RU2018118967A - Точечные мутации в устойчивых к ингибитору trk злокачественных опухолях и связанные с ними способы - Google Patents
Точечные мутации в устойчивых к ингибитору trk злокачественных опухолях и связанные с ними способы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2018118967A RU2018118967A RU2018118967A RU2018118967A RU2018118967A RU 2018118967 A RU2018118967 A RU 2018118967A RU 2018118967 A RU2018118967 A RU 2018118967A RU 2018118967 A RU2018118967 A RU 2018118967A RU 2018118967 A RU2018118967 A RU 2018118967A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pyrrolidin
- hepten
- fluoro
- carboxamide
- mutation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
- G01N33/57492—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving compounds localized on the membrane of tumor or cancer cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/50—Determining the risk of developing a disease
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Claims (959)
1. Способ лечения субъекта, имеющего злокачественную опухоль, включающий:
(a) введение одной или нескольких доз первого ингибитора Trk субъекту в течение некоторого периода времени;
(b) после (a), определение того, имеет ли клетка злокачественной опухоли в образце, полученном от субъекта, (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в положении аминокислот 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; и
(c) подвергание лечению, включающему одну или несколько доз второго ингибитора Trk или его фармацевтически приемлемой соли, субъекта, имеющего клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; или
(d) введение дополнительных доз первого ингибитора Trk субъекту, имеющему клетку злокачественной опухоли, не имеющую (i) точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, или (ii) точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, или (iii) точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705.
2. Способ по п.1, где первый ингибитор Trk выбран из группы, состоящей из: энтректиниба (N-[5-(3,5-дифторбензил)-1H-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидропиран-4-иламино)-бензамида); сульфата (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида; кабозантиниба ((N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида)); доватиниба (гидрата моно-2-гидроксипропаноата 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она); белизатиниба (4-фтор-N-(6-((4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил)метил)-1-((1s,4s)-4-(изопропилкарбамоил)циклогексил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)бензамида); ситраватиниба (N-(3-фтор-4-((2-(5-(((2-метоксиэтил)амино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-ил)окси)фенил)-N-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида); PLX7486; алтиратиниба (N-(4-((2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)окси)-2,5-дифторфенил)-N-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида); и AZD7451 ((S)-N-(1-(5-фторпиримидин-2-ил)этил)-3-(5-изопропокси-1H-пиразол-3-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-амина)).
3. Способ по п.1, где первый ингибитор Trk выбран из группы, состоящей из: энтректиниба (N-[5-(3,5-дифторбензил)-1H-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидропиран-4-иламино)-бензамида); и сульфата (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида.
4. Способ по любому из пп. 1-3, где второй ингибитор Trk выбран из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.02,6,07,12,023,27]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она; и
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей.
5. Способ по любому из пп. 1-4, где второй ингибитор Trk выбран из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
или их фармацевтически приемлемых солей.
6. Способ по любому из пп. 1-4, где второй ингибитор Trk выбран из группы, состоящей из:
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
или их фармацевтически приемлемых солей.
7. Способ по любому из пп. 1-4, где второй ингибитор Trk выбран из группы, состоящей из:
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
или их фармацевтически приемлемых солей.
8. Способ по любому из пп. 1-4, где второй ингибитор Trk выбран из группы, состоящей из:
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей
9. Способ по п.1, где первый ингибитор Trk представляет собой энтректиниб (N-[5-(3,5-дифторбензил)-1H-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидропиран-4-иламино)-бензамид); и второй ингибитор Trk выбран из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
или их фармацевтически приемлемых солей.
10. Способ по п.1, где первый ингибитор Trk представляет собой энтректиниб (N-[5-(3,5-дифторбензил)-1H-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидропиран-4-иламино)-бензамид); и второй ингибитор Trk выбран из группы, состоящей из:
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
или их фармацевтически приемлемых солей.
11. Способ по п.1, где первый ингибитор Trk представляет собой энтректиниб (N-[5-(3,5-дифторбензил)-1H-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидропиран-4-иламино)-бензамид); и второй ингибитор Trk выбран из группы, состоящей из:
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
или их фармацевтически приемлемых солей.
12. Способ по п.1, где первый ингибитор Trk представляет собой энтректиниб (N-[5-(3,5-дифторбензил)-1H-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидропиран-4-иламино)-бензамид); и второй ингибитор Trk выбран из группы, состоящей из:
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей.
13. Способ по п.1, где первый ингибитор Trk представляет собой сульфат (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида; и второй ингибитор Trk выбран из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
или их фармацевтически приемлемых солей.
14. Способ по п.1, где первый ингибитор Trk представляет собой сульфат (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида; и второй ингибитор Trk выбран из группы, состоящей из:
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
или их фармацевтически приемлемых солей.
15. Способ по п.1, где первый ингибитор Trk представляет собой сульфат (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида; и второй ингибитор Trk выбран из группы, состоящей из:
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
или их фармацевтически приемлемых солей.
16. Способ по п.1, где первый ингибитор Trk представляет собой сульфат (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида; и второй ингибитор Trk выбран из группы, состоящей из:
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2,02,6.07,12.023,27]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей.
17. Способ по любому из пп. 1-16, где стадия (c) дополнительно включает введение другого противоракового средства или проведение противораковой терапии.
18. Способ лечения субъекта, имеющего злокачественную опухоль, включающий:
(a) определение того, имеет ли клетка злокачественной опухоли в образце, полученном от субъекта, который имеет злокачественную опухоль, и которому ранее вводили одну или несколько доз первого ингибитора Trk, (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705;
(b) введение второго ингибитора Trk или второго лекарственного средства, не включающего первый ингибитор Trk со стадии (a) в качестве монотерапии, субъекту, имеющему клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; или
(c) введение дополнительных доз первого ингибитора Trk со стадии (a) субъекту, имеющему клетку злокачественной опухоли, не имеющую (i) точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, или (ii) точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, или (iii) точечную мутация в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705.
19. Способ по п.18, где стадия (b) включает введение одной или нескольких доз второго ингибитора Trk, где второй ингибитор Trk выбран из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11, 19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6,07,12,022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она; и
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей.
20. Способ по п.18 или 19, где стадия (b) дополнительно включает введение другого противоракового средства или проведение противораковой терапии.
21. Способ лечения субъекта, имеющего злокачественную опухоль, включающий:
идентификацию субъекта, имеющего клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; и
подвергание идентифицированного субъекта лечению, не включающему первый ингибитор Trk в качестве монотерапии.
22. Способ лечения субъекта, имеющего злокачественную опухоль, включающий:
идентификацию субъекта, имеющего клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; и
подвергание идентифицированного субъекта лечению, включающему одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она; и
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей.
23. Способ по п.22, где способ дополнительно включает введение другого противоракового средства или проведение противораковой терапии.
24. Способ лечения субъекта, идентифицированного как имеющего клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705, включающий подвергание субъекта лечению, не включающему первый ингибитор Trk в качестве монотерапии.
25. Способ лечения субъекта, идентифицированного как имеющего клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705, включающий подвергание субъекта лечению, включающему одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6,07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11, 19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она; и
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей.
26. Способ по п.25, где способ дополнительно включает введение другого противоракового средства или проведение противораковой терапии.
27. Способ лечения субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества лекарственного средства, не включающего первый ингибитор Trk в качестве монотерапии, субъекту, имеющему анамнез, показывающий, что субъект имеет клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705.
28. Способ лечения субъекта, включающий введение терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений, выбранных из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она; и
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей;
субъекту, имеющему анамнез, показывающий, что субъект имеет клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705.
29. Способ по п.28, где способ дополнительно включает введение другого противоракового средства или проведение противораковой терапии.
30. Способ выбора лечения для субъекта, имеющего злокачественную опухоль, включающий:
идентификацию субъекта, имеющего клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; и
выбор для идентифицированного субъекта лечения, не включающего первый ингибитор Trk в качестве монотерапии.
31. Способ выбора лечения для субъекта, имеющего злокачественную опухоль, включающий:
идентификацию субъекта, имеющего клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; и
выбор для идентифицированного субъекта лечения, включающего одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11, 19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она; и
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей.
32. Способ по п.31, где выбранное лечение дополнительно включает введение другого противоракового средства или проведение противораковой терапии.
33. Способ выбора лечения для субъекта, имеющего злокачественную опухоль, включающий:
выбор лечения, не включающего первый ингибитор Trk в качестве монотерапии, для субъекта, идентифицированного как имеющего клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705.
34. Способ выбора лечения для субъекта, имеющего злокачественную опухоль, включающий:
выбор лечения, включающего одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она; и
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей;
для субъекта, идентифицированного как имеющего клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705.
35. Способ по п.34, где выбранное лечение дополнительно включает введение другого противоракового средства или проведение противораковой терапии.
36. Способ выбора субъекта, имеющего злокачественную опухоль, для лечения, не включающего первый ингибитор Trk в качестве монотерапии, включающий:
идентификацию субъекта, имеющего клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; и
выбор идентифицированного субъекта для лечения, не включающего первый ингибитор Trk в качестве монотерапии.
37. Способ выбора субъекта, имеющего злокачественную опухоль, для лечения, включающего одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11, 19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она; и
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей;
включающий:
идентификацию субъекта, имеющего клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; и
выбор идентифицированного субъекта для лечения, включающего одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она; и
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей.
38. Способ по п.37, где выбранное лечение дополнительно включает введение другого противоракового средства или проведение противораковой терапии.
39. Способ выбора субъекта, имеющего злокачественную опухоль, для лечения, не включающего первый ингибитор Trk в качестве монотерапии, включающий:
выбор субъекта, идентифицированного как имеющего клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705, для лечения, не включающего первый ингибитор Trk в качестве монотерапии.
40. Способ выбора субъекта, имеющего злокачественную опухоль, для лечения, включающего одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она; и
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей;
включающий:
выбор субъекта, идентифицированного как имеющего клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705, для лечения, включающего одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она; и
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей.
41. Способ по п.40, где лечение дополнительно включает введение другого противоракового средства или проведение противораковой терапии.
42. Способ определения вероятности того, что субъект, имеющий злокачественную опухоль, будет иметь положительный ответ на лечение первым ингибитором Trk в качестве монотерапии, включающий:
определение того, имеет ли клетка злокачественной опухоли в образце, полученном от субъекта, (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; и
определение того, что субъект, имеющий клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705, имеет уменьшенную вероятность наличия положительного ответа на лечение первым ингибитором Trk в качестве монотерапии.
43. Способ определения вероятности того, что субъект, имеющий злокачественную опухоль, будет иметь положительный ответ на лечение, включающее одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она; и
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей;
включающий:
определение того, имеет ли клетка злокачественной опухоли в образце, полученном от субъекта, (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; и
определение того, что субъект, имеющий клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705, имеет увеличенную вероятность наличия положительного ответа на лечение, включающее одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11, 19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она; и
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей.
44. Способ определения вероятности того, что субъект, имеющий злокачественную опухоль, будет иметь положительный ответ на лечение первым ингибитором Trk в качестве монотерапии, включающий:
определение того, что субъект, имеющий клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705, имеет уменьшенную вероятность наличия положительного ответа на лечение первым ингибитором Trk в качестве монотерапии.
45. Способ определения вероятности того, что субъект, имеющий злокачественную опухоль, будет иметь положительный ответ на лечение, включающее одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11, 19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она; и
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей;
включающий:
определение того, что субъект, имеющий клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705, имеет увеличенную вероятность наличия положительного ответа на лечение, включающее одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11, 19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она; и
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей.
46. Способ прогнозирования эффективности лечения первым ингибитором Trk в качестве монотерапии у субъекта, имеющего злокачественную опухоль, включающий:
определение того, имеет ли клетка злокачественной опухоли в образце, полученном от субъекта, (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; и
определение того, что лечение первым ингибитором Trk в качестве монотерапии с меньшей вероятностью будет являться эффективным у субъекта, имеющего клетку злокачественной опухоли в образце, полученном от субъекта, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705.
47. Способ прогнозирования эффективности лечения лекарственным средством, включающим одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она; и
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей;
у субъекта, имеющего злокачественную опухоль, включающий:
определение того, имеет ли клетка злокачественной опухоли в образце, полученном от субъекта, (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; и
определение того, что лечение, включающее одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она; и
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей;
с большей вероятностью будет являться эффективным у субъекта, имеющего клетку злокачественной опухоли в образце, полученном от субъекта, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705.
48. Способ прогнозирования эффективности лечения первым ингибитором Trk в качестве монотерапии у субъекта, имеющего злокачественную опухоль, включающий:
определение того, что лечение первым ингибитором Trk в качестве монотерапии с меньшей вероятностью будет являться эффективным у субъекта, имеющего клетку злокачественной опухоли в образце, полученном от субъекта, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705.
49. Способ прогнозирования эффективности лечения, включающего одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она; и
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей;
у субъекта, имеющего злокачественную опухоль, включающий:
определение того, что лечение, включающее одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она; и
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей;
с большей вероятностью будет являться эффективным у субъекта, имеющего клетку злокачественной опухоли в образце, полученном от субъекта, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705.
50. Способ лечения субъекта, имеющего злокачественную опухоль, включающий:
(a) введение одной или нескольких доз первого ингибитора Trk субъекту в течение некоторого периода времени;
(b) после (a), определение того, имеет ли клетка злокачественной опухоли в образце, полученном от субъекта, (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; и
(c) введение второго ингибитора Trk или второго лекарственного средства, не включающего первый ингибитор Trk со стадии (a) в качестве монотерапии, субъекту, имеющему клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; или
(d) введение дополнительных доз ингибитора Trk со стадии (a) субъекту, имеющему клетку злокачественной опухоли, не имеющую (i) точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, или (ii) точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, или (iii) точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705.
51. Способ по п.50, где первый ингибитор Trk со стадии (a) выбран из группы, состоящей из энтректиниба (N-[5-(3,5-дифторбензил)-1H-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидропиран-4-иламино)-бензамид); сульфата (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида; кабозантиниба ((N-(4-((6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси)фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида)); доватиниба (гидрата моно-2-гидроксипропаноата 4-амино-5-фтор-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1H)-она); белизатиниба (4-фтор-N-(6-((4-(2-гидроксипропан-2-ил)пиперидин-1-ил)метил)-1-((1s,4s)-4-(изопропилкарбамоил)циклогексил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)бензамида); ситраватиниба (N-(3-фтор-4-((2-(5-(((2-метоксиэтил)амино)метил)пиридин-2-ил)тиено[3,2-b]пиридин-7-ил)окси)фенил)-N-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида); PLX7486; алтиратиниба (N-(4-((2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)окси)-2,5-дифторфенил)-N-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида); и AZD7451 ((S)-N-(1-(5-фторпиримидин-2-ил)этил)-3-(5-изопропокси-1H-пиразол-3-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-амина)).
52. Способ выбора лечения для субъекта, имеющего злокачественную опухоль, включающий:
(a) введение одной или нескольких доз первого ингибитора Trk субъекту в течение некоторого периода времени;
(b) после (a), определение того, имеет ли клетка злокачественной опухоли в образце, полученном от субъекта, (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; и
(c) выбор второго ингибитора Trk или лечения, не включающего ингибитор Trk со стадии (a) в качестве монотерапии, для субъекта, имеющего клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; или
(d) выбор дополнительных доз первого ингибитора Trk со стадии (a) для субъекта, имеющего клетку злокачественной опухоли, не имеющую (i) точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, или (ii) точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, или (iii) точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705.
53. Способ выбора лечения для субъекта, имеющего злокачественную опухоль, включающий:
(a) введение одной или нескольких доз первого ингибитора Trk субъекту в течение некоторого периода времени;
(b) после (a), определение того, имеет ли клетка злокачественной опухоли в образце, полученном от субъекта, (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; и
(c) выбор лечения, включающего одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11, 19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она; и
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей;
для субъекта, имеющего клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; или
(d) выбор дополнительных доз первого ингибитора Trk для субъекта, имеющего клетку злокачественной опухоли, не имеющую (i) точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, или (ii) точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, или (iii) точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705.
54. Способ выбора лечения для субъекта, имеющего злокачественную опухоль, включающий:
(a) введение одной или нескольких доз первого ингибитора Trk субъекту в течение некоторого периода времени;
(b) после (a), определение того, имеет ли клетка злокачественной опухоли в образце, полученном от субъекта, (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; и
(c) выбор лечения, включающего одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.02,6,07,12.023,27]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она; и
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей;
и другое противораковое средство или противораковую терапию для субъекта, имеющего клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; или
(d) выбор дополнительных доз первого ингибитора Trk для субъекта, имеющего клетку злокачественной опухоли, не имеющую (i) точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, или (ii) точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, или (iii) точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705.
55. Способ выбора лечения для субъекта, имеющего злокачественную опухоль, включающий:
(a) определение того, имеет ли клетка злокачественной опухоли в образце, полученном от субъекта, который имеет злокачественную опухоль, и которому ранее вводили одну или несколько доз первого ингибитора Trk, (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705;
(b) выбор второго ингибитора Trk или лечения, не включающего первый ингибитор Trk со стадии (a) в качестве монотерапии, для субъекта, имеющего клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; или
(c) выбор дополнительных доз первого ингибитора Trk со стадии (a) для субъекта, имеющего клетку злокачественной опухоли, не имеющую (i) точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, или (ii) точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, или (iii) точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705.
56. Способ выбора лечения для субъекта, имеющего злокачественную опухоль, включающий:
(a) определение того, имеет ли клетка злокачественной опухоли в образце, полученном от субъекта, который имеет злокачественную опухоль, и которому ранее вводили одну или несколько доз первого ингибитора Trk, (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705;
(b) выбор лечения, включающего одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11, 19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она; и
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей;
для субъекта, имеющего клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; или
(c) выбор дополнительных доз первого ингибитора Trk для субъекта, имеющего клетку злокачественной опухоли, не имеющую (i) точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, или (ii) точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, или (iii) точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705.
57. Способ выбора лечения для субъекта, имеющего злокачественную опухоль, включающий:
(a) определение того, имеет ли клетка злокачественной опухоли в образце, полученном от субъекта, который имеет злокачественную опухоль, и которому ранее вводили одну или несколько доз первого ингибитора Trk, (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705;
(b) выбор лечения, включающего одно или несколько соединений, выбранных из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11, 19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она; и
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей;
и другое противораковое средство или противораковую терапию для субъекта, имеющего клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; или
(c) выбор дополнительных доз первого ингибитора Trk для субъекта, имеющего клетку злокачественной опухоли, не имеющую (i) точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, или (ii) точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, или (iii) точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705.
58. Способ по любому из пп. 1-57, где злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из: аденокарциномы, адренокортикальной карциномы, нейробластомы надпочечника, плоскоклеточной карциномы ануса, аденокарциномы апендикса, уротелиальной карциномы мочевого пузыря, аденокарциномы желчных протоков, карциномы мочевого пузыря, уротелиальной карциномы мочевого пузыря, хордомы кости, хронического лимфоцитарного лейкоза костного мозга, острого не лимфоцитарного миелоцитарного лейкоза костного мозга, лимфопролиферативного заболевания костного мозга, множественной миеломы костного мозга, саркомы кости, астроцитомы головного мозга, глиобластомы головного мозга, медуллобластомы головного мозга, менингиомы головного мозга, олигодендроглиомы головного мозга, аденокистозной карциномы молочной железы, карциномы молочной железы, карциномы протоков молочной железы in situ, инвазивной карциномы протоков молочной железы, инвазивной лобулярной карциномы молочной железы, метапластической карциномы молочной железы, нейроэндокринной карциномы шейки матки, плоскоклеточной карциномы шейки матки, аденокарциномы ободочной кишки, карциноидной опухоли ободочной кишки, аденокарциномы двенадцатиперстной кишки, эндометриоидной опухоли, аденокарциномы пищевода, внутриглазной меланомы, внутриглазной плоскоклеточной карциномы, карциномы слезных протоков глаза, серозной карциномы фаллопиевой трубы, аденокарциномы желчного пузыря, гломусной опухоли желчного пузыря, аденокарциномы желудочно-пищеводного соединения, аденокистозной карциномы головы и шеи, карциномы головы и шеи, нейробластомы головы и шеи, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, хромофорной карциномы почки, медуллярной карциномы почки, почечноклеточного рака, папиллярной карциномы почки, саркоматоидной карциномы почки, уротелиальной карциномы почки, лимфоцитарного лейкоза, холангиокарциномы печени, печеночноклеточной карциномы, аденокарциномы легких, аденосквамозной карциномы легких, атипичного карциноида легких, карциносаркомы легких, крупноклеточной нейроэндокринной карциномы легких, немелкоклеточной карциномы легких, саркомы легких, саркоматоидной карциномы легких, мелкоклеточной карциномы легких, недифференцированной мелкоклеточной карциномы легких, плоскоклеточной карциномы легких, диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы лимфатических узлов, фолликулярной лимфомы лимфатических узлов, медиастинальной В-клеточной лимфомы лимфатических узлов, плазмобластной лимфомы лимфатических узлов, аденокарциномы легких, фолликулярной лимфомы, неходжскинской лимфомы, недифференцированной карциномы носоглотки и околоносовых пазух, карциномы яичников, карциносаркомы яичников, светлоклеточной карциномы яичников, эпителиальной карциномы яичников, гранулезоклеточной опухоли яичников, серозной карциномы яичников, карциномы поджелудочной железы, аденокарциномы протоков поджелудочной железы, нейроэндокринной карциномы поджелудочной железы, перитонеальной мезотелиомы, перитонеальной серозной карциномы, хориокарциномы плаценты, мезотелиомы плевры, ацинарной аденокарциномы предстательной железы, карциномы предстательной железы, аденокарциномы прямой кишки, плоскоклеточной карциномы прямой кишки, аднексальной карциномы кожи, базальноклеточной карциномы кожи, меланомы кожи, карциномы кожи из клеток Меркеля, плоскоклеточной карциномы кожи, аденокарциномы тонкого кишечника, стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (GIST) с локализацией в тонком кишечнике, ангиосаркомы мягких тканей, саркомы Юинга мягких тканей, гемангиоэндотелиомы мягких тканей, воспалительной миофибробластической опухоли мягких тканей, лейомиосаркомы мягких тканей, липосаркомы мягких тканей, нейробластомы мягких тканей, параганглиомы мягких тканей, опухоли из периваскулярных эпителиоидных клеток мягких тканей, саркомы мягких тканей, синовиальной саркомы мягких тканей, аденокарциномы желудка, аденокарциномы желудка диффузного типа, аденокарциномы желудка кишечного типа, аденокарциномы желудка кишечного типа, лейомиосаркомы желудка, карциномы тимуса, лимфоцитарной тимомы, папиллярной карциномы щитовидной железы, неизвестной первичной аденокарциномы, неизвестной первичной карциномы, неизвестного первичного злокачественного новообразования, неизвестной первичной меланомы, неизвестной первичной саркоматоидной карциномы, неизвестной первичной плоскоклеточной карциномы, неизвестной недифференцированной нейроэндокринной карциномы, неизвестной первичной недифференцированной мелкоклеточной карциномы, карциносаркомы матки, эндометриальной аденокарциномы матки, эндометриальной эндометриоидной аденокарциномы матки, папиллярной серозной эндометриальной аденокарциномы матки и лейомиосаркомы матки.
59. Способ по любому из пп. 1-58, где субъекта ранее идентифицировали или диагностировали как имеющего злокачественную опухоль.
60. Способ определения для субъекта риска развития устойчивой к ингибитору Trk злокачественной опухоли, включающий:
определение того, имеет ли клетка в образце, полученном от субъекта, (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; и
идентификацию субъекта, имеющего клетку, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705, как имеющего увеличенную вероятность развития устойчивой к ингибитору Trk злокачественной опухоли.
61. Способ определения для субъекта риска развития устойчивой к ингибитору Trk злокачественной опухоли, включающий:
идентификацию субъекта, имеющего клетку, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705, как имеющего увеличенную вероятность развития устойчивой к ингибитору Trk злокачественной опухоли.
62. Способ определения присутствия устойчивой к ингибитору Trk злокачественной опухоли у субъекта, включающий:
определение того, имеет ли клетка злокачественной опухоли в образце, полученном от субъекта, (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; и
определение того, что субъект, имеющий клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705, имеет устойчивую к ингибитору Trk злокачественную опухоль.
63. Способ определения присутствия устойчивой к ингибитору Trk злокачественной опухоли у субъекта, включающий:
определение того, что субъект, имеющий клетку злокачественной опухоли, имеющую (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705, имеет устойчивую к ингибитору Trk злокачественную опухоль.
64. Способ по любому из пп. 60-63, где подозревают, что субъект имеет злокачественную опухоль.
65. Способы по любому из пп. 60-63, где субъект имеет один или несколько симптомов злокачественной опухоли.
66. Способы по любому из пп. 60-63, где субъекта ранее идентифицировали или диагностировали как имеющего злокачественную опухоль.
67. Способ по любому из пп. 60-66, где злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из: аденокарциномы, адренокортикальной карциномы, нейробластомы надпочечника, плоскоклеточной карциномы ануса, аденокарциномы апендикса, уротелиальной карциномы мочевого пузыря, аденокарциномы желчных протоков, карциномы мочевого пузыря, уротелиальной карциномы мочевого пузыря, хордомы кости, хронического лимфоцитарного лейкоза костного мозга, острого не лимфоцитарного миелоцитарного лейкоза костного мозга, лимфопролиферативного заболевания костного мозга, множественной миеломы костного мозга, саркомы кости, астроцитомы головного мозга, глиобластомы головного мозга, медуллобластомы головного мозга, менингиомы головного мозга, олигодендроглиомы головного мозга, аденокистозной карциномы молочной железы, карциномы молочной железы, карциномы протоков молочной железы in situ, инвазивной карциномы протоков молочной железы, инвазивной лобулярной карциномы молочной железы, метапластической карциномы молочной железы, нейроэндокринной карциномы шейки матки, плоскоклеточной карциномы шейки матки, аденокарциномы ободочной кишки, карциноидной опухоли ободочной кишки, аденокарциномы двенадцатиперстной кишки, эндометриоидной опухоли, аденокарциномы пищевода, внутриглазной меланомы, внутриглазной плоскоклеточной карциномы, карциномы слезных протоков глаза, серозной карциномы фаллопиевой трубы, аденокарциномы желчного пузыря, гломусной опухоли желчного пузыря, аденокарциномы желудочно-пищеводного соединения, аденокистозной карциномы головы и шеи, карциномы головы и шеи, нейробластомы головы и шеи, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, хромофорной карциномы почки, медуллярной карциномы почки, почечноклеточного рака, папиллярной карциномы почки, саркоматоидной карциномы почки, уротелиальной карциномы почки, лимфоцитарного лейкоза, холангиокарциномы печени, печеночноклеточной карциномы, аденокарциномы легких, аденосквамозной карциномы легких, атипичного карциноида легких, карциносаркомы легких, крупноклеточной нейроэндокринной карциномы легких, немелкоклеточной карциномы легких, саркомы легких, саркоматоидной карциномы легких, мелкоклеточной карциномы легких, недифференцированной мелкоклеточной карциномы легких, плоскоклеточной карциномы легких, диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы лимфатических узлов, фолликулярной лимфомы лимфатических узлов, медиастинальной В-клеточной лимфомы лимфатических узлов, плазмобластной лимфомы лимфатических узлов, аденокарциномы легких, фолликулярной лимфомы, неходжскинской лимфомы, недифференцированной карциномы носоглотки и околоносовых пазух, карциномы яичников, карциносаркомы яичников, светлоклеточной карциномы яичников, эпителиальной карциномы яичников, гранулезоклеточной опухоли яичников, серозной карциномы яичников, карциномы поджелудочной железы, аденокарциномы протоков поджелудочной железы, нейроэндокринной карциномы поджелудочной железы, перитонеальной мезотелиомы, перитонеальной серозной карциномы, хориокарциномы плаценты, мезотелиомы плевры, ацинарной аденокарциномы предстательной железы, карциномы предстательной железы, аденокарциномы прямой кишки, плоскоклеточной карциномы прямой кишки, аднексальной карциномы кожи, базальноклеточной карциномы кожи, меланомы кожи, карциномы кожи из клеток Меркеля, плоскоклеточной карциномы кожи, аденокарциномы тонкого кишечника, стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (GIST) с локализацией в тонком кишечнике, ангиосаркомы мягких тканей, саркомы Юинга мягких тканей, гемангиоэндотелиомы мягких тканей, воспалительной миофибробластической опухоли мягких тканей, лейомиосаркомы мягких тканей, липосаркомы мягких тканей, нейробластомы мягких тканей, параганглиомы мягких тканей, опухоли из периваскулярных эпителиоидных клеток мягких тканей, саркомы мягких тканей, синовиальной саркомы мягких тканей, аденокарциномы желудка, аденокарциномы желудка диффузного типа, аденокарциномы желудка кишечного типа, аденокарциномы желудка кишечного типа, лейомиосаркомы желудка, карциномы тимуса, лимфоцитарной тимомы, папиллярной карциномы щитовидной железы, неизвестной первичной аденокарциномы, неизвестной первичной карциномы, неизвестного первичного злокачественного новообразования, неизвестной первичной меланомы, неизвестной первичной саркоматоидной карциномы, неизвестной первичной плоскоклеточной карциномы, неизвестной недифференцированной нейроэндокринной карциномы, неизвестной первичной недифференцированной мелкоклеточной карциномы, карциносаркомы матки, эндометриальной аденокарциномы матки, эндометриальной эндометриоидной аденокарциномы матки, папиллярной серозной эндометриальной аденокарциномы матки и лейомиосаркомы матки.
68. Способ по п.60, где стадия определения того, имеет ли клетка в образце, полученном от субъекта, (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705, включает проведение анализа для определения присутствия по меньшей мере одной точечной мутации в гене NTRK1 и/или по меньшей мере одной точечной мутации в гене NTRK2, и/или по меньшей мере одной точечной мутации в гене NTRK3 в клетке в образце.
69. Способ по п.62, где стадия определения того, имеет ли клетка злокачественной опухоли в образце, полученном от субъекта, (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705, включает проведение анализа для определения присутствия по меньшей мере одной точечной мутации в гене NTRK1 и/или по меньшей мере одной точечной мутации в гене NTRK2, и/или по меньшей мере одной точечной мутации в гене NTRK3 в клетке злокачественной опухоли в образце.
70. Способ по п.68 или 69, где анализ выбран из группы, состоящей из: электрофореза в денатурирующем градиентном геле (DGGE), электрофореза в геле с градиентом температур (TGGE), капиллярного электрофореза с градиентом температур, анализа одноцепочечного конформационного полиморфизма, анализа молекулярных маяков, анализа динамической гибридизации, анализа на основе ПЦР, денатурирующей высокоэффективной жидкостной хроматографии.
71. Способ по п.68 или 69, где анализ включает секвенирование фрагмента гена NTRK1, содержащего по меньшей мере одну точечную мутацию.
72. Способ по п.60 или 61, дополнительно включающий подтверждение диагноза устойчивой к ингибитору Trk злокачественной опухоли у субъекта, определенного как имеющего увеличенную вероятность развития устойчивой к ингибитору Trk злокачественной опухоли.
73. Способ по любому из пп. 1-72, где белок TrkA содержит одну или несколько из следующих аминокислотных замен: G517R, A542V, V573M, F589L, F589C, G595S, G595R, D596V, F600L, F646V, C656Y, C656F, L657V, G667S, G667C и Y676S, и/или белок TrkB содержит одну или несколько из следующих аминокислотных замен: G545R, A570V, Q596E, Q596P, V601G, F617L, F617C, F617I, G623S, G623R, D624V, R630K, C682Y, C682F, L683V, G693S и G713S, и/или белок TrkC содержит одну или несколько из следующих аминокислотных замен G545R, A570V, F617L, G623R, D624V, C685Y, C685F, L686V и G696A.
74. Способ ингибирования активности киназы Trk в клетке млекопитающего, включающий:
определение того, что клетка млекопитающего содержит (i) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK1, приводящую к экспрессии белка TrkA, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676, и/или (ii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK2, приводящую к экспрессии белка TrkB, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702, и/или (iii) по меньшей мере одну точечную мутацию в гене NTRK3, приводящую к экспрессии белка TrkC, содержащего мутацию в одном или нескольких положении(положениях) аминокислот, выбранных из группы, состоящей из: 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705; и
приведение клетки млекопитающего в контакт с одним или несколькими соединениями, выбранными из группы, состоящей из:
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)мочевины;
(R)-1-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-метилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-1-(2-гидроксиэтил)-1-метилмочевины;
(R)-N-(6-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-3-(5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-1,1-диметилмочевины;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(2-хлор-5-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидрокси-3-метилазетидин-1-карбоксамида;
(R)-N-(5-(2-(3-фторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксамида;
(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-N-циклопропил-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-метоксипиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(R)-5-(2-(5-фторпиридин-3-ил)пирролидин-1-ил)-N-(1-метилциклопропил)пиразолo[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15R)-9-фтор-15-гидрокси-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло-[17.5.2.02,6.07,12.022,26]-гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,11,18,22,23,26-гексаазапентацикло[18.5.2.02,6.07,12.023,27]-гептакоза-1(26),7,9,11,20(27),21,24-гептен-19-она;
(6R)-9-фтор-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R)-12-окса-2,16,20,21,24,26-гексаазапентацикло[16.5.2.17,11.02,6.021,25]-гексакоза-1(24),7(26),8,10,18(25),19,22-гептен-17-она;
1-[(6R)-9-фтор-13-окса-2,16,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-16-ил]этан-1-она;
(6R)-9-фтор-13,16-диокса-2,11,20,21,24-пентаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]-пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
(6R)-9,15,15-трифтор-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,13S)-9-фтор-13-метил-2,11,15,19,20,23-гексаазапентацикло[15.5.2.17,11.02,6.020,24]пентакоза-1(23),7,9,17(24),18,21-гексен-16,25-диона;
(6R)-9-фтор-15,15-диметил-13-окса-2,11,17,21,22,25-гексаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7,9,11,19(26),20,23-гептен-18-она;
(15S)-4,4,9-трифтор-15-гидрокси-13-окса-2,17,21,22,25-пентаазапентацикло[17.5.2.02,6.07,12.022,26]гексакоза-1(25),7(12),8,10,19(26),20,23-гептен-18-она;
(6R,15S)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она; и
(6R,15R)-9-фтор-15-метил-2,11,16,20,21,24-гексаазапентацикло[16.5.2.02,6.07,12.021,25]пентакоза-1(24),7,9,11,18(25),19,22-гептен-17-она;
или их фармацевтически приемлемых солей.
75. Набор, содержащий:
один или несколько зондов, каждый из которых специфически гибридизуется с фрагментом гена NTRK1, кодирующим мутацию в одном из положений аминокислот 517, 542, 568, 573, 589, 595, 599, 600, 602, 646, 656, 657, 667 и 676 в белке TrkA; и/или
один или несколько зондов, каждый из которых специфически гибридизуется с фрагментом гена NTRK2, кодирующим мутацию в одном из положений аминокислот 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 672, 682, 683, 693 и 702 в белке TrkB; и/или
один или несколько зондов, каждый из которых специфически гибридизуется с фрагментом гена NTRK3, кодирующим мутацию в одном из положений аминокислот 545, 570, 596, 601, 617, 623, 624, 628, 630, 675, 685, 686, 696 и 705 в белке TrkC.
76. Набор по п.75, где набор содержит:
один или несколько зондов, каждый из которых специфически гибридизуется с фрагментом гена NTRK1, кодирующим мутацию, выбранную из группы, состоящей из: G517R, A542V, V573M, F589L, F589C, G595S, G595R, D596V, F600L, F646V, C656Y, C656F, L657V, G667S, G667C и Y676S, в белке TrkA; и/или
один или несколько зондов, каждый из которых специфически гибридизуется с фрагментом гена NTRK2, кодирующим мутацию, выбранную из группы, состоящей из: G545R, A570V, Q596E, Q596P, V601G, F617L, F617C, F617I, G623S, G623R, D624V, R630K, C682Y, C682F, L683V, G693S и G713S, в белке TrkB; и/или
один или несколько зондов, каждый из которых специфически гибридизуется с фрагментом гена NTRK3, кодирующим мутацию, выбранную из группы, состоящей из: G545R, A570V, F617L, G623R, D624V, C685Y, C685F, L686V и G696A, в белке TrkC.
77. Набор по п.75 или 76, где один или несколько зондов являются меченными поддающимся детекции зондом.
78. Набор по пп. 75-77, где один или несколько зондов являются ковалентно присоединенными к субстрату.
79. Набор по п.78, где субстрат представляет собой пленку, планшет или бусину.
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562246580P | 2015-10-26 | 2015-10-26 | |
US62/246,580 | 2015-10-26 | ||
US201662287778P | 2016-01-27 | 2016-01-27 | |
US62/287,778 | 2016-01-27 | ||
US201662323586P | 2016-04-15 | 2016-04-15 | |
US62/323,586 | 2016-04-15 | ||
PCT/US2016/058951 WO2017075107A1 (en) | 2015-10-26 | 2016-10-26 | Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2018118967A true RU2018118967A (ru) | 2019-12-04 |
RU2018118967A3 RU2018118967A3 (ru) | 2020-03-02 |
RU2744852C2 RU2744852C2 (ru) | 2021-03-16 |
Family
ID=57249914
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018118967A RU2744852C2 (ru) | 2015-10-26 | 2016-10-26 | Точечные мутации в устойчивых к ингибитору trk злокачественных опухолях и связанные с ними способы |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US10724102B2 (ru) |
EP (1) | EP3368039A1 (ru) |
JP (1) | JP2018534296A (ru) |
KR (1) | KR20180102544A (ru) |
CN (1) | CN108697708A (ru) |
AU (1) | AU2016344058A1 (ru) |
BR (1) | BR112018008357A2 (ru) |
CA (1) | CA3003153A1 (ru) |
CL (1) | CL2018001110A1 (ru) |
IL (1) | IL258877A (ru) |
MX (1) | MX2018005087A (ru) |
PH (1) | PH12018500902A1 (ru) |
RU (1) | RU2744852C2 (ru) |
SG (1) | SG11201803438XA (ru) |
SV (1) | SV2018005677A (ru) |
TN (2) | TN2019000271A1 (ru) |
WO (1) | WO2017075107A1 (ru) |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2738026C (en) | 2008-09-22 | 2017-01-24 | Array Biopharma Inc. | Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds as trk kinase inhibitors |
SI3106463T1 (en) | 2008-10-22 | 2018-08-31 | Array Biopharma, Inc. | Compounds of substituted pyrazolo (1,5-) pyrimidine as inhibitors of TRK kinase |
AR077468A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-08-31 | Array Biopharma Inc | Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa |
CN105693720B (zh) | 2010-05-20 | 2019-01-18 | 阵列生物制药公司 | 作为trk激酶抑制剂的大环化合物 |
CA2890207A1 (en) | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Foundation Medicine, Inc. | Novel ntrk1 fusion molecules and uses thereof |
EP3939614A1 (en) | 2013-01-18 | 2022-01-19 | Foundation Medicine, Inc. | Methods of treating cholangiocarcinoma |
EP3572416B1 (en) | 2014-01-24 | 2022-09-21 | Turning Point Therapeutics, Inc. | Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases |
TWI672141B (zh) | 2014-02-20 | 2019-09-21 | 美商醫科泰生技 | 投予ros1突變癌細胞之分子 |
KR102649887B1 (ko) | 2014-11-16 | 2024-03-22 | 어레이 바이오파마 인크. | (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-디플루오로페닐)-피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 히드로겐 술페이트의 결정질 형태 |
MX2017017097A (es) | 2015-07-02 | 2018-05-23 | Tp Therapeutics Inc | Macrociclos diarílicos quirales como moduladores de proteínas quinasas. |
CN108697708A (zh) | 2015-10-26 | 2018-10-23 | 洛克索肿瘤学股份有限公司 | Trk抑制剂抗性癌症中的点突变以及与此相关的方法 |
MX2018007266A (es) * | 2015-12-18 | 2018-11-09 | Ignyta Inc | Combinaciones para el tratamiento del cancer. |
US10045991B2 (en) | 2016-04-04 | 2018-08-14 | Loxo Oncology, Inc. | Methods of treating pediatric cancers |
GEP20227339B (en) | 2016-04-04 | 2022-01-25 | Loxo Oncology Inc | Liquid formulations of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydro-xypyrrolidine-1-carboxamide |
MX2018014116A (es) | 2016-05-18 | 2019-12-11 | Array Biopharma Inc | Procesos para la preparacion de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil )pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirroli din-1-carboxamida y sales del mismo. |
JOP20190092A1 (ar) * | 2016-10-26 | 2019-04-25 | Array Biopharma Inc | عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها |
JOP20190213A1 (ar) | 2017-03-16 | 2019-09-16 | Array Biopharma Inc | مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1 |
EP3654952A1 (en) | 2017-07-19 | 2020-05-27 | Ignyta, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising entrectinib |
WO2019077506A1 (en) | 2017-10-17 | 2019-04-25 | Ignyta, Inc. | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND SOLID GALENIC FORMS |
EP3700576A1 (en) * | 2017-10-26 | 2020-09-02 | Array Biopharma Inc. | Formulations of a macrocyclic trk kinase inhibitor |
KR102447084B1 (ko) * | 2017-11-10 | 2022-09-23 | 앤젝스 파마수티컬, 인크. | Trk 키나제 억제제로서의 거대 고리 화합물 및 그의 용도 |
CN109456331B (zh) | 2017-12-22 | 2020-06-05 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 一种取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物及其药物组合物及用途 |
EP3744723B1 (en) * | 2018-01-23 | 2023-10-18 | Shenzhen TargetRx, Inc. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine macrocyclic compound |
TW201932472A (zh) * | 2018-01-30 | 2019-08-16 | 大陸商上海吉倍生物技術有限公司 | 具有大環分子結構的化合物及其用途 |
JP2021518532A (ja) * | 2018-03-16 | 2021-08-02 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー | がんにおける治療薬に対する応答の分析 |
BR112020019399A2 (pt) * | 2018-03-28 | 2021-01-05 | Fochon Pharmaceuticals, Ltd. | Compostos macrocíclicos como inibidores de trk quinases |
WO2019191659A1 (en) * | 2018-03-29 | 2019-10-03 | Loxo Oncology, Inc. | Treatment of trk-associated cancers |
EP3770161B1 (en) * | 2018-04-16 | 2022-08-24 | Shenzhen TargetRx, Inc. | Di(hetero)aryl macrocyclic compound for inhibiting protein kinase activity |
CN110577532B (zh) * | 2018-06-08 | 2022-06-03 | 江苏威凯尔医药科技有限公司 | 原肌球蛋白受体激酶抑制剂及其制备方法和应用 |
WO2019233461A1 (zh) * | 2018-06-08 | 2019-12-12 | 江苏威凯尔医药科技有限公司 | 原肌球蛋白受体激酶抑制剂及其制备方法和应用 |
CN110627812B (zh) | 2018-06-25 | 2022-10-11 | 北京诺诚健华医药科技有限公司 | 作为trk抑制剂的杂环化合物 |
WO2020048455A1 (zh) | 2018-09-03 | 2020-03-12 | 泰励生物科技(上海)有限公司 | 用作抗癌药的trk抑制剂 |
BR112021007679A2 (pt) | 2018-10-22 | 2021-07-27 | Esker Therapeutics, Inc | inibidores de tyk2 e seus usos |
CN111171049B (zh) * | 2018-11-09 | 2021-06-04 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 酪氨酸激酶抑制剂及其用途 |
CN109232582B (zh) * | 2018-11-28 | 2021-02-05 | 安礼特(上海)医药科技有限公司 | 拉洛替尼硫酸氢盐晶型及其制备和应用 |
CN109628425A (zh) * | 2019-01-02 | 2019-04-16 | 周越 | 一种人原肌球蛋白受体激酶a突变体及应用 |
US20220243280A1 (en) * | 2019-05-24 | 2022-08-04 | Foundation Medicine, Inc. | Ntrk fusion molecules and uses thereof |
CN110643672A (zh) * | 2019-10-15 | 2020-01-03 | 西安交通大学 | 高表达TrkB作为新型靶点在抑制胰腺癌转移方面的医药用途 |
CN111138437B (zh) * | 2019-12-04 | 2021-03-05 | 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 | 取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶氨基酸衍生物及其用途 |
CN112979646B (zh) * | 2021-03-08 | 2022-01-14 | 北京富龙康泰生物技术有限公司 | 一种咪唑并吡啶类衍生物 |
CN113072564A (zh) * | 2021-03-23 | 2021-07-06 | 南京奥利墨斯医药科技有限公司 | 一种杂芳环类化合物及其用途 |
CN117427079A (zh) * | 2022-07-20 | 2024-01-23 | 广州嘉越医药科技有限公司 | 含氰基取代的大环类化合物的用途 |
Family Cites Families (260)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ234143A (en) | 1989-06-28 | 1991-10-25 | Mcneil Ppc Inc | Aqueous pharmaceutical suspension formulation for administering substantially insoluble pharmaceutical agents |
PT731795E (pt) | 1993-11-30 | 2000-05-31 | Searle & Co | Pirazolilbenzenossulfonamidas para o tratamento de inflamacoes |
US5877016A (en) | 1994-03-18 | 1999-03-02 | Genentech, Inc. | Human trk receptors and neurotrophic factor inhibitors |
US5844092A (en) | 1994-03-18 | 1998-12-01 | Genentech, Inc. | Human TRK receptors and neurotrophic factor inhibitors |
US5430021A (en) | 1994-03-18 | 1995-07-04 | Pharmavene, Inc. | Hydrophobic drug delivery systems |
CA2206201A1 (en) | 1996-05-29 | 1997-11-29 | Yoshiaki Isobe | Pyrazole derivatives and their pharmaceutical use |
JP3898296B2 (ja) | 1996-08-28 | 2007-03-28 | ポーラ化成工業株式会社 | ピロロピラゾロピリミジン化合物及びこれを有効成分とする医薬 |
ATE283270T1 (de) | 1997-04-25 | 2004-12-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Condensierte pyridazine derivate,deren herstellung und verwendung |
UA74546C2 (en) | 1999-04-06 | 2006-01-16 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition |
US6534085B1 (en) | 1999-09-23 | 2003-03-18 | Bioresponse L.L.C. | Phytochemicals for promoting weight loss |
NZ523105A (en) | 2000-06-22 | 2004-07-30 | Genentech Inc | Agonist anti-trk-C monoclonal antibodies |
GB0028575D0 (en) | 2000-11-23 | 2001-01-10 | Elan Corp Plc | Oral pharmaceutical compositions containing cyclodextrins |
TWI312347B (en) | 2001-02-08 | 2009-07-21 | Eisai R&D Man Co Ltd | Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds |
CN101653604A (zh) | 2001-05-30 | 2010-02-24 | 基因技术股份有限公司 | 抗ngf抗体用于治疗各种疾病 |
US7101572B2 (en) | 2001-12-07 | 2006-09-05 | Unilab Pharmatech, Ltd. | Taste masked aqueous liquid pharmaceutical composition |
US20030199525A1 (en) | 2002-03-21 | 2003-10-23 | Hirst Gavin C. | Kinase inhibitors |
AU2003227437A1 (en) | 2002-04-23 | 2003-11-10 | Shionogi And Co., Ltd. | PYRAZOLO(1,5-a)PYRIMIDINE DERIVATIVE AND NAD(P)H OXIDASE INHIBITOR CONTAINING THE SAME |
US7449488B2 (en) | 2002-06-04 | 2008-11-11 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
ITMI20021620A1 (it) | 2002-07-23 | 2004-01-23 | Novuspharma Spa | Composto ad ativita' antitumorale |
JP4024624B2 (ja) | 2002-08-26 | 2007-12-19 | 富士通株式会社 | 半導体装置の製造方法及び製造装置 |
US8580782B2 (en) | 2002-09-04 | 2013-11-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
EP1537116B1 (en) | 2002-09-04 | 2010-06-02 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines suitable for the treatment of cancer diseases |
US7196078B2 (en) | 2002-09-04 | 2007-03-27 | Schering Corpoartion | Trisubstituted and tetrasubstituted pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
US7119200B2 (en) | 2002-09-04 | 2006-10-10 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
US7262199B2 (en) | 2002-12-11 | 2007-08-28 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
AU2003299651A1 (en) | 2002-12-11 | 2004-06-30 | Merck And Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
EP1597251B1 (en) | 2003-02-20 | 2009-06-10 | SmithKline Beecham Corporation | Pyrimidine compounds |
GB0303910D0 (en) | 2003-02-20 | 2003-03-26 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
WO2004082458A2 (en) | 2003-02-21 | 2004-09-30 | The Johns Hopkins University | Tyrosine kinome |
JP2004277337A (ja) | 2003-03-14 | 2004-10-07 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体 |
EP1608652A1 (en) | 2003-03-31 | 2005-12-28 | Vernalis (Cambridge) Limited | Pyrazolopyrimidine compounds and their use in medicine |
WO2004089471A2 (en) | 2003-04-11 | 2004-10-21 | Novo Nordisk A/S | NEW PYRAZOLO[1,5-a] PYRIMIDINES DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF |
JP2006522744A (ja) | 2003-04-11 | 2006-10-05 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | グルココルチコイド受容体アゴニスト療法に伴う副作用を最小化するための、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型阻害剤およびグルココルチコイド受容体アゴニストを使用する併用療法 |
US20060094699A1 (en) | 2003-04-11 | 2006-05-04 | Kampen Gita Camilla T | Combination therapy using an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and a glucocorticoid receptor agonist to minimize the side effects associated with glucocorticoid receptor agonist therapy |
AU2004234286A1 (en) | 2003-04-28 | 2004-11-11 | Galpharma Co., Ltd | Galectin 9-inducing factor |
PA8603801A1 (es) | 2003-05-27 | 2004-12-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de la quinazolina |
JP2005008581A (ja) | 2003-06-20 | 2005-01-13 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 新規なピラゾロ[1,5−a]ピリミジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 |
EA009517B1 (ru) | 2003-06-27 | 2008-02-28 | Байер Кропсайенс Аг | Пиразолопиримидины |
RS20100555A (en) | 2003-07-15 | 2011-08-31 | Amgen Inc. | HUMAN ANTI-NGF NEUTRAL ANTIBODIES AS SELECTIVE NGF SIGNAL ROUTE INHIBITORS |
US7491794B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-02-17 | Intermune, Inc. | Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication |
US7169918B2 (en) | 2003-10-27 | 2007-01-30 | Genelabs Technologies, Inc. | Methods for preparing 7-(2′-substituted-β-D-ribofuranosyl)-4-(NR2R3)-5-(substituted ethyn-1-yl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives |
MY141220A (en) | 2003-11-17 | 2010-03-31 | Astrazeneca Ab | Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases |
KR20060110307A (ko) | 2003-11-28 | 2006-10-24 | 노파르티스 아게 | 단백질 키나아제 의존성 질환의 치료에서의 디아릴 우레아유도체 |
DE602004012891T2 (de) | 2003-12-18 | 2009-04-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyrido- und pyrimidopyrimidinderivate als anti-proliferative mittel |
CA2550361C (en) | 2003-12-19 | 2014-04-29 | Prabha Ibrahim | Compounds and methods for development of ret modulators |
WO2005068424A1 (en) | 2004-01-20 | 2005-07-28 | Cell Therapeutics Europe S.R.L. | Indolinone derivatives as receptor tyrosine kinase ihibitors |
US20050222171A1 (en) | 2004-01-22 | 2005-10-06 | Guido Bold | Organic compounds |
WO2005099363A2 (en) | 2004-03-26 | 2005-10-27 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Methods of diagnosing, preventing and treating cancer metastasis |
CN1938311A (zh) | 2004-03-30 | 2007-03-28 | 因特蒙公司 | 作为病毒复制抑制剂的大环化合物 |
GB0512324D0 (en) | 2005-06-16 | 2005-07-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
PE20060664A1 (es) | 2004-09-15 | 2006-08-04 | Novartis Ag | Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa |
KR20070090172A (ko) | 2004-11-04 | 2007-09-05 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 단백질 키나아제의 억제제로서 유용한피라졸로[1,5-a]피리미딘 |
JO3088B1 (ar) | 2004-12-08 | 2017-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف |
PT1846451E (pt) | 2005-01-24 | 2013-08-28 | Elan Pharma Int Ltd | Membros de ligação específica para ngf |
DE102005003687A1 (de) | 2005-01-26 | 2006-07-27 | Sphingo Tec Gmbh | Immunoassay zur Bestimmung der Freisetzung von Neurotensin in die Zirkulation |
CN101119996A (zh) | 2005-02-16 | 2008-02-06 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 化学化合物 |
WO2006087538A1 (en) | 2005-02-16 | 2006-08-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
CN101142217B (zh) | 2005-03-21 | 2010-12-08 | 伊莱利利公司 | 咪唑并哒嗪化合物 |
EP1877057A1 (en) | 2005-04-27 | 2008-01-16 | AstraZeneca AB | Use of pyrazolyl-pyrimidine derivatives in the treatment of pain |
JP2008540622A (ja) | 2005-05-16 | 2008-11-20 | アストラゼネカ アクチボラグ | 化合物 |
CN100406650C (zh) | 2005-06-05 | 2008-07-30 | 徐斌 | 一种抗特大变位的模块式梳型桥梁伸缩缝装置 |
ITRM20050290A1 (it) | 2005-06-07 | 2006-12-08 | Lay Line Genomics Spa | Uso di molecole in grado di inibire il legame tra ngf e il suo recettore trka come analgesici ad effetto prolungato. |
NZ565255A (en) | 2005-06-22 | 2010-04-30 | Plexxikon Inc | Pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors |
US20070025540A1 (en) | 2005-07-07 | 2007-02-01 | Roger Travis | Call center routing based on talkativeness |
EP2305696A3 (en) | 2005-07-25 | 2011-10-12 | Intermune, Inc. | Macrocyclic inhibitors of Hepatitis C virus replication |
WO2007013673A1 (en) | 2005-07-29 | 2007-02-01 | Astellas Pharma Inc. | Fused heterocycles as lck inhibitors |
CN101232871A (zh) | 2005-08-03 | 2008-07-30 | 伊士曼化工公司 | 生育酚聚乙二醇琥珀酸酯粉末及其制备方法 |
EP1926734A1 (en) | 2005-08-22 | 2008-06-04 | Amgen Inc. | Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine compounds useful as kinase enzymes modulators |
WO2007025090A2 (en) | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Kalypsys, Inc. | Heterobicyclic and - tricyclic inhibitors of mapk/erk kinase |
CA2620032C (en) | 2005-08-25 | 2014-02-04 | Creabilis Therapeutics S.P.A. | Polymer conjugates of k-252a and derivatives thereof |
DE102005042742A1 (de) | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Schering Ag | Substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
US20070078136A1 (en) | 2005-09-22 | 2007-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators |
EP1931675B1 (en) | 2005-10-06 | 2015-01-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrazolo(1, 5a) pyrimidines as protein kinase inhibitors |
TWI421078B (zh) | 2005-10-06 | 2014-01-01 | Merck Sharp & Dohme | 關卡激酶抑制劑及其用途 |
ES2356776T3 (es) | 2005-10-11 | 2011-04-13 | Intermune, Inc. | Compuestos y métodos para inhibir la replicación del virus de la hepatitis. |
ATE519757T1 (de) | 2005-10-11 | 2011-08-15 | Centre Nat Rech Scient | 3 hydroxyflavon-derivate zur erkennung und quantifizierung von zell-apoptosen |
WO2007048065A2 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Exelixis, Inc. | Pyrimidinones as casein kinase ii (ck2) modulators |
WO2007057399A2 (en) | 2005-11-15 | 2007-05-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of cancer with indole derivatives |
GB0524436D0 (en) | 2005-11-30 | 2006-01-11 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20070166336A1 (en) | 2005-12-13 | 2007-07-19 | David Delmarre | Stable and palatable oral liquid sumatriptan compositions |
EP1968579A1 (en) | 2005-12-30 | 2008-09-17 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
US20080108611A1 (en) | 2006-01-19 | 2008-05-08 | Battista Kathleen A | Substituted thienopyrimidine kinase inhibitors |
WO2007087245A2 (en) | 2006-01-24 | 2007-08-02 | Merck & Co., Inc. | Ret tyrosine kinase inhibition |
KR100846988B1 (ko) | 2006-03-06 | 2008-07-16 | 제일약품주식회사 | 신규한 티에노피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학조성물 |
US7723330B2 (en) | 2006-03-07 | 2010-05-25 | Array Biopharma Inc. | Heterobicyclic pyrazole compounds and methods of use |
SG173320A1 (en) | 2006-03-27 | 2011-08-29 | Nerviano Medical Sciences Srl | Pyridyl- and pyrimidinyl-substituted pyrrole-, thiophene- and furane-derivatives as kinase inhibitors |
GB0606805D0 (en) | 2006-04-04 | 2006-05-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
CL2007001165A1 (es) | 2006-04-26 | 2008-01-25 | Hoffmann La Roche | 2-(1h-indazol-4-il)-6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-il-tieno[3,2-d]pirimidina; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; proceso de preparacion de dicha composicion; kit farmaceutico; y uso para tratar enfermedades tales como cancer, desordenes inmunes y enfermedades cardiovasculares. |
WO2007136103A1 (ja) | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤 |
US7389632B2 (en) | 2006-06-10 | 2008-06-24 | Uhlmann Pac-Systeme Gmbh & Co. Kg | Apparatus for distributing small objects in a fill station |
EP1873157A1 (en) | 2006-06-21 | 2008-01-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pyrazolopyrimidines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same |
TW201345908A (zh) | 2006-07-05 | 2013-11-16 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 吡唑并〔1,5-a〕嘧啶化合物 |
WO2008016131A1 (fr) | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Composé hétérocyclique à cycles fusionnés |
US7531539B2 (en) | 2006-08-09 | 2009-05-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
WO2008030579A2 (en) | 2006-09-07 | 2008-03-13 | Biogen Idec Ma Inc. | Irak modulators for treating an inflammatory condition, cell proliferative disorder, immune disorder |
EP2067039A2 (en) | 2006-09-12 | 2009-06-10 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research | Non-neuroendocrine cancer therapy |
EP2081933B1 (en) | 2006-09-29 | 2011-03-23 | Novartis AG | Pyrazolopyrimidines as pi3k lipid kinase inhibitors |
RU2009120389A (ru) | 2006-10-30 | 2010-12-10 | Новартис АГ (CH) | Гетероциклические соединения в качестве противовоспалительных агентов |
KR101546493B1 (ko) | 2006-11-06 | 2015-08-21 | 톨레로 파마수티컬스, 인크. | 이미다조[1,2-b]피리다진 및 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체 및 단백질 키나제 억제제로서의 이의 용도 |
WO2008079909A1 (en) | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Plexxikon, Inc. | Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators |
PE20081581A1 (es) | 2006-12-21 | 2008-11-12 | Plexxikon Inc | COMPUESTOS PIRROLO[2,3-b]PIRIDINAS COMO MODULADORES DE QUINASA |
US7872018B2 (en) | 2006-12-21 | 2011-01-18 | Plexxikon, Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
US7820684B2 (en) | 2007-03-01 | 2010-10-26 | Supergen, Inc. | Pharmaceutical formulations comprising salts of a protein kinase inhibitor and methods of using same |
US20080234267A1 (en) | 2007-03-20 | 2008-09-25 | Karen Elizabeth Lackey | Compounds and Methods of Treatment |
US20080234262A1 (en) | 2007-03-21 | 2008-09-25 | Wyeth | Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors |
WO2008116898A1 (en) | 2007-03-28 | 2008-10-02 | Biovitrum Ab (Publ) | Pyrazolo [1,5-a]pyrimidines as inhibitors of stearoyl-coa desaturase |
CN103214482B (zh) | 2007-04-03 | 2016-06-29 | 阵列生物制药公司 | 作为受体酪氨酸激酶抑制剂的咪唑并[1,2-a]吡啶化合物 |
CN101720322A (zh) | 2007-05-04 | 2010-06-02 | Irm责任有限公司 | 作为c-kit和pdgfr激酶抑制剂的化合物和组合物 |
JP5385268B2 (ja) | 2007-06-21 | 2014-01-08 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | インドリン−2−オンおよびアザ−インドリン−2−オン |
AR067478A1 (es) | 2007-07-09 | 2009-10-14 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de morfolina pirimidina |
US20100190777A1 (en) | 2007-07-17 | 2010-07-29 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
CN101801958B (zh) | 2007-07-19 | 2014-01-29 | 默沙东公司 | 作为蛋白质激酶抑制剂的杂环酰胺化合物 |
CN103923072B (zh) | 2007-07-20 | 2017-05-31 | 内尔维阿诺医学科学有限公司 | 作为具有激酶抑制剂活性的取代的吲唑衍生物 |
WO2009017838A2 (en) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Exelixis, Inc. | Combinations of jak-2 inhibitors and other agents |
EP2572729A3 (en) | 2007-08-10 | 2013-06-05 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High affinity human antibodies to human nerve growth factor |
CA2702838A1 (en) | 2007-10-16 | 2009-04-23 | Wyeth Llc | Thienopyrimidine and pyrazolopyrimidine compounds and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors |
EP2214706A1 (en) | 2007-10-23 | 2010-08-11 | Novartis AG | Use of trkb antibodies for the treatment of respiratory disorders |
EP2217601A1 (en) | 2007-11-08 | 2010-08-18 | Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) | Imidazopyridazines for use as protein kinase inhibitors |
CN101970440A (zh) | 2007-11-28 | 2011-02-09 | 先灵公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的2-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶类 |
EP2215091B1 (en) | 2007-12-04 | 2016-03-30 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | Substituted dihydropteridin-6-one derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors |
EA028621B1 (ru) | 2008-01-17 | 2017-12-29 | Новартис Аг | АНТИТЕЛО ИЛИ ЕГО АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩИЙ ФРАГМЕНТ, КОТОРЫЙ СПЕЦИФИЧНО СВЯЗЫВАЕТ РЕЦЕПТОРНУЮ ТИРОЗИНКИНАЗУ (TrkB), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЭТО АНТИТЕЛО ИЛИ ЕГО АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩИЙ ФРАГМЕНТ, И КОМБИНАЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ УКАЗАННУЮ КОМПОЗИЦИЮ |
JP2009203226A (ja) | 2008-01-31 | 2009-09-10 | Eisai R & D Management Co Ltd | ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体を含有するレセプターチロシンキナーゼ阻害剤 |
ES2588193T3 (es) | 2008-03-28 | 2016-10-31 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Derivados de 3,4-dihidro-2H-pirazino[1,2-a]indol-1-ona activos como inhibidores de cinasa, proceso para su preparación y composiciones farmacéuticas que los comprenden |
CA2722418C (en) | 2008-05-13 | 2013-09-17 | Irm Llc | Fused nitrogen containing heterocycles and compositions thereof as kinase inhibitors |
PE20091846A1 (es) | 2008-05-19 | 2009-12-16 | Plexxikon Inc | DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS |
WO2009143018A2 (en) | 2008-05-19 | 2009-11-26 | Plexxikon, Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
EP2282995B1 (en) | 2008-05-23 | 2015-08-26 | Novartis AG | Derivatives of quinolines and quinoxalines as protein tyrosine kinase inhibitors |
AU2009257635A1 (en) | 2008-06-10 | 2009-12-17 | Plexxikon, Inc. | 5H-Pyrrolo [2,3-b] pyrazine derivatives for kinase modulation, and indications therefor |
JP5677296B2 (ja) | 2008-07-29 | 2015-02-25 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | グリオーマの治療のためのcdk阻害剤の使用 |
JP5746032B2 (ja) | 2008-09-19 | 2015-07-08 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | 3,4−ジヒドロ−2H−ピロロ[1,2−a]ピラジン−1−オン誘導体 |
CA2738026C (en) | 2008-09-22 | 2017-01-24 | Array Biopharma Inc. | Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds as trk kinase inhibitors |
SI3106463T1 (en) | 2008-10-22 | 2018-08-31 | Array Biopharma, Inc. | Compounds of substituted pyrazolo (1,5-) pyrimidine as inhibitors of TRK kinase |
CA2740792C (en) | 2008-10-31 | 2016-06-21 | Genentech, Inc. | Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods |
EP2376084B1 (en) | 2008-11-24 | 2013-07-17 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | CDK inhibitor for the treatment of mesothelioma |
JO3265B1 (ar) | 2008-12-09 | 2018-09-16 | Novartis Ag | مثبطات بيريديلوكسى اندولات vegf-r2 واستخدامها لعلاج المرض |
ES2637174T3 (es) | 2009-02-12 | 2017-10-11 | Cell Signaling Technology, Inc. | Expresión de ROS mutante en el cáncer de hígado humano |
WO2010111527A1 (en) | 2009-03-26 | 2010-09-30 | Plexxikon, Inc. | Pyrazolo [ 3, 4 -b] pyridines as kinase inhibitors and their medical use |
ES2679379T3 (es) | 2009-06-15 | 2018-08-24 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Derivados de pirimidinilpirrolopiridinona sustituidos, proceso para su preparación y su uso como inhibidores de cinasa |
AR077468A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-08-31 | Array Biopharma Inc | Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa |
ES2524576T3 (es) | 2010-01-29 | 2014-12-10 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Derivados de 6,7-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-8(5H)-ona como moduladores de proteína cinasa |
DK2536414T3 (en) | 2010-02-18 | 2016-10-03 | Inserm (Institut Nat De La Santé Et De La Rech Médicale) | METHOD FOR PREVENTING cancer metastasis |
JP2013526852A (ja) | 2010-04-06 | 2013-06-27 | カリス ライフ サイエンシズ ルクセンブルク ホールディングス | 疾患に対する循環バイオマーカー |
US8383793B2 (en) * | 2010-04-15 | 2013-02-26 | St. Jude Children's Research Hospital | Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancer resistant to anaplastic lymphoma kinase (ALK) kinase inhibitors |
TWI510487B (zh) | 2010-04-21 | 2015-12-01 | Plexxikon Inc | 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症 |
CN105693720B (zh) | 2010-05-20 | 2019-01-18 | 阵列生物制药公司 | 作为trk激酶抑制剂的大环化合物 |
BR112012030838A2 (pt) * | 2010-06-09 | 2016-11-08 | Dana Faber Cancer Inst Inc | molécula de ácido nucléico isolada que codifica uma proteína mek1 mutante tendo atividade de mek1, vetor de expressão, célula hospedeira, método de produzir uma prote ína mek1 mutante, proteína mek1 mutante isolada, método de identificar um paciente que tem câncer, método de orimizar o tratamento de um paciente que tem câncer,e, uso de um inibidor de raf e de um inibidor de mek. |
HRP20220405T1 (hr) | 2010-08-19 | 2022-05-27 | Zoetis Belgium S.A. | Protutijela protiv ngf i njihova upotreba |
WO2012034095A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
US8637516B2 (en) | 2010-09-09 | 2014-01-28 | Irm Llc | Compounds and compositions as TRK inhibitors |
JP2014005206A (ja) | 2010-10-22 | 2014-01-16 | Astellas Pharma Inc | アリールアミノヘテロ環カルボキサミド化合物 |
EP2646468B1 (en) | 2010-12-01 | 2018-07-25 | AlderBio Holdings LLC | Anti-ngf compositions and use thereof |
JP5925808B2 (ja) | 2011-01-26 | 2016-05-25 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | 三環式誘導体、これらの調製方法およびこれらのキナーゼ阻害剤としての使用 |
BR112013018515B1 (pt) | 2011-01-26 | 2021-06-29 | Nerviano Medical Sciences S.R.I | Derivados de pirrol tricíclico, processo para sua preparação e seu uso como inibidores da quinase |
AU2012214762B2 (en) | 2011-02-07 | 2015-08-13 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
WO2012113774A1 (en) | 2011-02-24 | 2012-08-30 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Thiazolylphenyl-benzenesulfonamido derivatives as kinase inhibitors |
EP2678338B1 (en) | 2011-02-25 | 2015-09-09 | Novartis AG | Pyrazolo[1,5-a]pyridines as trk inhibitors |
JP5976778B2 (ja) | 2011-04-11 | 2016-08-24 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | キナーゼ阻害剤としてのピラゾリル−ピリミジン誘導体 |
RU2621732C2 (ru) | 2011-04-19 | 2017-06-07 | НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. | Замещенные пиримидинилпирролы, активные в качестве ингибиторов киназы |
PT2707359T (pt) | 2011-05-12 | 2017-01-09 | Nerviano Medical Sciences Srl | Derivados de indazol substituídos ativos como inibidores de quinase |
PL2712358T3 (pl) | 2011-05-13 | 2017-05-31 | Array Biopharma, Inc. | Związki mocznika pirolidynowego, tiomocznika pirolidynowego oraz guanidyny pirolidynowej jako inhibitory kinazy trka |
JP6016915B2 (ja) | 2011-07-28 | 2016-10-26 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | キナーゼ阻害剤として活性なアルキニル置換ピリミジニルピロール |
EP2788351B1 (en) | 2011-10-07 | 2017-06-28 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | SUBSTITUTED 3,4-DIHYDROPYRROLO[1,2-a]PYRAZIN-1(2H)-ONE DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS |
WO2013050448A1 (en) | 2011-10-07 | 2013-04-11 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | 4-ALKYL SUBSTITUTED 3,4-DIHYDROPYRROLO[1,2-a]PYRAZIN-1(2H)-ONE DERIVATIVES AS KINASES INHIBITORS |
WO2013059740A1 (en) | 2011-10-21 | 2013-04-25 | Foundation Medicine, Inc. | Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof |
RU2014119150A (ru) | 2011-11-14 | 2015-12-27 | Тесаро, Инк. | Модулирование некоторых тирозинкиназ |
CA2858958C (en) | 2011-12-12 | 2016-10-04 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine as tropomyosin receptor kinase (trk) inhibitors |
US8377946B1 (en) | 2011-12-30 | 2013-02-19 | Pharmacyclics, Inc. | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors |
EP2842955B1 (en) | 2012-04-26 | 2016-10-05 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | Trk-inhibiting compound |
JP2013226108A (ja) | 2012-04-27 | 2013-11-07 | Astellas Pharma Inc | 新規ntrk2活性化変異の検出法 |
BR112014028841B1 (pt) | 2012-05-23 | 2021-01-12 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Formas cristalinas 1 e 2, composição farmacêutica, uso da forma cristalina 1 para o tratamento de um estado de doença tratável pela inibição de alk e processo para a preparação de n-[5-(3,5-difluoro-benzil)-1h-indazol-3-il]-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida |
TWI585088B (zh) | 2012-06-04 | 2017-06-01 | 第一三共股份有限公司 | 作爲激酶抑制劑之咪唑并[1,2-b]嗒衍生物 |
PL2872491T3 (pl) | 2012-07-11 | 2021-12-13 | Blueprint Medicines Corporation | Inhibitory receptora czynnika wzrostu fibroblastów |
CN104704129A (zh) * | 2012-07-24 | 2015-06-10 | 药品循环公司 | 与对布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的抗性相关的突变 |
EP2689778A1 (en) | 2012-07-27 | 2014-01-29 | Pierre Fabre Medicament | Derivatives of azaindoles or diazaindoles for treating pain |
RU2666538C2 (ru) | 2012-08-02 | 2018-09-11 | НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. | Замещенные пирролы, активные в качестве ингибиторов киназ |
CA2882759C (en) | 2012-08-31 | 2018-11-20 | The Regents Of The University Of Colorado | Detection of the ntrk1-mprip gene fusion for cancer diagnosis |
US20150238477A1 (en) | 2012-09-07 | 2015-08-27 | Exelixis, Inc. | Method of Treating Lung Adenocarcinoma |
US20140084039A1 (en) | 2012-09-24 | 2014-03-27 | Electro Scientific Industries, Inc. | Method and apparatus for separating workpieces |
JP2014082984A (ja) | 2012-10-23 | 2014-05-12 | Astellas Pharma Inc | 新規ntrk2活性化変異の検出法 |
EP2914622B1 (en) | 2012-11-05 | 2023-06-07 | Foundation Medicine, Inc. | Novel fusion molecules and uses thereof |
CA2890207A1 (en) | 2012-11-05 | 2014-05-08 | Foundation Medicine, Inc. | Novel ntrk1 fusion molecules and uses thereof |
CN104870446B (zh) | 2012-11-07 | 2019-08-13 | 内尔维阿诺医学科学有限公司 | 取代的嘧啶基和吡啶基吡咯并吡啶酮类、其制备方法及其作为激酶抑制剂的用途 |
WO2014078372A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
KR102181915B1 (ko) | 2012-11-13 | 2020-11-23 | 어레이 바이오파마 인크. | Trka 키나아제 억제제로서 n-피롤리디닐, n'-피라졸릴-우레아, 티오우레아, 구아니딘 및 시아노구아니딘 화합물 |
US9981959B2 (en) | 2012-11-13 | 2018-05-29 | Array Biopharma Inc. | Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
US9809578B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-11-07 | Array Biopharma Inc. | Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trkA kinase inhibitors |
WO2014078408A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
WO2014078331A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | N-(arylalkyl)-n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
WO2014078325A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
SG11201503731SA (en) | 2012-11-13 | 2015-06-29 | Array Biopharma Inc | Bicyclic urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds useful for the treatment of pain |
US9546156B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-01-17 | Array Biopharma Inc. | N-bicyclic aryl,N'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
WO2014078378A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
CA2877847A1 (en) | 2012-11-29 | 2014-06-05 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Methods of preventing tumor metastasis, treating and prognosing cancer and identifying agents which are putative metastasis inhibitors |
US9447135B2 (en) | 2012-12-14 | 2016-09-20 | University Of Kentucky Research Foundation | Semi-synthetic mithramycin derivatives with anti-cancer activity |
US9127055B2 (en) | 2013-02-08 | 2015-09-08 | Astellas Pharma Inc. | Method of treating pain with anti-human NGF antibody |
US9463192B2 (en) | 2013-02-19 | 2016-10-11 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Trk-inhibiting compound |
WO2014130975A1 (en) | 2013-02-22 | 2014-08-28 | Bastian Boris C | Fusion polynucleotides and fusion polypeptides associated with cancer and particularly melanoma and their uses as therapeutic and diagnostic targets |
US20140243332A1 (en) | 2013-02-27 | 2014-08-28 | Oregon Health & Science University | Methods of treating cancers characterized by aberrent ros1 activity |
ES2900301T3 (es) | 2013-03-15 | 2022-03-16 | Novartis Ag | Biomarcadores asociados con la inhibición de BRM |
EP2971152B1 (en) | 2013-03-15 | 2018-08-01 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Identification and use of circulating nucleic acid tumor markers |
US8937071B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-01-20 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Compounds as rearranged during transfection (RET) inhibitors |
EP2970231A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Blueprint Medicines Corporation | Piperazine derivatives and their use as kit modulators |
KR20150129847A (ko) | 2013-03-15 | 2015-11-20 | 더 트러스티스 오브 컬럼비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕 | 융합 단백질 및 이들의 방법 |
WO2014152777A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Insight Genetics, Inc. | Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancers resistant to ros1 inhibitors |
EP2986736B1 (en) | 2013-04-17 | 2019-09-18 | Life Technologies Corporation | Gene fusions and gene variants associated with cancer |
US10072298B2 (en) | 2013-04-17 | 2018-09-11 | Life Technologies Corporation | Gene fusions and gene variants associated with cancer |
ES2646019T3 (es) | 2013-05-14 | 2017-12-11 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Derivados de 6-amino-7-deaza-purina, proceso para su preparación y su uso como inhibidores de cinasa |
BR112015028845A2 (pt) | 2013-05-30 | 2017-07-25 | Plexxikon Inc | compostos para a modulação da quinase e indicações da mesma |
JP6510510B2 (ja) | 2013-07-11 | 2019-05-08 | ベータ ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド | プロテインチロシンキナーゼモジュレーター及び使用方法 |
JP6534930B2 (ja) | 2013-07-26 | 2019-06-26 | 公益財団法人がん研究会 | Ntrk3融合体の検出法 |
WO2015017533A1 (en) | 2013-07-30 | 2015-02-05 | Blueprint Medicines Corporation | Ntrk2 fusions |
EP3027654B1 (en) | 2013-07-30 | 2019-09-25 | Blueprint Medicines Corporation | Pik3c2g fusions |
WO2015039006A1 (en) | 2013-09-16 | 2015-03-19 | The General Hospital Corporation | Methods of treating cancer |
RS57542B1 (sr) | 2013-10-17 | 2018-10-31 | Blueprint Medicines Corp | Kompozicije korisne za lečenje poremećaja povezanih sa kit-om |
WO2015058129A1 (en) | 2013-10-17 | 2015-04-23 | Blueprint Medicines Corporation | Compositions useful for treating disorders related to kit |
US9511050B2 (en) | 2013-10-24 | 2016-12-06 | Georgetown University | Methods and compositions for treating cancer |
CN110028491B (zh) | 2013-10-25 | 2022-02-11 | 缆图药品公司 | 纤维母细胞生长因子受体抑制剂 |
JPWO2015064621A1 (ja) | 2013-10-29 | 2017-03-09 | 公益財団法人がん研究会 | 新規融合体及びその検出法 |
US9695165B2 (en) | 2014-01-15 | 2017-07-04 | Blueprint Medicines Corporation | Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor |
EP3572416B1 (en) | 2014-01-24 | 2022-09-21 | Turning Point Therapeutics, Inc. | Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases |
SI3102555T1 (sl) | 2014-02-05 | 2021-11-30 | VM Oncology LLC | Sestavki spojin in njihove uporabe |
TWI672141B (zh) | 2014-02-20 | 2019-09-21 | 美商醫科泰生技 | 投予ros1突變癌細胞之分子 |
EP3132056B1 (en) | 2014-04-18 | 2021-11-24 | Blueprint Medicines Corporation | Pik3ca fusions |
WO2015161277A1 (en) | 2014-04-18 | 2015-10-22 | Blueprint Medicines Corporation | Met fusions |
NZ727418A (en) | 2014-05-15 | 2023-03-31 | Array Biopharma Inc | 1-((3s,4r)-4-(3-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-3-(2-methylpyrimidin-5-yl)-1-phenyl-1h-pyrazol-5-yl)urea as a trka kinase inhibitor |
WO2015183837A1 (en) | 2014-05-27 | 2015-12-03 | Brian Haynes | Compositions, methods, and uses related to ntrk2-tert fusions |
WO2015183836A1 (en) | 2014-05-27 | 2015-12-03 | Brian Haynes | Compositions, methods, and uses related to ntrk2-tert fusions |
WO2015184443A1 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-03 | The Regents Of The University Of Colorado | Activating ntrk1 gene fusions predictive of kinase inhibitor therapy |
US10246750B2 (en) | 2014-06-10 | 2019-04-02 | Blueprint Medicines Corporation | Method for detection of a TECR:PKN1 or an ANXA4:PKN1 gene fusion |
EP3155131B1 (en) | 2014-06-10 | 2020-02-12 | Blueprint Medicines Corporation | Raf1 fusions |
EP3169809B1 (en) | 2014-07-17 | 2020-04-29 | Blueprint Medicines Corporation | Prkc fusions |
WO2016011141A1 (en) | 2014-07-17 | 2016-01-21 | Blueprint Medicines Corporation | Fgr fusions |
EP3169808B1 (en) | 2014-07-17 | 2019-05-22 | Blueprint Medicines Corporation | Trio:tert fusion in cancer |
KR20170042614A (ko) | 2014-08-01 | 2017-04-19 | 파마싸이클릭스 엘엘씨 | Btk 저해제를 이용한 치료에 대한 dlbcl의 반응을 예측하기 위한 바이오마커 |
WO2016022569A1 (en) | 2014-08-04 | 2016-02-11 | Blueprint Medicines Corporation | Compositions useful for treating disorders related to kit |
US10399959B2 (en) | 2014-08-18 | 2019-09-03 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Acid-addition salt of Trk-inhibiting compound |
PE20171067A1 (es) | 2014-10-14 | 2017-07-24 | Novartis Ag | Moleculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas |
WO2016075224A1 (en) | 2014-11-14 | 2016-05-19 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | 6-amino-7-bicyclo-7-deaza-purine derivatives as protein kinase inhibitors |
KR102649887B1 (ko) | 2014-11-16 | 2024-03-22 | 어레이 바이오파마 인크. | (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-디플루오로페닐)-피롤리딘-1-일)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복스아미드 히드로겐 술페이트의 결정질 형태 |
EP3221700B1 (en) | 2014-11-18 | 2022-06-22 | Blueprint Medicines Corporation | Prkacb fusions |
US9701681B2 (en) | 2014-12-15 | 2017-07-11 | Cmg Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused ring heteroaryl compounds and their use as Trk inhibitors |
CN116196401A (zh) | 2015-05-20 | 2023-06-02 | 博德研究所 | 共有的新抗原 |
US20180177792A1 (en) | 2015-05-29 | 2018-06-28 | Ignyta, Inc. | Compositions and methods for treating patients with rtk mutant cells |
PE20180329A1 (es) | 2015-06-01 | 2018-02-13 | Loxo Oncology Inc | Metodos para diagnosticar y tratar el cancer |
AU2015101722A4 (en) | 2015-06-19 | 2016-05-19 | Macau University Of Science And Technology | Oncogenic ros1 and alk kinase inhibitor |
US9782400B2 (en) | 2015-06-19 | 2017-10-10 | Macau University Of Science And Technology | Oncogenic ROS1 and ALK kinase inhibitor |
GB201511546D0 (en) | 2015-07-01 | 2015-08-12 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against ovarian cancer and other cancers |
MX2017017097A (es) | 2015-07-02 | 2018-05-23 | Tp Therapeutics Inc | Macrociclos diarílicos quirales como moduladores de proteínas quinasas. |
CN108697708A (zh) | 2015-10-26 | 2018-10-23 | 洛克索肿瘤学股份有限公司 | Trk抑制剂抗性癌症中的点突变以及与此相关的方法 |
US20170224662A1 (en) | 2016-01-22 | 2017-08-10 | The Medicines Company | Aqueous Formulations and Methods of Preparation and Use Thereof |
WO2017155018A1 (ja) | 2016-03-11 | 2017-09-14 | 小野薬品工業株式会社 | Trk阻害剤抵抗性の癌治療剤 |
TN2019000332A1 (en) | 2016-04-04 | 2021-05-07 | Loxo Oncology Inc | Methods of treating pediatric cancers |
US10045991B2 (en) | 2016-04-04 | 2018-08-14 | Loxo Oncology, Inc. | Methods of treating pediatric cancers |
GEP20227339B (en) | 2016-04-04 | 2022-01-25 | Loxo Oncology Inc | Liquid formulations of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydro-xypyrrolidine-1-carboxamide |
US20210030737A1 (en) | 2016-04-19 | 2021-02-04 | Exelixis, Inc. | Triple Negative Breast Cancer Treatment Method |
MX2018014116A (es) | 2016-05-18 | 2019-12-11 | Array Biopharma Inc | Procesos para la preparacion de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil )pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirroli din-1-carboxamida y sales del mismo. |
WO2017201156A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-23 | Duke University | Method of treating kras wild-type metastatic colorectal cell carcinoma using cabozantinib plus panitumumab |
JOP20190092A1 (ar) | 2016-10-26 | 2019-04-25 | Array Biopharma Inc | عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها |
JOP20190213A1 (ar) | 2017-03-16 | 2019-09-16 | Array Biopharma Inc | مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1 |
EP3700576A1 (en) | 2017-10-26 | 2020-09-02 | Array Biopharma Inc. | Formulations of a macrocyclic trk kinase inhibitor |
-
2016
- 2016-10-26 CN CN201680076471.8A patent/CN108697708A/zh active Pending
- 2016-10-26 BR BR112018008357A patent/BR112018008357A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2016-10-26 TN TNP/2019/000271A patent/TN2019000271A1/en unknown
- 2016-10-26 MX MX2018005087A patent/MX2018005087A/es unknown
- 2016-10-26 US US15/335,378 patent/US10724102B2/en active Active
- 2016-10-26 AU AU2016344058A patent/AU2016344058A1/en not_active Abandoned
- 2016-10-26 TN TNP/2018/000138A patent/TN2018000138A1/en unknown
- 2016-10-26 SG SG11201803438XA patent/SG11201803438XA/en unknown
- 2016-10-26 JP JP2018521907A patent/JP2018534296A/ja active Pending
- 2016-10-26 CA CA3003153A patent/CA3003153A1/en active Pending
- 2016-10-26 KR KR1020187014774A patent/KR20180102544A/ko active Search and Examination
- 2016-10-26 RU RU2018118967A patent/RU2744852C2/ru active
- 2016-10-26 WO PCT/US2016/058951 patent/WO2017075107A1/en active Application Filing
- 2016-10-26 EP EP16791768.1A patent/EP3368039A1/en not_active Withdrawn
-
2017
- 2017-10-16 US US15/785,174 patent/US10370727B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2017-10-16 US US15/785,228 patent/US10378068B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2017-10-16 US US15/785,218 patent/US10655186B2/en active Active
-
2018
- 2018-01-03 US US15/860,789 patent/US10907215B2/en active Active
- 2018-04-23 IL IL258877A patent/IL258877A/en unknown
- 2018-04-26 CL CL2018001110A patent/CL2018001110A1/es unknown
- 2018-04-26 SV SV2018005677A patent/SV2018005677A/es unknown
- 2018-04-26 PH PH12018500902A patent/PH12018500902A1/en unknown
-
2021
- 2021-02-01 US US17/163,930 patent/US20210164055A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US10378068B2 (en) | 2019-08-13 |
BR112018008357A2 (pt) | 2018-11-27 |
SV2018005677A (es) | 2018-12-13 |
US20180142306A1 (en) | 2018-05-24 |
US10724102B2 (en) | 2020-07-28 |
US10655186B2 (en) | 2020-05-19 |
EP3368039A1 (en) | 2018-09-05 |
US20180030549A1 (en) | 2018-02-01 |
WO2017075107A1 (en) | 2017-05-04 |
US10907215B2 (en) | 2021-02-02 |
US20180119228A1 (en) | 2018-05-03 |
PH12018500902A1 (en) | 2018-11-12 |
SG11201803438XA (en) | 2018-05-30 |
TN2019000271A1 (en) | 2021-01-07 |
US10370727B2 (en) | 2019-08-06 |
IL258877A (en) | 2018-06-28 |
TN2018000138A1 (en) | 2019-10-04 |
CL2018001110A1 (es) | 2018-12-07 |
WO2017075107A9 (en) | 2018-08-02 |
CN108697708A (zh) | 2018-10-23 |
RU2744852C2 (ru) | 2021-03-16 |
RU2018118967A3 (ru) | 2020-03-02 |
JP2018534296A (ja) | 2018-11-22 |
CA3003153A1 (en) | 2017-05-04 |
US20170260589A1 (en) | 2017-09-14 |
AU2016344058A1 (en) | 2018-05-17 |
US20180030548A1 (en) | 2018-02-01 |
KR20180102544A (ko) | 2018-09-17 |
MX2018005087A (es) | 2019-05-16 |
US20210164055A1 (en) | 2021-06-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2018118967A (ru) | Точечные мутации в устойчивых к ингибитору trk злокачественных опухолях и связанные с ними способы | |
JP2018534296A5 (ru) | ||
Kheder et al. | Emerging targeted therapy for tumors with NTRK fusion proteins | |
AU2022202946B2 (en) | Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds as inhibitors of TAM and MET Kinases | |
JP2022508651A (ja) | 癌を処置するためのshp2阻害剤組成物および方法 | |
JP7037836B2 (ja) | タンパク質キナーゼ阻害剤に対する感受性予測用バイオマーカー及びその用途 | |
JP7060694B2 (ja) | Retキナーゼ阻害剤としての置換ピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物 | |
ES2949394T3 (es) | Moléculas de fusión novedosas y usos de las mismas | |
JP6289459B2 (ja) | PHLDA1又はPIK3C2Bの発現に基づくPI3K/AKT/mTOR阻害剤の治療効果の予測方法 | |
JP2018526324A (ja) | がんの診断および処置の方法 | |
Laetsch et al. | Larotrectinib for the treatment of TRK fusion solid tumors | |
McCarthy et al. | Tropomyosin receptor kinase inhibitors: a patent update 2009–2013 | |
US20230070338A1 (en) | SHP2 Inhibitor Dosing and Methods of Treating Cancer | |
JP2021511315A (ja) | RETキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン化合物 | |
CN113302188A (zh) | 作为tam及met激酶抑制剂的喹啉化合物 | |
Zhang et al. | The evolution of BRAF activation in non-Small-Cell lung cancer | |
Davidsen et al. | The role of Axl receptor tyrosine kinase in tumor cell plasticity and therapy resistance | |
Zambon et al. | BRAF as a therapeutic target: a patent review (2006–2012) | |
Rebecca et al. | Change or die: targeting adaptive signaling to kinase inhibition in cancer cells | |
RU2773611C1 (ru) | СОЕДИНЕНИЯ ПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗ ТАМ И МЕТ | |
WO2022132049A1 (en) | Treating cancers using bet inhibitors | |
Starr | A New Paradigm Matching Targeted Therapy to Molecular Alterations Independent of Tumor Type. | |
NANDA et al. | Patent 3003153 Summary | |
Chen | Studies on the Roles of PDGFRA and EGFR in the Classification and Identification of Therapeutic Targets for Human Gliomas |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HE9A | Changing address for correspondence with an applicant |