TWI356714B - Sustained release device and method for ocular del - Google Patents

Description

1356714 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於持續藥物傳送至眼睛之領域，而特定言之， 係關於治療及/或預防提升眼内S，譬如與青光眼或使用皮 質類固醇㈣聯者，其方式是.持續傳送腎上腺素性劑至眼 晴。 【先前技術】 1· 腎上腺素性劑 在世界之已開發國家中，音光眼為失明之主要原因之一。 青光眼之主要病理生理學特徵為提升眼㈣。意欲降低眼 内壓之手術及/或藥物，係為最常見之青光眼治療法。在現 今使用中之主要醫藥治療法之中者，係為投予縮瞳藥（例如 毛果芸香鹼 '胺甲醯膽鹼及也可硫吩（echothiophate))，其係打 開小梁網狀组織，以增加流體流出眼晴之速率；α類 似物（例如幽諾普斯酮（unoprostone)、崔佛普斯特扣avoprost)、 必馬托斯特（bimatoprost)及拉塔諾斯特（latanoprost)) ’其會提高 葡萄膜鞏膜流出量；及碳酸酐酶抑制劑（例如乙醯唑績胺、 曱氮醯胺及多左醯胺（d〇rz〇lamide))，其會降低流體流入眼晴 中之速率。 腎上腺素性劑亦已証實可用於治療高眼内壓。腎上腺 素性拮抗劑及〇： i -與-腎上腺素受體催動劑係針對患有青 光眼之個人開立，且亦控制或預防經常發生在眼部雷射手 術後之眼内壓升高。典型α2-催動劑（例如二皮威林（dipivefrin) 、布利莫尼定(brimpnidine))係在睫狀體過程之程度下降低交感 90880 1356714 神經系統之緊張度，其會導致減少水狀液合成。另—種 腎上腺素受體催動劑阿普隆尼定（apracl〇ni(iine)，根據報告係 顯示仏與ο：2·腎上腺素受體活性，且已發展出至少—種 腎上腺素受體催動劑（布那坐辛（bunazosin)) ’用於治療高眼内 壓0 /?-腎上腺素性拮抗劑會刺激睫狀體腺苷基環化酶活性。 有效降低眼内壓之占-腎上腺素性拮抗劑之實例，包括替莫 羅（timolol)、貝他克梭羅（betax〇bl)、左旋貝他梭羅（iev〇bet狀〇ι叫 、左旋布那羅（lev〇bunai〇1)、卡替歐羅（carte〇1〇1)、異丙腎上腺 素、分忒醇、美替普蘭羅（metipmn〇1〇1)及胺哮素⑻。 選擇性（^2)非選擇性（点丨與厶2)兩種拮抗劑已被發展。 大部份局部腎上腺素性劑係為相對較短期藥劑，其必須每 投予一或二/入。再者，眼藥水之自行投藥經常會造成大 部份硬滴由於溢流而被損失。於是，被傳送至眼部表面之 大部岛实物溶液，互即被眼淚洗離，且確實穿透角膜之藥 ^會造成最初尖峰組織濃度，接著逐漸降低，因此 ^ =樂水之下一次投藥之前，組織濃度可能低於產生所意 、#里子作用所必須之濃度。眼藥水之可變與間歇性局部 施加’與病患順從所開立服用法之提摸不定相結合，會造 :局，抗青光眼藥劑在眼睛中高與低濃度之循環，及眼内 ^ i可此循％。由於因提升眼内壓所造成對視神經之傷害 :為累積性’故理想治療係一直保持治療上有效量之藥物 局部 A腎上腺素性阻斷劑係以系統方式被吸收，且在患 90880 1356714 有嚴重心肌功能損害之病人中，其可抑制為保持適當心臟 輸出所必須之交感神經刺激作用。再者，於枝氣管與細枝 氣管中之石-腎上腺素性受體阻抑’可造成來自非反制副交 感神經活性之顯著增加之氣道抵抗性。此種作用在患有氣 喘或其他枝氣管痙攣症狀之病人中，係為潛在地危險。由 於在患有氣喘之病人中之枝氣管痙攣所致之死亡’及伴隨 著心力衰竭之死亡之病例’已被報告於有關局部腎上腺素 性劑之使用上。 2.眼部藥物傳送裝置 適合投予藥物至眼睛之某些持續釋放裝置與配方，已在先 前被描述於此項技藝中。頒予Cohan與Diamond之美國專利 6，196,993係描述欲供植入眼睛淚小管中之眼用插入物。此裝 置含有藥物之内部儲器’且其特徵為表面開孔’藥物係意 欲擴散經過其間。適合安置在下眼險與眼睛間之持續釋放 系統，係揭示於頒予Ness之美國專利3,416,530與3,618,604 ’頒 予 Zaffaroni 之 3,626,940 ’ 頒予 Abraham 之 3,826,258，頒予 Haddad 與 Loucas 之 3,845,201，頒予 Theeuwes 等人之 3,845，770，頒予 Michaels 之 3,962,414，頒予 Higuchi 等人之 3,993,071，頒予 Arnold 之 4,014,335 ’及頒予Miyata之4，164,559中。頒予Wong之美國專利5,824,072 係描述儲器與聚合體基質眼部植入物，欲供植入例如脈絡 膜中。頒予Gwon等人之美國專利5,476,511係描述眼部植入物 ’欲供植入結膜下方。頒予Yaac〇bi之美國專利6,416,777係描 述眼部植入物’供植入於眼睛背後之鞏膜外部表面上。 如上述之裝置，典型上係包括含藥物儲器，被多孔或可 90880 1356714 滲透薄膜圍繞，其係控制藥物之擴散，或者藥物被分散在 I合體基質中。 頒予Nakada之美國專利6,027,745係描述隱形鏡片，以用於含 有及釋放藥物之内部儲器形成，及頒予Guttag之美國專利 6’368,615係描述隱形鏡片，其具有共價結合至鏡片材料之可 釋放藥物。 頒予Guo與Ashton之美國專利6,217,895與6,548,〇78係描述持續 釋放裝置之植入玻璃狀體腔中，用於釋放皮質類固醇。頒 予Smith等人之美國專利5,378,475及頒予Chen與Asht〇n之美國專 利5’902,598係描述持續釋放裝置，其包含具有兩個或多個聚 合體塗層尤藥物核芯，其中一個為不可透過層，其係部份 塗覆該核芯，並控制藥物釋出。當被植入玻璃狀體腔中時 ，此裝置係被敘述為適合治療眼睛症狀。頒予Asht〇n與Pears〇n 之美國專利5,773,019與6,001，386係描述一種適合植入玻璃狀體 腔中之裝置，其具有低溶解度藥物核芯與單一可透過塗層 。頒予Guo與Ashton之美國專利6,375,972係描述一種裝置，其 包括含有藥物之内核或儲器，對藥物之排出不可透過之内 管，位在管件第一端之不可透過構件，及位在管件第二端 之可透過構件，藥物係擴散經過其間。，972專利之另一項具 體實施例包括不可透過外層，其包含圍繞内管之擴散孔， 不可透過構件及可透過構件。 一種意欲提供藥物之持續釋放之裝置，亦應提供受控釋放 ，意即其應隨著時間接近零級或線性釋放，以保持不僅延 長釋放’而且是相對較恒定且治療上有效濃度之藥物。釋 90880 1356714 放之延續時間應足夠長，以致使裝置之插人（及在生物不可 侵飯裝置之情況中’為已消耗裝置之移除）不會常常不方便 。這在插入輿移除必須由醫療專業進行之情況中，特別是 -項問題。依待治療之症狀而^，此種裝置可提供受控釋 放’歷經數週、數月或甚至數年期間。 在基質系統中，藥物係被分散在整個聚合體基質中，且當 其溶解並擴散離開基質時被釋放。在基質裝置中，被分= 於基質中之藥物，τ以無論是溶解或分散形式存在。在藥 物被落解纟情況中’矛睪放係按照Fickian動力學來自裝置。當 藥:被分散在基質中時，其係根據tl/2動力學被釋放，直二 基貝中《濃度下降至低於飽和值，此時釋放速率減緩下來 ’並發現Fidaan釋放。因& ’零級釋放可能難以使用基質系 統達成。 在-些生物可侵蝕系統中’擴散經過基質係極端地緩慢， 且藥物係意欲僅在基質被降解時才被釋放。已Μ難以使 用^途徑以達成零級釋放，因為單塊聚合體裝置通常不會 進行零級降解，而較常發現"S”型動力學。 當藥物儲器被塗覆速率控制可渗透薄膜時，可達成近似線 性釋放。藥物擴散越過薄膜係為速率限制，且為恒定（零級） 要薄膜渗透性與藥物在儲器中之溶液滚度，仍然保持 定即可(例如只要有未溶解藥物在儲器中即可” 儘管在此領域上相當大哥+奴+ ... 田尺重又努力，但迄今製成之裝置，以 滿足長時間零級釋放，&長釋放，及相對較恒定且治療上 有效濃度之藥物’ 6同時為病患與醫療專家可接受之要求 90880 1356714 條件為觀點，並不理想。特定言之，仍需要經改良之方法 ，以治療及/或預防青光眼及與提升眼内壓有關聯之其他適 應徵，藉由避免伴隨著局部投藥之可變藥物濃度問題，而 不會造成系統副作用之方式，對眼睛投予腎上腺素性劑。 【發明内容】 本發明係提供使用腎上腺素性劑以治療及/或預防提升眼 内壓之裝置與方法，該提升眼内壓係譬如與青光眼或使用 皮質類固醇有關聯者，而不會有與局部施用藥劑有關聯之 局部濃度之變異性，且無伴隨著系統藥劑之不利副作用。 本發明係提供可插入之持續釋放裝置，適合保持治療上有 效濃度之一或多種腎上腺素性劑，在睫狀體内，歷經長期 時間。 . ’ 本發明亦提供一種利用本發明之裝置局部施加一或多種腎 上腺素性劑至眼晴之方法，及經由本發明裝置之插入，藉 由或多種腎上腺素性劑之眼部投藥以治療眼内壓之方法。 【實施方式】 本發明係提供一種在病患眼晴之睫狀體中傳送與保持治療 Κ至少一種腎上腺素性劑歷經長期時間之裝置與方法。 此裝置為持續釋放藥物傳送裝置，其包含至少一種腎上腺 素性劑，其可保持治療上有效濃度之腎上腺素性劑在睫狀 體内歷經長期時間。該方法係涉及插人此種裝置至病患眼 睛中或其附近，以傳送腎上腺素性劑至睫狀體。 本發明之裝置可適合插入眼晴與眼瞼之間，較佳為下眼瞼 。在替代具體實施例中，其可適合插入眼前房或眼後房中 90880 -11 · 1356714 在視網膜下方，進入脈絡膜中’或進入輩膜中或於並上 。於另一項具體實施例中，此裝置可適合插入淚小管中。 於又另一項具體實施例中，此裝置可為隱形鏡片或眼球内 ‘片’或其可被併入或連接至隱形鏡片或眼球内鏡片。 當於本文中使用時，即使未特別稱呼之，"插入（insert)"一 词係意謂插入、注射、植入或以任何其他方式投予。”經插 入（inserted)”一詞係意謂經插入、經注射、經植入或以任何其 他方式投予。”插入（insertion)" —詞係意謂插入、注射、植入 或以任何其他方式投予。同樣地，，，可插入"一詞係意謂可 插入、可注射、可植入或可以其他方式投予。 於本文中使用之”病患"一詞，係指無論是人類或非人類動 物0 共藥或丽體藥物可以持續方式用以傳送腎上腺素性劑，並 可適合使用於本文所討論之本發明具體實施例中。於本文 中使用之”共藥"一詞係意謂包含第一種分子殘基與第二種 分子殘基缔合之化合物，其中各殘基，呈其個別形式“列如 在”帝“乍用不存在下）’係為活性劑或活性劑之前體藥物。 於該殘基S之缔合作用可為無論是離子性或共價，而在共 價缔合作用之情況中’無論是直接或間接經過連結基。第 -種分子I與第二種相同或不同。共帛’就如同該術語於 本又中使用 <丨3 ;兄，係更％整地描述於美國專利咖，576中。 於本文中使用之術語"藥物”、"藥劑"或"腎上腺素性劑" 係包括其共樂、前體藥物或藥學上可接受之鹽形式。藥學 上可接受之鹽包括但不限於硫酸鹽、鹽酸鹽等，其中化合 90880 -12- 1356714 物為驗性，及麵鹽’其中化合物為酸性。

於本文中使用之"持續釋放裝置"或"抟接稃、t &符，../目、釋放配方，•係 謂以受控方式釋放一種藥劑歷經長期時間之 、 置·配万 正如亦於本文別處所討論者，適用於本發明之持續釋放裝 置與配方之實例，可參閱美國專利6,375,972、美國專利\，3=，475 '美國專利5,773,019及美國專利5,902,598。 於一項具體實施例中，本發明係提供適合插入或鄰近病患 眼睛之持續釋放藥物傳送裝置，其中藥物傳送裝置，整體 或一部份，係藉由共壓出⑷包含至少一種腎上腺素性劑之 内部含藥物核芯與（b)外部聚合體層而形成。此外層，其較 佳為管狀，可為可透過 '半可透過或不可透過藥物。在某 些具體實施例中’含藥物核芯可在裝置形成之前，經由將 藥物與聚合體基質互混而形成。在此種情況中，聚合體基 質可以或可以不顯著地影嚮藥物之釋放速率。外層，與含 策物核心互混之聚合體，或兩者，可為生物可侵蚀。經共 壓出之產物可被分段成為多個藥物傳送裝置。此裝置可被 保留未經塗覆，以致其個別末端係為開放，或此裝置可被 塗覆例如另一個聚合體層，其係為可透過、半可透過或不 可透過藥物。 正如在美國臨時專利申請案1〇/428,214中，及在Gu0等人於 2003年9月11日提出申請之美國臨時專利申請案’其標題為 ”生物可侵蝕持續釋放藥物傳送系統"中所更完整地描述者 ，上文所討論之共壓出具體實施例可以下述方式製成’將 聚合物質推進至第一個壓出裝置，將至少一種藥物推進至 90880 -13 - 1356714 第二個壓出裝置’共壓出包含聚合物質與藥物之團塊，及 將此團塊製成至少一個共壓出藥物傳送裝置，其包括含有 藥物之核芯’及含有聚合物質之外層。在某些具體實施例 中’推進至第二個壓出裝置之藥物係與至少一種聚合體混 合。該至少一種聚合體可為生物可侵蝕聚合體，譬如聚（醋 酸乙烯酯）(PVAC)、聚己内酯（PCL)、聚乙二醇（pEG)或聚⑼内 交酯-共-乙交酯XPLGA)。在某些具體實施例中，藥物與該至 少一種聚合體係以粉末形式互混。 外層可為不可透過、半可透過或可透過被配置於内部含藥

物核芯内之藥物，並可包含任何生物可相容聚合體，譬如pcL 、乙烯/醋酸乙埽酉旨共聚物(隱)、聚氰基丙烯酸垸醋、聚 胺基甲酸醋、尼龍或PLGA或任何此等之共聚物。在某些具 體實施例中，外層係為糾可熟化。纟某些具體實施例中 ’外層包含至少一種藥其可與使用於内核中之藥物相 同或不同。 雖然共壓出可用以形成根據本發明之裝置 .〜爪且，，丨工1奋勿地 用他技術。例如，可與姑朴把丨χ 士林 J將核心倒入在其他情況下具有一 4 多個本發明特徵之預成形管件中。 在某些具體貫施例中，座私彳去…& 形成^置（藉由任何可行技徙 此且一 式，並可被分段成為多個較短產物。在某 =具體賓'施例中，&夕μ 土. 声較短產物可被塗覆-或多個附加 物，及爲a %腺素性剑，-層半可透過此種藥 物及—層生物可侵蝕中夕5 ,卜, J.., <至/ —個。附力σ層可包含任何 生物可相容聚合體，莩 任仃 。CL、EVA、聚氰基丙烯酸烷酯、 90880 -14- 1356714 聚胺基甲酸酯、尼龍或PLGA或任何此等之共聚物。 個別適合形成外層與内部含藥物核芯之物質有很多❶關於 此點’美國專利6,375,972係描述形成可插入共壓出藥物傳送 裝置之適當物質，此等物質係被包含在可作為外層與内部 含藥物核芯之物質使用者之中。供本發明某些具體實施例 用之物質，較佳係選擇其被壓出而不會負面地影嚮其被指 定性質之能力。例如，對於欲成為不可透過藥物之物質而 έ，係選擇一種物質，其在被處理經過壓出裝置時，係為 或仍然保持不可透過。同樣地，生物可相容物質較佳係經 選擇為當藥物傳送裝置被完全建造時，將與病患之生物組 織接觸之物質。適當物質包括PCL、EVA、PEG、聚（醋酸乙 蹄酷XPVA)、聚（乳酸）(PLA)、聚（乙醇酸)(pGA)、. pLGA、聚氛 基丙烯酸烷酯、聚胺基甲酸酯、尼龍或共聚物。在包含乳 酸單體之聚合體中，乳酸可為D_ ' L_或D_與L_異構物之任 何混合物。 用以形成内部含藥物核芯之物質之選擇，係涉及其他考量 正如戒痏此藝者立即明瞭的，壓出裝置典型上包括—戋 多個加熱器，及一或多個螺桿驅動器、柱塞或其他產生壓 力裝置；事實上’提升被壓出物質之溫度、流體壓力或兩 者，可為壓出機之目的。當被包含在藉由壓出機處理與壓 出之物I中之醫藥活性藥物被加熱及/或曝露至高壓時’這 可此王現困難。當藥物本身欲被保持在聚合體基質令時， 此困難可被調合，因此亦將聚合體物質與藥物在壓出機中 ·'昆合並加熱及/或加壓。此物質可經選擇，以致當被插入病 90880 -15- 1356714 患中時，藥物在内部含藥物核芯中之活性，係足以產生所 要之作用.。再者’當藥物與形成基質之聚合體在壓出時互 此時’形成基質〈聚合體物質係有利地經選擇，以致使藥 物不會被基質去安定化。基質物質較佳係經選擇，以致擴 散經過基質對於腎上腺素性劑自基f之釋放速率具有極^ 或無作用。 用於製成產物之物質可經選擇，以在藥物傳送裝置之釋放 期間為安定的。此等物質可視情況經選擇，以致藥物傳送 裝置已釋放腎上腺素性劑歷經預定量之時間後，藥物傳送 裝置會當場侵蝕，意即係為生物可侵蝕。此等物質亦可經 選擇，以致對於傳送裝置所要之壽命而言，物質係為安定 的，且不會顯著地侵蝕，及物質之孔隙大小不會改變。在 使用具有藥物核芯之基質之某些具.體實施例中，基質係為 生物可侵蝕，而在其他具體實施例中，基質係為生物不可 侵姓。 經選擇供内部含藥物核芯用之基質物質，至少有兩種功能 .以允許核芯製造之簡易性，無論是藉由壓縮 '壓出、共 壓出或某種其他製程；及抑制或預防核芯中之藥物由於潛 移至生物分子之基質中所致之分解。内部含藥物核芯之基 質物質會抑制且較佳係防止酵素、蛋白質及其他物質之通 過進入含藥物核芯中，否則其會使藥物在有機會自裝置釋 放之前溶解。當核芯排空時’基質可變弱且破碎。然後， 外層將因水與酵素作用而曝露，自外部與内部兩者降解。 具有較高溶解度之藥物，較佳係被連結以形成低溶解度共 90880 -16- 1356714 軛物，或者，藥物可被連結在一起以形成足夠大或足夠不 溶性之分子以被保留在基質中。 除了一或多種腎上腺素性劑與可形成基質之聚合體以外， 内部含藥物核芯可包含任何生物物質，譬如脂質（包括長鏈 脂肪酸類），及增類 '挽氧化劑，而在一些情況+，為釋放 改質刈（例如水）。此等物質應為生物可相容且在製程期間 保持安定。在某些具體實施例中，活性藥物、聚合體及生 物物質之摻合物，應在所要之處理條件下為可壓出β所使 用（可形成基質（聚合體或任何生物物質，應能夠運送足 量活性藥物或藥物，以產生治療上有效作用，歷經所要之 時期。作為藥物載體使用之物質，亦較佳係對於腎上腺素 性劑之活性未具有有害作用。 在某些具體貫施例中，其哲取人 只财·!甲基貝聚合體可經選擇以致使藥物 基—質之釋放速率係至少部份藉由藥物之物理化學性質，並 2藉由基質之性質所決定。基質之pH值亦可經選並 Γ變藥物之釋放速率。例如，在藥物呈自由態驗形式： “中，基質可包含驗性部份基團，例如具有高於藥物之pKa 、’於是減㈣子化速率’及最後是藥物之釋放速率 平可具有一些部份基團，並且 卷貝 矿仏. ，、具有低於但相當接近自由能鹼 4《pKa。在任—個此種具體實施例中，基質 : ㈣ 作用及最後是對其自裝置釋放之續 衝劑。此外，基質之ρΗ微環浐 < ，走 利用鱗酸鹽或其他標谁緩衝二精由添加驗性添加劑，或 他铋卞綾衝劑而改變，藉以控 子化作用及其自基質# 〈質 目基％ (擴散。在某些具體實施例中，基質 90880 1356714 物質係經選擇，以致使藥物之彳+ 奶 < 待續釋放係被自由態 之質子化速率所控制，以致藥 又樂物（擴散經過基質對於藥物 自基質之釋放速率具有極少或無影嚮。 在某些具體實施例中，藥物亦可被包含在外層中。這可提 供具有最初破裂之兩相釋放，以致當此種系統最初被置於 身體中時’所釋放全部藥物之實質部份係自外層釋放。接 著’更多藥物係自内部含藥物核芯釋放。#包含在外層中 之藥物可與核芯、内部之藥物相@或多種腎上^素 性劑。或者’被包含在外層中之藥物可與被包含在核芯中 之藥物不同。 正如在本文所述共壓出具體實施例之某些實例中所指出者 ，應明瞭的是，多種物質可用於外層，以達成不同釋放速 率形態。例如，正如在前文所提及之，972專利中所討論者， 外層可被可透過或不可透過附加層圍繞，或本身可由可透 過或半可透過物質形成。因此，本發明之共壓出裝置可使 用充分地描述於'972專利中之技術與物質，而具有一或多個 外層。經由利用可透過或半可透過物質，在核芯中之藥物 可以各種速率釋放。此外，即使被視為不可透過之物質， 亦可允許核芯中之藥物或其他活性劑在某些狀況下釋放。 因此，外層之滲透性可幫助藥物長時間之釋放速率，且可 作為參數使用’以控制所佈署裝置之長時間釋放速率。 在某些具體實施例中，藥劑具有於外層中之滲透係數低於 約1x10·1 0 cm/s。在其他具體實施例中，於外層中之滲透係數 係大於ΙχΚΤ 1Q cm/s或甚至大於ΐχΐ〇-7 cm/p在某些具體實施例 90880 -18 - 1356714 中，滲透係數為至少lxl〇-5cm/s或甚至為至少lxi〇_3cm/s或至 少 lxl〇-2cm/s。 再者，裝置可被分段成為具有例如圍繞内部含藥物核芯之 不可透過外層之裝置，其中各片段係視情況進一步被半可 透過或可透過層塗覆，以控制經過其外露端之釋放速率。 同樣地，圍繞此裝置之外層或一或多個附加層可為生物可 侵蝕，在已知速率下，以致核芯物質係在某一期間後，沿 著管件長度之一部份或全部或在其一或兩端外露。因此， 應明瞭的是，對於圍繞共壓出裝置之外層與一或多個附加 層使用各種物質，則所佈署裝置之傳送速率可加以控制， 以達成多種釋放速率形態。 正如更冗整地描述於美國臨時申請案6〇/483,316之中者，某 些具體貫施例係提供聚合體藥物傳送系統（”聚合體系統，，）， 其包含内核或儲器（”内核”），其含有治療上有效量之一種藥 第個塗層’其係不可透過、可忽略地或部份可透過 该藥劑，及選用之第二個塗層，其係可透過或半可透過該 藥劑。亦可視情況使用附加層。 在某些具體實施例中，内部含藥物核芯具有生物可相容流 他與生物可相客固體成份，其中生物可相容固體係比在生 物可相容流體中較不、可溶於生理流ft中。生物可相容流體 可為親水性、疏水性或兩親性；可為聚合體或非聚合體。 此種机體亦可為生物可相容油。在某些具體實施例中，生 物可相谷固體（例如生物可侵蝕聚合體）係被溶解、懸浮或 刀政於生物可相容流體中（以形成"生物可相容核芯成份”）。 90880 -19- 1356714 t少一種藥劑，譬如腎上腺素性劑，亦被分散、懸浮戒落 解於生物可相容核芯成份中。 圍繞内核之第-個塗層係為不可透過、可忽略或部份^透 過《聚合體，且特徵可為-或多個擴散孔或孔隙氣孔"）， 其進一步允許藥物自核芯擴散離開系統。藥物自此種系統 釋紅速率可藉由藥物基質在内核中之滲透性（如下文所述） ，樂劑在生物可相容核芯成份中之溶解度，藥劑在生物可 相谷核芯成份中之熱力活性，藥劑從内核至生物流體之電 ”孔之大小及/或第—個或第二個塗層之滲透性 加以控制。 第-個塗層包含至少一種聚合體，且較佳為生物可侵蚀， 但其可替代地為生物不可侵#。第—個塗層係覆蓋至少一 邵份但較佳為並非全部之内核表面，留下至少—個開孔， 作為擴散孔，藥劑可擴散經過其間。若使用第二個塗异， :其可部份覆蓋或覆蓋基本上所有第一個塗層與内核，且 八對樂劑（滲透性允許該藥劑擴散至周圍流體。第一個塗 層’另外提供-或多個擴散孔或作為其替代方式，可進一 :包含會在活體内侵蝕之非聚合體成份，或可包含兩種或 多：不同聚合體(例如具有不同單體單位、不同分子量、不 同父聯度及/或不同莫耳比之單體單位），其中至少一種合 在活體内侵I虫，以致方括A搞，贫. 曰 搭、々 …文在植入後弟一個塗層本身能夠發展 釋放孔’允許舌性劑之擴散。 多種物質可適合形成本發明此等具體實施例之塗層 聚合體係大部份不溶於生理流體中。適當聚合體可包：天 90880 -20- 1356714 然生成或合成之聚合體。某些舉例之聚合體包括但不限於 PVA、交聯聚乙烯醇、交聯聚丁酸乙烯酯、乙烯丙烯酸乙酯 共聚物、聚己基丙晞酸乙酯、聚氯乙烯、聚乙烯基縮醛、 經塑化之乙烯醋酸乙烯g旨共聚物、乙晞氯乙晞共聚物、聚 乙烯基酯類、聚丁酸乙烯酯、聚乙烯醇縮甲醛、聚醯胺、 聚曱基丙晞酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、經塑化之聚氯乙 烯、經塑化之尼龍、經塑化之柔軟尼龍、經塑化之聚對苯 二甲酸乙二酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁 二烯、聚乙烯、聚四氟乙晞、聚二氯亞乙烯、聚丙烯腈、 交聯聚乙烯基四氫吡咯酮、聚三氟氯乙烯、氯化聚乙烯、 聚（1，4-亞異丙基二次苯基碳酸酯）、二氯亞乙烯丙烯腈共聚 物、氣乙烯-反丁烯二酸二乙酯共聚物、聚矽氧橡膠、醫療 級聚二甲基矽氧烷、乙烯丙烯橡膠、聚矽氧-碳酸酯共聚物 、二氣亞乙稀-氣乙稀共聚物、氯乙晞-丙稀腊共聚物及二 氣亞乙烯-丙烯腈共聚物。 如上述，在施用之情況中，生物可相容核芯成份係包含至 少一種生物可相容固體（例如生物可侵蝕聚合體），其係為 至少部份溶解、懸浮或分散於生物可相容聚合性或非聚合 性流體或生物可相容油中。再者，生物可相容固體係比在 生理流體中較可溶於生物可相容流體或油中，以致當放置 此裝置與生理流體接觸時，生物可相容核芯成份會沉澱或 進行相轉移。内核可以凝膠傳送。其較佳可以微粒子或液 體傳送，在與水或生理流體接觸時，轉化成凝膠。在一些 具體實施例中，非聚合流體可包含呈自由態鹼形式之藥物。 90880 -21 - 1356714 在某些具體實施例中，生物可相容核芯成份之生物可相容 流體係為親水性（例如PEG、克雷莫弗（cremophor)、聚丙二醇 '單油酸甘油酯等）、疏水性或兩親性。在某些具體實施例 中，該流體可為單體、聚合體或其混合物。若使用，則生 物可相容油可為芝麻油、米葛來醇（miglyol)或其類似物。 在某些具體實施例中，可使用可注射液體，其在注射時， 會進行相轉移，且當場被轉變成凝膠傳送媒劑。在某些具 體實施例中，在内核中之至少一種聚合體，在曝露至生理 流體時，可從含藥物液相轉化成灌注藥物之凝膠相。以當 場膠凝組合物為基礎之技術，係描述於美國專利4,938,763、 5,077,049、5,278,202、5,324,519 及 5,780,044 中，其全部可適·合本 發明之此種具體實施例。在某些具體實施例中，生物可相 容核芯成份之生物可相容固體可為例如但不限於PLGA。在 某些具體實施例中，内核為黏稠糊劑，含有至少10%藥劑， 或較佳為50%藥劑，或更佳為75%藥劑。 在某些具體實施例中，内核包含當場膠凝藥物傳送配方， 其包含：（a) —或多種腎上腺素性劑；（b)液體、半固體或蠟PEG :及（c)生物可相容且生物可侵蝕聚合體，其係被溶解、分 散或懸浮於PEG中。此配方亦可視情況含有添加劑，譬如孔 隙形成劑（例如糖類、鹽類及水溶性聚合體），及釋放速率 改質劑（例如硬脂醇類、脂肪酸類、甘油酯類等）。正如更 完整地描述於美國臨時專利申請案60/482,677中者，此種配方 在與水或體液接觸時，係進行PEG對水之交換，造成聚合體 與藥物兩者之沉澱，及接著形成凝膠相，藥物係被掺入其 90880 -22- 1356714 中。藥物係接著從凝膠擴散，歷經長期時間。 π液體n PEG為聚乙二醇，其在20-30°C與環境壓力下為液體 。在某些較佳具體實施例中，液體PEG之平均分子量係在約 200與約400 amu之間。PEG可為線性或其可為生物可吸收性 分枝狀PEG，例如，如在美國專利申請案2002/0032298中所揭 示者。在某些替代具體實施例中，PEG可為半固體或蠟，於 此種情況中，分子量將較大，例如3,000至6,000 amu。應明瞭 的是，包含半固體與蠟狀PEG之組合物可能不易接受注射， 且因此將藉由替代方式植入。 在某些具體實施例中，係使腎上腺素性劑溶於PEG中，而 在其他具體實施例中，藥物係被分散或懸浮於PEG中，呈固 體粒子形式。在又其他具體實施例中，藥物可被包覆或以 其他方式被摻入粒子中，譬如微球體、毫微球體、微脂粒 、脂球體、微胞等，或其可被共軛至聚合載體。任何此種 粒子較佳係小於約500微米直徑，更佳係小於約150微米。 被溶解、分散或懸浮於上文所討論配方之PEG中之聚合體 ，可為任何生物可相容PLGA聚合體，其係可溶於PEG中或 可與其溶混，且較不可溶於水中。其較佳為水不溶性，且 較佳為生物可侵蝕聚合體。含内交酯-與乙交酯-聚合體之 羧基末端可視情況被封端，例如藉由酯化作用，且羥基末 端可視情況被封端，例如藉由醚化作用或酯化作用。聚合 體較佳為PLGA，其具有内交酯：乙交酯莫耳比在20 : 80與90 :10之間，更佳係在50: 50與85: 15之間。 ’·生物可侵蝕''一詞係與''生物可降解"同義，且係為技藝 90880 -23 - 上所明瞭〇 JL 0虹取 述者，其射：體 '组合物及配方，譬如本文中所 物：在使用期間降解。生物可降解之聚合 :與=可降：之聚合體不同，因前者可在使用期間降 二具體貫施例中，此種使用 毖 係涉及活體内使用， ;二：燎法，而在其他某些具體實施例中，此種使用 係涉及活體外使用。一 > 用 身又而吾’可歸因於生物降解能力之 "及生物可降解聚合體之降解成其成份亞單位，或 =合=消化’例如藉由生物化學過程，力為較小非聚合 =亞早^在某些具體實施例中，生物降解可藉由酵素媒 d ’於身體中之水及/或其他化學物種存在下之 而發生。 ，術語”生物可相容"與"生物相容性"，當於本文中使用時 係為技蟄上所明瞭，且係意謂指示物本身對宿主（例如動 物或人⑷既非有毒性，亦不會在宿主中，於產生副產物 (例如早體性或寡聚合亞單位或其他副產物）之速率下降解 (右其會降解時），在毒性濃度下，造成發炎或刺激，或誘 發免疫反應。任何主題組合物並非必須具有100%純度才，被 視為生物可相容。因此，主題組合物可包含99%、98%、97 %、96%、95%、90%、85%、8〇%、75% 或甚至較低之生物 可相容劑，例如包含本文中所述之聚合體及其他物質與賦 形劑’而仍然是生物可相容的。 在某些具體實施例中，聚合體系統係被注射或以其他方式 插入生理系統（例如病患）中。在注射或其他插入時，聚合 體系統將接觸水或其他鄰近圍繞生理流體，其將進入聚合 90880 -24· 丄 體系統並接觸内核。在某些具體實施例中，核芯物質可經 、^產生降低（及藉以允許控制）藥劑自聚合體系統釋 放速率之基質ς 在較佳具體實施例中，藥劑自聚合體系統之釋放速率主要 係又限於藥劑在基f中之滲透性或溶解度。但是，釋放速 率可藉由各種其他性質或因素加以控制。例如，但不限於 、釋放速率可藉由擴散孔之大小，聚合體系統第.二個塗層 二I透性’内核之物理性質’内核或該核芯成份之溶解速 率或藥，4在~近圍繞聚合冑系統之生理流體中之溶解度 加以控制。 _在某些具體#施例巾，藥劑之釋放速率可主要受限於任何 π f H在某些具體實施例中，額之釋放速率 可力以I:制或甚至主要受限於擴散孔之大小。依所要之藥 刈傳运速率而$，第_個塗層可僅塗覆内核表面積之小部 <刀以棱供較快速之藥劑釋放速率（意即擴散孔相對較大） 或可塗覆内核4面積之大部份，以提供較緩慢之藥劑釋 放速率（意即擴散孔相對較小）。 對車义快速釋攻速率而言，第一個塗層可塗覆内核表面積之 至鬲約1〇%。在某些具體實施财，内肖表面積之大約5-10 ^係被塗覆第—個塗層，以提供較快速之釋放速率。 。若第一個塗層覆蓋内核表面積之至少25%，較佳為至少50 %表面積’更佳為至少75%，或甚至大於85%或95%表面積 ，則某些具體實施例可達成令人滿意之持續釋放。在某些 具體實施例中’特別是在藥劑立即可溶於生物可相容核芯 90880 -25- 成份與生物流體兩者中之情況下 之至少W或99%，則可 立曰覆血内核 表面積之任何部份“達達广！持續釋放。因此，内核 f…達但不包括100%，可以第-個塗與 塗覆，以達成所要之藥劑釋放速帛。 g ^-個塗層可被放置在内核上之任何位置包括但不 内核（頂邵：底部或任何側面。此外，其可被放置於頂部 W側面上，或底邵與側φ ’或頂部與底部，或於相反側上 ’或於頂部、底部或側面之任何組合上。如本文中所述， 此塗層亦可覆蓋内肖’於所有側面上，同時留下相對較小 未覆盖之位置作為氣孔。 第個塗層之組成係經選擇，以允許上述受控釋放。第— 層之較佳組成可依一些因素而改變，譬如活性劑、所要之 藥劑釋放速率及投藥模式。活性劑之身分是很重要的，因 其分子大小可至少部份決定其釋放至若使用時之第二個塗 層中之速率。 在某些此種具體實施例中，藥劑自内核之釋放速率可藉由 第一個塗層之參透性而被降低》在某些具體實施例中，第 二個塗層係自由地可透過藥劑。在某些具體實施例中，第 二個塗層係半可透過藥劑。在某些具體實施例中，藥劑具 有於第二個塗層中之渗透係數低於約1x10· 1 〇 cm/s。在其他具 體實施例中’於第二個塗層中之滲透係數係大於lxl(T 1 0 cm/s 或甚至大於ΙχΚΤ7 cm/s。在某些具體實施例中，於第二層中 之滲透係數係為至少lxl〇-5cm/s或甚至為至少lxl(T3cni/s，或 至少 lxlCT2cm/s。 90880 -26- 1356714 在某些具體實施例中，内核係進行相變，且在聚合體系統 插入時’於生理系統中轉化成凝膠。相變可降低藥劑自内 核之釋放速率。例如，其中係首先提供至少部份内核作為 液體’並轉化成凝膠，生物可相容核芯成份之凝膠相可比 液相較不可透過藥劑。在某些具體實施例中，於凝膠相中 之生物可相容核芯成份係比液相較不可透過藥劑，達至少10 % ’或甚至為至少25%。在其他具體實施例中，已沉澱之生 物可相容固體係比生物可相容流體較不可透過藥劑，達至 少50% ’或甚至為至少75%。在某些具體實施例中，内核與 生理泥體之交互作用可改變藥劑在核芯中之溶解度。例如 相較於與生理流體交互作用之前.，内核對藥劑係為至少10% 或甚至為至少25%較低促溶性。在其他具體實施例中，凝 膠相係為至少50%，或甚至為至少75%較低促溶性。 在某些具體實施例中，内核之生物可相容固體及/或流體 成份溶解之速率，可衝擊藥劑之釋放速率。在某些具體實 她例中，當生物可相容核芯成份侵蝕或溶解時，藥劑之釋 放速率可增力。例如，低於約1〇%之生物可相容核芯成份可 侵蝕，歷經約6小時期間。在該時間内，這可增加藥劑之釋 =速率達低於約1〇% ^在某些具體實施例中，生物可相容核 〜成h可較緩慢地侵蝕或溶解（例如低於約10% ,歷經約24 丄：期間或甚至歷經數天、數週或甚至數月期間）。在某些 具體實施例中，此種侵蚀可較迅速地發生（例如大於約痛 ’歷經約6小時期間，在某些具體實施例中，甚至大於25% ，歷經約6小時期間）。 90880 -27- 1356714 在某些具體實施例中，藥劑自内核之釋放速率可藉由藥劑 =^芯之生物可相容固體成份之比例（亦被稱為”藥物裝填 幻加⑽制，藉由改變藥物裝填量，可獲得不同釋放速率 形心增加藥物裝填量可增加釋放速率《對於較緩慢之釋 放形態’藥物裝填量可低於痛，而較佳係低於5%。對於 較快釋放形態，藥物裝填量可大於，而較佳係大於20% ’或甚至大於5〇%。 因斤此，根據本發明藥劑之釋放速率可主要受限於任何上述 吐$或任何其他因素。例如’而非限制，釋放速率可藉由 擴散孔之大小及/或位置’第一個或第二個塗層在聚合體系 統中（渗透性或其他性f，内核之物理性質，生物可相容 核〜成解速帛，藥劑在内核中之溶解度，藥劑在鄰 近圍繞聚合體系統生理流體中之溶解度等加以控制。 王要文限於”之措辭，當於本文中使用時，係指與藥劑自 本發明系統 < 釋放速率中之速率決定步驟有關聯之因素。 例^ ’而非限㈣’在釋放速率（㈣速率決定步驟）為基質 ^質j例如擴散孔义大小）之結果之情況下，釋放速率亦被 稱為”王要受限於”此種性質。在—些具體實施例中，本發 明之裝置係利用含有治療上有效量之至少-種腎上腺纽 持續釋放配方。此種配方係更完整地描述於美國臨時 节利申請案60/442’499中。在此種具體實施例中，腎上腺素性 翁佳為自由態驗，其係例如以疏水性黏稠油提供。於本 又t :吏用《"自由態鹼"—詞係意謂一種具有鹼性氮部份基 團《藥劑’若此藥劑被溶於水中，其主要係以質子化⑷ 90880 •28- 1356714 $式存在。此自由態鹼具有—種共軛酸，其具有_大於約 4而低於約Μ，較佳係大於约5而低於约口。在非限制下， 典型上包含鹼性氮之部份基團，係為胺類、肼類、苯胺類 '吡啶類、脒類及胍類。 在此種具體實施例之其他配方中，治療劑為質子化酸。於 本文中使用之”質子化酸"一詞係意謂一種具有能夠在水溶 液中被去質子化以形成鹽之部份基團之藥劑，其中部份基 團具有PKa大於約4但低於约14，較佳係大於約5但低於約^ 。，非限制下，舉例之酸性部份基團包括羧酸酯、磷酸酯 、績醯胺、硫醇、咪味及醯亞胺。 腎上腺素性劑，呈其鹽形式（例如質子化酸之未質子化形 式’與自由態驗之質子化形式），較佳係高度地可溶於水中 ’然而藥劑本身，例如質子化酸或自由態I較佳係在水 中具有低溶解度。 。如本又中所討論，—種呈自由態驗形式之藥劑，係被稱為 呈j未荷電，，或"電荷中性"形式；當被質子化時，此種藥劑 係被私為呈'’荷電”、,,質子化"或，，鹽"形 <。同樣地，質子 ^酸樂劑係被稱為呈"未荷電"或"電荷中性"形式；呈其去 質予化形式，此種藥劑係被稱為呈”荷電"、”去質子化”或，， 鹽”形式。 不希望被任何特定機制所束縛，當自由態鹼從本發明持續 單放裝且之内核擴散，且在生理流體中變成質子化時，預 自由心鹼藥劑之釋放係發生在特定生理學位置。在質子 寺藥劑係落解在周圍流體中。在利用質子化酸之具體 90880 -29- 丄:00/14 貝施例中，預期藥劑之釋放係發生在酸自内核擴散，且在 生里中邊成去質子化時，此時藥劑係迅速地溶解至流 中。在任一具體實施例中，預期藥劑之釋放速率係較被 樂劑之離子化速率（例如自由態鹼之質子化速率或質子化酸 2去質子化速率）所控制，勝過被藥劑自内核擴散之速率或 何電藥劑在鄰近圍繞流體中溶解之速率所控制。 Μ在某些具體實施射，塗層可以腎上腺素性劑，被製成實 貝上句勻系統，其係經由將一或多種適當單體與藥劑混合 ，然後使早體聚合以形成聚合體系統而形成。依此方式， 係使藥船谷解或分散在聚合體中。在其他具體實施例中， ’、將藥刮此入液應聚合體或聚合物分散體中，然後將聚合 月且進步處理，以形成本發明塗層。適當進一步處理可包 括：適當交聯劑交聯’液態聚合體或聚合物分散體之進一 :水口反應’肖適當單體之共聚合作Μ，與適當聚合體嵌 #又《欣&共聚合作用等。進—步處理係在聚合體中捕獲藥 ^因此藥劑係被懸浮或分散在聚合體系統中。 在某些具體實施例中，藥劑之未荷電形式於水中之溶解度 係低於ίο笔克/宅升或甚至低於i 〇毫克，毫升、㈦毫克/ 毛升〇·01毫克/笔升或〇·〇〇ι毫克/毫升。在某些具體實施 例中王其鹽形式之藥劑，相對於未荷電形4，係為至少川 倍更可溶於水中，或甚至為至少100、1000，或相對於藥劑 之未荷電形式，較佳為10,000倍更可溶於水中。 適當腎上腺素性劑包括但不限於布利莫尼定（bri_dine)、 阿普隆尼定（apmd〇mdine) '布那坐辛(bunaz〇sin)、替莫羅（timd〇i) 90880 -30· 1356714 、貝他克梭羅（betaxolol)、左旋貝他梭羅（levobetaxolol) 那羅（levobunalol)、卡替歐羅（carteolol)、異丙腎上腺 醇、美替普蘭羅（metipranolol)、胺哮素（clenbuterol)、 及二皮威林（dipivefrin)。 、左旋布 素、芬忒 腎上腺素

貝他克梭羅（Betaxolol)

Br

布利莫尼定（Brimonidine)

N、rN 替莫羅（Timolol)

二皮威林(Dipivefrin)

NH2

阿普隆尼定（Apradonidine) 布那坐辛（Bunazosin)

OH 左旋布结羅（Levobunolol) OH ,,

HO HO ：C^N、

HO

OH 芬忒醇 90880 異丙腎上腺素

胺哮素（Clenbuterol)

AcO

0、

OH

H 美替普蘭羅(Metipranolol) -31 - 1356714 適當腎上腺素性劑之其他實例為丙喏羅（propranolol)、異丙 基腎上腺'素、胺酷心安（atenolo)、心維地羅（carvediol) '美多心 安（metoprolol)、茶經心安（nadolol)、梭達羅（sotalol)、貝芳諾羅 (beflmolol)、本丁托羅（penbutolol)、拉貝塔羅（labetalol)及尼普多 羅（nipradolol)。心與肺/5阻斷劑、丙喏羅（propranolol)、拉貝塔 羅（labetalol)及異丙基腎上腺素亦可伴隨使用。 供此種具體實施例之持續釋放配方用之舉例腎上腺素性劑 ，係為呈其鹽形式係高度地可溶解，但呈其個別自由態鹼 或質子化酸形式係具有低溶解度者，譬如但不限於多左醯 胺（dorzolamide)鹽酸鹽、乙酸嗅續胺 '伯林坐酸胺（brinzolamide) 、曱氮驢胺及二氣苯醯胺（dichlorphenamide)。 本發明之另一項具體實施例係提供一種適合插入或鄰近病 患眼睛之持續釋放藥物傳送裝置，其中藥物傳送裝置包含： (i)内部藥物核芯，包含至少一種腎上腺素性劑； (π)第一個塗層，其係不可透過該至少一種腎上腺素性劑 之通過，具有一或多個開孔於其中，該至少一種腎上 腺素性劑可擴散經過其間，且其在體液中係實質上不 溶性與惰性，及可與身體組織相容；及 (ni)—或多個附加塗層，其可透過該至少一種腎上腺素性 劑之通過，且其在體液中係實質上不溶性與惰性，及 可與身體組織相容； 其中不可透過與可透過塗層係被配置環繞内核，以在插入 時產生該至少一種腎上腺素性劑自裝置之恒定釋放速率。 此種持續釋放裝置係揭示於美國專利5,378,475中。 90880 02- 1356/14 雖然在'475專利中所述装 a 装置足具月豆貫·施例係解，券 夕 藥物傳送之問題，但適人 》夕關於 ,H f覆内核心聚合體係常常相對較 木軟且技何困難可在均勻薄膜之製皮 a 足灰造中發生。當企圖塗 覆具有邊緣之非球形物體時 f譬如具有圓柱形狀者，這格 外真《。在此種情況中， Λ、至鉸相對較厚膜，以達成不 間斷且均勻塗層，立係對 々 系射裝置增加顯著膨鬆度。或者，增 加之薄膜塗層膨鬆度可藉由 , 柯田限制裝置艾内邵體積而調節， 但逞會限制可被傳送藥物之吾 物 < 里潛在地限制功效與延續時 間。 裝置大小之問題，在用於插入眼睛中或在其附近之裝置設 計上，是極端重要的。較大裝置需要較複雜程序，以插入 與移除’且涉及伴隨增加之併發柠产 _ . 货赞症危險，較長癒合或回復 期，及潛在之副作用。 前文提及之美國專利5,902,598提出對製造裝置問題之解決 辦法，其係足夠小以供插入或接近眼晴，其方式是裝填藥 物組合物至預成形殼層中，而非企圖塗覆藥物核芯，但製 造困難可源自於此万法。特定言之，冑近圍繞藥物儲器之 不可透過内部塗層，典型上太薄以致殼層不能夠支撐其自 有重量^雖然從降低裝置之大小’而同時仍然密封藥物儲 器之觀點看來是有利的，但此内層之相對軟弱，使其難以 在儲器中裝填藥物。由於此内層未具有尺寸安定性或結構 強度，以致不能在不會改變形狀下接受藥物核芯之引進， 故必須使用相對固體藥物或含藥物混合物，以製造裝置 裝填藥物漿液至不會保持其自有形狀之内層，會造成藥物 90880 -33- 1356714 漿硬與内層之組合係極端地難以在製造期間處理而不會傷 害之，因為内層會陷縮且含藥物混合物會流出。對此工作 可施行一種說明性比擬，為在塑膠袋中裝填水。 正如更完整地描述於美國專利6,375,972中者，本發明之又 另—項具體實施例係尋求解決此等問題，其方式是提供持 續釋放藥物傳送系統，其包括含有藥物核芯之内部儲器， 包含至少一種腎上腺素性劑，及内部管狀覆蓋物，其係實 質上不可透過藥物之通過，且覆蓋至少—部份藥物核芯。 於本文中使用之”實質上不可透過，，一詞，係意謂若該層完 全覆盍藥物核芯，則其將不允許腎上腺素性劑在足以影嚮 眼内壓之速率下通過。反之，可透過層將允許腎上腺素性 劑自裝置，在足以影嚮眼内壓之速率下通過。應明瞭的是 ，本發明係在擴散經過可透過層係比擴散經過實質上不可 透過層更快之前提下操作。 内部管狀覆蓋物係經裁定尺寸且由一種材料形成，以致其 係能夠支撐其自有重量，並具有第一個與第二個末端，以 致管狀覆蓋物與兩個末端係界定内部空間，以包含藥物儲 器Λ $上不可透過構件係被置於第一端，該不可透過構 件係防止腎上腺素性劑通過而離開儲器經過第一端，而可 透過構件係置於第二端，其允許腎上腺素性劑擴散離開儲 器經過第二端。 此種具體實施例之藥物儲器係佔據被裝置之管狀壁及其末 端所界定之空間。此儲器可充填—或多種流體藥物核芯組 合物’包括但不限於溶液、懸浮液、漿液、糊劑或其他非 90880 -34- 固體藥物gj?古，A + -万 口有腎上腺素性劑。儲 少—種腎上腺素性令丨、 鍺咨研可无填包含至 物核芯。 心非流體(例如膠質、凝膠或固體)藥 釋ζ二如何L應明瞭的是，當腎上腺素性劑隨著時間自裝置 η ’在樂物溶解離開時以物理 核芯，將不會繼續完全佔據错器體積。；:=體樂物 尺寸安定性且能夠支撑並自有重二已發現具有 於立中，而… …件可接受藥物核芯 、…中@不會改變形狀，且當藥物被釋 完整性。由於❹録㈣較堅硬管狀殼層料/，、= 器將保持其形狀與大小’且因此進行藥物擴散經過皇間！ 裝置區域於面積上將不會改變。如在下文方程式中所述者 ’ ’匕定擴散面積係有利於藥物釋放之恒定速率。 利用足夠堅硬材料管件以在製造期間保持藥物儲器，亦造 成管件與儲器之顯著較簡易處理，因為管件係充分支撐其 自有重量與儲器重量’即使當儲器不為固體時亦然。於本 發明中使用之預成形管件並非單純塗層，因為塗層典型上 «預成形，且不能夠支撐其自有重量。而且，此種具體 實施例之堅硬結構允許使用被吸取至管件中之藥物漿液， 其有助於製造較長圓柱形裝置。再者，由於製造根據此種 具體實犯例之裝置之相對簡易性，故超過一種儲器，視情 況含有超過一種藥物’可被併入單一裝置中。 在使用本發明期間，雖然藥物核芯之大小及/或形狀可於 藥物浴％•且擴散離開裝置時改變，但界定藥物儲器體積之 管件係足夠強或堅硬以保持實質上恒定擴散面積，因此儘 90880 •35- 1356714 e藥物核芯上《尺寸改變，來自裝置之擴散速率不會實質 上改變。舉例言之，而非限制，確定管件是否足夠堅硬之 舉例万法是形成根據本發明之裝置，並度量藥物自裝置隨 著時間又擴散速率。若擴散速率改變超過以在任何特定時 間下越過此裝置之化學電位梯度為基礎所預期擴散速率之兄 义，則管件已改變形狀且不足夠堅硬。另一個舉例之試驗 係為當藥物隨著時間擴散時，以目視方式檢查裝置，尋找 管件已部份或冗全陷縮之跡象。 利用根據本發明之可透過與不可透過管件，係提供對逆流 ’意即回流至裝置中之抵抗性…或多支管件係在腎上腺 素性劑離開藥物儲器之前，幫助防止大蛋白f與並社入、 使其促溶或降解。此—或多支管件亦有助於防止氧二 與蛋白質溶解’以及防止其他生物劑進入儲器及使内容物 降解。 應明瞭的是，"緒器”-般係指裝置之内部體積，其意義資 其係充作容器，而”核芯，，_般係指容器之内容物。但是^ 術語”核芯”與”儲器"有時可交換地使用於描述本發2驾 置’因為當最初製造時’藥物核芯及含有該核芯之藥物谓 器基本上係同延伸性°但是，當此裝置在使用期間傳送; 上腺素性劑時，固體藥物核芯可逐漸侵蝕，且不再盥本 其之藥物儲器同延伸。 人占4 在較佳具體實施例中，本發明係提供治療或降低疾 他生理學症狀譬如青光眼危險之方法與組合物。本發明特 別意欲涵蓋持續釋放組合物，以供系統傳送治療劑，其在 90880 -36- 1356714 王/、鹽形式時係為咼度水溶性❶在較佳具體實施例中，此 呵度地水，谷性劑係包括抗青光眼劑，譬如貝他克梭扣加⑷ 鹽酸鹽或替lH(timd。丨）順η希二酸鹽。 現在’翻閱至附圖’圖1係說明根據本發明藥物傳送裝置100 之縱向柷截面圖。裝置丨〇〇包括外層110、内管112、儲器或 藥物核心114及内部罩蓋116。外層11〇較佳為可透過層，意 即该外層係可透過被包含在儲器114内之腎上腺素性劑。罩 盍116係位在管件112之—端。罩蓋116較佳係由實質上不可 透過物質所形成’意即’罩蓋不可透過被包含在儲器ιΐ4内 〈腎上腺素性劑。罩蓋116係接合在内管112之末端丨18、 ’因此罩蓋與内管靠近在_起，於管件中隔開—個空間， 其中係放置儲器114。内管m與罩蓋116可個別形成並組裝 在起，或内管與罩盍可被製成單一、完整、單塊構件。 外層110係至少部份而較佳為完全圍繞管件112與罩蓋116 ，如圖1中所7F ^雖然對於外層11〇僅部份覆蓋管件112與罩 蓋116，且特別是裝置100之相反端，是足夠的，但外層較佳 係被形成以完全包封管件與罩蓋兩者，以對裝置提供結構 完整性幫助進-步製造與處理，因為此裝置較不易於 斷裂與分開。雖然圖Uf、說明具有外徑與内管U2之外徑相 同之罩蓋116，但此罩蓋可經裁定尺寸稍微較小或較大於内 管之外徑’而同時保持在本發明此種具體實施例之精神與 範圍内。儲器114係被置放於内管112之内部，如上述。第 端122係緊靠罩蓋116，且係有效地被罩蓋密封，以防止藥 擴散經過第一端。.在儲器114中與罩蓋116相反之末端上， 90880 -37· 1356714 益車义佳係與外層110直接接觸。正如一般熟諳此藝者將立即 明瞭的，當腎上腺素性劑自被包含在儲器114内之非流體核 芯釋放時，核芯可收縮或者改變形狀，因此可在與罩蓋116 相反之错器末端處不會完全或直接接觸外層11〇。當外層u〇 可透過儲器114中之腎上腺素性劑時，藥物係自由擴散離開 儲器，沿著第一個流動路徑124，進入外層no緊鄰儲器開口 端之部份中。自外層110 ’藥物係自由擴散，沿著流動路徑126 離開外層並進入組織或其他解剖結構中，其中係插入裝置1〇〇 。可視情況形成孔洞經過内層112，以增加其他流動路徑126 在儲器114與可透過外層110之間。 圖1僅說明裝置100數個組件相對於彼此之位置，且為了易 於說明起見，係將外層110與内管U2顯示為具有大約相同壁 厚。為了易於說明起見，層與壁之厚度係被誇大，並未按 一足比例畫出。雖然外層U0與内管112之壁可為大約相同厚 度，但内管之壁厚可比外層顯著地較薄或較厚，而在本發 明之精神與範圍内。此外，裝置1〇〇較佳為圓柱形狀，其橫 向橫截面（未示出）將顯示裝置之環狀橫截面。雖然較佳係 將裝置100製造成具有環狀橫截面之圓柱體，但亦在本發明 之範圍内，係提供罩蓋116，腎上腺素性劑儲器114、内管112 及/或外層110，具有其他橫截面，譬如卵形橢圓形，矩 形，包括方形，三角形，以及任何其他規則多邊形或不規 則形狀。再者，裝置100可視情況包含第二個罩蓋（未示出） 在與罩蓋116相反之末端上；此種第二個罩蓋可在製造期間 用以幫助裝置之處理，且包含至少一種通孔，以允許來自 90880 -38- 1356714 儲益114(腎上腺素性劑，自裝置流動。或者，第二個罩蓋 可由可透過物質形成。 在裝置適合插入淚小管之情;兄中，内管ii2、212或犯將 被裁定尺寸以接合在淚小管A，且較佳係以小頸圈形成， 經裁定尺寸以安置在淚穴之外部上，在與罩蓋Μ】或316 相反之末端處。應明瞭的是，可透過外層UG、2ig或31〇在 此具體實施例中未必覆蓋整個裝置’目藥物釋放較佳係被 限制於,¾欲保持在小管外部之裝置區域。 圖2係說明根據本發明此種具體實施例之第二個實例之裝 腎上腺素性劑藥物 置200。裝置200包括不可透過内管212 核芯214及可透過柱塞216。裝置200視情況且較佳係包含不 可透過外層210，其係對裝置增加機械完整性與尺寸安定性 且有助於製造與處理裝置。如圖2中所示，藥物核芯214 係位在内管212之内部，呈類似上述核芯114與内管112之型 式。柱塞216係位在内管212之一端上，且在内管之末端218 、220處接合至内管。雖然柱塞216可以輻向方式延伸超過内 f 212，如圖2中所示，柱塞可替代地具有與内管實質上相 同之輻向範圍或稍微較小之輻向範圍，同時保持在本發明 之範圍内。當柱塞216可透過被包含在儲器中之腎上腺素性 劑時’腎上腺素性劑係從儲器自由擴散經過柱塞。因此， 柱塞216必須具有至少如儲器214之輻向範圍一樣大之輻向範 圍，以致離開儲器之主要擴散途徑230係經過柱塞。在與柱 泰216相反之内管212之末端上，内管係僅被外層21〇封閉或 密封，如下文所述。視情況，實質上不可透過罩蓋242，其 90880 -39- 1356714 可採取圓盤之形式，係位在與柱塞216相反之儲器末端上、 當被提供時，罩蓋242與内管212可個別地形成且組裝在一起 ，或内管與罩蓋可被製成單一 '整合、單塊構件。 外部管件或層210，當被提供時，至少部份且較佳為完全 圍繞或包封内管212，腎上腺素性劑儲器214，柱塞2丨6及選 用之罩蓋242，惟緊鄰界定氣孔224之柱塞之區域除外。在較 佳具把*施例中，氣孔224係為孔洞或盲孔，其係從裝置外 部引導至柱塞216。當外層210係由不可透過儲器214中之腎 上腺素性劑之物質所形成時，内管212及與柱塞2丨6相反之儲 器214之末端’係有效地被密封，且未包含腎上腺素性劑從 儲器流動之擴散途徑。根據較佳.具體實施例，氣孔224係緊 鄰柱塞216，开，成於與儲器214之末端m相反之柱塞之末端 现上。因此，柱塞216與氣孔224係包含擴散途徑23〇 '说 ’個別經過柱塞並離開裝置2〇〇。 ” ’见月w η τ ^軋孔224具有大約盥卢 ⑽相同之輻向範圍，但氣孔可經裁定尺寸成為較大❹ 小，正如一般熟諳此藝者將立即明瞭的。例如，代替以老 向万式在外層21〇之部份228 '23G之間形成氣孔224’ ^28 230可被移離至问達線條226，以增加氣孔故之面賴 。氣孔224可被進一步加大，譬如藉 ' 且因此密封柱細之輻向外部表面24()之只有心擴大覆蓋 ，於是增加氣孔224之總表面積份或全矣 外部表面積。 全郅柱塞之 裝置2〇〇之氣孔224 根據本發明之又再另一項具體實施例 90880 -40, 可緊鄰柱塞216之輻向外· 塞之末端238形成。如同^面240形成，外加或代替緊鄰柱 230，其係以拉向4中所示，氣孔224可包含部份234、 塞216中^^ 伸遠離絲2丨6。此等㈣可包括柱 份：;包圍之大的、連續、周圍及/或縱向部 切，不於圖4之下主 Ε q 邵中，及/或可包括許多較小、以周 圍万式間隔分開之部 L 234，其係示於圖4之上半部中。可 有利地以許多對柱塞之 权小開孔234 ’提供緊鄰柱塞216之輻 :外部表面·之氣孔224，允許腎上腺素性劑之許多替代途 "、在部知氣孔堵塞之情況中，擴散離開裝置200。但是 車乂大開孔236 ’係得利於製造上之相對簡易性，因為只有 柱塞216之單一區域必須被曝露以形成氣孔—。 根據本發明之又再另一項具體實施例，柱塞216係由實質 上不可透過物為形成，而外層21〇係由可透過物質形成。一 或多個孔洞係藉由例如經過内層212、罩蓋242及柱塞216之 一或多個鑽孔而形成，其允許腎上腺素性劑自儲器214釋放 ，經過外層210。根據另一項具體實施例，柱塞216係被排除 作為個別構件，而可透過外層210係完全包封内管212與罩蓋 242 (若提供時）^因此，擴散途徑230、232係經過外層210， 且不必有個別氣孔，譬如氣孔224。經由以外層或管件210完 全包封其他結構，系統200係具有進一步之尺寸安定性。進 一步視情況’柱塞216可被保留，而外層210亦可包封柱塞。 根據本發明之又再另一項此種具體實施例，内管212係由 可透過物質形成’外層210係由不可透過物質形成，及罩蓋242 係由無論是可透過或不可透過物質形成。視情況’罩蓋242 90880 -41 - 1356714 可被排除。如上文所述，當外層210為不可透過儲器214中之 腎上腺素性劑時，柱塞216、氣孔224及選用氣孔234、236係 為離開裝置200之腎上腺素性劑通過之唯一途徑。 裝置200之形狀可以類似上述關於裝置100之方式，呈任何 大數目之形狀與幾何形狀。再者，裝置100與裝置200可包含 走個儲器114 ' 214，被個別包含在超過一個内管112、212 中’该多個儲器除了腎上腺素性劑以外，可包含不同腎上 腺素性劑，或眼用藥劑，譬如縮瞳劑、/S-阻斷劑或α催動 劑，擴散離開該裝置。在裝置200中，多個儲器214可被定位 以/、有緊靠著單一柱塞216 ’或各儲器214可具有供該儲器 專用《柱塞。此種多個儲器可被包封在單一外層11〇、210中 正如般熟爾此藝者將立即明瞭的。 現在翻閱至圖3 ’圖3係說明根據本發明之第三項列舉具 Α施例之裝置3〇〇。裝置300包含可透過外層310，實質上 不可透過之内管312，儲器314，實質上不可透過之罩蓋316 及可透過之柱塞318。氣孔320係連通柱塞318與裝置之外 部’如上文關於氣孔224與柱塞216所述。内管312與罩蓋316 可個別地形成並組裝在一起，或内管與罩蓋可以單一、整 5單塊構件形成。可透過外層310之提供係允許儲器或藥 物核芯314中之腎上腺素性劑，除了氣孔32〇以外’流經外層 ’且因此幫助提升整體傳送速率。當然，正如一般熟諳此 藝者將互即明瞭的，柱塞318之滲透性係為藥物傳送速率之 主要調節因素，且因此係經選擇。此外，自其形成外層31〇 之物質，可針對其黏附至其下方結構罩蓋316、管件312及柱 90880 -42· 1356714 塞318 ’及保持整個結構在―起之能力作特別選擇。視情況， 一或多個孔洞322可經過内管312提供，以增加腎上腺素性劑 自儲器314之流率。 為使裝置之有效使用壽命達到最大程度’較佳配方係為含 有儘可能大活性劑質量’而同時保持有效溶解速率者。舉例 口之含有至少90%腎上腺素性劑之非鹽形式之密緻、壓縮 固體’係為較佳藥物核芯配方。 大數目（物質可用以建構本發明之裝置。唯一要求條件是 其係為惰性、非致免疫性及具有所要之滲透性，如本文中所 述0 於另一項具體實施例中，只必須使用單一外層。 可適合製造裝置100、200、300及612之物質，包括天然生成 或合成物質’其係為生物學上可與體液及/或眼睛組織相容 ’且基本上不溶於該物質將與其接觸之體液中。迅速溶解物 質或高度地可溶於眼晴流體中之物質之使用，係欲被避免， 因外層110、210、310之溶解將影嚮藥物釋放之恒定性，以及 系統保持在適當位置上歷經長期時間之能力。 生物學上可與體液及眼睛組織相容，且基本上不溶於將與 物質接觸之體液之天然生成或合成之物質，包括但不限於： 乙基醋酸乙烯酯、聚醋酸乙烯酯、交聯聚乙晞醇、交聯聚丁 酸乙婦醋、乙烯丙烯酸乙酯共聚物、聚丙埽酸乙己酯、聚氯 乙晞、聚乙烯基縮醛、經塑化乙烯醋酸乙婦酯共聚物、聚乙 婦醇、乙烯氣乙埽共聚物、聚乙烯基酯類、聚丁酸乙烯酯、 聚乙缔醇縮甲醛、聚醯胺、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯 90880-I.doc -43 - 酸丁 、經塑化聚氯乙烯、經塑化尼龍、經塑化柔軟尼龍、 -塑化聚對苯二甲酸乙二酯、天然橡膠、聚異戊二埽、聚異 丁：、聚丁二埽、聚乙烯、聚四氟乙埽、聚二氣亞乙烯、聚 丙#腈、交聯聚乙晞基四氫吨倾、聚三氟氣乙缔、氣化聚 =缔、聚（1，4’_亞異丙基二次苯基碳酸酿）、氣乙烯-反丁缔二 酸二乙酷共聚物，㈣氧橡勝，尤其是醫療級聚二甲基碎氧 烷’乙埽丙烯橡膠、聚矽氧-碳酸酯共聚物、二氯亞乙烯_氯 :缔共聚物、氣乙晞.丙稀猜共聚物、二氣亞乙埽.丙缔猜共 聚物 '金、鉑及（外科）不銹鋼。 明確言之，裝置200之外層210可製自任何上文列示之聚合

體，或任何其他於生物學上可與體液及眼晴組織相容，基I 上不落於將與物質接觸之體液，且可透過腎上腺素性劑之通 過之聚合體。 當内管112、212、312係經選擇為實質上不可透過如上文所 述之腎上腺素性劑通過，從内核或儲器向外至裝置之相鄰部 份時，其目的是阻斷腎上腺素性劑通過裝置之部份，且因此 限制腎上腺素性劑自裝置釋放至外層及柱塞216與318之經選 擇區域。 ^ 外層110之組成，例如聚合體，較佳係經選擇，以允許上述 受控釋放。外層110與柱塞216之較佳組成係依一些因素而改 變，譬如腎上腺素性劑之身分’所要之釋放速率，及植入或 插入模式。活性劑之身分是很重要的，因其係決定所要之治 療濃度’且由於分子之物理-化學性質係在影嚮藥劑進入與 經過外層110及柱塞216之釋放速率因素之中。 90880-l.doc -44 - 1356714 罩盍116、242、316係實質上不可透過腎上腺素性劑之通過 ，並可覆蓋一部份未被外層覆蓋之内管。用於罩蓋之物質， 車义佳為聚合體’其物理性質可以其抵抗後續處理步驟 （ 譬如加熱熟化）而不會遭受裝置變形之能力為基礎作選擇。 供實質上不可透過外層210用之物質，例如聚合體，可以塗覆 内管212之簡易性為基礎作選擇。罩蓋116與内管112、212、 312可獨三由多種物質中之任何一種形成’包括pTFE、聚碳 酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯醇、高級乙烯醋酸乙烯酯 (9%乙烯基含量）及聚乙缔醇(PVA)。柱塞216、318可由多種物 質中之任何一種形成’包括如下文所述之交聯pVA。 此裝置之外層110、210、310及柱塞216、318，必須是生物 學上可與體液及組織相容’基本上不溶於將與物質接觸之體 液，及外層110與柱塞216 ' 318必須可透過腎上腺素性劑之通 過0 腎上腺素性劑係在較低化學電位方向上擴散，意即朝向裝 置之外部表面。於裝置之外部表面上，係再一次建立平衡。 當在外層110或柱塞216、318之兩個側面上之狀態被保持恒定 時’腎上腺素性劑之穩定狀態通量係根據斐克擴散定律建立 。藥物藉由擴散經過物質之通過速率，一般係依藥物於其中 之溶解度，以及依壁之厚度而定。這意謂製造外層u〇與柱塞 216之適當物質之選擇，係依欲被使用之特定腎上腺素性劑而 定。 腎上腺素性劑經過本發明聚合體層之擴散速率，可經由在 排水槽條件下進行之擴散池研究進行測定。在排水槽條件下 90880-l.doc •45 - 1356714 進行之擴散池研究中，藥物 Λ _ 头物在叉體隔[中之濃度，當與在供 體隔Α中之高濃度比較時， 的 ^ 土本上為零。在此等條件下，藥 物釋放之速率偉設定為： Q/t=(D ·κ ·Α »DC)/h 其中Q為所釋放之藥物量 1為時間，D為擴散係數，κ為分 配係數’ A為表面積，DC Α μ 、 為於柒物越過薄膜之濃度上之差異 ，及h為薄膜之厚度。 在藥劑經由水充填孔隙擴散經過此層之情況中，沒有分配現 象。因此，K可自方程式中消除。在排水槽條件下，若自供體 侧之釋放極緩慢’則數值Dc基本卜伟 尽上係為恒定，且等於供體隔 室之濃度。因此，釋放速率變成依薄膜之表面積（a)、厚度㈨ 及擴散係數⑼而定。表面積係為特定裝置大小之函數，其依 次係依腎上腺素性劑藥物核芯或儲器之所要大小而定。 因此，渗透性數值可得自Q對時間圖形之斜率。渗透性阿 與擴散係數D藉由下式產生關聯： P=(K *D)/h 一旦對可透過藥劑通過之物質建立滲透性，即可測定必須 以不可透過藥劑通過之物質塗覆之藥劑表面積。這可藉由漸 進地降低有效表面積，直到獲得所要釋放速率而達成。 適合作為外層110與柱塞216、318使用之舉例微孔性物質， 例如係描述於美國專利4,014,335中。此等物質包括但不限於交 聯聚乙烯醇、聚埽烴或聚氯乙缔或交聯明膠；再生、不溶性 、不可侵蝕纖維素，醯基化纖維素、酯化纖維素、纖維素醋 酸丙酸酯、纖缉素醋酸丁酸酯、纖維素醋酸酞酸酯、纖維素 90880-l.doc -46- 丄咖714 醋私胺基醋酸二乙@旨；聚胺基甲酸酉旨、聚碳酸酿，及藉由聚 陽離子與永陰離子改質之不溶性膠原之共沉殿所形成之微 孔陡永合體。\聯聚乙缔醇係為外層11〇與柱塞216、3丨8之較 佳者。此裝置之較佳不可透過部份，例如罩蓋116與内管ιΐ2 、212係由PTFE或乙基乙烯醇形成。 本發明I藥物傳送系統可經由此項技藝中關於眼部植入物 與裝置已知之任何方法被插人或鄰近眼睛^可—次投予—或 多個裝置，或超過一種藥劑可被包含在内核或儲器中，或超 過—個儲器可被提供在單一裝置中。 欲供插入眼睛中，例如插入玻璃狀體室中之裝置，可於治 療完成後永久地留在玻璃狀體中。此種裝置可提供腎上腺素 性劑之持續釋放，歷經數天至五年之期間。在某些具體實施 J中4至）一種藥劑之持續釋放可發生歷經一或數個月或 甚至大於一或數年之期間。 两氣備此種裝置以供插入眼睛之玻璃狀體中時，此裝置在 任何方向上較佳係不超過約7毫米。因此，在圖丨與2中所示 之圓柱形裝置，較佳係'不超過7毫米高度或3毫米直徑，更佳 係低於1毫米直徑’且更佳係低於0.5毫米直徑。内管112、212 《較佳壁厚度範圍係在胸丨毫米與约1G毫米之間。外層m 疋較佳壁厚度範圍係在約議毫米與Μ 〇毫米之間。外層加 之較佳壁厚度範圍係在约0·01毫米與10毫米之間。本發：各 種具體實施例之内部含藥物核芯，較佳係含有高比例之腎上 腺素性劑，以使被包含在裝置中之藥物量達到最大程度，並 使藥物釋放之廷續時間達到最大程度。因此，在一體實 90880-l.doc • 47- 1/14 施例中’藥物核芯可完全包含呈結晶性或非 多種腎上腺素性劑。 ^ 如上述，腎上腺素性劑可以中性形式存在’或其可呈藥與 上可接受之鹽、共藥或前體藥物形式。在腎上腺素性劑佔： 於核芯义轉之情況中，適當添加藥射以存在，包括但不 限於聚合體基質（例如為控制溶解速率輕持核芯在使用期 間（形狀合劑（例如為保持核芯在裝置製造期間之完整 性)及其他藥理劑(例如縮瞳劑或pGF、類似物）。 在些具體貫施例中，内；a m _ 内核係為固體且被壓縮至最高可行 Μϋ使被包含藥物之量達到最大程度4替代具體 貫施例中，藥物核芯可不為固體。非固體形式包括但不限於 膠質、糊劑、漿液、凝膠、溶液及懸浮液。應明瞭的是，藥 物核芯可以一種物理狀態被引進儲器中，然後呈另一種狀賤 (例如固體藥物核芯可㈣融態引進，而流體或膠狀藥物核 芯可以冷凍狀態引進）。 特定腎上腺素性劑之較佳釋放速率，當然係不僅依特定藥 劑之功效’而且依裝置之位置及藥劑自眼睛之清除速率而定 。位於眼晴内之裝置係較不受腎上腺素性劑損失至淚排流所 影嚮’且不受藥劑經過角膜之浸透速率所限制。因此，此種 ^在睫«過程中保持藥物之有效濃度，具有比被植入 眼睛外部之裝置較低之釋放速率。較長作用之腎上腺素性劑 疋將需要較低釋放速率，以保持治療上有效濃度。 本發明亦提供對病患投予腎上腺素性劑之方其包括將 上述持續釋放藥物裝置植入或鄰近病患眼晴。 90880-l.doc -48- 1356714 '、上It本發明 < 具體實施例係以較佳範圍之有效藥 ，較佳層之厚度及裝置之 " V 丁為觀點疮迷，但此菩搭杰 非意謂限制本發明。正如孰分 "'e , .“、印此蟄者將互即明瞭的，較佳詈 、物質及尺寸係依投藥方半 佳量 聚合體、所要之釋放速率等而纟A J斤使用《 釋放延續.時間，除了上、同‘地，貫際釋放速率與 仏療之：：二 外，係依多種因素而定，譬如所 二=病狀,"、病患之年齡與症狀、投藥途徑，以及熟諳 匕基者將乂即明瞭之其他因素。 ·’’、 自則文說明’ 一般熟諳此蓺 ^ g匕π者可今易地確定本發明之必要 偏離其精神與範圍下，可施行本發明之各種改 以使其適合各種用途與狀態。因此，此等改 又及/或修正係適當地、正 之全部等效範圍内。 且欲在下述申請專利範圍 【圖式簡單說明】 圖1為根據本發明接碑*罢 # 例之放大橫截面圖解樂物傳送裝置之—項具體實施 圖2為《本發明持續釋放藥物傳送裝置 施例足放大橫截面圖解。 月/、細貝 圖3為根據本發明接終 、 赞月持續釋放樂物傳送裝置之第三須且ρ 施例又放大橫截面圖解。 ’、八缸貝 圖4為在圖2中所示具㈣會 圖解。 …她例於線條“上取得之橫截面 圖5為根據本發明適合插入 裝置之橫截面圖解。 中d,釋放樂物傳送 90880-l.doc -49- 1356714 【圖式代表符號說明】 100 藥物傳送裝置 110 外層 112 内管 114 儲器或藥物核 116 内部罩蓋 118 士 i山 木續 120 末端 122 第一端 124 流動路徑 126 流動路徑 200 裝置 210 外層 212 内管 214 儲器 216 柱塞 218 士 二山 木袖 220 士 二山 222 末端 224 氣孔 226 線條 228 部份 230 擴散途徑 232 擴散途徑 90880-l.doc -50 1356714 234部份 236部份 238末端 240輻向外部表面 242罩蓋 300裝置 310外層 312内管 314儲器 316罩蓋 318柱塞 320氣孔 322孔洞 -51 90880-l.doc

Claims (1)

1356714第093101751號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(99年1月）拾、申請專利範圍： 月/曰修正本 1. 一種適合植入或鄰近病患眼睛 藥物傳送裝置包括：月之持續釋放樂物裝置，此 (i)内部藥物核芯，其包含至少一 種腎上腺素性劑以及 一聚合體基質物質，复中，# &， 上腺純劑被與該 聚合體基質物質互混’以抑制或防止該至少一種腎 上腺素性劑之分解； ⑼在藥物核芯表面上之第一個塗層，其係實質上不可 透過腎上腺素性劑之通過，具有—或多個開孔於其 I ’其允許腎上腺素性劑之擴散，且其在體液中係 實質上不溶性與惰性，及可與身體組織相容；及 加塗層’其可透過腎上腺素性劑之通過 ，且其在體液中係實質上不溶性與惰性，及可與身 體組織相容’其並包括-種與内部藥物核芯中的腎 上腺素性劑相同或不同的腎上腺素性劑； 其中第一個與附加塗層係被配置環繞内部藥物核芯，以 在被植入時產生腎上腺素性劑自裝置之實質上恒定釋放 速率。 2· —種適合植入或鄰近病患眼睛之持續釋放藥物裝置，此 藥物傳送裝置包括： ,①内部藥物核芯，其包含至少一種腎上腺素性劑以及 一聚合體基質物質，其中，該腎上腺素性劑被與該 聚合體基質物質互混，以抑制或防止該至少一種腎 上腺素性劑之分解； 90880-990108.doc (ii) 在藥物核芯表面上之第一個塗層，其係實質上不可 透過腎上腺素性劑之通過，具有一或多個開孔於其 中，其允許腎上腺素性劑之擴散，且其在體液中係 實質上不溶性與惰性，及可與身體組織相容；及 (iii) 一或多個附加塗層，其可透過腎上腺素性劑之通過 且其在體液中係貫質上不溶性與惰性，及可與身 體組織相容，其並包括一種與内部藥物核芯中的腎 上腺素性劑相同或不同的腎上腺素性劑； 其中該第一個塗層具有足夠尺寸安定性，以被充填腎上 腺素性劑核芯，而不會改變其形狀。 3. 根據申請專利範圍第丨項之裝置，其中不可透過塗層具有 足夠尺寸安定性，以被充填腎上腺素性劑核芯，而不會 改變其形狀。 4. 一種適合插入或鄰近病患眼睛之持續釋放藥物傳送裝置 ’此藥物傳送裝置包括： ⑴内部藥物核芯，其包含至少一種腎上腺素性劑以及 一聚合體基質物質，其中，該腎上腺素性劑被與該 聚合體基質物質互混，以抑制或防止該至少一種腎 上腺素性劑之分解； (11)在藥物核芯表面上之塗層，其係實質上不可透過該 至少一種腎上腺素性劑之通過，具有一或多個開孔 於其中，其允許該至少一種腎上腺素性劑之擴散， 且其在體液中係實質上不溶性與惰性，及可與身體 組織相容，其並包括一種與内部藥物核芯中的腎上 90880-990108.doc 1356714 腺素性劑相同或不同的腎上腺素性劑；及 其中塗層係被配置環繞内部藥物核芯，以在被插入時產 生腎上腺素性劑自裝置之實質上恒定釋放速率。 5. 根據申請專利範圍第4項之持續釋放藥物傳送裝置，其中 裝置係經由共壓出内部藥物核芯與塗層而形成。 6. -種適合插入或鄰近病患、眼睛之持續釋放藥物傳送裝置 ’此藥物傳送裝置包括： 種腎上腺素性劑以及 腎上腺素性劑被與該 (i)内部藥物核芯，其包含至少一 一聚合體基質物質，其中，該 聚合體基質物質互混’以抑制或防止該至少一種腎 上腺素性劑之分解； ⑼在藥物核芯表面上之塗層，其係部份或實質上可透 過該至少-種腎上腺素性劑之通過，具有—或多個 開孔於其中，其係允許該 τ义王夕種腎上腺素性劑之 擴散，且其在體液中係實質χ ^ u ^ τ诉κ貝上不洛性與惰性，及可 與身體組織相容；及 芯’以在被插入時產 之實質上恒定釋放速 其中塗層係被配置環繞内部藥物核 生該至少一種腎上腺素性劑自裝置 率0 月仟從罙物得送裝置， 裝置係經由共壓出内部藥物核芯與塗層而形成。 8.根據中請專利範圍第】至4項中之任—項之裝置，其 腎上腺素性劑係自下列選出 、'、 、布那坐辛、 布和莫尼-、阿普隆， 冥羅貝他克梭羅、左旋貝他梭羅 90880-990108.doc 1356714. 旋布那羅、卡替歐羅、異丙腎上腺素’ 蘭羅、胺哮素、腎上腺素及二皮威林。 芬忒醇、美替普

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