MX2008012601A

MX2008012601A - Metodos de suministro de farmaco, estructuras, y composiciones para un sistema nasolagrimal.

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Publication number: MX2008012601A
Application number: MX2008012601A
Authority: MX
Inventors: Eugene De Juan Jr; Stephen Boyd; Cary Reich; Mark Deem; Hanson S Gifford
Original assignee: Qlt Plug Delivery Inc
Priority date: 2006-03-31
Filing date: 2007-04-02
Publication date: 2009-02-10
Also published as: US20190054017A1; KR20110038144A; US8795711B2; AU2007234445A1; BRPI0709672B8; JP2017148605A; NZ571758A; HK1190908A1; JP2021176523A; RU2413480C2; US20140161863A1; US20200000715A1; CA2648066C; WO2007115259A2; RU2414199C2; EP2004172B1; KR20090014268A; US10300014B2; JP2009532132A; EP2010096B1

Abstract

Un implante para insertarse en un punto de un paciente comprende un cuerpo. El cuerpo tiene un extremo distante, un extremo cercano, y un eje entre ellos. El extremo distante del cuerpo se puede insertar distalmente a través del punto hacia el lumen canalicular. El cuerpo comprende un agente terapéutico incluido dentro de un núcleo de fármaco de matriz de agente. La exposición de la matriz de agente hacia el fluido lagrimal efectúa una liberación efectiva del agente terapéutico hacia el fluido lagrimal durante un período sostenido. El cuerpo tiene una funda dispuesta sobre la matriz de agente para inhibir la liberación del agente lejos del extremo cercano. El cuerpo también tiene una superficie externa configurada par acoplar los tejidos de pared luminal con el fin de inhibir la expulsión se dispone en él. En modalidades especificas, la matriz de agente comprende un polímero no bio-absorbible, por ejemplo, silicón en una mezcla no homogénea con el agente.

Description

MÉTODOS DE SUMINISTRO DE FÁRMACO. ESTRUCTURAS. Y COMPOSICIONES PARA UN SISTEMA NASO LAGRIMAL REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reclama el beneficio de acuerdo con USC 119(e) de la Solicitud Provisional Norteamericana No. 60/787,775 presentada el 31 de Marzo, del 2006, y de la Solicitud Provisional Norteamericana No. 60/871,864, presentada el 26 de Diciembre, del 2006, cuyas descripciones completas están incorporadas a la presente invención como referencia. Campo de la Invención La presente solicitud se refiere a implantes para utilizarse en o cerca del sistema de drenaje nasolagrimal, con modalidades que proporcionan implantes canaliculares, implantes de saco lagrimal, tapones de puntal y tapones de puntal con capacidades de suministro de fármacos. Antecedentes de la Invención Una variedad de desafíos enfrentan los pacientes y especialistas en el área del suministro de fármacos oculares. En particular, la naturaleza repetitiva de las terapias (inyecciones múltiples, introducción de regímenes de gotas para los ojos múltiples por día), los costos asociados, y la carencia de cumplimiento por parte del paciente, pueden impactar en forma significativa la eficacia de las terapias disponibles, conduciendo a una reducción en la visión y muchas veces la ceguera. El cumplimiento del paciente en tomar sus medicamentos, por ejemplo introducción de gotas para los ojos, puede ser errática, y en algunos casos, los pacientes pueden no seguir el régimen de tratamiento dirigido. La carencia de cumplimiento puede incluir, falla para introducir las gotas, técnicas inefectivas (menor introducción a la requerida), uso excesivo de las gotas (que conduce a efectos secundarios sistémicos), y uso de gotas no prescriptas o falla en seguir el régimen de tratamiento que requieren múltiples tipos de gotas. Muchos de los medicamentos pueden requerir que el paciente los introduzca 4 veces al día. Además del cumplimiento, el costo de al menos algunos medicamentos de gotas para los ojos cada vez es mayor, conduciendo a que algunos pacientes con ingresos limitados, se enfrenten con la elección de comprar sus necesidades básicas, u obtener sus prescripciones recomendadas. Muchas veces los seguros no cubren el costo total de los medicamentos de gotas para los ojos prescritos, o en algunos casos, las gotas para los ojos contienen múltiples y diferentes medicamentos. Además, en muchos casos, los medicamentos aplicados en forma tópica tienen un efecto ocular pico dentro de aproximadamente dos horas, después de lo cual se deben llevar a cabo aplicaciones adicionales de los medicamentos para mantener el beneficio terapéutico. Además, la inconsistencia de regímenes de medicamentos auto-administrados o ingeridos, puede dar como resultado una terapia subóptima. La Publicación PCT WO 06/014434 (Lazar), la cual está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia, puede ser relevante para estos y/o otros aspectos asociados con gotas para los ojos. Un método prometedor para el suministro de fármacos oculares es colocar un implante que libere un fármaco en el tejido cerca del ojo. Aunque este método puede ofrecer cierta mejoría con respecto a las gotas para los ojos, algunos problemas potenciales de este método pueden incluir el implante del implante en el lugar de tejido deseado, la retención del implante en el lugar de tejido deseado, y la liberación sostenida del fármaco en el nivel terapéutico deseado durante un período de tiempo prolongado. Por ejemplo, en el caso de tratamiento de giaucoma, la pérdida no detectada o prematura de un implante, puede dar como resultado que el fármaco no sea suministrado, y el paciente puede padecer potencialmente de una reducción en la visión, incluso posiblemente ceguera. A la luz de lo anterior, puede ser deseable proporcionar implantes de suministro de fármacos mejorados que superen al menos uno de los inconvenientes antes mencionados. Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona aparatos de implante, sistemas y métodos para el suministro de un agente terapéutico desde un punto de proyección del tejido ocular de un paciente.

En un primer aspecto, las modalidades de la presente invención proporcionan un implante para insertarse en un punto de proyección de un paciente. El punto de proyección proporciona una trayectoria de flujo de un fluido de lágrimas desde un ojo hasta el lumen canalicular. El implante comprende un cuerpo. El cuerpo tiene un extremo distal, un extremo próximo, y un eje entre ellos. El extremo distal del cuerpo se puede insertar en forma distal a través del punto de proyección dentro del lumen canalicular. El cuerpo comprende un agente terapéutico incluido dentro de un centro de fármaco de matriz del agente. La exposición de la matriz del agente al fluido de lágrimas efectúa una liberación de agente terapéutico efectivo dentro del fluido lagrimal durante un período sostenido. El cuerpo tiene una funda colocada sobre la matriz del agente que inhibe la liberación del agente fuera del extremo próximo. El cuerpo también tiene superficie externa configurada para encajar con los tejidos de la pared luminal, para inhibir la expulsión cuando se coloque en el mismo. En algunas modalidades, la matriz del agente comprende un polímero no-bio-absorbible, por ejemplo silicona en una mezcla no homogénea con el agente. La mezcla no homogénea puede comprender una matriz de silicona saturada con el agente terapéutico e inclusiones del agente terapéutico.

En muchas modalidades, la superficie externa del cuerpo puede colocarse en la funda, y la superficie externa puede definir una forma de cuerpo que inhibe la expulsión del cuerpo del punto de proyección. El cuerpo puede comprender además una estructura de soporte sobre la matriz del agente. La estructura de soporte puede definir una superficie externa y puede configurarse para inhibir la expulsión del cuerpo del punto de proyección. En modalidades específicas, la estructura de soporte recibe la funda y el centro del fármaco de la matriz del agente en el mismo, e inhibe la expulsión inadvertida de la matriz del agente en uso. La estructura del soporte puede comprender una bobina helicoidal. La estructura de soporte puede tener receptáculos en la misma, y el receptáculo puede recibir en forma ajustada la funda y la matriz del agente en el mismo, para permitir la comunicación de fluidos no restringida entre el extremo próximo y la película lagrimal en uso. La superficie externa puede expandirse radialmente cuando se liberan dentro del punto de proyección, y la expansión radial puede inhibir la expulsión del punto de proyección. En modalidades específicas, el agente comprende un análogo de prostaglandina, y el período prolongado comprende al menos tres meses. En muchas modalidades, se proporciona un implante para inserción en un paciente. El paciente tiene una trayectoria para el fluido lagrimal asociada con un ojo, y el implante comprende un cuerpo. El cuerpo puede comprender un agente terapéutico y una estructura de soporte. El cuerpo puede estar configurado, cuando se implanta en una ubicación objetiva a lo largo de la trayectoria de fluido lagrimal, que libera una cantidad de agente terapéutico dentro del fluido lagrimal cada día durante un período de liberación sostenida de días. La cantidad puede ser significativamente menor a una cantidad diaria recomendada administrada mediante gotas del agente terapéutico. Por ejemplo, la cantidad puede ser menor a 10% de la cantidad recomendada administrada por gotas. En modalidades específicas, la cantidad puede ser menor a 5% de la cantidad recomendada administrada por gotas. En muchas modalidades, el período comprende al menos tres semanas y puede comprender al menos tres meses. El agente terapéutico puede comprender maleato de Timolol. El cuerpo puede comprender dentro de un rango de aproximadamente 270 pg hasta aproximadamente 1350 pg del agente terapéutico. La cantidad liberada cada día puede estar entre el rango de aproximadamente 20 pg hasta aproximadamente 135 pg. En muchas modalidades, el agente terapéutico puede comprender un análogo de prostaglandina, por ejemplo Latanoprost y/o Bimatoprost, y el cuerpo puede comprender un agente terapéutico en un rango desde aproximadamente 3 pg hasta aproximadamente 135 pg. La cantidad puede estar dentro del rango de aproximadamente 5 ng hasta aproximadamente 500 ng. En modalidades específicas, el cuerpo puede comprender un agente terapéutico dentro de un rango de aproximadamente 5 pg hasta aproximadamente 30 pg, y la cantidad puede estar dentro del rango de aproximadamente 10 ng hasta aproximadamente 150 ng. En otro aspecto, las modalidades de la presente invención proporcionan un método para suministrar un agente terapéutico a un ojo que tiene un fluido lagrimal asociado. El método comprende colocar un centro de fármaco en el canalículo del ojo. El centro comprende una matriz e inclusiones del agente terapéutico dentro de la matriz. Una parte del centro del fármaco se expone a las lágrimas. El agente terapéutico se libera a las lágrimas del ojo. El agente terapéutico se disuelve en la matriz, de modo que la matriz permanece substancialmente saturada con el agente terapéutico, en tanto que el agente terapéutico es liberado a través de la parte expuesta en niveles terapéuticos durante un período sostenido. En muchas modalidades, el rango de liberación se determina substancialmente mediante la solubilidad del agente en el centro, la solubilidad del agente en las lágrimas y un área de la parte expuesta. El fármaco puede ser liberado a través de la parte expuesta en niveles terapéuticos de aproximadamente 90 días. El agente terapéutico puede comprender un análogo de prostaglandina, y las inclusiones del agente terapéutico comprenden un aceite. El agente terapéutico puede encapsularse dentro de la matriz, y la matriz puede comprender un polímero no bio-absorbible. En muchas modalidades, el agente terapéutico tiene una solubilidad en agua menor a aproximadamente al 0.03% en peso. El agente terapéutico puede ser liberado en niveles terapéuticos en respuesta a un tensoactivo de las lágrimas La funda puede colocarse sobre el centro para definir la parte expuesta, y la parte expuesta orientarse hacia el ojo en un extremo próximo del centro. En muchas modalidades, se proporciona un tapón de puntal para tratar glaucoma. El tapón comprende un cuerpo, no mayor a aproximadamente 2.0 mm de ancho. Cuando se inserta en el punto de proyección durante 35 días, el cuerpo suministra al menos una cantidad terapéutica de agente terapéutico cada día de los 35 días. En algunas modalidades, el cuerpo no mayor a aproximadamente 2.0 mm comprende un tamaño de sección transversal no mayor a aproximadamente 1.0 mm de ancho, mientras se inserta en el paciente. En modalidades específicas, el cuerpo comprende un centro de fármaco y el agente terapéutico es suministrado desde el centro del fármaco. El centro del fármaco puede no ser mayor a aproximadamente 1 mm de ancho, y el cuerpo puede no ser mayor a 2 mm de longitud.

En muchas modalidades, el método para tratar glaucoma se abastece con un tapón de puntal. El método comprende eluir al menos 10 ng por día de un agente terapéutico procedente del tapón de puntal durante al menos 90 días. En modalidades específicas, el agente terapéutico comprende al menos uno de Bimatoprost o Latanoprost. El agente terapéutico puede tener una solubilidad en agua no mayor a aproximadamente 0.03% en peso. En muchas modalidades, se proporciona un tapón de puntal para tratar un glaucoma, el tapón comprende un cuerpo. El cuerpo comprende un agente terapéutico, y el cuerpo se adapta para liberar el agente terapéutico en niveles terapéuticos en respuesta a un tensoactivo del ojo. En modalidades específicas, el agente terapéutico tiene una solubilidad en agua no mayor a aproximadamente 0.03% en peso. El agente terapéutico puede comprender ciclosporina. En muchas modalidades, se proporciona un tapón de puntal para tratar glaucoma. El tapón comprende un cuerpo del tapón. El cuerpo comprende un agente terapéutico. El cuerpo está adaptado para liberar de aproximadamente 80 a aproximadamente 120 ng del agente terapéutico en una lágrima del ojo durante al menos aproximadamente 20 días. En modalidades específicas, el agente terapéutico puede comprender al menos un Bimatoprost o Latanoprost. En algunas modalidades, se proporciona un tapón de puntal para tratar glaucoma. El tapón de puntal comprende un cuerpo. El cuerpo comprende un agente terapéutico almacenado dentro de un volumen no mayor a aproximadamente 0.02 cm3. El cuerpo está adaptado para suministrar niveles terapéuticos del agente terapéutico durante al menos aproximadamente 1 mes. En modalidades específicas, el cuerpo está adaptado para suministrar el agente terapéutico en niveles terapéuticos durante al menos aproximadamente 3 meses. El cuerpo puede ser adaptado para suministrar el agente terapéutico con un rango de liberación con un orden substancialmente de cero durante al menos un mes. En algunas modalidades, se proporciona una composición de materia para tratar glaucoma de un ojo que tiene una lágrima asociada. La composición comprende inclusiones. Las inclusiones comprenden una forma concentrada de un agente terapéutico. El agente terapéutico comprende una solubilidad en agua no mayor a aproximadamente 0.03% en peso. Una matriz de silicona encapsula las inclusiones. El agente terapéutico es soluble en la matriz de silicona para liberar el agente terapéutico de la matriz de silicón en la lágrima en niveles terapéuticos. En modalidades específicas, las inclusiones del agente terapéutico se encapsulan dentro de la matriz de silicón que comprende una mezcla no homogénea de las inclusiones encapsuladas dentro de la matriz de silicón. Las inclusiones pueden comprender un aceite de Latanoprost.

Breve Descripción de los Dibujos Las figuras 1-1 y 1-2 muestran estructuras de tejido anatómicas del ojo, adecuadas para utilizarse con implantes, de acuerdo con modalidades de la presente invención; La figura 1A muestra una vista de sección transversal superior de un implante de liberación sostenida para tratar un defecto óptico de un ojo, de acuerdo con una modalidad de la presente invención; La figura 1B muestra una vista de sección transversal lateral del implante de liberación sostenida de la figura 1A; La figura 1C muestra una vista en perspectiva de un implante de liberación sostenida con una estructura de retención de bobina, de acuerdo con una modalidad de la presente invención; La figura 1D muestra una vista en perspectiva de un implante de liberación sostenida con una estructura de retención que comprende puntales, de acuerdo con una modalidad de la presente invención; La figura 1E muestra una vista en perspectiva de un implante de liberación sostenida con una estructura de retención de jaula, de acuerdo con una modalidad de la presente invención; La figura 1F muestra una vista en perspectiva de un implante de liberación sostenida que comprende un centro y una funda, de acuerdo con una modalidad de la presente invención; La figura 1G ilustra en forma esquemática un implante de liberación sostenida que comprende un elemento de retención de restricción de flujo, un núcleo y una funda, de acuerdo con una modalidad de la presente invención; La figura 2A muestra una vista de sección transversal de un implante de liberación sostenida con un centro que comprende un área de superficie expuesta alargada, de acuerdo con una modalidad de la presente invención; La figura 2B muestra una vista de sección transversal de un implante de liberación sostenida con un centro que comprende un área de superficie expuesta expandida, de acuerdo con una modalidad de la presente invención; Las figuras 2C y 2D muestran una vista en perspectiva y vistas de sección transversal, respectivamente, de un implante de liberación sostenida con un centro que comprende un área de superficie expuesta reducida, de acuerdo con una modalidad de la presente invención; La figura 2E muestra una vista de sección transversal de un implante de liberación sostenida con un centro que comprende un área de superficie expuesta expandida con una indentación y almelas, de acuerdo con una modalidad de la presente invención; La figura 2F muestra una vista en perspectiva de un implante de liberación sostenida que comprende un centro con pliegues, de acuerdo con una modalidad de la presente invención; La figura 2G muestra una vista en perspectiva de un implante de liberación sostenida con un centro que comprende un canal con una superficie interna porosa, de acuerdo con una modalidad de la presente invención; La figura 2H muestra una vista en perspectiva de un implante de liberación sostenida con un centro que comprende canales porosos para incrementar la migración de fármaco, de acuerdo con una modalidad de la presente invención; La figura 21 muestra una vista en perspectiva de un implante de liberación sostenida con una superficie de centro de fármaco expuesta convexa, de acuerdo con una modalidad de la presente invención; La figura 2J muestra una vista lateral de un implante de liberación sostenida con un centro que comprende un área de superficie expuesta con varios miembros tipo cepillo suave que se extienden de la misma, de acuerdo con una modalidad de la presente invención; La figura 2K muestra una vista lateral de un implante de liberación sostenida con un centro de fármaco que comprende una superficie expuesta convexa y una estructura de retención, de acuerdo con una modalidad de la presente invención; La figura 2L muestra una vista lateral de un implante de liberación sostenida con un centro de fármaco que comprende una superficie indentada cóncava para incrementar el área de superficie expuesta del centro, de acuerdo con una modalidad de la presente invención; La figura 2M muestra una vista lateral de un implante de liberación sostenida con un centro de fármaco que comprende una superficie cóncava con un canal formado en la misma, para incrementar un área de superficie expuesta del centro, de acuerdo con una modalidad de la presente invención; La figura 3A muestra un implante con un cuerpo de funda con extensiones que adhieren el cuerpo y el centro de la funda al elemento de retención, de acuerdo con una modalidad de la presente invención; La figura 3B muestra un implante con un elemento de retención con una extensión que retiene un cuerpo y un centro de la funda, de acuerdo con una modalidad de la presente invención; Las figuras 4A y 4B muestran una vista de sección transversal de un implante con una estructura de retención que es más corta en longitud aunque mientras está en una configuración de perfil de sección transversal grande que en una configuración de perfil de sección transversal pequeña, de acuerdo con una modalidad de la presente invención; Las figuras 5A a 5C ilustran en forma esquemática el reemplazo de un centro de fármaco y un cuerpo de funda, de acuerdo con una modalidad de la presente invención; Las figuras 6A a 6C muestran el despliegue del implante de liberación sostenida, de acuerdo con una modalidad de la presente invención; Las figuras 7A y 7B muestran datos de elución de Latanoprost del día 1 y del día 14, respectivamente, para los tres diámetros del centro de 0.006 pulgadas (0.1524 mm), 0.012 pulgadas (0.3048 mm), y 0.025 pulgadas (0.635 mm) y tres concentraciones Latanoprost de aproximadamente 5%, 11% y 18%, de acuerdo con una modalidad de la presente invención; La figura 7C muestra datos de elución para Latanoprost de centros de fármaco con diámetro de 0.32 mm, y longitud de 0.95 mm con concentraciones de 5, 10 y 20% y pesos del fármaco de 3.5, 7 y 14 pg, respectivamente, de acuerdo con una modalidad de la presente invención; Las figuras 7D y 7E muestran la dependencia del rango de elución en un área de superficie expuesta del centro del fármaco para los tres diámetros del centro y tres concentraciones como en las figuras 7A y 7B de Latanoprost en los días 1 y día 14, respectivamente, de acuerdo con una modalidad de la presente invención; La figura 8A muestra perfiles de elución de ciclosporina de centros de fármaco en una solución de amortiguación con un tensoactivo y una solución de amortiguación con un tensoactivo, de acuerdo con una modalidad de la presente invención; La figura 9A muestra perfiles de elución normalizados en nano-gramos por aparato por día durante 100 días para una muestra de volumen de silicona con 1% Bimatoprost, de acuerdo con una modalidad de la presente invención; La figura 10A muestra perfiles de elución de Latanoprost desde los centros para cuatro formulaciones de Latanoprost de acuerdo con una modalidad de la presente invención; Descripción Detallada de la Invención Las figuras 1-1 y 1-2 muestran estructuras de tejido anatómico de un ojo 2 adecuadas para el tratamiento con implantes, de acuerdo con una modalidad de la presente invención. El ojo 2 incluye una cornea 4 y un iris 6. Una esclerótica 8 rodea la cornea 4 y el iris 6 y aparece en color blanco. La capa conjuntival 9 es substancialmente transparente, y está colocada sobre la esclerótica 8. Se localiza una lenta cristalina 5 dentro del ojo. Se localiza una retina 7 cerca de la parte de atrás del ojo 2 y es generalmente sensible a la luz. La retina 7 incluye una fóvea 7F que proporciona una alta agudeza visual y visión de color. La cornea 4 y la lente 5 refractan la luz para formar una imagen en la fóvea 7F y la retina 7. La potencia óptica de la cornea 4 y la lente 5 contribuye a la formación de imágenes en la fóvea 7F y retina 7. Las ubicaciones relativas de la cornea 4, la lente 5 y la fóvea 7F también son importantes para la calidad de la imagen. Por ejemplo, si la longitud axial del ojo 2 de la cornea 4 a la retina 7F es grande, el ojo 2 puede ser miope. Asimismo, durante el acomodo, la lente 5 se mueve hacia la cornea 4 para proporcionar una buena visión de cerca de los objetos próximos al ojo. Las estructuras de tejido anatómicas mostradas en la figura 1-1 también incluyen el sistema lagrimal, el cual incluye un canalículo superior 10 y un canalículo inferior 12, colectivamente los canalículos, y el ducto o saco naso-lagrimal 14. Los canalículos superiores e inferiores terminan en un punto superior 11 y un punto inferior 13, también referidos como aperturas puntales. Las aperturas puntales están situadas en una elevación ligera del extremo medio del margen del borde la unión 15 de las porciones ciliares y lagrimales cerca del canto medio 17. Las aperturas puntales son aberturas redondas o ligeramente ovoides rodeadas por un anillo de tejido conectivo. Cada una de las aberturas puntales 11, 13 conduce en una parte vertical 10a, 12a del canalículo respectivo antes de voltearse en forma horizontal para unir su otro canalículo en la entrada del saco lagrimal 14. Los canalículos son tubulares y están revestidos por un epitelio escamoso estratificado rodeado por tejido elástico que permite que el canalículo sea dilatado. La figura 1A, muestra una vista de sección transversal superior de un implante de liberación sostenido 100 para tratar un defecto óptimo en un ojo, de acuerdo con una modalidad de la presente invención. El implante 100 incluye un centro de fármaco 110. El centro de fármaco 110 es una estructura implantable que retiene un agente terapéutico. El centro del fármaco 110 comprende una matriz 170 que contiene inclusiones 160 de agente terapéutico. Las inclusiones 160 con frecuencia comprenderán una forma concentrada del agente terapéutico, por ejemplo una forma cristalina del agente terapéutico, y el agente terapéutico puede disolverse con el tiempo en la matriz 170 del centro del fármaco 110. La matriz 170 puede comprender una matriz de «siMcón o similar, y la mezcla del agente terapéutico dentro de la matriz 170 puede ser no homogénea. En muchas modalidades, la mezcla no homogénea comprende una parte de matriz de silicón que está saturada con el agente terapéutico y una parte de inclusiones que comprende inclusiones del agente terapéutico, de modo que la mezcla no homogénea comprende una mezcla no homogénea de fase múltiple. En algunas modalidades, las inclusiones 160 comprenden gotas de un aceite del agente terapéutico, por ejemplo aceite de Latanoprost. En algunas modalidades, las inclusiones 160 pueden comprender partículas del agente terapéutico, por ejemplo, partículas de Brimatroprost sólido en forma cristalina. En muchas modalidades, la matriz 170 encapsula inclusiones 160, y las inclusiones 160 pueden comprender micropartículas que tienen dimensiones de aproximadamente 1 pm hasta aproximadamente 100 µ?t?. Las inclusiones encapsuladas se disuelven en la matriz sólida circundante, por ejemplo silicona, que encapsula las micropartículas de modo que la matriz 170 es substancialmente saturada con el agente terapéutico, mientras que el agente terapéutico es liberado del centro. El centro del fármaco 110 está rodeado por un cuerpo de la funda 120. El cuerpo de la funda 120 puede ser substancialmente impermeable al agente terapéutico, de modo que el agente terapéutico con frecuencia es liberado de una superficie expuesta en un extremo del centro del fármaco 110 el cual no está cubierto con el cuerpo de la funda 120. Se conecta una estructura de retención 130 al centro del fármaco 110 y al cuerpo de la funda 120. La estructura de retención 130 está formada para retener el implante en una estructura de tejido hueca, por ejemplo, un punto de un canalículo, tal como se describe anteriormente. Un elemento de oclusión 140 está dispuesto en y alrededor de la estructura de retención 130. El elemento de oclusión 140 es impermeable al flujo lagrimal y obstruye la estructura de tejido hueca y también puede servir para proteger tejidos de la estructura de tejido de la estructura de retención 130, proporcionando una superficie de encaje de tejido más benigno. El cuerpo de la funda 120 incluye una parte de cuerpo de la funda 150 que se conecta a la estructura de retención 130 para tener el cuerpo de la funda 120 y el centro de fármaco 110. La parte del cuerpo de la funda 150 puede incluir un tope para limitar el movimiento del cuerpo de la funda 120 y el centro del fármaco 110. En muchas modalidades, la parte del cuerpo de la funda 150 puede formarse con una punta en forma de bulbo 150B. La punta en forma de bulbo 150B puede comprender una parte externa redondeada convexa que proporciona una entrada atraumática al momento de la introducción en el canalículo. En muchas modalidades, la parte del cuerpo de la funda 150B puede ser integral con el elemento oclusivo 140. La figura 1B muestra una vista de sección transversal lateral del implante de liberación sostenida de la figura 1A. El centro de fármaco 110 es cilindrico y se muestra con una sección transversal circular. El cuerpo de la funda 120 comprende una parte anular colocada en el centro del fármaco 110. La estructura de retención 130 comprende varios puntales longitudinales 131. Los puntales longitudinales 131 están conectados juntos cerca de los extremos de la estructura de retención. Aunque se muestran puntales longitudinales, los puntales circunferenciales también pueden ser utilizados. El elemento de oclusión 140 está soportado por, y dispuesto en los puntales longitudinales 131 de la estructura de retención 130 y pueden comprender una membrana radialmente expandible similar. La figura 1C, muestra una vista en perspectiva de un implante de liberación sostenida 102 con una estructura de retención de bobina 132, de acuerdo con una modalidad de la presente invención. La estructura de retención 132 comprende una bobina y retiene un centro del fármaco 112. Un lumen, por ejemplo el canal 112C, puede extenderse a través del centro del fármaco 112 para permitir el flujo lagrimal a través del lumen para el suministro de agente terapéutico para aplicaciones nasales y sistémicas del agente terapéutico. Además o en combinación con el canal 112C, la estructura de retención 132 y el centro 112 pueden ser diseñadas para permitir el flujo lagrimal alrededor del centro del fármaco y el cuerpo de la funda, mientras que el elemento de retención retiene el tejido del canalículo fuera del centro del fármaco. El centro del fármaco 112 puede ser parcialmente cubierto. El cuerpo de la funda comprende un primer componente 122A que' cubre un primer extremo del centro del fármaco 112 y un segundo componente 122B que cubre un segundo extremo del centro del fármaco. Se puede colocar un elemento de oclusión en la estructura de retención y/o la estructura de retención puede ser recubierta con un baño tal como se describió anteriormente. La figura 1D muestra una vista en perspectiva de un implante de liberación sostenida 104 con una estructura de retención 134 que comprende puntales, de acuerdo con una modalidad de la presente invención. La estructura de retención 134 comprende puntales longitudinales y retiene un centro de fármaco 114. El centro de fármaco 114 está cubierto con un cuerpo de la funda 124 en la mayor parte del centro de fármaco 114. El centro de fármaco libera el agente terapéutico a través de un extremo expuesto y el cuerpo de la funda 124 es anular en la mayor parte del centro del fármaco tal como se describió anteriormente. Se puede colocar un elemento de oclusión en la estructura de retención o la estructura de retención puede ser recubierta con un baño tal como se describió anteriormente. Se puede encajar una protuberancia con un instrumento, por ejemplo un gancho, un lazo, una sutura, o anillo 124R, que se puede extender desde el cuerpo de la funda 124 para permitir la eliminación del centro de fármaco y el cuerpo de la funda juntos para facilitar el reemplazo del cuerpo de la funda y el centro del fármaco, mientras que la estructura de retención permanece implantada en el canalículo. En algunas modalidades, se puede encajar una protuberancia con un instrumento que comprende un gancho, un lazo, una sutura o un anillo, que se puede extender desde la estructura de retención 134 para permitir la eliminación del implante de liberación sostenida, eliminando la estructura de retención con la protuberancia, el centro de fármaco y el cuerpo de la funda. La figura 1E muestra una vista en perspectiva de un implante de liberación sostenida 106 con una estructura de retención de jaula 136, de acuerdo con una modalidad de la presente invención. La estructura de retención 136 comprende varias hebras conectadas de metal y retiene el centro de fármaco 116. El centro de fármaco 116 está cubierto con un cuerpo de la funda 126 en la mayor parte del centro de fármaco 116. El centro de fármaco libera agente terapéutico a través de un extremo opuesto y el cuerpo de la funda 126 es anular en la mayor parte del centro del fármaco tal como se describió anteriormente. Se puede colocar un elemento de oclusión sobre la estructura de retención o la estructura de retención puede recubrirse con un baño tal como se describió anteriormente. La figura 1F muestra una vista en perspectiva de un implante de liberación sostenida que comprende un centro y una funda 118, de acuerdo con una modalidad de la presente invención. El centro de fármaco 118 está cubierto con un cuerpo de la funda 128 en la mayor parte del centro de fármaco 118. El centro de fármaco libera agente terapéutico a través de un extremo opuesto y el cuerpo de la funda 128 es anular en la mayor parte del centro del fármaco tal como se describió anteriormente. El rango de liberación del agente terapéutico se controla mediante el área de superficie del centro de fármaco expuesto y los materiales incluidos dentro del centro del fármaco 118. En muchas modalidades, el rango de elución del agente terapéutico está fuerte y substancialmente relacionado con el área de superficie expuesta del centro del fármaco, y depende débilmente de la concentración del fármaco colocado en las inclusiones en el centro de fármaco. Para superficies expuestas circulares, el rango de elución depende fuertemente del diámetro de la superficie expuesta, por ejemplo, el diámetro de una superficie de centro de fármaco expuesta cerca de un extremo de un centro de fármaco cilindrico. Dicho implante puede implantarse en tejidos oculares, por ejemplo debajo de la capa de tejido conjuntival 9 del ojo y ya sea arriba de la capa de tejido de esclerosis 8, tal como se muestra en la figura 1F, o únicamente parcialmente dentro de la capa de tejido de esclerosis, para no penetrar el tejido esclerótico. Se deberá observar que el centro de fármaco 118 puede utilizarse con cualesquiera de las estructuras de retención y elementos oclusivos tal como se describe en la presente invención. En una modalidad, el centro del fármaco se implanta entre la esclerosis 8 y la conjuntiva 9 sin el cuerpo de la funda 128. En esta modalidad sin el cuerpo de la funda, las características físicas de centro de fármaco pueden ajustarse para compensar la superficie expuesta incrementada del centro del fármaco, por ejemplo reduciendo la concentración del agente terapéutico disuelto en la matriz del centro de fármaco tal como se describe en la presente invención. La figura 1G ilustra en forma esquemática un implante de liberación sostenida 180 que comprende una estructura de retención que restringe el flujo 186, un centro 182 y una funda 184, de acuerdo con una modalidad de la presente invención. El cuerpo de la funda 184 puede cubrir al menos parcialmente el centro del fármaco 182. El centro del fármaco 182 puede contener partículas de agente terapéutico en el mismo para proporcionar una liberación sostenida del agente terapéutico. El centro de fármaco 182 puede incluir un área de superficie convexa expuesta 182A. Un área de superficie convexa expuesta 182A puede proporcionar un área de superficie incrementada para liberar al agente terapéutico. Un elemento de oclusión 188 se puede colocar en la estructura de retención 186 para bloquear el flujo de lágrimas a través del canalículo. En muchas modalidades, la estructura de retención 186 puede localizarse dentro de la estructura oclusiva 188 para proporcionar el elemento oclusivo integrado con la estructura de retención. La estructura de retención de restricción de flujo 186 y el elemento de oclusión 188 pueden ser diseñados para bloquear el flujo lagrimal a través del canalículo. Los centros y cuerpos de funda aquí descritos pueden ser implantados en una variedad de tejidos en varias formas. Muchos de los centros y fundas aquí descritos, en particular las estructuras que se describen con referencia a las figuras 2A a 2J, se pueden implantar solas como tapones puntales. Como alternativa, muchos de los centros y cuerpos de funda aquí descritos pueden comprender un centro de fármaco, cuerpo de la funda y/o similar para ser implantados con las estructuras de retención y elementos oclusivos aquí descritos. La figura 2A muestra una vista de sección transversal de un implante de liberación sostenido 200 con un centro que comprende un área de superficie expuesta alargada, de acuerdo con una modalidad de la presente invención. Se cubre un centro de fármaco 210 con un cuerpo de la funda 220. El cuerpo de la funda 220 incluye una abertura 220A. La abertura 220 tiene un diámetro que se aproxima al diámetro de sección transversal máximo del centro del fármaco 210. El centro de fármaco 210E incluye una superficie expuesta 210E, también referida como una superficie activa. La superficie expuesta 210E incluye 3 superficies: una superficie anular 210A, una superficie cilindrica 210B y una superficie de extremo 210C. La superficie anular 210A tiene un diámetro externo que se aproxima al diámetro de sección transversal máxima del centro 210 y un diámetro interno que se aproxima al diámetro externo de la superficie cilindrica 210B. La superficie de extremo 210C tiene un diámetro que coincide con el diámetro de la superficie cilindrica 210B. El área de superficie de la superficie expuesta 210E es la suma de las áreas de la superficie anular 210A, la superficie cilindrica 210B y la superficie de extremo 210C. El área de superficie puede ser incrementada por el tamaño del área de superficie cilindrica 210B que se extiende en forma longitudinal a lo largo del eje del centro 210. La figura 2B muestra una vista de sección transversal de un implante de liberación sostenido 202 con un centro 212 que comprende un área de superficie expuesta alargada 212A, de acuerdo con una modalidad de la presente invención. Un cuerpo de la funda 222 se extiende sobre el núcleo 212. El agente de tratamiento puede ser liberado del centro tal como se describió anteriormente. El área de superficie expuesta 212A es aproximadamente cónica, puede ser de forma elipsoidal o esférica, y se extiende hacia afuera del cuerpo de la funda para incrementar el área de superficie expuesta del centro del fármaco 212. Las figuras 2C y 2D muestras vistas en perspectiva y de sección transversal, respectivamente, de un implante de liberación sostenida 204 con un centro de fármaco 214 que comprende un área de superficie expuesta reducida 214A, de acuerdo con una modalidad de la presente invención. El centro de fármaco 214 está guardado dentro de un cuerpo de la funda 224. El cuerpo de la funda 22 incluye una parte de extremo anular 224A que define una abertura a través de la cual se extiende un centro de fármaco 214. El centro de fármaco 214 incluye una superficie expuesta 214A que libera el agente terapéutico. La superficie expuesta 214A tiene un diámetro 214D que es menor a una dimensión máxima, por ejemplo, un diámetro máximo, a través de un centro de fármaco 214. La figura 2E muestra una vista de sección transversal de un implante de liberación sostenido 206 con un centro de fármaco 216 que comprende un área de superficie expuesta alargada 216A con almelas que se extienden desde la misma, de acuerdo con una modalidad de la presente invención. Las almelas incluyen varios dedos separados 216F que proporcionan un área de superficie incrementada de la superficie expuesta 216A. Además del área de superficie incrementada proporcionada por las almelas, el centro de fármaco 216 también puede incluir una indentación 2161. La indentación 2161 puede tener la forma de un cono invertido. El centro 216 está cubierto con un cuerpo de la funda 226. El cuerpo de la funda 226 se abre en un extremo para proporcionar una superficie expuesta 216A en el centro de fármaco 216. El cuerpo de la funda 226 también incluye dedos y tiene un patrón de almelas que corresponde con el número 216. La figura 2F muestra una vista en perspectiva de un implante de liberación sostenido 250 que comprende un centro con dobleces, de acuerdo con una modalidad de la presente invención. El implante 250 incluye un centro 260 de un cuerpo de la funda 270. El centro 260 tiene una superficie expuesta 260A en el extremo del centro que permite la migración de fármaco al fluido lagrimal o de película lagrimal circundante. El centro 260 también incluye pliegues 260F. Los pliegues 260F incrementan el área de superficie de centro que está expuesta al fluido lagrimal o al fluido de película lagrimal circundante. Con este incremento en el área de superficie expuesta, los pliegues 260F incrementan la migración del agente terapéutico desde el centro 260 dentro del fluido lagrimal o del fluido de película lagrimal y el área de tratamiento objetivo. Los pliegues 260F se forman para que el canal 260C se forme en el centro 260. El canal 260C se conecta al extremo del centro en una abertura en la superficie expuesta 260A y proporciona la migración del agente de tratamiento. Por lo tanto, el área de superficie expuesta total del centro 260 incluye una superficie expuesta 260A que se expone directamente al fluido lagrimal o de película lagrimal y las superficies de los pliegues 260F que se exponen al fluido lagrimal o de película lagrimal mediante la conexión del canal 260C con la superficie expuesta 260A y el fluido lagrimal o de película lagrimal. La figura 2G muestra una vista en perspectiva de un implante de liberación sostenida con un centro que comprende un canal en una superficie porosa interna, de acuerdo con una modalidad de la presente invención. El implante 252 incluye un centro 262 de un cuerpo de la funda 272. El centro 262 tiene una superficie expuesta 262A en el extremo del centro que permite la migración de fármaco al fluido lagrimal o de película lagrimal circundante. El centro 262 también incluye un canal 262C. El canal 262C incrementa el área de superficie del canal con una superficie interna porosa 262P formada dentro del canal contra el centro. El canal 262C se extiende hacia el extremo del centro cerca de la superficie expuesta 262A del centro. El área de superficie del centro que se expone al fluido lagrimal o de película lagrimal circundante puede incluir el interior del centro 262, el cual está expuesto al canal 262C. Este incremento en área de superficie expuesta puede incrementar la migración del agente terapéutico desde el centro 262 dentro del fluido lagrimal o de película lagrimal y el área de tratamiento objetivo. Por lo tanto, él área de superficie expuesta total del centro 262 puede incluir la superficie expuesta 260A que se expone directamente al fluido lagrimal o de película lagrimal y la superficie interna porosa 262P que se expone a los fluidos lagrimal o de película lagrimal mediante la conexión del canal 262C con la superficie expuesta 262A y el fluido lagrimal o de película lagrimal. La figura 2H, muestra una vista en perspectiva de un implante de liberación sostenida 254 con un centro 264 que comprende canales para incrementar la migración de fármaco, de acuerdo con una modalidad de la presente invención. El implante 254 incluye un centro 264 de una funda 274. La superficie expuesta 264A se localiza en el extremo del centro 264, aunque la superficie expuesta puede colocarse en otros lugares. La superficie expuesta 264A permite la migración de fármaco al fluido lagrimal o de película lagrimal circundante. El centro 264 también incluye canales 264C. Los canales 264C se extienden a la superficie expuesta 264. Los canales 264C son lo suficientemente grandes para que el fluido lagrimal o de película lagrimal pueda ingresar a los canales y por consiguiente incrementar el área de superficie del centro 264, la cual está en contacto con el fluido lagrimal o de película lagrimal. El área de superficie del centro que se expone al fluido lagrimal o de película lagrimal circundante incluye las superficies internas 264P del centro 262 que define los canales 264C. Con este incremento en el área de superficie expuesta, los canales 264C incrementan la migración del agente terapéutico desde el centro 264 dentro del fluido lagrimal o de película lagrimal y el área de tratamiento objetivo. Por lo tanto, el área de superficie expuesta total del centro 264 incluye la superficie expuesta 264A que está expuesta directamente al fluido lagrimal o de película lagrimal y la superficie interna 264P que se expone a los fluido lagrimal o de película lagrimal a través de la conexión de los canales 262C con la superficie expuesta 264A y el fluido lagrimal o de película lagrimal. La figura 21 muestra una vista en perspectiva de un implante de liberación sostenido 256 con un centro de fármaco 266 que comprende una superficie expuesta convexa 266A de acuerdo con una modalidad de la presente invención. El centro del fármaco 266 está cubierto parcialmente con una funda del cuerpo 276 que se extiende al menos parcialmente sobre el centro de fármaco 266 para definir la superficie expuesta convexa 266A. El cuerpo de la funda 276 comprende una parte de flecha 276S. La superficie expuesta convexa 266A proporciona un área de superficie expuesta incrementada arriba del cuerpo de la funda. Un área de sección transversal de la superficie expuesta convexa 266A es mayo al área de sección transversal de la parte 276S del cuerpo de la funda 276.

Además del área de sección transversal más grande, la superficie expuesta convexa 266A tiene un área de superficie más grande debido a la forma convexa la cual se extiende hacia afuera del centro. El cuerpo de la funda 276 comprende varios dedos 276F que soportan el centro del fármaco 266 en el cuerpo de la funda y proporciona soporte al centro del fármaco para retener el centro del fármaco 266 en su lugar en el cuerpo de la funda 276. Los dedos 276F están separados para permitir la migración de fármaco del centro hacia el fluido lagrimal o de película lagrimal entre los dedos. Las protuberancias 276P se extienden hacia afuera en el cuerpo de la funda 276. Las protuberancias 276P pueden ser presionadas hacia adentro para expulsar el núcleo del fármaco 266 del cuerpo de la funda 276. El centro de fármaco 266 puede ser reemplazado con otro centro de fármaco después de un tiempo adecuado, por ejemplo, después de que el centro del fármaco 266 ha liberado la mayor parte del agente terapéutico. La figura 2J muestra una vista lateral de un implante de liberación sostenida 258 con un centro 268 que comprende un área de superficie expuesta con varios elementos tipo cepillo blando 268F, de acuerdo con una modalidad de la presente invención. El centro del fármaco 268 está cubierto parcialmente con un cuerpo de la funda 278 que se extiende al menos parcialmente a través del centro del fármaco para definir el área expuesta 268F. El cuerpo de la funda 278 comprende una parte de flecha 278S. Los elementos tipo cepillo blando 268F se extienden hacia afuera desde el centro del fármaco 268 y proporcionan un área de superficie expuesta incrementada al centro del fármaco 268. Los elementos tipo cepillo blando 268F también son suaves y elásticos y se flexionan fácilmente de modo que estos miembros no originen irritación al tejido circundante. Aunque el centro del fármaco 268 puede ser elaborado de muchos materiales tal como se explicó anteriormente, la silicona es un material adecuado para la fabricación del centro de fármaco, que comprende el cepillo blando tipo los miembros 268F. La superficie expuesta 268A del centro de fármaco 268, también incluye una indentación 268I de modo que al menos una parte de la superficie expuesta 268A sea cóncava. La figura 2K muestra una vista lateral de un implante de liberación sostenida 259 con un centro de fármaco 269 que comprende una superficie expuesta convexa 269A, de acuerdo con una modalidad de la presente invención. El centro del fármaco 269 está cubierto parcialmente con un cuerpo de la funda 279 que se extiende al menos parcialmente sobre el centro del fármaco 269 para definir una superficie expuesta convexa 269A. El cuerpo de la funda 279 comprende una parte de flecha 279S. La superficie expuesta convexa 269 proporciona un área de superficie expuesta incrementada arriba del cuerpo de la funda. Un área de sección transversal de la superficie expuesta convexa 269A es mayor a un área de sección transversal de la parte de flecha 279S del cuerpo de la funda 279. Además del área de sección transversal más grande, la superficie expuesta convexa 269A tiene un área de superficie más grande debido a la forma convexa que se extiende hacia afuera en el centro. Se puede adherir una estructura de retención 289 al cuerpo de la funda 279. La estructura de retención 289 puede comprender cualesquiera de las estructuras de retención tal como aquí se describen, por ejemplo una bobina que comprende una aleación de memoria de forma superelástica tal como Nitinol™. La estructura de retención 289 puede ser recubierta con un baño para hacer biocompatible la estructura de retención 289. La figura 2L, muestra una vista lateral de un implante de liberación sostenida 230 con un centro de fármaco 232 que comprende una superficie indentada cóncava 232A para incrementar el área de superficie expuesta del centro, de acuerdo con una modalidad de la presente invención. El cuerpo de la funda 234 se extiende al menos parcialmente sobre el centro del fármaco 232. La superficie indentada cóncava 232A se forma en un extremo expuesto del centro del fármaco 232 para proporcionar un área de superficie expuesta incrementada. La figura 2M muestra una vista lateral de un implante de liberación sostenido 240 con un centro del fármaco 242 que comprende una superficie cóncava 242A con un canal 242C formado en la misma para incrementar un área de superficie expuesta del centro, de acuerdo con una modalidad de la presente invención. Un cuerpo de la funda 244 se extiende al menos parcialmente en el centro del fármaco 242. La superficie indentada cóncava 242A se forma en un extreme expuesto del centro del fármaco 232 para proporcionar un área de superficie expuesta incrementada del centro del fármaco. El canal 242C formado en el centro del fármaco 242 proporciona un área de superficie expuesta incrementada del centro del fármaco. El canal 242C puede extenderse hacia la superficie indentada cóncava 242A, de modo que el canal 242C proporciona un incremento en el área de superficie del centro expuesto a las lagrimas o película lagrimal. La figura 3A muestra un implante 310 que comprende un cuerpo de la funda 320 con extensiones 322, de acuerdo con una modalidad de la presente invención. Las extensiones 322 adhieren el cuerpo de la funda 320 al elemento de retención para retener el centro cerca del punto. El cuerpo de la funda 320 se extiende sobre el centro 330 para definir una superficie expuesta 332 del centro 330. Las extensiones 322 pueden ser elásticas y encajar con el elemento de retención y/o elemento oclusivo para adherir el centro del cuerpo de la funda al elemento de retención para retener el centro cerca del punto. La figura 3B muestra un implante 350 que comprende un elemento de retención 380 con una extensión 382, de acuerdo con una modalidad de la presente invención. La extensión 382 retiene un cuerpo de la funda 360 y un centro 370. El cuerpo de la funda 360 se extiende sobre el centro 370 para definir una superficie expuesta 372 del centro 370. La superficie expuesta 372 está colocada cerca del extreme próximo del centro 370. La extensión 382 se extiende hacia abajo para retener el centro 370 y el cuerpo de la funda 370. Las figuras 4A y 4B muestran una vista de sección transversal de un implante 400 con una estructura de retención 430 que es más corta en longitud, mientras está en una configuración de perfil de sección transversal grande que en una configuración de perfil de sección transversal pequeña, de acuerdo con una modalidad de la presente invención. El implante 400 incluye un extremo distal 402 y un extremo próximo 404. El implante 400 incluye un centro de fármaco 410 y un cuerpo de la funda 420. El cuerpo de la funda 420 cubre al menos parcialmente el centro de fármaco 410 y define una superficie expuesta 412 del centro del fármaco 410. Se puede adherir un elemento de oclusión 440 a, y ser soportado por, la estructura se retención 430. El elemento de oclusión 440 se puede mover con la estructura de retención 430, por ejemplo, cuando el elemento de retención 430 se expande desde una configuración de perfil pequeña hacia una configuración de perfil grande. En muchas modalidades, la estructura de retención y el elemento de oclusión están diseñados para corresponder a un diámetro del canaliculus, por ejemplo para corresponder con un diámetro del canaliculus o ligeramente mayor al diámetro canalicular, para obstruir de esta forma el flujo de fluido a través del canaliculus y/o anclarse en el mismo.

Tal como se muestra en la figura 4A, la estructura de retención 430 y el elemento de oclusión 440 están en una configuración de perfil pequeña. Dicha configuración de perfil pequeña puede ocurrir, aunque el elemento de oclusión y la estructura de retención se coloquen en una punta de una herramienta de inserción y se cubran para despliegue. El elemento de retención 430 y el elemento de oclusión 440 se extienden completamente a lo largo de la longitud del cuerpo de la funda 420 y el centro del fármaco 410. El elemento de retención 430 está adherido al cuerpo de la funda 420 cerca del extremo distal 402. En muchas modalidades, la estructura de retención 430 y el elemento de oclusión 440 tienen diámetros diferentes que están diseñados para ajusfar dentro y deslizarse dentro del canalículo mientras está en la configuración del perfil pequeño, y la estructura de retención y el elemento de oclusión pueden estar diseñados para anclar dentro del canalículo, mientras que está en la segunda configuración de perfil grande. Tal como se muestra en la figura 4B, la estructura de retención 430 y el elemento de oclusión 440 están en la configuración de perfil grande. Dicha configuración de perfil grande puede ocurrir cuando el elemento de oclusión y la estructura de retención se colocan en el canalículo. En la configuración de perfil grande, la longitud del elemento de oclusión 440 y la estructura de retención 430 es más corta que en la configuración de perfil pequeño, por una distancia 450. El extremo próximo de la estructura de retención 430 y el elemento de oclusión 440 pueden deslizarse sobre el cuerpo de la funda 420 cuando el cuerpo de la funda y la estructura de retención asumen la configuración de perfil grande, de modo que el extremo próximo del centro de fármaco 410 y el cuerpo de la funda 420 se extiendan desde la estructura de retención y el elemento de oclusión. En algunas modalidades, el cuerpo de la funda es más corto que el centro del fármaco 410 por la distancia 450, de modo que se expone más del centro del fármaco, mientras que la estructura de retención y el elemento de oclusión están en la configuración de perfil grande, que lo que se expone mientras que la estructura de retención y el elemento de oclusión están en la configuración del perfil pequeña. En dichas modalidades, la estructura de retención y el elemento de oclusión se retractan para exponer el centro del fármaco. Las figuras 5A y 6 muestran modalidades de herramientas que pueden ser utilizadas para insertar muchos de los implantes tal como aquí se describen.

La figura 5A muestra una herramienta de inserción 500 para insertar un implante en el punto o un émbolo 530 que puede ser oprimido, de acuerdo con una modalidad de la presente invención. La herramienta de inserción 500 incluye un dilatador 510 que puede ser insertado en el punto para dilatar previamente el punto antes de la inserción de un implante. Un implante 520 puede ser cargado previamente en la ranura 500 antes de la dilatación del punto. Se puede conectar un cable interno 540 al implante 520 para retener el implante. Después de la dilatación previa del punto con el dilatador 510, la herramienta 500 puede ser utilizada para insertar el implante 520 en el punto. Mientras que el implante 520 esté colocado en el punto, el émbolo 530 puede ser oprimido para encajar el cable 540 y liberar el implante 520 de la herramienta 500. En algunas modalidades, el cable 540 puede comprender una punta de aguja apilada que penetra el implante 520. El implante 520 puede comprender un centro del fármaco con un material elástico, por ejemplo silicona, de modo que el material del centro del fármaco se contraiga cuando se elimina la aguja. La figura 5B muestra una herramienta de inserción 550 para insertar un implante 570 en el punto con un émbolo que se puede deslizar, de acuerdo con una modalidad de la presente invención. La herramienta de inserción 550 incluye un dilatador 560 con una sección cónica para dilatar el punto. El implante 550 incluye un émbolo 580 que puede deslizarse en forma distal para avanzar el implante 570 dentro del lumen. Se conecta una flecha 590 al ángulo 580 para avanzar el implante 570 en forma distal cuando el émbolo 580 es avanzado en forma distal. Aunque el punto es dilatado con el dilatador 560, el émbolo 580 puede ser avanzado en forma distal para colocar el implante 570 en el lumen canalicular cerca del punto. En muchas modalidades, se puede oprimir un botón para avanzar en forma distal el implante dentro del lumen, por ejemplo un botón conectado a la flecha 590 con un mecanismo intermedio. La figura 6 muestra una herramienta de inserción 600 para insertar un implante en un punto con una funda 610 que se retracta para colocar el implante en el lumen canalicular, de acuerdo con una modalidad de la presente invención. Al menos una parte de la funda 610 está formada para dilatar el punto. La funda 610 está formado para mantener un implante 620 en una configuración de perfil pequeña. La herramienta de 600 incluye una estructura anular 615, la cual puede comprender una parte de su cuerpo 605 de la herramienta de inserción 600. La funda 610 y la estructura anular 615 están formados para dilatar el punto y con frecuencia comprenden superficies inclinadas en forma próxima para dilatar el punto. El implante 620, la funda 610 y la estructura anular 615 pueden ser insertadas al menos parcialmente en el punto para colocar el implante en el lumen canalicular. La estructura anular 615 está colocada sobre la funda 610 de modo que la funda 610 pueda ser retractado y deslizarse debajo de la estructura anular 615. Se puede conectar un tope 625 al cuerpo 605 para retener el implante 620 en la profundidad deseada dentro del lumen canalicular, mientras que la funda 610 es retractado en forma próxima para exponer el implante 620. Una vez que el implante 620 ha sido colocado en el lumen canalicular en la profundidad deseada en relación con el punto, la funda 610 es retractado para exponer el implante 620 en la ubicación deseada en el lumen canalicular. Un émbolo 630 puede ser utilizado para retractar la funda 610. Una flecha 640 acopla en forma mecánica la funda 610 al émbolo 630. Por lo tanto, la retracción del émbolo 630 en la dirección próxima puede retractar la funda 610 en la dirección próxima para exponer el implante 620 en la ubicación deseada en el lumen canalicular 620. El implante 620 puede ser cualesquiera de los implantes tal como aquí se describen. Con frecuencia el implante 620 comprenderá un elemento elástico que se expande a una configuración de perfil grande cuando la funda 610 es retractado. En muchas modalidades, la herramienta de inserción 600 puede incluir un dilatador para dilatar el punto antes de la inserción del implante, y el dilatador puede ser colocado en un extremo de la herramienta de inserción que está en forma opuesta al extremo cargado con el implante, tal como se describió anteriormente. Las figuras 5A a 5C, ilustran en forma esquemática el reemplazo de un centro de fármaco 510 y un cuerpo de funda 520, de acuerdo con una modalidad de la presente invención. Un implante 700 comprende un centro 510, un cuerpo de funda 520 y una estructura de retención 530. El implante 500 puede incluir un soporte del elemento de oclusión a través de y movible con la estructura de retención 530. Con frecuencia la estructura de retención 530 puede asumir una primera configuración de perfil pequeña antes del implante, y una segunda configuración de perfil grande mientras está implantada. La estructura de retención 530 se muestra en la configuración de perfil grande y se implanta en el lumen canalicular. El cuerpo de funda 520 incluye la extensión 525A y la extensión 525B, para adherir el cuerpo de la funda y el centro del fármaco a la estructura de retención 530, de modo que el cuerpo de la funda y el centro del fármaco sean retenidos por la estructura de retención 530. El centro de fármaco 510 y el cuerpo de la funda 520 pueden ser eliminados juntos, mediante la extracción del centro del fármaco 510 en forma próxima tal como se muestra mediante la flecha 530. La estructura de retención 530 puede permanecer implantada en el tejido canalicular después de que el centro del fármaco 510 y el cuerpo del fármaco 520 han sido eliminados tal como se muestra en la figura 5B. Un centro de reemplazo 560 y un cuerpo de funda de reemplazo 570 pueden insertarse juntos tal como se muestra en la figura 5C. Dicho reemplazo puede ser deseable después de que el centro del fármaco 510 ha liberado cantidades efectivas del agente terapéutico, de modo que el suministro del agente terapéutico en el centro del fármaco haya disminuido, y el rango del agente terapéutico liberado esté cerca del nivel mínimo efectivo. El cuerpo de la funda de reemplazo 570 incluye la extensión 575A y la extensión 575B. El centro del fármaco de reemplazo 560 y el cuerpo de la funda de reemplazo 570 pueden ser avanzados en forma distal tal como se muestra en la flecha 590, para insertar el centro del fármaco de reemplazo 560 y el cuerpo de funda de reemplazo 570 en la estructura de retención 530. La estructura de retención 530 permanece substancialmente en el mismo lugar, mientras que el centro del fármaco de reemplazo 560 y el cuerpo de funda de reemplazo 570 se insertan en el miembro elástico 530. Las figuras 6A a 6C muestran el despliegue de un implante de liberación sostenida, de acuerdo con una modalidad de presente invención. Tal como se muestra en la figura 6A, se inserta un instrumento de despliegue 610 en un canalículo 600 a través del punto de proyección 600A. Se carga un implante de liberación sostenida 620 en una punta del instrumento de despliegue 610, y la funda 612 cubre el implante de liberación sostenida 620. La estructura de retención 630 asume una configuración de perfil pequeño cuando la funda 612 está colocada sobre la estructura de retención 630. Tal como se muestra en la figura 6B, la funda exterior 612 del instrumento de despliegue 610 se extrae para exponer una estructura de retención 630 del implante de liberación sostenida 620. La parte expuesta del elemento de retención 630 asume una configuración de perfil grande. Tal como se muestra en la figura 6C, el instrumento de despliegue 610 ha sido eliminado y el implante de liberación sostenido 620 es implantado en el canalículo 600. Un centro de fármaco 640 se adhiere a la estructura de retención 630 y se retiene en el canalículo. Una funda del cuerpo externo 650 cubre al menos una parte del centro del fármaco 640 y el centro del fármaco 640 libera un agente terapéutico en una lágrima líquida o película lagrimal 660 cerca del punto de proyección 600A del canalículo 600. CUERPO DE LA FUNDA El cuerpo de la funda comprende formas y materiales adecuados para controlar la migración del agente terapéutico del centro de fármaco. El cuerpo de la funda aloja el centro y puede adaptarse de manera ajustada contra el centro. El cuerpo de la funda se elabora de un material que es sustancialmente impermeable al agente terapéutico, de modo que el rango de migración del agente terapéutico puede s'er controlado en gran parte a través del área de superficie expuesta del centro de fármaco que no está cubierto por el cuerpo de la funda. En muchas modalidades, la migración del agente terapéutico a través del cuerpo de la funda puede ser de aproximadamente una décima de la migración del agente terapéutico a través de la superficie expuesta del centro del fármaco, o menos, siendo con frecuencia una centésima o menos. En otras palabras, la migración del agente terapéutico a través del cuerpo de la funda es al menos aproximadamente de un orden de magnitud menor a la migración del agente terapéutico a través de la superficie expuesta el centro del fármaco. Los materiales del cuerpo de la funda adecuados pueden incluir poliimida, tereftalato de polietileno (en lo sucesivo "PET"). El cuerpo de la funda tiene un grosor, tal como se define a partir de la superficie de la funda adyacente al centro a la superficie de la funda opuesta fuera del centro, de aproximadamente 0.00025 pulgadas (0.00635 mm) hasta aproximadamente 0.0015 pulgadas (0.0381 mm). El diámetro total de la funda que se extiende a través del centro fluctúa de aproximadamente 0.2 mm hasta aproximadamente 1.2 mm. El centro puede ser formado mediante recubrimiento con baño del centro en el material de la funda. Como alternativa o en combinación, el cuerpo de la funda puede comprender un tubo, y el centro introducido en la funda, por ejemplo, como un líquido o un sólido que pueden deslizarse, inyectarse y/o extruirse dentro del tubo del cuerpo de la funda. El cuerpo de la funda también puede ser recubierto con baño alrededor del centro, por ejemplo recubierto con baño alrededor . de un centro formado previamente.

El cuerpo de la funda puede ser abastecido con características adicionales para facilitar el uso clínico del implante. Por ejemplo, la funda puede recibir un centro de fármaco que es intercambiable mientras que la estructura de retención y el cuerpo de la funda permanecen implantados en el paciente. El cuerpo de la funda con frecuencia se adhiere en forma rígida a la estructura de retención tal como se describió anteriormente, y el centro es intercambiable en tanto que la estructura de retención retiene el cuerpo de la funda. En modalidades específicas, el cuerpo de la funda puede ser abastecido con protuberancias externas que aplican fuerza al cuerpo de la funda cuando se exprimen y se expulsa el centro del cuerpo de la funda. Otro centro de fármaco puede ser colocado posteriormente en el cuerpo de la funda. En muchas modalidades, el cuerpo de la funda y/o la estructura de retención pueden tener una característica de distinción, por ejemplo un color de distinción, para mostrar la colocación, de modo que la colocación del cuerpo de la funda y/o la estructura de retención en el canalículo u otra estructura de tejido de cuerpo pueda ser fácilmente detectada por el paciente. El elemento de retención y/o cuerpo de la funda puede comprender al menos una marca que indica la profundidad de colocación en el canalículo de modo que el elemento de retención y/o el cuerpo de la funda pueda ser colocados a una profundidad deseada dentro del canalículo con base en al menos una marca.

ESTRUCTURA DE RETENCION La estructura de retención comprende un material adecuado que está diseñado y formado para que el implante pueda ser colocado fácilmente en la ubicación de tejido deseada, por ejemplo, el canalículo. La estructura de retención se puede desplegar en forma mecánica y normalmente se expande hasta una forma de sección transversal deseada, por ejemplo con la estructura de retención comprendiendo una aleación de memoria de forma superelástica, tal como Nitinol™. Se pueden utilizar otros materiales además de Nitinol™, por ejemplo metales o polímeros elásticos, metales o polímeros plásticamente deformables, polímeros de memoria de forma y similares, para proporcionar una expansión deseada. En algunas modalidades, los polímeros que se pueden formar y fibras recubiertas disponibles en Biogeneral, Inc. de San Diego, California, pueden ser utilizados, muchos metales, tales como aceros inoxidables y aleaciones de memorias en forma pueden ser utilizados y proporcionan la expansión deseada. Esta capacidad de expansión permite que el implante se ajuste dentro de estructura de tejido huecas de tamaños diversos, por ejemplo canalículos que fluctúan de 0.3 mm a 1.2 mm (por ejemplo, un tamaño que se ajusta a todos). Aunque la estructura de retención simple pueda ser elaborada para adaptar canalículos de 0.3 a 1.2 mm, una pluralidad de estructuras de retención alternativamente seleccionable pueden ser utilizadas para ajustar este rango si se desea, por ejemplo una primera estructura de retención para canalículos de 0.3 a 0.9 mm y una segunda de estructura de retención para canalículos de aproximadamente 0.9 a 1.2 mm. La estructura de retención tiene una longitud adecuada para la estructura anatómica a la cual se adhiere la estructura de retención, por ejemplo un longitud de aproximadamente 3 mm para una estructura de retención colocada cerca del punto del canalículo. Para diferentes estructuras anatómicas, la longitud puede ser adecuada para proporcionar una fuerza de retención adecuada, por ejemplo longitudes de 1 mm a 15 mm según sea lo adecuado. Aunque el cuerpo de la funda y el centro del fármaco se adhieren a un extremo de la estructura de retención tal como se describió anteriormente, en muchas modalidades el otro extremo de la estructura de retención no se adhiere al centro del fármaco, y el cuerpo de la funda de modo que la estructura de retención se puede deslizar sobre el cuerpo de la funda, y el centro del fármaco aunque se expanda la estructura de retención. Esta capacidad de deslizamiento en un extremo es deseable, ya que la estructura de retención se puede contraer en longitud conforme a la estructura de retención se expande a lo ancho para sumir el ancho de sección transversal deseado. Sin embargo, se deberá observar que muchas modalidades pueden emplear un cuerpo de la funda que no se desliza en forma relativa al centro. En muchas modalidades, la estructura de retención puede ser recuperada del tejido. Una protuberancia, por ejemplo un gancho, un lazo o un anillo se pueden extender desde la estructura de retención para facilitar la eliminación de la estructura de retención. En muchas modalidades la funda y la estructura de retención pueden comprender dos partes. ELEMENTOS DE OCLUSIÓN El elemento de oclusión comprende un material adecuado que está diseñado y formar o para que el implante pueda inhibir al menos parcialmente, incluso bloquear, el flujo de fluido a través de la estructura de tejido hueca, por ejemplo fluido lagrimal a través del canalículo. El material de oclusión mostrado es una membrana con paredes delgadas de un material biocompatible, por ejemplo silicona, que puede expandirse y contraerse con la estructura de retención. El elemento de oclusión se forma como un tubo delgado separado de material que se desliza sobre el extremo de la estructura de retención y se ancla a un extremo de la estructura de retención tal como se describió anteriormente. Como alternativa, el elemento de oclusión puede ser formado recubriendo con baño la estructura de retención en un polímero biocompatible, por ejemplo polímero de silicona. El grosor del elemento de oclusión puede estar dentro de un rango de aproximadamente 0.01 mm hasta aproximadamente 0.15 mm, y con frecuencia de aproximadamente 0.05 mm hasta 0.1 mm. AGENTES TERAPÉUTICOS Un "agente terapéutico" puede comprender un fármaco que puede ser cualquiera de los siguientes y sus equivalentes, derivados o análogos, incluyendo medicamentos anti-glaucoma (por ejemplo, agonistas adrenérgicos, antagonistas adrenérgicos (bloqueadores beta), inhibidores de anhidrasa carbónica (CAIs, sistémico y tópico) parasimpatomiméticos, prostaglandinas, lípidos hipotensivos, y combinaciones de los mismos), agentes anti-microbianos (por ejemplo, antibióticos, antivirales, antiparacíticos, anti-fúngicos, etc.), un corticosteroide u otro anti-inflamatorio (por ejemplo, NSAID), un descongestionante (por ejemplo, un vasoconstrictor), un agente que evita o modifica una respuesta alérgica (por ejemplo, una antihistamina, inhibidor de citocina, inhibidor de leucotrieno, inhibidor IgE, inmuno-modulador), un estabilizador de célula mástil, cicloplégico o similar. Los ejemplos de condiciones que pueden ser tratadas con el agente(s) terapéutico incluyen pero no se limitan a glaucoma, tratamientos pre y post-quirúrgicos, ojos resecos de alergias. En algunas modalidades, el agente terapéutico puede ser un lubricante o un tensoactivo, por ejemplo un lubricante para tratar ojos resecos. Los agentes terapéuticos de ejemplo, incluyen pero no se limitan a inhibidores de trombina; agentes anti-trombogénicos; agentes trombolíticos; agentes fibrinolíticos; inhibidores de vasoespasmo; vasodilatadores; agentes anti-hipertensivos; agentes anti-microbianos; tales como antibióticos (tal como tetraciclina, clortetraciclina, bacitracina, neomicina, polimixina, gramicidina, cefalexina, oxitetraciclina, cloramfenicol, rifampicina, ciprofloxacina, tobramicina, gentamicina, eritromicina, penicilina, sulfonamidas, sulfadiazina, sulfacetamidas, sulfametizole, sulfisoxazole, nitrofurazona, propionato de sodio), anti-fúngicos (tal como anfotericina B y miconazole), y antivirales (tal como trifluorotimidina de idoxuridina, aciclóvir, ganciclovir, interferón); inhibidores de receptores de glucoproteína de superficie; agentes de antiplaquetas; anti-mitóticos; inhibidores de microtúbulo; agentes anti-secreción; inhibidores activos; inhibidores de remodelación, nucleótidos anti-sentido; anti-metabolitos; anti-proliferativos (incluyendo agentes de anti-angiogénesis); agentes anti-quimioterapéuticos anticáncer; anti-inflamatorios (tal como hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, dexametasona 21-fosfato, fluocinolona, medrisona, metilprednisolona, prednisolone 21 -fosfato, acetato de prednisolona, fluorometalona, betametasona, triamcinolona, acetonita de triamcinolona); anti-inflamatorinos no esferoidales (NSAIDs) (tal como salicilato, indometacina, ibuprofeno, diclofenac, flurbiprofen, indometacina de piroxicam, ibuprofeno, naxopreno, piroxicam y nabumetona). Dichos esferoides anti- inflamatorios contemplados para utilizarse en la metodología de la presente invención, incluyen acetonita de triamcinolona (nombre genérico) y corticosteroides que incluyen por ejemplo, triamcinolona, dexametasona, fluocinolona, cortisona, prednisolona, flumetolona, y derivados de los mismos); anti-alérgenicos (tal como cromoglicato de sodio, antazolina, metapirilina, clorfeniramina, cetrizina, pirilamina, profenpiridamina); agentes anti proliferativos (tales como ácido 1,3-cis retinoico, 5-fluorouracilo, taxol, rapamicina, mitomicin C y cisplatin); descongestionantes (tal como fenilefrina, nafazolina, tetrahidrazolí na); mióticos y anti-colinesterasa (tal como pilocarpina, salicilato, carbacol, cloruro de acetilcolina, fisostigmina, eserina, fluorofosfato di-isopropilo, yoduro de fosfolina, bromuro de demecario); anti-neoplásticos (tal como carmustina, cisplatina, fluorouracil 3; fármacos inmunológicos (tal como vacunas y estimulantes inmunes); agentes hormonales (tal como estrógenos, - estradiol, progestacional , progesterona, insulina, calcitonina, hormona paratiroide, péptido y factor de liberación de hipotálamo de vasopresina); agentes anti-inmunosupresores; antagonistas de hormona de crecimiento; factores de crecimiento (tal como factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento fibroblasto, factor de crecimiento derivado de plaqueta, factor beta de transformación de crecimiento, somatotrapina, fíbronectina); inhibidores de angiogénesis (tal como angiostatina, acetato de anecortavo, trombospondina, anticuerpo anti-VEGF); agonistas de dopamina; agentes radioterapéuticos; péptidos; proteína; enzimas; matriz extracelular, componentes; inhibidores ACE inhibidores; depuradores de radical libre; queladores; antioxidantes; anti-polimerasas, agentes de terapia fotodinámica; agentes de terapia genética y otros agentes terapéuticos tales como prostaglandina, anti-prostaglandinas, precursores de prostaglandina, incluyendo fármacos anti-glaucoma incluyendo beta-bloqueadores tales como Timolol, betaxolol, levobunolol, atenolol, y análogos de prostaglandina tales como Bimatoprost, travoprost, Latanoprost, etc; inhibidores de anhidrasa carbónica tal como acetazolamida, dorzolamida, brinzolamida, metazolamida, diclorfenamida, diamox; y neuroprotectores tales como lubezole, nimodipina y compuestos relacionados; y parasimpatomiméticos tales como pilocarpina, carbacol, fisostigmina y similares. La cantidad de fármaco asociada con el aparato de suministro de fármaco puede variar dependiendo del agente en particular, el beneficio terapéutico deseado y el tiempo durante el cual el aparato está proyectado para suministrar la terapia. Ya que los aparatos de la presente invención presentan una variedad de formas, tamaños y mecanismos de suministro, la cantidad de fármaco asociada con el aparato dependerá de la enfermedad o condición particular que sea tratada, y la dosificación y duración que se desee para lograr el efecto terapéutico. Generalmente, la cantidad de fármaco es al menos la cantidad de fármaco que al momento de la liberación del aparato, es efectiva para lograr los efectos locales o sistémicos, fisiológicos o farmacológicos deseados. Las modalidades de los aparatos de suministro de fármaco de la presente invención se pueden adaptar para proporcionar suministros de un fármaco en un rango diario que sea sustancialmente debajo de la forma en gotas terapéuticamente efectiva del tratamiento, para proporcionar de esta manera un rango terapéutico grande con un amplio margen de seguridad. Por ejemplo, muchas modalidades tratan los ojos con niveles terapéuticos durante períodos prolongados que son no mayores al 5 ó 10 por ciento de la dosis en gotas diaria. En consecuencia, durante un bolo inicial o período de lavado de aproximadamente 1 a 3 tres días, el implante puede eluir el agente terapéutico en un rango que es sustancialmente mayor a los niveles de liberación sostenidos, y debajo de la dosificación en forma de gotas diaria. Por ejemplo, con un nivel de liberación sostenida promedio de 100 ng por día, y un rango de liberación inicial de 1000 a 1500 ng por día, la cantidad de fármaco liberada inicialmente es menor a 2500 ng de fármaco que puede estar presente en una gota de fármaco suministrada al ojo, este uso de niveles de liberación sostenida sustancialmente debajo de la cantidad de fármaco en una gota y/o gotas administradas diariamente permite que el aparato libere una cantidad terapéuticamente benéfica del fármaco para lograr el beneficio terapéutico deseado con un amplio margen de seguridad, evitando al mismo tiempo una cantidad inadecuada o excesiva de fármaco en el sitio o región proyectado. Un período de tiempo prolongado puede significar un período de tiempo relativamente corto, por ejemplo minutos u horas (tal como con el uso de un anestésico) a través de días o semanas (tal como el uso de antibióticos, pre-quirúrgicos o post-quirúrgicos, esferoides o NSAIDs y similares), o más largo (tal como en el caso de tratamientos de glaucoma), por ejemplo meses o años (en una base de uso recurrente del aparato). Por ejemplo, un fármaco tal como maleato de Timolol, un agente de bloqueo de recepto adrenérgico betal y beta2 (no selectivo) se puede utilizar en el aparato para liberar durante un período de tiempo prolongado, tal como 3 meses. Tres meses es un tiempo transcurrido relativamente típico entre las visitas de los especialistas de un paciente de glaucoma que pasa por terapia de gotas tópicas con un fármaco de glaucoma, aunque el aparato puede proporcionar tratamiento más largo o más corto. En el ejemplo de tres meses, una concentración de 0.25% de Timolol se traduce de 2.5 a 5 mg/1000 µ?, normalmente es de 2.5 mg/1000 µ?_. Una gota de Timolol para la aplicación tópica normalmente está dentro del rango de 40-60µ?, normalmente 50 µ?. Por lo tanto, puede ser de .08-0.15 mg, normalmente 0.125 mg de Timolol en una gota. Puede haber aproximadamente el 8% (opcionalmente 6-10%) de la gota dejada en el ojo después de 5 minutos, de modo que aproximadamente el 10 pg del fármaco está disponible en ese momento. El Timolol puede tener una biodisponibilidad de 30-50%, lo cual significa que de 1.5 a 7.5 pg, por ejemplo 4 pg del fármaco está disponible en el ojo. Timolol se aplica generalmente dos veces al día, de modo que 8 (o 3-15) pg está disponible para el ojo cada día. Por consiguiente, un aparato de suministro puede contener de 270 a 1350 pg, por ejemplo 720 pg, del fármaco para una liberación prolongada de 90 días, o 3 mese. El fármaco puede estar contenido dentro del aparato y ser eluido con base en la concentración del polímero o fármaco/hidrogel. El fármaco puede estar contenido en forma similar en el aparato y eluido para clorhidrato de olopatadina (Patanol®) y otros fármacos en una forma similar a Timolol. Las soluciones de maleato de Timolol comercialmente disponibles, están disponibles en preparaciones de 0.25% y 0.5%, y la dosis inicial puede ser de 1 gota dos veces al día de solución al 0.25%. Una concentración de 0.25% de Timolol es equivalente a 2.5 mg por 1000 pl. Una cantidad de liberación sostenida de Timolol liberada cada día del centro del fármaco puede ser de aproximadamente 3 a 15 pg cada día. Aunque la cantidad de liberación sostenida suministrada cada día del aparato puede variar, un suministro de liberación sostenida de aproximadamente 8 pg por día corresponde a aproximadamente 3.2% de 0.250 mg de Timolol aplicado con dos gotas de una solución al 0.25%. Por ejemplo, en el caso de Latanoprost (Xalatan), un análogo de prostaglandina F2a, este medicamento de glaucoma tiene concentraciones que son de aproximadamente 1/10° las de Timolol. Por consiguiente, la cantidad de fármaco del aparato implantable, dependiendo de la biodisponibilidad, puede ser significativamente menor - aproximadamente 20 - 135 pg y normalmente 50 - 100 pg - para Latanoprost y para otros análogos de prostaglandina. Esto también se traduce a un aparato que puede ya sea ser más pequeño que uno requerido para un suministro de bloqueador beta, o puede alojar más fármacos durante un período de liberación más largo. Una gota de Xalatan contiene de aproximadamente 2.5 pg de Latanoprost, asumiendo un volumen de gota de 50 pl. Por consiguiente, asumiendo que aproximadamente el 8% de 2.5 pg está presente 5 minutos después de la introducción, únicamente aproximadamente 200 ng del fármaco permanece en el ojo. Con base en las pruebas clínicas de Latanoprost, esta cantidad es efectiva para disminuir el IOP durante al menos 24 horas. Pfizer/Pharmacia condujeron varios estudios de respuesta a dosis en el soporte del NDA para el Xalatan. Las dosis fluctuaron de 12.5 pg/ml a 115 pg/ml, de Latanoprost. La dosis normal de Latanoprost, 50 pg/ml, administrada una vez al día, se mostró como óptima. Sin embargo, incluso las dosis más bajas de 12.5 µglm\ QD o 15 pg/ml BID, proporcionaron en forma consistente aproximadamente el 60-75% de la reducción IOP de la dosis 50 pg/ml QD. Con base en las suposiciones anteriores, una concentración 12.5-Mg/ml, proporciona 0.625 g de Latanoprost en una gota de 50 µ?, lo cual da como resultado aproximadamente el 50 ng (8%) del fármaco que permanece en el ojo después de 5 minutos. En muchas modalidades, las concentraciones de Latanoprost son de aproximadamente 1/100°, o 1 por ciento, a las de Timolol, y en modalidades específicas las concentraciones de Latanoprost pueden ser de aproximadamente 1/50°, o 2 por ciento, a las de Timolol. Por ejemplo, las preparaciones de solución comercialmente disponibles de Latanoprost, están disponibles en concentraciones de 0.005%, con frecuencia suministradas con una gota por día. En muchas modalidades, la concentración terapéuticamente efectiva del fármaco liberado del aparato por día puede ser de aproximadamente 1/100° de Timolol, aproximadamente 30 a 150 ng por día, por ejemplo aproximadamente 80 ng, asumiendo un lavado lagrimal y biodisponibilidad similar a la de Timolol. Por ejemplo, la cantidad de fármaco en el aparato implantable, puede ser significativamente menor - aproximadamente 1% a 2% de Timolol, por ejemplo 2.7 a 13.5 ig, y también puede ser de aproximadamente 3 a 20 g, para Latanoprost y otros análogos de prostaglandina. Aunque la cantidad de liberación sostenida de Latanoprost liberada cada día puede variar, una liberación sostenida de 80 ng por día corresponde a aproximadamente 3.2% de 2.5 g de Latanoprost aplicada con una sola gota de una solución 0.005%. Por ejemplo, en el caso de Bimatoprost (Lumigan), un análogo de prostaglandina de prostamida sintético, este medicamento de glaucoma puede tener concentraciones que son 1/20° o menores a las de Timolol. Por consiguiente, la cantidad de fármaco cargada en el aparato de liberación prolongada durante 3 a 6 meses de liberación prolongada, dependiendo de la biodisponibilidad, puede ser significativamente menor, aproximadamente 5 - 30 pg y normalmente 10- 20 pg - para Bimatoprost y análogos y derivados del mismo. En muchas modalidades, el implante puede alojar más fármacos durante un período de liberación sostenida más largo, por ejemplo 20-40 [ig para un período de liberación sostenida de 6 a 12 meses con Bimatoprost y sus derivados. Este incremento en la concentración del también puede trasladarse a un aparato que puede ser menor al requerido para el suministro de bloqueador beta. Las concentraciones de solución comercialmente disponibles de Bimatoprost son 0.03% en peso, con frecuencia suministradas una vez por día. Aunque la cantidad de liberación sostenida de Bimatnoprost liberada cada día puede variar, una liberación sostenida de 300 ng por día corresponde aproximadamente a 2% del 15 pg de Bimatoprost aplicada con una sola gota de solución 0.03%. El trabajo en relación con la presente invención sugiere que incluso las dosis de liberación sostenidas más bajas de Bimatoprost pueden proporcionar al menos cierta reducción en la presión intraocular, por ejemplo 20 a 200 ng de Bimatoprost y las dosis de liberación sostenida diarias de 0.2 a 2% de la dosis de gota diaria. Por ejemplo, en el caso de Travoprost (Travatan), un análogo de prostaglandina F2a, este medicamento de glaucoma puede tener concentraciones que son de 2% o menos al de Timolol. Por ejemplo, las concentraciones de solución comercialmente disponibles son de 0.004%, con frecuencia suministradas una vez al día. En muchas modalidades, la concentración terapéuticamente efectiva del fármaco liberada del aparato por día puede ser de aproximadamente 65 ng, asumiendo un lavado de lagrimas y biodisponibilidad similar a Timolol. Por consiguiente, la cantidad de fármaco en el aparato implantable, dependiendo de la biodisponibilidad, puede ser significativamente menor. Esto también se traduce a un aparato que puede ser ya sea menor a uno requerido para un suministro de bloqueador beta, o puede alojar más fármacos durante un período de liberación más largo. Por ejemplo, la cantidad de fármaco en el aparato implantable, puede ser significativamente menor - aproximadamente 1/100 de Timolol, por ejemplo 2.7 a 13.5 pg, y normalmente aproximadamente 3 a 20 pg, para Travoprost, Latanoprost y otros análogos de prostaglandina F2a. Aunque la cantidad de liberación sostenida de Latanoprost liberada cada día puede variar, una liberación sostenida de 65 ng por día corresponde a aproximadamente 3.2% de 2.0 pg de Travoprost aplicada con una sola gota de una solución al 0.004%. En algunas modalidades, el agente terapéutico puede comprender un corticosteroide, por ejemplo acetonida de fluocinolona, para tratar un tejido ocular objetivo. En modalidades específicas, la acetonida de fluocinolona puede ser liberada del canalículo suministrado a la retina como un tratamiento para edema macular diabético (DME). También está dentro del alcance de la presente invención modificar o adaptar los aparatos para suministrar un rango de liberación superior, un rango de liberación inferior, una liberación de bolo, una liberación de ráfaga o combinaciones de las mismas. Un bolo del fármaco puede ser liberado mediante la formación de una tapa de polímero erosionable que es disuelta inmediatamente en las lágrimas o película lagrimal. Conforme la tapa del polímero se pone en contacto con la lágrima o película lagrimal, las propiedades de solubilidad del polímero permite que la tapa se erosione y el fármaco es liberado todo a la vez. Una liberación de ráfaga del fármaco se puede llevar a cabo utilizando un polímero que también se erosiona en las lágrimas o lagrimal con base en la solubilidad del polímero. En este ejemplo, el fármaco y el polímero pueden ser estratificados a lo largo de la longitud del aparato, de modo que conforme se disuelve la capa de polímero externo, el fármaco es liberado inmediatamente. Se puede lograr un rango de liberación del fármaco alto o bajo, cambiando la solubilidad de la capa de polímero erosionable, de modo que la capa del fármaco sea liberada rápida o lentamente. Otros métodos para liberar el fármaco pueden lograrse a través de membranas porosas, geles solubles (tal como los que se encuentran en soluciones oftálmicas típicas), encapsulaciones de micropartículas del fármaco o encapsulación de nanopartícula, dependiendo del tamaño de la molécula de fármaco. CENTRO DE FÁRMACO El centro de fármaco comprende el agente terapéutico y materiales para proporcionar una liberación sostenida del agente terapéutico. El agente terapéutico migra desde el centro del fármaco hasta el tejido objetivo, por ejemplo, músculos ciliares del ojo. El agente terapéutico puede ser opcionalmente, soluble únicamente en forma ligera en la matriz, de modo que se disuelve una pequeña cantidad de agente terapéutico en la matriz y esté disponible para liberación desde la superficie del centro de fármaco 110. Conforme el agente terapéutico se difunde de la superficie expuesta del centro hasta las lágrimas o película lagrimal, el rango de migración del centro hasta las lágrimas o película lagrimal, puede estar relacionado con la concentración de agente terapéutico disuelto en la matriz. Además o en combinación, el rango de migración del agente terapéutico desde el centro hasta las lágrimas o película lagrimal puede estar relacionado con las propiedades de la matriz en la cual se disuelve el agente terapéutico. En modalidades específicas, el rango de migración del centro del fármaco hasta las lágrimas o película lagrimal puede basarse en una formulación de silicona. En algunas modalidades, la concentración de agente terapéutico disuelto en el centro de fármaco puede controlarse para proporcionar el rango de liberación deseado del agente terapéutico. El agente terapéutico incluido e.n el centro puede incluir formas líquidas, sólidas, de gel sólido, cristalinas sólidas, amorfas sólidas, de particulado sólido y/o disueltas del agente terapéutico. En una modalidad preferida, el centro del fármaco comprende una matriz de silicona que contiene el agente terapéutico. El agente terapéutico puede comprender inclusiones líquidas o sólidas, por ejemplo gotas líquidas de Latanoprost o partículas Bimatoprost sólidas, respectivamente, dispersas en la matriz de silicona. El centro de fármaco puede comprender uno o más materiales biocompatibles con la capacidad de proporcionar una liberación sostenida del agente terapéutico. Aunque el centro del fármaco se describe anteriormente con respecto a una modalidad que comprende una matriz con una matriz de silicona sustancialmente no biodegradable con inclusiones del fármaco localizadas en el mismo que se disuelven, el centro del fármaco puede incluir estructuras que proporcionan la liberación sostenida del agente terapéutico, por ejemplo, una matriz biodegradable, un centro de fármaco posaros, centros de fármacos líquidos y centros de fármacos sólidos. Una matriz que contiene el agente terapéutico puede formarse a partir a sea de polímero biodegradables o no biodegradables. Un centro de fármaco biodegradable puede incluir silicona, acrilatos, polietilenos, poliuretano, poliuretano, hidrogel, poliéster (por ejemplo, DACRON® de E. I. Du Pont de Nemours y Company, Wilmington, DE), polipropileno, politetrafluoroetileno (PTFE), PTFE expandido (ePTFE), cetona de éster de poliéter (PEEK), nylon, colágeno extruido, espuma de polímero, hule de silicona, tereftalato de polietileno, polietileno de peso molecular ultra-alto, uretano de policarbonato, poliuretano, poliimidas, acero inoxidable, aleación de níquel-titanio (por ejemplo Nitinol), titanio, acero inoxidable, aleación de cobalto-cromo (por ejemplo, ELGILO Y® de Elgin Specialty Metals, Elgina, IL; CONICHROME® de Carpenter Metals Corp., Wyomissing, PA). Un centro del fármaco biodegradable puede comprender uno o más polímeros biodegradables, tales como proteína, hidrogel, ácido poliglucólico, (PGA), ácido poliláctico (PLA), poli(ácido L- láctico) (PLLA), poli(ácido L-glucólico) (PLGA), poliglucólido, poli-L-lactida, poli-D-lactida, poli(aminoácidos), polidioxanona, policaprolactona, poligluconata, copolímeros de ácido poliláctico-óxido de polietileno, celulosa modificada, colágeno, poliortoésteres, polihidroxibutirato, polianhídrido, polifosfoéster, poli(ácido alfa-hidroxi) y combinaciones de los mismos. En algunas modalidades el centro del fármaco puede comprender al menos un polímero de hidrogel. LIBERACIÓN DEL AGENTE TERAPÉUTICO EN NIVELES EFECTIVOS El rango de liberación del agente terapéutico se puede relacionar con la concentración de agente terapéutico disuelto en el centro del fármaco. En muchas modalidades, el centro del fármaco comprende agentes no terapéuticos que son seleccionados para proporcionar una solubilidad deseada del agente terapéutico en el centro del fármaco. El agente no terapéutico del centro del fármaco puede comprender polímeros tal como se describe en la presente invención, y aditivos. Un polímero del centro puede ser seleccionado para proporcionar la solubilidad deseada del agente terapéutico en la matriz. Por ejemplo, el centro puede comprender hidrogel que puede promover la solubilidad del agente de tratamiento hidrofílico. En algunas modalidades, los grupos funcionales pueden ser agregados al polímero para proporcionar la solubilidad deseada del agente terapéutico en la matriz. Por ejemplo, los grupos funcionales pueden ser adheridos al polímero de silicona. En algunas modalidades, los aditivos se pueden utilizar para controlas las cinéticas de liberación del agente terapéutico. Por ejemplo, los aditivos pueden ser utilizados para controlar la concentración de agente terapéutico incrementando o disminuyendo la solubilidad del agente terapéutico en el centro del fármaco para controlar de esta forma las cinéticas de liberación del agente terapéutico. La solubilidad puede ser controlada proporcionando moléculas adecuadas y/o sustancias que incrementan y/o disminuyen la solubilidad de la forma disuelta del agente terapéutico a la matriz. La solubilidad del agente terapéutico puede estar relacionada con las propiedades hidrofóbicas y/o hidrofílicas de la matriz y el agente terapéutico. Por ejemplo, se pueden agregar tensoactivos, tinuvinas, sales y agua a la matriz y puede incrementar la solubilidad de agentes terapéuticos hidrofílico en la matriz. Además, se pueden agregar aceites y moléculas hidrofóbicas a la matriz y puede incrementar la solubilidad del agente de tratamiento hidrofóbico en la matriz. En lugar de, o además de controlar el rango de migración con base en la concentración de agente terapéutico disuelto en la matriz, el área de superficie del centro del fármaco también puede ser controlado para lograr el rango deseado de migración del fármaco desde el centro hasta el sitio objetivo. Por ejemplo, un área de superficie expuesta más grande del centro incrementará el rango de migración del agente de tratamiento desde el centro del fármaco hasta el sitio objetivo, y un área de superficie expuesta más pequeña del centro del fármaco disminuirá el rango de migración del agente terapéutico desde el centro del fármaco hasta el sitio objetivo. El área de superficie expuesta del centro del fármaco puede incrementarse en cualquier número de formas, por ejemplo, a través de cualquier almelado de la superficie expuesta, una superficie porosa que tiene canales expuestos conectados con las lágrimas o película lagrimal, indentaciones de la superficie expuesta, protuberancias de la superficie expuesta. La superficie expuesta puede hacerse porosa mediante la adición de sales que se disuelven y dejan una cavidad porosa una vez que se disuelve la sal. Los hidrogeles también pueden ser utilizados, y se pueden expandir en tamaño para proporcionar un área de superficie expuesta más grande. Dichos hidrogeles también pueden hacerse porosos, para incrementar en forma adicional el rango de migración del agente terapéutico. Además, se puede utilizar un implante que incluya la capacidad de liberar dos o más fármacos en combinación, tal como la estructura que se describe en la Patente Norteamericana No. 4281654 (Shell). Por ejemplo, en el caso de tratamiento de glaucoma, puede ser deseable tratar a un paciente con múltiples prostaglandinas o una prostaglandina y un agente colinérgico y un antagonista adrenérgico (bloqueador beta), tal como Alfagan , o una prostaglandina y un inhibidor de anhidrasa carbónica. Además, las mallas impregnadas con fármaco se pueden utilizar tal como las descritas en la Publicación de Patente Norteamericana No. 2002/0055701, o una elaboración de capas de polímeros bioestables tal como se describe en la Publicación de Patente Norteamericana No. 2005/0129731. Se pueden utilizar ciertos procesos de polímero para incorporar fármacos de los aparatos de la presente invención, tal como los denominados "fármaco de auto-suministro" o PolymerDrugs (Polymerix Corporation, Piscataway, NJ) que están diseñados para degradarse únicamente en compuestos terapéuticamente útiles y moléculas enlazadoras fisiológicamente inertes, descritos con detalle en la Publicación de Patente Norteamericana No. 2005/0048121 (East), incorporado en su totalidad a la presente invención como referencia. Dichos polímeros de suministro pueden ser empleados en los aparatos de la presente invención, para proporcionar un rango de liberación es que igual al rango de erosión y degradación del polímero, y es constante a lo largo del curso de la terapia. Dichos polímeros de suministro se pueden utilizar como recubrimientos de aparato o en la forma de microesferas de un depósito de fármaco inyectable (tal como un depósito de la presente invención). Una tecnología de suministro de polímero adicional también puede adaptarse a los aparatos de la presente invención, tal como la descrita en la Publicación de Patente Norteamericana No. 2004/0170685 (Carpenter), y tecnologías disponibles en (San Diego, CA). En modalidades específicas, la matriz del centro del fármaco comprende un material sólido, por ejemplo silicona, que encapsula las inclusiones del fármaco. El fármaco comprende moléculas que son muy insolubles en agua y ligeramente solubles en la matriz del centro del fármaco de encapsulación. Las inclusiones encapsuladas por el centro del fármaco pueden ser micro-partículas que tienen dimensiones de aproximadamente 1 m hasta aproximadamente 100 pm. Las inclusiones de fármaco pueden comprender cristales, por ejemplo cristales Bimatoprost y/o gotas de aceite, por ejemplo, con aceite Latanoprost. Las inclusiones de fármaco pueden disolverse en el la matriz de centro del fármaco sólido y satura sustancialmente la matriz de centro del fármaco con el mismo, por ejemplo disolución del aceite Latanoprost en la matriz del centro del fármaco sólido. El fármaco disuelto en la matriz del centro del fármaco es transportado, con frecuencia mediante difusión, desde la superficie expuesta del el centro del fármaco hasta dentro de la película lagrimal. Conforme el centro del fármaco se satura sustancialmente con el fármaco, en muchas modalidades el paso de limitación de rango del suministro del fármaco es el transporte del fármaco de la superficie de la matriz del centro de fármaco expuesta hasta la película lagrimal. Conforme la matriz del centro del fármaco se satura sustancialmente con el mismo, los gradientes en la concentración de fármaco dentro de la matriz son mínimos y no contribuyen significativamente al rango de suministro de fármaco. Conforme el área de superficie del centro de fármaco expuesto a la película lagrimal es casi constante, el rango de transporte de fármaco desde el centro de fármaco hasta dentro de la película lagrimal, puede ser sustancialmente constante. El trabajo en relación con la presente invención, sugiere que la solubilidad del agente terapéutico en agua y peso molecular del fármaco pueden efectuar el transporte del fármaco desde la matriz sólida hasta las lágrimas. En muchas modalidades, el agente terapéutico es casi insoluble en agua y tiene una solubilidad en agua de aproximadamente 0.03% a 0.002 % en peso y un peso molecular de aproximadamente 400 gramos/mol hasta aproximadamente 1200 gramos/mol. En muchas modalidades, el agente terapéutico tiene una solubilidad en agua muy baja, por ejemplo de aproximadamente 0.03% en peso hasta aproximadamente 0.002% en peso, un peso molecular de aproximadamente 400 gramos por mol (g/mol.) hasta aproximadamente 1200 g/mol, y es fácilmente soluble en un sólido orgánico. La ciclosporina A (CsA) es sólido con una solubilidad acuosa de 21.61 pg/ml a una temperatura de 25°C, o aproximadamente 0.0027% en peso, y un peso molecular (M.W.) de 1202.6 g/mol. Latanoprost (Xalatan) es un análogo de prostaglandina F2a, un aceite líquido a temperatura ambiente, y que tiene una solubilidad acosa de 50 pg/ml en agua a una temperatura de 25°C, o aproximadamente 0.005% en peso y un M.W. de 432.6 g/mol. El Bimatoprost (Lumigan) es un análogo de prostamida sintético, un sólido a temperatura ambiente y tiene una solubilidad en agua de 300 pg/ml a una temperatura de 25°C, o 0.03% en peso, y tiene M. W. de 415.6 g/mol. El trabajo con relación a la presente invención, indica que los tensoactivos que ocurren naturalmente en la película lagrimal, por ejemplo tensoactivo D y fosfolípidos pueden efectuar el transporte del fármaco disuelto en la matriz sólida desde el centro hasta la película lagrimal. El centro del fármaco puede adaptarse en respuesta al tensoactivo en la película lagrimal para proporcionar el suministro sostenido del fármaco en la película lagrimal en niveles terapéuticos. Por ejemplo, se pueden generar datos empíricos de una población de pacientes, por ejemplo 10 pacientes cuyas lágrimas sean recolectadas y analizadas con respecto a contenido de tensoactivo. Los perfiles de elución en las lágrimas recolectadas de un fármaco que es moderadamente soluble en agua, por ejemplo, ciclosporina, también se pueden medir y comparar con perfiles de elución en amortiguador y tensoactivo, de modo que de desarrolle un modelo in vitro de tensoactivo de lagrimas. Una solución in vitro con tensoactivo con base en estos datos empíricos puede utilizarse para ajustar el centro del fármaco en respuesta al tensoactivo de la película lagrimal. Los centros de fármacos también pueden ser modificados para utilizar vehículos transportadores, tal como nanopartículas o micropartículas dependiendo del tamaño de la molécula que será suministrada, tal como composiciones de nanofibra latentes-reactivas de compuestos y superficies nanotexturizadas (Innovative Surface Technologies, LLC, St. Paul, MN), silicón poroso nanoestructurado, conocido como BioSilicon®, incluyendo partículas con tamaño de mieras, membranas, fibras tejidas o aparatos con implantes micromaquinados (pSividia, Limited, UK) y sistemas de nanojaula de proteína que dirigen células selectivas para suministrar un fármaco (Chimeracore). En muchas modalidades, el inserto del fármaco comprende una funda de tuno de poliimida con pared delgada con un centro de fármaco que comprende Latanoprost dispersado en Nusil 6385 (MAF 970), una silicona sólida de grado médico que sirve como la matriz para el suministro de fármacos. El extremo distal del inserto de fármaco se sella con una película curada de adhesivo de grado médico Loctite 4305 sólido. El inserto del fármaco puede colocarse dentro de la perforación del tapón del punto, el adhesivo Loctite 4305 no queda en contacto ya sea con el tejido o la película lagrimal. El diámetro interno del inserto del fármaco puede ser de 0.32 mm; y la longitud puede ser de 0.95 mm. Se pueden probar clínicamente tres concentraciones de Latanoprost en el producto de fármaco terminado: los centros de fármaco pueden comprender 3.5, 7 ó 14 pg de Latanoprost, con concentraciones de porcentaje en peso de 5, 10 y 20% respectivamente. Asumiendo un rango de elución generalmente de aproximadamente 100 ng/día, el centro de fármaco que comprende 14 pg de Latanoprost, se adapta para suministrar fármacos durante aproximadamente al menos 100 días, por ejemplo 120 días. El peso general del centro del fármaco, incluyendo Latanoprost, puede ser de -70 pg. El peso del inserto del fármaco, incluyendo el manguito de poliimida puede ser de aproximadamente 100 pg. En muchas modalidades, el centro del fármaco se puede eluir con un nivel elevado inicial de agente terapéutico seguido de elución sustancialmente constante del agente terapéutico. En muchos casos, una cantidad de agente terapéutico liberada diariamente del centro puede ser debajo de los niveles terapéuticos y proporcionará aún beneficios para el paciente. Un nivel elevado de agente terapéutico eluido puede dar como resultado una cantidad residual de agente terapéutico y/o un efecto residual del agente terapéutico que es combinado con una cantidad sub-terapéutica de agente terapéutico para proporcionar la liberación al paciente. En modalidades, en donde el nivel terapéutico es de aproximadamente 80 ng por día, el aparato puede suministrar aproximadamente 100 ng por día durante un período de suministro inicial. Los extra 20 ng suministrados por día pueden tener un efecto benéfico cuando el agente terapéutico es liberado en niveles debajo del nivel terapéutico, por ejemplo 60 ng por día. Conforme la cantidad de fármaco suministrada puede ser controlada en forma precisa, una dosis inicial elevada puede no dar como resultado complicaciones y/o eventos adversos para el paciente. EJEMPLO 1. DATOS DE ELUCIÓN DE CENTRO DE FÁRMACO DE LATANOPROST Los centros de fármaco tal como se describieron anteriormente, han sido fabricados con diferentes tamaños de sección transversal de 0.006 pulgadas (0.1524 mm), 0.012 pulgadas (0.3048 mm), y 0.025 pulgadas (0.635 mm), y concentraciones de fármaco de 5%, 10% y 20% en una matriz de silicona. Estos centros de fármaco pueden elaborarse con un Ensamble de Tubo de Jeringa y Cartucho, Mezclando Latanoprost con Silicona, e Inyectando la mezcla en un tubo de poliimida el cual se corta a las longitudes deseadas y se sella. La longitud de los centros de fármaco fueron de aproximadamente 0.80 a 0.95 mm, las cuales para un diámetro de 0.012 pulgadas (0.32 mm) corresponde al contenido total de Latanoprost en los centros de fármaco de aproximadamente 3.5 µ9, 7 µ9 y 14 µg para concentraciones de 5%, 10% y 20%, respectivamente. Ensamble de Tubo de Jeringa y Cartucho. 1. Tomar la tubería de poliimida de tres diferentes diámetros 0.006 pulgadas, 0.0125 pulgadas (0.3175 mm) y 0.025 pulgadas (0.635 mm). 2. Cortar la tubería de poliimida de diferentes diámetros a -15 cm de longitud. 3. Insertar los tubos de Poliimida en un Adaptador de Jeringa. 4. Enlazar con adhesivo el tubo de poliimida en un adaptador luer (Loctite, curación UV de viscosidad baja). 5. Cortar el extremo del ensamble. 6. Limpiar el ensamble de cartucho utilizando agua destilada y posteriormente con metanol y secarlo en un horno a una temperatura de 60°C. Mezclar Latanoprost con Silicona. Preparar Latanoprost. Se proporciona Latanoprost como una solución al 1% en metilacetato. Colocar la cantidad adecuada de solución en un plato, y utilizando una corriente de nitrógeno, evaporar la solución hasta que únicamente permanezca el Latanoprost. Colocar el plato con el aceite de Latanoprost bajo vacío durante 30 minutos. Combinar Latanoprost con silicona. Preparar tres diferentes concentraciones de Latanoprost (5%, 10% y 20%^ en silicón Nusil 6385 e inyectarlo en la tubería de diferentes diámetros 0.006 pulgadas (0.1524 mm), 0.012 pulgadas (0.3048 mm), y 0.025 pulgadas (0.635 mm) para generar matrices de 3X3. El porcentaje de Latanoprost a silicona se determina mediante el peso total de la matriz del fármaco. Cálculo: Peso de Latanoprost/(peso de Latanoprost + peso de silicona) x 100 = porcentaje de fármaco.

Inyectar tubo. 1. Insertar el ensamble de Cartucho y tubos de Poliimida en una jeringa de 1 mi. 2. Agregar una gota de catalizador. (Agente de Curación MED-6385) en la jeringa. 3. Catalizar con fuerza en exceso el tubo de poliimida con aire limpio. 4. Llenar la jeringa con la matriz de fármaco de silicona. 5. Inyectar el tubo con una matriz de fármaco hasta que el tubo esté lleno o el émbolo de la jeringa sea difícil de empujar. 6. Cerrar el extremo distal del tubo de poliimida y mantener presión hasta que la silicona comience a solidificarse. 7. Permitir la curación a temperatura ambiente durante 12 horas. 8. Colocar bajo vacío durante 30 minutos. 9. Colocar el tubo en un aditamento de borde de tamaño correcto (preparado en el lugar para mantener la tubería de diferente tamaño) y cortar los insertos de fármaco a una longitud (0.80-0.95 mm). Pruebas. Estudio de elución (in vitro). 1. Colocar 10 tapones del mismo tamaño y la misma concentración por tubo de centrifugación y agregar 1.5 mi de una solución amortiguadora con pH 7.4. 2. Cambiar el solvente con el amortiguador con pH de 7.4 fresco después del tiempo adecuado. 3. Tomar HPLC del eluente en 210 nm con detector PDA 2996 utilizando una columna Sunfire C18, 3 mm x 10 mm (Waters Corporation, Milford, MA). Se utilizó una mezcla de acetonitrilo y agua para la elución del gradiente. Se llevó a cabo un calibrado localmente antes y después de cada análisis, utilizando estándares locales con una concentración de Latanoprost pesada en forma precisa. 4. Calcular la cantidad de liberación de fármaco por día por aparato de tuberías de diferente tamaño que tienen diferentes concentraciones de Latanoprost. 5. Trazar el rango de elución versus área y concentración del día 1 y el día 14. Las figuras 7A y 7B muestran los datos de elución de Latanoprost el día 1 y el día 14, respectivamente, para los tres diámetros de centro de 0.006 pulgadas (0.1524 mm), 0.012 pulgadas (0.3048 mm), y 0.025 pulgadas (0.635 mm) y tres concentraciones Latanoprost de aproximadamente 5%, 11% y 18%. El rango de elución de Latanoprost en nanogramos (ng) por día se traza versus el porcentaje de concentración. Estos datos muestran que el rango de elución depende levemente de la concentración, y depende fuertemente del área de superficie expuesta en ambos períodos de tiempo. El día 1, los centros con diámetro de 0.006 pulgadas (0.1524 mm), 0.012 pulgadas (0.3048 mm), y 0.025 pulgadas (0.635 mm) liberaron aproximadamente 200 ng, 400 ng y 1200 ng de Latanoprost, respectivamente, mostrando que la cantidad de Latanoprost liberada incrementa con un tamaño incrementado del área de superficie expuesta en el centro de fármaco. Para cada diámetro de tubo, la cantidad de Latanoprost liberada se compara con la concentración de fármaco én el centro de fármaco con una línea de regresión de mínimos cuadrados. Para los centros de fármacos de 0.006 pulgadas (0.1524 mm), 0.012 pulgadas (0.3048 mm), y 0.025 pulgadas (0.635 mm) la pendiente de las líneas de regresión es de 11.8, 7.4 y 23.4, respectivamente. Estos valores indican que una duplicación de la concentración del fármaco de Latanoprost en el centro no conduce a una duplicación del rango de elución de Latanoprost del centro, consistente con las gotas de Latanoprost suspendidas en una matriz de centro de fármaco y la saturación substancial de la matriz de centro de fármaco con Latanoprost disuelto en la misma, tal como se describió anteriormente. El día 14, los centros con diámetro de 0.006 pulgadas (0.1524 mm), 0.012 pulgadas (0.3048 mm), y 0.025 pulgadas (0.635 mm) liberaron aproximadamente 25 ng, 100 ng y 300 ng de Latanoprost, respectivamente, mostrando que la cantidad de Latanoprost liberada, incrementa con un tamaño incrementado del área de superficie expuesta del centro del fármaco en períodos de tiempo prolongados, y que la cantidad de Latanoprost liberada depende levemente de la concentración de agente terapéutico en el centro. Para cada diámetro de tubo, la cantidad de Latanoprost liberada se compara con la concentración de fármaco en el centro de fármaco con una línea de regresión de mínimos cuadrados. Para los centros de fármaco de 0.006 pulgadas (0.1524 mm), 0.012 pulgadas (0.3048 mm), y 0.025 pulgadas (0.635 mm), la pendiente de la línea de regresión son de 3.0, 4.3 y 2.2, respectivamente. Para los centros de 0.012 pulgadas (0.3048 mm) y 0.025 pulgadas (0.635 mm), estos valores indican que una duplicación de concentración en el fármaco de Latanoprost en el centro no conduce a una duplicación de rango de elución del Latanoprost del centro, en forma consistente con gotas de Latanoprost suspendidas en una matriz de centro de fármaco y la saturación substancial de la matriz del centro de fármaco con Latanoprost disuelto en la misma, tal como se describió anteriormente. Sin embargo, para el centro de diámetro de 0.006 pulgadas (0.1524 mm), existe una relación aproximadamente de primer orden entre la cantidad de fármaco inicial en el centro y la cantidad de fármaco liberada el día 14, lo cual puede originarse por el agotamiento de las gotas de fármaco de Latanoprost en el centro. Las figuras 7D y 7E muestran la dependencia del rango de elución en el área de superficie expuesta del centro de fármaco para los tres diámetros de centro y las tres concentraciones como en las figuras 7A y 7B de Latanoprost en el día 1 y en el día 14, respectivamente, de acuerdo con modalidades de la presente invención. El rango de elución de Latanoprost en nanógramos (ng) por día se traza versus el área de superficie expuesta del centro de fármaco en mm2, tal como se determina a través del diámetro del centro de fármaco. Estos datos muestran que el rango de elución depende levemente de la concentración de fármaco en el centro, y dependen fuertemente del área de superficie expuesta tanto en un día como a los 14 días. Las áreas de superficie expuesta de los centros de diámetro de 0.006 pulgadas (0.1524 mm), 0.012 pulgadas (0.3048 mm), y 0.025 pulgadas (0.635 mm) son de aproximadamente 0.02, 0.07 y 0.32 mm2, respectivamente. El día 1, los centros de 0.02, 0.07 y 0.32 mm2, liberaron aproximadamente 200 ng, 400 ng y 1200 ng de Latanoprost, respectivamente, mostrando que la cantidad de Latanoprost liberada incrementa con un tamaño incrementado del área de superficie expuesta del centro de fármaco. Para cada concentración de agente terapéutico en el centro de fármaco, la cantidad de Latanoprost liberada se compara con el área de superficie expuesta del centro de fármaco con una línea de regresión de mínimos cuadrados. Para los centros de fármaco de 5.1%, 11.2% y 17.9%, la pendiente de las líneas de regresión son de 2837.8, 3286.1 y 3411.6, respectivamente, con coeficientes R2 de 0.9925, 0.9701 y 1, respectivamente. El día 14, los centros de 0.02, 0.07 y 0.32 mm2, liberaron aproximadamente 25 ng, 100 ng y 300 ng de Latanoprost, mostrando respectivamente que la cantidad de Latanoprost liberada incrementa con un tamaño incrementado del área de superficie expuesta del centro de fármaco. Para los centros de fármaco de 5.1%, 11.2% y 17.9%, la pendiente de las líneas de regresión es de 812.19, 1060.1 y 764.35, respectivamente, con coeficientes R2 de 0.9904, 0.9924 y 0.9663, respectivamente. Estos valores indican que el rango de elución de Latanoprost del centro incrementa linealmente con el área de superficie del centro de fármaco, en forma consistente con una funda de fármaco que puede controlar el área de superficie expuesta, tal como se describió anteriormente. La débil dependencia de la elución de Latanoprost de la concentración en el centro de fármaco, es consistente con las gotas de Latanoprost suspendidas en una matriz de centro de fármaco y la saturación substancial de la matriz de centro de fármaco con Latanoprost disuelto en la misma, tal como se describió anteriormente. La figura 7C, muestra los datos de elución de Latanoprost con centros de fármaco con diámetro de 0.32 mm, y longitud de 0.95 mm con concentraciones de 5, 10 y 20% y pesos del fármaco de 3.5, 7 y 14 µg, respectivamente, de acuerdo con modalidades de la presente invención. Los centros de fármaco se fabricaron como se describió anteriormente. El rango de elución se trazó en ng por día de 0 a 40 días. El centro de 14 µg muestra rangos de aproximadamente 100 ng por día de aproximadamente 10 a 40 días. El centro de 7 µg muestra rangos comparables de 10 a 20 días. Estos datos son consistentes con gotas de Latanoprost suspendidas en una matriz de centro de fármaco y la saturación substancial de la matriz de centro de fármaco con Latanoprost disuelto en la misma, tal como se describió anteriormente. La tabla 2, muestra el parámetro esperado para cada concentración de fármaco. Tal como se muestra en la Figura 1C, los resultados /'n vitro en un sistema de elución salina amortiguada muestra que el tapón eluye inicialmente aproximadamente 500 ng de Latanoprost por día, disminuyendo rápidamente de los 7 a 14 días aproximadamente a 100 ng/día, dependiendo de la concentración inicial de fármaco. Tabla 2. Propiedades de Elución del Fármaco En muchas modalidades, la duración del centro de fármaco puede determinarse con base en el tiempo calculado cuando -10% de la cantidad original del fármaco permanece en el inserto de fármaco, por ejemplo, cuando los sobrepasan niveles del rango de elución y permanecen substancialmente constantes en aproximadamente 100 ng/día. EJEMPLO 2. DATOS DE ELUCIÓN DE CENTRO DE FÁRMACO DE CICLOSPORINA Los centros de fármaco tal como se describen en el Ejemplo 1 fueron elaborados con ciclosporina que tiene una concentración de 21.2%. La figura 8A muestra perfiles de elución de ciclosporina de centros de fármaco en una solución de amortiguación sin tensioactivo, y en una solución de amortiguación con tensioactivo, de acuerdo con modalidades de la presente invención. La solución amortiguadora se elaboró como se describió anteriormente. La solución con tensioactivo incluye amortiguador al 95% y tensioactivo al 5%, UP-1005 Ultra Puré Fluid de Dow Corning, Midland MI. El trabajo en relación con las modalidades de la presente invención, indica que en algunos casos, se pueden utilizar tensioactivos in vitro para modelar la elución in situ del ojo, ya que el ojo puede incluir tensioactivos naturales, por ejemplo, Proteína D de Tensioactivo, en la película lagrimal. El perfil de elución de ciclosporina en el tensioactivo es de aproximadamente 50 a 100 ng por día, de 30 a 60 días. Los datos empíricos de las lágrimas de una población de pacientes, por ejemplo, 10 pacientes, pueden medirse y utilizarse para refinar el modelo in vitro con cantidades adecuadas de tensioactivo. La matriz del centro del fármaco puede modificarse en respuesta al tensioactivo de lágrimas humanas tal como se determina con el modelo in vitro modificado. El centro de fármaco puede ser modificado en muchas formas en respuesta al tensioactivo de película de lágrimas humanas, por ejemplo, con un área de superficie expuesta incrementada y/o aditivos para incrementar una cantidad de fármaco de ciclosporina disuelta en el centro, tal como se describió anteriormente, para incrementar la elución del centro a los niveles terapéuticos, si es adecuado. EJEMPLO 3. DATOS DE ELUCIÓN DE VOLUMEN DE BIMATOPROST Las muestras de volumen de Bimatoprost al 1% que tienen un diámetro de 0.076 cm (0.76 mm) fueron preparadas. Se determinó la altura de cada muestra a partir del peso y diámetro conocido de la muestra. Tabla 2. Tamaño de Muestra de Volumen Las alturas calculadas fluctuaron de 0.33 cm a 0.42 cm. El área de superficie expuesta en cada extremo de cada muestra de volumen fue de aproximadamente 0.045 cm2, proporcionando volúmenes de 0.019 cm3 y 0.015 cm3 para las muestras de 0.42 y 0.33 cm, respectivamente. El área de superficie expuesta de las muestras calculada de la altura y diámetro sin la funda del fármaco, fue de aproximadamente 0.1 cm2. Se evaluaron tres formulaciones: 1) silicona 4011, 1% Bimatoprost, tensioactivo al 0%; 2) silicona 4011, 1% Bimatoprost, aproximadamente tensioactivo al 11%; y 3) silicona 4011, 1% Bimatoprost, aproximadamente tensioactivo al 33%. Los datos de elución medidos para las muestras de volumen con las formulaciones 1, 2 y 3, fueron normalizados a ng por aparato por día (ng/aparato/día) asumiendo que un área del aparato de volumen es de 0.1 cm2 y el área de superficie del aparato clínico es de 0.00078 cm2 (diámetro 0.3 mm). La figura 9A muestra perfiles de elución normalizados en ng por aparato por día en 100 días para una muestra de volumen de silicona con 1% de Bimatoprost, asumiendo un diámetro de superficie expuesta de 0.3 mm en el extremo del aparato, de acuerdo con modalidades de la presente invención. El perfil de elución normalizado es de aproximadamente 10 ng por día. Los datos muestran cinéticas de liberación de orden aproximadamente de cero de aproximadamente diez días hasta aproximadamente 90 días para cada una de las formulaciones. Estos datos son consistentes con partículas de Bimatoprost suspendidas en una matriz de centro de fármaco y la saturación substancial de la matriz de centro de fármaco con Bimatoprost disuelto en la misma, tal como se describió anteriormente. Las formulaciones similares pueden ser utilizadas con fundas de centro de fármaco y una superficie expuesta con forma del centro expuesto a las lágrimas, para incrementar el área de superficie expuesta tal como se describió anteriormente, y suministrar el fármaco en cantidades terapéuticas durante un período prolongado. En algunas modalidades, el centro puede comprender un centro de diámetro de 0.76 mm con un diámetro de superficie expuesto de 0.76 mm, que corresponde a un área de superficie expuesta de 0.0045 cm2. El centro puede estar cubierto con una funda para definir la superficie expuesta del centro, tal como se describió anteriormente. El perfil de elución normalizado para dicho aparato, con base en los datos de muestra por volumen anteriores, es de aproximadamente 6 veces (0.0045 cm2/0.00078 cm2) el perfil de elución del aparato con un área de superficie expuesta de 0.3 mm de diámetro. Por lo tanto, un perfil de elución de orden cero con un rango de elución de aproximadamente 60 ng por día puede obtenerse durante un período de aproximadamente 90 días. Si el área de superficie expuesta se incrementa aproximadamente a 0.0078 cm2, por ejemplo, con muchas de las formas de superficie expuesta como se describió anteriormente, el rango de elución de orden cero es de aproximadamente 100 ng por día durante un período de aproximadamente 90 días. La concentración también se puede incrementar a partir de 1%. Los perfiles de elución similares pueden ser obtenidos con Latanoprost. EJEMPLO 4. DATOS DE ELUCIÓN DE LATANOPROST Los centros de fármaco fueron fabricados tal como se describió anteriormente con Latanoprost y silicona 4011, 6385 y/o NaCI. Se fabricaron cuatro formulaciones como se indica a continuación: A) silicona 4011, aproximadamente 20% de Latanoprost, y aproximadamente 20% de NaCL: B) silicona 4011, aproximadamente de Latanoprost, y aproximadamente 10% de NaCI; C) silicona 4011, aproximadamente 10% de Latanoprost y aproximadamente 10% de NaCI; y D) silicona 6385, aproximadamente 20% de Latanoprost. La figura 10A muestra perfiles de elución de Latanoprost de los centros de cuatro formulaciones de Latanoprost, de acuerdo con modalidades de la presente invención. Los resultados muestran rangos iniciales de aproximadamente 300 ng por aparato por día que disminuye aproximadamente a 100 ng por aparato por día en 3 semanas (21 días). Los resultados mostrados son para centros de fármaco no estériles. Se han obtenido resultados similares con centros de fármaco estéril de Latanoprost. Estos datos son consistentes con gotas de Latanoprost suspendidas en una matriz de centro de fármaco y la saturación substancial de la matriz del centro de fármaco con Latanoprost disuelto en la misma, tal como se describió anteriormente. Aunque se han descrito modalidades de ejemplo con cierto detalle, a manera de ejemplo y para la claridad de comprensión, los expertos en la técnica reconocerán que se puede emplear una variedad de modificaciones, adaptaciones y cambios. Por ejemplo, se pueden emplear mecanismos de suministro múltiple, y cada modalidad de aparato puede ser adaptada para incluir características o materiales de los otros, y se pueden emplear características múltiples o materiales múltiples adicionales en un solo aparato. Por lo tanto, el alcance de la presente invención puede limitarse únicamente por las reivindicaciones adjuntas.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un implante para inserción en un punto de proyección de un paciente, en donde el punto de proyección proporciona una trayectoria de flujo para un fluido lagrimal de un ojo hasta un lumen canalicular, en donde el implante comprende: un cuerpo que tiene un extremo distal, un extremo próximo y un eje entre ellos, el extremo distal del cuerpo se puede insertar a través del punto de proyección en el lumen canalicular, comprendiendo el cuerpo un agente terapéutico incluido dentro de un centro de fármaco de matriz del agente, la exposición de la matriz del agente al fluido lagrimal efectúa que un agente terapéutico efectivo se libere en el fluido lagrimal durante un período sostenido, teniendo también el cuerpo una funda dispuesta en la matriz del agente para inhibir la liberación del agente fuera del extremo próximo, y una superficie externa configurada para encajar los tejidos de pared luminal para inhibir de esta forma la expulsión cuando se coloca en la misma.
2. El implante tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque la matriz del agente comprende un polímero no-bioabsorbible.
3. El implante tal como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque la matriz del agente comprende silicona en una mezcla no homogénea con el agente.
4. El implante tal como se describe en la reivindicación 3, caracterizado porque la mezcla no homogénea comprende una parte de matriz de silicona que está saturada con el agente terapéutico, y una parte de inclusiones que comprende inclusiones del agente terapéutico.
5. El implante tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque la superficie externa está colocada en la funda, y en donde la superficie externa define una forma del cuerpo que inhibe la expulsión del cuerpo del punto de proyección.
6. El implante tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el cuerpo comprende además una estructura de soporte sobre la matriz del agente, definiendo la estructura de soporte la superficie externa y estando configurada para inhibir la expulsión del cuerpo del punto de proyección .
7. El implante tal como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque la estructura de soporte recibe la funda y el centro de fármaco de la matriz del agente en la misma, e inhibe la expulsión inadvertida de la matriz del agente en uso.
8. El implante tal como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque la estructura de soporte comprende una bobina helicoidal.
9. El implante tal como se describe en la reivindicación 6, caracterizado porque la estructura de soporte tiene un receptáculo en la misma, y en donde el receptáculo recibe en forma ajustada la funda y la matriz del agente en el mismo, de modo que se permite la comunicación de fluidos no restringida entre el extremo próximo y la película lagrimal en uso.
10. El implante tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque la superficie externa se expande radialmente cuando se libera dentro del punto de proyección, y en donde la expansión radial inhibe la expulsión del punto de proyección.
11. El implante tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el agente comprende un análogo de prostaglandina, y en donde el período prolongado comprende al menos 3 meses.
12. Un implante para inserción en un paciente, teniendo el paciente una trayectoria para fluido lagrimal asociado con un ojo, en donde el implante comprende: un cuerpo que comprende un agente terapéutico y una estructura de soporte, estando configurado el cuerpo para, cuando se implanta en una ubicación objetivo a lo largo de la trayectoria del fluido lagrimal, liberar una cantidad del agente terapéutico en el fluido lagrimal cada día durante un período de liberación sostenida de días, siendo la cantidad significativamente menor al 10% de la cantidad diaria recomendada administrada por gotas del agente terapéutico.
13. El implante tal como se describe en la reivindicación 12, caracterizado porque la cantidad es menor al 5% de la cantidad recomendada administrada por gotas.
14. El implante tal como se describe en la reivindicación 12, caracterizado porque el período comprende al menos tres semanas.
15. El implante tal como se describe en la reivindicación 12, caracterizado porque el período comprende al menos tres meses.
16. El implante tal como se describe en la reivindicación 12, caracterizado porque el agente terapéutico comprende maleato de Timolol.
17. El implante tal como se describe en la reivindicación 12, caracterizado porque el agente terapéutico comprende Latanoprost u otro análogo de prostaglandina.
18. El implante tal como se describe en la reivindicación 12, caracterizado porque el cuerpo comprende un rango de aproximadamente 270 µg hasta aproximadamente 1350 µg del agente terapéutico.
19. El implante tal como se describe en la reivindicación 12, caracterizado porque la cantidad está dentro del rango de aproximadamente 20 µg hasta aproximadamente 135 µg.
20. El implante tal como se describe en la reivindicación 12, caracterizado porque el cuerpo comprende un agente terapéutico dentro del rango de 3 µg hasta aproximadamente 135 µg.
21. El implante tal como se describe en la reivindicación 20, caracterizado porque el agente terapéutico comprende un análogo de prostaglandina.
22. El implante tal como se describe en la reivindicación 20, caracterizado porque el agente terapéutico comprende latanoprost.
23. El implante tal como se describe en la reivindicación 20, caracterizado porque el agente terapéutico comprende bimatoprost.
24. El implante tal como se describe en la reivindicación 12, caracterizado porque la cantidad está dentro del rango de aproximadamente 5 ng hasta aproximadamente 500 ng.
25. El implante tal como se describe en la reivindicación 12, caracterizado porque el cuerpo comprende un agente terapéutico en un rango de aproximadamente 5 µg hasta aproximadamente 30 µg.
26. El implante tal como se describe en la reivindicación 12, caracterizado porque la cantidad está en un rango de aproximadamente 10 ng hasta aproximadamente 150 ng.
27. Un método para administrar un agente terapéutico a un ojo, que tiene asociado fluido lagrimal, en donde el método comprende: colocar un centro de fármaco en un canalículo del ojo, comprendiendo el centro del fármaco una matriz e inclusiones del agente terapéutico entre la matriz, en donde una parte del centro del fármaco se expone a las lágrimas; liberar el agente terapéutico a la lágrima del ojo, en donde el agente terapéutico se disuelve en la matriz, de modo que la matriz permanece substancialmente saturada con el agente terapéutico, mientras que el agente terapéutico es liberado a través de la parte expuesta en niveles terapéuticos durante un período sostenido.
28. El método tal como se describe en la reivindicación 27, caracterizado porque un rango de liberación se determina substancialmente mediante la solubilidad del agente en el centro, la solubilidad del agente en las lágrimas y un área de la parte expuesta.
29. El método tal como se describe en la reivindicación 27, caracterizado porque el fármaco es liberado a través de la parte expuesta en niveles terapéuticos de aproximadamente 90 días.
30. El método tal como se describe en la reivindicación 27, caracterizado porque el agente terapéutico comprende un análogo de prostaglandina.
31. El método tal como se describe en la reivindicación 27, caracterizado porque las inclusiones del agente terapéutico comprenden un aceite.
32. El método tal como se describe en la reivindicación 27, caracterizado porque el agente terapéutico se encapsula dentro de la matriz y la matriz comprende un polímero no bioabsorbi ble.
33. El método tal como se describe en la reivindicación 27, caracterizado porque el agente terapéutico tiene una solubilidad en agua menor aproximadamente a 0.03% en peso.
34. El método tal como se describe en la reivindicación 27, caracterizado porque el agente terapéutico es liberado en niveles terapéuticos en respuesta a un tensioactivo de las lágrimas.
35. El método tal como se describe en la reivindicación 27, caracterizado porque la funda se coloca sobre el centro para definir la parte expuesta, y la parte expuesta se orienta hacia el ojo en un extremo próximo del centro.
36. Un tapón de puntal para tratar glaucoma, en donde el tapón comprende: un cuerpo no mayor a 2.0 mm de ancho, cuando se inserta en el punto de proyección durante 35 días suministra al menos una cantidad terapéutica del agente terapéutico cada día de los 35 días.
37. El tapón de puntal tal como se describe en la reivindicación 36, caracterizado porque el cuerpo no mayor a aproximadamente 2.0 mm de ancho, comprende un tamaño de sección transversal no mayor aproximadamente a 1.0 mm de ancho, mientras está insertado en el paciente.
38. El tapón de puntal tal como se describe en la reivindicación 36, caracterizado porque el cuerpo comprende un centro de fármaco, y el agente terapéutico es liberado desde el centro del fármaco, y el centro del fármaco es no mayor aproximadamente a 1 mm de ancho.
39. El tapón de puntal tal como se describe en la reivindicación 36, caracterizado porque el cuerpo es no mayor a aproximadamente 2 mm de longitud.
40. Un método para tratar glaucoma con un tapón de puntal, en donde el método comprende: eluir al menos 10 ng por día de un agente terapéutico procedente del tapón de puntal durante al menos 90 días.
41. El método tal como se describe en la reivindicación 40, caracterizado porque el agente terapéutico comprende al menos uno de Bimatoprost o Latanoprost.
42. El método tal como se describe en la reivindicación 40, caracterizado porque el agente terapéutico tiene una solubilidad en agua no mayor aproximadamente a 0.03% en peso.
43. Un tapón de puntal para tratar glaucoma, en donde el tapón comprende: un cuerpo de tapón, el cuerpo comprende un agente terapéutico, en donde el cuerpo se adapta para liberar el agente terapéutico en niveles terapéuticos en respuesta a un tensioactivo del ojo.
44. El tapón tal como se describe en la reivindicación 43, caracterizado porque el agente terapéutico tiene una solubilidad en agua no mayor aproximadamente a 0.03% en peso.
45. El tapón tal como se describe en la reivindicación 43, caracterizado porque el agente terapéutico comprende ciclosporina.
46. Un tapón de puntal para tratar glaucoma, en donde el tapón comprende: un tapón de cuerpo, comprendiendo el cuerpo un agente terapéutico, en donde el cuerpo se adapta para liberar de aproximadamente 80 aproximadamente a 120 ng del agente terapéutico en una lágrima del ojo durante al menos aproximadamente 20 días.
47. El tapón de puntal tal como se describe en la reivindicación 46, caracterizado porque el agente terapéutico comprende al menos uno de Bimatoprost o Latanoprost.
48. Un tapón de puntal para tratar glaucoma, en donde el tapón de puntal comprende: un cuerpo que comprende un agente terapéutico almacenado dentro de un volumen no mayor aproximadamente a 0.02 cm3, en donde el cuerpo está adaptado para suministrar niveles terapéuticos del agente terapéutico durante el menos aproximadamente 1 mes.
49. El tapón de puntal tal como se describe en la reivindicación 48, caracterizado porque el cuerpo se adapta para suministrar el agente terapéutico en niveles terapéuticos durante al menos aproximadamente 3 meses.
50. El tapón de puntal tal como se describe en la reivindicación 48, caracterizado porque el cuerpo se adapta para suministrar el a,gente terapéutico con un rango de liberación con un orden substancialmente de cero durante al menos un mes.
51. Una composición de materia para tratar glaucoma de un ojo que tiene una lágrima asociada, en donde la composición comprende: inclusiones que comprenden una forma concentrada de un agente terapéutico, en donde el agente terapéutico comprende una solubilidad en agua no mayor aproximadamente a 0.03% en peso; y una matriz de silicón que encapsula las inclusiones, en donde el agente terapéutico es soluble en la matriz de silicona para liberar el agente terapéutico de la matriz de silicona en las lágrimas en niveles terapéuticos.
52. La composición tal como se describe en la reivindicación 51, caracterizada porque las inclusiones del agente terapéutico encapsuladas dentro de la matriz de silicón, comprenden una mezcla no homogénea de las inclusiones encapsuladas dentro de la matriz de silicón.
53. La composición tal como se describe en la reivindicación 51, caracterizada porque las inclusiones comprenden un aceite de Latanoprost.