ES2332720T3

ES2332720T3 - Dispositivo y procedimiento de liberacion sostenida para la administracion ocular de agentes adrenergicos.

Info

Publication number: ES2332720T3
Application number: ES04704837T
Authority: ES
Inventors: Paul Ashton; Hong Guo
Original assignee: Psivida US Inc; Psivida Inc
Current assignee: Eyepoint Pharmaceuticals Inc; Eyepoint Pharmaceuticals US Inc
Priority date: 2003-01-24
Filing date: 2004-01-23
Publication date: 2010-02-11
Anticipated expiration: 2024-01-23
Also published as: BRPI0406879A; CA2513751C; SI1592408T1; CA2513751A1; JP2006516618A; AR042917A1; BRPI0406879B1; TW200500099A; AU2004207506B2; MXPA05007719A; KR20050118161A; DE602004022776D1; WO2004066979A2; WO2004066979A3; EP1592408A2; TWI356714B; AU2004207506A1; DK1592408T3; EP1592408B1; ATE440595T1

Abstract

Un dispositivo de administración de fármaco de liberación sostenida adaptado para la inserción o implantación en o próximo al ojo de un paciente, donde el dispositivo de administración de fármaco comprende: (i) un núcleo de fármaco interno que comprende al menos un agente adrenérgico y una matriz polimérica, donde el o los agentes adrenérgicos se mezclan con la matriz polimérica para inhibir o evitar la descomposición del o de los agentes adrenérgicos; (ii) una primera capa sobre la superficie del núcleo de fármaco interno que es sustancialmente impermeable al pasaje de al menos un agente adrenérgico, que tiene una o más aberturas que permiten la difusión de al menos un agente adrenérgico, y que es sustancialmente insoluble e inerte en los líquidos corporales y compatible con los tejidos corporales; y donde la primera capa se dispone alrededor del núcleo de fármaco interno de modo de producir, cuando el dispositivo se inserta o implanta, una velocidad de liberación sustancialmente constante del o de los agentes adrenérgicos desde el dispositivo.

Description

Dispositivo y procedimiento de liberación sostenida para la administración ocular de agentes adrenérgicos.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de la administración sostenida de fármacos en los ojos, y particularmente al tratamiento y/o la prevención de la hipertensión intraocular, como la asociada a glaucoma o al uso de corticoesteroides, mediante la administración ocular sostenida de agentes adrenérgicos.

Antecedentes de la invención 1. Agentes adrenérgicos

El glaucoma es una de las principales causas de ceguera en los países desarrollados del mundo. La característica fisiopatológica principal del glaucoma es hipertensión intraocular. Los tratamientos más comunes para el glaucoma son la cirugía y/o los fármacos concebidos para disminuir la presión intraocular. Entre los principales tratamientos farmacéuticos que se utilizan en la actualidad se encuentran la administración de mióticos (p. ej, pilocarpina, carbacol y ecotiofato), que abren la red trabecular para aumentar la secreción de líquidos hacia el exterior del ojo; los análogos de PGF-2\alpha (p. ej., unoprostona, travoprost, bimatoprost y latanoprost), que mejoran el drenaje uveoescleral; y los inhibidores de la anhidrasa carbónica (p. ej., acetazolamida, metazolamida y dorzolamida), que disminuyen el flujo de líquidos hacia el interior del ojo.

Los agentes adrenérgicos también han demostrado ser útiles para tratar la hipertensión intraocular. Se prescriben tanto los antagonistas \beta-adrenérgicos como los agonistas de los adrenorreceptores \alpha_{1} y \alpha_{2} a los individuos que sufren de glaucoma, y también para el control o la prevención del aumento de la presión intraocular que se produce frecuentemente luego de una intervención quirúrgica ocular con láser. Los agonistas \alpha_{2}-típicos (p. ej., dipivefrina, brimonidina) disminuyen el tono del sistema simpático a nivel de los procesos ciliares, lo que produce una disminución de la síntesis del humor acuoso. Se desarrollaron otro agonista del adrenorreceptor \alpha, la apraclonidina, que se ha informado que tiene actividad tanto sobre el adrenorreceptor \alpha_{1} como \alpha_{2}, y al menos un agonista del adrenorreceptor \alpha_{1} (bunazosina) para el tratamiento de la hipertensión intraocular.

Los antagonistas beta-adrenérgicos estimulan la actividad de la adenilil ciclasa ciliar. Los ejemplos de antagonistas \beta-adrenérgicos que son eficaces para reducir la presión intraocular incluyen timolol, betaxolol, levobetaxolol, levobunalol, carteolol, isoprenalina, fenoterol, metipranolol y clenbuterol. Se han desarrollado antagonistas tanto selectivos (\beta_{2}) como no selectivos (\beta_{1} y \beta_{2}).

La mayoría de los agentes adrenérgicos tópicos son agentes de acción relativamente corta que se deben administrar dos o tres veces al día. Por otra parte, la autoadministración de gotas oculares a menudo provoca que una porción importante de la gota se pierda por derrame. Una porción importante de la solución de fármaco que se administra a la superficie ocular se lava inmediatamente por las lágrimas, y la porción de fármaco que sí penetra en la córnea produce una concentración tisular máxima al inicio, seguida de una disminución gradual, de modo que antes de la siguiente administración de gotas oculares la concentración tisular puede estar por debajo de la concentración necesaria para crear el efecto farmacológico buscado. La aplicación tópica, variable e intermitente, de gotas oculares, combinada con las irregularidades en el cumplimiento del régimen prescrito por parte del paciente, origina ciclos de alta y baja concentración de agentes antiglaucoma tópicos en el ojo y la posible aparición de ciclos en la presión intraocular. Debido a que el daño en el nervio óptico causado por la hipertensión intraocular puede ser acumulativo, el tratamiento ideal mantendría una cantidad terapéuticamente eficaz del fármaco en el ojo en todo momento.

Los bloqueadores beta-adrenérgicos tópicos se absorben sistémicamente y en los pacientes con insuficiencia miocárdica severa, dichos bloqueadores pueden inhibir el efecto estimulante simpático necesario para mantener un gasto cardíaco adecuado. Por otra parte, el bloqueo de los receptores beta-adrenérgicos en los bronquios y bronquíolos puede provocar un importante aumento de la resistencia de las vías respiratorias por la no oposición de la actividad parasimpática. Tal efecto es potencialmente peligroso en pacientes con asma u otras afecciones broncoespasmódicas. Se ha informado de casos de muerte por broncoespasmo en pacientes con asma y muerte por insuficiencia cardíaca, relacionados con el uso de agentes adrenérgicos tópicos.

2. Dispositivos de administración ocular de fármacos

Se han descrito con anterioridad algunos dispositivos y formulaciones adaptados para la administración ocular de fármacos, de liberación sostenida. La patente de los Estados Unidos Nº 6,196,993 otorgada a Cohan y Diamond describe un inserto oftálmico destinado a la implantación en el canalículo lagrimal del ojo. Este dispositivo contiene un depósito interno de fármaco y posee una abertura superficial a través de la cual se busca la difusión del fármaco. Se divulgan sistemas de liberación sostenida adaptados para la colocación entre el párpado inferior y el ojo en las patentes de los Estados Unidos Nº 3,416,530 y 3,618,604 otorgadas a Ness, 3,626,940 otorgada a Zaffaroni, 3,826,258 otorgada a Abraham, 3,845,201 otorgada a Haddad y Loucas, 3,845,770 otorgada a Theeuwes et al., 3,962,414 otorgada a Michaels, 3,993,071 otorgada a Higuchi et al., 4,014,335 otorgada a Arnold, y 4,164,559 otorgada a Miyata. La patente de los Estados Unidos Nº 5,824,072 otorgada a Wong describe implantes oculares con depósito y matriz polimérica concebidos para la implantación, por ejemplo en la coroides. La patente de los Estados Unidos Nº 5,476,511 otorgada a Gwon et al. describe un implante ocular concebido para la implantación debajo de la conjuntiva. La patente de los Estados Unidos Nº 6,416,777 otorgada a Yaacobi describe un implante ocular para la implantación sobre la superficie externa de la esclerótica en la parte posterior del ojo.

Los dispositivos como los descritos antes consisten típicamente en un depósito que contiene fármaco rodeado por una membrana permeable o perforada que controla la difusión del fármaco, o de lo contrario un fármaco dispersado en una matriz polimérica.

La patente de los Estados Unidos Nº 6,027,745 otorgada a Nakada describe un lente de contacto conformado con un depósito interno para que contenga y libere el fármaco, y la patente de los Estados Unidos Nº 6,368,615 otorgada a Guttag describe un lente de contacto que contiene un fármaco, que puede ser liberado, unido covalentemente al material del lente.

Las patentes de los Estados Unidos Nº 6,217,895 y Nº 6,548,078 otorgadas a Guo y Ashton describen la implantación de un dispositivo de liberación sostenida en la cavidad vítrea para la liberación de un corticoesteroide. La patente de los Estados Unidos Nº 5,378,475 otorgada a Smith et al. y la patente de los Estados Unidos Nº 5,902,598 otorgada a Chen y Ashton describen un dispositivo de liberación sostenida que comprende un núcleo de fármaco con dos o más recubrimientos poliméricos, uno de los cuales es una capa impermeable que recubre parcialmente el núcleo y controla la liberación del fármaco. Se declara que el dispositivo es adecuado para el tratamiento de afecciones oculares cuando se implanta en la cavidad vítrea. Las patentes de los Estados Unidos Nº 5,773,019 y 6,001,386 otorgadas a Ashton y Pearson describen un dispositivo que es adecuado para la implantación en la cavidad vítrea, que tiene un núcleo de un fármaco poco soluble y un único recubrimiento permeable. La patente de los Estados Unidos Nº 6,375,972, otorgada a Guo y Ashton describe un dispositivo que comprende un núcleo interno o depósito que incluye un fármaco, un tubo impermeable interno para el pasaje del fármaco, una pieza impermeable ubicada en el primer extremo del tubo y una pieza permeable ubicada en el segundo extremo del tubo a través de la cual difunde el fármaco. Otra realización de la patente `972 incluye una capa externa impermeable que tiene un puerto de difusión que rodea el tubo interno, una pieza impermeable y una pieza permeable.

Un dispositivo concebido para proporcionar la liberación sostenida de un fármaco también debería proporcionar una liberación controlada, es decir, que debería aproximarse a la liberación lineal o de orden cero con el paso del tiempo, de modo de, no sólo mantener una liberación prolongada sino también una concentración relativamente constante y terapéuticamente eficaz del fármaco. La duración de la liberación debería ser lo suficientemente prolongada para que la inserción del dispositivo (y en el caso de dispositivos no bioerosionables, el retiro de los dispositivos consumidos) no fuera inconvenientemente frecuente. Esto es particularmente un problema cuando la inserción y el retiro los debe realizar un profesional médico. Dependiendo de la afección que se va a tratar, dichos dispositivos deben mantener una liberación controlada durante un período de semanas, meses o incluso años.

En los sistemas de matriz, el fármaco se dispersa en toda la matriz polimérica y se libera a medida que se disuelve y difunde fuera de la matriz. En los dispositivos de matriz, el fármaco dispersado en la matriz puede estar presente o bien disuelto o o bien dispersado. La liberación desde los dispositivos en los que está disuelto el fármaco sigue la cinética de Fickian. Cuando el fármaco está dispersado en la matriz, se libera de acuerdo con una cinética de t^{^{1}/_{2}} hasta que la concentración en la matriz queda por debajo del valor de saturación, momento en el cual la velocidad de liberación disminuye y se observa una liberación de Fickian. Por estas razones, puede ser difícil lograr una liberación de orden cero con los sistemas de matriz.

En algunos sistemas bioerosionables, la difusión a través de la matriz es extremadamente lenta y los fármacos son concebidos para ser liberados únicamente cuando la matriz se degrada. Se ha demostrado que es difícil usar este método para alcanzar una liberación de orden cero, porque los dispositivos poliméricos monolíticos generalmente no sufren una degradación de orden cero, y es más común observar una cinética de tipo "S".

Se puede lograr una aproximación de la liberación lineal cuando el depósito de fármaco está recubierto con una membrana permeable que controla la velocidad. La difusión del fármaco a través de la membrana será limitante de la velocidad y será constante (orden cero) mientras que la permeabilidad de la membrana y la concentración de la solución de fármaco en el depósito permanezcan constantes (p. ej., mientras que haya fármaco sin disolver en el depósito).

A pesar de que se ha hecho un gran esfuerzo en este campo, los dispositivos producidos hasta la fecha no son ideales en lo que se refiere a cumplir los requisitos de liberación de orden cero con el paso del tiempo, una liberación prolongada y una concentración de fármaco relativamente constante y terapéuticamente eficaz, simultáneamente con la condición de ser aceptables para los pacientes y los profesionales médicos. En particular, existe la necesidad de un mejor método para tratar y/o prevenir el glaucoma y otras indicaciones asociadas a hipertensión intraocular mediante la administración ocular de agentes adrenérgicos, de manera que se eviten los problemas de concentración variable de fármaco asociados a la administración tópica, sin causar efectos colaterales generales.

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Breve descripción de la invención

La presente invención estipula un dispositivo y su uso para la fabricación de un medicamento destinado a tratar y/o prevenir la hipertensión intraocular, como la asociada a glaucoma o al uso de corticoesteroides, con agentes adrenérgicos, sin la variabilidad en la concentración local asociada a la aplicación tópica de agentes y sin los efectos colaterales adversos asociados a los agentes sistémicos. La invención proporciona dispositivos para inserción, de liberación sostenida, adaptados para mantener una concentración terapéuticamente eficaz de uno o más agentes adrenérgicos dentro del cuerpo ciliar durante un período prolongado.

También se describe un método para la aplicación local de uno o más agentes adrenérgicos en el ojo, por medio del dispositivo de la invención, y métodos para tratar la hipertensión intraocular por medio de la administración ocular de uno o más agentes adrenérgicos, mediante la inserción de los dispositivos de la invención.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 es una ilustración ampliada de una sección de una realización de un dispositivo de administración de fármaco de liberación sostenida de acuerdo con la presente invención.

La figura 2 es una ilustración ampliada de una sección de una segunda realización de un dispositivo de administración de fármaco de liberación sostenida de acuerdo con la presente invención.

La figura 3 es una ilustración ampliada de una sección de una tercera realización de un dispositivo de administración de fármaco de liberación sostenida de acuerdo con la presente invención.

La figura 4 es una ilustración de una sección de la realización ilustrada en la figura 2, tomada en la línea 4-4.

La figura 5 es una ilustración de una sección de un dispositivo de administración de fármaco de liberación sostenida de acuerdo con la presente invención, adaptado para la inserción en el conducto lagrimal.

Descripción detallada de la invención

La presente invención estipula un dispositivo y su uso para la preparación de un medicamento destinado a administrar y mantener una cantidad terapéutica de al menos un agente adrenérgico en el cuerpo ciliar del ojo de un paciente durante un período prolongado. El dispositivo es un dispositivo de administración de fármaco de liberación sostenida que comprende al menos un agente adrenérgico, que puede mantener una concentración terapéuticamente eficaz del o de los agentes adrenérgicos dentro del cuerpo ciliar durante un período prolongado. Se describe un método que implica insertar dicho dispositivo dentro o próximo al ojo de un paciente, para administrar el o los agentes adrenérgicos al cuerpo ciliar.

El dispositivo de la presente invención se puede adaptar para su inserción entre el ojo y el párpado, preferentemente el párpado inferior. En realizaciones alternativas, se puede adaptar para su inserción en las cámaras anterior o posterior, debajo de la retina, dentro de la coroides, o dentro o sobre la esclerótica. En otra realización, el dispositivo se puede adaptar para su inserción en el canalículo lagrimal. Aún en otra realización, el dispositivo puede ser un lente de contacto o un lente intraocular, o puede estar incorporado o unido a un lente de contacto o un lente intraocular.

Como se usa aquí, incluso si no se indica particularmente, el término "insertar" significa insertar, inyectar, implantar o administrar de cualquier otra manera. El término "insertado" significa insertado, inyectado, implantado o administrado de cualquier otra manera. El término "inserción" significa inserción, inyección, implantación o administración de cualquier otra manera. Análogamente, el término "insertable" significa insertable, inyectable, implantable o administrable de cualquier otro modo.

El término "paciente," como se usa aquí, se refiere tanto a un ser humano como a un animal no humano.

Se pueden usar cofármacos y profármacos para administrar agentes adrenérgicos de manera sostenida y se pueden adaptar para usar en las realizaciones de la presente invención tratadas aquí. El término "cofármaco" como se usa aquí, significa un compuesto que comprende un primer residuo de moléculas asociado a un segundo residuo de moléculas, donde cada residuo, por separado (p. ej., en ausencia de la asociación), es un principio activo o un profármaco de un principio activo. La asociación entre dichos residuos puede ser iónica o covalente y, en el caso de asociaciones covalentes, pueden ser directas o indirectas a través de un enlazador. La primera molécula puede ser igual o diferente a la segunda. Los cofármacos, del modo en que ese termino se usa aquí, se describen más detalladamente en la patente de los Estados Unidos Nº 6,051,576.

Como se usan aquí, los términos "fármaco," "agente" o "agente adrenérgico" incluyen un cofármaco, un profármaco o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no exclusivamente, sulfatos, clorhidratos y similares cuando el compuesto es básico, y sales de sodio cuando el compuesto es ácido.

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Como se usan aquí, "dispositivo de liberación sostenida" o "formulación de liberación sostenida" significan un dispositivo o formulación que liberan un agente durante un período prolongado de manera controlada. Según se menciona también en otras partes de este documento, se pueden encontrar ejemplos de dispositivos y formulaciones de liberación sostenida adecuados para la presente invención en la patente de los Estados Unidos Nº 6,375,972, la patente de los Estados Unidos Nº 5,378,475, la patente de los Estados Unidos Nº 5,773,019 y la patente de los Estados Unidos Nº 5,902,598.

En una realización, la presente invención proporciona un dispositivo de administración de fármaco de liberación sostenida adaptado para su inserción dentro o próximo al ojo de un paciente, donde el dispositivo de administración del fármaco, en su totalidad o en parte, se forma mediante coextrusión de (a) un núcleo interno que contiene fármaco que comprende al menos un agente adrenérgico y (b) una capa polimérica externa. La capa externa, que preferentemente tiene forma tubular, puede ser permeable, semipermeable o impermeable al fármaco. El núcleo que contiene fármaco se forma mezclando el fármaco con una matriz polimérica antes de la formación del dispositivo. La matriz polimérica puede o no afectar significativamente la velocidad de liberación del fármaco. La capa externa, la mezcla de polímero con el núcleo que contiene fármaco, o ambas pueden ser bioerosionables. El producto coextruido se puede segmentar en varios dispositivos de administración de fármacos. Los dispositivos pueden quedar sin recubrir de modo que sus respectivos extremos sean abiertos, o se pueden recubrir, por ejemplo, con otra capa polimérica que sea permeable, semipermeable o impermeable al fármaco.

Como se describe en mayor profundidad en la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos 10/428,214 y en la solicitud de patente provisional de Guo et al., presentada el 11 septiembre de 2003, titulada "Sistemas de administración de fármacos bioerosionables de liberación sostenida", la realización coextruida que se trata antes se puede fabricar enviando material polimérico a un primer dispositivo de extrusión, enviando al menos un fármaco a un segundo dispositivo de extrusión, coextruyendo una masa que incluya el material poliméricos y el fármaco, y dándole forma a la masa en al menos un dispositivo de administración de fármaco coextruido que comprenda un núcleo que incluya el o los fármacos y una capa externa que incluya el material polimérico. En ciertas realizaciones, el o los fármacos enviados al segundo dispositivo de extrusión están mezclados con al menos un polímero. El al menos un polímero puede ser un polímero bioerosionable, como poli(acetato de vinilo) (PVAC), policaprolactona (PCL), polietilenglicol (PEG) o poli(dl-láctido-co-glicólido) (PLGA). En ciertas realizaciones, el o los fármacos y el al menos un polímero se mezclan en forma de polvo.

La capa externa puede ser impermeable, semipermeable o permeable al fármaco dispuesto dentro del núcleo interno que contiene fármaco y puede comprender cualquier polímero biocompatible, como PCL, un copolímero de etileno/acetato de vinilo (EVA), cianoacralato de polialquilo, poliuretano, un nailon o PLGA, o un copolímero de cualquiera de éstos. En ciertas realizaciones, la capa externa se puede curar por radiación. En ciertas realizaciones, la capa externa comprende al menos un fármaco que puede ser igual o diferente al fármaco utilizado en el núcleo
interno.

Si bien se puede usar coextrusión para preparar un dispositivo de acuerdo con la invención, se pueden usar fácilmente otras técnicas. Por ejemplo, el núcleo se puede verter en un tubo preformado o que tenga una o más de las características de la presente invención.

En ciertas realizaciones, el dispositivo de administración de fármaco (formado por cualquiera de las técnicas posibles) tiene forma tubular y puede ser segmentado en varios productos más cortos. En ciertas realizaciones, los varios productos más cortos se pueden recubrir con una o más capas adicionales, que incluyan al menos una capa que sea permeable al o a los agentes adrenérgicos, una capa que sea semipermeable a dicho(s) fármaco(s) y una capa que sea bioerosionable. La capa o capas adicionales pueden incluir cualquier polímero biocompatible, como PCL, EVA, cianoacralato de polialquilo, poliuretano, un nailon o PLGA, o un copolímero de cualquiera de éstos.

Los materiales adecuados para formar la capa externa y el núcleo interno que contiene fármaco, respectivamente, son numerosos. A este respecto, la patente de los Estados Unidos 6,375,972 describe materiales adecuados para preparar dispositivos de administración de fármacos coextruidos para inserción, los cuales se incluyen entre los materiales que se pueden utilizar para la capa externa y el núcleo interno que contiene fármaco. Preferentemente, los materiales para algunas de las realizaciones de la presente invención se seleccionan por su capacidad para ser extruidos sin afectar negativamente las propiedades para las cuales se especifican. Por ejemplo, para los materiales que deben ser impermeables al fármaco, se selecciona un material que, luego de haber sido procesado a través de un dispositivo de extrusión, sea o permanezca impermeable. De manera análoga, se eligen preferentemente materiales biocompatibles para los materiales que, cuando el dispositivo de administración de fármaco esté totalmente construido, entrarán en contacto con los tejidos biológicos del paciente. Los materiales adecuados incluyen PCL, EVA, PEG, poli(acetato de vinilo) (PVA), poli(ácido láctico) (PLA), poli(ácido glicólico) (PGA), PLGA, cianoacralato de polialquilo, poliuretano, náilones o copolímeros de éstos. En los polímeros que incluyen monómeros de ácido láctico, el ácido láctico puede ser D, L, o cualquier mezcla de los isómeros D y L.

La selección de los materiales para preparar el núcleo interno que contiene fármaco implica consideraciones adicionales. Como podrá apreciar fácilmente un experto, los dispositivos de extrusión incluyen típicamente uno o más calentadores y uno o más tornillos, émbolos u otros dispositivos que generen presión; de hecho, puede ser un objetivo del extrusor elevar la temperatura, la presión del líquido, o ambas, del material en extrusión. Esto puede presentar dificultades cuando un principio farmacéuticamente activo incluido en los materiales que se están procesando y extruyendo en el extrusor se calienta y/o se expone a presiones elevadas. Esta dificultad se puede agravar cuando el fármaco mismo debe ser mantenido en una matriz polimérica, y por consiguiente también se mezcla y se calienta y/o presuriza un material polimérico con el fármaco en el extrusor. Los materiales se pueden seleccionar de modo que la actividad del fármaco en el núcleo interno que contiene fármaco sea suficiente para producir el efecto deseado cuando se inserta en un paciente. Por otra parte, cuando el fármaco se mezcla con un polímero para formar una matriz luego de la extrusión, el material polimérico que forma la matriz se selecciona de manera ventajosa de modo que el fármaco no sea desestabilizado por la matriz. Preferentemente, el material de la matriz se selecciona de modo que la difusión a través de la matriz tenga poco o ningún efecto sobre la velocidad de liberación del o de los agentes adrenérgicos desde la matriz.

Los materiales a partir de los cuales está hecho el producto se pueden seleccionar para que sean estables durante el período de liberación para el dispositivo de administración de fármaco. Los materiales se pueden seleccionar opcionalmente de modo que, después de que el dispositivo de administración de fármaco haya liberado el o los agentes adrenérgicos durante una predeterminada cantidad de tiempo, el dispositivo de administración de fármaco se erosione in situ, es decir sea bioerosionable. Los materiales también se pueden seleccionar de modo que, durante el tiempo de vida útil deseado del dispositivo de administración, los materiales sean estables y no se erosionen significativamente, y el tamaño de poro de los materiales no cambie. En algunas realizaciones que usan una matriz con el núcleo de fármaco, la matriz es bioerosionable, en tanto que en otras realizaciones la matriz no es bioerosionable.

Al menos dos de las funciones del material de matriz seleccionado para el núcleo interno que contiene fármaco son: permitir la fácil fabricación del núcleo ya sea por compresión, extrusión, coextrusión o algún otro proceso; e inhibir o evitar la descomposición del fármaco en el núcleo, debido a la migración de moléculas biológicas al interior de la matriz. El material de matriz del núcleo interno que contiene fármaco inhibe, y preferentemente evita, el pasaje de enzimas, proteínas y otros materiales al interior del núcleo que contiene fármaco lo que provocaría la lisis del fármaco antes de que tuviera la oportunidad de ser liberado desde el dispositivo. A medida que el núcleo se vacía, la matriz se puede debilitar y romper. Por lo tanto, la capa externa se expondrá a la degradación tanto desde el exterior como desde el interior por la acción del agua y las enzimas. Preferentemente los fármacos muy solubles se unen para que formen conjugados de baja solubilidad; alternativamente, los fármacos se pueden unir entre sí para formar moléculas suficientemente grandes o suficientemente insolubles para que puedan ser retenidas en la matriz.

Además de uno o más agentes adrenérgicos y polímeros formadores de matriz, el núcleo interno que contiene fármaco puede incluir cualquier material biológico como lípidos (inclusive ácidos grasos de cadena larga) y ceras, antioxidantes, y en algunos casos, modificadores de la liberación (p. ej., agua). Estos materiales deben ser biocompatibles y permanecer estables durante el proceso de fabricación. En algunas realizaciones, la mezcla de principios activos, polímeros y materiales biológicos se debe poder extruir en las condiciones de procesamiento deseadas. Los polímeros formadores de matriz o cualquier material biológico utilizado deben ser capaces de transportar una cantidad suficiente de principio activo o fármacos para producir acciones terapéuticamente eficaces en el período deseado. También se prefiere que los materiales utilizados como portadores de fármacos no tengan efectos perjudiciales sobre la actividad de los agentes adrenérgicos.

En algunas realizaciones, el o los polímeros de matriz se pueden seleccionar de modo que la velocidad de liberación del fármaco o fármacos desde la matriz sea determinada, al menos en parte, por las propiedades fisicoquímicas del o de los fármacos, y no por las propiedades de la matriz. El pH de la matriz también se puede seleccionar de modo que modifique la velocidad de liberación del fármaco o fármacos. Por ejemplo, cuando un fármaco está en forma de base libre, la matriz puede incluir porciones básicas, por ejemplo, que tengan un pKa superior al del fármaco, mediante lo cual se disminuiría la velocidad de protonación y en última instancia la velocidad de liberación del fármaco. La matriz también puede tener porciones que tengan un pKa menor pero relativamente próximo al de la base libre del fármaco. En cualquiera de dichas realizaciones, la matriz actúa como tampón para la protonación del fármaco en forma de base libre y, en última instancia, para su liberación desde el dispositivo. Además, el microambiente de pH de la matriz puede variar mediante el agregado de aditivos básicos o mediante el uso de tampones de fosfato u otros tampones corrientes, controlando de ese modo la protonación del o de los fármacos y su difusión desde la matriz. En algunas realizaciones, el material de matriz se selecciona de modo que la liberación sostenida del fármaco sea controlada por la velocidad de protonación de la base libre del fármaco, tal que la difusión del fármaco a través de la matriz tenga poco o ningún efecto sobre la velocidad de liberación del fármaco desde la matriz.

En algunas realizaciones, el o los fármacos también pueden estar incluidos en la capa externa. Esto puede proporcionar una liberación bifásica con una descarga inicial tal que cuando dicho sistema se coloca primero en el organismo, una fracción importante del total del fármaco liberado se libera desde la capa externa. Posteriormente, se libera más fármaco desde el núcleo interno que contiene fármaco. El o los fármacos incluidos en la capa externa pueden ser los mismos que el o los fármacos del núcleo, incluidos uno o más agentes adrenérgicos. Alternativamente, los fármacos incluidos en la capa externa pueden ser diferentes del o de los fármacos incluidos en el núcleo.

Como se indica en algunos ejemplos de la realización coextruida descrita aquí, se apreciará que se puede usar una diversidad de materiales para la capa externa a fin de lograr diferentes perfiles de velocidad de liberación. Por ejemplo, como se trata en la patente '972 mencionada precedentemente, la capa externa puede estar rodeada de otra capa permeable o impermeable, o puede estar ella misma formada por un material permeable o semipermeable. En consecuencia, los dispositivos coextruidos de la presente invención se pueden proporcionar con una o más capas externas, usando técnicas y materiales descritos en detalle en la patente '972. Mediante el uso de materiales permeables o semipermeables, el o los fármacos del núcleo se pueden liberar a diversas velocidades. Además, incluso materiales considerados impermeables pueden permitir la liberación de fármaco(s) u otros principios activos del núcleo en determinadas circunstancias. Por lo tanto, la permeabilidad de la capa externa puede contribuir a la velocidad de liberación del o de los fármacos en el tiempo y se puede usar como un parámetro para controlar la velocidad de liberación en el tiempo de un dispositivo en uso.

En algunas realizaciones, el agente tiene un coeficiente de permeabilidad en la capa externa menor de aproximadamente 1 x 10^{-10} cm/s. En otras realizaciones el coeficiente de permeabilidad en la capa externa es mayor de 1 x 10^{-10} cm/s, o incluso mayor de 1 x 10^{-7} cm/s. En algunas realizaciones el coeficiente de permeabilidad es de al menos 1 x 10^{-5} cm/s, o incluso de al menos 1 x 10^{-3} cm/s, o de al menos 1 x 10^{-2} cm/s.

Además, los dispositivos se pueden segmentar en dispositivos que tengan, por ejemplo, una capa externa impermeable rodeando un núcleo interno que contiene fármaco, donde cada segmento puede estar opcionalmente recubierto por una capa semipermeable o permeable para controlar la velocidad de liberación a través de sus extremos expuestos. De manera análoga, la capa externa, o una o más capas externas que rodeen el dispositivo, pueden ser bioerosionables a una velocidad conocida, de modo que el material del núcleo quede expuesto luego de un determinado período a lo largo de una parte o toda la longitud del tubo, o en uno o ambos de sus extremos. Por lo tanto, se apreciará que, usando diversos materiales para la capa externa y una o más capas adicionales que rodeen un dispositivo coextruido, se puede controlar la velocidad de administración del dispositivo en uso para lograr una diversidad de perfiles de velocidad de liberación.

Como se describe más detalladamente en la solicitud provisional de los Estados Unidos Nº 60/483,316, algunas realizaciones proporcionan un sistema polimérico de administración de fármacos ("sistema polimérico") que comprende un núcleo interno o depósito ("núcleo interno") que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente, una primera capa de recubrimiento que es impermeable, insignificantemente o parcialmente permeable al agente, y opcionalmente, una segunda capa de recubrimiento que es permeable o semipermeable al agente. Opcionalmente se pueden usar más capas.

En algunas realizaciones, el núcleo interno que contiene fármaco tiene un componente líquido biocompatible y un componente sólido biocompatible, donde el componente sólido biocompatible es menos soluble en el líquido fisiológico que en el líquido biocompatible. El líquido biocompatible puede ser hidrófilo, hidrófobo o anfifílico; puede ser polimérico o no polimérico. Dicho líquido también puede ser un aceite biocompatible. En algunas realizaciones, un sólido biocompatible (p. ej., un polímero bioerosionable) se disuelve, suspende o dispersa en el líquido biocompatible (para formar un "componente biocompatible del núcleo"). Al menos un agente, como un agente adrenérgico, también se dispersa, suspende o disuelve en el componente biocompatible del núcleo.

La primera capa de recubrimiento rodea el núcleo interno, es un polímero impermeable, insignificantemente o parcialmente permeable, y puede tener uno o más puertos de difusión o poros ("puertos") que también permiten que el fármaco difunda desde el núcleo hacia afuera del sistema. La velocidad de liberación del fármaco desde dichos sistemas puede ser controlada por la permeabilidad de una matriz de fármaco del núcleo interno (como se describe más adelante), la solubilidad del agente en el componente biocompatible del núcleo, la actividad termodinámica del agente en el componente biocompatible del núcleo, el gradiente de potencial del agente desde el núcleo interno hacia el líquido biológico, el tamaño del o de los puertos de difusión, y/o la permeabilidad de la primera o segunda capa de recubrimiento.

La primera capa de recubrimiento incluye al menos un polímero y es preferentemente bioerosionable, pero alternativamente puede no ser bioerosionable. La primera capa de recubrimiento cubre al menos una parte, pero preferentemente no toda, la superficie del núcleo interno, dejando al menos una abertura como puerto de difusión a través de la cual pueda difundir el agente. Si se usa una segunda capa de recubrimiento, ésta puede cubrir parcialmente o cubrir esencialmente toda la primera capa de recubrimiento y el núcleo interno, y su permeabilidad al agente permite que éste difunda hacia el líquido circundante. El primer recubrimiento, además de, o como una alternativa para proporcionar uno o más puertos de difusión, puede además comprender un componente no polimérico que se erosione in vivo, o puede comprender dos o más polímeros diferentes (p. ej., que tengan diferentes unidades monoméricas, diferentes pesos moleculares, diferentes grados de reticulación, y/o diferentes relaciones molares entre las unidades monoméricas), al menos uno de las cuales se erosione in vivo, de modo que luego de la implantación, el primer recubrimiento sea capaz de desarrollar puertos de liberación que permitan la difusión del principio activo.

Varios materiales pueden ser adecuados para formar la(s) capa(s) de recubrimiento de estas realizaciones de la presente invención. Los polímeros preferibles son muy insolubles en los líquidos fisiológicos. Los polímeros adecuados pueden incluir polímeros naturales o sintéticos. Algunos ejemplos de polímeros incluyen, pero no exclusivamente, PVA, alcohol polivinílico reticulado, butirato de polivinilo reticulado, copolímero de etileno acrilato de etilo, hexilacrilato de polietilo, cloruro de polivinilo, acetales de polivinilo, copolímero de etileno acetato de vinilo plastificado, copolímero de cloruro de vinilo y etileno, ésteres polivinílicos, butirato de polivinilo, polivinilformal, poliamidas, polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, cloruro de polivinilo plastificado, nailon plastificado, nailon blando plastificado, tereftalato de polietileno plastificado, caucho natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, politetratfluoroetileno, cloruro de polivinilideno, poliacrilonitrilo, polivinilpirrolidona reticulada, politrifluorocloroetileno polietileno clorado, poli(1,4-isopropiliden difenileno carbonato), cloruro de vinilideno, copolímero de acrilonitrilo, copolímero de cloruro de vinilo-fumarato de dietilo, cauchos siliconados, polidimetilsiloxanos de uso médico, caucho etileno-propileno, copolímeros de silicona-carbonato, copolímero de cloruro de vinilideno-cloruro de vinilo, copolímero de cloruro de vinilo-acrilonitrilo, y copolímero de cloruro de vinilideno-acrilonitrilo.

Como se indicó antes, cuando corresponde, el componente biocompatible del núcleo incluye al menos un sólido biocompatible (p. ej., un polímero bioerosionable) que se disuelve, suspende o dispersa parcialmente en un líquido polimérico o no polimérico biocompatible o un aceite biocompatible. Por otra parte, el sólido biocompatible es más soluble en el líquido biocompatible o el aceite biocompatible que en el líquido fisiológico de modo que, cuando el dispositivo se coloca en contacto con el líquido fisiológico, el componente biocompatible del núcleo precipita o sufre una transición de fase. El núcleo interno se puede administrar como un gel. Preferentemente se puede administrar como un particulado o un líquido que se convierte en un gel luego del contacto con agua o líquido fisiológico. En algunas realizaciones el líquido no polimérico puede incluir un fármaco en forma de base libre.

En algunas realizaciones, el líquido biocompatible del componente biocompatible del núcleo es hidrófilo p. ej., PEG, cremofor, propilenglicol, monooleato de glicerol y similares), hidrófobo o anfifílico. En algunas realizaciones, dicho líquido puede ser un monómero, un polímero o una mezcla de los mismos. Cuando se usa, el aceite biocompatible puede ser aceite de sésamo, migliol o similares.

En algunas realizaciones se pueden usar líquidos inyectables de modo que, luego de la inyección, sufran una transición de fase y se transformen in situ en vehículos de administración en gel. En algunas realizaciones, al menos un polímero del núcleo interno se puede convertir de una fase líquida que contiene un fármaco en una fase gel con fármaco infundido, luego de la exposición a un líquido fisiológico. Las tecnologías basadas en composiciones que gelifican in situ se describen en las patentes de los Estados Unidos Nº 4,938,763, 5,077,049, 5,278,202, 5,324,519 y 5,780,044, todas las cuales se pueden adaptar a dichas realizaciones de la presente invención. En algunas realizaciones, el sólido biocompatible del componente biocompatible del núcleo puede ser, por ejemplo, pero no exclusivamente, PLGA. En algunas realizaciones, el núcleo interno es una pasta viscosa que contiene al menos 10% del agente, o preferentemente por encima de 50% del agente o, más preferentemente, por encima de 75% del agente.

En algunas realizaciones, el núcleo interno comprende una formulación de administración de fármacos que gelifica in situ que comprende: (a) uno o más agentes adrenérgicos; (b) un PEG líquido, semisólido o ceroso; y (c) un polímero biocompatible y bioerosionable, que se disuelve, dispersa o suspende en el PEG. La formulación puede también, opcionalmente, contener aditivos, por ejemplo agentes formadores de poros (p. ej., azúcares, sales y polímeros solubles en agua) y modificadores de la velocidad de liberación (p. ej., esteroles, ácidos grasos, ésteres de glicerol y similares). Como se describe más detalladamente en la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos Nº 60/482,677, dicha formulación, en contacto con agua o líquidos corporales, sufre intercambio del PEG por agua, lo que produce la precipitación tanto del polímero como del fármaco y la subsiguiente formación de una fase gel dentro de la cual se incorpora el fármaco. Posteriormente el fármaco difunde desde el gel durante un período prolongado.

Un PEG "líquido" es un polietilenglicol que es líquido a 20-30ºC y presión ambiental. En algunas realizaciones preferidas, el peso molecular promedio del PEG líquido es entre aproximadamente 200 y aproximadamente 400 g/mol. El PEG puede ser lineal o puede ser un PEG bioabsorbible ramificado, por ejemplo, como el que se divulga en la solicitud de patente de los Estados Unidos Nº 2002/0032298. En algunas realizaciones alternativas, el PEG puede ser un semisólido o una cera, en cuyo caso el peso molecular será mayor, por ejemplo 3,000 a 6,000 uma. Se comprenderá que las composiciones que contienen PEG semisólidos o cerosos pueden no ser aceptables para inyección, y en consecuencia serán implantadas por medios alternativos.

En algunas realizaciones, el o los agentes adrenérgicos se disuelven en PEG, en tanto que en otras realizaciones, el fármaco se dispersa o suspende en PEG en forma de partículas sólidas. Aún en otras realizaciones, el fármaco puede ser encapsulado o de lo contrario incorporado en partículas, como microesferas, nanoesferas, liposomas, lipoesferas, micelas y similares, o se puede conjugar a un portador polimérico. Cualquiera de dichas partículas tiene preferentemente menos de aproximadamente 500 micras de diámetro, más preferentemente menos de aproximadamente 150 micras.

El polímero que se disuelve, dispersa o suspende en PEG de la formulación tratada antes, puede ser cualquier polímero PLGA biocompatible que sea soluble en o miscible con PEG, y que sea menos soluble en agua. Preferentemente es insoluble en agua y preferentemente es un polímero bioerosionable. El carboxilo terminal de los polímeros que contienen láctido y glicólido puede opcionalmente estar protegido, p. ej. por esterificación y el hidroxilo terminal puede opcionalmente estar protegido, p. ej., por eterificación o esterificación. Preferentemente, el polímero es PLGA que tiene una relación molar láctido:glicólido entre 20:80 y 90:10, más preferentemente entre 50:50 y 85:15.

El término "bioerosionable" es sinónimo de "biodegradable" y es admitido en el área. Incluye polímeros, composiciones y formulaciones, como los descritos aquí, que se degradan durante el uso. Los polímeros biodegradables difieren típicamente de los polímeros no biodegradables en que los primeros se pueden degradar durante el uso. En algunas realizaciones, dicho uso implica el uso in vivo, como la terapia in vivo, y en otras realizaciones, dicho uso implica el uso in vitro. En general, la degradación atribuible a la biodegradabilidad implica la degradación de un polímero biodegradable en sus subunidades componentes, o la digestión del polímero, p. ej., mediante un proceso bioquímico, en subunidades no poliméricas, más pequeñas. En algunas realizaciones, la biodegradación se puede producir por mediación enzimática, degradación en presencia de agua y/o otras especies químicas del organismo, o ambas.

Los términos "biocompatible" y "biocompatibilidad" cuando se usan aquí, son conocidos en el área y significan que el referente no es tóxico en sí para un huésped (p. ej., un animal o ser humano), ni se degrada (y si se degrada) a una velocidad que produzca subproductos (p. ej, subunidades monoméricas u oligoméricas u otros subproductos) a concentraciones tóxicas, no causa inflamación ni irritación, ni induce una reacción inmunitaria en el huésped. No es necesario que una composición del tema en cuestión tenga una pureza de 100% para ser considerada biocompatible. Por consiguiente, una composición del tema en cuestión puede contener 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 90% 85%, 80%, 75% o incluso menos de agentes biocompatibles, p. ej., incluidos polímeros y otros materiales y excipientes descritos aquí, y seguir siendo biocompatible.

En algunas realizaciones, un sistema polimérico se inyecta o de lo contrario se inserta en un sistema fisiológico (p. ej, un paciente). Luego de la inyección u otro tipo de inserción, el sistema polimérico entrará en contacto con agua u otro líquido fisiológico inmediatamente circundante que penetrará en el sistema polimérico y entrará en contacto con el núcleo interno. En algunas realizaciones, los materiales del núcleo se pueden seleccionar de modo de crear una matriz que reduzca (y por consiguiente permita el control de) la velocidad de liberación del agente desde el sistema polimérico.

En las realizaciones preferidas, la velocidad de liberación del agente desde el sistema polimérico está limitada principalmente por la permeabilidad o solubilidad del agente en la matriz. Sin embargo, la velocidad de liberación puede ser controlada mediante otras varias propiedades o factores. Por ejemplo, pero sin limitación, la velocidad de liberación puede ser controlada por el tamaño del o de los puertos de difusión, la permeabilidad de la segunda capa de recubrimiento del sistema polimérico, las propiedades físicas del núcleo interno, la velocidad de disolución del núcleo interno o los componentes de dicho núcleo, o la solubilidad del agente en el líquido fisiológico inmediatamente circundante al sistema polimérico.

En algunas realizaciones, la velocidad de liberación del agente puede estar limitada principalmente por cualquiera de las propiedades precedentes. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la velocidad de liberación del agente puede ser controlada, o incluso limitada principalmente por el tamaño del puerto o puertos de difusión. Dependiendo de la velocidad deseada de liberación del agente, la primera capa de recubrimiento puede recubrir sólo una pequeña porción del área superficial del núcleo interno para mayores velocidades de liberación del agente (es decir, el o los puertos de difusión son relativamente grandes), o puede recubrir porciones grandes del área superficial del núcleo interno para menores velocidades de liberación del agente (es decir, el o los puertos de difusión son relativamente pequeños).

Para mayores velocidades de liberación, la primera capa de recubrimiento puede recubrir hasta aproximadamente 10% del área superficial del núcleo interno. En algunas realizaciones, aproximadamente 5-10% del área superficial del núcleo interno está recubierta con la primera capa de recubrimiento para mayores velocidades de liberación.

Algunas realizaciones pueden lograr la liberación sostenida deseable si la primera capa de recubrimiento cubre al menos 25% del área superficial del núcleo interno, preferentemente al menos 50% del área superficial, más preferentemente al menos 75%, o incluso más de 85% o de 95% del área superficial. En algunas realizaciones, particularmente cuando el agente es fácilmente soluble tanto en el componente biocompatible del núcleo como en el líquido biológico, se puede lograr una liberación sostenida óptima, si la primera capa de recubrimiento cubre al menos 98% o 99% del núcleo interno. De este modo, cualquier porción del área superficial del núcleo interno, menor o igual al 100%, se puede recubrir con la primera capa de recubrimiento para lograr la velocidad deseada de liberación del agente.

La primera capa de recubrimiento se puede colocar en cualquier parte sobre el núcleo interno, inclusive, pero no exclusivamente, la parte superior, la parte inferior o cualquier lado del núcleo interno. Además, se puede colocar en la parte superior y un lado, o en la parte inferior y un lado, o en la parte superior y la parte inferior, o en lados opuestos o en cualquier combinación de la parte superior, la parte inferior, o los lados. Según se describe aquí, la capa de recubrimiento también puede cubrir el núcleo interno en todos sus lados dejando sin cubrir, al mismo tiempo, un lugar relativamente pequeño como un puerto.

La composición de la primera capa de recubrimiento se selecciona de manera de permitir la liberación controlada descrita antes. La composición preferida de la primera capa de recubrimiento puede variar dependiendo de factores como el principio activo, la velocidad deseada de liberación del agente y el modo de administración. La identidad del principio activo es importante porque su tamaño molecular puede determinar, al menos en parte, su velocidad de liberación en la segunda capa de recubrimiento si se usa.

En algunas de dichas realizaciones, se puede disminuir la velocidad de liberación del agente desde el núcleo interno mediante la permeabilidad de la segunda capa de recubrimiento. En algunas realizaciones, la segunda capa de recubrimiento es totalmente permeable al agente. En algunas realizaciones, la segunda capa de recubrimiento es semipermeable al agente. En algunas realizaciones, el agente tiene un coeficiente de permeabilidad en la segunda capa de recubrimiento menor de aproximadamente 1 x 10^{-10} cm/s. En otras realizaciones el coeficiente de permeabilidad en la segunda capa de recubrimiento es mayor de 1 x 10^{-10} cm/s, o incluso mayor de 1 x 10^{-7} cm/s. En algunas realizaciones el coeficiente de permeabilidad es de al menos 1 x 10^{-5} cm/s, o incluso de al menos 1 x 10^{-3} cm/s, o de al menos 1 x 10^{-2} cm/s en la segunda capa.

En algunas realizaciones, el núcleo interno sufre un cambio de fase y se convierte en un gel luego de la inserción del sistema polimérico en un sistema fisiológico. El cambio de fase puede disminuir la velocidad de liberación del agente desde el núcleo interno. Por ejemplo, cuando al menos parte del núcleo interno se proporciona primero como un líquido y se convierte en un gel, la fase gel del componente biocompatible del núcleo puede ser menos permeable al agente de lo que es la fase líquida. En algunas realizaciones, el componente biocompatible del núcleo en fase gel es al menos 10% o incluso al menos 25% menos permeable al agente que lo que es la fase líquida. En otras realizaciones, el sólido biocompatible precipitado es al menos 50% o incluso al menos 75% menos permeable al agente que lo que es el líquido biocompatible. En algunas realizaciones, la interacción del núcleo interno con el líquido fisiológico puede alterar la solubilidad del agente en el núcleo. Por ejemplo, el núcleo central es al menos 10% o incluso al menos 25% menos solubilizante del agente que antes de la interacción con el líquido fisiológico. En otras realizaciones, la fase gel es al menos 50% o incluso al menos 75% menos solubilizante.

En algunas realizaciones, la velocidad a la cual se disuelven el componente sólido y/o el componente líquido biocompatibles en el núcleo interno puede tener efecto sobre la velocidad de liberación del agente. En algunas realizaciones, a medida que el componente biocompatible del núcleo se erosiona o disuelve, la velocidad de liberación del agente puede aumentar. Por ejemplo, menos de aproximadamente 10% del componente biocompatible del núcleo se puede erosionar en un período de aproximadamente 6 horas. Esto puede aumentar la velocidad de liberación del agente en menos de aproximadamente 10% con el paso del tiempo. En algunas realizaciones, el componente biocompatible del núcleo se puede erosionar o disolver más lentamente (p. ej., menos de aproximadamente 10% en un período de aproximadamente 24 horas, o incluso en un período de varios días, semanas, o incluso meses). En algunas realizaciones, dicha erosión se de producir más rápidamente (p. ej, más de aproximadamente 10% en un período de aproximadamente 6 horas, en algunas realizaciones incluso más de 25% en un período de aproximadamente 6 horas).

En algunas realizaciones, se puede controlar la velocidad de liberación del agente desde el núcleo interno mediante la relación entre el agente y el componente sólido biocompatible del núcleo (también denominado "carga de fármaco"). Cambiando la carga de fármaco, se pueden obtener diferentes perfiles de velocidad de liberación. Aumentar la carga de fármaco puede aumentar la velocidad de liberación. Para un perfil de liberación más lento, la carga de fármaco puede ser menor de 10%, y preferentemente menor de 5%. Para un perfil de liberación más rápido, la carga de fármaco puede ser mayor de 10%, y preferentemente mayor de 20%, o incluso mayor de 50%.

Por consiguiente, la velocidad de liberación del agente de acuerdo con la invención puede estar limitada principalmente por cualquiera de las propiedades antes mencionadas o cualquier otro factor. Por ejemplo, pero no exclusivamente, la velocidad de liberación puede ser controlada por el tamaño y/o la ubicación del o de los puertos de difusión, la permeabilidad u otras propiedades de la primera o de una segunda capa de recubrimiento del sistema polimérico, las propiedades físicas del núcleo interno, la velocidad de disolución del componente biocompatible del núcleo, la solubilidad del agente dentro del núcleo interno, la solubilidad del agente en el líquido fisiológico inmediatamente circundante al sistema polimérico, etc.

La frase "limitada principalmente por" cuando se usa aquí se refiere al o los factores asociados al paso determinante de la velocidad en la velocidad de liberación del agente desde el sistema de la invención. Por ejemplo, pero no exclusivamente, cuando la velocidad de liberación (p. ej, el paso determinante de la velocidad) es resultado de una propiedad de la matriz (p. ej, tamaño del puerto de difusión), se dice que la velocidad de liberación también está "limitada principalmente por" dicha propiedad. En algunas realizaciones, los dispositivos de la presente invención utilizan una formulación de liberación sostenida que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente adrenérgico. Dichas formulaciones se describen más detalladamente en la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos Nº 60/442,499. En dichas realizaciones, se prefiere que el agente adrenérgico sea una base libre que se proporciona, por ejemplo, como un aceite viscoso hidrófobo. Como se usa aquí, la expresión "base libre" significa un agente con una porción de nitrógeno básico que existe principalmente en forma protonada (sal) si el agente se disuelve en agua. La base libre tiene un ácido conjugado con un pKa mayor de aproximadamente 4 y menor de aproximadamente 14, preferentemente mayor de aproximadamente 5 y menor de aproximadamente 12. Sin limitación, las porciones que típicamente incluyen un nitrógeno básico son aminas, hidrazinas, anilinas, piridinas, amidinas y guanidinas.

En otras formulaciones de dichas realizaciones, el agente terapéutico es un ácido protonado. Como se usa aquí, la expresión "ácido protonado" significa un agente que tiene una porción capaz de ser desprotonada en solución acuosa para formar una sal, donde la porción tiene un pKa mayor de aproximadamente 4 pero menor de aproximadamente 14, preferentemente mayor de aproximadamente 5 pero menor de aproximadamente 12. Sin limitación, los ejemplos de porciones ácidas incluyen carboxilato, fosfato, sulfonamida, tiol, imidazol e imida.

El agente adrenérgico en su forma de sal (p. ej., la forma desprotonada del ácido protonado y la forma protonada de la base libre) es preferentemente muy soluble en agua, en tanto que el agente en sí, p. ej, ácido protonado o base libre, tiene preferentemente una baja solubilidad en agua.

Como se trató aquí, un agente en su forma de base libre hace referencia a una forma "sin carga" o con "carga neutra"; cuando está protonado, se dice que dicho agente está "cargado", "protonado", o en forma de "sal". De manera análoga, se dice que un agente ácido protonado está en su forma "sin carga" o con "carga neutra"; y en su forma desprotonada, se dice que dicho agente está "cargado", "desprotonado", o en forma de "sal".

Sin desear adherirnos a ningún mecanismo en particular, se espera que la liberación de un agente en forma de base libre se produzca en determinado sitio fisiológico a medida que la base libre difunde desde el núcleo interno de un dispositivo de liberación sostenida de la presente invención y se torna protonada en el líquido fisiológico. Luego de la protonación, el agente se disuelve en el líquido circundante. En realizaciones que utilizan un ácido protonado, se espera que la liberación del agente se produzca a medida que el ácido difunde desde el núcleo interno y se torna desprotonado en el líquido fisiológico, con lo cual el agente se disuelve rápidamente en el líquido. En cualquier realización, se espera que la velocidad de liberación del agente sea controlada más por la velocidad de ionización del agente (p. ej, velocidad de protonación de la base libre o velocidad de desprotonación del ácido protonado que por la velocidad de difusión del agente desde el núcleo interno o la velocidad de disolución del agente cargado en el líquido inmediatamente circundante.

En algunas realizaciones, la(s) capa(s) de recubrimiento se puede(n) preparar con el o los agentes adrenérgicos como un sistema sustancialmente homogéneo, preparado mezclando uno o más monómeros adecuados con el o los agentes y después polimerizando los monómeros para formar un sistema polimérico. De esta manera, el agente se disuelve o dispersa en el polímero. En otras realizaciones, el agente se mezcla con un polímero líquido o dispersión polimérica y después el polímero se procesa aún más para formar el o los recubrimientos de la invención. Los procesamientos posteriores adecuados pueden incluir reticulación con agentes de reticulación adecuados, polimerización posterior del polímero líquido o dispersión polimérica, copolimerización con un monómero adecuado, copolimerización en bloque con polímeros de bloque adecuados, etc. El procesamiento posterior atrapa al agente en el polímero de modo que el agente queda suspendido o dispersado en el sistema polimérico.

En algunas realizaciones, la solubilidad en agua de la forma sin carga del agente es menor de 10 mg/ml, o incluso menor de 1.0 mg/ml, 0.1 mg/ml, 0.01 mg/ml o 0.001 mg/ml. En algunas realizaciones, el agente en su forma de sal es al menos 10 veces más soluble en agua que su forma sin carga, o incluso al menos 100, 1000 o preferentemente 10,000 veces más soluble en agua que la forma sin carga del agente.

Los agentes adrenérgicos adecuados incluyen, pero no exclusivamente, brimonidina, apraclonidina, bunazosina, timolol, betaxolol, levobetaxolol, levobunalol, carteolol, isoprenalina, fenoterol, metipranolol, clenbuterol, epinefrina y dipivefrina.

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Otros ejemplos de agentes adrenérgicos adecuados son propranolol, isoproterenol, atenolol, carvediol, metoprolol, nadolol, sotalol, befunolol, penbutolol, labetalol y nipradolol. También se pueden usar en la invención los betabloqueantes cardíacos y pulmonares, propranolol, labetalol e isoproterenol.

Otra realización de la presente invención proporciona un dispositivo de administración de fármaco de liberación sostenida adaptado para la inserción en o próximo al ojo de un paciente, donde el dispositivo de administración de fármaco comprende:

i): un núcleo de fármaco interno que comprende al menos un agente adrenérgico y una matriz polimérica, donde el o los inhibidores de la anhidrasa carbónica se mezclan con la matriz polimérica para inhibir o evitar la descomposición de los inhibidores de la anhidrasa carbónica;

ii): un primer recubrimiento que es impermeable al pasaje de al menos un agente adrenérgico, que tiene al menos una o más aberturas a través de las cuales puede difundir al menos un agente adrenérgico, y que es sustancialmente insoluble e inerte en los líquidos corporales y compatible con los tejidos corporales; y

(iii): uno o más recubrimientos adicionales que son permeables al pasaje de al menos un agente adrenérgico, y que son prácticamente insolubles e inertes en los líquidos corporales y compatibles con los tejidos corporales;

donde los recubrimientos permeable e impermeable se colocan alrededor del núcleo interno de modo de producir, cuando se inserta el dispositivo, una velocidad de liberación constante de al menos un agente adrenérgico desde el dispositivo. Dicho dispositivo de liberación sostenida se divulga en la patente de los Estados Unidos Nº 5,378,475.

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Si bien realizaciones del dispositivo descritas en la patente '475 resuelven muchos de los problemas relacionados con la administración de fármacos, los polímeros adecuados para recubrimiento del núcleo interno son con frecuencia relativamente blandos y pueden surgir dificultades técnicas en la producción de películas uniformes. Esto es especialmente cierto cuando se intenta recubrir cuerpos no esféricos con bordes, como los que tienen forma cilíndrica. En tales casos, se deben aplicar películas relativamente gruesas para lograr recubrimientos ininterrumpidos y uniformes, lo que agrega un volumen significativo al dispositivo. Alternativamente, el volumen agregado de la película de recubrimiento se puede acomodar limitando el volumen interno del dispositivo, pero esto limita la cantidad de fármaco que se puede administrar, limitando potencialmente tanto la eficacia como la duración.

El problema del tamaño del dispositivo es extremadamente importante en el diseño de dispositivos para inserción en el ojo o su proximidad. Los dispositivos más grandes requieren procedimientos más complejos tanto de inserción como de retiro, e implican un mayor riesgo asociado de complicaciones, períodos de cicatrización o recuperación más largos y posibles efectos colaterales.

La patente de los Estados Unidos Nº 5,902,598 mencionada previamente presenta soluciones a los problemas de la fabricación de dispositivos que son suficientemente pequeños para la inserción en el ojo o en su proximidad, mediante la carga de una composición de fármaco en una envoltura preformada en vez de intentar recubrir el núcleo de fármaco, pero pueden surgir dificultades de fabricación con este método. En particular, la capa de recubrimiento interna impermeable que rodea inmediatamente el depósito de fármaco es típicamente tan delgada que la envoltura no es capaz de soportar su propio peso. Si bien es beneficioso desde el punto de vista de la reducción del tamaño del dispositivo mientras se mantiene sellado al mismo tiempo el depósito de fármaco, la relativa flacidez de esta capa interna dificulta la carga del depósito con un fármaco. Debido a que esta capa interna no tiene la estabilidad dimensional ni la solidez estructural para aceptar la introducción de un núcleo de fármaco sin cambiar de forma, se debe usar un fármaco o una mezcla que contenga fármaco, que sean relativamente sólidos, para fabricar el dispositivo. Cargar una suspensión de fármaco en una capa interna que no mantiene su propia forma hace que sea extremadamente difícil manipular la combinación de la suspensión de fármaco y la capa interna durante la fabricación sin dañarla, porque la capa interna colapsa y la mezcla que contiene fármaco fluye hacia afuera. Una analogía ilustrativa puede ser la tarea de llenar una bolsa de plástico con agua.

Como se describe más detalladamente en la patente de los Estados Unidos Nº 6,375,972, aún otra realización de la presente invención encara estos problemas proporcionando un sistema de administración de fármacos de liberación sostenida que comprende un depósito interno que contiene un núcleo de fármaco que comprende al menos un agente adrenérgico, y una cubierta tubular interna sustancialmente impermeable al pasaje del fármaco y que cubre al menos una porción del núcleo de fármaco. La expresión "sustancialmente impermeable", como se usa aquí, significa que la capa no permitirá el pasaje del o de los agentes adrenérgicos a una velocidad suficiente para afectar la presión intraocular si cubre completamente el núcleo de fármaco. En contraposición, una capa permeable permitirá el pasaje del o de los agentes adrenérgicos desde el dispositivo a una velocidad suficiente para afectar la presión intraocular. Se apreciará que la invención se basa en la premisa de que la difusión a través de una o más capas permeables es más rápida que la difusión a través de una capa sustancialmente impermeable.

La cubierta tubular interna tiene el tamaño y está constituida por un material capaz de soportar su propio peso y tiene un primer y segundo extremos tales que la cubierta tubular y los dos extremos definen un espacio interior para contener un depósito de fármaco. En el primer extremo se coloca una pieza sustancialmente impermeable, dicha pieza impermeable evita el pasaje del o de los agentes adrenérgicos fuera del depósito a través del primer extremo, en el segundo extremo se coloca una pieza permeable que permite la difusión del o de los agentes adrenérgicos fuera del depósito a través del segundo extremo.

El depósito de fármaco de dichas realizaciones ocupa un espacio definido por la pared tubular del dispositivo y su extremo. El depósito se puede llenar con una o más composiciones de núcleo de fármaco líquidas; incluidas, pero no exclusivamente, soluciones, suspensiones, suspensiones acuosas espesas, pastas u otras formulaciones de fármaco no sólidas que contengan uno o más agentes adrenérgicos. El depósito también se puede llenar con un núcleo de fármaco que no sea líquido (p. ej, una goma, un gel o un sólido) que comprenda al menos un agente adrenérgico. En cualquier caso, se apreciará que a medida que el o los agentes adrenérgicos son liberados desde el dispositivo con el paso del tiempo, un núcleo de fármaco que no sea líquido que se erosione físicamente a medida que el fármaco se disuelve, no continuará ocupando totalmente el volumen del depósito. Los solicitantes encontraron que un tubo que tenga estabilidad dimensional y sea capaz de soportar su propio peso puede aceptar un núcleo de fármaco en su interior sin cambiar de forma, y retener su integridad estructural a medida que el fármaco se libera. Debido a que el depósito está definido por una envoltura tubular relativamente rígida, el depósito mantendrá su forma y tamaño, y así las regiones del dispositivo a través de las cuales tiene lugar la difusión del fármaco no cambiarán de área. Como se describe en las ecuaciones siguientes, un área de difusión constante favorece una velocidad de liberación del fármaco constante.

El uso de un tubo de material suficientemente rígido para sostener el depósito de fármaco durante la fabricación también facilita significativamente la manipulación del tubo y el depósito, porque el tubo soporta totalmente tanto su propio peso como el peso del depósito incluso cuando el depósito no es sólido. El tubo preformado que se utiliza en la presente invención no es un recubrimiento simple, porque típicamente un recubrimiento no está preformado y no puede soportar su propio peso. Asimismo, la estructura rígida de tales realizaciones permite el uso de suspensiones acuosas espesas de fármaco introducidas en el tubo, lo que facilita la fabricación de dispositivos cilíndricos más largos. Por otra parte, debido a la relativa facilidad de fabricación de los dispositivos de acuerdo con tales realizaciones, se puede incorporar más de un depósito, que contenga opcionalmente más de un fármaco, en un único dispositivo.

Durante el uso de la invención, aunque el tamaño y/o la forma del núcleo de fármaco puedan cambiar a medida que el fármaco se disuelve y difunde fuera del dispositivo, el tubo que define el volumen del depósito de fármaco es suficientemente fuerte o rígido para mantener un área de difusión sustancialmente constante, de modo que la velocidad de difusión desde el dispositivo no cambie sustancialmente a pesar de los cambios dimensionales en el núcleo de fármaco. A título ilustrativo y no limitante, un método de ejemplo para determinar si el tubo es suficientemente rígido es formar un dispositivo de acuerdo con la presente invención y medir la velocidad de difusión del fármaco desde el dispositivo con el paso del tiempo. Si la velocidad de difusión cambia más de 50% con respecto a la velocidad de difusión esperada basada en el gradiente de potencial químico a través del dispositivo en cualquier momento en particular, el tubo cambió de forma y no es lo suficientemente rígido. Otra prueba de ejemplo es inspeccionar visualmente el dispositivo a medida que el fármaco difunde en el tiempo, en busca de signos de que el tubo haya colapsado en parte o totalmente.

El uso de tubos permeables e impermeables de acuerdo con la presente invención proporciona resistencia al flujo inverso, es decir, flujo hacia el dispositivo. El tubo o los tubos ayudan a evitar que las proteínas grandes se unan, solubilicen o degraden al o los agentes adrenérgicos antes de que éstos dejen el depósito de fármaco. Asimismo, el tubo o los tubos ayudan a evitar la oxidación y la lisis de proteínas, así como a evitar que otros agentes biológicos penetren en el depósito y degraden su contenido.

Se entenderá que "depósito" se refiere generalmente al volumen interior del dispositivo en el sentido de que éste actúa como un recipiente, y "núcleo" generalmente se refiere al contenido del recipiente. Sin embargo, los términos "núcleo" y "depósito" se usan ocasionalmente de manera intercambiable al describir los dispositivos de la invención, debido a que de la manera que se fabrican inicialmente el núcleo de fármaco y el depósito de fármaco que lo contiene son esencialmente coincidentes. No obstante, a medida que el dispositivo administra el o los agentes adrenérgicos durante su uso, un núcleo de fármaco sólido se puede erosionar gradualmente y no seguir siendo coincidente con el depósito de fármaco que lo contiene.

En realizaciones preferidas, la invención del tema en cuestión estipula métodos y composiciones para tratar o disminuir el riesgo de enfermedad u otras afecciones fisiológicas, como el glaucoma. La invención contempla particularmente composiciones de liberación sostenida para la administración sistémica de agentes terapéuticos que son muy solubles en agua, en su forma de sales. En realizaciones preferidas, dichos agentes muy solubles en agua incluyen agentes antiglaucoma como clorhidrato de betaxolol o maleato de timolol.

Considerando ahora los dibujos de las figuras, la figura 1 ilustra una vista de una sección longitudinal de un dispositivo de administración de fármaco 100 de conformidad con la presente invención. El dispositivo 100 incluye una capa externa 110, un tubo interno 112, un depósito o núcleo de fármaco 114 y una tapa interna 116. La capa externa 110 es preferentemente una capa permeable, es decir, la capa externa es permeable al o los agentes adrenérgicos contenidos en el depósito 114. La tapa 116 se coloca en uno de los extremos del tubo 112. La tapa 116 está preferentemente formada por un material sustancialmente impermeable, es decir, la tapa no es permeable al o los agentes adrenérgicos contenidos en el depósito 114. La tapa 116 está unida en el extremo 118, 120 del tubo interno 112, de modo que la tapa y el tubo interno encierran juntos un espacio en el tubo en el cual está colocado el depósito 114. El tubo interno 112 y la tapa 116 se pueden formar por separado y luego ensamblar, o el tubo interno y la tapa se pueden formar como un único elemento monolítico integral.

La capa externa 110 rodea al menos parcialmente, y preferentemente totalmente, tanto al tubo 112 como a la tapa 116, según se ilustra en la figura 1. Si bien es suficiente que la capa externa 110 cubra sólo parcialmente al tubo 112 y a la tapa 116, y en particular los extremos opuestos del dispositivo 100, la capa externa se forma preferentemente de modo que envuelva por completo tanto al tubo como a la tapa para proporcionar integridad estructural al dispositivo, y para facilitar la fabricación y la manipulación posteriores porque el dispositivo es menos propenso a romperse y deshacerse. Si bien la figura 1 ilustra una tapa 116 que tiene el mismo diámetro externo que el diámetro externo del tubo interno 112, a la tapa se le puede dar un tamaño algo menor o mayor que el del diámetro externo del tubo interno sin apartarse del espíritu y el alcance de dichas realizaciones de la presente invención.

El depósito 114 se coloca dentro del tubo interno 112, según se describió antes. Un primer extremo 122 linda con la tapa 116 y es eficazmente sellado por la tapa para impedir la difusión del fármaco a través de dicho primer extremo. En el extremo del depósito 114 opuesto a la tapa 116, el depósito está preferentemente en contacto directo con la capa externa 110. Como apreciará fácilmente un experto, a medida que el o los inhibidores de la anhidrasa carbónica son liberados desde un núcleo no líquido contenido en el depósito 114, el núcleo se puede encoger o cambiar de forma, y por consiguiente puede no estar total o directamente en contacto con la capa externa 110 en el extremo del depósito opuesto a la tapa 116. Como la capa externa 110 es permeable al o los agentes adrenérgicos del depósito 114, el fármaco puede difundir libremente fuera del depósito a lo largo de una primera vía de flujo 124 hacia porciones de la capa externa 110 inmediatamente adyacentes al extremo abierto del depósito. Desde la capa externa 110, el fármaco difunde libremente a lo largo de vías de flujo 126 hacia afuera de la capa externa y hacia el interior del tejido u otra estructura anatómica en la cual esté insertado el dispositivo 100. Opcionalmente, se pueden formar orificios a través de la capa interna 112 para agregar vías de flujo 126 entre el depósito 114 y la capa permeable 110.

La fig. 1 ilustra sólo las posiciones de los diversos componentes del dispositivo 100 en relación unos con otros, y por facilidad de ilustración muestra la capa externa 110 y el tubo interno 112 como si tuvieran aproximadamente el mismo espesor de pared. El espesor de la capa y la pared son exagerados por facilidad de ilustración, y no fueron dibujados a escala. Si bien las paredes de la capa externa 110 y del tubo interno 112 pueden tener aproximadamente el mismo espesor, el espesor de la pared del tubo interno puede ser significativamente más fino o grueso que el de la capa externa sin apartarse del espíritu y el alcance de la presente invención. Además, el dispositivo 100 tiene forma preferentemente cilíndrica, por lo cual una sección transversal (que no se ilustra) mostrará una sección circular del dispositivo. Si bien se prefiere fabricar el dispositivo 100 como un cilindro con secciones circulares, también está dentro del alcance de la invención proporcionar una tapa 116, un depósito de agente(s) adrenérgico(s) 114, un tubo interno 112 y/o una capa externa 110 con otras secciones, como óvalos, elipses, rectángulos, incluso cuadrados, triángulos, así como cualquier otro polígono de forma regular o irregular. Por otra parte, el dispositivo 100 puede además incluir opcionalmente una segunda tapa (que no se ilustra) en el extremo opuesto a la tapa 116; tal que la segunda tapa se pueda usar para facilitar la manipulación del dispositivo durante la fabricación e incluiría al menos un orificio transversal para permitir que el o los agentes adrenérgicos del depósito 114 fluyan desde el dispositivo. Alternativamente, la segunda tapa puede estar formada por un material permeable.

Cuando el dispositivo se adapte para la inserción en el canalículo lagrimal, el tubo interno 112, 212 ó 312 tendrá un tamaño que se ajuste al canalículo lagrimal, y preferentemente estará formado por un collarete, con un tamaño tal para que permanezca en el exterior del punto lagrimal, en el extremo opuesto a la tapa 116, 242 ó 316. Se apreciará que la capa externa permeable 110, 210 ó 310 no necesita cubrir todo el dispositivo en esta realización, puesto que la liberación del fármaco estará limitada preferentemente a la región del dispositivo destinada a permanecer fuera del canalículo.

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La figura 2 ilustra un dispositivo 200 de conformidad con un segundo ejemplo de dichas realizaciones de la presente invención. El dispositivo 200 incluye un tubo interno impermeable 212, un núcleo de agente(s) adrenérgicos(s) 214 y un tapón permeable 216. El dispositivo 200 incluye opcionalmente y preferentemente una capa externa impermeable 210, que agrega integridad mecánica y estabilidad dimensional al dispositivo, y ayuda en la fabricación y manipulación del dispositivo. Como se ilustra en la fig. 2, el núcleo de fármaco 214 se coloca en el interior del tubo interno 212, de manera similar al núcleo 114 y el tubo interno 112 descritos antes. El tapón 216 se coloca en un extremo del tubo interno 212 y se junta con el tubo interno en el extremo 218, 220 del tubo interno. Si bien el tapón 216 se puede extender radialmente más allá del tubo interno 212, como se ilustra en la fig. 2, el tapón puede tener alternativamente sustancialmente la misma extensión radial que, o una extensión radial ligeramente menor que, el tubo interno, sin apartarse del alcance de la invención. Como el tapón 216 es permeable al o los agentes adrenérgicos contenidos en el depósito, el o los agentes adrenérgicos difunden libremente a través del tapón desde el depósito. Por consiguiente el tapón 216 debe tener una extensión radial que sea al menos tan grande como la extensión radial del depósito 214, de modo que la vía de difusión principal 230 hacia afuera del depósito sea a través del tapón. En el extremo del tubo interno 212 opuesto al tapón 216, el tubo interno está cerrado o sellado sólo por la capa externa 210, como se describe más adelante. Opcionalmente, una tapa sustancialmente impermeable 242, que puede adquirir la forma de un disco, se coloca en el extremo del depósito opuesto al tapón 216. Si se proporciona, la tapa 242 y el tubo interno 212 se pueden formar por separado y ensamblar juntos, o el tubo interno y la tapa se pueden formar como un único elemento monolítico integral.

El tubo o capa externa 210, cuando está presente, rodea o envuelve, al menos parcialmente, y preferentemente completamente, el tubo interno 212, el depósito de agente(s) adrenérgico(s) 214, el tapón 216 y la tapa opcional 242, excepto por un área inmediatamente adyacente al tapón que define un puerto 224. El puerto 224 es, en realizaciones preferidas, un orificio o calibre ciego que conduce al tapón 216 desde el exterior del dispositivo. Como la capa externa 210 está formada por un material que es impermeable al o los agentes adrenérgicos del depósito 214, los extremos del tubo interno 212 y el depósito 214 opuestos al tapón 216 están efectivamente sellados y no incluyen una vía de difusión para que el o los agentes adrenérgicos fluyan desde el depósito. De acuerdo con una realización preferida, el puerto 224 se forma inmediatamente adyacente al tapón 216, en un extremo 238 del tapón opuesto al extremo 222 del depósito 214. El tapón 216 y el puerto 224 incluyen por consiguiente vías de difusión 230, 232, a través del tapón y hacia afuera del dispositivo 200, respectivamente.

Si bien el puerto 224 en la realización ilustrada en la fig. 2 tiene una extensión radial que es aproximadamente la misma que la del tubo interno 212, al puerto se le puede dar un tamaño mayor o menor, como será evidente a un experto. Por ejemplo, en vez de formar el puerto 224 radialmente entre las porciones 228, 230 de la capa externa 210, estas porciones 228, 230 pueden ser eliminadas hasta la línea 226, para aumentar el área del puerto 224. El puerto 224 se puede agrandar aún más, formando una capa externa 210 para que se extienda para cubrir, y por consiguiente sellar, sólo una porción o nada de la superficie exterior radial 240 del tapón 216, aumentando por consiguiente el área superficial total del puerto 224 para que incluya una porción o toda el área superficial externa del tapón.

De conformidad con aún otra realización de la invención, el puerto 224 del dispositivo 200 se puede formar inmediatamente adyacente a la superficie radial externa 240 del tapón 216, además o en vez de formarlo inmediatamente adyacente al extremo 238 del tapón. Como se ilustra en la fig. 4, el puerto 224 puede incluir las porciones 234, 236, que se extienden radialmente hacia afuera del tapón 216. Estas porciones pueden incluir porciones 236 grandes, continuas, en forma de circunferencia y/o longitudinales del tapón 216 que no están envueltas por la capa externa 210, que se ilustra en la parte inferior media de la fig. 4, y/o pueden incluir varias porciones 234 más pequeñas, separadas circunferencialmente, que se ilustran en la parte superior media de la fig. 4. De manera ventajosa, proporcionar el puerto 224 inmediatamente adyacente a la superficie radial externa 240 del tapón 216, como múltiples aberturas más pequeñas 234 hacia el tapón, permite muchas vías alternativas para que el o los agentes adrenérgicos difundan fuera del dispositivo 200 en caso de un bloqueo de porciones del puerto. Sin embargo, aberturas más grandes 236, se benefician de una relativa facilidad de fabricación, porque sólo una única área del tapón 216 necesita ser expuesta para formar el puerto 224.

De acuerdo con aún otra realización de la invención, el tapón 216 está formado por un material sustancialmente impermeable y la capa externa 210 por un material permeable. Uno o más orificios se forman, p. ej., perforando a través de una o más de las capas internas 212, la tapa 242 y el tapón 216, lo que permite que el o los agentes adrenérgicos se liberen desde el depósito 214 a través de la capa externa 210. De acuerdo con otra realización, el tapón 216 se elimina como una pieza separada y la capa externa permeable 210 envuelve completamente el tubo interno 212 y la tapa 242 (si la hay). De este modo, las vías de difusión 230, 232 son a través de la capa externa 210 y no es necesario un puerto separado, como el puerto 224. Al envolver completamente las otras estructuras con la capa externa o tubo 210, el sistema 200 se proporciona con mayor estabilidad dimensional. Además, opcionalmente, se puede mantener el tapón 216 y la capa externa 210 puede también envolver al tapón.

De acuerdo con aún otra de dichas realizaciones de la presente invención, el tubo interno 212 está formado por un material permeable, la capa externa 210 está formada por un material impermeable y la tapa 242 está formada por un material permeable o impermeable.

Opcionalmente, la tapa 242 se puede eliminar. Según se describió antes, como la capa externa 210 es impermeable al o los agentes adrenérgicos del depósito 214, el tapón 216, el puerto 224 y los puertos opcionales 234, 236, son las únicas vías para el pasaje del o de los agentes adrenérgicos hacia afuera del dispositivo 200.

La forma del dispositivo 200 puede ser, de manera semejante a la descrita antes con respecto al dispositivo 100, cualquiera de un gran número de formas y geometrías. Por otra parte, tanto el dispositivo 100 como el dispositivo 200 pueden incluir más de un depósito 114, 214, incluidos en más de un tubo interno 112, 212, respectivamente, donde múltiples depósitos pueden incluir diferentes agentes adrenérgicos, o medicamentos oculares como agentes mióticos además de un agente adrenérgico, para que difundan fuera del dispositivo. En el dispositivo 200, los múltiples depósitos 214 se pueden colocar para que estén contiguos sólo a un único tapón 216, o cada depósito 214 puede tener un tapón dedicado a ese depósito. Dichos múltiples depósitos pueden estar envueltos en una única capa externa 110, 210, como podrá apreciar fácilmente un experto.

Considerando ahora la fig. 3, la figura 3 ilustra un dispositivo 300 de conformidad con una tercera realización de ejemplo de la invención. El dispositivo 300 incluye una capa externa permeable 310, un tubo interno sustancialmente impermeable 312, un depósito 314, una tapa sustancialmente impermeable 316 y un tapón permeable 318. Un puerto 320 comunica el tapón 318 con el exterior del dispositivo, según se describió antes con respecto al puerto 224 y el tapón 216. El tubo interno 312 y la tapa 316 se pueden formar por separado y después ensamblar, o el tubo interno y la tapa se pueden formar como un único elemento monolítico integral. Proporcionar una capa externa permeable 310 permite que el o los agentes adrenérgicos del depósito o el núcleo de fármaco 314 fluyan a través de la capa externa además de por el puerto 320 y así ayuda a aumentar la velocidad de administración total. Por supuesto, como apreciará fácilmente un experto, la permeabilidad del tapón 318 es el principal regulador de la velocidad de administración del fármaco, y se selecciona en consecuencia. Además, el material del cual está formada la capa externa 310 se puede elegir específicamente por su capacidad para adherirse a las estructuras subyacentes, la tapa 316, el tubo 312 y el tapón 318, y para mantener toda la estructura unida. Opcionalmente, se pueden proporcionar uno o más orificios 322 a través del tubo interno 312 para aumentar la velocidad de flujo del o de los agentes adrenérgicos desde el depósito 314.

Para maximizar la vida útil del dispositivo, las formulaciones preferidas serán las que contengan tanta masa de principio activo como sea posible manteniendo al mismo tiempo una velocidad de disolución eficaz. A modo de ejemplo, un sólido denso, comprimido, que contenga al menos 90% de una forma no salina de un agente adrenérgico sería una formulación de núcleo de fármaco preferida.

Se puede usar una gran cantidad de materiales para construir los dispositivos de la presente invención. Los únicos requisitos es que sean inertes, no inmunógenos y de la permeabilidad deseada, según se describió aquí.

En otra realización, sólo será necesario usar una única capa externa. La figura 6 ilustra dicha realización, donde el dispositivo de liberación sostenida (producto 612) incluye una capa externa o piel 614 y un núcleo interno 616.

Los materiales adecuados para fabricar los dispositivos 100, 200, 300 y 712 incluyen aquellos materiales naturales o sintéticos que sean biológicamente compatibles con los líquidos corporales y/o los tejidos oculares, y esencialmente insolubles en los líquidos corporales con los cuales el material entrará en contacto. Se debe evitar el uso de materiales que se disuelvan rápidamente o que sean muy solubles en los líquidos oculares porque la disolución de las capas externas 110, 210, 310 afectaría la constancia de liberación del fármaco, así como la capacidad del sistema para permanecer en el lugar durante un período prolongado.

Los materiales naturales o sintéticos que son biológicamente compatibles con los líquidos corporales y los tejidos oculares y esencialmente insolubles en los líquidos corporales con los cuales el material entrará en contacto, incluyen, pero no exclusivamente: vinilacetato de etilo, acetato de polivinilo, alcohol polivinílico reticulado, butirato de polivinilo reticulado, copolímero de etileno-acrilato de etilo, hexilacrilato de polietilo, cloruro de polivinilo, acetales de polivinilo, copolímero de etileno acetato de vinilo plastificado, alcohol polivinílico, copolímero de etileno-cloruro de vinilo, ésteres de polivinilo, butirato de polivinilo, polivinilformal, poliamida, polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, cloruro de polivinilo plastificado, nailon plastificado, nailon blando plastificado, tereftalato de polietileno plastificado, caucho natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, politetratfluoroetileno, cloruro de polivinilideno, poliacrilonitrilo, polivinilpirrolidona reticulada, politrifluorocloroetileno polietileno clorado, poli(1,4'-isopropiliden difenileno carbonato), copolímero de cloruro de vinilo-fumarato de dietilo, cauchos siliconados, polidimetilsiloxanos especialmente de uso médico, caucho etileno-propileno, copolímeros de silicona-carbonato, copolímero de cloruro de vinilideno-cloruro de vinilo, copolímero de cloruro de vinilo-acrilonitrilo, copolímero de cloruro de vinilideno-acrilonitrilo, oro, platino y acero inoxidable (quirúrgico).

Específicamente, la capa externa 210 del dispositivo 200 se puede hacer de cualquiera de los polímeros indicados antes o de cualquier otro polímero que sea biológicamente compatible con los líquidos corporales y los tejidos oculares, esencialmente insolubles en los líquidos corporales con los cuales el material entrará en contacto y permeable al pasaje del o de los agentes adrenérgicos.

Cuando el tubo interno 112, 212, 312 se selecciona para que sea sustancialmente impermeable, según se describió antes, al pasaje del o de los agentes adrenérgicos desde el núcleo interno o depósito hacia las porciones adyacentes del dispositivo, el objetivo es bloquear el pasaje del o de los agentes adrenérgicos a través de esas porciones del dispositivo, y de ese modo limitar la liberación del o de los agentes adrenérgicos desde el dispositivo a regiones seleccionadas de la capa externa y los tapones 216 y 318.

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La composición de la capa externa 110, p. ej., el polímero, se selecciona preferentemente de manera de permitir la liberación controlada descrita antes. La composición preferida de la capa externa 110 y del tapón 216 variará dependiendo de factores como la identidad del o de los agentes adrenérgicos, la velocidad de liberación deseada y el modo de implantación o inserción. La identidad del principio activo es importante porque determina la concentración terapéutica deseada y porque las propiedades fisicoquímicas de la molécula están entre los factores que afectan la velocidad de liberación del agente hacia y a través de la capa externa 110 y el tapón 216.

Las tapas 116, 242, 316 son sustancialmente impermeables al pasaje del o de los agentes adrenérgicos y pueden cubrir una porción del tubo interno no cubierta por la capa externa. Las propiedades físicas del material utilizado para las tapas, preferentemente un polímero, se puede seleccionar basándose en su capacidad para soportar pasos de procesamiento posteriores (como curado por calor) sin sufrir deformación del dispositivo. El material para la capa externa sustancialmente impermeable 210, p. ej., polímero, se puede seleccionar basándose en la facilidad de recubrir el tubo interno 212. La tapa 116 y los tubos internos 112, 212, 312 se pueden hacer independientemente de cualquiera de una serie de materiales, incluidos PTFE, policarbonato, polimetilmetacrilato, polietilen alcohol, acetato de vinilo-etileno de grados altos (contenido de vinilo 9%) y alcohol polivinílico (PVA). Los tapones 216, 318 se pueden hacer de cualquiera de una serie de materiales, incluidos PVA reticulado, según se describe más adelante.

Las capas externas 110, 210, 310 y los tapones 216, 318 del dispositivo deben ser biológicamente compatibles con los líquidos y los tejidos corporales, esencialmente insolubles en los líquidos corporales con los cuales el material entrará en contacto, y la capa externa 110 y los tapones 216, 318 deben ser permeables al pasaje del o de los agentes adrenérgicos.

El o los agentes adrenérgicos difunden en la dirección del potencial químico más bajo, es decir, hacia la superficie exterior del dispositivo. En la superficie exterior del dispositivo, se vuelve a establecer el equilibrio. Cuando las condiciones en ambos lados de la capa externa 110 o los tapones 216, 318 se mantienen constantes, se establecerá un flujo de estado estacionario del o de los agentes adrenérgicos de acuerdo con la ley difusión de Fick. La velocidad de pasaje del fármaco a través del material, por difusión, depende generalmente de la solubilidad del fármaco en el material, así como del espesor de la pared. Esto significa que la selección de los materiales adecuados para fabricar la capa externa 110 y el tapón 216 dependerá del o de los agentes adrenérgicos particulares que se van a usar.

La velocidad de difusión del o de los agentes adrenérgicos a través de la capa polimérica de la invención puede ser determinada por estudios celulares de difusión llevados a cabo en estado de baja concentración (sink condition). En los estudios celulares de difusión llevados a cabo en estado de baja concentración, la concentración del fármaco en el compartimiento receptor es esencialmente cero cuando se compara con la alta concentración en el compartimiento dador. En esas condiciones, la velocidad de liberación del fármaco está dada por:

Q/t = (D\cdot K \cdot A \cdot DC)/h

donde Q es la cantidad de fármaco liberado, t es el tiempo, D es el coeficiente de difusión, K es el coeficiente de partición, A es el área superficial, DC es la diferencia de concentración del fármaco entre ambos lados de la membrana, y h es el espesor de la membrana.

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En el caso en que el agente difunde a través de la capa por medio de poros llenos de agua, no hay fenómeno de partición. Por lo tanto, K se puede eliminar de la ecuación. En estado de baja concentración, si la liberación desde el lado dador es muy lenta, el valor DC es esencialmente constante e igual a la concentración del compartimiento dador. Por consiguiente, la velocidad de liberación se torna dependiente del área superficial (A), el espesor (h) y la difusividad (D) de la membrana. El área superficial es una función del tamaño del dispositivo particular, el cual a su vez depende del tamaño deseado del núcleo de fármaco o depósito de agente(s) adrenérgico(s).

Por lo tanto, los valores de permeabilidad se pueden obtener de las pendientes de una gráfica de Q en función del tiempo. La permeabilidad P, se puede relacionar con el coeficiente de difusión D, mediante:

P = (K \cdot D)/h

Una vez que se establece la permeabilidad para el material permeable al pasaje del agente, se puede determinar el área superficial del agente que debe ser recubierta con el material impermeable al pasaje del agente. Esto se puede hacer reduciendo progresivamente el área superficial disponible hasta obtener la velocidad de liberación deseada.

Se describen ejemplos de materiales microporosos adecuados para usar como capa externa 110 y tapones 216, 318, por ejemplo, en la patente de los Estados Unidos Nº 4,014,335. Estos materiales incluyen, pero no exclusivamente, alcohol polivinílico reticulado, poliolefinas o cloruros de polivinilo o gelatinas reticuladas; celulosa regenerada, insoluble, no erosionable, celulosa acilada, celulosas esterificadas, acetato propionato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, acetato dietilaminoacetato de celulosa; poliuretanos, policarbonatos y polímeros microporosos formados mediante coprecipitación de un colágeno modificado insoluble policatiónico y un polianiónico. Se prefiere el alcohol polivinílico reticulado tanto para la capa externa110 como para los tapones 216, 318. Las porciones impermeable preferidas del dispositivo, p. ej., la tapa 116 y los tubos internos 112, 212, se hacen de PTFE o alcohol etilvinílico.

El sistema de administración de fármacos de la presente invención se puede insertar dentro o próximo al ojo mediante cualquiera de los métodos conocidos en el área para implantes y dispositivos oculares. Se pueden insertar uno o más dispositivos a la vez, o se puede incluir más de un agente en el núcleo interno o depósito, o se puede incluir más de un depósito en un único dispositivo.

Los dispositivos destinados a la inserción dentro del ojo, por ejemplo en la cámara vítrea, pueden permanecer en el vítreo permanentemente después de que el tratamiento se haya completado. Dichos dispositivos pueden proporcionar una liberación sostenida del o de los agentes adrenérgicos durante un período de varios días o de hasta cinco años. En ciertas realizaciones, la liberación sostenida de al menos un agente puede producirse durante un período de uno o más meses, o incluso durante más de uno o más años.

Cuando dichos dispositivos se preparan para su inserción dentro del vítreo del ojo, se prefiere que el dispositivo no exceda de aproximadamente 7 milímetros en ninguna dirección. Por lo tanto, los dispositivos cilíndricos ilustrados en las fig. 1 y 2 preferentemente no excederán de 7 milímetros de altura o 3 milímetros de diámetro, más preferentemente tendrán menos de 1 mm de diámetro y más preferentemente menos de 0.5 mm de diámetro. El espesor preferido de las paredes de los tubos internos 112, 212 varía entre aproximadamente 0.01 mm y aproximadamente 1.0 mm. El espesor preferido de la pared de la capa externa 110 varía entre aproximadamente 0.01 mm y aproximadamente 1.0 mm. El espesor preferido de la pared de la capa externa 210 varía entre aproximadamente 0.01 mm y 1.0 mm. El núcleo interno que contiene fármaco de las diversas realizaciones de la presente invención contiene preferentemente una alta proporción de agente(s) adrenérgico(s), de modo de maximizar la cantidad de fármaco contenido en el dispositivo y maximizar la duración de la liberación de fármaco. En consecuencia, en algunas realizaciones, el núcleo de fármaco puede consistir en su totalidad en uno o más agentes adrenérgicos en forma cristalina o amorfa.

Según se indicó antes, el o los agentes adrenérgicos pueden estar presentes en forma neutra, o pueden estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, un cofármaco, o un profármaco. Cuando el o los agentes adrenérgicos constituyen menos del 100% del núcleo, puede haber presentes aditivos adecuados incluidos, pero no exclusivamente, matrices poliméricas (p. ej., para controlar la velocidad de disolución o para mantener la forma del núcleo durante el uso), aglutinantes (p. ej., para mantener la integridad del núcleo durante la fabricación del dispositivo) y otros agentes farmacológicos (p. ej., un agente miótico o un análogo de PGF-2\alpha).

En algunas realizaciones, el núcleo interno es sólido y se comprime hasta la mayor densidad viable, nuevamente para maximizar la cantidad de fármaco contenido. En realizaciones alternativas, el núcleo de fármaco puede no ser sólido. Las formas no sólidas incluyen, pero no exclusivamente, gomas, pastas, suspensiones acuosas espesas, geles, soluciones y suspensiones. Se apreciará que el núcleo de fármaco se puede introducir en el depósito en un estado físico y después asumir otro estado (p. ej., un núcleo de fármaco sólido se puede introducir en estado fundido y un núcleo de fármaco líquido o gelatinoso se puede introducir en estado congelado).

La velocidad de liberación preferida de un determinado agente adrenérgico dependerá por supuesto no sólo de la potencia del agente particular, sino también de la ubicación del dispositivo y de la velocidad de depuración del agente en el ojo. Los dispositivos ubicados dentro del ojo serán menos afectados por la pérdida del agente adrenérgico hacia el drenaje lagrimal y no estarán limitados por la velocidad de penetración del agente a través de la córnea. En consecuencia, dichos dispositivos pueden mantener una concentración eficaz de fármaco en los procesos ciliares con una menor velocidad de liberación que los dispositivos implantados fuera del ojo. Asimismo, los agentes adrenérgicos de acción prolongada requerirán una menor velocidad de liberación para mantener una concentración terapéuticamente eficaz.

También se describe un método para administrar un agente adrenérgico a un paciente, que comprende implantar el dispositivo de liberación sostenida de fármacos descrito antes en o próximo al ojo del paciente.

Claims

1. Un dispositivo de administración de fármaco de liberación sostenida adaptado para la inserción o implantación en o próximo al ojo de un paciente, donde el dispositivo de administración de fármaco comprende:

(i): un núcleo de fármaco interno que comprende al menos un agente adrenérgico y una matriz polimérica, donde el o los agentes adrenérgicos se mezclan con la matriz polimérica para inhibir o evitar la descomposición del o de los agentes adrenérgicos;

(ii): una primera capa sobre la superficie del núcleo de fármaco interno que es sustancialmente impermeable al pasaje de al menos un agente adrenérgico, que tiene una o más aberturas que permiten la difusión de al menos un agente adrenérgico, y que es sustancialmente insoluble e inerte en los líquidos corporales y compatible con los tejidos corporales; y

donde la primera capa se dispone alrededor del núcleo de fármaco interno de modo de producir, cuando el dispositivo se inserta o implanta, una velocidad de liberación sustancialmente constante del o de los agentes adrenérgicos desde el dispositivo.

2. El dispositivo de la reivindicación 1, donde dicho dispositivo consta de

(iii): una o más capas adicionales que son permeables al pasaje del agente adrenérgico, y que son sustancialmente insolubles e inertes en los líquidos corporales y compatibles con los tejidos corporales;

donde la primera capa y las capas adicionales se colocan alrededor del núcleo de fármaco interno de modo de producir, cuando el dispositivo se inserta o implanta, una velocidad de liberación sustancialmente constante del agente adrenérgico desde el dispositivo.

3. El dispositivo de la reivindicación 1 ó 2, donde la capa sustancialmente impermeable tiene suficiente estabilidad dimensional para ser llenada con un núcleo de fármaco interno sin cambiar su forma tubular.

4. Un dispositivo de administración de fármaco de liberación sostenida adaptado para la inserción o implantación en o próximo al ojo de un paciente, donde el dispositivo de administración de fármaco comprende:

(ii): una capa sobre la superficie del núcleo de fármaco que es parcialmente o sustancialmente permeable al pasaje de al menos un agente adrenérgico, que tiene una o más aberturas que favorecen la difusión de al menos un agente adrenérgico, y que es sustancialmente insoluble e inerte en los líquidos corporales y compatible con los tejidos corporales;

y donde la capa o bien (i) se coloca alrededor del núcleo de fármaco interno de modo de producir, cuando el dispositivo se inserta o implanta, una velocidad de liberación sustancialmente constante del al menos un agente adrenérgico desde el dispositivo o bien (ii) tiene suficiente estabilidad dimensional para ser llenada con el núcleo de fármaco interno sin cambiar su forma.

5. El dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde el agente adrenérgico se selecciona entre brimodina, apraclonidina, bunazosina, timolol, betaxolol, levobetaxolol, levobunalol, carteolol, isoprenalina, fenoterol, metipranolol, clenbuterol, epinefrina y dipivefrina.

6. El dispositivo de administración de fármaco de liberación sostenida de las reivindicaciones 1 a 5, donde el dispositivo se forma mediante coextrusión del núcleo de fármaco interno y una o más capas.

7. El dispositivo de administración de fármaco de liberación sostenida de las reivindicaciones 1 a 6, donde la matriz polimérica es bioerosionable.

8. El uso de un agente adrenérgico para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y/o la prevención de la hipertensión intraocular, donde dicho medicamento es incorporado en un dispositivo de liberación sostenida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, 6 y 7 mediante lo cual el dispositivo administra el agente adrenérgico al cuerpo ciliar del ojo, donde la concentración del agente adrenérgico en el cuerpo ciliar se mantiene a una concentración terapéuticamente eficaz durante un período de al menos 30 días.

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8 donde el agente adrenérgico se elige entre brimodina, apraclonidina, bunazosina, timolol, betaxolol, levobetaxolol, levobunalol, carteolol, isoprenalina, fenoterol, metipranolol, clenbuterol, epinefrina y dipivefrina.