JP2012050455A - アンジオポエチン−2に対する抗体およびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】抗原Ang−2に対する抗体。特に抗原Ang−2に対する完全ヒトモノクローナル抗体。重鎖および軽鎖免疫グロブリン分子、特にフレームワーク領域および/または相補性決定領域(CDR)に及ぶ隣接する重鎖および軽鎖配列に対応し、より具体的にはFR1からFR4またはCDR1からCDR3をコードするヌクレオチド配列およびそれらを含むアミノ酸配列。かかる免疫グロブリン分子およびモノクローナル抗体を発現するハイブリドーマまたは他の細胞系。
【選択図】なし
Description
本発明は、アンジオポエチン−2(Ang−2)に対するモノクローナル抗体およびかかる抗体の使用に関する。より詳細には、本発明は、Ang−2に対する完全ヒトモノクローナル抗体およびこれらの抗体の使用に関する。本発明の態様は、かかる抗体を発現するハイブリドーマまたは他の細胞系にも関する。記載される抗体は、Ang−2の活性および/または過剰産生に関連した疾患に関する診断および治療において有用である。
血管形成は、既存の血管から新たな毛細血管を形成するプロセスであり、かつ胚形成、正常な生理的成長、修復、および腫瘍拡大における必須の構成要素である。種々の因子がin vitroでの内皮細胞(EC)応答およびin vivoでの血管成長を調節可能であるが、血管内皮成長因子(VEGF)ファミリーメンバーおよびアンジオポエチンのみがほぼ単独に血管ECに対して作用すると考えられている。Yancopoulos et al., Nature 407:242-48 (2000)。
角膜の血管形成アッセイでは、Ang−1とAng−2の双方が類似の作用を有し、VEGFとの相乗作用によって新しい血管の成長が促進されたことが判明している。Asahara et al., Circ. Res. 83:233-40 (1998)。Ang−2がまたin vitroにおいて高濃度で血管形成を促進しうるという観察により、内皮での用量依存的応答があった可能性が高まった。Kim et al., Oncogene 19:4549-52 (2000)。Ang−2は、高濃度ではPI−3キナーゼおよびAkt経路を介するTie2の活性化による血清欠乏状態のアポトーシスの間での内皮細胞におけるアポトーシスの生存因子として作用する。Kim et al., Oncogene 19:4549-52 (2000)。
他のin vitro実験では、持続的な暴露の間、Ang−2の作用がTie2に対する拮抗物質から作動物質へと次第にシフトし、その後の時点で血管形成および新血管の安定化に直接寄与しうることが示唆された。Teichert-Kuliszewska et al., Cardiovasc. Res. 49:659-70 (2001)。さらに、もしECがフィブリンゲル上で培養される場合にはAng−2によるTie2の活性化も観察されたが、これはおそらくはAng−2の活性がECの分化状態に左右されうることを示唆した。Teichert-Kuliszewska et al., Cardiovasc. Res. 49:659-70 (2001)。三次元コラーゲンゲル内で培養される微小血管ECでは、Ang−2はまた、Tie2の活性化を誘発しかつ毛細管様構造の形成を促進しうる。Mochizuki et al., J. Cell. Sci. 115:175-83 (2002)。血管成熟のin vitroモデルとしての3−D球状の共培養の使用では、ECと間葉細胞との間の直接的接触がVEGFへの応答性を無効にする一方、VEGFおよびAng−2の存在が出芽を誘発することが示された。Korff et al., Faseb J. 15:447-57 (2001)。エトー(Etoh)らは、Tie2を構成的に発現するEC、MMP−1、−9およびu−PAの発現がVEGFの存在下でAng−2によって強力に上方制御されることを示した。Etoh, et al., Cancer Res. 61:2145-53 (2001)。in vivo瞳孔膜モデルでは、ロボブ(Lobov)らは、Ang−2が、内因性VEGFの存在下で、毛細管直径の急速な拡大、基底膜のリモデリング、内皮細胞の増殖および遊走を促進し、かつ新血管の出芽を刺激することを示した。Lobov et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:11205-10 (2002)。それに対し、Ang−2は内因性VEGFを伴わない場合、内皮細胞死および血管退縮を促進する。Lobov et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:11205-10 (2002)。同様に、in vivo腫瘍モデルでは、バルコーツイ(Vajkoczy)らは、多細胞集合体が、宿主および腫瘍内皮細胞によるVEGFR−2とAng−2との同時発現を介する血管形成出芽によって血管成長を起こすことを示した。Vajkoczy et al., J. Clin. Invest. 109:777-85 (2002)。このモデルは、成長する腫瘍において樹立した微小血管系が連続的なリモデリングを特徴とし、それは推定ではVEGFおよびAng−2の発現によって媒介されることを明らかにした。Vajkoczy et al., J. Clin. Invest. 109:777-85 (2002)。
Tie−2およびアンジオポエチン−1に関するノックアウトマウス試験は、類似の表現型を示し、かつアンジオポエチン−1刺激性のTie2リン酸化が、発生する血管のリモデリングおよび安定化を媒介し、血管形成および内皮細胞−支持細胞の接着維持の間に血管成熟を促進することを示唆している(Dumont et al., Genes & Development, 8:1897-1909 (1994); Sato, Nature, 376:70-74 (1995); (Thurston, G. et al., 2000 Nature Medicine: 6, 460-463))。アンジオポエチン−1の役割は、成人において保持され、その場合、広範かつ構成的に発現されると考えられている(Hanahan, Science, 277:48-50 (1997); Zagzag, et al., Exp Neurology, 159:391-400 (1999))。それに対し、アンジオポエチン−2の発現は、主としてアンジオポエチン−1の構成的な安定化または成熟機能を遮断すると考えられる血管リモデリング部位に限局され、それにより血管が出芽シグナルに対してより応答性を示しうる塑性状態に戻りかつそれを維持しうる(Hanahan, 1997; Holash et al., Oncogene 18:5356-62 (1999); Maisonpierre, 1997)。病理学的血管形成におけるアンジオポエチン−2の発現に関する研究では、多数の腫瘍タイプが血管におけるアンジオポエチン−2の発現を呈することが判明している(Maisonpierre et al., Science 277:55-60 (1997))。機能的研究では、アンジオポエチン−2がマウス異種移植片モデルにおける腫瘍成長の増大に伴う腫瘍血管形成および付随するアンジオポエチン−2の過剰発現に関与することが示唆される(Ahmad, et al., Cancer Res., 61:1255-1259 (2001))。他の研究では、アンジオポエチン−2の過剰発現と腫瘍での血管分布過多とが関連づけられている(Etoh, et al., Cancer Res. 61:2145-53 (2001); Tanaka et al., Cancer Res. 62:7124-29 (2002))。
本発明の実施形態は、アンジオポエチン−2に特異的に結合し、そこで腫瘍血管形成を阻害して腫瘍成長を低下させる標的結合物質に関する。これを実現可能にする機構が、Ang−2のその受容体Tie2への結合の阻害、Ang−2誘発性のTie2のシグナル伝達の阻害、またはAng−2のクリアランスの増加のいずれかを含む可能性があるとともにこれらに限定されず、これによりAng−2の有効濃度が低下する。
本明細書に記載の本発明の実施形態は、Ang−2に結合するモノクローナル抗体に関する。一部の実施形態では、抗体はAng−2に結合し、かつAng−2のその受容体であるTie2への結合を阻害する。他の本発明の実施形態は、完全ヒト抗−Ang−2抗体、および治療的に有用な抗体製剤を含む。かかる抗−Ang−2抗体製剤は、好ましくは、Ang−2に対する強い結合親和性、in vitroでのAng−2に対する中和能、およびin vivoでのAng−2誘発性の血管形成に対する阻害能を含む所望の治療的特性を有する。
i)Tie−2受容体、
ii)アンジオポエチン−1および/またはアンジオポエチン−2、
iii)Tie−2受容体−アンジオポエチン−1複合体、または
iv)Tie−2受容体−アンジオポエチン−2複合体、
あるいはこれらの任意の組み合わせ
に結合しうる、アンジオポエチン−1およびアンジオポエチン−2の生物学的活性に対する拮抗剤が提供される。
i)拮抗剤のアンジオポエチン−1への結合およびアンジオポエチン−1のその受容体であるTie−2への結合の阻害、ならびに/あるいは
ii)拮抗剤のアンジオポエチン−2への結合およびアンジオポエチン−2のその受容体であるTie−2への結合の阻害、ならびに/あるいは
iii)アンジオポエチン−1および/もしくはアンジオポエチン−2のクリアランスの増加により、Tie−2への結合に使用可能なアンジオポエチン−1および/もしくはアンジオポエチン−2の有効濃度が低下すること、あるいはアンジオポエチン−1およびアンジオポエチン−2の生物学的活性に対して拮抗するのに十分である、これらの任意の組み合わせ、を含みうる。
本発明の実施形態は、下記の表1中に列挙される特異的な抗−Ang−2抗体を含む。この表では、各抗−Ang−2抗体の識別番号が対応する重鎖および軽鎖遺伝子の配列番号とともに報告される。
本明細書中で用いられる科学技術用語は、他に定義されない限り、当業者によって共通に理解されている意味を有するものとする。さらに、文脈によって他が必要とされない限り、単数の用語が複数を含み、かつ複数の用語が単数を含むものとする。一般に、本明細書に記載の、細胞および組織培養、分子生物学、タンパク質化学およびオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチド化学ならびにハイブリダイゼーションと関連して用いられる命名法やそれらの技術は、当該技術分野で周知でありかつ共通に用いられるものである。
ヒト抗体は、マウスまたはラットの可変および/もしくは定常領域を有する抗体に関連する問題の一部を回避する。かかるマウスまたはラットの誘導タンパク質の存在により、患者によって抗体の速やかなクリアランスまたは抗体に対する免疫応答の生成がもたらされうる。マウスまたはラット由来の抗体の利用を回避するため、齧歯類、他の哺乳動物または動物が完全ヒト抗体を産生することを意図した機能性ヒト抗体遺伝子座の齧歯類、他の哺乳動物または動物への導入を介し、完全ヒト抗体を産生することが可能である。
本明細書に記載の抗体は、下記のようにXenoMouse(登録商標)技術の利用により調製された。そこでは、かかるマウスはヒト免疫グロブリン分子および抗体の産生能を有し、かつマウス免疫グロブリン分子および抗体の産生能が欠けている。この実施のために用いられる技術は、本明細書中の背景技術のセクションに開示される特許、出願、および参考文献にて開示されている。しかし、特にマウスおよびマウスからの抗体のトランスジェニックな生成の好ましい実施形態は、1996年12月3日に出願された米国特許出願第08/759,620号明細書および1998年6月11日に公表された国際公開第98/24893号パンフレットおよび2000年12月21日に公表された国際公開第00/76310号パンフレットにおいて開示されており、これらの開示内容は本明細書によって参照により援用される。Mendez et al. Nature Genetics 15:146-156 (1997)(その開示内容は本明細書によって参照により援用)も参照のこと。
本発明の実施形態は、疾患に対する治療にとって有用なAng−1とAng−2の双方に結合する1つもしくは複数の抗−Ang−2抗体の無菌医薬製剤を含む。かかる製剤であれば、Ang−2またはAng−1およびAng−2のその受容体Tie2への結合が阻害されることにより、例えば血清または組織のAng−1および/またはAng−2が異常に高まる場合の病的状態が有効に治療されることになる。抗−Ang−2抗体は、好ましくはAng−2を強力に中和させるのに十分な親和性を有し、かつ好ましくはヒトにおける低頻度の投与を可能にするのに十分な作用の持続時間を有する。抗−Ang−1/Ang−2抗体は、好ましくはAng−1およびAng−2を強力に中和させるのに十分な親和性を有し、かつ好ましくはヒトにおける低頻度の投与を可能にするのに十分な作用の持続時間を有する。作用の持続時間の延長により、皮下または筋肉内注射などの交互の非経口経路による投与計画において頻度を低下させ、便宜性を向上させることができる。
本明細書中で定められる抗血管形成治療は、唯一の治療として適用されうる、または、本発明の化合物に加え、従来の手術、放射線療法または化学療法を含みうる。かかる化学療法は、抗腫瘍物質の以下のカテゴリのうちの1つもしくは複数を含みうる。
行われた実験および得られた結果を含む以下の実施例は、あくまでも図示目的で提供され、本明細書における教示の際の限定として解釈されるべきではない。
免疫
抗原としてR&D システムズ(R&D Systems,Inc.)(ミネアポリス(Minneapolis)、ミネソタ州、カタログ番号623−AM/CF)から入手した組換えヒトAng−2を使用した。XenoMouse(登録商標)マウス(XenoMouse株XMG2およびXMG4(3C−1株)、アブジェニックス(Abgenix,Inc.)、フレモント(Fremont)、カリフォルニア州)を順次免疫することにより、Ang−2に対するモノクローナル抗体を発現させた。XenoMouse動物を、すべての注射において足蹠経路を介して免疫した。各注射の全容量は、1マウス当たり50μl、1足蹠当たり25μlであった。1回目の注射をパイロジェンを含まないダルベッコPBS(DPBS)中の2.35μgの組換えヒトAng−2(rhAng−2、カタログ番号623−AM/CF;ロット番号BN023202A)で行い、1マウス当たり10μgのCpG(ImmunEasy Mouse Adjuvant15μl、カタログ番号303101;ロット番号11553042;キアゲン(Qiagen))と1:1v/vで混合した。次いで、パイロジェンを含まないDPBS中の2.35μgのrhANG−2で6回追加免疫し、1マウス当たり25μgのAdju−Phos(リン酸アルミニウムゲル、カタログ番号1452−250、バッチ番号8937、HCIバイオセクター(HCI Biosector))および10μgのCpGとの混合後、アジュバントなしでパイロジェンを含まないDPBS中の2.35μgのrhAng−2で最後の追加免疫を行った。このプロトコルでは、0、3、6、10、13、17、20および24日目にXenoMouseマウスを免疫し、29日目に融合した。
免疫したXenoMouseマウス由来の血清中の抗−Ang−2抗体力価をELISAによって測定した。つまり、組換えAng−2(1μg/ml)を、Antigen Coating Buffer(0.1M 炭酸塩緩衝液、pH9.6 NaHCO3 8.4g/L)中、Costar Labcoat Universal Binding Polystyreneの96ウェルプレート(コーニング(Corning)、アクトン(Acton)、マサチューセッツ州)上に4℃で一晩コーティングした。翌日、プレートを、バイオテック(Biotek)製プレートウォッシャーを使用して洗浄緩衝液(1×PBS中、0.05%Tween20)で3回洗浄した。次いで、プレートを、200μl/ウェルのブロッキング緩衝液(1×PBS中、0.5%BSA、0.1%Tween20、0.01%チメロサール)でブロッキングし、室温で1時間インキュベートした。1時間のブロッキング後、プレートをバイオテック(Biotek)製プレートウォッシャーを使用して洗浄緩衝液で3回洗浄した。Ang−2で免疫したXenoMouseマウスまたはナイーブXenoMouse動物由来の血清を、初期希釈率1:100から希釈率1:3での0.5%BSA/PBS緩衝液で2通りに滴定した。最後のウェルを空のままにした。これらのプレートを室温で2時間インキュベートし、次いでプレートをバイオテック(Biotek)製プレートウォッシャーを使用して洗浄緩衝液で3回洗浄した。ヤギ抗−ヒトIgG Fcに特異的な西洋わさびペルオキシダーゼ(HRP、ピアース(Pierce)、ロックフォード(Rockford)、イリノイ州)との結合抗体を最終濃度1μg/mlで添加して、室温で1時間インキュベートした。次いで、プレートをバイオテック(Biotek)製プレートウォッシャーを使用して洗浄緩衝液で3回洗浄した。
リンパ球、B細胞単離物、融合物の回収およびハイブリドーマの作製
免疫マウスを頚部脱臼により犠牲にし、排出リンパ節を収集し、各コホートから貯蔵した。リンパ球様細胞をDMEM中で粉砕によって分離して細胞を組織から放出させ、細胞をDMEMに懸濁した。細胞を計数し、リンパ球1億個当たり0.9mlのDMEMを細胞ペレットに添加して細胞をゆっくりではあるが完全に再懸濁した。細胞1億個当たりCD90+磁気ビーズ100μlを使用し、細胞を磁気ビーズとともに4℃で15分間インキュベートすることによって細胞を標識した。最大108個の陽性細胞(または最大2x109個の全細胞)を含有する磁気標識した細胞懸濁液をLS+カラム上に負荷し、カラムをDMEMで洗浄した。流出液全体をCD90−陰性画分(これら細胞の大部分がB細胞であると予想された)として収集した。
電圧3000V、時間30μ秒で膜破壊
融合後の保持時間:3秒
ECF後、無菌条件下で融合チャンバから細胞懸濁液を注意深く取り出し、L−グルタミン、pen/strep、OPI(オキサロ酢酸塩、ピルビン酸塩、ウシインスリン)(すべてシグマ(Sigma)製)およびIL−6(ベーリンガー・マンハイム(Boehringer Mannheim))を補充した同容量のハイブリドーマ培地(DMEM、JRH バイオサイエンシーズ(JRH Biosciences))、15%FBS(ハイクローン(Hyclone))を含む無菌チューブに移した。細胞を37℃で15〜30分間インキュベートし、次いで400×g(1000rpm)で5分間遠心した。細胞を、少容量のハイブリドーマ選択培地(0.5×HA(シグマ(Sigma)、カタログ番号A9666)を補充したハイブリドーマ培地)に緩徐に再懸濁し、96ウェルプレート当たり全部で5×106個のB細胞および1ウェル当たり200μlの最終プレーティングに基づき、より多くのハイブリドーマ選択培地によって容量を適切に調節した。細胞を緩徐に混合し、96ウェルプレートにピペッティングし、成長させておいた。7日または10日目、培地の半分を除去し、細胞にハイブリドーマ選択培地を補充した。
ELISAによる候補抗体の選択
培養の14日後、ハイブリドーマ上清におけるAng−2に特異的なモノクローナル抗体についてスクリーニングした。ELISAプレート(フィッシャー(Fisher)、カタログ番号12−565−136)を、コーティング緩衝液(0.1M炭酸塩緩衝液、pH9.6、NaHCO3 8.4g/L)中の50μl/ウェルのヒトAng−2(2μg/ml)でコーティングし、次いで4℃で一晩インキュベートした。インキュベーション後、プレートを洗浄緩衝液(PBS中、0.05%Tween20)で3回洗浄した。200μl/ウェルのブロッキング緩衝液(1×PBS中、0.5%BSA、0.1%Tween20、0.01%チメロサール)を添加し、プレートを室温で1時間インキュベートした。インキュベーション後、プレートを洗浄緩衝液で3回洗浄した。50μl/ウェルのハイブリドーマ上清と陽性および陰性対照とを添加し、プレートを室温で2時間インキュベートした。全体を通して用いた陽性対照はAng−2で免疫したXenoMouseマウス、XMG2 Ang−2 グループ1、足蹠(fp)N160−7由来の血清であり、陰性対照はKLHで免疫したXenoMouseマウス、XMG2 KLH グループ1、足蹠(fp)L627−6由来の血清であった。
上で考察したように、Ang−2はTie2受容体への結合によってその生物学的効果を発揮する。Ang−2/Tie2結合を阻害するモノクローナル抗体を、改良されたELISAを用いた競合結合アッセイによって同定した。使用したmAbは、Ang−2に特異的なハイブリドーマプールの消耗させた上清50mlからの微量精製(micro−purification)産物であった(実施例3参照)。96ウェルのNunc Immplates(商標)を、4℃で一晩インキュベートすることにより、4μg/mlの組換えヒトTie2/Fc融合タンパク質(R&D システムズ(R&D Systems,Inc.)、カタログ番号313−TI−100)100μlでコーティングした。Skan(商標)Washer 300 Station(スカトロン(SKATRON))で、リン酸塩緩衝生理食塩水(PBS)を用いてプレートを4回洗浄した。ウェルをABX−ブロッキング緩衝液(PBS中、0.5%BSA、0.1%Tween、0.01%チメロサール)100μlによって1時間ブロッキングした。
抗体のビニング(BINNING)
いずれの抗−Ang−2抗体であれば相互に交差競合し、Ang−2上の同じエピトープに結合する可能性が高いかを判定するため、エピトープビニングを行った。ビニングプロセスについては、米国特許出願公開第20030175760号明細書だけでなくJia et al., J. Immunol. Methods, (2004) 288:91-98にも記載され、いずれも全体が参照により援用される。つまり、ルミネックス(Luminex)のウェブサイト上に提供されているタンパク質共役プロトコルに従い、ルミネックス(Luminex)製ビーズをマウス抗−huIgG(ファーミンジェン(Pharmingen)#555784)と共役させた。以下の手順を用い、未知の一次抗体に共役するのに前共役したビーズを調製し、光からビーズを保護した。未知の各上清に対して別々のチューブを使用した。公式(nX2+10)×50μl(式中、n=試料の総数)を用い、必要とされる上清容量を計算した。このアッセイでは、0.1μg/mlの濃度を用いた。ビードストックを緩徐にボルテックスし、上清中で1ウェル当たり50μl中で2500個の各ビードまたは0.5×105個のビーズ/mlの濃度に希釈した。
27種の精製モノクローナル抗体の低分解能スクリーニング
標識不要の表面プラスモン共鳴(SPR)すなわちBiacoreを利用して抗原に対する抗体親和性を測定した。このため、CM5 Biacoreチップ上に高密度のヤギ抗−ヒト抗体表面を通常のアミンカップリングを用いて調製した。すべての精製したmAbを、100μg/mlのBSAおよび10mg/mLのカルボキシメチルデキストランを含有するHBS−Pランニング緩衝液で約8μg/mlに希釈した。mAbのベースラインの安定化のために、42秒の接触時間および5分の洗浄時間を用いて分かれた表面上で各mAbを捕捉した。
3種の精製モノクローナル抗体を用いたAng−2培地/高分解能スクリーニング
精製したmAbs5.16、5.35および5.41を、10mM酢酸ナトリウム、pH5.0中で約8μg/mlに希釈した。次いで、希釈した各mAbを異なるフローセル表面(CM5 Biacoreチップ)上に通常のアミンカップリングを用いて固定化した。
mAbのAng−1に対する親和性の測定により、抗体のAng−1に対する交差反応性についてさらに検討した。オンレートおよびオフレートの判定のため、ELISAに基づく対結合に記載のように(実施例3)Ang−1を固定化する代わりに、Ang−2 mAbをCM5 Biacoreチップに固定化して溶液中のAng−1を注射した。この実験では、下記のように3.3.2、3.31.2、5.16.3、5.86.1、5.88.3および3.19.3を含む6種のmAbを試験し、それらがAng−1といかに強く交差反応するかを判定した。
標識不要の表面プラスモン共鳴(SPR)すなわちBiacore2000機器を利用し、Ang−1に対する抗体親和性を測定した。このため、CM5 Biacoreチップ上に高密度のヤギα−ヒト抗体表面を通常のアミンカップリングを用いて調製した。作製実験において、精製したmAb(クローン3.19.3、3.3.2、5.88.3、5.86.1、3.31.2、5.16.3)を、100μg/mlのBSAを含有するHBS−Pランニング緩衝液で約2.5〜3.5μg/mlに希釈した。各mAbに対する捕捉レベルは約150RUであった。各捕捉サイクルの後に5分間の洗浄を行い、mAbのベースラインを安定化させた。
Ang−1だけがmAb3.19.3に対する結合活性を示したであったことから、このmAbのAng−1とAng−2の双方に対する親和性を判定した。Ang−1が上記発生実験の間に遅いオフレートを示したことから、中分解能の捕捉実験はkdを正確に推定するに十分なオフレートデータを記録しなかったのであろう。結果的には、高分解能のBiacore条件下でAng−1およびAng−2のmAb3.19.3に対する結合を測定した。
高分解能BIACORE分析を用いたMAB3.19.3のANG−1およびANG−2に対する親和性の判定
精製したmAb3.19.3を、10mM酢酸ナトリウム、pH4.0中で12.5μg/mlに希釈した。次いで、mAbをフローセル1〜3(CM5 Biacoreチップ)上に通常のアミンカップリングを用いて固定化し、フローセル4を参照フローセルとしておいた。
精製したmAb3.19.3を、10mM酢酸ナトリウム、pH4.0で12.5μg/mlに希釈した。次いで、mAbをフローセル1〜3(CM5 Biacoreチップ)上に通常のアミンカップリングを用いて固定化し、フローセル4を参照フローセルにしておいた。
高分解能Biacoreを用いてmAb3.19.3のヒトAng−2に対する親和性を測定した際(実施例9)、解離シグナルが全く有意でないことが判明した。Ang−2に対する長いオフレートデータは、データ取得の6時間にわたり上昇傾向を示す。このため、より信頼性の高いKd値を得ることを目標に、KinExA技術を用いてmAb3.19.3のヒトAng−2に対する結合のKDを測定した。このため、KinExA3000機器を利用した。第1に、1mL(約271μg)のストック用Ang−2(R&D システムズ(R&D Systems,Inc.)、ロット番号BNO32510A)を、10mLの脱塩カラム(ピアース(Pierce) D−Salt(商標)ポリアクリルアミドカラム、6000分子量カットオフ、ロット番号GF97965)を用いて1×PBS、pH7.0に緩衝液交換した。C.ニック・ペース(C.Nick Pace)によって記載されたタンパク質濃度測定方法(Pace et al.,Protein Science, Vol.4: 2411-2423, 1995)を用いて貯蔵した画分の濃度を測定すると1.7μMであった。第2に、200mgのポリメチルメタクリレート(PMMA、ロット番号206−01)ビーズを450μL(約122μg)のストック用Ang−2と24℃で一晩共役させた。次いで、ビーズを遠心し、ブロッキング緩衝液(1×PBS、10mg/ml BSA)で1回洗浄し、再度遠心し、次いでブロッキング緩衝液中、24℃で1時間インキュベートした。ブロッキング後、ビーズを標準のKinExAビード用リザーバのバイアル内のHBS緩衝液(0.01Mヘペス、0.15M NaCl、pH7.4)約30mLで希釈し、機器上に置いた。
mAb3.19.3結合部位を有する25.3pMの濃度の12種の溶液を、Ang−2の濃度を増加させることにより適定した。試料調製のために緩衝液を交換したAng−2を用いた。各溶液における全容量は25mLであり、それを約24℃で5日間平衡状態にした。容積測定用のガラス器具を使用して適定溶液を調製し、Ang−2の濃度を5.09nM〜99.3fMに変化させた。これらの溶液の分析用に用いたKinExA機器の方法はPMMAビーズがガラス製キャピラリーに詰め込まれるビードパッキングステップからなり、平衡化溶液を、2通りに0.25mL/分で6分間(1.5mL)、ビードカラムに貫流させた。次いで、3.4nMの蛍光標識したCy−5ヤギ抗−ヒト(Fc特異的)ポリクローナル抗体を、0.5mL/分で1分間、ビードパック(bead pack)に貫流させて遊離結合部位をビーズ上に捕捉させてmAbを標識した。ビードパックからの蛍光放射を、620nmで励起した上で670nmで測定した。生成される蛍光測定値を、添付のKinExAソフトウェアパッケージ(バージョン1.0.3、セパダイン(Sapidyne,Inc.))を用い、全抗原濃度に対する「%遊離mAb結合部位」に変換した。KinExAソフトウェアを用い、生成されるKDで制御される適定曲線を、ドリフト補正因子を含めた1:1平衡等温線に適合させた。データに最適に適合するKDの値は86.4pMであり、下側および上側の95%信頼限界はそれぞれ64.3pMおよび98.7pMであった。mAbで制御される適定曲線は実行しなかった。
HEK293細胞内で異所的に発現されるANG−2誘発性のTIE2リン酸化の遮断
上で考察したように、Tie2は内皮細胞に特異的な受容体チロシンキナーゼである。血管内皮細胞を用いたin vitro実験では、Ang−1がTie2リン酸化を誘発する一方で、Ang−2はAng−1によって誘発された受容体のリン酸化を阻害することが示される。しかし、Tie2が線維芽細胞内など、異所的に発現される場合、Ang−2は、アンジオポエチン−2への長期の暴露または高濃度のアンジオポエチン−2への暴露を含む(がこれらに限定されない)特定の条件下でTie2リン酸化を誘発することも可能である。
MAB3.19.3はアンジオポエチン−1のTIE−2に対する結合およびANG−1誘発性のTIE2リン酸化を阻害する
mAb3.19.3はヒトAng−1と交差反応する(実施例8および9)。しかし初期実験では、mAb3.19.3がAng−1によって誘発されるTie2リン酸化を阻害しないことが示された。(1)確固たるTie2リン酸化シグナルを生成するのに、生理的濃度を大幅に上回る高濃度のAng−1が必要とされうる;または(2)HEK293内でのTie2の異所的な発現によるTie2の高次構造上の変化によって異なるリガンドに対するその感受性が変化しうるといった点により、矛盾を説明することが可能である。これらの仮定を試験するため、mAb3.19.3を、低濃度のAng−1またはAng−2(3nM)が細胞表面のTie2に結合する場合の結合アッセイにおいて試験した。この実験では、mAb3.19.3がAng−1とAng−2の結合をいずれも阻害することが判明した。第2に、不死化内皮細胞(EA.hy926/B3)を用い、Ang−1誘発性のTie2リン酸化について検討した。下記により詳細に記載されるように、この実験結果は、mAb3.19.3がAng−1誘発性のTie2リン酸化を用量依存的に阻害することを示している。
容量2mlのDMEM;HAT;10%FCS中の2.5×105個のEA.hy926細胞/ウェルを用い、EA.hy926/B3細胞を6つのウェルプレートに播種し、標準の哺乳類細胞の成長条件下で3日間インキュベートした。
ANG−2抗体の構造分析
抗体の可変重鎖および可変軽鎖を配列決定し、それらのDNA配列を決定した。抗−Ang−2抗体についての完全な配列情報を、ガンマ鎖とκ鎖の各々の組み合わせについてのヌクレオチドおよびアミノ酸配列を有する配列リスト内に提供する。可変重鎖配列を分析し、VHファミリー、D−領域配列およびJ−領域配列を決定した。次いで、配列を翻訳して一次アミノ酸配列を決定し、かつ生殖系VH、DおよびJ−領域配列と比較して体性超変異について評価した。
チョチア(Chothia)らは、各免疫グロブリン鎖の超可変領域に対する「規範的クラス(canonical class)」の観点における抗体構造について記載している(J MoI Biol. 1987 Aug 20; 196(4):901-17)。種々の免疫グロブリンのFabおよびVL断片の原子構造を分析し、それらのアミノ酸配列とそれらの抗原結合部位の三次元構造の関連性について判定した。チョチア(Chothia)らは、主として超可変領域の主鎖高次構造を担う残基が、それらのパッキング、水素結合あるいは特異なファイ、プサイまたはオメガ高次構造をとる能力を通じて相対的に少ないことを見出した。これらの残基が超可変領域内および保存されたβ−シートフレームワーク内の部位に存在することが判明した。チョチア(Chothia)らは、未知の構造を有する免疫グロブリンの配列を調べることにより、多数の免疫グロブリンが、既知の構造の1つに大きさが類似する超可変領域および観察された高次構造を担う部位に追加的に含まれる同一の残基を有することを示している。
Ang−2の活性を中和する27種の抗体の結合ドメインを分析した。
バイオドット(Bio−Dot)精密濾過ユニットを使用し、RhAng−2(R&D システムズ(R&D Systems))をその天然または還元形態でニトロセルロース膜上にスポットした。ヒトAng−2に対して産生されたすべてのヒトモノクローナル抗体(MAb)は還元形態ではない非還元型Ang−2に結合しており、これはすべてのmAbがタンパク質の還元時には明らかに破壊される高次構造のエピトープを認識することを示した。
mAbとAng−2との相互作用における構造的基礎をより十分に理解するため、1組のキメラAng−1/Ang−2分子を用いた。このアプローチでは、血管形成のファミリーメンバーが構造的に関連するという事実が利用される。
2つの選択的スプライシングを受けた形態のヒトAng−2 cDNAをヒト臍静脈内皮細胞系(HUVEC)から増幅した。Ang−2に特異的なプライマーを用いたHUVEC cDNAのPCR増幅により、完全長Ang−2(1491bp)と1330塩基対の変異体Ang−2443の双方が現れた(Injune et al., (2000) JBC 275: 18550)。Ang−2443は、エクソンBおよびコイルドコイルドメインの欠失部分(アミノ酸96〜148)の選択的スプライシングによって生成された変異体である。図6に示すように、両Ang−2 cDNAをpCR3.1発現ベクターにクローニングし、293F細胞内で発現させた。ヒト乳腺細胞系MDA−MB−231から抽出した全RNAを用いたRT−PCRにより、ヒトAng−1 cDNAを得た。1.5KbのcDNAをpCR3.1発現ベクターにクローニングし、一時的に形質移入された293F細胞の上清中で発現を検出した。
抗体捕捉ELISAを用い、Ang−2およびAng−1 cDNAの一時的形質移入から生成した上清への27種のmAbの結合について試験した。Ang−2、Ang−2443およびAng−1を、ヒトAng−2またはAng−1(各々)に対するヤギポリクローナル抗体でコーティングしたELISAプレートと結合させた。上位27種のヒトモノクローナル抗体の結合を、HRPと結合したヤギ抗−ヒト抗体とそれに続く比色用の西洋わさびペルオキシダーゼ基質(増加させたK−Blue TMB基質、ネオゲン(Neogen Corporation))を用いて検出した。ELISAプレートの各ウェルの吸光度をマイクロプレートオートリ−ダー上にて450nmで測定した。
293Fヒト胚腎細胞を、ペニシリンおよびストレプトマイシンを補充したダルベッコ修飾イーグル培地内の10%ウシ胎仔血清中に維持した。リン酸カルシウムを用い、293F細胞を一時的に形質移入した。ELISAおよびウエスタンブロット分析のため、72時間時点で培地を収集し、濾過した。
インフレーム融合物のアンジオポエチンキメラタンパク質を構築するため、ヒトAng−1およびAng−2遺伝子に共通の制限切断部位を用いた。
SspI−353(Ang−2)/354(Ang−1)
1個のアミノ酸の違いは、ヒトAng−2では496個の残基が存在のに対してヒトAng−1では497個の残基が存在することに起因する。すべてのコンストラクトを、293F細胞内で発現させ、Ang−1およびAng−2に対するヤギ抗−ヒトポリクローナル抗体を用いて検出した。上位27種の抗体におけるキメラAng−1/2分子に対する結合能について試験した。すべての27種の抗体は、Ang−1/2 BsmIコンストラクトのみに結合するという類似パターンを示した。これらの実験結果は、すべての抗体に対する結合ドメインが残基117〜496の範囲に存在し、エピトープがアミノ酸353近傍にあるSspI融合Angタンパク質内で破壊される場合にはフィブリノーゲン結合ドメイン内に存在する可能性が最も高いことを示す。
Ang−2とAng−1が共有するアミノ酸同一性が約55%であることから、キメラ分子のクローニング用に用いられる共通の制限部位を見出すことは困難であった。マウスおよびヒトにおけるAng−2はより類似性があり、約85%の配列相同性を有する。pCMCsport発現ベクター内でクローニングされるマウスAng−2 cDNAをインビトロジェン(Invitrogen)から購入した。27種の選択した抗体における組換えマウスAng−2との免疫反応性について試験した。27種のうちの6種がマウスAng−2と交差反応し、ここではヒトAng−2に対するそれらの免疫反応性は100%であった。これはマウス抗原がヒトAng−2の免疫反応性の大部分を保持することを示している(データを表16にまとめる)。
異なる抗体の結合部位に関与する重要な残基を定めるため、ヒトAng−2の数個の残基を変異させ、ELISAアッセイにより抗体群全体の結合についてスクリーニングした。
ELISAにより、抗−ヒトAng−2 mAbのマウスAng−2に対する交差反応性について試験した。このため、マウスAng−2発現ベクターを構築し、真核細胞に一時的に形質移入してマウスAng−2を生成した。
マウスANG−2のヒトTIE2に対する結合の阻害
モノクローナル抗体3.19.3を、マウスAng−2のヒトTie2への結合に対するその阻害能をさらに試験するために選択した。このため、ELISAプレートを4μg/mlのhTie2/Fc(R&D システムズ(R&D Systems,Inc.))100μl/ウェルでコーティングし、ウェルを通常どおり4℃で一晩ブロッキングした。上記の293T/mAng−2トランスフェクタントの培養上清中で組換えマウスAng−2(mAng−2)を用いた。様々な濃度でmAb3.19.3を有するmAng−2を含有する上清100μlを予備コーティングしたウェルに添加し、室温で1時間インキュベートした。
Ang−2が血管形成性の内皮細胞内で特異的に発現されることから、サル由来のこれらの細胞を、各抗体がサルAng−2と交差反応するか否かを間接的に判定するための一方法として、抗−Ang−2抗体で免疫組織化学染色を行った。
in vivoでの抗−Ang−2モノクローナル抗体の抗血管形成の可能性を評価するため、マトリゲルプラグの血管形成アッセイを実施した。MCF−7細胞は、in vitroで培養されるか、または免疫不全マウスに異種移植片として移植される場合、Ang−2を産生することが判明した。MCF−7をマトリゲルに混合し、ヌードマウスに皮下移植する場合、成長する頑丈な血管がゲルになることが判明した。マトリゲルプラグモデルを樹立するため、体重範囲が18〜20gの6〜8週齢雌BALB/c/nu/nuマウス(チャールズ・リバー・ラボラトリーズ(Charles River Laboratories)、ウィルミントン(Wilmington)、マサチューセッツ州)を使用した。Ang−2抗体を有する場合または有しない場合での2×106個のMCF−7細胞を有する全体で0.5mLのマトリゲル、あるいは(マトリゲル単独、Tie2/Fc、IgG2およびIgG4イソタイプ対照、ならびに抗−VEGF mAbを含む)対照作用物質をヌードマウスの右脇腹に皮下注射した。各試験群においてマウス5匹を使用した。すべての試験mAbを100μg/mlの濃度に調節した。
抗−Ang−2 mAbクローン3.19.3はマウスAng−2に結合しただけでなく、マウスAng−2のヒトTie2への結合を阻害した。このモノクローナル抗体の抗腫瘍活性を、A431細胞系の使用により、ヒト皮膚扁平上皮癌のマウス異種移植片モデルにおいて試験した。
実施例21
樹立した異種移植片モデルにおいてMAB3.19.3は腫瘍成長を阻害する
Ang−2は血管形成内皮細胞によって上方制御され、多種の腫瘍の進行と相関する。Ang−2/Tie2結合を遮断するモノクローナル抗体が血管形成を阻害し、それ故に腫瘍成長を阻害しうると仮定することは理にかなっている。この実験では、抗−Ang−2 mAbの治療有効性を実証した。mAb3.19.3が交差反応しかつマウスAng−2/Tie2のシグナル伝達を中和することから、このmAbを選択し、腫瘍成長を阻害するin vivoでの有効性について実証した。
さらなる腫瘍異種移植片モデルにおけるMAB3.19.3のin vivoでの有効性 9種の異なる腫瘍細胞系を用いたヒト癌のマウス異種移植片モデルにおいて、3.19.3モノクローナル抗体の抗腫瘍活性を試験した。
様々な固形腫瘍を有するヒト患者における抗−Ang−1および抗−Ang−2抗体治療のin vivoでの作用を判定するため、ヒト患者に有効量の抗−Ang−1および抗−Ang−2抗体を定期的に投与する。治療の間では一周期ごとに、ヒト患者を監視し、腫瘍成長が阻害されるか否かを判定する。治療後、抗−Ang−1および抗−Ang−2抗体による治療を受けている患者が、腫瘍の縮小、進行までの時間の遅延または生存期間の延長を含む(がこれらに限定されない)事柄のうちの1つもしくは複数において、治療を受けていない患者と比べて相対的に改善を有することが判明している。
診断物質としての抗−ANG−2抗体の使用
試料中でのAng−2抗原の検出
試料中でAng−1またはAng−2抗原を検出するための酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)を構築することが可能である。アッセイでは、96−ウェルマイクロタイタープレートまたは384−ウェルマイクロタイタープレートなどのマイクロタイタープレートのウェルに、数時間かけてAng−1およびAng−2に特異的な一次完全ヒトモノクローナル抗体を吸着される。固定化抗体は、試験試料中に存在しうる抗原のいずれかに対する捕捉抗体としての機能を果たす。ウェルをすすぎ、乳タンパク質またはアルブミンなどのブロッキング剤で処理し、分析物の非特異的吸着を阻止する。
ヒト血清中のAng−1およびAng−2レベルを定量するため、サンドイッチELISAを構築する。サンドイッチELISAから得た2種の完全ヒトモノクローナル抗−Ang−2抗体は、Ang−2分子上の異なるエピトープを認識する。あるいは、マウスもしくは他の種を由来とするモノクローナル抗体の使用が可能である。ELISAは以下のように行われうるが必ずしも以下のようではない。2μg/mLの濃度でのコーティング緩衝液(0.1M NaHCO3、pH9.6)中の捕捉抗−Ang−2抗体50μLをELISAプレート(フィッシャー(Fisher))上にコーティングする。4℃で一晩インキュベーション後、プレートをブロッキング緩衝液(PBS中、0.5%BSA、0.1%Tween20、0.01%チメロサール)200μLで25℃で1時間処理する。プレートを、PBS(洗浄緩衝液、WB)中の0.05%Tween20を用いて3回洗浄する。正常または患者血清(クリノミクス(Clinomics)、バイオリクライメーション(Bioreclaimation))を、ブロッキング緩衝液を含有する50%ヒト血清で希釈する。プレートを血清試料とともに4℃で一晩インキュベート、WBで洗浄し、次いで100μL/ウェルのビオチン化検出抗−Ang−2抗体とともに25℃で1時間インキュベートする。洗浄後、プレートをHRP−ストレプトアビジンとともに15分間インキュベートし、以前のように洗浄し、次いで、発色用のH2O2(シグマ(Sigma)製現像液)中の100μL/ウェルのo−フェニレンジアミンで処理する。反応を50μL/ウェルのH2SO4(2M)で停止させ、ELISAプレートリーダーを492nmで用いて分析する。血清試料中のAng−2抗原の濃度を、4つのパラメータカーブフィッティングプログラムを用いた精製Ang−2抗原の希釈物との比較によって計算する。
特許、特許出願、論文、教科書などを含む本明細書中のすべての引用文献およびそれらの中の引用文献は、それらが既に引用されていない限り、本明細書によってそれらの全体が参照により本明細書中に援用される。
前述の書面での明細書は、一等業者が本発明を実施できるのに十分であると考えられる。前述の説明および実施例は、本発明の特定の好ましい実施形態を詳述し、本発明によって検討されたベストモードを記載している。しかし、前述内容が本文中にいかに詳細に現れるとしても、本発明は多数の方法で実行可能であり、かつ本発明は添付の特許請求の範囲およびそれらの任意の均等物に準じて解釈される必要があることが理解されるであろう。
Claims (40)
- 100ピコモラー(pM)未満のKdでアンジオポエチン−2に結合する標的結合物質。
- アンジオポエチン−1にも結合する請求項1に記載の標的結合物質。
- Tie2のリン酸化を抑制する請求項1に記載の標的結合物質。
- 50ピコモラー(pM)未満のKdでアンジオポエチン−2に結合する請求項1に記載の標的結合物質。
- 20ピコモラー(pM)未満のKdでアンジオポエチン−2に結合する請求項1に記載の標的結合物質。
- 6ピコモラー(pM)未満のKdでアンジオポエチン−2に結合する請求項1に記載の標的結合物質。
- 300ピコモラー(pM)未満のKdでアンジオポエチン−1に結合する請求項2に記載の標的結合物質。
- 160ピコモラー(pM)未満のKdでアンジオポエチン−1に結合する請求項2に記載の標的結合物質。
- 80ピコモラー(pM)未満のKdでアンジオポエチン−1に結合する請求項2に記載の標的結合物質。
- 40ピコモラー(pM)未満のKdでアンジオポエチン−1に結合する請求項2に記載の標的結合物質。
- モノクローナル抗体である請求項1または2に記載の標的結合物質。
- 完全ヒトモノクローナル抗体である請求項11に記載の標的結合物質。
- mAb3.19.3(ATCC登録番号PTA−7260)、mAb3.3.2(ATCC登録番号PTA−7258)またはmAb5.88.3(ATCC登録番号PTA−7259)である請求項12に記載の標的結合物質。
- 医薬的に許容される担体に会合した請求項1または2に記載の標的結合物質。
- 請求項1または2に記載の標的結合物質をコードする核酸分子。
- 請求項15に記載の核酸分子を含むベクター。
- 請求項16に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 動物における悪性腫瘍を治療する方法であって、当該治療を必要とする前記動物に請求項1または2に記載の標的結合物質の治療有効用量を投与するステップを含む、方法。
- 前記動物がヒトである請求項18に記載の方法。
- 前記標的結合物質がモノクローナル抗体3.19.3(ATCC登録番号PTA−7260)、3.3.2(ATCC登録番号PTA−7258)または5.88.3(ATCC登録番号PTA−7259)である請求項18に記載の方法。
- 前記悪性腫瘍が、メラノーマ、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、グリオーマ、肝細胞(肝臓)癌、甲状腺腫瘍、胃癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、肺癌、膠芽細胞腫、子宮内膜癌、腎臓癌、大腸癌、膵臓癌、および扁平上皮癌からなる群から選択される請求項18に記載の方法。
- アンジオポエチン−2誘発性の血管形成を治療する方法であって、当該治療を必要とする動物に請求項1または2に記載の標的結合物質の治療有効用量を投与するステップを含む、方法。
- 前記動物がヒトである請求項22に記載の方法。
- 前記標的結合物質が完全ヒトモノクローナル抗体である請求項22に記載の方法。
- 前記標的結合物質がアンジオポエチン−1に結合する請求項22に記載の方法。
- アンジオポエチン−1およびアンジオポエチン−2の生物学的活性に対する拮抗剤であって、Tie−2のATP結合部位に結合しない拮抗剤。
- 前記アンジオポエチン−1拮抗活性および前記アンジオポエチン−2拮抗活性が1分子に含まれる請求項26に記載の拮抗剤。
- 前記アンジオポエチン−1拮抗活性および前記アンジオポエチン−2拮抗活性が2個以上の分子に含まれる請求項26に記載の拮抗剤。
- 前記拮抗剤がTie−2受容体に結合する請求項26に記載の拮抗剤。
- 前記拮抗剤がアンジオポエチン−1およびアンジオポエチン−2に結合する請求項26に記載の拮抗剤。
- 前記拮抗剤が抗体である請求項26〜30のいずれか一項に記載の拮抗剤。
- 前記拮抗剤がモノクローナル抗体である請求項31に記載の拮抗剤。
- 前記拮抗剤が完全ヒトモノクローナル抗体である請求項32に記載の拮抗剤。
- 前記拮抗剤が、前記完全ヒトモノクローナル抗体3.19.3(ATCC登録番号PTA−7260)、3.3.2(ATCC登録番号PTA−7258)または5.88.3(ATCC登録番号PTA−7259)である請求項33に記載の拮抗剤。
- 前記拮抗剤が、前記完全ヒトモノクローナル抗体3.19.3(ATCC登録番号PTA−7260)、3.3.2(ATCC登録番号PTA−7258)または5.88.3(ATCC登録番号PTA−7259)と同じエピトープに結合する抗体である請求項32に記載の拮抗剤。
- 悪性腫瘍の治療用薬剤の調製における請求項1または2に記載の標的結合物質の使用。
- 前記悪性腫瘍が、メラノーマ、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、グリオーマ、肝細胞(肝臓)癌、甲状腺腫瘍、胃癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、肺癌、膠芽細胞腫、子宮内膜癌、腎臓癌、大腸癌、膵臓癌、および扁平上皮癌からなる群から選択される請求項36に記載の使用。
- 前記標的結合物質がモノクローナル抗体である請求項36に記載の使用。
- 前記抗体が完全ヒトモノクローナル抗体である請求項38に記載の使用。
- 前記完全ヒトモノクローナル抗体が、完全ヒト3.19.3抗体(ATCC登録番号PTA−7260)、3.3.2(ATCC登録番号PTA−7258)または5.88.3(ATCC登録番号PTA−7259)である請求項39に記載の使用。
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US8980268B2 (en) | 2009-07-29 | 2015-03-17 | Regeneron Pharamceuticals, Inc. | Methods for treating cancer by administering an anti-Ang-2 antibody |
US20120189635A1 (en) | 2009-07-29 | 2012-07-26 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for Treating or Preventing Malaria by Administering an Antibody that Specifically Binds Angiopoietin-2 (Ang-2) |
JO3182B1 (ar) * | 2009-07-29 | 2018-03-08 | Regeneron Pharma | مضادات حيوية بشرية عالية الالفة مع تولد الاوعية البشرية - 2 |
BR112012004710A2 (pt) * | 2009-09-01 | 2016-08-16 | Abbott Lab | imunoglobulinas de domínio variável duplo e uso das mesmas |
NZ598962A (en) | 2009-09-16 | 2014-12-24 | Genentech Inc | Coiled coil and/or tether containing protein complexes and uses thereof |
US20120183546A1 (en) | 2009-09-23 | 2012-07-19 | Amgen Inc. | Treatment of ovarian cancer using a specific binding agent of human angiopoietin-2 in combination with a taxane |
MX2012004415A (es) * | 2009-10-15 | 2012-05-08 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas de dominio variable doble y usos de las mismas. |
US8785600B2 (en) * | 2009-10-23 | 2014-07-22 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Anti-GCC antibody molecules and related compositions and methods |
UY32979A (es) | 2009-10-28 | 2011-02-28 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
EP3279215B1 (en) | 2009-11-24 | 2020-02-12 | MedImmune Limited | Targeted binding agents against b7-h1 |
KR101688522B1 (ko) | 2009-12-15 | 2016-12-21 | 삼성전자주식회사 | 안지오포이에틴-2에 특이적으로 결합하는 항체 및 그의 용도 |
JO3274B1 (ar) * | 2009-12-24 | 2018-09-16 | Regeneron Pharma | أجسام مضادة بشرية للبروتين 4 المشابه لأجيوبيوتين البشري |
CN101863980B (zh) * | 2009-12-31 | 2013-05-08 | 中国药科大学 | 全人源抗血管内皮细胞生长因子受体2单链抗体 |
WO2011088111A1 (en) * | 2010-01-12 | 2011-07-21 | Genentech, Inc. | ANTI-PlGF ANTIBODIES AND METHODS USING SAME |
CA3101298A1 (en) | 2010-03-01 | 2011-09-09 | Bayer Healthcare Llc | Optimized monoclonal antibodies against tissue factor pathway inhibitor (tfpi) |
AR080793A1 (es) | 2010-03-26 | 2012-05-09 | Roche Glycart Ag | Anticuerpos biespecificos |
TWI426920B (zh) | 2010-03-26 | 2014-02-21 | Hoffmann La Roche | 雙專一性、雙價抗-vegf/抗-ang-2抗體 |
WO2012009705A1 (en) | 2010-07-15 | 2012-01-19 | Zyngenia, Inc. | Ang-2 binding complexes and uses thereof |
AU2011282423B2 (en) | 2010-07-22 | 2015-05-14 | Schrader, Sabariah | Cross-protective pathogen protection, methods and compositions thereof |
AU2011285852B2 (en) * | 2010-08-03 | 2014-12-11 | Abbvie Inc. | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
CA2807278A1 (en) | 2010-08-24 | 2012-03-01 | F. Hoffmann - La Roche Ag | Bispecific antibodies comprising a disulfide stabilized - fv fragment |
PE20140229A1 (es) | 2010-08-26 | 2014-03-27 | Abbvie Inc | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
US9243057B2 (en) | 2010-08-31 | 2016-01-26 | The Regents Of The University Of California | Antibodies for botulinum neurotoxins |
EA201370076A1 (ru) | 2010-09-22 | 2013-08-30 | Амген Инк. | Иммуноглобулины-переносчики и их применение |
US9127060B2 (en) | 2010-12-15 | 2015-09-08 | Wyeth Llc | Anti-Notch1 antibodies |
WO2012085111A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-06-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Polypeptide-polynucleotide-complex and its use in targeted effector moiety delivery |
CA2824824A1 (en) | 2011-02-28 | 2012-09-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Monovalent antigen binding proteins |
MX341921B (es) | 2011-02-28 | 2016-09-07 | Hoffmann La Roche | Proteinas de union a antigeno. |
US9527925B2 (en) | 2011-04-01 | 2016-12-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bispecific binding molecules binding to VEGF and ANG2 |
WO2012137993A1 (en) * | 2011-04-05 | 2012-10-11 | Neopharm Co., Ltd. | Antibodies against angiopoietins 1 and 2, and their use |
WO2012162561A2 (en) | 2011-05-24 | 2012-11-29 | Zyngenia, Inc. | Multivalent and monovalent multispecific complexes and their uses |
ES2841809T3 (es) | 2011-06-03 | 2021-07-09 | Eisai R&D Man Co Ltd | Biomarcadores para pronosticar y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib |
CA2846319A1 (en) | 2011-09-19 | 2013-03-28 | Kymab Limited | Antibodies, variable domains & chains tailored for human use |
JO3625B1 (ar) * | 2011-09-22 | 2020-08-27 | Amgen Inc | بروتينات رابطة للأنتيجين cd27l |
WO2013045916A1 (en) | 2011-09-26 | 2013-04-04 | Kymab Limited | Chimaeric surrogate light chains (slc) comprising human vpreb |
CN103958543B (zh) | 2011-09-30 | 2016-12-14 | 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 | 治疗肽 |
AU2012323849B2 (en) | 2011-10-13 | 2017-04-20 | EyePoint Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of ocular disease |
CN104039351A (zh) | 2011-10-13 | 2014-09-10 | 阿尔皮奥治疗学股份有限公司 | 用于治疗血管渗漏综合征和癌症的方法 |
US9253965B2 (en) | 2012-03-28 | 2016-02-09 | Kymab Limited | Animal models and therapeutic molecules |
AU2012362326A1 (en) | 2011-12-30 | 2014-07-24 | Abbvie Inc. | Dual variable domain immunoglobulins against IL-13 and/or IL-17 |
EP2807190B1 (en) * | 2012-01-23 | 2018-12-26 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized formulations containing anti-ang2 antibodies |
NZ626242A (en) | 2012-01-31 | 2017-02-24 | Regeneron Pharma | Anti-asic1 antibodies and uses thereof |
WO2013119966A2 (en) | 2012-02-10 | 2013-08-15 | Genentech, Inc. | Single-chain antibodies and other heteromultimers |
AU2013230750B2 (en) | 2012-03-08 | 2018-02-01 | Medimmune, Llc | Methods of treatment with Angiopoietin-2 antibodies |
US10251377B2 (en) | 2012-03-28 | 2019-04-09 | Kymab Limited | Transgenic non-human vertebrate for the expression of class-switched, fully human, antibodies |
GB2502127A (en) | 2012-05-17 | 2013-11-20 | Kymab Ltd | Multivalent antibodies and in vivo methods for their production |
DK2831111T3 (en) | 2012-03-30 | 2019-04-29 | Boehringer Ingelheim Int | Ang2-binding molecules |
NZ701601A (en) | 2012-04-27 | 2016-09-30 | Millennium Pharm Inc | Anti-gcc antibody molecules and use of same to test for susceptibility to gcc-targeted therapy |
EP2867253B1 (en) | 2012-06-27 | 2016-09-14 | F. Hoffmann-La Roche AG | Method for selection and production of tailor-made highly selective and multi-specific targeting entities containing at least two different binding entities and uses thereof |
BR112014028368A2 (pt) | 2012-06-27 | 2017-11-14 | Hoffmann La Roche | método de produção de conjugado de região fc de anticorpo, conjugado de região fc de anticorpo e formulação farmacêutica |
HUE056217T2 (hu) | 2012-07-13 | 2022-02-28 | Roche Glycart Ag | Bispecifikus anti-VEGF/anti-ANG-2 antitestek és ezek alkalmazása szemészeti érbetegségek kezelésében |
KR102355959B1 (ko) | 2012-08-23 | 2022-01-27 | 어젠시스 인코포레이티드 | 158p1d7 단백질에 결합하는 항체 약물 컨쥬게이트(adc) |
US10543261B2 (en) | 2012-08-31 | 2020-01-28 | Osaka University | DNA vaccine containing VEGF-specific epitope and/or angiopoietin-2-specific epitope |
EP2890836B1 (en) * | 2012-08-31 | 2019-07-17 | The Scripps Research Institute | Methods related to modulators of eukaryotic cells |
KR101967345B1 (ko) | 2012-10-18 | 2019-04-09 | 삼성전자주식회사 | 안지오포이에틴-2와 인테그린 간의 결합을 저해하는 펩타이드 및 그 용도 |
SG11201503412RA (en) | 2012-11-01 | 2015-05-28 | Abbvie Inc | Anti-vegf/dll4 dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
WO2014100143A2 (en) * | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Medimmune, Llc | Liquid antibody formulation with improved aggregation properties |
WO2014108854A1 (en) | 2013-01-09 | 2014-07-17 | Fusimab Ltd. | Monospecific anti-hgf and anti-ang2 antibodies and bispecific anti-hgf/anti-ang2 antibodies |
US9255155B2 (en) | 2013-01-31 | 2016-02-09 | The Regents Of The University Of California | Antibodies specific for urokinase-type plasminogen activator and methods of treating cancer |
WO2014144600A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Viktor Roschke | Multivalent and monovalent multispecific complexes and their uses |
US20150050277A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-02-19 | Aerpio Therapeutics Inc. | Compositions and methods for treating ocular diseases |
ES2779398T3 (es) | 2013-03-15 | 2020-08-17 | Dana-Farber Cancer Institute Inc | Péptidos terapéuticos |
JP2016522793A (ja) | 2013-03-15 | 2016-08-04 | アッヴィ・インコーポレイテッド | IL−1βおよび/またはIL−17に対して指向された二重特異的結合タンパク質 |
US9788534B2 (en) | 2013-03-18 | 2017-10-17 | Kymab Limited | Animal models and therapeutic molecules |
EP2787006B1 (en) * | 2013-04-02 | 2018-02-28 | Miltenyi Biotec GmbH | Anti-CD8 antibody which binding is Ca2+ dependent |
US9783618B2 (en) | 2013-05-01 | 2017-10-10 | Kymab Limited | Manipulation of immunoglobulin gene diversity and multi-antibody therapeutics |
US11707056B2 (en) | 2013-05-02 | 2023-07-25 | Kymab Limited | Animals, repertoires and methods |
US9783593B2 (en) | 2013-05-02 | 2017-10-10 | Kymab Limited | Antibodies, variable domains and chains tailored for human use |
AU2014266223B2 (en) * | 2013-05-14 | 2020-06-25 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds |
CN103333247B (zh) * | 2013-05-30 | 2014-10-08 | 北京东方百泰生物科技有限公司 | 新型抗vegfr2的单克隆抗体及其制备与应用 |
KR102131371B1 (ko) * | 2013-07-02 | 2020-07-08 | 삼성전자주식회사 | Ang-2 특이적 항체 및 그의 용도 |
EP2835380B2 (en) * | 2013-07-29 | 2021-04-07 | Samsung Electronics Co., Ltd | Method of blocking vascular leakage using an anti-Ang2 antibody |
KR102146845B1 (ko) | 2013-07-30 | 2020-08-21 | 삼성전자주식회사 | 앤지오포이에틴-2에 특이적으로 결합하는 항체 및 그의 용도 |
KR102196450B1 (ko) * | 2013-09-17 | 2020-12-30 | 삼성전자주식회사 | Tie2와 결합을 유도하는 항 Ang2 항체를 포함하는 항암제 |
TW201546284A (zh) | 2013-10-01 | 2015-12-16 | Kymab Ltd | 動物模式及治療分子 |
BR112016006929A2 (pt) | 2013-10-11 | 2017-09-19 | Hoffmann La Roche | Anticorpo, ácido nucleico, vetor de expressão, célula hospedeira, métodos de preparação de anticorpo, de tratamento de pacientes e de geração de um anticorpo, composição farmacêutica e uso do anticorpo |
JP6705746B2 (ja) | 2013-12-06 | 2020-06-03 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート,インコーポレイテッド | 治療用ペプチド |
KR102206029B1 (ko) | 2014-01-27 | 2021-01-20 | 삼성전자주식회사 | Ang-2에 특이적으로 결합하는 항체 및 그의 용도 |
GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
JP6483148B2 (ja) | 2014-03-14 | 2019-03-13 | エアーピオ セラピューティクス インコーポレイテッド | HPTP−β阻害剤 |
EP3116903A2 (en) | 2014-03-14 | 2017-01-18 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Vaccine compositions and methods for restoring nkg2d pathway function against cancers |
BR112016020009A2 (pt) | 2014-04-10 | 2017-10-17 | Obi Pharma Inc | anticorpo, composição farmacêutica, método para inibir a proliferação de células cancerígenas, hibridoma |
AR100270A1 (es) * | 2014-05-19 | 2016-09-21 | Lilly Co Eli | Anticuerpos ang2 |
ES2926687T3 (es) | 2014-08-28 | 2022-10-27 | Eisai R&D Man Co Ltd | Derivado de quinolina muy puro y método para su producción |
AR101875A1 (es) | 2014-09-15 | 2017-01-18 | Amgen Inc | Proteína de unión a antígenos, bi-específicos del receptor anti-cgrp / receptor pac1 y usos de las mismas |
EP3204516B1 (en) | 2014-10-06 | 2023-04-26 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Angiopoietin-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response |
SG11201703426PA (en) * | 2014-11-10 | 2017-05-30 | Hoffmann La Roche | Anti-pdgf-b antibodies and methods of use |
SG11201703428SA (en) | 2014-11-10 | 2017-05-30 | Hoffmann La Roche | Bispecific antibodies and methods of use in ophthalmology |
WO2016087416A1 (en) | 2014-12-03 | 2016-06-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Multispecific antibodies |
WO2016094881A2 (en) | 2014-12-11 | 2016-06-16 | Abbvie Inc. | Lrp-8 binding proteins |
HUE064614T2 (hu) | 2015-02-25 | 2024-04-28 | Eisai R&D Man Co Ltd | Eljárás egy kinolin-származék keserû ízének elnyomására |
KR102662228B1 (ko) | 2015-03-04 | 2024-05-02 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합 |
JOP20200116A1 (ar) | 2015-04-24 | 2017-06-16 | Amgen Inc | طرق لعلاج أو الوقاية من الصداع النصفي |
US10857229B2 (en) | 2015-04-30 | 2020-12-08 | Amgen Inc. | Treatment of ovarian cancer in patients with ascites using a specific binding agent of human angiopoietin-2 in combination with a taxane |
TW201710286A (zh) | 2015-06-15 | 2017-03-16 | 艾伯維有限公司 | 抗vegf、pdgf及/或其受體之結合蛋白 |
AU2016279474B2 (en) | 2015-06-16 | 2021-09-09 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Anticancer agent |
AU2016298398A1 (en) * | 2015-07-29 | 2018-02-08 | Allergan, Inc. | Heavy chain only antibodies to ANG-2 |
US10548987B2 (en) | 2015-07-31 | 2020-02-04 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Antibody-drug conjugates for targeting CD56-positive tumors |
US10323091B2 (en) | 2015-09-01 | 2019-06-18 | Agenus Inc. | Anti-PD-1 antibodies and methods of use thereof |
WO2017049038A2 (en) * | 2015-09-16 | 2017-03-23 | Ablexis, Llc | Anti-cd115 antibodies |
EP3352856B1 (en) | 2015-09-23 | 2021-08-18 | Aerpio Pharmaceuticals, Inc. | Activators of tie-2 for use in treating intraocular pressure |
EP3184547A1 (en) * | 2015-10-29 | 2017-06-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-tpbg antibodies and methods of use |
WO2017083296A1 (en) * | 2015-11-09 | 2017-05-18 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Glypican 2 as a cancer marker and therapeutic target |
EA202192290A1 (ru) | 2015-12-16 | 2022-02-28 | Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. | Композиции и способы получения белковых микрочастиц |
CN106939047B (zh) | 2016-01-04 | 2021-08-31 | 江苏怀瑜药业有限公司 | 一种pd-l1抗体及其制备方法 |
JOP20170013B1 (ar) * | 2016-01-22 | 2021-08-17 | Merck Sharp & Dohme | أجسام xi مضادة لعامل مضاد للتجلط |
EA201892362A1 (ru) | 2016-04-18 | 2019-04-30 | Селлдекс Терапьютикс, Инк. | Агонистические антитела, которые связываются с cd40 человека, и варианты их применения |
EP3472622B1 (en) * | 2016-06-17 | 2020-08-05 | Roche Diagnostics GmbH | Circulating angiopoietin-2 (ang-2) for the prediction of recurrence of atrial fibrillation |
WO2018013939A1 (en) * | 2016-07-14 | 2018-01-18 | Scholar Rock, Inc. | Tgfb antibodies, methods, and uses |
US20200148750A1 (en) | 2016-07-21 | 2020-05-14 | Emory University | Ebola Virus Antibodies and Binding Agents Derived Therefrom |
WO2018037000A1 (en) * | 2016-08-23 | 2018-03-01 | Medimmune Limited | Anti-vegf-a and anti-ang2 antibodies and uses thereof |
WO2018083248A1 (en) | 2016-11-03 | 2018-05-11 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods |
AU2017373945A1 (en) | 2016-12-07 | 2019-06-20 | Agenus Inc. | Antibodies and methods of use thereof |
WO2018114728A1 (en) | 2016-12-20 | 2018-06-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy with a bispecific anti-ang2/vegf antibody and a bispecific anti-her2 antibody |
CN106866824B (zh) * | 2017-03-06 | 2020-10-27 | 哈尔滨医科大学 | 一种抗ddx5的全人源单克隆抗体及其制备方法和应用 |
CN109022415B (zh) * | 2017-06-12 | 2023-09-15 | 上海睿智化学研究有限公司 | PDGFRβ单克隆重链抗体杂交瘤细胞及其制备方法和应用 |
EP3661536A4 (en) * | 2017-08-03 | 2021-07-21 | Asclepix Therapeutics, Inc. | PROCESS FOR IDENTIFICATION AND MANUFACTURING OF PHARMACEUTICAL INGREDIENTS FOR ACTIVATING A TIE2 RECEPTOR |
CA3078974A1 (en) | 2017-10-12 | 2019-04-18 | Immunowake Inc. | Vegfr-antibody light chain fusion protein |
WO2019084307A1 (en) * | 2017-10-26 | 2019-05-02 | Celldex Therapeutics, Inc. | ANTI-MERTK ANTIBODIES AND METHODS OF USE |
EP3746470A1 (en) * | 2018-01-31 | 2020-12-09 | F. Hoffmann-La Roche AG | Stabilized immunoglobulin domains |
KR102497171B1 (ko) | 2018-02-20 | 2023-02-08 | 기초과학연구원 | 항-안지오포이에틴-2(Ang2) 항체 및 그의 용도 |
EP3774919A4 (en) * | 2018-03-30 | 2021-12-29 | Eureka Therapeutics, Inc. | Constructs targeting cd22 and uses thereof |
AR114722A1 (es) | 2018-04-02 | 2020-10-07 | Amgen Inc | Composiciones de erenumab y usos de las mismas |
MX2021005751A (es) * | 2018-11-16 | 2021-10-01 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Anticuerpos contra mucina 16 y métodos de uso de los mismos. |
CN111253485A (zh) * | 2018-11-30 | 2020-06-09 | 上海开拓者生物医药有限公司 | 抗人tim-3单克隆抗体及其应用 |
KR102527315B1 (ko) * | 2019-02-25 | 2023-05-03 | 주식회사 파멥신 | 항-Ang2 항체 및 이의 용도 |
AU2020264969A1 (en) | 2019-04-29 | 2021-12-09 | EyePoint Pharmaceuticals, Inc. | Tie-2 activators targeting the schlemm's canal |
CA3139507A1 (en) * | 2019-05-07 | 2020-11-12 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior Unversity | Chimeric antigen receptors targeting glypican-2 |
CN112062849B (zh) * | 2019-06-10 | 2022-07-22 | 山东博安生物技术股份有限公司 | Cd47拮抗剂及其用途 |
AU2020308463A1 (en) * | 2019-06-26 | 2022-02-17 | Ap Biosciences, Inc. | Antibodies for T-cell activation |
TW202115112A (zh) * | 2019-06-27 | 2021-04-16 | 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 | 抗-angpt2抗體 |
WO2021259200A1 (zh) * | 2020-06-22 | 2021-12-30 | 信达生物制药(苏州)有限公司 | 抗ang-2抗体及其用途 |
CN114057876A (zh) * | 2020-07-31 | 2022-02-18 | 百奥泰生物制药股份有限公司 | Cd47抗体及其应用 |
CN114736291B (zh) * | 2021-01-07 | 2023-08-11 | 中国科学院微生物研究所 | 特异性结合发热伴血小板减少综合征病毒的囊膜蛋白Gn的人源单克隆抗体及其用途 |
WO2022226539A1 (en) * | 2021-04-23 | 2022-10-27 | Immunome, Inc. | Methods of administering antibodies against sars-cov-2 spike protein |
WO2023192990A2 (en) * | 2022-03-31 | 2023-10-05 | The Wistar Institute Of Anatomy And Biology | Antibodies against human siglec-9 and use thereof for immunotherapy |
CN116925234B (zh) * | 2022-04-02 | 2024-05-31 | 合肥星眸生物科技有限公司 | 一种编码抗vegf-a和ang-2双特异性抗体的aav载体 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003501090A (ja) * | 1999-06-07 | 2003-01-14 | イミュネックス・コーポレーション | Tekアンタゴニスト |
WO2003030833A2 (en) * | 2001-10-11 | 2003-04-17 | Amgen Inc. | Angiopoietin-2 specific binding agents |
Family Cites Families (96)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU1A1 (ru) | 1921-03-25 | 1924-09-15 | А.М. Настюков | Печь дл непрерывного получени сернистого натри |
US3180193A (en) | 1963-02-25 | 1965-04-27 | Benedict David | Machines for cutting lengths of strip material |
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
US4263428A (en) | 1978-03-24 | 1981-04-21 | The Regents Of The University Of California | Bis-anthracycline nucleic acid function inhibitors and improved method for administering the same |
US4399216A (en) | 1980-02-25 | 1983-08-16 | The Trustees Of Columbia University | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
DE3169595D1 (en) | 1980-11-10 | 1985-05-02 | Gersonde Klaus | Method of preparing lipid vesicles by ultrasonic treatment, the use of this method and apparatus for its application |
IE52535B1 (en) | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
US4485045A (en) | 1981-07-06 | 1984-11-27 | Research Corporation | Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes |
JPS58118008A (ja) | 1982-01-06 | 1983-07-13 | Nec Corp | デ−タ処理装置 |
EP0088046B1 (de) | 1982-02-17 | 1987-12-09 | Ciba-Geigy Ag | Lipide in wässriger Phase |
DE3218121A1 (de) | 1982-05-14 | 1983-11-17 | Leskovar, Peter, Dr.-Ing., 8000 München | Arzneimittel zur tumorbehandlung |
EP0102324A3 (de) | 1982-07-29 | 1984-11-07 | Ciba-Geigy Ag | Lipide und Tenside in wässriger Phase |
US4544545A (en) | 1983-06-20 | 1985-10-01 | Trustees University Of Massachusetts | Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting |
HUT35524A (en) | 1983-08-02 | 1985-07-29 | Hoechst Ag | Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance |
EP0142641B1 (de) | 1983-09-26 | 1991-01-16 | Udo Dr. Ehrenfeld | Mittel und Erzeugnis für die Diagnose und Therapie von Tumoren sowie zur Behandlung von Schwächen der zelligen und humoralen Immunabwehr |
EP0143949B1 (en) | 1983-11-01 | 1988-10-12 | TERUMO KABUSHIKI KAISHA trading as TERUMO CORPORATION | Pharmaceutical composition containing urokinase |
US4740461A (en) | 1983-12-27 | 1988-04-26 | Genetics Institute, Inc. | Vectors and methods for transformation of eucaryotic cells |
US4959455A (en) | 1986-07-14 | 1990-09-25 | Genetics Institute, Inc. | Primate hematopoietic growth factors IL-3 and pharmaceutical compositions |
US4912040A (en) | 1986-11-14 | 1990-03-27 | Genetics Institute, Inc. | Eucaryotic expression system |
GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
US5175384A (en) | 1988-12-05 | 1992-12-29 | Genpharm International | Transgenic mice depleted in mature t-cells and methods for making transgenic mice |
US6673986B1 (en) | 1990-01-12 | 2004-01-06 | Abgenix, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
AU633698B2 (en) | 1990-01-12 | 1993-02-04 | Amgen Fremont Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
US5151510A (en) | 1990-04-20 | 1992-09-29 | Applied Biosystems, Inc. | Method of synethesizing sulfurized oligonucleotide analogs |
FR2664073A1 (fr) | 1990-06-29 | 1992-01-03 | Thomson Csf | Moyens de marquage d'objets, procede de realisation et dispositif de lecture. |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US6255458B1 (en) | 1990-08-29 | 2001-07-03 | Genpharm International | High affinity human antibodies and human antibodies against digoxin |
US5877397A (en) | 1990-08-29 | 1999-03-02 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5874299A (en) | 1990-08-29 | 1999-02-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5789650A (en) | 1990-08-29 | 1998-08-04 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
WO1992003918A1 (en) | 1990-08-29 | 1992-03-19 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US6300129B1 (en) | 1990-08-29 | 2001-10-09 | Genpharm International | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5814318A (en) | 1990-08-29 | 1998-09-29 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
EP0546091B1 (en) | 1990-08-29 | 2007-01-24 | Pharming Intellectual Property BV | Homologous recombination in mammalian cells |
WO1992022670A1 (en) | 1991-06-12 | 1992-12-23 | Genpharm International, Inc. | Early detection of transgenic embryos |
WO1992022645A1 (en) | 1991-06-14 | 1992-12-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic immunodeficient non-human animals |
WO1993004169A1 (en) | 1991-08-20 | 1993-03-04 | Genpharm International, Inc. | Gene targeting in animal cells using isogenic dna constructs |
EP0746609A4 (en) | 1991-12-17 | 1997-12-17 | Genpharm Int | NON-HUMAN TRANSGENIC ANIMALS CAPABLE OF PRODUCING HETEROLOGOUS ANTIBODIES |
CA2135313A1 (en) | 1992-06-18 | 1994-01-06 | Theodore Choi | Methods for producing transgenic non-human animals harboring a yeast artificial chromosome |
NZ255101A (en) | 1992-07-24 | 1997-08-22 | Cell Genesys Inc | A yeast artificial chromosome (yac) vector containing an hprt minigene expressible in murine stem cells and genetically modified rodent therefor |
US5981175A (en) | 1993-01-07 | 1999-11-09 | Genpharm Internation, Inc. | Methods for producing recombinant mammalian cells harboring a yeast artificial chromosome |
EP0754225A4 (en) | 1993-04-26 | 2001-01-31 | Genpharm Int | HETEROLOGIC ANTIBODY-PRODUCING TRANSGENIC NON-HUMAN ANIMALS |
US5625825A (en) | 1993-10-21 | 1997-04-29 | Lsi Logic Corporation | Random number generating apparatus for an interface unit of a carrier sense with multiple access and collision detect (CSMA/CD) ethernet data network |
US5643755A (en) * | 1994-10-07 | 1997-07-01 | Regeneron Pharmaceuticals Inc. | Nucleic acid encoding tie-2 ligand |
US5650490A (en) | 1994-10-07 | 1997-07-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Tie-2 ligand 2 |
US5814464A (en) * | 1994-10-07 | 1998-09-29 | Regeneron Pharma | Nucleic acids encoding TIE-2 ligand-2 |
US5643763A (en) | 1994-11-04 | 1997-07-01 | Genpharm International, Inc. | Method for making recombinant yeast artificial chromosomes by minimizing diploid doubling during mating |
ATE273384T1 (de) | 1995-04-06 | 2004-08-15 | Regeneron Pharma | Tie-2 liganden, herstellungsverfahren und verwendung |
CA2219486A1 (en) | 1995-04-28 | 1996-10-31 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
DE19525542A1 (de) | 1995-07-13 | 1997-01-16 | Mann & Hummel Filter | Heizeinrichtung |
CN101333516A (zh) | 1995-08-29 | 2008-12-31 | 麒麟医药株式会社 | 嵌合体动物及其制备方法 |
GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
EP0880508B1 (en) | 1996-02-13 | 2003-04-16 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives as vegf inhibitors |
US5851797A (en) * | 1996-06-19 | 1998-12-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Tie ligand-3, methods of making and uses thereof |
US6265564B1 (en) | 1996-08-02 | 2001-07-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Expressed ligand-vascular intercellular signalling molecule |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
CA2616914C (en) | 1996-12-03 | 2012-05-29 | Abgenix, Inc. | Egfr-binding antibody |
GB9714249D0 (en) | 1997-07-08 | 1997-09-10 | Angiogene Pharm Ltd | Vascular damaging agents |
JP2002520297A (ja) | 1998-07-13 | 2002-07-09 | ボード オブ リージェンツ, ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム | アミノリン脂質に結合する治療結合体を用いる癌処置方法 |
IL140701A0 (en) | 1998-07-13 | 2002-02-10 | Univ Texas | Cancer treatment methods using antibodies to aminophospholipids |
GB9900334D0 (en) | 1999-01-07 | 1999-02-24 | Angiogene Pharm Ltd | Tricylic vascular damaging agents |
GB9900752D0 (en) | 1999-01-15 | 1999-03-03 | Angiogene Pharm Ltd | Benzimidazole vascular damaging agents |
ATE482946T1 (de) | 1999-02-10 | 2010-10-15 | Astrazeneca Ab | Chinazolinderivate als angiogenesehemmer und zwischenprodukte dafür |
AU769198B2 (en) | 1999-03-26 | 2004-01-22 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of vascular permeability by means of TIE2 receptor activators |
US6455035B1 (en) * | 1999-03-26 | 2002-09-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Angiopoietins and methods of use thereof |
KR100816572B1 (ko) * | 1999-04-28 | 2008-03-24 | 보드 오브 리전츠, 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 | 항-vegf 항체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
US6521424B2 (en) * | 1999-06-07 | 2003-02-18 | Immunex Corporation | Recombinant expression of Tek antagonists |
US6833268B1 (en) | 1999-06-10 | 2004-12-21 | Abgenix, Inc. | Transgenic animals for producing specific isotypes of human antibodies via non-cognate switch regions |
EP1396543A3 (en) | 1999-07-08 | 2004-03-31 | Research Association for Biotechnology | Primers for synthesizing full length cDNA clones and their use |
WO2001014550A1 (en) | 1999-08-19 | 2001-03-01 | Genset | Prostate cancer-relased gene 3 (pg-3) and biallelic markers thereof |
MXPA02004366A (es) | 1999-11-05 | 2002-11-07 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina como inhibidores vegf. |
US20010055596A1 (en) | 2000-03-24 | 2001-12-27 | Meagher Madeleine Joy | Compositions and methods for therapy and diagnosis of colon cancer |
US6436703B1 (en) | 2000-03-31 | 2002-08-20 | Hyseq, Inc. | Nucleic acids and polypeptides |
KR20030013433A (ko) | 2000-05-31 | 2003-02-14 | 아스트라제네카 아베 | 혈관 손상 활성을 가진 인돌 유도체 |
AU6623301A (en) | 2000-07-07 | 2002-01-21 | Angiogene Pharm Ltd | Colchinol derivatives as vascular damaging agents |
EE200300015A (et) | 2000-07-07 | 2004-10-15 | Angiogene Pharmaceuticals Limited | Kolhinooli derivaadid kui angiogeneesi inhibiitorid |
US7642278B2 (en) | 2001-07-03 | 2010-01-05 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Indazole benzimidazole compounds |
US7205275B2 (en) * | 2001-10-11 | 2007-04-17 | Amgen Inc. | Methods of treatment using specific binding agents of human angiopoietin-2 |
US7658924B2 (en) * | 2001-10-11 | 2010-02-09 | Amgen Inc. | Angiopoietin-2 specific binding agents |
WO2003048729A2 (en) | 2001-12-03 | 2003-06-12 | Abgenix, Inc. | Discovery of therapeutic products |
US7485297B2 (en) * | 2003-08-12 | 2009-02-03 | Dyax Corp. | Method of inhibition of vascular development using an antibody |
DE102004062018B4 (de) | 2004-12-23 | 2018-10-11 | Robert Bosch Gmbh | Verfahren zum Betreiben einer Brennkraftmaschine |
NZ591252A (en) | 2006-03-17 | 2012-06-29 | Biogen Idec Inc | Methods of designing antibody or antigen binding fragments thereof with substituted non-covarying amino acids |
WO2007134050A2 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with optimized scaffolds |
JP4616237B2 (ja) | 2006-11-07 | 2011-01-19 | 日本電信電話株式会社 | シリコン化合物薄膜の形成方法 |
CA2713999C (en) | 2008-01-28 | 2016-03-22 | Research In Motion Limited | Providing session initiation protocol request contents method and system |
JP5596559B2 (ja) * | 2008-01-28 | 2014-09-24 | メディミューン リミテッド | 安定化アンジオポエチン2抗体とその用途 |
JO3182B1 (ar) * | 2009-07-29 | 2018-03-08 | Regeneron Pharma | مضادات حيوية بشرية عالية الالفة مع تولد الاوعية البشرية - 2 |
JP6071725B2 (ja) | 2013-04-23 | 2017-02-01 | カルソニックカンセイ株式会社 | 電気自動車の駆動力制御装置 |
US11284893B2 (en) | 2019-04-02 | 2022-03-29 | Covidien Lp | Stapling device with articulating tool assembly |
-
2005
- 2005-12-19 WO PCT/US2005/045657 patent/WO2006068953A2/en active Application Filing
- 2005-12-19 EP EP05854387A patent/EP1838733B1/en not_active Revoked
- 2005-12-19 RU RU2007127842A patent/RU2394839C2/ru active
- 2005-12-19 US US11/793,720 patent/US20080267971A1/en not_active Abandoned
- 2005-12-19 ES ES05854387T patent/ES2371083T3/es active Active
- 2005-12-19 NZ NZ556029A patent/NZ556029A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-12-19 KR KR20077016981A patent/KR101017301B1/ko active IP Right Grant
- 2005-12-19 PL PL05854387T patent/PL1838733T3/pl unknown
- 2005-12-19 JP JP2007548333A patent/JP4884395B2/ja active Active
- 2005-12-19 DK DK05854387T patent/DK1838733T3/da active
- 2005-12-19 CN CN200580048270.9A patent/CN101128483B/zh active Active
- 2005-12-19 US US11/311,939 patent/US7973140B2/en active Active
- 2005-12-19 BR BRPI0519596-9A patent/BRPI0519596B1/pt active IP Right Grant
- 2005-12-19 EP EP10185152A patent/EP2284194A1/en not_active Withdrawn
- 2005-12-19 MX MX2007007484A patent/MX2007007484A/es active IP Right Grant
- 2005-12-19 PT PT05854387T patent/PT1838733E/pt unknown
- 2005-12-19 CN CN201510208630.2A patent/CN105085678B/zh active Active
- 2005-12-19 AU AU2005319382A patent/AU2005319382B2/en active Active
- 2005-12-19 RS RSP20110477 patent/RS52036B/en unknown
- 2005-12-19 SI SI200531408T patent/SI1838733T1/sl unknown
- 2005-12-19 CA CA 2595610 patent/CA2595610C/en active Active
- 2005-12-19 EP EP20156190.9A patent/EP3699191A1/en active Pending
- 2005-12-19 ZA ZA200705695A patent/ZA200705695B/xx unknown
- 2005-12-19 AT AT05854387T patent/ATE521638T1/de active
- 2005-12-20 AR ARP050105364 patent/AR052065A1/es unknown
- 2005-12-21 UY UY29288A patent/UY29288A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-12-21 TW TW094145705A patent/TW200634027A/zh unknown
-
2007
- 2007-06-22 NO NO20073192A patent/NO20073192L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-03-26 HK HK08103398A patent/HK1109409A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-06-27 US US13/169,400 patent/US20120052073A1/en not_active Abandoned
- 2011-10-24 JP JP2011233284A patent/JP5642042B2/ja active Active
- 2011-11-08 CY CY20111101076T patent/CY1112909T1/el unknown
- 2011-11-18 HR HR20110859T patent/HRP20110859T1/hr unknown
-
2012
- 2012-11-30 US US13/690,120 patent/US8834880B2/en active Active
-
2014
- 2014-09-15 US US14/486,050 patent/US10066011B2/en active Active
-
2016
- 2016-05-17 HK HK16105651.1A patent/HK1217713A1/zh unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003501090A (ja) * | 1999-06-07 | 2003-01-14 | イミュネックス・コーポレーション | Tekアンタゴニスト |
WO2003030833A2 (en) * | 2001-10-11 | 2003-04-17 | Amgen Inc. | Angiopoietin-2 specific binding agents |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6013023039; J. Clin. Invest., 100(1997) p.2072-2078 * |
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