SK7092000A3

SK7092000A3 - 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors

Info

Publication number: SK7092000A3
Application number: SK709-2000A
Authority: SK
Inventors: Ulrich Niewohner; Mazen Es-Sayed; Helmut Haning; Thomas Schenke; Karl-Heinz Schlemmer; Jorg Keldenich; Erwin Bischoff; Elisabeth Perzborn; Klaus Dembowsky; Peter Serno; Marc Nowakowski
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1997-11-12
Filing date: 1998-10-31
Publication date: 2001-03-12
Also published as: KR20040014591A; NZ504436A; HRP20020585A2; UA46166C2; PT1174431E; US7696206B2; ES2194567B1; CN100430396C; SE0001745D0; US20130059844A1; CA2309332C; AU1558799A; CU23063A3; TWI229081B; US6566360B1; EP2295436A1; CN1278822A; DE19881732C1; JP2001522851A; CY1112949T1

Description

2-FENYLSUBSTITUOVANÉ IMIDAZOTRIAZINÓNY, SPÔSOB ICH VÝROBY,

LIEČIVÁ TIETO LÁTKY OBSAHUJÚCE A ICH POUŽITIE

Oblasť techniky

Vynález sa týka 2-fenylsubstituovaných imidazotriazinónov, spôsobu ich výroby, liečiv tieto látky obsahujúcich a ich použitia, najmä ako inhibítorov cGMP-metabolizujúcich fosfodiesteráz.

Doterajší stav techniky

V spise DE 28 11 780 sú opísané imidazotriazíny ako bronchodilatátory so spazmolytickou aktivitou a inhibičnou aktivitou proti cyklický adenozínmonofosfát metabolizujúcim fosfodiesterázam (cAMP-PDE's, nomenklatúra podľa Beavo: PDE-III a PDE-IV). Inhibičný účinok proti cyklický guanozín-monofosfát metabolizujúcim fosfodiesterázam (cGMP-PDE's, nomenklatúra podľa Beavo a Reifsynder (Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150 155, 1990): PDE-I, PDE-II a PDE-V) tu nie je opísaný. Nenárokujú sa žiadne zlúčeniny, ktoré obsahujú sulfónamidoskupinu v arylovom zvyšku v polohe 2. Ďalej sú opísané imidazotriazinóny vo FR 22 13 058, CH 59 46 71, DE 22 55 172, DE 23 64 076 a EP 000 9384, ktoré nemajú v polohe 2 žiaden substituovaný arylový zvyšok a rovnako sa opisujú ako bronchodilatátory s cAMP-PDE inhibičným účinkom.

Vo WO 94/28902 sú opísané pyrazolopyrimidinóny, ktoré sú vhodné na ošetrenie impotencie.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú účinné inhibítory jednej alebo viacerých cyklických guanozín 3',5'-monofosfátov metabolizujúcich fosfodiesterázy (cGMP-PDE's). Podľa nomenklatúry Beavo a Reifsynder (Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150 - 155, 1990) ide o fosfodiesterázové izoenzýmy PDE-I, PDE-II a PDE-V.

Vzostup cGMP-koncentrácie môže viesť k liečivým antiagregačným,

31452/H antitrombotickým, antiproliferatívnym, antivazospastickým, vazodilatačným, natriuretickým a diuretickým efektom. Môže sa ovplyvniť krátkodobá a dlhodobá modulácia väskulárnej a kardiálnej inotropie, srdcový rytmus a kardiálne vedenie vzruchov (J. C. Stoclet, T. Keravis, N. Komas a C. Kugnier, Exp. Opin. Invest. Drugs, 1995, 4, 11, 1081 -1100).

Podstata vynálezu

Predmetom predloženého vynálezu teda sú 2-fenylsubstituované imidazotriazinóny všeobecného vzorca I

v ktorom

R¹ znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,

R² znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,

R³ a R⁴ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkenylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 8 uhlíkovými atómami alebo priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec s až 10 uhlíkovými atómami, ktorý je prípadne prerušený kyslíkovým atómom a ktorý je prípadne raz až niekoľkokrát, rovnako alebo rôzne substituovaný trifluórmetylovou, trifluórmetoxylovou alebo hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, karboxyskupinou, benzyloxykarbonylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami a/alebo zvyškami vzorcov -SO3H, -(A)a-NR⁷R⁸, -O-CO-NR⁷R⁸, -S(O)b-R⁹,

31452/H

pričom a a b sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 0 alebo 1,

A znamená zvyšok CO alebo SO₂,

R⁷, R⁷, R⁸ a R⁸ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo znamenajú cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, päťčlenný až šesťčlenný nenasýtený, parciálne nenasýtený alebo nasýtený, prípadne benzokondenzovaný heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, pričom vyššie uvedené kruhové systémy sú prípadne raz až viackrát, rovnako alebo rôzne substituované hydroxyskupinou, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, karboxyskupinou, atómom halogénu, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -(SO2)_CNR¹²R¹³, pričom c znamená číslo 0 alebo 1 a

R¹² a R¹³ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, alebo

31452/H

R⁷, R⁷, R⁸ a R⁸ znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne raz alebo viackrát, rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou, atómom halogénu, arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -(CO)dNR¹⁴R¹⁵, pričom

R¹⁴ a R¹⁵ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, a d znamená číslo 0 alebo 1, alebo

R⁷ a R⁸ a/alebo R⁷ a R⁸' tvoria spoločne s dusíkovým atómom päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený heterocyklus, ktorý môže prípadne obsahovať ešte ďalší heteroatóm zo skupiny zahrňujúcej síru alebo kyslík alebo skupinu vzorca -NR¹⁶, pričom

R¹⁶ znamená vodíkový atóm, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, benzylovú skupinu, päťčlenný a sedemčlenný aromatický alebo nasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktorý je prípadne substituovaný metylovou skupinou alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou,

R⁹ znamená arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a

R¹⁰ a R¹¹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, a/alebo je u významu substituentov R³ a R⁴ uvádzaný alkylový reťazec prípadne substituovaný cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlenným až sedemčlenným, parciálne nenasýteným, nasýteným alebo nenasýteným, prípadne benzokondenzovaným heterocyklom, ktorý môže obsahovať až 4

31452/H heteroatómy zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a kyslík alebo zvyšok NR¹⁷, pričom

R¹⁷ znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, formylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú acylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo alkylovú skupinu až so 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne raz až niekoľkokrát, rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými atómami, pričom arylová skupina a heterocyklus sú pripadne raz až niekoľkokrát, rovnako alebo rôzne substituované nitroskupinou, atómom halogénu, skupinou -SO3H, priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou a/alebo zvyškom vzorca -SO2NR¹⁸R¹⁹, pričom

R¹⁸ a R¹⁹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, a/alebo

R³ alebo R⁴ znamenajú skupinu vzorca -NR²⁰R²¹, pričom

R²⁰ a R²¹ majú významy uvedené vyššie pre R¹⁸ a R¹⁹ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, a/alebo

R³ alebo R⁴ znamenajú adamantylovú skupinu alebo zvyšky vzorcov

O alebo znamenajú cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami,

31452/H arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlenný až sedemčlenný, parciálne nenasýtený, nasýtený alebo nenasýtený, prípadne benzokondenzovaný heterocyklus, ktorý môže obsahovať až štyri heteroatómy zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a kyslík alebo zvyšok vzorca -NR²², pričom

R²² má významy uvedené u zvyšku R¹⁶ a je s ním rovnaký alebo rôzny, alebo znamená karboxylovú skupinu, formylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkylová skupina, arylová skupina a/alebo heterocyklus sú pripadne raz až niekoľkokrát, rovnako alebo rôzne substituované atómom halogénu, triazolylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou a/alebo skupinami vzorcov -SO3H, -OR²³, (SO2)_eNR²⁴R²⁵, -P(O)(OR²⁶)OR²⁷, pričom e znamená číslo 0 alebo 1,

R²³ znamená zvyšok vzorca cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 uhlíkovými atómami, benzyloxyskupinou, tetrahydropyranylovou skupinou, tetrahydrofuranylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, karboxyskupinou, benzyloxykarbonylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, ktorá samotná môže byť substituovaná raz až niekoľkokrát, rovnako alebo rôzne priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinou

31452/H alebo atómom halogénu, a/alebo je alkylová skupina prípadne substituovaná zvyškami vzorcov -CO-NR²⁸R²⁹ alebo -CO-R³⁰, pričom

R²⁸ a R²⁹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, alebo

R²⁸ a R²⁹ tvoria spoločne s dusíkovým atómom päťčlenný až sedemčlenný nasýtený heterocyklus, ktorý môže prípadne obsahovať ďalší heteroatóm zo skupiny zahrňujúcej síru a kyslík a

R³⁰ znamená fenylovú alebo adamantylovú skupinu a

R²⁴ a R²⁵ majú významy uvedené vyššie pre R¹⁸ a R¹⁹ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a

R²⁶ a R²⁷ majú významy uvedené vyššie pre R¹⁰ a R¹¹ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, a/alebo cykloalkylová skupina, arylová skupina a/alebo heterocyklus sú prípadne substituované priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je pripadne substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, päťčlenným až sedemčlenným heterocyklom s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík alebo skupinami vzorcov -SO2R³¹, P(O)(OR³²)OR³³ alebo -NR^R³⁵, pričom

R³¹ znamená vodíkový atóm alebo má význam uvedený vyššie pre R⁹ a je s ním rovnaký alebo rôzny.

R³² a R³³ majú významy uvedené vyššie pre R¹⁰ a R¹¹ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, a

R³⁴ a R³⁵ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atómami, alebo

R³⁴ a R³⁵ tvoria spoločne s dusíkovým atómom päťčlenný až šesťčlenný nasýtený heterocyklus, ktorý môže obsahovať ďalší heteroatóm zo skupiny

31452/H zahrňujúcej síru alebo kyslík alebo zvyšok -NR³⁶, pričom

R³⁶ znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 7 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, alebo

R³ a R⁴ tvoria spoločne s dusíkovým atómom päťčlenný až sedemčlenný, nenasýtený, nasýtený alebo parciálne nenasýtený, prípadne benzokondenzovaný heterocyklus, ktorý môže obsahovať prípadne až tri heteroatómy zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a kyslík alebo zvyšok vzorca -NR³⁷, pričom

R³⁷ znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, formylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú acylovú, alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je pripadne raz až niekoľkokrát, rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinami vzorcov -(D)rNR³⁸R³⁹, -CO(CH2)g-O-CO-R⁴⁰, -(CO-(CH2)_h-OR⁴⁰ alebo -P(O)(OR⁴²)(OR⁴³), pričom g a h sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 1,2,3 alebo 4, f znamená číslo 0 alebo 1,

D znamená skupinu vzorca -CO alebo -SO₂,

39 7

R a R sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R a R⁸,

R⁴⁰ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami,

R⁴¹ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami a

31452/H

R⁴² a R⁴³ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo

R³⁷ znamená zvyšok vzorca -(CO),-E, pričom i znamená číslo 0 alebo 1 a

E znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, benzylovú skupinu, arylovú skupinu alebo päťčlenný až šesťčlenný heterocyklus s až 4 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, pričom vyššie uvedené kruhové systémy sú prípadne raz až niekoľkokrát, rovnako alebo rôzne substituované nitroskupinou, atómom halogénu, skupinou -SO3H, priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo zvyškom -SOaNR^R⁴⁵, pričom

R⁴⁴ a R⁴⁵ majú významy uvedené vyššie pre R¹⁸ a R¹⁹ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, alebo

E znamená zvyšky vzorcov

alebo

N — heterocyklus, uvádzaný pod R³ a R⁴, vytvorený spoločne s dusíkovým atómom, je prípadne raz až niekoľkokrát, rovnako alebo rôzne, prípadne tiež geminálne, substituovaný hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou a skupinami vzorcov

-PíOXOR^XOR⁴⁷), =NR⁴⁸ alebo -(CO)jNR⁴⁹R⁵⁰, pričom

31452/H

R⁴⁶ a R⁴⁷ majú významy uvedené vyššie pre R¹⁸ a R¹⁹ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne,

R⁴⁸ znamená hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atómami, j znamená číslo 0 alebo 1 a

R⁴⁹ a R⁵⁰ sú rovnaké alebo rôzne a majú významy uvedené vyššie pre R¹⁴ a R¹⁵,

Λ J a/alebo heterocyklus, uvádzaný pod R a R , vytvorený spoločne s dusíkovým atómom, je prípadne substituovaný priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná rovnako alebo rôzne hydroxyskupinou, atómom halogénu, karboxyskupinou, cykloalkylovou alebo cykloalkoxylovou skupinou so vždy 3 až 8 uhlíkovými atómami, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo zvyškami vzorcov -SO3H, -NR⁵¹ R⁵² alebo P(O)OR⁵³OR⁵⁴, pričom

R⁵¹ a R⁵² sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu, karboxyskupinu, beňzylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami a

R⁵³ a R⁵⁴ sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R¹⁰a R¹¹, a/alebo je alkylová skupina prípadne substituovaná arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť raz až niekoľkokrát, rovnako alebo rôzne substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -NR⁵¹ R⁵², pričom

R⁵¹ a R⁵² majú významy uvedené pre R⁵¹ a R⁵² a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, a/alebo heterocyklus, uvádzaný pod R³ a R⁴, vytvorený spoločne s dusíkovým atómom, je prípadne substituovaný arylovou skupinou so 6 až 10

31452/H uhlíkovými atómami alebo päťčlenným až sedemčlenným nasýteným, parciálne nenasýteným alebo nenasýteným heterocyklom s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, pripojený prípadne tiež cez Nfunkciu, pričom kruhové systémy samotné môžu byť substituované hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou vo vždy až 6 uhlíkovými atómami, a/alebo

R³ a R⁴ tvoria spoločne s dusíkovým atómom zvyšky vzorcov

O N S a

CHGH₃

R⁵ a R⁶ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atómami, a ich soli, hydráty, N-oxidy a izomérne formy.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu existovať v stereoizomémych formách, ktoré sa vyskytujú buď ako obraz a zrkadlový obraz (enantioméry) alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Vynález sa týka ako enantiomérov alebo diastereomérov, tak tiež ich ľubovoľných zmesí. Formy racemátov sa dajú rovnako ako diastereoméry známym spôsobom rozdeliť na stereoizomérne jednotné súčasti.

Látky podľa predloženého vynálezu sa môžu vyskytovať tiež ako soli. V rámci predloženého vynálezu sú výhodné fyziologicky prijateľné soli.

31452/H

Fyziologicky prijateľné soli môžu tiež byť soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu s anorganickými alebo organickými kyselinami. Výhodné sú soli s anorganickými kyselinami, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodiková, kyselina fosforečná alebo kyselina sírová, alebo soli s organickými karboxylovými alebo sulfónovými kyselinami, ako je napríklad kyselina octová, kyselina maleínová, kyselina fumárová, kyselina jablčná, kyselina citrónová, kyselina vínna, kyselina mliečna, kyselina benzoová alebo kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina fenylsulfónová, kyselina toluénsulfónová alebo kyselina naftaléndisulfónová.

Fyziologicky neškodné soli môžu byť rovnako kovové a amónne soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu. Obzvlášť výhodné sú napríklad sodné, draselné, horečnaté alebo vápenaté soli, ako i soli amónne, ktoré sú odvodené od amoniaku alebo organických amínov, ako je napríklad etylamin, dietylamín, trietylamín, dietanolamín, trietanolamín, dicyklohexylamín, dimetylaminoetanol, arginín, lyzín, etyléndiamín alebo 2-fenyletylamín.

Heterocyklus, prípadne benzokondenzovaný, znamená v rámci predloženého vynálezu všeobecne nasýtený, parciálne nenasýtený alebo nenasýtený päťčlenný až sedemčlenný heterocyklus, ktorý môže obsahovať až štyri heteroatómy, vybrané zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík. Napríklad možno uviesť azepín, diazepín, indolyl, izochinolyl, chinolyl, benzo[b]tiofén, benzo[b]furanyl, pyridyl, tienyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, furyl, pyrolyl, tiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, pyrolidinyl, piperazinyl, N-metylpiperazinyl alebo piperidinyl. Ako výhodné možno uviesť chinolyl, furyl, pyridyl, tienyl, piperidinyl, pyrolidinyl, piperazinyl, azepín, diazepín, tiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, morfolinyl a tiomorfolinyl.

Priamy alebo rozvetvený acylový zvyšok s 1 až 6 uhlíkovými atómami predstavuje v rámci predloženého vynálezu napríklad acetylovú, etylkarbonylovú propylkarbonylovú, izopropylkarbonylovú, butylkarbonylovú, izobutylkarbonylovú, pentylkarbonylovú a hexylkarbonylovú skupinu. Výhodný je priamy alebo rozvetvený acylový zvyšok s 1 až 4 uhlíkovými atómami, pričom

31452/H obzvlášť výhodný je acetylový a etylkarbonylový zvyšok.

Priamy alebo rozvetvený alkoxylový zvyšok s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne s 1 až 4 uhlíkovými atómami, predstavuje v rámci predloženého vynálezu metoxyskupinu, etoxyskupinu, n-propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, ŕerc-butoxyskupinu, n-pentoxyskupinu a n-hexoxyskupinu. Výhodná je priama alebo rozvetvená alkoxyskupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami, obzvlášť s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo s 1 až 3 uhlíkovými atómami. Celkom obzvlášť výhodná je priama alebo rozvetvená alkoxyskupina s 1 až 3 uhlíkovými atómami.

Priamy alebo rozvetvený alkoxykarbonylový zvyšok s 1 až 6 uhlíkovými atómami predstavuje v rámci predloženého vynálezu napríklad metoxykarbonylovú, etoxykarbonylovú, n-propoxykarbonylovú, izopropoxykarbonylovú a ŕerc-butoxykarbonylovú skupinu. Výhodný je priamy alebo rozvetvený alkoxykarbonylový zvyšok s 1 až 4 uhlíkovými atómami a obzvlášť výhodný je priamy alebo rozvetvený alkoxykarbonylový zvyšok s 1 až 3 uhlíkovými atómami.

Priamy alebo rozvetvený alkylový zvyšok s 1 až 4 uhlíkovými atómami, 1 až 6 uhlíkovými atómami, 1 až 8 uhlíkovými atómami a 1 až 10 uhlíkovými atómami predstavuje v rámci predloženého vynálezu napríklad metylovú, etylovú, n-propylovú, izopropylovú, te/ic-butylovú, n-pentylovú, n-hexylovú, nheptylovú, n-oktylovú, n-nonylovú a n-decylovú skupinu. Výhodné sú priame alebo rozvetvené zvyšky s 1 až 3, 1 až 4, prípadne 1 až 8 uhlíkovými atómami. Obzvlášť výhodné sú priame alebo rozvetvené alkylové zvyšky s 1 až 4, pripadne 1 až 3 uhlíkovými atómami.

Priama alkylová skupina s až 4 uhlíkovými atómami predstavuje v rámci predloženého vynálezu napríklad metylovú, etylovú, n-propylovú a n-butylovú skupinu.

Arylová skupina so 6 až 10 uhlíkovými atómami znamená všeobecne aromatický zvyšok so 6 až 10 uhlíkovými atómami. Výhodné arylové zvyšky sú fenylová skupina a naftylová skupina.

31452/H

Cykloalkylová skupina s 3 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne s 3 až 7 uhlíkovými atómami, predstavuje v rámci predloženého vynálezu napríklad cyklopropylovú, cyklopentylovú, cyklobutylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú alebo cyklooktylovú skupinu. Ako výhodné je možné uviesť cyklopropylovú, cyklopentylovú a cyklohexylovú skupinu.

Cykloalkyloxylová skupina s 3 až 8 uhlíkovými atómami predstavuje v rámci predloženého vynálezu cyklopropyloxylovú, cyklopentyloxylovú, cyklobutyloxylovú, cyklohexyloxylovú, cykloheptyloxylovú alebo cyklooktyloxylovú skupinu. Výhodne je možné uviesť cyklopropyloxylovú, cyklopentyloxylovú a cyklohexyloxylovú skupinu.

Atóm halogénu znamená v rámci predloženého vynálezu všeobecne atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu. Výhodný je fluór, chlór a bróm. Ako obzvlášť výhodný je možné uviesť fluór a chlór.

Päťčlenný až šesťčlenný, prípadne sedemčlenný, nasýtený heterocyklus, ktorý môže obsahovať ďalší heteroatóm zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, môže predstavovať v rámci predloženého vynálezu a v závislosti od vyššie uvedených substituentov napríklad morfolinylovú, piperidinylovú, piperazinylovú, tetrahydropyranylovú alebo tetrahydrofuranylovú skupinu. Výhodná je morfolinylová, tetrahydropyranylová, piperidinylová a piperazinylová skupina.

Päťčlenný až šesťčlenný aromatický heterocyklus s 3 alebo 4 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, kyslík a/alebo dusík predstavuje v rámci predloženého vynálezu napríklad pyridylovú, pyrimidinylovú, pyridazinylovú, tienylovú, furylovú, pyrolylovú, tiazolylovú, oxazolylovú alebo imidazolylovú skupinu, pričom výhodná je pyridylová, pyrimidylová, pyridazinylová, furylová a tiazolylová skupina.

Päťčlenný až šesťčlenný nenasýtený, parciálne nenasýtený a nasýtený heterocyklus, ktorý môže obsahovať až 3, prípadne 4 heteroatómy zo skupiny zahrňujúcej síru, kyslík a/alebo dusík predstavuje v rámci predloženého vynálezu napríklad pyridylovú, pyrimidylovú, pyridazinylovú, tienylovú, furylovú,

31452/H pyrolylovú, tiazolylovú, oxazolylovú, imidazolylovú, piperidinylovú, piperazinylovú alebo morfolinylovú skupinu. Výhodná je pyridylová, pyrimidylová, piperazinylová, pyridazinylová, morfolinylová, furylová a tiazolylová skupina.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, obzvlášť soli, sa môžu vyskytovať tiež ako hydráty. V rámci predloženého vynálezu sa pod pojmom hydráty chápu také zlúčeniny, ktoré v kryštáloch obsahujú vodu. Takéto zlúčeniny môžu obsahovať jeden alebo viacero ekvivalentov, typicky 1 až 5 ekvivalentov vody. Hydráty sa dajú napríklad vyrobiť tak, že sa zodpovedajúca zlúčenina nechá kryštalizovať z vody alebo z vodu obsahujúceho rozpúšťadla.

Výhodné sú 2-fenylsubstituované imidazotriazinóny všeobecného vzorca I, v ktorom

R¹ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami,

R² znamená priamu alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami,

R³ a R⁴ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkenylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec s až 8 uhlíkovými atómami, ktorý je pripadne prerušený kyslíkovým atómom a ktorý je prípadne raz až trikrát, rovnako alebo rôzne substituovaný hydroxylovou skupinou, atómom fluóru alebo chlóru, karboxyskupinou, benzyloxykarbonylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami a/alebo zvyškami vzorcov -SO3H, -(A)aNR⁷R⁸, -O-CO-NR⁷ R⁸’, -S(O)b-R⁹, -P(O)(OR¹⁰)(OR¹¹),

31452/H

pričom a a b sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 0 alebo 1,

A znamená zvyšok CO alebo SO₂₁

R⁷, R⁷, R⁸ a R⁸ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alebo znamenajú cyklopropylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, fenylovú, piperidinylovú a pyridylovú skupinu, pričom vyššie uvedené kruhové systémy sú prípadne raz až trikrát, rovnako alebo rôzne substituované hydroxyskupinou, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluóŕmetoxyskupinou, karboxyskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -(SO₂)_C-NR¹²R¹³, pričom c znamená číslo 0 alebo 1 a

R¹² a R¹³ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo

R⁷, R⁷, R⁸ a R⁸ znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 7 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne raz alebo viackrát, rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, fenylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -(CO)_d-NR¹⁴R¹⁵, pričom

R¹⁴ a R¹⁵ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, a d znamená číslo 0 alebo 1, alebo

31452/H

R⁷ a R⁸ a/alebo R⁷ a R⁸' tvoria spoločne s dusíkovým atómom pyrolidinylový, morfolinylový, piperidinylový alebo tiazolylový kruh alebo skupiny vzorca

pričom

R¹⁶ znamená vodíkový atóm, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, morfolinylovú, pyrolidinylovú, piperidinylovú, piperazinylovú alebo Nmetylpiperazinylovú skupinu, alebo priamu nerozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou,

R⁹ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami a

R¹⁰ a R¹¹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, a/alebo je u významu substituentov R³ a R⁴ uvádzaný alkylový reťazec pripadne substituovaný cyklopropylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, fenylovou, pyridylovou, chinolylovou, pyrolidinylovou, pyrimidylovou, morfolinylovou, furylovou, piperidinylovou alebo tetrahydrofuranylovou skupinou alebo zvyškami vzorcov

31452/H

pričom

R¹⁷ znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, formylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú acylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 3 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu až so 4 uhlíkovými atómami, ktorá je pripadne raz až trikrát, rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atómami, pričom fenylová skupina a heterocyklény sú prípadne raz až trikrát, rovnako alebo rôzne substituované nitroskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, skupinou -SO₃H, priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinou a/alebo zvyškom vzorca -SO2NR¹⁸R¹⁹, pričom

R¹⁸ a R¹⁹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, a/alebo

R³ alebo R⁴ znamenajú skupinu vzorca -NR²⁰R²¹, pričom

R³ alebo R⁴ znamenajú adamantylovú skupinu alebo zvyšky vzorcov

31452/H alebo

O čr alebo znamenajú cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, fenylovú, morfolinylovú, oxazolylovú, tiazolylovú, chinolylovú, izoxazolylovú, pyridylovú, tetrahydrofuranylovú alebo tetrahydropyranylovú skupinu alebo zvyšky vzorcov

pričom

R²² má významy uvedené u zvyšku R¹⁶ a je s ním rovnaký alebo rôzny, alebo znamená karboxylovú skupinu, formylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkylová skupina, fenylová skupina a/alebo heterocyklény sú prípadne raz až trikrát, rovnako alebo rôzne substituované atómom fluóru alebo chlóru, triazolylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, nitroskupinou a/alebo skupinami vzorcov -SO₃H, -OR²³, (SO₂)_eNR²⁴R²⁵, -P(O)(OR²⁶)OR²⁷, pričom

31452/H e znamená číslo 0 alebo 1,

R²³ znamená zvyšok vzorca

cyklopropylovú, cyklopentylovú, cyklobutylovú, cyklohexylovú alebo cykloheptylovú skupinu, vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cyklopropylovou cyklopentylovou, cyklohexylovou, benzyloxylovou, tetrahydropyranylovou alebo tetrahydrofuranylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, benzyloxykarbonylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, ktorá samotná môže byť substituovaná raz až niekoľkokrát, rovnako alebo rôzne priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinou alebo atómom fluóru alebo chlóru, a/alebo je alkylová skupina prípadne substituovaná zvyškami vzorcov -CO-NR²⁸R²⁹ alebo -CO-R³⁰, pričom

R²⁸ a R²⁹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, alebo

R²⁸ a R²⁹ tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolinylový, pyrolidinylový alebo piperidinylový kruh a

R³⁰ znamená fenylovú alebo adamantylovú skupinu a

R²⁶ a R²⁷ majú významy uvedené vyššie pre R¹⁰ a R¹¹ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, a/alebo cykloalkylová skupina, fenylová skupina a/alebo heterocyklény sú prípadne substituované priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až

31452/H uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, pyridylovou, pyrimidylovou, pyrolidinylovou, piperidinylovou, tetrahydrofuranylovou alebo triazolylovou skupinou alebo skupinami vzorcov -SO₂-R³¹, P(O)(OR³²)(OR³³) alebo -NR³⁴R³⁵, pričom

R³¹ má význam uvedený vyššie pre R⁹ a je s ním rovnaký alebo rôzny,

R³⁴ a R³⁵ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atómami, alebo

R³⁴ a R³⁵ tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolinylový, triazolylový alebo tiomorfolínový kruh alebo zvyšok vzorca / 36 —N N-R /

pričom

R³⁶ znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, alebo

R³ a R⁴ tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolinylový, tiomorfolinylový, pyrolidinylový alebo piperidinylový kruh alebo zvyšok vzorca pričom

31452/H

R³⁷ znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, formylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú acylovú, alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne raz až trikrát, rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinami vzorcov -(D)rNR³⁸R³⁹, -CO-(CH2)g-O-COR⁴⁰, -(CO-(CH2)h-OR⁴⁰ alebo -P(O)(OR⁴²)(OR⁴³), pričom g a h sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 1, 2 alebo 3, f znamená číslo 0 alebo 1,

D znamená skupinu vzorca -CO alebo -SO2,

39 7

R a R su rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R a R⁸,

R⁴⁰ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,

R⁴¹ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a

R⁴² a R⁴³ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, alebo

R³⁷ znamená zvyšok vzorca -(COJrE, pričom i znamená číslo 0 alebo 1 a

E znamená cyklopentylovú, cyklohexylovú alebo cykloheptylovú, benzylovú skupinu, fenylovú skupinu, pyridylovú, pyrimidylovú alebo furylovú skupinu, pričom vyššie uvedené kruhové systémy sú pripadne raz až dvakrát, rovnako alebo rôzne substituované nitroskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, skupinou -SOsH, priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo zvyškom -SO₂NR⁴⁴R⁴⁵, pričom

31452/H

R⁴⁴ a R⁴⁵ majú významy uvedené vyššie pre R¹⁸ a R¹⁹ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne alebo

E znamená zvyšky vzorcov

alebo

a heterocyklény, uvádzané pod R³ a R⁴, vytvorené spoločne s dusíkovým atómom, sú prípadne raz až trikrát, rovnako alebo rôzne, prípadne tiež geminálne, substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, nitroskupinou a skupinami vzorcov -P(O)(OR⁴⁶)(OR⁴⁷),

=NR⁴⁸ alebo -(CO)_JNR⁴⁹R⁵⁰, pričom

R⁴⁶ a R⁴⁷ majú významy uvedené vyššie pre R¹⁰ a R¹¹ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne,

R⁴⁸ znamená hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 3 uhlíkovými atómami, j znamená číslo 0 alebo 1 a

R⁴⁹ a R⁵⁰ sú rovnaké alebo rôzne a majú významy uvedené vyššie pre R¹⁴ a R¹⁵, a/alebo heterocyklény, uvádzané pod R³ a R⁴, vytvorené spoločne s dusíkovým atómom, sú prípadne substituované priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná raz až niekoľkokrát, rovnako alebo rôzne hydroxyskupinou, atómom fluóru

31452/H alebo chlóru, karboxyskupinou, cyklopropylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou alebo cykloheptylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo zvyškami vzorcov -SO3H, -NR⁵¹ R⁵² alebo PíOJOR^OR⁵⁴, pričom

R⁵¹ a R⁵² sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu, karboxyskupinu, benzylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami a

R⁵³ a R⁵⁴ sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R¹⁰

a/alebo je alkylová skupina prípadne substituovaná fenylovou skupinou, ktorá samotná môže byť raz až trikrát, rovnako alebo rôzne substituovaná atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -NR⁵¹ R⁵², pričom

R⁵¹ a R⁵² majú významy uvedené pre R⁵¹ a R⁵² a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, a/alebo heterocyklény, uvádzané pod R³ a R⁴, vytvorené spoločne s dusíkovým atómom, sú prípadne substituované fenylovou, pyridylovou, piperidinylovou, pyrolidinylovou alebo tetrazolylovou skupinou, pripojenými prípadne tiež cez N-funkciu, pričom kruhové systémy samotné môžu byť substituované hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, alebo

R³ a R⁴ tvoria spoločne s dusíkovým atómom zvyšky vzorcov ch₃

31452/H alebo

chCh₃

R⁵ a R⁶ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atómami, a ich soli, hydráty, N-oxidy a izomérne formy.

Obzvlášť výhodné sú 2-fenylsubstituované imidazotriazinóny všeobecného vzorca I, v ktorom

R² znamená priamu alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami,

R³ a R⁴ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkenylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec s až 6 uhlíkovými atómami, ktorý je pripadne prerušený kyslíkovým atómom a ktorý je prípadne raz až trikrát, rovnako alebo rôzne substituovaný hydroxylovou skupinou, atómom fluóru alebo chlóru, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami a/alebo zvyškami vzorcov -SO3H, -(A)a-NR⁷R®, -O-CO-NR⁷R⁸, -S(O)b-R⁹, -P(O)(OR¹⁰)(OR¹¹),

31452/H pričom a a b sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 0 alebo 1,

A znamená zvyšok CO alebo SO₂,

R⁷, R⁷, R⁸ a R⁸ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alebo znamenajú cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, fenylovú, piperidinylovú a pyridylovú skupinu, pričom vyššie uvedené kruhové systémy sú prípadne raz až dvakrát, rovnako alebo rôzne substituované hydroxyskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -(SO2)_C-NR¹²R¹³, pričom c znamená číslo 0 alebo 1 a

R¹² a R¹³ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, alebo

R⁷, R⁷, R⁸ a R⁸ znamenajú metoxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne raz alebo dvakrát, rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, fenylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -(CO)d-NR¹⁴R¹⁵, pričom

R¹⁴ a R¹⁵ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, metylovú alebo etylovú skupinu, a d znamená číslo 0 alebo 1, alebo

R⁷ a R⁸ a/alebo R⁷ a R⁸' tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolinylový, piperidinylový alebo tiazolylový kruh alebo skupiny vzorcov

31452/H

pričom

R¹⁶ znamená vodíkový atóm, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, morfolinylovú, pyrolidinylovú, piperidinylovú, piperazinylovú alebo Nmetylpiperazinylovú skupinu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou,

R⁹ znamená metylovú skupinu a

R¹⁰ a R¹¹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo metylovú alebo etylovú skupinu, a/alebo je u významu substituentov R³ a R⁴ uvádzaný alkylový reťazec prípadne substituovaný cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, morfolinylovou, furylovou alebo tetrahydrofuranylovou skupinou alebo zvyšky vzorcov

alebo

pričom

R¹⁷ znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, formylovú skupinu, acetylovú skupinu alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 3 uhlíkovými atómami alebo

31452/H priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu až s 3 uhlíkovými atómami, ktorá je pripadne raz až dvakrát, rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atómami, pričom fenylová skupina a heterocyklény sú prípadne raz až trikrát, rovnako alebo rôzne substituované nitroskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, skupinou -SO3H, priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinou a/alebo zvyškom vzorca -SO₂NR¹⁸R¹⁹, pričom

R¹⁸ a R¹⁹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, a/alebo

R³ alebo R⁴ znamenajú skupinu vzorca -NR²⁰R²¹, pričom

R³ alebo R⁴ znamenajú adamantylovú skupinu alebo zvyšky vzorcov

alebo znamenajú cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, fenylovú, morfolinylovú, oxazolylovú, tiazolylovú, chinolylovú, izoxazolylovú, pyridylovú, tetrahydrofuranylovú alebo tetrahydropyranylovú skupinu alebo zvyšky vzorcov

31452/H alebo

pričom

R²² má významy uvedené u zvyšku R¹⁶ a je s ním rovnaký alebo rôzny, alebo znamená formylovú skupinu alebo acetylovú skupinu, pričom cykloalkylová skupina, fenylová skupina a/alebo heterocyklény sú prípadne raz až dvakrát, rovnako alebo rôzne substituované atómom fluóru alebo chlóru, triazolylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, nitroskupinou a/alebo skupinami vzorcov -SO₃H, -OR²³, (SO₂)_eNR²⁴R²⁵, -P(0)(OR²⁶)(OR²⁷), pričom e znamená číslo 0 alebo 1, R²³ znamená zvyšok vzorca

cyklopropylovú, cyklopentylovú, cyklobutylovú alebo cyklohexylovú skupinu, vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je pripadne substituovaná cyklopropylovou, cyklohexylovou, benzyloxylovou, tetrahydropyranylovou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami alebo fenylovou skupinou, ktorá samotná môže byť substituovaná raz až dvakrát, rovnako alebo rôzne metoxyskupinou,

31452/H hydroxyskupinou alebo atómom fluóru alebo chlóru, a/alebo je alkylové skupina prípadne substituovaná zvyškami vzorcov -CO-NR²⁸R²⁹ alebo -CO-R³⁰, pričom

R²⁸ a R²⁹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo

R³⁰ znamená fenylovú alebo adamantylovú skupinu a

R²⁶ a R²⁷ majú významy uvedené vyššie pre R¹⁰ a R¹¹ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, a/alebo cykloalkylová skupina, fenylová skupina a/alebo heterocyklény sú pripadne substituované priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, pyridylovou, pyrimidylovou, pyrolidinylovou, piperidinylovou, tetrahydrofuranylovou alebo triazolylovou skupinou alebo skupinami vzorcov -SO₂-R³¹, P(O)(OR³²)(OR³³) alebo -NR³⁴R³⁵, pričom

R³¹ znamená metylovú skupinu,

R³⁴ a R³⁵ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou alebo metoxyskupinou, alebo

R³⁴ a R³⁵ tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolinylový, triazolylový alebo tiomorfolinový kruh alebo zvyšok vzorca

31452/H pričom

R³⁶ znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, alebo

R³ a R⁴ tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolinylový, tiomorfolinylový, pyrolidinylový alebo piperidinylový kruh alebo zvyšok vzorca —__^N-R³⁷ pričom

R³⁷ znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, formylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú acylovú, alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 3 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne raz až dvakrát, rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami alebo skupinami vzorcov -(D)_rNR³⁸R³⁹, -CO-(CH2)g-O-CO-R⁴⁰, -CO-(CH2)_h-OR⁴⁰alebo -P(O)(OR⁴²)(OR⁴³), pričom g a h sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 1 alebo 2, f znamená číslo 0 alebo 1,

D znamená skupinu vzorca -CO alebo -SO₂,

R³⁸ a R³⁹ sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R⁷a R⁸,

31452/H

R⁴⁰ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami,

R⁴¹ znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami a

R⁴² a R⁴³ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, metylovú alebo etylovú skupinu, alebo

R³⁷ znamená zvyšok vzorca -(CO)i-E, pričom i znamená číslo 0 alebo 1 a

E znamená cyklopentylovú skupinu, benzylovú skupinu, fenylovú skupinu, pyridylovú, pyrimidylovú alebo furylovú skupinu, pričom vyššie uvedené kruhové systémy sú prípadne raz až dvakrát, rovnako alebo rôzne substituované nitroskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, skupinou -SOsH, priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinou alebo zvyškom -SO₂NR⁴⁴R⁴⁵, pričom

E znamená zvyšky vzorcov

alebo —N O a heterocyklény, uvádzané pod R³ a R⁴, vytvorené spoločne s dusíkovým atómom, sú prípadne raz až trikrát, rovnako alebo rôzne, prípadne tiež geminálne, substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami alebo skupinami vzorcov

-P(O)(OR⁴⁶)(OR⁴⁷),

31452/H

=NR⁴⁸ alebo -(CO)jNR⁴⁹R⁵⁰, pričom

R⁴⁸ znamená hydroxyskupinu alebo metoxyskupinu, j znamená číslo 0 alebo 1 a

R⁴⁹ a R⁵⁰ sú rovnaké alebo rôzne a majú významy uvedené vyššie pre R¹⁴ a R¹⁵, a/alebo heterocyklény, uvádzané pod R³ a R⁴, vytvorené spoločne s dusíkovým atómom, sú prípadne substituované priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná raz až trikrát, rovnako alebo rôzne hydroxyskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, karboxyskupinou, cyklopropylovou alebo cykloheptylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami alebo zvyškami vzorcov -SO3H, -NR⁵¹ R⁵² alebo P(O)OR⁵³OR⁵⁴, pričom

R⁵¹ a R⁵² sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu, karboxyskupinu, benzylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 3 uhlíkovými atómami a

R⁵³ a R⁵⁴ sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R¹⁰a R¹¹, a/alebo je alkylová skupina prípadne substituovaná fenylovou skupinou, ktorá samotná môže byť raz až dvakrát, rovnako alebo rôzne substituovaná atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, metoxyskupinou alebo skupinou vzorca -NR⁵¹ R⁵², pričom

R⁵¹ a R⁵² majú významy uvedené pre R⁵¹ a R⁵² a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, a/alebo heterocyklény, uvádzané pod R³ a R⁴, vytvorené spoločne s dusíkovým atómom, sú prípadne substituované fenylovou, pyridylovou,

31452/H piperidinylovou, pyrolidinylovou alebo tetrazolylovou skupinou, pripojenými prípadne tiež cez N-funkciu, pričom kruhové systémy samotné môžu byť substituované hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou vo vždy až 3 uhlíkovými atómami, alebo

R³ a R⁴ tvoria spoločne s dusíkovým atómom zvyšky vzorcov

CHpH₃

R⁵ a R⁶ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 3 uhlíkovými atómami, a ich soli, hydráty, N-oxidy a izomérne formy.

Celkom obzvlášť výhodné sú 2-fenylsubstituované imidazotriazinóny všeobecného vzorca I, v ktorom

R¹ znamená metylovú alebo etylovú skupinu,

R² znamená etylovú alebo propylovú skupinu,

R³ a R⁴ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec s až 5 uhlíkovými atómami, ktorý je prípadne až dvakrát, rovnako alebo rôzne substituovaný hydroxyskupinou alebo metoxyskupinou, alebo

R³ a R⁴ tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolinylový,

31452/H tiomorfolinylový, pyrolidinylový alebo piperidilový kruh alebo zvyšok vzorca /“λ — N N —R pričom

R³⁷ znamená vodíkový atóm, formylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú acylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 3 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je pripadne raz až dvakrát, rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami alebo skupinami vzorcov -(D)rNR³⁸R³⁹ alebo -P(O)(OR⁴²)(OR⁴³), pričom f znamená číslo 0 alebo 1,

D znamená skupinu vzorca -CO,

R³⁸ a R³⁹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,

R³⁷ znamená cyklopentylovú skupinu, a heterocyklény, uvádzané pod R³ a R⁴, vytvorené spoločne s dusíkovým atómom, sú prípadne raz až dvakrát, rovnako alebo rôzne, prípadne tiež geminálne, substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami alebo skupinami vzorcov -P(O)(OR⁴⁶)(OR⁴⁷) alebo -(CO)jNR⁴⁹R⁵⁰, pričom

R⁴⁶ a R⁴⁷ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, metylovú alebo etylovú skupinu, j znamená číslo 0 alebo 1 a

31452/H

R⁴⁹ a R⁵⁰ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, a/alebo heterocyklény, uvádzané pod R³ a R⁴, vytvorené spoločne s dusíkovým atómom, sú prípadne substituované priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná raz až dvakrát, rovnako alebo rôzne hydroxyskupinou, karboxyskupinou alebo zvyškom vzorca PfOJOR^OR⁵⁴, pričom

R⁵³ a R⁵⁴ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, metylovú alebo etylovú skupinu, a/alebo heterocyklény, uvádzané pod R³ a R⁴, vytvorené spoločne s dusíkovým atómom, sú prípadne substituované cez N-funkciu piperidinylovou alebo pyrolidinylovou skupinou,

R⁵ znamená vodíkový atóm a

R⁶ znamená etoxyskupinu alebo propoxyskupinu, a ich soli, hydráty, N-oxidy a izomérne formy.

Rovnako sú obzvlášť výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R⁵ znamená vodíkový atóm a zvyšky R⁶ a -SO₂NR³R⁴ sú vzájomne v p-polohe na fenylovom kruhu.

Obzvlášť výhodné zlúčeniny sú uvedené v nasledujúcej tabuľke A.

31452/H

Tabuľka A

31452/H

Tabuľka A (pokračovanie)

31452/H

Tabuľka A (pokračovanie)

31452/H

Tabuľka A (pokračovanie)

31452/H

Tabuľka A (pokračovanie)

Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby 2fenylsubstituovaných imidazotriazinónov všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom, že sa najprv zlúčeniny všeobecného vzorca II

(M) v ktorom majú R¹ a R² vyššie uvedený význam a

L znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, prevedú so zlúčeninami všeobecného vzorca III

31452/H v ktorom majú R⁵ a R⁶ vyššie uvedený význam, v dvojstupňovej reakcii v systémoch etylalkohol a fosforoxychlorid fosforitý/ dichlóretán, na zlúčeniny všeobecného vzorca IV

v ktorom majú R¹, R², R⁵ a R⁶ vyššie uvedený význam, v ďalšom kroku sa nechajú reagovať s kyselinou chlórsulŕónovou na zlúčeniny všeobecného vzorca V

v ktorom majú R¹, R², R⁵ a R⁶ vyššie uvedený význam, a nakoniec sa nechajú reagovať s amínmi všeobecného vzorca VI

HNR³R⁴ (VI) v ktorom majú R³ a R⁴ vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách.

Spôsob podľa predloženého vynálezu je možné napríklad znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:

31452/H

Ň

M

I 1.etanol

V 2.oxytrichlorid fosforečný/dichlóretán

Ako rozpúšťadlá pre jednotlivé kroky sú vhodné bežné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne étery, ako je dietyléter, dioxán, tetrahydrofurán alebo glykoldimetyléter, uhľovodíky, ako je benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, halogenované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, dichlóretán alebo chlórbenzén alebo etylester kyseliny octovej, dimetylformamid, triamid kyseliny hexametylfosforečnej,

31452/H acetonitril, acetón, dimetoxyetán alebo pyridín. Rovnako je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Obzvlášť výhodný je pre prvý krok etylalkohol a pre druhý krok dichlórmetán.

Reakčné teploty sa môžu pohybovať všeobecne v širokom rozmedzí. Zvyčajne sa pracuje v rozmedzí -20 °C až 200 °C, výhodne 0 °C až 70 °C.

Kroky postupu podľa predloženého vynálezu sa všeobecne vykonávajú za normálneho tlaku, je ale tiež možné pracovať za tlaku zvýšeného alebo zníženého, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.

Reakcia na zlúčeniny všeobecného vzorca V sa vykonáva pri teplote v rozmedzí 0 °C až teplota miestnosti a za normálneho tlaku.

Reakcia s amínmi všeobecného vzorca VI sa vykonáva v niektorom z vyššie uvedených chlórovaných uhľovodíkov, výhodne vdichlórmetáne.

Reakčné teploty sa môžu pohybovať všeobecne v širokom rozmedzí. Zvyčajne sa pracuje v rozmedzí -20 °C až 200 °C, výhodne 0 °C až teplota miestnosti.

Reakcia sa všeobecne vykonáva za normálneho tlaku, je ale tiež možné pracovať za tlaku zvýšeného alebo zníženého, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II sú čiastočne známe alebo nové a potom sa môžu vyrobiť tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca VII

R²-CO-T (VII) v ktorom má R² vyššie uvedený význam a

T znamená atóm halogénu, výhodne chlóru, najprv prevedú reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca Vili (VIII)

31452/H v ktorom má R¹ vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti bázy a trimetylsilylchloridu, na zlúčeniny všeobecného vzorca IX

R’

R-CO-NH^COjH (IX) v ktorom majú R¹ a R² vyššie uvedený význam, a potom sa nechajú reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca X ci-^co₂l ^(X) v ktorom má L vyššie uvedený význam, v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti bázy.

Ako rozpúšťadlá pre jednotlivé kroky spôsobu sú vhodné bežné organické rozpúšťadlá, ktorá sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne étery, ako je dietyléter, dioxán, tetrahydrofurán alebo glykoldimetyléter, uhľovodíky, ako je benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán alebo ropné frakcie, halogenované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, dichlóretán alebo chlórbenzén, alebo etylester kyseliny octovej, dimetylformamid, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, acetonitril, acetón, dimetoxyetán alebo pyridín. Rovnako je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel. Obzvlášť výhodný je pre prvý krok dichlórmetán a pre druhý krok zmes tetrahydrofuránu a pyridínu.

Ako bázy sú vhodné všeobecne hydridy alebo alkoholáty alkalických kovov, ako je napríklad hydrid sodný alebo ŕerc-butylát draselný alebo cyklické amíny, ako je napríklad piperidín, pyridín a dimetylaminopyridín alebo alkylamíny s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ako je napríklad trietylamín. Výhodný je trietylamín, pyridín a/alebo dimetylaminopyridín.

31452/H

Bázy sa používajú všeobecne v množstve 1 mol až 4 mol, výhodne 1, 2 mol až 3 mol, vždy vzťahujúc na 1 mol zlúčeniny vzorca X.

Reakčné teploty sa môžu pohybovať všeobecne v širokom rozmedzí. Zvyčajne sa pracuje v rozmedzí -20 °C až 200 °C, výhodne 0 °C až 100 °C.

Zlúčeniny všeobecných vzorcov VII, VIII, IX a X sú známe alebo sú vyrobiteľné pomocou známych metód.

Zlúčeniny všeobecného vzorca III sa môžu vyrobiť tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca XI

CN

R' (XI) v ktorom majú R⁵ a R⁶ vyššie uvedený význam, nechajú reagovať s chloridom amónnym v toluéne a za prítomnosti trimetylalumínia pri teplote v rozmedzí -20 °C až teplota miestnosti, výhodne pri teplote 0 °C a za normálneho tlaku a vzniknutý amidín sa prípadne nechá in situ reagovať s hyd razí n-hydrátom.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XI sú známe alebo sú vyrobiteľné pomocou bežných metód.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sú čiastočne známe alebo nové a potom sa môžu vyrobiť pomocou známych metód (pozri Dávid R. Marshall, Chemistry and Industry, 2. máj 1983, 331 až 335).

Zlúčeniny všeobecného vzorca V sú nové, môžu sa ale vyrobiť zo zlúčenín všeobecného vzorca IV podľa publikácie Organikum, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, str. 338 až 339.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu vykazujú nepredpokladané cenné spektrum farmakologického účinku.

Inhibujú buď jednu alebo viacero c-GMP metabolizujúcich fosfodiesteráz (PDE I, PDE II a PDE V). Toto vedie k vzrastu c-GMP. Diferencovaná expresia

31452/H fosfodiesteráz v rôznych bunkách, tkanivách a orgánoch, rovnako tak ako diferencovaná subcelulárna lokalizácia týchto enzýmov, umožňujú v spojení so selektívnymi inhibitormi podľa predloženého vynálezu selektívne adresovanie rôznych procesov, regulovaných c-GMP.

Okrem toho zosilňujú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu účinok substancií, ako je napríklad EDRF (endothelium derived relaxing factor), ANP (atrial natriuretic peptide) a nitrovazodilatátory a všetkých iných substancií, ktoré zvyšujú koncentráciu c-GMP na inom princípe ako inhibítory fosfodiesterázy.

Môžu sa teda použiť v liekoch na ošetrenie kardiovaskulárnych ochorení, napríklad na ošetrenie vysokého krvného tlaku, neuronálnej hypertónie, stabilnej a instabilnej angíny, periférnych a kardiálnych cievnych ochorení, arytmií, na ošetrenie tromboembolických ochorení a ischémií, ako je infarkt myokardu, mozgová mŕtvica, transistorické a ischemické ataky, angína pectoris, poruchy periférneho prekrvenia, potlačenie restenóz po terapii trombolýzy, perkutánna transluminálna angioplastia (PTA), perkutánna transluminálna koronarangioplastia (PTCA) a bypass. Ďalej môžu mať tiež význam pre cerebrovaskulárne ochorenie. Relaxujúci účinok na hladké svalstvo robí tieto látky vhodnými na ošetrenie ochorení urogenitálneho systému, ako je hypertrofia prostaty, inkontinencia, ako i najmä na ošetrenie erektilnej dysfunkcie a samičej sexuálnej dysfunkcie.

Aktivita fosfodiesteráz (PDE's) c-GMP stimulovateľná PDE II, c-GMP inhibovateľná PDE III a cAMP špecifická PDE IV sa izolujú buď z bravčového alebo hovädzieho srdcového svalu. Ca²⁺-kalmodulin, stimulovateľný PDE I, sa izoluje z bravčovej aorty, bravčového mozgu alebo výhodne z hovädzej aorty, c-GMP špecifická PDE V sa získava z bravčového tenkého čreva, bravčovej aorty, ľudských krvných doštičiek a výhodne z hovädzej aorty. Čistenie sa vykonáva pomocou iónomeničovej chromatografie na MonoQ^R Pharmacia v podstate metódou M.

31452/H

Hoey a Miles D. Houslay, Biochemical Pharmacology, Vol. 40, 193 až 202 (1990) a C. Lugman a kol., Biochemical Pharmacology, Vol. 35, 1734 až 1751 (1986).

Stanovenie enzymatickej aktivity sa vykonáva v testovacej vsádzke 100 μΙ v 20 mM Tris/HCI-pufri pH 7,5, ktorá obsahuje 5 mM MgCI₂, 0,1 mg/ml hovädzieho sérového albumínu a buď 800 Bq ³HcAMP alebo ³HcGMP. Konečná koncentrácia zodpovedajúcich nukleotidov je 10'⁶ mol/l. Reakcia sa naštartuje prídavkom enzýmu, množstvo enzýmu sa meria tak, aby počas inkubačnej doby 30 minút zreagovalo asi 50 % substrátu. Aby sa testovala cGMP stimulovateľná PDE II, použije sa ako substrát ³HcAMP a pridá sa k vsádzke 10'⁶ mol/l neznačeného cGMP. Aby sa testovala Ca²⁺-kalmodulínzávislá PDE I, pridá sa k reakčnej vsádzke ešte 1 μΜ chloridu vápenatého a 0,1 μΜ kalmodulínu. Reakcia sa skončí prídavkom 100 μΙ acetonitrilu, ktorý obsahuje 1 mM cAMP a 1 mM AMP. 100 μΙ reakčnej vsádzky sa delí pomocou HPLC a štiepne produkty sa kvantitatívne stanovujú „online,, pomocou prietokového scintilačného čítača. Nameria sa koncentrácia substancie, pri ktorej je rýchlosť reakcie znížená o 50 %. Prídavné sa na testovanie použije „Phosphodiesterase [³H] cAMP-SPA enzýme assay,, a „Phosphodiesterase [³H]cGMP-SPA enzýme assay,, firmy Amersham Life Science. Test sa vykonáva podľa návodu výrobcu. Kvôli zisteniu aktivity PDE II sa použije [³H] cAMP-SPA assay, pričom do reakčnej vsádzky sa kvôli aktivácii enzýmu pridá 10^-6 M cGMP. Na meranie PDE I sa do reakčnej vsádzky pridá 10'⁷ kalmodulínu a 1 μΜ chloridu vápenatého. PDE VB sa meria pomocou [³H] cGMP-SPA assay.

Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.

Tabuľka Inhibícia fosfodiesteráz in vitro

Príklad	PDE IIC₅₀ (nM)	PDE II IC₅o (nM)	PDE V IC₅o (nM)
16	300	>1000	2
19	200	>1000	2

31452/H

Príklad	PDE I IC₅₀ (nM)	PDE II IC₅₀ (nM)	PDE V IC₅₀ (nM)
20	200	>1000	2
26	100	>1000	1
27	200	>1000	3
32	100	>1000	4
260	300	>1000	10
275	50	>1000	3
338	200	>1000	5

V zásade vedie inhibícia jednej alebo viacerých fosfodiesteráz tohto typu k zvýšeniu koncentrácie cGMP. Tým sú tieto zlúčeniny zaujímavé pre všetky terapie, pri ktorých sa pokladá zvýšenie koncentrácie cGMP za liečivé pôsobenie.

Skúšky kardiovaskulárnych účinkov sa vykonávali na SH-krysách a na psoch. Substancie sa aplikovali intravenózne alebo orálne.

Skúšky na erekciu vyvolávajúci účinok sa vykonávali na neuspatých králikoch (Naganuma, H., Egashira, T., Fuji, J., Clinical and Experimental Pharmacoloy and Physiology 20,177 až 183, 1993). Substancie boli aplikované intravenózne alebo parenterálne.

Nové účinné látky, ako i ich fyziologicky prijateľné soli (napríklad hydrochloridy, maleináty alebo laktáty) sa môžu pomocou známych spôsobov previesť na bežné prípravky, ako sú tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosóly, sirupy, emulzie, suspenzie a roztoky, za použitia inertných, netoxických farmaceutický prijateľných nosných látok alebo rozpúšťadiel. Pritom by mali byť terapeuticky účinné zlúčeniny prítomné v koncentrácii asi 0,5 až 90 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú zmes, to znamená v množstvách, ktoré sú dostatočné na to, aby sa dosiahol požadovaný účinok.

Prípravky sa napríklad vyrobia zmiešaním účinných látok s rozpúšťadlami a/alebo nosnými látkami, prípadne za použitia emulgačných a/alebo dispergačných činidiel, pričom napríklad v prípade použitia vody ako

31452/H zrieďovacieho činidla sa môžu prípadne použiť organické rozpúšťadlá ako pomocné rozpúšťadlá.

Aplikácia sa vykonáva bežným spôsobom, výhodne orálne, transdermálne alebo parenterálne, napríklad perlinguálne, bukálne, intravenózne, nazálne, rektálne alebo inhalativne.

Pre použitie u ľudí sa pri orálnej aplikácii používajú dávky 0,001 až 50 mg/kg, výhodne 0,01 až 20 mg/kg. Pri parenterálnej aplikácii, napríklad cez sliznice nazálne, bukálne alebo inhalativne, je účinná dávka 0,001 mg/kg až 0,5 mg/kg.

Napriek tomu môže byť prípadne potrebné odchýlenie od uvádzaných množstiev, a síce v závislosti od telesnej hmotnosti, prípadne druhu aplikácie, od individuálneho správania voči medikamentu, od druhu jeho formulácie a okamihu, prípadne intervalu jeho podávania. Tak môže byť v niektorých prípadoch dostatočné vychádzať z menšieho množstva ako je uvedené minimálne množstvo, zatiaľ čo v iných prípadoch sa musí uvádzaná horná hranica prekročiť. V prípade aplikácie väčších množstiev je možné odporučiť túto dávku rozdeliť na viacero jednotlivých dávok v priebehu dňa.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú tiež vhodné na použitie vo veterinárnej medicíne. Na aplikáciu vo veterinárnej medicíne sa môžu uvedené zlúčeniny alebo ich netoxické soli používať vo vhodných prípravkoch v súlade so všeobecnou veterinárnou praxou. Veterinár môže zistiť druh aplikácie a dávku podľa druhu ošetrovaného zvieraťa.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Východiskové zlúčeniny

Príklad 1A

Kyselina 2-butyrylaminopropiónová

31452/H

ch₃

22,27 g (250 mmol) D.L-alanínu a 55,66 g (550 mmol) trietylamínu sa rozpustí v 250 ml dichlórmetánu a roztok sa ochladí na teplotu 0 °C. Prikvapká sa 59,75 g (550 mmol) trimetylsilylchloridu a roztok sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti a počas 1 hodiny pri teplote 40 °C. Po ochladení na teplotu -10 °C sa prikvapká 26,64 g (250 mmol) chloridu kyseliny maslovej a získaná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote -10 °C a počas 1 hodiny pri teplote miestnosti.

Za chladenia ľadom sa prikvapká 125 ml vody a reakčná zmes sa mieša počas 15 minút pri teplote miestnosti. Vodná fáza sa odparí do sucha, získaný zvyšok sa rozotrie s acetónom a matečný lúh sa odsaje. Po odstránení rozpúšťadla sa získaný zvyšok chromatografuje. Získaný produkt sa rozpustí v 3 N hydroxide sodnom a tento roztok sa odparí do sucha. Získaný zvyšok sa vyberie do koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a opäť sa odparí do sucha. Zvyšok sa rozotrie s acetónom, pevná látka sa odsaje a rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí. Získa sa takto 28,2 g (71 %) väzkej olejovitej látky, ktorá časom kryštalizuje.

200 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆): 0,84 (t, 3H), 1,22 (d, 3H), 1,50 (hex., 2H), 2,07 (t, 2H), 4,20 (kvínt., 1 H), 8,09 (d, 1H).

Príklad 2A

Kyselina 2-butyrylaminomaslová

31452/H

25,78 g kyseliny 2-aminomaslovej (250 mmol) a 55,66 g (550 mmol) trietylamínu sa rozpustí v 250 ml dichlórmetánu a roztok sa ochladí na teplotu 0 °C. Potom sa prikvapká 59,75 g (550 mmol) trimetylsilylchloridu a roztok sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti a počas 1 hodiny pri teplote 40 °C. Po ochladení na teplotu -10 °C sa prikvapká 26,64 g (250 mmol) chloridu kyseliny maslovej a získaná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote -10 °C a počas 1 hodiny pri teplote miestnosti.

Za chladenia ľadom sa prikvapká 125 ml vody a reakčná zmes sa mieša počas 15 minút pri teplote miestnosti. Organická fáza sa zmieša s hydroxidom sodným a organické rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni. Po okysleni sa vyzrážaná pevná látka rozmieša raz s vodou a dvakrát s petroléterom a vo vákuu sa pri teplote 45 °C usuší. Získa sa takto 29,1 g (67 %) bezfarebnej pevnej látky.

200 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆): 0,88 (2t, 6H), 1,51 (kvárt., 2H), 1,65 (m, 2H), 2,09 (t, 2H), 4,10 (m, 1 H), 8,01 (d, 1H), 12,25 (s, m 1H).

Príklad 3A

2-etoxybenzonitril

g (210 mmol) 2-hydroxybenzonitrilu sa cez noc zahrieva k varu pod spätným chladičom s 87 g uhličitanu draselného a 34,3 g (314,8 mmol) etylbromidu v 500 ml acetónu. Pevná látka sa odfiltruje, rozpúšťadlo sa vo

31452/H vákuu odparí a získaný zvyšok sa vo vákuu destiluje. Získa sa takto 30,0 g (97

%) bezfarebnej kvapalnej látky.

200 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,48 (t, 3H), 4,15 (kvárt., 2H), 6,99 (dt, 2H), 7,51 (dt, 2H).

Príklad 4A

2-etoxy benzam id í nhyd roch lorid

21,4 g (400 mmol) amóniumchloridu sa suspenduje v 375 ml toluénu a suspenzia sa ochladí na teplotu 0 °C. Do suspenzie sa prikvapká 200 ml 2 M roztoku trimetylalumínia vhexáne a zmes sa až do skončenia vývinu plynu mieša pri teplote miestnosti. Po prídavku 29,44 g (200 mmol) 2etoxybenzonitrilu sa reakčná zmes mieša cez noc pri teplote kúpeľa 80 °C.

Ochladená reakčná zmes sa za chladenia ľadom pridá k suspenzii 100 g silikagélu a 950 ml chloroformu a mieša sa pri teplote miestnosti počas 30 minút. Potom sa odsaje a premyje sa rovnakým množstvom metylalkoholu. Matečný roztok sa odparí, získaný zvyšok sa rozmieša so zmesou dichlórmetánu a metylalkoholu ( 9 : 1), pevná látka sa odsaje a matečný lúh sa odparí. Získa sa takto 30,4 g (76 %) bezfarebnej pevnej látky.

200 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,36 (t, 3H), 4,12 (kvárt., 2H), 7,10 (t, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,52 (m, 2H), 9,30 (s, široký, 4H).

Príklad 5A

31452/H

2-propoxybenzonitril

g (630 ml) 2-hydroxybenzonitrilu sa zahrieva cez noc k varu pod spätným chladičom so 174 g (1,26 mol) uhličitanu draselného a 232,2 g (1,89 mol) etylbromidu v 1 I acetónu. Pevná látka sa odfiltruje, rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni a získaný zvyšok sa destiluje vo vákuu. Získa sa takto 95,1 g (93,7 %) produktu s teplotou varu (70 kPa) 89 °C.

Príklad 6A

2-propoxybenzamidín - hydrochlorid h₃c

O NH

21,41 g (400 mmol) chloridu amónneho sa suspenduje v 400 ml toluénu a ochladí sa na teplotu 0 až 5 °C. Potom sa prikvapká 200 ml 2 M roztoku trietylalumínia v hexáne a reakčná zmes sa až do skončenia vývinu plynu mieša pri teplote miestnosti. Po prídavku 32,2 g (200 mmol) 2propoxybenzonitrilu sa reakčná zmes mieša pri teplote kúpeľa 80 °C. Ochladená reakčná zmes sa za chladenia ľadom pridá k suspenzii 300 g silikagélu a 2,85 I ľadom ochladeného chloroformu a mieša sa počas 30 minút. Potom sa odsaje a premyje sa rovnakým množstvom metylalkoholu. Rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí, získaný zvyšok sa rozmieša s 500 ml zmesi z dichlórmetánu a metylalkoholu ( 9 : 1), pevná látka sa odfiltruje a matečný lúh sa odparí. Získaný zvyšok sa rozmieša s petroléterom a odsaje sa. Získa sa

31452/H takto 22,3 g (52 %) produktu.

¹H-NMR (200 MHz, CD₃0D): 1,05 (3H), 1,85 (sex., 2H), 4,1 (A, 2H), 7,0 - 7,2 (m, 2H), 7,5-7,65 (m, 2H).

Príklad 7A

2-etoxy-4-metoxybenzonitril

30,0 g (201 mmol) 2-hydroxy-4-metoxybenzonitrilu sa zahrieva k varu pod spätným chladičom s 83,4 g uhličitanu draselného (603 mmol) a 32,88 g (301 mmol) brómmetánu počas 18 hodín v 550 ml acetónu. Po filtrácii sa rozpúšťadlo vo vákuu odstráni a získaný zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli (cyklohexán : etylacetát = 10 : 1), pričom sa získa 35,9 g olejovitej kvapaliny.

Rf = 0,37 (cyklohexán : etylacetát = 3:1).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI3): 1,48 (t, 3H), 3,85 (s, 3H) 4,12 (kvárt., 2H), 6,46 (m, 2H), 7,48 (d, 1H).

Príklad 8A

2-etoxy-4-metoxybenzamidínhydrochlorid

CIH

31452/H

6,98 g (130 mmol) chloridu amónneho sa suspenduje v 150 ml toluénu a ochladí sa na teplotu 0 °C. Potom sa prikvapká 70 ml 2 M roztoku trietylalumínia v hexáne a reakčná zmes sa až do skončenia vývinu plynu mieša pri teplote miestnosti. Po prídavku 11,56 g (65 mmol) 2-etoxy-4metoxybenzonitrilu sa reakčná zmes mieša cez noc pri teplote kúpeľa 80 °C.

Ochladená reakčná zmes sa za chladenia ľadom pridá k suspenzii 100 g silikagélu a 950 ml dichlórmetánu a mieša sa počas 30 minút pri teplote miestnosti. Potom sa odsaje a premyje sa rovnakým množstvom metylalkoholu. Matečný lúh sa odparí, získaný zvyšok sa rozmieša so zmesou dichlórmetánu a metylalkoholu (9 :1), pevná látka sa odfiltruje a matečný lúh sa odparí. Získaný zvyšok sa rozmieša s petroléterom a odsaje sa. Získa sa takto 7,95 g (50 %) produktu.

200 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆): 1,36 (t, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,15 (kvárt., 2H), 6,71 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 8,91 (s, široký, 3H).

Príklad 9A

2-(2-etoxyfenyl)-5,7-dimetyl-3H-imidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazín-4-ón

H.

24,4 g (0,186 mol) N-acetyl-D,L-alanínu v 200 ml absolútneho tetrahydrofuránu pridá sa k 45 ml absolútneho pyridínu a 0,5 g 4dimetylaminopyridínu. Reakčná zmes sa zahrieva k varu pod spätným chladičom a prikvapká sa 51,85 g (0,372 mol) monoetylesterchloridu kyseliny šťaveľovej, načo sa zahrieva ďalších 90 minút k varu pod spätným chladičom, ochladí sa, vleje sa do ľadovej vody a trikrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu

31452/H sodného, zahustí sa a vyberie sa do 62,5 ml metylalkoholu. Potom sa pridá 9 g hydrogénuhličitanu sodného, mieša sa počas 2,5 hodiny za varu pod spätným chladičom a prefiltruje sa.

K roztoku 38,26 g (190,65 mmol) 2-etoxy-4-metoxybenzamidínhydrochloridu v 250 ml metylalkoholu sa prikvapká za chladenia ľadom 9,54 g (190,65 mmol) hydrazínhydrátu a získaná suspenzia sa mieša ešte počas 30 minút pri teplote miestnosti. K tejto reakčnej zmesi sa pridá vyššie opísaný metanolický roztok a mieša sa počas 4 hodín pri teplote kúpeľa 70 °C. Po filtrácii sa zmes zahusti, získaný zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu, organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni.

Získaný zvyšok sa vyberie do 250 ml 1,2-dichlóretánu, prikvapká sa 32,1 ml (348 mmol) fosforoxychloridu a zahrieva sa počas 2 hodín k varu pod spätným chladičom. Potom sa zmes ochladí, zahustí, získaný zvyšok sa vyberie do malého množstva metylénchloridu, zmieša sa s dietyléterom a pevná látka sa odsaje. Chromatografuje sa na silikagéli (metylénchlorid/metanol 95 : 5), roztok sa zahustí a kryštalický zvyšok sa rozmieša s dietyléterom. Získa sa takto 8,1 g produktu (14,9 % teória).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,58 (t, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 4,25 (q, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,5 (dt, 1H), 8,19 (dd, 1H), 10,02 (s, 1H).

Príklad 10A

2-(2-etoxyfenyl)-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1 -f][1,2,4]triazin-4-ón

31452/H

7,16 g (45 mmol) kyseliny 2-butyrylaminopropiónovej sa zahrieva k varu pod spätným chladičom s 10,67 g pyridínu v 45 ml tetrahydrofuránu po prídavku malého množstva DMAP. Potom sa pomaly prikvapká 12,29 g (90 mmol) etylesterchloridu kyseliny šťaveľovej a reakčná zmes sa zahrieva počas 3 hodín k varu pod spätným chladičom. Potom sa vleje do ľadovej vody, trikrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia sa. Získaný zvyšok sa vyberie do 15 ml etylalkoholu a zahrieva sa počas 2,5 hodiny v 15 ml etylalkoholu s 2,15 g hydrogenuhličitanu sodného k varu pod spätným chladičom. Ochladený roztok sa prefiltruje.

K roztoku 9,03 g (45 mmol) 2-etoxybenzamidínhydrochloridu v 45 ml etylalkoholu sa prikvapká za chladenia ľadom 2,25 g (45 mmol) hydrazínhydrátu a získaná suspenzia sa mieša ešte počas 10 minút pri teplote miestnosti. K tejto reakčnej zmesi sa pridá vyššie uvedený etanolický roztok a mieša sa počas 4 hodín pri teplote kúpeľa 70 °C. Po filtrácii sa zmes odparí, získaný zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu, organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni.

Získaný zvyšok sa rozpustí v 60 ml 1,2-dichlóretánu a po prídavku 7,5 ml fosforoxychloridu sa počas 2 hodín zahrieva k varu pod spätným chladičom. Potom sa zriedi dichlórmetánom a prídavkom roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pevného hydrogenuhličitanu sodného sa neutralizuje. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni. Po chromatografii za použitia etylesteru kyseliny octovej a kryštalizácii sa získa 4,00 g (28 %) bezfarebnej pevnej látky.

Rf = 0,42 (dichlórmetán/metylalkohol = 95 : 5).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,02 (t, 3H), 1,56 (t, 3H), 1,89 (hex., 2H), 2,67 (s, 3H), 3,00 (t, 2H), 4,26 (kvárt., 2H), 7,05 (m, 2H), 7,50 (dt, 1H), 8,17 (dd, 1H), 10,00 (s, 1H).

31452/H

Príklad 11A

2-(2-propoxyfenyl)-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5_l1-f][1,2,4]triazin-4-ón

H

CH₃

7,16 g (45 mmol) kyseliny 2-butyrylaminopropiónovej sa s 10,67 g pyridínu rozpustí v 45 ml tetrahydrofuránu a po prídavku malého množstva dimetylaminopyridínu sa reakčná zmes zahrieva k varu pod spätným chladičom. Potom sa pomaly prikvapká 12,29 g (90 mmol) etylesterchloridu kyseliny šťaveľovej a reakčná zmes sa zahrieva počas 3 hodín k varu pod spätným chladičom. Potom sa vleje do ľadovej vody, trikrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej, extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia sa. Získaný zvyšok sa vyberie do 15 ml etylalkoholu a zahrieva sa počas 2,5 hodiny k varu pod spätným chladičom s 2,15 g hydrogenuhličitanu sodného. Ochladený roztok sa prefiltruje.

K roztoku 9,66 g (45 mmol) 2-propoxybenzamidínhydrochloridu v 45 ml etylalkoholu sa za chladenia ľadom prikvapká 2,25 g (45 mmol) hydrazínhydrátu a získaná suspenzia sa mieša ešte počas 10 minút pri teplote miestnosti. K tejto reakčnej zmesi sa pridá vyššie uvedený etanolický roztok a mieša sa počas 4 hodín pri teplote kúpeľa 70 °C. Po filtrácii sa zmes odparí, získaný zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu, organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni.

Získaný zvyšok sa rozpustí v 60 ml 1,2-dichlóretánu a po prídavku 7,5 ml fosforoxychloridu sa počas 2 hodín zahrieva k varu pod spätným chladičom. Potom sa zriedi dichlórmetánom a prídavkom roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pevného hydrogenuhličitanu sodného sa neutralizuje. Organická

31452/H fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni. Po kryštalizácii z etylesteru kyseliny octovej sa získa 2,85 g (19,1 %) žltej pevnej látky. Po chromatografickom čistení matečného lúhu sa získa ďalších 1,25 g (8,4 %) produktu.

Rf = 0,45 (dichlórmetán/metylalkohol = 95 : 5).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,03 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,92 (m, 4H), 2,67 (s, 3H), 3,01 (t, 2H), 4,17 (t, 2H), 7,09 (m, 2H), 7,50 (dt, 1H), 8,17 (dd, 1H), 10,02 (s, 1H).

Príklad 12A

2-(2-etoxy-4-metoxyfenyl)-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5_l1-f][1,2,4]triazín-4-ón

5,50 g (34,8 mmol) kyseliny 2-butyrylaminopropiónovej sa s 8,19 g pyridínu rozpustí v 35 ml tetrahydrofuránu a po prídavku malého množstva dimetylaminopyridínu sa reakčná zmes zahrieva k varu pod spätným chladičom. Potom sa pomaly prikvapká 9,43 g (69 mmol) etylesterchloridu kyseliny šťaveľovej a reakčná zmes sa počas 3 hodín zahrieva k varu pod spätným chladičom. Potom sa vleje do ľadovej vody, trikrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej, extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia. Získaný zvyšok sa vyberie do 11 ml metylalkoholu a zahrieva sa počas 2,5 hodiny k varu pod spätným chladičom s 1,65 g hydrogenuhličitanu sodného. Ochladený roztok sa prefiltruje.

K roztoku 7,95 g (34,5 mmol) 2-etoxy-4-metoxybenzamidínhydrochloridu v 15 ml etylalkoholu sa za chladenia ľadom prikvapká 1,73 g (34,5 mmol)

31452/H hydrazínhydrátu a získaná suspenzia sa mieša ešte počas 30 minút pri teplote miestnosti. K tejto reakčnej zmesi sa pridá vyššie uvedený metanolický roztok a mieša sa počas 4 hodín pri teplote kúpeľa 70 °C. Po filtrácii sa zmes odparí, získaný zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu, organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni.

Získaný zvyšok sa rozpustí v 46 ml 1,2-dichlóretánu a po prídavku 5,74 ml fosforoxychloridu sa počas 2 hodín zahrieva k varu pod spätným chladičom. Potom sa zriedi dichlórmetánom a prídavkom roztoku hydrogénuhličitanu sodného a pevného hydrogénuhličitanu sodného sa neutralizuje. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni. Po chromatografii (dichlórmetán : metylalkohol = 50 : 1) sa získa 0,31 g (2,5 %) pevnej látky.

Rf = 0,46 (dichlórmetán/metylalkohol = 20:1).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,03 (t, 3H), 1,58 (t, 3H), 1,88 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,98 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,25 (kvárt., 2H), 6,54 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H), 9,54 (s, 1H).

Príklad 13A

2-(2-etoxyfenyl)-5-etyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2_l4]triazín-4-ón

29,06 g (167,8 mmol) kyseliny 2-butyrylaminomaslovej sa rozpustí s 39,76 g pyridínu v 170 ml tetrahydrofuránu a po prídavku malého množstva dimetylaminopyridínu sa reakčná zmes zahrieva k varu pod spätným

31452/H chladičom. Potom sa pomaly prikvapká 45,81 g (335,5 mmol) etylesterchloridu kyseliny šťaveľovej a reakčná zmes sa zahrieva počas 3 hodín k varu pod spätným chladičom. Potom sa vleje do ľadovej vody, trikrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej, extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia sa. Získaný zvyšok sa vyberie do 15 ml metylalkoholu a polovica roztoku sa zahrieva počas 2,5 hodiny k varu pod spätným chladičom s 7,96 g hydrogenuhličitanu sodného. Ochladený roztok sa prefiltruje.

K roztoku 16,83 g (83,9 mmol) 2-etoxybenzamidinhydrochloridu v 85 ml etylalkoholu sa za chladenia ľadom prikvapká 4,20 g (83,9 mmol) hyd razí n hydrátu a získaná suspenzia sa mieša ešte počas 10 minút pri teplote miestnosti. K tejto reakčnej zmesi sa pridá vyššie uvedený metanolický roztok a mieša sa počas 4 hodín pri teplote kúpeľa 70 °C. Po filtrácii sa zmes odparí, získaný zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu, organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni.

Získaný zvyšok sa rozpustí v 112 ml 1,2-dichlóretánu a po prídavku 14 ml fosforoxychloridu sa počas 2 hodín zahrieva k varu pod spätným chladičom. Potom sa zriedi dichlórmetánom a prídavkom roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pevného hydrogenuhličitanu sodného sa neutralizuje. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni. Po chromatografii (dichlórmetán : metylalkohol = 50 : 1) sa získa 3,69 g (12,4 %) bezfarebnej pevnej látky.

Rf = 0,46 (dichlórmetán/metylalkohol = 20:1).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,32 (t, 3H), 1,57 (t, 3H), 1,94 (m, 8H), 3,03 (kvárt, 2H), 3,64 (kvin., 1H), 4,27 (kvárt., 2H), 7,06 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,50 (dt, 1H),

8,16 (dd, 1H), 9,91 (s, 1H).

Príklad 14A

Chlorid kyseliny 4-etoxy-3-(5,7-dimetyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]

31452/H triazín-2-yl)benzénsulfónovej

K 7,25 g (25,5 mmol) 2-(2-etoxyfenyl)-5,7-dímetyl-3H-imidazo[5,1-f] [1,2,4]triazín-4-ónu sa za chladenia ľadom pridá 26,74 g (0,23 mol) kyseliny chlórsulfónovej. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, vleje sa do ľadovej vody, kryštály sa odsajú a usušia sa v evakuovanom exikátore. Získa sa takto 9,5 g produktu (97 % teória).

200 MHz ¹H-NMR (d⁶-DMSO): 1,32 (t, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 4,13 (q, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,77 (m, 2H), 12,5 (s, 1H).

Príklad 15A

Chlorid kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1f][1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej

2,00 g (6,4 mmol) 2-(2-etoxyfenyl)-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f]- [1,2,4]triazín-4-ónu sa pri teplote 0 °C pomaly pridá k 3,83 ml kyseliny chlórsulfónovej, načo sa reakčná zmes mieša cez noc pri teplote miestnosti, vleje sa do ľadovej vody a extrahuje sa dichlórmetánom. Získa sa takto 2,40 g

31452/H produktu (91 %) vo forme bezfarebnej penovitej látky.

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,03 (t, 3H), 1,61 (t, 2H), 1,92 (hex., 2H), 2,67 (s, 3H), 3,10 (t, 2H), 4,42 (kvárt., 2H), 7,27 (t, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,67 (d, 1H), 10,18 (s, 1H).

Príklad 16A

Chlorid kyseliny 4-propoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1f][1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej

2,80 g (8,6 mmol) 2-(2-propoxyfenyl)-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-fJ- [1,2,4]triazín-4-ónu sa pri teplote 0 °C pomaly pridá k 5,13 ml kyseliny chlórsulfónovej, načo sa reakčná zmes mieša cez noc pri teplote miestnosti, vleje sa do ľadovej vody a extrahuje sa dichlórmetánom. Získa sa takto 3,50 g produktu (96 %) vo forme bezfarebnej penovitej látky.

Rf = 0,49 (dichlórmetán/metylalkohol = 95 : 5).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,03 (2t, 6H), 1,95 (m, 4H), 2,81 (s, 3H), 3,22 (t, 2H), 4,11 (t, 2H), 7,09 (m, 1H), 8,06 (dd, 1H), 8,21 (m, 1H), 12,0 (s, 1H).

Príklad 17A

Chlorid kyseliny 4-etoxy-2-metoxy-5-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej

31452/H

0,31 g (0,9 mmol) 2-(2-etoxy-4-metoxyfenyl)-5-metyl-7-propyl-3Himidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-4-ónu sa pri teplote 0 °C pomaly pridá k 0,54 ml kyseliny chlórsulfónovej, načo sa reakčná zmes mieša cez noc pri teplote miestnosti, vleje sa do ľadovej vody a extrahuje sa dichlórmetánom. Získa sa takto 0,355 g produktu (85 %) vo forme bezfarebnej penovitej látky.

Rf = 0,50 (dichlórmetán/metylalkohol = 20:1).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,05 (t, 3H), 1,66 (t, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 3,11 (t, 2H), 4,15 (s, 3H), 4,40 (kvárt., 2H), 6,65 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,75 (s, 1H).

Príklad 18A

Chlorid kyseliny 4-etoxy-3-(5-etyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 f][1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej

1,70 g (5,21 mmol) 2-(2-etoxyfenyl)-5-etyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f]- [1,2,4]triazín-4-ónu sa pri teplote 0 °C pomaly pridá k 3,12 ml kyseliny chlórsulfónovej, načo sa reakčná zmes mieša cez noc pri teplote miestnosti, vleje sa do ľadovej vody a extrahuje sa dichlórmetánom. Získa sa takto 2,10 g produktu (94 %) vo forme bezfarebnej penovitej látky.

31452/H

400 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,03 (t, 3H), 1,35 (t, 3H), 1,62 (t, 3H), 1,92 (sex.,

2H), 3,07 (kvárt., 2H), 3,12 (t, 2H), 4,42 (kvárt., 2H), 7,38 (d, 1H), 8,19 (dd, 1H),

8,70 (d, 1H), 10,08 (s, široký, 1H).

Príklad 19A

Dietylester kyseliny (4-piperidinylmetyl)fosfónovej

K 2,11 g (528 mmol) 60 % hydridu sodného v 50 ml absolútneho tetrahydrofuránu sa prikvapká 15,7 g (52,8 mmol) dietylesteru kyseliny metándifosfónovej. Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti a prikvapká sa potom 10,1 g (52,8 mmol) 1-benzyl-4-piperidínu. Potom sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti za varu pod spätným chladičom, zmieša sa s vodou, extrahuje sa trikrát dichlórmetánom, extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia. Získaný zvyšok sa hydrogenuje v 50 ml etylalkoholu na 1,7 g paládia na aktívnom uhlí pri teplote miestnosti za tlaku 0,3 MPa, načo sa katalyzátor odsaje a filtrát sa zahustí. Získa sa takto 12,5 g produktu (100 % teória).

400 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,13 (m, 2H), 1,32 (t, 6H), 1,69 (dd, 2H), 1,74 -1,95 (m, 4H), 2,62 (dt, 2H), 3,05 (m, 2H), 4,1 (m, 4H).

Príklad 20A

5-metyl-4-furoxánkarbaldehyd

31452/H g (571 mmol) krotónaldehydu sa rozpustí sa v 80 ml kyseliny octovej a pri teplote 0 °C sa po kvapkách zmieša s roztokom 137 g (1,99 mol) dusitanu sodného v 300 ml vody, načo sa zmes mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi 800 ml vody a trikrát sa extrahuje dichlórmetánom. Po vysušení organickej fázy sa získa pomocou chromatografie (cyklohexán/etylacetát) 13,8 g (18,9 %) 5-metyl-4-furoxankarbaldehydu.

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 2,39 (s, 3H), 10,10 (s, 1H).

Príklad 21A

Chlorid kyseliny 5-metyl-4-furoxankarboxylovej •Cl

Q

13,5 g (105 mmol) 5-metyl-4-furoxankarbaldehydu sa rozpustí v 200 ml acetónu a pri teplote 0 °C sa po kvapkách zmieša s roztokom 16,86 g (168 mmol) oxidu chrómového v 120 ml 2,2 M kyseliny sírovej. Reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 10 až 15 °C a pri teplote miestnosti cez noc. Za chladenia sa prikvapká 100 ml izopropylalkoholu a po 30 minútach sa rozpúšťadlo vo vákuu odstráni. Vodná fáza sa trikrát extrahuje dietyléterom, organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni. Získaný zvyšok sa rozpustí v 1 M roztoku hydroxidu sodného a tento roztok sa trikrát extrahuje dietyléterom. Vodná fáza sa okyslí a trikrát sa extrahuje dietyléterom. Organické fázy sa vysušia a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni. Získaný zvyšok sa rozmieša s petroléterom a

31452/H odsaje sa.

6,29 g tohto zvyšku sa zahrieva k varu pod spätným chladičom s 10 ml tionylchloridu v 20 ml dichlórmetánu počas 6 hodín. Potom sa reakčná zmes zriedi toluénom, prefiltruje a odparí sa. Získaný zvyšok sa opäť vyberie do dichlórmetánu, zmieša sa s 10 ml tionylchloridu a počas 48 hodín sa zahrieva k varu pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa potom vo vákuu odstráni a získaný zvyšok sa za vákua destiluje. Získa sa takto 2,00 g produktu (25 %) vo forme bezfarebnej kryštalickej látky.

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 2,41 (s).

Príklad 22A

1-(5-metyl-4-furoxankarbonyl)-4-ŕerc-butyl-oxykarbonylpiperazín

2,75 g (14,7 mmol) boc-piperazínu sa s 1,49 g trietylamínu rozpustí v 20 ml dichlórmetánu a pri teplote 0 °C sa po častiach zmieša s 2,00 g (12,3 mmol) chloridu kyseliny 5-metyl-4-furoxankarboxylovej. Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote 0 ’C a počas 2 hodín pri teplote miestnosti, zriedi sa dichlórmetánom a premyje vodou. Rozpúšťadlo sa potom vo vákuu odstráni a získaný zvyšok sa čistí pomocou chromatografie (cyklohexán/etylacetát). Získa sa takto 3,33 g (87 %) 1-(5-metyl-4-furoxankarbonyl)-4-ŕerc-butyloxykarbonylpiperazínu.

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,50 (s, 9H), 2,30 (s, 3H), 3,55 (m, 4H), 3,78 (m, 2H), 3,87 (m, 2H).

Príklad 23A

31452/H

1-(5-metyl-4-furoxankarbonyl)piperazín, trifluóracetát

F

3,12 g (10 mmol) 1-(5-metyl-4-furoxankarbonyl)-4-terc-butyloxykarbonylpiperazínu sa rozpustí v 20 ml dichlórmetánu a pri teplote 0 °C sa zmieša s 2 ml kyseliny trifluóroctovej, načo sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 72 hodín. Po prídavku 10 ml dietyléteru sa vzniknutá zrazenina odsaje a usuší. Získa sa takto 2,47 g (83 %) 1-(5-metyl-4-furoxankarbonyl)piperazín, trifluóracetátu.

200 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆): 2,18 (s, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 8,89 (s, široký, 2H).

Výrobné príklady

Príklad 1

2-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazín-1 -sulfonyl)fenyl]-5,7-dimetyl-3H-imidazo[5,1 -fj- [1,2,4]triazín-4-ón

i

CH₃

31452/H

0,1 g (0,26 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5,7-dimetyl-4-oxo-3,4dihydroimidazotS.I-fHI^^Jtriazín^-yObenzénsuIfónovej sa rozpustí v 10 ml dichlórmetánu a ochladí sa na teplotu 0 °C. Po prídavku malého množstva DMAP sa pridá 80 mg (0,784 mmol) N-metylpiperazínu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa zriedi dichlórmetánom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu amónneho, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni. Získaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (dichlórmetán/metylalkohol 9:1).

Výťažok: 40 mg (34,5 % teória).

Hmotnostné spektrum: 447 (M+H), 284, 256, 224.

Príklad 2

2-[2-etoxy-5-(4-hydroxyetylpiperazín-1-sulfonyl)fenyl]-5_I7-dimetyl-3Himidazo[5,1 -f][1,2,4]triazín-4-ón

OH

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza z 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5,7-dimetyl-4-oxo-3_l4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 100 mg (0,784 mmol) 4-hydroxypiperazínu, sa získa 45 mg (36,1 % teória) 2-[2-etoxy-5-(4-hydroxyetylpiperazín-1-sulfonyl)fenylj-S.ľ-dimetyl-SH- imidazo[5,1 -f][ 1,2,4]triazín-4-ónu.

31452/H

Hmotnostné spektrum: 477 (M+H), 284, 256, 239.

Príklad 3

2-[2-etoxy-5-(4-hydroxypiperidín-1-sulfonyl)fenyl]-5,7-dimetyl-3H-imidazo[5,1f][1,2,4]triazín-4-ón

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza z 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5,7-dimetyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 80 mg (0,784 mmol) 4-hydroxypiperidínu, sa získa 35 mg (29,8 % teória) 2-[2-etoxy-5-(4-hydroxypiperidín-1-sulfonyl)fenyl]5,7-dimetyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-4-ónu.

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,61 (t, 3H), 1,69 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 3,02 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,84 (m, 1H), 4,37 (q, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 8,52 (d, 1H), 9,73 (s, 1H).

Príklad 4

2-[2-etoxy-5-(4-hydroxymetylpiperidín-1-sulfonyl)fenyl]-5,7-dimetyl-3Himidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazín-4-ón

31452/H

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza z 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5,7-dietyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 90 mg (0,784 mmol) 4-hydroxymetylpiperidínu, sa získa 22 mg (18 % teória) 2-[2-etoxy-5-(4-hydroxymetylpiperidín-1-sulfonyl)fenylJ-S.ľ-dimetyl-SH-imidazolO.I-fJtl^^Jtriazín^-ónu.

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,38 (dt, 2H), 1,62 (t, 3H), 1,82 (dd, 2H), 2,35 (dt, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 3,5 (d, 2H), 3,87 (d, 2H), 4,39 (q, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,51 (d, 1H), 10,03 (bs, 1H).

Príklad 5

2-[2-etoxy-5-(3-hydroxypyrolidín-1-sulfonyl)fenyl]-5,7-dimetyl-3H-imidazo[5,1-f]- [1,2,4]triazín-4-ón

31452/H

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza z 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5,7-dimetyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 70 mg (0,784 mmol) 3-hydroxypyrolidínu, sa získa 13 mg (11,1 % teória) 2-[2-etoxy-5-(3-hydroxypyrolidín-1-sulfonyl)fenyl]5,7-dimetyl-3H- imidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-4-ónu.

Hmotnostné spektrum: 434 (M+H).

Príklad 6

4-etoxy-N-etyl-N-(2-hyd roxyetyl)-3-(5,7-d imetyl-4-oxo-3,4-d ihyd roimid azo[5,1 -f]- [1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónamid

CH.

O=S = O

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza z 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5,7-dimetyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 70 mg (0,784 mmol) 2-(etylamino)etanolu, sa získa 23 mg (20,1 % teória) 4-etoxy-N-etyl-N-(2-hydroxyetyl)-3-(5,7-dimetyl-4oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónamidu.

200 MHz ’H-NMR (CDCI₃): 1,2 (t, 3H), 1,6 (t, 3H), 2,17 (bs, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 3,33 (m, 4H), 3,8 (t, 2H), 4,36 (q, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 8,6 (d, 1H), 9,84 (bs, 1H).

31452/H

Príklad 7

N.N-dietyM-etoxy-S-ÍSJ-dimetyM-oxo-S^-dihydroimidazofS.I-fjtl^^Jtriazín2-yl)benzénsulfónamid

H₃C^Ň^zCH₃

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza z 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5,7-dimetyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 60 mg (0,784 mmol) dietylamínu, sa získa 21 mg (18,6 % teória) N,N-dietyl-4-etoxy-3-(5,7-dimetyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónamidu.

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,18 (t, 6H), 1,61 (t, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 3,29 (q, 4H), 4,35 (q, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,8 (bs, 1H).

Príklad 8

2-[2-etoxy-5-(4-(2-pyrimidinyl)piperazín-1-sulfonyl)fenyl]-5,7-dimetyl-3Himidazo[5,1 -f][1,2,4]triazín-4-ón

31452/H

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza z 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5,7-dimetyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 130 mg (0,784 mmol) 1-(2-pyrimidinyl)piperazínu, sa získa 38 mg (28,2 % teória) 2-[2-etoxy-5-(4-(2-pyrimidinyl)piperazín-1-sulfonyl)fenyl]-5,7-dimetyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-4-ónu.

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1.6 (t, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 3,12 (t, 4H), 3,96 (t, 4H), 4,34 (q, 2H), 6,5 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,9 (dd, 1 H), 8,28 (d, 2H), 8,51 (d, 1H), 9,7 (bs, 1H).

Príklad 9

2-[2-etoxy-5-(morfolín-4-sulfonyl)fenyl]-5,7-dimetyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-4-ón

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza z 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5,7-dimetyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 70 mg (0,784 mmol) morfolínu, sa získa 28 mg

31452/H (24,2 % teória) 2-[2-etoxy-5-(morfolin-4-sulfonyl)fenyl]-5,7-dimetyl-3Himidazo[5,1-f]-[1,2,4]triazín-4-ónu.

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,53 (t, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 3,06 (t, 4H),

3,77 (t, 4H), 4,39 (q, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,51 (d, 1H), 9,78 (bs, 1H).

Príklad 10

2-[2-etoxy-5-(1,4-dioxa-6-azaspiro[4,4]nonán-6-sulfonyl)fenyl]-5,7-dimetyl-3Himidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ón

i

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza z 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5,7-dimetyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 100 mg (0,784 mmol) 1,4-dioxa-6azaspiro[4,4]nonánu, sa získa 45 mg (35,3 % teória) 2-[2-etoxy-5-(1,4-dioxa-6azaspiro[4,4]nonán-6-sulfonyl)fenyl]-5,7-dimetyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-4-ónu.

200 MHz ¹H-NMR (CDCI3): 1,58 (t, 3H), 2,02 (t, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,32 (s, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,88 (m, 4H), 4,34 (q, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,51 (d, 1H), 9,92 (bs, 1H).

Príklad 11

N,N-bis-(2-metoxyetyl)-4-etoxy-3-(5,7-dimetyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f]31452/H [1 ,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónamid

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza z 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5,7-dimetyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 100 mg (0,784 mmol) bis-(2-metoxyetyl)amínu, sa získa 37 mg (27,5 % teória) N,N-bis-(2-metoxyetyl)-4-etoxy-3-(5,7-dimetyl-4oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónamidu.

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,58 (t, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 3,3 (s, 6H), 3,46 (t, 4H), 3,56 (t, 4H), 4,32 (q, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,51 (d, 1H),

9,9 (bs, 1H).

Príklad 12

N-(3-izoxazolyl)-4-etoxy-3-(5,7-dimetyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónamid

31452/H

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza z 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5,7-dimetyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 70 mg (0,784 mmol) 3-aminoizoxazolu, sa získa mg (17,2 % teória) N-(3-izoxazolyl)-4-etoxy-3-(5,7-dimetyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónamidu.

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,6 (t, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 4,35 (q, 2H), 6,6 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 8,05 (dd, 1 H), 8,27 (d, 1 H), 8,63 (d, 1 H), 9,61 (bs, 1H).

Príklad 13

2-[2-etoxy-5-(2-t-butoxykarbonylaminometylmorfolín-4-sulfonyl)fenyl]-5,7dimetyl-3H-imidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazín-4-ón

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza z 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5,7-dimetyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 170 mg (0,784 mmol) 2-tbutoxykarbonylaminometylmorfolínu, sa získa 64 mg (42,2 % teória) 2-[2-etoxy-

5-(2-t-butoxykarbonylaminometylmorfolín-4-sulfonyl)fenyl]-5,7-dimetyl-3Himidazo[5,1 -f][ 1,2,4]triazín-4-ónu.

Hmotnostná spektrum: 563 (M+H).

31452/H

Príklad 14

2-[2-etoxy-5-(4-fenylpiperazín-1-sulfonyl)fenyl]-5,7-dimetyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-4-ón

i

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza z 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5,7-dimetyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 130 mg (0,784 mmol) 1-fenylpiperazinu, sa získa 38 mg (28,3 % teória) 2-[2-etoxy-5-(4-fenylpiperazín-1-sulfonyl)fenyl]-5,7dimetyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-4-ónu.

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,62 (t, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 3,25 (m, 8H), 4,38 (q, 2H), 6,92 (m, 2H), 7,02 (d, 1 H). 7,18 - 7,37 (m, 3H), 7,94 (dd, 1 H). 8,55 (m, 1H), 9,79 (bs, 1H).

Príklad 15

2-[2-etoxy-5-(3-hydroxy-3-metoxymetylpyrolidín-1-sulfonyl)fenyl]-5,7-dimetyl3H-imidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazín-4-ón

31452/H

I \ OH O-CH₃

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza z 100 mg (0,261 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5,7-dimetyl-4-oxo-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 100 mg (0,784 mmol) 3-hydroxy-3metoxymetylpyrolidínu, sa získa 30 mg (23,5 % teória) 2-[2-etoxy-5-(3-hydroxy-

3-metoxymetylpyrolidín-1-sulfonyl)fenyl]-5,7-dimetyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4] triazín-4-ónu.

Hmotnostné spektrum: 478 (M+H).

Príklad 16

2-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-1-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3Himidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-4-ón

1,23 g (3 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej sa rozpustí v 40 ml dichlórmetánu a ochladí sa na teplotu 0 °C. Po prídavku malého množstva

31452/H

MMAP sa pridá 0,90 g (9,00 mmol) N-metylpiperazínu a reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Potom sa zriedi dichlórmetánom, organická fáza sa dvakrát premyje vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni. Po kryštalizácii dietyléteru sa získa 1,25 g (88 % teória) bezfarebnej pevnej látky.

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,01 (t, 3H), 1,59 (t, 3H), 1,88 (hex., 2H), 2,29 (s, 3H), 2,51 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 3,00 (t, 2H), 3,08 (m, 4H), 4,33 (kvárt., 2H), 7,17 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,44 (d, 1H), 9,75 (s, 1H).

Príklad 17

2-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3Himidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-4-ón, laktát

100 mg (0,211 mmol) 2-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl)fenyl]-5metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-4-ónu sa suspenduje v 20 mg 85 % roztoku kyseliny mliečnej vo vode, mieša sa počas 10 minút pri teplote miestnosti a odparí sa do sucha. Potom sa rozotrie s dietyléterom a odsaje, pričom sa získa 110 mg (92 %) 2-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-4-ón, laktátu.

31452/H

200 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆): 0,92 (t, 3H), 1,22 (d, 3H), 1,31 (t, 3H), 1,74 (m,

1H), 2,15 (s, 3H), 2,38 (m, 4H), 2,81 (t, 2H), 2,91 (m, 4H), 4,05 (kvárt., 1H),

4,21 (kvárt., 2H), 7,40 (d, 1H), 7,85 (m, 2H), 11,71 (s, široký, 1H).

Príklad 18

2-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3Himidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-4-ón, hydrochlorid

100 mg (0,211 mmol) 2-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl)fenyl]-5metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ónu sa suspenduje v 5 ml dietyléteru, zmieša sa s 0,23 ml 1 M roztoku chlorovodíka v dietyléteri a mieša sa počas 15 minút pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom vo vákuu odstráni, pričom sa získa 107 mg (97 %) 2-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazín-1sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-4-ón, hydrochloridu.

200 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆): 0,93 (t, 3H), 1,35 (t, 3H), 1,75 (sex., 2H), 2,72 (s, 3H), 2,86 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 4,25 (kvárt., 2H), 7,45 (d, 1 H), 7,95 (m, 2H), 11,39 (s, 1 H), 11,90 (s, 1 H).

Príklad 19

31452/H

2-[2-etoxy-5-(4-etylpiperazín-1-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1f][1,2,4]triazín-4-ón

470 mg (1,14 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-

3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzénsulfónovej sa rozpustí v 20 ml dichlórmetánu, ochladí sa na teplotu 0 °C, pridá sa 390 mg (3,42 mmol) Netylpiperazínu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa zriedi dichlórmetánom, organická fáza sa dvakrát premyje vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni. Po kryštalizácii z dietyléteru sa získa 370 mg (66 %) bezfarebnej pevnej látky.

400 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,01 (t, 3H), 1,59 (t, 3H), 1,88 (hex., 2H), 2,42 (kvárt., 2H), 2,56 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 3,00 (t, 2H), 3,10 (m, 4H), 4,33 (kvárt., 2H), 7,17 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,44 (d, 1H), 9,75 (s, 1H).

Príklad 20

2-[2-etoxy-5-(4-etylpiperazín-1-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1

f][1,2,4]triazín-4-ón, hydrochlorid

31452/H

0,35 g (0,712 mmol) 2-[2-etoxy-5-(4-etylpiperazín-1-sulfonyl)fenyl]-5metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-4-ónu sa suspenduje v 8 ml dietyléteru a pridá sa toľko dichlórmetánu, kým nevznikne homogénny roztok. Potom sa pridá 0,8 ml 1 M roztoku chlorovodíka v dietyléteri mieša sa počas 20 minút pri teplote miestnosti a odsaje sa. Získa sa takto 372 mg (99 %) 2-[2etoxy-5-(4-etylpiperazín-1 -sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1 -f][1,2,4]triazín-4-ón, hydrochloridu.

200 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆): 0,96 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 1,36 (t, 3H), 1,82 (sex., 2H), 2,61 (s, 3H), 2,88 (m, 2H), 3,08 (m, 6H), 3,50 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,25 (kvárt., 2H), 7,48 (d, 1H), 7,95 (m, 2H), 11,42 (s, 1H), 12,54 (s, 1H).

Príklad 21

2-[2-etoxy-5-(4-metyl-1-aminopiperazín-1-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3Himidazo[5,1 -f][1,2,4]triazín-4-ón

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza z 0,04 g (0,097 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f]-[1,2,4]

31452/H triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 0,03 g (0,29 mmol) 1-amino-4-metylpiperazínu, sa získa 40 mg (83 %) 2-[2-etoxy-5-(4-metyl-1-aminopiperazín-1-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-4-ónu.

Rf = 0,09 (dichlórmetán/metylalkohol = 19:1).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,02 (t, 3H), 1,59 (t, 3H), 1,90 (sex., 2H), 2,22 (s, 3H), 2,40 (m, 4H), 2,62 (s, 3H), 2,71 (m, 4H), 3,00 (m, 2H), 4,32 (kvárt., 2H), 7,14 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 8,60 (d, 1H).

Príklad 22

2-[2-etoxy-5-(4-hydroxyetyl-1-aminopiperazín-1-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-4-ón

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza z 0,04 g (0,097 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 0,04 g (0,29 mmol) 1-amino-4-hydroxyetylpiperazínu, sa získa 46 mg (91 %) 2-[2-etoxy-5-(4-hydroxyetyl-1-aminopiperazín-1-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-4ónu.

Rf = 0,08 (dichlórmetán/metylalkohol =19:1).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,02 (t, 3H), 1,59 (t, 3H), 1,90 (sex., 2H), 2,49 (m,

31452/H

6Η), 2,62 (s, 3H), 2,71 (m, 4H), 3,00 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 4,31 (kvárt., 2H), 7,14 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 8,60 (d, 1H).

Príklad 23

N,N-bishydroxyetylaminoetyl-4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazín-2-ylbenzénsulfónamid

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza z 0,04 g (0,097 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f]-[ 1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 0,043 g (0,29 mmol) N,N-bishydroxyetylaminoetylamínu, sa získa 46 mg (91 %) N,N-bishydroxyetylaminoetyl-4-etoxy-3(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f][ 1,2,4]triazín-2-ylbenzénsulfónamidu.

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,02 (t, 3H), 1,53 (t, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,86 (sex., 2H), 2,9 (m, 9H), 2,95 (t, 2H), 3,09 (t, 2H), 3,65 (t, 4H), 4,28 (kvárt., 2H), 7,14 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,35 (d, 1H).

Príklad 24

2-[2-etoxy-5-(4-dimetoxyfosforylmetylpiperazín-1-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7

31452/H propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]tríazín-4-ón

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza z 0,4 g (0,97 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazin-2-yl)benzénsulfónovej, 390 mg trietylamínu a 0,86 g (2,99 mmol) 4dimetoxyfosforylmetylpiperazin trifluóracetátu, sa získa 321 mg (53 %) 2-[2etoxy-5-(4-dimetoxyfosforylmetylpiperazín-1-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl3H-imidazo[5,1 -f][ 1,2,4]triazín-4-ónu.

Rf = 0,4 (dichlórmetán/metylalkohol = 20:1).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,02 (t, 3H), 1,60 (t, 3H), 1,88 (sex., 2H), 2,62 (s, 3H), 2,75 (m, 4H), 3,02 (t, 2H), 3,11 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,35 (kvárt., 2H), 5,30 (s, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,71 (s, 1H).

Príklad 25

2-[2-etoxy-5-(4-dietoxyfosforylmetylpiperidín-1-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl3H-imidazo[5,1 -f][1,2,4]triazín-4-ón

31452/H

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza z 0,4 g (0,97 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 0,86 g (3,7 mmol) 4-dietoxyfosforylmetylpiperidínu, sa získa 366 mg (49 %) 2-[2-etoxy-5-(4-dietoxyfosforylmetylpiperidín-1-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-4ónu.

R_f = 0,4 (dichlórmetán/metylalkohol = 20:1).

200 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆): 0,92 (t, 3H), 1,20 (t, 6H), 1,35 (t, 3H), 1,75 (m, 7H), 2,25 (m, 2H), 2,82 (t, 2H), 3,61 (d, 2H), 3,95 (kvin., 4H), 4,21 (kvárt., 2H), 7,38 (d, 1H), 7,87 (m, 2H), 11,70 (s, 1H).

Príklad 26

2-[2-etoxy-5-(4-hydroxypiperidín-1-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3Himidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-4-ón

31452/H

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza z 531 mg (1,29 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 393 mg (3,88 mmol) 4-hydroxypiperidínu, sa získa 400 mg (64 %) 2-[2-etoxy-5-(4-hydroxypiperidín-1-sulfonyl)fenyl]-5-metyl7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-4-ónu.

200 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆): 0,941 (t, 3H), 1,32 (t, 3H), 1,45 (m, 2H), 1,71 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 2,82 (m, 4H), 3,11 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 4,20 (kvárt., 2H), 4,72 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,87 (m, 2H), 11,70 (s, 1H).

Príklad 27

2-{2-etoxy-5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-1-sulfonyl]fenyl]-5-metyl-7-propyl-3Himidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-4-ón

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 411 mg (1 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f][ 1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 391 mg (3 mmol) 4-hydroxyetylpiperazínu, tak sa získa 380 mg (75 %) 2-{2-etoxy-5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-131452/H sulfonyl]fenyl}-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1 -f][1,2,4]triazín-4-ónu.

Rf = 0,198 (dichlórmetán/metylalkohol = 95 : 5).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,02 (t, 3H), 1,61 (t, 3H), 1,87 (hex., 3H), 2,60 (m, 7H), 3,00 (t, 2H), 3,10 (m, 4H), 3,60 (t, 2H), 4,36 (kvárt., 2H), 7,18 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,47 (d, 1H), 9,71 (s, 1H).

Príklad 28

2-{2-etoxy-5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-1-sulfonyl]fenyl}-5-metyl-7-propyl-3Himidazo[5,1 -f][1,2,4]triazín-4-ón, hydrochlorid

200 mg (0,39 mmol) 2-{2-etoxy-5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-1sulfonyl]fenyl}-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-4-ónu sa suspenduje v dietyléteri, zmieša sa 2 ml 1 M roztoku chlorovodíka v dietyléteri a mieša sa počas 20 minút pri teplote miestnosti. Po odstránení rozpúšťadla sa získa 209 mg (100 %) 2-{2-etoxy-5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-1-sulfonyl]fenyl}-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-4-ón, hydrochloridu.

200 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆): 0,96 (t, 3H), 1,35 (t, 3H), 1,70 (sex., 2H), 2,59 (s, 3H), 2,85 (t, 2H), 2,99 (t, 2H), 3,18 (m, 4H), 3,59 (d, 2H), 3,75 (m, 4H), 4,25 (kvárt., 2H), 7,49 (d, 1H), 7,95 (m, 2H), 10,62 (s, 1H), 12,31 (s, 1H).

31452/H

Príklad 29

2-{2-etoxy-5-[4-(3-hydroxypropyl)piperazín-1-sulfonyl]fenyl}-5-metyl-7-propyl3H-imidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazín-4-ón

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 150 mg (0,37 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1fltl^^Jtriazín^-yObenzénsulfônovej a 158 mg (1,09 mmol) 4-(3hydroxypropyl)piperazínu, sa získa 167 mg (83 %) 2-{2-etoxy-5-[4-(3hydroxypropyl)piperazín-1-sulfonyl]fenyl}-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f]- [1,2,4]triazín-4-ónu.

Rf = 0,52 (dichlórmetán/metylalkohol = 10:1).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,02 (t, 3H), 1,61 (t, 3H), 1,70 (m, 5H), 2,62 (m, 8H), 3,00 (t, 2H), 3,10 (m, 4H), 3,72 (t, 2H), 4,36 (kvárt., 2H), 7,18 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,47 (d, 1H), 9,71 (s, 1H).

Príklad 30

N-alyl-4-etoxy-N-(2-hydroxyetyl)-3-(5-metyM-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónamid

31452/H

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 420 mg (1,02 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5_l1-f]- [1,2,4]triazin-2-yl)benzénsulfónovej a 300 mg (3 mmol) alylhydroxyetylamínu, sa získa 400 mg (82 %) N-alyl-4-etoxy-N-(2-hydroxyetyl)-3-(5-metyl-4-oxo-7propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónamidu.

Rf = 0,345 (dichlórmetán/metylalkohol = 95 : 5).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1.02 (t, 3H), 1,61 (t, 3H), 1,90 (m, 2H), 2,22 (s, široké, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,99 (t, 2H), 3,31 (t, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,92 (d, 2H), 4,37 (kvárt., 2H), 5,23 (m, 2H), 5,71 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,56 (d, 1H), 9,66 (s, 1H).

Príklad 31

N-etyl-4-etoxy-N-(2-hydroxyetyl)-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónamid

31452/H

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 411 mg (1,0 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 267 mg (3 mmol) etylhydroxyetylamínu, sa získa

325 mg (70 %) N-etyl-4-etoxy-N-(2-hydroxyetyl)-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónamidu.

Rf = 0,29 (dichlórmetán/metylalkohol = 95 : 5).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,02 (t, 3H), 1,20 (t, 3H), 1,61 (t, 3H), 1,88 (sex., 2H), 2,30 (s, široký, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,99 (t, 2H), 3,32 (m, 4H), 3,78 (t, 2H), 3,80 (m, 2H), 4,37 (kvárt., 2H), 7,15 (d, 1H), 7,98 (dd, 1 H), 8,56 (d, 1H), 9,70 (s, 1H).

Príklad 32

N,N-dietyl-4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4] triazín-2-yl)benzénsulfónamid

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 400 mg (0,97 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f]- [1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 210 mg (2,92 mmol) dietylamínu, sa získa 398 mg (89 %) N,N-dietyl-4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f][1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónamidu.

31452/H

Rf = 0,49 (dichlórmetán/metylalkohol = 20 : 1).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,02 (t, 3H), 1,20 (t, 6H), 1,49 (t), 1,61 (t, 3H), 1,88 (sex., 2H), 2,30 (s, široký, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,99 (t, 2H), 3,32 (m, 4H), 3,78 (t, 2H), 3,80 (m, 2H), 4,37 (kvárt., 2H), 7,15 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,56 (d, 1H), 9,70 (s, 1H).

Príklad 33

Amid kyseliny N-(2-metoxyetyl)-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazín-2-yl)-4-etoxybenzénsulfónovej

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 1,23 g (3 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3_l4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 680 mg (9 mmol) 2-metoxyetylamínu, sa získa 900 mg (67 %) amidu kyseliny N-(2-metoxyetyl)-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4dihydroimidazo[5,1 -f][ 1,2,4]triazín-2-yl)-4-etoxybenzénsulfónovej.

Rf = 0,25 (dichlórmetán/metylalkohol = 95 : 5).

400 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,01 (t, 3H), 1,58 (t, 3H), 1,88 (sex., 2H), 2,62 (s, 3H), 3,01 (t, 2H), 3,18 (kvárt., 2H), 3,30 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 4,32 (kvárt., 2H), 5,12 (t, 1 H), 7,13 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,53 (d, 1H), 9,82 (s, 1H).

Príklad 34

Amid kyseliny N-(2-N,N-dimetyletyl)-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro

31452/H imidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)-4-etoxybenzénsulfónovej

CH₃

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza z 210 mg (0,49 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzénsulfónovej a 130 mg (9 mmol) 2-N,N-dimetyletylamínu, sa získa 150 mg (59 %) amidu kyseliny N-(2-N,N-dimetyletyl)-3-(5-metyl-4-oxo-7propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)-4-etoxy-benzénsulfónovej. 200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,01 (t, 3H), 1,62 (m, 4H), 1,88 (sex., 2H), 2,11 (s, 6H), 2,39 (t, 2H), 2,63 (s, 3H), 3,01 (m, 3H), 4,38 (kvárt., 2H), 7,13 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,53 (d, 1H), 9,82 (s, 1H).

Príklad 35

Amid kyseliny N-[3-( 1 -morfolino)propyl]-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazín-2-yl)-4-etoxybenzénsulfónovej

31452/H

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 1,23 g (3 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-rnetyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzénsulfónovej a 1,3 g (9 mmol) 3-(1-morfolino)propylaminu, sa získa 1,38 g (88 %) amidu kyseliny N-[3-(1-morfolino)propyl]-3-(5-metyl-4-oxo7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)-4-etoxybenzénsulfónovej.

Rf = 0,23 (dichlórmetán/metylalkohol = 95 : 5).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,01 (t, 3H), 1,58 (t, 3H), 1,72 (m, 2H), 1,88 (sex.,

2H), 2,46 (m, 6H), 2,62 (s, 3H), 3,01 (t, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,71 (t, 4H), 4,32 (kvárt., 2H), 7,13 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,53 (d, 1H), 9,79 (s, 1H).

Príklad 36

Amid kyseliny N-{3-[1-(4-metyl)piperazino]propyl}-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-

3,4-dihydroimidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazín-2-yl)-4-etoxybenzénsulfónovej

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 0,04 g (0,097 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f|- [1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 0,05 g (0,29 mmol) 3-[1-(4metyl)piperazino]propylamínu, sa získa 0,04 g (77 %) amidu kyseliny N-{3-[1(4-metyl)piperazino]propyl}-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1f][1,2,4]triazín-2-yl)-4-etoxybenzénsulfónovej.

Rf = 0,11 (dichlórmetán/metylalkohol = 95 : 5).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,01 (t, 3H), 1,55 (t, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,88 (sex.,

31452/H

2Η), 2,27 (s, 3H), 2,45 (m, 8H), 2,62 (s, 3H), 2,98 (m, 3H), 3,10 (t, 2H), 3,46 (s,

1H), 4,30 (kvárt., 2H), 7,13 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,53 (d, 1H).

Príklad 37

2-{2-etoxy-5-[4-(2-metoxyetyl)piperazín-1-sulfonyl]fenyl}-5-metyl-7-propyl-3Himidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazín-4-ón

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 40 mg (0,097 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f]- [1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 40 mg (0,29 mmol) 4-metoxyetylpiperazínu, sa získa 50 mg (99 %) 2-{2-etoxy-5-[4-(2-metoxyetyl)piperazín-1sulfonyl]fenyl}-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-4-ónu.

Rf = 0,27 (dichlórmetán/metylalkohol = 95 : 5).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,02 (t, 3H), 1,61 (t, 3H), 1,87 (hex., 3H), 2,60 (m, 9H), 2,97 (t, 2H), 3,10 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 3,46 (t, 2H), 4,36 (kvárt., 2H), 7,18 (d, 1H). 7,89 (dd, 1H), 8,47 (d, 1H), 9,71 (s, 1H).

Príklad 38

31452/H

2- {2-etoxy-5-[4-(2-N, N-d imetyletyl)piperazín-1 -sulfonyl]fenyl }-5-metyl-7-propyl3H-imidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazín-4-ón

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 40 mg (0,097 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5₁1 -f]- [1,2,4]triazin-2-yl)benzénsulfónovej a 50 mg (0,29 mmol) 4-(2-N,N-dimetyl)etylpiperazínu, sa získa 50 mg (99 %) 2-{2-etoxy-5-[4-(2-N,N-dimetyletyl)piperazín-1-sulfonyl]fenyl}-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1_l2_l4]triazín-4ónu.

Rf = 0,11 (dichlórmetán/metylalkohol = 95 : 5).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,02 (t, 3H), 1,61 (t, 3H), 1,87 (hex., 3H), 2,20 (s, 6H), 2,42 (m, 4H), 2,58 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 2,99 (m, 3H), 3,10 (m, 4H), 4,36 (kvárt., 2H), 7,18 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,47 (d, 1 H), 9,71 (s, 1H).

Príklad 39

2-{2-etoxy-5-[4-(3-N,N-dimetylpropyl)piperazín-1-sulfonyl]fenyl}-5-metyl-7propyl-3H-imidazo[5,1 -f][ 1,2,4]triazín-4-ón

31452/H

Γϊ

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 100 mg (0,243 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f]- [1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 130 mg (0,73 mmol) 4-(3-N,N dimetyl)propylpiperazinu, tak sa získa 72 mg (54 %) 2-{2-etoxy-5-[4-(3-N,Ndimetylpropyl)piperazin-1-sulfonyl]fenyl}-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f]- [1,2,4]triazín-4-ónu.

Rf = 0,08 (dichlórmetán/metylalkohol = 95 : 5).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,02 (t, 3H), 1,61 (t, 3H), 1,87 (hex., 3H), 2,20 (s, 6H), 2,25 (m, 2H), 2,38 (t, 2H), 2,52 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 2,99 (m, 6H), 4,33 (kvárt., 2H), 7,18 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,47 (d, 1H), 9,71 (s, 1H).

Príklad 40

2-[2-etoxy-5-(4-dioxolanopiperidín-1-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3Himidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazín-4-ón

O O VJ

31452/H

100

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 100 mg (0,243 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f]- [1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 100 mg (0,73 mmol) 4dioxolanopiperidínu, tak sa získa 111 mg (88 %) 2-[2-etoxy-5-(4-dioxolanopiperidín-1-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4ónu.

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,02 (t, 3H), 1,61 (t, 3H), 1,80 (m, 6H), 2,63 (s, 3H), 2,99 (t, 2H), 3,20 (m, 4H), 3,90 (s, 4H), 4,33 (kvárt., 2H), 7,18 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,47 (d, 1H), 9,71 (s, 1H).

Príklad 41

2-[2-etoxy-5-(4-(5-metyl-4-furoxankarbonyl)piperazin-1-sulfonyl)fenyl]-5-metyl

7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-4-ón

410 mg (1,0 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-

3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej sa rozpustí v 10 ml dichlórmetánu a ochladí sa na teplotu 0 °C. Potom sa pridá 590 mg (2,00 mmol) 1-(5-metyl-4-furoxankarbonyl)piperazín trifluóracetátu a 400 mg trietylamínu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa

31452/H

101 zriedi dichlórmetánom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu amónneho, 1 M kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni. Po kryštalizácii z dietyléteru sa získa 448 mg (74 %) bezfarebnej pevnej látky.

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1.01 (t, 3H), 1,59 (t, 3H), 1,88 (hex., 2H), 2,25 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,00 (t, 2H), 3,20 (m, 4H), 3,90 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 4,33 (kvárt., 2H), 7,19 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,57 (s, 1H).

Príklad 42

2-{2-etoxy-5-[4-acetylpiperazín-1-sulfonyl]fenyl}-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1 -f][1,2,4]triazín-4-ón

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 40 mg (0,097 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f]- [1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 40 mg (0,29 mmol) N-acetylpiperazínu, sa získa 9 mg (18 %) 2-{2-etoxy-5-[4-acetylpiperazín-1-sulfonyl]fenyl}-5-metyl7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-4-ónu.

Rf = 0,34 (dichlórmetán/metylalkohol = 95 : 5).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,02 (t, 3H), 1,61 (t, 3H), 1,87 (sex., 3H), 2,05 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,00 (m, 6H), 3,59 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 4,33 (kvárt., 2H), 7,18 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,47 (d, 1H), 9,71 (s, 1H).

31452/H

102

Príklad 43

2-{2-etoxy-5-[4-formylpiperazín-1-sulfonyl]fenyl}-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ón

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 40 mg (0,097 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f]- [1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 30 mg (0,29 mmol) N-formylpiperazínu, sa získa 35 mg (73 %) 2-{2-etoxy-5-[4-formylpiperazín-1-sulfonyl]fenyl}-5metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-4-ónu.

Rf = 0,29 (dichlórmetán/metylalkohol = 95: 5).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,02 (t, 3H), 1,61 (t, 3H), 1,87 (sex., 3H), 2,05 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,00 (m, 6H), 3,50 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 4,33 (kvárt., 2H), 7,18 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 9,71 (s, 1H).

Príklad 44

2-[2-etoxy-5-(3-butylsydnonimín)-1-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1 -f][1,2,4]triazín-4-ón

31452/H

103

110 mg (0,6 mmol) 3-butylsydnonimínhydrochloridu sa rozpustí v 2,5 ml pyridínu a ochladí sa na teplotu 0 °C. Potom sa pridá 210 mg (0,5 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f]- [1,2,4]triazin-2-yl)benzénsulfónovej a reakčná zmes sa mieša počas 2 hodin pri teplote 0 °C a cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa zriedi dichlórmetánom, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí. Pomocou chromatografie (dichlórmetán/metylalkohol) sa získa 16 mg (6 %) 2-[2-etoxy-5-(3- butylsydnonimínj-l-sulfonyOfenylJ-S-metyl^-propyl-SH-imidazofS.I-fjíl^A]triazín-4-ónu.

Rf = 0,41 (dichlórmetán/metylalkohol = 95: 5).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI3): 1,01 (2t, 6H), 1,47 (sex., 2H), 1,55 (t, 3H), 1,88 (m, 2H), 2,04 (kvin., 2H), 2,62 (s, 3H), 2,98 (t, 2H), 4,29 (kvárt., 2H), 4,41 (t, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,56 (s, 1 H), 7,98 (dd, 1 H), 8,58 (d, 1H), 9,79 (s, široký, 1H).

Príklad 45

5-metyl-2-[5-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl]-2-propoxyfenyl]-7-propyl-3H-imidazo [5,1 -f]-[ 1,2,4]triazín-4-ón

31452/H

104

0,85 g (2 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-

3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej sa rozpustí v 20 ml dichlórmetánu a ochladí sa na teplotu 0 °C. Po prídavku malého množstva DMAP sa pridá 0,60 g (6,00 mol) N-metylpiperazínu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa zriedi dichlórmetánom, organická fáza sa premyje roztokom chloridu amónneho, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni. Po kryštalizácii z dietyléteru sa získa 0,80 g (77 %) bezfarebnej pevnej látky.

Rf = 0,233 (dichlórmetán/metylalkohol = 95 : 5).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,00 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,87 (hex., 2H), 1,99 (hex., 2H), 2,30 (s, 3H), 2,52 (m, 4H), 2,62 (s, 3H), 2,99 (t, 2H), 3,10 (m, 4H), 4,21 (t, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,70 (s, 1H).

Príklad 46

5-metyl-2-[5-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl]-2-propoxyfenyl]-7-propyl-3H-imidazo- [5,1 -f][1,2,4]triazín-4-ón, hydrochlorid

31452/H

105 mg (0,045 mmol) 5-metyl-2-[5-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl)-2propoxyfenyl]-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-4-ónu sa rozpustí v 2 ml dietyléteru a 1 ml dichlórmetánu a zmieša sa s 0,1 ml 1 M roztoku chlorovodíka v dietyléteri. Vypadnutá zrazenina sa po 20 minútach odsaje a usuší.

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 0,95 (t, 3H), 1,75 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,75 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,95 (m, 2H), 11,12 (s, 1H), 12,22 (s, 1H).

Príklad 47

2-[5-(4-hydroxypiperidin-1-sulfonyl]-2-propoxyfenyl]-5-metyl-7-propyl-3Himidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-4-ón

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza z 850 mg (2 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 610 mg (6 mmol) 4-hydroxypiperidínu, sa získa 736 mg (75 %) 2-[5-(4-hydroxypiperidín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-5-metyl-7propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-4-ónu.

Rf = 0,07 (dichlórmetán/metanol = 95 : 5).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,01 (t, 3H), 1,16 (t, 3H), 1,80 (m, 9H), 2,65 (s, 3H), 3,00 (m, 4H), 3,32 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 4,22 (t, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,50 (d, 1H), 11,70 (s, 1H).

31452/H

106

Príklad 48

2-[5-(4-hydroxymetylpiperidín-1-sulfonyl]-2-propoxyfenyl]-5-metyl-7-propyl-3Himidazo[5,1 -f][ 1,2,4]triazín-4-ón

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3_I4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 35 mg (0,3 mmol) 4-hydroxymetylpiperidínu, sa získa 41 mg (82 %) 2-[5-(4-hydroxymetylpiperidín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-5metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-4-ónu.

Rf = 0,52 (dichlórmetán/metylalkohol = 9:1).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,001 (t, 3H), 1,16 (t, 3H), 1,60 (m, 4H), 1,82 (m, 5H), 2,31 (t, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,98 (t, 2H), 3,48 (d, 2H), 3,85 (d, 2H), 4,21 (t, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,71 (s, 1H).

Príklad 49

2-{5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-1-sulfonyl]-2-propoxyfenyl}-5-metyl-7-propyl3H-imidazo[5,1 -f|[ 1,2,4]triazín-4-ón

31452/H

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 39 mg (0,3 mmol) 4-hydroxyetylpiperidinu, sa získa 50 mg (96 %) 2-{5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-1-sulfonyl]-2-propoxyfenylJ-S-metyl-ľ-propyl-SH-imidazolO.I-fHl^^jtriazín^-ónu.

R_f = 0,43 (dichlórmetán/metanol = 9:1).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,01 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,88 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 2,62 (m, 9H), 3,00 (t, 2H), 3,07 (m, 4H), 3,58 (t, 2H), 4,23 (t, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,43 (d, 1H), 9,85 (s, 1H).

Príklad 50

Amid kyseliny N-(1,1 -dioxotetrahydro-1 X⁶-tiofén-3-yl)-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-

3,4-dihydroimidazo[5,1 -f][ 1,2,4]triazín-2-yl)-4-propoxybenzénsulfónovej

31452/H

108

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzénsulfónovej a 41 mg (0,3 mmol) 2-aminosulfolanu, sa získa 8 mg (14 %) amidu kyseliny N-(1,1-dioxotetrahydro-1X⁶-tiofén-3-yl)-3-(5-metyl-4oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)-4-propoxybenzénsulfónovej.

Rf = 0,49 (dichlórmetán/metanol = 9 : 1).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,01 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,85 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,95 (m, 4H), 3,21 (m, 1H), 4,20 (m, 3H), 5,98 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,51 (d, 1H), 9,71 (s, 1H).

Príklad 51

Amid kyseliny N-(2-dimetylaminoetyl)-N-metyl-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)-4-propoxybenzénsulfónovej

CH₃

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f][1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 31 mg (0,3 mmol) 1,1,4-trimetyldiaminoetánu, sa získa 39 mg (79 %) amidu kyseliny N-(2-dimetylaminoetyl)-N-metyl-3-(5metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)-4-propoxybenzénsulfónovej.

31452/H

109

Rf = 0,28 (dichlórmetán/metanol = 9:1).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,01 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,88 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,50 (t, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 3,01 (t, 2H), 3,18 (t, 2H), 4,21 (t, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,50 (d, 1H), 9,70 (s, 1H).

Príklad 52

Amid kyseliny 3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín2-yl)-N-(3-morfolín-4-yl-propyl)-4-propoxybenzénsulfónovej

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 43 mg (0,3 mmol) 1-(3-aminopropyl)morfolínu, sa získa 52 mg (97 %) amidu kyseliny 3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4dihydroimidazotS.I-fin^^Jtriazín-^-yO-N-ÍS-morfolín^-yOpropylH-propoxybenzénsulfónovej.

Rf = 0,33 (dichlórmetán/metanol = 9:1).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,01 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,71 (m, 2H), 1,93 (m, 4H), 2,43 (m, 6H), 2,62 (s, 3H) 2,98 (t, 2H), 3,12 (t, 2H), 3,70 (m, 4H), 4,21 (t, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,85 (s, 1H).

Príklad 53

Amid kyseliny N,N-bis-(2-hydroxyetyl)-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydro

31452/H

110 imidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)-4-propoxybenzénsulfónovej

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3_l4-dihydroimidazo[5_l1-f][1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 32 mg (0,3 mmol) bishydroxyetylamínu, sa získa 34 mg (69 %) amidu kyseliny N,N-bis-(2-hydroxyetyl)-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-

3,4-dihydroimidazo[5,1-f|[1,2,4]triazín-2-yl)-4-propoxybenzénsulfónovej.

Rf = 0,36 (dichlórmetán/metanol = 9:1).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,01 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,85 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,98 (t, 2H), 3,33 (t, 4H), 3,87 (t, 4H), 4,20 (t, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,49 (d, 1H), 9,85 (s, 1H).

Príklad 54

Amid kyseliny N-(3-hydroxybenzyl)-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)-4-propoxybenzénsulfónovej

31452/H

111

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f][ 1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 37 mg (0,3 mmol) 3-hydroxybenzylamínu, sa získajú 4 mg (8 %) amidu kyseliny N-(3-hydroxybenzyl)-3-(5-metyl-4-oxo-7propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1_l2_I4]triazín-2-yl)-4-propoxybenzénsulfónovej.

Rf = 0,43 (dichlórmetán/metylalkohol = 9:1).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,01 (t, 3H), 1,13 (t, 3H), 1,83 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,96 (t, 2H), 4,16 (m, 4H), 5,05 (t, 1 H), 6,52 (s, 1H), 6,70 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 7,93 (dd, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,77 (s, 1H).

Príklad 55

Amid kyseliny N-etyl-N-(2-hydroxyetyl)-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f][ 1,2,4]triazín-2-yl)-4-propoxybenzénsulfónovej

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 27 mg (0,3 mmol) etylhydroxyetylamínu, sa

31452/H

112 získa 18 mg (38 %) amidu kyseliny N-etyl-N-(2-hydroxyetyl)-3-(5-metyl-4-oxo-7propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f] [ 1 ,2,4]triazín-2-yl)-4-propoxybenzénsulfónovej.

Rf = 0,48 (dichlórmetán/metanol = 9 : 1).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,01 (t, 3H), 1,15 (2t, 6H), 1,75 (s, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 2,40 (s, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,99 (t, 2H), 3,32 (m, 4H), 3,90 (kvárt., 2H), 4,21 (kvárt., 2H), 7,15 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,73 (s, 1H).

Príklad 56

Amid kyseliny N-(3-etoxypropyl)-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazín-2-yl)-4-propoxybenzénsulfónovej

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-d ihyd roimidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 31 mg (0,3 mmol) 3-etoxypropylaminu, sa získa 47 mg (96 %) amidu kyseliny N-(3-etoxypropyl)-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)-4-propoxybenzénsulfónovej.

Rf = 0,60 (dichlórmetán/metanol = 9:1).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI3): 1,01 (t, 3H), 1,15 (m, 6H), 1,89 (m, 7H), 2,62 (s, 3H), 3,00 (t, 2H), 3,12 (kvárt., 2H), 3,46 (m, 4H), 4,20 (t, 2H), 5,52 (m, 1H), 7,15

31452/H

113 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,85 (s, 1H).

Príklad 57

2-[5-(4-hydroxypiperidín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-5-metyl-7-propyl-3Himidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazin-4-ón

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza z 212 mg (0,5 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 152 mg (1,5 mmol) 4-hydroxypiperidínu, sa získa 125 mg (50 %) 2-[5-(4-hydroxypiperidín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-5metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-4-ónu.

Rf = 0,07 (dichlórmetán/metylalkohol = 9:1).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,05 (t, 3H), 1,18 (t, 3H), 1,98 (m, 8H), 2,71 (s, 3H),

3,10 (m, 2H), 3,28 (m, 4H), 3,88 (m, 1H), 4,28 (t, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,45 (d, 1 H), 10,45 (s, 1H).

Príklad 58

Amid kyseliny 3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín2-yl)-4-propoxy-N-pyridín-4-ylbenzénsulfónovej

31452/H

114

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza z 85 mg (0,2 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2_l4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 56 mg (0,6 mmol) 4-aminopyridínu, sa po 18 hodinách varu pod spätným chladičom v 1 ml tetrahydrofuránu získa 24 mg (25 %) amidu kyseliny 3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)-4-propoxy-N-pyridín-4-yl-benzénsulfónovej.

Rf = 0,13 (dichlórmetán/metanol = 9:1).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃ + CD₃OD): 1,01 (t, 3H), 1,09 (t, 3H), 1,90 (m, 4H), 2,60 (s, 3H), 2,99 (t, 2H), 4,16 (t, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 8,05 (dd, 1H), 8,41 (d, 1H).

Príklad 59

Amid kyseliny N,N-dietyl-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f]- [1,2,4]triazín-2-yl)-4-propoxybenzénsulfónovej

31452/H

115

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzénsulfónovej a 22 mg (0,6 mmol) dietylaminu, sa získa 42 mg (92 %) amidu kyseliny N,N-dietyl-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazín-2-yl)-4-propoxybenzénsulfónovej.

Rf = 0,64 (dichlórmetán/metylalkohol = 9:1).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,01 (t, 3H), 1,18 (2t, 9H), 1,92 (hex., 4H), 2,62 (s, 3H), 3,00 (t, 2H), 3,29 (kvárt., 4H), 4,21 (t, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,51 (d, 1H), 9,85 (s, 1H).

Príklad 60

Kyselina 1-[3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2yl)-4-propoxybenzénsulfonyl]piperidín-4-karboxylová

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f][ 1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 14 mg (0,6 mmol) kyseliny piperidínkarboxylovej v 1 ml zmesi tetrahydrofuránu a vody (1 :1) s 26,5 mg uhličitanu draselného, sa získa 21 mg (40 %) kyseliny 1-[3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)-4-propoxybenzénsulfonyl]piperidín-4

31452/H

116 karboxylovej.

Rf = 0,28 (dichlórmetán/metanol = 9:1).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 0,90 (t, 3H), 1,04 (t, 3H), 1,80 (m, 4H), 2,21 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,56 (m, 6H), 4,10 (t, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 10,72 (s, široký, 1H).

Príklad 61

5-metyl-2-[5-(morfolín-4-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f]- [1,2,4]triazín-4-ón

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 26 mg (0,3 mmol) morfolínu, sa získa 34 mg (71 %) 5-metyl-2-[5-(morfolín-4-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-7-propyl-3H-imidazo[5,1 f][1,2,4]triazín-4-ón.

Rf = 0,64 (dichlórmetán/metanol = 9:1).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,01 (t, 3H), 1,16 (t, 3H), 1,89 (hex., 2H), 2,00 (hex., 2H), 2,63 (s, 3H), 3,02 (m, 4H), 4,25 (t, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,78 (s, 1H).

Príklad 62

31452/H

117

Amid kyseliny N-(2-hydroxyetyl)-N-metyl-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxybenzénsulfónovej

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 23 mg (0,63 mmol) metylhydroxyetylamínu, sa vyrobí 25 mg (54 %) amidu kyseliny N-(2-hydroxyetyl)-N-metyl-3-(5-metyl-4oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)-4-propoxybenzénsulfónovej.

Rf = 0,53 (dichlórmetán/metanol = 9:1).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI3): 1,01 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,99 (hex., 2H), 2,40 (s, široký, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,99 (t, 2H), 3,21 (t, 2H), 3,80 (s, široký, 2H), 4,21 (t, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,92 (dd, 1 H). 8,50 (d, 1H), 9,79 (s, 1H).

Príklad 63

Amid kyseliny N-(2-hydroxyetyl)-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f][1,2,4]triazín-2-yl)-4-propoxy-N-propylbenzénsulfónovej

31452/H

OH

118

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 31 mg (0,6 mmol) propylhydroxyetylamínu, sa získa 20 mg (40 %) amidu kyseliny N-(2-hydroxyetyl)-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-

3,4-dihydroimidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazín-2-yl)-4-propoxy-N-propylbenzénsulfónovej.

Rf = 0,52 (dichlórmetán/metanol = 9:1).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI3): 0,90 (t, 3H), 1,01 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,52 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 2,40 (s, 1H), 2,63 (s, 3H), 3,01 (t, 2H), 3,22 (m, 4H), 3,80 (kvárt., 2H), 4,21 (t, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,95 (dd, 1 H), 8,55 (d, 1H), 9,75 (s, 1H).

Príklad 64

Amid kyseliny N-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl]-N-metyl-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-

3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)-4-propoxybenzénsulfónovej

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 42 mg (0,1 mmol) chloridu

31452/H

119 kyseliny 4-propoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 59 mg (0,3 mmol) N-metyl-3,4dimetoxyfenyletylamínu, sa získa 45 mg (78 %) amidu kyseliny N-[2-(3,4dimetoxyfenyl)etyl]-N-metyl-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1f][1,2,4]triazín-2-yl)-4-propoxybenzénsulfónovej.

Rf = 0,35 (dichlórmetán/metylalkohol = 19:1).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI3): 0,90 (t, 3H), 1,07 (t, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 2,89 (t, 2H), 3,23 (t, 2H), 3,80 (s, 6H), 4,15 (t, 2H), 6,65 (m, 3H), 7,05 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,67 (s, 1.H).

Príklad 65

Amid kyseliny N-alyl-N-(2-hydroxyetyl)-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazín-2-yl)-4-propoxybenzénsulfónovej

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3₁4-dihydroimidazo[5,1 -f][1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 31 mg (0,3 mmol) alylhydroxyetylamínu, sa získa 34 mg (70 %) amidu kyseliny N-alyl-N-(2-hydroxyetyl)-3-(5-metyl-4-oxo-7propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)-4-propoxybenzénsulfónovej.

Rf = 0,52 (dichlórmetán/metanol = 9 : 1).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI3): 1,01 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,85 (m, 2H), 1,99 (m, 2H),

31452/H

120

2,38 (s, široký, 1H), 2,63 (s, 3H), 3,00 (t, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,86 (t, 2H), 3,90 (d, 2H), 4,25 (t, 2H), 5,21 (m, 2H), 5,71 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,55 (d, 1 H), 9,77 (s, 1H).

Príklad 66

Amid kyseliny N-alyl-N-cyklopentyl-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazín-2-yl)-4-propoxybenzénsulfónovej

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 38 mg (0,3 mmol) alylcyklopentylamínu, sa získa 33 mg (64 %) amidu kyseliny N-alyl-N-cyklopentyl-3-(5-metyl-4-oxo-7propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazín-2-yl)-4-propoxybenzénsulfónovej.

Rf = 0,43 (dichlórmetán/metanol = 19 :1).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,01 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,53 (m, 9H), 2,00 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 3,00 (t, 2H), 3,80 (m, 2H), 4,21 (t, 2H), 5,20 (m, 2H), 5,88 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,95 (dd. 1H), 8,55 (d, 1H), 9,75 (s, 1H).

Príklad 67

Amid kyseliny N-alyl-N-etyl-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f]- [1,2,4]triazín-2-yl)-4-propoxybenzénsulfónovej

31452/H

121

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 42 mg (0,1 mmol) chloridu kyseliny 4-propoxy-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5₁1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzénsulfónovej a 26 mg (0,3 mmol) alyletylaminu, sa získa 30 mg (64 %) amidu kyseliny N-alyl-N-etyl-3-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-propoxybenzénsulfónovej.

R_f = o,44 (dichlórmetán/metanol = 19:1).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,01 (t, 3H), 1,15 (t, 6H), 1,89 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 3,00 (t, 2H), 3,27 (kvárt., 2H), 3,87 (d, 2H), 4,23 (t, 2H), 5,20 (m, 2H), 5,72 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,95 (dd, 1 H). 8,55 (d, 1H), 9,80 (s, 1H).

Príklad 68

2-[2-etoxy-4-metoxy-5-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3Himidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-4-ón

CH₃

31452/H

122 mg (0,045 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-2-metoxy-5-(5-metyl-4oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej sa rozpustí v 0,5 ml dichlórmetánu, zmieša sa s malým množstvom dimetylaminopyridínu a 14 mg (0,136 mmol) N-metylpiperazínu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Po vyčistení na silikagéli sa získa 12,8 mg (55 %) 2-[2-etoxy-4-metoxy-5-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-4-ónu.

Rf = 0,22 (dichlórmetán/metanol = 20 :1).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 0,94 (t, 3H), 1,55 (t, 3H), 1,80 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,42 (t, 4H), 2,55 (s, 3H), 2,92 (t, 2H), 3,19 (t, 4H), 3,91 (s, 3H), 4,25 (kvárt., 2H), 6,48 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 9,54 (s, 1H).

Príklad 69

2-{2-etoxy-5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazin-1-sulfonyl]-4-metoxyfenyl}-5-metyl-7propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-4-ón

OH

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza z 20 mg (0,045 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-2-metoxy-5-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f|- [1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 18 mg (0,14 mmol) 4-hydroxyetyl31452/H

123 piperazínu, sa získa 11 mg (46 %) 2-{2-etoxy-5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-1sulfonyl]-4-metoxyfenyl}-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-4-ónu.

Rf = 0,34 (dichlórmetán/metanol = 15:1).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 0,94 (t, 3H), 1,55 (t, 3H), 1,80 (m, 3H), 2,52 (m, 9H), 2,92 (t, 2H), 3,20 (t, 4H), 3,44 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,25 (kvárt., 2H), 6,49 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,55 (s, 1H).

Príklad 70

Amid kyseliny 4-etoxy-N-etyl-N-(2-hydroxyetyl)-2-metoxy-5-(5-metyl-4-oxo-7propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza z 20 mg (0,045 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-2-metoxy-5-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f]- [1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 12 mg (0,14 mmol) etylhydroxyetylamínu, získa sa 8 mg (34 %) amidu kyseliny 4-etoxy-N-etyl-N-(2-hydroxyetyl)-2metoxy-5-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f]-[ 1,2,4]ΙΠ3ζίη-2yl)benzénsulfónovej.

Rf = 0,45 (dichlórmetán/metanol = 15:1).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI3): 1,02 (t, 3H), 1,18 (t, 3H), 1,61 (t, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,39 (s, široký, 1H), 2,65 (s, 3H), 3,00 (t, 2H), 3,38 (kvárt., 2H), 3,45 (t, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,20 (kvárt., 2H), 6,58 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,61 (s,

31452/H

124

Príklad 71

Amid kyseliny 4-etoxy-N-(4-etoxyfenyl)-2-metoxy-5-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej

1Η).

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza z 20 mg (0,045 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-2-metoxy-5-(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f]- [1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 19 mg (0,14 mmol) 4-etoxyanilínu, sa získa 7 mg (34 %) amidu kyseliny 4-etoxy-N-(4-etoxyfenyl)-2-metoxy-5-(5metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f]-[1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej.

Rf = 0,36 (dichlórmetán/metanol = 20 : 1).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,02 (t, 3H), 1,33 (t, 3H), 1,59 (t, 3H), 1,86 (hex., 2H), 2,62 (s, 3H), 3,02 (t, 2H), 3,92 (kvárt., 2H), 4,11 (s, 3H), 4,31 (kvárt., 2H), 6,58 (s, 1H), 6,72 (d, 2H), 6,88 (s, široké, 1H), 6,99 (d, 2H), 8,50 (s, 1H), 9,59 (s, 1H).

Príklad 72

Amid kyseliny 4-etoxy-N-etyl-N-(2-hydroxyetyl)-3-(5-etyl-4-oxo-7-propyl-3,431452/H

125 d ihyd roimidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej

0,64 g (1,5 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-etyl-4-oxo-7-propyl-3,4dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej sa rozpustí v 20 ml dichlórmetánu a ochladí sa na teplotu 0 °C. Po prídavku malého množstva dimetylaminopyridínu sa pridá 0,40 g (4,50 mmol) 2-etylaminoetanolu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa zriedi dichlórmetánom, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni. Po chromatografii (dichlórmetán/metanol = 95 : 5) sa získa 0,454 g (63 %) bezfarebnej pevnej látky.

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,02 (t, 3H), 1,20 (t, 3H), 1,35 (t, 3H), 1,61 (t, 3H), 1,88 (sex., 2H), 2,25 (s, široký, 1H), 3,01 (m, 4H), 3,32 (m, 4H), 3,70 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 4,37 (kvárt., 2H), 7,15 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,56 (d, 1H), 9,70 (s, 1H).

Príklad 73

Amid kyseliny N-(2-metoxyetyl)-3-(5-etyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)-4-etoxybenzénsulfónovej

31452/H

126

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 40 mg (0,094 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-etyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f]- [1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 21 mg (0,282 mmol) 2-metoxyetylamínu, sa získa 15 mg (34 %) amidu kyseliny N-(2-metoxyetyl)-3-(5-etyl-4-oxo-7propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f][1,2,4]triazín-2-yl)-4-etoxybenzénsulfónovej. ’ Rf = 0,2 (etylacetát/cyklohexán = 2:1).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 0,97 (t, 3H), 1,25 (t, 3H), 1,53 (t, 3H), 1,82 (sex., 2H), 2,97 (m, 4H), 3,11 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,39 (t, 2H), 4,37 (kvárt., 2H), 5,00 (t, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,53 (d, 1H), 9,82 (s, 1H).

Príklad 74

Amid kyseliny N,N-bis-(2-metoxyetyl)-3-(5-etyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f|[1,2,4]triazín-2-yl)-4-etoxybenzénsulfónovej

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 40 mg (0,094 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-etyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f]

31452/H

127 [1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 38 mg (0,28 mmol) bismetoxyetylamínu, sa získa 17 mg (34 %) amidu kyseliny N,N-bis-(2-metoxyetyl)-3-(5-etyl-4-oxo-7propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-2-yl)-4-etoxybenzénsulfónovej.

Rf = 0,34 (etylacetát/cyklohexán = 2 : 1).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 0,97 (t, 3H), 1,27 (t, 3H), 1,53 (t, 3H), 1,80 (sex., 2H), 2,95 (m, 4H), 3,22 (s, 6H), 3,39 (m, 4H), 3,49 (m, 4H), 4,27 (kvárt., 2H), 7,17 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,53 (d, 1H), 9,82 (s, 1H).

Príklad 75

2-[5-(4-hydroxypiperidín-1-sulfonyl)-2-etoxyfenyl]-5-etyl-7-propyl-3H-imidazo-

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 640 mg (1,5 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-etyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazín2-yl)benzénsulfónovej a 460 mg (4,5 mmol) 4-hydroxypiperidínu, sa získa 485 mg (66 %) 2-[5-(4-hydroxypiperidín-1-sulfonyl)-2-etoxyfenyl]-5-etyl-7-propyl-3Himidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazín-4-ónu.

Rf = 0,37 (dichlórmetán/metanol = 19:1).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI3): 1,02 (t, 3H), 1,32 (t, 3H), 1,60 (t, 3H), 1,80 (m, 7H), 2,97 (m, 6H), 3,30 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 4,34 (kvárt., 2H), 7,17 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,75 (s, 1H).

31452/H

128

Príklad 76

2-[5-(4-hydroxymetylpiperidín-1-sulfonyl)-2-etoxyfenyl]-5-etyl-7-propyl-3Himidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazín-4-ón

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 40 mg (0,094 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-etyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f]- [1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 33 mg (0,28 mmol) 4-hydroxymetylpiperidínu, sa získa 23 mg (48 %) 2-[5-(4-hydroxymetylpiperidín-1-sulfonyl)-2etoxyfenyl]-5-etyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-4-ónu.

Rf = 0,38 (dichlórmetán/metylalkohol = 10 :1).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,01 (t, 3H), 1,33 (t, 3H), 1,60 (t, 3H), 1,80 (m, 8H), 2,41 (m, 2H), 3,00 (m, 4H), 3,56 (m, 4H), 4,35 (kvárt., 2H), 7,17 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,71 (s, 1H).

Príklad 77

2-{2-etoxy-5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-1-sulfonyl]fenyl}-5-etyl-7-propyl-3Himidazo[5,1 -f][1,2,4]triazín-4-ón

31452/H

129

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 40 mg (0,094 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-etyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5_l1-f]- [1,2,4]triazin-2-yl)benzénsulfónovej a 37 mg (0,28 mmol) 4-hydroxyetylpiperazínu, sa získa 35 mg (71 %) 2-{2-etoxy-5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-1sulfonyl]fenyl}-5-etyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f]-[1,2,4]triazín-4-ónu.

Rf = 0,65 (dichlórmetán/metanol = 10:1).

Príklad 78

2-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazín-1 -sulfonyl)fenyl]-5-etyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1 -

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 640 mg (1,50 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-etyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f]31452/H

130 [1,2,4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a 450 mg (4,5 mmol) 4-hydroxyetylpiperazinu, sa získa 495 mg (66 %) 2-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazín-1sulfonyl)fenyl]-5-etyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-4-ónu.

Rf = 0,30 (dichlórmetán/metanol = 19:1).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,01 (t, 3H), 1,35 (t, 3H), 1,61 (t, 3H), 1,89 (sex., 2H), 2,31 (s, 3H), 2,53 (m, 4H), 3,05 (m, 8H), 4,35 (kvárt., 2H), 7,17 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,48 (d, 1H), 9,65 (s, 1H).

Príklad 79

2-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl)fenyl]-5-etyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1f][ 1,2,4]triazín-4-ón, hydrochlorid

ch₃

300 mg (0,61 mmol) 2-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl)fenyl]-5etyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-4-ónu sa rozpustí v zmesi dietyléteru a dichlórmetánu a zmieša sa s 2 ml 1 M roztoku chlorovodíka v dietyléteri. Po 20 minútach sa vyzrážaná pevná látka odsaje a usuší.

200 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆): 0,95 (t, 3H), 1,32 (2t, 6H), 1,80 (sex., 2H), 2,76 (m, 4H), 3,01 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 4,25 (kvárt., 2H), 7,49 (d, 1H), 7,95 (m, 2H), 11,25 (s, 1H), 12,30 (s, 1H).

Príklad 80

31452/H

131

Amid kyseliny 3-(5-etyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazŕn-2yl)-N-(3-morfolín-4-yl-propyl)-4-etoxybenzénsulfónovej

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 640 mg (1,5 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-etyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2_l4]triazín2-yl)benzénsulfónovej a 650 mg (4,5 mmol) 1-(3-aminopropyl)morfolínu, sa získa 476 mg (59 %) amid u kyseliny 3-(5-etyl-4-oxo-7-propyl-3,4dihydroimidazo[5,1 -f][ 1,2,4]triazín-2-yl)-N-(3-morfolín-4-yl-propyl)-4etoxybenzénsulfónovej.

R_f = 0,18 (dichlórmetán/metanol = 19:1).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 1,01 (t, 3H), 1,32 (t, 3H), 1,60 (t, 3H), 1,70 (m, 3H), 1,89 (sex., 2H), 2,43 (m, 7H), 3,01 (m, 4H), 3,15 (t, 2H), 3,70 (m, 4H), 4,35 (kvárt., 2H), 7,15 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,82 (s, 1H).

Príklad 81

Amid kyseliny N-(2-hydroxyetyl)-3-(5-etyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazín-2-yl)-4-etoxy-N-propylbenzénsulfónovej

O = S=O i ch₃

OH

31452/H

132

Analogickým spôsobom, keď sa vychádza zo 640 mg (1,5 mmol) chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-etyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1 -f][ 1,2,4]triazín2-yl)benzénsulfónovej a 464 mg (4,5 mmol) propylhydroxyetylamínu, sa získa

600 mg (81 %) amidu kyseliny N-(2-hydroxyetyl)-3-(5-etyl-4-oxo-7-propyl-3,4dihydroimidazo[5,1 -f] [ 1,2,4]triazín-2-yl)-4-etoxy-N-propylbenzénsulfónovej.

Rf = 0,73 (dichlórmetán/metanol = 10:1).

200 MHz ¹H-NMR (CDCI₃): 0,91 (t, 3H), 1,01 (t, 3H), 1,32 (t, 3H), 1,62 (m, 5H), 1,88 (m, 2H), 2,32 (s, 1H), 3,01 (m, 4H), 3,22 (m, 4H), 3,80 (m, 2H), 4,35 (t, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,95 (dd, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,75 (s, 1H).

Sulfónamidy, uvádzané v nasledujúcich tabuľkách 1, 2, 3, 4 a 6, sa vyrobia pomocou automatickej paralelnej syntézy z chloridu kyseliny 4-etoxy-3(5-metyl-4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)benzénsulfónovej a zodpovedajúceho amínu pomocou niektorého z troch nasledujúcich štandardných predpisov.

Sulfónamidy, uvádzané v tabuľke 5, sa vyrobia analogickým spôsobom pomocou automatickej paralelnej syntézy z chloridu kyseliny 4-etoxy-3-(5-etyl-

4-oxo-7-propyl-3,4-dihydroimidazo[5,1-ô][1,2_l4]triazín-2-yl)benzénsulfónovej a zodpovedajúceho amínu.

Čistota konečných produktov sa zisťuje pomocou HPLC, jej charakterizovanie sa vykonáva meraním LC-MC. Obsah požadovanej zlúčeniny podľa HPLC-MS je v tabuľkách uvádzaný v stĺpci „HPLC,, v percentách. Štandardný predpis A sa používa u amínov s kyslými funkcionalitami, štandardný predpis B u amínov s neutrálnymi funkcionalitami a štandardný predpis C u amínov s dodatočnými bázickými funkcionalitami.

V štruktúrnych vzorcoch v nasledujúcich tabuľkách 1, 2, 3, 4, 5 a 6 sa upustilo od znázorňovania vodíkových atómov. U dusíkových atómov s jednou voľnou valenciou ide teda o zvyšok -NH.

31452/H

133

Štandardný predpis A: Reakcia aminov s kyslými funkcionalitami

Najprv sa predloží 0,05 mmol amínu, 0,042 mmol chloridu sulfónovej kyseliny a 0,10 mmol uhličitanu sodného a rukou sa napipetuje 0,5 ml zmesi tetrahydrofuránu a vody. Po 24 hodinách pri teplote miestnosti sa táto zmes zmieša s 0,5 ml 1 M roztoku kyseliny sírovej a prefiltruje sa cez dvojfázovú kartušu (500 mg Extrelut (horná fáza) a 500 mg oxid kremičitý, pohyblivá fáza etylester kyseliny octovej). Produkt sa získa po zahustení filtrátu vo vákuu.

Štandardný predpis B: Reakcia aminov s neutrálnymi funkcionalitami

Najprv sa predloží 0,125 mmol amínu a zo syntesicéra sa napipetuje 0,03 mmol chloridu sulfónovej kyseliny ako roztok v 1,2-dichlóretáne. Po 24 hodinách sa táto zmes zmieša s 0,5 ml 1 M kyseliny sírovej a prefiltruje sa cez dvojfázovú kartušu (500 mg Extrelut (horná fáza) a 500 mg oxid kremičitý, pohyblivá fáza etylester kyseliny octovej). Produkt sa získa po zahustení filtrátu vo vákuu.

Štandardný predpis C: Reakcia aminov s bázickými funkcionalitami

Najprv sa predloží 0,05 mmol amínu a zo syntesicéra sa napipetuje 0,038 mmol chloridu sulfónovej kyseliny ako roztok v 1,2-dichlóretáne a 0,05 mmol trietylamínu ako roztok v 1,2-dichlóretáne. Po 24 hodinách sa táto zmes zmieša s 3 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a prefiltruje sa cez dvojfázovú kartušu. Produkt sa získa po zahustení filtrátu vo vákuu.

Všetky reakcie sa sledujú pomocou chromatografie na tenkej vrstve. V prípade, že sa po 24 hodinách pri teplote miestnosti nedosiahne úplná reakcia, tak sa reakčná zmes zahrieva počas 12 hodín na teplotu 60 °C a potom sa pokus skončí.

31452/H

134

Tabuľka 1	1 1
Pr.	štruktúra	MW [g/mol]	HPLC	MZ + H
		CH, 0 L K	,^CH’
		1 Λ*	t
82		V o=s=o \|	s CH,	525.6315	83	526
	C
		CH, 0 λη Chiral 1 II /^Ch’
		^XO nAA II 1 ,N rr^^Nt
83		Y o=s=o	Λ CH,	525.6315	71	526
	o	N
		CH, 0 L U	ch₃
		0 AA		*
		M	s
84	c	1 o=s=o 1 N A/A^CH.	ch₃	555.658	91	556
	OH

31452/Η

135

Pr.	štruktúra	MW [g/mol]	HPLC	MZ + H
85	CH₃ 0 -V I CH, 0=S—0 ³ “'-V., h₃c	477.5869	76	478
86	9^H3 ° CH „v v I CH, o=s=o A)	525.6315	81	526
87	?^Hs Íl ^CH3 L Ä ! o n I CH. o=s=o N H,C /	463.5598	65	464

31452/Η

136

Pr.	štruktúra	MW (g/mol]	HPLC	MZ + H
88	CH, 0 _ru ίΥ-Λ I CH, o=s=o ³ OJP H	531.6793	83	532
89	^ce_{0 ν}λζ T CH, 0=S=0 H.C-J ΌΗ	463.5598	40	464
90	CH, θ rw <0 _nAJ i i i ,n ΛΑν-ς T CH, o=s=o _ I	463.5598	44	464

31452/H

137

Pr.	štruktúra	MW [g/mol]	HPLC	MZ + H
91	9^H3 ⁰ CH J j/M· T CH, 0=S=0	581.6962	76	582
92	CH, ⁰ ΓΜ C Λ j ’ II 1 z^N (Υ'-Λ I CH. o=s=o ⁰ 1 č?	475.5273	61	476
93	^cc₀ A/¹ ii i ,ⁿί¥'\ T CH, 0=S=0 h₃c<_oJ	421.4785	80	422

31452/H

138

Pr.	štruktúra	MW [g/mol]	HPLC	MZ + H
94	CH, 0 pu I CH, o=s=o x	475.5709	81	476
95	CH₃ 0 7-*LJ <0 jU I CH, o=s=o ^Ha^cxjl °Ί CH,	491.614	97	492
96	CH, 0 rw <0 V U T CH, o=s=o \ U ^N HO	567.7127	80	568

31452/Η

139

Pr.	štruktúra	MW [g/mol]	HPLC	MZ + H
97	CH, 0 _rw i M T ch₃ o=s=o I H.C K₃C'^°-_CHj	521.6405	94	522
98	CH- 0 pm ii i /N I CH, o=s=o I ŕ Γ-— CH₃ HO CH₃	477.5869	70	478
99	ch, θ _Γμ _NAx i i l ,n (ψ'-'-'ζ · ^CH3 / 0 O=s=o	535.6239	88	536

31452/H

140

Pr.	štruktúra	MW [g/mol]	HPLC	MZ + H
100	CH, o V II 1 ,N ΛΑν-ς T CH, o=s=o ³ / cz°	553.6857	88	554
101	CH 0 _rw <0 V i i i /N * ^CH3 /^0 O=S=O ³	529.6197	85	530
102	CH. ⁰ CM <0 V 1 ^CHJ Π o=s=o ³	539 6586	9i	540

31452/H

141

Pŕ.	štruktúra	MW [g/mol]	HPLC	MZ + H
103	CH, 0 pu <0 -V T CH, o=s=o / °y°	520.6121	55	521
104	CH, 0 p_H J .AJ ďA 1 CH₃ o=s=o _OX	502.6404	82	503
105	“’o T CH, O=S=O ³ OC-ď	564.7121	86	565

31452/Η

142

Pr.	štruktúra	MW [g/mol]	HPLC	MZ + H
106	CH, θ W 1 CH, o=s=o ³ 1 r^Nó	524.6467	85	525
107	CH, 0 _rw <0 A/ (Y^v\ I CH. o=s=o / σ·'-	53S.6738	85	539
108	ζ, V ίΥ·-\ ' ^CH3 o=s=o CCxJ T	546.694	84	547

31452/Η

143

Pr.	štruktúra	MW [g/mol]	HPLC	MZ + H
109	9^Ha ⁰ rw L .-M T CH, 0=S—0 ³ u	504.6127	90	505

31452/H

144

Tabuľka 2
Pr.	štruktúra	MW [g/mol]	HPLC	MZ+H
		CH, 1 ³	0	P^H3
		s Ar	1 Q A. N \
110		U		s	507.6134	74	508
		T o=s=o \|		\ ch₃
	HO	1	/0^ ch₃
		CH, i ³	0	cn.
		S íS	N-Vx 1 * z^N A--?'
111		v			539.6586	75	540
		T o=s=	0	ch₃
	HO_X	fÄ	A
		ch₃ >·	A
		CH, 1 ³	0 II	C^H3
		s Λ	7 T A	A x
			J	Λ
112	HO	T _k o=s= —^N\_	A	^CH3 CH, -0	599.7115	83	600
			o
			'ch₃

31452/Η

145

Pr.	štruktúra	MW [g/mol]	HPLC	MZ+H
113	CH, ⁰ CM y m T CH, rCcH, ^ch= OH	535.6675	60	536
114	CH, ⁰ fH y, v T CH. 0=S=0 1 ^H3^C \_/° \/^0H	521.6405	95	522
115	ch₃ 0 _rH í Αχ» (Χ^ν·\ O J=a c\ 'ch₃	569.6851	84	570

31452/H

146

Pr.	štruktúra	MW [g/mol]	HPLC	MZ+H
			CH. 1 °	0 II	ch₃
			^kc	i i yv	y
Hó	HO		oJ /	s =0	s ch₃	608.5486	85	60S
			\	-Q	—Cl
				r Cl
			CH, 1	I	CH,
			Ί [f		4
117				2		569.6851	88	570
	HO		O=! \—N,	[=0	CH. J CH. —0
		CH, 1 ³	0 II
			Λ		t
1IS		0-	y =s=	:O	ch₃	-63.5598	94	464
		1 /N H.C J

31452/Η

147

Pr.	štruktúra	MW [g/mol]	HPLC	MZ+H
119	CH, ⁰ ΓΗ T CH, 0=S=0 ³ H,C CH,	535.6675	93	536
120	CH. ⁰ rw _nAx Λρν^Β{ t o=s=o 0--\ ' Z^-rL' <3ky^^Ch=	517.6522	71	518
121	CH ⁰ ΓΜ <0 _nA/ 1 1 ,N V ίγ·'·\ '—O 1 CH, \_ o=s=o ^<O 0·^	561.7058	92	562

31452/H

148

Pr.	štruktúra	MW [g/mol]	HPLC	MZ+H
122	CH, 0 pu V i i i .N άΛ'Λ T CH, o=s=o	539.6586	85	540
123	<’o N V T CH, CH, 0=S=0 N ^CH. J	518.6834	87	519
124	CH, 0 _rH ς V- T CH, Cl. o=s=o Υη r^0H Y^CH3 ch₃	588.1307	30	588

31452/H

149

Pr.	štruktúra	MW [g/mol]	HPLC	MZ+H
125	CH, ⁰ PH ^0 N AJ T CH₃ o=s=o ΰ N U	550.685	83	551
126	í^Hs S CH. í. Αμ (Υ-'Λ 1 CH. o=s=o Q 0	542.7057	77	543
127	V T CH, 0=S=0 ch₃	502.6404	91	503

31452/Η

150

Pr.	štruktúra	MW [g/mol]	HPLC	MZ+H
128	CH, ⁰ ΓΜ S ΐΜ· I ch₃ CH, O=S=O 1 ³ I _N. h₃c^ ch₃	490.6292	45	491
129	CH. 0 <0 V T CH. 0=S=0 HO \l—CH, n₃C N—' Ó	568.7003	66	569
130	ζ, ÄZ 1 1 1 z^N 1 CH. o=s=o H₃c—N OH ^X--( ^^CH3 \—CH,	534.6828	86	535

31452/Η

151

Pr.	štruktúra	MW [g/mol]	HPLC	MZ+H
131	CH, o _Γμ ϊ xM· u _{_k} I ch₃ H.C^\ 0—ScrzO N—\ ¹ /=\ ^h’^c^	580.7551	95	581
132	CH, ⁰ CH <0 _NAX 1 1 1 /N T CH, 0=S—0 ^h=^c^n /^0H ^X_o	576.7205	87	577
133	CH, 0 Ϊ M 1 CH, o=s=o o	598.7296	60	599

31452/Η

152

Pr.	štruktúra	MW [g/mol]	HPLC	MZ+H
134	0% 0 pil v í CH, o=s=o ň N A h₃c ch₃	516.6675	95	517
135	^CH3 ⁰ ΓΗ < .Aj I ch₃ o=s=o 1 N 0 N Λ	528.6786	80	529

31452/Η

153

Pr.	štruktúra	MW [g/mol]	HPLC	MZ+H
136	CH, 0 i rM(V-'X T CH, 0=S=0 —N ^{N CH}s —r ch,	538.6738	85	539
137	CH, ⁰ ™ «V i i I ,n ¢/--/ T CH. CH, 0—S—0 1 ¹ H₃C N ^ch3 Cri,	533.6981	68	534
138	CH, 0 _CH <0 i i i /ⁿ T CH, 0=S=0 / \------N —CH,	516.6675	91	517

31452/H

154

Pŕ.	štruktúra	MW [g/mol]	HPLC	MZ+H
	CH, 0 1 Á	ch₃
	1 P
139	Y o=s=o / /—N OH CY	s CH,	489.598	85	490
	CH. 0 L 11	ch₃
	Á P Cl ^N	í
140	y o=s=o	s ch₃	475.5709	83	476
	ή
	Ηθ^
	CH. 0 1 ^J II	ch₃
	I Λ¹ AA^N'
141	Y o=s=o	s CH₃	503.6251	85	504

31452/Η

155

Pr.	štruktúra	MW [g/mol]	HPLC	MZ+H
	CH, 0 1 II
			<
		U	A
142	0:	=s=o I	ch₃	489.598	91	490
		a
		OH
		CH, 0 L 11	ch₃
		I JM	=$ M
143		U	s	461.5438	78	462
	o=s=o 1	CH,
		n
	HO	/
		CH, 0 1 ³ II	f^H3
		^xo ‘.'V·. i i i /ⁿAM
144		aa o=s=o 1	ch₃	539.6586	88	540
	cr	s.

31452/Η

156

Pr.	štruktúra	MW [g/mol]	HPLC	MZ+H
145	CH, ⁰ CM 1 1 1 ,n O o=T=o Hl/ ^N\___(^CH’ OH	539.6586	58	538
146	CH, 0 _rw ú ΛΧ T CH. 0=S=0 1 _JZ'^Z ^SS a	511.6044	80	512
147	’o «V·' ΛΑ,-ς 1 ch₃ H.C 0 — S=0 ^J V-—X / OH • CH,	505.6411	90	506

31452/H

157

Tabulka 3 i	1
Pr.	štruktúra	MW [g/mol]	HPLC	MZ + H
	CH, 1 ³	0 II
	^ko Λ	n A/'
	V	J	s
148	T o—s= l	=0	ch₃	565.70	38	566
	_Ν_χ
	r	OH Ί
		J
		CH. C	X ,^CH.
		Ό N ď	iA v-{
149	H.^c-0 = ' X jm	1 o=s=o	CH₃	6-13.77	85	644
	\ . N__/	~^/^CCH. ^••S J
	0 \ CH,

31452/H

158

Pr.	štruktúra	MW [g/mol]	HPLC	MZ + H
150	CH. 0 _Γμ k i i i /N T CH, o=s=o H,C—N OH Έ	525.63	80	526
151	CH, 0 _Pu .AJ aa I ch₃o=s=o	525.63	78	526

31452/Η

159

Pr.	štruktúra	MW [g/mol]	HPLC	MZ + H
152	CH 0 /L/¼ íl ^N 1 ch₃ 0=3=0 Ô N A °yo CH,	560.63	51	. 561
153	Cn- 0 pu < V^s 1 ch₃ o=s=o Φ h₃c^x ch₃	503.65	78	5(P

31452/H

160

Pŕ.	štruktúra	MW [g/mol]	HPLC	MZ + H
154	CH, 0 u u T ch₃ o=s=o ď	522.63	82	523
155	ζ N Uf λα_ν^ y \ o=s=o 0 O'^N 1 CHj	502.60	S4	503

31452/Η

161

31452/Η

162

Pr.	štruktúra	MW [g/mol]	HPLC	MZ + H
158	CH, 0 _ru Ϊ M T CH, o=s=o ³ h₃c^/x^n^ch₃ 1 θ^Η3	490.63	90	491
159	ch₃ 0 _Γμ x «V T CH, o=s=o Ô SA ó	537.65	83	538

31452/Η

163

Pr.	štruktúra	MW [g/mol]	HPLC	MZ + H
	CA	0 II	CH,
	S A	A	Í
ΙόΟ	M		A	504.66	91	505
	1 o=s= f	0	ch₃
	h₃c^x		^xch₃
		XH. ύ
		ľ-	fi A
		° Ϊ r?

161	C	1 =s=o 1	CH,	589.81	65	590
	A	A I	Άη₃
		k	“CHj
	CH, 1 ³	0 II	CH,
	^k0 Λ	p A-ⁿ	A
	U		A
162	1 0—s = I	0	ch₃	488.61	88	489

	v/ X

31452/Η

164

Pr.	štruktúra	MW [g/mol]	HPLC	MZ + H
163	CH, 0 ρμ ϊ M T ch₃ o=s=o h₃c^	566.73	32	567
164	ch₃ 0 _rw .-M 1 ch ch₃ 0=s=0 vJ	501.61	75	502
165	C^H3 0 CH <0 _nAx i i i ,^N(/'Λ T ch₃ o=s=o V a' ch₃	491.61	91	492

31452/Η

165

Pr.	štruktúra	MW [g/mol]	HPLC	MZ + H
166	CH, ⁰ CH 1 CH, 0=S— 0 ³	477.59	73	478
167	CH, 0 _ri. Chiral <0 _N V II 1 /N 1 CH. o=s=o	525.63	81	526
168	CH, 0 _Γμ 1 II p II i ,N (Υ·Λ T CH, 0=S=0 c? N — ₀7	488.57	70	489

31452/H

166

Pr.	štruktúra	MW [g/mol]	HPLC	MZ + H
169	CH, 0 < .v? CH o=s=o ’ /y hct	511.60	76	512
170	CH, o _CH ς .V 1 1 ' /,^N 1 CH, OH O=s=0 ^có-^Or	568.70	50	569
171	VC CH OH O=S=O .,/or.	554.67	63	555

31452/Η

167

Pr.	štruktúra	MW [g/mol]	HPLC	MZ + H
172	CH, 0 ru ϊχΜ- T CH, OH 0=S=0 óxr	582.73	50	583
173	CH, 0 rw C äJ^? ’ _P m k 1 CH, 0 O=s=o «i -X 1 ⁰ \^^^ΐ''Τ'^Ν	637.76	30	638
174	CH₃ 0 _rj. i M T CH, o=s=o ³ ď v®· s OH	554.67	70	555

31452/Η

168

Pr.	štruktúra	MW [g/mol]	HPLC	MZ + H
175	CH, θ CH Ϊ M 1 ch₃ o=s=o 1	568.70	44	569
	N CH, OH

31452/H

169

Tabuíka	4			1
Pr.	štruktúra	MW \|g/mol\|	HPLC	MZ+H
176	CH, 0 <0 U ŕ¥-^-\ 1 CH, o=s=o CH,	477.59	82	478
177	ch₃ 0 _r.. <0 ΛΧ ii i ,n óU 1 CH. o=s=o CH,	491.61	89	492
178	CH, 0 p_H A U 1 ch₃ o=s=o 1 / X° H₃C^CH₃	505.64	88	506

31452/Η

170

Pr.	štruktúra	MW [g/mol\|	HPLC	MZ+H
179	CH, 0 A- Aa T CH, A o=s=o K.C	513.62	47	514
180	ch₃ o _ΓΗ N V ΑΆ I CHj _c. O=S=O f·¹· I HfAv-* xh₃	504.66	83	505
181	^CH3 0 AU V aa CUU3T	552.70	83	553

31452/Η

171

Pr.	štruktúra	MW [g/mol]	HPLC	MZ+H
182	CH, 0 ΛΖ II 1 ,N α'-Λ T CH, 0=S=0 1 r^N OH	492.60	72	493
183	CH, 0 U AU íV^v\ T CHj o=s=o 1 / 0 ó	593.75	52	594

31452/H

172

Pr.	štruktúra	MW \|g/mol\|	H PLC	MZ+H
184	CH, ° ru L Au άΥ T CH, 0=S—0 ³ /--ch₃ H,C\ ^CH3 ch₃	504.66	82	505
185	ch, o _ru\| < AZ i i 1 ,n ΑΑ,·-ς T ch, o=s=o ď Q	582.75	59	583

31452/H

173

Pr.	štruktúra	MW Ig/mol]	HPLC	MZ+H
iSó	CH, 0 k n v ΪΙ i /N ÁA 1 CH, o=s=o ď o	566.68	60	567
187	č „v“^- ÄA T CH, O=S—o ď CHj	579.73	30	580

31452/Η

174

Pr.	štruktúra	MW \|g/mol\|	HPLC	MZ+H
188	CH, 0 _ru C ji___/*· T CH. o=s=o 7 ú-	548.63	73	549
189	CH, 0 _rw _N v 1 1 1 ,n Χν-ς 1 CH, o=s=o ³ ď D	548.63	“ľ->	549

31452/Η

175

Pr.	štruktúra	MW [g/mol\|	HPLC	MZ+H
190	CH, 0 ς aa Aa 1 CH, o=s=o 1 C/⁰ h₃c °	559.67	54	560
191	^CH3 ⁰ rw ^0 AA II i /N I CH, OH 0=S—0 A ^CH3	511.60	70	512
192	9^h3 9 ch. A' Aa ^H’^C\> O=T=O V__N / '—N	580.76	68	581

31452/Η

176

Pr.	štruktúra	MW Ig/molj	HPLC	MZ+H
i 93	CH, o _ru Y ch₃ o=s=o 1 H,C^ ³ N CH, 1 ch₃	476.60	89	477
194	CH, ⁰ CH A H V φΑ-φ 1 ch o=s=o	583.71	80	584
195	CH, 0 _PH <0 V T ch₃ o=s=o ^H3^C'^x^^x^'^N'^X^ZAx'^0H	505.64	84	506

31452/H

177

Pr.	štruktúra	MW [g/mol \|	HPLC	MZ+H
196	9^H3 ⁰ ΓΗ ^0 ΛΖ II 1 /N ΧΑγ T CH, O=S=O CHj CH₃	518.68	40	519
197	“’o N V Τι I /ⁿ (¥< T CH, o=s=o Q ϋ	528.68	82 ?	529

31452/H

178

Pr.	štruktúra	MW Ig/mol\|	HPLC	MZ+H
198	CH, 0 <0 V ii I /N óA T ch₃ O=S=0 ô H.X	566.68	63	567
199	CH, 0 _rw \ M T CH, o=s=o i ó	553.69	87	554
200	CH, 0 <0 ΛΖ ΛΑν-ζ 1 CH, o=s=o ³ 1 ^H3^C\X~\Z^N^—'^X _OH	491.61	84	492

31452/Η

179

31452/H

180

• pr.	štruktúra	MW	HPLC	MZ+H
	CH, I ³	S r	-ch₃

		1 1 /N
		L .N //
	N
			CH,
203	O=S	>=O		516.67	87	517
	1	Ό
	CH. I	S r	ch₃
	k	o
		1 1 ,N
		λ /H
	í\|	H
	\|1	H	ch₃
204	0 =	S=O		53S.67	91	539
	N L
	1

	Ý^H3 0	r-CH,
		%	4
		i i i X ^N·^.	f
		íll^^N
205			ch₃	533.7	85	534
	0	=s=o
	CH- 1 ⁴	N CH- 1 1 ³
	h₃c ^x	^ch₃

31452/H

181

Pr.	štruktúra	MW	HPLC	MZ+H
206	CH, 0 p-CH, ς αχ T CH, o=s=o I N I ch₃	518.68	77	519
207	CH, 0 -CH, _nax II I /N A T CH, o=s=o N H.C. J ^J A ď	566.73	92	567

31452/Η

182

31452/H

183

Pr.	štruktúra	MW	HPLC	MZ+H
	ľ’	0 II	r-CH₃
	I	Λ	5
	JL	J<x .N	'x/'
	ΙίΊ
	Y		s ^CH3
210	o=s=	0		560.72	62	561
	N
	U
	ϋ	í /	.—-CH.
	Ό N	M	N
	X Jlx.
	ιΓΎ	'N Λ
	U	\	Ά
211	T		CH.	568.7	8S	569
	O=S=O 1
	1 N I
	A	^CY
			'OH
	ϋ	2 /	--ch₃
	Ό hT	M	N
	Ä JX Y
	lí Ύ	'n λ
	U	\
212	T o=s=o I		CH. J	582.73	89	583
	1 N Λ	.CH,
	A	r ³
		r^N\/~X	'OH

31452/H

184

P r.	štruktúra	MW	HPLC	MZ+H
213	CH, 0 CH, AM AA T CH, o=s=o Ao	580.71	83	581
214	ζ V“' AA 1 CH, o=s=o 1 N 0	518.64	89	519
215	CH, 0 r—CH, ς _naz Ma T CH₃o=s=o 1 H,C ^ OH	463.56	90	464

31452/Η

185

Pr.	štruktúra	MW	HPLC	MZ+H
	CH, i ³	0 II	r	ch₃
	I	Λ
		,N	/^N
	ίίη		v
216	7			Ά ch,	548.71	78	549
	o=s= \|	0
	1		^xch₃
	HO	1
	H,O
	CH, 1	0 II	t	r--CH₃
	% I	hA		N f
	JL	Jís. .
	íl
217	T	J		CH.	490.63	87	491
	o=s= I	=0
	H.C^. > N \|	•CH₃
	CH,
	CH, 1 ^J	0 II		^ch₃
	^0 I			N
	JL	J<s. ,,
	ííl		\
218	Y			Ά ch,	532.71	93	533
	CH, 0=S =	=0
	1 ^J 1
	L	^ch₃
	N
	L
	ch₃

31452/H

186

31452/Η

187

Pr.	štruktúra	MW	HPLC	MZ+H
221	CH, 0 r—-CH, k AT I CH₃ 0=s=0 h₃c-ⁿ>0 ^ch₃	516.67	92	517
222	CH, 0 /-—CH, ς λζ i i I ,n Αλ 1 CH₃ ch₃ o=s=o i ³ i .N. H.C CH.	504.66	83	505
223	CH₃ 0 -CH, k ΛΧ T ch₃ >—, o=s—0 ch₃	558.75	90	559

31452/Η

188

Pr.	štruktúra	MW	HPLC	MZ+H
224	ζ «ÄT· I I 1 /N ρρ 0—S—o ch₃ ^CH3 ^H3^CY^/^N-_CHj ch₃	532.71	86	533
225	t; pf T CH. CH, 0=S=0	572.78	68	573
226	ς, λα Á A T CH, o=s=o CH- HO / ³ «Λ p⁷ N— Ó	582.73	87	583

31452/Η

189

Pr.	štruktúra	MW	HPLC	MZ+H
227	CH, 0 ^CH, _nAX II I /N Αλ I ch₃ o=s=o u ^0H ^H*^c \ / /-^ch3 —-N V-ch₃	548.71	85	549
228	CH, 0 CH, V \| I I .N ΑΆ T CH, ^N'—CD	594.78	cr· J ·	595
229	CH₃ 0 r--CH, D AX I CH. 0=S=0 ^H3^C'A_/ p^h \_.1 <-\ \ N ⁰ • ^N\A	590.75	90	591

31452/Η

190

Pr.	štruktúra	MW	HPLC	MZ+H
	CH, 1		g _rcn₃
	Z		i i /^N Ah
		S
230	o=s= 1 N	CH, =0	530.69	95	531
	k h	)
	/ H₃C	CH₃
	CH_ 1		g _rc_Hs
	A f	D	1 1 z^N Λή
		Y
231	1 o=s= Ä	CH-0	542.71	88	543
	L) N ό
232			.XZ' A'A	552.7	91	553
			CH, o=s=o 1
	YY-CK

31452/H

191

Pr.	štruktúra	MW	HPLC	MZ+H
233	ť .ΐχ' ι ι i /N χν-ς I CH, O=s=o ch₃ ³ ^CH₃	534.68	65	535
234	CH, 0 CH, ΛΧ (¥^v\ T ch₃ O=s=o _Λ M OH ^Hs^{C N}\__/ CH. ---C _z ·» \—N 'ch₃	520.66	83	521
235	CH, 0 r—CH, S M T ch₃ o=s=o \-------N—CH₃	530.69'	89	531

31452/Η

192

Pr.	štruktúra	MW	HPLC	MZ+H
236	CH, 0 r—CH, < . v; il ch₃ o=s=o Φ 0	542.71	70	543
237	.V CH, o=s=o ό Φ H,C	580.71	81	581

31452/Η

193

Pr..	štruktúra	MW	HPLC	MZ+H
	CH, I	o II	r	-ch₃
	Ä	Ar An-^N-	Λ
238	v			Λ	504.66	81	505
	T o=s=	-0		ch₃
	H.C^ \|	/^CH3
	ch₃
	ch₃	⁰ <	-ch₃
	S II I ,n ΛΆ
			λ
239	o=s==o \|		r u l..₃		551.67	86	552
	A
	M í
	Ϊ ll
	U
	CH, I ³	Q	-CH.
	A II I /N
240	o=s=o 1		Λ CH_S		518.68	85	519
	H.C J	'Ach, L
		xh₃

31452/H

194

31452/Η

195

Tabulka	6
Pr.	štruktúra	MW	HPLC	MZ+H
	CH, 0 L l!	cn.
	i Ί r
		y
	ΙΐΊ ^N
243	Y	s CH,	477.5869	86	478
	o=s=o \|
	1 N

	CH, 0 L E	f^H3
	? Ϊ I
	Á. As
	(ιΊ ^N	\
244	Y	s CH,	495.605	62	496
	o=s=o I
	1
		\|\|
	kx	J)
	CH, 0 l U	ch₃
	ľ A	$
	AAⁿ'	A
245	M	s CH,	511.6044	50	512
	o=s=o t
	1 N- /x.

	kJ<n	_/CH₃
	o—

31452/H

196

Pr.	štruktúra	MW	HPLC	MZ+H
	CH, I ³	0 II	CH,
	S x	A X	A
•	u		λ
246	I o=s=o I		^CH3	564.495	40	565
		Cl
		A	Ϊ1
	Α	A	J)
	CH, L	0	CH,
	^ko Λ	i i z^Nsa
	U
247	1 o=s=o \|		CH,	555.658	61	556
		a	\|A^H>
		A	x CH,
	CH, 1 ³	0 II	cn,
	S /r	A S-	A M
	u		s
248	h / --in-Z. II o		CH,	497.5773	60	498
			‘0 \|
			CH,

31452/Η

197

Pŕ.	štruktúra	MW	HPLC	MZ+H
249	CH, 0 ch < v y.-.y I CH, o=s=o coď I CH,	581.6963	77	582
250	CH, 0 <0 Λμ³ii i ,n ΑΑ-ζ T CH₃ o—s—o ch₃ch₃	557.6303	76	558
251	CH, 0 ru <0 N ΑΧ ¹ · \| CH₃ o=s=o Ί ch₃	539.615	74	540

31452/Η

198

31452/Η

199

Pr. .	štruktúra	MW	HPLC	MZ+H
255	CH. 0 pu ς „vr CH, 0=5=0 I N Y ⁰ I ^F F	551.5486	78	552
256	CH, 0 au < _nAa I I ' z/^N A A a A Ii ⁿ 'a^ I CH, o=s=o	574.6824	59	575
257	ζ> „VC ' CH, o=s=o Y OH	497.5773	40	498

31452/H

200

Pr.	š truktúra	MW	HPLC	MZ+H
258	CH- O A AZ I CH₃ o=s=o ó	459.5715	90	460
259	CH. 0 A _Nv i i l ,n Á'Y I CH, 0=S=0 j ch₃	473.5986	80	474
260	CH, 0 ς n v . A T CH₃ o=s=o ô	461.5439	83	462

31452/Η

201

Pŕ.	štruktúra	MW	HPLC	MZ+H
	CH, C	1 /*
	Ό N f¥	A. V'f
261	V	S	503.6687	71	504
	T o=s=o 1	ch₃
	1 /—^N-\
	h₃c—( y-	-ch₃
	ch₃ h₃c
	íS	am
2Ó2	Y o=s= I	S CH, 0 ³	517.6086	71	518
	n 0
	CH, 0 L 11	ch₃
		M
263	T Uo °=? r	A CH,	511.6044	76	512
	ⁿ\Ja	J¹
	1 0	Ah₃

31452/Η

202

Pr.	štruktúra	MW	HPLC	MZ+H
264	CH- 0 pu -M CH ₃o=s=o I N A/Áa	518.5989	74	519
265	CH. 0 pu M CH, o=s=o u	552.6573	91	553
266	CH, 0 _rH ^k° M CH₃o=s=o ô í. J A	566.6844	71	567

31452/Η

203

Fr.	štruktúra	MW	HPLC	MZ+H
	CH, l	0 II	ch₃
	^k0 I	fľ	$
	✓L	A >·Ν^	A
	A		\
267	T	J	\ ch₃	567.6692	48	568
o=s= 1	⁰ o
		^CH,
	A
	U
	CH, 1	0 II	ch₃
		A
	A.		/
	A		v
268	Y		s ch₃	477.6084	90	478
	o=s=	0
	ó
	u
	CH,	0 u	ch₃
	s 1	nA	<
	JL		//
	A	A/	(
269	Y		S ch₃	569.6851	73	570
	\|	0
	hX	AA	A™,
		AA	A“’

31452/Η

204

Pr.	štruktúra	MW	HPLC	MZ+H
270	CH- 0 pu -V T CH₃ o=s=o 1 OH	651.766	65	652
271	CH, O pLI T ch₃ o=s=o ŕ- /0 h₃c	541.6309	7i	542
272	CH, 0 ru 1 CH, o=s=o F	607.6133	39	608

31452/Η

205

Pr.	štruktúra	MW	HPLC	MZ+H
273	CH, O rn T CH, o=s=o OH I p	511.6044	92	512
274	ζ A pp I / \ ^CH3 o=s=o \ ) Ajj	589.7164	>95	590
275	CH. O r^ui <0 JU pp T ch₃ o=s=o I	477.5869	>95	478

31452/Η

206

Pr.	štruktúra	MW	HPLC	MZ+H
	CH- 0 po -ΔΑ Á A íl ^N \
276	s	A x	463.5598	64	464
	I O=í	ch₃ 5=0
	H₃c^r	/^0H J
	CH _ 0 ru A „vc /A Αχ íl uT ^N \
277		V x	449.532“	>95	450
	0:	I CH. =S=0 \
		-N
		CH, 0 nu S _naJ^h· aaAL
278		U A .	507.6134	‘ >95	508
		I CH, o=s=o .
	h₃(X_o/x	1

31452/Η

207

Pr.	štruktúra	MW	HPLC	MZ+H
279	CH. 0 k _NV T ch₃ 0=S=0 b I °Ί ch₃	532.6232	>95	533
280	9^h3 9 ch. .v T CH. o~s—o H ^H’^C ch₃	560.6775	89	561

31452/Η

208

Pr.	štruktúra	MW	HPLC	MZ+H
2S1	CH- O ry ς, u ÁA-ς T ch₃ o=s=o o---0	636.8199	88	637
282	ς, n v II I ,N Ay I CH₃ o=s=o I r n °u	476.5585	50	477
283	CH- 0 pu a v ' T CH₃ o=s=o y HO	489.5981	93	490

31452/Η

209

Pr.	štruktúra	MW	HPLC	MZ+H
284	CH, 0 ru T CH₃ o=s=o U	622.7928	68	623
285	Ch, 0 r»LJ y Ax T CH. o=s=o o ·~Ο	608.765“	>95	609
286	CH, 0 pu < .v Λχ-ς T CH₃ o=s=o b/y OH.	583.6873	85	584

31452/Η

210

Pr.	štruktúra	MW	HPLC	MZ+H
287	-V C=S=O /θ'-·¹ HO	511.6044	>95	512
288.	CH. 0 ru A’ άΗ 1 CH, o=s=o 1 OH	541.6309	>95	542
289	cH, 0 fu <0 A A s 1 CH. o=s=o 1 N X ⁰ 1 OH	541.6309	>95	542

31452/H

211

Pr.	štruktúra	MW	HPLC	MZ+H
290	CH, 0 ch _C_X-_O ^CH3 cx, \| X /0 H.C	571.6574	73	572
29!	CH, 0 pu <o H' o=s=o ^{Ό 5} N jO ^CK’ h₃c°	569.6851	83	570
292	CH, 0 ru < ~vľ X “ I N •Ó ^¥T° ; η₃Η °^ch₃	597.7393	89	598

31452/H

212

Pr.	štruktúra	MW	HPLC	MZ+H
293	CbĽ 0 G-L A ΛΖ I CHj o=s=o I N A CH₃	581.6963	76	582
294	CH- 0 p-Lj χ AA T CH o=s=o	609.7504	83	610
295	A A o 5>°-O-r'-Q-° o ô	609.750-i	77	610

31452/H

213

Pŕ.	štruktúra	MW	HPLC	MZ+H
	CH, 0 L ll	CH,
	ΙΙΊ ^N	$
296	O o=s=o \ N í	CH,	583.7122	82	584
	°ch₃
	9^k3 2 ch. <0 Au I I ¹ aⁿ ríii^ \
297	o z— äJj =/ II o	CH,	611.7227	88	612
	AA iTS
	°x ch₃
	CH, 0	CH,
	i ΓΑ ííV^ⁿ \
29S	0=s=0 N I	CH. J	571.6574	89	572
	Λ
	%η₃

31452/Η

214

Pr.	štruktúra	MW	HPLC	MZ+H
299	CH, 0 _ru CH, o=s=o Οχ CH,	567.6692	81	568
300	CH, 0 ch ς h v oX 1 N H.C jfA Η==γΟγ^₀Α\|> ^CH> °	627.7221	82	628
301	CH, 0 f**j < Ax 1 1 ¹ z,^N ΊΓ CH, o=s=o k_ í X	661.7396	64	662

31452/H

215

Pr.	štruktúra	MW	HPLC	MZ+H
302	ξ N V ii i ,n έΧΛ T CH, o=s=o / N x _v 0— T CH,	599.668	77	600
303	CH. 0 ŕ>u <0 «V i i i ,n óA I CH₃ o=s=o \ N H,C 0^ T ch₃ ^ch.	555.658	83	556
304	CH, 0 /«u ς .V ' T CH, o=s=o I 'ch,	654.7916	60	655

31452/Η

216

Pr.	štruktúra	MW	HPLC	MZ+H
305	CH, 0 _ΓΗ CH₃0=S=0 \ N CH, CH, I ψ n %H. J	626.7374	86	627
306	CH, ⁰ CH -V čŕ-A T CH, c=s=o 1 N ó H₃= ⁰ <k CH,	627.7221	82	628
307	CH- 0 í* h 7 /y ΊΓ CH, o=s=o 1 N _.-φ H,C 1 CH,	533.7122	SI	584

31452/Η

217

Pr.	štruktúra	MW	HPLC	MZ+H
308	CH- O r>L S AX A T CH₃ O=S=O „'γ-,Λ. A	631.7568	29	632
309	CH- 0 r* u ς A ! 1 1 ,N XX 1 CH, o=s=o CH, <X ³ CH,	569.6851	60	570
310	CH 0 ch < A T CH o=s=o oA h,X ^Xch>	597.7393	62	598

31452/Η

218

Pr.	štruktúra	MW	HPLC	MZ+H
311	t. .v 1 CH, o=s=o °'CH,	581.6963	87	582
312	M T CH, o=s=o crV CH,	609.7504	71	610
313	IjW CH, c=s=o 1 jYT	633.7291	47	634

31452/H

219

- Pr.	štruktúra	MW	HPLC	MZ+H
314	CH, 0 <0 A’ I CH, o=s=o \ 0	570.629	59	571
315	ζ, »V T CH, O=S=O Ά	633.7291	35	634
316	CH, 0 pu č₀ A A\ T CHj T h,c'^xS'ch₃	583.7122	51	534

31452/Η

220

Pŕ.	štruktúra	MW	HPLC	MZ+H
'317	CH, 0 _ΓΗ oX A O-x CH₃	611.7227	51	612
318	^:’o A? oXo A °'CT,	571.6574	75	572
319	CH, 0 _ru < _N vľ CH, o=s=o a	603.7026	64	604

31452/Η

221

Pr.	štruktúra	MW	HPLC	MZ+H
320	CH- 0 CH_ ς p ii l ,n tfA T ch, o=s=o U C< CH,	567.6692	74	568
321	CH. 0 _rH S äA T ch₃ o=s=o A A	597.652	88	598
322	CH, 0 en ς .ρ· T CH, o=s=o h,c ry CH, 0 0^ ’ CH,	627.7221	80	628

31452/Η

222

Pr.	štruktúra	MW	HPLC	MZ+H
323	JÚT I CH, o=s=o U	647.7562	47	648
324	CH- 0 ru < A I t I /N άτ·Λ T CH, o=s=o I 0-K CH, CH,	555.658	43	556
325	CH, 0 ru < .v ί I I ,N Čr^V T CH, o=s=o y	654.7916	54	655

31452/Η

223

Pr.	štruktúra	MW	HPLC	MZ+H
326	ζ, .v Ma T CH, 0=S=0 xM o	624.7214	71	625
327	M’ X. 0=s=0 ’ _VX ^h^O..,_h °^XCH’ H	689.8375	42	690
328	CH, o CH < ΛΧ ι i i ,^N MAT CH o=s=o _x H,C I <k ^CM3	583.7122	40	584

31452/Η

224

Pr.	štruktúra	MW	HPLC	MZ+H
329	X Ar (M 1 CH, o=s=o fY °'»s	555.658	49	556
330	CH, 0 Chiral X N AT ii l /N σΧ 1 CH₃ o=s=o oX“	525.6315	83	526
331	CH, 0 ~_u Chiral .Aj ΑΧ T ch₃ o=s=o 1	525.6315	71	526

31452/H

225

Pr.	štruktúra	MW	HPLC	MZ+H
	CH, 0 L B	ch₃
	? ľ r ífu ^N	$ Ý
332	o=s=o	s ch₃	555.658	91	556
	OA⁰'
	1 OH
	CH, O L B	CH,
	1 jA AÄ/	t
333	φ o=s=o	\ ch₃	477.5869	76	478

	/ H₃C
	CH, 0 1 ³ II	CH ₃
	Ί ϊ υ χ^ΝΆ íl ^N \
334	v		478.5745	62	479
	1 o=s=o	ch₃
	H₂N \Z\_H

31452/H

226

Ρ±.	štruktúra	MW	HPLC	MZ+H
335	ζ, «V ι ι ι ,ν Χλ T CH, o=s=o I N Λ,	490.6292	42	491

31452/Η

227

Príklad 336

Trihydrát 2-[2-etoxy-5-(4-etylpiperazín-1-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3Himidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-4-ón, hydrochloridu

Voľná báza z príkladu 19 sa nechá kryštalizovať zo zmesi organického rozpúšťadla a zriedenej vodnej kyseliny chlorovodíkovej, pričom sa získa trihydrát hydrochloridu.

T. t.: M 218 “C.

Obsah vody: 9,4 % (K. Fischer).

Obsah chloridov: 6,1 %.

Príklad 337

2-[2-etoxy-5-(4-etylpiperazín-1 -sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1 f][1,2,4]triazín-4-ón, dihydrochlorid

31452/H

228

0,35 g (0,712 mmol) 2-[2-etoxy-5-(4-etylpiperazín-1-sulfonyl)fenyl]-5metyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazín-4-ónu sa suspenduje v 8 ml dietyléteru a pridá sa toľko dichlórmetánu, kým nevznikne homogénny roztok. Potom sa pridá 2,4 ml 1 M roztoku chlorovodíka v dietyléteri, mieša sa počas 20 minút pri teplote miestnosti a odsaje sa. Získa sa takto 372 mg (99 %) dihydrochloridu 2-[2-etoxy-5-(4-etylpiperazín-1-sulfonyl)fenyl]-5-metyl-7-propyl3H-imidazo[5,1 -f][ 1,2,4]triazín-4-ónu.

200 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆): 0,96 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 1,36 (t, 3H), 1,82 (sex., 2H), 2,61 (s, 3H), 2,88 (m, 2H), 3,08 (m, 6H), 3,50 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,25 (kvárt., 2H), 7,48 (d, 1H), 7,95 (m, 2H), 11,42 (s, 1H), 12,45 (s, 1H).

Claims

1. 2-fenylsubstituované imidazotriazinóny všeobecného vzorca I v ktorom

R³ a R⁴ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkenylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 8 uhlíkovými atómami alebo priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec s až 10 uhlíkovými atómami, ktorý je pripadne prerušený kyslíkovým atómom a ktorý je prípadne raz až niekoľkokrát, rovnako alebo rôzne substituovaný trifluórmetylovou, trifluórmetoxylovou alebo hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, karboxyskupinou, benzyloxykarbonylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami a/alebo zvyškami vzorcov -SO3H, -(A)a-NR⁷R⁸, -O-CO-NR⁷R⁸, -S(O)b-R⁹,

-P(O)(OR¹⁰)(OR¹¹),

31452/H

230 pričom a a b sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 0 alebo 1,

A znamená zvyšok CO alebo SO₂,

R⁷, R⁷, R⁸ a R⁸ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo znamenajú cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, päťčlenný až šesťčlenný, nenasýtený, parciálne nenasýtený alebo nasýtený, prípadne benzokondenzovaný heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, pričom vyššie uvedené kruhové systémy sú prípadne raz až viackrát, rovnako alebo rôzne substituované hydroxyskupinou, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, karboxyskupinou, atómom halogénu, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -(SO₂)_c-NR¹²R¹³, pričom c znamená číslo 0 alebo 1 a

R⁷, R⁷, R⁸ a R⁸ znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne raz alebo viackrát, rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou, atómom halogénu, arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou

31452/H

231 skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca

-(CO)_d-NR¹⁴R¹⁵, pričom

R¹⁰ a R¹¹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, a/alebo je u významu substituentov R³ a R⁴ uvádzaný alkylový reťazec prípadne substituovaný cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlenným až sedemčlenným, parciálne nenasýteným, nasýteným alebo nenasýteným, prípadne benzokondenzovaným heterocyklom, ktorý môže obsahovať až 4 heteroatómy zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a kyslík alebo zvyšok NR¹⁷, pričom

R¹⁷ znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, formylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú acylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo alkylovú skupinu až so 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne raz až niekoľkokrát, rovnako alebo rôzne

31452/H

232 substituovaná hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými atómami, pričom arylová skupina a heterocyklus sú prípadne raz až niekoľkokrát, rovnako alebo rôzne substituované nitroskupinou, atómom halogénu, skupinou -SO3H, priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou a/alebo zvyškom vzorca -SO2NR¹⁸R¹⁹, pričom

R³ alebo R⁴ znamenajú skupinu vzorca -NR²⁰R²¹, pričom

R³ alebo R⁴ znamenajú adamantylovú skupinu alebo zvyšky vzorcov o

alebo znamenajú cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlenný až sedemčlenný, parciálne nenasýtený, nasýtený alebo nenasýtený, prípadne benzokondenzovaný heterocyklus, ktorý môže obsahovať až štyri heteroatómy zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a kyslík alebo zvyšok vzorca -NR²², pričom

R²² má významy uvedené u zvyšku R¹⁶ a je s ním rovnaký alebo rôzny, alebo

31452/H

233 znamená karboxylovú skupinu, formylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkylová skupina, arylová skupina a/alebo heterocyklus sú prípadne raz až niekoľkokrát, rovnako alebo rôzne substituované atómom halogénu, triazolylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou a/alebo skupinami vzorcov -SO₃H, -OR²³, (SO2)_eNR²⁴R²⁵, -P(O)(OR²⁶)(OR²⁷), pričom e znamená číslo 0 alebo 1,

R²³ znamená zvyšok vzorca cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 uhlíkovými atómami, benzyloxyskupinou, tetrahydropyranylovou skupinou, tetrahydrofuranylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, karboxyskupinou, benzyloxykarbonylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, ktorá samotná môže byť substituovaná raz až niekoľkokrát, rovnako alebo rôzne priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinou alebo atómom halogénu, a/alebo je alkylová skupina prípadne substituovaná zvyškami vzorcov -CO-NR²⁸R²⁹ alebo -CO-R³⁰, pričom

28 29

R a R sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, alebo

R²⁸ a R²⁹ tvoria spoločne s dusíkovým atómom päťčlenný až sedemčlenný nasýtený heterocyklus, ktorý môže prípadne obsahovať ďalší

31452/H

234 heteroatóm zo skupiny zahrňujúcej síru a kyslík a

R³⁰ znamená fenylovú alebo adamantylovú skupinu a

R²⁶ a R²⁷ majú významy uvedené vyššie pre R¹⁰ a R¹¹ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, a/alebo cykloalkylová skupina, arylová skupina a/alebo heterocyklus sú prípadne substituované priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, päťčlenným až sedemčlenným heterocyklom s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík alebo skupinami vzorcov -SO2R³¹, P(O)(OR³²)(OR³³) alebo -NR^R³⁵, pričom

R³⁴ a R³⁶ tvoria spoločne s dusíkovým atómom päťčlenný až šesťčlenný nasýtený heterocyklus, ktorý môže obsahovať ďalší heteroatóm zo skupiny zahrňujúcej síru alebo kyslík alebo zvyšok -NR³⁶, pričom

R³ a R⁴ tvoria spoločne s dusíkovým atómom päťčlenný až

31452/H

235 sedemčlenný, nenasýtený, nasýtený alebo parciálne nenasýtený, prípadne benzokondenzovaný heterocyklus, ktorý môže obsahovať prípadne až tri heteroatómy zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a kyslík alebo zvyšok vzorca

-NR³⁷, pričom

R³⁷ znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, formylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú acylovú, alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne raz až niekoľkokrát, rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinami vzorcov -(D)rNR³⁸R³⁹, -CO-(CH2)g-O-CO-R⁴⁰, -CO-(CH2)h-OR⁴⁰ alebo -P(O)(OR⁴²)(OR⁴³), pričom g a h sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 1, 2, 3 alebo 4, f znamená číslo 0 alebo 1,

D znamená skupinu vzorca -CO alebo -SO₂,

R³⁷ znamená zvyšok vzorca -(CO)rE, pričom i znamená číslo 0 alebo 1 a

E znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami, benzylovú skupinu, arylovú skupinu alebo päťčlenný až šesťčlenný

31452/H

236 heterocyklus s až 4 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, pričom vyššie uvedené kruhové systémy sú prípadne raz až niekoľkokrát, rovnako alebo rôzne substituované nitroskupinou, atómom halogénu, skupinou -SO₃H, priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo zvyškom -SO₂NR⁴⁴R⁴⁵, pričom

E znamená zvyšky vzorcov

CH,

A

II

A\ — N N—CH, alebo heterocyklus, uvádzaný pod R³ a R⁴, vytvorený spoločne s dusíkovým atómom, je prípadne raz až niekoľkokrát, rovnako alebo rôzne, prípadne tiež geminálne, substituovaný hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, nitroskupinou a skupinami vzorcov -P(O)(OR⁴⁶)(OR⁴⁷), =NR⁴⁸ alebo -(CO)jNR⁴⁹R⁵⁰, pričom

31452/H

237

R⁴⁹ a R⁵⁰ sú rovnaké alebo rôzne a majú významy uvedené vyššie pre

R¹⁴ a R¹⁵, a/alebo heterocyklus, uvádzaný pod R³ a R⁴, vytvorený spoločne s dusíkovým atómom, je prípadne substituovaný priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná rovnako alebo rôzne hydroxyskupinou, atómom halogénu, karboxyskupinou, cykloalkylovou alebo cykloalkoxylovou skupinou so vždy 3 až 8 uhlíkovými atómami, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo zvyškami vzorcov -SOsH, -NR⁵¹R⁵² alebo PíOJOR^OR⁵⁴, pričom

R⁵¹ a R⁵² sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu, karboxyskupinu, benzylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami a

R⁵³ a R⁵⁴ sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R¹⁰a R¹¹, a/alebo je alkylová skupina prípadne substituovaná arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť raz až niekoľkokrát, rovnako alebo rôzne substituovaná atómom halogénu, hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -NR⁵¹ R⁵² , pričom

R⁵¹ a R⁵² majú významy uvedené pre R⁵¹ a R⁵² a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, a/alebo heterocyklus, uvádzaný pod R³ a R⁴, vytvorený spoločne s dusíkovým atómom, je prípadne substituovaný arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami alebo päťčlenným až sedemčlenným nasýteným, parciálne nenasýteným alebo nenasýteným heterocyklom s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, pripojený prípadne tiež cez Nfunkciu, pričom kruhové systémy samotné môžu byť substituované hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou vo vždy až 6 uhlíkovými atómami,

31452/H

238 alebo

R³ a R⁴ tvoria spoločne s dusíkovým atómom zvyšky vzorcov

R⁵ a R⁶ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atómami, a ich soli, N-oxidy a izomérne formy.

2. 2-fenylsubstituované imidazotriazinóny podľa nároku 1, všeobecného vzorca I, v ktorom

R² znamená priamu alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami,

R³ a R⁴ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkenylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec s až 8 uhlíkovými atómami, ktorý je prípadne prerušený kyslíkovým atómom a ktorý je pripadne raz až trikrát, rovnako alebo rôzne substituovaný hydroxylovou skupinou, atómom fluóru alebo chlóru, karboxyskupinou, benzyloxykarbonylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou

31452/H - 25.09.2000

239 skupinou s až 5 uhlíkovými atómami a/alebo zvyškami vzorcov -SO₃H,

-(A)_a-NR⁷R⁸, -O-CO-NR⁷ R^8-, -S(O)_b-R⁹, -P(O)(OR¹⁰)(OR¹¹), pričom a a b sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 0 alebo 1,

A znamená zvyšok CO alebo SO2,

R⁷, R⁷, R⁸ a R⁸ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo znamenajú cyklopropylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, fenylovú, piperidinylovú a pyridylovú skupinu, pričom vyššie uvedené kruhové systémy sú prípadne raz až trikrát, rovnako alebo rôzne substituované hydroxyskupinou, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, karboxyskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -(SO₂)_C-NR¹²R¹³, pričom c znamená číslo 0 alebo 1 a

R⁷, R⁷, R⁸ a R⁸ znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 3 uhlíkovými atómami, alebo

31452/H

240 priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 7 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne raz alebo viackrát, rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, fenylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -(CO)_d-NR¹⁴R¹⁵, pričom

R¹⁴ a R^1S sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami a d znamená číslo 0 alebo 1, alebo

N s ch₃ alebo pričom

R¹⁶ znamená vodíkový atóm, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu, morfolinylovú, pyrolidinylovú, piperidinylovú, piperazinylovú alebo Nmetylpiperazinylovú skupinu, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou,

R¹⁰ a R¹¹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami,

31452/H

241 a/alebo je u významu substituentov R³ a R⁴ uvádzaný alkylový reťazec prípadne substituovaný cyklopropylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, fenylovou, pyridylovou, chinolylovou, pyrolidinylovou, pyrimidylovou, morfolinylovou, furylovou, piperidinylovou alebo tetrahydrofuranylovou skupinou alebo zvyškami vzorcov alebo pričom

R¹⁷ znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, formylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú acylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 3 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu až so 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne raz až trikrát, rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atómami, pričom fenylová skupina a heterocyklény sú prípadne raz až trikrát, rovnako alebo rôzne substituované nitroskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, skupinou -SO3H, priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinou a/alebo zvyškom vzorca -SO2NR¹⁸R¹⁹, pričom

R³ alebo R⁴ znamenajú skupinu vzorca -NR²⁰R²¹, pričom

31452/H

242

R³ alebo R⁴ znamenajú adamantylovú skupinu alebo zvyšky vzorcov alebo alebo znamenajú cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, fenylovú, morfolinylovú, oxazolylovú, tiazolylovú, chinolylovú, izoxazolylovú, pyridylovú, tetrahydrofuranylovú alebo tetrahydropyranylovú skupinu alebo zvyšky vzorcov pričom

R²² má významy uvedené u zvyšku R¹⁶ a je s ním rovnaký alebo rôzny, alebo znamená karboxylovú skupinu, formylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, pričom cykloalkylová skupina, fenylová skupina a/alebo heterocyklény sú prípadne raz až trikrát, rovnako alebo rôzne substituované atómom fluóru alebo chlóru, triazolylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, nitroskupinou

31452/H

243 a/alebo skupinami vzorcov -SO3H, -OR²³, (SO₂)_eNR²⁴R²⁵, -P(O)(OR²⁶)(OR²⁷), pričom e znamená číslo 0 alebo 1, R²³ znamená zvyšok vzorca cyklopropylovú, cyklopentylovú, cyklobutylovú, cyklohexylovú alebo cykloheptylovú skupinu, vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cyklopropylovou cyklopentylovou, cyklohexylovou, benzyloxylovou, tetrahydropyranylovou alebo tetrahydrofuranylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, benzyloxykarbonylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, ktorá samotná môže byť substituovaná raz až niekoľkokrát, rovnako alebo rôzne priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinou alebo atómom fluóru alebo chlóru, a/alebo je alkylová skupina prípadne substituovaná zvyškami vzorcov -CO-NR²⁸R²⁹ alebo -CO-R³⁰, pričom

R³⁰ znamená fenylovú alebo adamantylovú skupinu a

R²⁶ a R²⁷ majú významy uvedené vyššie pre R¹⁰ a R¹¹ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, a/alebo cykloalkylová skupina, fenylová skupina a/alebo heterocyklény

31452/H

244 sú prípadne substituované priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, pyridylovou, pyrimidylovou, pyrolidinylovou, piperidinylovou, tetrahydrofuranylovou alebo triazolylovou skupinou alebo skupinami vzorcov -SO2-R³¹, P(O)(OR³²)(OR³³) alebo -NR³⁴R³⁵, pričom

R³¹ má význam uvedený vyššie pre R⁹ a je s ním rovnaký alebo rôzny,

R³⁴ a R³⁵ tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolinylový, triazolylový alebo tiomorfolínový kruh alebo zvyšok vzorca pričom

R³ a R⁴ tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolinylový, tiomorfolinylový, pyrolidinylový alebo piperidinylový kruh alebo zvyšok vzorca

31452/H

245 pričom

R³⁷ znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, formylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú acylovú, alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne raz až trikrát, rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinami vzorcov -(D)f-NR³⁸R³⁹, -CO-(CH2)g-O-COR⁴⁰, -CO-(CH2)_h-OR⁴⁰ alebo -P(O)(OR⁴²)(OR⁴³), pričom g a h sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 1, 2 alebo 3, f znamená číslo 0 alebo 1,

D znamená skupinu vzorca -CO alebo -SO₂,

38 39 7

R _{a sú a}|_ebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R a R⁸,

R³⁷ znamená zvyšok vzorca -(CO)i-E, pričom i znamená číslo 0 alebo 1 a

E znamená cyklopentylovú, cyklohexylovú alebo cykloheptylovú, benzylovú skupinu, fenylovú skupinu, pyridylovú, pyrimidylovú alebo furylovú skupinu, pričom vyššie uvedené kruhové systémy sú prípadne raz až dvakrát, rovnako alebo rôzne substituované nitroskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, skupinou -SO3H, priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými

31452/H

246 atómami, hydroxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo zvyškom -SC^NFAr⁴⁵, pričom

E znamená zvyšky vzorcov alebo a heterocyklény, uvádzané pod R³ a R⁴, vytvorené spoločne s dusíkovým atómom, sú prípadne raz až trikrát, rovnako alebo rôzne, prípadne tiež geminálne, substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, nitroskupinou a skupinami vzorcov -P(O)(OR⁴⁶)(OR⁴⁷), =NR⁴⁸ alebo -(CO)jNR⁴⁹R⁵⁰, pričom

R⁴⁸ a R⁴⁷ majú významy uvedené vyššie pre R¹⁰ a R¹¹ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne,

R⁴⁹ a R⁵⁰ sú rovnaké alebo rôzne a majú významy uvedené vyššie pre R¹⁴ a R¹⁵, a/alebo heterocyklény, uvádzané pod R³ a R⁴, vytvorené spoločne s dusíkovým atómom, sú prípadne substituované priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná raz až niekoľkokrát, rovnako alebo rôzne hydroxyskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, karboxyskupinou, cyklopropylovou, cyklopentylovou,

31452/H

247 cyklohexylovou alebo cykloheptylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo zvyškami vzorcov -SO3H, -NR⁵¹ R⁵² alebo P(O)OR⁵³OR⁵⁴, pričom

R⁵³ a R⁵⁴ sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R¹⁰ a/alebo je alkylová skupina prípadne substituovaná fenylovou skupinou, ktorá samotná môže byť raz až trikrát, rovnako alebo rôzne substituovaná atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -NR⁵¹ R⁵², pričom

R³ a R⁴ tvoria spoločne s dusíkovým atómom zvyšky vzorcov

O--N

CH₃

31452/H

248 alebo

R⁵ a R⁶ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 4 uhlíkovými atómami, a ich soli, N-oxidy a izomérne formy.

3. 2-fenylsubstituované imidazotriazinóny podľa nároku 1, všeobecného vzorca I, v ktorom

R² znamená priamu alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami,

R³ a R⁴ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkenylovú alebo alkoxylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami alebo priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec s až 6 uhlíkovými atómami, ktorý je pripadne prerušený kyslíkovým atómom a ktorý je pripadne raz až trikrát, rovnako alebo rôzne substituovaný hydroxylovou skupinou, atómom fluóru alebo chlóru, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami a/alebo zvyškami vzorcov -SO3H, -(A)a-NR⁷R⁸, -O-CO-NR⁷R⁸, -S(O)b-R⁹, -P(O)(OR¹⁰)(OR¹¹),

31452/H - 25.09.2000

249 pričom a a b sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 0 alebo 1,

A znamená zvyšok CO alebo SO2,

R⁷, R⁷, R⁸ a R⁸ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, alebo znamenajú cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, fenylovú, piperidinylovú a pyridylovú skupinu, pričom vyššie uvedené kruhové systémy sú prípadne raz až dvakrát, rovnako alebo rôzne substituované hydroxyskupinou, nitroskupinou, karboxyskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -(SO₂)_C-NR¹²R¹³, pričom c znamená číslo 0 alebo 1 a

R⁷, R⁷, R⁸ a R⁸ znamenajú metoxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne raz alebo dvakrát, rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, fenylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami alebo skupinou vzorca -(CO)_d-NR¹⁴R¹⁵, pričom

R⁷ a R⁸ a/alebo R⁷ a R⁸’ tvoria spoločne s dusíkovým atómom

31452/H

250 morfoľrnylový, piperidinylový alebo tiazolylový kruh alebo skupiny vzorcov

N=i t —N CH, . I______________I /-\ ^N\__y^s ch₃ -N alebo N —R^,e r¹⁶

pričom

R⁹ znamená metylovú skupinu a

R¹⁰ a R¹¹ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo metylovú alebo etylovú skupinu, a/alebo je u významu substituentov R³ a R⁴ uvádzaný alkylový reťazec pripadne substituovaný cyklopentylovou, cyklohexyl o vo u, cykloheptylovou, morfolinylovou, furylovou alebo tetrahydrofuranylovou skupinou alebo zvyškami vzorcov alebo pričom

31452/H

251 priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu až s 3 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne raz až dvakrát, rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atómami, pričom fenylová skupina a heterocyklény sú prípadne raz až trikrát, rovnako alebo rôzne substituované nitroskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, skupinou -SO3H, priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinou a/alebo zvyškom vzorca -SO₂NR¹⁸R¹⁹, pričom

R³ alebo R⁴ znamenajú skupinu vzorca -NR²⁰R²¹, pričom

R³ alebo R⁴ znamenajú adamantylovú skupinu alebo zvyšky vzorcov alebo znamenajú cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, fenylovú, morfolinylovú, oxazolylovú, tiazolylovú, chinolylovú, izoxazolylovú, pyridylovú, tetrahydrofuranylovú alebo tetrahydropyranylovú skupinu alebo zvyšky vzorcov

31452/H

252 pričom

R²² má významy uvedené u zvyšku R¹⁶ a je s ním rovnaký alebo rôzny, alebo znamená formylovú skupinu alebo acetylovú skupinu, pričom cykloalkylová skupina, fenylová skupina a/alebo heterocyklény sú prípadne raz až dvakrát, rovnako alebo rôzne substituované atómom fluóru alebo chlóru, triazolylovou skupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, nitroskupinou a/alebo skupinami vzorcov -SO₃H, -OR²³, (SO₂)_eNR²⁴R²⁵, -P(O)(OR²⁶)(OR²⁷), pričom e znamená číslo 0 alebo 1, R²³ znamená zvyšok vzorca cyklopropylovú, cyklopentylovú, cyklobutylovú alebo cyklohexylovú skupinu, vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná cyklopropylovou, cyklohexylovou, benzyloxylovou, tetrahydropyranylovou alebo priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami alebo fenylovou skupinou, ktorá samotná môže byť substituovaná raz až dvakrát, rovnako alebo rôzne metoxyskupinou, hydroxyskupinou alebo atómom fluóru alebo chlóru,

31452/H

253 a/alebo je alkylová skupina pripadne substituovaná zvyškami vzorcov

-CO-NR²⁸R²⁹ alebo -CO-R³⁰, pričom

R³⁰ znamená fenylovú alebo adamantylovú skupinu a

R²⁶ a R²⁷ majú významy uvedené vyššie pre R¹⁰ a R¹¹ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, a/alebo cykloalkylová skupina, fenylová skupina a/alebo heterocyklény sú prípadne substituované priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je pripadne substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, pyridylovou, pyrimidylovou, pyrolidinylovou, piperidinylovou, tetrahydrofuranylovou alebo triazolylovou skupinou alebo skupinami vzorcov -SO2-R³¹, P(O)(OR³²)(OR³³) alebo -NR^R³⁵, pričom

R³¹ znamená metylovú skupinu,

R³⁴ a R³⁵ tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolinylový, triazolylový alebo tiomorfolínový kruh alebo zvyšok vzorca —u n-R³⁶

31452/H

254 pričom

D znamená skupinu vzorca -CO alebo -SO_2|

31452/H

255

R³⁷ znamená zvyšok vzorca -(CO)i-E, pričom i znamená číslo 0 alebo 1 a

E znamená cyklopentylovú skupinu, benzylovú skupinu, fenylovú skupinu, pyridylovú, pyrimidylovú alebo furylovú skupinu, pričom vyššie uvedené kruhové systémy sú prípadne raz až dvakrát, rovnako alebo rôzne substituované nitroskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, skupinou -SO₃H, priamou alebo rozvetvenou alkoxyskupinou s až 3 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinou alebo zvyškom -SQjNR^R⁴⁵, pričom

E znamená zvyšky vzorcov —N N-CH alebo a heterocyklény, uvádzané pod R³ a R⁴, vytvorené spoločne s dusíkovým atómom, sú prípadne raz až trikrát, rovnako alebo rôzne, prípadne tiež geminálne, substituované hydroxyskupinou, formylovou skupinou, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou acylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami alebo skupinami vzorcov -P(O)(OR⁴⁶)(OR⁴⁷), =NR⁴⁸ alebo -(CO)jNR⁴⁹R⁵⁰, pričom

31452/H

256

R⁴⁹ a R⁵⁰ sú rovnaké alebo rôzne a majú významy uvedené vyššie pre R¹⁴ a R¹⁵, a/alebo heterocyklény, uvádzané pod R³ a R⁴, vytvorené spoločne s dusíkovým atómom, sú prípadne substituované priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná raz až trikrát, rovnako alebo rôzne hydroxyskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, karboxyskupinou, cyklopropylovou alebo cykloheptylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami alebo zvyškami vzorcov -SO3H, -NR⁵¹R⁵² alebo P(O)OR⁵³OR⁵⁴, pričom

R⁵³ a R⁵⁴ sú rovnaké alebo rôzne a majú význam uvedený vyššie pre R¹⁰a R¹¹, a/alebo je alkylová skupina prípadne substituovaná fenylovou skupinou, ktorá samotná môže byť raz až dvakrát, rovnako alebo rôzne substituovaná atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, metoxyskupinou alebo skupinou vzorca -NR⁵¹ R⁵²', pričom

31452/H

257 piperidinylovou, pyrolidinylovou alebo tetrazolylovou skupinou, pripojenými prípadne tiež cez N-funkciu, pričom kruhové systémy samotné môžu byť substituované hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami, alebo

R³ a R⁴ tvoria spoločne s dusíkovým atómom zvyšky vzorcov alebo

R⁵ a R⁶ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu s až 3 uhlíkovými atómami, a ich soli, N-oxidy a izomérne formy.

4. 2-fenylsubstituované imidazotriazinóny podľa nároku 1, všeobecného vzorca I, v ktorom

R¹ znamená metylovú alebo etylovú skupinu,

R² znamená etylovú alebo propylovú skupinu,

R a R sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec s až 5 uhlíkovými atómami, ktorý je prípadne až dvakrát, rovnako alebo rôzne substituovaný hydroxyskupinou alebo metoxyskupinou, alebo

R³ a R⁴ tvoria spoločne s dusíkovým atómom morfolinylový,

31452/H - 25.09.2000

258 tiomorfolinylový, pyrolidinylový alebo piperidinylový kruh alebo zvyšok vzorca — N\__ N -R³⁷ pričom

R³⁷ znamená vodíkový atóm, formylovú skupinu, priamu alebo rozvetvenú acylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 3 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne raz až dvakrát, rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou, karboxyskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou alebo alkoxykarbonylovou skupinou so vždy až 3 uhlíkovými atómami alebo skupinami vzorcov -(D)rNR³⁸R³⁹ alebo -P(O)(OR⁴²)(OR⁴³), pričom f znamená číslo 0 alebo 1,

D znamená skupinu vzorca -CO,

3fi 39

R a R sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,

R⁴⁶ a R⁴⁷ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, metylovú alebo etylovú skupinu,

31452/H

259 j znamená číslo 0 alebo 1 a

R⁴⁹ a R⁵⁰ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, a/alebo heterocyklény, uvádzané pod R³ a R⁴, vytvorené spoločne s dusíkovým atómom, sú prípadne substituované priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná raz až dvakrát, rovnako alebo rôzne hydroxyskupinou, karboxyskupinou alebo zvyškom vzorca P(O)OR⁵³OR⁵⁴, pričom

R⁵ znamená vodíkový atóm a

R⁶ znamená etoxyskupinu alebo propoxyskupinu, a ich soli, N-oxidy a izomérne formy.

5. 2-fenylsubstituované imidazotriazinóny podľa nároku 1, všeobecného vzorca I, vyskytujúce sa ako hydráty.

6. 2-fenylsubstituované imidazotriazinóny podľa nároku 1, všeobecného vzorca I, majúce nasledujúce štruktúry:

31452/H - 25.09.2000

260

31452/Η - 25.09.2000 i

261

31452/Η - 25.09.2000

262

31452/H - 25.09.2000

263

31452/Η - 25.09.2000

264

7. 2-fenylsubstituované imidazotriazinóny podľa nároku 1, všeobecného vzorca I, s nasledujúcou štruktúrou :

8. 2-fenylsubstituované imidazotriazinóny podľa nároku 1, vzorca I, s nasledujúcou štruktúrou:

všeobecného

9. 2-fenylsubstituované imidazotriazinóny podľa nároku 1, všeobecného vzorca I, na ošetrenie chorôb.

10. 2-fenylsubstituované imidazotriazinóny podľa nároku 5, na ošetrenie chorôb.

11. Spôsob výroby 2-fenylsubstituovaných imidazotriazinónov všeobecného vzorca I, podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa najprv zlúčeniny všeobecného vzorca II (H)

31452/H - 25.09.2000

I i

j 265 v ktorom majú R¹ a R² vyššie uvedený význam a

L znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, prevedú so zlúčeninami všeobecného vzorca III xHCI (Hl) v ktorom majú R⁵ a R⁶ vyššie uvedený význam, v dvojstupňovej reakcii v systémoch etylalkohol dichlóretán, na zlúčeniny všeobecného vzorca IV a fosforoxychlorid fosforitý/ (IV) v ktorom majú R¹, R², R⁵ a R® vyššie uvedený význam, v ďalšom kroku sa nechajú reagovať s kyselinou chlórsulfónovou na zlúčeniny všeobecného vzorca V (V) v ktorom majú R¹, R², R⁵ a R® vyššie uvedený význam,

31452/H - 25.09.2000

266 a nakoniec sa nechajú reagovať s amínmi všeobecného vzorca VI

12. Spôsob výroby 2-fenylsubstituovaných imidazotriazinónov všeobecného vzorca I, podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčeniny získané podľa nároku 11, kryštalizujú z vody, alebo vo vodu obsahujúcom rozpúšťadle.

13. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje aspoň jeden 2fenylsubstituovaný imidazotriazinón podľa nároku 1, ako i farmakologicky prijateľný formulačný prostriedok.

14. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje aspoň jeden 2fenylsubstituovaný imidazotriazinón podľa nároku 5, ako i farmakologicky prijateľný formulačný prostriedok.

15. Liečivo podľa nároku 13 na ošetrenie kardiovaskulárnych a cerebrovaskulárnych ochorení a/alebo ochorení urogenitálneho traktu.

16. Liečivo podľa nároku 14 na ošetrenie kardiovaskulárnych a cerebrovaskulárnych ochorení a/alebo ochorení urogenitálneho traktu.

17. Liečivo podľa nároku 13 na ošetrenie erektilnej dysfunkcie.

18. Liečivo podľa nároku 14 na ošetrenie erektilnej dysfunkcie.

19. Použitie 2-fenylsubstituovaných imidazotriazinónov podľa nároku 1 na výrobu liečiv.

20. Použitie 2-fenylsubstituovaných imidazotriazinónov podľa nároku 5 na výrobu liečiv.

21. Použitie podľa nároku 19, pričom liečivo pôsobí proti erektilnej dysfunkcii.

22. Použitie podľa nároku 20, pričom liečivo pôsobí proti erektilnej dysfunkcii.