JP2021511315A - RETキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン化合物 - Google Patents
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- FWNUOLNRWOZRJG-UHFFFAOYSA-N CC(C)[n](c1ncnc(N)c11)nc1-c1n[o]c(C2CC2)c1C1CCOCC1 Chemical compound CC(C)[n](c1ncnc(N)c11)nc1-c1n[o]c(C2CC2)c1C1CCOCC1 FWNUOLNRWOZRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Description
本出願は、2018年5月25日に出願された米国出願第62/676,425号、2018年5月9日に出願された同第62/669,317号、および2018年1月18日に出願された同第62/619,055号の優先権を主張し、これらの各々は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
R1が、N、O、およびSから独立して選択される2〜3個の環ヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環であり、R1が、ハロゲン、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、C2−C6アルケニル、Cyc1、hetCyc1、Ar1、hetAr1、(C1−C6アルキル)C(=O)−、(C1−C6アルキル)2−P(=O)−、およびR’R”NC(=O)−(式中、R’が、水素であり、R”が、水素、C1−Cアルキル、またはCyc2である)から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され、
ただし、R1が、イソキサゾリル環である場合、R1が、ハロゲン、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、C2−C6アルケニル、Cyc1、hetCyc1、Ar1、hetAr1、(C1−C6アルキル)C(=O)−、(C1−C6アルキル)2−P(=O)−、およびR’R”NC(=O)−(式中、R’が、水素であり、R”が、水素、C1−Cアルキル、またはCyc2である)から独立して選択される2個の置換基で置換され、
Cyc1が、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、およびオキソから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される3〜6員の飽和または部分不飽和シクロアルキル環であり、
hetCyc1が、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、およびオキソから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される4〜6員の飽和または部分不飽和複素環であり、
Ar1が、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ハロゲン、およびヒドロキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、
Cyc2が、ヒドロキシで任意に置換されるC3−C6シクロアルキルであり、
hetAr1が、1〜3個の環窒素原子を有し、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、およびベンジルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される5〜6員のヘテロアリール環であり、
R2が、水素、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル−、ヒドロキシC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルキル−である、化合物が提供される。
Rcが、水素、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、Cyc1、またはAr1であり、
Rdが、C1−C6アルキル、Cyc1、またはhetCyc1であり、
Reが、水素またはC1−C6アルキルである。
Rcが、水素、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、Cyc1、またはAr1であり、
Rdが、水素、C1−C6アルキル、Cyc1、またはhetCyc1であり、
Reが、水素またはC1−C6アルキルである。
R1は、NおよびOから独立して選択される2個の環ヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環であり、R1は、ハロゲン、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、Cyc1、hetCyc1、Ar1、およびhetAr1から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され、
ただし、R1は、イソキサゾリル環である場合、R1が、ハロゲン、ヒドロキシC1−C6アルキル、Cyc1、hetCyc1、Ar1、およびhetAr1から独立して選択される2個の置換基で置換され、
Cyc1は、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、およびオキソから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される3〜6員の飽和または部分不飽和シクロアルキル環であり、
hetCyc1は、環酸素原子を有する5〜6員の飽和または部分不飽和複素環であり、
Ar1は、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ハロゲン、およびヒドロキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、
hetAr1は、1〜2個の環窒素原子を有し、1つ以上の独立して選択されるC1−C6アルキル置換基で任意に置換される5〜6員のヘテロアリール環であり、
R2は、C1−C6アルキルである。
Rcが、水素、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、Cyc1、またはAr1であり、
Rdが、C1−C6アルキル、Cyc1、またはhetCyc1であり、
Reが、水素またはC1−C6アルキルである。
(a)式Iの化合物(R1が、以下の式
(b)式Iの化合物(R1が、以下の式
(c)式Iの化合物(R1が、以下の式
(d)式Iの化合物(R1およびR2が、式Iの定義どおりである)に対して、以下の式
(e)式Iの化合物(R1およびR2が、式Iの定義どおりである)に対して、以下の式
(f)式Iの化合物(R1が、以下の式
存在する場合はいかなる保護基も除去し、任意にその薬学的に許容される塩を形成することと、を含む、方法がさらに提供される。
MAKATSGAAG LRLLLLLLLP LLGKVALGLY FSRDAYWEKL YVDQAAGTPL LYVHALRDAP EEVPSFRLGQ HLYGTYRTRL HENNWICIQE DTGLLYLNRS LDHSSWEKLS VRNRGFPLLT VYLKVFLSPT SLREGECQWP GCARVYFSFF NTSFPACSSL KPRELCFPET RPSFRIRENR PPGTFHQFRL LPVQFLCPNI SVAYRLLEGE GLPFRCAPDS LEVSTRWALD REQREKYELV AVCTVHAGAR EEVVMVPFPV TVYDEDDSAP TFPAGVDTAS AVVEFKRKED TVVATLRVFD ADVVPASGEL VRRYTSTLLP GDTWAQQTFR VEHWPNETSV QANGSFVRAT
VHDYRLVLNR NLSISENRTM QLAVLVNDSD FQGPGAGVLL LHFNVSVLPV SLHLPSTYSL SVSRRARRFA QIGKVCVENC QAFSGINVQY KLHSSGANCS TLGVVTSAED TSGILFVNDT KALRRPKCAE LHYMVVATDQ QTSRQAQAQL LVTVEGSYVA EEAGCPLSCA VSKRRLECEE CGGLGSPTGR CEWRQGDGKG ITRNFSTCSP STKTCPDGHC DVVETQDINI CPQDCLRGSI VGGHEPGEPR GIKAGYGTCN CFPEEEKCFC EPEDIQDPLC DELCRTVIAA AVLFSFIVSV LLSAFCIHCY HKFAHKPPIS SAEMTFRRPA QAFPVSYSSS GARRPSLDSM
ENQVSVDAFK ILEDPKWEFP RKNLVLGKTL GEGEFGKVVK ATAFHLKGRA GYTTVAVKML KENASPSELR DLLSEFNVLK QVNHPHVIKL YGACSQDGPL LLIVEYAKYG SLRGFLRESR KVGPGYLGSG GSRNSSSLDH PDERALTMGD LISFAWQISQ GMQYLAEMKL VHRDLAARNI LVAEGRKMKI SDFGLSRDVY EEDSYVKRSQ GRIPVKWMAI ESLFDHIYTT QSDVWSFGVL LWEIVTLGGN PYPGIPPERL FNLLKTGHRM ERPDNCSEEM YRLMLQCWKQ EPDKRPVFAD ISKDLEKMMV KRRDYLDLAA STPSDSLIYD DGLSEEETPL VDCNNAPLPR
ALPSTWIENK LYGMSDPNWP GESPVPLTRA DGTNTGFPRY PNDSVYANWM LSPSAAKLMD TFDS
各L1およびL2は、結合、−(C1−C6アルキレン)−、−(C2−C6アルケニレン)−、−(C2−C6アルキニレン)−、−(C1−C6ハロアルキレン)−、−(C1−C6ヘテロアルキレン)−、−C(O)−、−O−、−S−、−S(O)、−S(O)2−、−N(R1)−、−O−(C1−C6アルキレン)−、−(C1−C6アルキレン)−O−、−N(R1)−C(O)−、−C(O)N(R1)−、−(C1−C6アルキレン)−N(R1)−、−N(R1)−(C1−C6アルキレン)−、−N(R1)−C(O)−(C1−C6アルキレン)−、−(C1−C6アルキレン)−N(R1)−C(O)−、−C(O)−N(R1)−(C1−C6アルキレン)−、−(C1−C6アルキレン)−C(O)−N(R1)−、−N(R1)−S(O)2−、−S(O)2−N(R1)−、−N(R1)−S(O)2−(C1−C6アルキレン)−、および−S(O)2−N(R1)−(C1−C6アルキレン)−から選択され、式中、各々のアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ハロアルキレン、およびヘテロアルキレンは、0〜5個のR’で独立して置換され、
各RAおよびRBは、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、および−N(R1)(R1)から独立して選択され、式中、各々のアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、およびヒドロキシアルキルは、0〜5個のRaで独立して置換され、
各々のRCおよびRDは、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C1−C6アルコキシ、ハロ、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ニトロ、シアノ、−C(O)R1、−OC(O)R1、−C(O)OR1、−(C1−C6アルキレン)−C(O)R1、−SR1、−S(O)2R1、−S(O)2−N(R1)(R1)、−(C1−C6アルキレン)−S(O)2R1、−(C1−C6アルキレン)−S(O)2−N(R1)(R1)、−N(R1)(R1)−C(O)−N(R1)(R1)−N(R1)−C(O)R1、−N(R1)−C(O)OR1、−(C1−C6アルキレン)−N(R1)−C(O)R1、−N(R1)S(O)2R1、および−P(O)(R1)(R1)から独立して選択され、式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルの各々は、0〜5個のRaで独立して置換されるか、または2つのRCもしくは2つのRDが、それらが結合する炭素原子(複数可)と一緒に、0〜5個のRaで独立して置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、
各R1は、水素、ヒドロキシル、ハロ、チオール、C1−C6アルキル、C1−C6チオアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、アルキル、チオアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルの各々は、0〜5個のRbで独立して置換されるか、または2つのR1が、それらが結合している炭素原子(複数可)と一緒に0〜5個のRbで独立して置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、
各RaおよびRbは、独立して、C1−C6アルキル、ハロ、ヒドロキシル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはシアノであり、各々のアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは、0〜5個のR’で独立して置換され、
各R’は、C1−C6アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、もしくはシアノであるか、または2つのR’が、それらが結合している原子(複数可)と一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、
mは、0、1、2、または3であり、
nは、0、1、または2であり、
pおよびqは各々独立して0、1、2、3、または4である。例えば、RET阻害剤は、以下からなる群から選択することができる:
R3は、水素、または直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび3〜7員のヘテロシクリル環から選択される任意に置換された基であり、
R4は、水素または直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
Aは、5員または6員のヘテロアリール環またはフェニル環であり、
Bは、ヘテロアリール、(C5−C6)シクロアルキル、およびヘテロシクリル環またはフェニル環から選択される5員または6員環であり、式中、環Aおよび環Bは一緒に縮合して、6員芳香族または5〜6員ヘテロ芳香族と縮合した6員芳香族または5〜6員ヘテロ芳香族環、(C5−C6)シクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を含む二環系を形成し、
Yは、炭素または窒素であり、
Xは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、または直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)アルキルおよび(C1−C6)アルコキシルから選択される任意に置換された基であり、
R5およびR6は、独立して、水素または直鎖もしくは分岐鎖の(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される任意に置換された基である。
R1は、ハロ(例えば、フルオロ、クロロ、もしくはブロモ)、トリフルオロメチル、(1−4C)アルキル(例えば、メチル)、(1−4C)アルコキシ、または(3−6C)シクロアルキルから選択され、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキル基は、1つ以上のフルオロで任意に置換され、
R2は、水素、ハロ(例えば、フルオロ、クロロ、もしくはブロモ)、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(1−6C)アルキル(例えば、メチル)、(3−8C)シクロアルキル、または(1−4C)アルコキシ(例えば、OMe)から選択され、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシ基は、1つ以上のフルオロで任意に置換され、
R3は、水素、ハロ(例えば、フルオロ、クロロ、もしくはブロモ)、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(1−6C)アルキル(例えば、メチル)、(3−8C)シクロアルキル、または(1−4C)アルコキシ(例えば、OMe)から選択され、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシ基は、1つ以上のフルオロで任意に置換され、
R4は、水素、ハロ(例えば、フルオロ、クロロ、もしくはブロモ)、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(1−6C)アルキル(例えば、メチル)、(3−8C)シクロアルキル、または(1−4C)アルコキシ(例えば、OMe)から選択され、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシ基は、1つ以上のフルオロで任意に置換され、
R5は、水素または式:
−O−L5−X5−Q5
によって定義される基から選択され、
(式中、
L5は存在しないか、または直鎖または分岐鎖の(1−4C)アルキレンであり、
X5は存在しないか、または−C(O)O−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−CH(QR5L)−、−N(Rj)−、−N(R5L)−C(O)−、−N(R5L)−C(O)O−、−C(O)−N(R5L)−、−S−、−SO−、−SO2−、−S(O)2N(R5L)−、または−N(R5L)SO2−であり、R5Lは水素またはメチルから選択され、
Q5は、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−4C)アルキル、アリール、アリール−(1−4C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−4C)アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−(1−4C)アルキルであり、
R6は、水素、または式:
−O−L6−X6−Q6
によって定義される基から選択され、
式中、
L6は存在しないか、または直鎖または分岐鎖の(1−4C)アルキレンであり、
X6は、存在しないか、または−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−CH(OR6L)−、−N(R6L)、−N(R6L)−C(O)−、−N(R6L)−C(O)O−、−C(O)−N(R6L)−、−S−、−SO−、−SO2−、−S(O)2N(R6L)−、もしくは−N(R6L)SO2−であり、式中、R6Lは、水素または(1−3C)アルキルから選択され、
Q6は、水素、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであるか、
またはQ6およびRL6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
それらが複素環を形成するように結合しており、
R6は、1つ以上の
(1−6C)アルキル、(1−6C)アルカノイル、OR6X、SR6X、S(O)R6X、S(O)2R6X、C(O)OR6X、または
C(O)NR6XR’6Xで任意に置換(例えば、L6および/またはQ6で置換)されており、式中、R6XおよびR’6Xは、独立して、水素、(1−8C)アルキルであるか、または
R6XおよびR’6Xは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
それらが複素環を形成するように結合しており、
R7は、水素、(1−6C)アルコキシ、または以下の式により定義される基から選択され、
−O−L7−X7−Q7−
によって定義される基から選択され、
式中、
L7は、存在しないか、または直鎖もしくは分岐鎖(1−4C)アルキレンであり、
X7は、存在しないか、または−O−、−C(O)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−CH(OR6L)−、−N(R7L)−、−N(R7L)−C(O)−、−N(R7L)−C(O)O−、−C(O)−N(R7L)−、−S−、−SO−、−SO2−、−S(O)2N(R7L)−、もしくは−N(R7L)SO2−から選択され、式中、R7Lは、水素または(1−3C)アルキルから選択され、
Q7は、水素、(1−8C)アルキル、(2−8C)アルケニル、(2−8C)アルキニル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルキル−(1−6C)アルキル、アリール、アリール−(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(1−6C)アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−(1−6C)アルキルであるか、
またはQ7およびR7Lは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、それらが複素環を形成するように結合しており、
R7は、1つ以上の
ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、(1−8C)アルキル、(1−8C)アルカノイル、OR7X、SR7X、S(O)R7X、S(O)2R7X、C(O)OR7X、またはC(O)NR7XR’7Xで任意に置換(例えば、L7および/またはQ7で置換)されており、式中、R7XおよびR’7Xは、独立して、水素、(1−8C)アルキルであるか、またはR7XおよびR’7Xは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、それらが複素環を形成するように結合しているか、または
R7は、オキソ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ヒドロキシアルキル、C(O)R7yまたはNR7yR’7yから選択される1つ以上の基で任意に置換され、R7yおよびR’7yは独立して水素または(1−8C)アルキルである。
R1は、水素、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、または式:
−L−Y−Q
の基から選択され、
式中、
Lは、存在しないか、または(1−2C)アルキルもしくはオキソから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された(1−5C)アルキレンであり、
Yは、存在しないか、またはO、S、SO、SO2、N(Ra)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)、N(Ra)C(O)N(Rb)、N(Ra)C(O)O、OC(O)N(Ra)、S(O)2N(Ra)、またはN(Ra)SO2であり、RaおよびRbは各々水素または(1−4C)アルキルから独立して選択され、
Qは、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、アリール、(3−10C)シクロアルキル、(3−10C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、Qは、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、アミノ、(1−4C)アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)pRc(式中、pは0、1または2である)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc、Si(Re)(Rd)Rc、または(CH2)qNRcRd(式中、qは1、2または3である)から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意にさらに置換され、式中、Rc、Rd、およびReは各々、水素、(1−6C)アルキルまたは(3−6C)シクロアルキルから独立して選択されるか、または、RcおよびRdは結合し、それらが結合している窒素原子と一緒に、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノもしくはヒドロキシから選択される1つ以上の置換基で任意に置換される4〜7員の複素環を形成し、
Qは、式:
−L1−LQ1−W1
の基によって任意に置換され、
式中、
L1は、存在しないか、または(1−3C)アルキルまたはオキソから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された(1−2C)アルキレンであり、
LQ1は、存在しないか、またはO、S、SO、SO2、N(Rf)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)、N(Rf)C(O)N(Rg)、N(Rf)C(O)O、OC(O)N(Rf)、S(O)2N(Rf)、またはN(Rf)SO2から選択され、RfおよびRgは各々、水素または(1−2C)アルキルから独立して選択され、
W1は、水素、(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−2C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、式中、W1は、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、(3−6C)シクロアルキル、NRhRi、ORh、C(O)Rh、C(O)ORh、OC(O)Rh、C(O)N(Ri)Rh、N(Ri)C(O)Rh、S(O)rRh(rは0、1または2である)、SO2N(Ri)Rh、N(Ri)SO2Rh、または(CH2)sNRiRh(sは1、2または3である)から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、RhおよびRiは各々、水素、(1−4C)アルキル、または(3−6C)シクロアルキルから独立して選択され、
R1aおよびR1bは各々、H、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、またはメルカプトから選択され、
Wは、O、S、またはNRW1から選択され、RW1はHまたは(1−2C)アルキルから選択され、
X1、X2、X3、およびX4は、CH、CR2またはNから独立して選択され、
R2は、水素、ハロ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、(2−4C)アルキニル、NRjRk、ORj、C(O)Rj、C(O)ORj、OC(O)Rj、C(O)N(Rk)Rj、N(Rk)C(O)Rj、N(Rk)C(O)N(Rj)、S(O)r1Rk(r1は、0、1または2である)、SO2N(Rj)Rk、N(Rj)SO2Rkまたは(CH2)vNRjRk(vは、1、2または3である)から選択され、RjおよびRkは、各々独立して、水素または(1−4C)アルキルから選択され、該(1−4C)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルは、ハロ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、フェニル、(2−4C)アルキニル、NRj1Rk1、ORj1、C(O)Rj1、C(O)ORj1、OC(O)Rj1、C(O)N(Rk1)Rj1、N(Rk1)C(O)Rj1、S(O)r2Rh(r2は、0、1、または2である)、SO2N(Rj1)Rk1、N(Rj1)SO2Rk1、または(CH2)v1NRj1Rk1(v1は、1、2または3である)から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、Rj1およびRk1は各々、水素または(1−4C)アルキルから独立して選択され、
R3は、ハロ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、(2−4C)アルキニル、NR1Rm、ORl、C(O)Rl、C(O)ORl、OC(O)Rl、C(O)N(Rm)Rl、N(Rm)C(O)Rl、または(CH2)yNRlRm(yは、1、2または3である)から選択され、該(1−4C)アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、(1−2C)アルコキシ、またはハロから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、R1およびRmは各々、水素または(1−4C)アルキルから独立して選択される。
R1は、水素、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、または式:
−L−Y−Q
の基から選択され、
式中、
Lは、存在しないか、または(1−2C)アルキルもしくはオキソから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された(1−5C)アルキレンであり、
Yは存在しないか、またはO、S、SO、SO2、N(Ra)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)、N(Ra)C(O)N(Rb)、N(Ra)C(O)O、OC(O)N(Ra)、S(O)2N(Ra)、またはN(Ra)SO2であり、RaおよびRbは各々水素または(1−4C)アルキルから独立して選択され、
Qは、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、アリール、(3−10C)シクロアルキル、(3−10C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、Qは、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、アミノ、(1−4C)アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)yRc(yは0、1または2である)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc、Si(Rd)(Rc)Re、または(CH2)zNRcRd(zは1、2または3である)から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意にさらに置換され、式中、Rc、Rd、およびReは各々、水素、(1−6C)アルキルまたは(3−6C)シクロアルキルから独立して選択されるか、または、RcおよびRdは結合し、それらが結合している窒素原子と一緒に、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノもしくはヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換される4〜7員の複素環を形成し得、
Qは、式:
−L1−LQ1−Z1
の基によって任意に置換され、
式中、
L1は、存在しないか、または(1−3C)アルキルまたはオキソから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された(1−2C)アルキレンであり、
LQ1は、存在しないか、またはO、S、SO、SO2、N(Rf)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)、N(Rg)C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)O、OC(O)N(Rf)、S(O)2N(Rf)、またはN(Rf)SO2から選択され、RfおよびRgは各々、水素または(1−2C)アルキルから独立して選択され、
Z1は、水素、(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−2C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、式中、Z1は、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、(3−6C)シクロアルキル、NRhRi、ORh、C(O)Rh、C(O)ORh、OC(O)Rh、C(O)N(Ri)Rh、N(Ri)C(O)Rh、S(O)yaRh(yaは0、1または2である)、SO2N(Ri)Rh、N(Ri)SO2Rh、または(CH2)zaNRiRh(zaは1、2または3である)から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、RhおよびRiは各々、水素、(1−4C)アルキル、または(3−6C)シクロアルキルから独立して選択され、
R1aおよびR1bは各々、水素、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、またはメルカプトから選択され、
Wは、O、S、またはNRjから選択され、式中、Rjは、Hまたは(1−2C)アルキルから選択され、
X1およびX2は、各々独立して、NまたはCRkから選択され、
式中、
Rkは、水素、ハロ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ、(1−4C)ジアルキルアミノ、シアノ、(2C)アルキニル、C(O)Rk1、C(O)ORk1、OC(O)Rk1、C(O)N(Rk2)Rk1、N(Rk2)C(O)Rk1、S(O)ybRk1(ybは0、1、または2)、SO2N(Rk2)Rk1、N(Rk2)SO2Rk1、または(CH2)zbNRk1Rk2(zbは1、2、または3)、該(1−4C)アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、(1−2C)アルコキシまたはハロから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
Rk1およびRk2は各々、水素または(1−4C)アルキルから独立して選択され、
X3は、NまたはCRmから選択され、
式中、
Rmは、水素、ハロ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ、(1−4C)ジアルキルアミノ、シアノ、(2C)アルキニル、C(O)Rm1、C(O)ORm1、OC(O)Rm1、C(O)N(Rm2)Rm1、N(Rm2)C(O)Rm1、S(O)ycRm1(ycは0、1、または2)、SO2N(Rm2)Rm1、N(Rm2)SO2Rm1、または(CH2)zcNRm1Rm2(zcは1、2、または3)から選択され、該(1−4C)アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、(1−2C)アルコキシまたはハロから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
Rm1およびRm2は各々、水素または(1−4C)アルキルから独立して選択され、
Roは、ハロ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ、(1−4C)ジアルキルアミノ、シアノ、(2C)アルキニル、C(O)Ro1、C(O)ORo1、OC(O)Ro1、C(O)N(Ro2)Ro1、N(Ro2)C(O)Ro1、S(O)ydRo1(ydは0、1、または2)、SO2N(Ro2)Ro1、N(Ro2)SO2Ro1または(CH2)zdNRo1Ro2(zdは1、2、または3)から選択され、該(1−4C)アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、(1−2C)アルコキシ、またはハロから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
Ro1およびRo2は各々、水素または(1−4C)アルキルから独立して選択され、
R2は、水素、(1−4C)アルキル、または式:
−L2−Y2−Q2
の基から選択され、
式中、
L2は、存在しないか、または(1−3C)アルキルまたはオキソから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された(1−2C)アルキレンであり、
Y2は、存在しないか、またはC(O)、C(O)O、C(O)N(Rp)であり、Rpは水素または(1−4C)アルキルから選択され、
Q2は、水素、(1−6C)アルキル、アリール、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、式中、Q2は、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、NRqRr、ORqから独立して選択される1つ以上の置換基で任意にさらに置換され、RqおよびRrは各々、水素、(1−4C)アルキルまたは(3−6C)シクロアルキルから独立して選択され、
R3は、式:
−Y3−Q3
の基から選択され、
式中、
Y3は、C(O)、C(O)N(Ry)、C(O)N(Ry)O、N(Ry)(O)C、C(O)O、OC(O)、N(Ry)C(O)N(Ry1)、SO2N(Ry)、N(Ry)SO2、オキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリル、またはテトラゾリルであり、RyおよびRy1は、水素または(1−2C)アルキルから独立して選択され、
Q3は、水素、(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−2C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Q3は、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、NRzRaa、ORzから独立して選択される1つ以上の置換基で任意にさらに置換され、RzおよびRaaは各々、水素、(1−4C)アルキル、もしくは(3−6C)シクロアルキル独立してから選択されるか、または、Q3は、式:
−L4−LQ4−Z4
の基で任意に置換され、
式中、
L4は、存在しないか、または(1−3C)アルキルまたはオキソから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された(1−2C)アルキレンであり、
LQ4は、存在しないか、またはO、S、SO、SO2、N(Rab)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rab)、N(Rab)C(O)、N(Rac)C(O)N(Rab)、N(Rab)C(O)O、OC(O)N(Rab)、S(O)2N(Rab)、またはN(Rab)SO2から選択され、RabおよびRacは各々、水素または(1−2C)アルキルから独立して選択され、
Z4は、水素、(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−2C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、Z4は、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、(3−6C)シクロアルキル、NRadRae、ORad、C(O)Rad、C(O)ORad、OC(O)Rad、C(O)N(Rae)Rad、N(Rae)C(O)Rad、S(O)yeRad(yeは0、1、または2)、SO2N(Rae)Rad、N(Rae)SO2Rad、または(CH2)zeNRadRae(zeは1、2、または3)から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、RadおよびRaeは各々、水素、(1−4C)アルキル、または(3−6C)シクロアルキルから独立して選択され、
Q3およびRyは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、またはヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された4〜7員の複素環を形成するように結合しているが、
ただし、X1、X2、またはX3のうちの1つまたは2つだけがNであり得ることを条件とする。
HETは、以下のうちの1つから選択される:
R1は、水素、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、または式:
−L−Y−Q
の基から選択され、
式中、
Lは、存在しないか、または(1−2C)アルキルもしくはオキソから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された(1−5C)アルキレンであり、
Yは、存在しないか、またはO、S、SO、SO2、N(Ra)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)、N(Ra)C(O)N(Rb)、N(Ra)C(O)O、OC(O)N(Ra)、S(O)2N(Ra)、またはN(Ra)SO2であり、RaおよびRbは各々、水素または(1−4C)アルキルから独立して選択され、
Qは、水素、(1−6C)アルキル、(2−6C)アルケニル、(2−6C)アルキニル、アリール、(3−10C)シクロアルキル、(3−10C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Qは、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、アミノ、(1−4C)アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、NRcRd、ORc、C(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)Rc、C(O)N(Rd)Rc、N(Rd)C(O)Rc、S(O)yRc(yは0、1または2である)、SO2N(Rd)Rc、N(Rd)SO2Rc、Si(Rd)(Rc)Re、または(CH2)zNRdRc(zは、1、2または3である)から独立して選択される1つ以上の置換基によって任意にさらに置換され、式中、Re、Rd、およびReは各々、水素、(1−6C)アルキルまたは(3−6C)シクロアルキルから独立して選択されるか、または、RcおよびRdは結合し、それらが結合している窒素原子と一緒に、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノもしくはヒドロキシルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換される4〜7員の複素環を形成し得、
Qは、式:
−L1−LQ1−Z1
の基によって任意に置換され、
式中、
L1は、存在しないか、または(1−3C)アルキルまたはオキソから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された(1−2C)アルキレンであり、
LQ1は、存在しないか、またはO、S、SO、SO2、N(Rf)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rf)、N(Rf)C(O)、N(Rg)C(O)N(Rf)、
N(Rf)C(O)O、OC(O)N(Rf)、S(O)2N(Rf)、もしくはN(Rf)SO2から選択され、RfおよびRgは各々、水素または(1−2C)アルキルから独立して選択され、
Z1は水素、(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−2C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、式中、Z1は、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、(3−6C)シクロアルキル、NRhRi、ORh、C(O)Rh、C(O)ORh、OC(O)Rh、C(O)N(Ri)Rh、N(Ri)C(O)Rh、S(O)yRh(yは0、1または2である)、SO2N(Ri)Rh、N(Ri)SO2Rh、または(CH2)zNRiRh(zは1、2または3である)から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、RhおよびRiは各々、水素、(1−4C)アルキル、または(3−6C)シクロアルキルから独立して選択され、
R1aおよびR1bは各々、H、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、またはメルカプトから選択され、
Wは、O、S、またはNR1から選択され、R1は、Hまたは(1−2C)アルキルから選択され、
結合a、b、c、およびdは、単結合または二重結合から独立して選択され、
X1およびX2は各々、結合aが二重結合である場合にNまたはCRj、
または結合aが単結合である場合にNRkまたはCRiRkから独立して選択され、
式中、
Rjは、水素、ハロ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ、(1−4C)ジアルキルアミノ、シアノ、(2C)アルキニル、C(O)Rj1、C(O)ORj1、OC(O)Rj1、C(O)N(Rj2)Rj1、N(Rj2)C(O)Rj1、S(O)yRj1(yは、0、1、または2である)、SO2N(Rj2)Rj1、N(Rj2)SO2Rj1、または(CH2)zNRj1Rj2(zは、1、2、または3である)から選択され、該(1−4C)アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、(1−2C)アルコキシ、またはハロから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
RkおよびRjは、水素または(1−4C)アルキルから独立して選択され、
Rj1およびRj2は各々、水素または(1−4C)アルキルから独立して選択され、
X3は、結合bが二重結合である場合にNまたはCRl、または結合bが単結合である場合にNRmまたはCRlRmから選択され、
式中、
Rlは、水素、ハロ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ、(1−4C)ジアルキルアミノ、シアノ、(2C)アルキニル、C(O)Rl1、C(O)ORl1、OC(O)Rl1、C(O)N(Rl2)Rl1、N(Rl2)C(O)Rl1、S(O)yRl1(yは、0、1、または2である)、SO2N(Rl2)Rl1、N(Rl2)SO2Rl1、または(CH2)zNRl2Rl1(zは、1、2、または3である)から選択され、該(1−4C)アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、(1−2C)アルコキシ、またはハロから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
RlおよびRmは、水素または(1−4C)アルキルから独立して選択され、
Rl1およびRl2は各々、水素または(1−4C)アルキルから独立して選択され、
X4は、結合dが二重結合である場合にNまたはCRn、または結合dが単結合である場合にNRoまたはCRnRoから選択され、
式中、
Rnは、水素、ハロ、(1−4C)アルキル、(1−4C)アルコキシ、アミノ、(1−4C)アルキルアミノ、(1−4C)ジアルキルアミノ、シアノ、(2C)アルキニル、C(O)Rn1、C(O)ORn1、OC(O)Rn1、C(O)N(Rn2)Rn1、N(Rn2)C(O)Rn1、S(O)yRn1(yは、0、1、または2である)、SO2N(Rn2)Rn1、N(Rn2)SO2Rn1、または(CH2)zNRn1Rn2(zは、1、2、または3である)から選択され、該(1−4C)アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、(1−2C)アルコキシ、またはハロから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
RnおよびRoは、水素または(1−4C)アルキルから独立して選択され、
Rn1およびRn2は各々、水素または(1−4C)アルキルから独立して選択され、
R2は、水素、(1−4C)アルキル、または式:
−L2−Y2−Q2
の基から選択され、
式中、
L2は、存在しないか、または(1−3C)アルキルまたはオキソから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された(1−2C)アルキレンであり、
Y2は、存在しないか、またはC(O)、C(O)O、C(O)N(Rp)であり、Rpは水素または(1−4C)アルキルから選択され、
Q2は、水素、(1−6C)アルキル、アリール、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、式中、Q2は、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、NRqRr、ORqから独立して選択される1つ以上の置換基で任意にさらに置換され、式中、RqおよびRrは各々、水素、(1−4C)アルキルまたは(3−6C)シクロアルキルから独立して選択され、
R3は、式:
−Y3−Q3
の基から選択され、
式中、
Y3は、C(O)、C(O)N(Rs)、N(Rs)(O)C、C(O)ORs、OC(O)CRs、トリアゾール、オキサジアゾール、またはテトラゾールであり、Rsは、水素または(1−2C)アルキルから選択され、
Q3は、水素、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アリール、アリール(1−2C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Q3は、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、NRtRu、ORtから独立して選択される1つ以上の置換基で任意にさらに置換され、式中、RtおよびRuは各々、水素、(1−4C)アルキル、もしくは(3−6C)シクロアルキル独立してから選択されるか、または、Q3は、式:
−L4−LQ4−Z4
の基で任意に置換され、
式中、
L4は、存在しないか、または(1−3C)アルキルまたはオキソから選択される1つ以上の置換基で任意に置換された(1−2C)アルキレンであり、
LQ4は、存在しないか、またはO、S、SO、SO2、N(Rv)、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rv)、N(Rv)C(O)、N(Rw)C(O)N(Rv)、N(Rv)C(O)O、OC(O)N(Rv)、S(O)2N(Rv)、もしくはN(Rv)SO2から選択され、RvおよびRwは各々、水素または(1−2C)アルキルから独立して選択され、
Z4は、水素、(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−2C)アルキル、(3−8C)シクロアルキル、(3−8C)シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、式中、Z4は、(1−4C)アルキル、ハロ、(1−4C)ハロアルキル、(1−4C)ハロアルコキシ、(1−4C)アルコキシ、(1−4C)アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、(3−6C)シクロアルキル、NRxRy、ORx、C(O)Rx、C(O)ORx、OC(O)Rx、C(O)N(Ry)Rx、N(Ry)C(O)Rx、S(O)yRx(yは、0、1、または2である)、SO2N(Ry)Rx、N(Ry)SO2Rx、または(CH2)zNRxRy(zは、1、2、または3である)から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、RxおよびRyは各々、水素、(1−4C)アルキル、または(3−6C)シクロアルキルから独立して選択され、
ただし、X1、X2、X3またはX4のうちの1つまたは2つのみがNであることができる。
X1およびX2の各々は、NおよびC(R6)から独立して選択され、Zは、
R2、R3、存在する場合、R4の各々は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、C1−C6ヘテロアルキル、および−N(Rd)(Rd)から独立して選択され、アルキル、アルコキシ、およびヘテロアルキルの各々は、0〜5個のRaで任意にかつ独立して置換され、
R5およびR8の各々は、水素、重水素、C1−C6アルキル、およびC1−C6ヘテロアルキルから独立して選択され、各アルキルおよびヘテロアルキルは、0〜5個のRaで任意にかつ独立して置換され、アルキル、アルコキシ、およびヘテロアルキル各々は、0〜5個のRaで任意にかつ独立して置換され、各R6は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロ、シアノ、C1−6ヘテロアルキル、および−N(Rd)(Rd)から独立して選択され、各アルキル、アルコキシ、およびヘテロアルキルは、0〜5個のRaで任意にかつ独立して置換され、
各Raおよび各Rbは、C1−C6アルキル、ハロ、ヒドロキシル、C1−C6ヘテロアルキル、C1−C6アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはシアノから独立して選択され、アルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロシクリルの各々は、0〜5個のR’で独立して置換され、
各R’は、C1−C6アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはシアノから独立して選択され、または2つのR’は、それらが結合している原子(複数可)と一緒にシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、各Rcは、水素、ヒドロキシル、ハロ、チオール、C1−C6アルキル、C1−C6チオアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、アルキル、チオアルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルの各々は、0〜5個のRaで独立して置換されるか、または2つのRcが、それらが結合している原子(複数可)と一緒に0〜5個のRbで独立して置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、
各Rdは、水素、C1−C6アルキル、C1−C6ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから独立して選択され、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルの各々は、0〜5個のRaで独立して置換されるか、または2つのRdが、それらが結合している原子(複数可)と一緒に0〜5個のRbで独立して置換されるシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、mは、0、1、または2であり、nは、0、1、2、または3である。
X1は、CH、CCH3、CF、CClまたはNであり、
X2は、CH、CFまたはNであり、
X3は、CH、CFまたはNであり、
X4は、CH、CFまたはNであり、
X1、X2、X3、およびX4のうちの0、1つまたは2つは、Nであり、
Aは、H、Cl、CN、Br、CH3、CH2CH3またはシクロプロピルであり、
Bは、hetAr1であり、
hetAr1は、N、SおよびOから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環は、ハロゲン、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ジフルオロC1−C6アルキル、トリフルオロC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、(C1−C4アルコキシ)CH2C(=O)−、(C1−C4アルコキシ)C(=O)C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル、(RaRbN)C1−C6アルキル、(RaRbN)C(=O)C1−C6アルキル、(C1−C6アルキルSO2)C1−C6アルキル、hetCyca、および4−メトキシベンジルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
RaおよびRbは独立してHまたはC1−C6アルキルであり、
hetCycaは、NおよびOから選択される環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環であり、該複素環は、ハロゲン、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ジフルオロC1−C6アルキル、トリフルオロC1−C6アルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、ジ(C1−C3アルキル)NCH2C(=O)、(C1−C6アルコキシ)C(=O)、または(C1−C6アルコキシ)CH2C(=O)で任意に置換され、
Dは、hetCyc1、hetCyc2、hetCyc3、またはhetCyc9であり、
hetCyc1は、NおよびOから選択される1〜2個の環原子を有する4〜6員の複素環であり、該複素環は、C1−C3アルキル、フルオロC1−C3アルキル、ジフルオロC1−C3アルキル、トリフルオロC1−C3アルキルおよびOHからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるか、または該複素環はC3−C6シクロアルキリデン環で置換されるか、または該複素環は、オキソ基で置換され、
hetCyc2は、NおよびOから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する7〜8員の架橋複素環であり、該複素環は、C1−C3アルキルで任意に置換され、
hetCyc3は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜11員のヘテロスピロ環であり、該環は、C1−C3アルキルで任意に置換され、
hetCyc9は、1〜3個の環窒素原子を有し、任意にオキソで置換された9〜10員の縮合複素環であり、
Eは、
(a)水素、
(b)OH、
(c)RaRbN−であり、Raは、HまたはC1−C6アルキルであり、Rbは、H、C1−C6アルキルまたはフェニル、
(d)1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1−C6アルキル、
(e)1〜3個のフルオロで任意に置換されたヒドロキシC1−C6アルキル、
(f)1〜3個のフルオロで任意に置換されたC1−C6アルコキシ、
(g)1〜3個のフルオロで任意に置換されたヒドロキシ(C1−C6アルコキシ)、
(h)1〜3個のフルオロで任意に置換される(C1−C6アルコキシ)ヒドロキシC1−C6アルキル−、
(i)1〜3個のフルオロで任意に置換される(C1−C6アルキル)C(=O)−、
(j)1〜3個のフルオロで任意に置換される(ヒドロキシC1−C6アルキル)C(=O)−、
(k)(C1−C6アルコキシ)C(=O)−、
(l)(C1−C6アルコキシ)(C1−C6アルキル)C(=O)−、
(m)HC(=O)−、
(n)Cyc1、
(o)Cyc1C(=O)−、
(p)Cyc1(C1−C6アルキル)C(=O)−であり、該アルキル部分は、OH、フルオロ、C1−C3アルコキシおよびRcRdN−からなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意に置換され、RcおよびRdは、独立してHまたはC1−C6アルキル、
(q)hetCyc4、
(r)hetCyc4C(=O)−、
(s)hetCyc4(C1−C3アルキル)C(=O)−、
(t)(hetCyc4)C(=O)C1−C2アルキル−、
(u)hetCyc4C(=O)NH−、
(v)Ar2、
(w)Ar2C(=O)−、
(x)Ar2C1−C6アルキル−、
(y)(Ar2)ヒドロキシC2−C6アルキル−、
(z)Ar2(C1−C3アルキル)C(=O)−であり、該アルキル部分は、OH、C1−C6アルキル(1−3フルオロで任意に置換される)、ヒドロキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、およびReRfN−からなる群から独立して選択される1つまたは2つの基で任意に置換され、ReおよびRfは、独立してHまたはC1−C6アルキルであるか、またはReおよびRfはそれらが結合している窒素と一緒に、NおよびOから選択される追加の環ヘテロ原子を任意に有する5〜6員のアザ環式環を形成し、
(aa)hetAr2C(=O)−、
(bb)(hetAr2)ヒドロキシC2−C6アルキル−、
(cc)hetAr2(C1−C3アルキル)C(=O)−であり、該アルキル部分は、OH、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、およびReRfN−からなる群から独立して選択される1つまたは2つの基で任意に置換され、ReおよびRfは、独立してHまたはC1−C6アルキルであるか、またはReおよびRfはそれらが結合している窒素と一緒に、NおよびOから選択される追加の環ヘテロ原子を任意に有する5〜6員のアザ環式環を形成し、
(dd)R1R2NC(=O)−、
(ee)R1R2N(C1−C3アルキル)C(=O)−であり、該アルキル部分は、フェニルで任意に置換され、
(ff)R1R2NC(=O)C1−C2アルキル−、
(gg)R1R2NC(=O)NH−、
(hh)CH3SO2(C1−C6アルキル)C(=O)−、
(ii)(C1−C6アルキル)SO2−、
(jj)(C3−C6シクロアルキル)CH2SO2−、
(kk)hetCyc5−SO2−、
(ll)R4R5NSO2−、
(mm)R6C(=O)NH−、
(nn)hetCyc6、
(oo)hetAr2C1−C6アルキル−、
(pp)(hetCyc4)C1−C6アルキル−、
(qq)1〜3個のフルオロで任意に置換される(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、
(rr)(C3−C6シクロアルコキシ)C1−C6アルキル−、
(ss)(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルキル−であり、該シクロアルキルは、1〜2個のフルオロで任意に置換されており、
(tt)(RgRhN)C1−C6アルキル−であり、RgおよびRhは、独立してHまたはC1−C6アルキル、
(uu)Ar2−O−、
(vv)(C1−C6アルキルSO2)C1−C6アルキル−、
(ww)(C1−C6アルコキシ)C(=O)NHC1−C6アルキル−、
(xx)(C3−C6シクロアルコキシ)C(=O)−、
(yy)(C3−C6シクロアルキル)SO2−であり、該シクロアルキルは、C1−C6アルキルで任意に置換されており、
(zz)Ar4CH2OC(=O)−、
(aaa)(N−(C1−C3アルキル)ピリジノニル)C1−C3アルキル、
(bbb)(Ar4SO2)C1−C6アルキル−であり、
Cyc1はC3−C6シクロアルキルであり、(a)該シクロアルキルは、OH、ハロゲン、C1−C6アルコキシ、CN、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、および1〜3個のフルオロで任意に置換されるC1−C6アルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるか、または(b)該シクロアルキルは、フェニルで置換され、該フェニルは、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、およびCFからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるか、または(c)該シクロアルキルは、NおよびOから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環で置換され、該ヘテロアリール環は、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、およびCF3からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
Ar2は、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ(1−3フルオロで任意に置換される)、フルオロC1−C6アルキル、ジフルオロC1−C6アルキル、トリフルオロC1−C6アルキル、CN、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員の複素環、ならびにRiRjN−からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、RiおよびRjは、独立して、HまたはC1−C6アルキルであり、
hetAr2は、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、フルオロC1−C6アルキル、ジフルオロC1−C6アルキル、トリフルオロC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、CN、OH、およびR’R”N−からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される5〜6員のヘテロアリール環であり、R’およびR”は、独立してHまたはC1−C3アルキルであり、
hetCyc4は、(a)N、O、Sから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜6員の複素環であり、該Sは、SO2に任意に酸化され、(b)NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜8員の架橋複素環であり、(c)NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、1〜2個のC1−C6アルキル置換基で独立して任意に置換される6〜12員の縮合二環式複素環であり、または(d)NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜10員のスピロ環式複素環であり、該複素環の各々は、ハロゲン、OH、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C6アルキル)C(=O)−、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、およびフェニルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、該フェニルは、ハロゲン、C1−C6アルキル、およびC1−C6アルコキシから選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
hetCyc5は、OおよびNから選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員の複素環であり、
hetCyc6は、NおよびOから独立して選択される1つまたは2つの環ヘテロ原子を有する5員複素環であり、該環は、オキソで置換され、該環は、OHおよびC1−C6アルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R1は、H、C1−C6アルキルまたは(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキルであり、
R2は、H、C1−C6アルキル(1〜3フルオロで任意に置換される)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル(1〜3フルオロで任意に置換される)、Cyc3、ヒドロキシC1−C6アルキル(1〜3フルオロで任意に置換される)、C1−C6アルコキシ(1〜3フルオロで任意に置換される)、(C1−C6アルコキシ)C(=O)、hetCyc7、Ar3、Ar3C1−C3アルキル−、ヒドロキシC1−C6アルコキシ、または(3−6Cシクロアルキル)CH2O−であり、
Cyc3は、C1−C6アルコキシ、OH、およびハロゲンからなる群から独立して選択される1〜2個の基で任意に置換された3〜6員の炭素環式環であり、
hetCyc7は、OおよびNから選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員の複素環であり、該環は、C1−C6アルキルで任意に置換され、
Ar3は、ハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3アルコキシ、フルオロC1−C3アルキル、ジフルオロC1−C3アルキル、およびトリフルオロC1−C3アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
R4およびR5は、独立してHまたはC1−C6アルキルであり、
R6は、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、フェニル、またはhetCyc8であり、
hetCyc8は、OおよびNから選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員の複素環であり、該複素環は、C1−C6アルキルで任意に置換され、
Ar4は、1つ以上のハロゲンで任意に置換されたフェニルである。
X1は、CHまたはNであり、
X2は、CHまたはNであり、
X3は、CHまたはNであり、
X4は、CHまたはNであり、
X1、X2、X3、およびX4のうちの1つまたは2つは、Nであり、
Aは、CNであり、
Bは、hetAr1であり、
hetAr1は、1〜3個の環窒素原子を有する5員ヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環は、ハロゲン、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ジフルオロC1−C6アルキル、トリフルオロC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、(C1−C4アルコキシ)CH2C(=O)−、(C1−C4アルコキシ)C(=O)C1−C3アルキル、C3−C6シクロアルキル、(RaRbN)C1−C6アルキル、(RaRbN)C(=O)C1−C6アルキル、(C1−C6アルキルSO2)C1−C6アルキル、および4−メトキシベンジルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
RaおよびRbは、独立してHまたはC1−C6アルキルであり、
Dは、hetCyc1であり、
hetCyc1は、1〜2個の環窒素原子を有する4〜6員の複素環であり、該複素環は、C1−C3アルキル、フルオロC1−C3アルキル、ジフルオロC1−C3アルキル、トリフルオロC1−C3アルキルおよびOHからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるか、または該複素環は、C3−C6シクロアルキリデン環で置換されるか、または該複素環は、オキソ基で置換され、
Eは、
(w)Ar2C(=O)−、
(x)Ar2C1−C6アルキル−、
(z)Ar2(C1−C3アルキル)C(=O)−であり、該アルキル部分は、OH、C1−C6アルキル(1−3フルオロで任意に置換される)、ヒドロキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、およびReRfN−からなる群から独立して選択される1つまたは2つの基で任意に置換され、ReおよびRfは、独立してHまたはC1−C6アルキルであるか、またはReおよびRfはそれらが結合している窒素と一緒に、NおよびOから選択される追加の環ヘテロ原子を任意に有する5〜6員のアザ環式環を形成し、
(cc)hetAr2(C1−C3アルキル)C(=O)−であり、該アルキル部分は、OH、C1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、およびReRfN−からなる群から独立して選択される1つまたは2つの基で任意に置換され、ReおよびRfは、独立してHまたはC1−C6アルキルであるか、またはReおよびRfはそれらが結合している窒素と一緒に、NおよびOから選択される追加の環ヘテロ原子を任意に有する5〜6員のアザ環式環を形成し、
(dd)R1R2NC(=O)−、
(oo)hetAr2C1−C6アルキル−であり、
Ar2は、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ(1−3フルオロで任意に置換される)、フルオロC1−C6アルキル、ジフルオロC1−C6アルキル、トリフルオロC1−C6アルキル、CN、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員の複素環、ならびにRiRjN−からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、RiおよびRjは、独立してHまたはC1−C6アルキルであり、
hetAr2は、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換されている)、フルオロC1−C6アルキル、ジフルオロC1−C6アルキル、トリフルオロC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル、CN、OH、およびR’R”N−からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される5〜6員のヘテロアリール環であり、R’およびR”は、独立してHまたはC1−C3アルキルであり、
R1は、H、C1−C6アルキルまたは(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキルであり、
R2は、H、C1−C6アルキル(1〜3フルオロで任意に置換される)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル(1〜3フルオロで任意に置換される)、ヒドロキシC1−C6アルキル(1〜3フルオロで任意に置換される)、C1−C6アルコキシ(1〜3フルオロで任意に置換される)、(C1−C6アルコキシ)C(=O)、ヒドロキシC1−C6アルコキシ、または(3−6Cシクロアルキル)CH2Oである。
X1、X2、X3、およびX4は、独立してCH、CF、CCH3、またはNであり、X1、X2、X3、およびX4のうちの0、1つ、または2つは、Nであり、
Aは、H、CN、Cl、CH3−、CH3CH2−、シクロプロピル、−CH2CN、または−CH(CN)CH3であり、
Bは、
(a)水素、
(b)1〜3個のフルオロで任意に置換されるC1−C6アルキル、
(c)ヒドロキシC2−C6アルキル−であり、アルキル部分は、1〜3個のフルオロまたはC3−C6シクロアルキリデン環で任意に置換され、
(d)ジヒドロキシC3−C6アルキル−であり、アルキル部分は、C3−C6シクロアルキリデン環で任意に置換され、
(e)1〜3個のフルオロで任意に置換される(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、
(f)(R1R2N)C1−C6アルキル−であり、該アルキル部分は、OHで任意に置換され、R1およびR2は、独立してHまたはC1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、
(g)hetAr1C1−C3アルキル−であり、hetAr1は、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環であり、1つ以上の独立して選択されるC1−C6アルキルで任意に置換され、
(h)(C3−C6シクロアルキル)C1−C3アルキル−であり、該シクロアルキルは、OHで任意に置換され、
(i)(hetCyca)C1−C3アルキル−、
(j)hetCyca−、
(k)C3−C6シクロアルキル−であり、該シクロアルキルは、OHで任意に置換され、
(l)(C1−C4アルキル)C(=O)O−C1−C6アルキル−であり、C1−C4アルキルおよびC1−C6アルキル部分の各々は、1〜3個のフルオロで任意に独立して置換され、または
(m)(R1R2N)C(=O)C1−C6アルキル−であり、R1およびR2は、独立してHまたはC1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)であり、
hetCyca−は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員の複素環であり、OH、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、ヒドロキシC1−C6アルキル−、C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルキル)C(=O)−、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、およびフルオロから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるか、または、hetCycaがオキソで置換されており、
環Dは、(i)2個の環窒素原子を有する飽和4〜7員複素環であり、(ii)2個の環窒素原子を有し、任意に酸素である第3の環ヘテロ原子を有する飽和7〜8員架橋複素環であり、(iii)2個の環窒素原子を有する飽和7〜11員ヘテロスピロ環であり、または(iv)2個の環窒素原子を有する飽和9〜10員二環式縮合複素環であり、該環の各々は、(a)ハロゲン、OH、1〜3個のフルオロで任意に置換されるC1−C3アルキル、または1〜3個のフルオロで任意に置換されるC1−C3アルコキシから独立して選択される1〜4個の基、(b)C3−C6シクロアルキリデン環、または(c)オキソ基で任意に置換され、
Eは、
(a)水素、
(b)1〜3個のフルオロで任意に置換されるC1−C6アルキル、
(c)1〜3個のフルオロで任意に置換される(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、
(D)(C1−C6アルキル)C(=O)−であり、該アルキル部分は、1〜3個のフルオロまたはRgRhN−置換基で任意に置換され、RgおよびRhは、独立してHまたはC1−C6アルキルで置換され、
(e)1〜3個のフルオロで任意に置換される(ヒドロキシC2−C6アルキル)C(=O)−、
(f)(C1−C6アルコキシ)C(=O)−、
(g)(C3−C6シクロアルキル)C(=O)−であり、該シクロアルキルは、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、OH、および(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるか、または該シクロアルキルは、NおよびOから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環で置換され、
(h)Ar1C1−C6アルキル−、
(i)Ar1(C1−C6アルキル)C(=O)−であり、該アルキル部分は、OH、ヒドロキシC1−C6アルキル−、C1−C6アルコキシ、RmRnN−、またはRmRnN−CH2−で任意に置換され、各RmおよびRnは、独立してHまたはC1−C6アルキルであり、
(j)hetAr2C1−C6アルキル−であり、該アルキル部分は、1〜3個のフルオロで任意に置換され、
(k)hetAr2(C1−C6アルキル)C(=O)−であり、該アルキル部分は、OH、ヒドロキシC1−C6アルキル−、またはC1−C6アルコキシで任意に置換され、
(l)hetAr2C(=O)−、
(m)hetCyc1C(=O)−、
(n)hetCyc1C1−C6アルキル−、
(o)R3R4NC(=O)−、
(p)Ar1N(R3)C(=O)−、
(q)hetAr2N(R3)C(=O)−、
(r)(C1−C6アルキル)SO2−であり、アルキル部分は、1〜3個のフルオロで任意に置換され、
(s)Ar1SO2−、
(t)hetAr2SO2−、
(u)N−(C1−C6アルキル)ピリジノニル、
(v)Ar1C(=O)−、
(w)Ar1O−C(=O)−、
(x)(C3−C6シクロアルキル)(C1−C6アルキル)C(=O)−、
(Y)(C3−C6シクロアルキル)(C1−C6アルキル)SO2−であり、アルキル部分は、1〜3個のフルオロで任意に置換され、
(z)Ar1(C1−C6アルキル)SO2−、
(aa)hetCyc1−OC(=O)−、
(bb)hetCyc1CH2C(=O)−、
(cc)hetAr2、または
(dd)C3−C6シクロアルキルであり、
Ar1は、ハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、ReRfN−からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、ReおよびRfは独立してH、C1−C6アルキル、(RpRqN)C1−C6アルコキシ−であり、RpおよびRqは独立してHまたはC1−C6アルキル、および(hetAra)C1−C6アルキル−であり、hetAraは1〜2個の環窒素原子を有する5〜6員のヘテロアリール環であるか、またはAr1はNおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員の複素環に縮合したフェニル環であり、
hetAr2は、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環であるか、または、1〜3個の環窒素原子を有する9〜10員の二環式ヘテロアリール環であり、hetAr2は、ハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、ReRfN−からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、ReおよびRfは独立してHまたはC1−C6アルキル、OH、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルコキシ−、およびC3−C6シクロアルキルであり、
hetCyc1は、N、O、およびSから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員の飽和複素環であり、該複素環は、C1−C6アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R3は、HまたはC1−C6アルキルであり、
R4は、C1−C6アルキルである。
X1、X2、X3、およびX4は、独立してCH、またはNであり、X1、X2、X3、およびX4のうちの0、1つ、または2つは、Nであり、
Aは、CNであり、
Bは、
(b)1〜3個のフルオロで任意に置換されるC1−C6アルキル、
(c)ヒドロキシC2−C6アルキル−であり、アルキル部分は、1〜3個のフルオロまたはC3−C6シクロアルキリデン環で任意に置換され、
(e)1〜3個のフルオロで任意に置換される(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、
(f)(R1R2N)C1−C6アルキル−であり、該アルキル部分は、OHで任意に置換され、R1およびR2は、独立してHまたはC1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、
(g)hetAr1C1−C3アルキル−であり、hetAr1は、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環であり、1つ以上の独立して選択されるC1−C6アルキルで任意に置換され、または
(i)(hetCyca)C1−C3アルキル−であり、
hetCyca−は、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員の複素環であり、OH、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、ヒドロキシC1−C6アルキル−、C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルキル)C(=O)−、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、およびフルオロから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるか、または、hetCycaがオキソで置換されており、
環Dは、(i)2個の環窒素原子を有する飽和4〜7員複素環であるか、または(ii)2個の環窒素原子を有し、任意に酸素である第3の環ヘテロ原子を有する飽和7〜9員架橋複素環であり、該環の各々は、(a)ハロゲン、OH、1〜3個のフルオロで任意に置換されるC1−C3アルキル、または1〜3個のフルオロで任意に置換されるC1〜−C3アルコキシから独立して選択される1〜4個の基、(b)C3−C6シクロアルキリデン環、または(c)オキソ基で任意に置換され、
Eは、
(h)Ar1C1−C6アルキル−、
(j)hetAr2C1−C6アルキル−であり、アルキル部分は、1〜3個のフルオロで任意に置換され、または
(l)hetAr2C(=O)−であり、
Ar1は、ハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、ReRfN−からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、ReおよびRfは、独立してHまたはC1−C6アルキル、(RpRqN)C1−C6アルコキシ−であり、RpおよびRqは独立してHまたはC1−C6アルキル、および(hetAra)C1−C6アルキル−であり、hetAraは1〜2個の環窒素原子を有する5〜6員のヘテロアリール環であるか、またはAr1はNおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員の複素環に縮合したフェニル環であり、
hetAr2は、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環であるか、または、1〜3個の環窒素原子を有する9〜10員の二環式ヘテロアリール環であり、hetAr2は、ハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、ReRfN−からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、ReおよびRfは独立してHまたはC1−C6アルキル、OH、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルコキシ−、およびC3−C6シクロアルキルである。
X1、X2、X3、およびX4は、独立してCH、CCH3、CF、またはNであり、X1、X2、X3、およびX4のうちの0、1つ、または2つは、Nであり、
Aは、H、CN、Cl、メチル、エチル、またはシクロプロピルであり、
Bは、
(a)水素、
(b)1〜3個のフルオロで任意に置換されるC1−C6アルキル、
(c)ヒドロキシC2−C6アルキル−であり、アルキル部分は、C3−C6シクロアルキリデン環で任意に置換され、
(d)ジヒドロキシC3−C6アルキル−であり、アルキル部分は、C3−C6シクロアルキリデン環で任意に置換され、
(e)1〜3個のフルオロで任意に置換される(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、
(f)(R1R2N)C1−C6アルキルであり、式中、R1およびR2は、H、C1−C6アルキル基(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、(C1−C6アルキル)C(=O)−、および(C1−C6アルコキシ)C(=O)−から独立して選択され、
(g)hetAr1C1−C3アルキル−であり、式中、hetAr1は、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環であり、1つ以上の独立して選択されるC1−C6アルキルで任意に置換され、
(h)(C3−C6シクロアルキル)C1−C3アルキル−であり、該シクロアルキルは、OHで任意に置換され、
(i)(hetCyca)C1−C3アルキル−、
(j)hetCyca、
(k)(R1R2N)C(=O)C1−C6アルキル−であり、式中、R1およびR2は、HおよびC1−C6アルキルから独立して選択され、
(l)(R1R2N)C(=O)−であり、式中、R1およびR2は、HおよびC1−C6アルキルから独立して選択され、または
(m)hetCycaC(=O)C1−C6アルキル−であり、
hetCycaは、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員の複素環であり、OH、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、ヒドロキシC1−C6アルキル−、ハロゲン、(C1−C6アルキル)C(=O)−、C1−C6アルコキシ、オキソ、および(C1−C6アルコキシ)C(=O)−から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
環Dは、(i)窒素である1つの環ヘテロ原子を有する飽和単環式4〜7員の複素環であり、(ii)窒素である1つの環ヘテロ原子を有する飽和7〜8員の架橋複素環であり、または(iii)窒素である1個の環ヘテロ原子を有する飽和7〜11員のヘテロスピロ環系であり、
各Raは、独立してC1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、ヒドロキシC1−C6アルキル、または(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−であり、
Rbは、(a)ヒドロキシ、(b)シクロプロピル、(c)hetCycbCH2−、(d)RiRjNC(=O)CH2OCH2−であり、式中、RiおよびRjは、独立してHまたはC1−C6アルキル、(e)RcRdN−、(f)RcRdNCH2−、(g)C1−C6アルコキシ−、(h)(C1−C4アルキル)−C(=O)NH−であり、該アルキル部分は、hetCycb、hetAra、C1−C6アルコキシ−、またはR’R”N−で任意に置換されるか、または該アルキル部分は、R’R”N−およびOHから独立して選択される2個の置換基で任意に置換され、式中、各R’およびR”は、独立して水素またはC1−C6アルキル、(i)(R’R”N)C1−C6アルコキシ(CH2)n−であり、式中、nは、0または1であり、R’およびR”は、独立して水素またはC1−C6アルキル、(j)hetCycb(C1−C3アルキル)OCH2−、(k)hetCycbC(=O)NH−、または(l)hetAraC(=O)NH−であり、
hetCycbは、4〜6員の複素環、7〜8員の架橋複素環、または7〜10員のヘテロスピロ環であり、各環は、NおよびOから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有し、hetCycbは、OH、フルオロ、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、ヒドロキシC1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、(C1−C6アルコキシ)C(=O)−、C1−C6アルコキシ、およびR’R”N−から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、式中、R’およびR”は、独立して水素またはC1−C6アルキルであり、
hetAraは、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環であり、hetAraは、ハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、およびC1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換される)から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
Rcは、水素またはC1−C6アルキルであり、
Rdは、水素、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、(C1−C6アルコキシ)C(=O)−、ヒドロキシC1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、(ヒドロキシC1−C6アルキル)C(=O)−、(C1−C6アルキル)C(=O)−、(RkRlN)C1−C6アルキル−(式中、RkおよびRlは独立してHまたはC1−C6アルキル)、RmRnNC(=O)C1−C6アルキル−(RmおよびRnは独立してHまたはC1−C6アルキル)、PhCH2−(フェニルはハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C1−C6アルキル)SO2−、ReRfN−、および(ReRfN)C1−C6アルキル−(式中、各ReおよびRfは独立してHまたはC1−C6アルキルである)から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、またはhetCycc(式中、hetCyccは、NおよびOから選択される環ヘテロ原子を有する4〜6員の複素環であり、C1−C6アルキルで任意に置換される)であり、
nは、0、1、2、3、4、5、または6であり、
mは、0または1であり、
Eは、
(a)水素、
(b)ヒドロキシ、
(c)1〜3個のフルオロで任意に置換されるC1−C6アルキル、
(d)Ar1C1−C6アルキル−であり、該アルキル部分は、1〜3個のフルオロで任意に置換され、
(e)hetAr2C1−C6アルキル、
(f)(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルコキシ−、
(g)Ar1O−、
(h)hetAr2−O−、
(i)Ar1NRg−、式中、Rgは、HまたはC1−C6アルキル、
(j)hetAr2NRg−、式中、Rgは、HまたはC1−C6アルキル、
(k)R3C(=O)NRg−、式中、Rgは、HまたはC1−C6アルキル、
(l)Ar1C(=O)NRg−、式中、Rgは、HまたはC1−C6アルキル、
(m)hetAr2C(=O)NRg(CH2)p−、式中、pは、0または1であり、RgはHまたはC1−C6アルキル、
(n)R4R5NC(=O)−、
(o)Ar1NRgC(=O)−、式中、Rgは、HまたはC1−C6アルキル、
(p)hetAr2NRgC(=O)−、式中、Rgは、HまたはC1−C6アルキル、
(q)Ar1(C1−C6アルキル)C(=O)−であり、該アルキル部分は、OH、ヒドロキシ(C1−C6アルキル)、C1−C6アルコキシ、またはNH2で任意に置換され、
(r)hetCyc5C(=O)−、
(s)R4R5NC(=O)NRg−、式中、Rgは、HまたはC1−C6アルキル、または
(t)(C1−C6アルキル)SO2−、
(u)Ar1(C1−C6アルキル)C(=O)NRg−、式中、Rgは、HまたはC1−C6アルキル、
(v)hetAr4C(=O)NRg−、式中、Rgは、HまたはC1−C6アルキル、
(w)hetAr2−S(=O)−、
(x)(C3−C6シクロアルキル)CH2SO2−、
(y)Ar1(C1−C6アルキル)SO2−、
(z)hetAr2SO2−、
(aa)Ar1、
(bb)hetAr2、
(cc)hetCyc5、
(dd)C1−C6アルコキシ、
(ee)Ar1(C1−C6アルキル)−O−、
(ff)hetAr2(C1−C6アルキル)−O−、
(gg)hetAr2−O−C1−C6アルキル−、
(hh)Ar1(C1−C6アルキル)NRg−、式中、Rgは、HまたはC1−C6アルキル、
(ii)hetAr2−S−、
(jj)Ar2SO2NRg(CH2)p−、式中、pは、0または1であり、Rgは、HまたはC1−C6アルキル、
(kk)(C1−C6アルコキシ)C(=O)−、
(ll)(C1−C6アルキル)NRgC(=O)O−、式中、Rgは、HまたはC1−C6アルキル、
(mm)(C1−C6アルキル)NRgSO2−、式中、Rgは、HまたはC1−C6アルキル、
(nn)hetCyc5C(=O)NRg−、Rgは、HまたはC1−C6アルキル、
(oo)Q−NRh(C1−C3アルキル)C(=O)NRg−、式中、RgおよびRhは、独立してHまたはC1−C6アルキルであり、Qは、H、C1−C6アルキル、または(C1−C6アルキル)OC(=O)−であり、
(pp)
(qq)
(rr)
(ss)RgRhN−、式中、RgおよびRhは、独立してHまたはC1−C6アルキル、
(tt)(C3−C6シクロアルキル)C(=O)NRg−、式中、シクロアルキルは、1つ以上のハロゲンで任意に独立して置換され、
(uu)(C1−C6アルキル)C(=O)NRgCH2−、式中、Rgは、HまたはC1−C6アルキル、または
(vv)C1−C6アルキル)SO2NRg−であり、式中、Rgは、HまたはC1−C6アルキルであり、
Ar1は、ハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換される)(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C1−C6アルキル)SO2−、ReRfN−、および(ReRfN)C1−C6アルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、式中、各ReおよびRfは独立してHまたはC1−C6アルキルであり、
hetAr2は、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環であるか、または、1〜2個の環窒素原子を有する9〜10員の二環式ヘテロアリールであり、hetAr2は、ハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、およびヒドロキシC1−C6アルコキシ−からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
hetCyc5は、N、O、およびSから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員の飽和複素環であり、該複素環は、C1−C6アルコキシおよびオキソから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R3は、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、ヒドロキシC1−C6アルキル−、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、(C3−C6シクロアルキル)CH2−、(C3−C6シクロアルキル)O−、(C3−C6シクロアルキル)CH2O−、hetCyc7O−、Ph−O−、または(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−であり、該C3−C6シクロアルキル部分の各々は、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C1−C6アルコキシ、OH、またはR’R”N−で任意に置換され、式中、R’およびR”は独立して水素またはC1−C6アルキルであり、
R4は、HまたはC1−C6アルキルであり、
R5は、Ar2、hetAr3、Ar2CH2−、hetCyc6−CH2−、ヒドロキシC1−C6アルキル−、(C3−C6シクロアルキル)CH2−、または1〜3個のフルオロで任意に置換されるC1−C6アルキルであり、
Ar2は、ハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、(C1−C6アルコキシ)、C3−C6シクロアルキル、およびRgRhN−からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、式中、RgおよびRhは、独立してHまたはC1−C6アルキルであるか、またはAr2は、環窒素原子を有し、C1−C6アルキルで任意に置換される置換された6員複素環に縮合したフェニルであり、
hetAr3は、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、ハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、および(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意に置換される)から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される、5〜6員のヘテロアリール環であり、
hetAr4は、C1−C6アルキルおよびハロゲンから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるピリジン−4(1H)−オニルまたはピリジン−2(1H)−オニルであり、
hetCyc6は、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜7員の複素環であり、
hetCyc7は、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜7員の複素環である。
X1、X2、X3、およびX4は、独立してCH、またはNであり、X1、X2、X3、およびX4のうちの0、1つ、または2つは、Nであり、
Aは、CNであり、
Bは、
(b)1〜3個のフルオロで任意に置換されるC1−C6アルキル、
(c)ヒドロキシC2−C6アルキル−であり、アルキル部分は、C3−C6シクロアルキリデン環で任意に置換され、または
(i)(hetCyca)C1−C3アルキル−であり、
hetCycaは、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員の複素環であり、OH、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、ヒドロキシC1−C6アルキル−、ハロゲン、(C1−C6アルキル)C(=O)−、C1−C6アルコキシ、オキソ、および(C1−C6アルコキシ)C(=O)−から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
環Dは、窒素である1個の環ヘテロ原子を有する飽和単環式4〜7員の複素環であり、
各Raは、独立してC1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)であり、
Rbは、(a)ヒドロキシであり、
nは、0または1であり、
mは、0または1であり、
Eは、
(e)hetAr2C1−C6アルキル−、
(h)hetAr2−O−、
(k)R3C(=O)NRg−、式中、Rgは、HまたはC1−C6アルキル、
(l)Ar1C(=O)NRg−、式中、Rgは、HまたはC1−C6アルキルであり、または
(m)hetAr2C(=O)NRg(CH2)p−、式中、pは、0または1であり、RgはHまたはC1−C6アルキルであり、
Ar1は、ハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換される)(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C3−C6シクロアルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C1−C6アルキル)SO2−、ReRfN−、および(ReRfN)C1−C6アルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、式中、各ReおよびRfは独立してHまたはC1−C6アルキルであり、
hetAr2は、N、O、およびSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する5〜6員のヘテロアリール環であるか、または、1〜2個の環窒素原子を有する9〜10員の二環式ヘテロアリールであり、hetAr2は、ハロゲン、CN、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C1−C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、およびヒドロキシC1−C6アルコキシ−からなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
R3は、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、ヒドロキシC1−C6アルキル−、C1−C6アルコキシ、C3−C6シクロアルキル、(C3−C6シクロアルキル)CH2−、(C3−C6シクロアルキル)O−、(C3−C6シクロアルキル)CH2O−、hetCyc7O−、Ph−O−、または(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−であり、該C3−C6シクロアルキル部分の各々は、C1−C6アルキル(1〜3個のフルオロで任意に置換される)、C1−C6アルコキシ、OH、またはR’R”N−で任意に置換され、式中、R’およびR”は独立して水素またはC1−C6アルキルである。
4−(2−(ピリジン−2−イル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル;4−(6−(4−(2,6−ジフルオロベンゾイル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル2,2,2−トリフルオロアセテート;4−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−N,N−ジエチルピペラジン−1−カルボキサミド;1−(5−(3−シアノ−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−N−(2−メトキシ−3−メチルブチル)ピペリジン−4−カルボキサミド;4−(6−(4−(2−(5−フルオロピリジン−2−イル)アセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリルビス(2,2,2−トリフルオロアセテート);4−(6−(4−(2,6−ジフルオロベンジル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル;4−(6−(4−(2−メトキシベンジル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル;6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(6−(4−(ピリジン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル;4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩または溶媒和物からなる群から選択される第2のRET阻害剤を、投与することと、または(e)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、追加の用量のステップ(b)の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、をさらに含む。
法として、または別の抗がん剤と組み合わせて、4−(6−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)−6−(2−モルホリノエトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル;6−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル;(R)−6−(2−ヒドロキシプロポキシ)−4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル;6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル;6−(2−メトキシエトキシ)−4−(6−(4−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル;6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(6−(6−メトキシニコチノイル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル;6−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)−4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル;4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)−6−(2−モルホリノエトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル;4−(6−(6−((6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−イル)−6−((1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリルおよび6−エトキシ−4−(5−(6−((5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)メチル)−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピラジン−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される第2のRET阻害剤を対象に投与することと、または(e)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、追加の用量のステップ(b)の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、をさらに含む。
ラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル;6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(4−((6−メトキシピリダジン−3−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル;(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(3−(ピリジン−2−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリル;N−(1−(5−(3−シアノ−6−((3−フルオロ−1−メチルアゼチジン−3−イル)メトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)−5−フルオロ−2−メチルベンズアミド;3−クロロ−N−(1−(5−(3−シアノ−6−((3−フルオロ−1−メチルアゼチジン−3−イル)メトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)ピコリンアミド;N−((3S,4S)−1−(5−(3−シアノ−6−エトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピリジン−2−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−イル)−3−メチルブタンアミド;6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−(6−(4−ヒドロキシ−4−(ピリジン−2−イルメチル)ピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−カルボニトリルおよび3−クロロ−N−((3S,4S)−1−(5−(3−シアノ−6−エトキシピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル)ピラジン−2−イル)−3−ヒドロキシピペリジン−4−イル)ピコリンアミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第2のRET阻害剤を投与することと、または(e)対象が少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、対象に、追加の用量のステップ(b)の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、をさらに含む。
実施例A
RET酵素アッセイ
いくつかの異なるRET形態(野生型、V804M、M918T、G810R、およびG810S)を阻害する化合物の効力を、CisBioのHTRFキナーゼ−TKアッセイ技術を使用して決定した。キナーゼを、8μL容量の、25mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2、0.01%Triton X−100、および2%DMSOからなるバッファー中で、試験化合物と共に250nM TK基質ビオチン(CisBio、カタログ番号62TK0PEC)をKm ATPでインキュベートした。化合物は通常、DMSO中で、3倍連続希釈で調製し、アッセイに追加して適切な最終濃度を得た。22℃で30分間インキュベートした後、HTRF検出緩衝液(CisBio、カタログ番号62TK0PEC)中に、31.25nM Sa−XL665および1×TK−Ab−Cryptateを含有する8μLのクエンチ溶液を追加することにより、反応をクエンチした。22℃で1時間インキュベートした後、PerkinElmer EnVisionマルチモードプレートリーダーを使用して、HTRF二重波長検出により、反応の程度を測定し、レシオメトリック排出係数を使用して制御パーセント(POC)を計算した。100のPOCを、DMSOのみの試料(化合物が存在しない)を使用して決定し、0のPOCを、事前にクエンチした対照反応を使用して決定した。4パラメータロジスティック曲線は、化合物の濃度の関数としてPOC値に適合し、IC50値は、最適な曲線が50 POCと交差する点であった。以下の表に示すように使用した酵素ロットおよび濃度、ならびにこれらのアッセイで試験した化合物のIC50値を表5に示す。
RET細胞アッセイ
RETキナーゼを阻害する化合物の細胞効力を、Kif5b−RET融合タンパク質を発現するHEK−293細胞で測定した。簡潔に述べると、アッセイの前日に、Kif5b−RET融合タンパク質を発現するHEK−293細胞を、96ウェルのポリ−D−リジンコーティングプレートに50K細胞/ウェルで播種した。細胞を、0.5%の最終DMSO濃度で、DMEM(ダルベッコの改変イーグル培地)中の試験化合物と共に1時間インキュベートした。化合物は、DMSO中で、4倍連続希釈で調製し、アッセイに追加して、適切な最終濃度を得た。1時間後、培地を除去し、細胞を3.8%ホルムアルデヒドで20分間固定し、PBSで洗浄し、100%メタノールで10分間透過処理した。次に、プレートをPBS−0.05%Tween20で洗浄し、LI−CORブロッキング溶液(LI−CORカタログ番号927−40000)で1時間ブロッキングした。プレートをPBS−0.05%Tween20で洗浄し、次いで抗phospho−RET(Tyr1062)(Santa Cruzカタログ番号sc−20252−R)抗体および抗GAPDH(Milliporeカタログ番号MAB374)抗体と共に2時間インキュベートした。プレートをPBS−0.05%Tween20で洗浄し、抗ウサギ680(Molecular Probesカタログ番号A21109)および抗マウス800(LI−CORカタログ番号926−32210)二次抗体と共に1時間インキュベートした。全ての抗体は、0.05%Tweenを含むLI−COR Blockで希釈した。プレートをPBS−0.05%Tween20で洗浄し、100μLのPBSを各ウェルに追加し、LI−COR Aerius蛍光プレートリーダーでプレートを読み取った。phospho−RETシグナルはGAPDHシグナルに対して標準化された。100 POC(対照のパーセント)は、試験化合物を使用せずに決定し、0 POCは、1μMの対照阻害剤を使用して決定した。POC値は、4パラメータロジスティック曲線に適合した。IC50値は、曲線が50 POCを横切る点である。これらのアッセイで試験した化合物のIC50値を表5に示す。
RET G810RおよびG810S変異細胞アッセイ
RETキナーゼを阻害する化合物の細胞効力を、G810RまたはG810S変異RET Kif5b−RET融合タンパク質を発現するHEK−293細胞で測定した。簡潔に述べると、アッセイの前日に、G810RまたはG810S変異RET Kif5b−RET融合タンパク質を発現するHEK−293細胞を、96ウェルのポリ−D−リジンコーティングプレートに50K細胞/ウェルで播種した。細胞を、0.5%の最終DMSO濃度で、DMEM(ダルベッコの改変イーグル培地)中の試験化合物と共に1時間インキュベートした。化合物は、DMSO中で、3倍連続希釈で調製し、アッセイに追加して、適切な最終濃度を得た。1時間後、培地を除去し、細胞を3.8%ホルムアルデヒドで20分間固定し、PBSで洗浄し、100%メタノールで10分間透過処理した。次に、プレートをPBS−0.05%Tween20で洗浄し、LI−CORブロッキング溶液(LI−CORカタログ番号927−40000)で1時間ブロッキングした。プレートをPBS−0.05%Tween20で洗浄し、次いで抗phospho−RET(Tyr1062)(Santa Cruzカタログ番号sc−20252−R)抗体および抗GAPDH(Milliporeカタログ番号MAB374)抗体と共に2時間インキュベートした。プレートをPBS−0.05%Tween20で洗浄し、抗ウサギ680(Molecular Probesカタログ番号A21109)および抗マウス800(LI−CORカタログ番号926−32210)二次抗体と共に1時間インキュベートした。全ての抗体は、0.05%Tweenを含むLI−COR Blockで希釈した。プレートをPBS−0.05%Tween20で洗浄し、100μLのPBSを各ウェルに追加し、LI−COR Aerius蛍光プレートリーダーでプレートを読み取った。phospho−RETシグナルはGAPDHシグナルに対して標準化された。100 POC(対照のパーセント)は、試験化合物を使用せずに決定され、0 POCは、1μMの対照阻害剤を使用して決定された。POC値を、4パラメータロジスティック曲線に適合した。IC50値は、曲線が50 POCを横切る点である。これらのアッセイで試験した化合物のIC50値を表5に示す。
合成中間体の合成
中間体1
DMF(103mL)中の3−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(11g、51.4mmol)の溶液を、K2CO3(s)(14.2g、103mmol)および2−ブロモプロパン(5.31mL、56.5mmol)で処理した。得られた混合物を85℃で15時間撹拌してから、追加の2−ブロモプロパン(1.45mL、15.4mmol)を導入し、1時間加熱を再開した。室温まで冷却後、混合物を水(800mL)で希釈し、EtOAc(2×500mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(3×500mL)で逆抽出し、次に、無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物(12.3g、93%)を得た。MS(apci)m/z=256.0、258.0(M+H)。
圧力容器内で、(メトキシメトキシ)エタン(551μL)中の3−(4−ブロモ−5−シクロプロピルイソキサゾール−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(実施例1;20mg、0.055mmol)、1−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(23mg、0.11mmol)、Pd(PPh3)4(6.4mg、0.0055mmol)、および2M Na2CO3(aq)(138μL、0.28mmol)の混合物を、Ar(g)でスパージングした。続いて、容器を密閉し、混合物を80℃で60時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物をシリカクロマトグラフィー(DCM中の0〜10%MeOH)で直接精製し、表題化合物(6.5mg、32%)を得た。MS(apci)m/z=365.2(M+H)。
表題化合物を調製し、後処理し、3−(5−シクロプロピル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)イソキサゾール−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(実施例2)について記載したのと同様の手順を使用して精製し、1−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールで、および(メトキシメトキシ)エタンを1,2−ジメトキシエタンで置き換える。MS(apci)m/z=365.2(M+H)。
圧力容器内で、ジメトキシメタン(385μL)中の3−(4−ブロモ−5−シクロプロピルイソキサゾール−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(実施例1;14mg、0.039mmol)、2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(16mg、0.077mmol)、Pd(PPh3)4(4.5mg、0.0039mmol)、および2M Na2CO3(aq)(96μL、0.19mmol)の混合物を、Ar(g)でスパージングした。続いて、容器を密閉し、混合物を80℃で60時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を濃縮し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜60%EtOAc)で精製し、表題化合物(8mg、57%)を得た。MS(apci)m/z=367.2(M+H)。
ステップ1:3−(5−シクロプロピル−4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]dec−7−エン−8−yl)イソキサゾール−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンの調製。圧力容器内で、ジメトキシメタン(1.5 mL)中の3−(4−ブロモ−5−シクロプロピルイソキサゾール−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(実施例1;54mg、0.15mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]dec−7−エン−8−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(79mg、0.30mmol)、Pd(PPh3)4(17mg、0.015mmol)、および2M Na2CO3(aq)(372μL、0.74mmol)の混合物を、Ar(g)でスパージングした。続いて、容器を密閉し、混合物を90℃で20時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜75%EtOAc)で精製し、表題化合物(39mg、62%)を得た。MS(apci)m/z=423.3(M+H)。
圧力容器内で、EtOH(551μL)中の3−(4−ブロモ−5−シクロプロピルイソキサゾール−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(実施例1;20mg、0.055mmol)、フェニルボロン酸(13mg、0.11mmol)、Pd(PPh3)4(6.4mg、0.0055mmol)、および2M Na2CO3(aq)(110μL、0.22mmol)の混合物を、Ar(g)でスパージングした。続いて、容器を密閉し、混合物を100℃で4時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜50%EtOAc)で精製し、表題化合物(7mg、35%)を得た。MS(apci)m/z=361.2(M+H)。
圧力容器内で、EtOH(551μL)中の3−(4−ブロモ−5−シクロプロピルイソキサゾール−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(実施例1;20mg、0.055mmol)、ピリジン−3−イルボロン酸(14mg、0.11mmol)、Pd(PPh3)4(6.4mg、0.0055mmol)、および2M Na2CO3(aq)(110μL、0.22mmol)の混合物を、Ar(g)でスパージングした。続いて、容器を密閉し、混合物を90℃で18時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮した。得られた残留物を、C18逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む水中の0〜95%ACN)で精製し、表題化合物のTFA塩を得た。所望の画分を合わせ、Pl−HCO3樹脂に通し、遊離塩基として生成物を溶出した。有機溶離液を濃縮し、表題化合物(18mg、90%)を得た。MS(apci)m/z=362.2(M+H)。
圧力容器内で、EtOH(275μL)中の3−(4−ブロモ−5−シクロプロピルイソキサゾール−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(実施例1;10mg、0.028mmol)、ピリジン−4−イルボロン酸(6.8mg、0.055mmol)、Pd(PPh3)4(10mg、0.028mmol)、および2M Na2CO3(aq)(69μL、0.14mmol)の混合物を、Ar(g)でスパージングした。続いて、容器を密閉し、混合物を80℃で60時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮した。得られた残留物を、C18逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む水中の0〜95%ACN)で精製し、表題化合物のTFA塩を得た。所望の画分を合わせ、Pl−HCO3樹脂に通し、遊離塩基として生成物を溶出した。有機溶離液を濃縮し、表題化合物(4mg、40%)を得た。MS(apci)m/z=362.1(M+H)。
圧力容器内で、ジメトキシメタン(551μL)中の3−(4−ブロモ−5−シクロプロピルイソキサゾール−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(実施例1;20mg、0.055mmol)、2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−6−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(23mg、0.11mmol)、PdCl2(PPh3)2(3.9mg、0.0055mmol)、および2M Na2CO3(aq)(138μL、0.28mmol)の混合物を、Ar(g)でスパージングした。続いて、容器を密閉し、混合物を90℃で23時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残留物を、シリカクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜50%EtOAc)で精製し、表題化合物を得た(6mg、30%)。MS(apci)m/z=367.2(M+H)。
表題化合物(5mg、33%)を調整し、後処理し、3−(5−シクロプロピル−4−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−6−イル)イソキサゾール−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(実施例9)について記載したのと同様の手順を使用して精製し、2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−6−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−5−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランで置き換える。MS(apci)m/z=367.2(M+H)。
圧力容器内で、トルエン(991μL)中の3−(4−ブロモ−5−シクロプロピルイソキサゾール−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(実施例1;36mg、0.099mmol)、2−(トリブチルスタンニル)ピリミジン(48mg、0.13mmol)、およびPdCl2(PPh3)2(7.0mg、0.0099mmol)の混合物を、Ar(g)でスパージングした。続いて、容器を密閉した。反応混合物を100℃で15時間撹拌した。LCMSは反応が不完全であることを示し、したがって、反応混合物を室温まで冷却し、PdCl2[P(cy)3]2(7.27mg、0.0099mmol)およびCsF(29mg、0.20mmol)で処理した。混合物をAr(g)でスパージングした後、容器を密閉し、混合物を100℃で60時間撹拌した。続いて、混合物を室温まで冷却し、濃縮した。粗残留物を、C18逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む水中の0〜95%ACN)で精製し、表題化合物のTFA塩を得た。所望の画分を合わせ、Pl−HCO3樹脂に通し、遊離塩基生成物を溶出した。有機溶離液を濃縮し、表題化合物(1.2mg、3%)を得た。MS(apci)m/z=363.2(M+H)。
TFA(950μl、0.19mmol)中の3−(4−ブロモ−5−シクロプロピルイソキサゾール−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(実施例1、ステップ3;54mg、0.19mmol)、1−ヨードピロリジン−2,5−ジオン(56mg、0.25mmol)の混合物を、60℃で2時間撹拌した。次に反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残留物を、10%Na2S2O3(aq)および飽和NaHCO3(aq)で順次処理した。得られた水性混合物をDCMで抽出した。合わせたDCM抽出物を濃縮し、粗残留物をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜50%EtOAc)で精製し、表題化合物(79mg、定量的)を得た。MS(apci)m/z=411.0(M+H)。
方法A:
密閉圧力容器内で、トルエン(826μL)中の3−(4−ブロモ−5−シクロプロピルイソキサゾール−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(実施例1;30mg、0.083mmol)、2−(トリブチルスタンニル)ピリジン(40mg、0.11mmol)、CsF(31mg、0.21mmol)、およびPdCl2[P(cy)3]2(6.1mg、0.0083mmol)を、100℃で4時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物をPd(PPh3)4(26.2mg、0.0099mmol)で処理し、Ar(g)でパージし、100°Cでさらに60時間加熱し、室温まで冷却して濃縮した。粗残留物を、C18逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む水中の0〜95%ACN)で精製した。所望の画分を合わせ、濃縮し、表題化合物のTFA塩を得た。TFA塩をMeOHに溶解し、Pl−HCO3樹脂に通して、遊離塩基として生成物を溶出した。有機溶離液を濃縮し、表題化合物(3.7mg、12%)を得た。MS(apci)m/z=362.2(M+H)。
圧力容器内で、トルエン(10mL)中の3−(5−シクロプロピル−4−ヨードイソキサゾール−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(実施例12;410mg、0.999mmol)、2−(トリブチルスタンニル)ピリミジン(478mg、1.30mmol)、PdCl2[P(cy)3]2(73.8mg、0.0999mmol)、およびCsF(304mg、2.00mmol)の混合物を、Ar(g)でスパージングした。続いて、容器を密閉し、混合物を100℃で60時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮し、粗残留物を、C18逆相クロマトグラフィー(0.1%TFAを含む水中の0〜95%ACN)で精製し、表題化合物のTFA塩を得た。所望の画分を合わせ、濃縮し、表題化合物のTFA塩を得た。TFA塩を、飽和NaHCO3(aq)で希釈し、DCMで抽出した。合わせたDCM抽出物を無水Na2SO4(s)で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た(142mg、39%)。MS(apci)m/z=362.2(M+H)。
EtOH(317μL)中の4−(3−(4−アミノ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−5−シクロプロピルイソキサゾール−4−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−オン(実施例5;6.0mg、0.016mmol)の溶液を、NaBH4(1.8mg、0.048mmol)で処理し、次に、室温で30分間撹拌した。続いて、混合物を濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー(DCM中の0〜7%MeOH)で精製し、表題化合物(4.5mg、75%)を得た。MS(apci)m/z=381.2(M+H)。
THF(211μL)中の4−(3−(4−アミノ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−5−シクロプロピルイソキサゾール−4−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−オン(例5;4.0mg、0.011mmol)の溶液を、(3M Et2O、21μL、0.063mmol)のMeMgBrで処理した。室温で10分間撹拌した後、反応混合物をMeOHでクエンチした。次に、メタノール性混合物を濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜100%EtOAc)で精製し、表題化合物(1.5mg、36%)を得た。MS(apci)m/z=395.3(M+H)。
MeOH(1mL)中の3−(5−シクロプロピル−4−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−6−イル)イソキサゾール−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(実施例9;4.2mg、0.011mmol)、およびPd/C(12mg、0.011mmol)を、H2(g)のバルーン下で、室温で26時間撹拌した。続いて、反応混合物をCelite(登録商標)で濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を、シリカクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜80%EtOAc)で精製し、表題化合物(1.8mg、43%)を得た。MS(apci)m/z=369.1(M+H)。
EtOAc(1μL)中の3−(5−シクロプロピル−4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イソキサゾール−3−イル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(実施例4;5mg、0.01mmol)、およびPtO2(3mg、0.01mmol)を、H2(g)のバルーン下で、室温で20時間撹拌した。次に、反応混合物をCelite(登録商標)で濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物を、シリカクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜60%のEtOAc)で精製し、表題化合物(2mg、40%)を得た。MS(apci)m/z=369.1(M+H)。
ステップ1:3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンの調製。DMF(72.79mL)中の3−ヨード−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(10g、36.39mmol)の懸濁液に、K2CO3(s)(10.06g、72.79mmol)および2−ブロモプロパン(4442μL、47.31mmol)を室温で加えた。得られた混合物を80℃で15時間撹拌してから、追加の2−ブロモプロパン(500μL、5.33mmol)を導入し、2時間加熱を再開した。室温まで冷却したら、反応物を水(800mL)で希釈し、EtOAc(2×500mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(3×500mL)で逆抽出し、次に、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、表題化合物(10.09g、91%)を得た。MS(apci)m/z=304.0(M+1);305.1(M+2)。
圧力容器内で、ジオキサン(781μL)中の3−ブロモ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(中間体1;50mg、0.20mmol)、3−シクロプロピル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(68mg、0.21mmol)、およびPd(PPh3)4(5.6mg、0.0049mmol)の混合物を、2 N K2CO3(aq)(586μL、1.2mmol)で処理した。続いて、容器をN2(g)でパージし、次に密閉した。反応混合物を100℃で5時間撹拌してから、追加の3−シクロプロピル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(124mg、0.382mmol)を導入した。反応物を100℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、二相反応混合物を分離し、有機相を濃縮した。得られた残留物を、逆相クロマトグラフィー(水中の5〜55%ACN)で精製し、表題化合物(20mg、24%)を得た。MS(apci)m/z=368.3(M+H)。
圧力容器内で、ジオキサン(781μL)中の3−ブロモ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(中間体1;50mg、0.20mmol)、3−イソプロピル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(94mg、0.29mmol)、およびPd(PPh3)4(5.6mg、0.0049mmol)の混合物を、2 N K2CO3(aq)(586μL、1.2mmol)で処理した。続いて、容器をN2(g)でパージし、次に密閉した。反応混合物を100℃で22時間撹拌した。室温まで冷却後、二相反応混合物を分離し、有機相を濃縮した。得られた残留物を、逆相クロマトグラフィー(5〜60%ACN/水)で精製し、表題化合物(56mg、78%)得た。MS(apci)m/z=370.3(M+H)。
圧力容器内で、ジオキサン(781μL)中の3−ブロモ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(中間体1;50mg、0.20mmol)、(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)ボロン酸(77mg、0.29mmol)、およびPd(PPh3)4(5.6mg、0.0049mmol)の混合物を、2 N K2CO3(aq)(586μL、1.2mmol)で処理した。続いて、容器をN2(g)でパージし、次に密閉した。反応混合物を65℃で24時間、次に100℃で2日間撹拌した。室温まで冷却後、二相反応混合物を分離し、有機相を逆相クロマトグラフィー(水中の5〜65%ACN)で直接精製し、表題化合物(9.1mg、12%)を得た。MS(apci)m/z=396.2(M+H)。
ステップ1:N−(3−ブロモ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アセトアミドの調製。Ac2O(25mL、20.3mmol)中の3−ブロモ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(5.2g、20.3mmol)を、100℃で30分間撹拌した。次に反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残留物をヘキサン(50mL)に懸濁し、短時間超音波処理してから、濾過した。収集した固体を保存し、濾液を濃縮した。濾液の残留物を、シリカクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜30%EtOAc)で精製した。次に、最初の濾過から収集した固体を、クロマトグラフィー精製からの所望の物質と組み合わせて、表題化合物(5.50g、91%)を得た。MS(apci)m/z=298.1(M+1);300.1(M+1)。
ステップ1:3−シクロプロピル−5−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾールおよび3−シクロプロピル−3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾールの調製。DMF(1560μL)中の3−シクロプロピル−5−ヨード−1H−ピラゾール(73mg、0.31mmol)の溶液を、NaH(60%、15mg、0.37mmol)で処理した。得られた混合物を室温で5分間撹拌してから、2−ブロモプロパン(77mg、0.62mmol)を導入した。続いて、反応混合物を80℃で40時間、次に100℃で3時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を、追加のNaH(60%、13mg、0.31mmol)および2−ブロモプロパン(38.5mg、0.31mmol)で処理した。混合物を90℃でさらに16時間撹拌した。続いて室温まで冷却後、反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜3%EtOAc)で精製し、表題化合物の1:1位置異性体混合物(70mg、81%)を得た。MS(apci)m/z=277.1(M+H)。
圧力容器内で、ジオキサン(781μL)中の3−ブロモ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(中間体1;50mg、0.20mmol)、4−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(85.6mg、0.29mmol)、K2CO3(2 N、aq)(586μL、1.17mmol)、およびPd(Ph3P)4(5.6mg、0.0048mmol)の混合物を、窒素でスパージングし、密閉し、100℃で22時間撹拌した。室温まで冷却し、相分離した後、有機層を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(水中の5〜50%MeCN)で処理して、白色固体として表題生成物(20mg、30%)を得た。MS(apci)m/z=342.2(M+H)。
圧力容器内で、ジオキサン(781μL、0.195mmol)中の3−ブロモ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(中間体1;50mg、0.195mmol)、1−シクロプロピル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(50.3mg、0.215mmol)、およびジオキサン(781μL、0.195mmol)中のPd(PPh3)4(5.64mg、0.00488mmol)の溶液を、2 N K2CO3(aq)(586μL、1.17mmol)で処理した。続いて、容器をN2(g)でパージし、次に密閉した。反応混合物を100℃で1時間撹拌した。室温まで冷却後、二相性混合物を分離した。有機層を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(水中の5〜40%ACN)、次にシリカクロマトグラフィー(ヘキサン中の50%アセトン)で精製し、白色固体として表題化合物(19mg、34.0%)を得た。MS(apci)m/z=284.1(M+H)。
1−イソプロピル−3−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−ビニル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(実施例22、4.0mg、0.011mmol)を、6 N HCl(aq)(75μL、0.45mmol)で処理し、白色懸濁液を得た。透明な無色の溶液が得られるまで、MeOHを滴下した。混合物を10分間反応させた。次に、それをMeOH(0.5mL)で希釈し、濃縮して、白色固体として表題生成物(2.8mg、81%)を得た。MS(apci)m/z=270.2(M+H)。
MeOH(67μL、0.013mmol)中の1−イソプロピル−3−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(実施例25、5.3mg、0.013mmol)に、6 N HCl(aq)(89μL、0.54mmol)を加えた。混合物を5分間反応させた。次に、それを濃縮して、白色固体として表題生成物(5.1mg、99%)を得た。MS(apci)m/z=312.1(M+H)。
ステップ1:1−イソプロピル−3−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンの調製。圧力容器内に、3−ブロモ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(中間体1;102mg、0.398mmol)、3−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(99.4mg、0.478mmol)、Pd(PPh3)4(23.0mg、0.0199mmol)、Na2CO3(s)(127mg、1.19mmol)、およびジオキサン(1593μL、0.398mmol)を加えた。続いて、容器を密閉し、100℃で60時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を水(5mL)で希釈した。得られた固体を濾過により収集し、水(2mL)およびMTBEですすぎ、乾燥して、白色固体として表題化合物(65mg、63.4%)を得た。MS(apci)m/z=258.2(M+H)。
ステップ1:2−(4−アセトアミド−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2l4−ジオキサボロラン−2−イルアセテートナトリウム塩の調整。圧力容器内に、N−(3−ブロモ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)アセトアミド(実施例26、ステップ1、300mg、1.01mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(511.0mg、2.01mmol)、Pd(dppf)Cl2(73.6mg、0.101mmol)、KOAc(s)(296.260mg、3.02mmol)、および無水1,4−ジオキサン(5031.13μL、1.0mmol)を加えた。続いて、容器を密閉し、N2(g)下で、90°Cで18時間加熱した。室温まで冷却後、酢酸エチル(10mL)を加えた。撹拌を3分間続け、得られた懸濁液を濾過した。濾液をNa2CO3(aq)(2M、5mL)で処理した。得られた混合物を濾過して、オフホワイト固体として表題化合物(243mg、56.5%)を得た。MS(apci)m/z=264.1(対応するボロン酸のM+H)。
DMF(5.38mL)中の3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(実施例18、ステップ1、163mg、0.54mmol)、4−シクロプロピル−1H−ピラゾール(116mg、1.1mmol)、K2CO3(s)(149mg、1.1mmol)、ヨウ化銅(I)(21mg、0.11mmol)、および(1R,2R)−N1,N2−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(43μL、0.27mmol)の混合物を、Ar(g)でスパージングし、クロマトグラフィー(TLCまたはLC)監視による測定が完了するまで110℃で撹拌した。得られた混合物を、シリカクロマトグラフィー(DCM中の0〜20%MeOH)で精製し、表題化合物(115mg、75.5%)を得た。MS(apci)m/z=284.1[M+H]。
ステップ1:1−イソプロピル−3−((トリメチルシリル)エチニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンの調製。9.0mLの密閉可能な容器に、3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(実施例18、ステップ1、500mg、1.65mmol)、ヨウ化銅(I)(15.7mg、0.0825mmol)、およびトランス−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(116mg、0.165mmol)を加えた。続いて、容器を真空にし、3サイクルにわたりAr(g)で埋め戻した。DMF(2.3mL)およびトリエチルアミン(696μL、4.95mmol)を加えた。反応容器を真空にし、さらに2サイクルにわたりAr(g)で埋め戻した。次に、エチニルトリメチルシラン(2285μL、16.5mmol)を加え、反応液を室温で70時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、celiteのパッドを通して濾過し、水で洗浄し、真空で濃縮した。得られた残留物を、シリカクロマトグラフィー(DCM中の0〜10%MeOH)で精製し、残留溶媒を含む表題化合物(523mg、116%)を得た。MS(apci)m/z=274.1。
なお、本発明は以下の態様を含みうる。
[1]式I:
R 1 が、N、O、およびSから独立して選択される2〜3個の環ヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環であり、R 1 が、ハロゲン、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、C2−C6アルケニル、Cyc 1 、hetCyc 1 、Ar 1 、hetAr 1 、(C1−C6アルキル)C(=O)−、(C1−C6アルキル) 2 −P(=O)−、およびR’R”NC(=O)−(式中、R’が、水素であり、R”が、水素、C1−Cアルキル、またはCyc 2 である)から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され、
ただし、R 1 が、イソキサゾリル環である場合、R 1 が、ハロゲン、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、C2−C6アルケニル、Cyc 1 、hetCyc 1 、Ar 1 、hetAr 1 、(C1−C6アルキル)C(=O)−、(C1−C6アルキル) 2 −P(=O)−、およびR’R”NC(=O)−(式中、R’が、水素であり、R”が、水素、C1−Cアルキル、またはCyc 2 である)から独立して選択される2個の置換基で置換され、
Cyc 1 が、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、およびオキソから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される3〜6員の飽和または部分不飽和シクロアルキル環であり、
hetCyc 1 が、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、およびオキソから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される4〜6員の飽和または部分不飽和複素環であり、
Ar 1 が、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ハロゲン、およびヒドロキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、
Cyc 2 が、ヒドロキシで任意に置換されるC3−C6シクロアルキルであり、
hetAr 1 が、1〜3個の環窒素原子を有し、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、およびベンジルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される5〜6員のヘテロアリール環であり、
R 2 が、水素、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル−、ヒドロキシC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルキル−である]
の化合物およびその互変異性体、立体異性体、ならびに薬学的に許容される塩および溶媒和物。
[2]R 1 が、ハロゲン、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、C2−C6アルケニル、Cyc 1 、hetCyc 1 、Ar 1 、hetAr 1 、(C1−C6アルキル)C(=O)−、(C1−C6アルキル) 2 −P(=O)−、およびR’R”NC(=O)−(式中、R’が、水素であり、R”が、水素、C1−Cアルキル、またはCyc 2 である)から独立して選択される2個の置換基で置換されるイソキサゾリル環である、上記[1]に記載の化合物。
[3]R 1 が、ハロゲン、ヒドロキシC1−C6アルキル、Cyc 1 、hetCyc 1 、Ar 1 、およびhetAr 1 から独立して選択される2個の置換基で置換されるイソキサゾリル環である、上記[2]に記載の化合物。
[4]R 1 が、以下の式:
R a が、ヒドロキシC1−C6アルキルまたはCyc 1 であり、
R b が、ハロゲン、Cyc 1 、hetCyc 1 、Ar 1 、またはhetAr 1 である]
である、上記[3]に記載の化合物。
[5]R a が、ヒドロキシC1−C6アルキルである、上記[4]に記載の化合物。
[6]R a が、Cyc 1 である、上記[4]に記載の化合物。
[7]R b が、ハロゲンである、上記[4]〜[6]のいずれかに記載の化合物。
[8]R b が、Cyc 1 である、上記[4]〜[6]のいずれかに記載の化合物。
[9]R b が、hetCyc 1 である、上記[4]〜[6]のいずれかに記載の化合物。
[10]R b が、Ar 1 である、上記[4]〜[6]のいずれかに記載の化合物。
[11]R b が、hetAr 1 である、上記[4]〜[6]のいずれかに記載の化合物。
[12]R 1 が、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、Cyc 1 、hetCyc 1 、およびAr 1 から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換されるピラゾリル環である、上記[1]に記載の化合物。
[13]R 1 が、以下の式:
R c が、水素、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、Cyc 1 、またはAr 1 であり、
R d が、C1−C6アルキル、Cyc 1 、またはhetCyc 1 であり、
R e が、水素またはC1−C6アルキルである]
である、上記[12]に記載の化合物。
[14]R c が、水素である、上記[13]に記載の化合物。
[15]R c が、C1−C6アルキルである、上記[13]に記載の化合物。
[16]R c が、フルオロC1−C6アルキルである、上記[13]に記載の化合物。
[17]R c が、C2−C6アルケニルである、上記[13]に記載の化合物。
[18]R c が、Cyc 1 である、上記[13]に記載の化合物。
[19]R c が、Ar 1 である、上記[13]に記載の化合物。
[20]R d が、C1−C6アルキルである、上記[13]〜[19]のいずれかに記載の化合物。
[21]R d が、Cyc 1 である、上記[13]〜[19]のいずれかに記載の化合物。
[22]R d が、hetCyc 1 である、上記[13]〜[19]のいずれかに記載の化合物。
[23]R e が、水素である、上記[13]〜[22]のいずれかに記載の化合物。
[24]R e が、C1−C6アルキルである、上記[13]〜[22]のいずれかに記載の化合物。
[25]R 2 が、C1−C6アルキルである、上記[1]〜[24]のいずれかに記載の化合物。
[26]実施例1〜35から選択される、上記[1]に記載の化合物。
[27]薬学的に許容される希釈剤または担体と混合された上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
[28]上記[1]に記載の化合物を調製するための方法であって、
(a)上記[1]に記載の化合物(R 1 が、以下の式
(b)上記[1]に記載の化合物(R 1 が、以下の式
(c)上記[1]に記載の化合物(R 1 が、以下の式
(d)上記[1]に記載の化合物(R 1 およびR 2 が、上記[1]に記載の定義どおりである)に対して、以下の式
(e)上記[1]に記載の化合物(R 1 およびR 2 が、上記[1]に記載の定義どおりである)に対して、以下の式:
(f)上記[1]に記載の化合物(R 1 が、以下の式
存在する場合はいかなる保護基も除去し、任意にその薬学的に許容される塩を形成することと、を含む、方法。
[29]がんを治療する方法であって、それを必要とする患者において、有効量の上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記[27]に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
[30]がんを治療する方法であって、それを必要とする患者において、(a)前記がんが、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連しているかを決定することと、(b)前記がんが、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連していると決定された場合、治療有効量の上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記[27]に記載の医薬組成物を前記患者に投与することと、を含む、方法。
[31]患者においてRETに関連するがんを治療する方法であって、RETに関連するがんを有すると特定または診断された患者に治療有効量の上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記[27]に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
[32]患者においてRETに関連するがんを治療する方法であって、
前記患者における前記がんが、RETに関連するがんであるかを決定することと、
RETに関連するがんを有すると決定された患者に治療有効量の上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記[27]に記載の医薬組成物を投与することと、を含む、方法。
[33]患者を治療する方法であって、前記患者が、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有することを示す、臨床記録を有する患者に、治療有効量の上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記[27]に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
[34]患者に対して治療を選択する方法であって、RETに関連するがんを有すると特定または診断された患者に対して、治療有効量の上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記[27]に記載の医薬組成物を投与することを含む治療を選択することを含む、方法。
[35]がんを有する患者に対して治療を選択する方法であって、
前記患者における前記がんが、RETに関連するがんであるかを決定することと、
RETに関連するがんを有すると決定された患者に対して、治療有効量の上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記[27]に記載の医薬組成物を投与することを含む治療を選択することと、を含む、方法。
[36]治療有効量の上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記[27]に記載の医薬組成物を投与することを含む治療のために患者を選択する方法であって、
RETに関連するがんを有する患者を特定することと、
治療有効量の上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記[27]に記載の医薬組成物を投与することを含む治療のために患者を選択することと、を含む、方法。
[37]治療有効量の上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記[27]に記載の医薬組成物を投与することを含む治療のためにがんを有する患者を選択する方法であって、
前記患者における前記がんが、RETに関連するがんであるかを決定することと、
治療有効量の上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記[27]に記載の医薬組成物を投与することを含む治療のためにRETに関連するがんを有すると決定された患者を選択することと、を含む、方法。
[38]前記患者における前記がんが、RETに関連するがんであるかを決定するステップが、前記患者からの試料においてRET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するためのアッセイを実施することを含む、上記[32]、[35]、および[37]のいずれかに記載の方法。
[39]前記患者から試料を取得することをさらに含む、上記[38]に記載の方法。
[40]前記試料が、生検試料である、上記[39]に記載の方法。
[41]前記アッセイが、シーケンシング、免疫組織化学、酵素結合免疫収着アッセイ、および蛍光インサイツハイブリダイゼーション(FISH)からなる群から選択される、上記[38]〜[40]のいずれかに記載の方法。
[42]前記FISHが、ブレークアパートFISH分析である、上記[41]に記載の方法。
[43]前記シーケンシングが、パイロシーケンシングまたは次世代シーケンシングである、上記[41]に記載の方法。
[44]前記RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、前記RET遺伝子における1つ以上の点変異である、上記[38]〜[43]のいずれかに記載の方法。
[45]前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、20、32、34、40、45、56、64、67、77、114、136、145、177、180、200、270、278、292、294、321、330、338、360、365、373、393、423、428、432、446、505、506、510、511、513、515、525、531、532、533、534、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、622、623、624、628、629、630、631、632、633、634、635、636、637、639、640、641、644、648、649、650、661、664、665、666、675、679、680、686、689、691、694、700、706、713、714、727、732、734、736、738、742、748、749、750、762、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、802、804、805、806、810、817、818、819、820、823、826、828、833、836、841、843、844、848、852、853、865、866、867、870、873、876、881、882、883、884、886、891、893、894、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、924、930、961、972、973、977、981、982、1002、1009、1015、1017、1024、1041、1047、1051、1062、1064、1096、1105、および1109のアミノ酸位置のうちの1つ以上において、1つ以上のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、上記[44]に記載の方法。
[46]前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、32、34、40、45、56、64、67、77、114、145、177、270、278、292、321、330、338、360、365、393、423、428、446、510、511、513、515、525、531、532、533、534、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、622、623、624、628、629、630、631、632、634、635、636、637、639、640、641、648、649、650、664、661、665、666、675、679、680、686、689、691、694、700、706、713、714、727、732、734、736、738、742、748、749、750、762、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、804、805、806、810、817、818、819、820、823、826、828、833、836、841、843、844、848、852、853、865、870、873、876、881、883、884、886、891、893、894、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、924、930、961、972、973、977、981、982、1002、1009、1015、1017、1024、1041、1047、1051、1064、1096、1105、および1109のアミノ酸位置のうちの1つ以上において、1つ以上のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、上記[45]に記載の方法。
[47]前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、S32L、D34S、L40P、A45A、L56M、P64L、R67H、R77C、R114H、V145G、R177L、P270L、T278N、V292M、G321R、R330Q、T338I、R360W、S365L、F393L、G423R、E428K、G446R、A510V、E511K、G513D、C515S、C515W、R525W、C531R、G533C、G533S、L534L、G550E、V591I、G593E、E595D、E595A、R600Q、I602V、K603Q、K603E、Y606C、C609C、C609Y、C609S、C609G、C609R、C609F、C609W、C609V、C611R、C611S、C611G、C611Y、C611F、C611W、E616Q、C618S、C618Y、C618R、C618G、C618F、C618W、F619F、C620S、C620W、C620R、C620G、C620L、C620Y、C620F、C620A、P622L、E623K、D624N、P628N、L629P、C630A、C630R、C630S、C630Y、C630F、C630W、D631N、D631Y、D631A、D631G、D631V、D631E、E632K、E632G、E632V、L633R、C634W、C634Y、C634S、C634R、C634F、C634G、C634L、C634A、C634T、R635G、T636P、T636M、V637R、A639G、A640G、A641S、A641T、A641R、T644M、V648I、S649L、V650M、H661H、A664D、H665Q、K666E、K666M、K666N、K666R、T675T、P679P、A680T、S686N、S689T、G691S、R694Q、M700L、V706M、V706A、E713K、D714Y、G727E、E732K、E734K、G736R、V738V、T742M、G748C、R749T、A750P、A750G、E762G、S765P、S765F、P766S、P766M、E768Q、E768D、E768N、E768G、L769L、R770Q、D771N、N777S、V778I、Q781R、I788I、I788N、L790F、Y791F、Y791N、V804L、V804M、V804E、E805K、Y806E、Y806F、Y806S、Y806G、Y806C、Y806H、Y806N、Y806Y、G810R、G810S、G810A、G810C、G810V、G810D、R817C、E818K、S819I、R820L、G823E、Y826M、Y826S、G828R、R833C、S836S、P841L、P841P、E843D、R844W、R844Q、R844L、A845A、M848T、I852M、S853T、L865V、A866W、E867K、L870F、R873W、R873Q、A876V、L881V、A883F、A883S、A883T、A883Y、A883V、E884K、E884V、R886W、R886L、S891A、S891S、S891L、F893L、G894S、R897Q、R897P、D898V、D898Y、Y900F、E901K、S904F、S904S、S904T、S904C、Y905F、K907E、K907M、R908K、G911D、G911G、G911E、R912P、R912Q、M918T、M918V、M918L、A919V、A919P、E921K、E921D、S922P、S922Y、F924S、F924L、T930M、F961L、R972G、R973T、S977R、Y981F、R982C、S1002N、M1009V、Y1015F、D1017N、S1024F、V1041G、P1047S、A1051T、M1064T、Y1096F、A1105V、およびM1109Tのアミノ酸置換のうちの1つ以上を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、上記[46]に記載の方法。
[48]前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、ヒトRET遺伝子のエクソン10、11、13、14、15、および16のうちの1つ以上で起こる、上記[44]に記載の方法。
[49]前記RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、RET遺伝子融合である、上記[38]〜[43]のいずれかに記載の方法。
[50]前記RET遺伝子融合が、BCR−RET、CLIP1−RET、KIF5B−RET、CCDC6−RET、NCOA4−RET、TRIM33−RET、ERC1−RET、FGFR1OP−RET、MBD1−RET、PRKAR1A−RET、TRIM24−RET、GOLGA5−RET、HOOK3−RET、RFG9−RET、KTN1−RET、TRIM27−RET、AKAP13−RET、FKBP15−RET、SPECC1L−RET、TBL1XR1−RET、CEP55−RET、CUX1−RET、KIAA1468−RET、RFG8−RET、ACBD5−RET、PTC1ex9−RET、MYH13−RET、PIBF1−RET、KIAA1217−RET、MPRIP−RET、HRH4−RET、Ria−RET、RET−PTC4、FRMD4A−RET、SQSTM1−RET、AFAP1L2−RET、PPFIBP2−RET、EML4−RET、PARD3−RET、MYH10−RET、HTIF1−RET、AFAP1−RET、RASGEF1A−RET、TEL−RET、RUFY1−RET、UEVLD−RET、DLG5−RET、FOXP4−RET、TIF1G−RET、H4L−RET、OFLM4−RET、RRBP1−RET、ANK3−RET、PICALM−RET、MYO5C−RET、EPHA5−RET、RUFY2−RET、KIF13A−RET、TNIP1−RET、SNRNP70−RET、MRLN−RET、LMNA−RET、RUFY3−RET、TFG−RET、MYO5A−RET、ADD3−RET、JMJD1C−RET、RBPMS−RET、DOCK1−RET、TAF3−RET、NCOA1−RET、ZNF485−RET、VCL−RET、TSSK4−RET、SORBS1−RET、SIRT1−RET、PTPRK−RET、ADD3−AS1−RET、PRKG1−RET、IL2RA−RET、CCNYL2−RET、CCDC186−RET、およびANKS1B−RETからなる群から選択される、上記[49]に記載の方法。
[51]前記RETに関連するがんが、肺がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化型甲状腺がん、再発性甲状腺がん、難治性分化型甲状腺がん、多発性内分泌腺腫症2Aまたは2B型(それぞれ、MEN2AまたはMEN2B)、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん、結腸直腸がん、乳頭状腎細胞がん腫、胃腸粘膜の神経節神経腫症、および子宮頸がんからなる群から選択される、上記[31]、[32]、および[35]〜[50]のいずれかに記載の方法。
[52]前記肺がんが、RET融合肺がんであるか、または前記がんが、甲状腺髄様がんである、上記[51]に記載の方法。
[53]前記肺がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、細気管支肺細胞がん、または肺腺がんである、上記[51]に記載の方法。
[54]式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、経口投与される、上記[29]〜[53]のいずれかに記載の方法。
[55]前記患者に追加の療法または治療剤を投与することをさらに含む、上記[29]〜[54]のいずれかに記載の方法。
[56]前記追加の療法または治療剤が、放射線療法、細胞傷害性化学療法、キナーゼ標的治療剤、アポトーシス調節剤、シグナル伝達阻害剤、免疫標的療法、および血管新生標的療法から選択される、上記[55]に記載の方法。
[57]前記追加の治療剤が、1つ以上のキナーゼ標的治療剤から選択される、上記[56]に記載の方法。
[58]上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記[27]に記載の医薬組成物、および前記追加の治療剤が、別個の投与量として同時に投与される、上記[55]〜[57]のいずれかに記載の方法。
[59]上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記[27]に記載の医薬組成物、および前記追加の治療剤が、別個の投与量として任意の順序で逐次投与される、上記[55]〜[57]のいずれかに記載の方法。
[60]患者においてRETに関連するがんを治療するための薬品の製造のための、上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
[61]前記RETに関連するがんが、RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがんである、上記[60]に記載の使用。
[62]前記RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、前記RET遺伝子における1つ以上の点変異である、上記[61]に記載の使用。
[63]前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、20、32、34、40、45、56、64、67、77、114、136、145、177、180、200、270、278、292、294、321、330、338、360、365、373、393、423、428、432、446、505、506、510、511、513、515、525、531、532、533、534、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、622、623、624、628、629、630、631、632、633、634、635、636、637、639、640、641、644、648、649、650、661、664、665、666、675、679、680、686、689、691、694、700、706、713、714、727、732、734、736、738、742、748、749、750、762、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、802、804、805、806、810、817、818、819、820、823、826、828、833、836、841、843、844、848、852、853、865、866、867、870、873、876、881、882、883、884、886、891、893、894、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、924、930、961、972、973、977、981、982、1002、1009、1015、1017、1024、1041、1047、1051、1062、1064、1096、1105、および1109のアミノ酸位置のうちの1つ以上において、1つ以上のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、上記[62]に記載の使用。
[64]前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、32、34、40、45、56、64、67、77、114、145、177、270、278、292、321、330、338、360、365、393、423、428、446、510、511、513、515、525、531、532、533、534、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、622、623、624、628、629、630、631、632、634、635、636、637、639、640、641、648、649、650、664、661、665、666、675、679、680、686、689、691、694、700、706、713、714、727、732、734、736、738、742、748、749、750、762、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、804、805、806、810、817、818、819、820、823、826、828、833、836、841、843、844、848、852、853、865、870、873、876、881、883、884、886、891、893、894、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、924、930、961、972、973、977、981、982、1002、1009、1015、1017、1024、1041、1047、1051、1064、1096、1105、および1109のアミノ酸位置のうちの1つ以上において、1つ以上のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、上記[63]に記載の使用。
[65]前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、S32L、D34S、L40P、A45A、L56M、P64L、R67H、R77C、R114H、V145G、R177L、P270L、T278N、V292M、G321R、R330Q、T338I、R360W、S365L、F393L、G423R、E428K、G446R、A510V、E511K、G513D、C515S、C515W、R525W、C531R、G533C、G533S、L534L、G550E、V591I、G593E、E595D、E595A、R600Q、I602V、K603Q、K603E、Y606C、C609C、C609Y、C609S、C609G、C609R、C609F、C609W、C609V、C611R、C611S、C611G、C611Y、C611F、C611W、E616Q、C618S、C618Y、C618R、C618G、C618F、C618W、F619F、C620S、C620W、C620R、C620G、C620L、C620Y、C620F、C620A、P622L、E623K、D624N、P628N、L629P、C630A、C630R、C630S、C630Y、C630F、C630W、D631N、D631Y、D631A、D631G、D631V、D631E、E632K、E632G、E632V、L633R、C634W、C634Y、C634S、C634R、C634F、C634G、C634L、C634A、C634T、R635G、T636P、T636M、V637R、A639G、A640G、A641S、A641T、A641R、T644M、V648I、S649L、V650M、H661H、A664D、H665Q、K666E、K666M、K666N、K666R、T675T、P679P、A680T、S686N、S689T、G691S、R694Q、M700L、V706M、V706A、E713K、D714Y、G727E、E732K、E734K、G736R、V738V、T742M、G748C、R749T、A750P、A750G、E762G、S765P、S765F、P766S、P766M、E768Q、E768D、E768N、E768G、L769L、R770Q、D771N、N777S、V778I、Q781R、I788I、I788N、L790F、Y791F、Y791N、V804L、V804M、V804E、E805K、Y806E、Y806F、Y806S、Y806G、Y806C、Y806H、Y806N、Y806Y、G810R、G810S、G810A、G810C、G810V、G810D、R817C、E818K、S819I、R820L、G823E、Y826M、Y826S、G828R、R833C、S836S、P841L、P841P、E843D、R844W、R844Q、R844L、A845A、M848T、I852M、S853T、L865V、A866W、E867K、L870F、R873W、R873Q、A876V、L881V、A883F、A883S、A883T、A883Y、A883V、E884K、E884V、R886W、R886L、S891A、S891S、S891L、F893L、G894S、R897Q、R897P、D898V、D898Y、Y900F、E901K、S904F、S904S、S904T、S904C、Y905F、K907E、K907M、R908K、G911D、G911G、 G911E、R912P、R912Q、M918T、M918V、M918L、A919V、A919P、E921K、E921D、S922P、S922Y、F924S、F924L、T930M、F961L、R972G、R973T、S977R、Y981F、R982C、S1002N、M1009V、Y1015F、D1017N、S1024F、V1041G、P1047S、A1051T、M1064T、Y1096F、A1105V、およびM1109Tのアミノ酸置換のうちの1つ以上を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、上記[64]に記載の使用。
[66]前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、ヒトRET遺伝子のエクソン10、11、13、14、15、および16のうちの1つ以上で起こる、上記[62]に記載の使用。
[67]前記RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、RET遺伝子融合である、上記[61]に記載の使用。
[68]前記RET遺伝子融合が、BCR−RET、CLIP1−RET、KIF5B−RET、CCDC6−RET、NCOA4−RET、TRIM33−RET、ERC1−RET、FGFR1OP−RET、MBD1−RET、PRKAR1A−RET、TRIM24−RET、GOLGA5−RET、HOOK3−RET、RFG9−RET、KTN1−RET、TRIM27−RET、AKAP13−RET、FKBP15−RET、SPECC1L−RET、TBL1XR1−RET、CEP55−RET、CUX1−RET、KIAA1468−RET、RFG8−RET、ACBD5−RET、PTC1ex9−RET、MYH13−RET、PIBF1−RET、KIAA1217−RET、MPRIP−RET、HRH4−RET、Ria−RET、RET−PTC4、FRMD4A−RET、SQSTM1−RET、AFAP1L2−RET、PPFIBP2−RET、EML4−RET、PARD3−RET、MYH10−RET、HTIF1−RET、AFAP1−RET、RASGEF1A−RET、TEL−RET、RUFY1−RET、UEVLD−RET、DLG5−RET、FOXP4−RET、TIF1G−RET、H4L−RET、OFLM4−RET、RRBP1−RET、ANK3−RET、PICALM−RET、MYO5C−RET、EPHA5−RET、RUFY2−RET、KIF13A−RET、TNIP1−RET、SNRNP70−RET、MRLN−RET、LMNA−RET、RUFY3−RET、TFG−RET、MYO5A−RET、ADD3−RET、JMJD1C−RET、RBPMS−RET、DOCK1−RET、TAF3−RET、NCOA1−RET、ZNF485−RET、VCL−RET、TSSK4−RET、SORBS1−RET、SIRT1−RET、PTPRK−RET、ADD3−AS1−RET、PRKG1−RET、IL2RA−RET、CCNYL2−RET、CCDC186−RET、およびANKS1B−RETからなる群から選択される、上記[67]に記載の使用。
[69]前記RETに関連するがんが、肺がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化型甲状腺がん、再発性甲状腺がん、難治性分化型甲状腺がん、多発性内分泌腺腫症2Aまたは2B型(それぞれ、MEN2AまたはMEN2B)、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん、結腸直腸がん、乳頭状腎細胞がん腫、胃腸粘膜の神経節神経腫症、および子宮頸がんからなる群から選択される、上記[60]〜[68]のいずれかに記載の使用。
[70]前記肺がんが、RET融合肺がんであるか、または前記がんが、甲状腺髄様がんである、上記[69]に記載の使用。
[71]前記肺がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、細気管支肺細胞がん、または肺腺がんである、上記[69]に記載の使用。
[72]前記薬品が、経口投与用に製剤化される、上記[60]〜[71]のいずれかに記載の使用。
[73]RETに関連するがんを有すると特定または診断された患者の治療において使用するための、上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記[27]に記載の医薬組成物。
[74]前記RETに関連するがんが、RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがんである、上記[73]に記載の化合物。
[75]前記RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、前記RET遺伝子における1つ以上の点変異である、上記[74]に記載の化合物。
[76]前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、20、32、34、40、45、56、64、67、77、114、136、145、177、180、200、270、278、292、294、321、330、338、360、365、373、393、423、428、432、446、505、506、510、511、513、515、525、531、532、533、534、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、622、623、624、628、629、630、631、632、633、634、635、636、637、639、640、641、644、648、649、650、661、664、665、666、675、679、680、686、689、691、694、700、706、713、714、727、732、734、736、738、742、748、749、750、762、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、802、804、805、806、810、817、818、819、820、823、826、828、833、836、841、843、844、848、852、853、865、866、867、870、873、876、881、882、883、884、886、891、893、894、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、924、930、961、972、973、977、981、982、1002、1009、1015、1017、1024、1041、1047、1051、1062、1064、1096、1105、および1109のアミノ酸位置のうちの1つ以上において、1つ以上のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、上記[75]に記載の化合物。
[77]前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、32、34、40、45、56、64、67、77、114、145、177、270、278、292、321、330、338、360、365、393、423、428、446、510、511、513、515、525、531、532、533、534、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、622、623、624、628、629、630、631、632、634、635、636、637、639、640、641、648、649、650、664、661、665、666、675、679、680、686、689、691、694、700、706、713、714、727、732、734、736、738、742、748、749、750、762、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、804、805、806、810、817、818、819、820、823、826、828、833、836、841、843、844、848、852、853、865、870、873、876、881、883、884、886、891、893、894、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、924、930、961、972、973、977、981、982、1002、1009、1015、1017、1024、1041、1047、1051、1064、1096、1105、および1109のアミノ酸位置のうちの1つ以上において、1つ以上のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、上記[76]に記載の化合物。
[78]前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、S32L、D34S、L40P、A45A、L56M、P64L、R67H、R77C、R114H、V145G、R177L、P270L、T278N、V292M、G321R、R330Q、T338I、R360W、S365L、F393L、G423R、E428K、G446R、A510V、E511K、G513D、C515S、C515W、R525W、C531R、G533C、G533S、L534L、G550E、V591I、G593E、E595D、E595A、R600Q、I602V、K603Q、K603E、Y606C、C609C、C609Y、C609S、C609G、C609R、C609F、C609W、C609V、C611R、C611S、C611G、C611Y、C611F、C611W、E616Q、C618S、C618Y、C618R、C618G、C618F、C618W、F619F、C620S、C620W、C620R、C620G、C620L、C620Y、C620F、C620A、P622L、E623K、D624N、P628N、L629P、C630A、C630R、C630S、C630Y、C630F、C630W、D631N、D631Y、D631A、D631G、D631V、D631E、E632K、E632G、E632V、L633R、C634W、C634Y、C634S、C634R、C634F、C634G、C634L、C634A、C634T、R635G、T636P、T636M、V637R、A639G、A640G、A641S、A641T、A641R、T644M、V648I、S649L、V650M、H661H、A664D、H665Q、K666E、K666M、K666N、K666R、T675T、P679P、A680T、S686N、S689T、G691S、R694Q、M700L、V706M、V706A、E713K、D714Y、G727E、E732K、E734K、G736R、V738V、T742M、G748C、R749T、A750P、A750G、E762G、S765P、S765F、P766S、P766M、E768Q、E768D、E768N、E768G、L769L、R770Q、D771N、N777S、V778I、Q781R、I788I、I788N、L790F、Y791F、Y791N、V804L、V804M、V804E、E805K、Y806E、Y806F、Y806S、Y806G、Y806C、Y806H、Y806N、Y806Y、G810R、G810S、G810A、G810C、G810V、G810D、R817C、E818K、S819I、R820L、G823E、Y826M、Y826S、G828R、R833C、S836S、P841L、P841P、E843D、R844W、R844Q、R844L、A845A、M848T、I852M、S853T、L865V、A866W、E867K、L870F、R873W、R873Q、A876V、L881V、A883F、A883S、A883T、A883Y、A883V、E884K、E884V、R886W、R886L、S891A、S891S、S891L、F893L、G894S、R897Q、R897P、D898V、D898Y、Y900F、E901K、S904F、S904S、S904T、S904C、Y905F、K907E、K907M、R908K、G911D、G911G、G911E、R912P、R912Q、M918T、M918V、M918L、A919V、A919P、E921K、E921D、S922P、S922Y、F924S、F924L、T930M、F961L、R972G、R973T、S977R、Y981F、R982C、S1002N、M1009V、Y1015F、D1017N、S1024F、V1041G、P1047S、A1051T、M1064T、Y1096F、A1105V、およびM1109Tのアミノ酸置換のうちの1つ以上を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、上記[77]に記載の化合物。
[79]前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、ヒトRET遺伝子のエクソン10、11、13、14、15、および16のうちの1つ以上で起こる、上記[75]に記載の化合物。
[80]前記RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、RET遺伝子融合である、上記[74]に記載の化合物。
[81]前記RET遺伝子融合が、BCR−RET、CLIP1−RET、KIF5B−RET、CCDC6−RET、NCOA4−RET、TRIM33−RET、ERC1−RET、FGFR1OP−RET、MBD1−RET、PRKAR1A−RET、TRIM24−RET、GOLGA5−RET、HOOK3−RET、RFG9−RET、KTN1−RET、TRIM27−RET、AKAP13−RET、FKBP15−RET、SPECC1L−RET、TBL1XR1−RET、CEP55−RET、CUX1−RET、KIAA1468−RET、RFG8−RET、ACBD5−RET、PTC1ex9−RET、MYH13−RET、PIBF1−RET、KIAA1217−RET、MPRIP−RET、HRH4−RET、Ria−RET、RET−PTC4、FRMD4A−RET、SQSTM1−RET、AFAP1L2−RET、PPFIBP2−RET、EML4−RET、PARD3−RET、MYH10−RET、HTIF1−RET、AFAP1−RET、RASGEF1A−RET、TEL−RET、RUFY1−RET、UEVLD−RET、DLG5−RET、FOXP4−RET、TIF1G−RET、H4L−RET、OFLM4−RET、RRBP1−RET、ANK3−RET、PICALM−RET、MYO5C−RET、EPHA5−RET、RUFY2−RET、KIF13A−RET、TNIP1−RET、SNRNP70−RET、MRLN−RET、LMNA−RET、RUFY3−RET、TFG−RET、MYO5A−RET、ADD3−RET、JMJD1C−RET、RBPMS−RET、DOCK1−RET、TAF3−RET、NCOA1−RET、ZNF485−RET、VCL−RET、TSSK4−RET、SORBS1−RET、SIRT1−RET、PTPRK−RET、ADD3−AS1−RET、PRKG1−RET、IL2RA−RET、CCNYL2−RET、CCDC186−RET、およびANKS1B−RETからなる群から選択される、上記[80]に記載の化合物。
[82]前記RETに関連するがんが、肺がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化型甲状腺がん、再発性甲状腺がん、難治性分化型甲状腺がん、多発性内分泌腺腫症2Aまたは2B型(それぞれ、MEN2AまたはMEN2B)、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん、結腸直腸がん、乳頭状腎細胞がん腫、胃腸粘膜の神経節神経腫症、および子宮頸がんからなる群から選択される、上記[73]〜[81]のいずれかに記載の化合物。
[83]前記肺がんが、RET融合肺がんであるか、または前記がんが、甲状腺髄様がんである、上記[82]に記載の化合物。
[84]前記肺がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、細気管支肺細胞がん、または肺腺がんである、上記[82]に記載の化合物。
[85]哺乳動物細胞においてRETキナーゼ活性を阻害するための方法であって、前記哺乳動物細胞を、上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と接触させることを含む、方法。
[86]前記接触が、インビボで起こる、上記[85]に記載の方法。
[87]前記接触が、インビトロで起こる、上記[85]に記載の方法。
[88]前記哺乳動物細胞が、哺乳動物がん細胞である、上記[85]〜[87]のいずれかに記載の方法。
[89]前記哺乳動物がん細胞が、哺乳動物RETに関連するがん細胞である、上記[88]に記載の方法。
[90]前記細胞が、RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する、上記[85]〜[89]のいずれかに記載の方法。
[91]前記RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、前記RET遺伝子における1つ以上の点変異である、上記[90]に記載の方法。
[92]前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、20、32、34、40、45、56、64、67、77、114、136、145、177、180、200、270、278、292、294、321、330、338、360、365、373、393、423、428、432、446、505、506、510、511、513、515、525、531、532、533、534、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、622、623、624、628、629、630、631、632、633、634、635、636、637、639、640、641、644、648、649、650、661、664、665、666、675、679、680、686、689、691、694、700、706、713、714、727、732、734、736、738、742、748、749、750、762、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、802、804、805、806、810、817、818、819、820、823、826、828、833、836、841、843、844、848、852、853、865、866、867、870、873、876、881、882、883、884、886、891、893、894、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、924、930、961、972、973、977、981、982、1002、1009、1015、1017、1024、1041、1047、1051、1062、1064、1096、1105、および1109のアミノ酸位置のうちの1つ以上において、1つ以上のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、上記[91]に記載の方法。
[93]前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、32、34、40、45、56、64、67、77、114、145、177、270、278、292、321、330、338、360、365、393、423、428、446、510、511、513、515、525、531、532、533、534、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、622、623、624、628、629、630、631、632、634、635、636、637、639、640、641、648、649、650、664、661、665、666、675、679、680、686、689、691、694、700、706、713、714、727、732、734、736、738、742、748、749、750、762、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、804、805、806、810、817、818、819、820、823、826、828、833、836、841、843、844、848、852、853、865、870、873、876、881、883、884、886、891、893、894、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、924、930、961、972、973、977、981、982、1002、1009、1015、1017、1024、1041、1047、1051、1064、1096、1105、および1109のアミノ酸位置のうちの1つ以上において、1つ以上のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、上記[92]に記載の方法。
[94]前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、S32L、D34S、L40P、A45A、L56M、P64L、R67H、R77C、R114H、V145G、R177L、P270L、T278N、V292M、G321R、R330Q、T338I、R360W、S365L、F393L、G423R、E428K、G446R、A510V、E511K、G513D、C515S、C515W、R525W、C531R、G533C、G533S、L534L、G550E、V591I、G593E、E595D、E595A、R600Q、I602V、K603Q、K603E、Y606C、C609C、C609Y、C609S、C609G、C609R、C609F、C609W、C609V、C611R、C611S、C611G、C611Y、C611F、C611W、E616Q、C618S、C618Y、C618R、C618G、C618F、C618W、F619F、C620S、C620W、C620R、C620G、C620L、C620Y、C620F、C620A、P622L、E623K、D624N、P628N、L629P、C630A、C630R、C630S、C630Y、C630F、C630W、D631N、D631Y、D631A、D631G、D631V、D631E、E632K、E632G、E632V、L633R、C634W、C634Y、C634S、C634R、C634F、C634G、C634L、C634A、C634T、R635G、T636P、T636M、V637R、A639G、A640G、A641S、A641T、A641R、T644M、V648I、S649L、V650M、H661H、A664D、H665Q、K666E、K666M、K666N、K666R、T675T、P679P、A680T、S686N、S689T、G691S、R694Q、M700L、V706M、V706A、E713K、D714Y、G727E、E732K、E734K、G736R、V738V、T742M、G748C、R749T、A750P、A750G、E762G、S765P、S765F、P766S、P766M、E768Q、E768D、E768N、E768G、L769L、R770Q、D771N、N777S、V778I、Q781R、I788I、I788N、L790F、Y791F、Y791N、V804L、V804M、V804E、E805K、Y806E、Y806F、Y806S、Y806G、Y806C、Y806H、Y806N、Y806Y、G810R、G810S、G810A、G810C、G810V、G810D、R817C、E818K、S819I、R820L、G823E、Y826M、Y826S、G828R、R833C、S836S、P841L、P841P、E843D、R844W、R844Q、R844L、A845A、M848T、I852M、S853T、L865V、A866W、E867K、L870F、R873W、R873Q、A876V、L881V、A883F、A883S、A883T、A883Y、A883V、E884K、E884V、R886W、R886L、S891A、S891S、S891L、F893L、G894S、R897Q、R897P、D898V、D898Y、Y900F、E901K、S904F、S904S、S904T、S904C、Y905F、K907E、K907M、R908K、G911D、G911G、G911E、R912P、R912Q、M918T、M918V、M918L、A919V、A919P、E921K、E921D、S922P、S922Y、F924S、F924L、T930M、F961L、R972G、R973T、S977R、Y981F、R982C、S1002N、M1009V、Y1015F、D1017N、S1024F、V1041G、P1047S、A1051T、M1064T、Y1096F、A1105V、およびM1109Tのアミノ酸置換のうちの1つ以上を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、上記[93]に記載の方法。
[95]前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、ヒトRET遺伝子のエクソン10、11、13、14、15、および16のうちの1つ以上で起こる、上記[91]に記載の方法。
[96]前記RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、RET遺伝子融合である、上記[90]に記載の方法。
[97]前記RET遺伝子融合が、BCR−RET、CLIP1−RET、KIF5B−RET、CCDC6−RET、NCOA4−RET、TRIM33−RET、ERC1−RET、FGFR1OP−RET、MBD1−RET、PRKAR1A−RET、TRIM24−RET、GOLGA5−RET、HOOK3−RET、RFG9−RET、KTN1−RET、TRIM27−RET、AKAP13−RET、FKBP15−RET、SPECC1L−RET、TBL1XR1−RET、CEP55−RET、CUX1−RET、KIAA1468−RET、RFG8−RET、ACBD5−RET、PTC1ex9−RET、MYH13−RET、PIBF1−RET、KIAA1217−RET、MPRIP−RET、HRH4−RET、Ria−RET、RET−PTC4、FRMD4A−RET、SQSTM1−RET、AFAP1L2−RET、PPFIBP2−RET、EML4−RET、PARD3−RET、MYH10−RET、HTIF1−RET、AFAP1−RET、RASGEF1A−RET、TEL−RET、RUFY1−RET、UEVLD−RET、DLG5−RET、FOXP4−RET、TIF1G−RET、H4L−RET、OFLM4−RET、RRBP1−RET、ANK3−RET、PICALM−RET、MYO5C−RET、EPHA5−RET、RUFY2−RET、KIF13A−RET、TNIP1−RET、SNRNP70−RET、MRLN−RET、LMNA−RET、RUFY3−RET、TFG−RET、MYO5A−RET、ADD3−RET、JMJD1C−RET、RBPMS−RET、DOCK1−RET、TAF3−RET、NCOA1−RET、ZNF485−RET、VCL−RET、TSSK4−RET、SORBS1−RET、SIRT1−RET、PTPRK−RET、ADD3−AS1−RET、PRKG1−RET、IL2RA−RET、CCNYL2−RET、CCDC186−RET、およびANKS1B−RETからなる群から選択される、上記[96]に記載の方法。
[98]患者において過敏性腸症候群を治療する方法であって、過敏性腸症候群を有すると特定または診断された患者に治療有効量の上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記[27]に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
[99]過敏性腸症候群に関連する疼痛を軽減する方法であって、それを必要とする患者において、過敏性腸症候群を有すると特定または診断された患者に治療有効量の上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記[27]に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
[100]がんの転移を阻害する方法であって、それを必要とする患者において、治療有効量の上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または上記[27]に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
[101]上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、別の化学療法剤と組み合わせて使用される、上記[100]に記載の方法。
[102]がんを有する対象を治療する方法であって、
(a)1回以上の用量の第1のRET阻害剤を、前記対象に一定期間投与すること、
(b)(a)の後、前記対象から取得された試料中のがん細胞が、前記ステップ(a)の第1のRET阻害剤を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および
(c)前記対象が、前記ステップ(a)の第1のRET阻害剤を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単剤療法として、または別の抗がん剤と併せて、前記対象に投与すること、または、
(d)前記対象が、前記ステップ(a)の第1のRET阻害剤を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与するRET阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、前記ステップ(a)の第1のRET阻害剤の追加用量を、前記対象に投与することを含む、方法。
[103]前記ステップ(c)の抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、上記[102]に記載の方法。
[104]前記ステップ(c)の抗がん剤が、前記ステップ(a)で投与される第1のRET阻害剤である、上記[102]に記載の方法。
[105]前記対象が、前記ステップ(a)の第1のRET阻害剤の追加用量を投与され、前記方法が、(e)別の抗がん剤を前記対象に投与することをさらに含む、上記[102]に記載の方法。
[106]前記ステップ(e)の抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、上記[105]に記載の方法。
[107]前記ステップ(e)の抗がん剤が、上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、上記[105]に記載の方法。
[108]がんを有する対象を治療する方法であって、
(a)1回以上の用量の第1のRET阻害剤を、前記対象に一定期間投与すること、
(b)(a)の後、前記対象から取得された試料中のがん細胞が、前記ステップ(a)の第1のRET阻害剤を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および
(c)前記対象が、前記ステップ(a)の第1のRET阻害剤を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第2のRET阻害剤を、単剤療法として、または別の抗がん剤と併せて、前記対象に投与すること、または、
(d)前記対象が、前記ステップ(a)の第1のRET阻害剤を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与するRET阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、前記ステップ(a)の第1のRET阻害剤の追加用量を、前記対象に投与することとを含み、
前記変異が、アミノ酸位置804、例えば、V804M、V804L、またはV804Eでの置換である、方法。
[109]前記ステップ(c)の抗がん剤が、前記ステップ(a)で投与される第1のRET阻害剤である、上記[108]に記載の方法。
[110]前記対象が、前記ステップ(a)の第1のRET阻害剤の追加用量を投与され、前記方法が、(e)別の抗がん剤を投与することをさらに含む、上記[108]に記載の方法。
[111]前記ステップ(e)の抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、上記[110]に記載の方法。
[112]前記ステップ(e)の抗がん剤が、上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、上記[110]に記載の方法。
[113]がんを有する対象を治療する方法であって、
(a)がんを有しており、かつ1回以上の用量の第1のRET阻害剤を以前に投与された対象から取得された試料中のがん細胞が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および
(b)前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単剤療法として、または別の抗がん剤と併せて、前記対象に投与すること、または、
(c)前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与するRET阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、前記第1のRET阻害剤の追加用量を、前記対象に投与することを含む、方法。
[114]前記ステップ(b)の抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、上記[113]に記載の方法。
[115]前記ステップ(b)の抗がん剤が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤である、上記[113]に記載の方法。
[116]前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤の追加用量を投与され、前記方法が、(d)別の抗がん剤を前記対象に投与することをさらに含む、上記[115]に記載の方法。
[117]前記ステップ(d)の抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、上記[116]に記載の方法。
[118]前記ステップ(d)の抗がん剤が、上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、上記[116]に記載の方法。
[119]がんを有する対象を治療する方法であって、
(a)がんを有しており、かつ1回以上の用量の第1のRET阻害剤を以前に投与された対象から取得された試料中のがん細胞が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および
(b)前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第2のRET阻害剤を前記対象に、単剤療法として、または別の抗がん剤と併せて、前記対象に投与すること、または、
(c)前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与するRET阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤の追加用量を投与することを含む、方法。
[120]前記ステップ(b)の抗がん剤が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤である、上記[119]に記載の方法。
[121]前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤の追加用量を投与され、前記方法が、(d)別の抗がん剤を前記対象に投与することをさらに含む、上記[119]に記載の方法。
[122]前記ステップ(d)の抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、上記[121]に記載の方法。
[123]前記ステップ(d)の抗がん剤が、上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、上記[121]に記載の方法。
[124]がんを有する対象を治療する方法であって、
(a)1回以上の用量の上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、一定期間投与すること、
(b)(a)の後、前記対象から取得された試料中のがん細胞が、前記ステップ(a)の上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および
(c)前記ステップ(a)の上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有すると決定された対象に、第2のRET阻害剤または上記[1]〜[26]のいずれかに記載の第2の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単剤療法として、または別の抗がん剤と併せて投与すること、または、
(d)前記ステップ(a)の上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いる治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するRET阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する対象に、追加用量の前記ステップ(a)の上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。
[125]前記第2のRET阻害剤が、ステップ(c)で投与される、上記[124]に記載の方法。
[126]上記[1]〜[26]のいずれかに記載の第2の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、ステップ(c)で投与される、上記[124]に記載の方法。
[127]前記ステップ(c)の抗がん剤が、第1のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、上記[124]に記載の方法。
[128]前記ステップ(c)の抗がん剤が、ステップ(a)で投与されるものとは異なる、上記[1]〜[26]のいずれかに記載の第2の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、上記[124]に記載の方法。
[129]前記ステップ(c)の抗がん剤が、ステップ(a)で投与される上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、上記[124]に記載の方法。
[130]前記対象が、追加用量の前記ステップ(a)の上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与され、前記方法が、(e)別の抗がん剤を前記対象に投与することをさらに含む、上記[124]に記載の方法。
[131]前記ステップ(e)の抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、上記[130]に記載の方法。
[132]前記ステップ(e)の抗がん剤が、前記ステップ(a)の化合物とは異なる、上記[1]〜[26]のいずれかに記載の第2の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、上記[130]に記載の方法。
[133]がんを有する対象を治療する方法であって、
(a)がんを有しており、かつ1回以上の用量の上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を以前に投与された対象から取得された試料中のがん細胞が、前記対象に以前に投与された上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および
(b)前記対象に以前に投与された上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有すると決定された対象に、第2のRET阻害剤または上記[1]〜[26]のいずれかに記載の第2の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単剤療法として、または別の抗がん剤と併せて投与すること、または、
(c)前記対象に以前に投与された上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与するRET阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する前記対象に、追加用量の以前に投与された上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。
[134]前記第2のRET阻害剤が、ステップ(b)で投与される、上記[133]に記載の方法。
[135]上記[1]〜[26]のいずれかに記載の第2の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、ステップ(b)で投与される、上記[133]に記載の方法。
[136]前記ステップ(b)の抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、上記[133]に記載の方法。
[137]前記ステップ(b)の抗がん剤が、上記[1]〜[26]のいずれかに記載の第2の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、上記[133]に記載の方法。
[138]前記ステップ(b)の抗がん剤が、前記対象に以前に投与された上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、上記[133]に記載の方法。
[139]前記対象が、追加用量の前記対象に以前に投与された上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与され、前記方法が、(d)別の抗がん剤を前記対象に投与することをさらに含む、上記[133]に記載の方法。
[140]前記ステップ(d)の抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、上記[139]に記載の方法。
[141]前記ステップ(d)の抗がん剤が、上記[1]〜[26]のいずれかに記載の第2の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、上記[139]に記載の方法。
[142]対象においてRETに関連するがんを治療する方法であって、
(a)RETに関連するがんを有すると特定または診断された対象に、1回以上の用量の第1のRETキナーゼ阻害剤を投与すること、
(b)ステップ(a)の後、前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍DNAのレベルを決定すること、
(c)治療有効量の上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、循環腫瘍DNAの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍DNAを有すると特定された対象に投与することを含む、方法。
[143]前記循環腫瘍DNAの参照レベルが、ステップ(a)の前に前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍DNAのレベルである、上記[142]に記載の方法。
[144]前記第1のRET阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、LOXO−292、BLU667、およびBLU6864からなる群から選択される、上記[142]または[143]に記載の方法。
[145]対象においてRETに関連するがんを治療する方法であって、
(i)RETに関連するがんを有すると特定または診断され、(ii)1回以上の用量の第2のRETキナーゼ阻害剤を以前に投与され、かつ(ii)前記1回以上の用量の前記第2のRETキナーゼ阻害剤の事前投与の後、循環腫瘍DNAの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍DNAを有すると特定された対象に、治療有効量の上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。
[146]前記循環腫瘍DNAの参照レベルが、前記1回以上の用量の前記第2のRETキナーゼ阻害剤の前記投与の前に前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍DNAのレベルである、上記[145]に記載の方法。
[147]前記第2のRETキナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、LOXO−292、BLU667、およびBLU6864からなる群から選択される、上記[145]または[146]に記載の方法。
[148]対象においてRETに関連するがんを治療する方法であって、
(a)1回以上の用量の上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、RETに関連するがんを有すると特定または診断された対象に単剤療法として投与すること、
(b)ステップ(a)の後、前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍DNAのレベルを決定すること、
(c)治療有効量の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の治療剤または治療処置を、循環腫瘍DNAの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍DNAを有すると特定された対象に投与することを含む、方法。
[149]前記追加の治療剤が、第2のRETキナーゼ阻害剤である、上記[148]に記載の方法。
[150]前記第2のRETキナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、LOXO−292、BLU667、およびBLU6864からなる群から選択される、上記[149]に記載の方法。
[151]前記追加の治療剤または治療処置が、放射線療法、化学療法剤、チェックポイント阻害薬、手術、および1つ以上の第2のキナーゼ阻害薬のうちの1つ以上を含む、上記[148]に記載の方法。
[152]前記循環腫瘍DNAの参照レベルが、ステップ(a)の前に前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍DNAのレベルである、上記[148]に記載の方法。
[153]対象におけるRETに関連するがんを治療する方法であって、
(i)RETに関連するがんを有すると特定または診断され、(ii)1回以上の用量の上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法として以前に投与され、かつ(ii)前記1回以上の用量の上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の単剤療法としての投与後、循環腫瘍DNAの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍DNAを有すると特定された対象に、治療有効量の上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の治療剤または治療処置を施すことを含む、方法。
[154]前記循環腫瘍DNAの参照レベルが、前記1回以上の用量の上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法として投与する前に前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍DNAのレベルである、上記[153]に記載の方法。
[155]前記追加の治療剤が、第2のRETキナーゼ阻害剤である、上記[153]に記載の方法。
[156]前記第2のRETキナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、LOXO−292、BLU667、およびBLU6864からなる群から選択される、上記[155]に記載の方法。
[157]前記追加の治療剤または治療処置が、放射線療法、化学療法剤、チェックポイント阻害薬、手術、および1つ以上の第2のキナーゼ阻害薬のうちの1つ以上を含む、上記[153]に記載の方法。
[158]対象のための治療を選択する方法であって、
(i)RETに関連するがんを有すると特定または診断され、(ii)1回以上の用量の第2のRETキナーゼ阻害剤を以前に投与され、かつ(ii)前記1回以上の用量の前記第2のRETキナーゼ阻害剤の投与後、循環腫瘍DNAの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍DNAを有すると特定された対象のために、治療有効量の上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を選択することを含む、方法。
[159]前記循環腫瘍DNAの参照レベルが、前記1回以上の用量の前記第2のRETキナーゼ阻害剤の投与の前に前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍DNAのレベルである、上記[158]に記載の方法。
[160]前記第2のRETキナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、LOXO−292、BLU667、およびBLU6864からなる群から選択される、上記[158]または[159]に記載の方法。
[161]対象のための治療を選択する方法であって、
(i)RETに関連するがんを有すると特定または診断され、(ii)1回以上の用量の上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法として以前に投与され、かつ(ii)前記1回以上の用量の上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与後、循環腫瘍DNAの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍DNAを有すると特定された対象のために、治療有効量の上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の治療処置を選択することを含む、方法。
[162]前記循環腫瘍DNAの参照レベルが、前記1回以上の用量の上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法として投与する前に前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍DNAのレベルである、上記[161]に記載の方法。
[163]前記追加の治療処置が、第2のRETキナーゼ阻害剤である、上記[161]に記載の方法。
[164]前記第2のRETキナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、LOXO−292、BLU667、およびBLU6864からなる群から選択される、上記[163]に記載の方法。
[165]前記追加の治療処置が、放射線療法、化学療法剤、チェックポイント阻害薬、および1つ以上の第2のキナーゼ阻害薬のうちの1つ以上を含む、上記[161]に記載の方法。
[166]対象における治療の有効性を決定する方法であって、
(a)第1の時点でRETに関連するがんを有すると特定または診断された対象から取得された生体試料中の第1のレベルの循環腫瘍DNAを決定すること、
(b)前記第1の時点の後および第2の時点の前に、1回以上の用量の上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む治療を前記対象に施すこと、
(c)前記第2の時点で前記対象から取得された生体試料中の第2のレベルの循環腫瘍DNAを決定すること、および
(d)前記第1のレベルの循環腫瘍DNAと比較して、低下した第2のレベルの循環腫瘍DNAを有すると決定された対象において前記治療が有効であることを特定すること、または
前記第1のレベルの循環腫瘍DNAと比較して、ほぼ同一または上昇した第2のレベルの循環腫瘍DNAを有すると決定された対象において前記治療が有効ではないことを特定することを含む、方法。
[167]前記第1の時点および前記第2の時点が、約1週間〜約1年間離間している、上記[166]に記載の方法。
[168]対象が治療に対する耐性を発症したかを決定する方法であって、
(a)第1の時点でRETに関連するがんを有すると特定または診断された対象から取得された生体試料中の第1のレベルの循環腫瘍DNAを決定すること、
(b)前記第1の時点の後および第2の時点の前に、1回以上の用量の上記[1]〜[26]のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む治療を前記対象に施すこと、
(c)前記第2の時点で前記対象から取得された生体試料中の第2のレベルの循環腫瘍DNAを決定すること、および
(d)前記第1のレベルの循環腫瘍DNAと比較して、低下した第2のレベルの循環腫瘍DNAを有する対象が、前記治療に対する耐性を発症していないことを決定すること、または
前記第1のレベルの循環腫瘍DNAと比較して、ほぼ同一または上昇した第2のレベルの循環腫瘍DNAを有する対象が、前記治療に対する耐性を発症したことを決定することを含む、方法。
[169]前記第1の時点および前記第2の時点が、約1週間〜約1年間離間している、上記[168]に記載の方法。
Claims (169)
- 式I:
R1が、N、O、およびSから独立して選択される2〜3個の環ヘテロ原子を有する5員のヘテロアリール環であり、R1が、ハロゲン、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、C2−C6アルケニル、Cyc1、hetCyc1、Ar1、hetAr1、(C1−C6アルキル)C(=O)−、(C1−C6アルキル)2−P(=O)−、およびR’R”NC(=O)−(式中、R’が、水素であり、R”が、水素、C1−Cアルキル、またはCyc2である)から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換され、
ただし、R1が、イソキサゾリル環である場合、R1が、ハロゲン、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、C2−C6アルケニル、Cyc1、hetCyc1、Ar1、hetAr1、(C1−C6アルキル)C(=O)−、(C1−C6アルキル)2−P(=O)−、およびR’R”NC(=O)−(式中、R’が、水素であり、R”が、水素、C1−Cアルキル、またはCyc2である)から独立して選択される2個の置換基で置換され、
Cyc1が、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、およびオキソから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される3〜6員の飽和または部分不飽和シクロアルキル環であり、
hetCyc1が、NおよびOから独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、C1−C6アルキル、ヒドロキシ、およびオキソから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される4〜6員の飽和または部分不飽和複素環であり、
Ar1が、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ハロゲン、およびヒドロキシから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、
Cyc2が、ヒドロキシで任意に置換されるC3−C6シクロアルキルであり、
hetAr1が、1〜3個の環窒素原子を有し、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、およびベンジルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換される5〜6員のヘテロアリール環であり、
R2が、水素、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、シアノC1−C6アルキル−、ヒドロキシC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、または(C3−C6シクロアルキル)C1−C6アルキル−である]
の化合物およびその互変異性体、立体異性体、ならびに薬学的に許容される塩および溶媒和物。 - R1が、ハロゲン、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、ヒドロキシC1−C6アルキル、(C1−C6アルコキシ)C1−C6アルキル−、C2−C6アルケニル、Cyc1、hetCyc1、Ar1、hetAr1、(C1−C6アルキル)C(=O)−、(C1−C6アルキル)2−P(=O)−、およびR’R”NC(=O)−(式中、R’が、水素であり、R”が、水素、C1−Cアルキル、またはCyc2である)から独立して選択される2個の置換基で置換されるイソキサゾリル環である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、ハロゲン、ヒドロキシC1−C6アルキル、Cyc1、hetCyc1、Ar1、およびhetAr1から独立して選択される2個の置換基で置換されるイソキサゾリル環である、請求項2に記載の化合物。
- Raが、ヒドロキシC1−C6アルキルである、請求項4に記載の化合物。
- Raが、Cyc1である、請求項4に記載の化合物。
- Rbが、ハロゲンである、請求項4〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- Rbが、Cyc1である、請求項4〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- Rbが、hetCyc1である、請求項4〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- Rbが、Ar1である、請求項4〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- Rbが、hetAr1である、請求項4〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、C1−C6アルキル、フルオロC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、Cyc1、hetCyc1、およびAr1から独立して選択される1〜3個の置換基で任意に置換されるピラゾリル環である、請求項1に記載の化合物。
- Rcが、水素である、請求項13に記載の化合物。
- Rcが、C1−C6アルキルである、請求項13に記載の化合物。
- Rcが、フルオロC1−C6アルキルである、請求項13に記載の化合物。
- Rcが、C2−C6アルケニルである、請求項13に記載の化合物。
- Rcが、Cyc1である、請求項13に記載の化合物。
- Rcが、Ar1である、請求項13に記載の化合物。
- Rdが、C1−C6アルキルである、請求項13〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- Rdが、Cyc1である、請求項13〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- Rdが、hetCyc1である、請求項13〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- Reが、水素である、請求項13〜22のいずれか一項に記載の化合物。
- Reが、C1−C6アルキルである、請求項13〜22のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、C1−C6アルキルである、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物。
- 実施例1〜35から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 薬学的に許容される希釈剤または担体と混合された請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物を調製するための方法であって、
(a)請求項1に記載の化合物(R1が、以下の式
(b)請求項1に記載の化合物(R1が、以下の式
(c)請求項1に記載の化合物(R1が、以下の式
(d)請求項1に記載の化合物(R1およびR2が、請求項1に記載の定義どおりである)に対して、以下の式
(e)請求項1に記載の化合物(R1およびR2が、請求項1に記載の定義どおりである)に対して、以下の式:
(f)請求項1に記載の化合物(R1が、以下の式
存在する場合はいかなる保護基も除去し、任意にその薬学的に許容される塩を形成することと、を含む、方法。 - がんを治療する方法であって、それを必要とする患者において、有効量の請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項27に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
- がんを治療する方法であって、それを必要とする患者において、(a)前記がんが、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連しているかを決定することと、(b)前記がんが、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連していると決定された場合、治療有効量の請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項27に記載の医薬組成物を前記患者に投与することと、を含む、方法。
- 患者においてRETに関連するがんを治療する方法であって、RETに関連するがんを有すると特定または診断された患者に治療有効量の請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項27に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 患者においてRETに関連するがんを治療する方法であって、
前記患者における前記がんが、RETに関連するがんであるかを決定することと、
RETに関連するがんを有すると決定された患者に治療有効量の請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項27に記載の医薬組成物を投与することと、を含む、方法。 - 患者を治療する方法であって、前記患者が、RET遺伝子、RETキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有することを示す、臨床記録を有する患者に、治療有効量の請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項27に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 患者に対して治療を選択する方法であって、RETに関連するがんを有すると特定または診断された患者に対して、治療有効量の請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項27に記載の医薬組成物を投与することを含む治療を選択することを含む、方法。
- がんを有する患者に対して治療を選択する方法であって、
前記患者における前記がんが、RETに関連するがんであるかを決定することと、
RETに関連するがんを有すると決定された患者に対して、治療有効量の請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項27に記載の医薬組成物を投与することを含む治療を選択することと、を含む、方法。 - 治療有効量の請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項27に記載の医薬組成物を投与することを含む治療のために患者を選択する方法であって、
RETに関連するがんを有する患者を特定することと、
治療有効量の請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項27に記載の医薬組成物を投与することを含む治療のために患者を選択することと、を含む、方法。 - 治療有効量の請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項27に記載の医薬組成物を投与することを含む治療のためにがんを有する患者を選択する方法であって、
前記患者における前記がんが、RETに関連するがんであるかを決定することと、
治療有効量の請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項27に記載の医薬組成物を投与することを含む治療のためにRETに関連するがんを有すると決定された患者を選択することと、を含む、方法。 - 前記患者における前記がんが、RETに関連するがんであるかを決定するステップが、前記患者からの試料においてRET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するためのアッセイを実施することを含む、請求項32、35、および37のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者から試料を取得することをさらに含む、請求項38に記載の方法。
- 前記試料が、生検試料である、請求項39に記載の方法。
- 前記アッセイが、シーケンシング、免疫組織化学、酵素結合免疫収着アッセイ、および蛍光インサイツハイブリダイゼーション(FISH)からなる群から選択される、請求項38〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記FISHが、ブレークアパートFISH分析である、請求項41に記載の方法。
- 前記シーケンシングが、パイロシーケンシングまたは次世代シーケンシングである、請求項41に記載の方法。
- 前記RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、前記RET遺伝子における1つ以上の点変異である、請求項38〜43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、20、32、34、40、45、56、64、67、77、114、136、145、177、180、200、270、278、292、294、321、330、338、360、365、373、393、423、428、432、446、505、506、510、511、513、515、525、531、532、533、534、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、622、623、624、628、629、630、631、632、633、634、635、636、637、639、640、641、644、648、649、650、661、664、665、666、675、679、680、686、689、691、694、700、706、713、714、727、732、734、736、738、742、748、749、750、762、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、802、804、805、806、810、817、818、819、820、823、826、828、833、836、841、843、844、848、852、853、865、866、867、870、873、876、881、882、883、884、886、891、893、894、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、924、930、961、972、973、977、981、982、1002、1009、1015、1017、1024、1041、1047、1051、1062、1064、1096、1105、および1109のアミノ酸位置のうちの1つ以上において、1つ以上のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、請求項44に記載の方法。
- 前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、32、34、40、45、56、64、67、77、114、145、177、270、278、292、321、330、338、360、365、393、423、428、446、510、511、513、515、525、531、532、533、534、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、622、623、624、628、629、630、631、632、634、635、636、637、639、640、641、648、649、650、664、661、665、666、675、679、680、686、689、691、694、700、706、713、714、727、732、734、736、738、742、748、749、750、762、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、804、805、806、810、817、818、819、820、823、826、828、833、836、841、843、844、848、852、853、865、870、873、876、881、883、884、886、891、893、894、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、924、930、961、972、973、977、981、982、1002、1009、1015、1017、1024、1041、1047、1051、1064、1096、1105、および1109のアミノ酸位置のうちの1つ以上において、1つ以上のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、請求項45に記載の方法。
- 前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、S32L、D34S、L40P、A45A、L56M、P64L、R67H、R77C、R114H、V145G、R177L、P270L、T278N、V292M、G321R、R330Q、T338I、R360W、S365L、F393L、G423R、E428K、G446R、A510V、E511K、G513D、C515S、C515W、R525W、C531R、G533C、G533S、L534L、G550E、V591I、G593E、E595D、E595A、R600Q、I602V、K603Q、K603E、Y606C、C609C、C609Y、C609S、C609G、C609R、C609F、C609W、C609V、C611R、C611S、C611G、C611Y、C611F、C611W、E616Q、C618S、C618Y、C618R、C618G、C618F、C618W、F619F、C620S、C620W、C620R、C620G、C620L、C620Y、C620F、C620A、P622L、E623K、D624N、P628N、L629P、C630A、C630R、C630S、C630Y、C630F、C630W、D631N、D631Y、D631A、D631G、D631V、D631E、E632K、E632G、E632V、L633R、C634W、C634Y、C634S、C634R、C634F、C634G、C634L、C634A、C634T、R635G、T636P、T636M、V637R、A639G、A640G、A641S、A641T、A641R、T644M、V648I、S649L、V650M、H661H、A664D、H665Q、K666E、K666M、K666N、K666R、T675T、P679P、A680T、S686N、S689T、G691S、R694Q、M700L、V706M、V706A、E713K、D714Y、G727E、E732K、E734K、G736R、V738V、T742M、G748C、R749T、A750P、A750G、E762G、S765P、S765F、P766S、P766M、E768Q、E768D、E768N、E768G、L769L、R770Q、D771N、N777S、V778I、Q781R、I788I、I788N、L790F、Y791F、Y791N、V804L、V804M、V804E、E805K、Y806E、Y806F、Y806S、Y806G、Y806C、Y806H、Y806N、Y806Y、G810R、G810S、G810A、G810C、G810V、G810D、R817C、E818K、S819I、R820L、G823E、Y826M、Y826S、G828R、R833C、S836S、P841L、P841P、E843D、R844W、R844Q、R844L、A845A、M848T、I852M、S853T、L865V、A866W、E867K、L870F、R873W、R873Q、A876V、L881V、A883F、A883S、A883T、A883Y、A883V、E884K、E884V、R886W、R886L、S891A、S891S、S891L、F893L、G894S、R897Q、R897P、D898V、D898Y、Y900F、E901K、S904F、S904S、S904T、S904C、Y905F、K907E、K907M、R908K、G911D、G911G、G911E、R912P、R912Q、M918T、M918V、M918L、A919V、A919P、E921K、E921D、S922P、S922Y、F924S、F924L、T930M、F961L、R972G、R973T、S977R、Y981F、R982C、S1002N、M1009V、Y1015F、D1017N、S1024F、V1041G、P1047S、A1051T、M1064T、Y1096F、A1105V、およびM1109Tのアミノ酸置換のうちの1つ以上を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、請求項46に記載の方法。
- 前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、ヒトRET遺伝子のエクソン10、11、13、14、15、および16のうちの1つ以上で起こる、請求項44に記載の方法。
- 前記RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、RET遺伝子融合である、請求項38〜43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記RET遺伝子融合が、BCR−RET、CLIP1−RET、KIF5B−RET、CCDC6−RET、NCOA4−RET、TRIM33−RET、ERC1−RET、FGFR1OP−RET、MBD1−RET、PRKAR1A−RET、TRIM24−RET、GOLGA5−RET、HOOK3−RET、RFG9−RET、KTN1−RET、TRIM27−RET、AKAP13−RET、FKBP15−RET、SPECC1L−RET、TBL1XR1−RET、CEP55−RET、CUX1−RET、KIAA1468−RET、RFG8−RET、ACBD5−RET、PTC1ex9−RET、MYH13−RET、PIBF1−RET、KIAA1217−RET、MPRIP−RET、HRH4−RET、Ria−RET、RET−PTC4、FRMD4A−RET、SQSTM1−RET、AFAP1L2−RET、PPFIBP2−RET、EML4−RET、PARD3−RET、MYH10−RET、HTIF1−RET、AFAP1−RET、RASGEF1A−RET、TEL−RET、RUFY1−RET、UEVLD−RET、DLG5−RET、FOXP4−RET、TIF1G−RET、H4L−RET、OFLM4−RET、RRBP1−RET、ANK3−RET、PICALM−RET、MYO5C−RET、EPHA5−RET、RUFY2−RET、KIF13A−RET、TNIP1−RET、SNRNP70−RET、MRLN−RET、LMNA−RET、RUFY3−RET、TFG−RET、MYO5A−RET、ADD3−RET、JMJD1C−RET、RBPMS−RET、DOCK1−RET、TAF3−RET、NCOA1−RET、ZNF485−RET、VCL−RET、TSSK4−RET、SORBS1−RET、SIRT1−RET、PTPRK−RET、ADD3−AS1−RET、PRKG1−RET、IL2RA−RET、CCNYL2−RET、CCDC186−RET、およびANKS1B−RETからなる群から選択される、請求項49に記載の方法。
- 前記RETに関連するがんが、肺がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化型甲状腺がん、再発性甲状腺がん、難治性分化型甲状腺がん、多発性内分泌腺腫症2Aまたは2B型(それぞれ、MEN2AまたはMEN2B)、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん、結腸直腸がん、乳頭状腎細胞がん腫、胃腸粘膜の神経節神経腫症、および子宮頸がんからなる群から選択される、請求項31、32、および35〜50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記肺がんが、RET融合肺がんであるか、または前記がんが、甲状腺髄様がんである、請求項51に記載の方法。
- 前記肺がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、細気管支肺細胞がん、または肺腺がんである、請求項51に記載の方法。
- 式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、経口投与される、請求項29〜53のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者に追加の療法または治療剤を投与することをさらに含む、請求項29〜54のいずれか一項に記載の方法。
- 前記追加の療法または治療剤が、放射線療法、細胞傷害性化学療法、キナーゼ標的治療剤、アポトーシス調節剤、シグナル伝達阻害剤、免疫標的療法、および血管新生標的療法から選択される、請求項55に記載の方法。
- 前記追加の治療剤が、1つ以上のキナーゼ標的治療剤から選択される、請求項56に記載の方法。
- 請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項27に記載の医薬組成物、および前記追加の治療剤が、別個の投与量として同時に投与される、請求項55〜57のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項27に記載の医薬組成物、および前記追加の治療剤が、別個の投与量として任意の順序で逐次投与される、請求項55〜57のいずれか一項に記載の方法。
- 患者においてRETに関連するがんを治療するための薬品の製造のための、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
- 前記RETに関連するがんが、RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがんである、請求項60に記載の使用。
- 前記RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、前記RET遺伝子における1つ以上の点変異である、請求項61に記載の使用。
- 前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、20、32、34、40、45、56、64、67、77、114、136、145、177、180、200、270、278、292、294、321、330、338、360、365、373、393、423、428、432、446、505、506、510、511、513、515、525、531、532、533、534、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、622、623、624、628、629、630、631、632、633、634、635、636、637、639、640、641、644、648、649、650、661、664、665、666、675、679、680、686、689、691、694、700、706、713、714、727、732、734、736、738、742、748、749、750、762、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、802、804、805、806、810、817、818、819、820、823、826、828、833、836、841、843、844、848、852、853、865、866、867、870、873、876、881、882、883、884、886、891、893、894、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、924、930、961、972、973、977、981、982、1002、1009、1015、1017、1024、1041、1047、1051、1062、1064、1096、1105、および1109のアミノ酸位置のうちの1つ以上において、1つ以上のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、請求項62に記載の使用。
- 前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、32、34、40、45、56、64、67、77、114、145、177、270、278、292、321、330、338、360、365、393、423、428、446、510、511、513、515、525、531、532、533、534、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、622、623、624、628、629、630、631、632、634、635、636、637、639、640、641、648、649、650、664、661、665、666、675、679、680、686、689、691、694、700、706、713、714、727、732、734、736、738、742、748、749、750、762、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、804、805、806、810、817、818、819、820、823、826、828、833、836、841、843、844、848、852、853、865、870、873、876、881、883、884、886、891、893、894、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、924、930、961、972、973、977、981、982、1002、1009、1015、1017、1024、1041、1047、1051、1064、1096、1105、および1109のアミノ酸位置のうちの1つ以上において、1つ以上のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、請求項63に記載の使用。
- 前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、S32L、D34S、L40P、A45A、L56M、P64L、R67H、R77C、R114H、V145G、R177L、P270L、T278N、V292M、G321R、R330Q、T338I、R360W、S365L、F393L、G423R、E428K、G446R、A510V、E511K、G513D、C515S、C515W、R525W、C531R、G533C、G533S、L534L、G550E、V591I、G593E、E595D、E595A、R600Q、I602V、K603Q、K603E、Y606C、C609C、C609Y、C609S、C609G、C609R、C609F、C609W、C609V、C611R、C611S、C611G、C611Y、C611F、C611W、E616Q、C618S、C618Y、C618R、C618G、C618F、C618W、F619F、C620S、C620W、C620R、C620G、C620L、C620Y、C620F、C620A、P622L、E623K、D624N、P628N、L629P、C630A、C630R、C630S、C630Y、C630F、C630W、D631N、D631Y、D631A、D631G、D631V、D631E、E632K、E632G、E632V、L633R、C634W、C634Y、C634S、C634R、C634F、C634G、C634L、C634A、C634T、R635G、T636P、T636M、V637R、A639G、A640G、A641S、A641T、A641R、T644M、V648I、S649L、V650M、H661H、A664D、H665Q、K666E、K666M、K666N、K666R、T675T、P679P、A680T、S686N、S689T、G691S、R694Q、M700L、V706M、V706A、E713K、D714Y、G727E、E732K、E734K、G736R、V738V、T742M、G748C、R749T、A750P、A750G、E762G、S765P、S765F、P766S、P766M、E768Q、E768D、E768N、E768G、L769L、R770Q、D771N、N777S、V778I、Q781R、I788I、I788N、L790F、Y791F、Y791N、V804L、V804M、V804E、E805K、Y806E、Y806F、Y806S、Y806G、Y806C、Y806H、Y806N、Y806Y、G810R、G810S、G810A、G810C、G810V、G810D、R817C、E818K、S819I、R820L、G823E、Y826M、Y826S、G828R、R833C、S836S、P841L、P841P、E843D、R844W、R844Q、R844L、A845A、M848T、I852M、S853T、L865V、A866W、E867K、L870F、R873W、R873Q、A876V、L881V、A883F、A883S、A883T、A883Y、A883V、E884K、E884V、R886W、R886L、S891A、S891S、S891L、F893L、G894S、R897Q、R897P、D898V、D898Y、Y900F、E901K、S904F、S904S、S904T、S904C、Y905F、K907E、K907M、R908K、G911D、G911G、 G911E、R912P、R912Q、M918T、M918V、M918L、A919V、A919P、E921K、E921D、S922P、S922Y、F924S、F924L、T930M、F961L、R972G、R973T、S977R、Y981F、R982C、S1002N、M1009V、Y1015F、D1017N、S1024F、V1041G、P1047S、A1051T、M1064T、Y1096F、A1105V、およびM1109Tのアミノ酸置換のうちの1つ以上を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、請求項64に記載の使用。
- 前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、ヒトRET遺伝子のエクソン10、11、13、14、15、および16のうちの1つ以上で起こる、請求項62に記載の使用。
- 前記RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、RET遺伝子融合である、請求項61に記載の使用。
- 前記RET遺伝子融合が、BCR−RET、CLIP1−RET、KIF5B−RET、CCDC6−RET、NCOA4−RET、TRIM33−RET、ERC1−RET、FGFR1OP−RET、MBD1−RET、PRKAR1A−RET、TRIM24−RET、GOLGA5−RET、HOOK3−RET、RFG9−RET、KTN1−RET、TRIM27−RET、AKAP13−RET、FKBP15−RET、SPECC1L−RET、TBL1XR1−RET、CEP55−RET、CUX1−RET、KIAA1468−RET、RFG8−RET、ACBD5−RET、PTC1ex9−RET、MYH13−RET、PIBF1−RET、KIAA1217−RET、MPRIP−RET、HRH4−RET、Ria−RET、RET−PTC4、FRMD4A−RET、SQSTM1−RET、AFAP1L2−RET、PPFIBP2−RET、EML4−RET、PARD3−RET、MYH10−RET、HTIF1−RET、AFAP1−RET、RASGEF1A−RET、TEL−RET、RUFY1−RET、UEVLD−RET、DLG5−RET、FOXP4−RET、TIF1G−RET、H4L−RET、OFLM4−RET、RRBP1−RET、ANK3−RET、PICALM−RET、MYO5C−RET、EPHA5−RET、RUFY2−RET、KIF13A−RET、TNIP1−RET、SNRNP70−RET、MRLN−RET、LMNA−RET、RUFY3−RET、TFG−RET、MYO5A−RET、ADD3−RET、JMJD1C−RET、RBPMS−RET、DOCK1−RET、TAF3−RET、NCOA1−RET、ZNF485−RET、VCL−RET、TSSK4−RET、SORBS1−RET、SIRT1−RET、PTPRK−RET、ADD3−AS1−RET、PRKG1−RET、IL2RA−RET、CCNYL2−RET、CCDC186−RET、およびANKS1B−RETからなる群から選択される、請求項67に記載の使用。
- 前記RETに関連するがんが、肺がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化型甲状腺がん、再発性甲状腺がん、難治性分化型甲状腺がん、多発性内分泌腺腫症2Aまたは2B型(それぞれ、MEN2AまたはMEN2B)、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん、結腸直腸がん、乳頭状腎細胞がん腫、胃腸粘膜の神経節神経腫症、および子宮頸がんからなる群から選択される、請求項60〜68のいずれか一項に記載の使用。
- 前記肺がんが、RET融合肺がんであるか、または前記がんが、甲状腺髄様がんである、請求項69に記載の使用。
- 前記肺がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、細気管支肺細胞がん、または肺腺がんである、請求項69に記載の使用。
- 前記薬品が、経口投与用に製剤化される、請求項60〜71のいずれか一項に記載の使用。
- RETに関連するがんを有すると特定または診断された患者の治療において使用するための、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項27に記載の医薬組成物。
- 前記RETに関連するがんが、RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがんである、請求項73に記載の化合物。
- 前記RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、前記RET遺伝子における1つ以上の点変異である、請求項74に記載の化合物。
- 前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、20、32、34、40、45、56、64、67、77、114、136、145、177、180、200、270、278、292、294、321、330、338、360、365、373、393、423、428、432、446、505、506、510、511、513、515、525、531、532、533、534、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、622、623、624、628、629、630、631、632、633、634、635、636、637、639、640、641、644、648、649、650、661、664、665、666、675、679、680、686、689、691、694、700、706、713、714、727、732、734、736、738、742、748、749、750、762、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、802、804、805、806、810、817、818、819、820、823、826、828、833、836、841、843、844、848、852、853、865、866、867、870、873、876、881、882、883、884、886、891、893、894、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、924、930、961、972、973、977、981、982、1002、1009、1015、1017、1024、1041、1047、1051、1062、1064、1096、1105、および1109のアミノ酸位置のうちの1つ以上において、1つ以上のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、請求項75に記載の化合物。
- 前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、32、34、40、45、56、64、67、77、114、145、177、270、278、292、321、330、338、360、365、393、423、428、446、510、511、513、515、525、531、532、533、534、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、622、623、624、628、629、630、631、632、634、635、636、637、639、640、641、648、649、650、664、661、665、666、675、679、680、686、689、691、694、700、706、713、714、727、732、734、736、738、742、748、749、750、762、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、804、805、806、810、817、818、819、820、823、826、828、833、836、841、843、844、848、852、853、865、870、873、876、881、883、884、886、891、893、894、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、924、930、961、972、973、977、981、982、1002、1009、1015、1017、1024、1041、1047、1051、1064、1096、1105、および1109のアミノ酸位置のうちの1つ以上において、1つ以上のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、請求項76に記載の化合物。
- 前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、S32L、D34S、L40P、A45A、L56M、P64L、R67H、R77C、R114H、V145G、R177L、P270L、T278N、V292M、G321R、R330Q、T338I、R360W、S365L、F393L、G423R、E428K、G446R、A510V、E511K、G513D、C515S、C515W、R525W、C531R、G533C、G533S、L534L、G550E、V591I、G593E、E595D、E595A、R600Q、I602V、K603Q、K603E、Y606C、C609C、C609Y、C609S、C609G、C609R、C609F、C609W、C609V、C611R、C611S、C611G、C611Y、C611F、C611W、E616Q、C618S、C618Y、C618R、C618G、C618F、C618W、F619F、C620S、C620W、C620R、C620G、C620L、C620Y、C620F、C620A、P622L、E623K、D624N、P628N、L629P、C630A、C630R、C630S、C630Y、C630F、C630W、D631N、D631Y、D631A、D631G、D631V、D631E、E632K、E632G、E632V、L633R、C634W、C634Y、C634S、C634R、C634F、C634G、C634L、C634A、C634T、R635G、T636P、T636M、V637R、A639G、A640G、A641S、A641T、A641R、T644M、V648I、S649L、V650M、H661H、A664D、H665Q、K666E、K666M、K666N、K666R、T675T、P679P、A680T、S686N、S689T、G691S、R694Q、M700L、V706M、V706A、E713K、D714Y、G727E、E732K、E734K、G736R、V738V、T742M、G748C、R749T、A750P、A750G、E762G、S765P、S765F、P766S、P766M、E768Q、E768D、E768N、E768G、L769L、R770Q、D771N、N777S、V778I、Q781R、I788I、I788N、L790F、Y791F、Y791N、V804L、V804M、V804E、E805K、Y806E、Y806F、Y806S、Y806G、Y806C、Y806H、Y806N、Y806Y、G810R、G810S、G810A、G810C、G810V、G810D、R817C、E818K、S819I、R820L、G823E、Y826M、Y826S、G828R、R833C、S836S、P841L、P841P、E843D、R844W、R844Q、R844L、A845A、M848T、I852M、S853T、L865V、A866W、E867K、L870F、R873W、R873Q、A876V、L881V、A883F、A883S、A883T、A883Y、A883V、E884K、E884V、R886W、R886L、S891A、S891S、S891L、F893L、G894S、R897Q、R897P、D898V、D898Y、Y900F、E901K、S904F、S904S、S904T、S904C、Y905F、K907E、K907M、R908K、G911D、G911G、G911E、R912P、R912Q、M918T、M918V、M918L、A919V、A919P、E921K、E921D、S922P、S922Y、F924S、F924L、T930M、F961L、R972G、R973T、S977R、Y981F、R982C、S1002N、M1009V、Y1015F、D1017N、S1024F、V1041G、P1047S、A1051T、M1064T、Y1096F、A1105V、およびM1109Tのアミノ酸置換のうちの1つ以上を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、請求項77に記載の化合物。
- 前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、ヒトRET遺伝子のエクソン10、11、13、14、15、および16のうちの1つ以上で起こる、請求項75に記載の化合物。
- 前記RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、RET遺伝子融合である、請求項74に記載の化合物。
- 前記RET遺伝子融合が、BCR−RET、CLIP1−RET、KIF5B−RET、CCDC6−RET、NCOA4−RET、TRIM33−RET、ERC1−RET、FGFR1OP−RET、MBD1−RET、PRKAR1A−RET、TRIM24−RET、GOLGA5−RET、HOOK3−RET、RFG9−RET、KTN1−RET、TRIM27−RET、AKAP13−RET、FKBP15−RET、SPECC1L−RET、TBL1XR1−RET、CEP55−RET、CUX1−RET、KIAA1468−RET、RFG8−RET、ACBD5−RET、PTC1ex9−RET、MYH13−RET、PIBF1−RET、KIAA1217−RET、MPRIP−RET、HRH4−RET、Ria−RET、RET−PTC4、FRMD4A−RET、SQSTM1−RET、AFAP1L2−RET、PPFIBP2−RET、EML4−RET、PARD3−RET、MYH10−RET、HTIF1−RET、AFAP1−RET、RASGEF1A−RET、TEL−RET、RUFY1−RET、UEVLD−RET、DLG5−RET、FOXP4−RET、TIF1G−RET、H4L−RET、OFLM4−RET、RRBP1−RET、ANK3−RET、PICALM−RET、MYO5C−RET、EPHA5−RET、RUFY2−RET、KIF13A−RET、TNIP1−RET、SNRNP70−RET、MRLN−RET、LMNA−RET、RUFY3−RET、TFG−RET、MYO5A−RET、ADD3−RET、JMJD1C−RET、RBPMS−RET、DOCK1−RET、TAF3−RET、NCOA1−RET、ZNF485−RET、VCL−RET、TSSK4−RET、SORBS1−RET、SIRT1−RET、PTPRK−RET、ADD3−AS1−RET、PRKG1−RET、IL2RA−RET、CCNYL2−RET、CCDC186−RET、およびANKS1B−RETからなる群から選択される、請求項80に記載の化合物。
- 前記RETに関連するがんが、肺がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化型甲状腺がん、再発性甲状腺がん、難治性分化型甲状腺がん、多発性内分泌腺腫症2Aまたは2B型(それぞれ、MEN2AまたはMEN2B)、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん、結腸直腸がん、乳頭状腎細胞がん腫、胃腸粘膜の神経節神経腫症、および子宮頸がんからなる群から選択される、請求項73〜81のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記肺がんが、RET融合肺がんであるか、または前記がんが、甲状腺髄様がんである、請求項82に記載の化合物。
- 前記肺がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、細気管支肺細胞がん、または肺腺がんである、請求項82に記載の化合物。
- 哺乳動物細胞においてRETキナーゼ活性を阻害するための方法であって、前記哺乳動物細胞を、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と接触させることを含む、方法。
- 前記接触が、インビボで起こる、請求項85に記載の方法。
- 前記接触が、インビトロで起こる、請求項85に記載の方法。
- 前記哺乳動物細胞が、哺乳動物がん細胞である、請求項85〜87のいずれか一項に記載の方法。
- 前記哺乳動物がん細胞が、哺乳動物RETに関連するがん細胞である、請求項88に記載の方法。
- 前記細胞が、RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する、請求項85〜89のいずれか一項に記載の方法。
- 前記RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、前記RET遺伝子における1つ以上の点変異である、請求項90に記載の方法。
- 前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、2、3、4、5、6、7、8、11、12、13、20、32、34、40、45、56、64、67、77、114、136、145、177、180、200、270、278、292、294、321、330、338、360、365、373、393、423、428、432、446、505、506、510、511、513、515、525、531、532、533、534、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、622、623、624、628、629、630、631、632、633、634、635、636、637、639、640、641、644、648、649、650、661、664、665、666、675、679、680、686、689、691、694、700、706、713、714、727、732、734、736、738、742、748、749、750、762、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、802、804、805、806、810、817、818、819、820、823、826、828、833、836、841、843、844、848、852、853、865、866、867、870、873、876、881、882、883、884、886、891、893、894、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、924、930、961、972、973、977、981、982、1002、1009、1015、1017、1024、1041、1047、1051、1062、1064、1096、1105、および1109のアミノ酸位置のうちの1つ以上において、1つ以上のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、請求項91に記載の方法。
- 前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、32、34、40、45、56、64、67、77、114、145、177、270、278、292、321、330、338、360、365、393、423、428、446、510、511、513、515、525、531、532、533、534、550、591、593、595、600、602、603、606、609、611、616、618、619、620、622、623、624、628、629、630、631、632、634、635、636、637、639、640、641、648、649、650、664、661、665、666、675、679、680、686、689、691、694、700、706、713、714、727、732、734、736、738、742、748、749、750、762、765、766、768、769、770、771、777、778、781、788、790、791、804、805、806、810、817、818、819、820、823、826、828、833、836、841、843、844、848、852、853、865、870、873、876、881、883、884、886、891、893、894、897、898、900、901、904、905、907、908、911、912、918、919、921、922、924、930、961、972、973、977、981、982、1002、1009、1015、1017、1024、1041、1047、1051、1064、1096、1105、および1109のアミノ酸位置のうちの1つ以上において、1つ以上のアミノ酸置換を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、請求項92に記載の方法。
- 前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、S32L、D34S、L40P、A45A、L56M、P64L、R67H、R77C、R114H、V145G、R177L、P270L、T278N、V292M、G321R、R330Q、T338I、R360W、S365L、F393L、G423R、E428K、G446R、A510V、E511K、G513D、C515S、C515W、R525W、C531R、G533C、G533S、L534L、G550E、V591I、G593E、E595D、E595A、R600Q、I602V、K603Q、K603E、Y606C、C609C、C609Y、C609S、C609G、C609R、C609F、C609W、C609V、C611R、C611S、C611G、C611Y、C611F、C611W、E616Q、C618S、C618Y、C618R、C618G、C618F、C618W、F619F、C620S、C620W、C620R、C620G、C620L、C620Y、C620F、C620A、P622L、E623K、D624N、P628N、L629P、C630A、C630R、C630S、C630Y、C630F、C630W、D631N、D631Y、D631A、D631G、D631V、D631E、E632K、E632G、E632V、L633R、C634W、C634Y、C634S、C634R、C634F、C634G、C634L、C634A、C634T、R635G、T636P、T636M、V637R、A639G、A640G、A641S、A641T、A641R、T644M、V648I、S649L、V650M、H661H、A664D、H665Q、K666E、K666M、K666N、K666R、T675T、P679P、A680T、S686N、S689T、G691S、R694Q、M700L、V706M、V706A、E713K、D714Y、G727E、E732K、E734K、G736R、V738V、T742M、G748C、R749T、A750P、A750G、E762G、S765P、S765F、P766S、P766M、E768Q、E768D、E768N、E768G、L769L、R770Q、D771N、N777S、V778I、Q781R、I788I、I788N、L790F、Y791F、Y791N、V804L、V804M、V804E、E805K、Y806E、Y806F、Y806S、Y806G、Y806C、Y806H、Y806N、Y806Y、G810R、G810S、G810A、G810C、G810V、G810D、R817C、E818K、S819I、R820L、G823E、Y826M、Y826S、G828R、R833C、S836S、P841L、P841P、E843D、R844W、R844Q、R844L、A845A、M848T、I852M、S853T、L865V、A866W、E867K、L870F、R873W、R873Q、A876V、L881V、A883F、A883S、A883T、A883Y、A883V、E884K、E884V、R886W、R886L、S891A、S891S、S891L、F893L、G894S、R897Q、R897P、D898V、D898Y、Y900F、E901K、S904F、S904S、S904T、S904C、Y905F、K907E、K907M、R908K、G911D、G911G、G911E、R912P、R912Q、M918T、M918V、M918L、A919V、A919P、E921K、E921D、S922P、S922Y、F924S、F924L、T930M、F961L、R972G、R973T、S977R、Y981F、R982C、S1002N、M1009V、Y1015F、D1017N、S1024F、V1041G、P1047S、A1051T、M1064T、Y1096F、A1105V、およびM1109Tのアミノ酸置換のうちの1つ以上を有するRETタンパク質の翻訳をもたらす、請求項93に記載の方法。
- 前記RET遺伝子における1つ以上の点変異が、ヒトRET遺伝子のエクソン10、11、13、14、15、および16のうちの1つ以上で起こる、請求項91に記載の方法。
- 前記RET遺伝子、RETキナーゼタンパク質、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全が、RET遺伝子融合である、請求項90に記載の方法。
- 前記RET遺伝子融合が、BCR−RET、CLIP1−RET、KIF5B−RET、CCDC6−RET、NCOA4−RET、TRIM33−RET、ERC1−RET、FGFR1OP−RET、MBD1−RET、PRKAR1A−RET、TRIM24−RET、GOLGA5−RET、HOOK3−RET、RFG9−RET、KTN1−RET、TRIM27−RET、AKAP13−RET、FKBP15−RET、SPECC1L−RET、TBL1XR1−RET、CEP55−RET、CUX1−RET、KIAA1468−RET、RFG8−RET、ACBD5−RET、PTC1ex9−RET、MYH13−RET、PIBF1−RET、KIAA1217−RET、MPRIP−RET、HRH4−RET、Ria−RET、RET−PTC4、FRMD4A−RET、SQSTM1−RET、AFAP1L2−RET、PPFIBP2−RET、EML4−RET、PARD3−RET、MYH10−RET、HTIF1−RET、AFAP1−RET、RASGEF1A−RET、TEL−RET、RUFY1−RET、UEVLD−RET、DLG5−RET、FOXP4−RET、TIF1G−RET、H4L−RET、OFLM4−RET、RRBP1−RET、ANK3−RET、PICALM−RET、MYO5C−RET、EPHA5−RET、RUFY2−RET、KIF13A−RET、TNIP1−RET、SNRNP70−RET、MRLN−RET、LMNA−RET、RUFY3−RET、TFG−RET、MYO5A−RET、ADD3−RET、JMJD1C−RET、RBPMS−RET、DOCK1−RET、TAF3−RET、NCOA1−RET、ZNF485−RET、VCL−RET、TSSK4−RET、SORBS1−RET、SIRT1−RET、PTPRK−RET、ADD3−AS1−RET、PRKG1−RET、IL2RA−RET、CCNYL2−RET、CCDC186−RET、およびANKS1B−RETからなる群から選択される、請求項96に記載の方法。
- 患者において過敏性腸症候群を治療する方法であって、過敏性腸症候群を有すると特定または診断された患者に治療有効量の請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項27に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 過敏性腸症候群に関連する疼痛を軽減する方法であって、それを必要とする患者において、過敏性腸症候群を有すると特定または診断された患者に治療有効量の請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項27に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- がんの転移を阻害する方法であって、それを必要とする患者において、治療有効量の請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項27に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
- 請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、別の化学療法剤と組み合わせて使用される、請求項100に記載の方法。
- がんを有する対象を治療する方法であって、
(a)1回以上の用量の第1のRET阻害剤を、前記対象に一定期間投与すること、
(b)(a)の後、前記対象から取得された試料中のがん細胞が、前記ステップ(a)の第1のRET阻害剤を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および
(c)前記対象が、前記ステップ(a)の第1のRET阻害剤を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単剤療法として、または別の抗がん剤と併せて、前記対象に投与すること、または、
(d)前記対象が、前記ステップ(a)の第1のRET阻害剤を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与するRET阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、前記ステップ(a)の第1のRET阻害剤の追加用量を、前記対象に投与することを含む、方法。 - 前記ステップ(c)の抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項102に記載の方法。
- 前記ステップ(c)の抗がん剤が、前記ステップ(a)で投与される第1のRET阻害剤である、請求項102に記載の方法。
- 前記対象が、前記ステップ(a)の第1のRET阻害剤の追加用量を投与され、前記方法が、(e)別の抗がん剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項102に記載の方法。
- 前記ステップ(e)の抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項105に記載の方法。
- 前記ステップ(e)の抗がん剤が、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項105に記載の方法。
- がんを有する対象を治療する方法であって、
(a)1回以上の用量の第1のRET阻害剤を、前記対象に一定期間投与すること、
(b)(a)の後、前記対象から取得された試料中のがん細胞が、前記ステップ(a)の第1のRET阻害剤を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および
(c)前記対象が、前記ステップ(a)の第1のRET阻害剤を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第2のRET阻害剤を、単剤療法として、または別の抗がん剤と併せて、前記対象に投与すること、または、
(d)前記対象が、前記ステップ(a)の第1のRET阻害剤を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与するRET阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、前記ステップ(a)の第1のRET阻害剤の追加用量を、前記対象に投与することとを含み、
前記変異が、アミノ酸位置804、例えば、V804M、V804L、またはV804Eでの置換である、方法。 - 前記ステップ(c)の抗がん剤が、前記ステップ(a)で投与される第1のRET阻害剤である、請求項108に記載の方法。
- 前記対象が、前記ステップ(a)の第1のRET阻害剤の追加用量を投与され、前記方法が、(e)別の抗がん剤を投与することをさらに含む、請求項108に記載の方法。
- 前記ステップ(e)の抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項110に記載の方法。
- 前記ステップ(e)の抗がん剤が、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項110に記載の方法。
- がんを有する対象を治療する方法であって、
(a)がんを有しており、かつ1回以上の用量の第1のRET阻害剤を以前に投与された対象から取得された試料中のがん細胞が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および
(b)前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単剤療法として、または別の抗がん剤と併せて、前記対象に投与すること、または、
(c)前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与するRET阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、前記第1のRET阻害剤の追加用量を、前記対象に投与することを含む、方法。 - 前記ステップ(b)の抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項113に記載の方法。
- 前記ステップ(b)の抗がん剤が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤である、請求項113に記載の方法。
- 前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤の追加用量を投与され、前記方法が、(d)別の抗がん剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項115に記載の方法。
- 前記ステップ(d)の抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項116に記載の方法。
- 前記ステップ(d)の抗がん剤が、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項116に記載の方法。
- がんを有する対象を治療する方法であって、
(a)がんを有しており、かつ1回以上の用量の第1のRET阻害剤を以前に投与された対象から取得された試料中のがん細胞が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および
(b)前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する少なくとも1つのRET阻害剤耐性変異を有するがん細胞を有する場合、第2のRET阻害剤を前記対象に、単剤療法として、または別の抗がん剤と併せて、前記対象に投与すること、または、
(c)前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与するRET阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する場合、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤の追加用量を投与することを含む、方法。 - 前記ステップ(b)の抗がん剤が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤である、請求項119に記載の方法。
- 前記対象が、前記対象に以前に投与された前記第1のRET阻害剤の追加用量を投与され、前記方法が、(d)別の抗がん剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項119に記載の方法。
- 前記ステップ(d)の抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項121に記載の方法。
- 前記ステップ(d)の抗がん剤が、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項121に記載の方法。
- がんを有する対象を治療する方法であって、
(a)1回以上の用量の請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、一定期間投与すること、
(b)(a)の後、前記対象から取得された試料中のがん細胞が、前記ステップ(a)の請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および
(c)前記ステップ(a)の請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有すると決定された対象に、第2のRET阻害剤または請求項1〜26のいずれか一項に記載の第2の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単剤療法として、または別の抗がん剤と併せて投与すること、または、
(d)前記ステップ(a)の請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いる治療に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するRET阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する対象に、追加用量の前記ステップ(a)の請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。 - 前記第2のRET阻害剤が、ステップ(c)で投与される、請求項124に記載の方法。
- 請求項1〜26のいずれか一項に記載の第2の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、ステップ(c)で投与される、請求項124に記載の方法。
- 前記ステップ(c)の抗がん剤が、第1のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項124に記載の方法。
- 前記ステップ(c)の抗がん剤が、ステップ(a)で投与されるものとは異なる、請求項1〜26のいずれか一項に記載の第2の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項124に記載の方法。
- 前記ステップ(c)の抗がん剤が、ステップ(a)で投与される請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項124に記載の方法。
- 前記対象が、追加用量の前記ステップ(a)の請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与され、前記方法が、(e)別の抗がん剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項124に記載の方法。
- 前記ステップ(e)の抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項130に記載の方法。
- 前記ステップ(e)の抗がん剤が、前記ステップ(a)の化合物とは異なる、請求項1〜26のいずれか一項に記載の第2の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項130に記載の方法。
- がんを有する対象を治療する方法であって、
(a)がんを有しており、かつ1回以上の用量の請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を以前に投与された対象から取得された試料中のがん細胞が、前記対象に以前に投与された請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有するかを決定すること、および
(b)前記対象に以前に投与された請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与する1つ以上のRET阻害剤耐性変異を有すると決定された対象に、第2のRET阻害剤または請求項1〜26のいずれか一項に記載の第2の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、単剤療法として、または別の抗がん剤と併せて投与すること、または、
(c)前記対象に以前に投与された請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いる治療に対する耐性の増加を、がん細胞または腫瘍に付与するRET阻害剤耐性変異を有しないがん細胞を有する前記対象に、追加用量の以前に投与された請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。 - 前記第2のRET阻害剤が、ステップ(b)で投与される、請求項133に記載の方法。
- 請求項1〜26のいずれか一項に記載の第2の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、ステップ(b)で投与される、請求項133に記載の方法。
- 前記ステップ(b)の抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項133に記載の方法。
- 前記ステップ(b)の抗がん剤が、請求項1〜26のいずれか一項に記載の第2の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項133に記載の方法。
- 前記ステップ(b)の抗がん剤が、前記対象に以前に投与された請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項133に記載の方法。
- 前記対象が、追加用量の前記対象に以前に投与された請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与され、前記方法が、(d)別の抗がん剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項133に記載の方法。
- 前記ステップ(d)の抗がん剤が、第2のRET阻害剤、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項139に記載の方法。
- 前記ステップ(d)の抗がん剤が、請求項1〜26のいずれか一項に記載の第2の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項139に記載の方法。
- 対象においてRETに関連するがんを治療する方法であって、
(a)RETに関連するがんを有すると特定または診断された対象に、1回以上の用量の第1のRETキナーゼ阻害剤を投与すること、
(b)ステップ(a)の後、前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍DNAのレベルを決定すること、
(c)治療有効量の請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、循環腫瘍DNAの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍DNAを有すると特定された対象に投与することを含む、方法。 - 前記循環腫瘍DNAの参照レベルが、ステップ(a)の前に前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍DNAのレベルである、請求項142に記載の方法。
- 前記第1のRET阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、LOXO−292、BLU667、およびBLU6864からなる群から選択される、請求項142または143に記載の方法。
- 対象においてRETに関連するがんを治療する方法であって、
(i)RETに関連するがんを有すると特定または診断され、(ii)1回以上の用量の第2のRETキナーゼ阻害剤を以前に投与され、かつ(ii)前記1回以上の用量の前記第2のRETキナーゼ阻害剤の事前投与の後、循環腫瘍DNAの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍DNAを有すると特定された対象に、治療有効量の請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。 - 前記循環腫瘍DNAの参照レベルが、前記1回以上の用量の前記第2のRETキナーゼ阻害剤の前記投与の前に前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍DNAのレベルである、請求項145に記載の方法。
- 前記第2のRETキナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、LOXO−292、BLU667、およびBLU6864からなる群から選択される、請求項145または146に記載の方法。
- 対象においてRETに関連するがんを治療する方法であって、
(a)1回以上の用量の請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、RETに関連するがんを有すると特定または診断された対象に単剤療法として投与すること、
(b)ステップ(a)の後、前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍DNAのレベルを決定すること、
(c)治療有効量の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の治療剤または治療処置を、循環腫瘍DNAの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍DNAを有すると特定された対象に投与することを含む、方法。 - 前記追加の治療剤が、第2のRETキナーゼ阻害剤である、請求項148に記載の方法。
- 前記第2のRETキナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、LOXO−292、BLU667、およびBLU6864からなる群から選択される、請求項149に記載の方法。
- 前記追加の治療剤または治療処置が、放射線療法、化学療法剤、チェックポイント阻害薬、手術、および1つ以上の第2のキナーゼ阻害薬のうちの1つ以上を含む、請求項148に記載の方法。
- 前記循環腫瘍DNAの参照レベルが、ステップ(a)の前に前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍DNAのレベルである、請求項148に記載の方法。
- 対象におけるRETに関連するがんを治療する方法であって、
(i)RETに関連するがんを有すると特定または診断され、(ii)1回以上の用量の請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法として以前に投与され、かつ(ii)前記1回以上の用量の請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の単剤療法としての投与後、循環腫瘍DNAの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍DNAを有すると特定された対象に、治療有効量の請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の治療剤または治療処置を施すことを含む、方法。 - 前記循環腫瘍DNAの参照レベルが、前記1回以上の用量の請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法として投与する前に前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍DNAのレベルである、請求項153に記載の方法。
- 前記追加の治療剤が、第2のRETキナーゼ阻害剤である、請求項153に記載の方法。
- 前記第2のRETキナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、LOXO−292、BLU667、およびBLU6864からなる群から選択される、請求項155に記載の方法。
- 前記追加の治療剤または治療処置が、放射線療法、化学療法剤、チェックポイント阻害薬、手術、および1つ以上の第2のキナーゼ阻害薬のうちの1つ以上を含む、請求項153に記載の方法。
- 対象のための治療を選択する方法であって、
(i)RETに関連するがんを有すると特定または診断され、(ii)1回以上の用量の第2のRETキナーゼ阻害剤を以前に投与され、かつ(ii)前記1回以上の用量の前記第2のRETキナーゼ阻害剤の投与後、循環腫瘍DNAの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍DNAを有すると特定された対象のために、治療有効量の請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を選択することを含む、方法。 - 前記循環腫瘍DNAの参照レベルが、前記1回以上の用量の前記第2のRETキナーゼ阻害剤の投与の前に前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍DNAのレベルである、請求項158に記載の方法。
- 前記第2のRETキナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、LOXO−292、BLU667、およびBLU6864からなる群から選択される、請求項158または159に記載の方法。
- 対象のための治療を選択する方法であって、
(i)RETに関連するがんを有すると特定または診断され、(ii)1回以上の用量の請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法として以前に投与され、かつ(ii)前記1回以上の用量の請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与後、循環腫瘍DNAの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍DNAを有すると特定された対象のために、治療有効量の請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および追加の治療処置を選択することを含む、方法。 - 前記循環腫瘍DNAの参照レベルが、前記1回以上の用量の請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を単剤療法として投与する前に前記対象から取得された生体試料中の循環腫瘍DNAのレベルである、請求項161に記載の方法。
- 前記追加の治療処置が、第2のRETキナーゼ阻害剤である、請求項161に記載の方法。
- 前記第2のRETキナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、LOXO−292、BLU667、およびBLU6864からなる群から選択される、請求項163に記載の方法。
- 前記追加の治療処置が、放射線療法、化学療法剤、チェックポイント阻害薬、および1つ以上の第2のキナーゼ阻害薬のうちの1つ以上を含む、請求項161に記載の方法。
- 対象における治療の有効性を決定する方法であって、
(a)第1の時点でRETに関連するがんを有すると特定または診断された対象から取得された生体試料中の第1のレベルの循環腫瘍DNAを決定すること、
(b)前記第1の時点の後および第2の時点の前に、1回以上の用量の請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む治療を前記対象に施すこと、
(c)前記第2の時点で前記対象から取得された生体試料中の第2のレベルの循環腫瘍DNAを決定すること、および
(d)前記第1のレベルの循環腫瘍DNAと比較して、低下した第2のレベルの循環腫瘍DNAを有すると決定された対象において前記治療が有効であることを特定すること、または
前記第1のレベルの循環腫瘍DNAと比較して、ほぼ同一または上昇した第2のレベルの循環腫瘍DNAを有すると決定された対象において前記治療が有効ではないことを特定することを含む、方法。 - 前記第1の時点および前記第2の時点が、約1週間〜約1年間離間している、請求項166に記載の方法。
- 対象が治療に対する耐性を発症したかを決定する方法であって、
(a)第1の時点でRETに関連するがんを有すると特定または診断された対象から取得された生体試料中の第1のレベルの循環腫瘍DNAを決定すること、
(b)前記第1の時点の後および第2の時点の前に、1回以上の用量の請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む治療を前記対象に施すこと、
(c)前記第2の時点で前記対象から取得された生体試料中の第2のレベルの循環腫瘍DNAを決定すること、および
(d)前記第1のレベルの循環腫瘍DNAと比較して、低下した第2のレベルの循環腫瘍DNAを有する対象が、前記治療に対する耐性を発症していないことを決定すること、または
前記第1のレベルの循環腫瘍DNAと比較して、ほぼ同一または上昇した第2のレベルの循環腫瘍DNAを有する対象が、前記治療に対する耐性を発症したことを決定することを含む、方法。 - 前記第1の時点および前記第2の時点が、約1週間〜約1年間離間している、請求項168に記載の方法。
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