CN114736291A - 特异性结合发热伴血小板减少综合征病毒的囊膜蛋白Gn的人源单克隆抗体及其用途 - Google Patents

特异性结合发热伴血小板减少综合征病毒的囊膜蛋白Gn的人源单克隆抗体及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种特异性结合发热伴血小板减少综合征病毒的囊膜蛋白Gn的人源单克隆抗体及其用途。该抗体能够特异性治疗发热伴血小板减少综合征病毒的感染。

Description

特异性结合发热伴血小板减少综合征病毒的囊膜蛋白Gn的人 源单克隆抗体及其用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种特异性结合发热伴血小板减少综合征病毒的囊膜蛋白Gn的人源单克隆抗体及其用途。
背景技术
2009年中国河南等地发生蜱虫咬人致死事件，经科学家鉴定是由一种新型布尼亚病毒(发热伴血小板减少综合征病毒，SFTSV)感染导致的。该病毒通过蜱虫叮咬传播，在我国20多个省市以及韩国、日本、越南都有病例报道。感染者出现急性发热，伴有血小板及白细胞减少，肠胃功能紊乱等症状，严重的患者会发展为多器官功能衰竭甚至死亡，死亡率达12-30％。世界卫生组织已经将SFTSV列为最需要关注的病毒之一。目前没有临床可用的特效药物。
治疗性抗体药物不但在肿瘤和自身免疫疾病方面占有重要地位，在传染性疾病的治疗中也同样有效。目前已经上市的治疗和预防病毒感染的药物有预防小儿呼吸道合胞病毒(RSV)感染的帕利珠单抗(Synagis)，治疗埃博拉病毒感染的抗体药物Mab114和REGN-EB3，治疗HIV感染的艾巴利珠单抗(Trogarzo)，以及用于狂犬病毒暴露后预防的Rabishield。同时还有针对众多病毒的单克隆抗体处于临床研究的不同阶段(参见https：//clinicaltrials.gov/)。
SFTSV是布尼亚病毒目白纤病毒科的成员。同科的裂谷热病毒(RVFV)在非洲、沙特阿拉伯和也门等国家造成大范围疫情。中国在2016年有一例输入病例的报道。该类病毒的M基因编码Gn和Gc两种囊膜蛋白。病毒通过其表面的囊膜蛋白结合到宿主的表面启动感染。前期工作已证明SFTSV和RVFV表面蛋白是重要的免疫原，是中和抗体的重要靶点。靶向裂谷热病毒的囊膜蛋白Gn蛋白的抗体可以预防和治疗感染裂谷热病毒的小鼠。
发明内容
为了获得具有保护效果的人源中和抗体，本发明首先以昆虫细胞表达SFTSV的Gn蛋白作为抗原，通过流式分选，从SFTSV感染后康复的出院人员的PBMCs中筛选获得可特异性结合Gn的记忆B细胞，然后对筛选的单一B细胞进行RT-PCR，获得抗体的可变区序列与片段，并进一步与恒定区连接至表达载体中。经哺乳动物细胞表达、纯化后，进行一系列的功能检测，包括与抗原结合的能力、中和病毒的能力、预防或治疗感染SFTSV的小鼠等，获得了具有中和与保护活性的人源单克隆抗体SF5。
具体地，本发明通过以下方面实现。
在一个方面，本发明提供人源化单克隆抗体或其抗原结合片段，其特异性结合发热伴血小板减少综合征病毒的囊膜蛋白Gn，
其VH链的互补决定区具有选自下组的氨基酸序列：
如SEQ ID NO：1所示的CDR1，
如SEQ ID NO：2所示的CDR2，和
如SEQ ID NO：3所示的CDR3；
其VL链的互补决定区具有选自下组的氨基酸序列：
如SEQ ID NO：4所示的CDR1，
如SEQ ID NO：5所示的CDR2，和
如SEQ ID NO：6所示的CDR3。
在一个实施方案中，所述人源单克隆抗体或其抗原结合片段含有：
如SEQ ID NO：7所示的重链可变区，和
如SEQ ID NO：8所示的轻链可变区。
在一个实施方案中，人源单克隆抗体或其抗原结合片段含有：
如SEQ ID NO：21所示的重链，和
如SEQ ID NO：22所示的轻链。
在一个实施方案中，其中所述抗原结合片段选自Fab、Fab′、Fab′-SH、Fv、scFv、F(ab′)2。
在另一个方面，本发明提供一种多肽，其含有选自SEQ ID NO：7、8、21或22所示的序列。
在另一个方面，本发明提供一种多核苷酸，其编码前述任一项人源单克隆抗体或其抗原结合片段或多肽。
在另一个方面，本发明提供一种表达载体，其包含上述多核苷酸。
在另一个方面，本发明提供一种宿主细胞，其包含上述表达载体。
在另一个方面，本发明提供一种药物组合物，其含有前述任一项人源单克隆抗体或其抗原结合片段和药用载体。
在另一个方面，本发明提供上述任一项人源单克隆抗体或其抗原结合片段在制备治疗靶向发热伴血小板减少综合征病毒感染的药物中的用途。
本说明书中提及的所有文献均通过引用以其整体并入本文。
定义
“抗原结合片段”是指抗体的抗原结合片段及抗体类似物，其通常包括至少部分母体抗体的抗原结合区或可变区，例如一个或多个CDR。抗体的片段保留母体抗体的至少某些结合特异性。抗原结合片段包括选自Fab、Fab′、Fab′-SH、Fv、scFv、F(ab′)2、包含CDR的肽等。
“Fab片段”由一条轻链和一条重链的CH1及可变区组成。
“Fc”区含有包含抗体的CHI和CH2结构域的两个重链片段。两个重链片段由两个或多个二硫键并通过CH3结构域的疏水作用保持在一起。
“Fab′片段”含有一条轻链和包含VH结构域和CH1结构域或CH1和CH2结构域之间区域的一条重链的部分，两个Fab′片段的两条重链之间形成链间二硫键以形成F(ab′)2分子。
“F(ab′)2片段”含有两条轻链和两条包含CH1和CH2结构域之间的恒定区的部分的重链，由此在两条重链间形成链间二硫键。因此，F(ab′)2片段由通过两条重链间的二硫键保持在一起的两个Fab′片段组成。
“Fv区”包含来自重链和轻链二者的可变区，但缺少恒定区。
“单链Fv抗体(scFv抗体)”是指包含抗体的VH和VL结构域的抗原结合片段，这些结构域包含于单个多肽链中。一般而言，scFv多肽在VH和VL结构域之间包含多肽接头，该接头使得scFv能形成用于抗原结合的所需结构。
当提及配体/受体、抗体/抗原或其它结合对时，“特异性”结合是指在蛋白和/或其它生物试剂的异质群体中确定是否存在所述蛋白例如本发明的单克隆抗体与发热伴血小板减少综合征病毒的囊膜蛋白Gn的结合反应。因此，在所指定的条件下，特定的配体/抗原与特定的受体/抗体结合，并且并不以显著量与样品中存在的其它蛋白结合。
本发明还提供含有本发明特异性结合发热伴血小板减少综合征病毒的囊膜蛋白Gn的人源单克隆抗体或其抗原结合片段的药物组合物。为了制备药物组合物，可以通过使抗体或其抗原结合片段与药用载体或赋形剂混合，制备成各种所需的剂型。作为本发明的医药组合物的剂型的种类，例如可以列举作为口服剂的片剂、粉末剂、丸剂、散剂、颗粒剂、细粒剂、软/硬胶囊剂、薄膜包衣剂、小丸剂、舌下片、膏剂等，作为非口服剂，可以列举注射剂、栓剂、经皮剂、软膏剂、硬膏剂、外用液剂等，本领域的技术人员能够根据给药途径和给药对象等选择适当的剂型。
本发明的药物组合物的有效成分的给药量，根据给药对象、对象脏器、症状、给药方法等不同而存在差异，可以考虑剂型的种类、给药方法、患者的年龄和体重、患者的症状等，根据医生的判断来确定。
附图说明
图1：SFTSV Gn胞外段蛋白分子筛纯化图和SDS-PAGE鉴定图；
图2：SF5抗体分子筛纯化图和SDS-PAGE鉴定图；
图3：SF5抗体结合SFTSV Gn胞外段的动力学曲线图；
图4：SF5抗体中和SFTSV感染的效果；
图5：SF5抗体保护小鼠的效果，A图表示预防实验中小鼠的存活率，B图表示治疗实验中小鼠的存活率，C图表示预防实验中小鼠的体重随时间的变化，D图表示治疗实验中小鼠的体重随时间的变化。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，并参照附图，对本发明作进一步的详细说明。
实施例1：SFTSV Gn胞外段的表达与纯化
在SFTSV Gn蛋白胞外段编码区(SEQ ID NO：9)的3’端连上6个组氨酸标签(6×histag)的编码序列及翻译终止密码子，通过EcoRI和XhoI构建入pFastBac1载体(购自Invitrogen)中。再将连接产物转化到DH10Bac感受态细胞(购自Tiangen)中，进行杆状病毒重组。提取重组的杆状病毒，转染至sf9细胞(购自Invitrogen)中进行杆状病毒的包装，再经过病毒的扩增，加入到Hi5细胞(购自Invitrogen)中，进行SFTSV Gn胞外段蛋白的表达。
含有目的蛋白的细胞培养液经镍离子亲和层析(HisTrapTMHP(GE))和凝胶过滤层析(SuperoseTM6Increase 10/300GL(GE))纯化后，可以获得较纯的目的蛋白。SDS-PAGE鉴定该目的蛋白的大小为48KD，结果如图1。
实施例2：SFTSV Gn蛋白特异性记忆B细胞的分离
在SFTSV感染后痊愈出院人员(1名，来自首都医科大学附属北京地坛医院)的知情同意下，采集15mL的血液，分离PBMCs。将分离的PBMCs以107/mL的密度与终浓度是400nM的实施例1中纯化的SFTSV Gn胞外段蛋白冰上孵育结合半小时，然后用PBS洗2次，再与下列抗体(均购自BD，使用浓度均为10μg/mL)分别孵育：anti-human CD3/PE-Cy5，anti-humanCD16/PE-Cy5，anti-human CD235a/PE-Cy5，anti-human CD19/APC-Cy7，anti-human CD27/Pacific Blue，anti-human CD38/APC，anti-human IgG/FITC，以及anti-His/PE。抗体冰上孵育半小时后，用PBS洗PBMCs 2次。
PBS洗后的PBMCs经FACSAria III分选，收集PE-Cy5-APC-APC-Cy7+Pacific Blue+FITC+PE+的细胞(即B细胞)，直接将其收集到96孔板内，1细胞/孔。
实施例3：单一B细胞PCR、序列分析及人源抗体设计
按照Qihui Wang等人于2016年12月在Science Translational Medicine，第8卷，第369期发表的Molecular determinants of human neutralizing antibodies isolatedfrom a patient infected with Zika virus中描述的方法，将实施例2获得的B细胞通过Superscript III reverse transcriptase(Invitrogen)逆转录，逆转录引物如表1，55℃反应60分钟。
表1.逆转录反应引物
Figure BDA0002888116050000061
将此逆转录产物作为模板，用HotStar Tap Plus酶(QIAgen)进行PCR，扩增抗体可变区序列(PCRa)。设计相应的引物，反应条件如下：95℃，5min；95℃30s，55℃(重链/κ链)30s，72℃90s，35个循环；72℃，7min。将此产物作为模板再进行1轮PCR(PCRb)，条件如下：95℃，5min；95℃30s，58℃(重链)/60℃(κ链)30s，72℃90s，35个循环；72℃，7min，得到抗体可变区，具体操作步骤参见Hua-Xin Liao等人于2009年发表在Journal of VirologicalMethods杂志上的文章《High-throughput isolation of immunoglobulin genes fromsingle human B cells and expression as monoclonal antibodies》。
用1.2％的琼脂糖凝胶电泳分离PCR产物。条带大小在400-500bp的切胶回收后送测序公司测序。测序结果用IMGT在线软件进行分析。
将IMGT在线软件分析得到的正确的可变区序列与相应的重链/κ链的恒定区通过搭桥PCR连接，克隆至表达载体pCAGGS(购自Addgene)中。其中重链通过EcoRI和XhoI连接，κ链通过SacI与XhoI连接。B细胞测序及表达质粒构建如下：
人源抗体设计策略如下：
重链：CMV promoter-EcoR I-Leader sequences-重链可变区-CH-Xho I；
轻链(κ)：CMV promoter-Sac I-Leader sequences-轻链可变区-CL(κ)-Xho I。
其中，Leader sequence的氨基酸序列如SED ID NO：18所示，CH的氨基酸序列如SED ID NO：19所示，CL的氨基酸序列如SED ID NO：20所示，通过序列测定，获得抗体的序列，将抗体分别命名为SF5抗体。
其中SF5的重链可变区序列如SEQ ID NO：7所示，轻链可变区序列如SEQ ID NO：8所示，重链序列如SEQ ID NO：21所示，轻链序列如SEQ ID NO：22所示。
其中SF5抗体与胚系基因的序列一致性比较如下：
表2.SF5抗体重链与胚系基因比较
Figure BDA0002888116050000071
表3.SF5抗体轻链与胚系基因比较
Figure BDA0002888116050000072
实施例4：SF5抗体的表达
以含10％FBS的DMEM培养293T细胞。用含有实施例3得到的特定抗体轻、重链编码基因的质粒共转染293T。转染4-6小时后将细胞培养液更换成无血清的DMEM，并且继续培养3天，收集上清后，再补加DMEM，继续培养3天，收集上清。
收集的上清经过6000rpm离心30min后，与含有20mM磷酸钠(pH 8.0)的缓冲液等体积混合，经过0.22μm滤膜过滤后，与protein A预装柱结合(5mL，GE Healthcare)。以10mM甘氨酸(pH 3.0)洗脱结合的蛋白。收集此蛋白浓缩后进行分子筛层析。目的峰通过SDS-PAGE(还原性和非还原性)确定，结果如图2。得到纯化的SF5抗体。
实施例5：表面等离子共振技术检测抗体与SFTSV Gn的结合能力
表面等离子共振分析利用Biacore T100(Biacore Inc.)进行。具体步骤如下：
选用CM5芯片(购自GE Healthcare)，首先在CM5芯片上固定anti-human IgG的抗体(购自GE Healthcare)，再将实施例4得到的纯化的抗体固定在芯片上，抗体固定量约为100RU，用10mM HEPES，150mMNaCl，pH 7.4溶液倍比稀释SFTSV Gn胞外段蛋白，从低浓度到高浓度逐一上样。抗体结合SFTSV Gn胞外段的动力学曲线如图3所示。抗体结合SFTSV Gn的动力学常数如表4所示。结合动力学常数的计算是利用Biacore T100evaluation software(Biacore，Inc.)软件进行。可见SF5抗体能够和SFTSV Gn以较高的亲和力结合。
表4抗体与SFTSV Gn胞外段蛋白结合的动力学常数
Figure BDA0002888116050000081
实施例6：SF5中和SFTSV病毒感染的检测
将实施例4中得到的纯化后SF5抗体从50μg/mL 3倍稀释，连续稀释7个梯度，与100TCID50 SFTSV(来自山东大学)在37℃混合孵育1小时，然后加入到预先接种Vero细胞的96孔板中。孵育4天后，弃掉上清，用预冷的细胞固定液固定细胞，PBST洗3次，用5％脱脂奶粉封闭室温1小时，用SFTSV特异性抗体室温孵育1小时。PBST洗3次，用HRP标记的羊抗人二抗(Easybiotech)室温孵育1小时，PBST洗3次，加入50μl/孔TMB底物进行显色20分钟，加入50μl/孔2M盐酸终止反应。读取OD450数值，计算半数抑制浓度IC50(2.805μg/mL)，结果如图4。
实施例7：动物保护实验
预防实验中，6-8周龄IFNAR-/-小鼠(购自中国疾病预防控制中心实验动物中心)5只/组腹腔注射200μl 10mg/kg剂量的实施例4中得到的纯化后SF5抗体，24小时后皮下注射100LD50的SFTSV，每天观察体重变化以及小鼠状态，SF5抗体组小鼠的存活率为100％，体重没有降低，而PBS对照组全部死亡，结果如图5A和5C所示。治疗实验中，6-8周龄IFNAR-/-小鼠5只/组皮下注射100LD50的SFTSV，24小时后腹腔注射200μl10mg/kg剂量的实施例4中得到的纯化后SF5抗体，SF5抗体组小鼠的存活率为100％，体重没有降低，而PBS对照组全部死亡，结果如图5B和5D所示。
Figure IDA0002888116100000011
Figure IDA0002888116100000021
Figure IDA0002888116100000031
Figure IDA0002888116100000041
Figure IDA0002888116100000051
Figure IDA0002888116100000061
Figure IDA0002888116100000071
Figure IDA0002888116100000081
Figure IDA0002888116100000091
Figure IDA0002888116100000101
Figure IDA0002888116100000111

Claims (10)

1.人源单克隆抗体或其抗原结合片段，其特异性结合发热伴血小板减少综合征病毒的囊膜蛋白Gn，
其VH链的互补决定区具有选自下组的氨基酸序列：
如SEQ ID NO：1所示的CDR1，
如SEQ ID NO：2所示的CDR2，和
如SEQ ID NO：3所示的CDR3；
其VL链的互补决定区具有选自下组的氨基酸序列：
如SEQ ID NO：4所示的CDR1，
如SEQ ID NO：5所示的CDR2，和
如SEQ ID NO：6所示的CDR3。
2.权利要求1所示的人源单克隆抗体或其抗原结合片段，其含有：
如SEQ ID NO：7所示的重链可变区，和
如SEQ ID NO：8所示的轻链可变区。
3.如权利要求1或2所示的人源单克隆抗体或其抗原结合片段，其含有：
如SEQ ID NO：21所示的重链，和
如SEQ ID NO：22所示的轻链。
4.权利要求1-3中任一项所示的人源单克隆抗体或其抗原结合片段，其中所述抗原结合片段选自Fab、Fab′、Fab′-SH、Fv、scFv、F(ab′)2。
5.多肽，其含有选自SEQ ID NO：7、8、21或22所示的序列。
6.多核苷酸，其编码权利要求1-4中任一项所述的人源单克隆抗体或其抗原结合片段或权利要求5所述的多肽。
7.表达载体，其包含权利要求6所述的多核苷酸。
8.宿主细胞，其包含权利要求7所述的表达载体。
9.药物组合物，其含有权利要求1-4中任一项所述的人源单克隆抗体或其抗原结合片段和药用载体。
10.权利要求1-4中任一项所述的人源单克隆抗体或其抗原结合片段在制备治疗发热伴血小板减少综合征病毒感染的药物中的用途。
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CN117229413A (zh) * 2023-09-04 2023-12-15 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 一种针对SFTSV-Gn和CD3的双特异性抗体及其制备方法

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