BRPI0406879B1 - dispositivo de liberação de droga de liberação sustentada - Google Patents

Abstract

"dispositivo de liberação sustentada e método para a liberação ocular de agentes adrenérgicos". a presente invenção provê um dispositivo e método para o tratamento e/ou prevenção de pressão intraocular elevada, tal como a associada ao glaucoma ou ao uso de corticoesteróides, com agentes adrenérgicos. a presente invenção provê dispositivos de liberação sustentada inseríveis, adaptados de modo a manter uma concentração terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes adrenérgicos por um período de tempo estendido, e um método de uso do mesmo.

Description

"DISPOSITIVO DE LIBERAÇÃO DE DROGA DE LIBERAÇÃO SUSTENTADA" CAMPO DA INVENÇÃO [001] A presente invenção refere-se ao campo da liberação sustentada de drogas para o olho, e, particularmente, ao tratamento e/ou à prevenção da pressão intraocular elevada, tal como àquela associada ao glaucoma ou ao uso de corticos-teróides, por meio da liberação sustentada de agentes adre-nérgicos para o olho.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO 1. Agentes adrenérgicos [002] O glaucoma é uma das principais causas da cegueira nos países desenvolvidos do mundo. O aspecto pato-fisiológico mais importante do glaucoma é a pressão intraocular elevada. A cirurgia e/ou as drogas indicadas para diminuir a pressão intraocular são os tratamentos mais comuns para o glaucoma. Entre os principais tratamentos farmacêuticos em uso hoje em dia estão a administração de mióticos (por exemplo, a pilocarpina, o carbacol, e o ecotiofato), que abrem a tecido trabecular da esclera de modo a aumentar a proporção de escoamento de fluido para fora do olho; e os análogos de PGF-20C (por exemplo, a unoprostona, o travopos-te, o bimatoproste, e o latanoproste), que aumentam o reflu-xo uveoscleral; e os inibidores de anidrase carbônica (por exemplo, a acetazolamida, a metazolamida, e a dorzolamida), que diminuem a proporção de escoamento de fluido para o olho. [003] Os agentes adrenérgicos também se provaram úteis no tratamento da pressão intraocular elevada. Tanto os antagonistas β-adrenérgicos como os agonistas de CCi- e OC2- adre-noceptores são prescritos para pessoas que sofrem de glauco-ma, e também para controlar ou prevenir as elevações da pressão intraocular que freqüentemente ocorrem após uma cirurgia ocular à laser. Os CC2- agonistas típicos (por exemplo, a dipivefrina, a brimonidina) reduzem o tônus do sistema simpático no nível do processo ciliar, o que leva a uma diminuição da síntese do humor aquoso. Um outro agonista de α-adrenoceptor, a apraclonidina, em registros exibe tanto uma atividade Cti- como uma atividade CC2- adrenoceptoras, e pelo menos um agonista de (Xi-adrenoceptor (a bunazosina) foi desenvolvido para o tratamento da pressão intraocular elevada . [004] Os antagonistas beta-adrenérgicos estimulam a atividade da adenilil ciclase ciliar. Exemplos de antagonistas β-adrenérgicos eficazes na redução da pressão intraocular incluem o timolol, o betaxolol, o carteolol, a isoprena-lina, o fenoterol, o metipranolol e o clenbuterol. Tanto o antagonista seletivo (β2) como o antagonista não seletivo (βι e β2) foram desenvolvidos. [005] A maior parte dos agentes adrenérgicos tópicos são agentes de duração relativamente curta que devem ser administrados duas ou três vezes ao dia. Além disso, a auto-administração de colírios com freqüência resulta em uma porção substancial de desperdício de gotas devido ao excesso de fluxo. Uma porção substancial da solução da droga que é liberada para a superfície ocular é em seguida imediatamente lavada pelas lágrimas, e esta porção da droga que não penetra na córnea resulta em uma concentração de pico no tecido inicial, seguida por uma diminuição gradual, de modo que, antes da administração seguinte do colírio, a concentração tecidual pode estar abaixo da concentração necessária para criar o efeito farmacológico pretendido. A aplicação tópica variável e intermitente de colírio, combinada com as excentricidades de complascência do paciente ao regime prescrito, resultam em ciclos de altas e baixas concentrações de agentes anti-glaucoma tópicos no olho, e a possível formação de ciclos de pressão intraocular. Tendo em vista que o dano ao nervo ótico causado pela pressão intraocular elevada pode ser cumulativo, o tratamento ideal manteria uma quantidade terapeuticamente eficaz de droga no olho todas as vezes. [006]Os agentes de bloqueio beta-adrenérgicos tópicos são sistematicamente absorvidos, e, nos pacientes com grave prejuízo da função miocardiana, os mesmos podem inibir o efeito estimulatório simpático necessário para manter o débito cardíaco adequado. Além disso, o bloqueio do receptor beta-adrenérgico nos brônquios e nos bronquíolos pode resultar em uma resistência da via área significativamente aumentada a partir da atividade para-simpática não oposta. Tal efeito é potencialmente perigoso em pacientes com asma ou outras condições broncospásticas. Casos de morte em função de broncospasmos em pacientes com asma, e de morte em associação a insuficiência cardíaca, foram relatados com relação ao uso de agentes adrenérgicos tópicos. 2. Dispositivos de Liberação de Droga Ocular [007] Certos dispositivos de liberação sustentada e de formulações adaptadas para a administração de drogas no olho foram previamente descritos na técnica. A Patente U.S. No. 6.196.993, expedida para Cohan e Diamond, descreve um inser-to oftálmico indicado para implantação no canaliculo lacri-mal do olho. Este dispositivo contém um reservatório interno de droga, e caracteriza uma abertura de superfície através da gual a droga deve se difundir. Os sistemas de liberação sustentada adaptados para colocação entre a pálpebra inferior e o olho são apresentados nas Patentes U.S. Nos. 3.416.530 e 3.618.604, expedidas para Ness, na Patente 3.626.940 expedida para Zaffaroni, na Patente 3.826.258, expedida para Abraham, na Patente 3.845.201, expedida para Haddad e Loucas, na Patente 3.845.770, expedida para Theeu-wes et al., na Patente 3.962.414, expedida para Michaels, na Patente 3.993.071, expedida para Higuchi et al., na Patente 4.014.335, expedida para Arnold, e na Patente 4.164.559, expedida para Miyata. A Patente U.S. No. 5.824.072, expedida para Wong descreve implantes oculares de matriz de polímero e reservatório indicados para implantação, por exemplo, no coróide. A Patente U.S. No. 5.476.511 expedida para Gwon et al. descreve um implante ocular indicado para implantação acima da conjuntiva. A Patente U.S. No. 6.416.777 expedida para Yaacobi descreve um implante ocular para implantação sobre a superfície externa da esclera atrás do olho. [008] Os dispositivos tais como os descritos acima tipicamente consistem em um reservatório de contenção de droga cercado por uma membrana perfurada ou permeável que controla a difusão da droga, ou ainda uma droga dispersada em uma matriz polimérica. [009] A Patente U.S. No. 6.027.745 expedida para Nakada descreve uma lente de contato formada com um reservatório interno para a contenção e liberação de substâncias farmacêuticas, e a Patente U.S. No. 6.368.615 expedida para Gut-tag descreve uma lente de contato tendo uma droga liberável ligada de forma covalente ao material da lente. [0010] As Patentes U.S. Nos. 6.217.895 e 6.548.078 expedidas para Guo e Ashton descrevem a implantação de um dispositivo de liberação sustentada na cavidade vítrea para a liberação de um corticosteróide. A Patente U.S. No. 5.378.475 expedida para Smith et al, e a Patente U.S. No. 5.902.598 expedida para Chen e Ashton descrevem um dispositivo de liberação sustentada compreendendo um núcleo de droga com dois ou mais revestimentos poliméricos, um dos quais sendo uma camada impermeável que parcialmente reveste o núcleo e controla a liberação da droga. O dispositivo é confirmado como adequado para o tratamento de condições oculares quando implantado na cavidade vítrea. As Patentes U.S. Nos. 5.773.019 e 6.001.386 expedidas para Ashton e Pearson descrevem um dispositivo adequado para implantação na cavidade vítrea, tendo um núcleo de droga de baixa solubilidade e um único revestimento permeável. A Patente U.S. No. 6.375.972 expedida para Guo e Ashton descreve um dispositivo compreendendo um núcleo interno ou reservatório que inclui uma droga, um tubo interno impermeável à passagem da droga, um elemento impermeável posicionado na primeira extremidade do tubo, e um elemento permeável posicionado na segunda extremidade do tubo através do qual a droga se difunde. Uma outra modalidade da Patente '972 inclui uma camada externa impermeável que inclui um orifício de difusão que circunda o tubo interno, o elemento impermeável, e o elemento permeável . [0011] Um dispositivo indicado para prover a liberação sustentada de uma droga deve também prover uma liberação controlada, isto é, deve se aproximar a uma liberação de ordem zero ou linear com o passar do tempo, de modo a manter não somente uma liberação prolongada, mas também uma concentração terapeuticamente eficaz e relativamente constante da droga. A duração da liberação deve ser suficientemente longa de modo que a inserção do dispositivo (e no caso de dispositivos não bioerosíveis, a remoção de dispositivos usados) não seja indesejavelmente freqüente. Esta é particularmente uma preocupação quando a inserção e a remoção devem ser feitas por um profissional médico. Dependendo da condição a ser tratada, estes dispositivos podem prover uma liberação controlada por um período de semanas, meses ou ainda anos. [0012] Nos sistemas de matriz, a droga é dispersada por toda uma matriz polimérica e liberada conforme a mesma se dissolve e se difunde para fora da matriz. Nos dispositivos de matriz, a droga dispersada na matriz pode estar presente na forma dissolvida ou na forma dispersada. A liberação segue a cinética Fickiana a partir de dispositivos onde a droga é dissolvida. Quando a droga é dispersada na matriz, a mesma é liberada de acordo com a cinética t1/2 até que a con- centração na matriz caia abaixo do valor de saturação, em cujo ponto a velocidade de liberação diminui e a liberação Fickiana é observada. Por estes motivos, a liberação de ordem zero pode ser difícil de se obter com sistemas de matriz . [0013] Em alguns sistemas bioerosíveis, a difusão através da matriz é extremamente lenta, e as drogas são indicadas para serem liberadas apenas quando a matriz se encontra degradada. Comprovou-se ser difícil usar este método para se obter uma liberação de ordem zero, uma vez que os dispositivos de polímero monolítico normalmente não se submetem a uma degradação de ordem zero, e a cinética do tipo "S" é mais comumente observada. [0014] Uma aproximação da liberação linear é obtenível quando um reservatório de droga é revestido com uma membrana permeável de controle de velocidade. A difusão de droga através da membrana é limitada em velocidade e constante (ordem zero) contanto que a permeabilidade de membrana e a concentração de solução de droga no reservatório permaneçam constantes (por exemplo, contanto que haja droga não dissolvida no reservatório). [0015] Apesar de um grande esforço neste campo, os dispositivos produzidos até o momento não são ideais em termos de satisfazer às exigências de liberação de ordem zero com o passar do tempo, de liberação prolongada, e de concentração relativamente constante e terapeuticamente eficaz da droga, e ao mesmo tempo ser aceitável aos pacientes e aos profissionais médicos. Em particular, existe a necessidade de um mé- todo aperfeiçoado para o tratamento e/ou prevenção de glau-coma e outras indicações associadas à pressão intraocular elevada por meio da administração de agentes adrenérgicos no olho de uma maneira a evitar os problemas de concentração de droga variável associada à administração tópica sem provocar efeitos colaterais sistêmicos.

BREVE DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO [0016] A presente invenção provê um dispositivo e método para o tratamento e/ou prevenção da pressão intraocular elevada, tal como a associada ao glaucoma ou ao uso de cor-ticosteróides, com agentes adrenérgicos, sem a variabilidade de concentração local associada aos agentes aplicados topi-camente, e sem os efeitos colaterais adversos associados aos agentes sistêmicos. A presente invenção provê dispositivos de liberação sustentada inseriveis, adaptados para manter uma concentração terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes adrenérgicos dentro do corpo ciliar por um período de tempo prolongado. [0017] A invenção também provê um método para a aplicação local de um ou mais agentes adrenérgicos ao olho, por meio dos dispositivos da presente invenção, e métodos para o tratamento de pressão intraocular por meio da administração ocular de um ou mais agentes adrenérgicos, via a inserção dos dispositivos da presente invenção.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0018] A Figura 1 é uma ilustração em seção transversal ampliada de uma modalidade de um dispositivo de liberação de droga sustentada de acordo com a presente invenção. [0019] A Figura 2 é uma ilustração em seção transversal ampliada de uma segunda modalidade de um dispositivo de liberação de droga de liberação sustentada de acordo com a presente invenção. [0020] A Figura 3 é uma ilustração em seção transversal ampliada de uma terceira modalidade de um dispositivo de liberação de droga de liberação sustentada de acordo com a presente invenção. [0021] A Figura 4 é uma ilustração em seção transversal da modalidade ilustrada na Figura 2, tomada na linha 4-4. [0022] A Figura 5 é uma ilustração em seção transversal de um dispositivo de liberação de droga de liberação sustentada de acordo com a presente invenção, adaptado para inserção em um duto lacrimal.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0023] A presente invenção provê um dispositivo e método para a liberação e manutenção de uma quantidade terapêutica de pelo menos um agente adrenérgico no corpo ciliar do olho de um paciente por um período de tempo prolongado. O dispositivo é um dispositivo de liberação de droga de liberação sustentada compreendendo pelo menos um agente adrenérgico, que pode manter uma concentração terapeuticamente eficaz do agente adrenérgico dentro do corpo ciliar por um período de tempo prolongado. 0 método envolve a inserção de tal dispositivo no ou na proximidade do olho de um paciente a fim de liberar o agente adrenérgico para o corpo ciliar. [0024] 0 dispositivo da presente invenção pode ser adaptado para inserção entre o olho e a pálpebra, de prefe- rência a pálpebra inferior. 0 mesmo pode, em modalidades alternativas, ser adaptado para inserção nas câmaras anterior e posterior, sob a retina, para a coróide, ou para ou sobre a esclera. Em uma outra modalidade, o dispositivo pode ser adaptado para inserção no canaliculo lacrimal. Em uma outra modalidade ainda, o dispositivo pode ser uma lente de contato ou lente intraocular, ou pode ser incorporado no ou anexado a uma lente de contato ou lente intraocular. [0025] Conforme usado no presente documento, mesmo que não particularmente denominado, o termo "inserto" significa inserto, injeção, implante, ou administrar de qualquer outra maneira. O termo "inserido" significa inserido, injetado, implantado, ou administrado de qualquer outra maneira. O termo "inserção" significa inserção, injeção, implantação, ou administração de qualquer outra maneira. De maneira similar, o termo "inserível" significa inserivel, injetável, im-plantável, ou de outra forma administrável. [0026] O termo "paciente", conforme usado no presente documento, refere-se a um animal humano ou não humano. [0027] Co-drogas ou pró-drogas podem ser usadas para liberar agentes adrenérgicos de uma maneira sustentada, e podem ser adaptadas para uso nas modalidades da presente invenção. O termo co-droga conforme usado no presente documento significa um composto compreendendo um primeiro resíduo de molécula associado a um segundo resíduo de molécula, em que cada resíduo, em sua forma separada (por exemplo, na ausência da associação), é um agente ativo ou uma pró-droga de um agente ativo. A associação entre os ditos resíduos pode ser iônica ou covalente e, no caso de associações covalen-tes, direta ou indireta através de um ligador. A primeira molécula pode ser igual ou diferente da segunda. As co-drogas, como o termo é usado no presente documento, são descritas em mais detalhes na Patente U.S. No. 6.051.576. [0028] Conforme usado no presente documento, os termos "droga", "agente", ou "agente adrenérgico" incluem uma co-droga, uma pró-droga, ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável das mesmas. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não se limitam a, sulfatos, cloridratos, ou similares, nos quais o composto é básico, e sais de sódio, nos quais o composto é acídico. [0029] Conforme usado no presente documento, "dispositivo de liberação sustentada" ou "formulação de liberação sustentada" significa um dispositivo ou formulação que libera um agente por um período de tempo prolongado de uma maneira controlada. Conforme também apresentado acima no presente documento, exemplos de dispositivos e formulações de liberação sustentada adequados para a presente invenção podem ser encontrados na Patente U.S. No. 6.375.972, na Patente U.S. No. 5.378.475, na Patente U.S. No. 5.773.019, e na Patente U.S. No. 5.902.598. [0030] Em uma modalidade, a presente invenção provê um dispositivo de liberação de droga de liberação sustentada adaptado para inserção no ou adjacente ao olho de um paciente, no qual o dispositivo de liberação de droga, no todo ou em parte, é formado por meio da coextrusão de (a) um núcleo interno de contenção de droga compreendendo pelo menos um agente adrenérgico; e (b) uma camada polimérica externa. A camada externa, que de preferência é tubular em forma, pode ser permeável, semipermeável, ou impermeável à droga. Em certas modalidades, o núcleo de contenção de droga pode ser formado por meio da mistura da droga com uma matriz polimérica antes da formação do dispositivo. Em tal caso, a matriz polimérica pode ou não afetar de forma significativa a taxa de liberação da droga. A camada externa, o polímero misturado com o núcleo de contenção de droga, ou ambos podem ser bioerosiveis. 0 produto coextrusado pode ser segmentado em uma pluralidade de dispositivos de liberação de droga. Os dispositivos podem ser não revestidos de modo que suas respectivas extremidades fiquem abertas, ou os dispositivos podem ser revestidos com, por exemplo, uma camada polimérica adicional permeável, semipermeável, ou impermeável à droga. [0031]Conforme descrito em mais detalhe no Pedido de Patente Provisório U.S. No. 10/428.214 e no Pedido de Patente Provisório U.S. de Guo et al., depositado em 11 de setembro de 2003, intitulado "Bioerodible Sustained Release Drug Delivery Systems", a modalidade coextrusada apresentada acima pode ser fabricada ao se transferir um material poliméri-co para um primeiro dispositivo de extrusão, ao se transferir pelo menos uma droga para um segundo dispositivo de extrusão, ao se co-extrusar uma massa incluindo o material po-limérico e a droga, e ao se formar a massa em pelo menos um dispositivo de liberação de droga coextrusado que compreende um núcleo que inclui a(s) droga(s) e uma camada externa que inclui o material polimérico. Em certas modalidades, a(s) droga(s) transferidas para o segundo dispositivo de extrusão é uma mistura com pelo menos um polímero. O pelo menos um polímero pode ser um polímero bioerosível, como, por exemplo, um poli(acetato de vinila) (PVAC), uma policaprolactona (PCL), um poli(etileno glicol) (PEG), ou um poli(dl-láctico-co-glicólico) (PLGA). Em certas modalidades, a(s) droga(s) e o pelo menos um polímero são misturados em forma de pó. [0032] A camada externa pode ser impermeável, semiper-meável, ou permeável à droga disposta dentro do núcleo de contenção de droga, e pode compreender qualquer polímero bi-ocompatível, como, por exemplo, um PCL, um copolímero de acetato de vinila/etileno (EVA), um poli(cianoacrilato de alquila), um poliuretano, um náilon, ou PLGA, ou um copolímero de qualquer destes. Em certas modalidades, a camada externa é curável por radiação. Em certas modalidades, a camada externa compreende pelo menos uma droga que pode ser igual ou diferente da droga usada no núcleo interno. [0033] Embora a coextrusão possa ser usada de modo a formar um dispositivo de acordo com a presente invenção, outras técnicas podem ser prontamente usadas. Por exemplo, o núcleo pode ser despejado em um tubo pré-formado de outra forma tendo uma ou mais características da presente invenção . [0034] Em certas modalidades, o dispositivo de liberação de droga (feito por meio de quaisquer das técnicas possíveis) é de uma forma tubular, e pode ser segmentado em uma pluralidade de produtos mais curtos. Em certas modalidades, a pluralidade de produtos mais curtos pode ser revestida com uma ou mais camadas adicionais, incluindo pelo menos uma dentre uma camada permeável ao(s) agente(s) adrenérgico(s), uma camada semipermeável à tal(is) droga(s), ou uma camada bioerosivel. As camadas adicionais podem incluir qualquer polímero biocompatível, como, por exemplo, PCL, EVA, poli ( cianoacralato de alquila), poliuretano, um náilon, ou PLGA, ou um copolímero de quaisquer destes. [0035]São vários os materiais adequados para formar a camada externa e o núcleo interno de contenção de droga, respectivamente. A este respeito, a Patente U.S. No. 6.375.972 descreve materiais adequados para a formação de dispositivos de liberação de droga coextrusados inseríveis, cujos materiais são incluídos entre os utilizáveis como materiais para a camada externa e para o núcleo interno de contenção de droga. De preferência, os materiais para certas modalidades da presente invenção são selecionados pela sua capacidade de serem extrusados sem negativamente afetar as propriedades para as quais os mesmos são especificados. Por exemplo, para os materiais que devem ser impermeáveis à droga, é selecionado um material que, após ser processado por um dispositivo de extrusão, fica ou permanece impermeável. De maneira similar, são preferivelmente escolhidos materiais biocompatíveis para os materiais que, quando o dispositivo de liberação de droga é totalmente construído, entrarão em contato com os tecidos biológicos do paciente. Os materiais adequados incluem PCL, EVA, PEG, poli(acetato de vinila) (PVA), poli(ácido lático) (PLA), poli(ácido glicólico) (PGA), PLGA, poli(cianoacralato de alquila), poliuretano, náilons, ou copolimeros dos mesmos. Nos polímeros que incluem monômeros de ácido lático, o ácido lático pode ser D-, L-isômeros, ou qualquer mistura de D- e L-isômeros. [0036]A seleção do(s) material(is) para formar o núcleo de contenção de droga interno envolve considerações adicionais. Como uma pessoa com habilidade na técnica prontamente apreciará, os dispositivos de extrusão incluem tipicamente um ou mais aquecedores e uma ou mais chaves de parafuso, êmbolos, ou outros dispositivos de geração de pressão; de fato, os mesmos podem ter a finalidade de o extrusor elevar a temperatura, a pressão de fluido, ou ambas, do material que é extrusado. Isto pode apresentar dificuldades quando uma droga farmaceuticamente ativa incluída nos materiais que são processados e extrusados pelo extrusor é aquecida e/ou exposta a pressões elevadas. Esta dificuldade pode ser composta quando a droga em si deve ser mantida em uma matriz polímérica, e, portanto, um material de polímero é também misturado e aquecido e/ou pressurizado com a droga no extrusor. Os materiais podem ser selecionados de modo que a atividade da droga no núcleo interno de contenção de droga seja suficiente para a produção do efeito desejado quando inserido em um paciente. Além disso, quando a droga é misturada com um polímero para a formação de uma matriz após a extrusão, o material de polímero que forma a matriz é vantajosamente selecionado de modo que a droga não seja desestabili-zada pela matriz. De preferência, o material de matriz é selecionado de modo que uma difusão através da matriz tenha pouco ou nenhum efeito sobre a taxa de liberação do agente adrenérgico da matriz. [0037] Os materiais dos quais o produto é feito podem ser selecionados de modo a ficarem estáveis durante o período de liberação do dispositivo de liberação de droga. Os materiais podem opcionalmente ser selecionados de modo que, depois de o dispositivo de liberação de droga liberar o(s) agente(s) adrenérgico(s) por um período de tempo predeterminado, o dispositivo de liberação de droga se corrói in situ, isto é, é bioerosível. Os materiais podem ser também selecionados de modo que, pela vida desejada do dispositivo de liberação, os materiais são estáveis e não se corroem de forma significativa, e o tamanho de poro dos materiais não muda. Em certas modalidades que utilizam uma matriz com o núcleo de droga, a matriz é bioerosível, enquanto em outras modalidades, a matriz não é bioerosível. [0038] Existem pelo menos duas funções de material de matriz selecionado para o núcleo interno de contenção de droga: permitir a facilidade de fabricação do núcleo interno, quer por meio de compressão, extrusão, coextrusão ou algum outro processo; e inibir ou prevenir a decomposição da droga no núcleo devido à migração para a matriz de moléculas biológicas. O material de matriz do núcleo de contenção de droga interno inibe, e de preferência previne, a passagem de enzimas, proteínas, ou outros materiais para o núcleo de contenção de droga que lisem a droga antes que a mesma tenha a oportunidade de ser liberada do dispositivo. Quando o núcleo se esvazia, a matriz pode se enfraquecer e romper. Em seguida, a camada externa ficará exposta à degradação tanto do lado de dentro como do lado de fora a partir da ação da água ou de uma ação enzimática. As drogas gue têm solubili-dades maiores de preferência se ligam de modo a formar conjugados de baixa solubilidade; de maneira alternativa, as drogas podem ser ligadas entre si de modo a formarem moléculas grandes o suficiente ou suficientemente insolúveis para ficarem retidas na matriz. [0039] Além de um ou mais agentes adrenérgicos e de polímeros de formação de matriz, o núcleo interno de contenção de droga pode incluir quaisquer biomateriais, como, por exemplo, lipídios (incluindo ácidos graxos de cadeia longa) e ceras, antioxidantes, e, em alguns casos, modificadores de liberação (por exemplo, água). Estes materiais devem ser bi-ocompativeis e permanecerem estáveis durante o processo de fabricação. Em certas modalidades, a mistura de drogas ativas, polímeros, e biomateriais deve ser extrusável sob condições de processamento desejadas. Os polímeros de formação de matriz ou quaisquer biomateriais usados devem ser capazes de veicular uma quantidade suficiente de droga ou drogas ativas a fim de produzir ações terapeuticamente eficazes pelo período de tempo desejado. É ainda preferido que os materiais usados como carreadores de droga não apresentem nenhum efeito deletério sobre a atividade dos agentes adrenérgicos. [0040] Em certas modalidades, o(s) polímero(s) de matriz pode(m) ser selecionado de modo que a taxa de liberação da(s) droga(s) da matriz seja determinada, pelo menos em parte, pelas propriedades físico-químicas das drogas, e não pelas propriedades da matriz. O pH da matriz pode ser também selecionado de tal modo a modificar a taxa de liberação da(s) droga (s). Por exemplo, quando a droga é de uma forma de base livre, a matriz pode incluir porções básicas, por exemplo, tendo um pKa maior que o da droga, deste modo diminuindo a taxa de protonação e em, última instância, a taxa de liberação da droga. A matriz pode também ter porções com um pKa menor que, porém relativamente próximo ao da droga de base livre. Nestas duas modalidades, a matriz funciona como um tampão à protonação da droga de base livre e, em última instância, à sua liberação do dispositivo. Além disso, o mi-croambiente de pH da matriz pode variar pela adição de aditivos básicos ou por meio do uso de fosfato ou outros tampões padrões, deste modo controlando a protonação da droga e sua difusão da matriz. Em certas modalidades, o material de matriz é selecionado de modo que a liberação sustentada da droga seja controlada pela taxa de protonação da(s) droga(s) de base livre, de tal modo que a difusão da droga através da matriz tenha pouco ou nenhum efeito sobre a taxa de liberação da droga da matriz. [0041]Em certas modalidades, a droga pode também ser incluída na camada externa. Isto pode prover uma liberação bifásica com uma explosão inicial de tal modo que quando tal sistema é primeiramente colocado no corpo, uma fração substancial da droga total liberada é liberada da camada externa. Em seguida, mais droga é liberada do núcleo interno de contenção de droga. A(s) droga(s) incluídas na camada externa podem ser a(s) mesma(s) droga(s) de dentro do núcleo, incluindo um ou mais agentes adrenérgicos. De maneira alterna- tiva, as drogas incluídas na camada externa podem ser diferentes das drogas incluídas no núcleo. [0042] Conforme notado em certos exemplos da modalidade coextrusada descrita no presente documento, será apreciado que uma variedade de materiais pode ser usada para a camada externa a fim de obter perfis de taxa de liberação diferentes. Por exemplo, conforme apresentado na patente '972 acima mencionada, uma camada externa pode ser circundada por uma camada adicional permeável ou impermeável, ou pode ela mesma ser formada de um material permeável ou semipermeável. Por conseguinte, os dispositivos coextrusados da presente invenção podem ser providos com uma ou mais camadas externas usando as técnicas e materiais totalmente descritos na patente '972. Através do uso de materiais permeáveis ou semi-permeáveis, a(s) droga(s) do núcleo pode(m) ser liberada(s) em várias proporções. Além disso, mesmo os materiais considerados impermeáveis podem permitir a liberação de drogas ou de outros agentes ativos no núcleo sob certas circunstâncias. Sendo assim, a permeabilidade da camada externa pode contribuir para a taxa de liberação de uma droga (s) com o passar do tempo, e pode ser usada como um parâmetro para controlar a taxa de liberação com o passar do tempo de um dispositivo esgotado. [0043] Em certas modalidades, o agente tem um coeficiente de permeabilidade na camada externa menor que cerca de lxlO-10 cm/s. Em outras modalidades, o coeficiente de permeabilidade na camada externa é maior que lxlO-10 cm/s, ou ainda maior que lxlO-7 cm/s. Em certas modalidades, o coeficiente de permeabilidade é pelo menos de lxlO-5 cm/s, ou ainda pelo menos de lxlO-3 cm/s, ou pelo menos de lxlO-2 cm/s. [0044] Além disso, os dispositivos podem ser segmentados em dispositivos tendo, por exemplo, uma camada externa impermeável que circunda um núcleo interno de contenção de droga, com cada segmento sendo opcionalmente ainda revestido com uma camada semipermeável ou permeável a fim de controlar uma taxa de liberação através das extremidades opostas da mesma. De maneira similar, a camada externa, ou uma ou mais camadas adicionais que circundam o dispositivo, podem ser bioerosíveis a uma taxa conhecida, de modo que o material de núcleo fique exposto após um certo período de tempo ao longo de um certo ou todo o comprimento do tubo, ou em uma ou em ambas as extremidades do mesmo. Sendo assim, será apreciado que, ao se usar vários materiais par a camada externa e uma ou mais camadas adicionais que circundam um dispositivo coe-xtrusado, a taxa de liberação para o dispositivo esgotado pode ser controlada no sentido de obter uma variedade de perfis de taxa de liberação. [0045] Conforme descrito de forma mais completa no Pedido de Patente Provisório U.S. No. 60/483.316, certas modalidades provêm um sistema de liberação de droga de polímero ("sistema polimérica") que compreende um núcleo interno ou reservatório ("núcleo interno") que contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente, uma primeira camada de revestimento que é impermeável, insignificantemente ou parcialmente permeável ao agente e, opcionalmente, uma segunda camada de revestimento permeável ou semipermeável ao agente.

Camadas adicionais podem também ser opcionalmente usadas. [0046] Em certas modalidades, o núcleo interno de contenção de droga tem um fluido biocompativel e componentes sólidos biocompativeis, em que o sólido biocompativel é menos solúvel em fluido fisiológico do que no fluido biocompativel. 0 fluido biocompativel pode ser hidrófilo, hidrófobo ou anfifilico; pode ser polimérico ou não polimérico. Este fluido pode ser também um óleo biocompativel. Em certas modalidades, um sólido biocompativel (por exemplo, um polímero bioerosivel) é dissolvido, suspenso, ou dispersado no fluido biocompativel (de modo a formar um "componente de núcleo bi-ocompatível"). Pelo menos um agente, como, por exemplo, um agente adrenérgico, é também dispersado, suspenso, ou dissolvido no componente de núcleo biocompativel. [0047] A primeira camada de revestimento envolve o núcleo interno, é um polímero impermeável, insignificante ou parcialmente permeável, e pode caracterizar um ou mais orifícios ou poros de difusão que permitem ainda que a droga se difunda a partir do núcleo para fora do sistema. A taxa de liberação de droga a partir de tais sistemas pode ser controlada pela permeabilidade de uma matriz de droga no núcleo interno (conforme descrito abaixo), pela solubilidade do agente no componente de núcleo biocompativel, pela atividade termodinâmica do agente no componente de núcleo biocompatí-vel, pelo gradiente potencial do agente do núcleo interno para o fluido biológico, pelo tamanho do orifício de difusão, e/ou pela permeabilidade da primeira ou da segunda camada de revestimento. [0048] A primeira camada de revestimento inclui pelo menos um polímero e é de preferência bioerosível, mas pode, como alternativa, não bioerosível. A primeira camada de revestimento cobre pelo menos parte, porém, de preferência, não toda a superfície do núcleo interno, deixando pelo menos uma abertura como um orifício de difusão através do qual o agente pode se difundir. Se uma segunda camada de revestimento for usada, a mesma pode parcialmente cobrir ou cobrir essencialmente toda a primeira camada de revestimento e o núcleo interno, e sua permeabilidade ao agente permite que o agente se difunda para o fluido circundante. O primeiro revestimento, além de ou como uma alternativa prover um ou mais orifícios de difusão, pode ainda compreender um componente não polimérico que se corrói in vivo, ou pode compreender dois ou mais polímeros diferentes (por exemplo, tendo diferentes unidades de monômero, diferentes pesos moleculares, diferentes graus de reticulação, e/ou diferentes razões molares de unidades de monômero), pelo menos um dos quais se corrói in vivo, de tal modo que, após a implantação do primeiro revestimento, ele mesmo é capaz de desenvolver orifícios de liberação que permitem a difusão do agente ativo. [0049] Uma variedade de materiais pode ser adequada para formar a camada de revestimento destas modalidades da presente invenção. Os polímeros preferíveis são em grande parte insolúveis em fluidos fisiológicos. Os polímeros adequados podem incluir polímeros que ocorrem naturalmente ou polímeros sintéticos. Certos polímeros exemplares incluem, porém não se limitam a, PVA, o poli(álcool vinilico) reticu- lado, o poli(butirato de vinila) reticulado, um copolímero de etilacrilato de etileno, o poliexilacrilato de etila, o policloreto de vinila, poliacetais de vinila, um copolímero de acetato de vinila etileno plastificado, um copolímero de cloreto de vinila etileno, poliésteres de vinila, poli (butirato de vinila), polivinil formal, poliamidas, poli-metacrilato de metila, polimetacrilato de butila, policloreto de vinila plastificado, náilon plastificado, náilon macio plastificado, politereftalato de etileno plastificado, borracha natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, politetrafluoretileno, policloreto de vinilide-no, poliacrilonitrila, polivinilpirrolidona, polietileno clorado, politrifluorcloroetileno, poli(carbonato de 1,4-isopropilideno dipeenileno), cloreto de vinilideno, copolímero de acrilonitrila, copolímero de cloreto de vinila fume-rato de dietila, borrachas de silicone, polissidimetil siloxanos de grau médico, borracha de etileno-propileno, co-polímeros de silicone-carbonato, copolímero de cloreto de vinilideno cloreto de vinila, copolímero de cloreto de vinila acrilonitrila, e copolímero de cloreto vinilideno acrilo-nitreto. [0050]Conforme notado acima, quando aplicado, o componente de núcleo biocompatível inclui pelo menos um sólido biocompatível (por exemplo, um polímero bioerosível) que é pelo menos parcialmente dissolvido, suspenso, ou dispersado em um fluido polimérico ou não polimérico biocompatível ou um óleo biocompatível. Além disso, o sólido biocompatível é mais solúvel no fluido ou óleo biocompatível do que no flui- do fisiológico de tal modo que, quando o dispositivo é colocado com fluido fisiológico, o componente de núcleo biocom-pativel se precipita ou sofre a uma transição de fase. 0 núcleo interno pode ser liberado como um gel. O mesmo pode de preferência ser liberado como um particulado ou como um liquido que se converte em gel após contato com água ou fluido fisiológico. Em algumas modalidades, o fluido não polimérico pode incluir uma droga em forma de base livre. [0051] Em certas modalidades, o fluido biocompativel do componente de núcleo biocompativel é hidrófilo (por exemplo, PEG, cremofor, poli propileno glicol, monooleato de glice-rol, ou similar), hidrófobo, ou anfifilico. Em certas modalidades, o dito fluido pode ser um monômero, um polímero ou uma mistura dos mesmos. Se usado, o óleo biocompativel pode ser um óleo de gergelim, um migliol, ou similar. [0052] Em certas modalidades, líquidos injetáveis podem ser usados, que, após injeção, sofrem uma transição de fase e são transformados in situ em veículos de liberação de gel. Em certas modalidades, pelo menos um polímero do núcleo interno pode se converter de uma fase líquida de contenção de droga em uma fase de gel infundida em droga após exposição a um fluido fisiológico. As tecnologias baseadas em composições geleificantes in situ são descritas nas Patentes U.S. Nos. 4.938.763, 5.077.049, 5.278.202, 5.324.519, e 5.780.044, todas as quais podendo ser adaptadas a estas modalidades da presente invenção. Em certas modalidades, o sólido biocompativel do componente de núcleo biocompativel pode ser, por exemplo, porém sem limitação, um PLGA. Em certas modalidades, o núcleo interno é uma pasta viscosa contendo pelo menos 10 % de agente, ou de preferência mais de 50 % de agente, ou, mais preferivelmente, mais de 75 % de agente. [0053] Em certas modalidades, o núcleo interno compreende uma formulação de liberação de droga geleificante in situ compreendendo: (a) um ou mais agentes adrenérgicos; (b) um PEG liquido, semi-sólido, ou em cera; e (c) um polímero biocompativel ou bioerosível dissolvido, dispersado, ou suspenso no PEG. A formulação pode opcionalmente conter ainda aditivos, como, por exemplo, agentes formadores de poro (por exemplo, açúcares, sais, ou polímeros solúveis em água), e modif icadores de taxa de liberação (por exemplo, os este-róis, os ácidos graxos, os ésteres de glicerol, ou similares). Conforme mais detalhadamente descrito no Pedido de Patente Provisório U.S. No. 60/482.677, tal formulação, em contato com água ou fluidos corporais, se submete a uma troca do PEG por água, resultando na precipitação tanto do polímero como da droga e na subseqüente formação de uma fase de gel dentro da qual a droga é incorporada. A droga em seguida se difunde do gel por um período de tempo prolongado. [0054] Um PEG "líquido" é um polietilenoglicol líquido a 20 a 30° C e à pressão ambiente. Em certas modalidades preferidas, o peso molecular médio do PEG líquido é dentre cerca de 200 e cerca de 400 g/mol. O PEG pode ser linear ou pode ser um PEG ramificado bioabsorvível, por exemplo, conforme apresentado no Pedido de Patente U.S. No. 2002/0032298. Em certas modalidades alternativas, o PEG pode ser um semi-sólido ou cera, em cujo caso o peso molecular será maior, por exemplo, de 3.000 a 6.000 amu. Fica entendido que composições que compreendem PEGs semi-sólidos ou em cera podem não ser sensível à injeção, e são, por conseguinte, implantadas por meios alternativos. [0055] Em certas modalidades, o(s) agente(s) adrenérgi-co(s) é(são) dissolvido(s) no PEG, enquanto em outras modalidades, a droga é dispersada ou suspensa em PEG na forma de partículas sólidas. Ainda em outras modalidades, a droga pode ser encapsulada ou de outra forma incorporada em partículas, como, por exemplo, em microesferas, nano esferas, li-possomas, liposferas, micelas, ou similares, ou pode ser conjugado a um veículo polimérico. Quaisquer destas partículas são de preferência menores que cerca de 500 mícrons de diâmetro, mais preferivelmente menor que cerca de 150 mícrons . [0056] 0 polímero dissolvido, dispersado, ou suspenso em PEG da formulação apresentada acima pode ser qualquer polímero de PLGA biocompatível que seja solúvel em ou miscível com PEG, e é menos solúvel em água. É de preferência insolúvel em água, e é de preferência um polímero bioerosível. A carboxila terminal do polímero contendo lactídeo e glicolí-deo podem opcionalmente ser capeada, por exemplo, por meio de esterificação, e a hidroxila terminal pode opcionalmente ser capeada, por exemplo, por meio de eterificação ou esterif icação. De preferência, o polímero é um PLGA tendo uma razão molar lactídeo:glicolídeo dentre 20:80 e 90:10, mais preferivelmente entre 50:50 e 85:15. [0057] O termo "bioerosível" é sinônimo de "biodegradá- vel" e é reconhecido na técnica. O mesmo inclui polímeros, composições e formulações, tais como os descritos no presente documento, que se degradam durante o uso. Os polímeros biodegradáveis são tipicamente diferentes dos polímeros não biodegradáveis no sentido de que os primeiros podem se degradar durante uso. Em certas modalidades, tal uso envolve o uso in vivo, como, por exemplo, uma terapia in vivo, e em outras certas modalidades, tal uso envolve um uso in vitro. Em geral, a degradação atribuível à biodegradabilidade envolve a degradação de um polímero biodegradável em suas su-bunidades de componente, ou digestão, por exemplo, por meio de um processo bioquímico, do polímero em subunidades menores, não poliméricas. Em certas modalidades, a biodegradação pode ocorrer por meio de uma mediação enzimática, da degradação na presença de água e/ou de outras espécies no corpo, ou de ambas. [0058]Os termos "biocompatível" e "biocompatibilidade" quando usados no presente documento são reconhecidos na técnica e significam que o referente não é em si tóxico a um hospedeiro (por exemplo, um animal ou humano), nem se degrada (caso degrade) a uma taxa que produza subprodutos (por exemplo, subunidades monoméricas ou oligoméricas ou outros subprodutos) em concentrações tóxicas, causa inflamação ou irritação, ou induz uma reação imunológica, no hospedeiro. Não é necessário que qualquer composição em questão tenha uma pureza de 100 % para ser considerada biocompatível. Deste modo, uma composição em questão pode compreender 99 %, 97 %, 96 %, 95 %, 90 %, 85 %, 80 %, 75 % ou ainda menos de agentes biocompatíveis, por exemplo, incluindo polímeros e outros materiais e excipientes descritos no presente documento, e ainda serem biocompatíveis. [0059] Em certas modalidades, um sistema de polímeros é injetado ou de outra forma inserido em um sistema fisiológico (por exemplo, em um paciente). Após injeção ou outra inserção, o sistema de polímeros contatará água ou outro fluido fisiológico imediatamente circundante que entrará no sistema de polímero e contatará o núcleo interno. Em certas modalidades, os materiais de núcleo podem ser selecionados de modo a criar uma matriz que reduz a (e desta maneira permite o controle da) taxa de liberação do agente do sistema de polímero . [0060] Em modalidades preferidas, a taxa de liberação do agente do sistema de polímero é limitada basicamente pela permeabilidade ou solubilidade do agente na matriz. No entanto, a taxa de liberação pode ser controlada por várias outras propriedades ou fatores. Por exemplo, porém sem limitação, a taxa de liberação pode ser controlada pelo tamanho dos orifícios de difusão, pela permeabilidade da segunda camada de revestimento do sistema de polímero, pelas propriedades físicas do núcleo interno, pela taxa de dissolução do núcleo interno ou dos componentes do dito núcleo, ou pela solubilidade do agente no fluido fisiológico imediatamente circundante ao sistema de polímeros. [0061] Em certas modalidades, a taxa de liberação do agente pode ser limitada basicamente por quaisquer das propriedades anteriores. Por exemplo, em certas modalidades, a taxa de liberação do agente pode ser controlada, ou ainda limitada basicamente, pelo tamanho do orifício de difusão. Dependendo da taxa de liberação desejada do agente, a primeira camada de revestimento pode revestir apenas uma peque-na porção da área de superfície do núcleo interno para taxas de liberação mais rápidas do agente (isto é, os orifícios de difusão são relativamente grandes), ou pode revestir grandes porções da área de superfície do núcleo interno para taxas de liberação mais lentas do agente (isto é, os orifícios de difusão são relativamente peguenos). [0062] Para taxas de liberação mais rápidas, a primeira camada de revestimento pode revestir até cerca de 10 % da área de superfície do núcleo interno. Em certas modalidades, aproximadamente de 5 a 10 % da área de superfície do núcleo interno é revestida com a primeira camada de revestimento para taxas de liberação mais rápidas. [0063] Certas modalidades podem chegar a uma liberação sustentada desejável se a primeira camada de revestimento cobrir pelo menos 25 % da área de superfície do núcleo interno, de preferência pelo menos 50 % da área de superfície, mais preferivelmente pelo menos 75 %, ou ainda maior que 85 % ou 95 % da área de superfície. Em certas modalidades, particularmente quando o agente é prontamente solúvel tanto no componente de núcleo biocompatível como no fluido biológico, a liberação sustentada ótima pode ser obtida se a primeira camada de revestimento cobrir pelo menos 98 % ou 99 % do núcleo interno. Sendo assim, qualquer porção de área de superfície do núcleo interno, até, porém não incluindo, 100 %, pode ser revestida com a primeira camada de revestimento a fim de alcançar a taxa desejada de liberação do agente. [0064] A primeira camada de revestimento pode ser posicionada em qualquer lugar do núcleo interno, incluindo, porém não limitado ao, topo, fundo, ou qualquer lado do núcleo interno. Além disso, a mesma pode ser posicionada sobre o topo e um lado, ou sobre o fundo e um lado, ou sobre o topo e o fundo, ou sobre os lados opostos ou sobre qualquer combinação dentre o topo, o fundo, ou os lados. Conforme descrito no presente documento, a camada de revestimento pode ainda cobrir o núcleo interno sobre todos os lados e ao mesmo tempo deixar um lugar relativamente pequeno sem revestimento como um orifício. [0065] A composição da primeira camada de revestimento é selecionada de modo a permitir a liberação controlada acima descrita. A composição preferida da primeira camada pode variar dependendo de fatores tais como o agente ativo, a taxa desejada de liberação do agente e do modo de administração. A identidade do agente ativo é importante, uma vez que o seu tamanho molecular pode determinar, pelo menos em parte, a sua taxa de liberação para a segunda camada de revestimento, se usada. [0066] Em certas de tais modalidades, a taxa de liberação do agente a partir do núcleo interno pode ser reduzida por meio da permeabilidade da segunda camada de revestimento. Em certas modalidades, a segunda camada de revestimento é livremente permeável ao agente. Em certas modalidades, a segunda camada de revestimento é semipermeável ao agente. Em certas modalidades, o agente tem um coeficiente de permeabilidade na segunda camada de revestimento de menos gue cerca de lxlO-10 cm/s. Em outras modalidades, o coeficiente de permeabilidade na segunda camada de revestimento é maior que lxlO-10 cm/s, ou ainda maior que lxlO-7 cm/s. Em certas modalidades, o coeficiente de permeabilidade é de pelo menos lxlO-5 cm/s, ou ainda pelo menos lxlO-3 cm/s, ou pelo menos lxlO-2 cm/s na segunda camada. [0067]Em certas modalidades, o núcleo interno sofre a uma mudança de fase e converte a um gel após a inserção do sistema de polímero em um sistema fisiológico. A mudança de fase pode reduzir a taxa de liberação do agente a partir do núcleo interno. Por exemplo, quando pelo menos parte do núcleo interno é proporcionado primeiramente como um líquido e converte a um gel, a fase de gel do núcleo biocompatível pode ser menos permeável ao agente do que a fase líquida. Em certas modalidades, o componente de núcleo biocompatível em fase de gel é pelo menos 10 % ou ainda pelo menos 25 % menos permeável ao agente do que na fase líquida. Em outras modalidades, o sólido biocompatível precipitado é pelo menos 50 % ou ainda pelo menos 75 % menos permeável ao agente do que o fluido biocompatível. Em certas modalidades, a interação do núcleo interno com o fluido fisiológico pode alterar a solubilidade do agente no núcleo. Por exemplo, o núcleo interno é pelo menos 10 % ou ainda pelo menos 25 % menos solu-bilizante ao agente do que antes da interação com o fluido fisiológico. Em outras modalidades, a fase de gel é pelo menos 50 % ou ainda pelo menos 75 % menos solubilizante. [0068] Em certas modalidades, a taxa na qual o sólido biocompatível e/ou os componentes fluidos do núcleo interno se dissolvem pode ter impacto na taxa de liberação do agente. Em certas modalidades, quando o componente de núcleo biocompatível se corrói ou dissolve, a taxa de liberação do agente pode aumentar. Por exemplo, menos que cerca de 10 % do componente de núcleo biocompatível pode corroer por um período de cerca de 6 horas. Isto pode aumentar a taxa de liberação do agente em menos que cerca de 10 % com o passar do tempo. Em certas modalidades, o componente de núcleo biocompatível pode corroer ou dissolver mais lentamente (por exemplo, menos que cerca de 10 % por um período de cerca de 24 horas, ou ainda por um período de múltiplos dias, semanas, ou ainda meses). Em certas modalidades, tal erosão pode ocorrer mais rapidamente (por exemplo, mais do que cerca de 10 % por um período de cerca de 6 horas, em certas modalidades ainda mais do que 25 % por um período de cerca de 6 horas) . [0069] Em certas modalidades, a taxa de liberação do agente a partir do núcleo interno pode ser controlada pela razão do agente para o componente sólido biocompatível do núcleo (também referido como a "carga de droga"). Ao se mudar a carga de droga, diferentes perfis de taxa de liberação podem ser obtidos. O aumento da carga de droga pode aumentar a taxa de liberação. Para um perfil de liberação mais lento, a carga de droga pode ser menor que 10 %, e de preferência menor que 5 %. Para um perfil de liberação mais rápido, a carga de droga pode ser mais que 10 %, e de preferência mais que 20 %, ou ainda maior que 50 %. [0070] Sendo assim, a taxa de liberação do agente de acordo com a presente invenção pode ser limitada basicamente por quaisquer das propriedades acima ou por qualquer outro fator. Por exemplo, porém sem limitação, a taxa de liberação pode ser controlada pelo tamanho e/ou local do orifício de difusão, pela permeabilidade ou por outras propriedades da primeira ou de uma segunda camada de revestimento no sistema de polímero, pelas propriedades físicas do núcleo interno, pela taxa de dissolução do componente de núcleo biocompatí-vel, pela solubilidade do agente dentro do núcleo interno, pela solubilidade do agente no fluido fisiológico imediatamente circundante ao sistema de polímero, etc. [0071] 0 termo "limitado basicamente por" quando usado no presente documento refere-se aos fatores associados à etapa de determinação de taxa na taxa de liberação de um agente a partir do sistema da presente invenção. Por exemplo, porém sem limitação, quando a taxa de liberação (por exemplo, a etapa de determinação de taxa) é o resultado de uma propriedade da matriz (por exemplo, o tamanho do orifício de difusão), a taxa de liberação é também considerada como "limitada basicamente por" tal propriedade. Em algumas modalidades, os dispositivos da presente invenção utilizam uma formulação de liberação sustentada contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente adre-nérgico. Estas formulações são mais totalmente descritas no Pedido de Patente Provisório U.S. No. 60/442.499. Em tais modalidades, é preferido que o agente adrenérgico seja uma base livre provida, por exemplo, como um óleo viscoso hidró-fobo. Conforme usado no presente documento, o termo "base livre" significa um agente com uma fração de nitrogênio básico que existe basicamente na forma protonada (de sal) se o agente for dissolvido na água. A base livre tem um ácido conjugado com um pKa maior que cerca de 4 e menor que cerca de 14, de preferência maior que cerca de 5 e menor que cerca de 12. Sem limitação, as frações que tipicamente incluem um nitrogênio básico são aminas, hidrazinas, anilinas, piridi-nas, amidinas, e guandinas. [0072] Em outras formulações de tais modalidades, o agente terapêutico é um ácido protonado. Conforme usado no presente documento, o termo "ácido protonado" significa um agente tendo uma fração capaz de ser desprotonada em solução aquosa de modo a formar um sal, sendo que a fração tem um pKa maior que cerca de 4, porém menor que cerca de 14, de preferência maior que cerca de 5, porém menor que cerca de 12. Sem limitação, as frações acidicas exemplares incluem o carboxilato, o fosfato, a sulfonamida, o tiol, o imidazol, e a imida. [0073] O agente adrenérgico em sua forma de sal (por exemplo, na forma não protonada do ácido protonado e na forma protonada da base livre) é de preferência altamente solúvel em água, embora, o próprio agente, por exemplo, o ácido protonado ou a base livre, tenha de preferência, uma baixa solubilidade na água. [0074] Conforme aqui apresentado, um agente em forma de base livre é referido como estando em uma forma "não carre- gada" ou "de carga neutra"; guando protonado, tal agente é referido como estando "carregado", "protonado", ou em forma de "sal". De uma forma análoga, o agente de ácido protonado é referido como estando em uma forma "não carregada" ou "de carga neutra"; em sua forma desprotonada, tal agente é referido como estando "carregado", "protonado", ou em forma de "sal". [0075] Sem desejar estar ligado a qualquer mecanismo em particular, espera-se que a liberação de um agente de base livre ocorra em um dado sitio fisiológico conforme a base livre se difunde a partir do núcleo interno de um dispositivo de liberação sustentada da presente invenção e se torna protonada no fluido fisiológico. Após a protonação, o agente se dissolve no fluido circundante. Nas modalidades que utilizam um ácido protonado, espera-se que a liberação do agente ocorra a medida que o ácido se difunde a partir do núcleo interno e se torna desprotonado no fluido fisiológico, após o que o agente se dissolve rapidamente no fluido. Em ambas as modalidades, espera-se que a taxa de liberação do agente seja controlada mais pela taxa de ionização do agente (por exemplo, a taxa de protonação da base livre ou a taxa de desprotonação do ácido protonado) do que pela taxa de difusão do agente a partir do núcleo interno ou pela taxa de dissolução do agente carregado no fluido imediatamente circundante . [0076] Em certas modalidades, a(s) camada(s) de revestimento pode(m) ser feita(s) com o(s) agente(s) adrenérgi-co(s) como um sistema substancialmente homogêneo, formado pela mistura de um ou mais monômeros adequados com o(s) agente(s), em seguida polimerizando o monômero de modo para formar um sistema de polímero. Desta maneira, o agente é dissolvido ou dispersado no polímero. Em outras modalidades, o agente é misturado em um polímero líquido ou em uma dispersão de polímero, e em seguida o polímero sofre outro processamento de modo a formar o(s) revestimento(s) inventivo (s). Outros processamentos adequados podem incluir a reti-culação com agentes de reticulação adequados, outra polime-rização do polímero líquido ou da dispersão de polímero, a copolimerização com um monômero adequado, a copolimerização em blocos com polímero de bloco adequados, etc. O outro processamento seqüestra o agente no polímero de modo que o agente fique suspenso ou dispersado no sistema de polímero. [0077] Em certas modalidades, a solubilidade na água da forma carregada do agente é menor que 10 mg/ml, ou ainda menor que 1,0 mg/ml, 0,1 mg/ml, 0,01 mg/ml ou 0,001 mg/ml. Em certas modalidades, o agente em sua forma de sal é pelo menos 10 vezes mais solúvel em água com relação à forma não carregada, ou ainda pelo menos 100, 1000 ou de preferência 10.000 vezes mais solúvel em água com relação à forma não carregada do agente. [0078] Agentes adrenérgicos adequados incluem, porém não estão limitados a, brimonidina, apraclonidina, bunazosi-na, timolol, betaxolol, levobetaxolol, levobunalol, carteo-lol, isoprenalina, fenoterol, metipranolol, clenbuterol, epinefina, e dipivefrina. [0079]Outros exemplos de agentes adrenérgicos adequados são o propranolol, o isoproterenol, o atenolol, o carve-diol, o metoprolol, o nadolol, o sotalol, o befunolol, o penbutolol, o labetalol, e o nipradolol. Os beta blogueado- res cardíacos e pulmonares, o propranolol, o labetalol, e o isoproterenol podem também ser usados com os mesmos. [0080] Uma outra modalidade da presente invenção provê um dispositivo de liberação de droga de liberação sustentada adaptado para inserção no, ou adjacente ao olho de um paciente, cujo dispositivo de liberação de droga compreende: (i) um núcleo de droga interno compreendendo pelo menos um agente adrenérgico; (ii) um primeiro revestimento impermeável à passagem do pelo menos um agente adrenérgico, tendo uma ou mais aberturas no mesmo através das quais o pelo menos um agente adrenérgico pode se difundir, e cujo revestimento é substancialmente insolúvel e inerte em fluidos corporais, e compatível com tecidos corporais; e (iii) um ou mais revestimentos adicionais permeáveis à passagem do pelo menos um agente adrenérgico, e que são substancialmente insolúveis e inertes em fluidos corporais e compatíveis com tecidos corporais, os revestimentos impermeáveis e permeáveis sendo dispostos sobre o núcleo interno de modo a produzir, quando inserido, uma taxa de liberação constante do pelo menos um agente adrenérgico a partir do dispositivo. Tal dispositivo de liberação sustentada é apresentado na Patente U.S. No. 5.378.475. [0081] Embora as modalidades do dispositivo descrito na Patente '475 solucionem muitos problemas relativos à liberação de droga, os polímeros adequados para o revestimento do núcleo interno são com freqüência relativamente macios e di- ficuldades técnicas podem surgir na produção de filmes uniformes. Isto se torna especialmente verdadeiro ao se tentar revestir corpos não esféricos com bordas, tais como os que têm um formato cilíndrico. Nestes casos, filmes relativamente espessos devem ser aplicados de modo a se obter revestimentos contínuos e uniformes, o que adiciona um volume sig-nificante ao dispositivo. De maneira alternativa, o volume adicionado do revestimento de filme pode ser acomodado pela limitação do volume interno do dispositivo, mas isto limita a quantidade de droga que pode ser liberada, potencialmente limitando tanto a eficácia como a duração. [0082] A questão relacionada ao tamanho do dispositivo é extremamente importante no desenho de dispositivos para a inserção no, ou nas proximidades do olho. Dispositivos maiores requerem procedimentos mais complexos tanto para inserir como para remover, e envolvem um risco maior de complicações associado, períodos de cura e recuperação mais demorados, e efeitos colaterais potenciais. [0083] A Patente U.S. No. 5.902.598 acima mencionada apresenta soluções para os problemas de fabricação de dispositivos que sejam pequenos o suficiente para inserção no, ou nas proximidades do olho, ao carregar uma composição de droga em um invólucro pré-formado ao invés de tentar revestir o núcleo de droga, contudo podem surgir dificuldades de fabricação com este método. Em particular, a camada de revestimento interna impermeável que envolve imediatamente o reservatório de droga é tipicamente tão fina que o invólucro não é capaz de suportar o seu próprio peso. Embora benéfico a partir do ponto de vista de redução do tamanho do dispositivo e ao mesmo tempo ainda vedando o reservatório de droga, a flacidez relativa desta camada interna dificulta a carga do reservatório com uma droga. Uma vez que esta camada interna não tem uma estabilidade dimensional ou resistência estrutural para ser aceitar a introdução de um núcleo de droga sem mudar a forma, uma mistura de droga ou contendo droga relativamente sólida deve ser usada a fim de se fabricar o dispositivo. A carga de uma massa fluida de droga em uma camada interna que não mantém a sua própria forma resulta em uma combinação de massa fluida de droga e camada interna extremamente difícil de se manipular durante a fabricação sem danificar a mesma, tendo em vista que a camada interna se deforma e a mistura contendo droga vaza para fora. Uma analogia ilustrativa pode ser feita à tarefa de encher um saco plástico com água. [0084]Conforme descrito em mais detalhe na Patente U.S. No. 6.375.972, uma outra modalidade da presente invenção trata destes problemas por meio da provisão de um sistema de liberação de droga de liberação sustentada que compreende um reservatório interno contendo um núcleo de droga que compreende pelo menos um agente adrenérgico, e um revestimento tubular interno substancialmente impermeável à passagem da droga e que reveste pelo menos uma porção do núcleo de droga. O termo "substancialmente impermeável", conforme usado no presente documento, significa que a camada não permitirá a passagem do(s) agente(s) adrenérgico(s) a uma proporção suficiente para afetar a pressão intraocular caso a mesma cubra completamente o núcleo de droga. Em contrapartida, uma camada permeável permitirá a passagem do agente adrenérgico do dispositivo a uma velocidade suficiente para afetar a pressão intraocular. Será apreciado que a presente invenção opera sob a premissa de que a difusão através da(s) camada(s) permeável(is) é mais rápida que a difusão através da(s) camada(s) substancialmente impermeáveis. [0085] 0 revestimento tubular interno é dimensionado e feito de um material de modo que seja capaz de suportar o seu próprio peso, e tem primeira e segunda extremidades de tal modo que o revestimento tubular e as duas extremidades definam um espaço interior para a contenção de um reservatório de droga. Um elemento substancialmente impermeável é posicionado na primeira extremidade, o dito elemento impermeável impedindo a passagem do(s) agente(s) adrenérgico(s) para fora do reservatório através da primeira extremidade, e um elemento permeável é posicionado na segunda extremidade, o que permite a difusão do(s) agente(s) adrenérgico(s) para fora do reservatório através da segunda extremidade. [0086] O reservatório de droga de tais modalidades ocupa um espaço definido pela parede tubular do dispositivo e suas terminações. O reservatório pode ser enchido com uma ou mais composições de núcleo de droga fluidas, incluindo, porém não limitado a, soluções, suspensões, massas fluidas, pastas, ou outras formulações de droga não sólidas contendo um agente (s) adrenérgico (s) . O reservatório pode ser também enchido com um núcleo de droga não fluido (por exemplo, com uma goma, um gel, ou um sólido) compreendendo pelo menos um agente adrenérgico. [0087] De qualquer forma, será apreciado que quando o(s) agente(s) adrenérgico(s) é(são) liberado(s) do dispositivo com o passar do tempo, um núcleo de droga não fluido que fisicamente se corrói quando a droga se dissolve para fora continuará a ocupar totalmente o volume do reservatório. A Requerente descobriu que um tubo que tem uma estabilidade dimensional e é capaz de suportar o seu próprio peso poderá aceitar um núcleo de droga no mesmo sem mudar a sua forma, e manter a sua integridade estrutural conforme a droga é liberada. Tendo em vista que o reservatório é definido por um invólucro tubular relativamente rígido, o reservatório manterá a sua forma e tamanho, e, deste modo, as regiões do dispositivo através das quais a difusão de droga acontece não mudarão em área. Conforme descrito nas equações abaixo, uma área de difusão constante favorece uma taxa constante de liberação de droga. [0088] 0 uso de um tubo suficientemente rígido de material para prender o reservatório de droga durante a fabricação também facilita de forma significativa a manipulação do tubo e do reservatório, tendo em vista que o tubo suporta totalmente tanto o seu próprio peso como o peso do reservatório mesmo que o reservatório não seja sólido. 0 tubo pré-formado usado na presente invenção não é um revestimento simples, uma vez que um revestimento é tipicamente não pré-formado e não pode suportar o seu próprio peso. Ainda, a estrutura rígida de tais modalidades permite o uso de massas fluidas de droga arrastadas para dentro do tubo, o que faci- lita a fabricação de dispositivos cilíndricos mais compridos. Além disso, em função da facilidade relativa dos dispositivos de fabricação de acordo com tais modalidades, mais de um reservatório, opcionalmente contendo mais de uma droga, pode ser incorporado a um dispositivo único. [0089] Durante o uso da presente invenção, embora o tamanho e/ou a forma do núcleo de droga possam mudar conforme a droga se dissolve e se difunde para fora do dispositivo, o tubo que define o volume do reservatório de droga é suficientemente forte ou rígido para manter uma área de difusão substancialmente constante, de modo que a taxa de difusão do dispositivo não mude substancialmente apesar das mudanças dimensionais no núcleo de droga. À guisa de exemplo e não de limitação, um método exemplar de se assegurar se o tubo é suficientemente rígido é formar um dispositivo de acordo com a presente invenção, e medir a velocidade de difusão da droga a partir do dispositivo com o passar do tempo. Se a taxa de difusão muda mais de 50 % da velocidade de difusão esperada com base no gradiente potencial químico através do dispositivo em qualquer momento em particular, o tubo muda a sua forma e não é suficientemente rígido. Um outro teste exemplar é visualmente inspecionar o dispositivo conforme a droga se difunde com o passar do tempo, procurando sinais de que o tubo tenha se deformado em parte ou no todo. [0090] O uso de tubos permeáveis e impermeáveis de acordo com a presente invenção provê resistência ao fluxo inverso, isto é, ao refluxo para o dispositivo. O tubo ou tubos ajudam a impedir que proteínas grandes se liguem, so- lubilizem, ou degradem o(s) agente(s) adrenérgico(s) antes do(s) mesmo(s) sair(em) do reservatório de droga. Ainda, o tubo ou tubos ajuda (m) a impedir a oxidação e a lise por proteína, assim como ajuda a impedir que outros agentes biológicos entrem no reservatório e degradem os conteúdos. [0091] Fica entendido que "reservatório" refere-se de modo geral ao volume interno do dispositivo no sentido de que age como um recipiente, e "núcleo" de modo geral refere-se aos conteúdos do recipiente. No entanto, os termos "núcleo" e "reservatório" são ocasionalmente usados de forma intercambiável na descrição dos dispositivos da presente invenção, uma vez que, conforme inicialmente fabricados, o núcleo de droga e o reservatório de droga que contém o mesmo são essencialmente co-extensivos. Tendo em vista que o dispositivo libera o(s) agente(s) adrenérgico(s) durante o uso, no entanto, um núcleo de droga sólida pode gradualmente se corroer, e não mais ser co-extensivo com o reservatório de droga que o contém. [0092] Em modalidades preferidas, a presente invenção provê métodos e composições para o tratamento ou redução do risco de doença ou de outras condições fisiológicas, como, por exemplo, o glaucoma. A presente invenção contempla particularmente as composições de liberação sustentada para a liberação sistêmica de agentes terapêuticos altamente solúveis em água em suas formas de sal. Nas modalidades preferidas, estes agentes altamente solúveis em água incluem agentes anti-glaucoma, como, por exemplo, o cloridrato de beta-xolol ou o maleato de timolol. [0093] Voltando agora para as figuras de desenho, a Figura 1 ilustra uma vista em seção transversal longitudinal de um dispositivo de liberação de droga 100 de acordo com a presente invenção. O dispositivo 100 inclui uma camada externo 110, um tubo interno 112, um reservatório ou núcleo de droga 114, e uma tampa interna 116. A camada externa 110 é de preferência uma camada permeável, ou seja, a camada externa é permeável ao agente adrenérgico contido dentro do reservatório 114. A tampa 116 fica posicionada em uma extremidade do tubo 112. A tampa 116 é de preferência feita de um material substancialmente impermeável, ou seja, a tampa não é permeável ao agente adrenérgico contido dentro do reservatório 114. A tampa 116 é ligada à extremidade 118, 120 do tubo interno 112, de modo que a tampa e o tubo interno juntos fechem um espaço no tubo no qual o reservatório 114 se posiciona. O tubo interno 112 e a tampa 116 podem ser formados separadamente e montados juntos, ou o tubo interno e a tampa podem ser formados como um único elemento monolítico, integral. [0094] A camada externa 110 pelo menos parcialmente, e de preferência completamente, envolve tanto o tubo 112 como a tampa 116, conforme ilustrado na Figura 1. Embora seja suficiente que a camada externa 110 revista apenas parcialmente o tubo 112 e a tampa 116, e em particular as extremidades opostas do dispositivo 100, a camada externa é de preferência feita de modo a completamente envolver tanto o tubo como a tampa de modo a prover integridade estrutural ao dispositivo, e facilitar ainda mais a fabricação e a manipulação, tendo em vista que o dispositivo fica menos inclinado a quebrar ou a se separar. Embora a Figura 1 ilustre a tampa 116 tendo um diâmetro externo igual ao diâmetro externo do tubo interno 112, a tampa pode ser dimensionada ligeiramente menor ou maior que o diâmetro externo do tubo interno e ao mesmo tempo se manter dentro do espirito e âmbito de tais modalidades da presente invenção. [0095]0 reservatório 114 é posicionado dentro do tubo interno 112, conforme descrito acima. Uma primeira extremidade 122 se justapõe contra a tampa 116, e é efetivamente selada pela tampa contra a difusão de droga através da primeira extremidade. Na extremidade do reservatório 114 oposta à tampa 116, o reservatório fica de preferência em contato direto com a camada externa 110. Conforme será prontamente apreciado por uma pessoa com habilidade simples na técnica, quando o agente adrenérgico é liberado de um núcleo não fluido contido dentro do reservatório 114, o núcleo pode se encolher ou de outra forma mudar a forma, e, desta maneira, pode não entrar em contato totalmente ou diretamente com a camada externa 110 na extremidade do reservatório oposta à tampa 116. Uma vez que a camada externa 110 é permeável ao agente adrenérgico no reservatório 114, a droga fica livre para se difundir para fora do reservatório ao longo de uma primeira trajetória de fluxo 124 para porções da camada externa 110 imediatamente adjacente à extremidade aberta do reservatório. A partir da camada externa 110, a droga fica livre para se difundir ao longo das trajetórias de fluxo 126 para fora da camada externa e para dentro do tecido ou outra estrutura anatômica na qual o dispositivo 100 é inserido. Opcionalmente, podem ser feitos furos através da camada interna 112 no sentido de criar mais trajetórias de fluxo 126 entre o reservatório 114 e a camada externa permeável 110. [0096]A Figura 1 ilustra apenas as posições dos diversos componentes do dispositivo 100 uma com relação à outra, e para facilitar a ilustração mostra a camada externa 110 e o tubo interno 112 como tendo aproximadamente a mesma espessura de parede. As espessuras da camada e da parede são exageradas para fins de ilustração, e não estão desenhadas em escala. Embora as paredes da camada externa 110 e do tubo interno 112 possam ser aproximadamente da mesma espessura, a espessura de parede do tubo interno pode ser significativamente mais fina ou mais grossa que a da camada externa, dentro do espírito e âmbito da presente invenção. Além disso, o dispositivo 100 é de preferência cilíndrico em formato, para o qual uma seção transversal (não ilustrada) mostrará uma seção transversal circular do dispositivo. Embora seja preferido se fabricar o dispositivo 100 como um cilindro com seções transversais circulares, está também dentro do âmbito da presente invenção se prover uma tampa 116, um reservatório de agente adrenérgico 114, um tubo interno 112, e/ou uma camada externa 110 com outras seções transversais, como, por exemplo, ovais, elipses, retângulos, incluindo quadrados, triângulos, assim como outras formas de polígonos regulares ou irregulares. Além disso, o dispositivo 100 pode opcionalmente incluir ainda uma segunda tampa (não ilustrada) sobre a extremidade oposta à tampa 116; tal segunda tampa podendo ser usada para facilitar a manipulação do dispositivo durante a fabricação, e incluiría pelo menos um furo de saída de modo a permitir que o agente adrenérgico do reservatório 114 fluísse do dispositivo. De maneira alternativa, a segunda tampa pode ser feita de um material permeável. [0097] Quando o dispositivo é adaptado para inserção no canalículo lacrimal, o tubo interno 112, 212 ou 312 será dimensionado de modo a se encaixar dentro do canalículo lacrimal, e de preferência será formado com um pequeno colar, dimensionado de modo a se assentar sobre o exterior do ponto lacrimal, na extremidade oposta à tampa 116, 242, ou 316. Será apreciado que a camada externa permeável 110, 210, ou 310 não precisa revestir todo o dispositivo nesta modalidade, uma vez que a liberação de droga de preferência se limitará à região do dispositivo indicado para permanecer externo ao canalículo. [0098] A Figura 2 ilustra um dispositivo 200 de acordo com um segundo exemplo de tais modalidades da presente invenção. O dispositivo 200 inclui um tubo interno impermeável 212, um núcleo de droga de agente adrenérgico 214, e um tampão permeável 216. O dispositivo 200 opcionalmente e de preferência inclui uma camada externa impermeável 210, que aumenta a integridade mecânica e a estabilidade dimensional do dispositivo, e ajuda na fabricação e na manipulação do dispositivo. Conforme ilustrado na Figura 2, o núcleo de droga 214 fica posicionado no interior do tubo interno 212, de uma maneira similar ao núcleo 114 e ao tubo interno 112 descrito acima. O tampão 216 fica posicionado em uma extremidade do tubo interno 212, e é ligado ao tubo interno na extremidade 218, 220 do tubo interno. Embora o tampão 216 possa se estender radialmente para além do tubo interno 212, conforme ilustrado na Figura 2, o tampão pode, de maneira alternativa, ter substancialmente a mesma extensão radial que, ou uma extensão radial ligeiramente menor que, a do tubo interno, e ao mesmo tempo se manter dentro do âmbito da presente invenção. Uma vez que o tampão 216 é permeável ao agente adrenér-gico contido no reservatório, o agente adrenérgico fica livre para se difundir através do tampão a partir do reservatório. O tampão 216 pode, portanto, ter uma extensão radial pelo menos substancialmente igual à extensão radial do reservatório 214, de modo que a passagem de difusão primária 230 para fora do reservatório seja feita através do tampão. Na extremidade do tubo interno 212 oposta ao tampão 216, o tubo interno é fechado ou selado apenas pela camada externa 210, conforme descrito abaixo. Opcionalmente, uma tampa substancialmente impermeável 242, que pode assumir a forma de um disco, fica posicionada na extremidade do reservatório oposta ao tampão 216. Quando providos, a tampa 242 e o tubo interno 212 podem ser formados separadamente ou montados juntos, ou o tubo interno e a tampa podem ser formados como um único elemento monolítico, integral. [0099]O tubo externo ou camada 210, quando provido, pelo menos parcialmente, e de preferência completamente, circunda ou envolve o tubo interno 212, o reservatório de agente adrenérgico 214, o tampão 216, e a tampa opcional 242, com exceção de uma área imediatamente adjacente ao tam- pão que define um orifício 224. 0 orifício 224 é, nas modalidades preferidas, um furo ou furo cego que se conduz ao tampão 216 a partir do exterior do dispositivo. Uma vez que a camada externa 210 é feita de um material impermeável ao agente adrenérgico no reservatório 214, as extremidades do tubo interno 212 e do reservatório 214 oposto ao tampão 216 são efetivamente seladas, e não incluem uma passagem de difusão para o agente adrenérgico fluir a partir do reservatório. De acordo com uma modalidade preferida, o orifício 224 é formado imediatamente adjacente ao tampão 216, sobre uma extremidade 238 de tampão oposta à extremidade 222 do reservatório 214. O tampão 216 e o orifício 224 incluem, portanto, as passagens de difusão 230, 232, através do tampão e para fora do dispositivo 200, respectivamente. [00100]Embora o orifício 224 na modalidade ilustrada na Figura 2 tenha uma extensão radial aproximadamente igual à do tubo interno 212, o orifício pode ser dimensionado de modo a ser maior ou menor, conforme ficará aparente à uma pessoa com habilidade simples na técnica. Por exemplo, ao invés de fazer o orifício 224 em um sentido radial entre as porções 228, 230 da camada externa 210, estas porções 228, 230 podem ser removidas até a linha 226, a fim de aumentar a área do orifício 224. O orifício 224 pode ser aumentado ainda mais, como, por exemplo, ao se fazer a camada externa 210 se estender de modo a revestir, e deste modo, vedar, apenas uma porção ou nenhuma porção da superfície exterior radial 240 do tampão 216, desta maneira aumentando a área de superfície total do orifício 224 no sentido de incluir uma porção ou toda a área de superfície externa do tampão. [00101] De acordo com outra modalidade ainda da presente invenção, o orifício 224 do dispositivo 200 pode ser feito imediatamente adjacente à superfície externa radial 240 do tampão 216, além de ou ao invés de ser feito imediatamente adjacente à extremidade 238 do tampão. Conforme ilustrado na Figura 4, o orifício 224 pode incluir porções 234, 236 que se estendem em um sentido radial externo do tampão 216. Estas porções podem incluir grandes porções contínuas, cir-cunferenciais e/ou longitudinais 236 do tampão 216 que não são envolvidas pela camada externa 210, ilustradas na metade de fundo da Figura 4, e/ou podem incluir inúmeras porções menores, espaçadas entre si em um sentido circunferencial 234, ilustradas na metade de topo da Figura 4. Com vantagem, a provisão do orifício 224 imediatamente adjacente à superfície radial externa 240 do tampão 216, assim como numerosas aberturas menores 234 ao tampão, permite que diversas passagens alternativas para o agente adrenérgico se difundam para fora do dispositivo 200 no caso de um entupimento de porções do orifício. Aberturas maiores 236, no entanto, se beneficiam de uma relativa facilidade de fabricação, uma vez que apenas uma única área do tampão 216 precisa ficar exposta de modo a formar o orifício 224. [00102] De acordo com ainda uma outra modalidade da presente invenção, o tampão 216 é feito de um material substancialmente impermeável e a camada externa 210 é feita de um material permeável. Um furo ou furos são feitos, por exemplo, por meio da perfuração, através de uma ou mais den- tre a camada interna 212, a tampa 242, e o tampão 216, o que permite que o agente adrenérgico seja liberado do reservatório 214 através da camada externa 210. De acordo com uma outra modalidade, o tampão 216 é eliminado como um elemento separado, e a camada externa permeável 210 envolve completamente o tubo interno 212 e a tampa 242 (caso sejam providos). Sendo assim, as passagens de difusão 230, 232 atravessam a camada externa 210, e nenhum orifício separado, como, por exemplo, o orifício 224, torna-se necessário. Ao se envolver completamente as outras estruturas com a camada externa ou tubo 210, o sistema 200 é provido com maior estabilidade dimensional. Ainda, opcionalmente, o tampão 216 pode ficar preso, e a camada externa 210 pode envolver o tampão também. [00103] De acordo com ainda com uma outra modalidade da presente invenção, o tubo interno 212 'feito de um material permeável, a camada externa 210 é feita com um material impermeável, e a tampa 242 é feita de um material permeável ou impermeável. Opcionalmente, a tampa 242 pode ser eliminada. Conforme descrito acima, quando a camada externa 210 é impermeável ao agente adrenérgico no reservatório 214, o tampão 216, o orifício 224, e os orifícios opcionais 234, 236, tornam-se os únicos trajetos para a passagem do agente adrenérgico para fora do dispositivo 200. [00104] A forma do dispositivo 200 pode ser, de uma maneira similar à descrita acima com relação ao dispositivo 100, qualquer dentre um grande número de formas e geometri-as. Além disso, tanto o dispositivo 100 como o dispositivo 200 pode incluir mais de um reservatório 114, 214, incluído em mais de um tubo interno 112, 212, respectivamente, cujos múltiplos reservatórios podem incluir diferentes agentes adrenérgicos, ou medicamentos oculares, como, por exemplo, um agente miótico, um bloqueador beta ou um agonista alfa além de um agente adrenérgico, para difusão para fora do dispositivo. No dispositivo 200, múltiplos reservatórios 214 podem ser posicionados de modo a se justaporem contra um único tampão 216, ou cada reservatório 214 pode ter um tampão dedicado para aquele reservatório. Tais múltiplos reservatórios podem ser envolvidos em uma única camada externa 110, 210, conforme será prontamente apreciado por uma pessoa com habilidade simples na técnica. [00105]Voltando agora para a Figura 3, a Figura 3 ilustra um dispositivo 300 de acordo com uma terceira modalidade exemplar da presente invenção. O dispositivo 300 inclui uma camada externa permeável 310, um tubo interno substancialmente impermeável 312, um reservatório 314, uma tampa substancialmente impermeável 316, e um tampão permeável 318. Um orifício 320 se comunica o tampão 318 com o exterior do dispositivo, conforme descrito acima com relação ao orifício 224 e ao tampão 216. O tubo interno 312 e a tampa 316 podem ser formados separadamente ou montados juntos, ou o tubo interno e a tampa podem ser formados como um único elemento integral, monolítico. A provisão da camada externa permeável 310 permite que o agente adrenérgico no reservatório ou núcleo de droga 314 flua através da camada externa além do orifício 320, e deste modo ajudar na elevação da taxa de li- beração geral. Evidentemente, conforme será prontamente apreciado por uma pessoa com habilidade simples na técnica, a permeabilidade do tampão 318 é o regulador primário da taxa de liberação de droga, e é selecionado em conformidade. Além disso, o material do qual a camada externa 310 é formada pode ser especificamente escolhido por sua habilidade de se aderir às estruturas subjacentes, à tampa 316, ao tubo 312, e ao tampão 318, e prender toda a estrutura em conjunto. Opcionalmente, um furo ou furos 322 podem ser providos através do tubo interno 312 a fim de aumentar a proporção de escoamento do agente adrenérgico a partir do reservatório 314. [00106JA fim de maximizar a vida útil do dispositivo, formulações preferidas serão as que contêm uma massa tão grande de agente ativo quanto possível e ao mesmo tempo que mantém uma taxa eficaz de dissolução. À guisa de exemplo, um sólido denso, comprimido contendo pelo menos 90 % de uma forma de não sal de um agente adrenérgico seria uma formulação de núcleo de droga preferida. [00107] Um grande número de materiais pode ser usado de modo a construir os dispositivos da presente invenção. As únicas exigências são as que os mesmos sejam inertes, não imunogênicos, e de uma permeabilidade desejada, conforme descrito acima. [00108] Em uma outra modalidade, apenas uma única camada externa precisa ser usada. A Figura 6 ilustra tal modalidade, na qual o dispositivo de liberação sustentada (produto 612) inclui uma camada externa ou revestimento 614 e um nú- cleo interno 616. [00109] Materiais que podem ser adequados para a fabricação dos dispositivos 100, 200, 300, e 712 incluem materiais que ocorrem naturalmente ou materiais sintéticos que são biologicamente compatíveis com fluidos corporais e/ou tecidos do olho, e essencialmente insolúveis nos fluidos corporais com os quais o material entrará em contato. O uso de materiais de rápida dissolução ou de materiais altamente solúveis nos fluidos do olho deve ser evitado, uma vez que a dissolução das camadas externas 110, 210, 310 afetaria a constância da liberação de droga, assim como a capacidade de o sistema se manter no lugar por um período de tempo prolongado . [00110] Os materiais que ocorrem naturalmente ou os materiais sintéticos biologicamente compatíveis com fluidos corporais e tecidos de olho e essencialmente insolúveis em fluidos corporais com os quais o material entrará em contato incluem, porém não se limitam ao: acetato de etila vinila, poli(acetato de vinila), poli(álcool vinílico) reticulado, poli(butirato de vinila) reticulado, copolímero de etilacri-lato etileno, poliexilacrilato de etila, poli(cloreto de vinila) , poliacetais de vinila, copolímero de acetato de vinila etileno plastificado, poli(álcool vinílico), copolímero de cloreto de vinila etileno, poli(ésteres de vinílicos), poli(butirato de vinila), poli vinil formal, poliamidas, poli (metacrilato de metila), poli(metacrilato de butila), poli (cloreto de vinila) plastificado, náilon plastificado, náilon macio plastificado, poli(tereftalato de etileno), borracha natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadi-eno, politetrafluoretileno, poli(cloreto de vinilideno), po-liacrilonitrila, polivinilpirrolidona reticulada, politri-fluorcloroetileno, polietileno clorado, poli(carbonato de 1,4-isopropilideno difenileno), copolimero fumarato de die-tila-cloreto de vinila, borrachas de silicone, especialmente os polidimetil siloxanos de grau médico, borracha de etileno propileno, copolimeros de silicone-carbonato, copolimero de cloreto de vinilideno-cloreto de vinila, copolimero cloreto de vinila-acrilonitrila, copolimero de cloreto de vinilideno acrilonitrila, ouro, platina, e aço inoxidável (cirúrgico). [00111] Em termos específicos, a camada externa 210 do dispositivo 200 pode ser feita de quaisquer dentre os polímeros acima listados ou de qualquer outro polímero biologicamente compatível com fluidos corporais e com tecidos do olho, essencialmente insolúveis nos fluidos corporais com os quais o material entrará em contato, e permeável à passagem do agente adrenérgico. [00112] Quando o tubo interno 112, 212, 312 é selecionado de modo a ser substancialmente impermeável, conforme descrito acima, à passagem do agente adrenérgico a partir do núcleo interno ou reservatório para fora para as porções adjacentes do dispositivo, a finalidade é bloquear a passagem do agente adrenérgico através destas porções do dispositivo, e deste modo limitar a liberação do agente adrenérgico a partir do dispositivo para regiões selecionadas da camada externa e dos tampões 216 e 318. [00113] A composição da camada externa 110, por exem- pio, o polímero, é de preferência selecionado de modo a permitir a liberação controlada descrita acima. A composição preferida da camada externa 110 e do tampão 216 varia dependendo de fatores tais como a identidade do agente adrenérgi-co, a taxa de liberação desejada, e o modo de implantação ou inserção. A identidade do agente ativo é importante, uma vez que determina a concentração terapêutica desejada, e tendo em vista que as propriedades fisico-quimicas da molécula estão entre os fatores que afetam a taxa de liberação do agente para a e através da camada externa 110 e tampão 216. [00114]As tampas 116, 242, 316 são substancialmente impermeáveis à passagem do agente adrenérgico e podem cobrir uma porção do tubo interno não revestido pela camada externa. As propriedades físicas do material, de preferência um polímero, usado para as tampas, podem ser selecionadas com base em sua capacidade de suportar as etapas de processamento subseqüentes (como, por exemplo, a cura por calor) sem sofrer deformação do dispositivo. O material, por exemplo, um polímero, para a camada externa substancialmente impermeável 210 pode ser selecionado com base na facilidade do tubo interno de revestimento 212. A tampa 116 e os tubos internos 112, 212, 312 podem independentemente ser formados de quaisquer dentre diversos materiais, incluindo PTFE, poli-carbonato, polimetacrilato de metila, poliálcool de etileno, altos graus de acetato de etileno de vinila (teor de 9 % de vinila), e poliálcool vinílico (PVA). Os tampões 216, 318 podem ser formados de quaisquer dentre diversos materiais, incluindo um PVA reticulado, conforme descrito abaixo. [00115] As camadas externas 110, 210, 310, e os tampões 216, 318 do dispositivo devem ser biologicamente compatíveis com fluidos corporais e tecidos, essencialmente insolúveis em fluidos corporais com os quais o material entrará em contato, e a camada externa 110 e os tampões 216, 318 devem ser permeáveis à passagem do agente adrenérgico. [00116] 0 agente adrenérgico se difunde na direção do menor potencial químico, isto é, na direção da superfície exterior do dispositivo. Na superfície exterior do dispositivo, o equilíbrio é mais uma vez estabelecido. Quando as condições sobre ambos os lados da camada externa 110 ou dos tampões 216, 318 são mantidas constantes, um fluxo de estado estacionário do agente adrenérgico será estabelecido de acordo com a Lei de Fick de Difusão. A velocidade de passagem da droga através do material por meio de difusão é de modo geral dependente da solubilidade da droga no mesmo, assim como da espessura da parede. Isto significa que a seleção de materiais apropriados para a fabricação da camada externa 110 e do tampão 216 dependerá do agente adrenérgico em particular a ser usado. [00117] A taxa de difusão do(s) agente(s) adrenérgico (s) através de uma camada polimérica da presente invenção pode ser determinada via estudos de célula de difusão realizados sob condições de submersão. Nos estudos de difusão celular realizados sob condições de submersão, a concentração de droga no compartimento receptor é essencialmente zero quando comparada à alta concentração no compartimento doador. Sob estas condições, a taxa de liberação de droga é da- da por: Q/t=(D.K.A.DC)/h onde, Q é a quantidade de droga liberada, t é o tempo, D é o coeficiente de difusão, K é o coeficiente de partição, A é área de superfície, DC é a diferença em concentração da droga através da membrana, e h é a espessura da membrana. [00118] No caso em que o agente se difunde através da camada via poros enchidos com água, não há nenhum fenômeno de divisão. Sendo assim, K pode ser eliminado da equação. Sob condições de submersão, se a liberação do lado doador for muito lenta, o valor DC é essencialmente constante e igual à concentração do compartimento doador. A taxa de liberação, sendo assim, se torna dependente da área de superfície (A) , da espessura (h), e da capacidade de difusão (D) da membrana. A área de superfície é uma função do tamanho do dispositivo em particular, que, por sua vez, é dependente do tamanho desejado do núcleo ou reservatório de droga de agente (s) adrenérgico(s). [00119] Deste modo, os valores de permeabilidade podem ser obtidos a partir das inclinações de um Q versus o tempo plotado. A permeabilidade P pode se relacionar ao coeficiente de difusão D por: P=(K.D)/h [00120] Quando a permeabilidade é estabelecida para o material permeável à passagem do agente, a área de superfície do agente que deve ser revestida com o material impermeável à passagem do agente pode ser determinada. Isto pode ser feito por meio da redução progressiva da área de super- ficie disponível até que a taxa de liberação desejada seja obtida. [00121] Materiais micro-porosos exemplares adequados para uso como a camada externa 10 e tampões 216, 318, por exemplo, são descritos na Patente U.S. No. 4.014.335. Estes materiais incluem, porém não se limitam ao, poli(álcool vi-nílico) reticulado, poliolefinas ou poli(cloretos de vinila) ou gelatinas reticuladas; celulose regenerada, insolúvel, não corrosível, celulose acilatada, celuloses esterifiçadas, propionato de acetato de celulose, butirato de acetato de celulose, ftalato de acetato de celulose, dietil aminoaceta-to de acetato de celulose; poliuretanos, policarbonatos, e polímeros micro-porosos formados pela co-precipitação de um policátion e de um poliânion modificado de colágeno insolúvel. O poli(álcool vinilico) reticulado é preferido tanto para a camada externa 110 como para os tampões 216, 318. As porções impermeáveis preferidas dos dispositivos, por exemplo, a tampa 116 e os tubos internos 112, 212, são formados de PTFE ou de álcool vinilico etilico. [00122] O sistema de liberação de droga da presente invenção pode ser inserido dentro do ou adjacente ao olho via quaisquer dos métodos conhecidos na técnica para implantes oculares e dispositivos. Um dispositivo ou mais podem ser administrados de uma vez só, ou mais de um agente podem ser incluídos no núcleo interno ou reservatório, ou mais de um reservatório pode ser provido em um único dispositivo. [00123] Os dispositivos indicados para inserção no olho, por exemplo, para a câmara vítrea, podem permanecer na câmara vítrea permanentemente após o término do tratamento. Estes dispositivos podem prover uma liberação sustentada do(s) agente(s) adrenérgico(s) por um período de vários dias até mais de cinco anos. Em certas modalidades, a liberação sustentada do pelo menos um agente pode ocorrer por um período de um ou mais meses, ou ainda mais que um ou mais anos. [00124] Quando estes dispositivos são preparados para inserção dentro da câmara vítrea do olho, é preferido que o dispositivo não exceda cerca de 7 milímetros em qualquer direção. Sendo assim, os dispositivos cilíndricos ilustrados nas Figuras 1 e 2 de preferência não excederiam 7 milímetros de altura ou 3 milímetros de diâmetro, mais preferivelmente menos que 1 mm de diâmetro, e mais preferivelmente menos que 0,5 mm de diâmetro. A espessura preferida das paredes dos tubos internos 112, 212 varia entre cerca de 0,01 mm e cerca de 1,0 mm. A espessura preferida da parede da camada externa 110 varia entre cerca de 0,01 mm e cerca de 1,0 mm. A espessura preferida da parede da camada externa 210 varia entre cerca de 0,01 mm e 1,0 mm. O núcleo de contenção de droga interno das várias modalidades da presente invenção, de preferência, contém uma alta proporção de agente adrenérgico de modo a maximizar a quantidade de droga contida no dispositivo e maximizar a duração de liberação de droga. Por conseguinte, em algumas modalidades, o núcleo de droga pode consistir totalmente de um ou mais agentes adrenérgicos em forma cristalina ou amorfa. [00125] Conforme notado acima, o(s) agente(s) adrenérgico (s) pode(m) estar presente(s) em uma forma neutra, ou pode estar na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, de uma co-droga, ou de uma pró-droga. Quando o(s) agente (s) adrenérgico(s) compreende(m) menos que 100 % do núcleo, aditivos adequados que podem estar presentes incluem, porém não se limitam a, matrizes poliméricas (por exemplo, para controlar a taxa de dissolução ou manter a forma do núcleo durante uso), aglutinantes (por exemplo, para manter a integridade do núcleo durante a fabricação do dispositivo), e agentes farmacológicos adicionais (por exemplo, um agente miótico ou um análogo de PGF-2a). [00126]Em algumas modalidades, o núcleo interno é sólido e comprimido à densidade mais alta exeqüivel, mais uma vez para maximizar a quantidade de droga contida. Nas modalidades alternativas, o núcleo de droga pode não ser sólido. Formas não sólidas incluem, porém não se limitam a, gomas, pastas, massas fluidas, géis, soluções, e suspensões. Será apreciado que o núcleo de droga pode ser introduzido no reservatório em um estado físico e, em seguida, assumir um outro estado (por exemplo, um núcleo de droga sólido pode ser introduzido no estado fundido, e um fluido ou um núcleo de droga gelatinoso pode ser introduzido em um estado congelado) . [00127JA taxa de liberação preferida de um dado agente adrenérgico evidentemente dependerá não apenas da potência do agente em particular, mas do local do dispositivo e da taxa de depuração do agente no olho. Os dispositivos localizados dentro do olho serão menos afetados pela perda do agente adrenérgico à drenagem lacrimal e não ficarão limita- dos ao índice de penetração do agente através da córnea. Como um resultado, tais dispositivos podem manter uma concentração eficaz de droga nos processos ciliares com uma taxa de liberação menor do que pode os dispositivos implantados externos ao olho. Da mesma forma, os agentes adrenérgicos de atuação mais duradoura requerem uma taxa de liberação menor a fim de manter uma concentração terapeuticamente eficaz. [00128] A presente invenção provê ainda um método para a administração de um agente adrenérgico a um paciente, compreendendo a implantação do dispositivo de droga de liberação sustentada descrito acima dentro ou adjacente ao olho de um paciente. [00129] Embora as modalidades da presente invenção descritas acima sejam descritas em termos de faixas preferidas de uma quantidade eficaz de agente, de espessuras das camadas preferidas, e das dimensões dos dispositivos, estas preferências de forma alguma pretendem limitar a presente invenção. Como uma pessoa versada na técnica prontamente podería entender, as quantidades preferidas, os materiais e as dimensões dependem do método de administração, do agente eficaz utilizado, dos polímeros usados, da taxa de liberação desejada ou coisa do gênero. Da mesma forma, as taxas de liberação em questão e a duração de liberação dependem de diversos fatores além dos apresentados acima, como, por exemplo, o estado da doença que está sendo tratada, a idade e condição do paciente, a via de administração, assim como outros fatores que seriam prontamente aparentes àqueles versados na técnica. [00130]A partir da descrição acima, uma pessoa com habilidade simples na técnica poderá facilmente se assegurar das características essenciais da presente invenção, e sem se afastar do espírito e âmbito da mesma, poderá fazer várias mudanças e/ou modificações à presente invenção no sentido de adaptar a mesma aos vários usos e condições. Sendo assim, estas mudanças e/ou modificações são apropriada e eqüitativamente indicadas para estar dentro de toda a extensão de equivalência das reivindicações a seguir.

Claims (10)

1. Dispositivo de liberação de droga de liberação sustentada adaptado para implantação no, ou adjacente ao, olho de um paciente, o dispositivo de liberação de droga CARACTERIZADO por compreender: (i) um núcleo de droga interno compreendendo um agente adrenérgico e um material de matriz polimérica, em gue o agente adrenérgico é misturado no material de matriz polimérica para inibir ou prevenir a decomposição do agente adrenérgico; (ii) uma primeira camada sobre a superfície do núcleo de droga interno gue é substancialmente impermeável à passagem do agente adrenérgico, tendo uma ou mais aberturas na mesma que permitem a difusão do agente adrenérgico, e que é substancialmente insolúvel e inerte em fluidos corporais e compatível com tecidos corporais; e em que a primeira camada é disposta sobre o núcleo de droga interno de modo a produzir, quando implantados, uma taxa substancialmente constante de liberação do agente adrenérgico do dispositivo.

2. Dispositivo de liberação de droga de liberação sustentada, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por compreender: (iii) uma ou mais camadas adicionais que são permeáveis à passagem do agente adrenérgico, e que são substancialmente insolúveis e inertes em fluidos corporais e compatíveis com tecidos corporais; em que a primeira camada e as camadas adicionais são dispostas sobre o núcleo de droga inerte de modo a produzir, quando implantados, uma taxa substancialmente constante de liberação do agente adrenérgico do dispositivo.

3. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que a camada substancialmente impermeável tem uma estabilidade dimensional suficiente para ser enchida com um núcleo de droga interno sem mudar a sua forma.

4. Dispositivo de liberação de droga de liberação sustentada adaptado para inserção no, ou adjacente ao, olho de um paciente, o dispositivo de liberação de droga CARACTRIZADO por compreender: (i) um núcleo de droga interno compreendendo pelo menos um agente adrenérgico e um material de matriz polimérica, em que o pelo menos um agente adrenérgico é misturado no material de matriz polimérica para inibir ou prevenir a decomposição do pelo menos um agente adrenérgico; (ii) uma camada sobre a superfície do núcleo de droga que é substancialmente impermeável à passagem do pelo menos um agente adrenérgico, tendo uma ou mais aberturas na mesma que permitem a difusão do pelo menos um agente adrenérgico, e que é substancialmente insolúvel e inerte em fluidos corporais e compatível com tecidos corporais; e em que a camada é disposta sobre o núcleo de droga interno de modo a produzir, quando inserido, uma taxa substancialmente constante de liberação do pelo menos um agente adrenérgico do dispositivo.

5. Dispositivo de liberação de droga de liberação sustentada, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o material de matriz polimérica é bioerosivel.

6. Dispositivo de liberação de droga de liberação sustentada, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o dispositivo é formado por meio da coextrusão do núcleo de droga interno e da camada.

7. Dispositivo de liberação de droga de liberação sustentada adaptado para inserção no, ou adjacente ao, olho de um paciente, o dispositivo de liberação de droga CARACTERIZADO por compreender: (i) um núcleo de droga interno compreendendo pelo menos um agente adrenérgico e um material de matriz polimérica, em que o pelo menos um agente adrenérgico é misturado no material de matriz polimérica para inibir ou prevenir a decomposição do pelo menos um agente adrenérgico; (ii) uma camada sobre a superfície do núcleo de droga que é parcialmente ou substancialmente permeável à passagem do pelo menos um agente adrenérgico, tendo uma ou mais aberturas na mesma que ajudam na difusão do pelo menos um agente adrenérgico, e que é substancialmente insolúvel e inerte em fluidos corporais e compatível com tecidos corporais; e em que a camada é disposta sobre o núcleo de droga interno de modo a produzir, quando inserido, uma taxa substancialmente constante de liberação do pelo menos um agente adrenérgico do dispositivo.

8. Dispositivo de liberação de droga de liberação sustentada, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que a matriz polimérica é bioerosível.

9. Dispositivo de liberação de droga de liberação sustentada, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o dispositivo é formado por meio da coex-trusão do núcleo de droga interno e da camada.

10. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente adrenérgico é selecionado do grupo que consiste em brimonidina, apraclonidina, bunazosina, timolol, betaxolol, levobetaxolol, levobunolol, carteolol, isoprenalina, fenoterol, metipranolol, clenbuterol, epinefrina e dipivefrina.