CN103393483A - 用于鼻泪系统的药物释放方法、结构及组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供的用于插入到患者的泪点中的植入物包括主体。所述主体具有远端，近端和其之间的轴。所述主体的所述远端可通过所述泪点向远侧插入到所述泪小管内腔中。所述主体包括在制剂基质药芯内含有的治疗剂。所述制剂基质对于所述泪液的暴露使有效治疗剂在持续时期内释放到所述泪液中。所述主体具有配置在所述制剂基质上的抑制所述制剂从所述近端释放的鞘。所述主体还具有形成为与内腔壁组织接合以配置在其中时抑制其排出的外部表面。在具体实施方式中，所述制剂基质包括非生物吸收性聚合物，例如，包括具有所述制剂的非均相混合物中的硅酮。

Description

用于鼻泪系统的药物释放方法、结构及组合物

分案说明

本申请是申请日为2007年4月2日，申请号为200780017166.2，发明名称为“用于鼻泪系统的药物释放方法、结构及组合物”的发明专利申请的分案申请。

对相关申请的交叉引用

本申请根据35USC119（e）要求于2006年3月31日提交的美国临时申请No.60/787,775和于2006年12月26日提交的美国临时申请No.60/871,864的权益，其全部公开通过引用合并于此。

技术领域

本申请涉及用于在鼻泪引流系统中或其周边使用的植入物，具体地说提供泪小管植入物、泪囊植入物、泪管塞以及具有给药能力的泪管塞。

背景技术

在眼部给药领域中，患者和医生面临着各种挑战。具体地说，治疗的重现性（每天进行多次注射、滴注多次滴眼剂方案）、相关的成本以及患者依从性的缺乏可能显著影响到可能的治疗效果，导致视力减退，很多时候会导致失明。

在接受药物治疗、例如滴注滴眼剂时，患者依从性可能不稳定，在某些情况下，患者可能不遵循推荐的治疗方案。依从性缺乏可以包括滴注滴剂失败、无效的操作（滴注小于所需量）、滴剂的过量使用（导致全身副作用）、以及非处方滴剂的使用或不遵循要求多种滴剂的治疗方案。多数药物治疗可能要求患者滴注它们至多每天四次。

除了依从性之外，一些滴眼剂药物治疗的最低费用增多，导致一些患者以有限的收入面临购买基本必需品还是完全按照他们的处方配药的选择。很多时候保险并不覆盖所开出的滴眼剂药物治疗的全部费用，或者某些情况下滴眼剂包括多种不同的药物治疗。

进一步地，在很多情况下，局部应用药物治疗在约2小时内达到眼部效果峰值，此后应进行额外的药物治疗应用以维持治疗效果。而且，自我用药或摄取的药物治疗方案中的不一致性可能导致次优的治疗。PCT公开WO06/014434（Lazer）可能与涉及滴眼剂的这些和/或其它问题相关，其全部内容通过引用被合并于此。

一种有前途的眼部给药的方法为在眼附近组织中放置释放药物的植入物。虽然该方法可以在滴眼剂上提供了一些改善，但是该方法的一些潜在问题可能包括：植入物在所需组织部位的植入、植入物在所需组织部位的保持、以及药物在延长的一段时间内以所需治疗水平缓释。例如，在青光眼治疗的情况下，漏诊以及植入物过早损失可能导致无药物被释放，患者可能潜在地遭受视力减退、甚至可能失明。

根据上述情况，期待提供一种克服至少某些上述缺点的得到改善的给药植入物。

发明内容

本发明提供用于从患者眼部组织的泪点释放治疗剂的植入装置、系统及方法。

在第一方案中，本发明的实施方式提供一种用于插入到患者的泪点中的植入物。所述泪点对泪液提供从眼到泪小管内腔的流动路径。所述植入物包括主体。所述主体具有远端，近端和两者之间的轴。所述主体的所述远端可通过所述泪点向远侧插入到所述泪小管内腔中。所述主体包括在制剂基质药芯内含有的治疗剂。将所述制剂基质暴露于所述泪液使有效治疗剂在一持续时期内释放到所述泪液中。所述主体具有布置在所述制剂基质上的鞘以抑制所述制剂从所述近端释放。所述主体还具有形成为与内腔壁组织接合的外部表面以在布置在内腔中时抑制主体的排出。

在一些实施方式中，所述制剂基质包括非生物吸收性聚合物，例如，包括在所述制剂的非均相混合物中的硅酮。所述非均相混合物可以包括被所述治疗剂饱和的硅酮基质部和所述治疗剂的包涵体。

在许多实施方式中，所述主体的外部表面可以被布置在所述鞘上，所述外部表面可以限定抑制所述主体从所述泪点排出的主体形状。所述主体可以进一步包括在所述制剂基质上的支撑结构。所述支撑结构可以限定所述外部表面且形成为抑制所述主体从所述泪点排出的形状。在具体实施方式中，所述支撑结构在其内部接受所述鞘和制剂基质药芯且抑制使用时所述制剂基质的非有意排出。所述支撑结构可以包括螺旋线圈。所述支撑结构可以在其中具有接受器，所述接受器适合在其中接受所述鞘和制剂基质以允许使用时在所述近端和所述泪膜之间自由传送流体。在所述泪点内释放时，所述外部表面放射状膨胀，所述放射状膨胀可以抑制从所述泪点的排出。

在具体实施方式中，所述制剂包括前列腺素类似物，所述持续时期包括至少3个月。

在许多实施方式中，提供一种用于插入到患者中的植入物。所述患者具有与眼相关的泪液路径，所述植入物包括主体。所述主体可以包括治疗剂和支撑结构。所述主体可以形成为在沿着所述泪液路径植入目的位置时，在若干天的缓释时期内每天将一定量的所述治疗剂释放到所述泪液中。所述量显著低于推荐的每天以滴眼剂给予所述治疗剂的量。例如，所述量可以低于推荐的以滴眼剂给药量的10%。在具体实施方式中，所述量可以低于所述推荐的以滴眼剂给药量的5%。

在许多实施方式中，所述时期包括至少3周并可以包括至少3个月。所述治疗剂可以包括马来酸噻吗洛尔。所述主体可以包括约270μg～约1350μg的所述治疗剂。所述每天释放的量可以为约20μg～约135μg。

在许多实施方式中，所述治疗剂可以包括前列腺素类似物，例如拉坦前列素和/或比马前列素，所述主体可以包括约3μg～约135μg的治疗剂。所述量可以为约5ng～约500ng。在具体实施方式中，所述主体可以包括约5μg～约30μg的治疗剂，所述量可以为约10ng～约150ng。

在另一方案中，本发明的实施方式提供一种用于将治疗剂释放到具有相关泪液的眼中的方法。所述方法包括将药芯放置在所述眼的泪小管中。所述药芯包括基质和在所述基质内的所述治疗剂的包涵体。所述药芯的一部分被暴露于所述泪。将所述治疗剂释放到所述眼的所述泪中。所述治疗剂溶解到所述基质中，如此当所述治疗剂在一持续时期内以治疗水平通过所述暴露部释放时，所述基质保持基本被所述治疗剂饱和。

在许多实施方式中，释放速率基本由所述药芯中的所述制剂的溶解度，所述泪中的所述制剂的溶解度和所述暴露部的面积决定。所述药物可以在约90天内以治疗水平通过所述暴露部释放。所述治疗剂可以包括前列腺素类似物，所述治疗剂的所述包涵体包括油。所述治疗剂可以被包囊到所述基质内，所述基质可以包括非生物吸收性聚合物。

在许多实施方式中，所述治疗剂在水中具有以重量计小于约0.03%的溶解度。所述治疗剂可以响应于所述泪的表面活性剂而以治疗水平释放。鞘可以被配置在所述药芯上以限定所述暴露部，所述暴露部在所述药芯的近端定向为向着所述眼。

在许多实施方式中，提供一种治疗青光眼的泪管塞。所述塞包括至多约2.0mm宽的主体。当插入到所述泪点中35天时，所述35天的每天所述主体释放至少治疗量的治疗剂。在一些实施方式中，插入到所述患者中时，至多约2.0mm宽的所述主体包括至多约1.0mm宽的截面尺寸。在具体实施方式中，所述主体包括药芯和从所述药芯释放的所述治疗剂。所述药芯可以至多为约1mm宽，所述主体可以在长度上至多约为2mm。

在许多实施方式中，提供一种用泪管塞治疗青光眼的方法，所述方法包括在至少90天内从所述泪管塞以至少10ng/天溶出治疗剂。在具体实施方式中，所述治疗剂包括比马前列素或拉坦前列素中的至少一种。所述治疗剂可以在水中具有以重量计至多约0.03%的溶解度。

在许多实施方式中，提供一种用于治疗青光眼的泪管塞，所述塞包括塞体。所述塞体包括治疗剂，所述塞体适于响应于眼的表面活性剂而以治疗水平释放所述治疗剂。在具体实施方式中，所述治疗剂在水中具有以重量计至多约0.03%的溶解度。所述治疗剂可以包括环孢菌素。

在许多实施方式中，提供一种用于治疗青光眼的泪管塞。所述塞包括塞体。所述塞体包括治疗剂。所述塞体适于在至少约20天内将约80～120ng的所述治疗剂释放到所述眼的泪中。在具体实施方式中，所述治疗剂可以包括比马前列素或拉坦前列素中的至少一种。

在一些实施方式中，提供一种用于治疗青光眼的泪管塞。所述泪管塞包括塞体。所述塞体包括在至多约0.02cm³体积内贮藏的治疗剂。所述塞体适于在至少约1个月内释放治疗水平的所述治疗剂。在具体实施方式中，所述塞体适于在至少约3个月内以治疗水平释放所述治疗剂。所述塞体可以适于在至少1个月内以实质上零级释放速率释放所述治疗剂。

在一些实施方式中，提供一种用于治疗具有相关泪的眼的青光眼的物质的组合物。所述组合物包括包涵体。所述包涵体包括浓缩形式的治疗剂。所述治疗剂在水中具有以重量计至多约0.03%的溶解度。硅酮基质包囊有所述包涵体。所述治疗剂溶解在所述硅酮基质中，以治疗水平将所述治疗剂从所述硅酮基质释放到所述泪中。在具体实施方式中，所述治疗剂包涵体被包囊在所述硅基质内，包括包囊在所述硅酮基质内的所述包涵体的非均相混合物。所述包涵体可以包括拉坦前列素油。

附图说明

图1-1和图1-2表示根据本发明实施方式的适于使用植入物治疗的眼的解剖组织结构；

图1A为表示根据本发明一实施方式的用于治疗眼光学缺陷的缓释植入物的俯视剖视图；

图1B为表示图1A的缓释植入物的侧视剖视图；

图1C为表示根据本发明一实施方式的具有线圈保持结构的缓释植入物的透视图；

图1D为表示根据本发明一实施方式的具有包括支柱的保持结构的缓释植入物的透视图；

图1E为表示根据本发明一实施方式的具有笼状保持结构的缓释植入物的透视图；

图1F为表示根据本发明一实施方式的包括芯和鞘的缓释植入物的透视图；

图1G为根据本发明一实施方式的包括限流保持结构、芯和鞘的缓释植入物的示意说明图；

图2A为表示根据本发明一实施方式的具有包括增大的暴露表面积的芯的缓释植入物的剖视图；

图2B为表示根据本发明一实施方式的具有包括增大的暴露表面区域的芯的缓释植入物的剖视图；

图2C和图2D为分别表示根据本发明一实施方式的具有包括减小的暴露表面积的芯的缓释植入物的透视图和剖视图；

图2E为表示根据本发明一实施方式的具有芯的缓释植入物的剖视图，该芯包括具有凹槽和堞的增大的暴露表面积；

图2F为表示根据本发明一实施方式的包括具有褶皱的芯的缓释植入物的透视图；

图2G为表示根据本发明一实施方式的具有包括具有多孔内部表面的通道的芯的缓释植入物的透视图；

图2H为表示根据本发明一实施方式的具有包括用于增加药物移动的通道的芯的缓释植入物的透视图；

图2I为表示根据本发明一实施方式的具有凸起的暴露药芯表面的缓释植入物的透视图；

图2J为表示根据本发明一实施方式的具有芯的缓释植入物的侧视图，该芯包括具有多个从中伸出的软刷样部件的暴露表面区域；

图2K为表示根据本发明一实施方式的具有包括凸起的暴露表面和保持结构的药芯的缓释植入物的侧视图；

图2L为表示根据本发明一实施方式的具有包括用于增大芯的暴露表面面积的凹入缩进（concave indented）的表面的药芯的缓释植入物的侧视图；

图2M为表示根据本发明一实施方式的具有药芯的缓释植入物的侧视图，该药芯包括用于增加芯的暴露表面面积的其中形成有通道的凹入表面；

图3A为表示根据本发明一实施方式的包括鞘体的植入物，所述鞘体具有将鞘体和芯附在保持单元上的延伸部；

图3B为表示根据本发明一实施方式的包括保持单元的植入物，该保持单元具有保持鞘体和芯的延伸部；

图4A和图4B为表示根据本发明一实施方式的具有在长度方向上大截面轮廓形状短于小截面轮廓形状的保持结构的植入物的剖视图；

图5A～图5C为根据本发明一实施方式的替换药芯和鞘体的示意说明图；

图6A～图6C表示根据本发明一实施方式的缓释植入物的配置；和

图7A和图7B分别表示根据本发明实施方式的对于直径0.006、0.012和0.025英寸的三种芯以及拉坦前列素约5%、11%和18%的三种浓度，第1天和第14天拉坦前列素的溶出数据；

图7C表示根据本发明实施方式的拉坦前列素从分别具有5、10和20%的浓度以及3.5、7、14μg的药物重量的0.32mm直径、0.95mm长度药芯的溶出数据；

图7D和图7E表示根据本发明实施方式的对于分别如图7A和图7B拉坦前列素在第1天和第14天所示的三种芯直径和三种浓度，溶出速率对药芯的暴露表面面积的依赖性；

图8A表示根据本发明实施方式的环孢菌素从药芯进入不具有表面活性剂以及具有表面活性剂的缓冲液中的溶出图；

图9A表示根据本发明实施方式的对于具有1%比马前列素的硅酮总样品，在100天内以ng/装置/天表示的标准溶出图；

图10A表示根据本发明实施方式的四种拉坦前列素制剂的拉坦前列素从芯的溶出图。

具体实施方式

图1-1和图1-2表示根据本发明实施方式的适于使用植入物治疗的眼2的解剖组织结构。眼2包括角膜4和虹膜6。巩膜8包围角膜4和巩膜6并呈现白色。结膜层9基本透明并配置于巩膜8之上。晶状体5位于眼内。视网膜7位于眼2的后部附近，通常对光敏感。视网膜7包括提供高视敏度和色觉的中央凹7F。角膜4和晶状体5折射光以在中央凹7F和视网膜7上形成图像。角膜4和晶状体5的光学能力有助于在中央凹7F和视网膜7上形成图像。角膜4、晶状体5和中央凹7F的相对位置对于图像质量也是重要的。例如，若眼2从角膜4到视网膜7F的轴长大则眼2可能近视。此外，在调节过程中，晶状体5向着角膜4移动以提供近眼侧物体的优良近距视觉。

如图1-1所示的解剖组织结构还包括泪系统，所述泪系统包括上泪小管10和下泪小管12（总称为泪小管）和鼻泪管或泪囊14。所述上泪小管和下泪小管终止于上泪点11和下泪点13，也被称为泪管口。所述泪管口位于比内眼角17附近的睫状部与泪部的连接部15上的眼睑缘末端中央稍高的位置。所述泪管口为被组织连合环包围的圆形或稍卵圆形开口。各泪管开口11、13在各泪小管的垂直部10a、12a转向水平方向以在泪囊14的入口与另一泪小管连接之前与各泪小管的垂直部10a、12a相连接。所述泪小管为管状且衬有被允许泪小管扩张的弹性组织包围的复层扁平上皮。

图1A为表示根据本发明实施方式的用于治疗眼光学缺陷的缓释植入物100的俯视剖视图。植入物100包括药芯110。药芯110为保持有治疗剂的可植入结构。药芯110包括含有治疗剂包涵体160的基质170。包涵体160通常包括治疗剂的浓缩形式，例如，治疗剂的结晶形式，该治疗剂可以随着时间推移溶解到药芯110的基质170中。基质170可以包括硅酮基质等，基质170中的治疗剂的混合物可以为非均相的。在很多实施方式中，所述非均相混合物包括治疗剂饱和的硅酮基质部和包括治疗剂的包涵体的包涵体部，如此这种非均相混合物包括多相非均相混合物。在一些实施方式中，包涵体160包括治疗剂的油滴，例如拉坦前列素油。在一些实施方式中，包涵体160可以包括治疗剂的颗粒，例如结晶形式的比马前列素固体颗粒。在很多实施方式中，基质170包囊包涵体160，包涵体160可以包括具有约1μm～约100μm尺寸的微粒。该包囊的包涵体溶解到包囊这些微粒的周围固体基质、例如硅酮中，这样基质170在治疗剂从芯释放时被所述治疗剂基本饱和。

药芯110被鞘体120包围。鞘体120基本对治疗剂不渗透，因此治疗剂通常从未被鞘体120覆盖的药芯110的末端上的暴露的表面释放。保持结构130与药芯110和鞘体120连接。保持结构130成形以将植入物保持在中空组织结构中，例如，上述泪小管的泪点。

闭塞单元140被配置于保持结构130上并包围保持结构130。闭塞单元140对泪流是非渗透性的且闭塞该中空组织结构，还可以通过提供更良性的组织结合表面来使保护组织结构的组织不受保持结构130影响。鞘体120包括与保持结构130连接以保持鞘体120和药芯110的鞘体部150。鞘体部150可以包括限制鞘体120和药芯110移动的限位器。在很多实施方式中，鞘体部150可以形成为具有球状顶端150B。球状端150B可以包括在导入到泪小管中时提供无创伤进入的凸圆外部。在很多实施方式中，鞘体部150B可以与闭塞单元140形成一体。

图1B为表示图1A的缓释植入物的侧视剖视图。药芯110为圆柱状且表现出具有圆形剖面。鞘体包括配置于药芯110上的环状部。保持结构130包括多个纵向支柱131。纵向支柱131在保持结构的末端附近连接在一起。尽管示出纵向支柱，但是也可以使用周向支柱。闭塞单元140被保持结构130的纵向支柱131支撑且配置于其之上，可以包括可径向膨胀的膜等。

图1C为表示根据本发明一实施方式的具有线圈保持结构132的缓释植入物102的透视图。保持结构132包括线圈且保持药芯112。为了输送治疗剂将治疗剂应用于鼻和全身，例如通道112C的内腔可以延伸穿过药芯112以允许泪流流穿该内腔。除了使用通道112C，或通过联合使用通道112C，在保持单元保持泪小管组织远离药芯的同时，可以改变保持结构132和芯112的尺寸以允许泪在药芯和鞘体的周围流动。药芯112可以被部分覆盖。所述鞘体包括覆盖药芯112第一末端的第一部件112A和覆盖药芯第二末端的第二部件112B。如上所述，可以在保持结构之上配置闭塞单元，和/或所述保持结构可以被浸涂。

图1D为表示根据本发明一实施方式的具有包括支柱的保持结构134的缓释植入物104的透视图。保持结构134包括纵向支柱且保持药芯114。药芯114的大部分被鞘体124覆盖。如上所述，药芯通过暴露末端释放治疗剂，鞘体124环状覆盖大部分药芯。如上所述，可以在保持结构之上配置闭塞单元，或可以浸涂所述保持结构。可以与器具例如钩、圈、缝合线或环124R等的器具接合的突出部可以从鞘体124伸出，以使得药芯和鞘体可以一起除去来促进鞘体和芯的替换，而同时保持结构仍然保持植入在泪小管中。在一些实施方式中，可以与包括钩、圈、缝合线或环的器具接合的突出部可以从保持结构134伸出，以通过与突出部、药芯和鞘体一起除去保持结构来除去缓释植入物。

图1E为表示根据本发明一实施方式的具有笼状保持结构136的缓释植入物106的透视图。保持结构136包括多条金属连接线且保持药芯116。药芯116被鞘体126覆盖大部分药芯116。如上所述，药芯通过暴露末端释放治疗剂，鞘体126环状覆盖大部分药芯。如上所述，可以在保持结构之上配置闭塞单元，或可以浸涂所述保持结构。

图1F为表示根据本发明一实施方式的包括芯和鞘的缓释植入物的透视图。药芯118被鞘体128覆盖大部分药芯118。如上所述药芯通过暴露末端释放治疗剂，鞘体128环状覆盖大部分药芯。治疗剂释放速率通过暴露药芯的表面面积以及药芯118内包括的材料控制。在很多实施方式中，治疗剂溶出速率与药芯的暴露表面面积较强地相关且基本相关，较弱地依赖于配置于药芯中的包涵体中的药物的浓度。对于环形暴露表面来说，溶出速率较强地依赖于暴露表面的直径，例如圆柱状药芯末端附近的暴露药芯表面的直径。这种植入物可以被植入到眼部组织中，例如眼结膜组织层9的下面或巩膜组织层8的上面，如图1F所示，或仅部分在巩膜组织层内以不穿透巩膜组织。应指出的是，药芯118可以与任意在此所述的保持结构和闭塞单元一起使用。

在一实施方式中，不具有鞘体128的药芯被植入在巩膜8和结膜9之间。在该实施方式中不具有鞘体，可以调整所述药芯的物理特性以补偿药芯的增大的暴露表面，例如通过降低在此所述的治疗剂在药物基质中溶解的浓度。

图1G为根据本发明一实施方式的包括限流保持结构186、芯182和鞘184的缓释植入物180的示意说明图。鞘体184可至少部分覆盖药芯182。药芯182可以在其中包括提供治疗剂的缓释的治疗剂的包涵体。药芯182可以包括暴露凸表面区域182A。暴露凸表面区域182A可以提供增大的释放治疗剂的表面面积。闭塞单元188可以被配置于保持结构186之上以阻断泪流穿泪小管。在很多实施方式中，保持结构186可以位于闭塞结构188内以提供与保持结构形成一体的闭塞单元。可以调整限流保持结构186和闭塞单元188的尺寸来阻断泪流穿泪小管。

这里所述的芯和鞘体可以通过多种方法植入到多种组织中。在此说明的很多芯和鞘，尤其是参照图2A～图2J说明的结构，可以作为泪管塞单独植入。另外，这里所述的很多芯和鞘体可以包括药芯、鞘体和/或类似物以利用在此所述的保持结构和闭塞单元来将其植入。

图2A为表示根据本发明一实施方式的具有包括增大的暴露表面积的芯的缓释植入物200的剖视图。药芯210被鞘体220覆盖。鞘体220包括开口220A。开口220具有与药芯210的最大截面直径近似的直径。药芯210包括暴露表面210E（也被称为活性表面）。暴露表面210E包括三个表面：环状表面210A，圆柱状表面210B和端表面210C。环状表面210A具有与芯210的最大截面直径近似的外径和与圆柱状表面210B的外径近似的内径。端表面210C具有与圆柱状表面210B的直径相匹配的直径。暴露表面210E的表面面积为环状表面210A，圆柱状表面210B和端表面210C的面积之和。所述表面面积可以通过沿着芯210的轴纵向延伸的圆柱表面区域210B的尺寸来增大。

图2B为表示根据本发明一实施方式的具有包括增大的暴露表面积212A的芯212的缓释植入物202的剖视图。鞘体222在芯212上延伸。治疗剂可以如上所述从芯释放。暴露表面区域212A为近锥形，可以为椭圆体或球形，从鞘体向外延伸以增大药芯212的暴露表面面积。

图2C和图2D分别为表示根据本发明一实施方式的具有包括减小的暴露表面区域214A的药芯214的缓释植入物204的透视图和剖视图。药芯214被封入到鞘体224内。鞘体224包括限定开口的环状末端部224A，药芯214从上述开口延伸。药芯214包括释放治疗剂的暴露表面214A。暴露表面214A具有小于横切药芯214的最大尺寸、例如最大直径的直径214D。

图2E为表示根据本发明一实施方式的具有药芯216的缓释植入物206的剖视图，该药芯216包括具有从暴露表面区域216A延伸的堞的增大暴露表面区域216A。所述堞包括多个间隔开的指状物216F以提供增大的暴露表面216A的表面面积。除了通过堞提供的增大的表面面积之外，药芯216也可以包括凹槽216I。凹槽216I可以具有倒锥形。芯216被鞘体226覆盖。鞘体226在一末端开口以在药芯216上提供暴露表面216A。鞘体226还包括指状物并具有与芯216相匹配的堞样式。

图2F为表示根据本发明一实施方式的包括具有褶皱的芯的缓释植入物250的透视图。植入物250包括芯260和鞘体270。芯260在芯的末端上具有允许药物移动到周围的泪或泪膜液的暴露表面260A。芯260还包括褶皱260F。褶皱260F增大了暴露于周围的泪液或泪膜液的芯的表面面积。通过这种暴露表面面积的增大，褶皱260F增加了治疗剂从芯260到泪或泪膜液和目标治疗区域中的移动。形成褶皱260F在芯260中形成通道260C。通道260C与芯的末端连接成为在暴露表面260A中的开口，并为治疗剂的移动作准备。这样，芯260的全部暴露表面面积包括。直接暴露于泪或泪膜液的暴露表面260A，以及通过通道260C与暴露表面260A和泪或泪膜液的连接而暴露于泪或泪膜液的褶皱260F的表面。

图2G为表示根据本发明一实施方式的具有包括具有多孔内部表面的通道的芯的缓释植入物的透视图。植入物252包括芯262和鞘体272。芯262在芯的末端上具有允许药物移动到周围的泪或泪膜液的暴露表面260A。芯262也包括通道262C。通道262C通过在通道内向中芯形成的多孔内部表面262P增大通道的表面面积。通道262C延伸到芯的暴露表面262A附近的芯的末端。暴露于周围的泪或泪膜液的芯的表面面积可以包括暴露于通道262C的芯262的内部。这种暴露表面面积的增大可以增加治疗剂从芯262到泪或泪膜液和目标治疗区域中的移动。这样，芯262的全部暴露表面面积可以包括，直接暴露于泪或泪膜液的暴露表面260A，以及通过通道262C与暴露表面262A和泪或泪膜液的连接暴露于泪或泪膜液的多孔内部表面262P。

图2H为表示根据本发明一实施方式的具有包括用于增加药物移动的通道的芯264的缓释植入物254的透视图。植入物254包括芯264和鞘体274。暴露表面264A位于芯264的末端，但是该暴露表面也可以位于其它的位置。暴露表面264A允许药物移动到周围的泪或泪膜液。芯264也包括通道264C。通道264C延伸到暴露表面264A。通道264C足够大以使泪或泪膜液可以进入到通道中，从而增大与泪或泪膜液接触的芯264的表面面积。暴露于周围的泪液或泪膜液的芯的表面区域包括限定通道264C的芯262的内部表面264P。通过这种暴露表面面积的增大，通道264C增加了治疗剂从芯264到泪或泪膜液和目标治疗区域中的移动。这样，芯264的全部暴露表面面积包括，直接暴露于泪或泪膜液的暴露表面264A，以及通过通道262C与暴露表面264A和泪或泪膜液的连接而暴露于泪或泪膜液的内部表面264P。

图2I为表示根据本发明一实施方式的具有包括凸暴露表面266A的药芯266的缓释植入物256的透视图。药芯266被鞘体276部分所覆盖，鞘体276至少部分覆盖药芯266延伸以限定凸暴露表面266A。鞘体276包括轴部276S。凸暴露表面266A在鞘体之上提供增大的表面面积。凸暴露表面266A的截面积大于鞘体276的轴部276S的截面积。除了该更大的截面积之外，由于从芯向外延伸的凸形，凸暴露表面266A具有更大的表面面积。鞘体276包括在鞘体中支撑药芯266并对该药芯提供支撑以将药芯266保持在鞘体276的适当位置的多个指状物276F。指状物276F互相分隔开，以允许药物从芯转移到指状物之间的泪或泪膜液中。突出部276P在鞘体276上向外延伸。突出部276P可以被向内挤压以将药芯266从鞘体释放。药芯266可以在适当的时间后、例如在药芯266已释放出大部分治疗剂后用其它的药芯替换。

图2J为表示根据本发明一实施方式的具有芯268的缓释植入物258的侧视图，该芯268包括具有多个软刷样部件268F的暴露表面区域。药芯268被鞘体278部分覆盖，鞘体278至少部分覆盖药芯268延伸以限定暴露表面268A。鞘体278包括轴部278S。软刷样部件268F从药芯268向外延伸，并对药芯268提供增大的暴露表面面积。软刷等部件268F也是软、弹性和易弯曲的，如此这些部件对相邻的组织不产生刺激。虽然药芯268可以用上述多种材料制造，但是硅酮为用于制造包括软刷样部件268F的药芯268的适合材料。药芯268的暴露表面268A还包括凹槽268I，如此至少暴露表面268A部分为凹形。

图2K为表示根据本发明一实施方式的具有包括凸暴露表面269A的药芯269的缓释植入物259的侧视图。药芯269被鞘体279部分覆盖，鞘体279至少部分覆盖药芯269延伸以限定凸暴露表面269A。鞘体279包括轴部279S。凸暴露表面269在鞘体之上提供增大的暴露表面面积。凸暴露表面269A的截面积大于鞘体279的轴部279S的截面积。除了该更大的截面积之外，由于从芯向外延伸的凸形，凸暴露表面269A具有更大的表面面积。保持结构289可以附在鞘体279上。保持结构289可以包括上述保持结构的任意一种，例如包括例如Nitinol^TM等超弹性形状记忆合金的线圈。保持结构289可以被浸涂以使保持结构289具有生物相容性。

图2L为表示根据本发明一实施方式的具有包括用于增大芯的暴露表面面积的凹入缩进的表面232A的药芯232的缓释植入物230的侧视图。鞘体234至少部分覆盖药芯232延伸。凹入缩进的表面232A形成于药芯232的暴露末端以提供药芯的增大的暴露表面面积。

图2M为表示根据本发明一实施方式的具有药芯242的缓释植入物240的俯视图，该药芯242包括用于增加芯的暴露表面面积的其中形成有通道242C的凹表面242A。鞘体244至少部分覆盖药芯242延伸。凹入缩进的表面242A形成于药芯232的暴露末端以提供药芯的增大的暴露表面面积。通道242C形成在药芯242中以提供该药芯的增大的暴露表面面积。通道242C可以延伸到凹入缩进的表面242A上，如此通道242C提供芯暴露于泪或泪膜液的增大的表面面积。

图3A为表示根据本发明一实施方式的包括具有延伸部322的鞘体320的植入物310。延伸部322将鞘体320附在保持单元上以将芯保持在泪点附近。鞘体320延伸覆盖芯330以限定芯330的暴露表面332。延伸部322可以为弹性的，并接合保持单元和/或闭塞单元以将鞘体芯附在保持单元上，从而将芯保持在泪点附近。

图3B为表示根据本发明一实施方式的包括具有延伸部382的保持单元380的植入物350。延伸部382保持鞘体360和芯370。鞘体360延伸覆盖芯370以限定芯370的暴露表面372。暴露表面372被配置在芯370的近端附近。延伸部382向下延伸以保持芯370和鞘体360。

图4A和图4B为表示根据本发明一实施方式的具有在长度方向上大截面轮廓形状短于小截面轮廓形状的保持结构430的植入物400的剖视图。植入物400包括远端402和近端404。植入物400包括药芯410和鞘体420。鞘体420至少部分覆盖药芯410并限定药芯410的暴露表面412。闭塞单元440可以附在保持结构430上并被其支撑。例如在保持单元430从小截面轮廓形状向大截面轮廓形状膨胀时，闭塞单元440可以与保持结构430一起移动。在很多实施方式中，保持结构和闭塞单元的尺寸对应于泪小管的直径，例如与泪小管的直径相匹配或稍大于泪小管直径，从而闭塞液体流穿泪小管和/或锚定在泪小管中。

如图4A所示，保持结构430和闭塞单元440在小轮廓形状中。这种小轮廓形状可以在闭塞单元和保持单元被配置于插入工具的顶端并被覆盖配置时出现。保持单元430和闭塞单元440完全沿着鞘体420和药芯410的长度延伸。保持单元430附在远端402附近的鞘体420上。在很多实施方式中，在小轮廓形状中时，保持单元430和闭塞单元440具有改变成适合装在或滑入泪小管内的大小的直径，而在第二大轮廓形状中，所述保持单元和闭塞单元的尺寸可以适于锚定在泪小管内。

如图4B所示，保持结构430和闭塞单元440在大轮廓形状中。这种大轮廓形状可以在闭塞单元和保持单元被配置于泪小管中时出现。在该大轮廓形状中，闭塞单元440和保持结构430的长度比小轮廓形状中短距离450。在鞘体和保持结构表现为大轮廓形状时保持结构430和闭塞单元440的近端可以在鞘体420上滑动，这样使得药芯410和鞘体420的近端从保持结构和闭塞单元中伸出。在一些实施方式中，鞘体比药芯410短距离450，如此在保持结构和闭塞单元在大轮廓形状中时，与保持结构和闭塞单元在小轮廓形状中时相比暴露更多的药芯。在这种实施方式中，所述保持结构和闭塞单元收缩以暴露药芯。

图5A～图6表示可以被用于插入在此所述的多种植入物的工具实施方式。

图5A表示根据本发明的一实施方式的插入工具500，用可以被压下的柱塞530将植入物插入泪点中。插入工具500包括可以在插入植入物之前被插入到泪点中以预先扩张泪点的扩张器510。植入物520可以在所述泪点扩张之前被预先装载到工具500上。内部线540可以与植入物520相连以保持植入物。随着用扩张器510预先扩张泪点，可以用工具500将植入物520插入到泪点中。当植入物520定位于泪点中时，可以压下柱塞530以与线540接合并从工具500释放植入物520。

图5B表示根据本发明的一实施方式的用可以滑动的柱塞将植入物570插入到泪点中的插入工具550。插入工具550包括用于扩张泪点的具有锥形截面的扩张器560。插入工具550包括可以向远端滑动将植入物570推进内腔中的柱塞580。轴590与柱塞580连接以在柱塞580向远端推进时将植入物570向远端推进。当泪点用扩张器560扩张时，柱塞580可以向远端推进以将植入物570配置于泪点附近的泪小管内腔中。在很多实施方式中，可以按下按钮以将植入物向远端推进到腔中，例如用中间机构与轴590相连的按钮。

图6表示根据本发明的一实施方式的具有通过收缩将植入物定位在泪小管内腔中的鞘610的将植入物插入泪点中的插入工具600。对鞘610的至少一部分进行塑形来扩张泪点。鞘610形成为保持小轮廓形状的植入物620。插入工具600包括环状结构615，所述环状结构可以包括插入工具600的主体605的一部分。鞘610和环状结构615进行塑形以扩张泪点，并经常包括近似倾斜的表面以扩张泪点。植入物620、鞘610和环状结构615可以至少部分被插入到泪点中以将植入物配置于泪小管内腔中。环状结构615被配置于鞘610之上，如此鞘610可以被收缩并在环状结构615之下滑动。当鞘610被收缩近端以暴露植入物620时，限位器625可以与主体605相连以在泪小管内腔内将植入物620保持在所需深度。

一旦植入物620对于泪点以所需深度被配置于泪小管内腔中，则鞘610收缩以在泪小管内腔中所需位置暴露植入物620。可以使用柱塞630收缩鞘610。轴630将鞘610机械连接到柱塞630上。这样柱塞630在近端方向上的收缩可以在近端方向上收缩鞘610以在泪小管内腔中的所需位置暴露植入物。植入物620可以是在此所述植入物的任意一种。通常植入物620包括在鞘610收缩时膨胀至大轮廓形状的弹性部件。在很多实施方式中，插入工具600可以包括在插入植入物之前扩张泪点的扩张器，而且如上所述，扩张器可以被配置于该插入工具装载有植入物的末端相反的一端上。

图5A～图5C为根据本发明一实施方式的替换药芯510和鞘体520的示意说明图。植入物700包括药芯510、鞘体520和保持结构530。植入物500可以包括被保持结构530支撑且可以随其移动的闭塞单元。通常保持结构530在植入之前表现为第一轮廓形状——小轮廓形状，而植入后表现为第二轮廓形状——大轮廓形状。保持结构530示于大轮廓形状中且被植入到泪小管内腔中。鞘体520包括延伸部525A和延伸部525B以将鞘体和药芯附在保持结构530上，如此所述鞘体和药芯被保持结构530保持。药芯510和鞘体520可以通过如箭头540所示将药芯510拉向近端而被一起除去。如图5B所示，保持结构530可以在药芯510和鞘体520被除去后仍然植入在泪小管组织中。如图5C所示，替换药芯560和替换鞘体570可以一起被插入。优选在药芯510已释放治疗剂的有效量，在药芯中的治疗剂的供给降低，治疗剂释放速率接近最低有效水平后进行这种替换。替换鞘体570包括延伸部575A和延伸部575B。替换药芯560和替换鞘体570可以如箭头590所示被推进远端以将替换药芯560和替换鞘体570插入到保持结构530中。当替换药芯560和替换鞘体570被插入到弹性部件530中时，保持结构530基本仍然在同一位置上。

图6A～图6C表示根据本发明一实施方式的缓释植入物的配置。如图6A所示，配置工具610通过泪点600A被插入到泪小管600中。缓释植入物620被装载到配置工具610的顶端且鞘612覆盖缓释植入物620。当鞘612被配置于保持结构630上时，保持结构630表现为小轮廓形状。如图6B所示，抽回配置工具610的外部鞘612以暴露缓释植入物620的保持结构630。保持单元630暴露的部分表现为大轮廓形状。如图6C所示，配置工具610已被除去而缓释植入物620被植入到泪小管600中。药芯640附在保持结构630上且被保持在泪小管中。外部主体鞘650至少覆盖药芯640的一部分，药芯640将治疗剂释放到泪小管600的泪点600A附近的泪液或泪膜液660中。

鞘体

所述鞘体包括适当的形状和材料以控制治疗剂从所述药芯移动。鞘体容纳有芯且可以紧密地适合芯。所述鞘体由基本对于治疗剂不渗透的材料制成，如此治疗剂的转移速率可以主要由未被鞘体覆盖的药芯的暴露表面面积控制。在很多实施方式中，治疗剂通过鞘体的移动可以约为治疗剂通过药芯的暴露表面的移动的十分之一或更少，通常为百分之一或更少。换而言之，治疗剂通过鞘体的移动至少约数量级小于治疗剂通过药芯的暴露表面的移动。适当的鞘体材料包括聚酰亚胺，聚对苯二甲酸乙二醇酯（下文称为“PET”）。所述鞘体具有约为0.00025"～约0.0015"的被限定为从邻近芯的鞘表面到远离芯的相反鞘表面的厚度。横跨芯的鞘的总直径为约0.2mm～1.2mm。芯可以通过在鞘材料中浸涂芯来形成。作为取而代之的另一种选择，或与之组合，鞘体可以包括管和插入到鞘中的芯，例如作为可以滑动的液体或固体被注射和/或挤压成鞘体管。鞘体也可以被浸涂到芯周围，例如浸涂到预成型芯周围。

所述鞘体可以被赋予附加特征以促进植入物的临床应用。例如，保持结构和鞘体仍然植入在患者中时，鞘可以接受可替换的药芯。鞘体通常如上所述刚性地附在保持结构上，所述药芯在保持结构保持鞘体时可替换。在具体实施方式中，所述鞘体可以被赋予在挤压或从鞘体排出芯时用于对鞘体施加负荷的外部突出部。另一药芯可以随后被放置于鞘体中。在很多实施方式中，鞘体和/或保持结构可以具有区别的特征，例如用于表示布置的区别的颜色，如此患者可以容易地注意到鞘体和/或保持结构在泪小管或其它身体组织结构中的布置。所述保持单元和/或鞘体可以包括至少一个用于表示在泪小管中的布置的深度的标记，如此所述保持单元和/或鞘体可以基于所述至少一个标记而以所需深度被放置到泪小管中。

保持结构

所述保持结构包括被改变尺寸以及形成一定形状以使植入物可以容易地定位于所需组织位置、例如泪小管的适当材料。所述保持结构可机械地配置并典型地膨胀为所需截面形状，例如具有包括例如Nitinol^TM等超弹性形状记忆合金的保持结构。也可以使用Nitinol^TM之外的其它材料，例如弹性金属或聚合物，可塑性变形的金属或聚合物，形状记忆聚合物等，以提供所需膨胀。在一些实施方式中，可以使用可购自加州圣地亚哥的Biogeneral有限公司的聚合物和涂层纤维。许多金属例如不锈钢和非形状记忆合金可以被使用且提供所需膨胀。该膨胀能力允许植入物适合进入各种尺寸的中空组织结构中，例如0.3mm～1.2mm的泪小管（即，一种尺寸可以适合全部需要）。虽然单个保持结构可以被制成适合0.3mm～1.2mm宽的泪小管，但是根据需要取而代之的还可以使用可选择的多个保持结构以适合该范围，例如用于0.3～0.9mm的泪小管的第一保持结构，用于0.9～1.2mm的泪小管的第二保持结构。所述保持结构具有适于该保持结构附着的解剖结构的长度，例如在泪小管的泪点附近放置的保持结构的长度约3mm。对于不同的解剖结构，所述长度可适于提供充分的保持力，例如1mm～15mm长度是合适的。

虽然鞘体和药芯如上所述附在保持结构的一个末端上，但是在很多实施方式中，保持结构的另一末端未附在药芯和鞘体上，如此当保持结构膨胀时、保持结构可以在鞘体和药芯上滑动。优选在一个末端具有这种滑动能力，这是因为，当保持结构在宽度上膨胀以表现为所需的横截宽度时，所述保持结构有可能在长度上缩短。然而，值得注意的是，很多实施方式可以使用不相对于芯滑动的鞘体。

在很多实施方式中，所述保持结构可以从组织中回收。突出部例如钩、圈或环可以从保持结构膨胀以促进保持结构的除去。

闭塞单元

所述闭塞单元包括改变尺寸以及形成形状以使植入物可以至少部分抑制、甚至阻断流体流穿中空组织结构，例如泪液流穿泪小管的适当材料。这里所示出的闭塞材料为可以随着保持结构膨胀和收缩的生物相容性材料的薄壁膜、例如硅酮的薄壁膜。闭塞单元形成为如上所述在保持结构末端上滑动并锚定在保持结构的一个末端的材料的分离的薄管。取而代之的另一个选择是，所述闭塞单元可以通过在生物相容性聚合物、例如硅酮聚合物中浸涂所述保持结构来形成。闭塞单元的厚度可以在约0.0.1mm～约0.15mm的较宽范围内，通常在约0.05mm～0.1mm的范围内。

治疗剂

“治疗剂”可以包括可以为下述物质任意一种或它们的等效物、衍生物或类似物中的任意一种的药物，包括：抗青光眼药物（例如，肾上腺素能激动剂，肾上腺素能拮抗剂（β-阻滞剂），碳酸酐酶抑制剂（CAIs，全身及局部），拟副交感神经药，前列腺素和降眼压脂质及其组合），抗菌剂（例如，抗生素，抗病毒药，抗寄生虫药，抗真菌药等），皮质类固醇或其它抗炎剂（例如，NSAID），减充血剂（例如，血管收缩剂），改善过敏反应的预防剂（例如，抗组胺剂，细胞因子抑制剂，白三烯抑制剂，IgE抑制剂，免疫调节剂），肥大细胞稳定剂，睫状肌麻痹剂或其类似物。可以用治疗剂（等）治疗的情况的例子包括但不限于青光眼，术前和术后治疗，干眼病和过敏。在一些实施方式中，所述治疗剂可以为润滑剂或表面活性剂，例如用于治疗干眼症的润滑剂。

典型的治疗剂包括但不限于：凝血酶抑制剂；抗血栓形成剂；血栓溶解剂；纤维蛋白溶解剂；血管痉挛抑制剂；血管扩张剂；抗高血压剂；抗菌剂，例如抗生素（例如四环素，金霉素，杆菌肽，新霉素，多粘菌素，短杆菌肽，头孢氨苄，土霉素，氯霉素，利福平，环丙沙星，妥布霉素，庆大霉素，红霉素，青霉素，磺胺类药，磺胺嘧啶，磺胺醋酰，磺胺甲噻二唑，磺胺异唑，呋喃西林，丙酸钠），抗真菌药（例如两性霉素B和咪康唑）和抗病毒药（例如碘苷三氟胸苷，阿昔洛韦，丙氧鸟苷，干扰素）；表面糖蛋白受体的抑制剂；抗血小板剂；抗有丝分裂药；微管抑制剂；分泌抑制剂；活性抑制剂；重构抑制剂；反义核苷酸；抗代谢药；抗增殖药（包括血管生成抑制剂）；抗癌化疗剂；抗炎剂（例如氢化可的松，醋酸氢化可的松，地塞米松21-磷酸盐，氟轻松，甲羟松，甲泼尼龙，泼尼松龙21-磷酸盐，醋酸泼尼松龙，氟米龙，倍他米松，曲安西龙，曲安奈德）；非甾类抗炎药（NSAIDs）（例如水杨酸，吲哚美辛，布洛芬，双氯芬酸，氟比洛分，吡罗昔康吲哚美辛，布洛芬，萘可普（naxopren），吡罗昔康和萘丁美酮）。例如，本发明的方法中预期使用的这种抗炎甾体包括曲安奈德（通用名），皮质类固醇包括例如曲安西龙，地塞米松，氟轻松，可的松，泼尼松龙，对氟米松（flumetholone）及其衍生物；抗过敏药（例如色甘酸钠（sodiumchromoglycate），安他唑啉，美沙吡林，氯苯那敏，塞替利嗪，美吡拉敏，非尼拉敏）；抗增殖剂（例如1,3-顺维生素A酸，5-氟尿嘧啶，紫杉醇，雷帕霉素，丝裂霉素C和顺铂）；减充血剂（例如去氧肾上腺素，萘甲唑啉，四氢唑啉）；缩瞳药和抗胆碱酯酶药（例如毛果芸香碱，水杨酸盐，卡巴胆碱，氯乙酰胆碱，毒扁豆碱，以色林，丙氟磷，碘依可酯，地美溴铵）；抗肿瘤药（例如卡莫司汀，顺铂，氟尿嘧啶3；免疫药物（例如疫苗和免疫刺激剂）；激素（例如雌激素，-雌二醇，促孕剂，孕酮，胰岛素，降钙素，甲状旁腺素，肽和加压素下丘脑释放因子）；免疫抑制剂，生长激素拮抗剂，生长因子（例如表皮生长因子，成纤维细胞生长因子，血小板衍生生长因子，转化生长因子β，生长激素，纤连蛋白）；血管生成抑制剂（例如血管他丁，醋酸阿奈可他，凝血酶敏感蛋白，抗VEGF抗体）；多巴胺激动剂；放射治疗剂；肽；蛋白质；酶；细胞外基质；组分；ACE抑制剂；自由基清除剂；螯合剂；抗氧化剂；抗聚合酶；光动力学治疗剂；基因治疗剂；以及其它治疗剂例如前列腺素，抗前列腺素，前列腺素前体，包括抗青光眼药包括β-阻滞剂例如噻吗洛尔、倍他洛尔、左布诺洛尔、阿替洛尔和前列腺素类似物例如比马前列素、曲伏前列素、拉坦前列素等；碳酸酐酶抑制剂例如乙酰唑胺，多佐胺，布林唑胺，醋甲唑胺，双氯非那胺，丹木斯；神经保护剂例如芦贝鲁唑，尼莫地平及相关化合物；以及拟副交感神经药例如毛果芸香碱，卡巴胆碱，毒扁豆碱等。

与给药装置相关的药物的量可取决于于特定药剂，所需治疗效果和装置欲进行治疗的时间。由于本发明装置提出了各种形状、尺寸和输送机构，与装置相关的药物的量取决于于欲治疗的特定疾病或不适，以及欲获得治疗效果的剂量和持续时间。通常，至少在从装置中一释放时，药物的量为可有效获得所需生理学或药理学局部或全身效应的量。

可使本发明的给药装置的实施方式适于以实质上低于治疗上有效的治疗的滴眼剂方式的日速率提供药物输送，从而提供具有宽安全限度的宽治疗范围。例如，许多实施方式中，在延长的时期以至多为每日滴眼剂剂量的5～10%的治疗水平治疗眼。从而在约1～3天的快速给药或洗出时期中，植入物可以以实质上高于缓释水平且充分低于每日滴眼剂方式剂量的速率溶出治疗剂。例如，具有100ng每天的平均缓释水平，以及1000～1500ng每天的起始释放速率的同时，起始释放的药物量少于给予眼的药物的滴眼剂中的2500ng的药物。这里使用的缓释水平的应用实质上低于每天给予的一种和/或多种滴眼剂的药物量，如此允许装置释放治疗有效的药物量，从而在宽的安全限度下实现所需治疗效果，而避免目的位置或区域中的不足或过量的药物量。

延长的时期有可能指的是相对短的时期，例如几分钟或几小时（例如对于麻醉剂的使用），几天或几星期（例如手术前或手术后抗生素，甾体或NSAIDs等的使用）或更长（例如在青光眼治疗的情况下）例如几个月或几年（基于装置使用的回收基准）。

例如，一种药物，例如，马来酸噻吗洛尔，一种β和β2（非选择性）肾上腺素能受体阻断剂，可以适用于该装置中，释放延长时期例如3个月。虽然装置可以提供更长或更短的持续时间的治疗，但是3个月为在医生用青光眼药物对青光眼患者进行局部滴眼剂治疗中的相对典型的经过时间。在3个月的例子中，0.25%的噻吗洛尔转变为输送2.5～5mg/1000μL的噻吗洛尔，特别是2.5mg/1000μL的噻吗洛尔。用于局部给药的噻吗洛尔滴眼剂通常为40～60μL，特别是50μL。因此，在滴眼剂中可能有0.08～0.15mg，特别是0.125mg的噻吗洛尔。5分钟后，有可能有约8%（可选地为6～10%）的滴眼剂残留在眼中，因此此时约10μg药物是有效的。噻吗洛尔可具有30～50%的生物利用度，这指的是1.5～7.5μg，例如4μg药物对于眼是有效的。通常每天给予两次噻吗洛尔，这样对于眼可达到每天8μg（或3～15μg）。因此，给药装置可以包括在90天或3个月中延长释放的270～1350μg、例如720μg药物。所述药物可以包含装置内，并且基于聚合物或药物/水凝胶浓度溶出。对于盐酸奥罗他定和其它药物，也可以与噻吗洛尔同样的方式包含在装置上并溶出。

可在商业上得到的马来酸噻吗洛尔溶液存在0.25%和0.5%制剂，起始剂量可以为每天两次，每次1滴0.25%溶液。0.25%浓度的噻吗洛尔相当于2.5mg/1000μl。每天从药芯释放噻吗洛尔的缓释量可以为约3～15μg每天。虽然每天从装置释放的缓释量可以变化，但是每天约8μg的缓释给药相当于给予2滴0.25%溶液的噻吗洛尔的0.250mg的约3.2%。

例如，在拉坦前列素（适利达）的情况下，前列腺素F2α类似物这一青光眼药物具有约噻吗洛尔1/10的浓缩物。因此，可植入装置上的药物的量依赖于生物利用度，对于拉坦前列素和其它前列腺素类似物来说，将会显著降低-约20～135μg，特别是50～100μg。其也可以转化成比用于β-阻断药给药的装置小或者可以容纳更多的药物用于更长的释放时期的装置。

适利达滴眼剂含有约2.5μg的拉坦前列素，表现为50μL滴眼剂体积。因此，假设在滴注后5分钟存在约2.5μg的8%，则仅约200ng的药物残留在眼中。基于拉坦前列素临床试验，该量在至少24小时内降低IOP是有效的。辉瑞/法玛西亚在支持适利达的NDA方面进行了多个剂量效应研究。拉坦前列素的剂量为12.5μg/mL～115μg/mL。每天给药一次，每次给予拉坦前列素的通用剂量50μg/mL被证明是优选的。然而，甚至最低剂量的12.5μg/mLQD或15μg/mL BID，始终提供50μg/mL QD剂量的约60～75%的IOP降低。基于上述假设，在50μL滴眼剂中12.5μg/mL浓度提供0.625μg的拉坦前列素，导致5分钟后仅约50ng（8%）的药物残留在眼中。

在许多实施方式中，拉坦前列素的浓度为噻吗洛尔的约1/100或1%，在具体实施方式中，拉坦前列素的浓度有可能为噻吗洛尔的约1/50或2%。例如，可在商业上得到的拉坦前列素溶液制剂存在0.005%浓度，通常每天给予1滴。在许多实施方式中，每天从装置中释放的药物的治疗有效浓度可以为噻吗洛尔的约1/100，约30～150ng每天，例如约80ng，表现为与噻吗洛尔相似的泪清除和生物利用度。例如，对于拉坦前列素和其它前列腺素类似物，在可植入装置上的药物的量可以非常低，约为1%～2%的噻吗洛尔，例如2.7～13.5μg，也可以为约3～20μg。虽然每天释放的拉坦前列素的缓释量可以变化，但是每天约80ng的缓释相当于给予1滴0.005%溶液的拉坦前列素2.5μg的约3.2%。

例如，在比马前列素（卢美根）的情况下，合成前列腺酰胺前列腺素类似物这一青光眼药物可以具有噻吗洛尔1/20或以下的浓度。因此，对于比马前列素和类似物及其衍生物来说，被装载在延长释放装置上用于3～6个月延长释放的药物的量，取决于生物利用度，可以非常低-约5～30μg，特别是10～20μg。在许多实施方式中，植入物可以容纳更多的药物用于更长的缓释时期，例如使用比马前列素及其衍生物20～40μg用于6～12个月的缓释时期。这种药物浓度的降低也可以转化成比所需用于β-阻断药给药的装置小的装置。

可在商业上得到的比马前列素溶液浓度为以重量计0.03%，通常每天给药1次。虽然每天释放的比马前列素的缓释量可以变化，但是每天300ng的缓释相当于给予1滴0.03%溶液的比马前列素15μg的约2%。与本发明有关的研究表明，比马前列素的甚至更低的缓释剂量可以至少提供眼内压的一些降低，例如20～200ng的比马前列素和每天滴眼剂剂量的0.2～2%的每天缓释剂量。

例如，对于曲伏前列素（苏为坦），前列腺素F2α类似物，这一青光眼药物可以具有噻吗洛尔的2%或以下浓度。例如，可在商业上得到的溶液浓度为0.004%，通常每天给药1次。在许多实施方式中，每天从装置中释放的药物的治疗有效浓度可以约为65ng，表现为与噻吗洛尔相似的泪清除和生物利用度。因此，依赖于生物利用度的可植入装置上的药物的量会显著降低。其也可以转化成比用于β-阻断药给药的装置小或者可以容纳更多的药物用于更长的释放时期的装置。例如，对于曲伏前列素、拉坦前列素和其它前列腺素F2α类似物来说，在可植入装置上的药物的量非常低，约为1/100的噻吗洛尔，例如2.7～13.5μg，特别是约3～20μg。虽然每天释放的拉坦前列素的缓释量可以变化，但是每天65ng的缓释相当于给予1滴0.004%溶液的曲伏前列素2.0μg的约3.2%。

在一些实施方式中，治疗剂有可能包括皮质类固醇，例如用于治疗目标眼部组织的氟西奈德。在具体实施方式中，氟西奈德可以从泪小管中释放，并且作为用于糖尿病黄斑水肿（DME）的治疗剂被输送到视网膜中。

对所述装置进行修饰或调整以高释放速率，低释放速率，快速释放（bolus release），突释或其组合来给药也包含在本发明的范围内。药物的快速释放可以通过形成被迅速溶解到泪或泪膜中的可侵蚀聚合物盖来释放。该聚合物盖与泪或泪膜接触时，所述聚合物的溶解性质使盖侵蚀，而全部药物被立即释放。药物的突释可以使用基于聚合物溶解性在泪或泪膜中损耗的聚合物来实现。在该例子中，该药物和聚合物可以沿着装置的长度分层，从而在外部聚合物层溶解时药物被立即释放。药物的高或低释放速率可以通过改变可侵蚀聚合物层的溶解性来实现，以使药物层迅速或缓慢释放。释放药物的其它方法可以通过基于药物分子尺寸的多孔膜，可溶凝胶（例如在典型眼药水中的可溶凝胶），药物的微粒包囊或纳米微粒包囊来实现。

药芯

药芯包括治疗剂和提供该治疗剂缓释的材料。治疗剂从药芯移动到目的组织例如眼的睫状肌中。治疗剂可以可选地仅微溶于基质中，以使少量治疗剂溶解在基质中并有效地用于从药芯110的表面释放。当治疗剂从芯的暴露表面扩散到泪或泪膜中时，从芯到泪或泪膜的移动速率可以与溶解在基质中的治疗剂的浓度有关。另外或与之组合，治疗剂从芯到泪或泪膜的移动速率可以与溶解有治疗剂的基质的性质有关。在具体实施方式中，从药芯到泪或泪膜的移动速率可以基于硅酮制剂。在一些实施方式中，在药芯中溶解的治疗剂的浓度可以被控制以提供治疗剂的所需释放速率。包含在芯中的治疗剂可以包括该治疗剂的液体，固体，固体凝胶，固体结晶，固体无定形，固体微粒，和/或溶解的方式。在一优选实施方式中，药芯包括含有治疗剂的硅酮基质。所述治疗剂可以包括液体或固体包涵体，例如分别分散在硅酮基质中的液体拉坦前列素液滴或固体比马前列素颗粒。

药芯可以包括一种或多种具有提供缓释治疗剂能力的生物相容性材料。虽然以包括基本非生物降解的硅酮基质与位于其中溶解的药物的包涵体的实施方式对药芯进行说明，但是药芯可以包括提供治疗剂的缓释的结构，例如可生物降解基质，多孔药芯，液体药芯和固体药芯。包括治疗剂的基质可以由可生物降解聚合物或非生物降解聚合物的任意一种来形成。非生物降解药芯可以包括硅酮，丙烯酸酯，聚乙烯，聚氨酯，聚氨酯，水凝胶，聚酯（例如从特拉华州的威尔明顿的E.I.Du Pont de Nemours and Company得到的

聚丙烯，聚四氟乙烯（PTFE），膨胀型PTFE（ePTFE），聚醚醚酮（PEEK），尼龙，挤出胶原，聚合物泡沫，硅酮橡胶，聚对苯二甲酸乙二醇酯，超高分子量聚乙烯，聚碳酸酯氨酯，聚氨酯，聚酰亚胺，不锈钢，镍-钛合金（例如Nitinol），钛，不锈钢，钴-铬合金（例如，从伊利诺斯州埃尔金的Elgin Specialty Metals得到的

从宾夕法尼亚州的Wyomissing的Carpenter Metals公司得到的

可生物降解药芯可以包括一种或多种可生物降解聚合物，例如蛋白质，水凝胶，聚乙醇酸（PGA），聚乳酸（PLA），聚（L-乳酸）（PLLA），聚（L-乙醇酸）（PLGA），聚乙醇酸交酯，聚-L-丙交酯，聚-D-丙交酯，聚（氨基酸），聚二

烷酮，聚己酸内酯，聚葡糖酸酯，聚乳酸-聚环氧乙烷共聚物，改性纤维素，胶原，聚原酸酯，聚羟基丁酸酯，聚酐，聚磷酸酯，聚（α-羟基酸）及其组合。在一些实施方式中，药芯可以包括至少一种水凝胶聚合物。

治疗剂以有效水平释放

治疗剂的释放速率可以与溶解在药芯中的治疗剂的浓度有关。在许多实施方式中，药芯包括被选择来提供治疗剂在药芯中的所需溶解度的非治疗剂。该药芯的非治疗剂可以包括上述聚合物及添加剂。芯的聚合物可以被选择来提供治疗剂在基质中的所需溶解度。例如，所述芯可以包括可以提高亲水治疗剂的溶解度的水凝胶。在一些实施方式中，可以向聚合物中添加官能团以提供治疗剂在基质中的所需溶解度。例如，官能团可以被附在硅酮聚合物上。

在一些实施方式中，可以使用添加剂以控制治疗剂的释放动力学。例如，可以使用添加剂通过增加或降低治疗剂在药芯中的溶解度来控制治疗剂的浓度，以控制治疗剂的释放动力学。可以通过提供适当的分子和/或物质来控制溶解度，所述分子和或物质可以增加和/或降低溶解了的治疗剂对基质的溶解度。由该治疗剂溶解了的溶解度有可能与基质和治疗剂的疏水和/或亲水性质有关。例如，表面活性剂、廷纳芬，盐和水可以被添加到基质中，并且有可能增加亲水治疗剂在基质中的溶解度。此外，油和疏水性分子可以被添加到基质中，并且有可能提高疏水治疗剂在基质中的溶解度。

除了可以基于治疗剂溶解于基质中的浓度来控制其移动速率之外，也可以控制药芯的表面面积以得到药物从药芯移动到目的部位的所需速率来替代或作为附加手段。例如，芯的较大暴露表面面积增大治疗剂从药芯到目的部位的移动速率，而药芯的较小暴露表面面积降低治疗剂从药芯到目的部位的移动速率。药芯的暴露表面面积可以通过许多方法来增加，例如通过暴露表面的堞，具有与泪或泪膜连接的暴露通道的多孔表面，暴露表面的凹槽，暴露表面的突出部的任意一种。暴露表面可以通过添加溶解的盐来形成多孔，盐一旦溶解则残留有多孔空腔。也可以使用水凝胶，可以在尺寸上溶胀以提供更大的暴露表面面积。这种水凝胶也可以被制成多孔以进一步提高治疗剂的移动速率。

进一步地，可以使用具有联合释放两种或更多药物能力的植入物，例如在美国专利第4281654（Shell）中公开的结构。例如，在青光眼治疗的情况下，有必要用多种前列腺素或一种前列腺素和胆碱能药或肾上腺素能拮抗剂（β-阻滞药）例如

或者一种前列腺素和碳酸酐酶抑制剂来对患者进行治疗。

此外，可以使用例如在美国专利申请第2002/0055701号中公开的药物浸渍筛或在美国专利申请第2005/0129731号中记载的生物稳定聚合物层等药物浸渍筛。有可能使用某些聚合物过程以将药物合并到本发明的装置中，例如所谓的“自身释放药物”或高分子药物（新泽西州Piscataway的Polymerix公司）被设计成仅降解成治疗上有用的化合物和生理学惰性连接分子，进一步在美国专利公开第2005/0048121号（East）中具体说明，通过引用将其全部合并于此。这种释放聚合物可以配置在本发明的装置中以提供与聚合物侵蚀和降解速率相等且在治疗过程中是恒定的释放速率。这种释放聚合物可以被用作装置涂层或以微球体的形式用于可注射的药物长效制剂（例如本发明的贮藏库）。进一步的聚合物释放技术也可以适用于本发明的装置，例如在美国专利公开第2004/0170685号（Carpenter）所记载和从Medivas（加州圣地亚哥）得到的技术。

在具体实施方式中，药芯基质包括固体材料，例如包囊药物包涵体的硅酮。该药物包括在水中极其不溶且在包囊药芯基质中稍微溶解的分子。通过药芯包囊的包涵体可以为具有约1μm～约100μm宽的尺寸的微粒。该药物包涵体可以包括结晶，例如比马前列素结晶，和/或油滴，例如拉坦前列素油。该药物包涵体可以溶解到固体药芯基质中，基本用药物饱和药物基质，例如拉坦前列素油溶解到固体药芯基质中。溶解到药芯基质中的药物通常通过扩散从药芯的暴露表面被转运到泪膜中。由于药芯基质基本用药物饱和，在许多实施方式中，药物释放的限速步骤为药物从暴露于泪膜中的药芯基质的表面转运。由于药芯基质基本用药物饱和，基质内的药物浓度梯度最小，不会显著促进药物释放的速率。由于暴露于泪膜中的药芯的表面面积接近恒定，从药芯到泪膜的药物转运速率基本恒定。对本发明进行相关研究表明，治疗剂在水中的溶解度和药物的分子量可以对药物从固体基质到泪中的转运有影响。在许多实施方式中，该治疗剂几乎不溶于水，以重量计具有约0.03%～0.002%的水中溶解度，分子量为约400g/mol～约1200g/mol。

在许多实施方式中，治疗剂在水中具有极其低的溶解度，例如以重量计约0.03%～以重量计约0.002%，分子量为约400克/摩尔（g/mol）～约1200g/mol，而易溶于有机溶剂中。环孢菌素A（CsA）是具有在25℃下为27.67μg/mL或以重量计0.0027%的水溶解度，且分子量（M.W.）为1202.6g/mol的固体。拉坦前列素（适利达）是前列腺素F2α类似物，在室温下为液体油，具有在25℃下在水中为50μg/mL为或以重量计约0.005%的水溶解度，且M.W.为432.6g/mol。比马前列素（卢美根）为合成前列腺酰胺类似物，在室温下为固体，在25℃下水溶解度为300μg/mL或以重量计0.03%，且M.W.为415.6g/mol。

对本发明进行相关研究表明，在泪膜中天然产生的表面活性剂，例如表面活性剂D和磷脂有可能对溶解在固体基质中的药物从芯到泪膜的转运有影响。药芯可以适应为以由于泪膜中的表面活性剂而以治疗水平提供药物缓释到泪膜中。例如，对于表面活性剂的含量，可以从泪液被收集并被分析的患者人数，例如10名患者得到经验数据。略溶于水的药物例如环孢菌素在收集的泪液中的溶出图可以被测定以及与在缓冲液和表面活性剂中的溶出图对比，从而建立泪表面活性剂的体外模型。基于该经验数据的具有表面活性剂的体外溶液可以被用于调整药芯以对应泪膜的表面活性剂。

药芯也可以根据被输送的分子的尺寸来进行修饰以利用例如纳米粒或微粒的载体赋形剂，例如用于复合和纳米织纹表面的潜活性纳米纤维组合物（明尼苏达州圣保罗的Innovative Surface Technologies有限公司），被称为

的纳米结构多孔硅，包括微米尺寸颗粒、膜、编织纤维或微型植入装置（pSividia,Limited,UK）以及靶向选择的细胞进行给药的蛋白纳米笼系统（Chimeracore）。

在许多实施方式中，药物插入物包括具有含有分散在Nusil6385（MAF970）、作为给药基质的药用级固体硅酮中的拉坦前列素的药芯的薄壁聚酰亚胺管鞘。药物插入物的远端被固体Loctite4305药用级粘合剂的固化膜密封。该药物插入物可以被配置在泪管塞的孔内，该Loctite4305粘合剂不会与组织或泪膜的任意一方接触。药物插入物的内径可以为0.32mm，长度可以为0.95mm。药物制成品中的三种拉坦前列素浓度可以在临床上进行试验：药芯可以包括重量百分浓度分别为5、10和20%的3.5、7或14μg拉坦前列素。假设约100ng/天的总溶出速率，则含有14μg拉坦前列素的药芯适合释放药物至少约100天，例如120天。含有拉坦前列素的药芯的总重量可以为～70μg。包括聚酰亚胺套管的药物插入物的重量可以为约100μg。

在许多实施方式中，药芯可以如下溶出：起始高水平的治疗剂，随后进行治疗剂的基本恒定的溶出。在许多情况下，每天从芯释放的治疗剂量有可能低于治疗水平，但仍然对患者提供效果。与减轻患者痛苦的治疗剂的亚治疗量联用的被溶出的高水平治疗剂可以导致治疗剂的残留量和/或治疗剂的残效。在实施方式中，治疗水平约为80ng/天，在起始释放时期，装置每天可以释放约100ng。每天额外释放的20ng在以低于治疗水平、例如60ng/天释放治疗剂时可以具有有益效果。由于药物释放的量可以被精确控制，起始高剂量有可能对患者不会导致并发症和/或副作用。

实施例1.1拉坦前列素药芯溶出数据

上述药芯被制备成具有0.006英寸、0.012英寸和0.025英寸的不同截面尺寸，且在硅酮基质中具有5%、10%和20%的药物浓度。这些药芯可以用注射管和药筒装置制备，将拉坦前列素与硅酮混合，将该混合物注射到被切割成所需长度并密封的聚酰亚胺管中。所述药芯的长度约为0.80～0.95mm，在0.012英寸（0.32mm）的直径下，对于其分别为5%、10%和20%的浓度，分别对应于约3.5μg、7μg和14μg的药芯中含有的总拉坦前列素含量。

注射管和药筒装置。1.取三种不同直径：0.006英寸、0.0125英寸和0.025英寸的聚酰亚胺管。2.将不同直径的聚酰亚胺管切割成～15cm长度。3.将聚酰亚胺管插入到注射器接头中。4.用粘合剂将聚酰亚胺管粘合到粗针接头（Loctite，低粘度UV固化）中。5.修整装置末端。6.用蒸馏水然后用甲醇洗涤药筒装置，在60℃烘箱中将其干燥。

将拉坦前列素与硅酮混合。制备拉坦前列素。以1%乙酸甲酯溶液的形式提供拉坦前列素。将适量溶剂置于器皿中，用氮气蒸发溶液直至仅残留拉坦前列素。将具有拉坦前列素油的器皿在真空中放置30分钟。将拉坦前列素与硅酮混合。制备硅（酮）Nusil6385中的三种不同浓度的拉坦前列素（5%、10%和20%）并将其注射到不同直径的管（0.006英寸、0.012英寸和0.025英寸）中以形成3×3基质。拉坦前列素在硅酮中的百分率由药物基质的总重量决定。计算公式：拉坦前列素的重量/（拉坦前列素的重量+硅酮的重量）×100=药物百分率。

注射管。1.将药筒和聚酰亚胺管装置插入到1ml注射器中。2.在注射器中加入1滴催化剂（MED-6385固化剂）。3.用洁净空气将过量的催化剂排出聚酰亚胺管。4.用硅酮药物基质填充注射器。5.将药物基质注射到管中直至该管被填满或注射器柱塞变得非常难推。6.封闭该聚酰亚胺管的远端，并保持压力直至硅酮开始固化。7.在室温下固化12小时。8.在真空中放置30分钟。9.将管放置在适当尺寸修整固定装置（被制成在其内部保持不同尺寸的管）中并将药物插入物切割成长度（0.80～0.95mm）。

试验。溶出研究（体外）。1.将10个相同尺寸和相同浓度的柱塞放置在各离心管中，并向其中加入pH为7.4缓冲液1.5ml。2.适当时间后用新的pH为7.4的缓冲液置换溶剂。3.在210nm下使用PDA检测器2996，SunfireC18、3mm×10mm色谱柱（马萨诸塞州米尔福德的Waters公司）进行洗脱液的HPLC。使用乙腈和水的混合物进行梯度洗脱。以精确称量的拉坦前列素的浓度使用内标，在各分析之前或之后进行内部标定。4.对于具有不同浓度的拉坦前列素的不同尺寸的管，计算每个装置每天释放药物的量。5.绘制第1天和第14天的溶出速率对面积和浓度的图。

图7A和图7B分别表示对于直径0.006、0.012和0.025英寸的三种芯以及拉坦前列素约5%、11%和18%的三种浓度，第1天和第14天拉坦前列素的溶出数据。绘制以纳克（ng）/天表示的拉坦前列素的溶出速率对于百分浓度的图。这些数据表明，在相同时期内，溶出速率微依赖于浓度，较强地依赖于暴露表面面积。在第1天，所述0.006英寸、0.012英寸和0.025英寸直径的芯分别释放约200ng、400ng和1200ng的拉坦前列素，表明随着药芯暴露表面面积尺寸的增大，释放的拉坦前列素的量增加。对于各管直径，用最小二乘回归线对释放的拉坦前列素的量与药芯中药物的浓度进行比较。对于0.006、0.012和0.025英寸药芯，回归线的斜率分别为11.8、7.4和23.4。如上所述，这些值表明，芯中拉坦前列素药物的加倍浓度不会引起拉坦前列素从所述芯的溶出速率加倍，与悬浮在药芯基质中的拉坦前列素液滴和上述用在其中溶解的拉坦前列素基本饱和药芯基质一致。

在第14天，所述0.006英寸、0.012英寸（0.32mm）和0.025英寸直径的芯分别释放约25ng、100ng和300ng的拉坦前列素，表明随着在延长的时期中药芯暴露表面面积尺寸的增大，释放的拉坦前列素的量增加，而且拉坦前列素释放的量微依赖于芯中治疗剂的浓度。对于各管直径，用最小二乘回归线对释放的拉坦前列素的量与药芯中药物的浓度进行比较。对于0.006、0.012和0.025英寸药芯，回归线的斜率分别为3.0、4.3和2.2。如上所述，对于0.012和0.025英寸的药芯，这些值表明，芯中拉坦前列素药物的加倍浓度不会引起拉坦前列素从所述芯的溶出速率加倍，与悬浮在药芯基质中的拉坦前列素液滴和用在其中溶解的拉坦前列素基本饱和药芯基质一致。然而，对于0.006英寸直径的芯，芯中起始的量与第14天药物释放的量之间存在近似一级关系，这可能是由于拉坦前列素药物液滴在芯中的损耗引起的。

图7D和图7E表示根据本发明实施方式的对于分别如图7A和图7B拉坦前列素在第1天和第14天所示的三种芯直径和三种浓度，溶出速率对药芯的暴露表面面积的依赖性。绘制以纳克（ng）/天表示的拉坦前列素的溶出速率对于以mm²表示的通过药芯直径决定的药芯的暴露表面面积的图。这些数据表明，在第1天和第14天中，溶出速率微依赖于芯中的药物浓度，较强地依赖于暴露表面面积。所述0.006英寸、0.012英寸和0.025英寸直径的芯的暴露表面面积分别约为0.02、0.07和0.32mm²。在第1天，所述0.02、0.07和0.32mm²的芯分别释放约200ng、400ng和1200ng的拉坦前列素，表明随着药芯暴露表面面积尺寸的增大，释放的拉坦前列素的量增加。对于各药芯中治疗剂的浓度，用最小二乘回归线对释放的拉坦前列素的量与药芯的暴露表面面积进行比较。对于5.1%、11.2%和17.9%的药芯，回归线的斜率分别为2837.8、3286.1和3411.6，分别具有0.9925、0.9701和1的R²系数。在第14天，所述0.02、0.07和0.32mm²的芯分别释放约25ng、100ng和300ng的拉坦前列素，表明随着药芯暴露表面面积尺寸的增大，释放的拉坦前列素的量增加。对于5.1%、11.2%和17.9%药芯，回归线的斜率分别为812.19、1060.1和764.35，分别具有0.9904、0.9924和0.9663的R²系数。如上所述，这些值表明，拉坦前列素从芯的溶出速率与药芯的表面面积成线性增加，与可以控制暴露表面面积的药鞘一致。拉坦前列素溶出对药芯中的浓度的弱依赖性与悬浮在药芯基质中的拉坦前列素液滴和用在其中溶解的拉坦前列素基本饱和药芯基质一致。

图7C表示根据本发明实施方式的拉坦前列素从分别具有5、10和20%的浓度以及3.5、7、14μg的药物重量的0.32mm直径、0.95mm长度药芯的溶出数据。如上所述制备药芯。以ng/天从0～40天绘制溶出速率图。14μg芯从约10～40天表现出约100ng/天的速率。7μg芯从约10～20天表现出相当的速率。如上所述，这些数据与悬浮在药芯基质中的拉坦前列素液滴和用在其中溶解的拉坦前列素基本饱和药芯基质一致。

表2表示对各药物浓度的所需参数。如图1C所示，缓冲盐水溶出系统中的体外结果表明，依赖于起始药物浓度，所述泪管塞起始溶出约500ng拉坦前列素/天，在7～14天内迅速降低至100ng/天。

表2.药物洗脱性质

总拉坦前列素量	14μg	7μg	3.5μg
				体外溶出速率	见图1C	见图1C	见图1C
持续时间	～100天	～45天	～25天

在许多实施方式中，药芯的持续时间可以基于药物保持在药插入物中的原始量的～10%时的计算时间来决定，例如溶出速率水平超过或保持基本恒定为约100ng/天。

实施例2环孢菌素药芯溶出数据

用具有21.2%浓度的环孢菌素制备上述实施例1中的药芯。图8A表示根据本发明实施方式的环孢菌素从药芯进入不具有表面活性剂以及具有表面活性剂的缓冲液中的溶出图。所述缓冲液如上所述制备。具有表面活性剂的溶液包括95%缓冲剂和5%表面活性剂，UP-1005 Ultra Pure Fluid从密歇根周米德兰的Dow Corning得到。对本发明实施方式进行相关研究表明，在至少一些情况下，表面活性剂可以被用于体外以模拟从眼的原位溶出，这是由于所述眼在泪膜中可以包括天然表面活性剂，例如表面活性剂蛋白D。进入到表面活性剂中的环孢菌素溶出图从30～60天约为50～100ng/天。患者人数例如10名患者的泪的经验数据可以被测定并被用于改进具有适量表面活性剂的体外模型。所述药芯基质可以根据人泪表面活性剂来修饰，这可以用修饰的体外模型来决定。药芯可以通过许多方法修饰以对应人泪膜表面活性剂，例如如上所述通过增大的暴露表面面积和/或增大环孢菌素药物溶解在芯中的量的添加剂，从而若适当则增大从芯的溶出到治疗水平。

实施例3比马前列素总溶出数据

制备具有已知直径0.076cm（0.76mm）的1%比马前列素总样品。由样品的重量和已知直径确定各样品的高度。

表2总样品尺寸

该计算高度为0.33cm～0.42cm。对于0.42和0.33cm样品若分别为0.019cm³和0.015cm³的体积，则各总样品的各末端暴露表面面积为0.045cm²。由高度和直径计算得到的不具有药鞘的暴露的样品的暴露表面面积约为0.1cm²。评价三种制剂：1）硅酮4011，0.1%比马前列素，0%表面活性剂；2）硅酮4011，1%比马前列素，约11%表面活性剂；和3）硅酮4011，1%比马前列素，约33%表面活性剂。假设总装置的表面面积为0.1cm²,临床装置的表面面积为0.00078cm²（0.3mm直径），对具有制剂1、2和3的总样品测定的溶出数据被标准化为ng每装置每天（ng/装置/天）。图9A表示根据本发明实施方式的假设装置末端的0.3mm暴露表面直径时，对于具有1%比马前列素的硅酮总样品，在100天内以ng/装置/天表示的标准化的溶出图。该标准化的溶出图约为10ng/天。该数据表明，对于各制剂从约10天～约90天约为零级释放动力学。如上所述，这些数据与悬浮在药芯基质中的比马前列素颗粒和用在其中溶解的比马前列素基本饱和药芯基质一致。如上所述，可以使用具有药芯鞘和暴露于泪的芯的塑形的暴露表面的相似的制剂，以增大暴露表面面积，并在延长时期内以治疗量释放药物。

在一些实施方式中，芯可以包括具有与暴露表面面积为0.0045cm²相当的暴露表面直径0.76mm的0.76mm直径的芯。如上所述，所述芯可以被鞘覆盖以限定芯的暴露表面。基于上述总样品数据的这种装置的标准化的溶出图约为具有0.3mm直径暴露表面面积的装置的溶出图的6倍（0.0045cm²/0.00078cm²）。因此，可以在约90天的时期内得到具有约60ng/天溶出速率的零级释放溶出图。若暴露表面面积增大至0.0078cm²，例如如上所述具有很多暴露表面形状，所述零级释放溶出速率在约90天的时期内约为100ng/天。所述浓度也可以从1%增加。用拉坦前列素也可以获得相同的溶出图。

实施例4拉坦前列素溶出数据

如上所述制备具有拉坦前列素，硅酮4011、6385和/或NaCl的药芯。制备如下四种制剂：A）硅酮4011，约20%拉坦前列素和约20%NaCl；B）硅酮4011，约20%拉坦前列素和约10%NaCl；C）硅酮4011，约10%拉坦前列素和约10%NaCl；和D）硅酮6385，约20%拉坦前列素。图10A表示根据本发明实施方式的四种拉坦前列素制剂的拉坦前列素从芯的溶出图。结果表明，经过3周（21天）从起始速率约300ng/装置/天降低至约100ng/装置/天。所述结果是关于未灭菌药芯的。拉坦前列素的无菌药芯已获得同样的结果。如上所述，这些数据与悬浮在药芯基质中的拉坦前列素液滴和用在其中溶解的拉坦前列素基本饱和药芯基质一致。

为了更清楚地进行理解，已经通过实施例对典型实施方式进行了具体说明，本领域技术人员应认识到可以进行多种修饰、修改、改变。例如，可以采用多种释放机理，各装置实施方式可以被适应以包括其它特征或材料，进一步地，在一个装置中可以采用多种特征或多种材料。因此，本发明的范围仅由所附的权利要求所限定。

Claims (10)

1.一种适于布置在植入物内的药物插入物，所述植入物适于插入到患者的泪小管中，以对所述患者的眼提供治疗剂的缓释，所述插入物包括药芯和鞘体，所述药芯包括包含在基质中的治疗剂，所述鞘体包括对治疗剂基本不渗透的材料，所述鞘体被配置在药芯的一部分上以抑制所述治疗剂从所述部分释放，来限定当所述植入物被插入到所述患者的泪小管中时适于将所述治疗剂释放到所述眼中的所述药芯的至少一个暴露表面，其中，所述药芯的远端被药用级粘合剂密封。

2.根据权利要求1所述的药物插入物，其中，所述治疗剂选自拉坦前列素、比马前列素、马来酸噻吗洛尔、NSAID、曲付前列素和环孢菌素组成的组中。

3.根据权利要求1所述的药物插入物，其中，所述药芯包括在聚合物中的所述治疗剂的包涵体。

4.根据权利要求1所述的药物插入物，其中，所述基质包括非生物降解性聚合物。

5.根据权利要求4所述的药物插入物，其中，所述非生物降解性聚合物选自硅酮、丙烯酸酯、聚乙烯、聚氨酯和聚酯组成的组中。

6.根据权利要求1所述的药物插入物，其中，所述药物插入物具有0.15毫米、0.30毫米或0.63毫米的直径。

7.根据权利要求1所述的药物插入物，其中，所述药芯进一步包括增加或降低所述治疗剂的溶解度来控制所述治疗剂的释放的添加剂。

8.一种用于适于插入到患者泪小管中的泪管塞的药物插入物的制备方法，

所述插入物包括药芯和部分覆盖所述药芯的鞘体，所述药芯包括包含在基质中的治疗剂，所述鞘体被布置在药芯的一部分上以抑制所述治疗剂从所述部分释放，来限定当所述泪管塞被插入到所述患者的泪小管中时适于将所述治疗剂释放到所述患者的眼中的所述药芯的至少一个暴露表面，所述方法包括：

将包括所述治疗剂和聚合物的混合物注射到鞘体管中，使所述鞘体管被其填充，所述鞘体管对所述治疗剂基本不渗透；

在所述鞘体管内固化所述混合物来形成由所述药芯填充的所述鞘体管；切割由所述药芯填充的所述鞘体管以形成多个药物插入物，所述多个药物插入物中的每一个具有基本相同的长度；及

用药用级粘合剂密封所述多个药物插入物的每个的远端。

9.一种形成为用于插入到患者的泪小管中的植入物，所述植入物包括：

药物插入物，所述药物插入物包括药芯，所述药芯包括含有在基质中的治疗剂，和

部分覆盖所述药芯的鞘体，所述鞘体被配置在所述药芯的一部分上以抑制所述治疗剂从所述部分释放，来限定所述药芯的至少一个暴露表面；和

主体，所述主体包括适于其中容纳所述药物插入物的通道，使得当所述插入物置于所述植入物中并且所述植入物插入所述患者的所述泪小管中时所述治疗剂从所述插入物的表面释放到所述患者的眼。

10.根据权利要求9所述的植入物，其中，所述鞘体包括聚酰亚胺或聚对苯二甲酸乙二醇酯中的至少一种。

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