BRPI0709672A2

BRPI0709672A2 - implantes de sistema de drenagem nasolacrimal para farmacoterapia

Info

Publication number: BRPI0709672A2
Application number: BRPI0709672-0A
Authority: BR
Inventors: Juan Eugene De Jr; Stephen Boyd; Cary Reich; Alan Rapacki; Hanson S Gifford; Mark Deem
Original assignee: Qlt Plug Delivery Inc
Priority date: 2006-03-31
Filing date: 2007-04-02
Publication date: 2011-07-19
Also published as: IL194515A; IL212114A; IL225842A0; US11406592B2; US9610194B2; JP6279421B2; US20140161863A1; US20090092654A1; EP2010096B1; US20140328894A1; SG170806A1; KR101270113B1; RU2413480C2; EP2010096A4; US10383817B2; IL194514A0; WO2007115259A3; MX2008012603A; CA2648421C; NZ571758A

Abstract

IMPLANTES DE SISTEMA DE DRENAGEM NASOLACRIMAL PARA FARMACOTERAPIA. Dispositivos de implante, sistemas e métodos para inserção num ponto de punção de um paciente compreende, opcionalmente, um núcleo do fármaco e um corpo de revestimento disposto sobre o núcleo do fármaco. O núcleo do fármaco inclui um agente terapêutico que pode ser distribuído ao olho, e o revestimento define pelo menos uma superfície exposta do núcleo de fármaco. A(s) superfície(s) exposta(s) do núcleo de fármaco podem contatar uma lágrima ou fluido da membrana lacrimal e liberar o agente terapêutico a níveis terapêuticos durante um período controlado , quando o implante é implantado para uso. O implante pode incluir um elemento de retenção, para reter o núcleo de fármaco e corpo de revestimento próximo ao ponto de punção, compreendendo, opcionalmente, uma liga com memória de formato que pode expandir-se elasticamente. Um elemento oclusivo pode ser preso ao elemento de retenção para, pelo menos parcialmente, ocluir o fluxo de lágrimas através do lúmen canalicular.

Description

"IMPLANTES DE SISTEMA DE DRENAGEM NASOLACRI MAL PARAFARMACOTERAPIA"

Referência Cruzada a Pedidos Relacionados

Este Pedido reivindica o benefício sob 35 USC 119(e) do Pedido Provisório n°60/787.775, depositado em 31 de março de 2006, e Pedido Provisório dos Estados Unidosn° 60/871.864, depositado em 26 de dezembro de 2006, cuja inteira descrição está ora in-corporada a título de referência.

Antecedentes da Invenção

O presente pedido está relacionado a implantes para uso no ou próximo do sistemade drenagem nasolacrimal, com modalidades que proporcionam implantes canaliculares,implantes para o saco lacrimal, tampões para o ponto de punção e tampões para o ponto depunção com capacidade para distribuição do fármaco.

Uma série de desafios confrontaram-se a pacientes e médicos na área de distribui-ção de fármaco ocular. Particularmente, a natureza repetitifa das terapias (múltiplas inje-ções, regimes de instilação de vários colírios ao dia) mais os custos associados e a falta deaquiescência por parte do paciente podem impactar significativamente a eficácia das terapi-as disponíveis levando a uma redução na visão e muitas vezes até à cegueira.

A aquiescência do paciente em tomar a medicação, por exemplo, instilando os colí-rios, pode ser errático, e, em alguns casos, os pacientes podem não seguir o regime de tra-tamento instruído. A falta de aquiescência pode incluir, falha na instilação das gotas, técnicaineficaz (instilando menos do que o necessário), uso excessivo das gotas (levando a efeitoscolaterais sistêmicos) e ao uso de gotas não prescritas ou falha em seguir o regime de tra-tamento necessitando múltiplos tipos de colírios (muitas medicações podem exigir que opaciente instile mais do que 4 vezes ao dia.

Alem da confiança, o custo de pelo menos alguma medicação de colírio é crescen-te, levando a que alguns pacientes de classe baixa se vejam na escolha de adquirir neces-sidades básicas no lugar de tomar a prescrição feita. Muitas vezes o seguro não cobre ocusto total da medicação ocular prescrita, ou em alguns casos colírios contendo medicaçõesvariadas.

Além disso, muitas vezes a medicação aplicada topicamente têm um efeito de picoocular dentro de cerca de 2 horas, após o qual, a aplicação adicional da medicação deve serfeita para manter o benefício terapêutico. Além disso, a inconsistência na auto-administração ou regimes de medicação para ser ingerido resulta numa terapia sub-ótima. APublicação PCT WO 06/014434 (Lazar), que está ora incorporada por referência em suatotalidade, pode ser relevante para esses e/ou outros problemas associados com colírios.

Uma abordagem promissora para a distribuição do fármaco ocular é colocar um im-plante que libere um fármaco no tecido próximo ao olho. Embora esta abordagem possaoferecer alguma melhora sobre os colírios, alguns problemas potenciais desta abordagempodem incluir colocação do implante no local do tecido desejado, retenção do implante nolocal do tecido desejado, e liberação controlada do fármaco ao nível terapêutico desejadodurante um período prolongado de tempo. Por exemplo, no caso de tratamento do glaucomaa perda prematura e não detectada de um implante pode resultar em que o fármaco nãoseja distribuído e o paciente possa sofrer potencialmente uma redução na visão, possivel-mente até mesmo cegueira.

À luz do exposto, seria conveniente proporcionar implantes de fornecimento de fár-maco aperfeiçoados, que superem pelo menos em parte, os inconvenientes supracitados.

SUMÁRIO SUCINTO DA INVENÇÃO

A presente invenção propicia dispositivos de implante aperfeiçoados, sistemas emétodos para inserção em um local de punção de um paciente. Em muitas modalidades, odispositivo de implante pode ser confiavelmente preso ao olho, de modo tal que o agenteterapêutico possa ser fornecido durante um período prolongado de tempo.

Num primeiro aspecto, modalidades da presente invenção propiciam um implantepara inserção num local de punção de um paciente. O implante compreende um núcleo defármaco com uma extremidade distai e uma extremidade proximal. A extremidade distai donúcleo de fármaco possui uma seção transversal adequada para inserção através de umlocal de punção. O núcleo do fármaco compreende um agente terapêutico para distribuiçãoao olho. Um revestimento é disposto sobre uma parte do núcleo de fármaco para definirpelo menos uma superfície exposta do núcleo de fármaco. A pelo menos uma superfícieexposta do núcleo de fármaco pode estar localizada próxima da extremidade proximal emcontato com uma lágrima ou fluido de membrana Iacrimal e liberar o agente terapêutico aníveis terapêuticos durante um período controlado quando o implante está implantado parauso.

Em muitas modalidades, uma estrutura de retenção é presa ao núcleo do fármacopara prender o núcleo de fármaco próximo ao local de punção e/ou no local de punção. Aestrutura de retenção pode ser presa ao núcleo do fármaco através do revestimento. A es-trutura de retenção pode compreender um hidrogel adaptado para expandir-se quando aestrutura de retenção é colocada no local de punção. A estrutura de retenção pode compre-ender um membro de união com uma superfície orientada axialmente. A expansão do hidro-gel pode forçar contra a superfície axialmente orientada a fim de reter o hidrogel enquantoeste está sendo hidratado. O membro de ligação pode compreender pelo menos um dentreuma protrusão, um flange, um rebordo, ou uma abertura através de uma parte da estruturade retenção.

Em muitas modalidades, a estrutura de retenção compreende um flange próximo dapelo menos uma superfície exposta para prender a estrutura próxima do local de punção. Aestrutura de retenção pode ter um tamanho adequado para ajuste pelo menos parcialmente,dentro do lúmen canalicular. A estrutura de retenção pode ser expansível entre uma peque-na configuração perfilada adequada para inserção e uma grande configuração perfilada paraprender a estrutura de retenção no lúmen e a estrutura de retenção pode ser presa próximada extremidade distai do núcleo de fármaco. Em modalidades específica, a estrutura de re-tenção pode deslizar ao longo do núcleo de fármaco próximo da extremidade proximalquando a estrutura de retenção expande-se da pequena configuração perfilada para a gran-de configuração perfilada. Uma extensão da estrutura de retenção ao longo do núcleo dofármaco pode ser mais curta na grande configuração perfilada do que na pequena configu-ração perfilada.

Em algumas modalidades, a estrutura de retenção é elasticamente expansível. Opequeno perfil pode ter uma seção transversal não maior do que cerca de 0,2 mm, e o gran-de perfil pode ter uma seção transversal não maior que cerca de 2,0 mm. A estrutura deretenção pode compreender um corpo tubular com braços separados por ranhuras. Um e-lemento oclusivo pode ser montado e ser expansível com a estrutura de retenção para inibiro fluxo de lágrimas. A estrutura de retenção pode ser disposta pelo menos parcialmente so-bre o núcleo do fármaco. Um elemento oclusivo pode impedir o fluxo de lágrimas através dolúmen e o elemento oclusivo pode cobrir pelo menos uma parte da estrutura de retençãopara proteger o lúmen da estrutura de retenção.

Em muitas modalidades, o corpo de revestimento pode compreender uma camadadisposta sobre o núcleo do fármaco para impedir a liberação do agente terapêutico atravésda camada. O núcleo de fármaco pode liberar o agente terapêutico através da superfícieexposta. O núcleo de fármaco pode liberar o agente terapêutico a níveis terapêuticos portodo um período de tempo de pelo menos uma semana, quando o implante é implantadocom a superfície exposta à lágrimas ou fluido da membrana lacrimal. O núcleo de fármacopode compreender a inclusão do agente e o agente é solúvel no núcleo de fármaco parapropiciar uma velocidade de liberação substancialmente uniforme quando o núcleo de fár-maco é implantado.

Em algumas modalidades, um elemento oclusivo pode impedir o fluxo de fluido la-crimal através do lúmen canalicular. Por exemplo, o elemento oclusivo pode ser conformadopara bloquear o fluxo de lágrimas através do lúmen canalicular.

Em muitas modalidades, é proporcionado um implante para inserção ao local depunção de um paciente. O implante compreende um agente terapêutico e um material paraprender o agente terapêutico. Uma estrutura de retenção está disposta sobre pelo menosuma parte do material e a estrutura de retenção é expansível do material para prender omaterial próximo ao local de punção.

Em muitas modalidades, o material prende o agente terapêutico em pelo menos umde um reservatório ou uma matriz. Um elemento oclusivo pode ser suportado pela estruturade retenção. A estrutura de retenção pode ser expansível entre uma pequena configuraçãoperfilada adequada para inserção de uma grande configuração perfilada para prender a es-trutura de retenção no lúmen e o elemento oclusivo pode expandir-se com a estrutura deretenção.

Num outro aspecto modalidades da presente invenção proporcionam um método detratamento de um olho com um agente terapêutico. O método compreende a inserção deuma estrutura de retenção e uma extremidade distai de um núcleo de fármaco de um im-plante ao local de punção. Um agente terapêutico é liberado do núcleo de fármaco para oolho. Uma superfície exposta do núcleo de fármaco é limitada próxima da extremidade pro-ximal do núcleo de fármaco com um revestimento. A superfície exposta pode contatar a lá-grima ou fluido de membrana Iacrimal de modo que o agente terapêutico migre da superfícieexposta para o olho durante um período controlado, enquanto o núcleo de fármaco fica reti-do próximo do local de punção pela estrutura de retenção.

Em muitas modalidades, é proporcionado um método de tratamento de um olhocom um agente terapêutico., compreendendo o método a inserção de uma estrutura de re-tenção e uma extremidade distai de um núcleo de fármaco através de um local de punçãode modo que o núcleo de fármaco fique retido próximo do local de punção. O núcleo de fár-maco compreende um agente terapêutico distribuído ao olho, onde uma superfície expostado núcleo de fármaco fica localizada próxima da extremidade proximal do núcleo de fármaco. A superfície exposta contata a lágrima ou fluido de membrana Iacrimal e o agente terapêu-tico migra da superfície exposta para o olho durante um período controlado de tempo, en-quanto o núcleo de fármaco fica preso próximo do local de punção.

Em muitas modalidades, a estrutura de retenção expande-se de uma configuraçãode perfil estreito para uma configuração de perfil amplo. A estrutura de retenção hidrata-sequando inserida através do local de punção pra expandir-se de uma configuração de perfilestreito para uma configuração de perfil amplo.

Em muitas modalidades, é providenciado um método de tratamento de um olhocom um agente terapêutico, compreendendo o método a inserção de uma estrutura de re-tenção através de um local de punção para o lúmen canalicular de modo que o núcleo defármaco fique preso ao lúmen com a estrutura de retenção e libere quantidades eficazes deum agente terapêutico para uma lágrima ou fluido de membrana Iacrimal do olho. O núcleode fármaco é removido da estrutura de retenção enquanto a estrutura de retenção permane-ce presa ao lúmen. Um núcleo de fármaco de substituição é preso à estrutura de retençãoenquanto a estrutura de retenção permanece presa ao lúmen. Pelo menos uma superfícieexposta do núcleo de fármaco de substituição libera o agente terapêutico a níveis terapêuti-cos durante um período controlado.Em muitas modalidades, é proporcionado um método para tratamento de um olho.O método compreendendo a inserção de uma extremidade distai de um implante a um localde punção. Uma estrutura de retenção do implante é expandida de modo a impedir a expul-são do implante. A expansão do implante ajuda a obstruir um fluxo de fluido Iacrimal atravésdo local de punção . Um agente terapêutico é distribuído de uma extremidade proximal doimplante para o fluido Iacrimal adjacente ao olho. A distribuição do agente terapêutico é im-pedida distalmente da extremidade proximal.

Em muitas modalidades, a distribuição do agente terapêutico ao fluido Iacrimal éimpedida com um revestimento tendo uma parte exposta ao fluido lacrimal. Em modalidadesespecíficas, a estrutura de retenção pode compreender uma liga super-elástica ou com me-mória do formato. A estrutura de retenção compreende um hidrogel e estende-se distalmen-te do núcleo de fármaco.

Num outro aspecto, muitas modalidades da presente invenção propiciam um im-plante para tratamento de um olho. O olho tem um fluido lacrimal e um local de punção. Oimplante compreende um núcleo de fármaco com uma extremidade proximal, uma extremi-dade distai e uma seção transversal adequada para inserção ao local de punção. Um corpode revestimento é disposto sobre o núcleo de fármaco distalmente da extremidade proximal.Um material intumescente fica disposto distalmente da extremidade proximal. O materialintumescente é adaptado para inchar após inserção ao local de punção a fim de reter o nú-cleo de fármaco e impedir as lágrimas de ficar em comunicação fluida com o núcleo de fármaco.

Em muitas modalidades, são conectadas pás ao revestimento próximo da extremi-dade proximal do núcleo de fármaco. AS pás podem ser dimensionadas para permanecerfora do local de punção de modo a reter a extremidade proximal do núcleo de fármaco pró-xima do local de punção.

Em muitas modalidades, é proporcionado um implante para tratamento de um olho.O olho possui um fluido lacrimal e um local de punção. O implante compreende um núcleode fármaco com uma extremidade proximal, uma extremidade distai e uma seção transver-sal adequada para inserção ao local de punção. Uma luva fica disposta sobre o núcleo defármaco pelo menos distalmente da extremidade proximal. Um material intumescente é dis-posto distalmente da extremidade proximal e pelo menos parcialmente coberto pela luva. Omaterial intumescente está adaptado a inchar após inserção ao local de punção a fim dereter o núcleo de fármaco e impedir as lágrimas de comunicação fluida com o núcleo defármaco.

Em muitas modalidades, a luva compreende abas para prender o tampão no localde punção com a expansão do material intumescente.

Em muitas modalidades, é proporcionado um tampão do local de punção para tra-tamento de um olho. O olho possui um fluido Iacrima e um local de punção. O tampão com-preende um corpo de tampão, e um núcleo de fármaco dentro do corpo do tampão. O nú-cleo de fármaco compreende uma mistura de agente terapêutico e uma matriz. Uma super-fície do núcleo é exposta ao fluido Iacrimal para tratamento do olho.

Em modalidades especificas, o núcleo de fármaco é capaz de expansão elástica afim de acomodar uma agulha inserida aí enquanto o tampão é inserido num local de punçãodo olho.

Em muitas modalidades, é proporcionado um tampão do local de punção para tra-tamento de um olho. O olho possui um fluido Iacrimal e um local de punção. O tampão com-preende um elemento de retenção expansível para expandir e prender o local de punçãoquando posicionado no olho. Um corpo é preso ao elemento de retenção expansível e com-preende uma protrusão para remoção do elemento de retenção do local de punção.

Em muitas modalidades, o elemento de retenção expansível compreende um mate-rial intumescente e o corpo está adaptado para prender o material intumescente enquantose remove o corpo. Em modalidades específicas o material intumescente compreende umhidrogel.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS

Figuras 1-1 e 1-2 mostram estruturas de tecido anatômicas do olho adequadas paraemprego com implantes, de acordo com modalidades da presente invenção,

A figura 1A mostra uma seção transversal de topo de um implante de liberação con-trolada para tratar um defeito óptico de um olho, de acordo com uma modalidade da presen-te invenção.

A figura 1B mostra uma seção transversal lateral do implante de liberação controla-da da Figura 1A,

A figura 1C mostra uma vista em perspectiva de um implante de liberação controla-da com uma estrutura de retenção em espiral de acordo com uma modalidade da presenteinvenção,

A figura 1D mostra uma vista em perspectiva de um implante de liberação controla-da com uma estrutura de retenção compreendendo contrafortes, de acordo com uma moda-lidade da presente invenção,

A figura 1E mostra uma vista em perspectiva de um implante de liberação controla-da com uma estrutura de retenção de gaiola, de acordo com uma modalidade da presenteinvenção,

A figura 1F mostra uma vista em perspectiva de um implante de liberação controla-da compreendendo um núcleo e um revestimento, de acordo com uma modalidade da pre-sente invenção,

A figura 1G ilustra, esquematicamente um implante de liberação controlada com-preendendo um elemento de retenção repressor de fluxo, um núcleo e um revestimento, deacordo com uma modalidade da presente invenção,

A figura 2A mostra uma vista em seção transversal de um implante de liberaçãocontrolada com núcleo doado de uma área superficial exposta ampliada de acordo com umamodalidade da presente invenção,

A figura 2B mostra uma vista em seção transversal de um implante de liberaçãocontrolada com um núcleo dotado de uma are superficial exposta de acordo com uma moda-lidade da presente invenção,

Figuras 2C e 2D mostram vistas em perspectiva e em seção transversal, respecti-vamente, de um implante de liberação controlada com um núcleo dotado de uma área su-perficial exposta reduzida de acordo com uma modalidade da presente invenção,

A figura 2E mostra uma vista em seção transversal de um implante de liberaçãocontrolada com um núcleo dotado de uma área superficial exposta ampliada com uma enta-Ihadura è ameias de acordo com uma modalidade da presente invenção,

A figura 2F mostra uma vista em perspectiva de um implante de liberação controla-da compreendendo um núcleo com dobras de acordo com uma modalidade da presenteinvenção,

A figura 2G mostra uma vista em perspectiva de um implante de liberação controla-da com um núcleo dotado de um canal com uma superfície porosa interna, de acordo comuma modalidade da presente invenção,

A figura 2H mostra uma vista em perspectiva de um implante de liberação controla-da com um núcleo dotado de canais porosos para aumentar a migração do fármaco, de a -cordo com uma modalidade da invenção,

A figura 21 mostra uma vista em perspectiva de um implante de liberação controladacom uma superfície convexa do núcleo de fármaco exposta de acordo com uma modalidadeda presente invenção,

A figura 2J mostra uma vista lateral de um implante de liberação controlada com umnúcleo dotado de uma área superficial exposta com vários elementos similares a escovamacia que se estendem da mesma, de acordo com uma modalidade da presente invenção,

A figura 2K mostra uma vista lateral de um implante de liberação controlada comum núcleo de fármaco compreendendo uma superfície convexa exposta e uma estrutura deretenção de acordo com uma modalidade da presente invenção,

A figura 2L mostra uma vista lateral de um implante de liberação controlada com umnúcleo de fármaco compreendendo uma superfície de indentação côncava para aumentar aárea superficial exposta do núcleo, de acordo com uma modalidade da presente invenção,

A figura 2M mostra uma vista lateral de um implante de liberação controlada comum núcleo de fármaco compreendendo uma superfície côncava com um canal formado aí,para aumentar a área superficial exposta do núcleo, de acordo com uma modalidade dapresente invenção,

A figura 3A mostra um implante com um corpo de revestimento tendo extensõesque prendem o corpo de revestimento e o núcleo ao elemento de retenção, de acordo comuma modalidade da presente invenção ,

A figura 3B mostra um implante com um elemento de retenção tendo uma extensãoque prende um corpo de revestimento e o núcleo, de acordo com uma modalidade da pre-sente invenção,

Figuras 4a e 4B mostram uma vista em seção transversal de um implante com umaestrutura de retenção que é mais curta em comprimento enquanto numa configuração perfi-lada em seção transversal maior do que uma configuração perfilada em seção transversalpequena, de acordo com uma modalidade da presente invenção,

A figura 5a mostra uma ferramenta de inserção para inserir um implante ao local depunção com um embolo que pode ser comprimido, de acordo com uma modalidade da pre-sente invenção,

A figura 5B mostra uma ferramenta de inserção para inserir um implante ao local depunção com um embolo que pode deslizar, de acordo com uma modalidade da presenteinvenção,

A figura 6 mostra uma ferramenta de inserção pra inserir um implante ao local depunção com um revestimento que se retrai proximamente, de acordo com uma modalidadeda presente invenção,

Figuras 7A a 7C ilustram, esquematicamente, a substituição de um núcleo de fár-maco e um corpo de revestimento, de acordo com uma modalidade da presente invenção,

Figuras 8A a 8C mostram a disponibilização de um implante de liberação controladade acordo com uma modalidade da presente invenção,

A figura 9a mostra um sistema de distribuição de fármaco com uma luva para pren-der o núcleo de fármaco e um elemento de retenção de hidrogel, de acordo com modalida-des da presente invenção,

A figura 9B mostra um sistema de distribuição de fármaco como na Figura 9A comum elemento de retenção de hidrogel hidratado, de acordo com modalidades da presenteinvenção,

A figura 9C mostra um sistema de distribuição de fármaco como na Figura 9a couma manga compreendendo um colar de silicone para repousar no exterior do local de pun-ção, de acordo com modalidades da presente invenção,

A figura 9D mostra a luva do sistema de distribuição de fármaco com um afusamen-to na extremidade canalicular distai da luva para ajudar na inserção ao local de punção eflanges situadas não exterior do local de punção, de acordo com modalidades da presenteinvenção,

A figura 9E mostra uma luva de um sistema de distribuição de fármaco com umarestrição na extremidade canalicular distai da luva para prender o elemento de retenção dehidrogel na luva, de acordo com modalidades da presente invenção,

A figura 9F mostra o sistema de distribuição de fármaco com um elemento de re-tenção de hidrogel durante a inserção ao lúmen canalicular, de acordo com modalidades dapresente invenção,

A figura 9G mostra um sistema de distribuição de fármaco de acordo com a Figura9F com um elemento de retenção de hidrogel expandido seguinte a inserção ao lúmen cana-licular, de acordo com modalidades da presente invenção,

A figura 10A mostra uma inserção de núcleo de fármaco para emprego com umtampão do local de punção de acordo com modalidades da presente invenção,

A figura 10B mostra um tampão de local de punção compreendendo uma cavidadeinterna com um formato cilíndrico, de acordo com modalidades da presente invenção,

A figura 10C mostra um tampão do local de punção, de acordo com a Figura 10Bcom um núcleo de fármaco de acordo com a Figura 10A aí inserido, de acordo com modali-dades da presente invenção,

A figura 11 mostra um sistema de distribuição de fármaco do tampão do local depunção compreendendo um núcleo de fármaco e uma estrutura de retenção incluindo umaluva com pás formadas na mesma, de acordo com modalidades da presente invenção,

A figura 12A mostra uma estrutura de retenção compreendendo uma luva com abase hidrogel, de acordo com modalidades da presente invenção,

A figura 12B mostra uma estrutura de retenção de acordo com a Figura 12A com asabas forçadas radialmente para fora, em resposta à hidratação do material de hidrogel, deacordo com modalidades da presente invenção,

Afigura 12C mostra uma estrutura de retenção compreendendo uma luva com abase um membro de expansão de hidrogel anular, de acordo com modalidades da presenteinvenção,

A figura 12D mostra uma estrutura de retenção como em 12C compreendendo umaluva com abas e um membro de expansão de hidrogel anular, de acordo com modalidadesda presente invenção,

A figura 13 mostra o dispositivo de distribuição de fármaco com uma estrutura deretenção de hidrogel compreendendo uma luva com puros cruzados e abas de travamentoe/ou flanges para prender o hidrogel no lugar com a expansão do hidrogel, de acordo commodalidades da presente invenção,

A figura 14A mostra um tampão do local de punção com um núcleo de fármaco ebarbatanas de retenção, de acordo com modalidades da presente invenção, eA figura 14B mostra um tampão do local de punção como em 14A, as barbatanasde retenção dobradas para trás de modo a prender o tampão enquanto o tampão é inseridono lúmen canalicular.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Figuras 1-1 e 1-2 mostram estruturas tissulares anatômicas de um olho 2 adequa-das para tratamento com implantes, de acordo com modalidades da presente invenção. Oolho 2 inclui uma córnea 4 e uma íris 6. Uma esclerótica 8 circunda a córnea 4 e a íris 6 eapresenta-se branca. Uma camada conjuntiva 9 é substancialmente transparente e dispostasobre a esclerótica 8. Uma lente cristalina 5 está localizada dentro do olho. Uma retina 7está localizada próxima do fundo do olho 2 e é em geral, sensível à luz. A retina 7 inclui umafóvea 7F que propicia alta acuidade visual e visão de cor. A córnea 4 e a lente 5 refratam aluz formando uma imagem na fóvea 7F e retina 7. A energia óptica da córnea 4 e lente 5contribuem para a formação de imagens na fóvea 7F e retina 7. Os locais relativos da cór-nea 4, lente 5 e fóvea 7F também são importantes para qualidade da imagem. Por exemplo,caso o comprimento axial do olho 2 da córnea 4 para a retina 7F for grande, o olho 2 podeser míope. Ainda, durante acomodação, a lente 5 desloca-se no sentido da córnea 4 paradar uma visão para perto boa de objetos próximos do olho.

As estruturas tissulares anatômicas mostrada na Figura 1-1 também incluem o sis-tema lacrimal, que inclui um canalículo superior 10 e um canalículo inferior 12, coletivamenteo canalículo e o duto ou saco nasolacrimal 14. O canalículo superior e inferior terminam numlocal de punção superior 11 e um local de punção inferior 13, também referidos como orifí-cios de punção. Os orifícios de punção estão situados numa ligeira elevação na extremidademediana da margem de tampa na junção 15 das partes ciliares e Iacrimais próximas do can-to médio 17. Os orifícios do local de punção são redondos ou ligeiramente ovóides circun-dados por um anel ou tecido conectivo. Cada um dos orifícios de punção 11, 13, conduzem,a uma parte vertical 10a, 12a, dos respectivos canalículos antes de voltarem horizontalmentepara unir seu outro canalículo na entrada de um saco lacrimal 14. Os canalículos são tubula-res e revestidos por epitélio escamoso estratificado circundado por tecido elástico que per-mite ao canalículo ser dilatado.

A figura 1a mostra um vista em seção transversal de topo de um implante de libera-ção controlada 100 para tratar um defeito óptico de um olho, de acordo com modalidades dapresente invenção. O implante 100 inclui um núcleo de fármaco 110. O núcleo de fármaco110 é uma estrutura que pode ser implantada e reter um agente terapêutico. O núcleo defármaco 110 compreende uma matriz 170 contendo inclusões 160 do agente terapêutico.Inclusões 160 compreenderão, o mais das vezes, uma forma concentrada do agente tera-pêutico, por exemplo, uma forma cristalina do agente terapêutico e o agente terapêutico po-de, com o tempo, dissolver-se na matriz 170 do núcleo de fármaco 110. A matriz 170 podecompreender uma matriz de silicone ou similar, e a mistura do agente terapêutico dentro damatriz 170 pode ser não homogênea. Em muitas modalidades, a mistura não homogêneacompreende uma parte da matriz de silicone que é saturada com o agente terapêutico euma parte de inclusões compreendendo inclusões do agente terapêutico, de tal forma que, amistura não homogênea compreende uma mistura não homogênea de múltiplas fases. Emalgumas modalidades,as inclusões 160 compreendem gotículas de um óleo do agente tera-pêutico, por exemplo, óleo de Latanoprost. Em algumas modalidades, inclusões 60 podemcompreender partículas do agente terapêutico, por exemplo, partículas sólidas de Bimato-prost na forma cristalina. Em muitas modalidades, a matriz 170 encapsula as inclusões 160,e as inclusões 160 podem compreender micropartículas com dimensões de cerca de 1 μΐη acerca de 100 μm. as inclusões encapsuladas dissolvem-se na matriz sólida circundante, porexemplo, silicone, que encapsula as micropartículas tal que a matriz 170 fica substancial-mente saturada com o agente terapêutico enquanto o agente terapêutico é liberado do nú-cleo.

O núcleo de fármaco 110 é circundado por um corpo de revestimento 120. O corpode revestimento 120 pode ser substancialmente impermeável ao agente terapêutico, de mo-do que, o agente terapêutico é quase sempre liberado de uma superfície exposta de umaextremidade do núcleo de fármaco 110 que não é coberto com o corpo de revestimento 120.Uma estrutura de retenção 130 é conectada ao núcleo de fármaco 110 e o corpo de reves-timento 120. A estrutura de retenção 130 é conformada para reter o implante numa estruturatissular oca, por exemplo, um local de punção de um canalículo como supracitado.

Um elemento oclusivo 140 está disposto sobre e em trono da estrutura de retenção130. O elemento oclusivo 140 é impermeável ao fluxo Iacrimal e oclui a estrutura tissular ocapodendo também se prestar como protetor dos tecidos da estrutura tissular da estrutura deretenção 130, proporcionando uma superfície de encaixe ao tecido mais benigna. O corpode revestimento 120 inclui uma parte de corpo de revestimento 150, que prende a estruturade retenção 130 ao corpo de revestimento 120 e o núcleo de fármaco 110. A parte do corpode revestimento 150 pode incluir um batoque para limitar o movimento do corpo de revesti-mento 120 e do núcleo de fármaco 110. Em muitas modalidades, a parte do corpo de reves-timento 150 pode ser formada com uma ponta bulbosa 150B. A ponta bulbosa 150B podecompreender uma parte externa redonda convexa, que propicia entrada não traumática coma introdução ao canalículo. Em muitas modalidades, a parte do corpo de revestimento 150Bpode ser íntegra com o elemento oclusivo 140.

A figura 1B mostra uma vista em corte em seção transversal do implante de libera-ção controlada da Figura 1a. O núcleo de fármaco 110 é cilíndrico e mostrado com uma se-ção transversal circular. O corpo de revestimento 2120 compreende uma parte anular dis-posta no núcleo de fármaco 110. A estrutura de retenção 130 compreende vários contrafor-tes 131. Contrafortes longitudinais 131 são unidos juntos próximo das extremidades da es-trutura de retenção. Embora os contrafortes longitudinais sejam mostrados, contrafortes cir-cunferenciais também podem ser usados. O elemento oclusivo 140 apoiado pelos contrafor-tes longitudinais 131 e disposto sobre estes da estrutura de retenção 130 e podem compre-ender ume membrana radialmente expansível ou parecida.

A figura 1C mostra uma vista em perspectiva de um implante de liberação controla-da 102 com uma estrutura de retenção enrolada 132, de acordo com uma modalidade dapresente invenção. A estrutura de retenção 132 compreende uma bobina e prende um nú-cleo de fármaco 112. Um lúmen, por exemplo, canal 112C, pode estender-se através donúcleo de fármaco 112 a fim de permitir o fluxo de lágrimas através do lúmen para distribui-ção do agente terapêutico em aplicações nasais e sistêmicas do agente terapêutico. Alémdisso, ou em combinação com o canal 112, a estrutura de retenção 132 e o núcleo 112 po-dem ser dimensionados a permitir o fluxo de lágrimas em torno do núcleo de fármaco e cor-po de revestimento enquanto o elemento de retenção mantém o tecido do canalículo distan-te do núcleo de fármaco. O núcleo de fármaco 112 pode ser parcialmente coberto. O corpode revestimento compreende um primeiro componente 122a que abrange uma primeira ex-tremidade do núcleo de fármaco 112 e um segundo componente 122 B que cobre uma se-gunda extremidade do núcleo de fármaco. Um elemento oclusivo pode ser colocado sobre aestrutura de retenção e/ou a estrutura de retenção pode ser revestida por imersão como acima.

A figura 1D mostra uma vista em perspectiva de um implante de liberação controla-da 104 com uma estrutura de retenção 134 compreendendo contrafortes, de acordo commodalidades da presente invenção. A estrutura de retenção 134 compreende contraforteslongitudinais e fixam um núcleo de fármaco 114. O núcleo de fármaco 114 é coberto comum corpo de revestimento 124 sobre a maioria do núcleo de fármaco 114. O núcleo de fár-maco libera o agente terapêutico através de um extremidade exposta e o corpo de revesti-mento 124 é a anular sobre a maioria do núcleo de fármaco como descrito acima. Um ele-mento oclusivo pode ser colocado sobre a estrutura de retenção ou a estrutura de retençãopode ser revestida por imersão como acima. Uma protrusão que pode ser encaixada comum instrumento, por exemplo, um gancho, um laço, uma sutura ou anel 124R, pode esten-der-se do corpo de revestimento 124 para permitir a remoção do núcleo de fármaco e docorpo de revestimento juntos, de modo a facilitar a substituição do corpo de revestimento edo núcleo de fármaco enquanto a estrutura de retenção permanece implantada no canalícu-lo. Em algumas modalidades, uma protrusão que pode ser encaixada com um instrumentocompreendendo um gancho, um laço, uma sutura ou um anel, pode estender-se da estrutu-ra de retenção 134 para permitir a remoção do implante de liberação controlada por remo-ção da estrutura de retenção com a protrusão, núcleo de fármaco e corpo de revestimento.A figura 1E mostra uma vista em perspectiva de um implante de liberação controla-da 106 com uma estrutura de retenção em gaiola 136, de acordo com uma modalidade dapresente invenção. A estrutura de retenção 136 compreende vários filamentos conectadosde metal e prende um núcleo de fármaco 116. O núcleo de fármaco 116 é coberto com umcorpo de revestimento 126 sobre a maior parte do núcleo de fármaco 116. O núcleo de fár-maco libera o agente terapêutico através de uma extremidade exposta e o corpo de revesti-mento 126 é anular sobre a maior parte do núcleo de fármaco conforme acima. Um elemen-to oclusivo pode ser colocado sobre a estrutura de retenção ou a estrutura de retenção podeser revestida por imersão conforme acima.

A figura 1F mostra uma vista em perspectiva de um implante de liberação controla-da compreendendo um núcleo e bainha, de acordo com uma modalidade da presente inven-ção. O núcleo de fármaco 118 é coberto com um corpo de revestimento 128 sobre a maiorparte do núcleo de fármaco 118. O núcleo de fármaco libera o agente terapêutico através deuma extremidade exposta e o corpo de revestimento 128 é anular sobre a maior parte donúcleo de fármaco conforme acima. A velocidade da liberação do agente terapêutico é con-trolada pela área superficial do núcleo de fármaco exposto e os materiais incluídos dentro onúcleo de fármaco 118. Em muitas modalidades, a velocidade de eluição do agente terapêu-tico é fortemente e substancialmente relacionada com sa área superficial exposta do núcleode fármaco, sendo muito pouco dependente da concentração do fármaco disposto nas in-clusões do núcleo de fármaco. Para superfícies circulares expostas, a velocidade de eluiçãoé fortemente dependente do diâmetro da superfície exposta, por exemplo, o diâmetro deuma superfície de núcleo de fármaco exposta próxima de uma extremidade de um núcleo defármaco cilíndrico. Um implante como esse pode ser implantado em tecidos oculares, porexemplo, abaixo da camada de tecido conjuntival 9 do olho e, ou acima da camada de teci-do da esclerótica 8, como se vê na Figura 1F, ou apenas parcialmente dentro da camada detecido da esclerótica de modo a não penetrar no tecido da esclerótica. Deve ser observadoque, o núcleo de fármaco 118 pode ser empregado com quaisquer estruturas de retenção edo elemento oclusivo como acima.

Numa modalidade, o núcleo de fármaco é implantado entre a esclerótica 8 e a con-juntiva 9 sem o corpo de revestimento 128. Nesta modalidade, sem o corpo de revestimento,as características físicas do núcleo de fármaco podem ser ajustadas a fim de compensar asuperfície exposta aumentada do núcleo de fármaco, por exemplo, por redução da concen-tração do agente terapêutico dissolvido na matriz do núcleo de fármaco como aqui descrito.

A figura 1G ilustra, esquematicamente um implante de liberação controlada 180,compreendendo uma estrutura de retenção de restrição de fluxo 186, um núcleo 182 e umabainha 184, de acordo com uma modalidade da presente invenção. O corpo de revestimento184 pode pelo menos parcialmente cobrir o núcleo de fármaco 182. O núcleo de fármaco182 pode conter partículas do agente terapêutico em seu interior para dar uma liberaçãocontrolada do agente terapêutico. O núcleo de fármaco 182 pode incluir uma área superficialconvexa exposta 182a. A área superficial convexa exposta 182 A pode propiciar um áreasuperficial aumentada para liberar o agente terapêutico. Um elemento oclusivo 188 pode serdisposto sobre a estrutura de retenção 186 para bloquear o fluxo de lágrimas através docanalículo. Em muitas modalidades, a estrutura de retenção 186 pode estar localizada den-tro da estrutura oclusiva 188 para propiciar o elemento oclusivo integrado com a estrutura deretenção. A estrutura de retenção de restrição de fluxo 186 e o elemento oclusivo 188 po-dem ser dimensionados par bloquear o fluxo de lágrimas através do canalículo.

Os núcleos e corpos de revestimento aqui descritos podem ser implantados numasérie de tecidos de vários modos. Muitos desses núcleos e revestimentos aqui descritos, emparticular as estruturas descritas com referência às Figuras 2A a 2J, podem ser implantadossozinhos como tampões do local de punção. Alternativamente, muitos desses núcleos ecorpos de revestimento aqui descritos podem compreender um núcleo de fármaco, corpo derevestimento e/ou similar, de modo a serem implantados com as estruturas de retenção eelementos oclusivos aqui descritos.

A figura 2A mostra uma vista em seção transversal de um implante de liberaçãocontrolada 200 com núcleo compreendendo uma área superficial exposta ampliada, de a-cordo com uma modalidade da presente invenção. Um núcleo de fármaco 210 é cobertocom um revestimento 220. O corpo de revestimento 220 inclui uma abertura 220A. A apertu-ra 220 tem um diâmetro que se aproxima do diâmetro de seção transversal máximo do nú-cleo de fármaco 210. O núcleo de fármaco 210 inclui uma superfície exposta 210E, tambémreferida como uma superfície ativa. A superfície exposta 21OE inclui 3 superfícies: uma su-perfície anular 210A, uma superfície cilíndrica 21OB e uma superfície de extremidade 210C.A superfície anular 21OA tem um diâmetro externo que se aproxima do diâmetro máximo daseção transversal do núcleo 210 e um diâmetro interno, que se aproxima do diâmetro exter-no da superfície cilíndrica 210B. A superfície terminal 21OC tem um diâmetro que se combi-na com o diâmetro da superfície cilíndrica 210B. A área superficial da superfície exposta210E é a soma das áreas da superfície anular 210A, superfície cilíndrica 210B e superfícieextrema 210C. A área superficial pode ser aumentada pelo tamanho da área superficial ci-líndrica 210B que se estende longitudinalmente ao longo de um eixo de núcleo 210.

A figura 2B mostra uma vista em seção transversal de um implante de liberaçãocontrolada 202 com um núcleo 212 compreendendo uma área superficial exposta ampliada212A, de acordo com uma modalidade da presente invenção. Um corpo de revestimento222 se estende sobre o núcleo 212. O agente terapêutico pode ser liberado do núcleo con-forme acima. A área superficial exposta 212A é aproximadamente cônica, pode ser elipsóideou esférica estendendo-se para fora do corpo de revestimento a fim de aumentar a áreasuperficial exposta do núcleo de fármaco 212.

Figuras 2C e 2D mostram vistas em perspectiva e em seção transversal de um im-plante de liberação controlada 204 com um núcleo de fármaco 214 compreendendo umaáreas superficial exposta reduzida 214a, de acordo com uma modalidade da presente inven-ção. O núcleo de fármaco 214 é encerrado num corpo de revestimento 224. O corpo de re-vestimento 22 inclui uma parte terminal anular 224a que define uma abertura através da qualo núcleo de fármaco 214 se estende. O núcleo de fármaco 214 inclui uma superfície exposta214a que Iibe a o agente terapêutico. A superfície exposta 214A tem um diâmetro 214D queé menor do que uma máxima dimensão, por exemplo, um diâmetro máximo por todo núcleode fármaco 214.

A figura 2E mostra uma vista em seção transversal de um implante de liberaçãocontrolada 206 com um núcleo de fármaco 216 compreendendo uma área superficial expos-ta ampliada 216A com ameias se estendendo da mesma, de acordo com uma modalidadeda presente invenção. As ameias incluem vários dedos espaçados distalmente 216F paradar áreas superficial aumentada da superfície exposta 216A. Além da área superficial au-mentada provida pelas ameias, o núcleo de fármaco 216 também pode incluir uma entalha-dura 2161. A entalhadura 2161 pode ter o formato de um cone invertido. O núcleo 216 é co-berto com um corpo de revestimento 226. O corpo de revestimento 226 é aberto em umaextremidade para dar uma superfície exposta 216A no núcleo de fármaco 216. O corpo derevestimento 226 também inclui dedos e tem um padrão de ameia que se combina com o núcleo 216.

A figura 2F mostra uma vista em perspectiva de um implante de liberação controla-da 250 compreendendo um núcleo com dobras, de acordo com uma modalidade da presen-te invenção. O implante 250 inclui um núcleo 260 e um corpo de revestimento 270. O núcleo260 possui uma superfície exposta 260a no terminal do núcleo, permitindo a migração dofármaco para as lágrimas circundantes ou fluido de membrana lacrimal. O núcleo 260 tam-bém inclui dobras 260F. As dobras 260 F aumentam a área superficial do núcleo que é ex-posto às lágrimas circundantes ou fluido de membrana lacrimal. Com este aumento na áreasuperficial exposta, as dobras 260F aumentam a migração do agente terapêutico do núcleo260 para as lágrimas ou fluido de membrana lacrimal e a área de tratamento alvo. As dobras260F são formadas para que seja formado um canal 260C no núcleo 260. O canal 260C liga-se à extremidade do núcleo para uma abertura na superfície exposta 260a propiciando amigração do agente terapêutico. Assim, a área total da superfície exposta do núcleo 260inclui a superfície exposta 260a que é diretamente exposta às lágrimas ou fluido de mem-brana lacrimal e as superfícies das dobras 260F que são expostas às lágrimas ou fluidos demembrana lacrimal via conexão do canal 260C com a superfície exposta 260a e as lágrimasou fluido da membrana lacrimal.A figura 2G mostra uma vista em perspectiva de um implante de liberação controla-da com um núcleo dotado de um canal com uma superfície porosa interna, de acordo comuma modalidade da presente invenção. O implante 252 inclui um núcleo 262 e um corpo derevestimento 272. O núcleo 262 possui uma superfície exposta 262A no terminal do núcleo,permitindo a migração do fármaco para as lágrimas circundantes ou fluido de membranalacrimal. O núcleo 262 também inclui um canal 262C. O canal 262C aumenta a área superfi-cial do canal com uma superfície porosa interna 262P formada no interior do canal contra onúcleo. O Canal 262C estende-se para a extremidade do núcleo próximo da superfície ex-posta 262a do núcleo. A área superficial do núcleo que é exposto às lágrimas circundantesou fluido de membrana lacrimal,

pode incluir o interior do núcleo 262 que é exposto ao canal 262C.

Este aumento na área superficial exposta, pode aumentar a migração do agente te-rapêutico do núcleo 262 para as lágrimas ou fluido de membrana lacrimal e a área de trata-mento alvo. Assim, a área total da superfície exposta do núcleo 262 pode incluir a superfícieexposta 260A que é diretamente exposta às lágrimas ou fluido de membrana lacrimal e su-perfície interna porosa 262P que é exposta às lágrimas ou fluidos de membrana lacrimal viaconexão do canal 262C com a superfície exposta 262A e as lágrimas ou fluido da membra-na lacrimal.

A figura 2H mostra uma vista em perspectiva de um implante de liberação controla-da 254 com um núcleo 264 dotado de canais para aumento da migração do fármaco, deacordo com uma modalidade da invenção. O implante 254 inclui um núcleo 264 e um corpode revestimento 274. A superfície exposta 264A está localizada no terminal do núcleo 264,embora a superfície exposta possa ser posicionada em outros locais. A superfície exposta264A

permite a migração do fármaco para as lágrimas circundantes ou fluido de mem-brana lacrimal. O núcleo 264 também inclui canais 264C. Canais 264C estendem-se para aárea superficial exposta 264. Os Canais 264C são grandes o suficiente para que a lágrimaou fluido de membrana lacrimal ingresse nos canais e dai, aumentem a área superficial donúcleo 264 que está em contato com a lágrima ou fluido de membrana lacrimal. A área su-perficial do núcleo que é exposto às lágrimas circundantes ou fluido de membrana lacrimal,inclui as superfícies internas 264P do núcleo 262 que define os canais 264C. Com este au-mento na área superficial exposta, os canais 264C aumentam a migração do agente tera-pêutico do núcleo 264 para as lágrimas ou fluido de membrana lacrimal e a área de trata-mento alvo. Assim, a área total da superfície exposta do núcleo 264 inclui a superfície ex-posta 264A que é diretamente exposta às lágrimas ou fluido de membrana lacrimal e super-fície interna 264P que é exposta às lágrimas ou fluidos de membrana lacrimal via conexãodo canal 262C com a superfície exposta 264A e as lágrimas ou fluido da membrana lacrimal.A figura 21 mostra uma vista em perspectiva de um implante de liberação controlada256 com um núcleo de fármaco 266 compreendendo uma superfície exposta convexa 266a,de acordo com uma modalidade da presente invenção. O núcleo de fármaco 266 é parcial-mente coberto com um corpo de revestimento 276, que se estende pelo menos em parte,sobre o núcleo de fármaco 266 para definir a superfície exposta convexa 266a. O corpo derevestimento 276 compreende uma parte de eixo 276S. A superfície exposta convexa 266apropicia um aumento na are superficial exposta acima do corpo de revestimento. Uma áreaem corte transversal da superfície exposta convexa 266A é maior do que uma área em cortetransversal da parte de eixo 276S do corpo de revestimento 276. Além da área em cortetransversal maior, a superfície exposta convexa 266a possui uma área superficial maior, de-vido ao formato convexo que se estende para fora do núcleo. O corpo de revestimento 276compreende vários dedos 276F que suportam o núcleo de fármaco 266 no corpo de reves-timento e propiciam suporte ao núcleo de fármaco para prender o núcleo de fármaco 266 nolugar no corpo de revestimento 276. Os dedos 276F são espaçados distalmente para permi-tir a migração do fármaco do núcleo para as lágrimas ou fluido de membrana Iacrimal entreos dedos. Protrusões 276P estendem-se para fora no corpo de revestimento 276. Protru-sões 276P podem ser comprimidas para dentro para ejetar o núcleo de fármaco 266 do cor-po de revestimento 276. O núcleo de fármaco 266 pode ser substituído com um outro núcleode fármaco após um tempo apropriado, por exemplo, após o núcleo de fármaco 266 ter libe-rado a maioria do agente terapêutico.

Figura 2J mostra uma vista lateral de um implante de liberação controlada 258 comum núcleo 268 compreendendo uma área superficial exposta com vários membros similaresà escova macia, de acordo com uma modalidade da presente invenção. O núcleo de fárma-co 268 é parcialmente coberto com um corpo de revestimento 276 que se estende pelo me-nos parcialmente sobre o núcleo de fármaco 268 para definir a superfície exposta 268a. Ocorpo de revestimento 278 compreende uma parte de eixo 278S. Os membros semelhantesà escova macia 268F estendem-se para fora do núcleo de fármaco 268 e propiciam umaárea superficial exposta aumentada ao núcleo de fármaco 268. Os membros similares à es-cova macia 268F também são macios e elásticos e flexionam-se facilmente, de modo tal queesses membros não ocasionam irritação ao tecido vizinho. Embora o núcleo de fármaco 268possa ser produzido de muitos materiais como explicado acima, o silicone é um materialadequado párea a manufatura do núcleo de fármaco 268 compreendendo membros em for-ma de escova macia 268F. A superfície exposta 268a do núcleo de fármaco 268 tambéminclui uma entalhadura 2681 de modo que pelo menos uma parte da superfície exposta 268a é côncava.

A figura 2K mostra uma vista lateral de um implante de liberação controlada 259com um núcleo de fármaco 269 compreendendo uma superfície exposta convexa 269a, deacordo com uma modalidade da presente invenção. O núcleo de fármaco 269 é parcialmen-te coberto com um corpo de revestimento 179, que se estende pelo menos em parte sobre onúcleo de fármaco 269, para definir a superfície exposta convexa 269a. O corpo de revesti-mento 279 compreende uma parte de eixo 279a. A superfície exposta convexa 269 propiciauma área superficial exposta aumentada acima do corpo de revestimento. Uma área emcorte transversal da superfície exposta convexa 269a é maior do que uma área de cortetransversal da parte de eixo 279S do corpo de revestimento 279. Além da área de cortetransversal maior, a superfície exposta convexa 269a possui uma área superficial maior de-vido ao formato convexo que se estende para fora do núcleo. Uma estrutura de retenção289 pode ser presa ao corpo de revestimento 279. A estrutura de retenção 289 pode com-preender quaisquer estruturas de retenção conforme aqui descrito, por exemplo, uma espiralcompreendendo uma liga de memória de formato super-elástico tal como Nitinol™. A estru-tura de retenção 289 pode ser revestida por imersão para tornar a estrutura de retenção 289biocompatível.

A figura 2L mostra uma vista lateral de um implante de liberação controlada 230com um núcleo de fármaco 232 compreendendo uma superfície entalhada côncava 232apara aumentar a área superficial exposta do núcleo, de acordo com uma modalidade dapresente invenção. Um corpo de revestimento 234 estende-se pelo menos em parte sobre onúcleo de fármaco 232. A superfície entalhada côncava 232a é formada numa extremidadeexposta do núcleo de fármaco 232 para dar uma área superficial exposta aumentada donúcleo de fármaco.

A figura 2M mostra uma mista lateral de um implante de liberação controlada 240com um núcleo de fármaco 242 compreendendo uma superfície côncava 242a com um canal242C aí formado a fim de aumentar uma área superficial exposta do núcleo, de acordo comuma modalidade da presente invenção. Um corpo de revestimento 244 estende-se pelo me-nos parcialmente, sobre o núcleo de fármaco 242. A superfície entalhada côncava 242a éformada numa extremidade exposta do núcleo de fármaco 232 para dar uma área superficialexposta aumentada do núcleo de fármaco. O canal 242C formado no núcleo de fármaco 242para propiciar uma áreas superficial exposta aumentada do núcleo de fármaco. O canal242C pode estender-se para a superfície entalhada côncava 242a tal como o canal 242C eproporcionar um aumento na área superficial do núcleo exposto à lagrimas ou membranalacrimal.

A figura 3a mostra um implante 310 compreendendo um corpo de revestimento 320com extensões 322, de acordo com uma modalidade da presente invenção. Extensões 322prendem o corpo de revestimento 320 ao elemento de retenção prendendo o núcleo próximodo local da punção. O corpo de revestimento 320 estende-se sobre o núcleo 330 para definiruma superfície exposta 332 do núcleo 330. Extensões 322 podem ser elásticas e encaixar oelemento de retenção e/ou elemento oclusivo para prender o núcleo do corpo de revesti-mento ao elemento de retenção para fixar o núcleo próximo do local de punção.

A figura 3B mostra um implante 350 compreendendo um elemento de retenção 380com uma extensão 382, de acordo com uma modalidade da presente invenção. A extensão82 prende um corpo de revestimento 360 e um núcleo 370. O corpo de revestimento 360estende-se sobre o núcleo 370 para definir uma superfície exposta 372 do núcleo 370. Asuperfície exposta 372 está disposta próxima da extremidade proximal do núcleo 370. Aextensão 382 estende-se para baixo para fixar o núcleo 370 e o corpo de revestimento 370.

Figuras 4a e 4B mostram uma vista em seção transversal de um implante 400 comum estrutura de retenção 430 que é mais curta em comprimento enquanto numa configura-ção perfilada em seção transversal grande do que uma configuração perfilada em seçãotransversal pequena, de acordo com uma modalidade da presente invenção. O implante 400inclui uma extremidade distai 402 e uma extremidade proximal 404. O implante 400 incluium núcleo de fármaco 410 e um corpo de revestimento 420. O corpo de revestimento 420cobre, pelo menos em parte, o núcleo de fármaco 410 e define uma superfície exposta 412do núcleo de fármaco 410. Um elemento oclusivo 440 pode ser preso e apoiado pela estru-tura de retenção 430. O elemento oclusivo 440 pode deslocar-se com a estrutura de reten-ção 430, por exemplo, quando o elemento de retenção 430 expandir-se de uma pequenaconfiguração perfilada para uma grande configuração perfilada. Em muitas modalidades, aestrutura de retenção e o elemento oclusivo são dimensionados para corresponder a umdiâmetro do canalículo, por exemplo, para combinação como um diâmetro do canalículo ouligeiramente maior do que o diâmetro do canalículo, de modo a ocluir o fluxo de fluido atra-vés do canalículo e/ou ancorar no canalículo.

Como se vê na Figura 4A, a estrutura de retenção 430 e o elemento oclusivo 440estão numa configuração perfilada pequena. Uma tal configuração perfilada pequena podeocorrer enquanto o elemento oclusivo e a estrutura de retenção soa colocados numa pontade uma ferramenta de inserção e cobertos para desenvolvimento.

O elemento de retenção 430 e o elemento oclusivo 440 estende-se por completo aolongo do comprimento do corpo de revestimento 420 e núcleo de fármaco 410. O elementode retenção 430 é preso ao corpo de revestimento 420 próximo da extremidade distai 402.Em muitas modalidades, a estrutura de retenção 430 e o elemento oclusivo 440 têm diâme-tros dimensionados para ajustar-se interiormente e deslizar com o canalículo enquanto naconfiguração de perfil pequena, e a estrutura de retenção e o elemento oclusivo podem serdimensionados para apoio dentro do canalículo, enquanto numa segunda configuração deperfil grande.

Como se vê na Figura 4B, a estrutura de retenção 430 e o elemento oclusivo 440estão numa grande configuração de perfil. Uma tal configuração de perfil grande pode ocor-rer quando o elemento oclusivo e a estrutura de retenção são colocados no canalículo. Naconfiguração de perfil grande, o comprimento do elemento oclusivo 440 e a estrutura de re-tenção 430 é mais curto do que na configuração de perfil pequena em uma distancia 450. Aextremidade proximal da estrutura de retenção 430 e do elemento oclusivo 440 pode desli-zar sobre o corpo de revestimento 420 quando o corpo de revestimento e a estrutura de re-tenção assumirem a grande configuração perfilada de modo que, a extremidade proximal donúcleo de fármaco 410 e o corpo de revestimento 420 estendem-se da estrutura de retençãoe elemento oclusivo. Em algumas modalidades, o corpo de revestimento é mais curto doque o núcleo de fármaco 410 pela distancia 450 de modo que mais do núcleo de fármacofique exposto, enquanto a estrutura de retenção e o elemento oclusivo estão na configura-ção de perfil pequeno. Nessas modalidades a estrutura de retenção e o elemento oclusivoretraem-se para expor o núcleo de fármaco.

As figuras 5A a 6 mostram modalidades de ferramentas que podem ser usadas pa-ra inserir muitos desses implantes conforme aqui descrito.

A figura 5A mostra uma ferramenta de inserção 500 para inserir um implante ao lo-cal de punção com um embolo 530 que pode ser comprimido, de acordo com uma modali-dade da presente invenção. A ferramenta de inserção 500 inclui um dilatador 510 que podeser inserido no local de punção para dilatar previamente o local de punção antes da inserçãode um implante. Um implante 520 pode ser pré-introduzido na ferramenta 500 antes da dila-tação do local de punção. Um fio interno 540 pode ser unido ao implante 520 para reter oimplante. Seguinte a pré-dilatação do local de punção com o dilatador 510, a ferramenta 500pode ser usada para inserir o implante 520 no local de punção. Embora o implante 520 este-ja posicionado no local de punção, o embolo 530 pode ser comprimido para encaixar o fio540 e liberar o implante 520 da ferramenta 500. Em algumas modalidades, o fio 540 podecompreender uma ponta de agulha afiada que penetra o implante 520. O implante 520 podecompreender um núcleo de fármaco com um material resiliente, por exemplo, silicone, demodo que o núcleo de fármaco contrai-se quando a agulha é removida.

A figura 5B mostra uma ferramenta de inserção 550 para inserir um implante 570 aolocal de punção com um embolo que pode deslizar, de acordo com uma modalidade da pre-sente invenção. A ferramenta de inserção 550 inclui um êmbolo 580 que pode deslizar dis-talmente para avançar o implante 570 ao lúmen. Um eixo 590 é conectado ao êmbolo 580para avançar o implante 570 distalmente quando o êmbolo 580 for avançado distalmente.Embora o local de punção seja dilatado com o dilatador 560, o embolo 580 pode ser avan-çado distalmente para colocar o implante 570 no lúmen canalicular próximo do local de pun-ção. Em algumas modalidades,pode ser prensado um botão para avançar distalmente oimplante ao lúmen, por exemplo, um botão conectado ao eixo 590 com um mecanismo intermediário.A figura 6 mostra uma ferramenta de inserção 600 para inserir um implante ao localde punção com um revestimento 610 que retrai-se para posicionar o implante no lúmen ca-nalicular, de acordo com uma modalidade da presente invenção. Pelo menos uma parte dorevestimento 610 é conformado para dilatar o local de punção. O revestimento 610 é dimen-sionado para prender um implante 610 numa configuração de perfil pequeno. A ferramentade inserção 600 inclui uma estrutura anular 615, que pode compreender uma parte de umcorpo 605 da ferramenta de inserção 600. O revestimento 610 e a estrutura anular 615 sãoconformados para dilatar o local de punção e freqüentemente compreendem superfíciespróximas inclinadas para dilatar o local de punção. O implante 620, revestimento 610 e es-trutura anular 615 podem ser inseridos, pelo menos parcialmente, ao local de punção paracolocar o implante no lúmen canalicular. A estrutura anular 615 está disposta sobre o reves-timento 610 de modo que o revestimento 610 possa ser retraído e deslizar sob a estruturaanular 615. Um batoque 625 pode ser ligado ao corpo 605 para reter o implante 620 na pro-fundidade desejada dentro do lúmen canalicular enquanto o revestimento 610 é retraídoproximamente para expor o implante 620.

Uma vez o implante 620 ter sido posicionado no lúmen canalicular na profundidadedesejada em relação ao local de punção, o revestimento 610 é retraído para expor o implan-te 610 no local desejado no lúmen canalicular. Um êmbolo 630 pode ser empregado pararetrair o revestimento 610. Um eixo 640 acopla mecanicamente o revestimento 610 ao êm-bolo 630. Assim, a retração do êmbolo 630 na direção proximal pode retrair o revestimento610 na direção proximal para expor o implante 620 no local desejado no lúmen canalicular.

O implante 620 pode ser quaisquer implantes conforme aqui descrito. Com freqüência, oimplante 620 compreenderá um membro resiliente que expande-se em uma configuração deperfil grande quando o revestimento 610 é retraído. Em muitas modalidades, a ferramentade inserção 600 pode incluir um dilatador para dilatar o local de punção antes da inserçãodo implante, e o dilatador pode ser posicionado numa extremidade da ferramenta de inser-ção que se opõe à extremidade introduzida com o implante, conforme descrito acima.

As figuras 7 A a 7C esquematicamente ilustram uma substituição de um núcleo defármaco 710 e um corpo de revestimento 720, de acordo com uma modalidade da presenteinvenção. Um implante 700 compreende um núcleo de fármaco 710, corpo de revestimento720 e uma estrutura de retenção 730. O implante 700 pode incluir uma estrutura de elemen-to de retenção e movível com uma estrutura de elemento de retenção 730. Com freqüênciaa estrutura de retenção 730 pode assumir uma primeira configuração de perfil anterior à im-plantação e uma segunda configuração de amplo perfil enquanto implantada. A estrutura deretenção 730 é mostrada na figura de amplo perfil e implantado no lúmen canicular Corpo derevestimento 720 inclui a extensão 725A e a extensão 725B de modo a afixar o corpo derevestimento e o núcleo de fármaco à estrutura de retenção 730 de modo que o corpo derevestimento e o núcleo de fármaco fiquem retidos pela estrutura de retenção 730. O núcleode fármaco 710 e o corpo de revestimento 720 podem ser removidos juntamente por extra-ção do núcleo de fármaco 10 proximalmente conforme mostrado pela seta indicativa 730. Aestrutura de retenção 730 pode permanecer implantada no tecido canicular após o núcleode fármaco 710 o corpo de revestimento 720 terem sido removidos conforme mostrado nafigura 7B. Um núcleo de reposição 760 e um corpo de revestimento de reposição 770 po-dem ser inseridos juntos conforme mostrado na figura 7C. Esta reposição pode ser desejá-vel após o núcleo de reposição 710 tiver liberado porções eficazes do agente terapêutico demodo que o suprimento de agente terapêutico no núcleo de fármaco tenha diminuído e oíndice dos agentes terapêutico liberado esteja próximo de um nível eficaz. O corpo de reves-timento de reposição 770 inclui a extensão 775A e a extensão 775B. O agente de núcleo defármaco de reposição 760 e o corpo de revestimento 770 podem ser adiantados distalmenteconforme mostrado por uma seta indicativa 790 de modo a inserir o núcleo de fármaco dereposição 760 e o corpo de revestimento de reposição 770 no interior da estrutura de reten-ção 730. A estrutura de retenção 730 permanece substancialmente na mesma posição en-quanto o núcleo de fármaco de reposição 760 e o corpo de revestimento de reposição 770são inseridos em um membro elástico 730.

As figuras de 8A a 8C mostram em perspectiva de um implante de liberação contro-lada, de acordo com uma modalidade da presente invenção. Conforme mostrado na figura8A, um instrumento em perspectiva 810 que está inserido na canícula 800 através de umapunção 800A. Um implante de liberação controlada 820 é carregado para uma ponta do ins-trumento em perspectiva 810, e um revestimento 810 cobre o implante de liberação contro-lada 820. Uma estrutura de retenção assume uma configuração de perfil pequeno enquantoo revestimento 812 está posicionado por cima da estrutura de retenção 830. Conforme mos-trado na figura 8B, um revestimento externo 812 de um instrumento em perspectiva 810 éextraído de modo a expor uma estrutura de retenção 830 de um implante de liberação con-trolada 820. A porção exposta de elemento de retenção 830 assume uma configuração deperfil amplo. Conforme mostrado na figura na Figura 8C, um instrumento em perspectiva810 foi removido e o implante de liberação controlada 820 está implantado no calículo 800.

Um núcleo de fármaco 840 é anexado à estrutura de retenção 830 e retida no canículo. Umcorpo de revestimento 850 cobre pelo menos uma porção de núcleo de fármaco 840 e nú-cleo de fármaco 840 libera um agente terapêutico a uma lágrima ou uma membrana de lá-grima em proximidade da punção 800A do canículo 800.

A figura 9A mostra um sistema de liberação de fármaco 900 com uma cobertura demodo a sustentar o núcleo de fármaco 920 e um elemento de retenção de hidrogel 910, deacordo com a realização da presente invenção. Em muitas realizações, o colar compreendesilicone. O núcleo de fármaco compreende um matriz com um agente terapêutico e podepossuir um revestimento conforme descrito acima. O elemento de retenção de hidrogel 910pode ser colocado dentro revestimento 930, e quando colocado na punção, o elemento deretenção de hidrogel 910 e expande à medida que ele absorve fluidos. O elemento de reten-ção pode compreender muitos materiais que dilatam. O revestimento age retendo a inserçãodo núcleo de fármaco e a barra de hidrogel juntos e previne que o membro de hidrogel tor-nando-se deslocado do sistema de liberação de fármaco montado. Conforme o hidrogel seexpande o colar de silicone dá uma leve permissão para expandir-se e ao mesmo tempoforma uma apertada restrição em torno do elemento de hidrogel de modo assim prever omovimento do hidrogel fora do revestimento. Na Figura 9A, o sistema liberação de fármacoé mostrado com o elemento de retenção de hidrogel na configuração de pré-inserção comum perfil débil para inserção através da punção no calículo. O hidrogel não é substancial-mente hidratado me uma configuração de perfil restrito e possui um teor de água de menosque 10%, por exemplo, 1%.

A figura 9B mostra o sistema de liberação de fármaco 900 como na figura 9A comum elemento de retenção de hidrogel 910 hidratado, de acordo com as realizações da pre-sente invenção Na configuração inserida o hidrogel é hidratado e expandido no calículo.

Esta expansão pode restritamente adequar-se a muitos tamanhos de pacientes devido àampla margem de expansão do hidrogel. Em muitas realizações, a membrana de siliconepode tomar formas adicionais de modo a ajudar com o posicionamento na punção. A confi-guração expandida, o hidrogel pode assumir uma concentração de equilíbrio de água, porexemplo, de cerca de 50% a 95% de água.

A Figura 9C mostra um sistema de liberação de fármaco 950 conforme na figura 9Acom uma membrana 954 compreendendo um colar de silicone 952 de modo a jazer no exte-rior da punção, de acordo com a realização da presente invenção. O colar pode ser adapta-do de modo que o dispositivo não se amolde tão profundamente na punção. Por exemplo, ocolar pode jazer no exterior da punção.

A figura 9D mostra um revestimento 966 de um sistema de liberação de fármaco960 com um redutor 962 na extremidade canicular distai do revestimento de modo a assistircom a inserção no local da punção e flanges 964 que situam-se no exterior da punção, deacordo com as realizações da presente invenção. O revestimento pode compreender muitosflanges, por exemplo, 2 flanges, 4 flanges, 8 flanges ou 16 flanges que podem ser amolda-dos de modo a jazer na exterior da punção.

A Figura 9E mostra um revestimento 974 de sistema de liberação de fármaco 970cm uma restrição 972 na extremidade canicular distai do revestimento de modo a reter oelemento de retenção de hidrogel no revestimento, de acordo com as realizações da presen-te invenção. A restrição 972 compreende uma flange para juntar o hidrogel quando o hidro-gel se expande. A restrição 972 pode também ser formado com abas pontiagudas e outrasprotrusões de modo a juntar o hidrogel à medida que o hidrogel precisa exteriorizar-se radi-almente a partir de um eixo do elemento de retenção de hidrogel.

A Figura 9F mostra um sistema de liberação de fármaco 980 com um elemento deretenção de hidrogel 982 durante a inserção no lúmen canicular 984, de acordo com as rea-lizações da presente invenção. O elemento de retenção é inserido através de uma aberturade punção 986 em uma configuração de perfil limitado.

O elemento de retenção compreende substancialmente um hidrogel seco na confi-guração de perfil limitado. Em muitas realizações, o sistema de liberação de fármaco com-preende flanges em uma extremidade do revestimento oposto ao elemento de retenção,conforme descrito acima, de modo que as flanges jazem no exterior da punção enquanto oelemento de retenção é expandido no lúmen canicular.

A Figura 9G mostra sistema de liberação de fármaco conforme a figura 9F com umelemento de retenção de hidrogel 982 expandido dirigindo a inserção para o lúmen canalicu-Iar de acordo com a realizações da presente invenção. O elemento de retenção de hidrogelé expandido de modo a juntar o revestimento e tem promovido uma leve deformação elásti-ca do revestimento de silicone elástico. O elemento de retenção de hidrogel necessita exte-riorizar-se com força suficiente de modo a causar uma leve deformação na parede do lúmencanicular 984.

Em muitas realizações, o sistema de liberação de fármaco compreende um sistemamodular que inclui um fármaco inserido e um tampão de punção comercialmente disponívelque pode acomodar o fármaco inserido. O fármaco inserido pode ser adaptado de modo acolocar um orifício no tampão de punção, e pode ser mantido no lugar através de um ajustede interferência entre o diâmetro externo do fármaco inserido e o diâmetro interno do orifíciodo tampão de silicone. O sistema montado pode ser embalado e esterilizado e encaminhadoaos profissionais de saúde de acordo com a presente configuração.

Em muitas realizações, um tampão de punção para tratamento de um olho ressecado compreende um material dilatável conectado a uma corpo de revestimento sem umnúcleo de fármaco, por exemplo, muitos dos materiais dilatáveis e corpos de revestimentodescritos nas Figuras de 9A a 9G. Em algumas realizações, o olho ressecado pode ser tra-tado com muitos dos tampões de punção conforme aqui descritos em que o núcleo não in-clui um agente terapêutico aqui compreendido. Em muitas realizações o corpo de tubo éajustado a obstruir a punção de modo a tratar um olho ressecado. Em algumas realizações,o corpo pode ser menor que a punção de modo que o hidrogel dilatável pode obstruir a pun-ção. O corpo pode compreender uma protrusão, compreendendo um flange, borda, pás ouanálogo que é moldado para permanecer no exterior da punção enquanto o corpo é posicio-nado no local da punção, de modo a facilitar a remoção do tampão do corpo e a estrutura deretenção da punção enquanto o elemento de retenção de hidrogel é dilatado. Operar emrelação à presente invenção sugere que tampões de punção atuais compreendendo hidrogelpodem ser difíceis de remover à medida que o hidrogel pode desprender, e a as estruturasaqui descritas para reterem o hidrogel com um corpo podem facilitar a remoção do elementode retenção de hidrogel dilatado.

A Figura 10A mostra o inserto de núcleo de fármaco 1010 para uso com um tampãode punção de acordo com a realização da presente invenção. O inserto do núcleo de fárma-co pode compreender um revestimento de fármaco 1014 compreendendo poliimida e/oumuitos dos materiais que são substancialmente impermeáveis ao agente terapêutico con-forme acima descrito. O núcleo de fármaco compreende muitos dos modelos acima descri-tos, por exemplo, uma barra cilíndrica. Uma membrana de cianoacrilato pode ser aplicada auma das extremidades do inserto do núcleo de fármaco. Um extremidade oposta do insertode núcleo de fármaco é exposto de modo a permitir a difusão do agente terapêutico na lá-grima do olho conforme acima descrito. Em uma realização específica, o inserto de núcleode fármaco compreende um formatado seccional, por exemplo, um diâmetro de cerca de 0,3mm. Um comprimento do inserto do núcleo de fármaco é de cerca de 0,9mm.

O inserto de fármaco pode compreender tubo de poliamida fino revestido com umnúcleo de fármaco Latanoprost disperso em Nusil 6385 (MAF970), um silicone sólido degradação medica que serve como matriz para o direcionamento da droga. A extremidadedistai do inserto de fármaco pode ser veado com uma membrana de adesivo de uso medicoLoctite 4305 sólido. À medida que inserto de fármaco pode ser colocado dentro do orifício dotampão de punção, o adesivo Loctite 4305 pode não entrar em contato com o tecido ou amembrana de lágrima. O diâmetro interno do inserto de droga pode ser de 0,32 mm; o com-primento pode ser de 0,95 mm. Nas três realizações, a concentração de Latanoprost podeser testada clinicamente: núcleo de fármaco contendo 3.5; 7 ou 14 pg de Latanoprost. Emmuitas realizações, um índice de eluição completa pode ser de aproximadamente 100ng/dia, e o núcleo de fármaco pode compreender 14 ug de Latanoprost, de modo que o fár-maco pode ser direcionado para ~ 120 dias. O peso completo do núcleo de fármaco, incluin-do o Latanoprost, pode ser de aproximadamente 70 ug. O peso do inserto de fármaco inclu-indo o revestimento de poliamida pode ser de aproximadamente 10 ug.

Todos os materiais presentemente sendo usados na construção do inserto de drogasão materiais de uso medico que foram submetidos a testes de segurança/toxicidade. A ta-bela abaixo resume a biocompatibilidade dos testes realizada pelos fabricantes dos materi-ais insertos de fármaco.

Em muitas realizações, o núcleo de fármaco pode compreender silicone. O Latano-prost, em concentrações desejadas, podem ser dispersas em um silicone Nusil 6385 curado,injetado em um revestimento de poliimida e curado a temperatura ambiente. Este métodopode resultar em uma matriz de silicone sólido compreendendo concentrações desejadas deLatanoprost.

Em muitas realizações, o revestimento pode compreender poliimida. Revestimentode poliimida pode abrigar o núcleo de Faraco de modo a prover sustentação estrutural euma barreira para a difusa lateral do fármaco. O diâmetro interno do revestimento pode serde 0.32 mm e a espessura da parede pode ser de 0,013 mm.

A figura 10B mostra um tampão de punção 1020 compreendendo uma cavidade in-terna 1022 com um formato cilíndrico, de acordo com as realizações da presente invenção.

A cavidade 1022 é moldada de forma a receber o inserto de núcleo de fármaco 1010 comum ajuste de fração. O tampão de punção 1020 pode compreender muitos dos tampões depunção comercialmente disponíveis, por exemplo, tampão de Punção de Lágrima Medtronic,o "Sistema de Obstrução de Punção Parasol" à disposição pela Odissey de Memphis1 TN1 e/ou tampão Visão de Águia da Eagle Vision de Memphis, N. Em algumas realizações o tam-pão de punção compreende um tampão de punção usual, por exemplo, tampões comunsadaptados que são selecionados em resposta a medições dos usuários. Em muitas realiza-ções, o tampão de punção possui um comprimento de cerca de 2 mm e uma espessura decerca de 1 mm.

A figura 10C mostra um tampão de punção conforme na figura 10b com núcleo defármaco como na Figura 10A inserido no mesmo, de acordo com a realizações da presenteinvenção. Em muitas realizações, a inserção e a remoção do sistema de direcionamento defármaco pode ser realizado de uma maneira similar como outro tampão de fármaco comer-cialmente disponível. O tampão pode ser inserido no local da punção usando fórceps ou uminstrumento de inserção, por exemplo, uma ferramenta conforme mostrada acima com for-mato de agulha moldada para inserção no núcleo. Quando colocado no local da punção su-perior (ou inferior) do olho, a extremidade proximal do núcleo de fármaco fica exposto aofluido de lágrima. À medida que as lágrimas entram em contato com a superfície próximaexposta do núcleo de fármaco, o agente terapêutico, por exemplo, Latanoprost. É lentamen-te eluído. O sistema de direcionamento de fármaco pode ser removido pelo uso de fórceps.

A Figura 11 mostra um sistema de direcionamento de fármaco de tampão de pun-ção 1100 compreendendo um núcleo de fármaco 1140, e uma estrutura de retenção queinclui um revestimento 1110 com abas 1112 formadas no mesmo, de acordo com a realiza-ções da presente invenção. Em muitas realizações, a estrutura de retenção também podecompreender um elemento de retenção de hidrogel 1120. Pás 1112 podem limitar a pene-tração do dispositivo no local da punção de modo que as abas jazem no exterior da punçãoenquanto o dispositivo fica retido com o elemento de retenção de hidrogel no lúmen canali-cular. Em muitas realizações pás 1112 previnem a extremidade proximal do tampão a partirdo distanciamento de migração para o lúmen canalicular.

Pás 1112 podem ser úteis na remoção do dispositivo. Um protetor pode sr incluídopróximo à extremidade distai do dispositivo para limitar a expansão distai do hidrogel. Umasutura 1130 pode ser estendida a partir da extremidade proximal para a extremidade distaide modo a reter o núcleo de fármaco e o revestimento interno do elemento de retenção dehidrogel 1110.

A figura 12 mostra um estrutura de retenção 1200 compreendendo um revestimento1210 com abas 1212 e hidrogel 1220, de acordo com a realizações da presente invenção. Aestrutura de retenção 1200 pode estar combinada com muitas dos núcleo de fármaco acimadescritos. O revestimento 1210 compreende invólucro anular que cobre o hidrogel 1220. Ohidrogel 1220 pode possuir um formato cilíndrico de modo a ajustar-se ao revestimento in-terno 1210. Enquanto o hidrogel for seco, a estrutura de retenção 1200 permanece em umaconfiguração de perfil limitado. As abas 1212 definem um abertura no revestimento 1210que permite que a água entre no hidrogel 1220 quando o revestimento 1210 for inserido napunção. Em algumas realizações, o revestimento pode também compreender um compo-nente hidrogel adicionado ao silicone do revestimento de modo que o revestimento tambémse expanda para melhorar a retenção.

A Figura 12B mostra uma estrutura de retenção conforme na figura 12A com abas121'2 que necessitam exteriorizarem-se radialmente em resposta à hidratação do materialde hidrogel, de acordo com a realizações da presente invenção. Quando a água adentraatravés da abertura no revestimento 1210, o hidrogel 1220 se expande para fazer com que aabas 1112 se exteriorizem radialmente. A estrutura de retenção pode aderir à parede lumi-nar de modo a reter o dispositivo de eluição de fármaco nos canalículos. À medida que ohidrogel necessita exteriorizar-se, o hidrogel se expande para as aberturas próximas dasabas de modo que o hidrogel fica retido no revestimento.

A Figura 12C mostra ma estrutura de retenção 1250 compreendendo um revesti-mento 1260 com abas e um membro de expansão hidrogel anular 1270, de acordo com arealizações da presente invenção. Enquanto a estrutura 1250 permanece seca, a estruturaretém uma configuração de perfil limitado. O núcleo de fármaco pode ser compreendidodentro do revestimento anular conforme descrito acima.

A figura 12D mostra uma estrutura de retenção como em 12C compreendendo umrevestimento com abas e um membro de expansão de hidrogel anular, de acordo com reali-zações da presente invenção. Por sobre a hidratação do membro de expansão de hidrogelanular 1270, o membro de expansão de hidrogel anular necessita exteriorizar-se contraditó-rio às abas 1262 de modo a empurrar as abas contra a parede luminal.

A Figura 13 mostra um dispositivo de direcionamento de fármaco 1300 com umaestrutura de retenção compreendendo um elemento de retenção de hidrogel 1330, um re-vestimento 1320 com orifícios transversais 1322 no mesmo e abas de bloqueio 1334 e/ouflanges para reterem o hidrogel no lugar por sobre a expansão do hidrogel de acordo com arealizações da presente invenção. O dispositivo de direcionamento de fármaco 1300 com-preende um inserto de núcleo de fármaco 1310 conforme descrito acima. Orifícios transver-sais 1322 permitem que a água passe e hidrate o elemento de retenção de hidrogel 1330conforme descrito acima. A expansão do elemento de retenção de hidrogel necessita quealgum hidrogel em contraditório ao revestimento 1320 e através dos orifícios transversais1322 de modo que o elemento de retenção de hidrogel seja amparado ao revestimento 1320em resposta à expansão do hidrogel. Abas de bloqueio 1334 atam-se ao elemento de reten-ção de hidrogel 1330 à medida que o elemento de retenção se expande para amparar o e-Iemento de retenção de hidrogel 1330 para o revestimento 1320 me resposta à expansão doelemento de retenção de hidrogel.

A Figura 14 mostra um tampão de punção 1400 com núcleo de fármaco 1410 ebarbatana de retenção 1420, de acordo com a realizações da presente invenção. Barbata-nas de retenção 1420 podem compreender um material resiliente, por exemplo, silicone.Núcleo de fármaco 1410 pode compreender muitos dos núcleo de fármaco descritos acimae um revestimento acima pode ser posicionado por sobre do núcleo de fármaco de modo adefinir uma área exposta conforme descrita acima.

A Figura 14B mostra um tampão de punção 1400 conforme na figura 14A barbata-nas de retenção dobradas em sentido contrario de modo a reter o tampão 1400 enquanto otampão é inserido em um lúmen canalicular 1450. As barbatanas de retenção são inclinadasproximalmente para a punção. O sentido contrario das barbatanas 1420 podem perfurar odispositivo no lúmen de modo a prever a migração. Em algumas realizações, o tampão podecompreender um revestimento com abas conforme descrito acima.

CORPO DE REVESTIMENTO

O corpo de revestimento compreende formas e materiais apropriadas de modo acontrolar a migração do agente terapêutico do núcleo de fármaco. O corpo de revestimentoaloja o núcleo e pode ajustar-se confortavelmente no sentido contrario ao núcleo. O corpode revestimento é feito de um material que é substancialmente impermeável ao agente tera-pêutico de modo que o índice de migração do agente terapêutico pode ser expressivamentecontrolado pela área de superfície exposta do núcleo de fármaco que não está coberta pelocorpo de revestimento. Em muitas realizações, a migração do agente terapêutico através docorpo de revestimento pode ser de cerca de 1/10 da migração do agente terapêutico atravésda superfície exposta do núcleo de fármaco ou menos, com freqüência sendo um centésimoou menos. Em outras palavras, a migração do agente terapêutico através do corpo de reves-timento é pelo menos em cerca de uma ordem de magnitude de menos que a migração doagente terapêutico através da superfície exposta do núcleo de fármaco. Materiais corpo derevestimento adequados incluem poliimida, tereftalato de polietileno (doravante denominadoPET). O corpo de revestimentoPossui uma espessura, conforme definido a partir da superfície de revestimento ad-jacente ao núcleo em oposição à superfície de revestimento afastada do núcleo, de cerca de0,00025 "a cerca de 0.0015". O diâmetro total do revestimento que se estende através dasfaixas de núcleo de cerca de 0.2 mm a cerca de 1.2 mm. O núcleo pode ser formado poruma capa revestindo o núcleo no material de revestimento. Alternativamente ou em combi-nação, o corpo de revestimento pode compreender um tubo e um núcleo introduzido no re-vestimento, por exemplo, como um liquido ou sólido que pode ser movimentado suavemen-te, injetado e/ou extrusado no tubo de corpo de revestimento. O corpo de revestimento podetambém ser movimentado em torno do núcleo, por exemplo, movido coberto em torno donúcleo pré-formado.

O corpo de revestimento pode sr provido com características adicionais de modofacilitar o uso do implante. Por exemplo, o corpo de revestimento pode receber um núcleode fármaco que cambiável enquanto a estrutura de retenção e o corpo de revestimento per-manece no paciente. O corpo de revestimento é freqüente e rigidamente atado à estruturade retenção conforme descrito acima, e o núcleo e cambiável à medida que a estrutura deretenção retém o corpo de revestimento. Em uma realização específica, o corpo de revesti-mento pode ser provido com protrusões externas as quais aplicam força ao corpo de reves-timento quando prensado e ejeta o núcleo do corpo de revestimento. Um outro núcleo defármaco no corpo de revestimento. Em muitas realizações, o corpo de revestimento e/ou aestrutura de retenção pode possuir uma característica que a distingue, por exemplo, umadistinta cor, de modo a mostrar a localização de forma que o lugar do corpo de revestimentoe/ou estrutura de retenção no canalículo ou outra estrutura de tecido do corpo pode serprontamente detectada pelo paciente. O elemento de retenção e/ou corpo de revestimentopode compreender pelo menos uma marca de modo a indicar a profundidade da localizaçãono canalículo de forma que o elemento de retenção e/ou corpo de revestimento possa serposicionado da uma profundidade desejada baseada em pelo menos uma marca

ESTRUTURA DE RETENÇÃO

A estrutura de retenção compreende um material apropriado que é moldado e for-matado de modo que o implante possa ser facilmente posicionado na localização do tecidodesejada, por exemplo, o canalículo. A estrutura de retenção está mecanicamente em pers-pectiva e tipicamente se expande a um formato seccional transversal desejada, por exem-plo, com a estrutura de retenção compreendendo uma liga de memória de forma superelás-tica do tipo Nitino ™. Outros materiais além do Nitino™ podem ser usados, por exemplo,materiais resilientes ou polímeros, metais plasticamente deformáveis ou polímeros, políme-ros de memória formatável, de outros, de modo a prover a expansão desejada. Em algumasrealizações polímeros moldáveis e fibro-revestíveis disponíveis pela Biogeneral, Inc. SanDiego, Califórnia também pode ser usado. Muitos metais tais como aço inoxidável e liga me-tática sem memória de formatação podem ser usadas e prover a expansão desejada. Estacapacidade de expansão permite o implante para ajuste em estruturas de tecidos ocos detamanhos variados, por exemplo, canalículos variando de 0,3 mm a 1,2 mm (quer dizer umtamanho ajusta todos). Embora uma simples estrutura de retenção possa ser feita para ajus-tar o canalículo a partir de 0,3 a 1,2 mm e mais, uma pluralidade de estrutura de retençãoalternativamente selecionada podem ser usados para ajustar esta variação, se desejado,por exemplo, uma primeira estrutura de retenção para canalículos de 0,3 a cerca de 0,9 mme uma segunda estrutura de retenção para canalículos de cerca de 0,9 mm a 1,2 mm. A es-trutura de retenção possui um comprimento para uma estrutura não anatômica a qual a es-trutura de retenção apega-se, por exemplo, um comprimento de cerca de 0,3 mm para estru-tura de retenção posicionada em proximidade à punção do canalículo. Para estruturas ana-tomicamente diferentes, o comprimento pode ser apropriado para prover uma adequadaforça de retenção, por exemplo, de 1 mm a 15 mm como comprimentos apropriados.

Embora o corpo de revestimento e núcleo de fármaco estejam atados a uma extre-midade de estrutura de retenção, conforme descrito acima, em muitas realizações a outraextremidade da estrutura de retenção não esta atada ao núcleo de fármaco e corpo de re-vestimento de modo que a estrutura de retenção pode deslizar por sobre a corpo de reves-timento e núcleo de fármaco enquanto a estrutura de retenção se expande. Esta capacidadede deslizamento em uma extremidade é desejável como a estrutura de retenção pode enco-lher em comprimento conforme a estrutura de retenção se expande em espessura de modoa assumir a espessura seccional transversal desejada. Contudo, deve ser notado que mui-tas realizações podem empregar um corpo de revestimento que não desliza naturalmentepara o núcleo.

Em muitas realizações, a estrutura de retenção pode ser extraída do tecido. Umaprotrusão, por exemplo, um gancho, um laço, ou um anel, podem se estender da estruturade retenção de modo a facilitar a estrutura de retenção.

Em muitas realizações o revestimento e a estrutura de retenção podem compreender duas partes.

ELEMENTO OCLUSIVO

O elemento oclusivo compreende um material apropriado que é moldado e forma-tado de modo que o implante pode pelo menos parcialmente inibir, até mesmo o bloco, ofluxo ou fluido através da estrutura de tecido oco, por exemplo, fluido Iacrimal através docanalículo . O material de obstrução mostrado é membrana fina dilatada de um material bio-compatível, por exemplo, silicone, que pode expandir e contrair-se com a estrutura de reten-ção. O elemento de obstrução é formado como um tubo fino de material que se desliza porsobre a extremidade da estrutura de retenção e apoiada a uma extremidade da estrutura deretenção conforme descrita acima. Alternativamente, o elemento de obstrução pode ser for-mado por revestimento de imersão a estrutura de retenção em um polímero de biocompatí-vel, por exemplo, polímero de silicone. A espessura do elemento de obstrução pode estar nafaixa de cerca de 0,01 a acerca dd 0,15mm, e com freqüência em cerca de 0,05 mm a 0,1mm.

AGENTES TERAPÊUTICOS

Um agente terapêutico pode compreender um fármaco pode ser qualquer um dosseguintes ou seus equivalentes, derivados ou análogos, incluindo, medicamentos anti-glaucoma, (por exemplo, agonistas adrenérgicos, antagonistas adrenérgicos (beta bloquea-dores), inibidores de anidrase carbônica (CAIs, sistêmicos e tópicos), parassimpatomiméti-cos, prostaglandinas, e lipídeos hipotensores, e combinações dos mesmos) agente antimi-crobianos (por exemplo, antibiótico, antiviral, antiparasíticos, , etc), um corticosteróide ououtro antiinflamatório (por exemplo, NSAID), um descongestionante (por exemplo, vaso-constritor), um agente que previne das modificações de uma resposta alérgica (por exemplo,antiístaminico, inibidor de citocina, inibidor de leucotrieno, inibidor de IgE, imunomodulador),um estabilizador de célula tronco, cicloplégico ou análogos. Exemplos de condições quepodem ser tratadas com o(s) agente(s) terapêuticos incluem, porém não se limitam, a glau-coma, tratamento pré e pós-cirúrgico, olhos ressecados e alergias. Em algumas realizações,o agente terapêutico pode ser um lubrificante ou tensoativo, por exemplo, um lubrificantepara tratar olhos secos.

Agentes terapêuticos exemplares incluem, porém não se limitam a, inibidores trom-bin, agente antitrobogênicos; agentes trombolíticos; agentes fibrinolíticos; inibidores vasoes-pamos; vasodilatadores; agentes antihipertensivos; agentes antimicrobianos, tais como anti-bióticos (tais como tetraciclina, clorotetraciclina, bacitracina, neomicina, polimixina, cefalexi-na, oxitetraciclina, cloranfenicol, rifampicina; ciprofloxacina; tobramicina, getamicina; eritro-micina, penicilina, sulfonamidas, sulfodiazina; sulfacetamida, sulfametiozol, sulfisoxazol, ni-trofurazona, propionato de sódio); antifúngicos (tais como anfotericina B e miconazole), eantivirais (tais como trifluorotimidina de idoxuridina, aciclovir, ganciclovir, interferon) inibido-res de receptores de glicoproteina de superfície; agentes antiplaquetários, antimitóticos; ini-bidores de microtubulos; agentes anti-secretores; inibidores ativos; inibidores de remodela-ção; nucleotídeos anti-sentido; anti-metabólitos; antiproliferativos (incluindo agentes antian-giogenesis); agentes quimioterapêuticos anticâncer; antiinflamatórios (tais como hidrocorti-sona, acetato de hidrocortisona, 21-fosfatos dexametazona fluocinolona; medrizona, metil-prednizolona, 21-fosfato prednizolona; acetato prednizolona, fluorometalona, betametazona,triamcinolona, triamcinolona acetonida); antiinflamatórios não esteroidais (NSAIDs) (tais co-mo salicilato, indometacina, ibuprofen, diclofenaco, fluorbiprofeno; piroxicam indometacina,ibuprofen, naxopren, piroxicam e nabumetona). Tais esteróides antiinflamatórios contempla-dos para uso na metodologia da presente invenção, incluem acetonida triamcilona (nomegenérico) e corticosteróides que incluem, por exemplo, triamcinolona, dexametazona, fluoci-nolona; cortisona; prednizolona; flumetolona, e derivados dos mesmos; antialérgicos (taiscomo cromoglicato de sódio, antazolina; metaprilina; clorofeniramina; cetrizina, pirilamina,profenopiridamina); agentes antiproliferativos (tais como ácido 1,3-cis-retinóico; 5-fluorouracil, taxol, rapamicina, mitomicina C e cisplatina); descongestionantes (tais comofenileprina; nafazolina, tetrahidrazolina); mióticos e anti-colinesterase (tais como pilocarpina,salicilato; carbachol, cloreto de acetilcolina; fisostigmina; eserina; diisopropila fluorofosfato,fosfolina iodina; brometo de demecarium); antinoplasticos (tais como cisplatina; fluorouraci-la3; drogas imunológicas (tais como vacinas e imuno-estimulantes); agentes hormonais (taiscomo estrógenos; - estradiol, progestational, progesterona, insulina, calcitonina, hormônioparatireóide, fator de liberação hipotálamo vasopressor e peptídeo); agentes imunossupres-sivos crescimento de hormônios antagonistas, fatores de crescimento (tais como fator decrescimento epidermal, fator de crescimento fibroblasto, fator de crescimento derivado deplaquetas, fator beta de crescimento de transformação, somatotrapina, fibronectina); inibido-res de angiognesis (tais como angioestatina, acetato anecortavo, trombospondina, anticorpoanti-VEGF) agonistas de dopamina; agentes radioterapêuticos; peptídeos, proteínas; enzi-mas; matriz extracelular; componentes; inibidores de ACE; retiradores de radicais livres;quelantes; antioxidantes; anti polimerases; agentes de terapia fotodinamicos; agentes deterapia de genes; e outros agentes terapêuticos tais como prostaglandinas, antiprostaglan-dinas, precursores de prostaglandinas, incluindo fármacos incluindo beta-bloqueadores taiscomo Timolol, betoxolol, levobunol, atenolol, e prostaglandinas); análogas tais como Bima-toprost, travoprost, Latanoprost etc. inibidores de anidrase carbônica, tais como acetazola-mida, dorzolamida, brinzolamida, metazolamida, diclorofenamida, diamox; e neuroprotetorestais como lubezol, nimodipina e compostos relacionados; e parassimpatomimeticos tais co-mo pilocarpina, carbacol, fisostigmina e outros.

A quantidade de fármaco associado com dispositivo de direcionamento de fármacopode variar de acordo com o agente em particular, os benefícios terapêuticos desejados e otempo durante o qual o dispositivo é intencionado direcionar a terapia. À medida que os dis-positivos de acordo com a presente invenção apresentam uma variedade de formas, tama-nhos e mecanismos de direcionamento, a quantidade de fármaco associada com o dispositi-vo dependerá da doença em particular ou da condição a ser tratada, e a dosagem e duraçãoque é desejada para se obter o efeito terapêutico. De forma geral. A quantidade de fármacoé de pelo menos a quantidade de fármaco que é liberada do dispositivo, sendo eficaz parase obter os efeitos sistêmicos ou fisiológicos desejados no local farmacológico.

Realizações do sistema de direcionamento de fármaco de acordo com a presenteinvenção pode ser adaptado de modo a prover o direcionamento do fármaco a uma taxadiária que esteja substancialmente abaixo da porção terapeuticamente eficaz do tratamentode modo a prover uma faixa terapêutica ampla com uma larga margem de segurança. Porexemplo, muitas realizações tratam o olho com níveis terapêuticos por períodos extensosque são não mais que 5 ou 10 por cento da dosagem em gota diária. Em conseqüência,durante o bolus inicial ou período de limpeza de cerca de um a três dias, o implante podeeluir o agente terapêutico a uma taxa que é substancialmente maior que o níveis de libera-ção sustentados e bem abaixo da dosagem em forma de gota de diária. Por exemplo, comum nível de liberação sustentado médio de 100 ng por dia, e uma taxa de liberação inicial de1000 a 1500 ng por dia, a quantidade de fármaco inicialmente liberada é menos que 2500ng de fármaco pode estar presente em uma gota direcionada ao olho. Este contumaz uso deníveis de liberação sustentado substancialmente abaixo da quantidade de droga em umagota e/ou gotas administrada diariamente permite que o dispositivo a liberar uma quantidadeterapeuticamente benéfica do fármaco de modo a se obter o benefício terapêutico desejadocom uma ampla margem de segurança, enquanto assim evitando-se uma inadequada ouexcessiva quantidade do fármaco no local ou região pretendido.

Por um período extenso de tempo pode significar um período de tempo relativa-mente curto, por exemplo, minutos ou horas (tais como com o uso de um anestésico), pordias ou semanas (tais como o uso do antibióticos pré- ou pós-cirúrgicos), esteróides ouNSAIDs e assemelhados ou mais duradouros (tais como no caso de tratamentos de glau-coma), por exemplo, meses ou anos (em uma base recorrente de uso do dispositivo)

Por exemplo, um fármaco tal como maleato de Timolol, um agente de bloqueio re-ceptor adrenérgico (não seletivo) beta 1 e beta 2 pode ser usado no dispositivo para umaliberação acima de um período de tempo extenso tal como 3 meses. Três meses é um tem-po despendido relativamente típico entre as visitas dos profissionais da área ao paciente deglaucoma submetendo-se a uma terapia de gota típica com um fármaco para glaucoma,embora o dispositivo possa prover tratamento por quer longas ou curtas durações. No casode três meses, um concentração de 0.25% de Timolol traduz de 2.5 a 5 mg/1000 ul, tipica-mente sendo 2,5 mg/1000 ul. Uma gota de Timolol para aplicação tópica está comumentena faixa de 40 a 60ul, tipicamente sendo 50 ul. Desta forma, pode ser .08-0, 1,5 mg, tipica-mente sendo 0.125 mg de Timolol em uma gota. Pode ser de aproximadamente 8% (opcio-nalmente 6-10%) da gota colocada no olho após 5 minutos, algo cerca de 10 ug do fármacofica disponível por aquele tempo. Timolol pode possuir uma biodisponibilidade de 30-50%, oque significa de 1.5 a 7.5 ug, por exemplo 4 ug do fármaco está disponível para o olho. Ti-molol é geralmente aplicado duas vezes ao dia, assim 8 (ou 3015) ug fica disponível ao olhoa cada dia. Contudo, um dispositivo de direcionamento pode conter de 2170 a 1350 ug, porexemplo 720 ug, do fármaco por uns 90 dias, ou 3 meses., uma liberação estendida. O fár-maco seria contida dentro do dispositivo e eluído baseado no polímero ou concentração dehidrogel/fármaco. O fármaco pode ser similarmente contido no dispositivo e eluído por hidro-cloreto de olopatadina (Patanol ® e outros fármacos de modo similar ao Timolol).

Comercialmente soluções de Timolol maleato disponíveis estão à disposição empreparações de 0,25% e 0,5%m, e a dosagem inicial pode ser de 1 gota duas vezes ao diade uma solução de 0,25%. Uma concentração de 0,25% de Timolol é equivalente a 2,5 mgpor 1000 ul. Uma quantidade liberada sustentada de Timolol liberada a cada dia de núcleode fármaco pode ser de cerca de 3 a 15 ug a cada dia. Embora a quantidade liberada sus-tentada direcionada a cada pelo dispositivo pode variar, o direcionamento liberado sustenta-do de cerca de 8 ug por dia corresponde à cerca de 3,2% do 0,250 mg de Timolol aplicadocom duas gotas de uma solução de 0,25%.

Por exemplo no caso, do Latanoprost (Xalatan), um análogo de prostaglandina F2a,esta medicação para glaucoma possui concentrações que são de cerca de 1/10 do Timolol,a quantidade de fármaco no dispositivo implantável, dependendo da biodisponibilidade, seriasignificantemente menos - aproximadamente 20 - 135 ub - para Latanoprost e outro análo-gos prostaglandinas. Isto também conduz a um dispositivo que pode quer ser menor

que um requerido para um direcionador beta bloqueador o pode alojar mais fárma-cos por um longo período de liberação.

Uma gota de Xalatan contém cerca de 2,5 ug de Latanoprost, considerando um vo-lume de gota de 50 ul. Contudo considerando que cerca de 8% de 2,5 ug está presente 5minutos após a instilação, somente cerca de 200 mg de fármaco permanece no olho. Base-ado nos experimentos clínicos de Latanoprost, esta quantidade é eficaz em reduzir o IOPpor pelo menos 24 horas. O Laboratório Pfizer/Pharmacia realizou diversos estudos de do-se/resposta em apoio ao NDA para o Xalatan. As doses variaram de 12.5 ug/ml a 115 ug/mlde Latanoprost. O dose atual de Latanoprost, 50 ug /ml, administrada uma vez por dia, foimostrada como ótima. Contudo, ainda que doses inferiores a 12.5ug/ml QD ou 15 ug/ml BIDsubstancialmente deu cerca de 60 - 75% da redução de IOP de dose de 50 ug/ml QD. Ba-seado no referido acima, uma concentração de 12,5-ug/ml provê 0,625 ug de Latanoprostem uma gota de 50 ul, que resulta em somente 50 ng (8%) do fármaco permanecendo noolho após 5 minutos.

Em muitas realizações, as concentrações de Latanoprost são de cerca de 1/100 ou1 por cento, do timolol, e em realizações especificas as concentrações de Latanoprost podeser de cerca de 1/50, ou 2 por cento de Timolol. Por exemplo, as preparações de soluçãodisponíveis comercialmente de Latanoprost estão disponíveis em concentrações de 0,005%,com freqüência direcionadas com um gota no olho. Em muitas realizações, a concentraçãoterapeuticamente eficaz de um fármaco liberado do dispositivo por dia pode ser de cerca de1/1000 de /timolol, cerca de 30 a 150 ng por dia , por exemplo 80 ng, considerando o Iacri-mejamento e a biodisponibilidade similar ao Timolol. Por exemplo , a quantidade de fármacono dispositivo implantável , pode ser significativamente menor - aproximadamente 1% a 2%de Timolol, por exemplo 2.7 a 13.5 ug, e pode também ser cerca de 3 a 20 ug, por Latano-prost e outros análogos prostaglandinas. Contudo a quantidade de liberação sustentada daLatanoprost liberada a cada dia pode variar, uma liberação sustentada de 80 ug por dia cor-responde à cerca de 3,2% do 2.5 ug de Patanoprost aplicada com uma simples gota de umasolução a 0.005%.

Por exemplo, no caso de Bimatoprost (Lumigan)1 um análogo a prostaglandinaprostamida sintética, esta medicação para glaucoma pode possuir concentrações que são1/20 ou menos que o do Timolol. Contudo, a quantidade de fármaco concentrado no disposi-tivo de liberação estendida para um período liberado extenso de 3 a 6 meses, dependendobiodisponibilidade por ser significativamente menor, aproximadamente 5 - 30 ug etipicamente 10 - 20 ug - para bimatoprost e análogos e derivados dos mesmos. Emmuitas realizações, o implante pode alojar mais fármacos para um período de libe-ração sustentado, por exemplo 20-40 ug por um período de liberação sustentada de 6 a 12meses com Bimatoprost e seus derivados. Isto diminui em concentração de fármaco podetambém conduzir a um dispositivo menor que um requerido para um direcionador beta blo-queador.

Concentrações de solução comercialmente disponíveis de Bimatoprost são 0,03%em peso, com freqüência libera uma por dia. Contudo a quantidade de liberação sustentadad Bimatoprost liberada a cada dia pode variar, uma liberação sustentada de 300 ng por diacorresponde à cerca de 2% do 15 ug de Bimatoprost aplicado com uma simples gota deuma solução a 0,03%. A atividade em relação à presente invenção sugere que mesmo do-ses de liberação sustentada menor de Bimatoprost pode prover pelo menos alguma reduçãona pressão intra-ocular, por exemplo 20 a 200 ng de Bimatoprost e dosagens de liberaçãosustentada diariamente de 0,2 a 2% da dosagem de gota diária.

Por exemplo, no caso de Travoprost (Travatan), a F2a análoga prostaglandina, estemedicamento para glaucoma pode possuir concentrações que são 2% ou menos que aquelado Timolol. Por exemplo, concentrações de solução comercialmente disponíveis são de0,004%, com freqüência liberada uma vez por dia. Em muitas realizações, a concentraçãoterapeuticamente eficaz de fármaco liberado do dispositivo por dia pode ser cerca de 65 ug,considerando o lacrimejar e biodisponibilidade similar ao Timolol. Contudo a quantidade defármaco no dispositivo implantado, dependendo da biodisponibilidade,poderia ser significati-vamente menor. Isto também conduz a um dispositivo que poder ser menor que um neces-sário para um Iiberador beta bloqueador ou pode alojar mais fármacos por um período longode liberação. Por exemplo, a quantidade de fármaco no dispositivo implantado, pode sersignificativamente menor - aproximadamente 1/100 de Timolol, por exemplo 2.7 a 13.5 ug, etipicamente cerca de 3 a 20 ug para Travoprost, Latanoprost e outros F2a análoga prosta-glandina. Contudo a quantidade de liberação sustentada de Latanoprost liberada cada diapode variar, a liberação sustentada de 65 ng por dia corresponde à cerca de 3,2% do 2.0 ugde Travoprost aplicado com uma gota simples de uma solução a 0,004%.

Em algumas realizações, o agente terapêutico pode compreender um esteróide cor-tical, por exemplo acetonida fluocinolona, para tratar um tecido açular atingido. Em realiza-ções específicas, acetonida fluocinolona pode ser liberada do canalículos e direcionada paraa retina como um tratamento para edema macular diabético (DME).

Está também dentro do âmbito da presente invenção modificar ou adaptar os dis-positivos

para uma alta taxa de liberação, uma baixa taxa de liberação, uma liberação bolus,uma liberação repentina, ou combinação dos mesmos. Um acumulo do fármaco pode serliberado pela formação de um revestimento de polímero erodível que é imediatamente dis-solvido na lagrima ou na membrana lacrimal. À medida que o revestimento de polímero en-tra em contato com a lágrima ou membrana lacrimal, as propriedades de solubilidade dopolímero capacitam a membrana a erodir e o fármaco é liberado todo de uma vez. Uma libe-ração repentina pode ser realizada usando-se um polímero que também erode na lágrimaou na membrana lacrimal com base na solubilidade do polímero. No presente exemplo, ofármaco e o polímero pode ser estratificados a longo do comprimento do dispositivo de mo-do que a camada de polímero externa dissolve, a droga é imediatamente liberada. Uma altaou baixa taxa de liberação do fármaco pode ser bem completada pela troca de solubilidadeda camada de polímero erodível de modo que a camada de fármaco é liberada rápida oulentamente. Outros métodos para liberação do fármaco pode ser obtida através de membra-nas porosas, géis solúveis (tais como aqueles em soluções oftálmicas típicas), encapsula-ções de micropartículas do fármaco, ou encapsulação nanopartícula, dependendo do tama-nho da molécula do fármaco.

NÚCLEO DE FÁRMACO

O Núcleo de fármaco compreende o agente terapêutico e materiais que provêm li-beração sustentada do agente terapêutico. O agente terapêutico migra do núcleo de fárma-co para o tecido atingido, por exemplo músculos ciliares do olho. O agente terapêutico podeopcionalmente ser somente levemente solúvel na matriz de modo que uma pequena quanti-dade de agente terapêutico é dissolvido na matriz e disponibilizado para liberação da super-fície do núcleo de fármaco 110. Conforme o agente terapêutico difunde-se da superfície ex-posta do núcleo para a lágrima ou membrana lacrimal, a razão de migração do núcleo paraa lágrima ou membrana lacrimal pode estar em relação com a concentração do agente tera-pêutico dissolvido na matriz. Em adição ou em combinação, a razão de migração do agenteterapêutico d núcleo para a lágrima ou membrana lacrimal pode estar em relação com aspropriedades da matriz em que o agente terapêutico dissolve. Em realizações específicas, arazão de migração do núcleo de fármaco para a lágrima e membrana lacrimal pode estarcom base em uma formulação de silicone. Em algumas realizações, a concentração do a-gente terapêutico dissolvido no núcleo de fármaco pode ser controlado de modo a prover arazão desejada da liberação do agente terapêutico. O agente terapêutico incluído no núcleopode incluir agente terapêutico líquido, sólido, sólido gel, sólido cristalino, sólido amorfo,sólido particulado e/ou formas dissolvidos destes. Em uma realização preferida, o núcleo defármaco compreende uma matriz de silicone contendo agente terapêutico. O agente tera-pêutico pode compreender inclusões sólidas e líquidas, por exemplo gotejamento de Lata-noprost líquido ou partículas de Bimatoprost sólidos, respectivamente, disperso na matriz desilicone.

O núcleo de fármaco pode compreender um ou mais materiais biocompatíveis ca-pazes de prover uma liberação liberada do agente terapêutico. Embora o núcleo de fármacoseja descrito acima com respeito a uma realização compreendendo uma matriz com umamatriz de silicone substancialmente biodegradável com inclusões do fármaco no mesmo quese dissolve, o núcleo de fármaco pode incluir estruturas que provêm liberação sustentada doagente terapêutico, por exemplo uma matriz biodegradável, um núcleo de fármaco poroso,núcleos de fármaco líquido e núcleos de fármaco sólidos. Uma matriz que contém o agenteterapêutico pode ser formado a partir de indistintamente polímeros biodegradáveis o nãobiodegradáveis. Um núcleo de fármaco não biodegradável pode incluir silicone, acrilatos,polietilenos, poliuretano, hidrogel, poliéster, (por exemplo DACRON ® DA e.i. Du Pont deNemours e Company, Wilmington1 DE), polipropileno, politetrafluoretileno (PTFE), PTFEexpandido, (ePTFE) cetona éter poliéter (PEEK) nylon, colágeno extrudado, espuma de po-límero, borracha de silicone, tereftalato de polietileno, polietileno de peso molécula ultra-alto,uretano policarbonato, poliuretano, poliimidas, aço inoxidável, liga de titânio-níquel (por e-xemplo Nitinol) titânio, aço inoxidável, liga de cobalto-cromo, (por exemplo ELGILOY) ® DAElgin Specialty Metals, Elgin, IL; CONICHROME® DA Carpenter Metals Corp.; Wyomissing,PA). Um núcleo de fármaco biodegradável pode compreender um ou mais polímeros biode-gradáveis, tais como proteína, hidrogel, ácido poliglicólico(PGA), ácido polilático (PLA)1 poli-propileno(ácidoL-lático) (PLLA), polipropileno(ácido L-glicólico) (PLGA), poliglicolideo, poli-L-lactideo, poli-D-lactideo, poli(amino ácidos), polidioxanona, policaprolactona, poligluconato,copolímeros óxido acido-polietileno polilático, celulose modificada, colágeno, poliortoés-teres, polihidroxibutirato, polianidrido, polifosfoester, poli(ácido alfa-hidroxi), e combinaçõesdos mesmos. Em algumas realizações o núcleo de fármaco pode compreende pelo menosum do polímero hidrogel.

LIBERAÇÃO DO AGENTE TERAPÊUTICO EM NÍVEIS EFICAZES

A razão de liberação do agente terapêutico pode estar relacionada à concentraçãode agente terapêutico dissolvido no núcleo de fármaco . Em muitas realizações, o núcleo defármaco compreende agente não-terapêuticos que são selecionados de modo a prover umasolubilidade desejada do agente terapêutico no núcleo de fármaco . O agente não-terapêutico pode compreender polímeros conforme aqui descrito e outras descrições aditi-vas. Um polímero do núcleo pode ser selecionado de modo a prover a solubilidade desejadado agente terapêutico na matriz. Por exemplo, o núcleo compreende hidrogel que podepromover solubilidade do agente de tratamento hidrofílico. Em algumas realizações , gruposfuncionais podem ser adicionados aos polímeros de modo a prover a solubilidade desejadado agente terapêutico na matriz. Por exemplo,grupos funcionais pode ser juntados ao polí-mero de silicone.

Em algumas realizações, aditivos podem ser usados para controlar a liberação ci-nética do agente terapêutico. Por exemplo, os aditivos podem ser usados para controlar aconcentração de agente terapêutico pelo aumento ou diminuição da solubilidade do agenteterapêutico no núcleo de fármaco de modo assim a controlar a liberação cinética do agenteterapêutico. A solubilidade pode ser controlada pela provisão de moléculas apropriadas e/ousubstancias que aumentam e/ou diminuem a solubilidade do dissolvido do agente terapêuti-co para a matriz. A solubilidade do dissolvido do agente terapêutico pode ser relacionado àspropriedades hidrofóbicas e hidrofílicas da matriz e agente terapêutico. Por exemplo, ten-soativos, tinuvin, sais e água podem ser adicionados à matriz e podem aumentar a solubili-dade do agente terapêutico hidrofílico na matriz. Em adição, óleos e moléculas hidrofóbicase podem ser adicionados à matriz e podem aumentar a solubilidade do agente tratamentohidrofóbicos na matriz.

Em lugar de ou em adição ao controle da razão de migração baseada na concen-tração do agente terapêutico dissolvido na matriz, a área de superfície do núcleo de fármacopode também ser controlada de modo a atar a razão desejada da migração de fármaco donúcleo do local atingido. Por exemplo, uma maior área de superfície exposta aumentará arazão de migração do agente de tratamento do núcleo de fármaco ao local atingido, e umamenor área de superfície exposta do núcleo de fármaco aumentará a razão de migração doagente terapêutico do núcleo de fármaco para o local atingido. A área de superfície expostapode ser aumentada em diversos números de modos, por exemplo por qualquer das ameiasda superfície exposta, uma superfície porosa, uma superfície porosa possuindo canais ex-postos conectados com a lágrima ou membrana lacrimal, entalhadura da superfície exposta,protrusão da superfície exposta. A superfície exposta pode ser feita porosa pela adição desais que dissolvem e deixa a cavidade porosa uma vez que o sal dissolve. Hidrogéis podemtambém ser usados, e podem dilatar em tamanho de modo a prover uma maior área de su-perfície exposta. Tais hidrogéis pode também serem feitos porosos para ulterior aumento darazão de migração do agente terapêutico.

Adicionalmente, um implante pode ser usado que inclui a capacidade de liberar doisou mais fármacos em combinação, tais como a estrutura revelada na Patente Norte-Americana de n° 4281654 (Shell). Por exemplo, no caso de tratamento de glaucoma, podeser desejável para tratar um paciente com múltiplas prostaglandinas ou uma prostaglandinase agente colinérgico ou um antagonista adrenérgico (bloqueador beta), tais como Alpha-gan®, ou uma prostaglandina e um inibidor anidrase carbônico.

Em adição, feixes de fármacos impregnados podem ser usados tais como aquelesrevelados Publicação de Patente Norte-Americano de n° 2002/0055701 ou o revestimentode polímeros bioestáveis conforme descrito na Publicação de Patente Norte Americana den° 2005/0129731. Alguns processos de polímero podem ser usados para incorporar fárma-cos nos dispositivos da presente invenção tais como, o assim chamado "auto-liberador defármaco" ou Fármaco Polímero (Polimerix Corporation, Piscataway, NJ) são projetados demodo a degradarem somente em compostos terapeuticamente úteis e moléculas de ligaçãofisiologicamente inertes, detalhes adicionais na Publicação de Patente Norte-Americana den° 2005/0048121 (East), aqui incorporada a titulo de referencia em sua integridade. Os refe-ridos polímeros de liberação podem ser empregados nos dispositivos da presente invençãode modo a prover uma razão de liberação que seja igual à razão de erosão de polímero edegradação e que seja constante através do curso da terapia. Tais polímeros de direciona-mento podem ser usados como revestimentos de dispositivos ou na forma de microesferaspara um embolo de fármaco injetável (tais como um reservatório da presente invenção).Uma tecnologia de direcionamento de polímero adicional pode também ser adaptado aosdispositivos de acordo com a presente invenção tal como aquela descrita na Publicação dePatente Norte-Americana de n° 2004/0170685 (Carpenter), e tecnologias disponíveis deMedivas (San Diego, CA).

Em realizações específicas, a matriz de núcleo de fármaco compreende um material sólido, por exemplo silicone, que encapsula inclusões do fármaco. O fármaco compreendemoléculas que são muito insolúveis na água e debilmente solúveis, na encapsulalização damatriz núcleo de fármaco. As inclusões encapsuladas pelo núcleo de fármaco podem sermicropartículas possuindo dimensões de cerca de 1 um a cerca de 100 transversais. As in-clusões de fármaco podem compreender cristais., por exemplo cristais Bimatoprost, e/ougotejamentos de óleo, por exemplo com óleo Latanoprost. As inclusões de fármaco podemdissolveras na matriz de núcleo de fármaco sólido e substancialmente satura a matriz denúcleo de fármaco com o fármaco, por exemplo dissolução de óleo Latanoprost para a ma-triz de núcleo de fármaco sólido. O fármaco dissolvido na matriz de núcleo de fármaco étransportada , com freqüência por difusão, da superfície exposta do núcleo de fármaco namembrana de lacrimal. À medida que o núcleo de fármaco é substancialmente saturado como fármaco, em muitas realizações a etapa de limitação de taxa de direcionamento de fárma-co é transportada do fármaco da superfície da matriz de núcleo de fármaco exposto à mem-brana lacrimal. À medida que a matriz de núcleo de fármaco é substancialmente saturadacom o fármaco, gradientes na concentração de fármaco dentro da matriz são mínimas e nãocontribuem significativamente para a razão de direcionamento do fármaco. Como área desuperfície do núcleo de fármaco exposto para a membrana Iacrimal é proximalmente cons-tante, a razão de transporte de fármaco do núcleo de fármaco para a membrana Iacrimalpode ser substancialmente constante. Conectado na relação com a presente invenção suge-re que a solubilidade do agente terapêutico na água e peso molecular do fármaco pode rea-lizar transporte do fármaco da matriz sólida à lagrima. Em muitas realizações, o agente tera-pêutico é algo insolúvel na água e possui uma solubilidade na água de 0,03% a 0,002% empeso e em peso molecular de cerca de 400 gramas/mol a cerca de 1200 gramas/mol.

Em muitas realizações o agente terapêutico possui uma baixa solubilidade na água,por exemplo cerca de 0,03% em peso a cerca de 0,002% em peso, um peso molecular decerca de 400 gramas por mole (g/mol) a cerca de 1200 g/mol, e é prontamente solúvel emum solvente orgânico. Ciclosporina A (CSA) é um sólido com uma solubilidade aquosa de27,67 ug/mL a 25° C, ou cerca de 0,0027% em peso, e um peso molecular (M.W.) de 1202.6(g/mol. Latanoprost (XaIatan) é uma prostaglandina Fa análogo, um óleo liquido a tempera-tura ambiente, e possui uma solubilidade aquosa de 50pg/mL na água a 25°C, ou cerca de0,005 em peso e M.W. de 432,6 g/mol. Bimatoprost (Lumigan) é um análogo de prostamidasintético, um sólido à temperatura ambiente solubilidade na água de 300μg/mL na água a25°C, ou 0,03% em peso, e possui um M.W. de 415.6 g/mol.

A operação relacionada com a presente invenção indica que, tensoativos de ocor-rência natural na membrana lacrimal, por exemplo tensoativos D e fosfolídeos, podem reali-zar transporte do fármaco dissolvido na matriz sólida do núcleo à membrana lacrimal. O nú-cleo de fármaco pode ser adaptado em resposta ao tensoativo na membrana lacrimal demodo a prover liberação sustentada do fármaco para a membrana lacrimal em níveis tera-pêuticos. Por exemplo, dados empíricos pode ser gerado a partir de uma população pacien-te, por exemplo 10 pacientes cujas lágrimas são colhidas e analisadas por conteúdo tensoa-tivo. Perfis de eluição nas lágrimas coletadas para um fármaco que é esparsamente solúvelem água, por exemplo ciclosporina, pode também ser medido e comparado com perfis deeluição em tamponadores e tensoativos tal qual um modelo in vitro de lágrima tensoativa édesenvolvida. Uma solução in vitro com tensoativo baseado neste dado espiral pode serusado para ajustar o núcleo de fármaco em resposta ao tensoativo da membrana lacrimal.

Os núcleos de fármaco podem também serem modificados para utilizar veículostais como nanopartícula ou micropartículas dependendo do tamanho da molécula a ser libe-rada tais como composições de nanofibras latente-reativas para compósitos e superfíciesnanotexturadas (Innovative Surface Technologies, LLC, St. Paul, MN) silicone poroso nano-estruturado, conhecido como BioSilicon® , incluindo partículas microdimensionadas, mem-branas, fibras tecidas ou dispositivos de implante micro-usinado (pSividia, Limited, UK) esistemas nano-retidos de proteína que alvejam células seletivas de modo a liberar um fár-maco (Chimeracore).

Em muitas realizações , o inserto de fármaco compreende um revestimento de tubode poliimida de paredes finas com um núcleo de fármaco compreendendo Latanoprost dis-perso em Nusil 6385 (MAF 970), um silicone sólido de aplicação médica que serve comomatriz para liberação do fármaco. A extremidade distai do inserto de droga é vedado comum filme curado de Locitite sólido, adesivo de aplicação medicinal. O inserto de fármacopode ser colocado dentro do orifício do tampão do local de punção, o adesivo Loctite 4305não entra em contato com quer o tecido ou com a membrana lacrimal. O diâmetro interno doinserto de fármaco pode ser de 0,32 mm; e o comprimento pode ser de 0,95 mm. Três con-centrações de Latanoprost no produto fármaco finalizado pode ser testado clinicamente .Núcleos de fármaco podem compreender 3.5; 7 ou 14 μς de Latanoprost, com concentra-ções em peso percentuais de 5, 10 e 20% respectivamente. Pleiteando uma taxa de eluiçãoparticular de aproximadamente 100 ng/dia, o núcleo de fármaco compreendendo 14 μg deLatanoprost é adaptado para liberar fármaco por aproximadamente pelo menos 100 dias,por exemplo 120 dias. O peso particular do núcleo de fármaco , incluindo o Latanoprost,pode ser de ~70ug. O peso do inserto de fármaco incluindo o revestimento de poliimida po-de ser de aproximadamente 100 μg.

Em muitas realizações, o núcleo de fármaco pode eluir com um nível inicial elevadode agente terapêutico seguido por uma eluição substancialmente constante do agente tera-pêutico. Em muitos casos, uma quantidade de agente terapêutico liberado diariamente donúcleo pode estar abaixo dos níveis terapêuticos e ainda provê um benefício ao paciente.Um nível elevado de agente terapêutico eluído pode resultar em uma quantidade residual deagente terapêutico e/ou efeito residual do agente terapêutico que está combinado com umaporção de sub-terapêutico de agente terapêutico de modo a prover confiança ao paciente.Em realizações onde o nível terapêutico é de cerca de 80 ng por dia, o dispositivo pode di-recionar 100 ng por dia para um período de direcionamento inicial. Os 20 ng extras direcio-nados por dia podem ter um efeito benéfico quando o agente terapêutico é liberado em ní-veis abaixo do nível terapêutico, por exemplo 60 ng por dia. Conforme a quantidade de fár-maco direcionada pode ser precisamente controlada, uma dose elevada inicial pode nãoresultar em complicações e/ou acontecimentos adversos ao paciente.

Ainda que, as modalidades exemplares tenham sido devidamente descritas em de-talhe a título de exemplo e para maior clareza de compreensão, os versados na técnica re-conhecerão que uma série de modificações, adaptações e alterações podem ser emprega-das. Ademais, o âmbito da presente invenção deve ser limitado unicamente pelas reivindi-cações apensas.

Claims

1. Implante ocular para inserção a um lúmen ocular, o implante ocular sendoCARACTERIZADO por compreender:um membro centralmente disposto estendendo-se ao longo de um eixo longitudinal,de uma parte extrema proximal a uma parte extrema distai tendo uma parte intermediáriaentre estas, euma estrutura de retenção intumescente, expansível, não fluida acoplada a, ou emtorno de uma parte do membro centralmente disposto, estando a estrutura de retenção con-figurada de modo tal, que quando implantada ao lúmen ocular, a estrutura de retenção ex-pande-se para inclinação de pelo menos uma parte da estrutura de retenção adjacente àspartes terminais intermediárias ou distais do membro centralmente disposto contra pelomenos uma parte de uma parede do lúmen ocular.

2. Implante ocular, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pela estru-tura de retenção ser expansível de uma primeira configuração perfilada, adequada para in-serção ao lúmen ocular e uma segunda configuração perfilada diametralmente maior parainclinar pelo menos uma parte da estrutura de retenção contra pelo menos uma parte daparede do lúmen ocular.

3. Implante ocular, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pela estru-tura de retenção estender-se em torno da parte terminal proximal do membro centralmentedisposto que define um tamanho diametralmente menor médio do que um tamanho diame-tralmente médio da estrutura de retenção que se projeta em torno da parte intermediária domembro centralmente disposto.

4. Implante ocular, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pela estru-tura de retenção compreender pelo menos um dentre:(a) um corpo tubular incluindo um ou mais braços separados por uma ou mais ra-nhuras;(b) uma liga elástica ou uma liga com memória de formato; ou(c) uma gaiola tridimensional ou estrutura de enrolamento helicoidal, quando ex-pandida.

5. Implante ocular, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo mem-bro centralmente disposto ser configurado para impedir parcial ou completamente, o fluxo defluido para e através do lúmen ocular, onde o lúmen ocular compreende um canalículo Ia-crimal.

6. Implante ocular, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo mem-bro centralmente disposto compreender um núcleo de fármaco incluindo um agente terapêu-tico que pode ser distribuído a um olho durante um período prolongado de tempo.

7. Implante ocular, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo mem-bro centralmente disposto compreender um corpo de revestimento , tendo uma espessuramenor que cerca de (0,0015 polegadas) = 0,0381 mm, disposto em torno de uma parte donúcleo de fármaco para definir pelo menos uma superfície exposta do núcleo de fármacoatravés do qual se pode liberar o agente terapêutico.

8. Implante ocular, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por com-preender uma projeção que se pode agarrar firmemente estendendo-se pelo menos parci-almente da parte extrema proximal do membro centralmente disposto sendo que a projeçãoque se pode agarrar é configurada para ficar contra ou próximo de uma entrada do lúmenocular quando o membro centralmente disposto é implantado.

9. Implante ocular, para inserção a um lúmen ocular, o implante ocular,CARACTERIZADO por compreender:uma luva de implante não intumescente, que se estende em torno de um eixo longi-tudinal de uma parte extrema proximal para uma parte extrema distai tendo uma parte in-termediária entre as mesmas, eum elemento de retenção intumescente a fluido, encapsulado pelo menos parcial-mente pelas partes extremas intermediária ou distai da luva de implante, o elemento de re-tenção intumescente a fluido configurado para expandir-se quando implantado ao lúmenocular.

10. Implante ocular de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO por com-preender um núcleo de fármaco incluindo um agente terapêutico que pode ser distribuído aum olho durante um período prolongado de tempo.

11. Implante ocular, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo ele-mento de retenção intumescente a fluido expandir-se distalmente da parte extrema distai daluva de implante.

12. Implante ocular, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelas lu-vas de implante incluírem um ou mais vazios na superfície lateral, dimensionados para per-mitir a permeação de fluido para o elemento de retenção intumescente a fluido, porém im-pedindo o elemento de retenção de expandir-se para fora de um perímetro da luva.

13. Implante ocular, para inserção a um lúmen ocular, o implante ocular,CARACTERIZADO por compreender;um corpo de implante dotado de uma cavidade, a cavidade estendendo-se paradentro de uma extremidade proximal do corpo e uma estrutura de retenção compreendendouma projeção com uma seção transversal maior do que uma parte do corpo de implanteadjacente,um núcleo de fármaco, disposto, pelo menos parcialmente na câmara, o núcleo defármaco incluindo pelo menos uma superfície exposta, configurada para distribuir um agenteterapêutico de liberação controlada, eum revestimento não poroso disposto sobre uma parte do núcleo de fármaco paradefinir a pelo menos uma superfície exposta do núcleo de fármaco.

14. Implante ocular, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo nú-cleo de fármaco ser removível do corpo de implante enquanto a estrutura de retenção man-tém uma posição implantada do corpo de implante dentro do lúmen ocular, eonde um segundo núcleo de fármaco é capacitado a ficar preso dentro da cavidade,enquanto a estrutura de retenção mantém uma posição implantada do corpo de implantedento do lúmen ocular.

15. Método de distribuição de um agente terapêutico a um olho, CARACTERIZADOpor compreender:inserir um implante ocular a um lúmen ocular, o implante ocular compreendendo pe-lo menos:(a) um membro centralmente disposto estendendo-se ao longo de um eixo longitu-dinal de uma parte extrema proximal para uma parte extrema distai tendo uma parte inter-mediária entre estas, o membro centralmente disposto compreendendo um núcleo de fár-maco, incluindo um agente terapêutico; euma estrutura de retenção não intumescente a fluido, expansível acoplada a, ouem torno de uma parte do membro centralmente disposto, a estrutura de retenção, sendoconfigurada de modo que, quando implantada ao lúmen ocular, a estrutura de retenção ex-pande-se para inclinação de pelo menos uma parte da estrutura de retenção adjacente àspartes terminais intermediárias ou distais do membro centralmente disposto, contra pelomenos uma parte de uma parede do lúmen ocular;(b) uma luva de implante não intumescente, que se estende em torno de um eixolongitudinal, de uma parte extrema proximal para uma parte extrema distai tendo uma parteintermediária entre estas;um núcleo de fármaco disposto dentro da parte extrema proximal da luva de implan-te, eum elemento de retenção intumescente a fluido, encapsulado pelo menos parcial-mente pelas partes extremas intermediárias ou distais da luva de implante, estando o ele-mento de retenção intumescente a fluido configurado para expandir-se, quando implantadoao lúmen ocular, ou(c) um corpo de implante incluindo uma cavidade, a cavidade estendendo-se paradentro de uma extremidade proximal do corpo e uma estrutura de retenção, compreendendoa estrutura de retenção uma projeção com um tamanho em seção transversal maior do queuma parte adjacente do corpo de implante,um núcleo de fármaco, disposto pelo menos parcialmente na câmara, o núcleo defármaco incluindo pelo menos uma superfície exposta configurada para distribuir um agenteterapêutico de liberação controlada, eum revestimento não poroso disposto sobre uma parte do núcleo de fármaco parademarcar a pelo menos uma superfície exposta do núcleo de fármaco, eliberar o agente terapêutico do núcleo de fármaco ao olho.

16. Método de distribuição de um agente terapêutico a um olho,CARACTERIZADO por compreender:inserção de um implante ocular, compreendendo uma estrutura de retenção e umnúcleo de fármaco para um lúmen ocular, incluindo a inserção de uma estrutura de retençãoatravés de um local de punção ao lúmen canalicular, de modo que, o núcleo de fármacofique pelo menos parcialmente fixado dentro do lúmen usando a estrutura de retenção;liberar quantidades eficazes de um agente terapêutico do núcleo de fármaco paraum fluido de membrana Iacrimal do olho;remover o núcleo de fármaco do implante ocular enquanto a estrutura de retençãopermanece presa dentro do lúmen, eprender um núcleo de fármaco de substituição ao implante ocular enquanto a estru-tura de retenção permanece fixa dentro do lúmen.