BRPI0709672B1

BRPI0709672B1 - Implante ocular insersível em um lúmen ocular e método de distribuição de um agente terapêutico a um olho

Info

Publication number: BRPI0709672B1
Application number: BRPI0709672-0A
Authority: BR
Inventors: Eugene de Juan; Stephen Boyd; Cary Reich; Alan Rapacki; Hanson S. Gifford Iii; Mark Deem
Original assignee: Qlt Inc.
Priority date: 2006-03-31
Filing date: 2007-04-02
Publication date: 2019-07-02
Also published as: RU2008143223A; US20070243230A1; EP2004172B1; EP2004172A4; BRPI0709672B8; RU2414199C2; ES2717607T3; US20160008171A1; US20200000715A1; US20070269487A1; WO2007115259A3; US8747884B2; JP2009532133A; WO2007115261A3; KR101062796B1; JP2017148605A; DK2010096T3; NO20084471L; MX2008012603A; US20190054017A1

Abstract

implantes de sistema de drenagem nasolacrimal para farmacoterapia. dispositivos de implante, sistemas e métodos para inserção num ponto de punção de um paciente compreende, opcionalmente, um núcleo do fármaco e um corpo de revestimento disposto sobre o núcleo do fármaco. o núcleo do fármaco inclui um agente terapêutico que pode ser distribuído ao olho, e o revestimento define pelo menos uma superfície exposta do núcleo de fármaco. a(s) superfície(s) exposta(s) do núcleo de fármaco podem contatar uma lágrima ou fluido da membrana lacrimal e liberar o agente terapêutico a níveis terapêuticos durante um período controlado , quando o implante é implantado para uso. o implante pode incluir um elemento de retenção, para reter o núcleo de fármaco e corpo de revestimento próximo ao ponto de punção, compreendendo, opcionalmente, uma liga com memória de formato que pode expandir-se elasticamente. um elemento oclusivo pode ser preso ao elemento de retenção para, pelo menos parcialmente, ocluir o fluxo de lágrimas através do lúmen canalicular.

Description

IMPLANTE ocular insersível em um lúmen ocular e método DE DISTRIBUIÇÃO DE UM AGENTE TERAPÊUTICO A UM OLHO

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS [001]Este Pedido reivindica o benefício sob 35 USC 119(e) do Pedido Provisório n° 60/787.775, depositado em 31 de março de 2006, e Pedido Provisório dos Estados Unidos n° 60/871.864, depositado em 26 de dezembro de 2006, cuja inteira descrição está ora incorporada a título de referência.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002]O presente pedido está relacionado a implantes para uso no ou próximo do sistema de drenagem nasolacrimal, com modalidades que proporcionam implantes canaliculares, implantes para o saco lacrimal, tampões para o ponto de punção e tampões para o ponto de punção com capacidade para distribuição do fármaco.

[003]Uma série de desafios confrontaram-se a pacientes e médicos na área de distribuição de fármaco ocular. Particularmente, a natureza repetitiva das terapias (múltiplas injeções, regimes de instilação de vários colírios ao dia) mais os custos associados e a falta de aquiescência por parte do paciente podem impactar significativamente a eficácia das terapias disponíveis levando a uma redução na visão e muitas vezes até à cegueira.

[004]A aquiescência do paciente em tomar a medicação, por exemplo, instilando os colírios, pode ser errático, e, em alguns casos, os pacientes podem não seguir o regime de tratamento instruído. A falta de aquiescência pode incluir, falha na instilação das gotas, técnica ineficaz (instilando menos do que o necessário), uso excessivo das gotas (levando a efeitos colaterais sistêmicos) e ao uso de gotas não prescritas ou falha em seguir o regime de tratamento necessitando múltiplos tipos de colírios (muitas medicações podem exigir que o paciente instile mais do que 4 vezes ao dia.

[005]Alem da confiança, o custo de pelo menos alguma medicação de colírio

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2/62 é crescente, levando a que alguns pacientes de classe baixa se vejam na escolha de adquirir necessidades básicas no lugar de tomar a prescrição feita. Muitas vezes o seguro não cobre o custo total da medicação ocular prescrita, ou em alguns casos colírios contendo medicações variadas.

[006]Além disso, muitas vezes a medicação aplicada topicamente têm um efeito de pico ocular dentro de cerca de 2 horas, após o qual, a aplicação adicional da medicação deve ser feita para manter o benefício terapêutico. Além disso, a inconsistência na auto-administração ou regimes de medicação para ser ingerido resulta em uma terapia sub-ótima. A Publicação PCT WO 06/014434 (Lazar), que está ora incorporada por referência em sua totalidade, pode ser relevante para esses e/ou outros problemas associados com colírios.

[007]Uma abordagem promissora para a distribuição do fármaco ocular é colocar um implante que libere um fármaco no tecido próximo ao olho. Embora esta abordagem possa oferecer alguma melhora sobre os colírios, alguns problemas potenciais desta abordagem podem incluir colocação do implante no local do tecido desejado, retenção do implante no local do tecido desejado, e liberação controlada do fármaco ao nível terapêutico desejado durante um período prolongado de tempo. Por exemplo, no caso de tratamento do glaucoma a perda prematura e não detectada de um implante pode resultar em que o fármaco não seja distribuído e o paciente possa sofrer potencialmente uma redução na visão, possivelmente até mesmo cegueira.

[008]À luz do exposto, seria conveniente proporcionar implantes de fornecimento de fármaco aperfeiçoados, que superem pelo menos em parte, os inconvenientes supracitados.

SUMÁRIO SUCINTO DA INVENÇÃO [009]A presente invenção propicia dispositivos de implante aperfeiçoados, sistemas e métodos para inserção em um local de punção de um paciente. Em muiPetição 870180143165, de 22/10/2018, pág. 10/103

3/62 tas modalidades, o dispositivo de implante pode ser confiavelmente preso ao olho, de modo tal que o agente terapêutico possa ser fornecido durante um período prolongado de tempo.

[0010]Em um primeiro aspecto, modalidades da presente invenção propiciam um implante para inserção em um local de punção de um paciente. O implante compreende um núcleo de fármaco com uma extremidade distai e uma extremidade proximal. A extremidade distai do núcleo de fármaco possui uma seção transversal adequada para inserção através de um local de punção. O núcleo do fármaco compreende um agente terapêutico para distribuição ao olho. Um revestimento é disposto sobre uma parte do núcleo de fármaco para definir pelo menos uma superfície exposta do núcleo de fármaco. A pelo menos uma superfície exposta do núcleo de fármaco pode estar localizada próxima da extremidade proximal em contato com uma lágrima ou fluido de membrana lacrimal e liberar o agente terapêutico a níveis terapêuticos durante um período controlado quando o implante está implantado para uso.

[0011]Em muitas modalidades, uma estrutura de retenção é presa ao núcleo do fármaco para prender o núcleo de fármaco próximo ao local de punção e/ou no local de punção. A estrutura de retenção pode ser presa ao núcleo do fármaco através do revestimento. A estrutura de retenção pode compreender um hidrogel adaptado para expandir-se quando a estrutura de retenção é colocada no local de punção. A estrutura de retenção pode compreender um membro de união com uma superfície orientada axialmente. A expansão do hidrogel pode forçar contra a superfície axialmente orientada a fim de reter o hidrogel enquanto este está sendo hidratado. O membro de ligação pode compreender pelo menos um dentre uma protrusão, um flange, um rebordo, ou uma abertura através de uma parte da estrutura de retenção.

[0012]Em muitas modalidades, a estrutura de retenção compreende um flange próximo da pelo menos uma superfície exposta para prender a estrutura próPetição 870180143165, de 22/10/2018, pág. 11/103

4/62 xima do local de punção. A estrutura de retenção pode ter um tamanho adequado para ajuste pelo menos parcialmente, dentro do lúmen canalicular. A estrutura de retenção pode ser expansível entre uma pequena configuração perfilada adequada para inserção e uma grande configuração perfilada para prender a estrutura de retenção no lúmen e a estrutura de retenção pode ser presa próxima da extremidade distai do núcleo de fármaco. Em modalidades específica, a estrutura de retenção pode deslizar ao longo do núcleo de fármaco próximo da extremidade proximal quando a estrutura de retenção expande-se da pequena configuração perfilada para a grande configuração perfilada. Uma extensão da estrutura de retenção ao longo do núcleo do fármaco pode ser mais curta na grande configuração perfilada do que na pequena configuração perfilada.

[0013]Em algumas modalidades, a estrutura de retenção é elasticamente expansível. O pequeno perfil pode ter uma seção transversal não maior do que cerca de 0,2 mm, e o grande perfil pode ter uma seção transversal não maior que cerca de 2,0 mm. A estrutura de retenção pode compreender um corpo tubular com braços separados por ranhuras. Um elemento oclusivo pode ser montado e ser expansível com a estrutura de retenção para inibir o fluxo de lágrimas. A estrutura de retenção pode ser disposta pelo menos parcialmente sobre o núcleo do fármaco. Um elemento oclusivo pode impedir o fluxo de lágrimas através do lúmen e o elemento oclusivo pode cobrir pelo menos uma parte da estrutura de retenção para proteger o lúmen da estrutura de retenção.

[0014]Em muitas modalidades, o corpo de revestimento pode compreender uma camada disposta sobre o núcleo do fármaco para impedir a liberação do agente terapêutico através da camada. O núcleo de fármaco pode liberar o agente terapêutico através da superfície exposta. O núcleo de fármaco pode liberar o agente terapêutico a níveis terapêuticos por todo um período de tempo de pelo menos uma semana, quando o implante é implantado com a superfície exposta à lágrimas ou fluido

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5/62 da membrana lacrimal. O núcleo de fármaco pode compreender a inclusão do agente e o agente é solúvel no núcleo de fármaco para propiciar uma velocidade de liberação substancialmente uniforme quando o núcleo de fármaco é implantado.

[0015]Em algumas modalidades, um elemento oclusivo pode impedir o fluxo de fluido lacrimal através do lúmen canalicular. Por exemplo, o elemento oclusivo pode ser conformado para bloquear o fluxo de lágrimas através do lúmen canalicular.

[0016]Em muitas modalidades, é proporcionado um implante para inserção ao local de punção de um paciente. O implante compreende um agente terapêutico e um material par aprender o agente terapêutico. Uma estrutura de retenção está disposta sobre pelo menos uma parte do material e a estrutura de retenção é expansível do material para prender o material próximo ao local de punção.

[0017]Em muitas modalidades, o material prende o agente terapêutico em pelo menos um de um reservatório ou uma matriz. Um elemento oclusivo pode ser suportado pela estrutura de retenção. A estrutura de retenção pode ser expansível entre uma pequena configuração perfilada adequada para inserção de uma grande configuração perfilada para prender a estrutura de retenção no lúmen e o elemento oclusivo pode expandir-se com a estrutura de retenção.

[0018]Em um outro aspecto modalidades da presente invenção proporcionam um método de tratamento de um olho com um agente terapêutico. O método compreende a inserção de uma estrutura de retenção e uma extremidade distal de um núcleo de fármaco de um implante ao local de punção. Um agente terapêutico é liberado do núcleo de fármaco para o olho. Uma superfície exposta do núcleo de fármaco é limitada próxima da extremidade proximal do núcleo de fármaco com um revestimento. A superfície exposta pode contatar a lágrima ou fluido de membrana lacrimal de modo que o agente terapêutico migre da superfície exposta para o olho durante um período controlado, enquanto o núcleo de fármaco fica retido próximo do

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6/62 local de punção pela estrutura de retenção.

[0019]Em muitas modalidades, é proporcionado um método de tratamento de um olho com um agente terapêutico., compreendendo o método a inserção de uma estrutura de retenção e uma extremidade distai de um núcleo de fármaco através de um local de punção de modo que o núcleo de fármaco fique retido próximo do local de punção. O núcleo de fármaco compreende um agente terapêutico distribuído ao olho, onde uma superfície exposta do núcleo de fármaco fica localizada próxima da extremidade proximal do núcleo de fármaco. A superfície exposta contata a lágrima ou fluido de membrana lacrimal e o agente terapêutico migra da superfície exposta para o olho durante um período controlado de tempo, enquanto o núcleo de fármaco fica preso próximo do local de punção.

[0020]Em muitas modalidades, a estrutura de retenção expande-se de uma configuração de perfil estreito para uma configuração de perfil amplo. A estrutura de retenção hidrata-se quando inserida através do local de punção pra expandir-se de uma configuração de perfil estreito para uma configuração de perfil amplo.

[0021]Em muitas modalidades, é providenciado um método de tratamento de um olho com um agente terapêutico, compreendendo o método a inserção de uma estrutura de retenção através de um local de punção para o lúmen canalicular de modo que o núcleo de fármaco fique preso ao lúmen com a estrutura de retenção e libere quantidades eficazes de um agente terapêutico para uma lágrima ou fluido de membrana lacrimal do olho. O núcleo de fármaco é removido da estrutura de retenção enquanto a estrutura de retenção permanece presa ao lúmen. Um núcleo de fármaco de substituição é preso à estrutura de retenção enquanto a estrutura de retenção permanece presa ao lúmen. Pelo menos uma superfície exposta do núcleo de fármaco de substituição libera o agente terapêutico a níveis terapêuticos durante um período controlado.

[0022]Em muitas modalidades, é proporcionado um método para tratamento

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7/62 de um olho. O método compreendendo a inserção de uma extremidade distai de um implante a um local de punção. Uma estrutura de retenção do implante é expandida de modo a impedir a expulsão do implante. A expansão do implante ajuda a obstruir um fluxo de fluido lacrimal através do local de punção . Um agente terapêutico é distribuído de uma extremidade proximal do implante para o fluido lacrimal adjacente ao olho. A distribuição do agente terapêutico é impedida distalmente da extremidade proximal.

[0023]Em muitas modalidades, a distribuição do agente terapêutico ao fluido lacrimal é impedida com um revestimento tendo uma parte exposta ao fluido lacrimal. Em modalidades específicas, a estrutura de retenção pode compreender uma liga super-elástica ou com memória do formato. A estrutura de retenção compreende um hidrogel e estende-se distalmente do núcleo de fármaco.

[0024]Em um outro aspecto, muitas modalidades da presente invenção propiciam um implante para tratamento de um olho. O olho tem um fluido lacrimal e um local de punção. O implante compreende um núcleo de fármaco com uma extremidade proximal, uma extremidade distai e uma seção transversal adequada para inserção ao local de punção. Um corpo de revestimento é disposto sobre o núcleo de fármaco distalmente da extremidade proximal. Um material intumescente fica disposto distalmente da extremidade proximal. O material intumescente é adaptado para inchar após inserção ao local de punção a fim de reter o núcleo de fármaco e impedir as lágrimas de ficar em comunicação fluida com o núcleo de fármaco.

[0025]Em muitas modalidades, são conectadas pás ao revestimento próximo da extremidade proximal do núcleo de fármaco. AS pás podem ser dimensionadas para permanecer fora do local de punção de modo a reter a extremidade proximal do núcleo de fármaco próxima do local de punção.

[0026]Em muitas modalidades, é proporcionado um implante para tratamento de um olho. O olho possui um fluido lacrimal e um local de punção. O implante

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8/62 compreende um núcleo de fármaco com uma extremidade proximal, uma extremidade distai e uma seção transversal adequada para inserção ao local de punção. Uma luva fica disposta sobre o núcleo de fármaco pelo menos distalmente da extremidade proximal. Um material intumescente é disposto distalmente da extremidade proximal e pelo menos parcialmente coberto pela luva. O material intumescente está adaptado a inchar após inserção ao local de punção a fim de reter o núcleo de fármaco e impedir as lágrimas de comunicação fluida com o núcleo de fármaco.

[0027]Em muitas modalidades, a luva compreende abas para prender o tampão no local de punção com a expansão do material intumescente.

[0028]Em muitas modalidades, é proporcionado um tampão do local de punção para tratamento de um olho. O olho possui um fluido lacrima e um local de punção. O tampão compreende um corpo de tampão, e um núcleo de fármaco dentro do corpo do tampão. O núcleo de fármaco compreende uma mistura de agente terapêutico e uma matriz. Uma superfície do núcleo é exposta ao fluido lacrimal para tratamento do olho.

[0029]Em modalidades especificas, o núcleo de fármaco é capaz de expansão elástica a fim de acomodar uma agulha inserida aí enquanto o tampão é inserido em um local de punção do olho.

[0030]Em muitas modalidades, é proporcionado um tampão do local de punção para tratamento de um olho. O olho possui um fluido lacrimal e um local de punção. O tampão compreende um elemento de retenção expansível para expandir e prender o local de punção quando posicionado no olho. Um corpo é preso ao elemento de retenção expansível e compreende uma protrusão para remoção do elemento de retenção do local de punção.

[0031]Em muitas modalidades, o elemento de retenção expansível compreende um material intumescente e o corpo está adaptado para prender o material intumescente enquanto se remove o corpo. Em modalidades específicas o material

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9/62 intumescente compreende um hidrogel.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS [0032]Figuras 1-1 e 1-2 mostram estruturas de tecido anatômicas do olho adequadas para emprego com implantes, de acordo com modalidades da presente invenção, [0033]A figura IA mostra uma seção transversal de topo de um implante de liberação controlada para tratar um defeito óptico de um olho, de acordo com uma modalidade da presente invenção.

[0034]A figura IB mostra uma seção transversal lateral do implante de liberação controlada da Figura IA, [0035]A figura 1C mostra uma vista em perspectiva de um implante de liberação controlada com uma estrutura de retenção em espiral de acordo com uma modalidade da presente invenção, [0036]A figura 1D mostra uma vista em perspectiva de um implante de liberação controlada com uma estrutura de retenção compreendendo contrafortes, de acordo com uma modalidade da presente invenção, [0037]A figura 1E mostra uma vista em perspectiva de um implante de liberação controlada com uma estrutura de retenção de gaiola, de acordo com uma modalidade da presente invenção, [0038]A figura 1F mostra uma vista em perspectiva de um implante de liberação controlada compreendendo um núcleo e um revestimento, de acordo com uma modalidade da presente invenção, [0039]A figura 1G ilustra, esquematicamente um implante de liberação controlada compreendendo um elemento de retenção repressor de fluxo, um núcleo e um revestimento, de acordo com uma modalidade da presente invenção, [0040]A figura 2A mostra uma vista em seção transversal de um implante de liberação controlada com núcleo doado de uma área superficial exposta ampliada de

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10/62 acordo com uma modalidade da presente invenção, [0041]A figura 2B mostra uma vista em seção transversal de um implante de liberação controlada com um núcleo dotado de uma are superficial exposta de acordo com uma modalidade da presente invenção, [0042]Figuras 2C e 2D mostram vistas em perspectiva e em seção transversal, respectivamente, de um implante de liberação controlada com um núcleo dotado de uma área superficial exposta reduzida de acordo com uma modalidade da presente invenção, [0043]A figura 2E mostra uma vista em seção transversal de um implante de liberação controlada com um núcleo dotado de uma área superficial exposta ampliada com uma entalhadura e ameias de acordo com uma modalidade da presente invenção, [0044]A figura 2F mostra uma vista em perspectiva de um implante de liberação controlada compreendendo um núcleo com dobras de acordo com uma modalidade da presente invenção, [0045]A figura 2G mostra uma vista em perspectiva de um implante de liberação controlada com um núcleo dotado de um canal com uma superfície porosa interna, de acordo com uma modalidade da presente invenção, [0046]A figura 2H mostra uma vista em perspectiva de um implante de liberação controlada com um núcleo dotado de canais porosos para aumentar a migração do fármaco, de acordo com uma modalidade da invenção, [0047]A figura 21 mostra uma vista em perspectiva de um implante de liberação controlada com uma superfície convexa do núcleo de fármaco exposta de acordo com uma modalidade da presente invenção, [0048]A figura 2J mostra uma vista lateral de um implante de liberação controlada com um núcleo dotado de uma área superficial exposta com vários elementos similares a escova macia que se estendem da mesma, de acordo com uma moPetição 870180143165, de 22/10/2018, pág. 18/103

11/62 dalidade da presente invenção, [0049]A figura 2K mostra uma vista lateral de um implante de liberação controlada com um núcleo de fármaco compreendendo uma superfície convexa exposta e uma estrutura de retenção de acordo com uma modalidade da presente invenção, [0050]A figura 2L mostra uma vista lateral de um implante de liberação controlada com um núcleo de fármaco compreendendo uma superfície de indentação côncava para aumentar a área superficial exposta do núcleo, de acordo com uma modalidade da presente invenção, [0051]A figura 2M mostra uma vista lateral de um implante de liberação controlada com um núcleo de fármaco compreendendo uma superfície côncava com um canal formado aí, para aumentar a área superficial exposta do núcleo, de acordo com uma modalidade da presente invenção, [0052]A figura 3A mostra um implante com um corpo de revestimento tendo extensões que prendem o corpo de revestimento e o núcleo ao elemento de retenção, de acordo com uma modalidade da presente invenção , [0053]A figura 3B mostra um implante com um elemento de retenção tendo uma extensão que prende um corpo de revestimento e o núcleo, de acordo com uma modalidade da presente invenção , [0054]Figuras 4^â e 4B mostram uma vista em seção transversal de um implante com uma estrutura de retenção que é mais curta em comprimento enquanto em uma configuração perfilada em seção transversal maior do que uma configuração perfilada em seção transversal pequena, de acordo com uma modalidade da presente invenção, [0055]A figura 5^â mostra uma ferramenta de inserção para inserir um implante ao local de punção com um embolo que pode ser comprimido, de acordo com uma modalidade da presente invenção, [0056]A figura 5B mostra uma ferramenta de inserção para inserir um imPetição 870180143165, de 22/10/2018, pág. 19/103

12/62 plante ao local de punção com um embolo que pode deslizar, de acordo com uma modalidade da presente invenção, [0057]A figura 6 mostra uma ferramenta de inserção pra inserir um implante ao local de punção com um revestimento que se retrai proximamente, de acordo com uma modalidade da presente invenção, [0058]Figuras 7A a 7C ilustram, esquematicamente, a substituição de um núcleo de fármaco e um corpo de revestimento, de acordo com uma modalidade da presente invenção, [0059]Figuras 8A a 8C mostram a disponibilização de um implante de liberação controlada de acordo com uma modalidade da presente invenção, [0060]A figura 9^â mostra um sistema de distribuição de fármaco com uma luva para prender o núcleo de fármaco e um elemento de retenção de hidrogel, de acordo com modalidades da presente invenção, [0061]A figura 9B mostra um sistema de distribuição de fármaco como na Figura 9A com um elemento de retenção de hidrogel hidratado, de acordo com modalidades da presente invenção, [0062]A figura 9C mostra um sistema de distribuição de fármaco como na Figura 9^â co uma manga compreendendo um colar de silicone para repousar no exterior do local de punção, de acordo com modalidades da presente invenção, [0063]A figura 9D mostra a luva do sistema de distribuição de fármaco com um afusamento na extremidade canalicular distai da luva para ajudar na inserção ao local de punção e flanges situadas não exterior do local de punção, de acordo com modalidades da presente invenção, [0064]A figura 9E mostra uma luva de um sistema de distribuição de fármaco com uma restrição na extremidade canalicular distai da luva para prender o elemento de retenção de hidrogel na luva, de acordo com modalidades da presente invenção,

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13/62 [0065]Α figura 9F mostra o sistema de distribuição de fármaco com um elemento de retenção de hidrogel durante a inserção ao lúmen canalicular, de acordo com modalidades da presente invenção, [0066]A figura 9G mostra um sistema de distribuição de fármaco de acordo com a Figura 9F com um elemento de retenção de hidrogel expandido seguinte a inserção ao lúmen canalicular, de acordo com modalidades da presente invenção, [0067]A figura 10A mostra uma inserção de núcleo de fármaco para emprego com um tampão do local de punção de acordo com modalidades da presente invenção, [0068]A figura 10B mostra um tampão de local de punção compreendendo uma cavidade interna com um formato cilíndrico, de acordo com modalidades da presente invenção, [0069]A figura 10C mostra um tampão do local de punção, de acordo com a Figura 10B com um núcleo de fármaco de acordo com a Figura 10A aí inserido, de acordo com modalidades da presente invenção, [0070]A figura 11 mostra um sistema de distribuição de fármaco do tampão do local de punção compreendendo um núcleo de fármaco e uma estrutura de retenção incluindo uma luva com pás formadas na mesma, de acordo com modalidades da presente invenção, [0071]A figura 12A mostra uma estrutura de retenção compreendendo uma luva com abas e hidrogel, de acordo com modalidades da presente invenção, [0072]A figura 12B mostra uma estrutura de retenção de acordo com a Figura 12A com as abas forçadas radialmente para fora, em resposta à hidratação do material de hidrogel, de acordo com modalidades da presente invenção, [0073]A figura 12C mostra uma estrutura de retenção compreendendo uma luva com abas e um membro de expansão de hidrogel anular, de acordo com modalidades da presente invenção,

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14/62 [0074]Α figura 12D mostra uma estrutura de retenção como em 12C compreendendo uma luva com abas e um membro de expansão de hidrogel anular, de acordo com modalidades da presente invenção, [0075]A figura 13 mostra o dispositivo de distribuição de fármaco com uma estrutura de retenção de hidrogel compreendendo uma luva com puros cruzados e abas de travamento e/ou flanges para prender o hidrogel no lugar com a expansão do hidrogel, de acordo com modalidades da presente invenção, [0076]A figura 14A mostra um tampão do local de punção com um núcleo de fármaco e barbatanas de retenção, de acordo com modalidades da presente invenção, e [0077]A figura 14B mostra um tampão do local de punção como em 14A, as barbatanas de retenção dobradas para trás de modo a prender o tampão enquanto o tampão é inserido no lúmen canalicular.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0078]Figuras 1-1 e 1-2 mostram estruturas tissulares anatômicas de um olho 2 adequadas para tratamento com implantes, de acordo com modalidades da presente invenção. O olho 2 inclui uma córnea 4 e uma íris 6. Uma esclerótica 8 circunda a córnea 4 e a íris 6 e apresenta-se branca. Uma camada conjuntiva 9 é substancialmente transparente e disposta sobre a esclerótica 8. Uma lente cristalina 5 está localizada dentro do olho. Uma retina 7 está localizada próxima do fundo do olho 2 e é em geral, sensível à luz. A retina 7 inclui uma fóvea 7F que propicia alta acuidade visual e visão de cor. A córnea 4 e a lente 5 refratam a luz formando uma imagem na fóvea 7F e retina 7. A energia óptica da córnea 4 e lente 5 contribuem para a formação de imagens na fóvea 7F e retina 7. Os locais relativos da córnea 4, lente 5 e fóvea 7F também são importantes para qualidade da imagem. Por exemplo, caso o comprimento axial do olho 2 da córnea 4 para a retina 7F for grande, o olho 2 pode ser míope. Ainda, durante acomodação, a lente 5 desloca-se no sentido

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15/62 da córnea 4 para dar uma visão para perto boa de objetos próximos do olho.

[0079]As estruturas tissulares anatômicas mostrada na Figura 1-1 também incluem o sistema lacrimal, que inclui um canalículo superior 10 e um canalículo inferior 12, coletivamente o canalículo e o duto ou saco nasolacrimal 14. O canalículo superior e inferior terminam em um local de punção superior 11 e um local de punção inferior 13, também referidos como orifícios de punção. Os orifícios de punção estão situados em uma ligeira elevação na extremidade mediana da margem de tampa na junção 15 das partes ciliares e lacrimais próximas do canto médio 17. Os orifícios do local de punção são redondos ou ligeiramente ovóides circundados por um anel ou tecido conectivo. Cada um dos orifícios de punção 11, 13, conduzem, a uma parte vertical 10^â, 12^â, dos respectivos canalículos antes de voltarem horizontalmente para unir seu outro canalículo na entrada de um saco lacrimal 14. Os canalículos são tubulares e revestidos por epitélio escamoso estratificado circundado por tecido elástico que permite ao canalículo ser dilatado.

[0080]A figura IA mostra uma vista em seção transversal de topo de um implante de liberação controlada 100 para tratar um defeito óptico de um olho, de acordo com modalidades da presente invenção. O implante 100 inclui um núcleo de fármaco 110. O núcleo de fármaco 110 é uma estrutura que pode ser implantada e reter um agente terapêutico. O núcleo de fármaco 110 compreende uma matriz 170 contendo inclusões 160 do agente terapêutico. Inclusões 160 compreenderão, o mais das vezes, uma forma concentrada do agente terapêutico, por exemplo, uma forma cristalina do agente terapêutico e o agente terapêutico pode, com o tempo, dissolver-se na matriz 170 do núcleo de fármaco 110. A matriz 170 pode compreender uma matriz de silicone ou similar, e a mistura do agente terapêutico dentro da matriz 170 pode ser não homogênea. Em muitas modalidades, a mistura não homogênea compreende uma parte da matriz de silicone que é saturada com o agente terapêutico e uma parte de inclusões compreendendo inclusões do agente terapêutiPetição 870180143165, de 22/10/2018, pág. 23/103

16/62 co, de tal forma que, a mistura não homogênea compreende uma mistura não homogênea de múltiplas fases. Em algumas modalidades,as inclusões 160 compreendem gotículas de um óleo do agente terapêutico, por exemplo, óleo de Latanoprost. Em algumas modalidades, inclusões 60 podem compreender partículas do agente terapêutico, por exemplo, partículas sólidas de Bimatoprost na forma cristalina. Em muitas modalidades, a matriz 170 encapsula as inclusões 160, e as inclusões 160 podem compreender micropartículas com dimensões de cerca de 1 qm a cerca de 100 qm. as inclusões encapsuladas dissolvem-se na matriz sólida circundante, por exemplo, silicone, que encapsula as micropartículas tal que a matriz 170 fica substancialmente saturada com o agente terapêutico enquanto o agente terapêutico é liberado do núcleo.

[0081]O núcleo de fármaco 110 é circundado por um corpo de revestimento 120. O corpo de revestimento 120 pode ser substancialmente impermeável ao agente terapêutico, de modo que, o agente terapêutico é quase sempre liberado de uma superfície exposta de uma extremidade do núcleo de fármaco 110 que não é coberto com o corpo de revestimento 120. Uma estrutura de retenção 130 é conectada ao núcleo de fármaco 110 e o corpo de revestimento 120. A estrutura de retenção 130 é conformada para reter o implante em uma estrutura tissular oca, por exemplo, um local de punção de um canalículo como supracitado.

[0082]Um elemento oclusivo 140 está disposto sobre e em trono da estrutura de retenção 130. O elemento oclusivo 140 é impermeável ao fluxo lacrimal e oclui a estrutura tissular oca podendo também se prestar como protetor dos tecidos da estrutura tissular da estrutura de retenção 130, proporcionando uma superfície de encaixe ao tecido mais benigna. O corpo de revestimento 120 inclui uma parte de corpo de revestimento 150, que prende a estrutura de retenção 130 ao corpo de revestimento 120 e o núcleo de fármaco 110. A parte do corpo de revestimento 150 pode incluir um batoque para limitar o movimento do corpo de revestimento 120 e do núPetição 870180143165, de 22/10/2018, pág. 24/103

17/62 cleo de fármaco 110. Em muitas modalidades, a parte do corpo de revestimento 150 pode ser formada com uma ponta bulbosa 150B. A ponta bulbosa 150B pode compreender uma parte externa redonda convexa, que propicia entrada não traumática com a introdução ao canalículo. Em muitas modalidades, a parte do corpo de revestimento 150B pode ser íntegra com o elemento oclusivo 140.

[0083]A figura 1B mostra uma vista em corte em seção transversal do implante de liberação controlada da Figura IA. O núcleo de fármaco 110 é cilíndrico e mostrado com uma seção transversal circular. O corpo de revestimento 2120 compreende uma parte anular disposta no núcleo de fármaco 110. A estrutura de retenção 130 compreende vários contrafortes 131. Contrafortes longitudinais 131 são unidos juntos próximo das extremidades da estrutura de retenção. Embora os contrafortes longitudinais sejam mostrados, contrafortes circunferenciais também podem ser usados. O elemento oclusivo 140 apoiado pelos contrafortes longitudinais 131 e disposto sobre estes da estrutura de retenção 130 e podem compreender ume membrana radialmente expansível ou parecida.

[0084]A figura 1C mostra uma vista em perspectiva de um implante de liberação controlada 102 com uma estrutura de retenção enrolada 132, de acordo com uma modalidade da presente invenção. A estrutura de retenção 132 compreende uma bobina e prende um núcleo de fármaco 112. Um lúmen, por exemplo, canal 112C, pode estender-se através do núcleo de fármaco 112 a fim de permitir o fluxo de lágrimas através do lúmen para distribuição do agente terapêutico em aplicações nasais e sistêmicas do agente terapêutico. Além disso, ou em combinação com o canal 112, a estrutura de retenção 132 e o núcleo 112 podem ser dimensionados a permitir o fluxo de lágrimas em torno do núcleo de fármaco e corpo de revestimento enquanto o elemento de retenção mantém o tecido do canalículo distante do núcleo de fármaco. O núcleo de fármaco 112 pode ser parcialmente coberto. O corpo de revestimento compreende um primeiro componente 122A que abrange uma primeira

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18/62 extremidade do núcleo de fármaco 112 e um segundo componente 122 B que cobre uma segunda extremidade do núcleo de fármaco. Um elemento oclusivo pode ser colocado sobre a estrutura de retenção e/ou a estrutura de retenção pode ser revestida por imersão como acima.

[0085]A figura 1D mostra uma vista em perspectiva de um implante de liberação controlada 104 com uma estrutura de retenção 134 compreendendo contrafortes, de acordo com modalidades da presente invenção. A estrutura de retenção 134 compreende contrafortes longitudinais e fixam um núcleo de fármaco 114. O núcleo de fármaco 114 é coberto com um corpo de revestimento 124 sobre a maioria do núcleo de fármaco 114. O núcleo de fármaco libera o agente terapêutico através de uma extremidade exposta e o corpo de revestimento 124 é a anular sobre a maioria do núcleo de fármaco como descrito acima. Um elemento oclusivo pode ser colocado sobre a estrutura de retenção ou a estrutura de retenção pode ser revestida por imersão como acima. Uma protrusão que pode ser encaixada com um instrumento, por exemplo, um gancho, um laço, uma sutura ou anel 124R, pode estender-se do corpo de revestimento 124 para permitir a remoção do núcleo de fármaco e do corpo de revestimento juntos, de modo a facilitar a substituição do corpo de revestimento e do núcleo de fármaco enquanto a estrutura de retenção permanece implantada no canalículo. Em algumas modalidades, uma protrusão que pode ser encaixada com um instrumento compreendendo um gancho, um laço, uma sutura ou um anel, pode estender-se da estrutura de retenção 134 para permitir a remoção do implante de liberação controlada por remoção da estrutura de retenção com a protrusão, núcleo de fármaco e corpo de revestimento.

[0086]A figura 1E mostra uma vista em perspectiva de um implante de liberação controlada 106 com uma estrutura de retenção em gaiola 136, de acordo com uma modalidade da presente invenção. A estrutura de retenção 136 compreende vários filamentos conectados de metal e prende um núcleo de fármaco 116. O núPetição 870180143165, de 22/10/2018, pág. 26/103

19/62 cleo de fármaco 116 é coberto com um corpo de revestimento 126 sobre a maior parte do núcleo de fármaco 116. O núcleo de fármaco libera o agente terapêutico através de uma extremidade exposta e o corpo de revestimento 126 é anular sobre a maior parte do núcleo de fármaco conforme acima. Um elemento oclusivo pode ser colocado sobre a estrutura de retenção ou a estrutura de retenção pode ser revestida por imersão conforme acima.

[0087]A figura 1F mostra uma vista em perspectiva de um implante de liberação controlada compreendendo um núcleo e bainha, de acordo com uma modalidade da presente invenção. O núcleo de fármaco 118 é coberto com um corpo de revestimento 128 sobre a maior parte do núcleo de fármaco 118. O núcleo de fármaco libera o agente terapêutico através de uma extremidade exposta e o corpo de revestimento 128 é anular sobre a maior parte do núcleo de fármaco conforme acima. A velocidade da liberação do agente terapêutico é controlada pela área superficial do núcleo de fármaco exposto e os materiais incluídos dentro o núcleo de fármaco 118. Em muitas modalidades, a velocidade de eluição do agente terapêutico é fortemente e substancialmente relacionada com a área superficial exposta do núcleo de fármaco, sendo muito pouco dependente da concentração do fármaco disposto nas inclusões do núcleo de fármaco. Para superfícies circulares expostas, a velocidade de eluição é fortemente dependente do diâmetro da superfície exposta, por exemplo, o diâmetro de uma superfície de núcleo de fármaco exposta próxima de uma extremidade de um núcleo de fármaco cilíndrico. Um implante como esse pode ser implantado em tecidos oculares, por exemplo, abaixo da camada de tecido conjuntival 9 do olho e, ou acima da camada de tecido da esclerótica 8, como se vê na Figura 1F, ou apenas parcialmente dentro da camada de tecido da esclerótica de modo a não penetrar no tecido da esclerótica. Deve ser observado que, o núcleo de fármaco 118 pode ser empregado com quaisquer estruturas de retenção e do elemento oclusivo como acima.

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20/62 [0088]Em uma modalidade, o núcleo de fármaco é implantado entre a esclerótica 8 e a conjuntiva 9 sem o corpo de revestimento 128. Nesta modalidade, sem o corpo de revestimento, as características físicas do núcleo de fármaco podem ser ajustadas a fim de compensar a superfície exposta aumentada do núcleo de fármaco, por exemplo, por redução da concentração do agente terapêutico dissolvido na matriz do núcleo de fármaco como aqui descrito.

[0089]A figura 1G ilustra, esquematicamente um implante de liberação controlada 180, compreendendo uma estrutura de retenção de restrição de fluxo 186, um núcleo 182 e uma bainha 184, de acordo com uma modalidade da presente invenção. O corpo de revestimento 184 pode pelo menos parcialmente cobrir o núcleo de fármaco 182. O núcleo de fármaco 182 pode conter partículas do agente terapêutico em seu interior para dar uma liberação controlada do agente terapêutico. O núcleo de fármaco 182 pode incluir uma área superficial convexa exposta 182A. A área superficial convexa exposta 182 A pode propiciar uma área superficial aumentada para liberar o agente terapêutico. Um elemento oclusivo 188 pode ser disposto sobre a estrutura de retenção 186 para bloquear o fluxo de lágrimas através do canalículo. Em muitas modalidades, a estrutura de retenção 186 pode estar localizada dentro da estrutura oclusiva 188 para propiciar o elemento oclusivo integrado com a estrutura de retenção. A estrutura de retenção de restrição de fluxo 186 e o elemento oclusivo 188 podem ser dimensionados par bloquear o fluxo de lágrimas através do canalículo.

[0090]Os núcleos e corpos de revestimento aqui descritos podem ser implantados em uma série de tecidos de vários modos. Muitos desses núcleos e revestimentos aqui descritos, em particular as estruturas descritas com referência às Figuras 2A a 2J, podem ser implantados sozinhos como tampões do local de punção. Alternativamente, muitos desses núcleos e corpos de revestimento aqui descritos podem compreender um núcleo de fármaco, corpo de revestimento e/ou similar, de

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21/62 modo a serem implantados com as estruturas de retenção e elementos oclusivos aqui descritos.

[0091]A figura 2A mostra uma vista em seção transversal de um implante de liberação controlada 200 com núcleo compreendendo uma área superficial exposta ampliada, de acordo com uma modalidade da presente invenção. Um núcleo de fármaco 210 é coberto com um revestimento 220. O corpo de revestimento 220 inclui uma abertura 220A. A apertura 220 tem um diâmetro que se aproxima do diâmetro de seção transversal máximo do núcleo de fármaco 210. O núcleo de fármaco 210 inclui uma superfície exposta 210E, também referida como uma superfície ativa. A superfície exposta 210E inclui 3 superfícies: uma superfície anular 210A, uma superfície cilíndrica 210B e uma superfície de extremidade 210C. A superfície anular 210A tem um diâmetro externo que se aproxima do diâmetro máximo da seção transversal do núcleo 210 e um diâmetro interno, que se aproxima do diâmetro externo da superfície cilíndrica 210B. A superfície terminal 210C tem um diâmetro que se combina com o diâmetro da superfície cilíndrica 210B. A área superficial da superfície exposta 210E é a soma das áreas da superfície anular 210A, superfície cilíndrica 210B e superfície extrema 210C. A área superficial pode ser aumentada pelo tamanho da área superficial cilíndrica 210B que se estende longitudinalmente ao longo de um eixo de núcleo 210.

[0092]A figura 2B mostra uma vista em seção transversal de um implante de liberação controlada 202 com um núcleo 212 compreendendo uma área superficial exposta ampliada 212A, de acordo com uma modalidade da presente invenção. Um corpo de revestimento 222 se estende sobre o núcleo 212. O agente terapêutico pode ser liberado do núcleo conforme acima. A área superficial exposta 212A é aproximadamente cônica, pode ser elipsóide ou esférica estendendo-se para fora do corpo de revestimento a fim de aumentar a área superficial exposta do núcleo de fármaco 212.

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22/62 [0093]Figuras 2C e 2D mostram vistas em perspectiva e em seção transversal de um implante de liberação controlada 204 com um núcleo de fármaco 214 compreendendo uma área superficial exposta reduzida 214A, de acordo com uma modalidade da presente invenção. O núcleo de fármaco 214 é encerrado em um corpo de revestimento 224. O corpo de revestimento 22 inclui uma parte terminal anular 224^â que define uma abertura através da qual o núcleo de fármaco 214 se estende. O núcleo de fármaco 214 inclui uma superfície exposta 214A que libe a o agente terapêutico. A superfície exposta 214A tem um diâmetro 214D que é menor do que uma máxima dimensão, por exemplo, um diâmetro máximo por todo núcleo de fármaco 214.

[0094]A figura 2E mostra uma vista em seção transversal de um implante de liberação controlada 206 com um núcleo de fármaco 216 compreendendo uma área superficial exposta ampliada 216A com ameias se estendendo da mesma, de acordo com uma modalidade da presente invenção. As ameias incluem vários dedos espaçados distalmente 216F para dar áreas superficial aumentada da superfície exposta 216A. Além da área superficial aumentada provida pelas ameias, o núcleo de fármaco 216 também pode incluir uma entalhadura 2161. A entalhadura 2161 pode ter o formato de um cone invertido. O núcleo 216 é coberto com um corpo de revestimento 226. O corpo de revestimento 226 é aberto em uma extremidade para dar uma superfície exposta 216A no núcleo de fármaco 216. O corpo de revestimento 226 também inclui dedos e tem um padrão de ameia que se combina com o núcleo 216.

[0095]A figura 2F mostra uma vista em perspectiva de um implante de liberação controlada 250 compreendendo um núcleo com dobras, de acordo com uma modalidade da presente invenção. O implante 250 inclui um núcleo 260 e um corpo de revestimento 270. O núcleo 260 possui uma superfície exposta 260A no terminal do núcleo, permitindo a migração do fármaco para as lágrimas circundantes ou fluido de membrana lacrimal. O núcleo 260 também inclui dobras 260F. As dobras 260 F

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23/62 aumentam a área superficial do núcleo que é exposto às lágrimas circundantes ou fluido de membrana lacrimal. Com este aumento na área superficial exposta, as dobras 260F aumentam a migração do agente terapêutico do núcleo 260 para as lágrimas ou fluido de membrana lacrimal e a área de tratamento alvo. As dobras 260F são formadas para que seja formado um canal 260C no núcleo 260. O canal 260C liga -se à extremidade do núcleo para uma abertura na superfície exposta 260A propiciando a migração do agente terapêutico. Assim, a área total da superfície exposta do núcleo 260 inclui a superfície exposta 260A que é diretamente exposta às lágrimas ou fluido de membrana lacrimal e as superfícies das dobras 260F que são expostas às lágrimas ou fluidos de membrana lacrimal via conexão do canal 260C com a superfície exposta 260A e as lágrimas ou fluido da membrana lacrimal.

[0096]A figura 2G mostra uma vista em perspectiva de um implante de liberação controlada com um núcleo dotado de um canal com uma superfície porosa interna, de acordo com uma modalidade da presente invenção. O implante 252 inclui um núcleo 262 e um corpo de revestimento 272. O núcleo 262 possui uma superfície exposta 262A no terminal do núcleo, permitindo a migração do fármaco para as lágrimas circundantes ou fluido de membrana lacrimal. O núcleo 262 também inclui um canal 262C. O canal 262C aumenta a área superficial do canal com uma superfície porosa interna 262P formada no interior do canal contra o núcleo. O Canal 262C estende-se para a extremidade do núcleo próximo da superfície exposta 262A do núcleo. A área superficial do núcleo que é exposto às lágrimas circundantes ou fluido de membrana lacrimal, pode incluir o interior do núcleo 262 que é exposto ao canal 262C.

[0097]Este aumento na área superficial exposta, pode aumentar a migração do agente terapêutico do núcleo 262 para as lágrimas ou fluido de membrana lacrimal e a área de tratamento alvo. Assim, a área total da superfície exposta do núcleo 262 pode incluir a superfície exposta 260A que é diretamente exposta às lágrimas

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24/62 ou fluido de membrana lacrimal e superfície interna porosa 262P que é exposta às lágrimas ou fluidos de membrana lacrimal via conexão do canal 262C com a superfície exposta 262A e as lágrimas ou fluido da membrana lacrimal.

[0098]A figura 2H mostra uma vista em perspectiva de um implante de liberação controlada 254 com um núcleo 264 dotado de canais para aumento da migração do fármaco, de acordo com uma modalidade da invenção. O implante 254 inclui um núcleo 264 e um corpo de revestimento 274. A superfície exposta 264A está localizada no terminal do núcleo 264, embora a superfície exposta possa ser posicionada em outros locais. A superfície exposta 264A permite a migração do fármaco para as lágrimas circundantes ou fluido de membrana lacrimal. O núcleo 264 também inclui canais 264C. Canais 264C estendem-se para a área superficial exposta 264. Os Canais 264C são grandes o suficiente para que a lágrima ou fluido de membrana lacrimal ingresse nos canais e dai, aumentem a área superficial do núcleo 264 que está em contato com a lágrima ou fluido de membrana lacrimal. A área superficial do núcleo que é exposto às lágrimas circundantes ou fluido de membrana lacrimal, inclui as superfícies internas 264P do núcleo 262 que define os canais 264C. Com este aumento na área superficial exposta, os canais 264C aumentam a migração do agente terapêutico do núcleo 264 para as lágrimas ou fluido de membrana lacrimal e a área de tratamento alvo. Assim, a área total da superfície exposta do núcleo 264 inclui a superfície exposta 264A que é diretamente exposta às lágrimas ou fluido de membrana lacrimal e superfície interna 264P que é exposta às lágrimas ou fluidos de membrana lacrimal via conexão do canal 262C com a superfície exposta 264A e as lágrimas ou fluido da membrana lacrimal.

[0099]A figura 21 mostra uma vista em perspectiva de um implante de liberação controlada 256 com um núcleo de fármaco 266 compreendendo uma superfície exposta convexa 226A, de acordo com uma modalidade da presente invenção. O núcleo de fármaco 266 é parcialmente coberto com um corpo de revestimento 276,

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25/62 que se estende pelo menos em parte, sobre o núcleo de fármaco 266 para definir a superfície exposta convexa 226A. O corpo de revestimento 276 compreende uma parte de eixo 276S. A superfície exposta convexa 226A propicia um aumento na are superficial exposta acima do corpo de revestimento. Uma área em corte transversal da superfície exposta convexa 266A é maior do que uma área em corte transversal da parte de eixo 276S do corpo de revestimento 276. Além da área em corte transversal maior, a superfície exposta convexa 226A possui uma área superficial maior, devido ao formato convexo que se estende para fora do núcleo. O corpo de revestimento 276 compreende vários dedos 276F que suportam o núcleo de fármaco 266 no corpo de revestimento e propiciam suporte ao núcleo de fármaco para prender o núcleo de fármaco 266 no lugar no corpo de revestimento 276. Os dedos 276F são espaçados distalmente para permitir a migração do fármaco do núcleo para as lágrimas ou fluido de membrana lacrimal entre os dedos. Protrusões 276P estendemse para fora no corpo de revestimento 276. Protrusões 276P podem ser comprimidas para dentro para ejetar o núcleo de fármaco 266 do corpo de revestimento 276. O núcleo de fármaco 266 pode ser substituído com um outro núcleo de fármaco após um tempo apropriado, por exemplo, após o núcleo de fármaco 266 ter liberado a maioria do agente terapêutico.

[00100]Figura 2J mostra uma vista lateral de um implante de liberação controlada 258 com um núcleo 268 compreendendo uma área superficial exposta com vários membros similares à escova macia, de acordo com uma modalidade da presente invenção. O núcleo de fármaco 268 é parcialmente coberto com um corpo de revestimento 276 que se estende pelo menos parcialmente sobre o núcleo de fármaco 268 para definir a superfície exposta 268A. O corpo de revestimento 278 compreende uma parte de eixo 278S. Os membros semelhantes à escova macia 268F estendem-se para fora do núcleo de fármaco 268 e propiciam uma área superficial exposta aumentada ao núcleo de fármaco 268. Os membros similares à escova maPetição 870180143165, de 22/10/2018, pág. 33/103

26/62 cia 268F também são macios e elásticos e flexionam-se facilmente, de modo tal que esses membros não ocasionam irritação ao tecido vizinho. Embora o núcleo de fármaco 268 possa ser produzido de muitos materiais como explicado acima, o silicone é um material adequado párea a manufatura do núcleo de fármaco 268 compreendendo membros em forma de escova macia 268F. A superfície exposta 268A do núcleo de fármaco 268 também inclui uma entalhadura 2681 de modo que pelo menos uma parte da superfície exposta 268A é côncava.

[00101]A figura 2K mostra uma vista lateral de um implante de liberação controlada 259 com um núcleo de fármaco 269 compreendendo uma superfície exposta convexa 269^â, de acordo com uma modalidade da presente invenção. O núcleo de fármaco 269 é parcialmente coberto com um corpo de revestimento 179, que se estende pelo menos em parte sobre o núcleo de fármaco 269, para definir a superfície exposta convexa 269a. O corpo de revestimento 279 compreende uma parte de eixo 2791 A superfície exposta convexa 269 propicia uma área superficial exposta aumentada acima do corpo de revestimento. Uma área em corte transversal da superfície exposta convexa 269^â é maior do que uma área de corte transversal da parte de eixo 279S do corpo de revestimento 279. Além da área de corte transversal maior, a superfície exposta convexa 269^â possui uma área superficial maior devido ao formato convexo que se estende para fora do núcleo. Uma estrutura de retenção 289 pode ser presa ao corpo de revestimento 279. A estrutura de retenção 289 pode compreender quaisquer estruturas de retenção conforme aqui descrito, por exemplo, uma espiral compreendendo uma liga de memória de formato super-elástico tal como Nitinol™. A estrutura de retenção 289 pode ser revestida por imersão para tornar a estrutura de retenção 289 biocompatível.

[00102]A figura 2L mostra uma vista lateral de um implante de liberação controlada 230 com um núcleo de fármaco 232 compreendendo uma superfície entalhada côncava 232^â para aumentar a área superficial exposta do núcleo, de acordo com

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27/62 uma modalidade da presente invenção. Um corpo de revestimento 234 estende-se pelo menos em parte sobre o núcleo de fármaco 232. A superfície entalhada côncava 232^â é formada em uma extremidade exposta do núcleo de fármaco 232 para dar uma área superficial exposta aumentada do núcleo de fármaco.

[00103]A figura 2M mostra uma mista lateral de um implante de liberação controlada 240 com um núcleo de fármaco 242 compreendendo uma superfície côncava 242^â com um canal 242C aí formado a fim de aumentar uma área superficial exposta do núcleo, de acordo com uma modalidade da presente invenção. Um corpo de revestimento 244 estende-se pelo menos parcialmente, sobre o núcleo de fármaco 242. A superfície entalhada côncava 242^â é formada em uma extremidade exposta do núcleo de fármaco 232 para dar uma área superficial exposta aumentada do núcleo de fármaco. O canal 242C formado no núcleo de fármaco 242 para propiciar uma área superficial exposta aumentada do núcleo de fármaco. O canal 242C pode estender-se para a superfície entalhada côncava 242^â tal como o canal 242C e proporcionar um aumento na área superficial do núcleo exposto à lagrimas ou membrana lacrimal.

[00104]A figura 3A mostra um implante 310 compreendendo um corpo de revestimento 320 com extensões 322, de acordo com uma modalidade da presente invenção. Extensões 322 prendem o corpo de revestimento 320 ao elemento de retenção prendendo o núcleo próximo do local da punção. O corpo de revestimento 320 estende-se sobre o núcleo 330 para definir uma superfície exposta 332 do núcleo 330. Extensões 322 podem ser elásticas e encaixar o elemento de retenção e/ou elemento oclusivo para prender o núcleo do corpo de revestimento ao elemento de retenção para fixar o núcleo próximo do local de punção.

[00105]A figura 3B mostra um implante 350 compreendendo um elemento de retenção 380 com uma extensão 382, de acordo com uma modalidade da presente invenção. A extensão 82 prende um corpo de revestimento 360 e um núcleo 370. O

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28/62 corpo de revestimento 360 estende-se sobre o núcleo 370 para definir uma superfície exposta 372 do núcleo 370. A superfície exposta 372 está disposta próxima da extremidade proximal do núcleo 370. A extensão 382 estende-se para baixo para fixar o núcleo 370 e o corpo de revestimento 370.

[00106]Figuras 4A e 4B mostram uma vista em seção transversal de um implante 400 com uma estrutura de retenção 430 que é mais curta em comprimento enquanto em uma configuração perfilada em seção transversal grande do que uma configuração perfilada em seção transversal pequena, de acordo com uma modalidade da presente invenção. O implante 400 inclui uma extremidade distai 402 e uma extremidade proximal 404. O implante 400 inclui um núcleo de fármaco 410 e um corpo de revestimento 420. O corpo de revestimento 420 cobre, pelo menos em parte, o núcleo de fármaco 410 e define uma superfície exposta 412 do núcleo de fármaco 410. Um elemento oclusivo 440 pode ser preso e apoiado pela estrutura de retenção 430. O elemento oclusivo 440 pode deslocar-se com a estrutura de retenção 430, por exemplo, quando o elemento de retenção 430 expandir-se de uma pequena configuração perfilada para uma grande configuração perfilada. Em muitas modalidades, a estrutura de retenção e o elemento oclusivo são dimensionados para corresponder a um diâmetro do canalículo, por exemplo, para combinação como um diâmetro do canalículo ou ligeiramente maior do que o diâmetro do canalículo, de modo a ocluir o fluxo de fluido através do canalículo e/ou ancorar no canalículo.

[00107]Como se vê na Figura 4A, a estrutura de retenção 430 e o elemento oclusivo 440 estão em uma configuração perfilada pequena. Uma tal configuração perfilada pequena pode ocorrer enquanto o elemento oclusivo e a estrutura de retenção são colocados em uma ponta de uma ferramenta de inserção e cobertos para desenvolvimento.

[00108]0 elemento de retenção 430 e o elemento oclusivo 440 estende-se por completo ao longo do comprimento do corpo de revestimento 420 e núcleo de

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29/62 fármaco 410. O elemento de retenção 430 é preso ao corpo de revestimento 420 próximo da extremidade distai 402. Em muitas modalidades, a estrutura de retenção 430 e o elemento oclusivo 440 têm diâmetros dimensionados para ajustar-se interiormente e deslizar com o canalículo enquanto na configuração de perfil pequena, e a estrutura de retenção e o elemento oclusivo podem ser dimensionados para apoio dentro do canalículo, enquanto em uma segunda configuração de perfil grande.

[00109]Como se vê na Figura 4B, a estrutura de retenção 430 e o elemento oclusivo 440 estão em uma grande configuração de perfil. Uma tal configuração de perfil grande pode ocorrer quando o elemento oclusivo e a estrutura de retenção são colocados no canalículo. Na configuração de perfil grande, o comprimento do elemento oclusivo 440 e a estrutura de retenção 430 é mais curto do que na configuração de perfil pequena em uma distancia 450. A extremidade proximal da estrutura de retenção 430 e do elemento oclusivo 440 pode deslizar sobre o corpo de revestimento 420 quando o corpo de revestimento e a estrutura de retenção assumirem a grande configuração perfilada de modo que, a extremidade proximal do núcleo de fármaco 410 e o corpo de revestimento 420 estendem-se da estrutura de retenção e elemento oclusivo. Em algumas modalidades, o corpo de revestimento é mais curto do que o núcleo de fármaco 410 pela distancia 450 de modo que mais do núcleo de fármaco fique exposto, enquanto a estrutura de retenção e o elemento oclusivo estão na configuração de perfil pequeno. Nessas modalidades a estrutura de retenção e o elemento oclusivo retraem-se para expor o núcleo de fármaco.

[00110]As figuras 5A a 6 mostram modalidades de ferramentas que podem ser usadas para inserir muitos desses implantes conforme aqui descrito.

[00111 ]A figura 5A mostra uma ferramenta de inserção 500 para inserir um implante ao local de punção com um embolo 530 que pode ser comprimido, de acordo com uma modalidade da presente invenção. A ferramenta de inserção 500 inclui um dilatador 510 que pode ser inserido no local de punção para dilatar previaPetição 870180143165, de 22/10/2018, pág. 37/103

30/62 mente ο local de punção antes da inserção de um implante. Um implante 520 pode ser pré-introduzido na ferramenta 500 antes da dilatação do local de punção. Um fio interno 540 pode ser unido ao implante 520 para reter o implante. Seguinte a prédilatação do local de punção com o dilatador 510, a ferramenta 500 pode ser usada para inserir o implante 520 no local de punção. Embora o implante 520 esteja posicionado no local de punção, o embolo 530 pode ser comprimido para encaixar o fio 540 e liberar o implante 520 da ferramenta 500. Em algumas modalidades, o fio 540 pode compreender uma ponta de agulha afiada que penetra o implante 520. O implante 520 pode compreender um núcleo de fármaco com um material resiliente, por exemplo, silicone, de modo que o núcleo de fármaco contrai-se quando a agulha é removida.

[00112]A figura 5B mostra uma ferramenta de inserção 550 para inserir um implante 570 ao local de punção com um embolo que pode deslizar, de acordo com uma modalidade da presente invenção. A ferramenta de inserção 550 inclui um êmbolo 580 que pode deslizar distalmente para avançar o implante 570 ao lúmen. Um eixo 590 é conectado ao êmbolo 580 para avançar o implante 570 distalmente quando o êmbolo 580 for avançado distalmente. Embora o local de punção seja dilatado com o dilatador 560, o embolo 580 pode ser avançado distalmente para colocar o implante 570 no lúmen canalicular próximo do local de punção. Em algumas modalidades, pode ser prensado um botão para avançar distalmente o implante ao lúmen, por exemplo, um botão conectado ao eixo 590 com um mecanismo intermediário.

[00113]A figura 6 mostra uma ferramenta de inserção 600 para inserir um implante ao local de punção com um revestimento 610 que retrai-se para posicionar o implante no lúmen canalicular, de acordo com uma modalidade da presente invenção. Pelo menos uma parte do revestimento 610 é conformado para dilatar o local de punção. O revestimento 610 é dimensionado para prender um implante 610 em uma configuração de perfil pequeno. A ferramenta de inserção 600 inclui uma estruPetição 870180143165, de 22/10/2018, pág. 38/103

31/62 tura anular 615, que pode compreender uma parte de um corpo 605 da ferramenta de inserção 600. O revestimento 610 e a estrutura anular 615 são conformados para dilatar o local de punção e freqüentemente compreendem superfícies próximas inclinadas para dilatar o local de punção. O implante 620, revestimento 610 e estrutura anular 615 podem ser inseridos, pelo menos parcialmente, ao local de punção para colocar o implante no lúmen canalicular. A estrutura anular 615 está disposta sobre o revestimento 610 de modo que o revestimento 610 possa ser retraído e deslizar sob a estrutura anular 615. Um batoque 625 pode ser ligado ao corpo 605 para reter o implante 620 na profundidade desejada dentro do lúmen canalicular enquanto o revestimento 610 é retraído proximamente para expor o implante 620.

[00114]Uma vez o implante 620 ter sido posicionado no lúmen canalicular na profundidade desejada em relação ao local de punção, o revestimento 610 é retraído para expor o implante 610 no local desejado no lúmen canalicular. Um êmbolo 630 pode ser empregado para retrair o revestimento 610. Um eixo 640 acopla mecanicamente o revestimento 610 ao êmbolo 630. Assim, a retração do êmbolo 630 na direção proximal pode retrair o revestimento 610 na direção proximal para expor o implante 620 no local desejado no lúmen canalicular. O implante 620 pode ser quaisquer implantes conforme aqui descrito. Com freqüência, o implante 620 compreenderá um membro resiliente que expande-se em uma configuração de perfil grande quando o revestimento 610 é retraído. Em muitas modalidades, a ferramenta de inserção 600 pode incluir um dilatador para dilatar o local de punção antes da inserção do implante, e o dilatador pode ser posicionado em uma extremidade da ferramenta de inserção que se opõe à extremidade introduzida com o implante, conforme descrito acima.

[00115]As figuras 7A a 7C esquematicamente ilustram uma substituição de um núcleo de fármaco 710 e um corpo de revestimento 720, de acordo com uma modalidade da presente invenção. Um implante 700 compreende um núcleo de fárPetição 870180143165, de 22/10/2018, pág. 39/103

32/62 maco 710, corpo de revestimento 720 e uma estrutura de retenção 730. O implante 700 pode incluir uma estrutura de elemento de retenção e movível com uma estrutura de elemento de retenção 730. Com freqüência a estrutura de retenção 730 pode assumir uma primeira configuração de perfil anterior à implantação e uma segunda configuração de amplo perfil enquanto implantada. A estrutura de retenção 730 é mostrada na figura de amplo perfil e implantado no lúmen canicular Corpo de revestimento 720 inclui a extensão 725A e a extensão 725B de modo a afixar o corpo de revestimento e o núcleo de fármaco à estrutura de retenção 730 de modo que o corpo de revestimento e o núcleo de fármaco fiquem retidos pela estrutura de retenção 730. O núcleo de fármaco 710 e o corpo de revestimento 720 podem ser removidos juntamente por extração do núcleo de fármaco 10 proximalmente conforme mostrado pela seta indicativa 730. A estrutura de retenção 730 pode permanecer implantada no tecido canicular após o núcleo de fármaco 710 o corpo de revestimento 720 terem sido removidos conforme mostrado na figura 7B. Um núcleo de reposição 760 e um corpo de revestimento de reposição 770 podem ser inseridos juntos conforme mostrado na figura 7C. Esta reposição pode ser desejável após o núcleo de reposição 710 tiver liberado porções eficazes do agente terapêutico de modo que o suprimento de agente terapêutico no núcleo de fármaco tenha diminuído e o índice dos agentes terapêutico liberado esteja próximo de um nível eficaz. O corpo de revestimento de reposição 770 inclui a extensão 775A e a extensão 775B. O agente de núcleo de fármaco de reposição 760 e o corpo de revestimento 770 podem ser adiantados distalmente conforme mostrado por uma seta indicativa 790 de modo a inserir o núcleo de fármaco de reposição 760 e o corpo de revestimento de reposição 770 no interior da estrutura de retenção 730. A estrutura de retenção 730 permanece substancialmente na mesma posição enquanto o núcleo de fármaco de reposição 760 e o corpo de revestimento de reposição 770 são inseridos em um membro elástico 730.

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33/62 [00116]As figuras de 8A a 8C mostram em perspectiva de um implante de liberação controlada, de acordo com uma modalidade da presente invenção. Conforme mostrado na figura 8A, um instrumento em perspectiva 810 que está inserido na canícula 800 através de uma punção 800A. Um implante de liberação controlada 820 é carregado para uma ponta do instrumento em perspectiva 810, e um revestimento 810 cobre o implante de liberação controlada 820. Uma estrutura de retenção assume uma configuração de perfil pequeno enquanto o revestimento 812 está posicionado por cima da estrutura de retenção 830. Conforme mostrado na figura 8B, um revestimento externo 812 de um instrumento em perspectiva 810 é extraído de modo a expor uma estrutura de retenção 830 de um implante de liberação controlada 820. A porção exposta de elemento de retenção 830 assume uma configuração de perfil amplo. Conforme mostrado na figura na Figura 8C, um instrumento em perspectiva 810 foi removido e o implante de liberação controlada 820 está implantado no calícuIo 800. Um núcleo de fármaco 840 é anexado à estrutura de retenção 830 e retida no canalículo. Um corpo de revestimento 850 cobre pelo menos uma porção de núcleo de fármaco 840 e núcleo de fármaco 840 libera um agente terapêutico a uma lágrima ou uma membrana de lágrima em proximidade da punção 800A do canalículo 800.

[00117]A figura 9A mostra um sistema de liberação de fármaco 900 com uma cobertura de modo a sustentar o núcleo de fármaco 920 e um elemento de retenção de hidrogel 910, de acordo com a realização da presente invenção. Em muitas realizações, o colar compreende silicone. O núcleo de fármaco compreende um matriz com um agente terapêutico e pode possuir um revestimento conforme descrito acima. O elemento de retenção de hidrogel 910 pode ser colocado dentro revestimento 930, e quando colocado na punção, o elemento de retenção de hidrogel 910 e expande à medida que ele absorve fluidos. O elemento de retenção pode compreender muitos materiais que dilatam. O revestimento age retendo a inserção

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34/62 do núcleo de fármaco e a barra de hidrogel juntos e previne que o membro de hidrogel tornando-se deslocado do sistema de liberação de fármaco montado. Conforme o hidrogel se expande o colar de silicone dá uma leve permissão para expandir-se e ao mesmo tempo forma uma apertada restrição em torno do elemento de hidrogel de modo assim prever o movimento do hidrogel fora do revestimento. Na Figura 9A, o sistema liberação de fármaco é mostrado com o elemento de retenção de hidrogel na configuração de pré-inserção com um perfil débil para inserção através da punção no calículo. O hidrogel não é substancialmente hidratado me uma configuração de perfil restrito e possui um teor de água de menos que 10%, por exemplo, 1%.

[00118]A figura 9B mostra o sistema de liberação de fármaco 900 como na figura 9A com um elemento de retenção de hidrogel 910 hidratado, de acordo com as realizações da presente invenção. Na configuração inserida o hidrogel é hidratado e expandido no calículo. Esta expansão pode restritamente adequar-se a muitos tamanhos de pacientes devido à ampla margem de expansão do hidrogel. Em muitas realizações, a membrana de silicone pode tomar formas adicionais de modo a ajudar com o posicionamento na punção. A configuração expandida, o hidrogel pode assumir uma concentração de equilíbrio de água, por exemplo, de cerca de 50% a 95% de água.

[00119]A Figura 9C mostra um sistema de liberação de fármaco 950 conforme na figura 9A com uma membrana 954 compreendendo um colar de silicone 952 de modo a jazer no exterior da punção, de acordo com a realização da presente invenção. O colar pode ser adaptado de modo que o dispositivo não se amolde tão profundamente na punção. Por exemplo, o colar pode jazer no exterior da punção.

[00120]A figura 9D mostra um revestimento 966 de um sistema de liberação de fármaco 960 com um redutor 962 na extremidade canicular distal do revestimento de modo a assistir com a inserção no local da punção e flanges 964 que situam-se no exterior da punção, de acordo com as realizações da presente invenção. O revesPetição 870180143165, de 22/10/2018, pág. 42/103

35/62 timento pode compreender muitos flanges, por exemplo, 2 flanges, 4 flanges, 8 flanges ou 16 flanges que podem ser amoldados de modo a jazer no exterior da punção.

[00121]A Figura 9E mostra um revestimento 974 de sistema de liberação de fármaco 970 cm uma restrição 972 na extremidade canicular distai do revestimento de modo a reter o elemento de retenção de hidrogel no revestimento, de acordo com as realizações da presente invenção. A restrição 972 compreende um flange para juntar o hidrogel quando o hidrogel se expande. A restrição 972 pode também ser formado com abas pontiagudas e outras protrusões de modo a juntar o hidrogel à medida que o hidrogel precisa exteriorizar-se radialmente a partir de um eixo do elemento de retenção de hidrogel.

[00122]A Figura 9F mostra um sistema de liberação de fármaco 980 com um elemento de retenção de hidrogel 982 durante a inserção no lúmen canicular 984, de acordo com as realizações da presente invenção. O elemento de retenção é inserido através de uma abertura de punção 986 em uma configuração de perfil limitado.

[00123]O elemento de retenção compreende substancialmente um hidrogel seco na configuração de perfil limitado. Em muitas realizações, o sistema de liberação de fármaco compreende flanges em uma extremidade do revestimento oposto ao elemento de retenção, conforme descrito acima, de modo que os flanges jazem no exterior da punção enquanto o elemento de retenção é expandido no lúmen canicular.

[00124]A Figura 9G mostra sistema de liberação de fármaco conforme a figura 9F com um elemento de retenção de hidrogel 982 expandido dirigindo a inserção para o lúmen canalicular de acordo com a realizações da presente invenção. O elemento de retenção de hidrogel é expandido de modo a juntar o revestimento e tem promovido uma leve deformação elástica do revestimento de silicone elástico. O elemento de retenção de hidrogel necessita exteriorizar-se com força suficiente de modo a causar uma leve deformação na parede do lúmen canicular 984.

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36/62 [00125]Em muitas realizações, o sistema de liberação de fármaco compreende um sistema modular que inclui um fármaco inserido e um tampão de punção comercialmente disponível que pode acomodar o fármaco inserido. O fármaco inserido pode ser adaptado de modo a colocar um orifício no tampão de punção, e pode ser mantido no lugar através de um ajuste de interferência entre o diâmetro externo do fármaco inserido e o diâmetro interno do orifício do tampão de silicone. O sistema montado pode ser embalado e esterilizado e encaminhado aos profissionais de saúde de acordo com a presente configuração.

[00126]Em muitas realizações, um tampão de punção para tratamento de um olho ressecado compreende um material dilatável conectado a uma corpo de revestimento sem um núcleo de fármaco, por exemplo, muitos dos materiais dilatáveis e corpos de revestimento descritos nas Figuras de 9A a 9G. Em algumas realizações, o olho ressecado pode ser tratado com muitos dos tampões de punção conforme aqui descritos em que o núcleo não inclui um agente terapêutico aqui compreendido. Em muitas realizações o corpo de tubo é ajustado a obstruir a punção de modo a tratar um olho ressecado. Em algumas realizações, o corpo pode ser menor que a punção de modo que o hidrogel dilatável pode obstruir a punção. O corpo pode compreender uma protrusão, compreendendo um flange, borda, pás ou análogo que é moldado para permanecer no exterior da punção enquanto o corpo é posicionado no local da punção, de modo a facilitar a remoção do tampão do corpo e a estrutura de retenção da punção enquanto o elemento de retenção de hidrogel é dilatado. Operar em relação à presente invenção sugere que tampões de punção atuais compreendendo hidrogel podem ser difíceis de remover à medida que o hidrogel pode desprender, e a as estruturas aqui descritas para reterem o hidrogel com um corpo podem facilitar a remoção do elemento de retenção de hidrogel dilatado.

[00127]A Figura 10A mostra o inserto de núcleo de fármaco 1010 para uso com um tampão de punção de acordo com a realização da presente invenção. O

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37/62 inserto do núcleo de fármaco pode compreender um revestimento de fármaco 1014 compreendendo poliimida e/ou muitos dos materiais que são substancialmente impermeáveis ao agente terapêutico conforme acima descrito. O núcleo de fármaco compreende muitos dos modelos acima descritos, por exemplo, uma barra cilíndrica. Uma membrana de cianoacrilato pode ser aplicada a uma das extremidades do inserto do núcleo de fármaco. Uma extremidade oposta do inserto de núcleo de fármaco é exposto de modo a permitir a difusão do agente terapêutico na lágrima do olho conforme acima descrito. Em uma realização específica, o inserto de núcleo de fármaco compreende um formatado seccional, por exemplo, um diâmetro de cerca de 0,3 mm. Um comprimento do inserto do núcleo de fármaco é de cerca de 0,9mm.

[00128]0 inserto de fármaco pode compreender tubo de poliamida fino revestido com um núcleo de fármaco Latanoprost disperso em Nusil 6385 (MAF970), um silicone sólido de gradação medica que serve como matriz para o direcionamento da droga. A extremidade distai do inserto de fármaco pode ser veado com uma membrana de adesivo de uso medico Loctite 4305 sólido. À medida que inserto de fármaco pode ser colocado dentro do orifício do tampão de punção, o adesivo Loctite 4305 pode não entrar em contato com o tecido ou a membrana de lágrima. O diâmetro interno do inserto de droga pode ser de 0,32 mm; o comprimento pode ser de 0,95 mm. Nas três realizações, a concentração de Latanoprost pode ser testada clinicamente: núcleo de fármaco contendo 3.5; 7 ou 14 pg de Latanoprost. Em muitas realizações, um índice de eluição completa pode ser de aproximadamente 100 ng/dia, e o núcleo de fármaco pode compreender 14 ug de Latanoprost, de modo que o fármaco pode ser direcionado para ~ 120 dias. O peso completo do núcleo de fármaco, incluindo o Latanoprost, pode ser de aproximadamente 70 ug. O peso do inserto de fármaco incluindo o revestimento de poliamida pode ser de aproximadamente 10 ug.

[00129]Todos os materiais presentemente sendo usados na construção do

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38/62 inserto de droga são materiais de uso medico que foram submetidos a testes de segurança/toxicidade. A tabela abaixo resume a biocompatibilidade dos testes realizada pelos fabricantes dos materiais insertos de fármaco.

[00130]Em muitas realizações, o núcleo de fármaco pode compreender silicone. O Latanoprost, em concentrações desejadas, podem ser dispersas em um silicone Nusil 6385 curado, injetado em um revestimento de poliimida e curado a temperatura ambiente. Este método pode resultar em uma matriz de silicone sólido compreendendo concentrações desejadas de Latanoprost.

[00131]Em muitas realizações, o revestimento pode compreender poliimida. Revestimento de poliimida pode abrigar o núcleo de Faraco de modo a prover sustentação estrutural e uma barreira para a difusa lateral do fármaco. O diâmetro interno do revestimento pode ser de 0.32 mm e a espessura da parede pode ser de 0,013 mm.

[00132]A figura 10B mostra um tampão de punção 1020 compreendendo uma cavidade interna 1022 com um formato cilíndrico, de acordo com as realizações da presente invenção. A cavidade 1022 é moldada de forma a receber o inserto de núcleo de fármaco 1010 com um ajuste de fração. O tampão de punção 1020 pode compreender muitos dos tampões de punção comercialmente disponíveis, por exemplo, tampão de Punção de Lágrima Medtronic, o “Sistema de Obstrução de Punção Parasol” à disposição pela Odissey de Memphis, TN, e /ou tampão Visão de Águia da Eagle Vision de Memphis, N. Em algumas realizações o tampão de punção compreende um tampão de punção usual, por exemplo, tampões comuns adaptados que são selecionados em resposta a medições dos usuários. Em muitas realizações, o tampão de punção possui um comprimento de cerca de 2 mm e uma espessura de cerca de 1 mm.

[00133]A figura 10C mostra um tampão de punção conforme na figura 10b com núcleo de fármaco como na Figura 10A inserido no mesmo, de acordo com a

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39/62 realizações da presente invenção. Em muitas realizações, a inserção e a remoção do sistema de direcionamento de fármaco pode ser realizado de uma maneira similar como outro tampão de fármaco comercialmente disponível. O tampão pode ser inserido no local da punção usando fórceps ou um instrumento de inserção, por exemplo, uma ferramenta conforme mostrada acima com formato de agulha moldada para inserção no núcleo. Quando colocado no local da punção superior (ou inferior) do olho, a extremidade proximal do núcleo de fármaco fica exposto ao fluido de lágrima. À medida que as lágrimas entram em contato com a superfície próxima exposta do núcleo de fármaco, o agente terapêutico, por exemplo, Latanoprost. É lentamente eluído. O sistema de direcionamento de fármaco pode ser removido pelo uso de fórceps.

[00134]A Figura 11 mostra um sistema de direcionamento de fármaco de tampão de punção 1100 compreendendo um núcleo de fármaco 1140, e uma estrutura de retenção que inclui um revestimento 1110 com abas 1112 formadas no mesmo, de acordo com a realizações da presente invenção. Em muitas realizações, a estrutura de retenção também pode compreender um elemento de retenção de hidrogel 1120. Pás 1112 podem limitar a penetração do dispositivo no local da punção de modo que as abas jazem no exterior da punção enquanto o dispositivo fica retido com o elemento de retenção de hidrogel no lúmen canalicular. Em muitas realizações pás 1112 previnem a extremidade proximal do tampão a partir do distanciamento de migração para o lúmen canalicular.

[00135]Pás 1112 podem ser úteis na remoção do dispositivo. Um protetor pode sr incluído próximo à extremidade distai do dispositivo para limitar a expansão distai do hidrogel. Uma sutura 1130 pode ser estendida a partir da extremidade proximal para a extremidade distai de modo a reter o núcleo de fármaco e o revestimento interno do elemento de retenção de hidrogel 1110.

[00136]A figura 12 mostra uma estrutura de retenção 1200 compreendendo

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40/62 um revestimento 1210 com abas 1212 e hidrogel 1220, de acordo com a realizações da presente invenção. A estrutura de retenção 1200 pode estar combinada com muitos dos núcleos de fármaco acima descritos. O revestimento 1210 compreende invólucro anular que cobre o hidrogel 1220. O hidrogel 1220 pode possuir um formato cilíndrico de modo a ajustar-se ao revestimento interno 1210. Enquanto o hidrogel for seco, a estrutura de retenção 1200 permanece em uma configuração de perfil limitado. As abas 1212 definem uma abertura no revestimento 1210 que permite que a água entre no hidrogel 1220 quando o revestimento 1210 for inserido na punção. Em algumas realizações, o revestimento pode também compreender um componente hidrogel adicionado ao silicone do revestimento de modo que o revestimento também se expanda para melhorar a retenção.

[00137]A Figura 12B mostra uma estrutura de retenção conforme na figura 12A com abas 121'2 que necessitam exteriorizarem-se radialmente em resposta à hidratação do material de hidrogel, de acordo com a realizações da presente invenção. Quando a água adentra através da abertura no revestimento 1210, o hidrogel 1220 se expande para fazer com que a abas 1112 se exteriorizem radialmente. A estrutura de retenção pode aderir à parede luminar de modo a reter o dispositivo de eluição de fármaco nos canalículos. À medida que o hidrogel necessita exteriorizarse, o hidrogel se expande para as aberturas próximas das abas de modo que o hidrogel fica retido no revestimento.

[00138]A Figura 12C mostra ma estrutura de retenção 1250 compreendendo um revestimento 1260 com abas e um membro de expansão hidrogel anular 1270, de acordo com a realizações da presente invenção. Enquanto a estrutura 1250 permanece seca, a estrutura retém uma configuração de perfil limitado. O núcleo de fármaco pode ser compreendido dentro do revestimento anular conforme descrito acima.

[00139]A figura 12D mostra uma estrutura de retenção como em 12C comPetição 870180143165, de 22/10/2018, pág. 48/103

41/62 preendendo um revestimento com abas e um membro de expansão de hidrogel anular, de acordo com realizações da presente invenção. Por sobre a hidratação do membro de expansão de hidrogel anular 1270, o membro de expansão de hidrogel anular necessita exteriorizar-se contraditório às abas 1262 de modo a empurrar as abas contra a parede luminal.

[00140]A Figura 13 mostra um dispositivo de direcionamento de fármaco 1300 com uma estrutura de retenção compreendendo um elemento de retenção de hidrogel 1330, um revestimento 1320 com orifícios transversais 1322 no mesmo e abas de bloqueio 1334 e/ou flanges para reterem o hidrogel no lugar por sobre a expansão do hidrogel de acordo com a realizações da presente invenção. O dispositivo de direcionamento de fármaco 1300 compreende um inserto de núcleo de fármaco 1310 conforme descrito acima. Orifícios transversais 1322 permitem que a água passe e hidrate o elemento de retenção de hidrogel 1330 conforme descrito acima. A expansão do elemento de retenção de hidrogel necessita que algum hidrogel em contraditório ao revestimento 1320 e através dos orifícios transversais 1322 de modo que o elemento de retenção de hidrogel seja amparado ao revestimento 1320 em resposta à expansão do hidrogel. Abas de bloqueio 1334 atam-se ao elemento de retenção de hidrogel 1330 à medida que o elemento de retenção se expande para amparar o elemento de retenção de hidrogel 1330 para o revestimento 1320 me resposta à expansão do elemento de retenção de hidrogel.

[00141]A Figura 14 mostra um tampão de punção 1400 com núcleo de fármaco 1410 e barbatana de retenção 1420, de acordo com a realizações da presente invenção. Barbatanas de retenção 1420 podem compreender um material resiliente, por exemplo, silicone. Núcleo de fármaco 1410 pode compreender muitos dos núcleos de fármaco descritos acima e um revestimento acima pode ser posicionado por sobre do núcleo de fármaco de modo a definir uma área exposta conforme descrita acima.

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42/62 [00142]A Figura 14B mostra um tampão de punção 1400 conforme na figura 14A barbatanas de retenção dobradas em sentido contrario de modo a reter o tampão 1400 enquanto o tampão é inserido em um lúmen canalicular 1450. As barbatanas de retenção são inclinadas proximalmente para a punção. O sentido contrario das barbatanas 1420 podem perfurar o dispositivo no lúmen de modo a prever a migração. Em algumas realizações, o tampão pode compreender um revestimento com abas conforme descrito acima.

CORPO DE REVESTIMENTO [00143]0 corpo de revestimento compreende formas e materiais apropriados de modo a controlar a migração do agente terapêutico do núcleo de fármaco. O corpo de revestimento aloja o núcleo e pode ajustar-se confortavelmente no sentido contrario ao núcleo. O corpo de revestimento é feito de um material que é substancialmente impermeável ao agente terapêutico de modo que o índice de migração do agente terapêutico pode ser expressivamente controlado pela área de superfície exposta do núcleo de fármaco que não está coberta pelo corpo de revestimento. Em muitas realizações, a migração do agente terapêutico através do corpo de revestimento pode ser de cerca de 1/10 da migração do agente terapêutico através da superfície exposta do núcleo de fármaco ou menos, com freqüência sendo um centésimo ou menos. Em outras palavras, a migração do agente terapêutico através do corpo de revestimento é pelo menos em cerca de uma ordem de magnitude de menos que a migração do agente terapêutico através da superfície exposta do núcleo de fármaco. Materiais corpo de revestimento adequados incluem poliimida, tereftalato de polietileno (doravante denominado PET). O corpo de revestimento [00144]Possui uma espessura, conforme definido a partir da superfície de revestimento adjacente ao núcleo em oposição à superfície de revestimento afastada do núcleo, de cerca de 0,00025 “a cerca de 0.0015”. O diâmetro total do revestimento que se estende através das faixas de núcleo de cerca de 0.2 mm a cerca de

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1.2 mm. Ο núcleo pode ser formado por uma capa revestindo o núcleo no material de revestimento. Altemativamente ou em combinação, o corpo de revestimento pode compreender um tubo e um núcleo introduzido no revestimento, por exemplo, como um liquido ou sólido que pode ser movimentado suavemente, injetado e/ou extrusado no tubo de corpo de revestimento. O corpo de revestimento pode também ser movimentado em torno do núcleo, por exemplo, movido coberto em torno do núcleo pré-formado.

[00145]0 corpo de revestimento pode ser provido com características adicionais de modo facilitar o uso do implante. Por exemplo, o corpo de revestimento pode receber um núcleo de fármaco que cambiável enquanto a estrutura de retenção e o corpo de revestimento permanece no paciente. O corpo de revestimento é freqüente e rigidamente atado à estrutura de retenção conforme descrito acima, e o núcleo e cambiável à medida que a estrutura de retenção retém o corpo de revestimento. Em uma realização específica, o corpo de revestimento pode ser provido com protrusões externas as quais aplicam força ao corpo de revestimento quando prensado e ejeta o núcleo do corpo de revestimento. Um outro núcleo de fármaco no corpo de revestimento. Em muitas realizações, o corpo de revestimento e/ou a estrutura de retenção pode possuir uma característica que a distingue, por exemplo, uma distinta cor, de modo a mostrar a localização de forma que o lugar do corpo de revestimento e/ou estrutura de retenção no canalículo ou outra estrutura de tecido do corpo pode ser prontamente detectada pelo paciente. O elemento de retenção e/ou corpo de revestimento pode compreender pelo menos uma marca de modo a indicar a profundidade da localização no canalículo de forma que o elemento de retenção e/ou corpo de revestimento possa ser posicionado da uma profundidade desejada baseada em pelo menos uma marca

ESTRUTURA DE RETENÇÃO [00146]A estrutura de retenção compreende um material apropriado que é

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44/62 moldado e formatado de modo que o implante possa ser facilmente posicionado na localização do tecido desejada, por exemplo, o canalículo. A estrutura de retenção está mecanicamente em perspectiva e tipicamente se expande a um formato seccional transversal desejada, por exemplo, com a estrutura de retenção compreendendo uma liga de memória de forma superelástica do tipo Nitino ™. Outros materiais além do Nitino™ podem ser usados, por exemplo, materiais resilientes ou polímeros, metais plasticamente deformáveis ou polímeros, polímeros de memória formatável, de outros, de modo a prover a expansão desejada. Em algumas realizações polímeros moldáveis e fibro-revestíveis disponíveis pela Biogeneral, Inc. San Diego, Califórnia também pode ser usado. Muitos metais tais como aço inoxidável e liga metálica sem memória de formatação podem ser usadas e prover a expansão desejada. Esta capacidade de expansão permite o implante para ajuste em estruturas de tecidos ocos de tamanhos variados, por exemplo, canalículos variando de 0,3 mm a 1,2 mm (quer dizer um tamanho ajusta todos). Embora uma simples estrutura de retenção possa ser feita para ajustar o canalículo a partir de 0,3 a 1,2 mm e mais, uma pluralidade de estrutura de retenção alternativamente selecionada podem ser usados para ajustar esta variação, se desejado, por exemplo, uma primeira estrutura de retenção para canalículos de 0,3 a cerca de 0,9 mm e uma segunda estrutura de retenção para canalículos de cerca de 0,9 mm a 1,2 mm. A estrutura de retenção possui um comprimento para uma estrutura não anatômica a qual a estrutura de retenção apega-se, por exemplo, um comprimento de cerca de 0,3 mm para estrutura de retenção posicionada em proximidade à punção do canalículo. Para estruturas anatomicamente diferentes, o comprimento pode ser apropriado para prover uma adequada força de retenção, por exemplo, de 1 mm a 15 mm como comprimentos apropriados.

[00147]Embora o corpo de revestimento e núcleo de fármaco estejam atados a uma extremidade de estrutura de retenção, conforme descrito acima, em muitas

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45/62 realizações a outra extremidade da estrutura de retenção não esta atada ao núcleo de fármaco e corpo de revestimento de modo que a estrutura de retenção pode deslizar por sobre a corpo de revestimento e núcleo de fármaco enquanto a estrutura de retenção se expande. Esta capacidade de deslizamento em uma extremidade é desejável como a estrutura de retenção pode encolher em comprimento conforme a estrutura de retenção se expande em espessura de modo a assumir a espessura seccional transversal desejada. Contudo, deve ser notado que muitas realizações podem empregar um corpo de revestimento que não desliza naturalmente para o núcleo.

[00148]Em muitas realizações, a estrutura de retenção pode ser extraída do tecido. Uma protrusão, por exemplo, um gancho, um laço, ou um anel, podem se estender da estrutura de retenção de modo a facilitar a estrutura de retenção.

[00149]Em muitas realizações o revestimento e a estrutura de retenção podem compreender duas partes.

ELEMENTO OCLUSIVO [00150]0 elemento oclusivo compreende um material apropriado que é moldado e formatado de modo que o implante pode pelo menos parcialmente inibir, até mesmo o bloco, o fluxo ou fluido através da estrutura de tecido oco, por exemplo, fluido lacrimal através do canalículo . O material de obstrução mostrado é membrana fina dilatada de um material biocompatível, por exemplo, silicone, que pode expandir e contrair-se com a estrutura de retenção. O elemento de obstrução é formado como um tubo fino de material que se desliza por sobre a extremidade da estrutura de retenção e apoiada a uma extremidade da estrutura de retenção conforme descrita acima. Alternativamente, o elemento de obstrução pode ser formado por revestimento de imersão a estrutura de retenção em um polímero de biocompatível, por exemplo, polímero de silicone. A espessura do elemento de obstrução pode estar na faixa de cerca de 0,01 a acerca dd 0,15mm, e com freqüência em cerca de 0,05 mm a 0,1

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46/62 mm.

AGENTES TERAPÊUTICOS [00151]Um agente terapêutico pode compreender um fármaco pode ser qualquer um dos seguintes ou seus equivalentes, derivados ou análogos, incluindo, medicamentos anti-glaucoma, (por exemplo, agonistas adrenérgicos, antagonistas adrenérgicos (beta bloqueadores), inibidores de anidrase carbônica (CAIs, sistêmicos e tópicos), parassimpatomiméticos, prostaglandinas, e lipídeos hipotensores, e combinações dos mesmos) agente antimicrobianos (por exemplo, antibiótico, antiviral, antiparasíticos, , etc), um corticosteróide ou outro antiinflamatório (por exemplo, NSAID), um descongestionante (por exemplo, vasoconstritor), um agente que previne das modificações de uma resposta alérgica (por exemplo, antiístaminico, inibidor de citocina, inibidor de leucotrieno, inibidor de IgE, imunomodulador), um estabilizador de célula tronco, cicloplégico ou análogos. Exemplos de condições que podem ser tratadas com o(s) agente(s) terapêuticos incluem, porém não se limitam, a glaucoma, tratamento pré e pós-cirúrgico, olhos ressecados e alergias. Em algumas realizações, o agente terapêutico pode ser um lubrificante ou tensoativo, por exemplo, um lubrificante para tratar olhos secos.

[00152]Agentes terapêuticos exemplares incluem, porém não se limitam a, inibidores trombin, agente antitrobogênicos; agentes trombolíticos; agentes fibrinolíticos; inibidores vasoespamos; vasodilatadores; agentes antihipertensivos; agentes antimicrobianos, tais como antibióticos (tais como tetraciclina, clorotetraciclina, bacitracina, neomicina, polimixina, cefalexina, oxitetraciclina, cloranfenicol, rifampicina; ciprofloxacina; tobramicina, getamicina; eritromicina, penicilina, sulfonamidas, sulfodiazina; sulfacetamida, sulfametiozol, sulfisoxazol, nitrofurazona, propionato de sódio); antifúngicos (tais como anfotericina B e miconazole), e antivirais (tais como trifluorotimidina de idoxuridina, aciclovir, ganciclovir, interferon) inibidores de receptores de glicoproteina de superfície; agentes antiplaquetários, antimitóticos; inibidores

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47/62 de microtubulos; agentes anti-secretores; inibidores ativos; inibidores de remodelação; nucleotídeos anti-sentido; anti-metabólitos; antiproliferativos (incluindo agentes antiangiogenesis); agentes quimioterapêuticos anticâncer; antiinflamatórios (tais como hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, 21-fosfatos dexametazona fluocinolona; medrizona, metilprednizolona, 21-fosfato prednizolona; acetato prednizolona, fluorometalona, betametazona, triamcinolona, triamcinolona acetonida); antiinflamatórios não esteroidais (NSAIDs) (tais como salicilato, indometacina, ibuprofen, diclofenaco, fluorbiprofeno; piroxicam indometacina, ibuprofen, naxopren, piroxicam e nabumetona). Tais esteróides antiinflamatórios contemplados para uso na metodologia da presente invenção, incluem acetonida triamcilona (nome genérico) e corticosteróides que incluem, por exemplo, triamcinolona, dexametazona, fluocinolona; cortisona; prednizolona; flumetolona, e derivados dos mesmos; antialérgicos (tais como cromoglicato de sódio, antazolina; metaprilina; clorofeniramina; cetrizina, pirilamina, profenopiridamina); agentes antiproliferativos (tais como ácido 1,3-cisretinóico; 5-fluorouracil, taxol, rapamicina, mitomicina C e cisplatina); descongestionantes (tais como fenileprina; nafazolina, tetrahidrazolina); mióticos e anticolinesterase (tais como pilocarpina, salicilato; carbachol, cloreto de acetilcolina; fisostigmina; eserina; diisopropila fluorofosfato, fosfolina iodina; brometo de demecarium); antinoplasticos (tais como cisplatina; fluorouracila3; drogas imunológicas (tais como vacinas e imuno-estimulantes); agentes hormonais (tais como estrógenos; estradiol, progestational, progesterona, insulina, calcitonina, hormônio paratireóide, fator de liberação hipotálamo vasopressor e peptídeo); agentes imunossupressivos crescimento de hormônios antagonistas, fatores de crescimento (tais como fator de crescimento epidermal, fator de crescimento fibroblasto, fator de crescimento derivado de plaquetas, fator beta de crescimento de transformação, somatotrapina, fibronectina); inibidores de angiognesis (tais como angioestatina, acetato anecortavo, trombospondina, anticorpo anti-VEGF) agonistas de dopamina; agentes radioteraPetição 870180143165, de 22/10/2018, pág. 55/103

48/62 pêuticos; peptídeos, proteínas; enzimas; matriz extracelular; componentes; inibidores de ACE; retiradores de radicais livres; quelantes; antioxidantes; anti polimerases; agentes de terapia fotodinamicos; agentes de terapia de genes; e outros agentes terapêuticos tais como prostaglandinas, antiprostaglandinas, precursores de prostaglandinas, incluindo fármacos incluindo beta-bloqueadores tais como Timolol, betoxolol, levobunol, atenolol, e prostaglandinas); análogas tais como Bimatoprost, travoprost, Latanoprost etc. inibidores de anidrase carbônica, tais como acetazolamida, dorzolamida, brinzolamida, metazolamida, diclorofenamida, diamox; e neuroprotetores tais como lubezol, nimodipina e compostos relacionados; e parassimpatomimeticos tais como pilocarpina, carbacol, fisostigmina e outros.

[00153]A quantidade de fármaco associado com dispositivo de direcionamento de fármaco pode variar de acordo com o agente em particular, os benefícios terapêuticos desejados e o tempo durante o qual o dispositivo é intencionado direcionar a terapia. À medida que os dispositivos de acordo com a presente invenção apresentam uma variedade de formas, tamanhos e mecanismos de direcionamento, a quantidade de fármaco associada com o dispositivo dependerá da doença em particular ou da condição a ser tratada, e a dosagem e duração que é desejada para se obter o efeito terapêutico. De forma geral. A quantidade de fármaco é de pelo menos a quantidade de fármaco que é liberada do dispositivo, sendo eficaz para se obter os efeitos sistêmicos ou fisiológicos desejados no local farmacológico.

[00154]Realizações do sistema de direcionamento de fármaco de acordo com a presente invenção pode ser adaptado de modo a prover o direcionamento do fármaco a uma taxa diária que esteja substancialmente abaixo da porção terapeuticamente eficaz do tratamento de modo a prover uma faixa terapêutica ampla com uma larga margem de segurança. Por exemplo, muitas realizações tratam o olho com níveis terapêuticos por períodos extensos que são não mais que 5 ou 10 por cento da dosagem em gota diária. Em conseqüência, durante o bolus inicial ou períPetição 870180143165, de 22/10/2018, pág. 56/103

49/62 odo de limpeza de cerca de um a três dias, o implante pode eluir o agente terapêutico a uma taxa que é substancialmente maior que os níveis de liberação sustentados e bem abaixo da dosagem em forma de gota de diária. Por exemplo, com um nível de liberação sustentado médio de 100 ng por dia, e uma taxa de liberação inicial de 1000 a 1500 ng por dia, a quantidade de fármaco inicialmente liberada é menos que 2500 ng de fármaco pode estar presente em uma gota direcionada ao olho. Este contumaz uso de níveis de liberação sustentado substancialmente abaixo da quantidade de droga em uma gota e/ou gotas administrada diariamente permite que o dispositivo a liberar uma quantidade terapeuticamente benéfica do fármaco de modo a se obter o benefício terapêutico desejado com uma ampla margem de segurança, enquanto assim evitando-se uma inadequada ou excessiva quantidade do fármaco no local ou região pretendido.

[00155]Por um período extenso de tempo pode significar um período de tempo relativamente curto, por exemplo, minutos ou horas (tais como com o uso de um anestésico), por dias ou semanas (tais como o uso do antibióticos pré- ou póscirúrgicos), esteróides ou NSAIDs e assemelhados ou mais duradouros (tais como no caso de tratamentos de glaucoma), por exemplo, meses ou anos (em uma base recorrente de uso do dispositivo) [00156]Por exemplo, um fármaco tal como maleato de Timolol, um agente de bloqueio receptor adrenérgico (não seletivo) beta 1 e beta 2 pode ser usado no dispositivo para uma liberação acima de um período de tempo extenso tal como 3 meses. Três meses é um tempo despendido relativamente típico entre as visitas dos profissionais da área ao paciente de glaucoma submetendo-se a uma terapia de gota típica com um fármaco para glaucoma, embora o dispositivo possa prover tratamento por quer longas ou curtas durações. No caso de três meses, uma concentração de 0.25% de Timolol traduz de 2.5 a 5 mg/1000 ul, tipicamente sendo 2,5 mg/1000 ul. Uma gota de Timolol para aplicação tópica está comumente na faixa de

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50/62 a 60ul, tipicamente sendo 50 ul. Desta forma, pode ser .08-0, 1,5 mg, tipicamente sendo 0.125 mg de Timolol em uma gota. Pode ser de aproximadamente 8% (opcionalmente 6-10%) da gota colocada no olho após 5 minutos, algo cerca de 10 ug do fármaco fica disponível por aquele tempo. Timolol pode possuir uma biodisponibilidade de 30-50%, o que significa de 1.5 a 7.5 ug, por exemplo 4 ug do fármaco está disponível para o olho. Timolol é geralmente aplicado duas vezes ao dia, assim 8 (ou 3015) ug fica disponível ao olho a cada dia. Contudo, um dispositivo de direcionamento pode conter de 2170 a 1350 ug, por exemplo 720 ug, do fármaco por uns 90 dias, ou 3 meses., uma liberação estendida. O fármaco seria contido dentro do dispositivo e eluído baseado no polímero ou concentração de hidrogel/fármaco. O fármaco pode ser similarmente contido no dispositivo e eluído por hidrocloreto de olopatadina (Patanol ® e outros fármacos de modo similar ao Timolol).

[00157]Comercialmente soluções de Timolol maleato disponíveis estão à disposição em preparações de 0,25% e 0,5%m, e a dosagem inicial pode ser de 1 gota duas vezes ao dia de uma solução de 0,25%. Uma concentração de 0,25% de Timolol é equivalente a 2,5 mg por 1000 ul. Uma quantidade liberada sustentada de Timolol liberada a cada dia de núcleo de fármaco pode ser de cerca de 3 a 15 ug a cada dia. Embora a quantidade liberada sustentada direcionada a cada pelo dispositivo pode variar, o direcionamento liberado sustentado de cerca de 8 ug por dia corresponde à cerca de 3,2% do 0,250 mg de Timolol aplicado com duas gotas de uma solução de 0,25%.

[00158]Por exemplo no caso, do Latanoprost (Xalatan), um análogo de prostaglandina F2a, esta medicação para glaucoma possui concentrações que são de cerca de 1/10 do Timolol, a quantidade de fármaco no dispositivo implantável, dependendo da biodisponibilidade, seria significantemente menos - aproximadamente 20 - 135 ub - para Latanoprost e outro análogos prostaglandinas. Isto também conduz a um dispositivo que pode quer ser menor que um requerido para um direcionaPetição 870180143165, de 22/10/2018, pág. 58/103

51/62 dor beta bloqueador o pode alojar mais fármacos por um longo período de liberação.

[00159]Uma gota de Xalatan contém cerca de 2,5 ug de Latanoprost, considerando um volume de gota de 50 ul. Contudo considerando que cerca de 8% de 2,5 ug está presente 5 minutos após a instilação, somente cerca de 200 mg de fármaco permanece no olho. Baseado nos experimentos clínicos de Latanoprost, esta quantidade é eficaz em reduzir ο IOP por pelo menos 24 horas. O Laboratório Pfizer/Pharmacia realizou diversos estudos de dose/resposta em apoio ao NDA para o Xalatan. As doses variaram de 12.5 ug/ml a 115 ug/ml de Latanoprost. A dose atual de Latanoprost , 50 ug /ml, administrada uma vez por dia, foi mostrada como ótima. Contudo, ainda que doses inferiores a 12.5ug/ml QD ou 15 ug/ml BID substancialmente deu cerca de 60 - 75% da redução de IOP de dose de 50 ug/ml QD. Baseado no referido acima, uma concentração de 12,5-ug/ml provê 0,625 ug de Latanoprost em uma gota de 50 ul, que resulta em somente 50 ng (8%) do fármaco permanecendo no olho após 5 minutos.

[00160]Em muitas realizações, as concentrações de Latanoprost são de cerca de 1/100 ou 1 por cento, do timolol, e em realizações especificas as concentrações de Latanoprost pode ser de cerca de 1/50, ou 2 por cento de Timolol. Por exemplo, as preparações de solução disponíveis comercialmente de Latanoprost estão disponíveis em concentrações de 0,005%, com freqüência direcionadas com uma gota no olho. Em muitas realizações, a concentração terapeuticamente eficaz de um fármaco liberado do dispositivo por dia pode ser de cerca de 1/1000 de /timolol, cerca de 30 a 150 ng por dia , por exemplo 80 ng, considerando o lacrimejamento e a biodisponibilidade similar ao Timolol. Por exemplo, a quantidade de fármaco no dispositivo implantável , pode ser significativamente menor - aproximadamente 1% a 2% de Timolol, por exemplo 2.7 a 13.5 ug, e pode também ser cerca de 3 a 20 ug, por Latanoprost e outros análogos prostaglandinas. Contudo a quantidade de liberação sustentada da Latanoprost liberada a cada dia pode variar, uma liberaPetição 870180143165, de 22/10/2018, pág. 59/103

52/62 ção sustentada de 80 ug por dia corresponde à cerca de 3,2% do 2.5 ug de Patanoprost aplicada com uma simples gota de uma solução a 0.005%.

[00161]Por exemplo, no caso de Bimatoprost (Lumigan), um análogo a prostaglandina prostamida sintética, esta medicação para glaucoma pode possuir concentrações que são 1/20 ou menos que o do Timolol. Contudo, a quantidade de fármaco concentrado no dispositivo de liberação estendida para um período liberado extenso de 3 a 6 meses, dependendo biodisponibilidade por ser significativamente menor, aproximadamente 5 - 30 ug e tipicamente 10 - 20 ug - para bimatoprost e análogos e derivados dos mesmos. Em muitas realizações, o implante pode alojar mais fármacos para um período de liberação sustentado, por exemplo 20-40 ug por um período de liberação sustentada de 6 a 12 meses com Bimatoprost e seus derivados. Isto diminui em concentração de fármaco pode também conduzir a um dispositivo menor que um requerido para um direcionador beta bloqueador.

[00162]Concentrações de solução comercialmente disponíveis de Bimatoprost são 0,03% em peso, com freqüência libera uma por dia. Contudo a quantidade de liberação sustentada d Bimatoprost liberada a cada dia pode variar, uma liberação sustentada de 300 ng por dia corresponde à cerca de 2% do 15 ug de Bimatoprost aplicado com uma simples gota de uma solução a 0,03%. A atividade em relação à presente invenção sugere que mesmo doses de liberação sustentada menor de Bimatoprost pode prover pelo menos alguma redução na pressão intra-ocular, por exemplo 20 a 200 ng de Bimatoprost e dosagens de liberação sustentada diariamente de 0,2 a 2% da dosagem de gota diária.

[00163]Por exemplo, no caso de Travoprost (Travatan), a F2a análoga prostaglandina, este medicamento para glaucoma pode possuir concentrações que são 2% ou menos que aquela do Timolol. Por exemplo , concentrações de solução comercialmente disponíveis são de 0,004% , com freqüência liberada uma vez por dia . Em muitas realizações, a concentração terapeuticamente eficaz de fármaco liberado

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53/62 do dispositivo por dia pode ser cerca de 65 ug, considerando o lacrimejar e biodisponibilidade similar ao Timolol. Contudo a quantidade de fármaco no dispositivo implantado, dependendo da biodisponibilidade poderia ser significativamente menor. Isto também conduz a um dispositivo que poder ser menor que um necessário para um liberador beta bloqueador ou pode alojar mais fármacos por um período longo de liberação. Por exemplo, a quantidade de fármaco no dispositivo implantado, pode ser significativamente menor - aproximadamente 1/100 de Timolol, por exemplo 2.7 a 13.5 ug, e tipicamente cerca de 3 a 20 ug para Travoprost, Latanoprost e outros F2a análoga prostaglandina . Contudo a quantidade de liberação sustentada de Latanoprost liberada cada dia pode variar, a liberação sustentada de 65 ng por dia corresponde à cerca de 3,2% do 2.0 ug de Travoprost aplicado com uma gota simples de uma solução a 0,004%.

[00164]Em algumas realizações, o agente terapêutico pode compreender um esteróide cortical, por exemplo acetonida fluocinolona, para tratar um tecido açular atingido. Em realizações específicas, acetonida fluocinolona pode ser liberada dos canalículos e direcionada para a retina como um tratamento para edema macular diabético (DME).

[00165]Está também dentro do âmbito da presente invenção modificar ou adaptar os dispositivos [00166]para uma alta taxa de liberação, uma baixa taxa de liberação, uma liberação bolus, uma liberação repentina, ou combinação dos mesmos. Um acumulo do fármaco pode ser liberado pela formação de um revestimento de polímero erodível que é imediatamente dissolvido na lagrima ou na membrana lacrimal. À medida que o revestimento de polímero entra em contato com a lágrima ou membrana lacrimal, as propriedades de solubilidade do polímero capacitam a membrana a erodir e o fármaco é liberado todo de uma vez. Uma liberação repentina pode ser realizada usando-se um polímero que também erode na lágrima ou na membrana lacrimal

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54/62 com base na solubilidade do polímero. No presente exemplo, o fármaco e o polímero podem ser estratificados a longo do comprimento do dispositivo de modo que a camada de polímero externa dissolve, a droga é imediatamente liberada. Uma alta ou baixa taxa de liberação do fármaco pode ser bem completada pela troca de solubilidade da camada de polímero erodível de modo que a camada de fármaco é liberada rápida ou lentamente. Outros métodos para liberação do fármaco podem ser obtidos através de membranas porosas, géis solúveis (tais como aqueles em soluções oftálmicas típicas), encapsulações de micropartículas do fármaco, ou encapsulação nanopartícula, dependendo do tamanho da molécula do fármaco.

NÚCLEO DE FÁRMACO [00167]0 Núcleo de fármaco compreende o agente terapêutico e materiais que provêm liberação sustentada do agente terapêutico. O agente terapêutico migra do núcleo de fármaco para o tecido atingido, por exemplo músculos ciliares do olho. O agente terapêutico pode opcionalmente ser somente levemente solúvel na matriz de modo que uma pequena quantidade de agente terapêutico é dissolvida na matriz e disponibilizado para liberação da superfície do núcleo de fármaco 110. Conforme o agente terapêutico difunde-se da superfície exposta do núcleo para a lágrima ou membrana lacrimal, a razão de migração do núcleo para a lágrima ou membrana lacrimal pode estar em relação com a concentração do agente terapêutico dissolvido na matriz. Em adição ou em combinação, a razão de migração do agente terapêutico d núcleo para a lágrima ou membrana lacrimal pode estar em relação com as propriedades da matriz em que o agente terapêutico dissolve. Em realizações específicas, a razão de migração do núcleo de fármaco para a lágrima e membrana lacrimal pode estar com base em uma formulação de silicone. Em algumas realizações, a concentração do agente terapêutico dissolvido no núcleo de fármaco pode ser controlada de modo a prover a razão desejada da liberação do agente terapêutico. O agente terapêutico incluído no núcleo pode incluir agente terapêutico líquido, sólido, sólido

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55/62 gel, sólido cristalino, sólido amorfo, sólido particulado e/ou formas dissolvidos destes. Em uma realização preferida, o núcleo de fármaco compreende uma matriz de silicone contendo agente terapêutico. O agente terapêutico pode compreender inclusões sólidas e liquidas, por exemplo gotejamento de Latanoprost líquido ou partículas de Bimatoprost sólidos, respectivamente, disperso na matriz de silicone.

[00168]0 núcleo de fármaco pode compreender um ou mais materiais biocompatíveis capazes de prover uma liberação liberada do agente terapêutico. Embora o núcleo de fármaco seja descrito acima com respeito a uma realização compreendendo uma matriz com uma matriz de silicone substancialmente biodegradável com inclusões do fármaco no mesmo que se dissolve, o núcleo de fármaco pode incluir estruturas que provêm liberação sustentada do agente terapêutico, por exemplo uma matriz biodegradável, um núcleo de fármaco poroso, núcleos de fármaco líquido e núcleos de fármaco sólidos. Uma matriz que contém o agente terapêutico pode ser formada a partir de indistintamente polímeros biodegradáveis ou não biodegradáveis. Um núcleo de fármaco não biodegradável pode incluir silicone, acrilatos, polietilenos, poliuretano, hidrogel, poliéster, (por exemplo DACRON ® DA e.i. Du Pont de Nemours e Company, Wilmington, DE), polipropileno, politetrafluoretileno (PTFE), PTFE expandido, (ePTFE) cetona éter poliéter (PEEK) nylon, colágeno extrudado, espuma de polímero, borracha de silicone, tereftalato de polietileno, polietileno de peso molécula ultra-alto, uretano policarbonato, poliuretano, poliimidas, aço inoxidável, liga de titânio-níquel (por exemplo Nitinol) titânio, aço inoxidável, liga de cobalto-cromo, (por exemplo ELGILOY) ® DA Elgin Specialty Metals, Elgin, IL; CONICHROME® DA Carpenter Metals Corp.; Wyomissing, PA). Um núcleo de fármaco biodegradável pode compreender um ou mais polímeros biodegradáveis, tais como proteína, hidrogel, acido poliglicólico(PGA), ácido polilático (PLA), polipropileno(ácidoL-lático) (PLLA), polipropileno(ácido L-glicólico) (PLGA), poliglicolideo, poliL-lactideo, poli-D-lactideo, poli(amino ácidos), polidioxanona, policaprolactona, poliPetição 870180143165, de 22/10/2018, pág. 63/103

56/62 gluconato, copolímeros óxido acido-polietileno polilático, celulose modificada, colágeno, poliortoésteres, polihidroxibutirato, polianidrido, polifosfoester, poli(ácido alfa-hidroxi), e combinações dos mesmos. Em algumas realizações o núcleo de fármaco pode compreende pelo menos um do polímero hidrogel.

LIBERAÇÃO DO AGENTE TERAPÊUTICO EM NÍVEIS EFICAZES [00169]A razão de liberação do agente terapêutico pode estar relacionada à concentração de agente terapêutico dissolvido no núcleo de fármaco . Em muitas realizações, o núcleo de fármaco compreende agente não-terapêuticos que são selecionados de modo a prover uma solubilidade desejada do agente terapêutico no núcleo de fármaco . O agente não-terapêutico pode compreender polímeros conforme aqui descrito e outras descrições aditivas. Um polímero do núcleo pode ser selecionado de modo a prover a solubilidade desejada do agente terapêutico na matriz. Por exemplo, o núcleo compreende hidrogel que pode promover solubilidade do agente de tratamento hidrofílico. Em algumas realizações , grupos funcionais podem ser adicionados aos polímeros de modo a prover a solubilidade desejada do agente terapêutico na matriz. Por exemplo, grupos funcionais podem ser juntados ao polímero de silicone.

[00170]Em algumas realizações, aditivos podem ser usados para controlar a liberação cinética do agente terapêutico. Por exemplo, os aditivos podem ser usados para controlar a concentração de agente terapêutico pelo aumento ou diminuição da solubilidade do agente terapêutico no núcleo de fármaco de modo assim a controlar a liberação cinética do agente terapêutico. A solubilidade pode ser controlada pela provisão de moléculas apropriadas e/ou substancias que aumentam e/ou diminuem a solubilidade do dissolvido do agente terapêutico para a matriz. A solubilidade do dissolvido do agente terapêutico pode ser relacionado às propriedades hidrofóbicas e hidrofílicas da matriz e agente terapêutico. Por exemplo, tensoativos, tinuvin, sais e água podem ser adicionados à matriz e podem aumentar a solubilidade do agente

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57/62 terapêutico hidrofílico na matriz. Em adição, óleos e moléculas hidrofóbicas e podem ser adicionados à matriz e podem aumentar a solubilidade do agente tratamento hidrofóbicos na matriz.

[00171]Em lugar de ou em adição ao controle da razão de migração baseada na concentração do agente terapêutico dissolvido na matriz, a área de superfície do núcleo de fármaco pode também ser controlada de modo a atar a razão desejada da migração de fármaco do núcleo do local atingido. Por exemplo, uma maior área de superfície exposta aumentará a razão de migração do agente de tratamento do núcleo de fármaco ao local atingido, e uma menor área de superfície exposta do núcleo de fármaco aumentará a razão de migração do agente terapêutico do núcleo de fármaco para o local atingido. A área de superfície exposta pode ser aumentada em diversos números de modos, por exemplo por qualquer das ameias da superfície exposta, uma superfície porosa, uma superfície porosa possuindo canais expostos conectados com a lágrima ou membrana lacrimal, entalhadura da superfície exposta, protrusão da superfície exposta. A superfície exposta pode ser feita porosa pela adição de sais que dissolvem e deixa a cavidade porosa uma vez que o sal dissolve. Hidrogéis podem também ser usados, e podem dilatar em tamanho de modo a prover uma maior área de superfície exposta. Tais hidrogéis pode também serem feitos porosos para ulterior aumento da razão de migração do agente terapêutico.

[00172]Adicionalmente, um implante pode ser usado que inclui a capacidade de liberar dois ou mais fármacos em combinação, tais como a estrutura revelada na Patente Norte-Americana de n^Q 4281654 (Shell). Por exemplo, no caso de tratamento de glaucoma, pode ser desejável para tratar um paciente com múltiplas prostaglandinas ou uma prostaglandinas e agente colinérgico ou um antagonista adrenérgico (bloqueador beta), tais como Alphagan®, ou uma prostaglandina e um inibidor anidrase carbônico.

[00173]Em adição, feixes de fármacos impregnados podem ser usados tais

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58/62 como aqueles revelados Publicação de Patente Norte-Americano de n^Q2002/0055701 ou o revestimento de polímeros bioestáveis conforme descrito na Publicação de Patente Norte Americana de n^Q 2005/0129731. Alguns processos de polímero podem ser usados para incorporar fármacos nos dispositivos da presente invenção tais como, o assim chamado “auto-liberador de fármaco” ou Fármaco Polímero (Polimerix Corporation, Piscataway, NJ) são projetados de modo a degradarem somente em compostos terapeuticamente úteis e moléculas de ligação fisiologicamente inertes, detalhes adicionais na Publicação de Patente Norte-Americana de n^Q2005/0048121 (East), aqui incorporada a titulo de referencia em sua integridade. Os referidos polímeros de liberação podem ser empregados nos dispositivos da presente invenção de modo a prover uma razão de liberação que seja igual à razão de erosão de polímero e degradação e que seja constante através do curso da terapia. Tais polímeros de direcionamento podem ser usados como revestimentos de dispositivos ou na forma de microesferas para um embolo de fármaco injetável (tais como um reservatório da presente invenção). Uma tecnologia de direcionamento de polímero adicional pode também ser adaptado aos dispositivos de acordo com a presente invenção tal como aquela descrita na Publicação de Patente Norte-Americana de n^Q 2004/0170685 (Carpenter), e tecnologias disponíveis de Medivas (San Diego, CA).

[00174]Em realizações específicas, a matriz de núcleo de fármaco compreende um material sólido, por exemplo silicone, que encapsula inclusões do fármaco. O fármaco compreende moléculas que são muito insolúveis na água e debilmente solúveis, na encapsulalização da matriz núcleo de fármaco. As inclusões encapsuladas pelo núcleo de fármaco podem ser micropartículas possuindo dimensões de cerca de 1 um a cerca de 100 transversais. As inclusões de fármaco podem compreender cristais., por exemplo cristais Bimatoprost, e/ou gotejamentos de óleo, por exemplo com óleo Latanoprost. As inclusões de fármaco podem dissolveras na maPetição 870180143165, de 22/10/2018, pág. 66/103

59/62 triz de núcleo de fármaco sólido e substancialmente satura a matriz de núcleo de fármaco com o fármaco, por exemplo dissolução de óleo Latanoprost para a matriz de núcleo de fármaco sólido. O fármaco dissolvido na matriz de núcleo de fármaco é transportado, com frequência por difusão, da superfície exposta do núcleo de fármaco na membrana de lacrimal. À medida que o núcleo de fármaco é substancialmente saturado com o fármaco, em muitas realizações a etapa de limitação de taxa de direcionamento de fármaco é transportada do fármaco da superfície da matriz de núcleo de fármaco exposto à membrana lacrimal. À medida que a matriz de núcleo de fármaco é substancialmente saturada com o fármaco, gradientes na concentração de fármaco dentro da matriz são mínimas e não contribuem significativamente para a razão de direcionamento do fármaco. Como área de superfície do núcleo de fármaco exposto para a membrana lacrimal é proximalmente constante, a razão de transporte de fármaco do núcleo de fármaco para a membrana lacrimal pode ser substancialmente constante. Conectado na relação com a presente invenção sugere que a solubilidade do agente terapêutico na água e peso molecular do fármaco pode realizar transporte do fármaco da matriz sólida à lagrima. Em muitas realizações, o agente terapêutico é algo insolúvel na água e possui uma solubilidade na água de 0,03% a 0,002% em peso e em peso molecular de cerca de 400 gramas/mol a cerca de 1200 gramas/mol.

[00175]Em muitas realizações o agente terapêutico possui uma baixa solubilidade na água, por exemplo cerca de 0,03% em peso a cerca de 0,002% em peso, um peso molecular de cerca de 400 gramas por mole (g/mol) a cerca de 1200 g/mol, e é prontamente solúvel em um solvente orgânico. Ciclosporina A (CSA) é um sólido com uma solubilidade aquosa de 27,67 ug/mL a 25^Q C, ou cerca de 0,0027% em peso, e um peso molecular (M.W.) de 1202.6 (g/mol. Latanoprost (Xalatan) é uma prostaglandina Fa análogo, um óleo liquido a temperatura ambiente, e possui uma solubilidade aquosa de 50pg/mL na água a 25^QC, ou cerca de 0,005 em peso e M.W. de

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432,6 g/mol. Bimatoprost (Lumigan) é um análogo de prostamida sintético, um sólido à temperatura ambiente solubilidade na água de 300pg/mL na água a 25^QC, ou 0,03% em peso, e possui um M.W. de 415.6 g/mol.

[00176]A operação relacionada com a presente invenção indica que, tensoativos de ocorrência natural na membrana lacrimal, por exemplo tensoativos D e fosfolídeos, podem realizar transporte do fármaco dissolvido na matriz sólida do núcleo à membrana lacrimal. O núcleo de fármaco pode ser adaptado em resposta ao tensoativo na membrana lacrimal de modo a prover liberação sustentada do fármaco para a membrana lacrimal em níveis terapêuticos. Por exemplo, dados empíricos podem ser gerado a partir de uma população paciente, por exemplo 10 pacientes cujas lágrimas são colhidas e analisadas por conteúdo tensoativo. Perfis de eluição nas lágrimas coletadas para um fármaco que é esparsamente solúvel em água, por exemplo ciclosporina, pode também ser medido e comparado com perfis de eluição em tamponadores e tensoativos tal qual um modelo in vitro de lágrima tensoativa é desenvolvida. Uma solução in vitro com tensoativo baseado neste dado espiral pode ser usado para ajustar o núcleo de fármaco em resposta ao tensoativo da membrana lacrimal.

[00177]0s núcleos de fármaco podem também serem modificados para utilizar veículos tais como nanopartícula ou micropartículas dependendo do tamanho da molécula a ser liberada tais como composições de nanofibras latente-reativas para compósitos e superfícies nanotexturadas (Innovative Surface Technologies, LLC, St. Paul, MN) silicone poroso nanoestruturado, conhecido como BioSilicon® , incluindo partículas microdimensionadas, membranas, fibras tecidas ou dispositivos de implante micro-usinado (pSividia, Limited, UK) e sistemas nano-retidos de proteína que alvejam células seletivas de modo a liberar um fármaco (Chimeracore).

[00178]Em muitas realizações , o inserto de fármaco compreende um revestimento de tubo de poliimida de paredes finas com um núcleo de fármaco comprePetição 870180143165, de 22/10/2018, pág. 68/103

61/62 endendo Latanoprost disperso em Nusil 6385 (MAF 970), um silicone sólido de aplicação médica que serve como matriz para liberação do fármaco. A extremidade distai do inserto de droga é vedado com um filme curado de Locitite sólido, adesivo de aplicação medicinal. O inserto de fármaco pode ser colocado dentro do orifício do tampão do local de punção, o adesivo Loctite 4305 não entra em contato com quer o tecido ou com a membrana lacrimal. O diâmetro interno do inserto de fármaco pode ser de 0,32 mm; e o comprimento pode ser de 0,95 mm. Três concentrações de Latanoprost no produto fármaco finalizado pode ser testado clinicamente . Núcleos de fármaco podem compreender 3.5; 7 ou 14 ,ug de Latanoprost, com concentrações em peso percentuais de 5, 10 e 20% respectivamente. Pleiteando uma taxa de eluição particular de aproximadamente 100 ng/dia, o núcleo de fármaco compreendendo 14 ,ug de Latanoprost é adaptado para liberar fármaco por aproximadamente pelo menos 100 dias, por exemplo 120 dias. O peso particular do núcleo de fármaco , incluindo o Latanoprost, pode ser de ~70ug. O peso do inserto de fármaco incluindo o revestimento de poliimida pode ser de aproximadamente 100 pg.

[00179]Em muitas realizações, o núcleo de fármaco pode eluir com um nível inicial elevado de agente terapêutico seguido por uma eluição substancialmente constante do agente terapêutico. Em muitos casos, uma quantidade de agente terapêutico liberado diariamente do núcleo pode estar abaixo dos níveis terapêuticos e ainda provê um benefício ao paciente. Um nível elevado de agente terapêutico eluído pode resultar em uma quantidade residual de agente terapêutico e/ou efeito residual do agente terapêutico que está combinado com uma porção de sub-terapêutico de agente terapêutico de modo a prover confiança ao paciente. Em realizações onde o nível terapêutico é de cerca de 80 ng por dia, o dispositivo pode direcionar 100 ng por dia para um período de direcionamento inicial. Os 20 ng extras direcionados por dia podem ter um efeito benéfico quando o agente terapêutico é liberado em níveis abaixo do nível terapêutico, por exemplo 60 ng por dia. Conforme a quantidade de

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62/62 fármaco direcionada pode ser precisamente controlada, uma dose elevada inicial pode não resultar em complicações e/ou acontecimentos adversos ao paciente.

[00180]Ainda que, as modalidades exemplares tenham sido devidamente descritas em detalhe a título de exemplo e para maior clareza de compreensão, os versados na técnica reconhecerão que uma série de modificações, adaptações e alterações podem ser empregadas. Ademais, o âmbito da presente invenção deve ser limitado unicamente pelas reivindicações apensas.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Implante ocular (1030) insersível em um lúmen ocular, o implante ocular CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:

um corpo de implante (1020) incluindo uma cavidade (1022), a cavidade se estendendo para dentro de uma extremidade proximal do corpo, e uma estrutura de retenção, a estrutura de retenção (186) compreendendo uma projeção com uma seção transversal seccional de tamanho maior do que uma parte do corpo de implante adjacente;

um núcleo de fármaco (1010) disposto na câmara, o núcleo de fármaco incluindo uma superfície exposta configurada para distribuir uma liberação sustentada de um agente terapêutico; e um revestimento não poroso (1014) disposto sobre uma parte do núcleo de fármaco para definir a superfície exposta (1012) do núcleo de fármaco.
2. Implante ocular, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende uma projeção agarrável (964) estendendo-se parcialmente da parte extrema proximal do membro centralmente disposto, a projeção agarrável configurada para ficar contra ou próximo de uma entrada do lúmen ocular quando o membro centralmente disposto é implantado.