formulação de anticorpos para um dado paciente será determinada pelo médico assistente, tendo em consideração vários factores conhecidos para modificar a acção dos medicamentos, incluindo a severidade e o tipo de doença, peso, sexo, dieta, tempo e via de administração, outras medicações e outros factores clínicos relevantes. Doses terapeuticamente eficazes podem ser determinadas por métodos in vitro ou in vivo. [0129] A quantidade eficaz dos anticorpos aqui descritos a serem empregues terapeuticamente dependerá, por exemplo, dos objectivos terapêuticos, da via de administração e do estado do doente. Portanto, é preferível que o clínico titule a dose e modifique a via de administração conforme necessário para obter o efeito terapêutico óptimo. Uma dose típica diária pode variar de cerca de 0,001 mg/kg até 100 mg/kg ou mais, dependendo dos factores acima mencionados. 83 Normalmente, o clínico administrará anticorpos até ser atingida uma dose que alcance o efeito pretendido. 0 progresso desta terapêutica é facilmente monitorizado por ensaios convencionais ou através dos ensaios aqui descritos. [0130] É de referir que a administração de agentes terapêuticos em conformidade com as composições e métodos aqui descritos será efectuada com o auxílio de veículos, excipientes e outros agentes adequados, que são incorporados nas formulações para melhorar a transferência, entrega do agente, tolerância ou similares. Essas formulações incluem, por exemplo, pós, pastas, pomadas, geleias, ceras, óleos, lípidos, vesículas (catiónicas e aniónicas) que contenham lípidos (tais como Lipofectin™), conjugados de DNA, pastas de absorção anídrica, emulsões de óleo-em-água e água-em-óleo, emulsões de carbowax (glicóis de polietileno de variados pesos moleculares) , géis semi-sólidos e misturas semi-sólidas que contêm carbowax. Qualquer uma das misturas anteriores pode ser apropriada em tratamentos e terapias de acordo com a presente invenção, desde que o ingrediente activo na formulação não seja inactivado pela formulação e a formulação seja fisiologicamente tolerável e compatível com a via de administração. Ver também Baldrick P. "Pharmaceutical excipient development: the need for preclinical guidance". Regul. Toxicol. Pharmacol. 32(2):210-8 (2000), Wang W. "Lyophilization and development of solid protein pharmaceuticals." Int. J. Pharm. 203(1-2):1-60 (2000), Charman WN "Lipids, lipophilic drugs, and oral drug delivery-some emerging concepts." J Pharm Sei .89(8):967-78 (2000), Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA J Pharm Sei Technol. 52:238-311 (1998) e respectivas citações para informação adicional 84 relacionada com as formulações, excipientes e veículos conhecidos dos químicos farmacêuticos. Combinações [0131] 0 tratamento anti-angiogénico aqui definido pode ser aplicado como terapia única ou pode envolver, para além dos compostos da invenção, cirurgia convencional, radioterapia ou quimioterapia. Esta quimioterapia pode incluir uma ou mais das seguintes categorias de agentes anti-tumoral: (i) agentes citostáticos como anti-estrogénios (por exemplo, raloxifeno, tamoxifeno, toremifeno, droloxifeno e iodoxifeno), reguladores de diminuição de receptores de estrogénio (por exemplo, Fulvestrant), antiandrogénios (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona), antagonistas LHRH ou agonistas LHRH (por exemplo, goserelina, buserelina e leuprorrelina), progestogénios (por exemplo, acetato de megestrol), inibidores da aromatase (por exemplo, anastrozol, letrozol, vorozole e exemestano) e inibidores da 5-alfa-reductase (finasterida); (ii) agentes que inibem a invasão de células de cancro (por exemplo, inibidores da metaloproteinase como marimastat e inibidores do activador de plasminogénio tipo uroquinase) ; (iii) inibidores da função do factor de crescimento, por exemplo, inibidores que incluem anticorpos de factor de crescimento, anticorpos do receptor do factor de crescimento (por exemplo, o anticorpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin™] e o anticorpo anti-erbbl cetuximab [C225]), inibidores da farnesil transferase, inibidores da tirosina quinase e inibidores da serina/treonina quinase, como por exemplo N-(3-cloro-4- 85 fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitiniba, AZD1839), N-(3-etinilfenil) 6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotiniba, OSI 774) e 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (Cl 1033)), por exemplo, inibidores da família do factor de crescimento derivado de plaquetas e, por exemplo, inibidores da família do factor de crescimento dos hepatócitos; (iv) agentes anti-angiogénicos como aqueles que inibem os efeitos do factor de crescimento endotelial vascular, (por exemplo, o anticorpo anti-factor de crescimento das célula endoteliais vasculares bevacizumab [Avastin™], anticorpos anti-factor de crescimento endoteliais vasculares, como anticorpos anti-KDR, compostos como os descritos nos Pedidos de Patente Internacionais WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/3285, WO 98/13354, WOOO/47212 e WOOl/32651) e compostos que funcionem através de outros mecanismos (por exemplo, linomida, inibidores da função da integrina avb3 e angiostatina); (v) agentes que causam danos vasculares como a Combretastatina A4 e compostos descritos nos Pedidos de Patente Internacionais WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO 02/08213; (iv) terapias antisense, por exemplo, aquelas que são dirigidas aos alvos descritos acima, como ISIS 2503, um anti-Ras antisense. (vii) abordagens de terapia genética incluindo, por exemplo, abordagens para substituir genes aberrantes como o p53 aberrante ou BRCA1 ou BRCA2 aberrantes, abordagens GDEPT (terapêutica pró-farmacológica enzimática direccionada ao gene) como aquelas que utilizam citosina deaminase, timidina quinase ou uma 86 enzima bacteriana nitrorreductase e abordagens para aumentar a tolerância do doente à quimioterapia ou radioterapia como uma terapia genética de resistência a múltiplos medicamentos; e (viii) abordagens de imunoterapia incluindo, por exemplo, abordagens ex vivo e in vivo para aumentar a imunogenicidade das células tumorais do doente, como transfecção com citocinas como a interleucina 2, interleucina 4 ou factor de estimulação de colónias de granulócitos macrófagos, abordagens para diminuir a anergia dos linfócitos T, abordagens que utilizam células imunes como células dendriticas transfectadas da citocina, abordagens utilizando linhas celulares tumorais transfectadas e abordagens que utilizam anticorpos anti-idiotipicos. [0132] Tratamentos anti-angiogénicos podem ser combinados com agentes que inibem o efeito do factor de crescimento endotelial vascular (VEGF), (por exemplo, o bevacizumab, que é o anticorpo do factor de crescimento das célula anti-endoteliais vasculares (Avastin®), anticorpos receptores do factor de crescimento anti-endoteliais vasculares como anticorpos anti-KDR e anticorpos anti-fltl, compostos como os divulgados nos Pedidos de Patente Internacionais WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/3285, WO 98/13354, WOOO/47212 e WOOl/32651), e compostos que funcionem através de outros mecanismos (por exemplo, linomida, inibidores da função de integrina avb3 e angiostatina); Tratamentos anti-angiogénicos podem ser agentes combinados que inibem a actividade da tirosina quinase do receptor do factor de crescimento de endoteliais vasculares, o KDR (por exemplo, AZD2171 ou AZD6474). Detalhes adicionais sobre AZD2171 podem ser encontrados em Wedge et al. (2005) Câncer Research. 65(10):4389-400. Detalhes adicionais sobre 87 AZD6474 podem ser encontrados em Ryan & Wedge (2005) British Journal of Câncer. 92 Suppl 1:S6-13. Os anticorpos totalmente humanos 3.19.3, 3.3.2 ou 5.88.3 podem ser combinados isoladamente ou em conjunto com Avastin™, AZD2171 ou AZD6474. [0133] Esse tratamento conjunto pode ser realizado através de dosagem simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. Tais produtos de combinação empregam os compostos desta invenção ou sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos, dentro do intervalo da dosagem aqui descrito, e o outro agente farmacologicamente activo no respectivo intervalo de dosagem aprovado. EXEMPLOS [0134] Os exemplos que se seguem, incluindo as experiências conduzidas e os resultados obtidos são fornecidos apenas com propósitos ilustrativos e não se destinam a limitar o âmbito das revelações aqui presentes. EXEMPLO 1 IMUNIZAÇÃO E TITULAÇÃO Imunização [0135] Ang-2 humana recombinante adquirida à R&D Systems, Inc. (Minneapolis, MN Cat. No. 623-AM/CF) foi usada como antigénio. Foram desenvolvidos anticorpos monoclonais contra a Ang-2 imunizando sequencialmente ratinhos XenoMouse® (estirpes XenoMouse XMG2 e XMG4 (estirpe 3C-1), Abgenix, Inc. Fremont, CA) . Os animais XenoMouse foram 88 imunizados por injecção nas almofadas das patas. 0 volume total de cada injecção foi de 50 μΐ por rato, 25 μΐ por almofada. A primeira injecção foi com 2,35 pg de Ang-2 humana recombinante (rhAng-2, n.° cat. 623-AM/CF; lote n.° BN023202A) em PBS apirogénico da Dulbecco (DPBS) e misturado 1:1 v/v com 10 pg de CpG (15 μΐ de ImmunEasy Mouse Adjuvant, n.° cat. 303101; lote n.° 11553042; Qiagen) por rato. Os 6 injecções seguintes foram com 2,35 pg de rhANG-2 em DPBS apirógeno, misturado com 25 pg de Adju-Phos (gel de fosfato de alumínio, n.° de catálogo 1452-250, lote n.° 8937, HCI Biosector) e 10 pg de CpG por rato, seguido de uma vacinação final de 2,35 pg de rhAng-2 em DPBS apirógeno, sem adjuvante. Os ratinhos XenoMouse foram imunizados nos dias 0, 3, 6, 10, 13, 17, 20 e 24 para este protocolo e foram realizadas fusões no dia 29. Selecção de animais para colheita por titulo [0136] Os títulos de anticorpos anti-Ang-2 no soro de ratinhos XenoMouse imunizados foram determinados por ELISA. Resumidamente, Ang-2 recombinante (1 pg/ml) foi colocada sobre placas de 96 poços Costar Labcoat Universal Binding Polystyrene (Corning, Acton, MA) de um dia para o outro a quatro graus em tampão de revestimento de antigénio (tampão carbonato 0,1 M, pH 9,6 NaHCCp 8,4 g/L) . No dia seguinte, as placas foram lavadas 3 vezes com tampão de lavagem (0,05% de Tween 20 em lx PBS) usando um lavador de microplacas Biotek. As placas foram então bloqueadas com tampão de bloqueio de 200 pl/poço (BSA a 0,5%, Tween 20 a 0,1%, Thimerosal a 0,01% em lx PBS) e incubadas à temperatura ambiente durante 1 h. Após o bloqueio de uma hora, as placas foram lavadas 3 vezes com tampão de lavagem usando um lavador de microplacas Biotek. Soros de ratinhos XenoMouse imunizados com Ang-2 ou ratinhos XenoMouse não sensibilizados foram titulados em BSA/PBS a 0,5% em 89 diluições 1:3, em duplicado, a partir de uma diluição inicial de 1:100. 0 último poço foi deixado em branco. Estas placas foram incubadas à temperatura ambiente durante 2 h e as placas foram então lavadas 3 vezes com tampão de lavagem usando um lavador de microplacas Biotek. Foi adicionado um anticorpo anti-IgG humana de cabra especifico para Fc conjugado com peroxidase de rábano silvestre (HRP, Pierce, Rockford, IL) numa concentração final de 1 pg/ml e incubado durante 1 hora à temperatura ambiente. Depois as placas foram lavadas 3 vezes com tampão de lavagem usando um lavador de microplacas Biotek. [0137] Após a lavagem, as placas foram desenvolvidas com a adição de substrato cromogénico TMB (BioFx BSTP-0100-01) durante 10-20 minutos ou até os poços de controlo negativo começarem a revelar cor. Então o ensaio ELISA foi descontinuado pela adição de solução de paragem (reagente de paragem 650 nM para TMB (BioFx BSTP-0100-01), reconstituída com 100 ml de H2O por garrafa) . O título especifico de cada animal XenoMouse foi determinado a partir da densidade óptica a 650 nm e está apresentado nas Tabelas 2 e 3 abaixo. 0 valor do título é recíproco da maior diluição de soros com uma leitura por densidade óptica (OD) duas vezes superior à do fundo. Assim, quanto maior o valor, maior a resposta imunitária humoral a Ang-2. Tabela 2. Grupo 1: 10 ratinhos (estirpe XMG2) Após 6 injecções (Após 4 injecções
    ID do rato jReactividade a rhAng-2 (Títulos via hlgG 0825-1 92.000 231.000 0825-2 56.000 212.000 0825-3 73.000 331.000 0825-4 16.000 175.000 90 Após 4 injecções Após 6 injecções ID do rato jReactividade a rhAng-2 jTitulos via hlgG — 0825-5 |95.0 0 0 (236.000 0825-6 12 7.000 (119.OOO 0825-7 1100.000 (239.000 0825-8 [25.000 j165.000 0825-9 | 68.000 (136.000 0825-10 j120.000 (264.000 NC 135 1 65 PC |Sensibilidade: 10 ng/ml j Sensibilidade: 9 ng/ml * NC = estirpe xmg2, ova gp2, fp * PC = anticorpo anti-huAng-2 de cabra (R&D Systems, N.° de catálogo AF623) 1 mg/ml Tabela 3. Grupo 2: 10 ratinhos (estirpe XMG4) jApós 4 injecções jApós 6 injecções ID do rato jReactividade a rhAng-2 jTitulos via hlgG 0824-1 (750 (4.600 0824-2 (200 (5.800 0824-3 (500 (7.400 0824-4 (225 (4.700 0824-5 (300 (5.800 0824-6 (550 (7.400 0824-7 |l.600 (ll.OOO 0824-8 |45 |2.400 0824-9 (δΟΟ (6,900 91 |Após 4 injecções |Após 6 injecções ID do rato jReactividade a rhAng-2 jTítulos via hlgG — 0824-10 ] 22 5 NC (<100 — |2,300 135 PC | Sensibilidade: 12 ng/ml ΐSensibilidade: 8 ng/ml * NC = 3c-l N128-3 * PC = anticorpo anti-huAng-2 catálogo AF623) 1 mg/ml de cabra (R&D Systems, N.° de EXEMPLO 2 RECUPERAÇÃO DE LINFÓCITOS, ISOLAMENTO DE CÉLULAS B, FUSÕES E GERAÇÃO DE HIBRIDOMAS [0138] Ratinhos imunizados foram sacrificados por deslocação cervical e foram colhidos nódulos linfáticos de drenagem e agrupados a partir de cada coorte. As células linfáticas foram dissociadas por moagem em DMEM para libertar as células dos tecidos e as células foram suspensas em DMEM. As células foram contadas e foram adicionados 0,9 ml de DMEM por 100 milhões de linfócitos ao granulado celular para ressuspender as células cuidadosa mas completamente. Usando 100 μΐ de ensaio de separação CD90+ por 100 milhões de células, as células foram marcadas incubando as células com as esferas magnéticas a 4°C durante 15 minutos. A suspensão celular marcada magneticamente contendo até 108 células positivas (ou até 2xl09 células totais) foi carregada numa coluna LS+ e a coluna foi lavada com DMEM. O efluente total foi colhido como fracção negativa para CD90 (previa-se que a maioria destas células fossem células B). [0139] A fusão foi realizada misturando células B enriquecidas lavadas a partir de cima e células 92 P3X63Ag8.653 de mieloma não secretor adquirido à ATCC, cat. n.° CRL 1580 (Kearney et al., J. Immunol. 123, 1979, 1548-1550) numa razão de 1:1. A mistura celular foi cuidadosamente granulada por centrifugação a 800 x g. Após remoção completa do sobrenadante, as células foram tratadas com 2-4 mL de solução Pronase (CalBiochem, cat. # 53702; 0,5 mg/ml em PBS) por não mais de 2 minutos. Depois foram adicionados 3-5 ml de FBS para parar a actividade enzimática e a suspensão foi ajustada para um volume total 40 ml usando solução de fusão electro celular, (ECFS, 0,3M Sacarose, Sigma, Cat. n.° S7903, acetato de magnésio 0,lmM, Sigma, Cat. n.° M2545, acetato de cálcio 0,lmM, Sigma, Cat. n.0 C4705) . O sobrenadante foi removido após centrifugação e as células foram suspensas em 40 ml de ECFS. Este passo de lavagem foi repetido e as células foram suspensas novamente em ECFS para uma concentração de 2xl06 células/ml. [0140] A fusão electro-celular foi realizada usando um gerador de fusão (modelo ECM2001, Genetronic, Inc., San Diego, CA) . O tamanho da câmara de fusão usado foi de 2,0 ml, usando as seguintes definições de instrumento: [0141] Condição de alinhamento: tensão: 50 V, tempo: 50 segundos. [0142] Queb ra da membrana a: tensão: 3000 V, tempo: 30 pseg. [0143] Tempo de retenção após a fusão: 3 segundos. [0144] Após a ECF, as suspensões celulares foram cuidadosamente removidas da câmara de fusão sob condições de esterilidade e transferidas para um tubo estéril contendo o mesmo volume de meio de cultura de hibridoma (DMEM, JRH Biosciences), 15 % FBS (Hyclone) , suplementado 93 com L-glutamina, pen/strep, OPI (oxaloacetato, piruvato, insulina bovina) (todos da Sigma) e IL-6 (Boehringer Mannheim). As células foram incubadas durante 15-30 minutos a 37° C e depois centrifugadas a 400 x g (1000 rpm) durante cinco minutos. As células foram cuidadosamente suspensas num pequeno volume de meio de selecção de hibridoma (meio de cultura de hibridoma com 0,5x HA (Sigma, cat. # A9666)), e o volume foi adequadamente ajustado com mais meio de selecção de hibridoma, com base num revestimento final de 5xl06 células B no total por placa de 96 poços e 200 μΐ por poço. As células foram misturadas cuidadosamente e pipetadas para placas de 96 poços e deixadas a crescer. No dia 7 ou 10, metade do meio foi removido e as células foram realimentadas com meio de selecção de hibridoma. EXEMPLO 3 SELECÇÃO DE ANTICORPOS CANDIDATOS POR ELISA [0145] Após 14 dias de cultura, os sobrenadantes de hibridoma foram examinados quanto a anticorpos monoclonais específicos para Ang-2. As placas ELISA (Fisher, N.° Cat. 12-565-136) foram revestidas com 50 μΐ/poço de Ang-2 humana (2 pg/ml) em tampão de revestimento (tampão carbonato 0,1 M, pH 9,6, NaHCCh 8,4 g/L) e depois incubadas a 4°C de um dia para o outro. Após a incubação, as placas foram lavadas com tampão de lavagem (Tween 20 a 0,05% em PBS) 3 vezes. Foram adicionados 200 μΐ/poço de tampão de bloqueio (BSA a 0,5%, Tween 20 a 0,1%, Thimerosal a 0,01% em lx PBS) e as placas foram incubadas à temperatura ambiente durante 1 hora. Após a incubação, as placas foram lavadas com tampão de lavagem três vezes. Foram adicionados 50 μΐ/poço de sobrenadantes de hibridoma e controlos positivos e negativos e as placas foram incubadas à temperatura ambiente durante 2 horas. O controlo positivo usado ao 94 longo do processo foi soro do rato XenoMouse imunizado com Ang-2, do Grupo 1 XMG2 Ang-2, almofada das patas (fp) N160-7, e o controlo negativo foi soro do rato XenoMouse imunizado com KLH, Grupo 1 XMG2 KLH, almofada das patas (fp) L627-6. [0146] Após a incubação, as placas foram lavadas três vezes com tampão de lavagem. Foram adicionados 100 μΐ/poço de anticorpos de detecção anti-huIgGFc-HRP de cabra (Caltag, N. ° Cat. H10507) e as placas foram incubadas à temperatura ambiente durante 1 hora. No exame secundário, os positivos do primeiro exame foram pesquisados em dois conjuntos, um para a detecção de hlgG e o outro para a detecção de cadeia leve capa da Ig humana (anti-hlg capa-HRP de cabra (Southern Biotechnology, Cat. N.° 2060-05) de modo a demonstrar uma composição totalmente humana tanto para IgG e Ig capa. Após a incubação, as placas foram lavadas três vezes com tampão de lavagem. Foram adicionados 100 μΐ/poço de TMB (BioFX Lab. N.° Cat. TMSK-0100-01) e as placas foram deixadas a desenvolver durante cerca de 10 minutos (até os poços de controlo negativos começarem a revelar alguma cor) . Foram então adicionados 50 μΐ/poço de solução de paragem (Solução de paragem TMB, (BioFX Lab. N.° Cat. STPR-0100-01) e as placas foram lidas num leitor de microplacas ELISA a 450nm. Observaram-se 185 anticorpos IgG capa totalmente humanos contra Ang-2. [0147] Todos os anticorpos que se ligaram no ensaio ELISA foram contra-examinados por ELISA em relação à sua ligação à Ang-1 de modo a excluir os que apresentavam reacção cruzada com Ang-1. As placas ELISA (Fisher, N.° de Cat. 12-565-136) foram revestidas com 50 μΐ/poço de Ang-1 recombinante (2 pg/ml, adquirida à R&D Systems, N.° Cat. 293-AN-025/CF) em Tampão de revestimento (tampão carbonato O, 1 M, pH 9,6, NaHCCh 8,4 g/L), e depois incubadas a 4°C de 95 um dia para o outro. Nas condições experimentais aqui descritas, quando a molécula de Ang-1 recombinante foi imobilizada na placa ELISA, nenhum anticorpo revelou gar-se à Ang-1. Contudo, o contra-exame aqui descrito apresenta limitações técnicas. Em primeiro lugar, os anticorpos derivam de materiais de linha e não de um hibridoma clonado. Os sinais de ligação de um clone particular, que apenas explicam uma percentagem menor da linha, podem situar-se abaixo do limiar de sensibilidade de detecção. Em segundo lugar, determinados epítopos no antigénio podem ser ocultados dos anticorpos nesta experiência devido a ligeiras alterações de conformação induzidas por imobilização do antigénio. Por todos estes motivos, a reactividade cruzada de cada anticorpo à Ang-1 foi examinada adicionalmente usando anticorpos clonados e um sistema Biacore (ver Exemplo 8) . Como descrito no Exemplo 8, um clone (mAb 3.19.3) revelou, de facto, apresentar uma forte reactividade cruzada à Ang-1 recombinante humana (Exemplos 8, 9 e 12). EXEMPLO 4 INIBIÇÃO DA LIGAÇÃO DA ANG-2 À TIE2 [0148] Tal como discutido acima, a Ang-2 exerce o seu efeito biológico através da ligação ao receptor Tie2 . Os anticorpos monoclonais que inibiram a ligação Ang-2/Tie2 foram identificados por um ensaio de ligação competitiva que usou um ensaio ELISA modificado. Os mAbs usados foram produtos da micro-purificação a partir de 50 ml de sobrenadantes exaustivos dos conjuntos de hibridomas que foram específicos para Ang-2 (ver Exemplo 3). Placas de 96 poços Nunc Immplates™ foram revestidas com 100 μΐ de proteína de fusão Tie2/Fc recombinante humana (R&D Systems, 96 Inc., Cat. No. 313-TI-100) a 4 pg/ml com incubação de um dia para o outro a 4°C. As placas foram lavadas quatro vezes usando solução salina de tampão fosfato (PBS) com uma estação Skan™ Washer 300 (SKATRON). Os poços foram bloqueados por 100 μΐ de tampão de bloqueio ABX (BSA a 0,5%, Tween~a 0,1%, Thimerosal 0,01% em PBS) durante uma hora. [0149] Foi adicionada Ang-2 recombinante humana biotinilada (R&D Systems, Inc. Cat. No. BT623) a 100 ng/ml em cada poço com ou sem o mAbs anti-Ang-2 a 100 pg/ml. As placas foram incubadas à temperatura ambiente durante duas horas antes das moléculas não ligadas serem retiradas por lavagem. A Ang-2 biotinilada ligada foi então detectada usando 100 μΐ/poço de conjugado Estreptavidina-HRP a 1:200 através da incubação à temperatura ambiente durante meia hora. Após lavar duas vezes, a Estreptavidina ligada foi detectada por substrato de HRP (R&D Systems, N.° Cat. DY998). As placas foram incubadas durante 30 minutos antes de ser adicionada uma solução de paragem 450 (100 μΐ/poço BioFX, N.° Cat. BSTP-0100-01) para terminar a reacção. A absorvância de luz a 450 nm foi determinada por um leitor Spectramax Plus. [0150] Foi usada proteína de fusão recombinante solúvel Tie2/Fc num excesso molar de 10 vezes para Ang-2 como controlo positivo. Nesta concentração, Tie2/Fc inibiu a ligação de Ang-2 a Tie2 imobilizado em 80%. Com este critério arbitrário, 74 em 175 mAbs de ligação a Ang-2 apresentaram actividade inibitória. Por uma questão prática, foram seleccionados os primeiros 27 neutralizadores para clonagem de hibridomas subsequente. [0151] Cada hibridoma foi clonado usando um método de diluição limitado seguindo procedimentos Standard. Foram 97 colhidos três clones "irmãos" (sister clones) de cada hibridoma. Para cada clone, o sobrenadante foi testado usando ligação por ELISA a Ang-2 humana e contra-ligação a Ang-1, como descrito acima, para garantir que cada anticorpo era apenas especifico para Ang-2. As concentrações de IgG nos sobrenadantes exaustivos foram determinadas e foi seleccionado um clone com o rendimento mais elevado entre os três clones irmãos a partir de cada hibridoma para purificação de IgG. 0,5 a 1 mg de IgG foi purificada de cada sobrenadante para caracterização posterior. [0152] Para quantificar as actividades inibitórias dos mAbs na ligação da Ang-2 ao Tie2, foi determinado o titulo para mAbs purificados a partir dos primeiros 27 candidatos usando um ensaio de ligação competitiva. Cada concentração do mAb foi testada duas vezes. A relação concentração-resposta foi encontrada por ajuste da curva usando o software gráfico Graphpad Prism™ (curva sigmóide não-linear) . A inibição máxima (eficácia) e CI50 (potência) foram calculadas pelo software. Foram seleccionados dez anticorpos monoclonais que apresentavam simultaneamente uma eficácia relativa elevada e uma elevada potência para mais investigação. A eficácia e potência destes 10 mAbs está listada na Tabela 4. Tabela 4. Eficácia e potência dos melhores 10 mAbs Clone Eficácia* EC50 (ug/ml) 3.31.2 0,3751 0,04169 5.16.3 0,3279 0,08532 5.86.1 0,3844 0,1331 5.88.3 0,4032 0,1557 3.3.2 0,3881 0,1684 5.103.1 0,2317 0,3643 98 Clone Eficácia* EC50 (pg/ml) 5.101.1 0,3639 0,3762 3.19.3 0,3945 0,7976 5.28.1 0,3892 2, 698 5.78.3 0,2621 5, 969 * A eficácia e expressa como a razão de Ang-2 ligada com mAbs (30 pg/ml) versus sem mAbs. EXEMPLO 5 BINNING DE ANTICORPOS [0153] 0 processo de categorização (binning) de epítopos foi realizado para determinar quais dos anticorpos anti-Ang-2 competiriam uns com os outros e, como tal, quais teriam maior probabilidade de se ligar ao mesmo epítopo na Ang-2. Este processo está descrito no pedido de patente U.S. 20030175760 e também em Jia et al., J. Immunol. Methods, (2004) 288:91-98, ambos aqui incorporados por referência na totalidade. Resumidamente, esferas Luminex foram acopladas com anti-huIgG de rato (Pharmingen# 555784) seguindo o protocolo de acoplamento de proteínas fornecido no website da Luminex. Esferas pré-acopladas foram preparadas para acoplamento ao anticorpo primário desconhecido usando o procedimento que a seguir se descreve, protegendo as esferas da luz. Foram usados tubos individuais para cada sobrenadante desconhecido. O volume de sobrenadante necessário foi calculado empregando a seguinte fórmula: (nX2 + 10) x 50 μΐ (onde n = número total de amostras). Foi usada uma concentração de 0,1 pg/ml neste ensaio. A solução stock de esferas foi centrifugada lentamente e diluída em sobrenadante para uma concentração de 2500 de cada esfera em 50 μΐ por poço ou 0,5X105 esferas/ml. 99 [0154] As amostras foram incubadas num agitador no escuro à temperatura ambiente de um dia para o outro. [0155] A placa de filtro foi pré-humedecida adicionando 200 μΐ de tampão de lavagem por poço, que foi então aspirado. 50 μΐ de cada esfera foi adicionado a cada poço da placa de filtro. As amostras foram lavadas uma vez através da adição de 100 μΐ/poço de tampão de lavagem e aspirando. Antigénio e controlos foram adicionados à placa de filtro a 50 μΐ/poço. A placa foi coberta, incubada no escuro durante 1 hora num agitador e depois as amostras foram lavadas 3 vezes. Um anticorpo secundário desconhecido foi então adicionado a 50 μΐ/poço. Foi usada uma concentração de 0,1 pg/ml para o anticorpo primário. A placa foi então incubada no escuro durante 2 horas à temperatura ambiente num agitador e depois as amostras foram lavadas 3 vezes. Foram adicionados 50 μΐ/poço de IgG anti-humana biotinilada de rato (Pharmingen #555785) diluída a 1:500 e as amostras foram incubadas no escuro durante 1 hora com agitação à temperatura ambiente. [0156] As amostras foram lavadas 3 vezes. Foram adicionados 50 μΐ/poço de Estreptavidina-PE numa diluição de 1:1000 e as amostras foram incubadas no escuro durante 15 minutos com agitação à temperatura ambiente. Após a realização de dois ciclos de lavagem no Luminex 100, as amostras foram lavadas 3 vezes. O conteúdo em cada poço foi suspenso em 80 μΐ de tampão de bloqueio. As amostras foram cuidadosamente misturadas com pipetagem várias vezes para suspender as esferas. As amostras foram então analisadas no Luminexl0 0. Os resultados estão apresentados abaixo na Tabela 5. Tabela 5. Categorias para os melhores 24 anticorpos positivos para Ang-2 em ensaio funcional 100 Cat. 1 | Cat. 2 |Cat. 3 I Cat. 4 (Cat. 5 j Cat. 6 jCat. 7 jCat. 3.3 3.38 |5.56* 15.2 8 15.7 8 13.19 1 6.3 15.35 3.28 [5.103 5 5.40 3.31 1 5.14 15.2 5.16 ! 5.41 j 5.49 | 5.54 I 5.62 ] 5.88 | 5.101 I 5.108 | *Nota: O mAb 5.56 apresentou um padrão de ligação semelhante ao do 3.38 e do 5.103 com diferenças menores e sinal muito inferior. EXEMPLO 6 DETERMINAÇÃO DA AFINIDADE DOS ANTICORPOS ΑΝΤΙ—ANG—2 USANDO ANÁLISE BIACORE Rastreio de baixa resolução de 27 anticorpos monoclonais purificados [0157] Foi utilizada ressonância do plasmao de superfície (SPR) de qualquer marca ou da Biacore para medir a afinidade do anticorpo ao antigénio. Para este fim, foi preparada uma superfície de alta densidade de anticorpo 101 anti-humano de cabra sobre um chip CM5 Biacore usando acoplamento amina de rotina. Todos os mAbs purificados foram diluídos para aproximadamente 8 pg/ml em tampão de corrida HBS-P contendo 100 pg/ml de BSA e 10 mg/mL de carboximetildextrano. Cada mAb foi capturado numa superfície separada usando um tempo de contacto de 42 segundos e uma lavagem de 5 minutos para estabilização do valor inicial do mAb. [0158] Foi injectada Ang-2 a 90, 9 nM sobre todas as superfícies durante um minuto, seguida de dissociação durante 10 minutos. Foram preparados dados de ligação de referência dupla subtraindo o sinal de uma célula de fluxo de controlo e subtraindo o desvio inicial de um tampão injectado imediatamente antes da injecção de Ang-2. Os dados de ligação a Ang-2 para cada mAb foram normalizados para a quantidade de mAb capturada em cada superfície e foram determinadas as respostas normalizadas com correcção de desvio para 27 mAbs. Os dados foram adaptados globalmente num modelo de interacção 1:1 para determinar a cinética de ligação. Os resultados da análise cinética da ligação Ang-2 a 25°C estão listados na tabela abaixo. Os mAbs estão ordenados da maior para a menor afinidade. Tabela 6. Rastreio Biacore de baixa resolução para Ang-2 de 27 anticorpos monoclonais purificados Amostra Qtd Capturada (RU) ka (M_1s_i) kd (s-1) KD (pM) 5.16 157 3,6 X 105 1, 0 X 10-5 * 27 5.41 152 3.6 X 105 1.0 X 10-5 * 28 5.35 138 3.4 X 105 1.0 X 10-5 * 29 3.38 143 3.4 X 105 1.0 X 10-5 * 30 5.108 6 6 3.2 X 105 1.0 X IO-5 * 31 3.3 125 3.0 X 105 1.0 X 10-5 * 33 5.49 260 3.0 X 105 1.0 X 10-5 * 33 102 Amostra |Qtd Capturada (RU) |ka [Μ- V1) ikd (s_ x) Ikd (pM) 3.28 1280 |2.7 X 1o5 1.0 X 10~5 * ! 37 5.88 165 j 2.7 X 1o5 1.0 X 10~5 * 37 5.28 j 13 6 2.5 X 1o5 1.0 X 10~5 * 40 5.78 ! 222 2.4 X 1o5 1.0 X 10~5 * j 42 5.39 ! 16 6 2.3 X 1o5 1.0 X 10~5 * 43 5.103 ! 12 7 2.2 X 1o5 1.0 X 10~5 * 45 5.13 (78 |2.1 X 1o5 1.0 X 10^5 * 147 5.14 (471 ]2.0 X 1o5 1.0 X 10-5 * 49 3.31 119 6 11. 9 X 1o5 jl. 0 X 10“5 * 151 5.56 1144 11. 9 X 1o5 1.0 X 10“5 * 52 5.2 1111 jl.6 X 1o5 1.0 X 10”5 * 62 5.62 j 12 6 j 1.5 X 1o5 1.0 X 10“5 * 165 5.54 ! 131 11.5 X 1o5 i 1 . 0 X 10-5 * 166 6.3 (221 |l. 4 X 1o5 h. 0 X 10-5 * 73 3.19 12 5 2 19.0 X 104 |l . 0 X IO-5 * 111 5.40 1130 17.8 X 1o4 1.0 X 10~5 * 112 9 5.83 1157 j 6.8 X 1o4 1.0 X 10~5 * 1147 5.101 1217 (l.5 X 1o5 ] 8.7 X 10~5 ! 58 1 5.86 112 6 h .5 X 1o5 jl. 1 X 10~4 1744 5.52 i 114 |1.3 X 1o5 jl.O X 10~5 * 1750 [0159] Os asteriscos junto aos resultados kd para todos os mAbs, excepto para os mAbs 5.101 e 5.86, indicam que estes kd foram mantidos constantes como a melhor estimativa da ordem de magnitude caracterist ica de dados de taxa de dissociação lenta. 0 modelo de ajuste para estas amostras não detectou qualquer alteração measurável na taxa de dissociação ao longo do tempo de dissociação relativamente breve e assim exigiu que o kd fosse constante de modo a ajustar-se aos dados de associação. Os dados para esses kd indicados também se ajustam bem numa simulação com o kd na 103 ordem de 10 6 s 1, assim as interacções podem ser 10 vezes, ou mais, mais fortes do que o reportado acima. [0160] Os dados de dissociação são normalmente medidos durante 4-6 horas para experiências cinéticas de alta resolução com mAbs com afinidades sub-100 pM. 0 tempo de dissociação máximo que é possível medir sem artefacto de desvio numa superfície de mAb capturado é de 20 minutos. É detectado um declínio quase negligenciável do sinal ao longo desse período de tempo relativamente curto com mAbs de elevada afinidade, pelo que a estimativa de kd pode variar até, no máximo, duas ordens de magnitude. EXEMPLO 7 DETERMINAÇÃO DA AFINIDADE DOS ANTICORPOS ΑΝΤΙ—ANG—2 USANDO ANÁLISE BIACORE Rastreio de média/alta resolução para Ang-2 com três anticorpos monoclonais purificados [0161] mAbs purificados 5.16, 5.35 e 5.41 foram diluídos para aproximadamente 8 pg/ml em acetato de sódio 10 mM, pH 5,0. Cada mAB diluído foi então imobilizado numa superfície de célula de fluxo diferente (chip CM5 Biacore) usando acoplamento amina de rotina. [0162] Para uma aquisiçao de dados de associaçao, foram injectadas aleatoriamente oito concentrações (diluições de 2 vezes) no intervalo de 90,9 a 0,71 nM de Ang-2 durante 90 segundos em triplicado com várias injecções de tampão intercaladas para referência dupla, a que se seguiu uma dissociação de quatro minutos. As superfícies do anticorpos 104 foram regeneradas com dois impulsos de 9 segundos de glicina-HCl 10 mM, pH 1,5, após cada ciclo de injecção. [0163] Para a aquisiçao de dados de dissociação, três amostras de Ang-2 90, 9 nM em tampão de corrida HBS-P contendo 100 pg/ml de BSA foram injectados como descrito acima e os dados de dissociação foram registados ao longo de oito horas. As injecções de amostra alternaram com três ciclos de injecção de branco. A regeneração foi realizada como descrito acima. [0164] Os dados foram globalmente ajustados a um modelo de interacção 1:1 com transporte de massa usando CLAMP (David G. Myszka and Thomas Morton (1998) p"CLAMP©: a biosensor kinetic data analysis program", TIBS 23, 149-150). As constantes de ligação resultantes estão representadas na Tabela 7 abaixo. Tabela 7. Rastreio Biacore de média resolução para Ang-2 de 3 anticorpos monoclonais purificados Amostra ka (M-1s-1) kd (s-1) KD (pM) 5.16 36 3,41 X 105 2,77 X 10~6 j8, 13 5.35 54 5,64 X 105 1, 87 X 10~6 \3, 31 5.41 44 4,69 X 105 8,31 X IO-6* jl7,7* [0165] Foi medido um declínio significativo do sinal ao longo do período de dissociação de 8 horas. Com os dados de dissociação de 8 horas, CLAMP pôde estimar mais razoavelmente o kd para cada mAb. Aqui os kd para 5.16 e 5.35 são na ordem de 10~6 s 1. 105 [0166] A reactividade cruzada dos anticorpos à Ang-1 foi então investigada através da medição da afinidade dos mAbs para a Ang-1, conforme descrito abaixo no Exemplo 8. EXEMPLO 8 DETERMINAÇÃO DA AFINIDADE DOS ANTICORPOS ΑΝΤΙ-ANG-1 USANDO ANÁLISE BIACORE [0167] A reactividade cruzada dos anticorpos à Ang-1 foi adicionalmente investigada através da medição da afinidade dos mAbs para a Ang-1. Em vez de imobilizar a Ang-1, como descrito no ensaio ELISA de contra-ligação (Exemplo 3), os mAbs à Ang-2 foram imobilizados nos chips CM5 Biacore e foi injectada Ang-1 em solução para determinar a taxa de associação e a taxa de dissociação. Seis mAbs, incluindo 3.3.2, 3.31.2, 5.16.3, 5.86.1, 5.88.3, e 3.19.3, foram testados nesta experiência como descrito abaixo para determinar com que intensidade reagiram à Ang-1. Rastreio de média resolução de seis anticorpos monoclonais purificados [0168] Foi utilizada ressonância do plasmão de superfície (SPR) de qualquer marca ou um instrumento Biacore 2000 para medir a afinidade do anticorpo à Ang-1. Para este fim, foi preparada uma superfície de alta densidade de anticorpo a-humano de cabra sobre um chip CM5 Biacore usando acoplamento amina de rotina. Para experiências de desenvolvimento, mAbs purificados (clones 3.19.3, 3.3.2, 5.88.3, 5.86.1, 3.31.2, 5.16.3) foram diluídos até aproximadamente 2,5-3,5 pg/ml em tampão de corrida HBS-P contendo BSA a 100 pg/ml. 0 nível de captura para cada mAb 106 foi aproximadamente de 150 RU. Uma lavagem de 5 minutos seguiu cada ciclo de captura para estabilizar o valor inicial do mAb. [0169] Uma única amostra de Ang-1 diluída para 87,4 nM no tampão de corrida foi injectada durante um minuto sobre todas as superfícies de captura. Não foi evidente qualquer ligação para cinco mAbs, embora a Ang-1 tenha revelado ligar-se ao mAb 3.19.3. Esta experiência foi repetida aumentando os níveis de captura de mAb para valores muito acima de 500-600 RU e injectando Ang-1 380 nM durante um minuto. 0 mAb 3.19.3 revelou novamente ligar-se a Ang-1. [0170] Uma vez que a Ang-1 apenas apresentou actividade de ligação em relação ao mAb 3.19.3, foi determinada a afinidade deste mAb tanto à Ang-1 como à Ang-2. Como a Ang-1 apresentou uma taxa de dissociação lenta no decurso das experiências de desenvolvimento acima referidas, uma experiência captura de resolução média não teria registado dados de dissociação suficientes para estimar com precisão o kd. Consequentemente, a ligação da Ang-1 e da Ang-2 ao mAb 3.19.3 foi medida sob condições Biacore de elevada resolução. EXEMPLO 9 DETERMINAÇÃO DA AFINIDADE DO MAB 3.19.3 À ANG-1 E À ANG-2 USANDO ANÁLISE BIACORE DE ALTA RESOLUÇÃO [0171] O mAb purificado 3.19.3 foi diluído até 12,5 pg/ml em acetato de sódio 10 mM, pH 4,0. 0 mAb foi então imobilizado em células de fluxo 1-3 (chip CM5 Biacore) usando acoplamento amina de rotina, deixando a célula de fluxo 4 como a célula de fluxo de referência. 107 [0172] Para uma aquisição de dados de associaçao, foram injectadas aleatoriamente oito concentrações (diluições de 2 vezes) no intervalo de 39,8 a 0,31 nM de Ang-1 (em tampão de corrida HBS-P contendo BSA a 100 pg/ml) durante 90 segundos (taxa de fluxo 100 pL/min.) em triplicado com várias injecções de tampão intercaladas para referência dupla, a que se seguiu uma dissociação de quatro minutos. As superfícies do anticorpo foram regeneradas com um impulso de 6 segundos de NaOH a 10 mM após cada ciclo de injecção. [0173] Para a aquisição de dados de dissociação, foram injectadas três amostras de Ang-1 19,9 nM, como descrito acima e os dados de dissociação foram registados ao longo de seis horas. As injecções de amostra alternaram com três ciclos de injecção de branco. A regeneração foi realizada como descrito acima. [0174] Os dados foram globalmente ajustados a um modelo de interacção 1:1 com um prazo para transporte de massa incluído usando CLAMP (David G. Myszka and Thomas Morton (1998) "CLAMP©: a biosensor kinetic data analysis program", TIBS 23, 149-150). Estudo Biacore de alta resolução da ANG-2 com MAb 3.19.3 purificado [0175] O mAb purificado 3.19.3 foi diluído para 12,5 pg/ml em acetato de sódio 10 mM, pH 4,0. O mAb foi então imobilizado em células de fluxo 1-3 (chip CM5 Biacore) usando acoplamento amina de rotina, deixando a célula de fluxo 4 como a célula de fluxo de referência. [0176] Para uma aquisição de dados de associaçao, foram injectadas aleatoriamente oito concentrações (diluições de 108 2 vezes) no intervalo de 30,0 a 0,23 nM de Ang-2 (em tampão de corrida HBS-P contendo BSA a 100 pg/ml) durante 90 segundos (taxa de fluxo 100 pL/min.) em triplicado com várias injecções de tampão intercaladas para referência dupla, a que se seguiu uma dissociação de quatro minutos. As superfícies do anticorpo foram regeneradas com um impulso de 6 segundos de NaOH a 15 mM após cada ciclo de injecção. [0177] Para a aquisiçao de dados de dissociação, foram injectadas três amostras de Ang-2 15, 0 nM, como descrito acima e os dados de dissociação foram registados ao longo de seis horas. As injecções de amostra alternaram com três ciclos de injecção de branco. Cada superfície foi regenerada com um impulso de 6 segundos de NaOH 15 mM após cada ciclo longo de injecção de dissociação. [0178] Os dados foram globalmente ajustados a um modelo de interacção 1:1 com um prazo para transporte de massa incluído usando CLAMP (David G. Myszka and Thomas Morton (1998) "CLAMP©: a biosensor kinetic data analysis program", TIBS 23, 149-150) . Resultados e discussão: Estudo Biacore de alta resolução da ANG-1 e da ANG-2 com MAb 3.19.3 [0179] Foram realizadas duas experiências independentes com cada antigénio. Os resultados estão representados na Tabela 8 abaixo: Tabela 8. Resultados do Biacore de alta resolução da ligação de Ang-1 e Ang-2 com mAb 3.19.3 purificada Antigénio |k« (M-1s-1) |kd (s-1) |KD (pM) Ang-1 (1°) ! 1.33 X 10 5 14, 0 5 X 10 “6 (30 4 109 Antigénio ka (M-1s-1) |kd (s-1) KD (pM) Ang-1 (2nd) m O t—1 X CM 00 \—1 |5.51 X 10~6 30.2 Ang-2 dst) 1.89 X 105 jl.00 X 10~6* 5.3 Ang-2 (2nd) 1.78 X 105 [1.00 X 10~6* 5.6 [0180] Os kd para Ang-2 na tabela acima têm asterisco porque estes valores foram mantidos constantes durante o ajuste do modelo de interacção 1:1 no software CLAMP. Não foi registado qualquer sinal de dissociação significativo para as experiências com Ang-2, de forma que a melhor estimativa da taxa de dissociação foi obtida mantendo os kd constantes em 1 X 1CT6 seg-1. Os longos dados da dissociação para Ang-2 apresentaram, de facto, uma tendência ascendente ao longo das seis horas da aquisição de dados. Esta tendência foi repetida em dois chips de sensor diferentes com dois instrumentos diferentes após ambos os instrumentos terem sido submetidos a um protocolo de manutenção de "super limpeza". De modo a medir com mais precisão a afinidade de ligação do mAb 3.19.3 a Ang-1 e Ang-2, foi realizada outra experiência (ver Exemplo 10) para determinar os Kd do mAb 3.19.3 em relação a estes antigénios. [0181] Curiosamente, o mAb 3.19.3 não se ligou à Ang-1 no ensaio ELISA de ligação (Exemplo 3) , quando a Ang-1 foi imobilizada na placa ELISA. A explicação provável para esta discrepância é que quando a Ang-1 foi imobilizada na superfície de plástico, um epítopo discreto crítico para a ligação do mAb 3.19.3 não foi exposto adequadamente. Contudo, quando a Ang-1 estava na fase líquida, como no caso das condições experimentais usadas para Biacore, este epítopo ficou acessível ao mAb 3.19.3 e ocorreu a ligação. 110 EXEMPLO 10 DETERMINAÇÃO DA AFINIDADE DO MAB 3.19.3 À ANG-2 HUMANA USANDO KINEXA (ENSAIO DE EXCLUSÃO CINÉTICA) DE ALTA RESOLUÇÃO [0182] Quando a afinidade do mAb 3.19.3 à Ang-2 humana foi medida usando Biacore de alta resolução (Exemplo 9), descobriu-se que não havia um sinal de dissociação significativo. Os longos dados da dissociação para Ang-2 mostram uma tendência ascendente ao longo das seis horas da aquisição de dados. Por este motivo, o KD da ligação do mAb 3.19.3 à Ang-2 humana foi determinado usando tecnologia KinExA, com o objectivo de obter um valor Kd mais fiável. Para este fim, foi utilizado um instrumento KinExA 3000. Em primeiro lugar, 1 mL (-271 pg) de Ang-2 de reserva (R&D Systems, Inc., Lot# BNO32510A) foi trocado em tampão em lxPBS, pH 7,0 usando uma coluna de dessalinização de 10 mL (coluna de poliacrilamida Pierce D-Salt™, 6000 de peso molecular cut-off, Lot n.° GF97965). A concentração das fracções agrupadas foi determinada como sendo 1,7 μΜ usando o método de determinação da concentração proteica descrito por C. Nick Pace (Pace et al. , Protein Science, Vol. 4: 2411-2423, 1995) . Em segundo lugar, 200 mg de esferas de polimetil metacrilato (PMMA, Lote n.° 206-01) foram acopladas com 450pL (-122 pg) de Ang-2 de reserva de um dia para o outro a 24 °C. As esferas foram então centrifugadas e lavadas uma vez com tampão de bloqueio (lxPBS, 10 mg/ml BSA) , centrifugadas novamente e então incubadas em tampão de bloqueio durante uma hora a 24 °C. Após o bloqueio, as esferas foram diluídas em aproximadamente 30 mL de tampão HBS (Hepes 0,01 M, NaCl 0,15 M, pH 7,4) num frasco reservatório de esferas KinExA Standard e colocadas no instrumento. 111 Titulação com controlo de KD [0183] Doze soluções contendo uma concentração de local de ligação do mAb 3.19.3 de 25,3 pM foram tituladas com concentrações crescentes de Ang-2. 0 Ang-2 com tampão trocado foi usado para as preparações das amostras. Cada solução tinha um volume total de 25 mL e foi deixada equilibrar durante 5 dias a ~24°C. As soluções de titulação foram preparadas usando utensílios de vidro volumétricos e as concentrações de Ang-2 variaram de 5,09 nM a 99,3 fM. 0 método do instrumento KinExA usado para a análise destas soluções consistiu num passo de aglomeração de esferas no qual as esferas PMMA foram aglomeradas num capilar de vidro, e as soluções equilibradas foram postas em fluxo através da coluna de esferas a 0,25 mL/min durante 6 min. (1,5 mL) em duplicado. Subsequentemente, um anticorpo policlonal Cy-5 anti-humano de cabra (específico para Fc) marcado por fluorescência a 3,4 nM foi refluído através da coluna de esferas durante 1 min. a 0,5 mL/min para marcar o mAb com locais de ligação livres capturados nas esferas. A emissão de fluorescência do aglomerado de esferas foi medida a 670 nm com excitação a 620 nm. As medições de fluorescência resultantes foram convertidas em "% de livre de locais de ligação do mAb" versus concentração de antigénio total usando o pacote de software KinExA acompanhante (versão 1.0.3, Sapidyne, Inc.). A curva de titulação resultante com controlo de KD foi ajustada com o software KinExA para um equilíbrio isotérmico 1:1 com um factor de correcção de desvio incluído. 0 valor do KD que ajustou optimamente os dados foi 86,4 pM para um intervalo de confiança de 95% com limite inferior e superior de 64,3 pM e 98,7 pM, respectivamente. Não foi realizada uma curva de titulação com controlo de mAb. 112 EXEMPLO 11 BLOQUEIO DA FOSFORILAÇÃO DO TIE2 INDUZIDA PELA ANG-2 ECTOPICAMENTE EXPRESSA EM CÉLULAS HEK293 [0184] Como discutido acima, o Tie2 é um receptor tirosina quinase especifico das células endoteliais. Experiências in vitro com células endoteliais vasculares revelam que a Ang-1 induz a fosforilação do Tie2, ao passo que a Ang-2 inibe a fosforilação do receptor induzida por Ang-1. Contudo, quando o Tie2 é expresso ectopicamente, por exemplo nos fibroblastos, a Ang-2 também é capaz de induzir a fosforilação do Tie2 sob determinadas condições, incluindo mas não se limitando a, exposição prolongada à Angiopoietina-2 ou exposição a concentrações elevadas de Angiopoietina-2 . [0185] A fosforilação do Tie2 induzida por Ang-2 também ocorre quando o receptor é expresso em células HEK293F. A capacidade do mAbs anti-Ang-2 de bloquear a fosforilação do Tie2 induzida por Ang-2 foi examinada usando células HEK293F transfectadas com o receptor Tie2 humano. 0 plasmideo vector pORK/pBS-SK com um cDNA de Tie2 foi obtido no ATCC (N.° Cat. 69003, sequência Genbank BC033514) . A exactidão do cDNA foi confirmada por sequenciação de nucleótidos. Um fragmento de 3.9 kb contendo um cDNA de 3375 bp que codifica o Tie2 humano foi removido do vector por digestão EcoRI. Este fragmento foi subclonado na orientação correcta num vector pCR3.1 digerido com EcoRI seguindo procedimentos Standard. 0 plasmideo seleccionado foi amplificado e purificado usando protocolos Standard. [0186] 0 constructo com o Tie2 obtido através dos procedimentos acima foi transfectado para dentro de células 113 HEK293F pelo método de transfecção de fosfato de cálcio. 1X106 células HEK293F foram cultivadas a 37°C em placas de cultura de tecidulo de 100 mm revestidas com gelatina a 1%, com C02 a 5% . As células foram alimentadas com meio fresco durante 2-3 horas antes da transfecção. 10 pg do DNA plasmideo foram dissolvidos em solução de fosfato de cálcio 248 mM. A transfecção foi realizada usando procedimentos Standard. Transfectantes estáveis foram seleccionados por incubação em 0,5 mg/ml de G418. Os transfectantes estáveis que expressam Tie2 foram identificados por análise FACS usando o mAb anti-Tie2 de rato (R&D Cat. No. MAB313) e um anticorpo conjugado de cabra anti-IgG-PE murina (Caltag, Cat. No. M30004-4) para detecção. [0187] Para realizar o ensaio de fosforilaçao do Tie2, os transfectantes HEK 293F/Tie-2 foram cultivados em placas de cultura de células de 60 mm a uma densidade de 2xl06 células/placa com meio completo a 37°C com C02 a 5% até atingirem a sub-confluência. O meio completo em cada placa foi substituído por 2 ml de meio of livre de soro. As células foram incubadas mais 16 horas. Subsequentemente, o meio foi substituído novamente por 2 ml de meio livre de soro. Após 2 horas de incubação adicional, as células foram tratadas com ortovanadato de sódio 0,1 mM (Sigma, Cat. No. S 6508) durante 20 minutos. As células foram tratadas com Ang-2 (2 pg/ml) na presença ou ausência de mAbs a 100 pg/ml. Os tratamentos foram realizados em duplicado. Foi incluído um controlo negativo sem tratamento com Ang-2. As células foram lavadas com TBS gelado contendo vanadato e lisadas com 300 μΐ/placa de tampão de lise NP-40 arrefecido (Hepes 50mM, pH 7,2, suplementado com NaCl 0,15M, glicerol a 10%, pirofosfato lOmM, NaF 50mM, NP40 a 1%, lOOU/ml de aprotinina, PMSF lmM, ortovanadato 0,1 mM, leupeptina 10 μΜ e pepstatina A 10 μΜ) , enquanto as placas foram colocadas em gelo durante 10 minutos. As células tratadas foram 114 raspadas das placas para um microtubo previamente arrefecido em gelo. [0188] Os Usados celulares foram brevemente sonicados e centrifugados a 12.000 x g durante 10 minutos a 4°C numa microcentrífuga de mesa. Os sobrenadantes foram colhidos para microtubos frescos e foram adicionados 1-5 pg de mAb anti-Tie2 (R&D Systems, Inc.) ao sobrenadante, seguido de agitação suave durante 2 horas a 4°C. Foram adicionados 50 μΐ de ImmunoPure Immobilized Protein A (PIERCE Cat. No. 20333) à mistura que foi incubada durante pelo menos 3 horas a 4°C numa plataforma com agitação. Os complexos foram colhidos por centrifugação a 12,000 x g durante 10 minutos. Após remoção cuidadosa do sobrenadante, os complexos foram lavado duas vezes com o tampão de lise por centrifugação (12.000 x g, 4°C) durante 4 minutos. O granulado foi suspenso em 50 μΐ de tampão amostra de electroforese 2X (Invitrogen, Cat. No. LC-2676) com 1 mM de β-mercaptoetanol ou DTT, e fervido durante 5 minutos antes de ser centrifugado (12.000 x g, 4°C) durante 5 minutos. Os sobrenadantes foram transferidos para tubos novos. [0189] As amostras foram carregadas nos poços de um gel SDS-PAGE (e.g., gel de Tris-Glicina a 4-20%, Invitrogen, Cat. No. EC 6025). A electroforese foi realizada num sistema de tampão Tris-Glicina. Após a electroforese, o gel foi colocado numa membrana PVDF (Invitrogen, Cat. No. LC 2005) seguindo um protocolo Standard. A fosforilação em tirosina foi sondada com anticorpo anti-fosfotirosina 4G10 a 1 pg/ml (Upstate, Cat. No. 05-321) por incubação durante 1 hora à temperatura ambiente com agitação, e seguida de lavagem com lx TBST (TBS com 0,1% de Tween-20) três vezes. Os anticorpos ligados foram detectados por incubação com IgG anti-rato de cabra conjugada com peroxidase de rábano silvestre (Santa Cruz, Cat. No. sc-2302) numa diluição de 115 1:10.000 durante 1 hora à temperatura ambiente, seguido da reacção de realce por quimiluminescência usando o sistema SuperSignal West Dura Extended Duration Substrate (PIERCE Cat. No. 34075) . Subsequentemente, a mancha foi retirada com tampão Restore Western Blot Stripping Buffer (PIERCE, Cat. No. 21059) e novamente sondada com anticorpos específicos contra RTK para verificar a qualidade do carregamento da amostra. [0190] Descobriu-se que quando o Tie2 humano era expresso ectopicamente em células HEK293F, a auto-fosforilação do Tie2 não era detectável. Em resposta ao tratamento com Ang-2 (2 pg/ml), foi detectado um nível significativo de fosforilação em tirosina por um mAb para tirosina fosforilada (4G10) a partir de Tie2 imunoprecipitado pelo mAb específico. Numa concentração de 100 pg/ml, todos os mAbs anti-Ang-2 testados apresentaram uma inibição óbvia da fosforilação do Tie2, ao passo que o mAb do isotipo de controlo não teve um efeito inibitório (Figura 1). 0 anticorpo monoclonal 5.103.1, que não está representado na Figura 1, teve um efeito inibitório similar. [0191] Para classificar a potência dos mAbs à Ang-2 na inibição da fosforilação in vitro do Tie2 induzida por Ang-2, foi usado um método quantificável baseado no ensaio ELISA para detectar a fosforilação do Tie2. Resumidamente, foram produzidos lisados celulares a partir dos transfectantes HEK293F/Tie2 que foram tratados com Ang-2 com o mAbs em várias concentrações. 0 Tie2 total do lisado foi capturado na placa ELISA de 96 poços que foi revestida com mAb anti-hTie-2 de rato. 0 Tie2 fosforilado foi detectado usando o anticorpo primário 4G10-HRP (adquirido à Upstate) e solução de substrato de HRP. A OD a 650 nm foi determinada por um leitor SpectraMax. A relação concentração-resposta foi encontrada por ajuste da curva 116 usando o software gráfico Graphpad Prism™ (curva sigmóide não-linear). A inibição máxima (eficácia) e a CI50 (potência) foram calculadas como representado na Figura 2. A EC50 foi calculada como representado abaixo na Tabela 9. Tabela 9 mAb |EC50 (pg/ml) jic 95% 3.19.3 |u, 006 |0,004 a 0,009 5.86.1 jO, 008 |θ,007 a 0,011 5.88.3 |0, 016 jo,011 a 0,024 3.31.2 |θ, 043 |o, 029 a 0,064 3.3.2 jo, 04 6 0, 020 a 0,105 5.16.3 |0, 089 0, 046 a 0,174 5.103.3 ! 0,0 95 |0,046 a 0,199 5.101.1 10,733 0,487 a 1,105 [0192] Como referido acima, descobriu-se que 0 mAb 3.19.3 apresenta reacção cruzada com a Ang- -1. Contudo, os resultados das experiências iniciais não detectaram a inibição da fosforilação do Tie-2 induzida pela Angiopoietina-1 por parte do mAb 3.19. 3. Vale a pena referir que a expressão ectópica do Tie2 pode afectar a sua susceptibilidade à activação por diferentes ligandos, como é evidenciado pelo facto de que a Ang-2 não induz a fosforilação do Tie2 em HUVECs, ao passo que induz uma forte fosforilação do Tie2 quando o receptor é expresso ecotopicamente em células HEK293. [0193] Em vista destes resultados, foram realizadas outras experiências para investigar mais aprofundadamente se o mAb 3.19.3 era capaz de inibir a ligação tanto da Ang-1 como da Ang-2 ao Tie2 ligado à célula. Para além disso, a inibição da fosforilação do Tie-2 induzida pela Angiopoietina-1 por 117 parte do mAb 3.19.3 foi investigada mais detalhadamente, como descrito no Exemplo 12 abaixo. EXEMPLO 12 MAB 3.19.3 INIBE A LIGAÇÃO DA ANGI0P0IETINA-1 AO TIE-2 E A FOSFORILAÇÃO DO TIE2 INDUZIDA PELA ANG-1 [0194] 0 mAb 3.19.3 apresenta reactividade cruzada com a Ang-1 humana (Exemplos 8 e 9). Contudo, as experiências iniciais indicavam que o mAb 3.19.3 não inibia a fosforilação do Tie2 induzida pela Ang-1. A discrepância pode ser explicada pelo seguinte: (1) pode ser necessária uma concentração elevada de Ang-1, muito acima da concentração fisiológica, para gerar um sinal robusto de fosforilação do Tie2; ou (2) a expressão ecotópica do Tie2 em HEK293 pode alterar a conformação do Tie2, alterando, assim, a sua susceptibilidade a diferentes ligandos. Para testar estas hipóteses, o mAb 3.19.3 foi testado num ensaio de ligação onde Ang-1 ou Ang-2 em concentração reduzida (3 nM) se ligavam a Tie2 na superfície celular. Descobriu-se que o mAb 3.19.3 inibiu a ligação tanto da Ang-1 como da Ang-2 nesta experiência. Em segundo lugar, foram usadas células endoteliais imortalizadas (EA.hy926/B3) para investigar a fosforilação do Tie2 induzida pela Ang-1. Os resultados desta experiência, como descrito mais detalhadamente abaixo, demonstram que o mAb 3.19.3 inibe a fosforilação do Tie2 induzida por Ang-1 de modo dependente da dose. [0195] Os transfectantes HEK293F/Tie2 foram deixados crescer até serem 95% confluentes em frascos de cultura antes de serem colhidos. Foi preparada uma suspensão 118 celular de 4 milhões de células/mL em Tampão FACS e então dividida em alíquotas numa placa de polipropileno de 96 poços com 50 ui por poço. 0 mAb 3.19.3 nas concentrações indicadas foi adicionado à suspensão celular. Subsequentemente, foram adicionadas soluções de Ang-1 e Ang-2 recombinante humano à suspensão celular, seguido de incubação à temperatura ambiente durante 2 horas. As células foram lavadas centrifugando a placa a 1.200 rpm durante 5 minutos, o sobrenadante removido por aspiração e as células foram novamente suspensas em 200 ul por poço de Tampão FACS. Os procedimentos de lavagem foram repetidos duas vezes. As células foram então suspensas em 100 ul de anticorpos anti-6X-Histidina de rato diluídos em 2ug/ml de Tampão FACS e incubadas à temperatura ambiente durante 30 minutos. Após a lavagem, as células foram suspensas em 100 ul de IgG anti-rato de cabra conjugada com PE, que foi diluída 1:100 em Tampão FACS, para incubação à temperatura ambiente durante 30 minutos. O volume das amostras foi acertado para 3 0 0ul com Tampão FACS e medido com FACS Calibur. [0196] Os resultados estão ilustrados na Figura 3 e resumidos na Tabela 10. Como representado, Tie2/Fc solúvel inibiu, de modo dependente da dose, a ligação tanto da Ang- 1 como da Ang-2 bloqueando os ligandos, ao passo que o mAb de isotipo de controlo PK16.3.1 não teve qualquer efeito na ligação de qualquer dos ligandos. O mAb 3.19.3 apresentou uma inibição dependente da concentração tanto da Ang-1 como da Ang-2. Curiosamente, com a potência de Tie2/Fc como referência, a potência do mAb 3.19.3 para a ligação do Ang- 2 foi superior à da Ang-1. Tabela 10. Inibição da ligação da Ang-1 e da Ang-2 ao Tie2 EC50 (nM) 119 Tie2/Fc 3.19.3 Ang-1 18,73 Ang-2 25, 70 218,5 0,7310 [0197] Estes resultados indicaram que o mAb 3.19.3 não apenas se ligou à Ang-1 humana, mas também bloqueou a sua ligação ao receptor Tie2. Isto foi também confirmado pela inibição da fosforilação do Tie2 induzida pela Ang-1 em células endoteliais imortalizadas, como descrito abaixo. [0198] A actividade inibitória do mAb 3.19.3 na fosforilação do Tie2 induzida pela Ang-1 foi quantificada do seguinte modo. 0 mAb apresentou uma inibição crecente óbvia da fosforilação do Tie-2 com o aumento da concentração do anticorpo, como representado nas Figuras 4 e 5. Uma representação da curva dose-resposta permitiu o cálculo de uma CI50 de 99nM. Ensaio de fosforilação do receptor Tie-2 estimulada pelo ligando da Angiopoietina-1 [0199] Células EA.hy926/B3 foram inoculadas em placas de 6 poços, usando 2,5 x 105 EA.hy 926 células/poço em 2 ml volume de DMEM; HAT; FCS a 10 % e incubadas durante 3 dias sob condições Standard para crescimento de células de mamífero. [0200] 0 meio de crescimento foi substituído por 2 ml de DMEM (sem FCS) e as células ficaram sem soro durante 2 horas. Os compostos de teste foram diluídos em DMEM; FCS a 1% até atingirem duas vezes a concentração final pretendida. Após 1 hora e 40 minutos de carência de soro, o meio foi removido das células e substituído por 1 ml de diluições do composto de teste. Similarmente, os controlos 120 tratados sem composto foram também processados para fornecer amostras que representassem padrões de estimulação do ligando a 100%. [0201] A incubaçao prosseguiu durante mais 10 minutos, após os quais foram adicionados 100 μΐ de um ortovanadato lOmM em solução DMEM a cada poço para obter uma concentração final de ortovanadato 1 mM em cada poço. As células foram então incubadas durante os últimos 10 minutos do período de carência de soro de 2 horas. [0202] Quando este período de 2 horas terminou, foi adicionado 1 ml de Angiopoietina-1 (diluída na concentração adequada em DMEM e contendo ortovanadato 1 mM) a cada poço e estes foram incubados a 37°C durante mais 10 minutos. [0203] As placas de 6 poços foram então arrefecidas por colocação sobre uma placa metálica gelada (mantida em gelo) . 0 meio celular foi removido e a camada celular lavada com 5 ml de PBS arrefecido; ortovanadato 1 mM. Foi adicionado 1 ml de tampão de lise gelado (Tris 20 mM, pH 7,6, NaCl 150 mM, NaF 50 mM, SDS 0,1 %, NP 4 0 1%, DOC 0,5 ortovanadato 1 mM, EDTA lmM, PMSF lmM, 30 μΐ/ml Aprotinina, 10 pg/ml de Pepstatina, 10 pg/ml de Leupeptina) a cada poço e deixado sobre gelo 10 - 20 minutos. As células foram raspadas da placa usando um dispositivo adequado e a solução de lisado foi transferida para um tupo Eppendorf de 1,5 ml e mantida em gelo. As amostras foram então centrifugadas a 13000 rpm durante 3 minutos a 4°C e todos os passos subsequentes foram realizados a 4°C. [0204] 50 μΐ de cada lisado foram conservados para o ensaio BCA Protein (Pierce, Cat. No. 23225) (em placas de microtitulação de polipropileno de ligação reduzida a proteínas da Greiner). A concentração proteica foi determinada usando as condições de ensaio Standard 121 fornecidas com o kit. 800 μΐ adicionais de cada lisado de amostra foram transferidos para um tubo de Eppendorf de 2 ml novo em preparação para a imunoprecipitação (IP) . Foram adicionados 15 μΐ (3 mg) de anti P-Y (Santa Cruz Cat. No. E2203) aos lisados e foram deixados a incubar durante 2 horas a 4°C antes de adicionar 600 μΐ das esferas Magnabind (IgG anti-rato de cabra, Pierce Cat. No.21354). As esferas Magnabind foram preparadas como se descreve de seguida: O volume requerido foi transferido para tubos cónicos de 15 ml. Os tubos foram então colocados na presença de um campo magnético e o liquido foi removido. Foi adicionado PBS novo ao volume original e as esferas foram suspensas novamente. Este processo foi repetido duas vezes. A solução com lisado foi então misturada com as esferas e os tubos deixados em rotação de um dia para o outro a 4°C num rotor. [0205] As amostras foram expostas durante cerca de 1 min. ao iman e o liquido foi cuidadosamente removido. Foi adicionado 1 ml de tampão de lise e os tubos foram sujeitos a rotação durante 5 min para lavagem. Os passos de lavagem foram repetidos duas vezes. 0 liquido foi completamente removido e as esferas suspensas em 12 μΐ de 2x Laemmli tampão de carga + bME quente (94 °C) , e depois deixado durante 15 minutos à temperatura ambiente. Os tubos foram expostos durante 1 min. ao iman e o liquido que se separou das esferas foi analisado em géis PAGE/SDS. [0206] As amostras foram analisadas usando géis PAGE/SDS que usam géis BisTris NuPAGE 4-12 %/ MOPS com 15 poços (Novex) . 0 total de 12 μΐ de cada imunoprecipitado foi carregado por ranhura. Os géis foram corridos a 200 V/ 120 mA/ 25 Watts durante 55 minutos e então as amostras foram submetidas a Western Blott sobre uma membrana de nitrocelulose durante 1 h 30 min a 50 V/ 250 mA. Todas as manchas foram então tratadas com Marvel 5% em PBS-Tween 122 durante 1 hora à temperatura ambiente e depois lavadas com PBS-Tween. [0207] Anticorpo anti-Tie-2 de coelho (Santa Cruz Cat. No. C1303) foi diluído 1:500 em Marvel a 0,5 %/ PBS-Tween e foram adicionados 12,5 ml a cada mancha, depois deixadas a 4°C de um dia para o outro. As manchas foram então lavadas com PBS-Tween e foi adicionado POD anti-coelho de cabra (Dako Cat. No. P 0448) (diluição 1:5000 em Marvel 0,5 %/ PBS-Tween) a cada mancha, depois deixada durante 1 hora à temperatura ambiente. As manchas foram lavadas com PBS-Tween e cada uma delas foi desenvolvida durante 10 minutos usando 12,5 ml (volumes iguais aos da solução A e B) de Supersignal (PIERCE Cat. No. 34080) . As manchas foram transferidas para uma cassete de raios X e expostas a película (exposições de 5 seg/ 15 seg/ 30 seg/ 60 seg/150 seg) . A Figura 4 é um Western blot que apresenta os resultados deste ensaio. Neste sistema, foi observada a inibição da fosforilação do Tie-2 estimulada pela Angiopoietina-1 por parte do mAb 3.19.3. [0208] As imagens observadas na película para cada amostra foram então avaliadas usando o sistema analisador de imagens FluorS BioRad. A densidade de pixels foi medida como OD/mm2 e expressa em percentagem de volume. Os resultados de percentagem de volume foram normalizados para 1 mg de proteína/ imunoprecipitação usando a concentração de proteína determinada pelo ensaio BCA e o volume do lisado de cada amostra usada na imunoprecipitação. A percentagem de fosforilação de cada amostra foi calculada em oposição ao valor de 100 % de fosforilação da amostra de controlo não tratada em cada gel, sendo a percentagem de inibição de cada amostra calculada em relação ao valor de fosforilação de 100 %, que representa 0 % de inibição) . A Figura 5 é uma representação gráfica destes valores e 123 mostra que a CI50 para inibição da fosforilação do Tie-2 estimulado pela Angiopoietina-1 é 99nM. Considerados conjuntamente, estes dados mostram que, neste sistema, o mAb inibe a fosforilação do Tie-2 induzida pela Angiopoietina-1. EXEMPLO 13 ANÁLISE ESTRUTURAL DE ANTICORPOS ANG-2 [0209] As cadeias pesadas variáveis e as cadeias leves variáveis dos anticorpos foram sequenciadas para determinar as respectivas sequências de DNA. As informações completas sobre as sequências de anticorpos anti-Ang-2 são fornecidas na lista de sequências com sequências de aminoácidos e nucleótidos para cada combinação de cadeia gama e capa. As sequências pesadas variáveis foram analisadas para determinar a familia VH, a sequência da região D e a sequência da região J. As sequências foram então traduzidas para determinar a sequência de aminoácidos primária e comparadas com as sequências do VH e das regiões D e J da linha germinativa para avaliar as hipermutações somáticas. [0210] A Tabela 11 é uma tabela que compara as regiões de cadeia pesada do anticorpo com a respectiva região de cadeia pesada da linha germinativa cognata. A Tabela 12 é uma tabela que compara as regiões de cadeia leve capa do anticorpo com a respectiva região de cadeia leve da linha germinativa cognata. [0211] As regiões variáveis (V) das cadeias de imunoglobulina são codificadas por múltiplos segmentos de DNA de linha germinativa, que são unidos em regiões funcionais variáveis (VHDJH ou VKJK) durante a ontogenia das células B. A diversidade molecular e genética da resposta 124 dos anticorpos à Ang-2 foi estudada detalhadamente. Estes ensaios revelaram vários pontos específicos dos anticorpos anti-Ang-2. [0212] A análise de 152 anticorpos individuais específicos para a Ang-2 resultou na determinação de que os anticorpos foram derivados de 21 genes VH de linha germinativa diferentes, 112 dos quais da família VH3, com 46 anticorpos sendo derivados do segmento do gene VH3-33. As Tabelas 11 e 12 mostram os resultados desta análise. [0213] De notar que as sequências de aminoácidos entre os clones "irmãos" (sister clones) colhidos de cada hibridoma são idênticas. Por exemplo, as sequências de cadeia pesada e de cadeia leve para mAb 3.19.3 são idênticas às sequências apresentadas nas Tabelas 11 e 12 para os mAbs 3.19 e 3.19.1. 125 Tabela 11. Análise da cadeia pesada
    126
    127
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    jVTVSSA jRFTISRDNSKNTLYLQM jDRGIAVA jWGQGNT YADSVKG ÍnSLRAEDTAVYYCAR ;GYYGMDV iVTVSSA 148 Tabela 12, Análise da cadeia leve
    149
    150
    151 daiSEQ ID cadeia V IFR1 ÍCDR1 ICDR2 ÍFR3 CDR3 U jjLTISSLQSEDFAVY ÍYC VVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVV>WVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVyYV* iGIPARFSGSGSGIE jEIVMTQSPATLS ! jWYQQKPGQ í Ífi íliisslqpedfavy |yc fifiVMMWP ÍPCPCTKV 1 :5.44 1331 L2 JK4 jvSPGERATLSC jvSPGERATLSC jRASQSISSNLA jAPRLLIY j jAPRLLIY jGASTRAT ^IlNlNI/ir jruixuiiYV ! 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ÍRARQSVSSNLA jVSPGERATLSC | iAPRLLIY FR3 GIPARFSGSGSGTE FT LTISSLQSEDFAVY YC GFPARFSGRGSGTE FT LTISSLQSEDFAVY YC CDR3 |J EIVMTQSPATLS ÍWYQQKPGQ 1 ÍRASQSVSSNLA IVSPGERATLSC ! ÍAPRLLIF GIPARFSGSGSGTE FT LTISSLQSEDFAVY YC QQYNNWW IFGQGTKV j i Ieikr | QQYNNWW jFGRGTKV |τ \v.m I í i i i GIPARFSGSGSGTE i j 5.39 315 L2 JKl Ieivmiqspails IVSPGDRAILSC i ÍWYQQKPGQ ÍRASQSVSSNFA í i IAPRLLIY iGSSIRAT j FT LTISSLQSEDFAVY YC QQYHYWW IFGQGTKV i |efkr \ j i i GIPARFSGSGSGTE | i 3.6 29 L2 JKl Ieivmiqspails iVSPGERAILSC i iWFQQKPGQ IRASQSISSNLA í | IAPRLLIY j j Igasirai i FT LTISSLQSEDFAVY YC QQYNNWP iFGQGTTV ri Ieikr 5.39.1 315 L2 EIVMTQSPATLS ÍWYQQKPGQ í JK1 í ÍRASQSVSSNFA | jGSSTRAT jVSPGDRATLSC | iAPRLLIY i 5.15 237 L2 Ieivmiqspails ! ÍWYQQKPGQ JK1 I IRASQTVISNLA i iVSPGERAILSC i iAPRLLIY GIPARFSGSGSGTE FT LTISSLQSEDFAVY YC GIPARFSGSGSGTE FT QQYHYWWÍGQGIKVE | QQYNNWW IFGQGTKV | 157 dajSEQ IDj cadeia sV IJ IFR1 ICDR2 |FR3 Iltisslqsedfaly |yc ICDRl CDR3 |J :5.83.1 |451 |L2 iEIVMTQSPATLS 1 jWYQQKPGQ JK1 | jRASQSLISNLA í jVSPGERATLSC ! jAPRLLIF Í5.41 1323 ÍL2 iEIVMTQSPATLS i íWYQQKPGQ JK1 RASQSVSSNLA í iVSPGERATLSC í jAPRFLIY :5.62.1 ÍL2 iJKl IEIVMTQSPATLS j ÍWYQQKPGQ iRASQSVSSNLA | i \l iVSPGERATLSC íAPRLLIY 15.64 :|L2 |JK1 EIVMTQSPATLS ÍWYQQKPGQ í íRASQSVSSNLA | ÍAPRLLIY IGAFIRAI GIPARFSGSGSGTE | | FT HQYNNWW jFGQGTKV LTISSLQSEDFAVY I jEIKR YC | | GIPARFSGSGSGTE 1 j FI QQYNHWWjFGQGTKV LTISSLQSEDFAVY YC I jEIKR GIPARFSGSGSGTE FI QQYNHWW jFGQGTKV LTISSLQSEDFAVY YC T jGIKR GFPARFSGSGSGTE QQYNNWW | FT T jFGQGTKV LTISSLQSEDFAVY QQYNNWW jEIKR YC T 1 íWYQQKPGQ jvSPGERAILS 15.101.1 Í499 íL2 ÍJK1 IEIVMTQSPATLS jRASQSLISNLA jC APRLLIF|GASTRAT ÍGIPARFSGSGSGTE HQYNNWWíFGQGTKV J T lEIKR I \ j j j jLTISSLQSED j | Ifavyyc I \ | 5.103 |505 |L2 jETVMTQSPATLS 5 f f j ÍWYQQKPGQ í :GIPARFSGSGSGTE IFGGGTKV QQYNNWW í JKl jVSPGERVTLSC ÍRASQSVISSLA | |GASTRAT | ÍAPRLLIY í J j j íft :LTISSLQSEDFAVY jEIKR T í jFGQGTKV 158 dailSEQ ID cadeia V IFR1 iCDRl Í5.54 1359 L2 ÍJK1 1 jEIVMTQSPATLS IVSPGERATLSC :5.13.1 1231 L2 ÍJK1 jEIVMTQSPATLS iVSPGERATLSC IRASQSLISNLA ! IRASQSVSSNLA | FR2 ICDR2 i :FR3 YC CDR3 jJ jEIKR WYQQKPGQ APRLLIF Igastrai i ijGIPARFSGSGSGTE |ft Íliisslqsedfaiy íyc HQYNNWWj T jFGQGTKV HQYNNWW jEIKR T j i IjGIPARFSGSGSGTE QQYN jFGGGTKV WYQQKPGQ Igastrat |FI HWWT jEIKR APRLLIY í jLTISSLQSEDFAVY QQYNHWWjFGQGTKV i |YC I jEIKR I | | iGIPARFRGSGSGPE | ! \ \ ;J > 5.109 1519 L2 ÍJK1 iEIVMTQSPATLS i WYQQKPGQ | IRASQSVSSYLA i iVSPGERATLSC i jAPRLLIY ! ! \ 5.108.1 1515 L2 jJKl jEIVMTQSPATLS j iWYQQKPGQ iRASQSVSSYLA j iAPRLLIY j iiFT ÍGAFTRAT jLTISSLQSEDFAVY ! |yc I ijlSSLQSEDFAVYYC iGIPARFRGSGSGPE i iFT GAFTRAT \ i jLTISSLQSEAFAVY I Iyc QQYSHWWjFGQGTKV J i íeikr j QQYSHWW jFGQGTKV j T ÍEIKR j :3.3.1 i21 L2 JK1 jEIVMTQSPATLS IVSPGERATLSC jRASQTVSSDLA j WYQQKPGQ jAPRLLIY ijGIPARFSGSGSGTE ÍFT jLTISSLQSEDFAVY jsc Linha germinal jDIVMIQSPLSLP jRSSQSLLHSNG iVTPGEPASISC jWYLQKPGQ jLGSNRAS jSPQLLIY ]FI iYC QQYYNWWjFGQGTKV j I jEIKR j MQALQTP j j II jFGQGTRL j QALQTPI jEIKR j T j j 159
    160 Nome da cadeia nmmmmmmm SEQ ID N.° nmmmmnnmm V nmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmmnnymmmmmmmmmmmnymmmmmmnnmmm J |FR1 jcDRl |FR2 ICDR2 j j i i FR3 CDR3 jj | | | | | GVPDRFSGSGSGTD 3.12 53 AI JK4 Idwmtqsplslp iVTLGQPASISC Irssqslvysdg Iniyln |WFQQRPGQ jSPRRLIY jKVSNtíDS FT LKISRVEAEDVGVY YC MQGTHWP jFGGGIKV PL I jEIKR 111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111^111111111111111111111111111111111111^11111111111111111111111111111111 GVPDRFSGSGSGTD 1 | 3.32 109 AI JK4 IDWMTQSPLSLP jVTLGQPASISC IRSSQSLVYSDG Iniyln |WFQQRPGQ | SPRRLIY jKVSNtíDS FI LKISRVEAEDVGVY YC MQGTHWP jFGGGIKV PL I jEIKR 'Λ'Λ'Λ'Λ'Λ'Λ'Λ'Λ'Λ'Λ'Λ'Λ'Λ í í \ \ GVPDRFSGSGSGTD \ j oo 189 AI JK4 Idwmtqsplslp IVTLGQPASISC Irssqslvysdg Iniyln jtíFQQRPGQ jSPRRLIY jKVSNtíDS j FT LKISRVEAEDVGVY YC MQGTHWP jFGGGTNV LT jEIKR i i GVPDRFSGSGSGTD 1 | 4.16 185 AI JK4 Idwmtqsplslp IVTLGQPASISC Irssqslvysdg |niyln jtíFQQRPGQ jSPRRLIY jKVSNtíDS j FT LKISRVEAEDVGVY YC MQGTHWP jFGGGIKV PL I jEIKR \ \ i i GVPDRFSGSGSGTD | ! 3.7 33 AI JK4 Idwmtqsplslp iVTLGQPASISC Irssqslvysdg Iniyln jtíFQQRPGQ jSPRRLIY j jKSNtíDS i FI LKISRVEAEDVGVY YC MQGTHWP jFGGGTKV PL I jEIKR ΐ ΐ | | GVPDRFSGSGSGTD ........................5..........................! 4.14 177 AI JK4 IDWMTQSPLSLP IVTLGQPASISC IRSSQSLVYSDG INIYLN jtíFQQRPGQ jSPRRLIY i jKVSNtíDS jvSNWDS i FI LKISRVEAEDVGVY YC MQGTHWP jFGGGTKV PL I jEIKR 3.15 63 AI IdWMTQSPLSIP IRSSQSLVYSDG IwFQIQRPGQ j JK4 | | i SKVSNWDS SVTLGQPASISC INIYLN jSPRRLIY ] GVPDRFSGSGSGTD FI MQGTHWP jFGGGTKV PL I jEIKR 11111111111111111111111111 11111111111111111111111 111111111111111111111111 .........;.......................................... ..................................... Λ................................ . Λ............................... iVlVlVlVlVlVlVlVlVlVlVlVlVlVlVlVlVlVlVlVlVllV ..................................................: 161 daiSEQ ID cadeia V IFR1 ÍCDR1 ICDR2 ÍFR3 CDR3 |J ]YC VVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVmYVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVyYV* 1641 Linha germinal jDIVMTQSPLSLP jRSSQSLLHSNG jWYLQKPGQ :!FI jVTPGEPASISC jSPQLLIY MQALQTP jFGGGTRV j lt Ieikr j ÍYC ! j í ............................... i........................... jGVPDRFSGSGSGTD j j :3,io :45 A3 JK4 jDIVMTQSPLSLP jVTPGEPASISC jRSSQSLLHSNG jYNYLD jWYLQKPGQ jSPQLLIY jLGSNRAS jsi ílkisrveaedvgvy :yc MQALQTP jFGGGTKV LI jEIKR ; í í j j :GVPDRFSGSGSGTD :3.37 1123 A3 JK4 jDIVMTQSPLSLP jVTPGEPASISC jRSSQSLLHSDG jYNYLD jWYLQKPGQ jSPQLLIY Ilgsnras J :fi jLKISRVEAEDVGIY :|yc MQALQTP jFGGGTKV hf Ieikr 1 í i i :GVPDRFSGSGSGTD j ] k/o Linha germinal jDIVMTQSPDSLA jKSSQSVLYSSN jWYQQKPGQ jfíIJCTRFQ íft QQYYSTP jFGQGTRL .; OtZ. jVSLGERATINC jNKNYLA jPPKLLIY j nti01 I\Jli 0 j íltisslqaedvavy it Ieikr \ j j J j |yc j í \ i i :GVPDRFSGSGSGTD :5.78 ]427 B3 JK5 jDIVMTQSPDSLA jVSLGERATINC jKSSQSVLYSSN jNQNFLA jWYQQKPGQ jPPKLLIY jWASTRES Íft Íltisslqaedvavy |yc HQYYSTP jFGQGTRL ii |eikr | | | GVPDRFSDSGSGTD j :5.90 |477 B3 JK5 jDIVMTQSPDSLA jVSLGEKATINC jKSSQSVIYSSN jNQNFLA jWYQHKPGQ jPPKLLIY jWASTRES |ft íltisslqaedvavy HQYYSTP jFGQGTRL II jEIKR ÍYC 162 mVmVmVmVmVmVmVmVmVmVmVmVmVuVmVii^VmVmVmVmVmVmVmV^mVmVmVmViVmVmVmVmV· da SEQ IDj cadeia 5.78.1 iv j 431 íB3 JK5 1FR1 ÍCDR1 ICDR2 FR3 CDR3 u |DIVMTQSPDSLA jKSSQSVLYSSN jWYQQKPGQ jVSLGERATINC jNQNFLA IPPKLLIY FT LTISSLQAEDVAVY YC HQYYSTP jFGQGTRL | it Ieikr ! IDWMTQSPLSLP jRSSQSLVYSDG ÍWFQQRPGQ 1 ; Linha germinal í í | jKVSNWDS :; jVTLGQPASISC jNTYLN jSPRRLIY | FT MQGTHW I YC ^WWWWWWWWWWWWW^WWWWWWWWWWWW^WWWWWWWWWWWWSWWWWWWWWWWWWWW^WWWWWWWWWWWWWWWWWWWWWWW^WWWWWWWWWWWWWWWWWWNWWWWWWWWWWWWWWWWWWWWNWWWWWWWWWWWWWWWW^N FT 4.3 147 ÍA1 JK2 IDWMTQSPLSLP jRSSRSLVYSDG jWFQQRPGQ jVTLGQPASISC jNTYLN jSPRRLIY F-T MQGTHWP jFGQGTKL CS YC |Linha germinal jDIVMIQSPDSLA jKSSQSVLYSSN jWYQQKPGQ IVSLGERATINC JnKNYLA IPPKLLIY i i ! 5.43 327 IB3 IDIVMTQSPDSLA jKSSQSVLYSSN jWYQQKPGQ IVSLGERATINC INKNYLA IPPKLLIY FT LTISSLQAEDVAVY YC GV FT íEIKR QQYYSTP jFGGGTKV j li Ieikr j LTISSLQAEDVAVY YC KVSNWDS I IDWMTQSPLSLP jRSSQSLVYSDG ÍWFQQRPGQ í íLinha germinal í í í íKVSNWDS | jVTLGQPASISC jNTYLN jSPRRLIY j FT. MQGTHWP jFGQGTKV j PT jEIKR I YC 163 da cadeia 3.20 ÚVÚVÚVÚVÚVÚVÚVÚ SEQ ID Μ O UUUUUUUUUUUUi^UUUUUUUUUUUUUtMUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUlUUUUUUUUUUUUUUUUUUMUyUUUUUUUUUUUUUUUUU^UUUUUUUUUUUUUUUU mVmVmVmVmVmVmVmVmVmVmVmVmVuVmVii^VmVmVmVmVmVmVmV^mVmVmVmViVmVmVmVmV· IFR1 ICDRl ICDR2 FR3 CDR3 iJ í jDWMTQSPLSLP SRSSQSLVYSDG iWFQQRPGQ I AI |JK1 I I | iKVSKWDS i iVIIGQPASISC SNTYLN iSPRRIIY i FT MQGTHWP ÍFGQGTKV | PI íeikr | VVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVmYVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVyYV* «YyYVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVV iDIVMTQSPLSLP iRSSQSLLHSNG | Linha germinal | | ÍWYLQKPGQ jVTPGEPASISC ”T" YC MQALQWT FT :5.9 A3 JK1 iDIVMTQSPLSLP iRSSQSLLHSNG iVTPGEPASISC jSPQLLIY ÍWYLQKPGQ iSPQLLIY YC FT YC Ϊ Ϊ i i GVPDRFGGSGSGTD 4.11 169 A3 JK1 iDIVMTQSPLSLP iVTPGEPASISC ÍRSSQSLLYSNG ÍYNYLD jWYLQKPGQ jSPQLLIY ÍLGSNRAS j FT LKISRVEAEDVGVY YC i í i i GVPSRFSGSGSGTD 648 Linha germinal jDIQMTQSPSSLS ÍASVGDRVTITC ÍRASQSISSYLN ÍWYQQKPGK ÍAPKLLIY jAASSLQS FT LTISSLQPEDFATY í í í í YC 5.115 531 012 JK4 ÍDIEMIQSPSSLS ÍASVGDRVTITC Irasqnissyln ÍWYQQKPGK ÍAASSLQS GVPSRFSGSGSGTD FT 5.66 391 012 JK4 jDIQMTQSPSSLS ÍASVGDRVTITC ÍRASQSISSYEN Iapklliy jWYQQKPGK ÍAPKLLIY j i jAASSLQS i LTISSLQPEDFATY YC GVPSRFSGSGSGTD FT MQALQTP IfGQGTKV j WT íeikr j QQSYSTT i íeikr 164 :Nome dalSEQ ID cadeia |N.° V J |fri |CDR1 |FR2 i ICDR2 i |fR3 CDR3 jj | j J | | Iltisslqpedfaty í j | | |YC 1 1 | | !GVPSRFSGSGSGTD j ! :5.72 407 012 JK4 IDIQMTQSPSSLS Iasvgdrvtitc Irasqtissyln IWYQQKPGK Iapklliy lAASSLQS Ift Iltisslqpedfaty |yc |GVPSRFSGSGSGTD QQTYSKS jFGGGTKV LI jEIKR :5.114 527 012 JK4 Idiemiqspssls Iasvgdrvtitc IRASQNISSYLN IWYQQKPGK IAPKLLIY jAASSLQS |FI Iltisslqpedfaty |yc QQSYSSP IFGGGTKV LI jEIKR í í j j | GVPSRFSGSGSGTD 4.5 1153 012 JK4 IDIQMTQSPSSLS Iasvgdrvtitc IRASQSISIYLN IWYQQRPGK Iapklliy Iaasslqs J |FI ILTISSLQPEDFATY |yc QQSYSTP IFGGGTKV LT jEIKR I í i i Igvpdrfsgsgsgtd | ] ifJ/Q Linha germinal IDIVMTQSPDSLA IKSSQSVLYSSN jWYQQKPGQ IwJCTRFQ Ift Ifgqgtkl 1 (ΊΓιΥΥηΤ ! IVSLGERATINC INKNYLA Ippklliy j nti01 I\Jli 0 j ILTISSLQAEDVAVY wIIGl \ jEIKR j | | J j |YC j í i i | GVPARFSGSGSGTD QQYYSTP | :3.42 139 B3 JK2 IDIVMTQSPDSLA IVSLGERATINC Irssqsilfssn INKNYLA jWYQQKPGQ IPPKLLLY jWASTRES Ift ILTISSLQAEDVAVY cs Ifgqgtrl QYYSTPC jEIKR | | IYC S | | IGVPDRFSGSGSGTD 1 5.60 375 B3 JK2 IDIVMTQSPDSLA IVSLGERATINC Ikssqsvlyssn Inknylv jWYQQKPGQ IPPKLLIY j jWASTRES i |ft ILTISSLQAEDVAVY lYC qqyyntp Ifgqgtkl CS jEIKR 165 dajSEQ ID| cadeia iv j 1FR1 ICDRl ICDR2 jFR3 CDR3 |J |Linha germinal jEIVLTQSPGTLS IrASQSVSSSYL jWYQQKPGQ Ilspgeratlsc Ia IAPRLLIY jGIPDRFSGSGSGTD |ft íltisrlepedfavy iYC QQYGIT | 15.58 jA27 |JK5 jEIVLTQSPGTLS jRASQSVSSSYL jWYQQKAGQ jGIPDRFSGSGSGTD Íft IT ÍEIKR :3.19.1 :! 77 ÍA27 ÍJK5 jEIVLTQSPGTLS. jRASQSITGSYL jWYQQKPGQ Ilspgeratlsc Ia Iaprllic jGIPDRFSGSGSGTD ]FI j 651 jLinha germinal lASVGDRVIIIC 3.16 j 65 iLl iASVGDRVTITC | | Jgvpsrfsgsgsgtd IWFQQKPGK | ÍFT íAASSLQS j APKSLIY j jLTISSLQPEDFATY jYC | | | jGVPSKFSGSGSGTD I IWFQQKPGK | ÍFT IRASQGISSYLA 1 ÍAASSLQS j j |APKSLIY | jLTISSLQPEDFATY I I I ilYC jRASQGISNYLA í QQYSSSP jFGQGTRL j II IEIKR | QQYNSYP IFGGGTKV j LI Ieikr I QQYNSYP IFGGGTKV I LT lpTT/n 1 :5.67 Í395 :ÍL1 Idiqmtqspssls Irasqgisnyil IWFQQKPGK | iASVGDRVTITC Ia lAPESLIY jFT jLTISSLQPEDFATY ]yc ]GV jFT QQYNSYP | LT | í Idiqmtqspssls I iwyqqkpgk i $ft :iLinha germinal í ÍRASQSISSYLN AASSLQS i j lASVGDRVIIIC | ÍAPKLLIY j jLTISSLQPEDFATY | | | j j |yc QQSYSTP jFGPGTKV j FT Idikr | 15.86 j455 1012 ÍDIRMTQSPSSLS í íWYQQKPGK í :i GVPSRFSGSGSGTD JK3 RASQRISTYLN í ÍAASSLQS I iASVGDRVTITC í lAPKFLIY | iiFT QQSYTTP jFGPGTKV j FI 166 daiSEQ ID cadeia V IFR1 ÍCDR1 ICDR2 ÍFR3 CDR3 |J iLTISSLQPEDFATY ÍYC VVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVV>WVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVyYV* :5.71 012 i jWYQQKPGK | JK3 | jRASQSISNYLN í íTASSLQS lASVGDRVTITC ! jAPKLLIF | jFT iLTISSLQPEDFATY ÍFC QQSYSTP jFGPGTKV j ft Igikr ! Í5.25 1271 1 iDIRMTQSPSSLS 1 iWFQQKPGK í 012 ÍJK3 RASQRISSYLN i ÍAASSLQS lASVGDRVTITC í jAPKFLIY | iGVPSRFSGSGSGTD |ft iLTISSLQPEDFATY jlYC QQSYSTP jFGPGTKV j FI ÍDIKR I 1 i i j j iGVPSRFSGSGSGTD :5.74 1415 012 JK3 IDIRMTQSPSSLS jASVGDRVTITC jRASQRISIYLN jWYQQKPGK jAPKFLIY ÍAASSLQS j |ft jLTISSLQPEDFATY jYC i | í i i iGVPSRFSGSGSGTD :3.14 :61 012 JK3 jDIQMIQSPSSLS jASVGDRVTITC jRASQSISSYLN jWYQQKPGK Iapklliy jAASSLQS i iFT jLTISSLQAEDFATY jYC j i i jGVPSRFSGSGSGTN :5.111 :523 012 JK3 jDIQMIQSPSSLS jASVGDRVIFIC jRASQSIITFLN jWFQHKPGK jAPKLLFY jGASSLES ÍFT iLTISSLQPEDFATY ÍYC | | iGVPSRFSGSGSGTD :5.87 :459 012 JK3 jDIRMIQSPSSLS jASVGDRVTITC jRASQGIRTYLN jWYQQKPGK jAPKLLIY jMSSLQS jFI iLTISSLQPEDFATY QQSYTTP jFGPGTKV FT jDIKR QQSYSDP jFGPGTKV j FI jDIKR j QQNYTTP jFGPGTKV j FI jDIKR j ÍYC jFGPGTKV j 167 Nome da cadeia nmmmmmmm SEQ ID N.° nmmmmnnmm V J |FR1 jcDRl |FR2 ICDR2 j j i i FR3 CDR3 jj j | i |............................... j GVPSRFSGSGSGTD 4.2 143 012 JR3 Idiqmtqspssls Iasvgdrvtitc 1 IWYQQKPGK RASQSISFYLN i 1 IAPKLLIY jAASSLQS FT LTISSLQPEDFATY YC QQSYSSP jFGPGTKV FI jDIKR 111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111^111111111111111111111111111111111111^11111111111111111111111111111111 GVPSRFSGSGSGTD 1 j 5.86.1 455 012 JK3 IDIRMTQSPSSLS Iasvgdrvtitc | SWYQQKPGK iRASQRISTYLN | | lAPKFLIY AASSLQS FI LTISSLQPEDFATY YC QQSYTTP jFGPGTKV FI jDIKR 'Λ'Λ'Λ'Λ'Λ'Λ'Λ'Λ'Λ'Λ'Λ'Λ'Λ í Jj \ \ GVPSRFSGSGSGTD \ j 3.17 69 012 JK3 Idiqmtqspssls lASVGDRITITC I IWYQQKPGK iRARQSISSYLN | | jAPKLLIY jAASSLQS j FT LTISSLQPEDFATY FC QQSYSTP jFGPGAKV FT jDIKR j i i GVPSRFSGSGSGTD 1 j 5.11 223 012 JK3 Idiqmtqspssls Iasvgdrvtitc 1 IwYQQKPGK IRASQSISNYLN i ! IAPKLLIY |aasslqs J FT LTISSLQPEDFATY YC QQSYSIP jFGPGTKV FI jDIKR \ j i i GVPSRFSGSGSGTD j ! 5.45 335 012 JK3 Idiqmtqspssls Iasvgdrvtitc | IWYQQKPGK IRASQSISSYLN í | jAPELLIY j j jAASSLQS i FI LTISSLQPEDFATY YC QQSYINP jFGPGTKV FI jDIKR ΐ 1 | j GVPSRFSGSGSGTD ........................5..........................! 5.12 227 012 JK3 IDIQMTQSPSSLS IASVGDRVTITC | IWYQQKPGK ÍRASQSISNYLN | 1 jAPKLLIY j i jAASSLQS i FI LTISSLQPEDFATY YC QQSYSIP jFGPGTKV FI |dikr 653 Ieivltqspgtls Irasqsvsssyl íwyqqkpgq ! Linha germinal | | i iGASSRAT jLSPGERATLSC |A jAPRLLIY j GIPDRFSGSGSGTD FI IFGGGIKV 1 QQYGSST i | jEIKR j 11111111111111111111111111 11111111111111111111111 .....;.......................................... ...................................................................... vvvvivvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvv» iVlVlVlVlVlVlVlVlVlVlVlVlVlVlVlVlVlVlVlVlVllV ..................................................: 168 ιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιηιιιιιγιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιΐί,ιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιι·dajSEQ IDj cadeia sV IJ IFR1 jCDRl |FR2 ICDR2 i i i Yvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvyyvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvyyvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvv>vvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvyvv* ΥΥΥ^ΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥ* 6.2 |537 |A27 JK4 lEIVLTQSPGTLS jRASQSFSSSYL ÍWFQQKPGQ Ilspgeratlsc Ia IAPRLLIY ...... 1 IWYQQKPGK d 654 iLinha germinal QASQDISNYLN I :i \ IASVGDRVTITC 1 lAPKLLIY FR3 LTISRLEPEDFAVY YC GIPDRFSGSGSGTD FT LTISRLEPEDFAVY YC GVPSRFSGSGSGTD FI FTISSLQPEDIATY YC CDR3 |J IFGGGTKV ! LI IEIKR IT IEIKR :5.23 Í265 IJK5 IASVGDRVTITC | SWYQQKPGK IQASQDISNYLN | I iAPNLLIY
    GVPSRFSGSGSGTD FI FTISSLQPEDIATY YC FTITSLQPEDIATY YC QQYYNLP jFGQGTRL IT IT IEIKR :5.29 IJK5 IDIQMTQSPSSLS | IWYQQKPGK I IQASQDIRNYLN | IASVGDRVTITC | lAPKLLIY GVPSRFSGSGSGTD FT FTISSLQPEDIATY YC IT :5.76 5421 IJK5 IDIQMTQSPSSLS I jWYQQKPGI I IQASQDIRNYLN IASVGDRVTITC | lAPKLLIY FI FTISSLQPEDIATY YC II IEIKR 15.10 11219 _______________ I IWYQQKPGK JK5 QASQDIRNYLN I IASVGDRVTITC I lAPKLLIY GVPSRFSGSGSGTD FI II IEIKR 169 Nome da cadeia SEQ ID N.° 1111111111111111111111 J |FR1 jCDRl |FR2 ICDR2 :FR3 |CDR3 |j j J j | 1 FTISSLQPEDIATY | | | | YC : ! | ϊ Ϊ GVPSRFSGSGSGTD j | :5.22 261 JR5 IDIRMTQSPSSLS Iasvgdsvtitc Iqasqdirnyln ÍWYQQKPGK Japklliy |dasnlet FT IqQYDNLP jFGQGTRL FTISSLQPEDIATY |lT |EIKR yc ϊ 1 1 1 1 GVPSRFSGSGSGTD | | :5.37 307 JR5 Idiqmtqspssls Iasvgdrvtitc IQASQDIRNYLN |WYQQKPGK IAPKLLIY Idasnlet FT Iqqydnlp |fgqgtrl FTISSLQPEDIATY jlT jEIKR YC | í í j J GVPSRFSGSGSGTD 1 | :5.31 291 JK5 IDIQMTQSPSSLS Iasvgdrvtitc Iqasqdirnyln |WYQQKPGK |apklliy Idasnlet j ft Iqqydnlp |fgqgtrl FTISSLQPEDIATY jlT |EIKR YC j í i i GVPSRFSGSGSGTD j j 655 Linha germinal Idiqmtqspssls IASVGDRVTITC Irasqgisnyla jtíFQQKPGK |apksliy IAASSLQS i Ift 1 Ifgpgtkv 1 ; ÍQQYNSYT ! ILTISSLQPEDFATY i |DIKR j | 1 J J YC | i i GVPSRFSGSGSGTD : | :3.34 117 LI JK3 Idiqmtqspssls lASVGDRVSIIC Irasqgisnyla jWFQQKPGK Iapksliy |aasslqs ft {qqynsyp Ifgpgtkv jLTISSLQPEDFATY |ST |DIKR |yc ϊ :5.99 495 LI JK3 IDIQMTQSPSSLS Iasvgdrvtitc |rasqdisnyla |WFQQKPGK |apksliy Iaasslqs GVPSQFSGSGSGTD jQQYNNYP |fGPGTKV ft |ft |dvkr 656 Linha germinal Idiqmtqspssls Iasvgdrvtitc IRASQSISSYLN |wyqqkpgk Japklliy Iaasslqs ÍLTISSLQPEDFATY 1 IFGQGTKL 1 1 SQQSYSTP 1 IYC :i |EIKR 1 170 da cadeia ÚVÚVÚVÚVÚVÚVÚVÚ SEQ ID M 0 ιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιηιιιιιγιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιΐί,ιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιι· V !J IFR1 ICDR1 ICDR2 FR3 GVPSRFSGSGSGTD FT LTISSLQPEDFATY YC CDR3 u 6,3,1 541 012 ÍJK2 | SWYQQKPGK 1 iRASQSIRSYLN j jAASSLQS IASVGDRVTITC I lAPKVLIY GVPSRFSGSGSGTD FT LTISSLQPEDFATY YC QQSYSTL ÍFGQGTKL | CS 5.97 012 |JK2 lASVGTRVTITC jDIQMTQSPSSLS i jWYQQKPGK Iapklliy IRASQSIRSYLN j “ ' jAASSLQR I ;.......... ' 5.27 275 012 ÍJK2 iDIQMTQSPSSLS i | IRASQSISSYLN I iASVGDRVTITC i | APKILIY jAASSLQS 5.21 257 012 |JK2 jDIQMTQSPSSLS | iWYQQKPGK i I IRASQSISSYLN i iAASSLQS iASVGDRVTITC i IAPKLLIY 6.3 657 012 DIQMTQSPSSLS iWYQQKPGK i JK2 i iRASQSIRSYLN | jAASSLQS IASVGDRVTITC j iAPKVLIY i 5.93 012 ______ I IWYQQKPGK | JK2 | IRASQSISSYLN i iGASSLQS IASVGDRVTITC 1 IAPKVLIY | ,\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\^\\\\\ GVPSRFSGSGSGTD FT LTISSLQAEDFATY YC QQSYTTP jFGQGTRL LCS jEIKR GVPSRFSGSGSGTD j | FT QQSCSTP ÍFGQGTKL LTISSLQPEDFATY PE CS |eikr YC j | GVPSRFSGSRSGTD 1 FT QQSYSVP ÍFGQGTKL LTISSLQPEDFATY CS jEIKR YC | j GVPSRFSGSGSGTD FT QQSYSTL ÍFGQGTKL LTISSLQPEDFATY CS jEIKR YC í j GVPSRFSGSGSGTD QQSYSTL ÍFGQGTKL FT CS jEIKR 171 daiSEQ ID cadeia V IFR1 ÍCDR1 ICDR2 ÍFR3 CDR3 |J jLTISSLQPEDFATY :|yc VVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVmYVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVyYV* ______ 1 jWYQQKPGK | Linha germinal j ÍRASQGISSWLA í íAASSLQS lASVGDRVTITC ! iAPKLLIY | :;ft íltisslqpedfaty !yc QQANSFP jFGGGTKV j LT Í5.95 L5 _______________ i iWYQQKPGK ! JK4 RASQGISSWLA i ÍAASSLQS ÍASVGDRVTITC í jAPKLLIF | iGVPSRFSGSGSGTD |ft íltisslqpedfaty :;yc QQANSFP jFGGGTKV LI ÍEIKR :5.52.1 Í353 L5 ÍJK4 ÍASVGDRVTITC j iWYQQKPGK I íRASQGISSWLA j ÍAVSSLES ! \l iAPKLLIY 659 Linha germinal lEIVLTQSPGTLS jRASQSVSSSYL jWYQQKPGQ ÍLSPGERATLSC |A ÍAPRLLIY iGVPSRFSGSGSGTD |ft jLTISSLQPEDFATY |yc ígipdrfsgsgsgtd |ft íltisrlepedfavy |yc ÍFGGGTKV QQYGSSP jFGPGTKV | FT ÍDIKR | 3.8 i37 A27 JK3 lEIVLTQSPGTLS jRASQSVSSSYL jWYQQKPGQ ÍLSPGERATLSC |A ÍAPRLLIY 13.21 187 A27 ÍJK3 lEIVLTQSPGTLS jRASQSVSSSYL jWYQQKPGQ ÍLSPGERATLSC ÍA ÍAPRLLIY ÍGTSSRAT ÍFT iLIISRLEPEDFAVY :|yc ígipdrfsgsgsgtd |ft iLIISRLEPEDFAVY iYC QQFGTSP jFGPGTKV j Fi Jdikr j QQYGSSL jFGPGTKV J FI jDIKR j 172 da cadeia ÚVÚVÚVÚVÚVÚVÚVÚ SEQ ID M 0 UUUUUUUUUUUUi^UUUUUUUUUUUUUtMUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUUlUUUUUUUUUUUUUUUUUUMUyUUUUUUUUUUUUUUUUU^UUUUUUUUUUUUUUUU mVmVmVmVmVmVmVmVmVmVmVmVmVuVmVii^VmVmVmVmVmVmVmV^mVmVmVmViVmVmVmVmV· V íj IFR1 ÍCDR1 ICDR2 .__„______ 1 iWYQQKPGK Linha germinal QSQDISNYLN i iASVGDRVTITC 1 jAPKLLIY FR3 GVPSRFSGSGSGTD FT FTISSLQPEDIATY YC CDR3 u QQYDNLT | jFGGGTKV j 5,18 5.48 343 018 |JK4 IQASQDITNYLN | iASVGDRVTITC I lAPKVLIY GVPSRFSGSGSGTG FT FTISSLQPEDIATY YC jDIQMTQSPSSLS I iWYQQKPGK i iQASQDITNYLN iASVGDRVTITC ! iAPKLLIY GVPSRFSGSGSGTD FT FTISSLQPEDIATY FC QQYDHIP jFGGGTKV | LT jEIKR I ^\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\^ QQYDNLP jFGGGTKV j LT Ieikr I iDIQMTQSPSSLS i Linha germinal | jRASQSISSYLN i "" jAASSLQS iASVGDRVTITC i jAPKLLIY j FT LTISSLQPEDFATY YC QQSYSTP jFGQGTKV j τ Ieikr j 5.36 303 012 JK1 jDIQMTQSPSSLS iASVGDRVTITC jRASQSISSYLN i jwYQQKPGK jAPKLLIY j i GASSLQS i GVPSRFSGSGSGTD FT LTISSLQPEDFATY YC QQSYSIP jFGQGTKV RT jEIKR 662 Linha germinal jDIQMTQSPSSLS jASVGDRVTITC jRASQGISNYLA jWFQQKPGK jAPKSLIY i jAASSLQS i GVPSRFSGSGSGTD FT LTISSLQPEDFATY YC QQYNSYP jFGQGTKV RT jEIKR 5.80 437 1 iDIQMTQSPSSLS 1 jWFQQKPGKAP j GVPSRFSGSGSGTD QQYNSYP jFGQGTKV LI jJKl jASVGDRVTITC jRASQDISNYLA jKSLIY jAASSLQS FT RT jEIKR 173 iVmVmVmVmVmVmVmVmViVmVmVmVmVmVmViViVm daiSEQ ID cadeia 6.10 1557 9.9 1165 1161 15.30 1287 6.6 1549 V LI LI IFR1 ÍCDR1 ICDR2 ÍFR3 CDR3 |J [LTISSLQPEDFATY YC YVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVyYVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVyYVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVV^ JK1 JK1 LI jJKl LI |JK1 LI Iasvgdrvtitc Iasvgdrvtitc IASVGDRVTITC jDIQMTQSPSSLS IASVGDRVTITC jRASQDISNYLA jWFQQKPGKAP \ Iksliy jRASQGISNYLA | IWFQQKPGK APKSLIY lAVSSLQS jAASSLQS FT LTISSLQPEDFATY YC RI jEIKR Irasqgtsnyla jRASQDISNYLA jWFQQKPGK lAPKSLIY jWFQQKPGK lAPKSLIY jAASSLQS lAASSLQS GVPSKFSGSGSGTD FI LTISSLQPEDFATY YC 1GVPSKFSGSGSGTD [ft {LTISSLQPEDFATY |yc ! GV [FT [LTISSLQPEDFATY |yc ST IEIKR ST IEIKR QQYNSYP jFGQGTKV | jDIQMTQSPSSLS j iWFQQKPGK i ÍLTISSLQPEDFATY JK1 RASQGISNYLA 1 ÍAASSLES I IASVGDRVTITC 1 lAPKSLIY | :!YC QQYNSYP IFGQGTKV j RI ÍESKR I 174 EXEMPLO 14 DETERMINAÇÃO DE CLASSES CANÓNICAS DE ANTICORPOS [0214] Chothia, et al. descreveram a estrutura dos anticorpos em termos de "classes canónicas" para as regiões hipervariáveis de cada cadeia de imunoglobulina (J Mol Biol. 1987 Aug 20; 196(4) :901-17) . As estruturas atómicas dos fragmentos Fab e VL de uma série de imunoglobulinas foram analisadas para determinar a relação entre as suas sequências de aminoácidos e as estruturas tridimensionais dos respectivos locais de ligação de antigénio. Chothia, et al. descobriram que havia relativamente poucos residuos que, através da sua compactação, ligação ao hidrogénio ou capacidade de assumir conformações phi, psi ou ómega invulgares, fossem primariamente responsáveis pelas conformações de cadeia principal das regiões hipervariáveis. Estes resíduos revelaram ocorrer em locais dentro das regiões hipervariáveis e na estrutura em folha-beta conservada. Através da análise das sequências de imunoglobulinas com estrutura desconhecida, Chothia, et ai. demonstram que muitas imunoglobulinas têm regiões hipervariáveis que são similares em tamanho a uma das estruturas conhecidas e adicionalmente continham resíduos idênticos nos locais responsáveis pela conformação observada. [0215] A sua descoberta significa que estas regiões hipervariáveis têm conformações próximas das conformações das estruturas conhecidas. No caso de cinco das regiões hipervariáveis, o repertório de conformações pareceu estar limitado a um número relativamente pequeno de classes estruturais discretas. Estas conformações frequentes de cadeia principal das regiões hipervariáveis foram designadas "estruturas canónicas". Trabalhos posteriores de 175 Chothia, et al. (Nature 1989 Dec 21-28; 342(6252):877-83) e de outros autores (Martin, et al. J Mol Biol. 1996 Nov 15; 263(5):800-15) confirmaram que existe um pequeno repertório de conformações de cadeia principal para pelo menos cinco das seis regiões hipervariáveis dos anticorpos. [0216] As CDRs de cada anticorpo acima descrito foram analisadas para determinar a respectiva classe canónica. Como se sabe, as classes canónicas apenas têm sido atribuídas para CDR1 e CDR2 da cadeia pesada de anticorpos, em conjunto com CDR1, CDR2 e CDR3 da cadeia leve de anticorpos. A tabela abaixo (Tabela 13) sumariza os resultados da análise. Os dados da Classe Canónica estão sob a a forma de *HCDR1-HCDR2-LCDR1-LCDR2-LCDR3, em que "HCDR" se refere à CDR de cadeia pesada e "LCDR" se refere à CDR de cadeia leve. Assim, por exemplo, uma classe canónica de 1-3-2-1-5 refere-se a um anticorpos que tem uma HCDR1 que se situa na classe canónica 1, uma HCDR2 que se situa na classe canónica 3, uma LCDR1 que se situa na classe canónica 2, uma LCDR2 que se situa na classe canónica 1, e uma LCDR3 que se situa na classe canónica 5. [0217] foram efectuadas atribuições a uma classe canónica particular onde havia 70% ou mais de identidade dos aminoácidos no anticorpo com os aminoácidos definidos para cada classe canónica. No caso da identidade ser inferior a 70%, a atribuição da classe canónica é marcada com um asterisco ("*") para indicar que foi efectuada a melhor estimativa da classe canónica adequada, com base no comprimento de cada CDR e na totalidade dos dados. No caso de não haver classe canónica correspondente com o mesmo comprimento de CDR, a atribuição da classe canónica é marcada com um "Y". Os aminoácidos definidos para cada 176 anticorpo podem ser encontrados, por exemplo, nos artigos de Chothia, et al. referi dc s acima. A Tabela 13 reporta os dados da cl asse canónica para cada um dos anticorpos Ang-2. Tabela 13. Classes canóni ca s de anticorpos contra Ang-2 Anticorpo Classe canónica 5 . 18 1 -1 -2 -1 -1 5. 81 1 -1 -2 -1 -1 5 . 6 6 1 -1 -2 -1 -1 5 . 48 1 -1 -2 -1 -1 5 . 23 1 -1 -2 -1 -1 3. 33 1 -1 -2 -1 -1 5 . 15 1 -1 -2 -1 -3* 4 . 3 1 -1 -4 -1 -1 3. 12 jl -1 -4 -1 -5* 4 . 16 1 -1 -4 -1 -5* 3. 13 1 -1 -4 -1 -5* 3. 7 1 -1 -4 -1 -5* 3. 32 jl -1 -4 -1 -5* 3. 37 1 -1 -4 -1 -Y 5. 30 1 -2 -2 -1 -1 3. 6 1 -2 -2 -1 -1 6 . 6 1 -2 -2 -1 -1 3. 34 1 -2 * _ 2- 1-1 5. 74 1 -2 * _ 2- 1-1 5 . 38 1 -3 -2 -1 -1 5 . 28.1 1 -3 -2 -1 -1 5 . 6 1 -3 -2 -1 -1 5. 44 1 -3 -2 -1 -1 5 . 28 jl -3 -2 -1 -1 5 . 86.1 1 -3 -2 -1 -1 5 . 3 5.1 1 -3 -2 -1 -1 177 Anticorpo |Classe canónica 5.35 1-3-2-1-1 5.8 1-3-2-1-1 5.22 1-3-2-1-1 4.15 1-3-2-1-1 5.67 1-3-2-1-1 5.87 1-3-2-1-1 5.10 1-3-2-1-1 5.71 1-3-2-1-1 5.21 1-3-2-1-1 5.80 1-3-2-1-1 3.18 1-3-2-1-1 3.11 1-3-2-1-1 3.26 1-3-2-1-1 5.31 1-3-2-1-1 5.76 1-3-2-1-1 4.9 11-3-2-1-1 5.17 1-3-2-1-1 3.39 1-3-2-1-1 5.37 1-3-2-1-1 3.22 1-3-2-1-1 5.29 1-3-2-1-1 5.73 1-3-2-1-1 5.12 1-3-2-1-1 3.1 1-3-2-1-1 5.11 1-3-2-1-1 4.8 1-3-2-1-1 5.24 1-3-2-1-1 6.3.1 11-3-2-1-1 * 5.56.1 1-3-2-1-1* 5.111 11 — 3—2 — 1* —1 4.13 11 — 3—2 — 1* —1 178 Anticorpo |Classe canónica 5.52 11 — 3*—2 —1 — 3* 5.16.1 11 — 3—2 —1 — 3* 5.39.1 jl-3-2-1-3* 5.103.1 11 — 3—2 —1 — 3* 5.101.1 11 — 3—2 —1 — 3* 5.54.1 11 — 3—2 —1 — 3* 5.83.1 jl-3-2-1-3* 5.62 11—3—2—1—3* 5.88.1 11 — 3—2 —1 — 3* 5.40.2 11 — 3—2 —1 — 3* 5.109 ] 1 — 3—2 —1 — 3* 5.64 jl-3-2-1-3* 5.13 11 — 3—2 —1 — 3* 3.3 1-3-2-1-3 * 5.41 ! 1 — 3—2 —1 — 3* 3.3.1 jl-3-2-1-3* 3.31.1 11 — 3—2 —1 — 3* 5.41.1 |l-3-2-l-3* 5.62.1 jl-3-2-1-3* 5.108.1 jl-3-2-1-3* 5.13.1 jl-3-2-1-3* 5.97 j1—3—2—1—5* 5.52.1 1-3-2-1-Y 5.78.1 j1-3-3-1-1 5.60 1-3-3-1-1 5.43 1-3-3-1-1 5.90 j1—3—3—1*—1 3.42 j1 — 3 — 3 — 1* — 1 4.11 1-3-4-1-1 3.40 1-3-4-1-1 5.82 1-3-4-1-1 179 Anticorpo |Classe canónica 4.18 1-3-4-1-1 3.41 1-3-4-1-1 5.92 1-3-4-1-1 3.10 11 — 3 —4* —1 — 1 4.14 11 — 3 —4 —1 — 5* 3.19.1 11 — 3 —8* —1 — 1 6.2 j1-3-8*-1-1 3.8 11 — 3 —8* —1 — 1 5.58 11 — 3 —8 —1 — 1* 4.5 11 — 4*—2 —1 — 1 5.1 ] 1 — 4*—2 —1 — 1 4.2 ! 1-4*-2-1-1 3.9 ! 1 — 4*—2 —1 — 1 5.45 11 — 4*—2 —1 — 1 3.17 ! 1 — 4*—2 —1 — 1 5.72 ! 1_4 *_2-i-i* 3.14 j1-4 *-2-l-Y 5.115 3-1-2-1-1 5.36 ! 3 — 1*—2 —1 — 1 3.2 13 —1—2 — 1 — 3* 3.21 13 —1 — 8 —1 — 1* 5.61 3-Y-2-1-3* [0218] A Tabela 14 é uma análise do número de anticorpos por classe. 0 número de anticorpos da classe canónica particular designada na coluna esquerda está indicado na coluna da direita. 180 Tabela 14. Número de anticorpos anti-Ang-2 em cada classe canónica H1-H2-L1-L2-L3 jNúmero de mAb s 1-1-2-1-1 ! 6 1-1-2-1-3* 1 1-1-4-1-1 1 1-1-4-1-5* Í5 1-1-4-1-Y 1 1-2-2-1-1 5 1-3-2-1-1 38 1-3-2-1-3* 121 1-3-2-1-5* 1 1-3-2-1-Y 1 1-3-3-1-1 5 1-3-4-1-1 7 1-3-4-1-5* 1 1-3-8*-1-1 4 1-4*-2-1-1 | 7 1-4 *-2-l-Y 1 3-1-2-1-1 2 3-1-2-1-3* 1 ' 3-1-8-1-1 * u 3-Y-2-1-3* 1 Notas: 1. As classes com * indicam que a melhor classe correspondente, embora nas posições definidas. 2. Y signfica que não há uma classe com o mesmo comprimento de CDR. atribuição foi dada à haja algumas violações canónica correspondente 181 EXEMPLO 15 MAPEAMENTO DE EPÍTOPOS DE ANTICORPOS ANG-2 [0219] Foi analisado o domínio de ligaçao de 27 anticorpos que neutralizam a actividade da Ang-2. [0220] A Ang-2 recombinante humana foi adquirida à R&D Systems (623-AN). Os anticorpos policlonais da Ang-2 anti-humana de cabra (R&D Systems AF623) foram seleccionados pela sua capacidade de reconhecer rhAng-2 em ELISA directo e Western Blot. Os anticorpos policlonais foram biotinilados para detecção com HRP conjugada estreptavidina. [0221] Todas as enzimas de restrição foram fornecidas pelo New England Biolabs e foram usadas de acordo com as instruções do fabricante. Todo o DNA de plasmídeo foi purificado usando mini colunas de agitação (Invitrogen, Carlsbad, CA) . Os primers de oligonucleótidos usados para clonagem e mutagénese dirigida foram sintetizados por Qiagen Operon. [0222] Anticorpos: Foram seleccionados 27 anticorpos anti-Ang-2 humanos derivados de hibridoma com base na sua capacidade de inibir a ligação da rhAng-2 ao seu receptor. Os anticorpos são listados abaixo na Tabela 15. Tabela 15. ^Código do hibridoma |OD650 no ensaio de inibição 1 |x5.5 6 10,0863 — 2 jx3.38 0,0792 3 !x3.19 10,0633 .......... 4 jx3.28* 0,0588 5 jx3.3 0,0558 182 ^Código do hibridoma ÍOD650 no ensaio de inibição 6 x3.31* 0,0516 7 x5.88* 0,0874 8 x5.49* 0,0856 9 1x5.101 0,0824 10 x5.41* 0,0776 11 x5.108* jo,0688 12 x5.62 0,0650 13 \x5.3 9 |0^0519 14 x5.16* 0,0500 15 1x5.83 0,0484 16 x5.54 0,0440 17 x5.14 Q Q43o 18 ΐ x5.8 6 0,0419 19 jx5.78 |θ,0984 20 jx5.103* |θ,1013 21 x5.28 0,0821 22 x5.40 0,0691 23 x5.35* 0,0663 24 x6.3 ^ Q6i7 25 jx5.13 |θ,0744 26 1x5.2 |θ,0690 27 jx5.52 |θ,0627 Caracterização do epítopo dos 27 anticorpos de neutralização anti-Ang-2 Dot Blot [0223] Foi depositada uma mancha de RhAng-2 (R&D Systems) na sua forma nativa ou reduzida numa membrana de nitrocelulose, usando a unidade de microfiltração Bio-Dot. 183 Todos os anticorpos monoclonais humanos (MAbs) desenvolvidos contra a Ang-2 humana se tinham ligado à Ang-2 não reduzida, mas não à forma reduzida, indicando que todos os mAbs reconhecem epítopos conformacionais, que são aparentemente destruídos aquando da redução da proteína. Clonagem e Expressão das Proteínas de Ang-1 e Ang-2 [0224] Para compreender melhor a base estrutural da interacção dos mAbs com a Ang-2, foi usado um conjunto de moléculas quiméricas de Ang-l/Ang-2. Esta abordagem tira partido do facto dos elementos da família angiogénica serem estruturalmente relacionados. Embora a Ang-2 e a Ang-1 apresentem apenas 60% de homologia nas suas sequências proteicas, ambas partilham a mesma estrutura modular composta por um domínio amino-terminal coiled-coil e um domínio carboxilo-terminal do tipo do fibrinogénio. Clonagem de Ang-1 e Ang-2 humanas [0225] Duas variantes de splicing alternativas dos cDNAs da Ang-2 humana foram amplificadas a partir da linha de células endoteliais da veia umbilical humana (HUVEC) . A amplificação por PCR de cDNA de HUVEC usando primers específicos da Ang-2 revelou tanto a Ang-2 inteira (1491 bp) como a variante 1330 base pain Ang-2443 (Injune et al. , (2000) JBC 275: 18550) . Ang-2443 é uma variante gerada pelo splicing alternativo do exão B e parte em falta do domínio coiled-coil (aminoácidos 96-148). Ambos os cDNAs da Ang-2 foram clonados no vector de expressão pCR3.1 e expressos em células 293F como representado na Figura 6. Foi obtido cDNA de Ang-1 humana por RT-PCR usando RNA total extraído de linha celular de mama humana MDA-MB-231. Um cDNA de 1,5 Kb 184 foi clonado num vector expressão pCR3.1 e a expressão foi detectada no sobrenadante de células 293F transfectadas transitoriamente. ELISA [0226] A ligação dos 27 mAbs aos sobrenadantes gerados a partir da transfecção transitória dos cDNAs da Ang-2 e Angl foi testada usando um ensaio ELISA de captura de anticorpos. Ang-2, Ang-2443 e Ang-1 foram colocadas numa placa ELISA revestida com anticorpos policlonais de cabra contra Ang-2 ou Ang-1 humanas (respectivamente) . A ligação dos primeiros 27 anticorpos monoclonais humanos foi detectada com um anticorpo anti-humano de cabra conjugado com HRP, seguido de substrato colorimétrico de peroxidase de rábano silvestre (substrato Enhanced K-Blue TMB Neogen Corporation) . A absorvância de cada poço das placas ELISA foi medida a 450 nm num leitor automático de microplacas. Transfecção de Células 293F [0227] Células embrionárias renais humanas 293F foram mantidas em soro fetal bovino a 10% em meio de Eagle modificado por Dulbecco suplementado com penicilina e estreptomicina. As células 293F foram transfectadas transitoriamente usando fosfato de cálcio. Às 72 horas, o meio foi colhido e filtrado para o ensaio ELISA e análise Western Blot. [0228] Todos os 27 anticorpos revelaram ligar-se especificamente aos antigénios Ang-2/Ang-2443 . Não foi detectada reactividade cruzada com Ang-1 humana. Os aminoácidos 96-148 no domínio coiled-coil da Ang-2, que estão em falta na sequência proteica da Ang-2443 foram 185 excluídos como domínio de ligaçao para cada um dos 27 anticorpos. Construção de Moléculas Quiméricas de Anq-l/Anq-2 [0229] Foram usados locais de clivagem de enzimas de restrição comuns nos genes da Ang-1 e da Ang-2 humanas para construção das proteínas quiméricas de Angiopoietina de fusão In-frame. [0230] Foram produzidos quatro constructos: Ang-1/2 Bsml, Anq-2/lBsmI, Anq-l/2SspI e Ang-2/1 SspI humanas. Todas as proteínas foram expressas e excretadas em níveis detectáveis medidos pelo ensaio ELISA usando anticorpos policlonais contra a Ang-1 e Ang-2 humanas. [0231] Os pontos de união dos aminoácidos estão nas seguintes posições: Bsml-117(Ang-2)/l 19(Ang-l) SspI- 353(Ang-2)/354(Ang-l) [0232] A diferença de um aminoácido é devida à presença de 497 resíduos na Ang-1 humana comparada com 496 resíduos na Ang-2 humana. Todos os constructos foram expressos em células 293F e detectados por anticorpos policlonais anti-humanos de cabra contra Ang-1 e Ang-2. Os 27 primeiros anticorpos foram testados quanto à sua capacidade de se ligarem a moléculas quiméricas de Ang-1/2. Todos os 27 anticorpos revelaram um padrão similar de ligação apenas ao constructo Ang-1/2SsmX. Os resultados destas experiências indicam que o domínio de ligação para todos os anticorpos se situa entre os resíduos 117-496, mais provavelmente no 186 domínio de ligação do fibrinogénio, onde o epítopo é alterado nas proteínas Ang de fusão SspI em torno do aminoácido 353. Construção de moléculas quiméricas murinas/humanas de Ang-2 [0233] Uma vez que a Ang-2 partilha -55% de identidade de aminoácidos com a Ang-1, foi difícil encontrar um local de restrição comum para usar na clonagem de moléculas quiméricas. A Ang-2 de ratos e humanos é mais similar, tendo cerca de 85% de homologia de sequência. cDNA de Ang-2 de rato clonado no vector de expressão pCMCsport foi adquirido à Invitrogen. Os 27 anticorpos seleccionados foram testados quanto à sua imunorreactividade com Ang-2 recombinante de rato. Seis dos 27 apresentaram reacção cruzada com a Ang-2 de rato com 100% da sua imunorreactividade em Ang-2 humana, indicando que o antigénio murino conserva grande parte da imunorreactividade da Ang-2 humana (dados sumarizados na Tabela 16). [0234] 0 sistema quimérico humano-rato foi seleccionado para mapeamento de epítopos com base nos dados que revelam que a maioria dos anticorpos se liga especificamente ao antigénio da Ang-2 humana e não apresenta reacção cruzada com a Ang-2 de rato. Vários constructos de cDNA da Ang-2 foram gerados e clonados num vector de expressão de mamífero. [0235] Foram produzidos constructos de Ang-2 de rato/humana usando o local de restrição comum StuI, localizado no domínio de ligação do fibrinogénio, com o ponto de união do aminoácido no resíduo 311. Todos os mAbs específicos da Ang-2 humana foram capazes de ligação ao 187 StuI da Ang-2 de rato/humana, indicando que o domínio de ligação se situa no domínio de ligação do fibrinogénio entre os resíduos 311-496. De modo a reduzir o domínio de ligação, foi preparado um novo constructo no qual o fragmento humano Stul-Tfil substituiu a sequência de rato no cDNA da Ang-2 de rato. (Figura 9). [0236] Todos os anticorpos específicos à Ang-2 humana apresentaram um sinal positivo no ELISA, com 15-100% da sua imunorreactividade na Ang-2 humana. 0 domínio de ligação de dois anticorpos com uma utilização única dos genes VH 5.35.1 (VH3-20) e 5.28.1 (VH3-43), como representado na Tabela 17, foi mapeado para uma região entre os aminoácidos 310-400 . [0237] Os anticorpos com reacção cruzada com a Ang-2 de rato deveriam revelar 100% de reactividade e não puderam ser mapeados usando constructos quiméricos de rato/humano. Mutagénese dirigida [0238] De modo a definir os resíduos importantes envolvidos no local de ligação de diferentes anticorpos, alguns resíduos da Ang-2 humana foram alterados por mutação e examinados em relação à ligação para todo o painel de anticorpos, através do ensaio ELISA. [0239] Uma vez que a ligação directa detectada por ELISA é insensível a diferenças pequenas e moderadas na afinidade, alterações grandes na ligação observadas após a substituição de aminoácidos simples provavelmente identifica locais chave que interagem com o anticorpo. Para além disso, os anticorpos policlonais contra a Ang-2 humana conservam 100% de reactividade com cada constructo, indicando que o procedimento de mutagénese não introduziu 188 quaisquer grandes alterações estruturais em toda a molécula Ang-2. Duas alterações independentes de Vai a Met na posição 345 (V345M) e His a Gin na posição 375 (H375Q) foram ignoradas por todos os 27 anticorpos, indicando que estes resíduos não são reactivos, ou que as alterações nos epítopos conformacionais requerem mais do que a simples substituição de aminoácidos. A alteração de dois resíduos em posições 365 e 367 alterou dramaticamente a ligação de anticorpos simples, Mab 5.35.1. A análise da sequência de 5.35.1 apresentou a utilização única do VH3-20 e CDR3 única em ambas as cadeias pesadas e leves. Todos os pontos de fusão das moléculas quiméricas de Ang-2 e as mutações pontuais estão realçadas na Figura 8. A Figura 9 é uma comparação das sequências de aminoácidos de Ang-1 de rato (SEQ. ID. N.°: 5), Ang-1 humana (SEQ. ID. N.°: 2), Ang-2 de rato (SEQ. ID. N.°: 4), e Ang-2 humana (SEQ. ID. N.°: 3). A ponta da seta mostra o local de clivagem para sequências líder hidrofóbicas. A seta define os limites da dupla hélice e os domínios do tipo do fibrinogénio. Os círculos sólidos mostram os resíduos de cisteína conservados (imagem retirada de Maisonpierre et al. , 1997, Science 277:55). [0240] Os dados de ligação para todas as moléculas Ang-2 estão resumidos abaixo na Tabela 16: 189 Tabela 16 .WWWWWWWWWWWWWWWWWWWyAWWNSSWSSSSSSSSSSSSSSSSSS-ySSSSSSSSSSSSSSSSSWWWWWW :Clone jCat. jdomínio | |de i jligação Ang-2-443 jCX Humano |de Irato M/H | Ml5 Bsml jStul 1310-\m Stu- ÍV345M Tfíl | 310- i N3É5Q3S7 H375Q VV)VVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVyVVVVVVVVVVVV'iV'iV'iV'iV'iV'iV'iV'iV'iV'iV'iV'iV>V'iV'i :5.39.1 |1 jDomínio 1100¾ jNão | jtipo fib. | ! i i ! | 5.16.1* |1 ÍDomínio 1100¾ jNão I jtipo fib. ! | 100¾ Ι100Ϊ 100 25 100 100 wws^wwwwwwwwwwwwwxwwww \ 1100¾ 30 100 100 ss\\\\\\\\\\\\\sssssssssssssss^ :5.86.1 jl ÍDomínio 1100¾ jNão 100¾ 1100¾ 23¾ 1100¾ 100¾ 100¾ í jtipo fib. | j | | J 5.54.1 jl ÍDomínio |100% jNão 100¾ 100¾ m [100¾ 100¾ 100¾ ! j jtipo fib. j j í 5 5.14.1 jl ÍDomínio 1100¾ jNão 100¾ 1100¾ 31¾ 1100¾ 100¾ 100¾ j jtipo fib. j j i j j 5.83.1 jl ÍDomínio jl00% jNão 100¾ 100¾ 86¾ 1100¾ 100¾ VVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVy 100¾ i jtipo fib. j j \ > í iYVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVyxYVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVyxYVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVV>WVVVVVVVVVVV«^^ 5.101.1 jl ÍDomínio 1100¾ jNão ttttxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxyxxxxxxtttttttttttttttllll 100¾ 100¾ 28¾ 1100¾ 100¾ YYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYt*) 100¾ j jtipo fib. j j | j 6.3.1 j7 jDomínio jlOOl jNão 100¾ 100¾ m 100¾ 100¾ 100¾ 190
    191
    192 Clone Cat. :domínio Ang-2-443 CX M/H |M/H jstu- Μ********************************"""""""""""""""""""""""' V345M jí/355!}367 Í/3752 | |de Humano de Bsml jstul jffil ligação rato 310- 310- | || \i% |l00 í | (tipo fib, *Λ*Λ*Λ*Λ*Λ*Λ*Λ*Λ*Λ*Λ*Λ*Λ*Λ*Λ*Λ*Λ*ΛΥΛ*Λ*Λ*Λ*Λ*Λ*Λ*Λ*Λ*.*Λ*Λ*Λ*Λ*Λ*Λ*Λ*Λ*Λ*Λ*Λ*Λ*Λ*. | 5.49* 1 ÍDomínio 100¾ Não :! :! \ \ **************************^***************************X*************************** 100¾ 100¾ 35% 100¾ 100¾ ********************************\ 100¾ | |tipo fib, i ; í Os dados são apresentados como percentagem de ligação comparada com Ang-2 humana. 193 Tabela 17: Análise de sequências e reactividade cruzada com Ang-2 de rato. Código do|OD650 no ensaio de;Ang-2 XR deCat. VH IDH jjH VK JK hibridoma jinibição jrato i i | | | x5.56 0.0863 Isim 3 VH3-33 Dl-7 ! JH4b A20 ÍJK3 1 J x3.38 0.0792 (Sim j2 :i i i i i J x3.19 0.0633 |Sim |6 ÍVH3-30 ÍD3-3 J |JH5b J A27 JK5 J J x3.28* 0.0588 :Não |i VH3-7 |ϋ6-19 j JH4b L2 JK1 j J x3.3 0.0558 jNão 1 VH3-7 D6-19 JH4b ****************** L2 ÍJK1 ! J x3.31* 0.0516 ]Não |i |vH3-7 i DH9 J i jjH4b J L2 JK1 j vvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvv* x5.88* vvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvyvvvvvvvmvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvv* 0.0874 |Não YVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVxYVVVVVVVVVVVVVVVVVVVV* |i ΥΥΥΥΥΥχΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥΥ ÍVH3-7 |ϋ6-19 jjH4b L2 JK1 J J x5.49* 0.0856 ;NãO |i i i J 194 IJK iCódigo do!OD650 no ensaio dejAng-2 XR dejCat. jVH jDH jJH jhibridoma jinibição jrato j j li \ \ 1x5.101 0.0824 jNão jl jVHl-2 |d6-19 |JH4b |l2 |JK1 | x5.41* 10.0776 •Não 11 IVH3-7 ÍD6-19 iJH4b IJK1 | X5.108* 0.0688 iNo |1 ^UUUUUUIUUUUUUUU^UUUUUUUUUUUIU^UUUUUUUUUUUUI\UUIUUUVVVVUUUYVUUUVVVVVVUUU^ ÍVH3-33 JdI-7 JjH5b |L2 jjKl j x5.62 10.0650 jNo jl ÍVH3-7 ÍD6-19 IJH4b Ijki ! x5.39 10.0519 jNo jl jVHl-2 ÍD6-13 ÍJH4b ÍL2 IJKI I VúVúVúVúVúVúVúVúVúVúVúVúVúVúVúVúVúVúVúVúVúVúVuuuuuuuuuum x5.16* 10.0500 jNo jl jVHl-2 ID6-13 |JH4b |JK1 | \ í í í í í í í í í í í í í í í í í í í í í í í í í í í í í í í í í í í í í í í í í í \ X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X U1111111111111111111111111111111111111 ÚVÚVÚVÚVÚVÚVÚVÚVÚVÚVÚVÚVí ^ÚVÚVÚVÚVÚVÚVíVÚ 11111111111111111111111111111111 \ 111 iVmVmVmVmVmVmVmVm yv» ÚVV ÚVV ÚVV ÚVV ÚVV ÚVlVuVu ^VlVuVÚVíVí ÚVV ÚVV ÚVÚ^ 1 1x5.83 0.0484 (no jl jVHl-2 |d6-19 j JH4b llllllllllllllVíVíVíVíWíXXXXXXXX», Ijki I x5.54 §0.0440 INo |1 lvHl-2 ÍD6-19 ÍJH4b Ijki I 1x5.14 10.0430 INo jl jVHl-2 ID6-19 ÍJH4b iViViViViViViViViiYVVVVVVVVVVi uuuu\ 195 Código hibridoma do:|OD650 no ensaio dejAng-2 XR de jinibição irato Cat. VH !DH !JH IVK !JK x5.86 10.0419 ÍNo Í1 VH1-2 !ϋ6-13 !JH4b Í012 |JK3 | x5.78 10.0984 iYes Í5 VH1-2 ID2-2 ÍJH6b |B3 jJK5 | 1x5.103* 10.1013 ÍNo |2 jVHl-2 |ϋ6-19 jjH4a ÍL2 jjKl I x5.28 0.0821 i.vvwwwwwwww^wwwwwwwwwww^vvwwwwwww^wvvvvivvvvvvvvvvvvvvvvwvvvvvvvvvvvvvvvvvvv^vvvvvwwwwt.^ '4 ÍVH3-43 ID6-19 |JH4b ÍL2 |jK3 | x5.40 0.0691 ÍNo Í8 ÍVH3-23 |D6-19 jjH4B ÍL2 jjKl | J ;J í | > j ! J ;J || > j ! x5.35* 0.0663 ÍNo Í8 ÍVH3-20 ÍD6-19 |JH2 ÍL2 |JK4 J 1 i i \ í \ | x6.3 0.0617 No !l jvHl-2 bl-7 |JH4b Í012 jjK2 1 i \ \ ί ! \ x5.13 |0.0744 No ÍVH3-7 D6-19 JH4b |L2 JK1 x5.2 jO.0690 :|Sim ÍVH3-33 ID5-12 |jH6b | j ' ' || > j Ϊ 1 i \ \ \ \ \ 196 ιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιΐί,ιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιΐί,ιιιιιιιιιηιιιιιιιιιιιιιιιγιιιιιιιιιιιιιιιιιιιΐί,ιιιιιιιιιιιιιιιιιιιι· Código hibridoma x5.52 do OD650 no ensaio deiAng-2 XR de inibição rato ^^^\^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^\.\Λ\Λ\Λ\Λ\Λ\Λ\Λ\Λ\Λ\Λ\Λ\Λ\.\Λ\Λ\Λ\Λ 0.0627 Isim Cat. VH IDH IJH VH3-33 lDl-1 !JH4b IVK !JK ^Y^^U.U.U.U.U.UA\ ÍL5 ÍJK4 | 197 [0241] A análise da sequência da IgH e da sequência da IgL foi realizada usando ferramentas de software de análise de sequências por alinhamento de genes VH para uma base de dados de linha germinativa. 0 software também avalia elementos D, quadro de leitura, inserção da região N, adição de nucleótido P, perda de nucleótido e o comprimento da CDR3. A análise de 27 anticorpos individuais específicos para CR64 produziu apenas 7 genes VH de linha germinativa, 10 dos quais da mesma família VH1. A selecção de anticorpos de neutralização revelou que os anticorpos expressaram o mesmo VH de Ig e nalguns casos os mesmos rearranjos VHDJH e que foram conservados pares de cadeia H e L. Este resultado sugere que, para qualquer epítopo determinado, só são usados alguns elementos do repertório da linha germinativa para formar o parátopo correspondente e para cada epítopo antigénico um número limitado de genes de cadeia L e H pode emparelhar para formar um parátope específico. [0242] A utilização recorrente de VH, VK similares e de estruturas de região determinante de complementaridade (CDR) por diferentes anticorpos monoclonais está ligada ao facto de que toda a actividade de neutralização da Ang-2 se restringe ao domínio de tipo fibrinogénio, e está de acordo com o trabalho publicado por Procopio et al. (1999, JBC 274: 30196), revelando que o efeito da Ang-2 no Tie2 está ligado ao domínio de tipo fibrinogénio. Os dados de mapeamento de epítopos indicam que os anticorpos monoclonais se ligam à Ang-2 através de uma interface ampla que inclui a maior parte do domínio de tipo fibrinogénio. 198 EXEMPLO 16 DETERMINAÇÃO DA REACTIVIDADE CRUZADA COM ANG-2 DE RATO [0243] A reactividade cruzada dos mAbs da Ang-2 anti-humana com Ang-2 de rato foi testada pelo ensaio ELISA. Para este propósito foi construído um vector de expressão da Ang-2 de rato, e células eucarióticas foram transfectadas transitoriamente para produzir Ang-2 de rato. [0244] 0 constructo de expressão da Angiopoietina-2 de rato (mAng-2) foi obtido na Research Genetics, um distribuidor do consórcio I.M.A.G.E. (ver na Internet em image.llnl.gov) . cDNA da Ang-2 de rato (Acesso GenBank N.° BC027216, IMAGEM:3494566) foi obtido na biblioteca NCI_CGAP_Lu29, que é uma biblioteca de tumor pulmonar. 0 cDNA foi clonado no vector de expressão pCMV-SP0RT6 (Invitrogen Carlsbad, CA) através dos locais Sall(5') e NotI(3') e continha o quadro de leitura aberta da Ang-2 de rato com um comprimento total de 496 aminoácidos, assim como as regiões flanqueadoras não traduzidas 5' e 3' com um total de 2471 pares de base. [0245] Dez pg do plasmídeo mAng-2 acima referido, foram transfectados para células HEK293F utilizando o método de fosfato de cálcio. Aproximadamente, 1X106 de células HEK293F foram semeadas na véspera numa placa de cultura com 10 cm de tecido. 0 meio foi trocado após cinco horas ou numa transfecção de um dia para o outro, e as células foram cultivadas durante mais 2/3 dias antes dos sobrenadantes que continham a proteína de mAng-2 secretada serem colhidos. A expressão da mAng-2 foi confirmada por ELISA, utilizando um anticorpo policlonal obtido na R&D Systems (N.° de catálogo AF623). 199 [0246] Placas de 96 poços Nunc Immplates foram revestidas com meio condicionado colhido de transfectantes da Ang-2 de rato/HEK293F, 100 μΐ em cada poço. As placas foram incubadas a 4°C, de um dia para o outro, seguindo-se uma lavagem das mesmas, 4 vezes, com solução salina de tampão fosfato numa estação Skan Washer 300 (SKATRON) . Os poços foram bloqueados por 100 μΐ de tampão de bloqueio ABX (BSA a 0,5%, Tween a 0,1%, Thimerosal a 0,01% em PBS) durante uma hora. Os mAbs anti-Ang-2, com concentrações apropriadas e diluídos no tampão de bloqueio, foram adicionados nos poços, com um volume de 100 μΐ/poço, e incubados à temperatura ambiente durante pelo menos 1 hora. Os mAbs e cada um dos seus produtos da diluição foram testados duas vezes. Após lavagem dupla, os mAbs ligados foram detectados pelo anticorpo Fc-HPPO anti-humano de cabra conjugado (Caltag, Código H10507), a uma diluição de 1/1.000, à temperatura ambiente, durante 1 hora. Para estabelecer a reacção de detecção cromogénica, foram adicionados 100 μΐ de substrato TMB (micropoço TMB, BioFX, N.° Cat. TMSK-1000-01) após lavagem dos poços três vezes usando PBS. As placas foram incubadas durante 30 minutos antes de ser adicionada uma solução de paragem 650 (100 μΐ/poço BioFX, N.° Cat. BSTP-0100-01) para terminar a reacção. A absorvância de luz a 650 nm foi determinada por um leitor Spectramax Plus. [0247] Os melhores 27 mAbs de neutralização foram testados neste ensaio. A absorvância de luz demonstrou que os anticorpos monoclonais 3.19.3, 3.38, 5.2.1, 5.52.1, 5.56.1, e 5.78.1 eram capazes de se ligar à Ang-2 de rato em condições experimentais. Para confirmação, cada anticorpo de ligação foi titulado por ELISA. Os valores médios da OD a 650 nm (± D.P.) foram representados em gráfico em relação ao logaritmo da concentração dos mAbs (pg/ml) e estão representados na Figura 10. Os clones 5.2.1, 5.28.1, 3.19.3 e 3.31.2 estão representados na figura. Os anticorpos 200 monoclonais 5.2.1 e 3.19.3 ligam a Ang-2 de rato de um modo dependente da dose, atingindo a saturação a cerca de 10 pg/ml (Figura 10) . As curvas de ligação desses dois mAbs eram curvas dose/resposta sigmóides típicas. Não foram observadas dependência da dose e saturação no intervalo de concentração de anticorpos testado, excepto para os clones 5.2.1 e 3.19.3. Com base neste resultado, parece que apenas os mAbs 5.2.1 e 3.19.3 têm reactividade cruzada a Ang-2 de rato. EXEMPLO 17 INIBIÇÃO DA LIGAÇÃO DA ANG-2 MURINA A TIE2 HUMANO [0248] 0 anticorpo monoclonal 3.19.3, foi seleccionado para testes adicionais à sua capacidade de inibir a ligação da Ang-5 de rato ao Tie2 humano. Para este propósito, uma placa ELISA foi revestida com 4 pg/ml de hTie2/Fc (R&D Systems, Inc.) a 100 μΐ/poço e os poços foram bloqueados como rotina a 4°C de um dia para o outro. Foi empregue a Ang-2 de rato recombinante (mAng-2) na cultura sobrenadante dos transfectantes 293T/mAng-2, acima descrita. 100 μΐ do mAng-2 que contem sobrenadante com o mAb 3.19.3, em várias concentrações foi adicionada nos poços pré-revestidos, e incubada a temperatura ambiente durante 1 hora. [0249] Como forma de controlo, uma Ang-2 humana recombinante (R&D Systems, Inc.) misturada com o anticorpo foi também incluída. Cada concentração do mAb foi testada três vezes. A ligação da Ang-2 humana e de rato foi detectada utilizando um anticorpo policlonal da Ang-2 anti-humana de cabra (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) que teve uma reacção cruzada com Ang-2 de rato, juntamente com um IgG-HRF anti-cabra de coelho. OD650 foi determinado 201 30 minutos depois do substrato HRP ter sido adicionado. Foi descoberto que o mAb 3.19.3 inibia a ligação da Ang-2, tanto humana como de rato, ao Ti2 num modo dependente da dose (Figura 11). EXEMPLO 18 DETERMNINAÇÃO DA REACTIVIDADE CRUZADA COM VASCULATURA DE MACACO [0250] Porque a Ang-2 é especificamente expressa em células endoteliais angiogénicas, essas células de macacos foram imunohistoquimicamente coradas com anticorpos anti-Ang-2, como forma de determinar se cada anticorpo teve reacção cruzada com a Ang-2 de macaco. [0251] Os 10 melhores mAbs neutralizantes seleccionados, como descrito no Exemplo 4 (Tabela 4) , foram examinados nesta experiência utilizando tecido de ovários de macaco rico em células endoteliais. 6 pm de secções de tecido de ovário de macaco (macaco cynomolgus) congelado, completamente secas, foram fixadas com acetona a 4°C, durante 5 minutos. Após lavar três vezes as lâminas com PBS, a peroxidase endógena dos tecidos foi bloqueada com 0,3 % de H2O2, durante 10 minutos. Subsequentemente, os tecidos foram lavados com PBS e bloqueados com 10 pg/ml de IgG Fab anti-humana de cabra, durante 15 minutos. As secções de tecidos foral lavadas, novamente, com PBS, seguindo-se o tratamento com 10% de soro de cabra normal, durante 10 minutos. Após drenar o soro, cada um dos 10 mAbs anti-Ang-2 (10 pg/ml) foi aplicado às secções e incubado, durante 2 horas. A ligação de mAbs de Ang-2 foram detectados com 10 pg/ml de IgG anti-humana de rato, durante 15 minutos, seguindo-se a incubação com perixodase 202 conjugada com IgG anti-rato de cabra durante, 30 minutos. A coloração foi feita utilizando o sistema de substrato AEC (DAKO, Cat. No. 3464) sob observação microscópica para um resultado óptimo. [0252] Descobriu-se que todos os 10 mAbs conseguiam corar as células endoteliais vasculares angiogénicas entre o tecido de ovário; enquanto que nos mAbs isotipos de controlo não ocorreu coloração. Isto demonstrou que os 10 mAbs da Tabela 4 teriam reacção cruzada com a Ang-2 de macaco. EXEMPLO 19 MAB 3.19.3 INIBE A ANGIOGÉNESE IN VIVO EM ENSAIO MATRIGEL PLUG [0253] Para avaliar o potencial anti-angiogénico in vivo de anticorpos monoclonais anti-Ang-2, foi conduzido um ensaio de angiogénese sobre Matrigel plug. Descobriu-se que as células MCF-7 produziam Ang-2 quando cultivadas in vitro, ou implantadas em enxerto num rato imunodeficiente. Quando MCF-7 foi incorporada no Matrigel e implantada por via subcutânea num rato "nude", foi detectado crescimento vascular robusto no gel. Para estabelecer o modelo Matrigel Plug foram empregues ratos fêmea BALB/c/nu/nu com 6-8 semanas de idade, com um peso corporal de 18 a 20 g (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) . Um total de 0,5 mL de Matrigel que continha 2X106 de células MCF-7, com ou sem anticorpos Ang-2, ou agentes de controlo (incluindo o Matrigel sozinho, e controlos isotipos de Tie2/Fc, IgG2 e IgG4, e mAb anti-VEGF), foram injectados por via subcutânea na aba direita do rato "nude". Foram utilizados cinco ratos 203 para cada grupo de teste. Todos os mAbs testados foram ajustados para uma concentração de 100 pg/ml. [0254] Após sete dias, foram colhidos tampões Matrigel e classificados quanto à densidade dos vasos sanguíneos. Para tal, os ratos foram sacrificados por deslocamento cervical sob anestesia profunda. Os tampões Matrigel foram expostos durante a remoção da aba revestidora da pele. Os tampões Matrigel foram, então, removidos e foram gravadas imagens digitais. Os tampões Matrigel foram ressecados, cuidadosamente, e cortados em duas partes. Uma parte foi congelada à pressão em TissueTek e a outra fixada em formol tamponado. Ambas as partes foram, então, embebidas em parafina para serem seccionadas. Três secções com 5 a 7 pm de cada rato, foram cortadas e coradas com hematoxilina e eosina. As secções foram, então, examinadas sob um microscópio de contraste de fase. Fotomicrografias representativas foram gravadas [dois frames (100 X e 400 X)] e foi registada a infiltração de células endoteliais e vasos sanguíneos. [0255] Os tampões Matrigel congelados foram seccionados (secções de 10 pm) num micrótomo Cryocut. Duas secções independentes, por rato, foram feitas e utilizadas para coloração. As secções foram bloqueadas com BSA (0,1 %) e, então, tratadas com anticorpo monoclonal reactivo a rato. CD31 conjugada com Phycoerythin (diluições como recomendadas pelo fabricante). Após lavagens minuciosas, as secções foram montadas sob reagente anti-descoloração (Vecta Shield) e observadas num microscópio UV, utilizando um filtro vermelho. Foram capturadas imagens digitais representativas (duas imagens com 100 X e 200 X de amplificação). Os núcleos foram contrastados com DAPI. Imagens imunofluorescentes de coloração CD31 foram analisadas através de um programa de Esqueletização. Os 204 dados foram processados para fornecer a densidade, os nós e o comprimento médios dos vasos para cada grupo. Os resultados podem ser encontrados nas Figuras 12A e 12B, que mostram o efeito de anticorpos anti-Ang-2 no número de terminações de vasos sanguíneos (Figura 12A) e comprimento dos vasos sanguíneos (Figura 12B) . [0256] A experiência demonstrou que, em comparação apenas com o Matrigel, células MCF-7 que estavam incorporadas no Matrigel, eram capazes de induzir um nível significativo de angiogénese. A angiogénese induzida poderia ser inibida por um anticorpo de controlo positivo anti-VEGF. A angiogénese, foi, também, significativamente inibida através da proteína Tie2/Fc recombinante solúvel, sugerindo que a Ang-2 produzida por células MCF-7 desempenha um papel na angiogénese neste modelo. Ao ligar-se a qualquer Ang-2, o Tie2/Fc reduziria, efectivamente, o nível da Ang-2 que está exposta a células MCF-7. [0257] Não é clara a forma como o anticorpo de controlo negativo isotipo IgG2, PK16.1.3, teve impacto na angiogénese, contudo, descobriu-se que este anticorpo interfere, ocasionalmente, com o crescimento tumoral em alguns modelos de enxertos (dados não mostrados). 0 anticorpo de controlo isotipo IgG4 não teve qualquer efeito na angiogénese neste modelo. Como visto nas Figuras 12A e 12B, os clones 5.88.3, 3.3.2, 3.19.3 e 5.28.1, inibiram, significativamente, a angiogénese (P<0,05, teste t realizado por VasculoGen), enquanto outros tiveram efeitos menores. [0258] Está bem estabelecido que a Ang-2 é expressa por células endoteliais no tumor, e assim foi considerada como um factor angiogénico autócrinos. Contudo, descobriu-se que a Ang-2 também é expressa por vários tipos de células 205 tumorais in vitro e in vivo. Exceptuando o 3.19.3, os mAbs aqui testados não mostraram reactividade cruzada com a Ang-2 de rato. Neste modelo in vivo, os mAbs neutralizaram apenas a Ang-2 produzida pela células MCF-7, mas não a Ang-2 de rato. 0 efeito inibitório desses mAbs sugere que a Ang-2 expressa por tumor pode ser um factor de angiogénese parácrino. A actividade anti-angiogénica geral do mAb foi parcialmente atribuível à neutralização da Ang-2 de tumor, em adição à neutralização da Ang-2 expressa por endotélio vascular. EXEMPLO 20 DETERMINAÇÃO DA EFICÁCIA TERAPÊUTICA DO MAB 3.19.3 NO MODELO DE XENOENXERTO DE PREVENÇÃO [0259] 0 clone 3.19.3 do mAb anti-Ang-2, nao se liga apenas à Ag-2 de rato, como também inibe a ligação da Ang-2 de rato ao Tie2 humano. A actividade anti-tumoral deste anticorpo monoclonal foi testada num modelo de xenoenxerto em rato de carcinoma epidermóide de pele humana, utilizando a linha celular A431. [0260] Células A431 foram cultivadas em frascos, como rotina, até as células atingirem a subconfluência. Um rato fêmea (Balb/c/nu/nu) imunodeficiente com 6-8 semanas de idade foi usado para desenvolvimento do modelo. As células A431 foram recolhidas e suspensas em Matrigel. Uma suspensão de células que contém 5 x 106 células foi injectada por via intradérmica num dos lados do rato. Os ratos foram distribuídos ao acaso em diferentes grupos, cada um contendo 11 ratos. No mesmo dia, os ratos foram injectados por via intraperitoneal com 0,5 mg do anticorpo 3.19.3 ou com anticorpo de controlo isotipo, e duas vezes 206 por semana a partir daí. As dimensões de cada tumor foram medidas duas vezes por semana. 0 volume do tumor foi calculado da seguinte forma: Volume = Comprimento x (Largura) 2 x 0,5 (cm3). [0261] Como ilustrado na Figura 13, o mAb 3.19.3 atrasou significativamente o crescimento do xenoenxerto de tumor A431. 0 volume médio do tumor do grupo do isótipo de controlo alcançou cerca de 1,5 cm3 no final da experiência, enquanto que a taxa de crescimento no grupo tratado abrandou significativamente após o 10° dia e foi de cerca o de 0,5 cm no final. Ao 23° dia, a razão do volume T/C (Tratamento/Controlo) é de 1/3, indicando uma inibição de 66% do crescimento. [0262] Os resultados sugerem que, na dose utilizada nesta experiência, ao ligar-se à Ang-2 de rato e ao bloquear a ligação deste ligando ao seu receptor Tie2, o mAb 3.19.3 atrasou significativamente o crescimento do xenoenxerto A431 em ratos "nude". É provável que o efeito anti-tumoral do anticorpo monoclonal se deva à inibição da angiogénese no hospedeiro, como demonstrado através dos ensaios de tampão Matrigel. 0 mecanismo de acção da anti-angiogénese é demonstrado mais detalhadamente no Exemplo 22 abaixo, utilizando a Densidade Microvascular (MVD) no tumor como um marcador farmacodinâmico. [0263] 0 mecanismo de acção do mAb 3.19.3 pode não estar limitado ao seu bloqueio da associação Ang2/Tie2 e consequente sinalização. Como indicado no Exemplo 7, descobriu-se também que este mAb se liga à Ang-1 e bloqueia a ligação da Ang-1 ao Tie2. Curiosamente, o mAb também bloqueia a fosforilação do Tie2 induzida pela Ang-1. Sabe-se que a Ang-1 está envolvida na maturação dos vasos. Ao comparar a potência do mAb 3.19.3 na inibição da ligação ao 207 Tie2 da Ang-2 versus Ang-2 (Exemplo 12), torna-se evidente que o mAb 3.19.3 é predominantemente um antagonista da Ang-2. Considera-se (sem ligação a qualquer ponto de vista teórico) que é possível que o bloqueio duplo da sinalização a partir das Ang-2 e Ang-1 prejudica a angiogénese e, consequentemente, o crescimento tumoral. EXEMPLO 21 MAB 3.19.3 INIBE O CRESCIMENTO TUMORAL EM MODELOS DE XENOENXERTO ESTABELECIDOS [0264] A Ang-2 é regulada positivamente pela células endoteliais angiogénicas e está correlacionada com a progressão de vários tipos de tumor. É razoável postular que um anticorpo monoclonal que bloqueia a ligação da associação Ang-2/Tie será capaz de inibir a angiogénese e, assim, inibir o crescimento tumoral. Nesta experiência, foi demonstrada a eficácia terapêutica de um mAb anti-Ang-2. Uma vez que o mAb 3.19.3 apresenta reactividade cruzada e neutraliza a sinalização da Ang-2/Tie2 de rato, este mAb é escolhido para demonstrar a eficácia in vivo de inibir o crescimento tumoral. [0265] Para testar se o mAb3.19.3 anti-Ang-2 também inibe tumores estabelecidos e outros tumores além do A-431, foi empregue o modelo de xenoenxerto LoVo de adenocarcinoma do colón humano. Doses de mAb 3.19.3 de 0,5, 2, e 10 mg/kg foram administradas duas vezes por semana, por via intraperitoneal. Os tratamentos não começaram até os tumores estarem estabelecidos com um volume médio de 0,2 cm3. Nesses tumores estabelecidos, o mAb 3.19.3 também demonstrou um efeito inibitório em comparação com o controlo isótipo. A Figura 14A mostra que foi obtida 79% de 208 inibição do crecimento do tumor a 0,5 e 2 mg/kg (os valores de p são 0,022 e 0,027, respectivamente) e 75% a 10 mg/kg (p=0, 006) . [0266] O efeito inibitório no crescimento tumoral foi reproduzido num modelo de xenoenxerto adicional de adenocarcinoma do cólon humano SW480, que foi deixado crescer até um volume médio de 0,2 cm3. Embora o mAb 3.19.3 não tenha revelado um efeito significativo a 0,5 mg/kg, a 2 mg/kg e a 10 mg/kg, o mAb inibiu o crescimento tumoral em 60% (p=0,003 e 0,006, respectivamente) no 53°dia, após a implantação do tumor (Figura 14B). [0267] Sumarizando os resultados anteriores, o mAb 3.19.3 anti-Ang-2 inibiu significativamente o crescimento tumoral nos três modelos testados. Curiosamente, o LoVo e o SW840 expressaram Ang-2 humana. Contudo, dois outros mAbs que não apresentam reactividade cruzada com a Ang-2 de rato, não demonstram actividade inibitória significativa do crescimento tumoral (dados não mostrados) , apesar da Ang-2 humana ter sido expressa pelas células tumorais. Estes resultados implicam que é necessário um antagonista da Ang-2 do hospedeiro para ser possível bloquear a angiogénese e o crescimento tumoral. [0268] Como discutido acima, o mAb 3.19.3 apresenta reactividade cruzada com a Ang-1. Contudo, a potência do mAb 3.19.3 na associação Ang-1/Tie2 foi muito inferior à da associação Ang-2/Tie2 (Exemplo 12) . Por este motivo, é razoável concluir que a eficacia terapêutica observada nestes modelos é predominantemente devida ao antagonismo da Ang-2. Contudo, o bloqueio da Ang-1 in vivo, nos modelos, não pode ser completamente excluído. Durante todo o curso das experiências, não foi observado qualquer efeito toxico óbvio, como perda de peso ou hemorragia. 209 EXEMPLO 22 EFICÁCIA IN VIVO DO MAB 3.19.3 EM MODELOS ADICIONAIS DE XENOENXERTO DE TUMORES [0269] A actividade anti-tumor do anticorpo monoclonal 3.19.3 foi testada em modelos de xenoenxerto de cancro humano em ratos, utilizando 9 tipos de linhas celulares de tumores diferentes. [0270] Células de adenocarcinoma do colón (Lovo, SW480, Colo205, HT29, HCT116), carcinoma epidermóide (A431), carcinoma do pulmão (Calu-6) e adenocarcinoma da mama (MCF7, MDA-MB-231) foram cultivadas em frascos como rotina até as células atingirem a subconfluência. Foram usados ratos fêmea imunodeficiente, com 7-10 semanas de idade, para desenvolvimento do modelo. As células foram recolhidas, suspensas em Matrigel e , depois, injectadas por via subcutânea em cada um dos ratos. Os ratos foram, então, distribuídos ao acaso por grupos que continham 10-12 ratos. Os ratos foram injectados por via intraperitoneal com 0,5 mg do anticorpo 3.19.3, ou anticorpo de controlo isotipo, e duas vezes por semana a partir dai. Em todas as experiências, foi incluído tratamento de anticorpo de controlo isotipo. As dimensões de cada tumor foram medidas duas vezes por semana. O volume do tumor foi calculado da seguinte forma: Volume = Comprimento x (Largura)2 x 0,5 (cm ). São apresentadas abaixo comparações gráficas da inibição do crescimento tumoral para os xenoenxertos HT29 (Figura 15A) e Calu6 (Figura 15B). [0271] Como observado na Tabela 16, o mAb 3.19.3 mostrou uma actividade significativa nos 7 modelos de xenoenxertos subcutâneos testados e em ambos modelos ortotópicos com dosagem e esquema posológico não optimizados. 210 Tabela 18. Sumário da eficácia in vivo do mAb 3.19.3. Modelos de Tumores % de Inibição 1% de Inibição Xenoenxe rt o s SubQ Colo205 2mg/kg duasj10 mg/kg duas vezes/semana jvezes/semana 35 14 6 Λ431 ii'1'29 ; Calu6 43 166 N.D. j 54 N.D 13 8 IICTl 16 Modelos ortotópicos N.D 133 MCF7 MDA-MB-231 35* 174 50 15 8 P<0,05 em todos os casos *Inibição do crescimento não significativa estatisticamente. N.D. -não determinado [0272] 0 tecido de tumor MDA-MB-231 foi analisado através de densidade da coloração de vasos CD31+. A densidade de coloração CD31 foi medida pelos métodos de limiar e de contagem manual de grelha. Foram analisados onze tumores por grupo e, pelo menos, 20 imagens por tumor. Como visto na Figura 15C, o tratamento de ratos com o anticorpo 3.19.3 diminuiu a densidade da coloração CD31 em 40% comparado com um anticorpo IgG de controlo Isto foi estatisticamente significativo em ambos os métodos de contagem, limiar (p<0,015) e contagem manual de grelha (p<0,00004) através de um teste de T unicaudal. Contagens de vasos CD31 + semelhantes foram feitos em tecido ex vivo para os xenoenxertos Colo205 e HCT116. Estas amostras também exibiram uma redução similar significativa em vasos CD31+. 211 EXEMPLO 23 UTILIZAÇÕES DE ANTICORPOS ΑΝΤΙ—ANG—2 PARA TRATAMENTO DE DOENÇAS RELACIONADAS COM ANGIOGÉNESE [0273] Para determinar os efeitos in vivo do tratamento com anticorpos anti-Ang-1 e anti-Ang-2 em doentes humanos com vários tipos de tumores sólidos, foi periodicamente administrada uma quantidade eficaz de anticorpos anti-Ang-1 e anti-Ang-2 a doentes humanos. Em pontos definidos durante o tratamento, os doentes humanos são monitorizados para determinar se o crescimento do tumor é inibido. Após o tratamento, verificou-se que doentes em tratamento com os anticorpos anti-Ang-1 e anti-Ang-2, em comparação com doentes que não são tratados, têm melhorias relativas num ou mais dos seguintes aspectos, mas não se limitando a eles: tumores menores, atraso do tempo até à progressão ou maior tempo de sobrevivência. EXEMPLO 24 USO DE ANTICORPOS ANTI-ANG-2 COMO UM ANGENTE DE DIAGNÓSTICO Detecção do antigénio Ang-2 numa amostra [0274] Pode ser conduzido um ensaio ELISA para detecção de antigénio Ang-1 ou Ang-2 numa amostra. No ensaio, poços de uma placa de microtitulação, p. ex. uma placa de microtitulação de 96 poços ou uma placa de microtitulação de 384 poços, são sujeitos a absorção durante várias horas com um primeiro anticorpo monoclonal totalmente humano dirigido contra a Ang-1 e Ang-2. 0 anticorpo imobilizado serve como um captor de anticorpos para qualquer um dos antigénios que pode estar presente numa amostra de teste. Os poços são enxaguados e tratados com um agente bloqueador 212 como uma proteína do leite ou albumina, para prevenir a adsorção não-especifica do analito. [0275] Subsequentemente, os poços são tratados com uma amostra de teste suspeita de conter o antigénio, ou com uma solução que contém uma quantidade Standard de antigénio. Tal amostra pode ser, por exemplo, uma amostra de soro de um sujeito suspeito de ter níveis de antigénio em circulação indicativos de uma patologia. [0276] Após enxaguar a amostra de teste, os poços são tratados com um segundo anticorpo monoclonal anti-Ang-1 e anti-Ang-2 que é marcado por conjugação com biotina. Pode ser utilizada uma fonte monoclonal, murina ou de outra espécie. Os anticorpos anti-Ang-1 e anti-Ang-2 marcados servem como um anticorpo detector. Após enxaguar o excesso do segundo anticorpo, os poços são tratados com peroxidase de rábano silvestre conjugada com avidina (HRP) e um substrato cromogénico adequado. A concentração do antigénio nas amostras de teste é determinada através da comparação com uma curva Standard desenvolvida a partir das amostras Standard. [0277] Este ensaio ELISA constitui um ensaio altamente especifico e muito sensível à detecção do antigénio da Ang-1 e da Ang-2 numa amostra de teste. Determinação da concentração de antigénio Ang-2 em doentes [0278] Um método ELISA "sandwich" é desenvolvido para quantificar os níveis de Ang-1 e Ang-2 no soro humano. Os dois anticorpos anti-Ang-2 totalmente humanos do ELISA "sandwich" reconhecem diferentes epítopos na molécula Ang-2. Alternativamente, podem ser utilizados anticorpos monoclonais de rato ou de outras fontes. 0 ELISA pode ser, mas não tem de ser necessariamente, realizado como se 213 segue: 50 pL de anticorpos anti-Ang-2 de captura no tampão de revestimento (NaHC03 0,1 M, pH 9,6) numa concentração de 2 pg/mL colocados a revestir placas ELISA (Fisher). Após incubação a 4°C, de um dia para 0 outro, as placas são tratadas com 200 pL de tampão de bloqueio (BSA a 0 R 9- r 3 0 r Tween 20 a 0,1%, Thimerosal a 0,01% em PBS) durante uma hora, a 25°C. As placas são lavadas (3x) utilizando Tween 20 a 0,05% em PBS (tampão de lavagem, WB). Soros normais ou de doente (Clinomics, Bioreclaimation) são diluídos em tampões de bloqueio contendo 50% de soro humano. As placas são incubadas com amostras de soro, de um dia para o outro, a 4°C, lavadas com WB e, depois, incubadas com 100 pL/poço de anticorpos anti-Ang-2 de detecção biotinilados durante 1 hora, a 25°C. Após a lavagem, as placas são incubadas com HRP-Estreptavidina durante 15 minutos, lavadas como anteriormente e, então, tratadas com 100 pL/poço de o-fenilenodiamina em H2O2 (solução de desenvolvimento Sigma) para geração de cor. A reacção é interrompida com 50 pL/poço de H2SO4 (2M) e analisada usando um leitor de placas ELISA a 492 nm. A concentração de antigénio Ang-2 em amostras de soro é calculada através da comparação com diluições de antigénio Ang-2 purificado, utilizando um programa de ajuste de curvas de 4 parâmetros. EQUIVALENTES [0279] Considera-se que a especificação escrita, acima mencionada, é suficiente para permitir aos especialistas na área pôr em prática a invenção. A descrição e Exemplos acima, descrevem em detalhe certas modalidades preferidas da invenção e descrevem o melhor modo considerado pelos inventores. Deverá ser tido em consideração, contudo, que independentemente de quão detalhada é a invenção no texto 214 acima, concebi ela poderá ser executada de várias formas e da de acordo com as reivindicações em anexo deve ser 215 [0280] LISTA DE SEQUÊNCIAS <110> ABGENIX, INC. ASTRAZENECA AB Green, Larry L. Zhou, Qing Keyt, Bruce A. Yang, Xiao-Dong Emery, Stephen Charles Blakey, David C. <120> ANTICORPOS DIRECCIONADOS A ANGIOPOIETINA-2 E RESPECTIVOS USOS <130> ABXAZ.002VPC <150> US 60/638,354 <151> 2004-12-21 <150> US 60/711,354 <151> 25.08.05 <160> 662 <17 0> FastSEQ para Versão 4.0 do Windows <210> 1 <211> 496 <212> PRT <213> Sequência artificial <22 0> <22 3> Sequência de polipéptidos quimérica murina/humana criada artificialmente 216 <4 Ο 0> 1 Met 1 Trp Gin Ile lie 5 Phe Leu Thr Phe Gly 10 Trp Asp Leu Vai Leu 15 Ala Ser Ala Tyr Ser 20 Asn Phe Arg Lys Ser 25 Vai Asp Ser Thr Gly 30 Arg Arg Gin Tyr Gin 35 Vai Gin Asn Gly Pro 40 Cys Ser Tyr Thr Phe 45 Leu Leu Pro Glu Thr 50 Asp Ser Cys Arg Ser 55 Ser Ser Ser Pro Tyr 60 Met Ser Asn Ala Vai 65 Gin Arg Asp Ala Pro 70 Leu Asp Tyr Asp Asp 75 Ser Vai Gin Arg Leu 80 Gin Vai Leu Glu Asn 85 Ile Leu Glu Asn Asn 90 Thr Gin Trp Leu Met 95 Lys Leu Glu Asn Tyr 100 Ile Gin Asp Asn Met 105 Lys Lys Glu Met Vai 110 Glu Ile Gin Gin Asn 115 Vai Vai Gin Asn Gin 120 Thr Ala Vai Met Ile 125 Glu Ile Gly Thr Ser 130 Leu Leii Asn Gin Thr 135 Ala Ala Gin Thr Arg 140 Lys Leu Thr Asp Vai 145 Glu Ala Gin Vai Leu 150 Asn Gin Thr Thr Arg 155 Leu Glu Leu Gin Leu 160 Leu Gin His Ser Ile 165 Ser Thr Asn Lys Leu 170 Glu Lys Gin Ile Leu 175 Asp Gin Thr Ser Glu 180 Ile Asn Lys Leu Gin 18.5 Asn Lys Asn Ser Phe 190 Leu Glu Gin Lys Vai 195 Leu Asp Met Glu Gly 200 Lys His Ser Glu Gin 205 Leu Gin Ser Met Lys 210 Glu Gin Lys Asp Glu 215 Leu Gin Vai Leu Vai 220 Ser Lys Gin Ser Ser 225 Vai Ile Asp Glu Leu 230 Glu Lys Lys Leu Vai 235 Thr Ala Thr Vai Asn 240 Asn Ser Leu Leu Gin 245 Lys Gin Gin His Asp 250 Leu Met Glu Thr Vai 255 Asn Ser Leu Leu Thr 260 Met Met Ser Ser Pro 265 Asn Ser Lys Ser Ser 270 Vai Ala Ile Arg Lys . 275 Glu Glu Gin Thr Thr 280 Phe Arg Asp Cys Ala 285 Glu Ile Phe Lys Ser 290 Gly Leu Thr Thr Ser 295 Gly Ile Tyr Thr Leu 300 Thr Phe Pro Asn Ser 305 Thr Glu Glu Ile Lys 310 Ala Tyr Cys Asp Met 315 Glu Ala Gly Gly Gly 320 Gly Trp Thr Ile Ile 325 Gin Arg Arg Glu Asp 330 Gly Ser Vai Asp Phe 335 Gin Arg Thr Trp Lys 340 Glu Tyr Lys Vai Gly 345 Phe Gly Asn Pro Ser 350 Gly Glu Tyr Trp Leu 355 Gly Asn Glu Phe Vai 360 Ser Gin Leu Thr Asn 365 Gin Gin Arg Tyr Vai 370 Leu Lys Ile His Leu 375 Lys Asp Trp Glu Gly 380 Asn Glu. Ala Tyr Ser 385 Leu Tyr Glu His Phe 390 Tyr Leu Ser Ser Glu 395 Glu Leu Asn Tyr Arg 400 Ile His Leu Thr Gly 405 Leu Thr Gly. Thr Ala 410 Ala Lys Ile Ser Ser 415 Ile Ser «·- Ί UJ-ii Pro Gly 420 Ser Asp OU rac Sc JL Thr 425 Lys Asp Ser Asp Asn 4 30 7\ nvs Lys Cys Ile Cys 435 Lys Cys Ser Gin Met 440 Leu Ser Gly Gly Trp 445 Trp Phe Asp Ala Cys 450 Gly Pro Ser Asn Leu 455 Asn Gly Gin Tyr Tyr 460 Pro Gin Lys Gin Asn 465 Thr Asn Lys Phe Asn 470 Gly Ile Lys Trp Tyr 475 Tyr Trp Lys Gly Ser 480 Gly Tyr Ser Leu Lys 485 Ala Thr Thr Met Met 490 Ile Arg Pro Ala Asp 495 Phe 217 <210> 2 <211> 497 <212> PRT <213> Homo sapiens <4Ο0> 2 Met 1 Thr Vai Phe Leu 5 Ser Phe Ala Ile Gly Cys Ser 20 Asn Gin Arg Arg Tyr Asn Arg 35 Ile Gin His Gly Gin 40 Glu His 50 Asp Gly Asn Cys Arg 55 Glu Asn 65 Ala Leu Gin Arg Asp 70 Ala Pro Gin Lys Leu Gin His 85 Leu Glu His teu Gin Lys Leu Glu Asn Tyr Xle Phe Leu 10 Ala Ala Ile Leu Thr 15 His Ser 25 Pro Glu Asn Ser Gly 30 Arg Arg Cys Ala Tyr Thr Phe 45 Ile Leu Pro Ser Thr Thr Asp 60 Gin Tyr Asn Thr His Vai Glu 75 Pro Asp Phe Ser Ser 80 Vai Met 90 Glu Asn Tyr Thr Gin 95 Trp Vai Glu Asn Met Lys Ser Glu Met 218 Ala Gin Ile 100 Gin Gin Asn Ala Vai 105 Gin Asn His Thr Ala 110 Thr Met Leu Glu Ile 115 Gly Thr Ser Leu Leu 120 Ser Gin Thr Ala Glu 125 Gin Thr Arg Lys Leu 130 Thr Asp Vai Glu Thr 135 Gin Vai Leu Asn Gin 140 Thr Ser Arg Leu Glu 145 Ile Gin Leu Leu Glu 150 Asn Ser Leu Ser Thr 155 Tyr Lys Leu Glu Lys 160 Gin Leu Leu Gin Gin 165 Thr Asn Glu Ile Leu 170 Lys Ile His Glu Lys 175 Asn Ser Leu Leu Glu 180 His Lys Ile Leu Glu 185 Met Glu Gly Lys His 190 Lys Glu Glu Leu Asp 195 Thr Leu Lys Glu Glu 200 Lys Glu Asn Leu Gin 205 Gly Leu Vai Thr Arg 210 Gin Thr Tyr Ile Ile 215 Gin Glu Leu Glu Lys 220 Gin Leu Asn Arg Ala 225 Thr Thr Asn Asn Ser 230 Vai Leu Gin Lys Gin 235 Gin Leu Glu Leu Met 240 Asp Thr Vai His Asn 245 Leu Vai Asn Leu Cys 250 Thr Lys Glu Vai Leu 255 Leu Lys Gly Gly Lys 260 Arg Glu Glu Glu Lys 265 Pro Phe Arg Asp Cys 270 Ala Asp Vai Tyr Gin 275 Ala Gly Phe Asn Lys 280 Ser Gly Ile Tyr Thr 285 Ile Tyr Ile Asn Asn 290 Met Pro Glu Pro Lys 295 Lys Vai Phe Cys Asn 300 Met Asp Vai Asn Gly 305 Gly Gly Trp Thr Vai 310 Ile Gin His Arg Glu 315 Asp Gly Ser Leu Asp 320 Phe Gin Arg Gly Trp 325 Lys Glu Tyr Lys Met 330 Gly Phe Gly Asn Pro 335 Ser Gly Glu Tyr Trp 340 Leu Gly Asn Glu Phe 345 lie Phe Ala Ile Thr 350 Ser Gin Arg Gin Tyr 355 Met Leu Arg Ile Glu 360 Leu Met Asp Trp Glu 365 Gly Asn Arg Ala Tyr 370 Ser Gin Tyr Asp Arg 375 Phe His Ile Gly Asn 380 Glu Lys Gin Asn Tyr 385 Arg Leu Tyr Leu Lys 390 Gly His Thr Gly Thr 395 Ala Gly Lys Gin Ser 400 Ser Leu Ile Leu His 405 Gly Ala Asp Phe Ser 410 Thr Lys Asp Ala Asp 415 Asn Asp Asn Cys Met 420 Cys Lys Cys Ala Leu 425 Met Leu Thr Gly Gly 430 Trp Trp Phe Asp Ala 435 Cys Gly Pro Ser Asn 440 Leu Asn Gly Met Phe 445 Tyr Thr Ala Gly Gin 450 Asn His Gly Lys Leu 455 Asn Gly Ile Lys Trp 460 His Tyr Phe Lys Gly 465 Pro Ser Tyr Ser Leu 470 Arg Ser Thr Thr Met 475 Met Ile Arg Pro Leu 480 Asp Phe 485 4 90 495 <210> 3 <211> 496 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Met Trp Gin Xle Vai Phe Phe Thr Leu Ser Cys Asp Leu vai Leu Ala 1 5 10 15 219 Ala Ala Tyr Asn 20 Asn Phe Arg Lys Ser 25 Met Asp Ser Ile Gly 30 Lys Lys Gin Tyr Gin 35 Vai Gin His Gly Ser 40 Cys Ser Tyr Thr Phe 45 Leu Leu Pro Glu Met 50 Asp Asn Cys Arg Ser 55 Ser Ser Ser Pro Tyr 60 Vai Ser Asn Ala Vai 65 Gin Arg Asp Ala Pro 70 Leu Glu Tyr Asp Asp 75 Ser Vai Gin Arg Leu 80 Gin Vai Leu Glu Asn 85 Ile Met Glu Asn Asn 90 Thr Gin Trp Leu Met 95 Lys Leu Glu Asn Tyr 100 Ile Gin Asp Asn Met 105 Lys Lys Glu Met Vai 110 Glu Ile Gin Gin Asn 115 Ala Vai Gin Asn Gin 120 Thr Ala Vai Met Ile 125 Glu Ile Gly Thr Asn 130 Leu Leu Asn Gin Thr 135 Ala Glu Gin Thr Arg 140 Lys Leu Thr Asp Vai 145 Glu Ala Gin Vai Leu 150 Asn Gin Thr Thr Arg 155 Leu Glu Leu Gin Leu 160 Leu Glu His Ser Leu 165 Ser Thr Asn Lys Leu 170 Glu Lys Gin Ile Leu 175 Asp Gin Thr Ser Glu 180 Ile Asn Lys Leu Gin 185 Asp Lys Asn Ser Phe 190 Leu Glu Lys Lys Vai 195 Leu Ala Met Glu Asp 200 Lys His Ile Ile Gin 205 Leu Gin Ser Ile Lys 210 Glu Glu Lys Asp Gin 215 Leu Gin Vai Leu Vai 220 Ser Lys Gin Asn Ser 225 Ile Ile Glu Glu Leu 230 Glu Lys Lys Ile Vai 235 Thr Ala Thr Vai Asn 240 Asn Ser Vai Leu Gin 245 Lys Gin Gin His Asp 250 Leu Met Glu Thr Vai 255 Asn Asn Lpu Leu Thr 260 Met Met Ser Thr Ser 265 Asn Ser Ala Lys Asp 270 Pro Thr Vai Ala Lys 2.75 Glu Glu Gin Ile Ser 280 . Phe Arg Asp Cys Ala 285 Glu Vai Phe Lys Ser 290 Gly His Thr Thr Asn 295 Gly Ile Tyr Thr Leu 300 Thr Phe Pro Asn Ser 305 Thr Glu Glu Ile Lys 310 Ala Tyr Cys Asp Met 315 Glu Ala Gly Gly Gly 320 Gly Trp Thr Ile Ile 325 Gin Arg Arg Glu Asp 330 Gly Ser Vai Asp Phe 335 Gin Arg Thr Trp Lys 340 Glu Tyr Lys Vai Gly 345 Phe Gly Asn Pro Ser 350 Gly Glu Tyr Trp Leu 355 Gly Asn Glu Phe Vai 360 Ser Gin Leu Thr Asn 365 Gin Gin Arg Tyr Vai 370 Leu Lys Ile His Leu 375 Lys Asp Trp Glu Gly 380 Asn Glu Ala Tyr Ser 385 Leu Tyr Glu His Phe 390 Tyr Leu Ser Ser Glu 395 Glu Leu Asn Tyr Arg 400 Ile His Leu Lys Gly 405 Leu Thr Gly Thr Ala 410 Gly Lys Ile Ser Ser 415 Ile Ser Gin Pro Gly 420 Asn Asp Phe Ser Thr 425 Lys Asp Gly Asp Asn 430 Asp Lys Cys Ile Cys 4 35 Lys Cys Ser Gin Met 440 Leu Thr Gly Gly Trp 445 Trp Phe Asp Ala Cys 450 Gly Pro Ser Asn Leu 455 Asn Gly Met Tyr Tyr 460 Pro Gin Arg Gin Asn 465 Thr Asn Lys Phe Asn 470 Gly Ile Lys Trp Tyr 475 Tyr Trp Lys Gly Ser 480 Gly Tyr Ser Leu Lys 485 Ala Thr Thr Met Met 490 Ile Arg Pro Ala Asp 495 Phe <210> 4 <211> 496 <212> PRT <213> Mus musculus 220 <4Ο0> 4 Met 1 Trp Gin Ile Ile 5 Phe Leu Thr Phe Gly 10 Trp Asp Leu Vai Leu 15 Ala Ser Ala Tyr Ser 20 Asn Phe Arg Lys Ser 25 Vai Asp Ser Thr Gly Arg Arg 30 Gin Tyr Gin 35 Vai Gin Asn Gly Pro 40 Cys Ser Tyr Thr Phe 45 Leu Leu Pro Glu Thr 50 Asp Ser Cys Arg Ser 55 Ser Ser Ser Pro Tyr 60 Met Ser Asn Ala Vai 65 Gin Arg Asp Ala Pro 70 Leu Asp Tyr Asp Asp 75 Ser Vai Gin Arg Leu 80 Gin Vai Leu Glu Asn 85 Ile Leu Glu Asn Asn 90 Thr Gin Trp Leu Met 95 Lys Leu Glu Asn Tyr 100 Ile Gin Asp Asn Met 105 Lys Lys Glu Met Vai 110 Glu Ile Gin Gin Asn 115 Vai Vai Gin Asn Gin 120 Thr Ala Vai Met Ile 125 Glu Ile Gly Thr Ser 130 Leu Leu Asn Gin Thr 135 Ala Ala' Gin Thr Arg 140 Lys Leu Thr Asp Vai 145 Glu Ala Gin Vai Leu 150 Asn Gin Thr Thr Arg 155 Leu Glu Leu Gin Leu 160 Leu Gin His Ser Ile 165 Ser Thr Asn Lys Leu 170 Glu Lys Gin Ile Leu 175 Asp Gin Thr Ser Glu 180 Ile Asn Lys Leu Gin 185 Asn Lys Asn Ser Phe 190 Leu Glu 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Ile Hls Leu Thr Gly 405 Leu Thr Gly Thr Ala 410 Ala Lys Ile Ser Ser 415 Ile Ser Gin Pro Gly 420 Ser Asp Phe Ser Thr 425 Lys Asp Ser Asp Asn 430 Asp Lys Cys Ile Cys 435 Lys Cys Ser Gin Met 440 Leu Ser Gly Gly Trp 445 Trp Phe Asp Ala Cys 450 Gly Pro Ser Asn Leu Asn 455 Gly Gin Tyr Tyr 460 Pro Gin Lys Gin Asn 465 Thr Asn Lys Phe Asn 470 Gly Ile Lys Trp Tyr 475 Tyr Trp Lys Gly Ser 480 Gly Tyr Ser Leu Lys 485 Ala Thr Thr Met Met 490 Ile Arg Pro Ala Asp 495 ' Phe 221 <210> 5 <211> 498 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 5 Met 1 Thr Vai Phe Leu 5 Ser Phe Ala Phe Phe 10 Ala Ala Ile Leu Thr 15 His ΙΧβ Gly Cys Ser 20 Asn Gin Arg Arg Asn 25 Pro Glu Asn Gly Gly 30 Arg Arg Tyr Asn Arg 35 Ile Gin His Gly Gin 40 Cys Ala Tyr Thr Phe 45 Ile Leu Pro Glu Hls 50 Asp Gly Asn Cys Arg 55 Glu Ser Ala Thr Glu 60 Gin Tyr Asn Thr Asn 65 Ala Leu Gin Arg Asp 70 Ala Pro His Vai Glu 75 Pro Asp Phe Ser Vai 80 Gin Lys Leu Gin Hls 85 Leu Glu His Vai Met 90 Glu Asn Tyr Thr Gin 95 Trp Leu Gin Lys Leu 100 Glu Asn Tyr Ile Vai 105 Glu Asn Met Lys Ser 110 Glu Met Ala Gin Ile 115 Gin Gin Asn Ala Vai 120 Gin Asn His Thr Ala 125 Thr Met Leu Glu lie 130 Gly Thr Ser Leu Leu 135 Ser Gin Thr Ala Glu 140 Gin Thr Arg Lys Leu 145 Thr Asp Vai Glu Thr 150 Gin Vai Leu Asn Gin 155 Thr Ser Arg Leu Glu 160 Xle Gin Leu Leu Glu 165 Asn Ser Leu Ser Thr 170 Tyr Lys Leu Glu Lys 175 Gin Leu Leu Gin Gin 180 Thr Asn Glu Ile Leu 185 Lys Ile His Glu Lys 190 Asn Ser Leu Leu Glu 195 Hls Lys Xle Leu Glu 200 Met Glu Gly Lys His 205 Lys Glu Glu Leu Asp 210 Thr Leu Lys Glu Glu 215 Lys Glu Asn Leu Gin 220 Gly Leu Vai Ser Arg 225 Gin Thr Phe Xle Ile 230 Gin Glu Leu Glu Lys 235 Gin Leu Ser Arg Ala 240 Thr Asn Asn Asn Ser 245 Ile Leu Gin Lys Gin 250 Gin Leu Glu Leu Met 255 Asp Thr Vai His Asn 260 Leu Vai Ser Leu Cys 265 Thr Lys Glu Gly Vai 270 Leu Leu Lys Gly Gly 275 Lys Arg Glu Glu Glu 280 Lys Pro Phe Arg Asp 285 Cys Ala Asp Vai Tyr 290 Gin Ala Gly Phe Asn 295 Lys Ser Gly Ile Tyr 300 Thr Ile Tyr Phe Asn 305 Asn Met Pro Glu Pro 310 Lys Lys Vai Phe Cys 315 Asn Met Asp Vai Asn 320 Gly Gly Gly Trp Thr 325 Vai Ile Gin His Arg 330 Glu Asp Gly Ser Leu 335 Asp Phe Gin Arg Gly 340 Trp Lys Glu Tyr Lys 345 Met Gly Phe Gly Asn 350 Pro Ser Gly Glu Tyr Trp Leu Gly Asn Glu Phe Xle Phe Ala Ile Thr Ser Gin 222 365 Arg Gin 355 Tyr Met Leu Arg Xle 360 Glu Ala 370 Tyr Ser Gin Tyr Asp 375 Arg Phe 385 Tyr Arg Leu Tyr Leu 390 Lys Gly His Ser Leu Xle Leu 405 Hls Gly Ala Asp Asp Asn Cys 420 Met Cys Lys Cys Ala Phe Asp 435 Ala Cys Gly Pro Ser 440 Asn Gly 450 Gin Asn His Gly Lys 455 Leu Asn 465 Gly Pro Ser Tyr Ser 470 Leu Arg Ser Asp Phe 485 <210> 6 <211> 366 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 6 Leu Met Asp Trp 380 Glu Gly Asn Arg His Xle Gly 395 Asn Glu Lys Gin Asn 400 Thr Gly 410 Thr Ala Gly Lys Gin 415 Ser Phe 425 Ser Thr Lys Asp Ala 430 Asp Asn Leu Met Leu «ru*. Gly 445 η 1 * » VJ-l-jr Τ' J· J-f Φ J. Leu Asn Gly Met 460 Phe Tyr Thr Ala Gly Xle Lys 47 5 Trp His Tyr Phe Lys 480 Thr Thr 490 Met Met Xle Arg Pro 495 Leu caggtgcagc tcctg.tgcag ccaggcaagg gcagactccg ctgcaaatga ggtgagtact tcagcc tggtggagtc cgtctggatt ggctggagtg tgaagggccg acagcctgag tctactacgg tgggggaggc caccttcagt ggtggcagtt attcaccatc agccgaggac tatggacgtc gtggtccagc agctatggca atatggtatg tccagagaca acggctgtgt tggggccaag ctgggaggtc tgcactgggt atggaagtaa attccaagaa attactgtgc ggaccacggt cctgagactc 60 ccgccaggct 120 taaatactat 180 cacgctgtat 240 gggggactac 300 caccgtctcc 360 366 <210> 2 <211> 497 <212> PRT <213> Homo sapiens 223 <400> 7 Gin 1 Vai Gin Leu Vai 5 Glu Ser Gly Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Gly Met His 35 Trp Vai Arg Gin Ala 40 Ala Vai 50 Ile Trp Tyr Asp Gly 55 Ser Lys 65 Gly Arg Phe Thr Ile 70 Ser Arg Leu Gin Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Ala Gly Asp Tyr 100 Gly Glu Tyr Phe Gin Gly Thr 115 Thr Vai Thr Vai Ser 120 Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 10 15 Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 25 30 Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 45 Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 60 Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 75 80 Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 90 95 Tyr Tyr Gly Met Asp Vai Trp Gly 105 110 Ser Ala <210> 8 <211> 324 <212> DNA<213> Homo sapiens <400> 8 gacatccaga atcacttgcc gggaaagccc aggttcagcg gaagattttg gggaccaagg tgacccagtc gggcaagtca ctaagcgcct gcagtggatc caacttatta tggaaatcaa tccatcctcc gggcattaga gatctatgct tgggacagaa ctgtctacag acga ctgtctgcat aatgatttag gcatccagtt ttcactctca cataatagtt ctgtaggaga gctggtatca tgcaaagtgg caatcagcag accctcggac cagagtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 cctgcagcct 240 gttcggccaa 300 <210> 9 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 9 Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 1 5 10 15 Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Arg Asn Asp 20 25 30 Leu Gly Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin Hls Asn Ser Tyr Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys Arg 100 105 224 <210> 10 <211> 386 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 10 <210> 11 <211> 128 <212> PRT <213> Homo <400> 11 Gin 1 Vai Gin Leu Gin 5 Glu Ser Gly Pro Gly 10 Leu Vai Lys Pro Ser 15 Glu Thr Leu Ser Leu 20 Thr Cys Thr Vai Ser 25 Gly Gly Ser Vai Ser 30 Ser Gly Gly Tyr Tyr 35 Trp Asn Trp Ile Arg 40 Gin Pro Pro Gly Lys 45 Gly Leu Glu Trp Ile 50 Gly Tyr Ile Tyr Tyr 55 Ser Gly Ser Thr Asn 60 Tyr Asn Pro Ser Lèu 65 Lys Ser Arg Vai Thr 70 Ile Ser Vai Asp Thr 75 Ser Lys Asn e H Phe 80 Ser Leu Lys Leu Ser 85 Ser Vai Thr Ala Ala 90 Asp Thr Ala Vál Tyr 95 Tyr Cys Ala Arg Asp 100 Gin Asp Tyr Tyr Gly 105 Ser Gly Arg Gly Tyr 110 Tyr Tyr Tyr Gly Met 115 Asp Vai Trp Gly Gin 120 Gly Thr Thr Vai Thr 125 Vai Ser Ser <210> 12 <211> 322 <212> DNA <213> Homo sapiens cctgtccctc 60 ctggatccgg 120 gagcaccaac 180 gaaccagttc 240 tgcgagagat 300 ctggggccaa 360 386 caggtgcagc acctgcactg cagcccccag tacaacccct tccctgaagc caggattact gggaccacgg tgcaggagtc tctctggtgg ggaagggact ccctcaagag tgagctctgt atggttcggg tcaccgtctc gggcccagga ctccgtcagc ggagtggatt tcgagtcacc gaccgctgcg gaggggctac ctcagc ctggtgaagc agtggtggtt ggatatatct atatcagtag gacacggccg tactactacg cttcggagac actactggaa attacagtgg acacgtccaa tgtattactg gtatggacgt 225 <400> 12 gacatccaga tgacccagtc atcacttgtc gggcgagtca gggaaagccc ctaagctcct aggttcagcg gcagtggatc gaagattttg caacttacta accaaggtgg aaatcaaacg tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga gggtattagc agctggttag cctggtatca gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg tgggacagat ttcactctca ccatcagcag ttgtcaacag gcttacagtt tccggacgtt aa cagagtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 cctgcagcct 240 cggccaaggg 300 322 <210> 13 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <400 > 13 Asp 1 Ile Gin Met Thr 5 Gin Ser Pro Asp Arg Vai Thr 20 Ile Thr Cys Arg Leu Ala Trp 35 Tyr Gin Gin Lys Pro 40 Tyr Ala 50 Ala Ser Ser Leu Gin 55 Ser Ser 65 Gly Ser Gly Thr Asp 70 Phe Thr Glu Asp Phe Ala Thr 85 Tyr Tyr Cys Phe Gly Gin Gly 100 Thr Lys Vai Glu Ser Ser 10 Vai Ser Ala Ser Vai 15 Gly Ala 25 Ser Gin Gly Ile Ser 30 Ser Trp Gly Lys Ala Pro Lys 45 Leu Leu Ile Gly Vai Pro Ser 60 Arg Phe Ser Gly Leu Thr Ile 75 Ser Ser Leu Gin Pro 80 Gin Ile 105 Gin 90 Lys Ala Arg Tyr Ser Phe Arg 95 Thr <210> 14 <211> 366 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 14 ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 agctattgga tgagctgggt ccgccaggct 120 ataaagcaag atggaagtga gaaatactat 180 tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 acggctgtgt attactgtgc gagagatcaa 300 tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 366 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc tcctgtgcag tctctggatt cacctttagt ccagggaagg ggctggagtg ggtggccaac gtggactctg tgaagggccg attcaccatc ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac ggtatagcag tggctgggcc ctttgactac tcagcc <210> 15 <211> 122 <212> PRT <213> Homo sapiens 226 <4 Ο 0> 15 Glu. Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Leu Vai Gin Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Vai Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Ser Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 ' Ala Asn Ile Lys Gin Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Vai Asp Ser Vai 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gin Gly Ile Ala Vai Ala Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 <210> 16 <211> 322 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 16 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gactgttagc agcgacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgga gcatccatta gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttattc ctgtcagcag tattataact ggtggacgtt cggccaaggg 300 accaaggtgg aaatcaaacg aa 322 <210> 17 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens 227 <4 Ο 0> 17 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc tcctgtgcag tctctggatt cacctttagt ccagggaagg ggctggagtg ggtggccaac gtggactctg tgaagggccg attcaccatc ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac ggtatagcag tggctgggcc ctttgactac tcagcc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 agctattgga tgagctgggt ccgccaggct 120 ataaagcaag atggaagtga gaaatactat 180 tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 acggctgtgt attactgtgc gagagatcaa 300 tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 366 Glu Ile Vai Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Vai Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Thr Vai Ser Ser Asp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Ile Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Ser Cys Gin Gin Tyr Tyr Asn Trp Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gin Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 18 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cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttattc ctgtcagcag tattataact ggtggacgtt cggccaaggg 300 accaaggtgg aaatcaaacg aa 322 <210> 21 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 21 Glu Ile Vai Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Vai Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Thr Val Ser Ser Asp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Ile Arg Ala Thr •Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Ser ,Cys Gin Gin Tyr Tyr Asn Trp Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gin Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys Arg 105 100 <210> 22 <211> 366 <212> DNA <213> Homo sapiens 229 <400> 22 gaggtgcagc tggtggagtc tcctgtgcag tctctggatt ccagggaagg ggctggagtg gtggactctg tgaagggccg ctgcaaatga acagcctgag ggtatagcag tggctgggcc tcagcc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 cacctttagt agctattgga tgagctgggt ccgccaggct 120 ggtggccaac ataaagcaag atggaagtga gaaatactat 180 attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatcaa 300 ctttgactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 366 <210> 23 <211> 122 <212> PRT <213> Homo sapiens 115 <210> 24 <211> 322 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 24 <400> 23 Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Leu Vai Gin Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Vai Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Ser Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Ala Asn Ile Lys Gin Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Vai Asp Ser Vai 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gin Gly Xle Ala Vai Ala Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gactgttagc agcgacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatgga gcatccatta gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttattc ctgtcagcag tattataact ggtggacgtt cggccaaggg 300 accaaggtgg aaatcaaacg aa 322 <210> 25 <211> 107 230 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 25 100 <210> 26 <211> 366 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 0 0> 26 Glu Ile Vai Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Thr Val Ser Ser Asp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Xle Arg, Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Ser Cys Gin Gin Tyr Tyr Asn Trp Trp Thr 85 90 95 Ph.e Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu Xle Lys Arg gaggtgeagc tggtgcagtc tggaçcagag gtgaaaaagc ccggggagtc tctgaagatc 60 tcctgtaagg gttctggata cagcttttcc aactactgga tcgcctgggt gcgccagatg 120 cccgggaaag gcctggagtg gatggggatc 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cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagt aattactact ggagctggat ccggcagccc 120 ccagggaagg gactggagtg gattggatat atctattaca gtgggagcac caactacaac 180 ccctccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240 aaactgagct ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agaccgggct 300 gatgcttttg atatctgggg ccaagggaca atggtcaccg tctcttcagc c 351 <210> 31 <211> 117 <212> PRT <213> Homo sapiens <400 > 31 Gin Vai Gin Leu Gin Glu Ser Gly Pro Gly Leu Vai Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Vai Ser Gly Gly Ser Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gin Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Vai Thr Ile Ser Vai Asp Thr Ser Lys Asn Gin Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Vai Thr Ala Ala Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys Ala . 85 90 95 Arg Asp Arg Ala Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gin Gly Thr Met Vai 100 105 110 Thr Vai Ser Ser Ala 115 <210> 32 <211> 342 <212> DNA <213> Homo sapiens 233 <400> 32 gatgttgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccttggaca gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca aagcctcgtt tacagtgatg gaaacaccta cttgaattgg 120 tttcagcaga ggccaggcca atctccaagg cgcctaattt ataaggtttc taactgggac 180 tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt gggtcaggca ctgatttcac actgaaaatc 240 agcagggtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaaggtac acactggcct 300 ccgctcactt tcggcggagg gaccaaggtg gagatcaaac ga 342 <210> 33 <211> 114 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 33 Asp Vai Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gin Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Val Tyr Ser 20 25 30 Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gin Gin Arg Pro Gly Gin Ser 35 40 45 Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Trp Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Gly 85 90 95 Thr His Trp Pro Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys 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Arg Gly Gly Leu Arg Tyr Phe Asp Trp Pro Pro Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120' <210> 36 <211> 327 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 36 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggtã ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca acagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtgccagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtttggta cctcaccatt cactttcggc 300 cctgggacca aagtggatat caaacga 327 <210> 37 <211> 109 <212> PRT <213> Homo sapiens 235 <400> 37 Glu Ile Vai Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Vai Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Ala Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr Cys Gin Gin Phe Gly Thr Ser Pro 85 90 95 Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Vai Asp Ile Lys Arg 100 105 <210> 38 <211> 366 <212> DNA <213> Homo sapíens <4Ο0> 38 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtaaagc ctggggggtc ccttagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt aacgcctgga tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggttggccgt attaaaagca aaactgatgg tgggacaaca 180 gactacgctg cacccgtgaa aggcagattc accatctcaa gagatgattc aaaaaacacg 240 ctgtatctgc aaatgaacag cctgaaaacc gaggacacag ccgtgtatta ctgtaccacg 300 gaatacggtg acttttggta cttcgatttc tggggccgtg gcaccctggt cactgtctcc 360 tcagcc 366 <210> 39 <211> 122 <212> PRT <213> Homo sapiens 236 <400> 39 Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Leu Vai Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala 20 25 30 Trp Met Ser Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala 50 55 60 Pro Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Vai Tyr 85 90 95 Tyr Cys Thr Thr Glu Tyr Gly Asp Phe Trp Tyr Phe Asp Phe Trp Gly 100 105 110 Arg Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 <210> 40 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 40 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaacctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcattctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttacta ttgtcaacag tctaacagtt tccctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acga · 324 <210> 41 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 41 Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Vai Ser Ala Ser Vai Gly 1 5 10 15 Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 237 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ile Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr .Cys Gin Gin Ser Asn Ser Phe Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys Arg 100 1.05 <210> 42 <211> 374 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 42 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agttatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt ataaggtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgaat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatcgg 300 gacggtgact atcctctgct actactgggt atggaçgtct ggggccaagg gaccacggtc 360 accgtctcct cagc 374 <210> 43 <211> 125 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 43 Gin Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 . 45 <0 <—1 < Vai Ile Arg Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Asn 65 70 75 80 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Asp Gly Asp Tyr Pro Leu Leu Leu Leu Gly Met Asp 100 105 110 Vai Trp Gly Gin Gly Thr Thr Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 125 <210> 44 <211> 339 238 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 44 gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaatg gatacaacta tttggattgg 120 tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattctac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactcct 300 ctcactttcg gcggagggac caaggtggag atcaaacga 339 <210> 45 <211> 113 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 45 Asp Ile Vai Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Vai Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45 Pro Gin Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Vai Pro 50 ' 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Ser Thr Leu Lys Ile 65- 70 75 80 Ser Arg Vaí Glu Ala Glu Asp Vai Gly Vai Tyr Tyr Cys Met Gin Ala 85 90 95 Leu Gin Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 46 <211> 366 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 46 gtcaggtgca gctggtggag tctgggggag gcgtggtcca gcctgggagg tccctgagac 60 tctcctgtgc agcgtctgga ttcaccttca gtagctatgg catgcactgg gtccgccagg 120 ctccaggcaa ggggctggag tgggtggcag ttatatggta tgatggaagt aataaatact 180 atgcagactc cgtgaagggc cgattcaccá tctccagaga caattccaag aacacgctgt 240 atctgcaaat gaacagcctg agagccgagg acacggctgt gtattactgt gcgggggact 300 acggtgacta cttctactac ggtatggacg tctggggcca agggaccacg gtcaccgtct 360 cctcag 366 239 <210> 47 <211> 122 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 47 Gin Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Ala Vai Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Gly Asp Tyr Gly Asp Tyr Phe Tyr Tyr Gly Met Asp Vai Trp Gly 100 105 110 Gin Gly Thr Thr Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 <210> 48 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 48 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctacat ctgtaggaga atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag gctggtatca gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag gaagattttg caacttatta ctgtctacag cttaatagtt accctcggac gggaccaagg tggaaatcaa acga cagagtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 cctgcggcct 240 gttcggccaa 300 324 · <210> 49 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens 240 <4Ο0> 49 Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Thr Ser Vai Gly 1 5 10 15 Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Arg Asn Asp 20 25 30 Leu Gly Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Arg Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin Leu Asn Ser Tyr Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 50 <211> 351 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 50 cctgtccctc 60 ccggcagccc 120 caactacaac 180 gttctccctg 240 agaccgggct 300 c 351 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac acctgcactg tctctggtgg ctccatcagt aattactact ggagctggat ccagggaagg gactggagtg gattggatat atctattaca gtgggagcac ccctccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca aaactgagct ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtgtatt actgtgcgag gatgcttttg atatctgggg ccaagggaca atggtcaccg tctcttcagc <210> 51 <211> 117 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 51 Gin Vai Gin Leu Gin Glu Ser Gly Pro Gly Leu Vai Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Vai Ser Gly Gly Ser Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gin Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 241 Ser Arg Vai Thr Ile Ser Vai Asp Thr Ser Lys Asn Gin Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Vai Thr Ala Ala Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Arg Ala Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gin Gly Thr Met Vai 100 105 110 Thr Vai Ser Ser Ala 115 <210> 52 <211> 342 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 52 gatgttgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccttggaca gccggcctcc 60 atctcctgca ggtetagtca aagcctcgtt tacagtgatg gaaacaccta cttgaattgg 120 tttcagcaga ggccaggcca atctccaagg cgcctaattt ataaggtttc taactgggac 180 tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt gggtcaggca ctgatttcac actgaaaatc 240 agcagggtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaaggtac acactggcct 300 ccgctcactt tcggcggagg gaccaaggtg gagatcaaac ga 342 <210> 53 <211> 114 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 53 Asp 1 Vai Vai Met Thr 5 Gin Ser Pro Leu Ser Leu 10 Pro Vai Thr Leu 15 Gly Gin Pro Ala Ser 20 Ile Ser Cys Arg Ser 25 Ser Gin Ser Leu Vai Tyr 30 Ser Asp Gly Asn 35 Thr Tyr Leu Asn Trp Phe 40 Gin Gin Arg Pro 45 Gly Gin Ser Pro Arg 50 Arg Leu Ile Tyr Lys 55 Vai Ser Asn Trp Asp 60 Ser Gly Vai. Pro Asp 65 Arg Phe Ser Gly Ser 70 Gly Ser Gly Thr Asp 75 Phe Thr Leu Lys Ile 80 Ser Arg Vai Glu Ala 85 Glu Asp Vai Gly Vai Tyr 90 Tyr Cys Met Gin 95 Gly Thr Lys His Arg Trp Pro 100 Pro Leu Thr Phe Gly 105 Gly Gly Thr Lys Vai Glu 110 Ile 242 <210> 54 <211> 351 <212> DNA <213> Homo sapiens <4Ο0> 54 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga acctgcactg tctctggtgg ctccatcagt ccagggaagg gactggagtg gattggatat .ccctccctca agagtcgagt caccatatca aaactgagct ctgtgaccgc tgcggacacg gatgcttttg atatctgggg ccaagggaca ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 aattactact ggagctggat ccggcagccc 120 atctattaca gtgggagcac caactacaac 180 gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240 gccgtgtatt actgtgcgag agaccgggct 300 atggtcaccg tctcttcagc c 351 <210> 55 <211> 117 <212> PRT <213> Homo sapiens <4O0> 55 Gin Vai Gin Leu Gin Glu Ser Gly 1 5 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Vai 20 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gin Pro 35 40 Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser 50 55 Ser Arg Vai Thr Ile Ser Vai Asp 65 70 Lys Leu Ser Ser Vai Thr Ala Ala 85 Arg Asp Arg Ala Asp Ala Phe Asp 100 Thr Vai Ser Ser Ala 115 Pro Gly Leu Vai Lys Pro Ser Glu 10 15 Ser Gly Gly Ser Ile Ser Asn Tyr 25 30 Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 45 Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 60 Thr Ser Lys Asn Gin Phe Ser Leu 75 80 Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys Ala 90 95 Ile Trp Gly Gin Gly Thr Met Vai 105 110 <210> 56 <211> 342 <212> DNA <213> Homo sapiens 243 < 4 Ο Ο > 56 gatgttgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccttggaca gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca aagcctcgtt tacagtgatg gaaacaccta cttgaattgg 120 tttcagcaga ggccaggcca atctccaagg cgcctaattt ataaggtttc taactgggac 180 tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt gggtcaggca ctgatttcac actgaaaatc 240 agcagggtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaaggtac acactggcct 300 ccgctcactt tcggcggagg gaccaaggtg gagatcaaac ga 342 <210> 57 <211> 114 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 57 Asp Vai Vai Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Vai Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gin Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Vai Tyr Ser 20 25 30 Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gin Gin Arg Pro Gly Gin Ser 35 40 45 Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Vai Ser Asn Trp Asp Ser Gly Vai Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Vai Glu Ala Glu Asp Vai Gly Vai Tyr Tyr Cys Met Gin Gly 85 90 95 Thr His Trp Pro Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Vai Glu Ile 100 105 110 Lys Arg <210> 58 <211> 366 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 58 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtaaagc ctggggggtc ccttagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt aacgcctgga tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggttggccgt attaaaagca aaactgatgg tgggacaaca 180 gactacgctg cacccgtgaa aggcagattc accatctcaa gagatgattc aaaaaacacg 240 ctgtatctgc aaatgaacag cctgaaaacc gaggacacag ccgtgtatta ttgtatcatt 300 ttctacggtg actttgatgc t^ttgatatc tggggccaag ggacaatggt caccgtctct 360 tcagcc 366 <210> 59 <211> 122 244 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 59 Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Leu Vai Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala 20 25 30 Trp Met Ser Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala 50 55 60 Pro Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 .80 Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Vai Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ile Ile Phe Tyr Gly Asp Phe Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly 100 105 110 Gin Gly Thr Met Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 <2 Λ O \—1 60 <2 Λ \—1 \—1 313 <2 Λ CM \—1 DNA <2 13> Homo <4 Λ O O 60 sapiens gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaagct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agtttaactt tcggccctgg gaccaaagtg 300 gatatcaaac gaa 313 <210> 61 <211> 104 <212> PRT <213> Homo sapi <400> 61 ens Gly Tyr Ile Asp Ile Gin Met 1 Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai 5 10 15 Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser <31n Ser Ile Ser Ser 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 245 35 Tyr Ala Ala 50 Ser Gly Ser 65 Glu Asp Phe Gly Thr Lys 40 45 Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe 55 . 60 Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin 70 75 Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Leu Thr Phe Gly 85 90 95 Vai Asp Ile Lys Arg 100 Ser Gly Ala 80 Pro <210> 62 <211> 342 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 62 gatgttgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccttggaca gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca aagcctcgtt tacagtgatg gaaaçaccta cttgaattgg 120 tttcagcaga ggccaggcca atctccaagg cgcctaattt ataaggtttc taactgggac 180 tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt gggtcaggca ctgatttcac actgaaaatc 240 agcagggtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaaggtac acactggcct 300 ccgctcactt tcggcggagg gaccaaggtg gagatcaaac ga 342 <210> 63 <211> 114 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 63 Asp Val Val Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gin Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Val Tyr Ser 20 25 30 Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gin Gin Arg Pro Gly Gin Ser 35 40 45 Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Trp Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gin Gly 85 90 95 Thr His Trp Pro Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 • 105 110 Lys Arg 246 <210> 64 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens tccatcctca ctgtctgcat gggcattagc agttatttag gatctatgct gcatccagtt tgggacagat ttcactctca ctgccaacag tataatagtt acga <400> 64 gacatccaaa tgacccagtc atcacttgtc gggcgagtca gggaaagccc ctaagtccct aagttcagcg gcagtggatc gaagattttg caacttatta gggaccaagg tggagatcaa ctgtaggaga cagagtcacc 60 cctggtttca gcagaaacca 120 tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ccatcagcag cctgcagcct 240 accctctcac tttcggcgga 300 324 <210> 65 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 65 Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 1 5 10 15 Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Phe Gin Gin, Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Lys Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 66 <211> 366 <212> DNA <213> Homo sapiens < 4 0 0 > 6 6 gaggtgcaac tggtggagtc tgggggaggc ttggtaaagc ctggggggtc ccttagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt aacgcctgga tgcactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggactg ggttggccgt attaaaagca aaactgatgg tgggacagca 180 gactacgctg cacccgtgaa aggcagattc accatctcaa gagatgattc agaaaacacg 240 ctgtatctgc aaatgaacag cctgaaaacc gaggacacag ccgtgtatta ctgtaccaat 300 gactacggtg acttctatgc ttttgatatc tggggccaag ggacaatggt caccgtctct 360 tcagcc 366 247 <210> 67 <211> 122 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 Ο Ο> 67 Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly 1 5 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20 Trp Met His Trp Vai Arg Gin Ala 35 40 Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp 50 55 Pro Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile 65 70 Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu 85 Tyr Cys Thr Asn Asp Tyr Gly Asp 100 Gin Gly Thr Met Vai Thr Vai Ser 115 120 Gly Gly 10 Leu Vai Lys Pro Gly 15 Gly Ser 25 Gly Phe Thr Phe Ser 30 Asn Ala Pro Gly Lys Gly Leu 45 Asp Trp Vai Gly Gly Thr Ala 60 Asp Tyr Ala Ala Ser Arg Asp Asp 75 Ser Glu Asn Thr 80 Lys Thr 90 Glu Asp Thr Ala Vai 95 Tyr Phe 105 Ser Tyr Ala Ala Phe Asp Ile 110 Trp Gly <210> 68 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 68 <210> 69 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaaggca gagcattagc gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg caacttactt ctgtcaacag ggggccaaag tggatatcaa acga ctgtctgcat ctgtaggaga cagaatcacc 60 agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 agttacagta ccccattcac tttcggccct 300 324 248 <4Ο0> 69 Asp 1 Ile Gin Met Thr 5 Gin Ser Pro Asp Arg Ile Thr 20 Ile Thr Cys Arg Leu Asn Trp 35 Tyr Gin Gin Lys Pro 40 Tyr Ala 50 Ala Ser Ser Leu Gin 55 Ser Ser 65 Gly Ser Gly Thr Asp 70 Phe Thr Glu Asp Phe Ala Thr 85 Tyr Phe Cys Thr Phe Gly Pro 100 Gly Ala Lys Vai Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 10 15 Ala Arg Gin Ser Ile Ser Ser Tyr 25 30 Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 45 Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 75 80 Gin Gin Ser Tyr Ser Thr Pro Phe 90 95 Asp Ile Lys Arg 105 <210> 70 <211> 366 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 70 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt gcagactccg tgaagggccg attcaccatc ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac ggtgactact tctactacgg tatggacgtc tcagcc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 agctttggca tgcactgggt ccgccaggct 120 atatggtttg atggaagtaa taaatactat 180 tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 acggctgtgt attactgtgc gagtgactac 300 tggggccaag ggaccacggt caccgtctcc 360 366 <2 10> 71 <2 11> 122 <2 12> PRT <2 Λ 00 \—1 Homo <4 Λ O O 71 Gin Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Val Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 20 25 30 Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Vai Ile Trp Phe Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 249 50 55 60 Leu Tyr 80 Tyr Cys 95 Trp Gly Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr 65 70 75 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr 85 90 Ala Ser Asp Tyr Gly Asp Tyr Phe Tyr Tyr Gly Met Asp Vai 100 105 110 Gin Gly Thr Thr Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 <210> 72 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 72 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 agattcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtctacag tataatagtt accctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acga 324 <210> 73 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 73 Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pr o. Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 1 5 10 15 Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Arg Asn Asp 20 25 30 Leu Gly Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin Tyr Asn Ser Tyr Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 74 <211> 372 250 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 74 cctgagactc 60 ccgccaggct 120 taagtattat 180 cacgctgtat 240 gagagaggga 300 cctggtcacc 360 372 caggtgcagc tcctgtgcag ccaggcaagg gtagactccg ctgcaaatga atcgattttt gtctcctcag tggtggagtc cctctggatt ggctggagtg tgaagggccg acagcctgag ggagtggcct cc tgggggaggc caccttcact ggtggcagtt attcaccatc agctgaggac caactggttc gtggtccagc aactatggca atatcacatg tccagagaca acggctgtgt gacccctggg ctgggaggtc tgcactgggg atggaaataa attccaagaa attactgtgc g-ccagggaac <210> 75 <211> 124 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 75 Gin Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Gly Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Ala Vai Ile Ser His Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Vai Asp Ser Vai 50 55 60 T.vs — j — G1 v --u Arrr --- Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Gly Ile Asp Phe Trp Ser Gly Leu Asn Trp Phe Asp Pro 100 105 110 Trp Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 <210> 76 <211> 327 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 76 gaaattgtgt ctctcctgca cctggccagg gacaggttca cctgaagatt caagggacac tgacgcagtc gggccagtca ctcccagact gtggcagtgg ttgcagtgta gactggagat tccaggcacc gagtattacc cctcatctgt gtctgggaca ttactgtcag taaacga ctgtctttgt ggcagctact ggtgcatcca gacttcactc cagtatagta ctccagggga tagcctggta gctgggccac tcaccatcag gttcaccgat aagagccact 60 ccagcagaaa 120 tggcatccca 180 tagactggag 240 caccttcggc 300 327 251 <210> 77 <211> 109 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 77 Glu Ile Vai Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Ile Thr Gly Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Xle Cys Gly Ala Ser Ser Trp Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 Ci\ uu Glíi Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu 65 70 75 8 θ'” Pro Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Ser Ser Ser Pro 85 90 95 Xle Thr Phe Gly Gin Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 78 <211> 372 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 78 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcetgtgcag cctctggatt caccttcact aactatggca tgcactgggg ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatcacatg atggaaataa taagtattat 180 gtagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagaggga 300 atcgattttt ggagtggcct caactggttc gacccctggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcctcag cc 372 <210> 79 <211> 124 <212> PRT <213> Homo sapiens 252 <400> 79 Gin Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Gly Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Ala Vai Ile Ser Hls Asp Gly Asn Asn Lys Tyr Tyr Vai Asp Ser Vai 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Gly Ile Asp Phe Trp Ser Gly Leu Asn Trp Phe Asp Pro 100 105 110 Trp Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 <210> 80 <211> 327 <212> DNA <213> Homo <4 0 0> 80 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccact 60 ctctcctgca gggccagtca gagtattacc ggcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccagact cctcatctgt ggtgcatcca gctgggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag tagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatagta gttcaccgat caccttcggc 300 caagggacac gactggagat taaacga 327 <210> 81 <211> 109 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 81 Glu 1 Ile Vai Leu Thr 5 Gin Ser Pro Gly Thr 10 Leu Ser Leu Ser Pro Gly 15 Glu Arg Ala Thr 20 Leu Ser Cys Arg Ala 25 Ser Gin Ser Ile Thr 30 Gly Ser Tyr Leu Ala 35 Trp Tyr Gin Gin Lys 40 Pro •Gly Gin Ala Pro 45 Arg Leu Leu Ile Cys Gly Ala Ser Ser Trp Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 253 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Ser Ser Ser Pro 85 90 95 Ile Thr Phe Gly Gin Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 82 <211> 339 <212> DNA <213> Homo <400> 82 sapiens <210> 83 <211> 113 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 83 Asp Vai Vai Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Vai Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gin Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Vai Tyr Ser 20 25 30 Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gin Gin Arg Pro Gly Gin Ser 35 40 45 Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Vai Ser Lys Trp Asp Ser' Gly Vai Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Vai Glu Ala Glu Asp Vai Gly Vai Tyr Tyr Cys Met Gin Gly 85 90 95 Thr His Trp Pro Pro Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys 100 105 110 ctgcccgtca cccttggaca gccggcctcc 60 tacagtgatg gaaacaccta cttgaattgg 120 cgcctaattt ataaggtttc taagtgggac 180 gggtcaggca ctgatttcac actgaaaatc 240 tattactgca tgcaaggtac acactggcct 300 atcaaacga 339 gatgttgtga atctcctgca tttcagcaga tctggggtcc agcagggtgg ccgacgttcg tgactcagtc ggtctagtca ggccaggcca cagacagatt aggctgagga gccaagggac tccactctcc aagcctcgta atctccaagg cagcggcagt tgttggggtt caaggtggaa 254 <210> 84 <211> 360 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 84 ctggtgaagc cttcacagac cctgtccctc 60 agtggtggtt acttctggag ctggatccgc 120 gggtacatct attacagtgg gagaacctac 180 atatcagtag acgcgtctaa gaaccagttc 240 gacacggccg tgtatcactg tgcgagagag 300 cagggaaccc tggtcaccgt ctcctcagcc 360 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga acctgcactg tctctggtgg ctccatcagt cagcacccag ggaagggcct ggagtggatt tacaacccgt ccctcaagag tcgagttacc tccctgaagc tgagctctgt gactgccgcg gggtcgtact gggactttga ctactggggc <210> 85 <211> 120 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 85 Gin Vai Gin Leu Gin Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser 20 25 30 Gly Tyr Phe Trp Ser Trp Ile Arg Gin His Pro Gly Lys Gly Leu 35 40 45 Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr1 Tyr Ser Gly Arg Thr Tyr Tyr Asn Pro 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Vai Thr Ile Ser Val Asp Ala Ser Lys Asn Gin 65 70 75 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Vai Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Glu Gly Ser Tyr Trp Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110 Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 Gin Gly Glu Ser Phe 80 His Gly <210> 86 <211> 327 <212> DNA <213> Homo sapiens 255 <4 Ο Ο> 8 6 aagagccacc 60 ccagcagaaa 120 tggcatccca 180 cagactggag 240 cactttcggc 300 327 gaaattgtgt ctctcctgcacctggccagg gacaggttca cctgaagatt cctgggacca tgacgcagtc gggccagtcactcccaggct gtggcagtgg ttgcagtgta aagtggatat tccaggcácc gagtgttagccctcatctat gtctgggaca ttactgtcag caaacga ctgtctttgt agcagctact ggtacatcca gacttcactc cagtatggta ctccagggga tagcctggta gcagggccac tcaccatcag gctcactatt <210> 87 <211> 109 <212> PRT <213> Homo <400> 87 Glu Ile Vai Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Vai Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Thr Ser Ser. Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 f- n OKJ Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Gly Ser Ser Leu 85 90 95 Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Vai Asp Ile Lys Arg 100 105 <210> 88 <211> 378 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 88 caggtgcagc tcctgtgcag ccaggcaagg gcagactccg ctgcaaatga gggtattgtg gtcaccgtct cctgagactc 60 ccgtcaggct 120 taaatactat 180 cacgctgtat 240 gagagagggg 300 agggaccacg 360 378 tggtggagtc cgtctggatt ggctggagtg tgaagggccg acagcctgag gtggtgactg cctcagcc tgggggaggc caccttcagt ggtggcagtt attcaccatc agccgaggac ctgggtttac gtggtccagc aactatggca atatggtatg tccagagaca acggctgtgt ggtatggacg ctgggaggtc tgcactgggt atggaagtaa attccaggaa attactgtgc tctggggcca <210> 89 <211> 126 <212> PRT <213> Homo sapiens 256 <4Ο0> 89 ctgtaggaga cagagtcacc 60 cctggtatca gcagaaacca 120 tgcaaaatgg ggtcccatca 1BO ccatcagcag cctgcagcct 240 tcccgtggac gttcggccaa 300 324 gacatccaga tgacccagtc atcacttgtc gggcgagtca gggaaagccc ctaaactcct aggttcagcg gcagtggatc gaagattttg caacttacta gggaccaagg tggaaatcaa tccattttcc gtgtctgcat gggtattagc aactggttag gatctatact gcatccagtt tgggacagat ttcactctca ttgtcaacag attaacagtt acga Gin Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 1 . 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Ala Vai Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile ^ J- Ar g Asp Asn Ser Arg Asn rpU v-J. 11J. Leu rp . r·*. xy±. 65 70 75 80 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Gly Gly Tyr Cys Gly, Gly Asp Cys Trp Vai Tyr Gly Met 100 105 110 Asp Vai Trp Gly Gin Gly Thr Thr Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 125 <2 Λ O \—1 90 <2 11> 324 <2 Λ CM \—1 DNA <2 13> Homo <4 Λ O O 90 <210> 91 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 91 Asp 1 Ile Gin Met Thr 5 Gin Ser Pro Phe Ser 10 Vai Ser Ala Ser Vai 15 >1 Ή Asp Arg Vai Thr 20 Ile Thr Cys Arg Ala 25 Ser Gin Gly Ile Ser 30 Asn Trp Leu Ala Trp 35 Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys 40 Ala Pro Lys 45 Leu Leu Ile Tyr Thr Ala Ser Ser Leu Gin Asn Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 257 60 50 55 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 65 7o Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Vai 100 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 75 80 Gin Gin Ile Asn Ser Phe Pro Trp 90 95 Glu Ile Lys Arg 105 <210> 92 <211> 366 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 92 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt gcagactccg tgaagggccg attcaccatc ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac ggtgagtact tctactacgg tatggacgtc tcagcc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 atatggtatg atggaagtaa taaatactat 180 tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 acggctgtgt attactgtgc gggggactac 300 tggggccaag ggaccacggt caccgtctcc 360 366 <210> 93 <211> 122 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 93 Gin Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Ala Vai Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 B0 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Gly Asp Tyr Gly Glu Tyr Phe Tyr Tyr Gly Met Asp Vai Trp Gly 100 105 110 Gin Gly Thr Thr Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 <210> 94 <211> 324 258 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 94 ctgtaggaga cagagtcacc 60 gctggtatca gcagaaacca 120 tgcaaagtgg ggtcccatca 180 caatcagcag cctgcagcct 240 accctcggac gttcggccaa 300 324 gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagcgcct aggttcagcg gcagtggatc gaagattttg caacttatta gggaccaagg tggaaatcaa tccatcctcc ctgtctgcat gggcattaga aatgatttag gatctatgct gcatccagtt tgggacagat ttcactctca ctgtttacag cataataatt acga <210> 95 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 95 Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 1 5 10 15 • Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly He Arg Asn Asp 20 25 30 Leu.Gly Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys· Arg Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50. 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin His Asn Asn Tyr Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 96 <211> 357 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 96 gaggtgcagc tggtggagtc tcctgtgcag cctctggatt ccagggaagg ggctggagtg gtggactctg tgaagggccg ctgcaaatga acagcctgag ggcagtggct ggtttgacta tgggggaggc ttggtccagc cacctttagt agctcttgga ggtggccaa.c ataaagcaag attcaccatc tccagagaca agccgaggac acggctgtgt ctggggccag ggaaccctgg ctggggggtc cctgagactc 60 tgagctgggt ccgccaggct 120 atggaagtga caaatactat 180 acgccaagaa ctcactgtat 240 attactgtgt gagagataag 300 tcaccgtctc ctcagcc 357 259 <210> 97 <211> 119 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 97 Glu 1 Vai Gin Leu Vai 5 Glu Ser Gly Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Trp •Met Ser 35 Trp Vai Arg Gin Ala 40 Ala Asn 50 ile Lys Gin Asp Gly 55 Ser Lys 65 Gly Arg Phe Thr Ile 70 Ser Arg Leu Gin Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Vai Arg Asp Lys 100 Gly Ser Gly Trp Leu V.al Thr 115 Vai Ser Ser Ala Gly Gly 10 Leu Vai Gin Pro Gly 15 Gly Ser 25 Gly Phe Thr Phe Ser 30 Ser Ser Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Vai Asp Lys Tyr Tyr 60 Vai Asp Ser Vai Asp Asn Ala Lys 75 Asn Ser Leu Tyr 80 Glu Asp 90 Thr Ala Vai Tyr Tyr 95 Cys Phe 105 Asp Tyr Trp Gly Gin 110 Gly Thr <210> 98 <211> 357 <212> DNA <213> Homo sapiens tgggggaggc ttggtccagc cacctttagt agctattgga ggtggccaac ataaagcaag attcaccatc tccagagaca agccgaggac acggctgtgt ctggggccag ggaaccctgg <4Ο0> 98 gaggtgcagc tggtggagtc tcctgtgcag cctctggatt ccagggaagg ggctggagtg gtggactctg tgaagggccg ctgcgaatga acagcctgag ggcagtggct ggtttgacta ctggggggtc cctgagactc 60 tgagctgggt ccgccaggct 120 atggaagtga caaatactat 180 acgccaagaa ctcactgtat 240 tttactgtgc gagagatatg 300 tcaccgtctc ctcagcc 357 <210> 99 <211> 119 <212> PRT <213> Homo sapiens 260 <400> 99 Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Leu Vai Gin Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Ser Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Ala Asn He Lys Gin Asp Gly Ser Asp Lys Tyr Tyr Vai Asp Ser Vai 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Arg Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Phe Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Met Gly Ser Gly Trp Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr 100 105 110 Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 <210> 100 <211> 321 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 100 gaagtagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttggc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttattg ctgtcagcag tataatcact ggtggacgtt cggccaaggg 300 accaaggtgg aaatcaaacg a 321 <2 1—> o V 101 <2 Λ t—1 t—1 107 <2 12> PRT <2 13> Homo sapiens <400> 101 Glu Vai Vai Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Vai Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Vai Gly Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 261 Ser Gly Ser >t H Thr Glu Phe Thr Leu Thr Xle Ser Ser Leu Gin Ser 65 70 75 80 61υ Asp Phe Ala Vai Tyr Cys ,Cys Gin Gin Tyr. Asn His Trp Trp Thr 35 90 95 Phe Gly Gin Gly Thr Lys Vai Glu lie Lys Arg 100 105 <210> 102 <211> 357 <212> DNA <213> Homo sapiens <40 0> 102 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttagt agctattgga tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtggccaac ataaagcaag atggaagtga caaatactat 180 gtggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcgaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt tttactgtgc gagagatatg 300 ggcagtggct ggtttgacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctcagcc 357 <210> 103 <211> 119 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 103 Glu Vál Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Leu Vai Gin Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Ser Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Ala Asn Ile Lys Gin Asp Gly Ser Asp Lys Tyr Tyr Vai Asp Ser Vai 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Arg Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Phe Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Met Gly Ser Gly Trp Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr 100 105 110 Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala <210> 104 <211> 321 262 115 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 104 gaagtagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttggc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttattg ctgtcagcag tataatcact ggtggacgtt cggccaaggg 300 accaaggtgg aaatcaaacg a 321 <210> 105 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 105 Glu Vai Vai Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Vai Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Vai Gly Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Cys Cys Gin Gin Tyr Asn His Trp Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gin Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 106 <211> 351 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 0 0> 106 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagt aattactact ggagctggat ccggcagccc 120 ccagggaagg gactggagtg gattggatat atctattaca gtgggagcac caactacaac 180 ccctccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240 aaactgagct ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agaccgggct 300 gatgcttttg atatctgggg ccaagggaca atggtcaccg tctcttcagc c 351 <210> 107 <211> 117 263 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 107 Gin Vai Gin Leu Gin Glu Ser Gly Pro Gly Leu Vai Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Vai Ser Gly Gly Ser Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gin Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Vai Thr Ile Ser Vai Asp Thr Ser Lys Asn Gin Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Vai Thr Ala Ala Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Arg Ala Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gin Gly Thr Met Vai 100 105 110 Thr Vai Ser Ser Ala 115 <210> 108 <211> 342 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 0 0> 108 gatgttgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccttggaca gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca aagcctcgtt.tacagtgatg gaaacaccta cttgaattgg 120 tttcagcaga ggccaggcca atctccaagg cgcctaattt ataaggtttc taactgggac 180 tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt gggtcaggca ctgatttcac actgaaaatc 240 agcagggtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaaggtac acactggcct 300 ccgctcactt tcggcggagg gaccaaggtg gagatcaaac ga 342 <210> 109 <211> 114 <212> PRT <213> Homo sapiens 264 <4 Ο 0> 109 Asp Vai Vai Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Vai Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gin Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Vai Tyr Ser 20 25 30 Asp Gly Asn Thr. Tyr Leu Asn Trp Phe Gin Gin Arg Pro Gly Gin Ser 35 40 45 Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Vai Ser Asn Trp Asp Ser Gly Vai Pro 50 55 rr\ O\J Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Vai Glu Ala Glu Asp Vai Gly Vai Tyr Tyr Cys Met Gin Gly 85 90 95 Thr His Trp Pro Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Vai Glu Ile 100 105 110 Lys Arg <210> 110 <211> 351 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 0 0> 110 caggtgcagc acctgcactg ccagggaagg ccctccctca aagctgagct gatgcttttg cctgtccctc 60 ccggcagccc 120 caactacaat 180 gttctccctg 240 agagaggggt 300 c 351 tgcaggagtc tctctggtga gactggagtg agagtcgagt ctgtgaccgc atatctgggg gggcccagga ctccatcagt gattgggtat caccatatca tgcggacacg ccaagggaga ctggtgaagc aattactact atctattaca gtagacacgt gccgtgtatt gtggtcaccg cttcggaaac ggagctggat gtgggagcac ccaagaacca actgtgcgag tctcttcagc <210> 111 <211> 117 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 111 Gin 1 Vai Gin Leu Gin 5 Glu Ser Gly Pro Gly Leu 10 Vai Lys Pro Ser 15 Glu Thr Leu Ser Leu 20 Thr Cys Thr Vai Ser 25 Gly Asp Ser Ile Ser 30 Asn Tyr Tyr Trp Ser 35 Trp Ile Arg Gin Pro 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Ile Gly Tyr 50 Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser 55 Thr Asn Tyr Asn 60 Pro Ser Leu Lys Ser 65 Arg Vai Thr Ile Ser 70 Vai Asp Thr Ser Lys 75 Asn Gin Phe Ser Leu 80 265 Lys Leu Ser Ser Vai Thr Ala Ala Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Arg Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gin Gly Arg Vai Vai 100 105 110 Thr Vai Ser Ser Ala 115 <210> 112 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 112 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gggcatcaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtagatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtctccag cataatagtt accctcccag ttttggccag 300 gggaccaagc tggagatcaa acga 324 <210> 113 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 113 Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 1 5 10 15 Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Alã Ser Gin Gly Ile Arg Asn Asp 20 25 30 Leu Gly Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu' Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Arg Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys .Leu Gin His Asn Ser Tyr Pro Pro 85 90 95 Ser Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 114 <211> 351 <212> DNA <213> Homo sapiens 2 6 6 <400> 114 gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 agctatggta tcagctgggt gcgacaggcc 120 atcagcactt acaatgataa cacaaactat 180 accacagaca catccacgag cacagcctac 240 acggccgtgt attactgtgc gaggggagtg 300 ctggtcaccg tctcctcagc c 351 caggttcagc tcctgcaagg cctggacaag gcacagaagc atggagctga ggagctacgg tggtgcagtc cttctggtta ggcttgagtg tccagggcag ggagcctgag actactgggg tggagctgag cacctttacc gatgggatgg agtcaccatg atctgacgac ccagggaacc <210> 115 <211> 117 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 115 Gin Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Ala Glu Vai Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Vai Lys Vai Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Ser Thr Tyr Asn Asp Asn Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Leu 50 55 60 Gin Gly Arg Vai Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Vai Gly Ala Thr Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Vai 100 105 110 Thr Vai Ser Ser Ala 115 <210> 116 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 116 gacatccaga tgacccagtc tccatcctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtctcc 60 atcatttgtc gggcgagtca gggcattagc aattatttag cctggtttca gcagaaacca 120 gggaaágccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aagttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccatcaac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatcaa acga 324 <210> 117 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens 267 <400> 117 Asp 1 Ile Gin Met Thr 5 Gin Ser Pro Ser Asp Arg Vai Ser 20 Ile Ile Cys Arg Ala 25 Leu Ala Trp 35 Phe Gin Gin Lys Pro 40 Gly Tyr Ala 50 Ala Ser Ser Leu Gin 55 Ser Gly Ser 65 Gly Ser Gly Thr Asp 70 Phe Thr Leu Glu Asp Phe Ala Thr 85 Tyr Tyr Cys Gin Thr Phe Gly Pro 100 Gly Thr Lys Vai Asp 105 <210> 118 <211> 351 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 118 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ácctgcactg tctctggtga ctccatcagt ccagggaagg gactggagtg gattgggtat ccctccctca agagtcgagt caccatatca aagctgagct ctgtgaccgc tgcggacacg gatgcttttg atatctgggg ccaagggaga Ser 10 Leu Ser Ala Ser Val 15 Gly Ser Gin Gly Ile Ser 30 Asn Tyr Lys Ala Pro Lys 45 Ser Leu Ile Val Pro Ser 60 Lys Phe Ser Gly Thr Ile 75 Ser Ser Leu Gin Pro. 80 Gin 90 lie Tyr Lys Asn Arg Ser Tyr Pro 95 Ser ctggtgaagc cttcggaaác cctgtccctc €0 aattactact ggagctggat ccggcagccc 120 atctattaca gtgggagcac caactacaat 180 gtagacacgt ccaagaacca gctctccctg 240 gccgtgtatt actgtgcgag agagaggggt 300 gtggtcaccg tctcttcagc c 351 <210> 119 <211> 117 <212> PRT <213> Homo sapiens 268 <400> 119 Gin Vai Gin Leu Gin Glu Ser Gly Pro Gly Leu Vai Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Vai Ser Gly Asp Ser Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gin Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Vai Thr Ile Ser Vai Asp Thr Ser Lys Asn Gin Leu Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Vai Thr Ala Ala Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Arg Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gin Gly Arg Vai Vai 100 105 110 Thr Vai Ser Ser Ala 115 <210> 120 <211> 360 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 120 caggtgcagc tacagcagtg gggcgcagga ctgttgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcgctg tctatggtgg gtccttcagt ggttactact ggagctggat ccgccagccc 120 ccagggaagg ggctggagtg gattggggaa atctatcata gtggaagcac caactacaac 180 ccgtccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240 aagctgagct ctgtgaccgc cgcggacacg gctgtgtatt cctgtgcgag 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atttgggttc tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcatgca cagattttac agcagagtgg aggctgagga tgttgggatt tattactgca tgcaagctct cactttcggc ggagggacca aggtggagat caaacga <210> 123 <211> 112 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 123 Asp Ile Vai Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Vai Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asp Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45 Pro Gin Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Vai Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Cys Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Vai Glu Ala Glu Asp Vai Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gin Ala 85 90 95 Leu Gin Thr Pro His Phe Arg Arg Arg Asp Gin Gly Gly Asp Gin Thr 100 105 110 <210> 124 <211> 383 <212> DNA <213> Homo sapiens 270 <400> 124 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatcgg 300 agctacggtg gtaactcctt ctactactac tactacggta tggacgtctg gggccaaggg 360 accacggtca ccgtctcctc age 383 <210> 125 <211> 128 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 125 Gin Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Ala Vai Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Ser Tyr Gly Gly Asn Ser Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr 100 105 110 Gly Met Asp Vai Trp Gly Gin Gly Thr Thr Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 125 <210> 126 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 0 0> 126 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gggcatcaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtagatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtctccag cataatagtt accctcccag ttttggccag 300 gggaccaagc tggagatcaa aega 324 <210> 127 <211> 108 271 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 127 Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 1 5 10 15 Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Arg Asn Asp 20 25 30 Leu Gly Xrp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly· Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile 35 . 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Arg Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin His Asn Ser Tyr Pro Pro 85 90 95 Ser Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 128 <211> 360 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 128 gaggtgcaac tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatagaa tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtagta gtagtagtca catatactac 180 gtagactcag tgaagggccg attcaqcatc.tccagagaca acgccaagaa ttcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatcga 300 ggagtgggag ctccctttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctcagcc 360 <210> 129 <211> 120 <212> PRT <213> Homo sapiens 272 <400> 129 Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Leu Vai Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Arg Met Asn Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser His Ile Tyr Tyr Vai Asp Ser Vai 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Gly Vai Gly Ala Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110 Thr Léu Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 <210> 130 <211> 339 <212> DNA <213> Homo <400> 130 gatgttgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccttggaca gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca aagcctcgta tacagtgatg gaaacaccta cttgaattgg 120 tttcagcaga ggccaggcca atctccaagg cgcctaattt ataaggattc taactgggac 180 tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt gggtcaggca ctgatttcac actgaaaatc 240 agcagggtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaaggtac acactggcct 300 ctcactttcg gcggagggac caacgtggag atcaaacga 339 <210> 131 <211> 113 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 131 Asp Vai Vai Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gin Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Val Tyr Ser 20 25 30 Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gin Gin Arg Pro Gly Gin Ser 35 40 45 Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Asp Ser Asn Trp Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Vai Glu Ala Glu Asp Val Gly Vai Tyr Tyr Cys Met Gin Gly 273 90 95 85 Thr Arg His Trp Pro 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Asp Arg Gly Vai Gly Ala Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110 Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 <210> 134 <211> 339 274 <212> DNA <213> Homo sapíens <400> 134 gccggcctcc 60 cttgaattgg 120 taactgggac 180 actgaaaatc 240 acactggcct 300 339 gatgttgtga atctcctgca tttcagcaga tctggggtcc agcagggtgg ctcactttcg tgactcagtc ggtctagtca ggccaggcca cagacagatt aggctgagga gcggagggac tccactctcc aagcctcgta atctccaagg cagcggcagt tgttggggtt caacgtggag ctgcccgtca tacagtgatg cgcctaattt gggtcaggca tattactgca atcaaacga cccttggaca gaaacaccta ataaggtttc ctgatttcac tgcaaggtac <210> 135 <211> 113 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 135 Asp Vai Vai Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Vai Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gin Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Vai Tyr Ser 20 25 30 Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gin Gin Arg Pro Gly Gin Ser 35 40 45 Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Vai Ser Asn Trp Asp Ser Gly Vai Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Vai Glu Ala Glu Asp Vai Gly Vai Tyr Tyr Cys Met Gin Gly 85 90 95 Thr His Trp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Asn Vai Glu Ile Lys 100 105 110 Arg <210> 136 <211> 366 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 136 caggtgcagc tcctgtgcag ccaggcaagg gcagactccg ctgcaaatga gactacggtg tcagcc tggtggagtc cgtctggatt ggctggagtg tgaagggccg acagcctgag gtaacgggct tgggggaggc caccttcagt ggtggcagtt attcaccatc agccgaggac ttttgactac gtggtccagc agctatggca atttggtatg tccagagaca acggctgtgt tggggccagg ctgggaggtc tacactgggt atggaagtag attccaagaa attactgtgc gaaccctggt cctgagactc 60 ccgccaggct 120 taaatactat 180 cacgctgtat 240 gagagcgaat 300 caccgtctcc 360 366 275 <210> 137 <211> 122 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 137 Val Val Gin Pro Gly 15 Arg Phe Thr Phe Ser 30 Ser Tyr Lys Gly Léu 45 Glu Trp Val Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Ser 75 Lys Asn Thr Leu Tyr 80 Thr Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Leu Phe Asp Tyr 110 Trp Gly Gin 1 Vai Gin Leu Vai 5 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Gly Ile His 35 Trp Val Ala Vai 50 Ile Trp Tyr Lys 65 Gly 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gtcaccgtct cctcagc ttggtaaagc ctggggggtc ccttagactc 60 aacgcctgga tgacctgggt ccgccaggct 120 attaaaagca aaactgttgg tgggacaaca 180 accatctcaa gagatgattc aaaaaacacg 240 gaggacacag ccgtgtatta ctgtaccaca 300 ggtatggacg tctggggcca agggaccacg 360 377 Asp Ile Vai Met Thr Gin Ser Pro Asp Ser Leu Ala Vai Ser Leu Gly 1 5 10 15 GlU Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ser Ser Gin Ser Ile Leu Phe Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Leu Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Vai 50 55 60 Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gin Ala Glu Asp Vai Ala Vai Tyr Tyr Cys Gin Gin 85 90 95 Tyr Tyr Ser Thr Pro Cys Ser Phe Gly Gin Gly Thr Arg Leu Glu Ile 100 105 110 Lys Arg <210> 140 <211> 377 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 140 <210> 141 <211> 126 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 141 Lys Pro Gly Gly 15 Phe Ser Asn Ala 30 Leu Glu Trp Vai 45 Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Leu Vai 1 5 10 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr 20 25 Trp Met Thr Trp Vai Arg -Gin Ala Pro Gly Lys Gly 35 40 277 Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Vai Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala 50 55 60 Pro Vai Lys Gly Arg Phe Thr ,Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Vai Tyr 85 90 95 Tyr Cys Thr Thr Asp Tyr Gly Asp Tyr Tyr Asn Ser Gly Tyr Gly Met 100 105 110 Asp Vai Trp Gly Gin Gly Thr Thr Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 125 <210> 142 <211> 325 <212> DNA <213> Homo <400> 142 sapiens gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaaactcct aggttcagtg gcagtggatc gaagattttg caacttacta gggaccaaag tggatatcaa tccatectcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 gagcattagc ttctatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 ctgtcaacag agttacagtt ccccattcac tttcggccct 300 acgaa 325 <210> 143 <211> 108 <212> PRT <213> Homo <400> 143 Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 1 5 10 15 Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser Ile Ser Phe Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Tyr Ser Ser Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Vai Asp Ile Lys Arg 100 105 <210> 144 <211> 351 278 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 144 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcaat aattactact ggagctggat ccggcagccc 120 ccagggaagg gactggagtg gattggttat atctattaca gtgggagcac caactacaac 180 ccctccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240 aagctgagct ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agagaggggt 300 gactcctttg actactgggg ccagggaacc ctggtcaccg tctcctcagc c 351 <210> 145 <211> 117 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 145 Gin Vai Gin Leu Gin Glu Ser Gly Pro Gly Leu Vai Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Vai Ser Gly Gly Ser Ile Asn Asn Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gin Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser' Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Vai •Thr Ile Ser Vai Asp Thr Ser Lys Asn Gin Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Vai Thr Ala Ala Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Glu Arg Gly Asp Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Vai 100 105 110 Thr Vai Ser Ser Ala 115 <210> 146 <211> 339 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 146 ctgcccgtca cccttggaca gccggcctcc 60 tacagtgatg gaaacaccta cttgaattgg 120 cgcctaattt ataaggtttc taactgggac 180 gggtcaggca etgatttcac actgaaaatc 240 tattactgca tgcaaggtac acactggccg 300 atcaaacga 339 gatgttgtga tgactcagtc tccactctcc atctcctgca ggtctagtcg aagcctcgta tttcagcaga ggccaggcca atctccaagg tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt agcagggtgg aggctgcgga tgttggggtt tgcagttttg gccaggggac caagctggag 279 <210> 147 <211> 113 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 147 Asp 1 Vai Vai Met Thr 5 Gin Ser Pro Gin Pro Ala Ser 20 Ile Ser Cys Arg Asp Gly Asn 35 Thr Tyr Leu Asn Trp 40 Pro Arg 50 Arg Leu Ile Tyr Lys 55 Vai Asp 65 Arg Phe Ser Gly Ser 70 Gly Ser Ser Arg Vai Glu Ala 85 Ala Asp Vai Thr Arg His Trp Pro 100 Cys Ser Phe Gly Leu Ser Leu Pro Vai Thr Leu Gly 10 15 Ser Ser Arg Ser Leu Vai Tyr Ser 25 30 Phe Gin Gin Arg Pro Gly Gin Ser 45 Ser Asn Trp Asp Ser Gly Vai Pro 60 Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 75 80 Gly Vai Tyr Tyr Cys Met Gin Gly 90 95 Gin Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 105 110 <210> 148 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 148 cagagtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 cctgcagcct 240 ttttggccag 300 324 , gacatccaga atcacttgcc gggaaagccc aggttcagcg gaagattttg gggaccaagc tgacccagtc gggcaagtca ctaagcgcct gcagtagatc caacttatta tggagatcaa tccatcctcc gggcatcaga gatctatgct tgggacagaa ctgtctccag acga ctgtctgcat aatgatttag gcatccagtt ttcactctca cataatagtt ctgtaggaga gctggtatca tgcaaagtgg caatcagcag accctcacag <210> 149 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens 280 <4 Ο 0> 149 Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 1 5 10 15 Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Arg Asn Asp 20 25 30 Leu Gly Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Arg Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin His Asn Ser Tyr Pro Pro 85 90 95 Ser Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 150 <211> 381 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 150 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtaaagc ctggggggtc ccttagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt aacgcctgga tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggttggccgt attaaaagca aaactgatgg tgggacaaca 180 gactacgctg cacccgtgaa aggcagattc accatctcaa gagatgattc aaaaaacacg 240 ctgtatctgc aaatgaacag cctgaaaacc gaggacacag ccgtgtatta ctgtaccaca 300 gcctacggtg gtaactccga tcaggaggac tacggtatgg acgtctgggg ccaagggacc 360 acggtcaccg tctcctcagc c 381 <210> 151 <211> 127 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 151 Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Leu Vai Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala 20 25 30 Trp Met Asn Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala 281 50 55 60 Pro Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Vai Tyr 85 90 95 Tyr Cys Thr Thr Ala Tyr Gly Gly Asn Ser Asp Gin Glu Asp Tyr Gly 100 105 110 Met Asp Vai Trp Gly Gin Gly Thr Thr Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 125 <210> 152 <211> 325 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 152 gacatccaga atcacttgcc gggaaagccc aggttcagtg gaagattttg gggaccaagg tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 gggcaagtca gagcattagc atctatttaa attggtatca gcagagacca 120 ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 gcagtggatc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 caacttacta ctgtcaacag agttacagta ccccgctcac tttcggcgga 300 tggagatcaa acgaa 325 <210> 153 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 153 Asp Ile Gin Met Thr C-•—1 o Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 1 5 10 15 Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser ile Ser Ile Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Arg Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Tyr Ser Thr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys Arg 100 105 282 <210> 154 <211> 372 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 154 gaggtgcagt tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatagca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtagta gtagtagtta tatatattac 180 gcagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatggg 300 gcgatttttg gagtggttaa ctggtacttc gatctctggg gccgtggcac octggtcact 360 gtctcctcag cc 372 <210> 155 <211> 124 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 155 Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Leu Vai Lys Pro Gly Gly 15 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ser Met Asn Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr .65 70 75 80 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Ala Ile Phe Gly Vai Vai Asn Trp Tyr Phe Asp Leu 100. 105 HO Trp Gly Arg Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 <210> 156 <211> 372 <212> DNA <213> Homo sapiens 283 <400> 156 gaggtgcagt tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatagca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtagta gtagtagtta tatatattac 180 gcagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatggg 300 gcgatttttg gagtggttaa ctggtacttc gatctctggg gccgtggcac cctggtcact 360 gtctcctcag cc 372 <210> 157 <211> 124 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 157 Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Leu Vai Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ser Met Asn Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Ala Ile Phe Gly Vai Vai Asn Trp Tyr Phe Asp Leu 100 105 110 Trp Gly Arg Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 <210> 158 <211> 372 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 158 gaggtgcagt tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatagca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtagta gtagtagtta tatatattac 180 gcagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatggg 300 gcgatttttg gagtggttaa ctggtacttc gatctctggg gccgtggcac cctggtcact 360 gtctcctcag cc 372 284 <210> 159 <211> 124 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 159 Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Leu Vai Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Tyjf ,4 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser 20 25 30 Ser Met Asn Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ά Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Árg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Ala Ile Phe Gly Vai Vai Asn Trp Tyr Phe Asp Leu 100 105 110 Trp Gly Arg Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 <210> 160 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 0 0> 160 gacatccaga tgacccagtc tccatcctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggcattagc aattatttag cctggtttca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aagttcagcg gcagtggatc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt acccttcgac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acga 324 <2 Λ O \—1 161 <2 11> 108 <2 12> PRT <2 13> Homo sapiens <4 00> 161 Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 285 Leu Ala Trp Phe Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40. 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Lys Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asn Ser Tyr Pro Ser 85 90 95 Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys Arg 100 105 . <210> 162 <211> 372 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 162 gaggtgcagt tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatagca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtagta gtagtagtta tatatattac 180 gcagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatggg 300 gcgatttttg gagtggttaa ctggtacttc gatctctggg gccgtggcac cctggtcact 360 gtctcctcag cc 372 <210> 163 <211> 124 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 163 Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Leu Vai Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ser Met Asn Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Ala Ile Phe Gly Vai Vai Asn Trp Tyr Phe Asp Leu 100 105 110 Trp Gly Arg Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 286 <210> 164 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 164 gacatccaga tgacccagtc atcacttgtc gggcgagtca gggaaagccc ctaagtccct aagttcagcg gcagtggatc gaagattttg caacttatta tccatcctca ctgtctgcat gggcattagc aattatttag gatctatgct gcatccaçtt tgggacagac ttcactctca ctgccaacag tataatagtt ctgtaggaga cagagtcacc 60 cctggtttca gcagaaacca 120 tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ccatcagcag cctgcagcct 240 acccttcgac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acga 324 <210> 165 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 165 Asp Ile Gin Met 1 Asp Arg Vai Thr 20 Leu Ala Trp Phe 35 Tyr Ala Ala Ser 50 Ser Gly Ser Gly 65 Glu Asp Phe Ala Thr Phe Gly Gin 100 <210> 166 <211> 389 <212> DNA <213> Homo sapiens Thr Gin Ser 5 Ile Thr Cys Gin Gin Lys Ser Leu Gin 55 Thr Asp Phe 70 Thr Tyr Tyr 85 Gly Thr Lys Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 10 15 Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Asn Tyr 25 30 Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 40 45 Ser Gly Vai Pro Ser Lys Phe Ser Gly 60 Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 75 80 Cys Gin Gin Tyr Asn Ser Tyr Pro Ser 90 95 Vai Glu Ile Lys Arg 105 287 <400> 166 caggtgcagc tcctgtgcag ccaggcaagg gcagactccg ctgcaaatga ttccaaaatt caagggacca tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgtactgggt ccgccaggct 120 ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaatactat 180 tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatttc 300 acgatttttg gagtggttcc cccgttgggt acggtatgga cgtctggggc 360 cggtcaccgt ctcctcagc 389 <210> 167 <211> 130 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 167 Gin Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met Tyr Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Ala Vai Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Phe Phe Gin Asn Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Ser Pro Vai 100 105 110 Gly Tyr Gly Met Asp Vai Trp Gly Gin Gly Thr Thr Vai Thr Vai Ser 115 120 125 Ser Ala 130 <210> 168 <211> 339 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 168 gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg tatagtaatg gatacaacta tttggattgg 120 . tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cggtggcagt ggatcag^ca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct acaaactccg 300 tggacgttcg gccaagggac caaggtggaa atcaaacga 339 288 <210> 169 <211> 113 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atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360 accgtctcct cagcc 375 <210> 171 <211> 125 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 171 Gin Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 289 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Vai Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Ala Asp Tyr Gly Asp'Ser Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp 1Ò0 105 110 Vai Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala 115 120 125 <210> 172 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 172 gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc gggcaagtca gggaaagccc ctaagcgcct aggttcagcg gcagtggatc gaagattttg caacttatta gggaccaaag tggatatcaa tccatcctcc gggcattaga gacctatgct tgggacagaa ctgtctacag acga ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 gatgatttag gctggtttca gcagaaacca 120 gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240 tataatagtt acccattcac tttcggc-cct 300 324 <210> 173 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 173 Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Arg Asp Asp 20 25 30 Leu Gly Trp Phe Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Thr 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin Tyr Asn Ser Tyr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg 100 105 290 <210> 174 <211> 342 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 174 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attca-ccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagaattg 300 gcctcgtggg gccagggaac cctggtcacc gtctcctcag cc 342 <210> 175 <211> 114 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 175 Gin Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Ala Vai Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60 Lys Gly Arg Phe . Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Leu Ala Ser Trp Gly Çln Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser 100 105 110 Ser Ala <210> 176 <211> 343 <212> DNA <213> Homo sapiens 291 <400> 176 gccggcctcc 60 cttgaattgg 120 taactgggac 180 actgaaaatc 240 acactggcct 300 343 gatgttgtga atctcctgca tttcagcaga tctggggtcc agcagggtgg ccgctcactt tgactcagtc ggtctagtca ggccaggcca cagacagatt aggctgagga tcggcggagg tccactctcc aagcctcgtt atctccaagg cagcggcagt tgttggggtt gaccaaggtg ctgcccgtca tacagtgatg cgcctaattt gggtcaggca tattactgca gagatcaaac cccttggaca gaaacaccta ataaggtttc ctgatttcac tgcaaggtac gaa <210> 177 <211> 114 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 177 Asp Vai Vai Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Vai Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gin Prò Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Vai Tyr Ser 20 25 30 Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gin Gin Arg Pro Gly Gin Ser 35 40 45 Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Vai Ser Asn Trp Asp Ser Gly Vai Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Vai Glu Ala Glu Asp Vai Gly Vai Tyr Tyr Cys Met Gin Gly 85 90 95 Thr His Trp Pro Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Vai Glu Ile 100 105 110 Lys Arg <210> 178 <211> 372 <212> DNA <213> Homo sapiens tgggggaggc ctggtcaagc câccttcagt agctatagca ggtctcatcc attagtagta attcaccatc tccagagaca agccgaggac acggctgtgt ctggtacttc gatctctggg <400> 178 gaggtgcagt tggtggagtc tcctgtgcag cctctggatt ccagggaagg ggctggagtg gcagactcag tgaagggccg ctgcaaatga acagcctgag gcgatttttg gagtggttaa gtctcctcag cc ctggggggtc cctgagactc 60 tgaactgggt ccgccaggct 120 gtagtagtta tatatattac 180 acgccaagaa ctccctgtat 240 attactgtgc gagagatggg 300 gccgtggcac cctggtcact 360 372 <210> 179 <211> 124 292 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 179 cagagtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 cctgcagcct 240 gttcggccaa 300 324 gacatccaga atcacttgcc gggaaagccc aggttcagcg gaagattttg gggaccaagg tgacccagtc gggcaagtca ctaagcgcct gcagtggatc caacttatta tggaaatcaa tccatcctcc gggcattaga gatctatgct tgggacagaa ctgtctacag acga ctgtctgcat aatgatttag gcatccágtt ttcactctca cataatagtt ctgtaggaga gctggtatca tgcaaagtgg caatcagcag accctccgac Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Leu Vai Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ser Met Asn Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Ala Ile Phe Gly Vai Vai Asn Trp Tyr Phe Asp Leu 100 105 110 Trp Gly Arg Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 <210> 180 <211> 324 <212> DNA <213> Homo <400> 180 <210> 181 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens 293 <400> 181 Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro 1 ' 5 Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg 20 Leu Gly Trp Tyr Gin Gin 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185 Asp Vai Vai Met Thr Gin' Ser Pro Leu Ser Leu Pro Vai Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gin Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Vai Tyr Ser 20 25 30 Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gin Gin Arg Pro Gly Gin Ser 35 40 45 Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Vai Ser Asn Trp Asp Ser Gly Vai Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Vai Glu Ala Glu Asp Vai Gly Vai Tyr Tyr Cys Met Gin Gly 85 90 95 Thr Hls Trp Pro Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Vai Glu Ile 100 105 110 Lys Arg <210> 186 <211> 360 <212> DNA <213> Homo sapiens 295 <400> 186 gaggtgcaac tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatagaa tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtagta gtagtagtca catatactac 180 gtagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ttcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatcga 300 ggagtgggag ctccctttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctcagcc 360 <210> 187 <211> 120 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 187 Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Arg Met Asn Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser His Ile Tyr Tyr Val Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Gly Val Gly Ala Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110 Thr : Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 115 120 <210> 188 <211> 339 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 188 ctgcccgtca cccttggaca gccggcctcc 60 tacagtgatg gaaacaccta cttgaattgg 120 cgcctaattt ataaggtttc taactgggac 180 gggtcaggca ctgatttcac actgaaaatc 240 tattactgca tgcaaggtac acactggcct 300 atcaaacga 339 gatgttgtga tgactcagtc tccactctcc atctcctgca ggtctagtca aagcctcgta tttcagcaga ggccaggcca atctccaagg tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt agcagggtgg aggctgagga tgttggggtt ctcactttcg gcggagggac caacgtggag 296 <210> 189 <211> 113 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 189 Asp Vai Vai Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Vai Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gin Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Vai Tyr Ser 20 25 30 Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gin Gin Arg Pro Gly Gin Ser 35 40 45 Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Vai Ser Asn Trp Asp Ser Gly Vai Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 * 75 80 Ser Arg Vai Glu Ala Glu Asp Vai Gly Vai Tyr Tyr Cys Met Gin Gly 85 90 95 Thr His Trp Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Asn Vai Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 190 <211> 365 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 190 ccttagactc 60 ccgccaggct 120 tgggacaaca 180 aaaaaacacg 240 ctgtaccata 300 caccgtctcc 360 365 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtaaagc ctggggggtc tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt aacgcctgga tgagctgggt ccagggaagg ggctggagtg ggttggccgt attaaaagca aaactgatgg gactacgctg cacccgtgaa aggcagattc accatctcaa gagatgattc ctgtatctgc aaatgaacag cctgaaaatc gaggacacag ccgtgtatta acctacggtg actaccccta ctttgactgc tggggccagg gaaccctggt tcagc <210> 191 <211> 122 <212> PRT <213> Homo sapiens 297 <400> 191 Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Leu Vai Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala 20 25 30 Trp Met Ser Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala 50 55 60 Pro Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 ' 75 80 Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Lys Ile Glu Asp Thr Ala Vai Tyr 85 90 95 Tyr Cys Thr Ile Thr Tyr Gly Asp Tyr Pro Tyr Phe Asp Cys Trp Gly 100 105 110 Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 <210> 192 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <4 Ο 0> 192 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattegc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaaactcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tcccgtggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acga 324 <210> 193 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens 298 <400> 193 Asp Ile Gin Met 1 Asp Arg Vai Thr 20 Leu Ala Trp 35 Tyr Tyr Ala C Λ Ala Ser Ser Gly Ser Gly 65 Glu Asp Phe Ala Thr Phe Gly Gin 100 Thr Gin Ser Pro 5 Ile Thr Cys Arg Gin Gin Lys Pro 40 Ser Leu Gin 55 Ser Thr Asp 70 Phe Thr Thr Tyr Tyr Cys 85 Gly Thr Lys Vai Ser Ser 10 Vai Ser Ala 25 Ser Gin Gly Gly Lys Ala Pro Gly Vai Pro Ser 60 Leu Thr Ile 75 Ser Gin Gin 90 Ala Asn Glu 105 Ile Lys Arg Ala Ser Vai 15 Gly Ile Arg 30 Ser Trp Lys 45 Leu Leu Ile Arg Phe Ser Gly Ser Leu Gin Pro 80 Ser Phe Pro 95 Trp <210 > 194 <211> 375 <212> DNA <213> Homo sapiens tgggggaggc gtggtccagc caccttcagt agctatggca ggtggpagtt atatggtttg attcaccatc tccagagaca agccgaggac acggctgtgt ctactacggt atggacgtct <4 Ο 0> 194 caggtgcagc tggtggagtc tcctgtgcag cgtctggatt ccaggcaagg ggctggagtg gcagactccg tgaagggccg ctgcaaatga acagcctgag ggatatagtg gctacgatca accgtctcct cagct ctgggaggtc cctgagactc 60 tgcactgggt ccgccaggct 120 atggatttaa taaatactat 180 attccaagaa cacgctgtat 240 atcactgtgc gagagatcgg 300 ggggccaagg gaccacggtc 360 375 <210> 195 <211> 125 <212> PRT <213> Homo sapiens 299 <400> 195 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt gcagactccg tgaagggccg attcaccatc ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac ggatatagtg gctacgatca ctactacggt accgtctcct cagct gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 atatggtttg atggatttaa taaatactat 180 tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 acggctgtgt atcactgtgc gagagatcgg 300 atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360 375 Gin Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly 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tattacggta tggacgtctg gggccaaggg 360 383 Glu 1 Vai Gin Leu Vai 5 Glu Ser Gly, Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Trp Met Ser 35 Trp Vai Arg Gin Ala 40 Gly Arg 50 Ile Lys Ser Lys Thr Asp 55 Pro 65 'vai Lys Gly Arg Phe 70 Thr Ile Leu Tyr Leu Gin Met 85 Asn Ser Leu Tyr Cys Thr Ile 100 Gly Ser Ser Gly Gly Met Asp 115 Vai Trp Gly Gin Gly 120 Gly Gly Leu Vai Lys Pro Gly Gly 10 15 Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala 25 30 Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 45 Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala 60 Ser Arg Asp Asp Ser Lys Tyr Thr 75 80 Lys Thr Glu Asp Thr Ala Vai Tyr 90 95 Trp Tyr Glu Ala Tyr Tyr Tyr Tyr 105 110 Thr Thr Vai Thr Vai Ser Ser Ala 305 125 <210> 210 <211> 360 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 210 gaggtgcaac tggtggagtc tgggggaggt gtggtacggc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattatggca tgagctgggt ccgccaagct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctctggt attaattgga atggtggtgg cacaggttat 180 gcagactcta tgaagggccg attcaccatc tccagagacg acgccaagaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagtctgag agccgaggac acggccttgt atcactgtgc gagaaataag 300 cagtggctct ggtacttcga tctctggggc cgtggcaccc tggtcactgt ctcctcagct 360 <210> 211 <211> 120 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 211 Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Arg Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Gly Met Ser Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Gly Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Met 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr His Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Lys Gin Trp Leu Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly 100 105 110 Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 <210> 212 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens 306 <4Ο0> 212 gaaatcgtga tgacgcagtc tccagccacç ctgtctgtgt ctctagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttcgc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ctcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcaccag tacaataact ggcctctcac tttcggcggt 300 gggaccaagg tggagatcaa acga 324 <210> 213 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 213 Glu 1 Ile Vai Met Thr 5 Gin Ser Pro Glu Arg Ala Thr 20 Leu Ser Cys Arg Leu Ala Trp 35 Tyr Gin Gin Lys Pro 40 Tyr Gly Ala 50 Ser Thr Arg Ala 55 Thr Ser 65 Gly Ser Gly Thr Glu 70 Leu Thr Glu Asp Phe Ala Vai 85 Tyr Tyr Cys Thr Phe Gly Gly 100 Gly Thr Lys Vai Ala Thr Leu Ser Vai Ser Leu Gly 10 15 Ala Ser Gin Ser Vai Arg Ser Asn 25 30 Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu Ile 45 Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 60 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Ser 75 80 His Gin Tyr Asn Asn Trp Pro Leu 90 95 Glu Ile Lys Arg 105 <210> 214 <211> 339 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 214 ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 catagtaatg gatacaacta tttggattgg 120 ctcctgatct atttgggttc taatogggcc 180 ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 tattactgca tgcaagctct acaaaccccg 300 atcaaacga 339 gatattgtga tgactcagtc tccactctcc atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg tacctgcaga agccagggca gtctccacag .tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tggacgttcg gccaagggac caaggtggaa <210> 215 <211> 113 <212> PRT <213> Homo sapiens 307 <4Ο0> 215 Asp 1 Ile Vai Met Thr 5 Gin Ser Pro Leu Ser 10 Leu Pro Vai Thr. 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Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asp Asn Leu Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gin Gly Ala Arg Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 220 <211> 354 309 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 220 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 ccctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagataag 300 gccttggctt ttgatatctg gggccaaggg acaatggtca ccgtctcttc agct 354 <210> 221 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 221 Gin Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Pro Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Ala Vai Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60 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Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Ala Vai Ile Trp Tyr Asp Gly Gly Asn Lys Tyr Tyr Thr Asp Ser Vai 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Glu Asp Ile Vai Ala Thr Ile Asn Tyr Tyr Tyr Gly Met 100 105 110 Asp Vai Trp Gly Gin Gly Thr Thr Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 125 <210> 226 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <4Ο0> 226 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta tcccattcac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatcaa acga 324 <210> 227 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 227 Asp 1 Ile Gin Met Thr 5 Gin Ser Pro Ser Ser 10 Leu Ser Ala Ser Vai 15 Gly Asp Arg Vai Thr 20 Ile 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gattgggtat caccatatca tgcggacacg gggaaccctg ctggtgaagc ggttactact atctattaca gtagacacgt gccgtgtatt gtcaccgtct cttcggagac ggagctggat gtgggagcac ccaagaacca actgtgcgag cctcagct 315 <400> 235 Gin Vai Gin Leu Gin Glu Ser Gly Pro Gly Leu Vai Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Vai Ser Gly Gly Ser Ile Ser Gly Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gin Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Vai Thr Ile Ser Vai Asp Thr Ser Lys Asn Gin Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Léu Ser Ser Vai Thr Ala Ala Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Arg Gin Trp Leu Asp Tyr. Trp Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr 100 105 110 Vai Ser Ser Ala 115 <2 Λ O \—1 236 <2 Λ \—1 \—1 322 <2 12> DNA <2 13> Homo <4 Λ O O 236 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gactgttatc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cactttatta ctgtcagcag tataataact ggtggacgtt cggccaaggg 300 accaaggtgg aaatcaaacg aa 322 <210> 237 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 237 Glu 1 Ile Val Met Thr 5 Gin Ser Pro Ala Thr 10 Leu Ser Val Ser Pro 15 Gly Glu Arg Ala Thr 20 Leu Ser Cys Arg Ala 25 Ser Gin Thr Val Ile 30 Ser Asn Leu Ala Trp 35 Tyr Gin Gin Lys Pro Gly 40 Gin Ala Pro Arg 45 Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 316 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Leu Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asn Asn Trp Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gin Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 238 <211> 365 <212> DNA <213> Homo <400> 238 <210> 239 <211> 122 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 239 Gin Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Ala Glu Vai Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Vai Lys Vai Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Phe 20 25 30 Tyr Met Tyr Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Ser Gly Thr Asn His Ala Gin. Lys Phe 50 55 60 Gin Gly Arg Vai Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gin Asp Ile Ala Thr Ala Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 ctggggcctc agtgaaggtc 60 tgtactgggt gcgacaggcc 120 acagtagtgg cacaaaccat 180 cgtccatcag cacagcctac 240 attactgtgc gagagatcag 300 gaaccctggt caccgtctcc 360 365 caggtacagc tggtgcagtc tcctgcaagg cttctggata cctggacaag ggcttgagtg gcacagaagt ttcagggcag atggagctga gcaggctgag gatatagcaa cagctggtcc tcagc tggggctgag gtgaagaagc caccttcacc ggcttctata gatgggatgg atcaacccta ggtcaccatg accagggaca atctgacgac acggccgtgt ctttgactac tggggccagg 317 <210> 240 <211> 322 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 240 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctttggt gcatccaccc gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataact ggtggacgtt cggccgaggg 300 accaaggtgg aaatcaaacg aa 322 <210> 241 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 241 Glu Ile Vai Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Vai Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Vai Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 . Phe Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asn Asn Trp Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Arg Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 242 <211> 370 <212> DNA <213> Homo <400> 242 sapiens caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtgacagtt atatggtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca gttccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagaggaggc 300 cctctgtata gcaactcctt ttactacttt gactactggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcctcag 370 318 <210> 243 <211> 124 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 243 Gin Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Thr Vai Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Pro Leu Tyr Ser Asn Ser Phe Tyr Tyr Phe Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 <210> 244 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 244 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctacat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattaga aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatccacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 agattcagtg gaaatggatc tgggacagat ttttctttca ccatcaccag cctgcagcct 240 gaagatattg caacctatta ctgtcaacag tatgctaatc tcccgatcac cttcggccaa 300 gggacacgac tggagattaa acga 324 <210> 245 <211> 108 PRT <213> Homo sapiens 319 <400> 245 Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Thr Ser Vai Gly 1 5 10 15 Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Gin Ala Ser Gin Asp Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 His Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Asn Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Phe Thr Ile Thr Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Ala Asn Leu Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gin Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 246 <211> 357 <212> DNA <213> Homo <400> 246 sapiens caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagt agttactact ggagctggat ccggcagccc 120 gccgggaagg gactggagtg gattgggcgt atctatacca gtgggttcac caactacaac 180 ccctccctca agagtcgagt caccatgtca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240 aagctgagct ctgtgaccgc cgcggacacg gccgtgtatt actgtgcgag gtataactgg 300 aactactggt acttcgatct ctggggccgt ggcatcctgg tcactgtctc ctcagct 357 <210> 247 <211> 119 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 247 Gin 1 Vai Gin Leu Gin 5 Glu Ser Gly Pro Gly Leu 10 Vai Lys Pro Ser 15 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Homo sapiens <400> 251 Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Arg Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Gly Met Ser Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Arg Thr Vai Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile' Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr His Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Lys Gin Trp Leu Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly 100 105 110 Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 <210> 252 <211> 369 <212> DNA <213> Homo sapiens tgggggaggc gtggtccagc caccttcagt acctatggca ggtggcagtt atatcatatg attcaccatc tccagagaca agctgaggac acggctctgt cgactttgac tactggggcc <400> 252 caggtgcagc tggtggagtc tcctgtgcag cctctggatt ccaggcaagg ggctggagtg gcagactccg tgaagggccg ctgcaaatga acagcctgag tatagcactg gctggggccc tcctcagct ctgggaggtc cctgagactc 60 tgcactgggt ccgccaggct 120 atggaagtaa aaaatactat 180 attccaagaa cacgctgtat 240 attactgtgc gagaggaggg 300 agggaaccct ggtcaccgtc 360 369 322 <210> 253 <211> 123 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 253 Gin 1 Vai Gin Leu Vai 5 Glu Ser Gly Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Gly Met His 35 Trp Vai Arg Gin Ala 40 Ala Vai 50 Ile Ser Tyr Asp Gly 55 Ser Lys 65 Gly Arg Phe Thr Ile 70 Ser Arg Leu Gin Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Ala Arg Gly Gly 100 Tyr Ser Thr Gly Gly Gin Gly 115 Thr Leu Vai Thr Vai 120 Gly Gly 10 Vai Vai Gin Pro Gly 15 Arg Ser 25 Gly Phe Thr Phe Ser 30 Thr Tyr Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Vai Lys Lys Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Vai Asp Asn Ser 75 Lys Asn Thr Leu Tyr 80 Glu Asp 90 Thr Ala Leu Tyr Tyr 95 Cys Trp 105 Ser Gly Pro Ser Ala Asp Phe Asp 110 Tyr Trp <210> 254 <211> 369 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 254 caggtgcagc tggtggagtc tgcgggaggc tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt gcagactccg tgaagggccg attcaccatc ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac tatggttcgg ggagtcccta cggtatggac tcctcagct gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 atctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 atatcatatg atggaagtaa taaatactat 180 tccagagacg attccaagaa cacgctgtat 240 acggctgtgt attactgtgc gagaaattac 300 gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc 360 369 . <210> 255 <211> 123 <212> PRT <213> Homo sapiens 323 <400> 255 Gin 1 Vai Gin Leu. Vai 5 Glu Ser Ala Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Gly Met His 35 Trp Vai Arg Gin Ala 40 Ala Vai 50 Ile Ser Tyr Asp Gly 55 Ser Lys 65 Gly Arg Phe Thr Ile 70 Ser Arg Leu Gin Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Ala Arg Asn Tyr 100 Tyr Gly Ser Gly Gly Gin Gly 115 Thr Thr Vai Thr Vai 120 Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 10 15 Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr 25 30 Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 45 Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 60 Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 75 80 Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 90 95 Ser Pro Tyr Gly Met.Asp Vai Trp 105 110 Ser Ser Ala <210> 256 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 256 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtagatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagtg tcccctgcag ttttggccag 300 gggaccaagc tggagatcaa acga 324 <210> 257 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 257 Asp 1 Ile Gin Met Thr 5 Gin Ser Pro Ser Ser 10 Leu Ser Ala Ser Vai Gly 15 Asp Arg Vai Thr 20 Ile Thr Cys Arg Ala 25 Ser Gin Ser Ile Ser 30 Ser Tyr Leu Asn Trp 35 Tyr Gin Gin Lys Pro Gly 40 Lys Ala Pro Lys 45 Leu Leu Ile 324 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Tyr Ser Vai Pro Cys 85 90 95 Ser Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 258 <211> 372 <212> DNA <213> Homo sapien <4 0 0> 258 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagaggaggc 300 cctctgtata gcaactcctt ttactacttt gactactggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcctcag ct 372 <210> 259 <211> 124 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 259 Gin Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Ala Vai Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Pro Leu Tyr Ser Asn Ser Phe Tyr Tyr Phe Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 325 <210> 260 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 260 cagcgtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 cctgcagcct 240 cttcggccaa 300 324 gacatccgga atcacttgcc gggaaagccc aggttcagtg gaagatattg gggacacgac tgacccagtc aggcgagtca ctaagetcct gaagtggatc caacatatta tggagattaa tccatcctcc ggacattaga gatctacgat tgggacagat ctgtcaacag acga ctgtctgcat aactatttaa gcatccaatt tttactttca tatgataatc ctgtaggaga attggtatca tggaaacagg ccatcagcag tcccgatcac <210> 261 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 261 Asp Ile Arg Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 1 5 10 15 Asp Ser Vai Thr Ile Thr Cys Gin Ala Ser Gin Asp Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asp Asn Leu Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gin Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 262 <211> 357 <212> DNA <213> Homo sapiens gggcccagga ctggtgaagc ctccatcaat agttactact gattgggcgt atctatacca caccatgtca gtagacacgt cgcggacacg gccgtgtatt ctggggccag ggaaccctgg <400> 262 caggtgcagc tgcaggagtc acctgcactg tctctggtga gccgggaagg gactggagtg ccctccctca agagtcgagt aagctgagct ctgtgaccgc ggttacgggg ggttcgaccc cttcggagac cctgtccctc 60 ggagctggat ccggcagccc 120 gtgggagcac caactacaac 180 ccaagaacca gttctccctg 240 actgtgcgag aggtataact 300 tcaccgtctc ctcagct 357 326 <210> 263 <211> 119 <212> PRT <213> Homo sapiens <4Ο0> 263 Gin Vai Gin Leu Gin Glu Ser Gly Pro Gly Leu Vai Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Vai Ser Gly Asp Ser lie Asn Ser Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gin Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Tyr Thr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Vai Thr Met Ser Vai Asp Thr Ser Lys Asn Gin Phe Ser Leu 65 70 75 80 P $ w >. Ser Ser Vai Thr Ala Ala Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Ile Thr Gly Tyr Gly Gly Phe Asp Pro Trp Gly Gin Gly Thr 100 105 110 Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 tccatcctcc ctgtctgcat ggacattagç aactatttaa gatctacgat gcatccaatt tgggacagat tttactttca ctgtcaacag tattataatc acga <210> 264 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 264 gacatccaga tgacccagtc atcacttgcc aggcgagtca gggaaagccc ctaacctcct aggttcagtg gaagtggatc gaagatattg caacatatta gggacacgac tggagattaa ctgtaggaga cagagtcacc 60 attggtatca gcagaaacca 120 tggaaacagg ggtcccatca 180 ccatcagcag cctgcagcct 240 tcccgatcac cttcggccaa 300 324 <210> 265 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens 327 <400> 265 Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 1 5 10 15 Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Gin Ala Ser Gin Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Sér Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Tyr Asn Leu Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gin Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 266 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 266 caggtgcgcc tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gactactaca tgagctggat ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggcttcatac attagtagta gtggttatag catatactac 180 gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagggaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagaaaga 300 ggggatgctt ttgatatctg gggccaaggg acaatggtca ccgtctcttc agct 354 <210> 267 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 267 Gin Vai Arg Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Leu Vai Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ala 35 40 45 Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Tyr Ser Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 328 75 80 Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 90 95 Phe Asp Ile Trp Gly Gin Gly Thr Met 105 110 65 70 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg 85 Ala Arg Glu Arg Gly Asp Ala 100 Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 <210> 268 <211> 325 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 268 gaaacgacac tcacgcagtc tceagcattc atgtcagcga ctccaggaga caaagtcaac 60 atctcctgca aagccagcca agacattgat gatgatatga actggtacca acagaaacca 120 ggagaagttg ctattttcat tattcaagaa gctactactc tcgttcctgg aatcccacct 180 cgattcagtg gcagcgggta tggaacagat tttaccctca caattaataa catagaatct 240 gaggatgctg catattactt ctgtctacaa catgataatt tccctctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa acgaa 325 <210> 269 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 269 Glu Thr Thr Leu Thr Gin Ser Pro Ala Phe Met Ser Ala Thr Pro Gly 1 5 , 10 15 Asp Lys Vai Asn Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gin Asp Ile Asp Asp Asp 20 25 30 Met Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Glu Vai Ala Ile Phe Ile Ile 35 40 45 Gin Glu Ala Thr Thr Leu Vai Pro Gly Ile Pro Pro Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Asn Ile Glu Ser 65 70 75 80 Glu Asp Ala Ala Tyr Tyr Phe Cys Leu Gin His Asp Asn Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 270 <211> 324 329 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 270 60 120 180 240 300 324 gacatccgga atcacttgcc gggaaagccc aggttcagtg gaagattttg gggaccaaag tgacccagtc gggcaagtca ctaagttcct gcagtggatc caacttacta tggatatcaa tccatcctcc gcgcattagc gatctatgct tgggacagat ctgtcaacag acga ctgtctgcat agctatttaa gcatctagtt ttcactctca agttacagta ctgttggaga attggtttca tgcaaagtgg ccatcagcag ccccattcac cagagtcacc gcagaaacca ggtcccatca tctgcaacct tttcggccct <210> 271 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 271 Asp 1 Ile Arg Met Thr 5 Gin Ser Pro Asp Arg Vai Thr 20 Ile Thr Cys Arg Leu Asn Trp 35 Phe Gin Gin Lys Pro 40 Tyr Ala 50 Ala Ser Ser Leu Gin 55 Ser Ser 65 Gly Ser Gly Thr Asp 70 ' Phe Thr Glu Asp Phe Ala Thr 85 Tyr Tyr Cys Thr Phe Gly Pro 100 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Gin Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ile Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50· 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Cys Ser Thr Pro Pro 85 90 95 Glu Cys Ser Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 110 <210> 276 <211> 369 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 276 gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaatc tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat ccggggaagg gtctggagtg ggtctctctt gcàgactctg tgaagggccg attcaccatc ctgcaaatga acagtctgag aactgaggac gatatagcag tggctggtac aggatttgac tcctcagct gtggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 gattatacca tgcactgggt ccgtcaaact 120 attagttggg atggtggtag cacatactat 180 tccagagaca acagcaaaaa ctccctgtat 240 accgccttgt attactgtgc aaaagatata 300 cactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360 369 <210> 277 <211> 123 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 277 Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Ile Vai Vai Gin 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Homo sapiens <400> 279 Glu Ile Vai Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Vai Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Vai Thr Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Leu Ile Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asn Asn Trp Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Vai Asp Ile Lys Arg 100 105 <210> 280 <211> 369 <212> DNA <213> Homo sapiens 333 <400> 280 gtcaggtgca gctggtggag tctgggggag gcgtggtcca gcctgggagg tccctgagac 60 tctcctgtgc agcgtctgga ttcaccttca gtagctatgg catgcactgg gtccgccagg 120 ctccaggcaa ggggctggaa tgggtggcag ttatatggta tgatggaagt aataaatact 180 atgcagactc cgtgaagggc cgattcacca tctccagaga caattccaag aacacgctgt 240 atctgcaaat gaacagcctg agagccgagg acacggctgt gtattactgt gcgagagctc 300 cgtatgactg gaactcatac tacggtttgg acgtctgggg ccaagggacc acggtcaccg 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Cys Ala Arg Asn Lys Gin Trp Leu Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly 340 110 105 100 Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 ctccagggga aagagccacc 60 cctggtacca gcagaaacct 120 gggccactgg gattccagcc 180 ccatcagcag cctgcagtct 240 ggcctctcac tttcggcggt 300 324 gaaatagtga tgacgcagtc ctctcctgca gggccagtca ggccaggctc ccaggctcct aggttcagtg gcagtgggtc gaagattttg cagtttatta gggaccaagg tggagatcaa tccagccacc ctgtctgtgt gagtgttagc agcaacttag catctatggt gcatccacca tgggacagag ttcactctca ctgtgagcag tataataact acga <210> 298 <211> 324 <212> DNA <213> Homo <400> 298 <210> 299 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 299 Glu Ile Vai Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Vai Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Vai Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr Cys Glu Gin Tyr Asn Asn Trp Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 300 <211> 372 <212> DNA <213> Homo sapiens 341 <4Ο0> 300 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccgtcagc agtggtggtt actactggag ctggatccgg 120 cagcccccag ggaagggact ggagtggatt ggatatatca attacagtcg gagcaccaac 180 cacaacccct ccctcaagag tcgagtcacc atatcagtag acacgtccaa gaatcagttc 240 tccctgaagc tgagctctgt gaccgctgcg gacacggccg tgtattactg tgcgagagag 300 ggacgtggag acagctatgg ttactacttt gactattggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcctcag ct 372 <210> 301 <211> 124 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 301 Gin . Vai , Gin i Leu i Gin Glu Ser Gly Pro Gly Leu Vai Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Vai Ser Gly Gly Ser Vai Ser Ser Gly 20 , 25 30 Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gin Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Tyr Ile Asn Tyr Ser Arg Ser Thr Asn His Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Vai Thr Ile Ser Vai Asp Thr Ser Lys Asn Gin Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Vai Thr Ala Ala Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Glu Gly Arg Gly Asp Ser Tyr Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 <210> 302 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 302 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc gggaaagccc ctaagctcct gatctatggt aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg caacttacta ctgtcagcag gggaccaagg tggaaatcaa acga ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcagcct 240 agttacagta tccctcgcac gttcggccaa 300 324 342 <210> 303 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 303 Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 1 5 10 15 Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Tyr Ser Ile Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 304 <211> 371 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 304 caggtgcaac tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt aactatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atctggtatg atggaagtca taaatactat 180 . gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa ctcgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagaggaggc 300 cctctgtata gcaactcctt ttactacttt gactactggg gccagggaac cctggtcacc.360 gtctcctcag c <210> 305 <211> 124 <212> PRT <213> Homo sapiens 343 <400> 305 Gin Vai Gin Leu Vai Glu 'Ser Gly 1 5 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20 Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala 35 40 Ala Vai Ile Trp Tyr Asp Gly Ser 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala 85 Ala Arg Gly Gly Pro Leu Tyr Ser 100 Trp Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr 115 120 Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 10 15 Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 25 30 Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 45 His Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 60 Asp Asn Ser Lys Asn Ser Leu Tyr 75 80 Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 90 95 Asn Ser Phe Tyr Tyr Phe Asp Tyr 105 110 Vai Ser Ser Ala <210> 306 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 306 <210> 307 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc aggcgagtca ggacattaga gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat gaagatattg caacatatta ctgtcaacag gggacacgac tggagattaa acga ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 tttactttca ccatcagcag cctgcagcct 240 tatgataatc tcccgatcac cttcggccaa 300 324 344 <400> 307 Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 1 5 10 15 Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Gin Ala Ser Gin Asp Ile Arg Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tvr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asp Asn Leu Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gin Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 308 <211> 360 <212> DNA <213> Homo sapi <400> 308 gaggtgaagc tggtggagtc tgggggagga atggtccggc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttgat gattacggca tgagctgggt ccgccaagct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctctggt attaattgga atggtggtgg cacagcttat 180 gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240 ctgcaattga acagtctgag agccgaggac acggccttgt atcactgtgc gagaaataag 300 cagtggctct ggtacttcga tctctggggc cgtggcaccc tggtcactgt ctcctcagct 360 <210> 309 <211> 120 <212> PRT <213> Homo sapiens 345 <400> 309 Glu Vai Lys Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Met Vai Arg Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Gly Mét Ser Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Gly Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Leu Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr His Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Lys Gin Trp Leu Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly 100 105 110 Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 <210> 310 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 310 gaaatagtga ctctcctgca ggccaggctc aggttcagtg gaagattttg gggaccaagg aagagtcacc 60 gcagaaacct 120 tatcccagcc 180 cctgcagtct 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ttcagggcag ggtcaccatg atggaactga gcaggctgag atctgacgac ggtatagcag cagctggtcc ctttgactac tcagct gtgacgaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 gcctaccata tgtactgggt gcgacaggcc 120 atcaacccta acagtggtgg cacaaactat 180 accagggaca cgtccatcag cacagcctac 240 tcgcccgtgt attactgtgc gagagatcag 300 tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 366 <210> 313 <211> 122 <212> PRT <213> Homo sapiens 347 <4Ο0> 313 Gin Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Ala Glu Vai Thr Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Vai Lys Vai Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ala Tyr 20 25 30 His Met Tyr Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60 Gin Gly Arg Vai Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Ser Pro Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gin Gly Ile Ala Ala Ala Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 <210> 314 <211> 321 <212> DNA <213> Homo sapiens <4Ο0> 314 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga tagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaactttg cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt tcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag.tatcattact ggtggacgtt cggccaaggg 300 accaaggtgg aattcaaacg a 321 <210> 315 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens 348 <4Ο0> 315 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac cagcagtggc tggtaccgac cgtctttgac tcctcagct ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60 agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120 attagtggta gtggttatag cacatactac 180 tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 acggccgtat attactgtgc gaaagatctg 300 tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360 369 Glu Ile Vai Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Vai Ser Pro Gly 1 5 10 15 Asp Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Vai Ser Ser Asn 20 25 30 Phe Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ser Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr His Tyr Trp Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gin Gly Thr Lys Vai Glu Phe Lys Arg 100 105 <210> 316 <211> 369 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 316 <210> 317 <211> 123 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 317 Glu 1 Vai Gin Leu Leu 5 Glu Ser Gly Gly Gly Leu 10 Vai Gin Pro Gly 15 Gly Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser 25 Gly Phe Thr Phe Ser 30 Ser Tyr Ala Met Ser 35 Trp Vai Arg Gin Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Vai Ser Ala 50 Ile Ser Gly Ser Gly 55 Tyr Ser Thr Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Vai Lys 65 Gly Arg Phe Thr Ile 70 Ser Arg Asp Asn Ser 75 Lys Asn Thr Leu Tyr 80 Leu Gin Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp Thr 90 Ala Vai Tyr Tyr 95 Cys Ala Lys Asp Leu 100 Gin Gin Trp Leu Vai 105 Pro Thr Vai Phe Asp 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Leu Gin Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asn His Trp Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gin Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 324 <211> 357 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 324 gtgaggtgca gctggtggag tctgggggag gcttggtaca gcctgggggg tccctgagac 60 tctcctgtgc agcctctgga ttcaccttca gtacctatag catgaactgg gtccgccagg 120 ctccagggaa ggggctggag tggatttcat acattagtcg tagtagtaga accataaàcc 180 acgcagactc tgtgaagggc cgattcaccg tctccagaga caatgccaag aactcactgt 240 atctgcaaat gatcagcctg agagacgagg acacggctgt gtattactgt gcgagaaagg 300 càgcagctgg tccctttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc goctcag 357 <210> 325 <211> 119 <212> PRT <213> Homo sapiens 352 <400> 325 Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Leu Vai Gin Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Ser Met Asn Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Ser Tyr Ile Ser Arg Ser Ser Arg Thr Ile Asn His Ala Asp Ser Vai 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Vai Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Met Ile Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Ala Ala Ala Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly Thr 100 105 110 Leu Vai Thr Vai Ala Ser Ala 115 <2 Λ O \—1 326 <2 Λ \—1 \—1 342 <2 Λ CM \—1 DNA <2 13> Homo <4 Λ O O 326 sapiens gacatcgtga atcaactgca tggtaccagc gaatccgggg atcagcagcc ccgctcactt tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 agtccagcca gagtgtttta tacagctcca acaataagaa ctacttagct 120 agaaaccagg acagcctcct aagctgctca ttcactggtc atctacccgg 180 tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcagcaata ttatagtact 300 tcggcggagg gaccaaggtg gagatcaaac ga 342 <210> 327 <211> 114 <212> PRT <213> Homo sapiens 353 <400> 327 Asp Ile Vai Met Thr Gin Ser Pro Asp Ser Leu Ala Vai Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gin Ser Vai Leu Tyr Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin 35 40 45 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Met Ser Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Arg Thr Vai Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Hís Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Lys Gin Trp Leu Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly 100 105 110 Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 <210> 330 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 330 tccagccacc ctgtctgtgt gagtattagc agcaacttag catctatggt gcatccacca tgggacagag ttcactctca ctgtcagcag tataataact acga ctccagggga aagagccacc 60. cctggtacca gcagaaacct 120 gggccactgg tatcccagcc 180 ccatcagcag cctgcagcct 240 ggcctctcac tttcggccgt 300 324 gaaatagtga tgacgcagtc ctctcctgca gggccagtca ggccaggctc ccaggctcct aggttcagtg gcagtgggtc gaagattttg cagtttatta gggaccaagg tggagatcaa <210> 331 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 331 Glu Ile Vai Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Vai Ser Pro Gly 1 5 10 15 355 Glu Arg Ala Thr 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Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala 20 25 30 Trp Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala 50 55 60 Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Thr Thr Ser Tyr Ser Ser Gly Trp Phe Tyr Trp Tyr Phe Asp 100 105 110 Ile Trp Gly Arg Gly Thr. 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Pro Gly Thr Lys Vai Asp Ile Lys Arg 100 105 <210> 336 <211> 366 <212> DNA <213> Homo sapiens 357 <400> 336 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtaaagc ctggggggtc ccttagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt aacgcctgga tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggttggccgt attaaaagca aaactgatgg tgggacaaca 180 gactacgctg cacccgtgaa aggcagattc accatgtcaa gagatgattc aaaaaacacg 240 ctgtatctgc aaatgaacag cctgaaaacc gaggacacag ccgtgtatta ttgtaccatc 300 ctctacggtg acttctggta cttcgatctc tggggccgtg gcaccctggt cactgtctcc 360 tcagct 366 <210> 337 <211> 122 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 337 Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Leu Vai Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala 20 25 30 Trp Met Ser Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala 50 55 60 Pro Vai Lys Gly Arg Phe Thr Met Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Lys 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sapiens <400> 345 Gin Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Ala Vai Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Asn Cys Gly Gly Asp Cys Tyr Gin Leu Asn Tyr Tyr Tyr 100 105 110 Tyr Tyr Gly Met Asp Vai Trp Gly Gin Gly Thr Thr Vai Thr Vai Ser 115 120 125 Ser Ala 130 <210> 346 <211> 362 <212> DNA <213> Homo sapiens 361 <4Ο0> 346 caggtgcagc tggtggagfcc tcotgtgcag cgtctggatt ccaggcaagg ggctggagtg gcagactccg tgaagggccg ctgcaaatga acagcctgag tttgaaactg gaactacttt gc tgggggagge gtggtccagc ctgggaggtG cctgagactc 60 caccttcagt agttatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ggtggcagtt agatggtatg atgaaagtaa taaatactat 180 atteaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagathcc 300 tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctca>tca 360 f 362 <210> 347 <211> 121 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 347 Gin Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Ala Vai Arg Trp Tyr Asp Glu Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg ,Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Pro Phe Glu Thr Gly Thr Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110 Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 <210> 348 <211> 322 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 348 tccagccacc ctggctgtgt gagtgttagc agcaacttag catctatggt gcatccacca tgggacagag ttcactctca ctgtcaacag tataataact aa ctccagggga aagagccacc 60 cctggtacca gcagaaacct 120 tggccactgg tttcccagcc 180 ccatcagcag cctgcagtct 240 ggtggacgtt cggccaaggg 300 322 gaaatagtga tgacgcagtc ctctcctgca gggccaggca ggccaggctc ccaggctcct aggttcagtg gcagagggtc gaagattttg cagtttatta accaaggtgg aaatcaaacg 362 <210> 349 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 349 Glu 1 Ile Vai Met Thr 5 Gin Ser Pro Glu Arg Ala Thr 20 Leu Ser Cys Arg Leu Ala Trp 35 Tyr Gin Gin Lys Pro 40 Tyr Gly 50 Ala Ser Thr Met Ala 55 Thr Arg 65 Gly Ser Gly Thr Glu 70 Phe Thr Glu Asp Phe Ala Vai 85 Tyr Tyr Cys Phe Gly Gin Gly 100 Thr Lys Vai Glu Ala Thr 10 Leu Ala Vai Ser Pro 15 Gly Ala 25 Arg Gin Ser Vai Ser 30 Ser Asn Gly Gin Ala Pro Arg 45 Leu Leu Ile Gly Phe Pro Ala 60 Arg Phe Ser Gly Leu Thr Ile 75 Ser Ser Leu Gin Ser 80 Gin Ile 105 Gin 90 Lys Tyr Arg Asn Asn Trp Trp 95 Thr <210> 350 <211> 362 <212> DNA <213> Homo <400> 350 sapiens cctgagactc 60 ccgccaggct 120 taaatactat 180 cacgctgtat 240 gagagatccc 300 cgtctcctca 360 362 ctgggaggtc tgcactgggt atgaaagtaa attccaagaa attactgtgc ccctggtcac caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agttatggca ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt agatggtatg gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt tttgaaactg gaactacttt tgactactgg ggccagggaa gc <210> 351 <211> 121 <212> PRT <213> Homo sapiens 363 <400> 351 Gin Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Val Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Vai Arg Trp Tyr Asp Glu Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 ' 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Pro Phe Glu Thr Gly Thr Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110 Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 <210> 352 <211> 313 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 352 gacatccaga atcacttgtc gggaaagccc aggttcagcg gaagattttg gagatcaaac tgacccagtc tccttcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 gggcgagtca gggtattágc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 ctaagctcct gatctatgct gtatccagtt tggaaagtgg ggtcccatca 180 gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 caacttacta ttgtcaacag gctctcactt tcggcggagg gaccaaggtg 300 gaa 313 <210> 353 <211> 104 <212> PRT <213> Homo sapiens 364 <4Ο0> 353 Asp 1 Ile Gin Met Thr 5 Gin Ser Pro Asp Arg Vai Thr 20 Xle Thr Cys Arg Leu Ala Trp 35 Tyr Gin Gin Lys Pro 40 Tyr Ala 50 Vai Ser Ser Leu Glu 55 Ser Ser 65 Gly Ser Gly Thr Asp 70 Phe Thr Glu Asp Phe Ala Thr 85 Tyr Tyr Cys Gly Thr Lys Vai 100 Glu Ile Lys Arg Ser Ser 10 Vai Ser Ala Ser Vai 15 Gly Ala Ser 25 Gin Gly Ile Ser 30 Ser Trp Gly Lys Ala Pro Lys 45 Leu Leu Ile Gly Vai Pro Ser Arg 60 Phe Ser Gly Leu Thr Ile 75 Ser Ser Leu Gin Pro 80 Gin Gin 90 Ala Leu Thr Phe Gly 95 Gly <210> 354 <211> 363 <212> DNA <213> Homo sapiens <4Ο0> 354 caggtgcagc tggtggagtc tcctgtgcag cgtctggatt ccaggcaagg ggctggagtg gcagactccg tgaagggccg ctgcaaatga . acagcctgag 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Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Ala Vai Leu Trp Tyr Asp Glu Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ser Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Pro Phe Glu Thr Gly Thr Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gin 100 . 105 110 Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 <210> 356 <211> 368 <212> DNA <213> Homo sapiens < 4 Ο Ο > 356 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaaactat 180 gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctac 240 atggagctga gcaggctgag atetgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagatggg 300 ggcagtatag cagtggctgg tcactttgag tactggggcc agggaaccct ggtcaçcgtc 360 tcctcagc 368 <210> 357 <211> 123 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 357 Gin Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Ala Glu Vai Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Vai Lys Vai Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Phe 366 60 50 55 Gin Gly Arg Vai Thr Met Thr Arg 65 70 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser 85 Ala Arg Asp Gly Gly Ser Ile Ala 100 Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai 115 120 <210> 358 <211> 322 <212> DNA <213> Homo sapi ens <4 0 0> 358 105 Thr Ser Ile Ser Thr Ala 75 Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr 90 95 Ala Gly His Phe Glu Tyr 110 Ser Ala Tyr 80 Cys Trp gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtcttatc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctttggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg caatttatta ctgtcatcag tataataact ggtggacgtt cggccaaggg 300 accaaggtgg aaatcaaacg aa 322 <210> 359 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 359 Glu Ile Vai Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Vai Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Leu Ile Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Phe Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Ile Tyr Tyr Cys His Gin Tyr Asn Asn Trp Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gin Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 360 <211> 383 367 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 360 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtaaagc ctggggggtc ccttagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt aacgcctgga tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggttggccgt attaaaagca aaactgatgg tgggacaaca 180 gactacgctg cacccgtgaa aggcagattc accatctcaa gagatgattc aaaaaacacg 240 ctgtatctgc aaatgaacag cctgaaaacc gaggacacag ccgtgtatta ctgtaccata 300 ggtagcagtg gctggtacga ggcctactat tactacggta tggacgtctg gggccaaggg 360 accacggtca ccgtctcctc age 383 <210> 361 <211> 128 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 361 Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala 20 25 30 Trp Met Ser Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 í Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala 50 55 60 Pro Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Thr Ile Gly Ser Ser Gly Trp Tyr Glu Ala Tyr Tyr. Tyr Tyr 100 105 110 Gly Met Asp Vai Trp Gly Gin Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala 115 120 125 <210> 362 <211> 360 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 362 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tecagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagaggat 300 aactggaact tctactttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctcagct 360 368 <210> 363 <211> 120 <212> PRT <213> Homo sapíens <400> 363 Gin Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Ala Vai Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 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Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 Glu Asp Vai Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Vai Asp Ile Lys Arg 100 105 <210> 366 <211> 372 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 366 gaggtgcagt tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt çaccttcagt agctatagca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtagta gtagtagtta tatatattac 180 gcagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccçtgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatggg 300 gcgatttttg gagtggttaa ctggtacttc gatctctggg gccgtggcac cctggtcact 360 gtctcctcag cc 372 <210> 367 <211> 124 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 367 Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Leu Vai Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ser Met Asn Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 370 Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Ala Ile Phe Gly Vai Vai Asn Trp Tyr Phe Asp Leu 100 105 110 Trp Gly Arg Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 , <210> 368 <211> 328 <212> DNA <213> Homo <400> 368 <210> 369 <211> 109 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 369 Glu Ile Vai Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Ala Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Gly Trp Ser Ser 85 90 95 Ile Thr Phe Gly Gin Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 aagagccacc 60 ccagcagaaa 120 tggcatccca 180 cagactggag 240 caccttcggc 300 328 gaaattgtgt ctctcctgta gctggccagg gacaggttca cctgaagatt caagggacac tgacgcagtc gggccagtca ctcccaggct gtggcagtgg ttgcagtgta gactggagat tccaggcacc gagtgttagc cctcatctat gtctgggaca ttactgtcag caaacgaa ctgtctttgt agcagctact ggtgcatcca gacttcactc cagtatggtt ctccagggga tagcctggta gcagggccac tcaccatcag ggtcatcgat 371 <210> 370 <211> 374 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 370 gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 agttatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 atatggtatg atggaagtaa taaatactat 180 tccagagaca attccaagaa cacgctgcat 240 acggctgtgt attactgtgc gagaaaggga 300 atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360 374 caggtgcagc tcctgtgcag ccaggcaagg gcagactccg ctgcaaatga tattgtagtg accgtctcct tggtggagtc cgtctggatt ggctggagtg tgaagggccg acagcctgag gtggtagctg cagc tgggggaggc caccttcagt ggtggcaatt attcaccatt agccgaggac tgtctacggt <210> 371 <211> 125 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 371 Gin Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 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gaccaagctg gagatcaaac ga 342 <210> 375 <211> 114 373 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 375 Asp Ile Vai Met Thr Gin Ser Pro Asp Ser Leu Ala Vai Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gin Ser Vai Leu Tyr Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Vai Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Vai 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gin Ala Glu Asp Vai Ala Vai Tyr Tyr Cys Gin Gin 85 90 95 Tyr Tyr Asn Thr Pro Cys Ser Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu Ile 100 105 110 Lys Arg <210> 376 <211> 369 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 376 caggtacagc tgcagcagtc aggtccagga ctggtgaagc cctcgcagac cctctcactc 60 acctgtgcca tctccgggga cagtgtctct agcaacagtg ctgcttggaa ctggatcagg 120 cagtccccat cgagaggcct tgagtggctg ggaatgacat actacaggtc caagtggtct 180 aatgattatg cagtatctct gaaaagtcga ataaccatca acccagacac atccaagaac 240 cagttctccc tgcagctgaa ctctgtgact cccgaggaca cggctgtgta ttactgtgca 300 aggggtaact ggttctactg gtacttcgat ctctggggcc gtggcaccct ggtcactgtc 360 tcctcagct 369 <210> 377 <211> 123 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 377 Gin Vai Gin Leu Gin Gin Ser Gly 1 5 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile 20 Pro Gly Leu Vai Lys Pro Ser Gin 10 15 Ser Gly Asp Ser Vai Ser Ser Asn 25 30 374 Sèr Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gin Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Gly Met Thr Tyr Tyr Arg Ser Lys Trp Ser Asn Asp Tyr Ala 50 55 60 Vai Ser Leu Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn 65 70 75 80 Gin Phe Ser Leu Gin Leu Asn Ser Vai Thr Pro Glu Asp Thr Ala Vai 85 90 95 Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Asn Trp Phe Tyr Trp Tyr Phe Asp Leu Trp 100 105 110 Gly Arg Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 <210> 378 <211> 322 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 378 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattagc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggatc tgggacagat tttactttca ccatcagcag gctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcaacag tatgataatc tgtgcagttt tggccagggg 300 accaagttgg agatcaaacg aa 322 <210> 379 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 379 Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 1 5 10 15 Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Gin Ala Ser Gin Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Arg Leu Gin Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asp Asn Leu Cys Ser 85 90 95 Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 375 <210> 380 <211> 364 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 380 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctctggatt caoctttagt ccagggaagg ggctggagtg ggtggccaac gtggactctg tgaagggccg attcaccatc ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac ggtatagcag tggctggccc ctttga-ctac 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tccagagaca a^ccgaggac acggctgtgt ctactggggc cagggaaccc ctggggggtc cctgagactc 60 tgaactgggt ccgccaggct 120 gtagtcatta catatactat 180 acgccaagaa ctcactgtat 240 attactgtgc gagagatcgc 300 tggtcaccgt ctcctcagct 360 gaggtgcagc tggtggagtc tcctgtgcag cctctggatt ccagggaagg ggctggagtg gcagactcag tgaagggccg ctgcaaatga acagcctgag ggtatagcag ccccctttga <210> 385 <211> 120 377 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 385 Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Leu Vai Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Tyr 20 25 30 Arg Met Asn Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Ser Ser Ile Thr Ser Ser Ser His Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Gly Ile Ala Ala Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110 Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 <2 10> 386 <2 11> 321 <2 12> DNA <2 13> Homo <4 Λ O O 386 sapiens gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tttcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataact ggtggacgtt cggccaaggg 300 accaaggtgg aaatcaaacg a 321 <210> 387 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapi ens <400> 387 Glu Ile Vai Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu . Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Vai Ser Ser Asn 20 25 30 378 Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro 35 40 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr 50 55 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr 65 70 Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 Phe Gly Gin Gly Thr Lys Vai Glu 100 Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu Ile 45 Gly Phe Pro Ala Arg Phe Ser Gly 60 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Ser 75 80 Gin Gin Tyr Asn Asn Trp Trp Thr 90 95 Ile Lys Arg 105 <210> 388 <211> 337 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 388 caggtgcagc acctgcactg ccagggaagg ccctccctca aagctgagtt ccctggggcc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 tctctggtgg ctccatcagt agttactact ggagctggat ccggcagccc 120 gactggagtg gattgggttt atctattaca gtgggaccac caactacaac 180 agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240 ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agcgtacgat 300 agggaaccct ggtcaccgtc tcctcag 337 <210> 389 <211> 113 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 389 Gin 1 Vai Gin Leu Gin 5 Glu Ser Gly Pro Gly 10 Leu Vai Lys Pro Ser 15 Glu Thr Leu Ser Leu 20 Thr Cys Thr Vai Ser 25 Gly Gly Ser Ile Ser 30 Ser Tyr Tyr Trp Ser 35 Trp Ile Arg Gin Pro 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Ile Gly Phe 50 Ile Tyr Tyr Ser Gly 55 Thr Thr Asn Tyr Asn 60 Pro Ser Leu Lys Ser 65 Arg Vai Thr Ile Ser 70 Vai Asp Thr Ser Lys 75 Asn Gin Phe Ser Leu 80 Lys Leu Ser Ser Vai 85 Thr Ala Ala Asp Thr 90 Ala Vai Tyr Tyr Cys 95 Ala Arg Ala Ala Tyr Asp 100 Pro Trp Gly Gin Gly Thr 105 Leu Vai Thr Vai 110 Ser Ser 379 <210> 390 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 390 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc atcacttgcc gggcaagtca gagtataagc gggaaagccc ctaaactcct gatctatgct aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat gaagattttg caacttacta ctgtcaacag gggaccaagg tggagatcaa acga ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 agctatttta attggtat-ca gcagaaacca 120 gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatcâ 180 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 agttacagta ccccgctcac tttcggcgga 300 324 <210> 391 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 391 Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro 1 5 Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg 20 Gin' Phe Asn Trp Tyr Gin Lys Pro 35 40 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser 50 55 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 65 70 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Vai 100 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 10 15 Ala Ser Gin Ser Ile Ser Ser Tyr 25 30 Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 45 Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly . 60 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 75 80 Gin Gin Ser Tyr Ser Thr Pro Leu 90 95 Glu Ile Lys Arg 105 <210> 392 <211> 342 <212> DNA <213> Homo sapiens 380 <400> 392 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccágc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agttatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagagctt 300 gcctactggg gccagggaac cctggtcacc gtctcctcag ct 342 <210> 393 <211> 114 <212> PRT <213> Homo <400> 393 sapiens Gin Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Ala Vai Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Leu Ala Tyr Trp Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser 100 105 110 Ser Ala <210> 394 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 394 gacatccaga tgacccagtc tccatcctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggcattagc aattatttag cctggtttca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctgagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaactgg ggtcccatca 180 aagttcagcg gcaatggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacctatta ttgccaacag tataatagtt acccgctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa acga 324 <210> 395 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens 381 <400> 395 Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 1 5 10 15 Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Phe Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Glu Ser Leu Ile 35 .40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Thr Gly Vai Pro Ser Lys Phe Ser Gly 50 55 60 Asn Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 85 , 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 396 <211> 357 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 396 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagt agtcactact ggatctggat ccggcagccc 120 gccgggaagg gactggagtg gattgggcgt atetatagea gtgggagtac caactacaac 180 ccctccctca agagtcgagt caccatgtca ggagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240 aagctgagct ctgtgaccgc cgcggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agggaggtgg 300 ggatcctggt acttcgatct ctggggccgt ggcaccctgg tcactgtctc eteaget 357 <210> 397 <211> 119 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 397 Gin 1 Vai Gin Leu Gin 5 Glu Ser Gly Pro Gly Leu 10 Vai Lys Pro Ser 15 Glu Thr Leu Ser Leu 20 Thr Cys Thr Vai Ser 25 Gly Gly Ser Ile Ser 30 Ser His Tyr Trp Ile 35 Trp Ile Arg Gin Pro 40 Ala Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Ile Gly Arg 50 Ile Tyr Ser Ser Gly 55 Ser Thr Asn Tyr Asn 60 Pro Ser Leu Lys 382 Ser Arg Vai Thr Met Ser Gly Asp Thr Ser Lys Asn Gin Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Vai Thr Ala Ala Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Arg Trp Gly Ser Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr 100 105 110 Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 <210> 398 <211> 372 <212> DNA <213> Homo sapiens <4Ο0> 398 gaggtgcagt tggtggagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatagca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc attagtagta gtagtagtta tatatattac 180 gcagactcag tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatggg 300 gcgatttttg gagtggttaa ctggtacttc gatctctggg gccgtggcac cctggtcact 360 gtctcctcag. cc 372 <210> 399 <211> 124 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 399 Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly. Gly Gly Leu Vai Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ser Met Asn Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Ser Ser Xle Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu. Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Ala Ile Phe Gly Vai Vai Asn Trp Tyr Phe Asp Leu 100 105 110 Trp Gly Arg Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 383 <210> 400 <211> 375 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 400 ctggaaggtc cctgagactc 60 tgcactgggt ccgccaggct 120 atggaagtaa taaatactat 180 attccaagaa cacgctgtat 240 attactgtgc gagagagggc 300 ggggccaggg aaccctggtc 360 375 tgggggaggc gtggtccagc caccttcagt agctatggca ggtggcagtt atatggtatg attcaccatc tccagagaca agccgaggac acggctgtgt ttacaactgg ttcgacccct caggtgcagc tggtggagtc tcctgtgcag cgtctggatt ccaggcaagg ggctggagtg gcagactccg tgaagggccg ctgcaaatga acagcctgag ctggattttt ggagtgattt accgtctcct cagct <210> 401 <211> 125 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 401 Gin Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Ala Vai Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Gly Leu Asp Phe Trp Ser Asp Phe Tyr Asn Trp Phe Asp 100 105 110 Pro Trp Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 125 <210> 402 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens 384 <400> 402 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctttact gcatccagtt tacaaagtgg ggtcccatca 180 agattcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttactt ctgtcaacag agttacagta ccccattcac tttcggccct 300 324 gggaccaaag tgggtatcaa acga <210> 403 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 403 Asp Ile 1 Gin Met Thr 5 Gin Ser Pro Asp Arg Vai Thr 20 Ile Thr Cys Arg Leu Asn Trp 35 Tyr Gin Gin Lys Pro 40 Phe Thr 50 Ala Ser Ser Leu Gin 55 Ser Ser 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Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala 20 25 30 Trp Met Ser Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala 50 55 60 Pro Vai Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gin Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Vai Tyr 85 90 95 i Tyr Cys Thr Asn Tyr Tyr Gly Asp Phe Tyr Ala Phe Asp Ile Trp GlAr 100 105 110 p: Gin Gly Thr Met Vai Thr Vai Ser Ser Ala fí> 115 120 <210> 406 <211> 324 <212> DNA <213> Homo <400> 406 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gaccattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tacaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag acttacagta aatcgctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa acga 324 <210> 407 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 407 Asp 1 Ile Gin Met Thr 5 Gin Ser Pro Asp Arg Vai Thr 20 Ile Thr Cys Arg Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Ser Ser 10 Leu Ser Ala Ser Vai 15 Gly Ala 25 Ser Gin Thr Ile Ser 30 Ser Tyr Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 386 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Thr Tyr Ser Lys Ser Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 408 <211> 368 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 408 ctgggaggtc cctgagactc 60 tgcactgggt ccgccaggct 120 atggaagtaa taaatactat 180 attccaagaa cacgctgtat 240 attactgtgc gagaggggat 300 aagggaccac ggtcaccgte 360 368 caggtgcagc tggtggagtc tcctgtgcag cgtctggatt coaggcaagg ggctggagtg gcagactccg tgaagggccg ctgcaaatga acagcctgag aactggaact acgaggggga tcctcagc tgggggaggc gtggtccagc caccttcagt agctatggca ggtggcagtt atatggtatg attcaccatc tccagagaca agccgaggac acggctgtgt cggtatggac gtctggggcc <210> 409 <211> 123 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 409 Gin Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Ala Vai Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Asp Asn Trp Asn Tyr Glu Gly Asp Gly Met Asp Vai Trp 100 105 110 Gly Gin Gly Thr Thr Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 387 <210> 410 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 410 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc aggtggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgtt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tccctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acga 324 <210> 411 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 411 Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Vai Ser Ala Ser Vai Gly 1 5 10 15 Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Arg Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gin Gin' Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Vai Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ala Asn Ser Phe Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 412 <211> 362 <212> DNA <213> Homo sapiens tggagctgag gtgaagaagc cacctttacc agctattgta gatgggttgg atctgctctt agtcaccatg accacagaca atctgacgac acggccgtgt tgactactgg ggccagggaa <400> 412 caggttcagc tggtgcagtc tcctgcaagg cttctggtta cctggacgag ggcttgagtg gcacagaagc tccagggcag atggagctga ggggcctgag ctttatagca gtggctggtt gc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcagctgggt gcgacaggcc 120 acaatggtaa cacaaactgt 180 catccacgac tacagcctac 240 attactgtgc gagagagtcc 300 ccctggtcac cgtctcctca 360 362 388 <210> 413 <211> 121 <212> PRT <213> Homo sapiens <4Ο0> 413 Gin Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Ala Glu Vai Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Vai Lys Vai Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Cys Ile Ser Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Cys Ser Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Cys Ala Gin Lys Leu 50 55 60 Gin Gly Arg Vai Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Gly Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Ser Leu Tyr Ser Ser Gly Trp Phe Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110 Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 <210> 414 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <4Ο0> 414 gacatccgga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgttggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gcgcattagc acctatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagttcct gatctatgct gcatctagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacacta ccccattcac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatcaa acga 324 <210> 415 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens 389 <400> 415 Asp Ile Arg Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 1 5 10 15 Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Arg Ile Ser Thr Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Tyr Thr Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Vai Asp Ile Lys Arg 100 105 <210> 416 <211> 372 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 416 ctgggaggtc cctgagactc 60 tgcactgggt ccgccaggct 120 atggaagtaa taaatactat 180 attccaagaa cacgctgtat 240 attactgtgc gagagatagg 300 gccaagggaa cacggtcacc 360 372 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc tcctgtgcag cctctggatt 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caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagaggaggt 300 çctctgtata gcaactcctt ttactacttt gactactggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcctcag ct 372 <210> 419 <211> 124 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 419 Gin Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Vai Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Pro Leu Tyr Ser Asn Ser Phe Tyr Tyr Phe Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 115 120 391 <210> 420 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 420 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc aggcgagtca ggacattaga aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggacagccc ctaaactcct gatctacgat gcatccaatt tggaaacagg ggtcccatca 180 aggttcagtg gaagtggat-c tgggacagat tttactttca ccatcagoag cctgcagcct 240 gaagatattg caacatatta ctgtcaacag tatgataatc.tcccgatcac cttcggccaa 300 gggacacgac tggagattaa acga 324 <210> 421 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 421 Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 1 5 10 15 Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Gin Ala Ser Gin Asp Ile Arg Asn Tyr 20 t 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asp Asn Leu Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gin Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 422 <211> 327 <212> DNA <213> Homo sapiens 392 <400> 422 gaagttgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga tagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta caaccagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatcttt ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcta cagtatggta gctcaccgtg gacgttcggc 300 caagggacca aggtggaaat caaacga 327 <210> 423 <211> 109 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 423 Glu Vai Vai.Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Asp Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Vai Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Asn Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Phe Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 r c DD 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr Cys Leu Gin Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 Trp Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 424 <211> 378 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 424 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaaactat 180 gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctac 240 atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagatagg 300 ggctggaact acgcagacta ctactactac ggtatggacg tctggggcca agggaccacg 360 gtcaccgtct cctcagct 378 > <210> 425 <211> 126 <212> PRT <213> Homo sapiens 393 <400> 425 Gin Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Ala Glu Vai Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Vai Lys Vai Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60 Gin Gly Arg Vai Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 , 90 95 Ala Arg Asp Arg Gly Trp Asn Tyr Ala Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met 100 105 110 Asp Vai Trp Gly Gin Gly Thr Thr Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120. 125 <210> 426 <211> 342 <212> DNA <213> Homo sapiens <4Ο0> 426 ctctgggcga gagggccacc 60 acaatcagaa cttcttagct 120 tttactgggc atctacccgg 180 ggacagattt cactctcacc 240 gtcaccaata ttatagtact 300 ga 342 tccagactcc ctggctgtgt gagtgtttta tacagttcca acagcctcct aaactgctca attcagtggc agcgggtctg agatgtggca gtttattact gacacgactg gagattaaac gacatcgtga tgacccagtc atcaactgca agtccagcca tggtatcagc agaaaccagg gaatccgggg tccctgaccg atcagcagcc tgcaggctga ccgatcacct tcggccaagg <210> 427 <211> 114 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 427 Asp Ile Vai Met Thr Gin Ser Pro Asp Ser Leu Ala Vai Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gin Ser Vai Leu Tyr Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Gin Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin 35 40 45 394 pro Pro 50 Lys Leu Leu Ile Tyr 55 Trp Pro 65 Asp Arg Phe Ser Gly 70 Ser Gly Ile Ser Ser Leu Gin 85 Ala Glu Asp Tyr Lys Tyr Arg Ser Thr 100 Pro Ile Thr Phe Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Vai 60 Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 75 80 Vai Ala Vai Tyr Tyr Cys His Gin 90 95 Gly Gin Gly Thr Arg Leu Glu Ile 105 110 <210> 428 <211> 378 <212> DNA <213> Homo <400> 428 sapiens caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaaactat 180 gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctac 240 atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagatagg 300 ggctggaact acgcagacta ctactactac ggtatggacg tctggggcca agggaccacg 360 gtcaccgtct cctcagct 378 <210> 429 <211> 126 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 429 Gin Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Ala Glu Vai Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Vai Lys Vai Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60 Gin Gly Arg Vai Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Gly Trp Asn Tyr Ala Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met 100 105 110 Asp Vai Trp Gly Gin Gly Thr Thr Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 125 395 <210> 430 <211> 342 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 430 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gagggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgtttta tacagttcca acaatcagaa cttcttagct 120 tggtatcagc agaaaccagg acagcctcct aaactgctca tttactgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtggc agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcaccaata ttatagtact 300 ccgatcacct tcggccaagg gacacgactg gagattaaac ga 342 <210> 431 <211> 114 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 431 Asp Ile Vai Met Thr Gin Ser Pro Asp Ser Leu Ala Vai Ser Leu Gly 1 5 10 . 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gin Ser Vai Leu Tyr Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Gin Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Vai 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gin Ala Glu Asp Vai Ala Vai Tyr Tyr Cys His Gin 85 90 95 Tyr Tyr Ser Thr Pro Ile Thr Phe Gly Gin Gly Thr Arg Leu Glu Ile 100 105 110 Lys Arg <210> 432 <2ll> 357 <212> DNA <213> Homo sapiens 396 <4Ο0> 432 cctgtccctc 60 ccggcagccc 120 caactacaac 180 gttctccctg 240 aggtataact 300 ctcagct 357 caggtgcagc acctgcactg gccgggaagg ccctccctca aagctgagct ggttacgggg tgcaggagtc tctctggtgg gactggagtg agagtcgagt ctgtgaccgc ggttcgaccc gggcccagga ctccatcagt gattgggcgt caccatgtcc cgcggacacg ctggggccag ctggtgaagc agttactact atctacacca gtagacacgt gccgtgtatt ggaaccctgg cttcggagac ggagctggat gtgggagcac ccaagaaccaactgtgcgag tcaccgtctc <210> 433 <211> 119 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 433 Gin 1 Vai Gin Leu Gin 5 Glu Ser Gly Thr Leu Ser Leu 20 Thr Cys Thr Vai Tyr Trp Ser 35 Trp Ile Arg Gin Pro 40 Gly Arg 50 Ile Tyr Thr Ser Gly 55 Ser Ser 65 Arg Vai Thr Met Ser 70 Vai Asp Lys Leu Ser Ser Vai 85 Thr Ala Ala Arg Gly Ile Thr 100 Gly Tyr Gly Gly Leu Vai Thr 115 Vai Ser Ser Ala Pro Gly 10 Leu Vai Lys Pro Ser 15 Glu Ser 25 Gly Gly Ser Ile Ser 30 Ser Tyr Ala Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Ile Thr Asn Tyr Asn 60 Pro Ser Leu Lys Thr Ser Lys 75 Asn Gin Phe Ser Leu 80 Asp Thr 90 Ala Vai Tyr Tyr Cys 95 Ala Phe 105 Asp Pro Trp Gly Gin Gly 110 Thr <210> 434 <211> 360 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 434 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc gcagactcag tgaagggccg attcaccatc ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac ggagtgggag ctgcctttga ctactggggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60 agctatcgca tgaactgggt ccgccaggct 120 attagcagta gtggtagcta catatactac 180 tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 acggctgttt attactttgc gagagatcgg 300 cagggaaccc tggtcaccgt ctcctcagct 360 <210> 435 <211> 120 397 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 435 Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Leu Vai Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Arg Met Asn Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Ser Gly Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Phe 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Gly Vai Gly Ala Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gin Gly 100 105 110 Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 <210> 436 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 436 gacatccaga tgacccagtc tccatcctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca ggacattagc aattatttag cctggtttca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aaattcagcg gcagtggatc tgggaccgat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt accctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acga 324 <210> 437 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 437 Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 15 10 15 398 Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Phe Gin Gin Lys .Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Lys Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asn Ser Tyr Pro Arg 85 90 • 95 Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys Arg 100 105 <2 A O \—1 438 <2 A \—1 \—1 372 <2 A CM \—1 DNA <2 13> Homo <4 A O O 438 sapiens caggtgcagc tgcaggagtc acctgcactg tctctggtgg gccgggaagg gactggagtg ccctccctca agagtcgagt aagctgagct ctgtgaccgc agtcactctt actactacta gtctcctcag ct 60 120 ISO 240 300 360 372 gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc ctccatcagt agttactact ggagctggat ccggcagccc gattgggcgt atctatacoa gtgggagcac caactacaac caccatgtca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg cgcggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agatgactac ctacggtatg gacgtctggg gccaagggac cacggtcacc <210> 439 <211> 124 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 439 Gin Vai Gin Leu Gin Glu Ser Gly Pro Gly Leu Vai Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Vai Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gin Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Tyr Thr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Vai Thr Met Ser Vai Asp Thr Ser Lys Asn Gin Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Vai Thr Ala Ala Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Asp Tyr Ser His Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Vai 100 105 110 Trp Gly Gin Gly Thr Thr Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 399 <210> 440 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 440 gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc agctggttag cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tccctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acga 324 <210> 441 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 441 Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Vai Ser Ala Ser. Vai Gly 1 5 10 15 Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ala Asn Ser Phe Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 442 <211> 375 <212> DNA <213> Homo sapiens 400 <400> 442 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggctatt atatggtttg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaagtga acagcctgcg agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagaaaggga 300 tattgtagtg gtggtagatg tgtctacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360 accgtctcct cagct 375 <210> 443 <211> 125 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 443 Gin Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Ala Ile Ile Trp Phe Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Vai Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Gly Tyr Cys Ser Gly Gly Arg Cys Vai Tyr Gly Met Asp 100 105 110 Vai Trp Gly Gin Gly Thr Thr Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 125 <210> 444 <211> 339 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 444 gccggcctcc 60 tttggattgg 120 · taatcgggcc 180 actgaaaatc 240 acaaactcct 300 339 gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaatg gatacaacta tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc tccggggtcc ctgacagatt cggtggcagt ggatcaggca cagattttac agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct atcaccttcg gccaagggac acgactggag attaaacga <210> 445 <211> 113 401 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 445 Asp Ile Vai Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Vai Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45 Pro Gin Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Vai Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Gly Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Vai Glu Ala Glu Asp Vai Gly Vai Tyr Tyr Cys Met Gin Ala 85 90 95 Leu Gin Thr Pro Ile Thr Phe Gly Gin Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 446 <211> 366 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 446 gaggtgcagc tggtggtgtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgaag cctctggatt cacctttagt aactattgga tgacctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtggccaac ataaagcaag atggaagtga gaaatactat 180 gtggactctg tgaagggccg attcaceatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatgcc 300 ggtatggaag tggctggccc ttttgactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tcagct 366 <210> 447 <211> 122 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 447 Glu Vai Gin Leu Vai Vai Ser Gly Gly Gly Leu Vai Gin Pro Gly Gly 402 . 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Trp Met Thr Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Ala Asn Ile Lys Gin Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Vai Asp Ser Vai 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Ala Gly Met'Glu Vai Ala Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 <210> 448 <211> 368 <212> DNA <213> Homo <400> 448 sapiens caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctactata tgcactgggt gcgacaggcc 120 cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg cacaaactat 180 gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctac 240 atggagctga gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactgtgc gagagatggg 300 ggcagtatag cagtggctgg tcactttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360 tcçtcagc 368 <210> 449 <211> 123 <212> PRT <213> Homo sapiens 403 <400> 449 115 <210> 450 <211> 321 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 450 Gin Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Ala Glu Vai Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Vai Lys Vai. Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60 Gin Gly Arg Vai Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Gly Ser Ile Ala Vai Ala Gly His . Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtcttatc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctttggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcatcag tataataact ggtggacgtt cggccaaggg 300 accaaggtgg aaatcaaacg a 321 Glu Ile Vai Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu 1 5 10 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin 20 25 Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala 35 40 Phe Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly He Pro 50 55 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile 65 70 75 Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr Cys His Gin Tyr 85 90 Phe Gly Gin Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys Arg 100 105 <2 Λ O \—1 451 <2 Λ 5-1 \—1 107 <2 Λ CN \—1 PRT <2 13> Homo <4 A O O 451 Ser Vai Ser Pro 15 Gly Ser Leu Ile. 30 Ser Asn Pro Arg 45 Leu Leu Ile Ala 60 Arg Phe Ser Gly Ser Ser Leu Gin Ser 80 Asn Asn Trp Trp 95 Thr 404 <210> 452 <211> 366 <212> DNA <213> Homo sapiens <4Ο0> 452 caggtgcagc tggtgcagtc cggggctgag tcctgcaagg cttctggata caccttcacc cctggacaag ggcttgagtg gctgggatgg gcacagaagt ttcagggcag ggtcaccatg atggagctga gcaggctgag atctgacgac ggtatagcag cagctggtcc ctttgactac tcagct gtgaagaagc ctggggcctc ggctaccata tgtactgggt atcaacccta acagtggtgg accagggaca cgtccatcag acggccgtgt attactgtgt tggtgccagg gaaccctggt agtgaaggtc 60 gcgacaggcc 120 cacaaactat 180 cacagcctac 240 gagagatcag 300 caccgtctcc 360 366 <210> 453 <211> 122 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 453 Gin Vai Gin Leu Vai Gin 1 5 Ser Vai Lys Vai Ser Cys 20 His Met Tyr Trp Vai Arg 35 Gly Trp Ile Asn Pro Asn 50 Gin Gly Arg Vai Thr Met 65 70 Met Glu Leu Ser Arg Leu 85 Ser Gly Lys Ala Gin Ala 40 Ser Gly 55 Thr Arg Arg Ser Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 10 15 Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 25 30 Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Leu 45 oj.y Thr Asn π.·» j.yj. Ala Gin Lys Phe 60 Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 75 80 Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 90 95 Vai Arg Asp Gin Gly Ile Ala Ala Ala 100 105 Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser 115 120 Gly Pro Phe Asp Tyr Trp 110 Ala Cys <210> 454 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens 405 <400> 454 gacatccgga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgttggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gcgcattagc acctatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagttcct gatctatgct gcatctagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacacta cccoattcac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatcaa acga 324 <210> 455 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 455 Asp Ile Arg Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 1 5 10 15 Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Arg Ile Ser Thr Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Léu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Tyr Thr Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Vai Asp Ile Lys Arg 100 105 <210> 456 <211> 352 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 456 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc cgggggagct 300 acggccatgg acgtctgcgg ccaagggagc acgggcaccg tctcctcagc ct 352 <210> 457 <211> 117 <212> PRT <213> Homo sapiens 406 <4Ο0> 457 Gin Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 , 25 30 Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Ala Vai Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Gly Gly Ala Thr Ala Met Asp Vai Cys Gly Gin Gly Ser Thr Gly 100 105 110 Thr Vai Ser Ser Ala 115 <210> 458 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 458 gacatccgga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga acctatttaa actggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatctagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcagcct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag aattacacta ccccattcac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatcaa acga 324 <210> 459 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens 407 <400> 459 Asp Ile Arg Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 1 5 10 15 Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Arg Thr Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Asn Tyr Thr Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Vai Asp Ile Lys Arg 100 105 <210> 460 <211> 363 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 460 gaggtgcaga tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc cgggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttaaga agctactgga tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtggccaac ataaaggaag acggaagtga gaaataccat 180 gtggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccgagaa ctcactgttt 240 ctgcaaatga gcagcctgcg agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatatg 300 gaagcatcag ctggcctctt tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360 gct <210> 461 <211> 121 <212> PRT <213> Homo sapiens 408 <4Ο0> 461 Glu 1 Vai Gin Met Vai Glu 5 Ser Gly Gly Gly Leu 10 Vai Gin Pro Gly 15 Gly Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe 25 Thr Leu Arg 30 Ser Tyr Trp Met Ser 35 Trp Vai Arg Gin Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Vai Ala Asn 50 Ile Lys Glu Asp Gly 55 Ser Glu Lys Tyr His Vai 60 Asp Ser Vai Lys 65 Gly Arg Phe Thr Ile 70 Ser Arg Asp Asn Ala 75 Glu Asn Ser Leu Phe 80 Leu Gin Met Ser Ser Leu 85 Arg Ala Glu Asp Thr 90 Ala Vai Tyr Tyr 95 Cys Ala Arg Asp Met 100 Glu Ala Ser Ala Gly Leu Phe Asp Tyr 105 Trp 110 Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 <210> 462 <211> 321 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 462 gaaatagtga tgacgcagtc cccagccacc ctctcctgca gggccagtca gagtattagc ggccaggctc ccaggctcct catctatggt aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag accaaggtgg aaatcaaacg a ctgtctgtgt ctccagggga aagagccate 60 agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 tataattact ggtggacgtt cggccaaggg 300 321 <210> 463 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens 409 <400> 463 Glu Ile Vai Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Vai Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Ile Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Ile Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asn Tyr Trp Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gin Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 464 <211> 363 <212> DNA <213> Homo <4 0 0> 464 sapiens gaggtgcaga tcctgtgcag ccagggaagg gtggactctg ctgcaaatga gaagcatcag tggtggagtc cctctggatt ggctggagtg tgaagggccg gcagcctgcg ctggcctçtt tgggggaggc caccttaaga ggtggcca.ac attcaccatc agccgaggac tgactactgg ttggtccagc agctactgga ataaaggaag tccagagaca acggctgtgt ggccagggaa cgggggggtc cctgagactc tgagctgggt ccgccaggct acggaagtga gaaataccat acgccgagaa ctcactgttt attactgtgc gagagatatg ccctggtcac cgtctcctca gct <210> 465 <211> 121 <212> PRT <213> Homo sapiens 60 120 ' 180 240 300 360 363 410 <400> 465 gaaatagtga ctctcctgca ggccaggctc aggttcagtg 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Homo sapiens <400> 467 Glu Ile Vai Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Vai Ser Pro Gly 411 1 5 10 15 Glu Arg Ala Ile Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Ile Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr. Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asn Tyr Trp Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gin Gly Thr Lys’ Vai Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 468 <211> 363 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 468 ttggtccagc cgggggggtc agctactgga tgagctgggt ataaaggaag acggaagtga tccagagaca acgccgagaa acggctgtgt attactgtgc ggccagggaa ccctggtcac cctgagactc 60 ccgccaggct 120 gaaataccat 180 ctcactgttt 240 gagagatatg 300 cgtctcctca 360 363 gaggtgcaga tggtggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctctggatt caccttaaga ccagggaagg ggctggagtg ggtggccaac gtggactctg tgaagggccg attcaccatc ctgcaaatga gcagcctgcg agccgaggac gaagcatcag ctggcctctt tgactactgg gct <210> 469 <211> 121 <212> PRT <213> Homo sapiens 412 <400> 469 Glu Vai Gin Met Vai Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Arg Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Ser Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Asn Ile Lys Glu Asp Gly Ser Glu Lys Tyr His Val Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Glu Asn Ser Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gin Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Met Glu Ala Ser Ala Gly Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gin 100 105 110 Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 <210> 470 <211> 321 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 470 gaaatagtga tgacgcagtc cccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccatc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtattagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 gggccactgg tatcccagcc 180 ccatcagcag cctgcagtct 240 ggtggacgtt cggccaaggg 300 321 ggcoaggctc ccaggctcct aggttcagtg gcagtgggtc gaagattttg cagtttatta accaaggtgg aaatcaaacg catctatggt gcatccacca tgggacagag ttcactctca ctgtcagcag tataattact a <210> 471 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens 413 <400> 471 Glu Ile Vai Met 1 Glu Arg Ala Ile 20 Leu Ala Trp 35 Tyr Tyr Gly 50 Ala Ser Ser Gly Ser Gly 65 Glu Asp Phe Ala Phe Gly Gin Gly 100 Thr 5 Gin Ser Pro Leu Ser Cys Arg Gin Gin Lys Pro 40 Thr Arg Ala 55 Thr Thr Glu 70 Phe Thr Vai 85 Tyr Tyr Cys Thr Lys Vai Glu Ala Thr 10 Leu Ser Ala 25 Ser Gin Ser Gly Gin Ala Pro Gly Ile Pro Ala 60 Leu Thr Ile 75 Ser Gin Gin 90 Tyr Asn Ile 105 Lys Arg Vai Ser Pro 15 Gly Ile Ser 30 Ser Asn Arg 45 Leu Leu Ile Arg Phe Ser Gly Ser Leu Gin Ser 80 Tyr Trp Trp 95 Thr <210> 472 <211> 363 <212> DNA<213> Homo sapiens <4Ο0> 472 caggtgcagc tcctgtgcag ccaggcaagg gga'gactccg ctgcaaatga agtaactacg tggtggagtc cgtctggatt ggctggagtg tgaagggccg acagcctgag aggagtactt tgggggaggc caccttcagg ggtggcagtt attcaccatc agccgaggac tgactactgg gtggtccagc agctatggca atatggtatg tccagagaca acggctgtgt ggccagggaa ctgggaggtc tgcactgggt atggaagtta attccaagaa attactgtgc ccctggtcac gct <210> 473 <211> 121 <212> PRT <213> Homo sapiens cctgagactc 60 ccgccaggct 120 taaaaactat 180 cacgctgtat 240 gagggactac 300 cgtctcctca 360 363 414 <4Ο0> 473 Gin 1 Vai Gin Leu Vai 5 Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai 10 Gin Pro Gly 15 Arg Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr 25 Phe Arg 30 Ser Tyr Gly Met His 35 Trp Vai Arg Gin Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Vai Ala Vai 50 Ile Trp Tyr Asp Gly 55 Ser Tyr Lys Asn Tyr 60 Gly Asp Ser Vai Lys 65 Gly Arg Phe Thr Ile 70 Ser Arg Asp Asn Ser Lys 75 Asn Thr Leu Tyr 80 Leu Gin Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala 90 Vai Tyr Tyr 95 Cys Ala Arg Asp Tyr 100 Ser Asn Tyr Glu Glu Tyr Phe Asp 105 Tyr Trp 110 Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Sei: Ser Ala 115 120 <210> 474 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 474 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gactactaca tgagctggat ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attagtagta gtggtagttc caaaaactac 180 gcagactctg tgaagggccg aatcaccatc tccagggaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagagagg 300 ggggatgctt ttgatatctg gggccaaggg acaatggtca ccgtctcttc agct 354 <210> 475 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens 415 <400> 475 Gin Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Leu Vai Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Ser Tyr Ile Ser Ser. Ser Gly Ser Ser Lys Asn Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60 Lys Gly Arg Ile Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Arg Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gin Gly Thr Met 100 105 110 Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 <210> 476 <211> 342 <212> DNA <213> Homo sapiens <4Ο0> 476 gacatcgtga tgacccagtc tccagactcc ctggctgtgt ctctgggcga gaaggccacc 60 atcaactgca agtccagcca gagtgttata tacagttcca acaatcagaa cttcttagct 120 tggtatcagc ataaaccagg acagcctcct aaactgctca tttactgggc atctacccgg 180 gaatccgggg tccctgaccg attcagtgac agcgggtctg ggacagattt cactctcacc 240 atcagcagcc tgcaggctga agatgtggca gtttattact gtcaccaata ttatagtact 300 ccgatcacct tcggceaagg gacacgactg gagattaaac ga 342 <2 Λ O \—1 477 <2 11> <2 12> PRT <2 13> Homo sapiens <4 Λ O O 477 Asp Ile Vai Met Thr 416 1 5 10 15 Glu Lys Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gin Ser Vai Ile Tyr Ser 20 25 30 Ser Asn Asn Gin Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gin His Lys Pro Gly Gin 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Vai 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Asp Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gin Ala Glu Asp Vai Ala Vai Tyr Tyr Cys His Gin 85 90 •95 Tyr Tyr Ser Thr Pro Ile Thr Phe Gly Gin Gly Thr Arg Leu Glu Ile 100 105 110 Lys Arg <210> 478 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 478 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacctttagt agctattgga tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtggccaac ataaagcaag atggaagtga gaaatactat 180 gtggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtat attactgtgc gagagatagc 300 tggtggtact tcgatctctg gggccgtggc accctggtca ctgtctcctc agct 354 <210> 479 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 47 9 Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Leu Vai Gin Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Ser Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 <· Ala Asn Ile Lys Gin Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Vai Asp Ser Vai 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Ser Trp Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu 100 105 110 Vai Thr Vai Ser Ser Àla 417 115 <210> 480 <211> 375 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 480 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagaaaggga 300 tattgtagtg gtggtaggtg tgtctacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360 375 accgtctcct cagct <210> 481 <211> 125 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 481 Gin Vai Gin1 ' Leu Vai Glu Ser Gly 1 5 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala 20 Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala 35 40 Ala Vai Ile Trp Tyr Asp Gly Ser 50 55 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 65 70 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala 85 Ala Arg Lys Gly Tyr Cys Ser Gly 100 Vai Trp Gly Gin Gly Thr Thr Vai 115 120 Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 10 15 Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 25 30 Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 45 Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 60 Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 75 80 Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 90 95 Gly Arg Cys Vai Tyr Gly Met Asp 105 110 Thr Vai Ser Ser Ala 125 <210> 482 <211> 339 <212> DNA <213> Homo sapiens 418 <400> 482 gccggcctcc 60 tttggattgg 120 taatcgggcc 180 actgaaaatc 240 acaaactcct 300 339 gatattgtga atctcctgca tacctgcaga tccggggtcc agcagagtgg atcaccttcg tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga ggtctagtca gagcctcctg tatagtaatg gatacaacta agccagggca gtctccacag gtcctgatct atttgggttc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaagctct gccaagggac acgactggag attaaacga <210> 483 <211> 113 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 483 Asp Ile Vai Met Thr Gin Ser Pro Leu Ser Leu Pro Vai Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gin Ser Leu Leu Tyr Ser 20 25 30 Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gin Lys Pro Gly Gin Ser 35 40 45 Pro Gin Vai Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Vai Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Vai Glu Ala Glu Asp Vai Gly Vai Tyr Tyr Cys Met Gin Ala 85 90 95 Leu Gin Thr Pro Ile Thr Phe Gly Gin Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 110 Arg <210> 484 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 484 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaaggtcct gatctatggt gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct· 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta ccctgtgcag ttttggccag 300 gggaccaagc tggagatcaa acga 324 <210> 485 <211> 108 419 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 485 Asp 1 Ile Gin Met Thr 5 Gin Ser Pro Asp Arg Vai Thr 20 Ile Thr Cys Arg Leu Asn Trp 35 Tyr Gin Gin Lys Pro 40 Tyr Gly 50 Ala Ser Ser Leu Gin 55 Ser Ser 65 Gly Ser Gly Thr Asp 70 Phe Thr Glu Asp Phe Ala Thr 85 Tyr Tyr Cys Ser Phe Gly Gin 100 Gly Thr Lys Leu Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 10 15 Ala Ser Gin Ser Ile. Ser Ser Tyr 25 30 Gly Lys Ala Pro Lys Vai Leu Ile 45 Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 60 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 75 80 Gin Gin Ser Tyr Ser Thr Leu Cys 90 95 Glu Ile Lys Arg 105 <210> 486 <211> 372 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 486 gaggtgcagt tggtggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc gcagactcag tgaagggccg attcaccatc ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac gcgatttttg gagtggttaa ctggtacttc gtctcctcag cc ctgttcaagc ctggggggtc cctgagactc 60 agctatagca tgaactgggt ccgcpaggct 120 attagtagta gtagtagtta tatatattac 180 tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240 acggctgtgt attactgtgc gagagatggg 300 gatctctggg gccgtggcac cctggtcact 360 372 <210> 487 <211> 124 <212> PRT <213> Homo sapiens 420 <400> 487 Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Leu Phe Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ser Met Asn Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Ala Ile Phe Gly Vai Vai Asn Trp Tyr Phe Asp Leu 100 105 110 Trp Gly Arg Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 <210> 488 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens tccatcttcc gtgtctgcat gggtattagc agctggttag gatctttgct gcatccagtt tgggacagat ttcactctca ttgtcaacag gctaacagtt acga <4Ο0> 488 gâcatccaga tgacccagtc atcacttgtc gggcgagtca gggaaagccc ctaagctcct aggttcagcg gcagtggatc gaagattttg caacttacta gggaccaagg tggagatcaa ctgtaggaga cagagtcacc 60 cctggtatca gcagaaacca 120 tgcaaagtgg ggtcccatcc 180 ccatcagcag cctgcagcct 240 tccctctcac tttcggcgga 300 324 <210> 489 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 489 Asp 1 Ile « Gin Met Thr 5 Gin Ser Pro Asp Arg Vai Thr 20 Ile Thr Cys Arg Leu Ala Trp 35 Tyr Gin Gin Lys Pro 40 Phe Ala 50 Ala Ser Ser Leu Gin 55 Ser Ser 65 Gly Ser Gly Thr Asp 70 Phe 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Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Ala Glu Vai Lys Lys Pro Gly Ala 424 15 10 15 Ser Vai Lys Vai Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 20 . 25 30 Tyr Met His Trp Vai Pro Gin Ala pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60 Gin Gly Arg Vai Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Gly Ser IIe Pro Vai Ser Gly His Phe Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai .Ser Ser Ala 115 <210> 498 <211> 321 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 498 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtcttatc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctttggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcatcag tataataact ggtggacgtt cggccaaggg 300 accaaggtgg aaatcaaacg a 321 <210> 499 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens 425 <400> 499 Glu Ile Vai Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Vai Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Leu Ile Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Phe Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr Cys His Gin Tyr Asn Asn Trp Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gin Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 500 <211> 354 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 500 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gactactaca tgagctggat ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attagtagta gtggtagtac catatactac 180 gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagggaca acgccaagaa ctcactgtat 240 ctgcaaatga atagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagaaaga 300 ggggatgctt ttgatatctg gggccaaggg acaatggtca ccgtctcttc agct 354 <210> 501 <211> 118 <212> PRT <213> Homo sapiens 426 <400> 501 Gin Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Leu Vai Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gin Ala Pro Gly Lys. Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Arg Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gin Gly Thr Met 100 105 110 Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 <210> 502 <211> 366 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 502 eaggtgcage tcctgcaagg cctggacaag gcacagaagt atggagctga gtcatagoag tcagct tggtgcagtc tggggctgag gtgaaaaagc etggggcctc agtcaaggtc 60 cttctggata cacctteacc ggctacfcatt tgtactgggt gccacaggcc 120 ggcttgagtg gatgggatgg atcagcccta acagtggtgg cacaaactat 180 tteagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag cacagcctac 240 gcaggctgag atctgacgac acggccgtgt attactçtgc gagagatcag 300 tagcfcggtoc ctttgactac tgggcccaag gaaecetggt caccgtctcc 360 366 <210> 503 <211> 122 <212> PRT <213> Homo sapiens 427 <400> 503 Gin Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Ala Glu Vai Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Vai Lys Vai Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Tyr Leu Tyr Trp Vai Pro Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 .40 45 Gly Trp Ile Ser Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gin Lys Phe 50 55 60 Gin Gly Arg Vai Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gin Vai Ile Ala Vai Ala Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Ala 100 105 110 Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 .120 <210> 504 <211> 321 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 504 gaaacagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagtcacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttatc agcagcttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctatggt. gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataatt ggtggacgtt cggccaaggg 300 accaaggtgg aaatcaaacg a 321 <210> 505 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens 428 <400> 505 Glu 1 Thr Vai Met Thr 5 Gin Ser Pro Glu Arg Vai Thr 20 Leu Ser Cys Arg Leu Ala Trp 35 Tyr Gin Gin Lys Pro 40. 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acagttatgg ttactacttt gactactggg gccagggaac cctggtcacc 360 gtctcctcag c 371 <210> 511 <211> 124 <212> PRT <213> Homo sapiens 431 <400> 511 Gin 1 Vai Gin Leu Gin 5 Glu Ser Gly Thr Leu Ser Leu 20 Thr Cys Thr Vai Gly Tyr Tyr 35 Trp Ser Trp Ile Arg 40 Trp Ile 50 Gly Tyr Ile Tyr Tyr 55 Ser Leu 65 Lys Ser Arg Vai Thr 70 Ile Ser Ser Leu Lys Leu Ser 85 Ser Vai Thr Cys Ala Arg Glu 100 Gly Arg Gly Asn Trp Gly Gin 115 Gly Thr Leu Vai Thr 120 Pro Gly Leu Vai Lys Pro Ser Glu 10 15 Ser Gly Gly Ser Vai Ser Ser Gly 25 30 Gin Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu 45 Arg Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser 60 Vai Asp Thr Ser Lys Asn Gin Phe 75 80 Ala Ala Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr 90 95 Ser Tyr Gly Tyr Tyr Phe Asp Tyr 105 110 Vai Ser Ser Ala <210> 512 <211> 342 <212> DNA <213> Homo <4 0 0> 512 sapiens caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa caaatactat 180 gcagactccg 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catttatggt tgggccagaa ctgtcagcag a ctgtctgtgt agctacttag gcattcacca ttcacgctca tatagtcact ctccagggga cctggtacca gggccactgg ccatcagcag ggtggacgtt <210> 514 <211> 321 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 514 <210> 515 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 515 Glu Ile Vai Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Vai Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Vai Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Phe Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Arg Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Pro Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Ser His Trp Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gin Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 516 <211> 366 <212> DNA <213> Homo sapiens 433 <400> 516 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cctctggatt cacctttagt ccagggaagg ggctggagtg ggtggccaac gtggactctg tgaagggccg attcaccatc ctgcaaatga acaccctgag agccgaggac ggtatagaag tggctggccc ctttgactac tcagct ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60 agttattgga tgagctgggt ccgccaggct 120 ataaagcaag atggaagtga gcaatactct 180 tccagagaca acgccaagaa ctcactgtat 240 acggctgtgt attactgtgt gagagatccg 300 tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 366 <210> 517 <211> 122 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 517 Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Leu Vai Gin Pro Gly Gly 1 5 , 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Ser Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 . Ala Asn Ile Lys Gin Asp Gly Ser Glu Gin Tyr Ser Vai Asp Ser Vai 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Met Asn Thr Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Vai Arg Asp Pro Gly Ile Glu Vai Ala Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 <210> 518 <211> 321 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 518 tccagccacc ctgtctgtgt gagtgttagc agctacttag catttatggt gcattcacca tgggccagaa ttcacgctca ctgtcagcag tatagtcact a ctccagggga aagagccacc 60 cctggtacca gcagaaacct 120 gggccactgg aattccagcc 180 ccatcagcag cctgcagtct 240 ggtggacgtt cggccaaggg 300 321 gaaatagtga tgacgcagtc ctctcctgca gggccagtca ggccaggctc ccaggctcct aggttcagag gcagtgggtc gaagattttg cagtttatta accaaggtgg aaatcaaacg <210> 519 <211> 107 434 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 519 Glu Ile Vai Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Vai Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Vai Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Phe Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Arg Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Pro Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Ser. 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Ser His Trp Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gin Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 520 <211> 378 <212> DNA <213> Homo <400> 520 sapiens caggtgcagc tggtggagtc tgggggagac gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc €0 ccgccaggct 120 taaatactat 180 cacgctgtat 240 gagagacggg 300 ggggaccacg 360 378 tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccaggcaagç ggctggagtg ggtggcagtt atatcatatg afeggaagtaa geagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa ctgcaaatgc aeagcctgag agctgaggac acggctgtgt attactgtgc gggtggctac gattggacta ctactaotac ggtatggacg tctggggcca gtcaccgtct cctcagct <210> 521 <211> 126 <212> PRT <213> Homo sapiens 435 <400> 521 Gin Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Asp Vai Vai Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Ala Vai Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Met His Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Gly Gly Trp Leu Arg Leu Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met 100 105 110 Asp Vai Trp Gly Gin Gly Thr Thr Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 125 <210> 522 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <4Ο0> 522 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 ttcacttgcc gggcaagtca gagqattatc acctttttaa attggtttca gcataaacca 120 gggaaagccc ctaagctcct gttctatggt gcatccagtt tggagagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacaaat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagtg acccattcac tttcggccct 300 gggaccaaag tggatatcaa acga 324 <210> 523 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 523 Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 1 5 10 15 Asp Arg Vai Thr Phe Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser Ile Ile Thr Phe 20 25 30 Leu Asn Trp Phe Gin His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Phe 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asn Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Tyr Ser Asp Pro Phe 436 95 85 90 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Vai Asp Ile Lys Arg 100 105 <210> 524 <211> 372 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 524 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcaatt gcagactccg tgaagggecg attcaccatc ctgcaaatga acagccfcgag agccgaggac cctctgtata ccaactcctt ttactacttt gtctcctcag ct gtggtccage ctgggaggtc cctgagactc 60 agctatggca tgcactgggt ccgceaggct 120 ctatggtatg atggaagtaa taaatac^at 180 tccagagaca attccaagaa caegctgífcat 240 acggctgtgt attactgtgc gagaggaggc 300 gactactggg gccagggaac cctggtcacc 360 372 <210> 525 <211> 124 <212> PRT <213> Homo <400> 525 sapiens Gin Vai Gin1. Ser Leu Arg Gly Met His 35 Ala Ile Leu 50 Leu Vai Glu 5 Leu Ser Cys 20 Trp Vai Arg Trp Tyr Asp Lys Gly Arg Phe Thr Ile 65 70 Leu Gin Met Asn Ser Leu 85 Ala Arg Gly Gly Pro Leu 100 Trp Gly Gin 115 <210> 526 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens Gly Thr Leu Ser Ala Gin Gly 55 Ser Arg Tyr Vai Gly Gly Gly 10 Ala Ser Gly 25 Ala Pro Gly 40 Ser Asn Lys Arg Asp Asn Ala Glu Asp 90 Thr Asn Ser 105 Thr Vai Ser 120 Vai Phe Lys Tyr Ser 75 Thr Phe Ser Vai Gin Pro Gly Arg 15 Thr Phe Ser Ser Tyr 30 Gly Leu Glu Trp Vai 45 Tyr Ala Asp Ser Vai 60 Lys Asn Thr Leu Tyr 80 Ala Vai Tyr Tyr Cys 95 Tyr Tyr Phe Asp Tyr 110 Ala 437 <4Ο0> 526 gacatcgaga tgacccagtc tccatoctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gaacattagc agctatttaa attggtatca gcagaagcca 120 gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240 gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagtt ccccgctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcaa acga 324 <210> 527 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 527 Asp Ile Glu Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 1 5 10 15 Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Asn Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 , 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Tyr Ser Ser Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 528 <211> 365 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 528 cagatcacct tgaaggagtc tggtcctacg ctggtgaaac ccacacagac cctcacgctg 60 acctgtaccc tctctgggtt ctcactcagt attagtggag tgggtgtggg ctggatccgt 120 cágcccccag gaaaggccct ggagtggctt gcattcattt attggaatga tgataagcgc 180 tacagcccat ctctgaagag caggctcacc atcaccaagg acacctccaa aaaccággtg 240 gtccttacaa tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacacaga 300 ccggatagca gcagctggga ctttgactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tcagc 365 <210> 529 <211> 122 438 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 529 Gin Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gin 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Leu Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ile Ser 20 25 30 Gly Vai Gly Vai Gly Trp Ile Arg Gin Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala Phe Ile Tyr Trp Asn Asp Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gin Val 65 70 75 80 Vai Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala His Arg Pro Asp Ser Ser Ser Trp Asp Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 115 120 <210> 530 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 530 ctgtctgcat agctatttaa gcatccagtt ttcactctca agttacagtt tccatcctcc gaacattagc gatctatgct tgggacagat ctgtcaacag acga tgacccagtc gggcaagtca ctaagctcct gcagtggatc caacttacta tggagatcaa gacatcgaga atcacttgcc gggaaagccc aggttcagtg gaagattttg gggaccaagg ctgtaggaga cagagtcacc 60 attggtatca gcagaagcca 120 tgcaaagtgg ggtcccatca 180 ccatcagcag tctgcaacct 240 ccccgctcac tttcggcgga 300 324 <210> 531 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens 439 <4Ο0> 531 ctgggaggtc cctgagactc 60 tgcactgggt ccgccaggct 120 atggaagtaa aaaatactat 180 attccaagaa ctcgctgtat 240 attactgtgc gagagaactg 300 ctt 343 caggtgctac tcctgtgcag ccaggcaagg gcagactccg ctgcaaatga gaactgtggg tggtggagtc cgtctggatt ggctggagtg tgaagggccg acagcctgag gcctgggaac tgggggaggc caccttcagt ggtggcagtt attcaccatc agccgaggac cctggtcacc gtggtccagc agctatggca atatggtttg tccagagaca acggctgtat gtctcctcag Asp Ile Glu Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 1 5 10 15 Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Asn Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Tyr Ser Ser Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 532 <211> 343 <212> DNA <213> Homo <400> 532 sapiens <210> 533 <211> 114 <212> PRT <213> Homo sapiens 440 <400> 533 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt ccaggcaagg ggctggagtg ggtgtcactt gcagactccg tgaagggccg attcaccatc ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac ctacgatatt ttgactggcc cagtgactac tcagct gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 atatggtatg ctggaagtaa taaatactat 180 tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 acggctgtgt attactgtgc gagaggacct 300 tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 366 Gin 1 Vai Leu Leu Vai 5 Glu Ser Gly Gly Gly Vai 10 Vai Gin Pro Gly Arg 15 Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe 25 Thr Phe Ser 30 Ser Tyr Gly Met His 35 Trp Vai Arg Gin Ala 40 Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Vai Ala Vai 50 Ile Trp Phe Asp Gly 55 Ser Lys Lys Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Vai Lys 65 Gly Arg Phe Thr Ile Ser 70 Arg Asp Asn Ser 75 Lys Asn Ser Leu Tyr 80 Leu Gin Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Glu Asp Thr 90 Ala Vai Tyr Tyr Cys 95 Ala Arg Glu Leu Glu Leu Trp Gly Leu Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser 100 105 110 Ser Ala <210> 534 <211> 366 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 534 <210> 535 <211> 122 <212> PRT <213> Homo sapiens 441 <400> 535 Gin 1 Vai Gin Leu Val 5 Glu Ser Gly Ser Leu Arg Leu 20 Ser Cys Ala Ala Gly Met His 35 Trp Val Arg Gin Ala 40 . Ser Leu 50 Ile Trp Tyr Ala Gly 55 Ser Lys 65 Gly Arg Phe m Y___ xnt *r Ί _ . ±±e 70 Ser Arg Leu Gin Met Asn Ser 85 Leu Arg Ala Ala Arg Gly Pro 100 Leu Arg Tyr Phe Gin Gly Thr 115 Leu Val Thr Val Ser 120 Gly Gly Val 10 Val Gin Pro Gly Arg 15 Ser 25 Gly Phe Thr Phe Ser 30 Ser Tyr Pro Gly Lys Gly Leu 45 Glu Trp Val Asn Lys Tyr Tyr 60 Ala Asp Ser Val Asp Asn Ser 75 Lys Asn Thr Leu Tyr 80 Glu Asp Thr 90 Ala Val Tyr Tyr 95 Cys Asp 105 Ser Trp Pro Ala Ser Asp Tyr 110 Trp Gly <210> 536 <211> 327 <212> DNA <213> Homo sapiens < 4 Ο Ο > 536 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctcctgggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagttttagc agcagctact tagcctggtt ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca acagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcat cattttggta cctcaccgct cactttcggc 300 ggagggacca aggtggagat caaacga 327 <210> 537 <211> 109 <212> PRT <213> Homo sapiens 442 <4Ο0> 537 Glu Ile Vai Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Phe Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Phe Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 , 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser- Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr Cys His His Phe Gly Thr Ser Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 538 <211> 366 <212> DNA <213> Homo sapiens <4Ο0> 538 agtgaaggtc 60 gccacaggcc 120 cacaaactat 180 cacagcctac 240 gagagatpcc 300 caccgtctcc 360 366 caggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc tcctgcaagg cttctggata caccttcacc ggctacttta tgeactgggt cctggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atcaacccta acagtggtgg gcacagaatt ttcagggcag ggtcaccatg accagggaca cgtccatcag atggagctga gcaggctgag atctgacgac acgcccgtgt attactgtgc tggcaaaact ggaactctta ctttgactaç tggggccagg gaaccctggt tcagct <210> 539 <211> 122 <212> PRT <213> Homo sapiens 443 <400> 539 cagagtcacc 60 gcagaaacca 120 ggtcccatca 180 tctgcaacct 240 ttttggccag 300 324 gacatccaga atcacttgcc gggaaagccc aggttcagtg gaagattttg gggaccaagc tgacccagtc gggcaagtca ctaaggtcct gcagtggatc caacttacta tggagatcaa tccatcctcc gagcattaga gatctatgct tgggacagat ctgtcaacag acga ctgtctgcat agctatttaa gcatccagtt ttcactctca agttacagta ctgtaggaga attggtatca tgcaaagtgg ccatcagcag ccctgtgcag Gin Vai Gin Leu Vai Gin Ser Gly Ala Glu Vai Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Vai Lys Vai Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Phe Met His Trp Vai Pro Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gin Asn Phe 50 55 60 Gin Gly Arg Vai Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 . Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Pro Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Pro Trp Gin Asn Trp Asn Ser Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 <210> 540 <211> 324 <212> DNA <213> Homo <4 0 0> 540 sapiens <210> 541 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens 444 <4Ο0> 541 Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 1 5 10 15 Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser Ile Arg Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Vai Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Tyr Ser Thr Leu Cys 85 90 95 Ser Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 542 <211> 321 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 542 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtcttatc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catctttggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacàgag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcatcag tataataact ggtggacgtt cggccaaggg 300 accaaggtgg aaatcaaacg a 321 <210> 543 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens 445 <4Ο0> 543 Glu Ile Vai Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Vai Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Leu Ile Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 .40 45 Phe Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Qor Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr Cys His Gin Tyr Asn Asn Trp Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gin Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 544 <211> 366 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 544 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct 120 ' çcaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagaggacct 300 ctacgatatt ttgactggcc cagtgactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tcagct 366 <210> 545 <211> 122 <212> PRT <213> Homo sapiens 446 <400> 545 Gin Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gin Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Ala Vai Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Pro Leu Arg Tyr Phe Asp Trp Pro Ser Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gin Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 • <210> 546 <211> 343 <212> DNA <213> Homo sapiens <4Ο0> 546 ctggtgcagt ctggagctga ggtgaagaag cctggggcct cagtgaaggt ctcctgcaag 60 gcttctggtt acacctttac cagctatggt atcagctggg tgcgacaggc ccctggacaa 120 gggcttgagt ggatgggatg gatcagcgct tacaatggta acacaaacta tgcacagaag 180 ctccaggaca gagtcaccat gaccacagac acatccacga gcacagccta catggagctg 240 aggagcctga gatctgacga cacggccgtg tattactgtg cgagaggcgt gggagctaag 300 gactactggg. gccagggaac cctggtcacc gtctcctcag ctt 343 <210> 547 <211> 114 <212> PRT <213> Homo sapiens <40 0> 547 Leu Vai Gin Ser Gly Ala Glu Vai Lys Lys Pro Gly Ala Ser Vai Lys 447 5 10 15 Vai Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Gly Ile Ser 20 25 30 Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Gin Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile 35 40 45 Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn. 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atactacgca 180 gctgtatctt 240 ctatagcagt 300 cgtctcctca 360 363 451 <400> 555 Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gin Ser Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Vai Ser Ser Lys 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40 45 Ser Vai Ile Tyr Ser Gly Gly Phe Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Vai Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gin Met Asn Ser Leu Gly Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Thr Tyr Ser Ser Gly Trp His Tyr Tyr Gly Met Asp Vai Trp Gly Gin 100 105 110 Gly Thr Thr Vai Thr Vai Ser Ser Ala 115 120 <210> 556 <211> 324 <212> DNA <213> Homo sapiens <4Ο0> 556 gacatccaga tgacccagtc tccatcctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca ggacattagc aattatttag cctggtttca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagtccct gatctatgct gtatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aagttcagcg gcagtggatc tgggaccgat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgccaacag tataatagtt accctcggac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa acga 324 <210> 557 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens 452 <4Ο0> 557 Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser· Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 1 5 10 15 Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Phe Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu' Ile 35 40 45 Tyr Ala Vai Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Lys Phe Ser Gly 50 55 60 ' Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asn Ser Tyr Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 558 <211> 121 <212> PRT <213> Homo sapiens <4Ο0> 558 Glu Vai Gin Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Leu Vai Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Ala 20 25 30 Trp Met Ser Trp Vai Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai 35 40· 45 Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala 50 55 60 Pro 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sapiens 491 <400> 635 Glu Ile Vai Met Thr Gin Ser Pro Ala Thr Leu Ser Vai Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Vai Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asn Asn Trp Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Vai Asp Ile Lys Arg 100 105 <210> 636 <211> 106 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 63 6 Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 1 5 10 15 Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Arg Asn Asp 20 25 30 Leu Gly Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gin His Asn Ser 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Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly He Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 €0 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Gly Ile Thr Phe 85 90 95 Gly Gin Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 651 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens 499 <400> 651 Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 1 5 10 15 Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Phe Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 652 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 652 Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 1 5 10 15 Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala. Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Tyr Ser Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Vai Asp Ile Lys Arg 1ÕO 105 <210> 653 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 653 Glu Ile Vai Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Vai Ser Ser Ser 500 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Gly Ser Ser Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys Arg 100 t 105 <210> 654 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 654 Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 1 5 10 15 Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Gin Ala Ser Gin Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asp Asn Leu Pro Ile 85 90 95 Thr Phe Gly Gin Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 655 <211> 106 <212> PRT <213> Homo 501 <400> 655 Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Glj 1 5 10 15 Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Asn Tyi 20 25 30 Leu Ala Trp Phe Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu He 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser -Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Prc 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asn Ser Tyr Thr Phe 85 90 95 Gly Pro Gly Thr Lys Vai Asp Ile Lys Arg 100 105 <210> 656 <211> 106 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 656 Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 1 5 10 15 Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 • Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser -Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Tyr Ser Thr Pro Phe 85 90 95 Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 657 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens 502 <4Ο0> 657 Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 1 5 10 15 Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser Ile Arg Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro. Gly Lys Ala Pro Lys Vai Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Tyr Ser Thr Leu Cys 85 90 95 Ser Phe Gly Gin Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 658 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 658 Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Vai Ser Ala Ser. Vai Gly 1 . 5 10 15 Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ala Asn Ser Phe Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 659 <211> 109 <212> PRT <213> Homo sapiens 503 <400> 659 Glu Ile Vai Leu Thr Gin Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gin Ser Vai Ser Ser Ser 20 1 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Gin Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Vai Asp Ile Lys Arg 100 105 <210> 660 <211> 106 <212> PRT <213> Homo sapiens <4 0 0> 660 Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly 1 5 10 15 ) Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Gin Ala Ser Gin Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asp Asn Leu Thr Phe 85 90 95 Gly Gly Gly Thr Lys Vai Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 661 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens 504 <400> 661 Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Vai Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Ser Tyr Ser Thr Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gin Gly Thr Lys Vai •Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 662 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens :00> 662 Asp Ile Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Phe Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Gin Tyr Asn Ser Tyr Pro Arg 85 90 95 Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 505 REIVINDICAÇÕES 1. Um anticorpo ou fragmento de ligação a antigénio deste compreendendo uma cadeia leve variável com uma sequência definida pela SEQ. ID N.° 81 e uma cadeia pesada variável com uma sequência definida pela SEQ. ID N.° 79. 2. 0 anticorpo ou fragmento de ligação a antigénio da reivindicação 1, em que o referido anticorpo é o anticorpo depositado como Número de Acesso ATCC PTA-7260 (mAb 3.19.3) .
  6. 6. Um anticorpo ou fragmento de ligação a antigénio que se liga ao mesmo epitopo na Ang-2 do que o anticorpo depositado com o Número de Acesso ATCC PTA-7260 (mAb 3.19.3), o anticorpo ou fragmento de ligação a antigénio compreendendo uma sequência de aminoácidos de cadeia pesada com as sequências de CDR: (i) GFTFTNYGMH (ii) VISHDGNNKYYVDSVKG e (iii) EGIDFWSGLNWFDP e uma sequência de aminoácidos de cadeia leve com as sequências de CDR: (iv) RASQSITGSYLA; (v) GASSWAT; e (vi) QQYSSSPIT.
  7. 7. Um anticorpo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, que é um anticorpo monoclonal.
  8. 8. Um anticorpo de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 4 ou 6, que é um anticorpo policlonal.
  9. 9. Uso de um anticorpo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um fragmento de ligação a 2 antigénio de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, na preparação de um medicamento para o tratamento de um tumor maligno.
  10. 10. 0 uso de acordo com a reivindicação 9, em que o referido tumor maligno é seleccionado do grupo constituído por: melanoma, cancro do pulmão de células pequenas, cancro do pulmão de células não-pequenas, glioma, carcinoma hepatocelular (fígado) , tumor da tiróide, cancro gástrico (estômago), cancro da próstata, cancro da mama, cancro do ovário, cancro da bexiga, cancro do pulmão, glioblastoma, cancro do endométrio, cancro renal, cancro do cólon, cancro pancreático e carcinoma epidermóide.
  11. 11. 0 anticorpo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um fragmento de ligação a antigénio de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, para uso no tratamento de um tumor maligno.
  12. 12. 0 anticorpo ou fragmento de ligação a antigénio da reivindicação 11, em que o referido tumor maligno é seleccionado do grupo constituído por: melanoma, cancro do pulmão de células pequenas, cancro do pulmão de células não-pequenas, glioma, carcinoma hepatocelular (fígado), tumor da tiróide, cancro gástrico (estômago), cancro da próstata, cancro da mama, cancro do ovário, cancro da bexiga, cancro do pulmão, glioblastoma, cancro do endométrio, cancro renal, cancro do cólon, cancro pancreático e carcinoma epidermóide. 3
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