PT1994004E - Derivados de 3-cianopiridona 1,4-dissublstituídos e sua utilização como moduladores alostéricos positivos de receptores mglur2 - Google Patents

Derivados de 3-cianopiridona 1,4-dissublstituídos e sua utilização como moduladores alostéricos positivos de receptores mglur2 Download PDF

Info

Publication number
PT1994004E
PT1994004E PT07726932T PT07726932T PT1994004E PT 1994004 E PT1994004 E PT 1994004E PT 07726932 T PT07726932 T PT 07726932T PT 07726932 T PT07726932 T PT 07726932T PT 1994004 E PT1994004 E PT 1994004E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
alkyl
group
compound
het
mmol
Prior art date
Application number
PT07726932T
Other languages
English (en)
Inventor
Andres Avelino Trabanco-Suarez
Terry Patrick Finn
Jose Ignacio Andres-Gil
Gregor James Macdonald
Guillaume Albert Jacques Duvey
Robert Johannes Luetjens
Jose Maria Cid-Nunez
Julen Oyarzabal Santamarina
Frank Matthias Dautzenberg
Shirley Elizabeth Pullan
Vanthea Nhem
Gagik Melikyan
Hassan Julien Imogai
Original Assignee
Addex Pharma Sa
Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Addex Pharma Sa, Janssen Pharmaceuticals Inc filed Critical Addex Pharma Sa
Publication of PT1994004E publication Critical patent/PT1994004E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

1
DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DE 3-CIANOPIRIDONA 1,4-DISSUBLSTITUÍDOS E SUA UTILIZAÇÃO COMO MODULADORES ALOSTÉRICOS POSITIVOS DE RECEPTORES MGLUR2"
Campo da Invenção A presente invenção refere-se a novos compostos, em particular, novos derivados de 3-ciano-piridona 1,4-dissubstituidos que são moduladores alostéricos positivos de receptores metabotrópicos do subtipo 2 ("mGluR2") que são úteis para o tratamento ou prevenção de doenças neurológicas e transtornos psiquiátricos associados com a disfunção do glutamato, e de doenças nas quais está envolvido o subtipo mGluR2 de receptores metabotrópicos. A invenção também é dirigida a composições farmacêuticas, os processos para preparar tais compostos e composições e utilização de tais compostos para a prevenção e tratamento de tais doenças nas quais está envolvido o mGluR2.
Antecedentes da Invenção 0 glutamato é o principal aminoácido transmissor no sistema nervoso central dos mamiferos (SNC). 0 glutamato desempenha um papel importante em numerosas funções fisiológicas, tais como aprendizagem e de memória, mas também na percepção sensorial, desenvolvimento de plasticidade sináptica, controlo motor, respiração, e regulação da função cardiovascular. Além disso, o glutamato está no centro de várias doenças neurológicas e psiquiátricas, onde existe um desequilíbrio na neurotransmissão glutamatérgica. 2 0 glutamato medeia a neurotransmissão sináptica através da ativação dos canais dos receptores ionotrópicos de glutamato (iGluRs), os receptores NMDA, AMPA e cainato que são responsáveis pela transmissão excitatória rápida (Nakanishi et al., (1998) Brain Res Brain Res Rev., 26:230 -235).
Além disso, o glutamato ativa os receptores metabotrópicos de glutamato (mGluRs) que possuem um papel mais modulador, que contribui para o ajuste fino da eficácia sináptica.
Os mGluRs são receptores de sete regiões transmembrana acoplados à proteina G (GPCRs) que pertencem à familia 3 dos GPCRs, juntamente com o GABAB, sensível ao cálcio, e receptores de feromonas. O glutamato ativa os mGluRs através da ligação ao grande domínio amino-terminal extracelular do receptor, aqui denominado o sítio de ligação ortostérico. Esta ligação induz uma alteração conformacional no receptor que resulta na ativação da proteina G e das vias de sinalização intracelulares. A família mGluR é composta por oito membros. Estes são classificados em três grupos (o grupo I que compreende mGluRl e mGluR5; o grupo II que compreende mGluR2 e mGluR3; o grupo III que compreende mGluR4, mGluR6, mGluR7 e mGluR8) de acordo com a homologia de sequência, perfil farmacológico, e natureza das cascatas de sinalização intracelular ativadas (Schoepp et al. (1999) Neuropharmacology, 38:1431-76). 3 0 documento W02005/080356 dirige-se a agonistas seletivos do grupo I de receptores mGluR.
Entre os membros mGluR, o subtipo mGluR2 é negativamente acoplado à adenilato ciclase por meio da ativação da proteina Gai, e a sua ativação conduz à inibição da libertação de glutamato na sinapse (Cartmell & Schoepp (2000) J Neurochem 75:889-907). No SNC, os receptores mGluR2 são abundantes, principalmente por todo o córtex, regiões talámicas, bulbo olfativo acessório, hipocampo, amígdala, caudado putâmen e núcleo accumbens (Ohishi et al. (1998) Neurosci Res 30:65-82).
Foi demonstrado em ensaios clínicos que a ativação do mGluR2 é eficaz no tratamento de distúrbios de ansiedade (Levine et al. (2002) Neuropharmacology 43: 294/ Holden (2003) Science 300:1866-68; Grillon et al. (2003) Psychopharmacology 168:446-54; Kellner et al. (2005) Psychopharmacology 179: 310-15). Além disso, a ativação de mGluR2 em vários modelos animais demonstrou ser eficaz, o que representa uma nova abordagem terapêutica potencial para o tratamento da esquizofrenia (revisto em Schoepp e Marek (2002) Curr Drug Targets. 1:215-25), epilepsia (revisto em Moldrich et al. (2003) Eur J Pharmacol. 476:3-16), enxaqueca (Johnson et al. (2002) Neuropharmacology 43:291), vicio/dependência de drogas (Helton et al. (1997) J Pharmacol Exp Ther 284: 651-660), doença de Parkinson (Bradley et al (2000) J Neurosci 20 (9):3085-94), dor (Simmons et al. (2002) Pharmacol Biochem Behav 73:419-27), distúrbios do sono (Feinberg et al. (2002) Pharmacol Biochem Behav 73:467-74) e doença de Huntington (Schiefer et ai. (2004) Brain Res 1019:246-54). 4
Até à data, a maioria das ferramentas farmacológicas disponíveis que se dirigem aos mGluRs são ligandos ortostéricos que ativam vários membros da familia, uma vez que são análogos estruturais de glutamato (Schoepp et al. (1999) Neuropharmacology, 38:1431-76).
Uma nova via para o desenvolvimento de compostos seletivos que atuam nos mGluRs é identificar moléculas que atuam através de mecanismos alostéricos, modulando o receptor por ligação a um local diferente do local de ligação ortostérico altamente conservado.
Moduladores alostéricos positivos de mGluRs surgiram recentemente como novas entidades farmacológicas que oferecem este alternativa atraente. Este tipo de molécula foi descoberto para vários mGluRs (revisto em Mutel (2002) Expert. Opin Ther. Patents 12:1-8). Em particular, as moléculas foram descritas como moduladores alostéricos positivos de mGluR2 (Johnson MP et al. (2003) J Med Chem. 46:3189-92; Pinkerton et al. (2004) J Med Chem. 47:4595-9).
Os documentos W02004/092135 (NPS & Astra Zeneca), W02004/018386, W02006/014918 e W02006/015158 (Merck) e W02001/56990 (Eli Lilly) descrevem respectivamente derivados de fenil sulfonamida, acetofenona, indanona e piridilmetil sulfonamida como moduladores alostéricos positivos de mGluR2. No entanto, nenhum dos compostos especificamente descritos estão estruturalmente relacionados com os compostos da presente invenção.
Foi demonstrado que tais moléculas não ativam o receptor por si só (Johnson MP et al. (2003) J Med Chem. 46:3189-92; Schaffhauser et al. (2003) Mol Pharmacol. 64:798-810). 5
Em vez disso, permitem ao receptor produzir uma resposta máxima a uma concentração de glutamato que, por si só induz uma resposta minima. A análise mutacional demonstrou, inequivocamente, que a ligação dos moduladores alostéricos positivos de mGluR2 não ocorre no sitio ortostérico, mas ao contrário, num sítio alostérico localizado dentro das sete regiões transmembrana do receptor (Schaffhauser et al. (2003) Mol Pharmacol. 64:798-810).
Dados obtidos com animais sugerem que os moduladores alostéricos positivos de mGluR2, têm os mesmos efeitos em modelos de ansiedade e psicose que os obtidos com agonistas ortostéricos. Os moduladores alostéricos de mGluR2 demonstram serem ativos em modelos de ansiedade do sobressalto potenciado pelo medo (Johnson et al. (2003) J
Med Chem. 46:3189-92; Johnson et al. (2005) Psychopharmacology 179:271-83), e na hipertermia induzida por tensão (Johnson et al. (2005) 179:271-83
Psichopharmacology). Além disso, tais compostos demonstraram serem ativos na reversão da hiperlocomoção induzida por cetamina (Govek et al. (2005) Bioorg Med Chem Lett 15 (18):4068-72) ou anfetamina (Galici et al. (2005) J Pharm Exp Ther 315 (3), 1181-1187), e na reversão da interrupção induzida por anfetamina da inibição por pré-pulso dos modelos de esquizofrenia do efeito de sobressalto acústico (Galici et al. (2005) J Pharm Exp
Ther 315 (3), 1181-1187) .
Moduladores alostéricos positivos permitem a potenciação da resposta do glutamato, mas também demonstraram que potenciam a resposta a agonistas ortostéricos de mGluR2 tais como LY379268 (Johnson et al. (2004) Biochem Soc 6
Trans 32:881-87) ou DCG-IV (Poisik et al. (2005) Neuropharmacology 49:57-69). Estes dados proporcionam evidência para ainda outra abordagem terapêutica para tratar as doenças neurológicas acima mencionadas envolvendo mGluR2, que utilizariam uma combinação de um modulador alostérico positivo de mGluR2, juntamente com um agonista ortostérico de mGluR2. 0 documento WO 2006/030032 divulga derivados de piridiona úteis como moduladores alostéricos de posição de receptores mamer.
Descrição da Invenção A invenção refere-se a compostos que têm atividade moduladora do receptor metabotrópico de glutamato 2. No seu aspecto de composto mais geral, a presente invenção proporciona um composto de acordo com a Fórmula geral (I),
um seu sal de adição de ácido ou base f armaceuticamente aceitável, uma sua forma estereoquimicamente isomérica, uma sua forma de N-óxido ou um seu sal de amónio quaternário, em que V1 é selecionado do grupo de uma ligação covalente e um radical hidrocarboneto linear ou ramificado, bivalente, saturado ou insaturado tendo de 1 até 6 átomos de carbono; 7 M1 é selecionado do grupo de hidrogénio; cicloalquilo C3-7; arilo; alquilcarbonilo; alquiloxi; ariloxi; arilalquiloxi; arilcarbonilo; hexa-hidrotiopiranilo; e Het1; L é selecionado do grupo de uma ligação covalente; -0-; - OCH2-; -OCH2CH2-; -OCH2CH2O-; -OCH2CH2OCH2-; -S-; -NR7-; - NR7CH2-; -NR7 CÍCI0C3-7; -nr7ch2ch2-; -OCH2CH2N (R7) ch2-; -ch2-; -CH2CH2-; -CH2CH2CH2; -C=c-; -C=0-; e -C (R8) =C (R9)em que cada um de R7, independentemente um do outro, é selecionado do grupo de hidrogénio e alquilo C1-3, e em que R e R , independentemente um do outro, são selecionados do grupo de hidrogénio, halo e alquilo C1-3; R2 e R3 são cada um independentemente um do outro hidrogénio, halo ou alquilo; A é selecionado do grupo de piperasinilo e piperidinilo, em que cada radical é opcionalmente substituído com n radicais R4, em que n é um número inteiro igual a zero, 1, 2 ou 3 ; R4 é selecionado do grupo de halo; ciano, hidroxi; oxo; formilo; etanoílo; carboxilo; nitro; tio; alquilo; alquiloxi; alquiloxialquilo; alquiloxicarbonilo; alquiloxicarbonilalquilo; alquilcarbonilo; carboniloxi; alquilcarbonilalquiloxi; poli-halo alquilo C1-3; poli-halo alquiloxi C1-3; poli-halo alquiltio C1-3; alquiltio; alquilsulfonilo; Het3; Het3-alquilo; Het3-oxi; Het3-oxialquilo; Het3-alquiloxi; Het3-oxialquiloxi; Het3-carbonilo; Het3-carbonilalquilo; Het3-tio; Het3-tioalquilo; Het3-sulfonilo; arilo; arilalquilo; ariloxi; ariloxialquilo; arilalquiloxi; arilalcenilo; arilcarbonilalquilo; ariltioalquilo; arilsulfonilo; -NRaRb; 8 alquil-NRaRb; 0-alquil-NR8Rb; -C (=0) -NRaRb; -C (=0)-alquil-NRaRb e 0-alquil-C (=0)-NRaRb; em que Ra e Rb são selecionados do grupo de hidrogénio, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, alquiloxialquilo, Het3, Het3alquilo, alquilsulfonilo, alquil-NRcRd e C(=0)alquil-NRcRd, em que Rc e Rd são selecionados do grupo de hidrogénio, alquilo e alquilcarbonilo, ou dois radicais R4 podem ser combinados para formar um radical bivalente -X1-Ci_6-X2- em que Ci_6 é um radical hidrocarboneto saturado ou insaturado, linear ou ramificado que tem 1 a 6 átomos de carbono e X1 e X2 são cada um independentemente C, 0 ou NH; em que o radical bivalente é opcionalmente substituído com um ou mais radicais selecionados do grupo de halo, ciano, hidroxilo, oxo, amino, carboxilo, nitro, tio, formilo e etanoilo;
Het1 é selecionado do grupo de tetra-hidropiranilo e piridinilo; em que cada radical é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um, independentemente um do outro, selecionado do grupo de halo, alquilo Ci_3, poli-halo alquil Ci_3, poli-halo alquiloxi C1-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoilo, e alquiloxi Ci-3;
Het3 é selecionado do grupo de piridinilo; pirimidinilo; piridazinilo; pirazinilo; piperidinilo; pirrolidinilo; piperazinilo; triazolilo; tetra-hidropiranilo; tetra-hidrotiopiran-1,1-dióxido; tiazolilo; oxazolilo; morfolinilo; oxadiazolilo; imidazolilo; benzoxazolilo; benzotienilo; benzofuranilo; 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinilo; tionaftilo; indolilo; indolinilo; quinolilo; isoquinolilo; quinoxalilo; ftalazilo; benzo[1,3]dioxilo; e quinazolilo; em que cada radical é 9 opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independentemente um do outro, selecionado do grupo de halo, alquilo Ci-6, poli-halo alquilo C1-3, ciano, hidroxi, oxo, etanoílo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piridinilo, morfolinilo, mono e di (alquil) amino, e alquiloxi C1-3; arilo é naftilo, fenilo ou bifenilo; em que cada radical é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independentemente um do outro selecionado do grupo de halo, alquilo C1-3, poli-halo alquilo C1-3, poli-halo alquiloxi C1-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoílo, etiloxicarbonilo e alquiloxi C1-3/ alquilo é um radical hidrocarboneto linear ou ramificado, saturado, que tem de 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto cíclico, saturado que tem 3 a 7 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado de 4 a 12 átomos de carbono, que compreende pelo menos um radical hidrocarboneto saturado, linear ou ramificado que tem de 1 a 6 átomos de carbono e pelo menos um radical hidrocarboneto cíclico, saturado, que tem de 3 a 7 átomos de carbono; em que cada átomo de carbono pode ser opcionalmente substituído com um ou mais radicais selecionados do grupo de halo, poli-halo alquilo C1-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoílo, carbamoílo, fenilo, e um radical bivalente -0CH2CH20-; e alcenilo é um radical hidrocarboneto linear ou ramificado que tem até 6 átomos de carbono contendo uma ou mais ligações duplas; ou é um radical hidrocarboneto cíclico 10 que tem de 3 a 7 átomos de carbono contendo uma ou mais ligações duplas; ou é um radical hidrocarboneto que tem de 4 a 12 átomos de carbono contendo uma ou mais ligações duplas, que compreende pelo menos um radical hidrocarboneto linear ou ramificado que tem de 1 a 6 átomos de carbono e pelo menos um radical hidrocarboneto ciclico que tem de 3 a 7 átomos de carbono; em que cada átomo de carbono pode ser opcionalmente substituído com um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em halo, poli-halo alquilo Cl-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, enatoilo, carbamoilo; fenilo; e um radical bivalente -OCH2CH2O-. A invenção também se refere a uma composição farmacêutica que compreende um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção, em particular um composto de acordo com a Fórmula (I) , um seu sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável, uma sua forma estereoquimicamente isomérica, uma sua forma de N-óxido ou um seu sal de amónio quaternário. A invenção também se refere à utilização de um composto de acordo com a invenção como um medicamento e para a preparação de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de um estado patológico num mamífero, incluindo um ser humano, o tratamento ou prevenção do qual é afetado ou facilitado pelo efeito neuromodulador de moduladores alostéricos positivos de mGluR2.
Em particular, a invenção diz respeito à utilização de um composto de acordo com a invenção para a preparação de um 11 medicamento para tratar, prevenir, melhorar, controlar ou reduzir o risco de várias doenças neurológicas e psiquiátricas associadas com a disfunção de glutamato num mamifero, incluindo um ser humano, o tratamento ou prevenção das quais é afetado ou facilitado pelo efeito neuromodulador de moduladores alostéricos positivos de mGluR2.
Descrição Detalhada da Invenção
Numa forma de realização, a invenção refere-se a um composto de acordo com a Fórmula geral (I), um seu sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável, uma sua forma estereoquimicamente isomérica, uma sua forma de N-óxido ou um seu sal de amónio quaternário, em que V1 é selecionado do grupo de uma ligação covalente, -CH2-; -CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-; -CH2-CH=CH-; -CH2-CH2-CH2-CH2-; -CH2- CH (CH3) -CH2-; -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-; -CH2-CH (CH3) CH2-CH2-; e -CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-.
Numa forma de realização, a invenção refere-se a um composto de acordo com a Fórmula geral (I), um seu sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável, uma sua forma estereoquimicamente isomérica, uma sua forma de N-óxido ou um seu sal de amónio quaternário, em que M1 é selecionado do grupo de hidrogénio; cicloalquilo C3-7, fenilo; bifenilo; feniloxilo; benziloxi; furanilo e piridinilo; em que M1 é opcionalmente substituído com um ou mais radicais selecionados do grupo de halo; alquilo Ci_3; poli-halo alquilo Ci_3; poli-halo alquiloxi Ci_3; ciano; hidroxi; amino; oxo; carboxilo; nitro; tio; formilo; etanoílo, e alquiloxi Ci-3. 12
Numa forma de realização, a invenção refere-se a um composto de acordo com a Fórmula geral (I) , um seu sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável, uma sua forma estereoquimicamente isomérica, uma sua forma de N-óxido ou um seu sal de amónio quaternário, em que V1-M1 é selecionado do grupo de -CH2-CH2-CH2-CH3; -CH2-CH (CH3)-CH3; -CH(CH3)-CH2-CH2-CH3; -CH2-CH (CH3) CH2-CH3; -CH2-CH2-CH (CH3) -CH3; ou V1 é selecionado do grupo de ligação covalente; -CH2—; -CH2-CH2-; —CH2—CH2-CH2—; e -CH2-CH=CH-; e M1 é selecionado do grupo de ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, fenilo, bifenilo, feniloxi; benziloxi; furanilo e piridinilo; em que cada radical M1 é opcionalmente substituído com um ou mais radicais selecionados do grupo de halo; alquilo Ci_3; poli-halo alquilo Ci_3; poli-halo alquiloxi Ci_3; e alquiloxi Ci_3. Numa forma de realização particular, V^M1 é -CH2-CH2-CH2-CH3.
Numa forma de realização, a invenção refere-se a um composto de acordo com a Fórmula geral (I), um seu sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável, uma sua forma estereoquimicamente isomérica, uma sua forma de N-óxido ou um seu sal de amónio quaternário, em que R2 e R3 são cada um independentemente hidrogénio, cloro, flúor, ou metilo. Numa forma de realização particular, R2 e R3 são cada um independentemente hidrogénio ou metilo. Numa outra forma de realização particular, R2 e R3 são cada um hidrogénio. Numa outra forma de realização particular, R2 é metilo e R3 é hidrogénio.
Numa forma de realização, a invenção refere-se a um composto de acordo com a Fórmula geral (I), um seu sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável, uma sua forma estereoquimicamente isomérica, uma sua forma de 13 N-ôxido ou um seu sal de amónio quaternário, em que L é selecionado do grupo de uma ligação covalente; -0-; -OCH2/ -OCH2CH2-; -OCH2CH2O-; -OCH2CH2OCH2-; -nr7-/-nr7ch2-/ -nr7 cicloC3-7; -OCH2CH2N (R7) CH2-; -CH2CH2-; -C=C-; -C=0-/ e - CH=CH-; em que cada um de R7, independentemente um do outro, é selecionado do grupo de hidrogénio e alquilo C1-3.
Numa outra forma de realização, a invenção refere-se a um composto de acordo com a Fórmula geral (I), um seu sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável, uma sua forma estereoquimicamente isomérica, uma sua forma de AT-óxido ou um seu sal de amónio quaternário, em que A é selecionado do grupo de fenilo, piperazinilo, e piperidinilo; em que cada um dos referidos radicais é opcionalmente substituídos com n radicais R4, em que n é um número inteiro igual a zero, 1, 2 ou 3. Numa forma de realização particular, n é igual a zero ou 1. Numa outra forma de realização particular, n é igual a 1.
Numa forma de realização, a invenção refere-se a um composto de acordo com a Fórmula geral (I), um seu sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável, uma sua forma estereoquimicamente isomérica, uma sua forma de Af-óxido ou um seu sal de amónio quaternário, em que R4 é selecionado do grupo de halo; ciano; hidroxi; etanoílo; alquilo; alquiloxi; alquiloxialquilo; alquiloxicarbonilo; alquiloxicarbonilalquilo; alquilcarbonilo; carboniloxi; alquilcarbonilalquiloxi; poli-halo alquilo C1-3; poli-halo alquiloxi C1-3-; poli-halo alquiltio C1-3; alquiltio; alquilsulfonilo; Het3; Het3-alquilo; Het3-oxi; Het3- arilalcenilo; oxialquilo; Het3-alquiloxi; Het3-oxialquiloxi; Het3-carbonilo; Het3-tioalquilo; arilo; arilalquilo; ariloxi; ariloxialquilo; arilalquiloxi; 14 arilcarbonilalquilo; arilsulfonilo; -NRaRb; alquil-NRaRb; 0-alquil-NRaRb; -C (=0) -NRaRb; -C (=0)-alquil-NRaRb; e 0-alquil-C(=0)-NRaRb; em que Ra e Rb são selecionados do grupo de hidrogénio, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, alquiloxialquilo, Het3, Het3 alquilo, alquilsulfonilo, alquil-NRcRd e C (=0) alquil-NRcRd, em que Rc e Rd são selecionados do grupo de hidrogénio, alquilo e alquilcarbonilo; ou dois radicais R4 podem ser combinados para formar um radical bivalente -X1-Ci_6-X2- em que Ci_6 é um radical hidrocarboneto insaturado, linear ou ramificado que tem 1 a 6 átomos de carbono e X1 e X2 são cada um independentemente C ou 0.
Em outra forma de realização, a invenção refere-se a um composto de acordo com a Fórmula geral (I), um seu sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável, uma sua forma estereoquimicamente isomérica, uma sua forma de N-óxido ou um seu sal de amónio quaternário, em que dois radicais R4 podem ser combinados para formar um radical bivalente selecionado do grupo de -CH2CH2-O-; -0-CH2-0-; e -O-CH2CH2-O-.
Numa forma de realização, a invenção refere-se a um composto de acordo com a Fórmula geral (I), um seu sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável, uma sua forma estereoquimicamente isomérica, uma sua forma de N-óxido ou um seu sal de amónio quaternário, em que Het1 é selecionado do grupo de tetra-hidropiranilo e piridinilo; em que cada radical Het1 é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes de poli-halo alquilo C1-3.
Numa forma de realização, a invenção refere-se a um composto de acordo com a Fórmula geral (I) , um seu sal de 15 adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável, uma sua forma estereoquimicamente isomérica, uma sua forma de N-óxido ou um seu sal de amónio quaternário, em que Het3 é selecionado do grupo de piridinilo; pirimidinilo; piridazinilo; pirazinilo; piperidinilo; pirrolidinilo; piperazinilo; triazolilo; tetra-hidropiranilo; tetra-hidro-tiopiran-1,1-dióxido; tiazolilo; oxazolilo; morfolinilo; oxadiazolilo; imidazolilo; benzoxazolilo; benzotienilo; benzofuranilo; 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolinilo; indolilo; indolinilo; ftalazinilo; e benzo[1,3]dioxolilo. Numa forma de realização, cada radical é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independentemente um do outro, selecionado do grupo de halo, alquilo Ci_6, poli-halo alquilo C1-3, ciano, hidroxi, oxo, etanoilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piridinilo, morfolinilo, mono e di (alquil) amino, e alquiloxi Ci_3.
Numa outra forma de realização, a invenção refere-se a um composto de acordo com a Fórmula geral (I), um seu sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável, uma sua forma estereoquimicamente isomérica, uma sua forma de N-óxido ou um seu sal de amónio quaternário, em que v1 é selecionado do grupo de uma ligação covalente, -CH2-; -CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-; -CH2-CH=CH-/ -CH2-CH2-CH2-CH2-; -CH2-CH (CH3) -CH2; -CH (CH3) -CH2-CH2-CH2-; -CH2-CH (CH3-) CH2-CH2-; e -CH2-CH2-CH(CH3) -ch2-,· M1 é selecionado do grupo de hidrogénio; cicloalquilo C3_7,· fenilo; bifenilo; feniloxi; benziloxi; e piridinilo; em que M1 é opcionalmente substituído com um ou mais radicais 16 selecionados do grupo de halo; alquilo C1-3; poli-halo alquilo C1-3; poli-halo alquiloxi C1-3; e Ci_3alquiloxi; L é selecionado do grupo de ligação covalente; -0-; -OCH2-; -OCH2CH2-; -OCH2CH2O-; -OCH2CH2OCH2-; -NR7-; -NR7CH2- ; NR7ciclo C3-7; -OCH2CH2N (R7) CH2-; -CH2CH2-; -C=c-; -C-0-; e - CH=CH-; em que cada um de R7, independentemente um do outro, é selecionado do grupo de hidrogénio e alquilo Ci_3; R2 e R3 são cada um, independentemente um do outro hidrogénio, halo ou alquilo; A é selecionado do grupo de piperazinilo, e piperidinilo, em que cada radical é opcionalmente substituído com n radicais R4, em que n é um número inteiro igual a zero ou 1; R4 é selecionado do grupo de halo; ciano; hidroxi; etanoílo; alquilo; alquiloxicarbonilo; alquilcarbonilo; alquiloxi; alquiloxialquilo; alquiloxicarbonilalcilo; alquilcarboniloxi; alquilcarbonilalquiloxi; poli-halo alquilo Ci_3; poli-halo alquiloxi C1-3; poli-halo alquiltio C1-3; alquiltio; alquilsulfonilo; Het3; Het3-alquilo; Het3-oxi; Het3- oxialquilo; Het3-alquiloxi; Het3-oxialquiloxi; Het3-carbonilo; Het3-tioalquilo; arilo; arilalquilo; ariloxi; ariloxialquilo; arilalquiloxi; arilalcenilo; arilcarbonilalquilo; arilsulfonilo; -NR3Rb; alquil-NRaRb; 0-alquil-NRaRb; -C (=0) -NRaRb; -C (=0) -alquil-NRaRb; e 0-alquil-C (=0) -NRaRb; em que Ra e Rb são selecionados do grupo de hidrogénio, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, alquiloxialquilo, Het3, Het3alquilo, alquilsulfonilo, alquil-NRcRd, e C (=0) alquil-NR°Rd, em que Rc e Rd são selecionados do grupo de hidrogénio, alquilo e 17 alquilcarbonilo; ou dois radicais R4 podem ser combinados para formar um radical bivalente selecionado do grupo de -CH2CH2-O-; -O-CH2-O-; e -O-CH2CH2-O-;
Het1 é selecionado do grupo de tetra-hidropiranilo e piridinilo; em que cada radical Het1 é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes de poli-haloalquilo C1-3;
Het3 é selecionado do grupo de piridinilo; pirimidinilo; piridazinilo; pirazinilo; piperidinilo; pirrolidinilo; piperazinilo; triazolilo; tetra-hidropiranilo; tetra-hidro-tiopiran-1,1-dióxido; tiazolilo; oxazolilo; morfolinilo; oxadiazolilo; imidazolilo; benzoxazolilo; benzotienilo; benzofuranilo; 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolinilo; indolilo; indolinilo; ftalazinilo; e benzo[1,3]dioxolilo; em que cada radical é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independentemente um do outro selecionado do grupo de halo, alquilo Ci_6, poli-halo alquilo Ci_3, ciano, hidroxi, oxo, etanoílo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piridinilo, morfolinilo, mono e di(alquil)amino, e alquiloxi C1-3; arilo é fenilo ou bifenilo; em que cada radical é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independentemente um do outro selecionado do grupo de halo, alquilo C1-3, poli-halo alquilo C1-3, poli-halo alquiloxi C1-3, ciano, nitro, etiloxicarbonilo, e alquiloxi C1-3; e alquilo é um radical hidrocarboneto saturado, linear ou ramificado que tem de 1 to 6 átomos de carbono; ou é um 18 radical hidrocarboneto cíclico, saturado que tem de 3 a 7 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado de 4 a 12 átomos de carbono, que compreende pelo menos um radical hidrocarboneto saturado, linear ou ramificado, que tem de 1 a 6 átomos de carbono e pelo menos um radical hidrocarboneto cíclico, saturado que tem de 3 a 7 átomos de carbono; em que cada átomo de carbono pode opcionalmente ser substituído com um ou mais radicais selecionados do grupo de ciano, hidroxi, carboxilo, carbamoílo, fenilo, e um radical bivalente -0CH2CH20-.
Numa outra forma de realização, a invenção refere-se a um composto de acordo com a Fórmula geral (I), um seu sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável, uma sua forma estereoquimicamente isomérica, uma sua forma de N-óx ido ou um seu sal de amónio quaternário, em que o composto é selecionado do grupo de:
3-ciano-1 -ciclopropilmetil-4-(4-fenil-piperidin-1 -il)-piperidina-2(1 H)-ona (composto 4-047).
Na estrutura deste pedido, alquilo é um radical hidrocarboneto saturado, linear ou ramificado que tem de 1 a 6 átomos de carbono, ou é um radical hidrocarboneto cíclico, saturado, que tem de 3 a 7 átomos de carbono, ou é um radical hidrocarboneto saturado de 4 a 12 átomos de 19 carbono, que compreende pelo menos um radical hidrocarboneto saturado, linear ou ramificado que tem de 1 a 6 átomos de carbono e pelo menos um radical hidrocarboneto ciclico, saturado, que tem 3 a 7 átomos de carbono; em que cada átomo de carbono pode ser opcionalmente substituído com um ou mais radicais selecionados do qrupo de halo, poli-halo alquilo C1-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoílo, carbamoilo, fenilo, e um radical bivalente -0CH2CH20-. Numa forma de realização, alquilo é metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo. Numa forma de realização, cada átomo de carbono é opcionalmente substituído com um ou mais radicais selecionados do grupo de ciano, hidroxi, carboxilo, carbamoilo, fenilo, e o radical bivalente -0CH2CH20-. A notação alquilo Ci_6 define um radical hidrocarboneto saturado, linear ou ramificado que tem de 1 a 6 átomos de carbono, tal como alquilo C6; alquilo C5; alquilo C4; alquilo C3; alquilo C2; e alquilo Ci. Exemplos de alquilo C1-6 são metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, e heptilo. A notação cicloalquilo C3-7 define um radical hidrocarboneto saturado cíclico que tem de 3 a 7 átomos de carbono, tal como cicloalquilo C7; cicloalquilo C6; cicloalquilo Ce; cicloalquilo C5; cicloalquilo C4; cicloalquilo C3; e cicloalquilo C3. Exemplos de cicloalquilo C3 são ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cicloheptilo e ciclo-hexilo. 20 A notação alquilo C1-3 define um radical hidrocarboneto saturado, linear ou ramificado que tem de 1 a 3 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.
Numa forma de realização preferida, alquilo é alquilo Ci-ε; noutra forma de realização preferida, alquilo é cicloalquilo C3-7.
Na estrutura deste pedido, alcenilo é um radical hidrocarboneto linear ou ramificado que tem até 6 átomos de carbono contendo uma ou mais ligações duplas; ou é um radical hidrocarboneto ciclico que tem de 3 a 7 átomos de carbono contendo uma ou mais ligações duplas; ou é um radical hidrocarboneto que tem de 4 a 12 átomos de carbono contendo uma ou mais ligações duplas, que compreende pelo menos um radical hidrocarboneto linear ou ramificado que tem 1 a 6 átomos de carbono e pelo menos um radical hidrocarboneto ciclico que tem de 3 a 7 átomos de carbono; em que cada átomo de carbono pode ser opcionalmente substituído com um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em halo, poli-halo alquilo C1-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoilo, carbamoílo; fenilo; e um radical bivalente -OCH2CH2-.
Na estrutura deste pedido, arilo é naftilo, fenilo ou bifenilo; em que cada radical é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independentemente um do outro selecionado do grupo de halo, alquilo C1-3, poli-halo alquilo C1-3, poli-halo alquiloxi C1-3, ciano, hidroxi, amino oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoilo, etiloxicarbonilo, e alquiloxi C1-3. Mais preferido, arilo é fenilo ou bifenilo. Mais preferido, arilo é opcionalmente 21 substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independentemente um do outro, selecionado a partir do grupo de halo, alquilo C1-3, poli-halo alquilo C1-3, poli-halo alquiloxi C1-3, ciano, nitro, etiloxicarbonilo, e alquiloxi C1-3. Mais preferido, arilo é fenilo ou bifenilo, opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um, independentemente um do outro, selecionado a partir do grupo de halo, alquilo C1-3, poli-halo alquilo Ci-3, poli-halo alquiloxi Ci_3, ciano, nitro, etiloxicarbonilo, e alquiloxi Ci_3.
Na estrutura deste pedido, halo é um substituinte selecionado do grupo de flúor, cloro, bromo e iodo. De preferência, halo é bromo, flúor ou cloro.
Na estrutura deste pedido, poli-halo alquilo Ci_3 é um radical hidrocarboneto saturado, linear ou ramificado que tem de 1 a 3 átomos de carbono, em que um ou mais átomos de carbono são substituídos com um ou mais átomos de halo. De preferência, poli-haloalquilo é trifluorometilo.
Na estrutura deste pedido, com "compostos de acordo com a invenção", entende-se um composto de acordo com a fórmula geral (I), um seu sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável, uma sua forma estereoquimicamente isomérica, uma sua forma de N-óxido ou um seu sal de amónio quaternário.
Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis são definidos para incluir as formas de sais de adição de ácido terapeuticamente ativas atóxicas que os compostos de acordo com a Fórmula (I) são capazes de formar. Os referidos sais podem ser obtidos tratando a forma de base 22 dos compostos de acordo com a Fórmula (I) com ácidos apropriados, por exemplo ácidos inorgânicos, por exemplo ácido hidro-hálico, em especial o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico; ácidos orgânicos, por exemplo ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanóico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido ciclámico, ácido salicílico, ácido p-aminossalicílico e ácido pamóico.
Inversamente, as referidas formas de sais de adição de ácido podem ser convertidas na forma de base livre por tratamento com uma base apropriada.
Os compostos de acordo com a Fórmula (I) que contêm protões ácidos podem também ser convertidos nas formas dos seus sais de adição de metal ou amina atóxicos terapeuticamente ativos (sais de adição de base), por meio de tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas. As formas de sais de base apropriadas compreendem, por exemplo, os sais de amónio, os sais de metais alcalinos e de metais alcalino terrosos, em particular os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio e cálcio, sais com bases orgânicas, por exemplo, os sais de benzatina, N-metil-D-glucamina, hibramina, e sais com aminoácidos, por exemplo, arginina e lisina.
Inversamente, as referidas formas de sais podem ser convertidas nas formas livres por meio de tratamento com um ácido apropriado. 23
Os sais de amónio quaternário dos compostos de acordo com a Fórmula (I) definem os referidos compostos, que são capazes de formar por meio de reação entre um azoto básico de um composto de acordo com a Fórmula (I) e um agente de quaternização apropriado, tal como, por exemplo, um haleto de alquilo, haleto de arilo ou haleto de arilalquilo opcionalmente substituído, em particular iodeto de metilo e iodeto de benzilo. Outros reagentes com bons grupos de partida podem também ser utilizados, tais como, por exemplo, trifluorometanossulfonatos de alquilo, metanossulfonatos de alquilo e p-toluenossulfonatos de alquilo. Um sal de amónio quaternário possui um azoto carregado positivamente. Os contra-iões farmaceuticamente aceitáveis incluem cloro, bromo, iodo, trifluoroacetato e os iões acetato. 0 termo sal de adição tal como utilizado na estrutura deste pedido compreende também os solvatos que os compostos de acordo com a Fórmula (I), bem como os respectivos sais, são capazes de formar. Tais solvatos são, por exemplo, hidratos e alcoolatos.
As formas de N-óxido dos compostos de acordo com a Fórmula (I) destinam-se a compreender os compostos de Fórmula (I) em que um ou vários átomos de azoto são oxidados para o chamado N-óxido, em particular os N-óxidos em que um ou mais azotos terciários (por exemplo, do radical piperazinilo ou piperidinilo) são N-oxidados. Tais N-óxidos podem ser facilmente obtidos por um especialista na técnica sem quaisquer capacidades inventivas e são alternativas óbvias para os compostos de acordo com a Fórmula (I) uma vez que estes compostos são metabolitos, 24 que são formados por oxidação no organismo humano mediante a absorção. Como é do conhecimento geral, a oxidação é normalmente o primeiro passo envolvido no metabolismo do fármaco (Textbook of Organic Medicinal Chemistry e Pharmaceutical Chemistry, 1977, páginas 70-75) . Como também é do conhecimento geral, a forma de metabolito de um composto pode também ser administrada a um ser humano em vez do composto per se, com praticamente os mesmos efeitos.
Os compostos de Fórmula (I) podem ser convertidos nas correspondentes formas de N-óxido seguindo procedimentos conhecidos na técnica para converter um azoto trivalente na sua forma de N-óxido. A referida reação de N-oxidação pode ser geralmente realizada fazendo reagir o material de partida de Fórmula (I) com um peróxido orgânico ou inorgânico apropriado. Os peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, peróxido de hidrogénio, peróxidos de metais alcalinos ou de metais alcalino terrosos, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; os peróxidos orgânicos apropriados podem compreender ácidos peroxi, tais como, por exemplo, ácido benzenocarboperoxóico ou ácido benzenocarboperoxóico substituído por halo, por exemplo, ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico, ácidos peroxoalcanóicos, por exemplo, ácido peroxoacético, alquil-hidroperóxidos, por exemplo, terc-butil hidroperóxido. Os solventes adequados são, por exemplo, água, alcanóis inferiores, por exemplo, etanol e afins, hidrocarbonetos, por exemplo tolueno, cetonas, por exemplo 2-butanona, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo diclorometano, e misturas de tais solventes. 25 0 termo "formas estereoquimicamente isoméricas", tal como aqui utilizado define todas as formas isoméricas possíveis que os compostos de Fórmula (I) podem possuir. Salvo mencionado ou indicado em contrário, a designação química dos compostos indica a mistura de todas as formas estereoquimicamente isoméricas possíveis, as referidas misturas contendo todos os diastereómeros e enantiómeros da estrutura molecular básica. Mais em particular, centros estereogénicos podem ter a configuração R ou S; substituintes nos radicais cíclicos bivalentes (parcialmente) saturados podem ter a configuração cis ou trans. Os compostos que englobam ligações duplas podem ter uma estereoquímica E ou Z na referida ligação dupla. As formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de Fórmula (I) estão obviamente abrangidas no âmbito desta invenção.
Seguindo as convenções da nomenclatura CAS, quando dois centros estereogénicos de configuração absoluta conhecida estão presentes numa molécula, um descritor R ou S é atribuído (com base na regra de sequência de Cahn-Ingold-Prelog) para o centro quiral de número mais baixo, o centro de referência. A configuração do segundo centro estereogénico é indicada utilizando descritores relativos [R*, R*] ou [R*, 5*] , onde R* é sempre especificado como o centro de referência e [R*f R*] indica centros com a mesma quiralidade e [R*, S*] indica centros de quiralidade diferente. Por exemplo, se o centro quiral de número mais baixo na molécula tiver uma configuração Se o segundo centro for R, o descritor estéreo seria especificado como S-[R*, S*]. Se "a" e "β" são usados: a posição do substituinte de prioridade mais elevada no átomo de carbono assimétrico no sistema de anel que tem o menor 26 número de anel, é arbitrariamente sempre na posição "a" do plano médio determinado pelo sistema de anel. A posição do substituinte de prioridade mais elevada no átomo de carbono assimétrico no sistema de anel (átomo de hidrogénio em compostos de acordo com a Fórmula (I)) relativamente à posição do substituinte de maior prioridade no átomo de referência é denominada "a", se estiver do mesmo lado do plano médio determinado pelo sistema de anel, ou "β", se estiver do outro lado do plano médio determinado pelo sistema de anel. A invenção também compreende compostos derivados (habitualmente denominados "pró-fármacos") dos compostos farmacologicamente ativos de acordo com a invenção, que são degradados in vivo para proporcionar os compostos de acordo com a invenção. Os pró-fármacos são geralmente (mas nem sempre), de potência inferior no receptor alvo do que os compostos nos quais são degradados. Os pró-fármacos são particularmente úteis quando o composto desejado tem propriedades quimicas ou físicas que tornam a sua administração difícil ou ineficaz. Por exemplo, o composto desejado pode ser apenas fracamente solúvel, pode ser fracamente transportado através do epitélio das mucosas ou pode ter uma semivida no plasma indesejavelmente curta. Discussão mais aprofundada sobre pró-fármacos pode ser encontrada em Stella, V. J. et al., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp 112-176, e Drugs, 1985, 29, pp 455-473.
As formas de pró-fármacos dos compostos farmacologicamente ativos de acordo com a invenção serão geralmente compostos de acordo com a Fórmula (I) , os seus sais de adição de 27 ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis, as suas formas estereoquimicamente isoméricas e as suas formas de N-óxido com um grupo ácido que é esterifiçado ou amidado. Incluídos nesses grupos ácidos esterifiçados estão grupos de fórmula -COORx, em que Rx é um alquilo Ci_6, fenilo, benzilo ou um dos seguintes grupos:
Os grupos amidados incluem grupos de fórmula -CONRYRz, em que RY é H, alquilo Ci-6, fenilo ou benzilo e Rz é -OH, H, alquilo Ci-6, fenilo ou benzilo. Os compostos de acordo com a presente invenção que têm um grupo amino podem ser derivatizados com uma cetona ou um aldeído tal como, por exemplo, formaldeído, para formar uma base de Mannich. Esta base irá hidrolisar com cinética de primeira ordem, em solução aquosa.
Na estrutura deste pedido, com "compostos de acordo com a invenção", entende-se um composto de acordo com a Fórmula geral (I), os seus sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis, as suas formas estereoquimicamente isoméricas e as suas formas de N-óxido e um seu pró-fármaco.
Na estrutura deste pedido, um elemento, em particular quando mencionado em relação a um composto de acordo com a Fórmula (I), compreende todos os isótopos e misturas isotópicas deste elemento, quer de ocorrência natural ou produzido sinteticamente, quer com a abundância natural ou 28 numa forma isotopicamente enriquecida. Em particular, quando o hidrogénio é mencionado, entende-se que se refere a 4H, 2H, 3H e suas misturas; quando o carbono é mencionado, entende-se que se refere a 1:LC, 12C, 13C, 14C e suas misturas; quando o azoto é mencionado, entende-se que se refere a 13N, 14N, 15N e suas misturas; quando o oxigénio é mencionado, entende-se que se refere a 140, 150, 160, 170, 180 e suas misturas; e, quando o flúor é mencionado, entende-se que se refere a 18F, 19F e suas misturas.
Os compostos de acordo com a invenção, portanto, também compreendem compostos com um ou mais isótopos de um ou mais elementos, e as suas misturas, incluindo compostos radioativos, também chamados compostos radiomarcados, em que um ou mais átomos não radioativos, foram substituídos por um dos seus isótopos radioativos. Pelo termo "composto radiomarcado" entende-se qualquer composto de acordo com a Fórmula (I), uma forma N-óxido, um sal de adição farmaceuticamente aceitável ou uma sua forma estereoquimicamente isomérica, que contém pelo menos um átomo radioativo. Por exemplo, os compostos podem ser marcados com positrões ou com isótopos radioativos emissores de gama. Para as técnicas de ligação ao radioligando (ensaio do receptor de membrana), o átomo 3H ou o átomo 121I é o átomo de eleição a ser substituído. Para imagiologia, os isótopos radioativos que emitem positrões (PET) mais usualmente utilizados são nC, 18F, 150 e 13N, todas os quais são produzidos por acelerador e têm semividas de 20, 100, 2 e 10 minutos, respectivamente. Uma vez que as semividas desses isótopos radioativos são tão curtas, só é possível utilizar os mesmos em instituições que têm um acelerador no local para a sua produção, desta maneira limitando o seu uso. Os mais amplamente utilizados 29 destes são 18F, 99mTc, 201TI e 123I. A manipulação destes isótopos radioativos, a sua produção, isolamento e incorporação numa molécula são conhecidos dos especialistas na técnica.
Em particular, o átomo radioativo é selecionado do grupo de hidrogénio, carbono, azoto, enxofre, oxigénio e halogéneo. De preferência, o átomo radiativo é selecionado do grupo de hidrogénio, carbono e halogéneo.
Em particular, o isótopo radioativo é selecionado do grupo de 3H, nC, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br e 32Br. De preferência, o isótopo radioativo é selecionado do grupo de 3H, nC e 18F. A. Preparação dos compostos finais
Procedimento experimental 1 (L é uma ligação covalente)
Os compostos finais de acordo com a Fórmula (I-a), em que L é uma ligação covalente, podem ser preparados fazendo reagir um composto intermediário de Fórmula (II) com um composto de Fórmula (III) de acordo com o esquema de reação (1), uma reação que é realizada num solvente inerte adequado à reação, tal como, por exemplo, 1,4-dioxano ou misturas de solventes inertes, tais como, por exemplo, 1,4-dioxano/DMF, na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, solução aquosa de NaHC03 ou Na2C03, um catalisador do complexo Pd, tais como, por exemplo, Pd (PPh3) 4, em condições térmicas, tal como, por exemplo, aquecendo a mistura de reação a 150 °C, sob irradiação de micro-ondas, por exemplo por 10 min. numa reação adequada para acoplamento mediado por Pd com ácidos borónicos ou ésteres borónicos, tais como, por exemplo, uma unidade 30 halo triflato, ou piridínio. Tais compostos intermediários podem ser preparados de acordo com os esquemas de reação (8), (9) e (10) (ver abaixo) . R5 e R6 podem ser hidrogénio ou alquilo, ou podem ser tomados em conjunto para formar, por exemplo, o radical bivalente de fórmula -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, ou -C (CH3) 2C (CH3) 2".
Esquema de Reação 1 OR5
(NO m
Procedimento experimental 2 (L é oxigénio ou enxofre)
Os compostos finais de acordo com a Fórmula (I-b) , em que L é oxigénio ou enxofre, podem ser preparados fazendo reagir um composto intermediário de Fórmula (II) com um composto de Fórmula (IV) de acordo com o esquema de reação (2), uma reação que é realizada num solvente inerte adequado à reação, tal como, por exemplo, THF, na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, NaH, em condições térmicas, tal como, por exemplo, aquecendo a mistura de reação, por exemplo, a 80 °C, sob irradiação de micro-ondas durante 10 minutos. No esquema de reação (2), todas as variáveis são definidas como na Fórmula (I) , R1 é 31 V1-M1 e Y é um grupo de partida adequado, tal como, por exemplo, piridinio.
Esquema de Reação 2
Procedimento experimental 3 (L é aminoalguilo)
Os compostos finais de acordo com a Fórmula (I-c) , em que L é -NR7-; -NR7CH2-; ou -NR7CH2CH2-, em que cada um de R7, independentemente um do outro, é selecionado do grupo de hidrogénio e um grupo alquilo, podem ser preparados fazendo reagir um composto intermediário de Fórmula (II) com um composto de Fórmula (V) de acordo com o esquema de reação (3), uma reação que é realizada num solvente inerte adequado à reação, tal como, por exemplo, 1,4-dioxano, na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, K3P04, um catalisador do complexo Pd, tal como, por exemplo,
32 em condições térmicas, tais como, por exemplo, o aquecimento da mistura de reação, por exemplo, a 80 °C, durante 12 horas. No esquema de reação (3), todas as variáveis são definidas como na fórmula (I), R1 é V1-M1 e Y é um qrupo adequado para acoplamento mediado por Pd com aminas, tal como, por exemplo, halo.
Alternativamente, os compostos de acordo com a Fórmula (I-c) podem ser preparados fazendo reagir um composto intermediário de Fórmula (II) com um composto de Fórmula (V) de acordo com o esquema de reação (3) , uma reação que é realizada num solvente inerte adequado à reação, tal como, por exemplo dimetoxietano, ou o acetonitrilo, na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, CS2CO3 ou N,N-di-isopropiletilamina, em condições térmicas, tal como, por exemplo, o aquecimento da mistura de reação, por exemplo, a 160 °C, sob irradiação de micro-ondas durante 30 minutos.
Esquema de Reação 3 H
Procedimento experimental 4 (L é alquinilo)
Os compostos finais de acordo com a Fórmula (I-d), em que L é -C=C-, podem ser preparados fazendo reagir um composto 33 intermediário de Fórmula (II) com um composto de Fórmula (VI) de acordo com o esquema de reação (4), uma reação que é realizada num solvente inerte adequado à reação, tal como, por exemplo, THF, na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, NEt3, um catalisador de complexo Pd, tal como, por exemplo, PdCl2(PPh3)2 uma fosfina tal como, por exemplo, PPh3, um sal de cobre, tal como, por exemplo Cul, e em condições térmicas, tais como, por exemplo, o aquecimento da mistura de reação, por exemplo, a 80 °C, durante 12 horas. No esquema de reação (4), todas as variáveis são definidas como na fórmula (I), R1 é V1-M1 e Y é um grupo adequado para acoplamento mediado por Pd com alcinos, tais como, por exemplo, halo.
Esquema de Reação 4
Procedimento experimental 5 (L é alcenilo)
Os compostos finais de acordo com a Fórmula (I-e), em que L é -C (R8) =C (R9) - podem ser preparados fazendo reagir um intermediário de Fórmula (II) com um intermediário de Fórmula (VII) num solvente inerte tal como, por exemplo, 1,4-dioxano, na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, NaHC03 ou Na2C03, um catalisador de complexo 34
Pd, tal como, por exemplo, Pd(PPh3)4, em condições térmicas, tais como, por exemplo, aquecendo a mistura de reação a 85 °C, por exemplo durante 8 horas. No esquema de reação (5), todas as variáveis são definidas como na fórmula (I) e Y é um grupo adequado para acoplamento mediado por Pd com ácidos borónicos ou ésteres borónicos, tais como, por exemplo, uma unidade halo, trifluorometanossulfonilo, ou piridinio. Tais compostos intermediários podem ser preparados de acordo com os esquemas de reação (8), (9) e (10) (ver abaixo). R5 e R6 podem ser hidrogénio ou alquilo, ou podem ser tomados em conjunto para formar, por exemplo, o radical bivalente de fórmula -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, ou -C (CH3) 2C (CH3) 2-. No esquema de reação (5), todas as variáveis são definidas como na Fórmula (I) e R1 é V1-M1.
Esquema de Reação 5
Procedimento experimental 6
Os compostos finais de acordo com a Fórmula (I-e2), onde L é -CH=CH- e Fórmula (I-f2), em que L é -CH2CH2-, podem ser preparados por processos conhecidos na técnica, tais como, 35 por exemplo, hidrogenação de um composto final de Fórmula (I-d), preparado de acordo com o esquema de reação (6) . Adicionalmente, os compostos finais de Fórmula (I-fl) e Fórmula (I-f2) podem ser preparados a partir de compostos finais de Fórmula (I-el) e Fórmula (I-e2) por meio de métodos de hidrogenação conhecidos na técnica, de acordo com o esquema de reação (6). Além disso, os compostos finais de Fórmula (I-e2) podem ser preparados por meio da redução parcial da ligação tripla de compostos finais de 35
Fórmula (I-d) por procedimentos conhecidos na técnica. No esquema de reação (6) , todas as variáveis são definidas como na Fórmula (I) e R1 é V1-M1 • Esquema de Reação 6 o II í X 0 tV* 0 I & li f (a / (Zf r* ► Jt JL j _1
Procedimento experimental 7 36
Os compostos de acordo com a Fórmula (I) podem ser preparados por meio de processos conhecidos da técnica, fazendo reagir um composto de Fórmula (VIII) com um agente alquilante de Fórmula (IX), tal como, por exemplo, brometo de isopentilo, utilizando uma base adequada tal como, por exemplo, K2CO3, e um sal de iodo, como, por exemplo, Kl, num solvente inerte tal como, por exemplo, acetonitrilo a uma temperatura moderadamente elevada, tal como, por exemplo, 120 °C. No esquema de reação (7), todas as variáveis são definidas como na Fórmula (I), R1 é V1-M1 e Z é um grupo de partida adequado tal como, por exemplo, halo.
Esquema de Reação 7
Adicionalmente, os compostos finais de acordo com a Fórmula (I) podem ser preparados por um especialista utilizando procedimentos conhecidos na técnica por meio de modificações adicionais de compostos finais de Fórmula (I-a) , (I-b), (I-c), (I-d), (I-e) e (I-f), tais como, por exemplo: - Alquilação dos compostos finais de Fórmula (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e) e (— If) que contêm na sua estrutura um 37 ou mais substituintes hidroxi ou amino, com um agente de alquilação adequado em condições térmicas, utilizando uma base adequada. - Saponificação dos compostos finais de Fórmula (I-a), (I- b) , (I-c), (-d), (I-e) e (I-f) que contêm na sua estrutura uma ou mais funções alquiloxicarbonilo utilizando um agente de saponificação adequado tal como, por exemplo, NaOH ou LiOH. - Reação dos compostos finais de Fórmula (I-a), (I-b), (Ιο) , (I-d) , (I-e) e (I — f) que contêm na sua estrutura uma ou mais funções ácido carboxilico com amoníaco ou uma amina primária ou secundária por meio da utilização de um agente de acoplamento adequado tal como, por exemplo hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilurónio, para produzir os compostos finais correspondente de Fórmula (I), que têm nas suas estruturas uma função carboxamida primária, secundária ou terciária. - Reação dos compostos finais de Fórmula (I-a), (I-b), (I- c) , (I-d), (I-e) e (I-f) que contêm na sua estrutura uma função amina primária ou secundária com um ácido carboxilico por meio da utilização de um agente de acoplamento adequado, tal como, por exemplo, hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,Ν',Ν' -tetrametilurónio, para produzir os compostos finais correspondentes de Fórmula (I), que têm nas suas estruturas uma função carboxamida primária, secundária ou terciária. - Aminação redutiva dos compostos finais de Fórmula (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e) e (I-f) que contêm na sua 38 estrutura um ou mais substituintes amino com um aldeído apropriado em condições térmicas utilizando um agente de redução adequado tal como, por exemplo, cianoboro-hidreto de sódio. - Reação dos compostos finais de Fórmula (I-a), (I-b), (I- c), (I-d), (I-e) e (I-f) que contêm na sua estrutura um ou mais substituintes hidroxi, com um derivado de álcool, utilizando um sistema de acoplamento adequado, tal como, por exemplo, di-terc-butilazodicarboxilato/trifenilfosfina em condições térmicas. - Cicloadição 1,3-dipolar dos compostos finais de Fórmula (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e) e (If) que contêm na sua estrutura uma ligação reativa dupla ou tripla com um dipolo adequado para produzir os compostos finais correspondentes [3+2] de aducto. B. Preparação dos compostos intermediários
Procedimento experimental 8
Os compostos intermediários de Fórmula (ΙΙ-a) podem ser preparados fazendo reagir um intermediário de Fórmula (X) com um agente de halogenação adequado tal como, por exemplo, P(=0)Br3, uma reação que é realizada num solvente inerte adequado à reação tal como, por exemplo, DMF, a uma temperatura moderadamente elevada, tal como, por exemplo, 110 °C. No esquema de reação (8), todas as variáveis são definidas como na Fórmula (I) e R1 é V1-M1.
Esquema de Reação 8 39 Ν\Λ/’ V A R1 hcAAr2 “agente de halogenação” Hatf Â^s R2 k R3 m (M Procedimento experimental 9 Os compostos intermediários de fórmula (Il-b) podem ser preparados fazendo reagir um intermediário de fórmula (X) com anidrido triflico (também chamado anidrido triflorometanossulfónico), uma reação que é realizada num solvente inerte adequado à reação tal como , por exemplo, diclorometano, na presença de uma base tal como, por exemplo, piridina, a uma temperatura baixa tal como, por exemplo, -78 °C. No esquema de reação (9) , todas as variáveis são definidas como na Fórmula (I) e R1 é V1-M1. Esquema de Reação 9
R1 R2 %J3%aO tA xf3 o A, ^r1 Ti ^ VA R3 («·*)
Procedimento experimental 10 40
Os compostos intermediários de Fórmula (II-c) podem ser preparados fazendo reagir um composto intermediário de Fórmula (ΙΙ-b) com piridina, a uma temperatura moderadamente baixa, tal como, por exemplo, 40 °C. No esquema de reação (10), todas as variáveis são definidas como na Fórmula (I) e R1 é V1-M1.
Esquema de Reação 10
0}*b)
Procedimento experimental 11
Os compostos intermediários de Fórmula (X) podem ser preparados por procedimentos conhecidos da técnica fazendo reagir um composto intermediário de Fórmula (XI) com um reagente adequado para clivagem do éter metilico, tal como, por exemplo, NaOH, num solvente tal como, por exemplo, água a uma temperatura moderadamente elevada, tal como, por exemplo, 100 °C. No esquema de reação (11), todas as variáveis são definidas como na Fórmula (I) e R1 é
Esquema de Reação 11 41
Procedimento experimental 12
Os compostos intermediários de Fórmula (XI) podem ser preparados por procedimentos conhecidos da técnica fazendo reagir um intermediário de Fórmula (XII) com um agente alquilante de Fórmula (IX), tal como, por exemplo, brometo de isopentilo, utilizando uma base tal como, por exemplo, K2CO3, e, opcionalmente, um sal de iodo, tal como, por exemplo, Kl, num solvente inerte tal como, por exemplo, acetonitrilo, a uma temperatura moderadamente elevada, tal como, por exemplo, 120 °C. No esquema de reação (12), todas as variáveis são definidas como na Fórmula (I) , R1 é V^M1 e Z é um grupo de partida adequado tal como, por exemplo, halo.
Esquema de Reação 12
Procedimento experimental 13 42
Os compostos intermediários de Fórmula (III) podem ser preparados por procedimentos conhecidos da técnica fazendo reagir um intermediário de Fórmula (XIII) com uma fonte de boro adequada tal como, por exemplo, bis(pinacolato)diboro na presença de um catalisador de paládio tal como, por exemplo, dicloreto de 1,1'-(difenilfosfino) ferrocenopaládio (II) num solvente inerte tal como, por exemplo, diclorometano, na presença de um sal adequado, tal como, por exemplo, acetato de potássio, a uma temperatura moderadamente elevada, tal como, por exemplo, 110 °C, durante, por exemplo, 16 horas. Além disso, os compostos de Fórmula (III) podem ser preparados por procedimentos conhecidos da técnica de troca metal-halogéneo e reação subsequente com uma fonte de boro apropriada a partir dos compostos de Fórmula (XIII). Assim por exemplo a reação de um composto intermediário de Fórmula (XIII) com um composto organolitio como, por exemplo, n-butil-litio, a uma temperatura moderadamente baixa, tal como, por exemplo, -40 °C, num solvente inerte, tal como, por exemplo, THF, seguido por subsequente reação com uma fonte de boro apropriada, tal como, por exemplo, trimetoxiborano. No esquema de reação (13), todas as variáveis são definidas como na fórmula (I) e R5 e R6 podem ser hidrogénio ou alquilo, ou podem ser tomados em conjunto para formar, por exemplo, o radical bivalente de fórmula -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, ou -C (CH3) 2C (CH3) 2-.
Esquema de Reação 13 43
Os materiais de partida de Fórmula (X) e os compostos intermediários de acordo com a Fórmula (III), (IV), (V) , (VI), (VII), (IX), (XII) e (XIII) são compostos que estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com procedimentos de reação convencionais geralmente conhecidos na técnica. É evidente que, no que precede, e nas reações seguintes, os produtos da reação podem ser isolados do meio de reação e, se necessário, ainda purificados de acordo com metodologias geralmente conhecidas na técnica, tais como, por exemplo, extração, cristalização e cromatografia. É ainda evidente que os produtos de reação que existem em mais de uma forma enantiomérica, podem ser isolados da sua mistura por técnicas conhecidas, em particular cromatografia preparativa, tal como, por exemplo, HPLC preparativa.
Farmacologia
Os compostos proporcionados nesta invenção são moduladores alostéricos positivos de receptores metabotrópicos, em particular, os mesmos são moduladores alostéricos positivos de mGluR2. Os compostos da presente invenção parecem não se ligarem ao sítio de reconhecimento do 44 glutamato, o sítio do ligando ortostérico, mas em vez disto a um sítio alostérico dentro das sete regiões transmembrana do receptor. Na presença de glutamato ou de um agonista de mGluR2, os compostos desta invenção aumentam a resposta do mGluR2. Espera-se que os compostos proporcionados nesta invenção tenham o seu efeito em mGluR2 em virtude da sua capacidade de aumentar a resposta de tais receptores de glutamato ou de agonistas de mGluR2, aumentando a resposta do receptor. Deste modo, a presente invenção refere-se a um composto para utilização como um medicamento, bem como à utilização de um composto de acordo com a invenção, ou uma composição farmacêutica de acordo com a invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de um estado patológico num mamífero, incluindo um ser humano, o tratamento ou prevenção do qual é afetado ou facilitado pelo efeito neuromodulador de moduladores alostéricos de mGluR2, em particular moduladores alostéricos positivos de mGluR2.
Além disso, a presente invenção refere-se à utilização de um composto de acordo com a invenção ou uma composição farmacêutica de acordo com a invenção para a preparação de um medicamento para tratar, ou prevenir, melhorar, controlar ou reduzir o risco de várias doenças neurológicas e psiquiátricas associadas com a disfunção de glutamato num mamífero, incluindo um ser humano, o tratamento ou prevenção das quais é afetado ou facilitado pelo efeito neuromodulador de moduladores alostéricos positivos de mGluR2.
Onde a invenção diz que se refere à utilização de um composto ou composição de acordo com a invenção para a preparação de um medicamento para, por exemplo, o 45 tratamento de um mamífero, entende-se que uma tal utilização é para ser interpretada em certas jurisdições como por exemplo, um método do tratamento de um mamífero, que compreende a administração a um mamífero com necessidade de um tal tratamento, por exemplo, uma quantidade eficaz de um composto ou composição de acordo com a invenção.
Em particular, as doenças neurológicas e psiquiátricas relacionadas com a disfunção de glutamato, incluem uma ou mais dos seguintes estados patológicos ou doenças: perturbações neurológicas e psiquiátricas agudas tais como, por exemplo, os défices cerebrais subsequentes a cirurgia de bypass e enxerto cardíacos, AVC, isquemia cerebral, trauma da medula espinal, trauma na cabeça, hipoxia perinatal, paragem cardíaca, lesão neuronal hipoglicémica, demência (incluindo a demência induzida pela SIDA), doença de Alzheimer, Coreia de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, lesão ocular, retinopatia, perturbações cognitivas, doença de Parkinson idiopática e induzida por drogas, espasmos musculares e distúrbios associados com a espasticidade muscular incluindo tremores, epilepsia, convulsões, enxaqueca (incluindo a cefaleia da enxaqueca), incontinência urinária, tolerância a substância, retirada de substância (incluindo substâncias tais como, por exemplo, opiatos, nicotina, produtos de tabaco, álcool, benzodiazepinas, cocaina, sedativos, hipnóticos, etc.), psicose, esquizofrenia, ansiedade (incluindo perturbação da ansiedade generalizada, distúrbio do pânico e distúrbio obsessivo compulsivo), transtornos do humor (incluindo mania, depressão, distúrbios bipolares), neuralgia trigeminal, perda de audição, zumbido, degeneração macular do olho, 46 êmese, edema cerebral, dor (incluindo estados agudos e crónicos, dor severa, dor intratável, dor neuropática e dor pós-traumática), discinesia tardia, distúrbios do sono (incluindo narcolepsia), transtorno do déficit de atenção/hiperatividade e transtorno de conduta.
Em particular, o estado patológico ou doença é um distúrbio do sistema nervoso central selecionado do grupo de transtornos de ansiedade, transtornos psicóticos, perturbações da personalidade, perturbações relacionadas com substância, distúrbios alimentares, distúrbios do humor, enxagueca, epilepsia ou distúrbios convulsivos, distúrbios da infância, distúrbios cognitivos, neurotoxicidade, neurodegeneração, e isguemia.
De preferência, o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio de ansiedade, selecionado do grupo de agorafobia, transtorno de ansiedade generalizada (GAD), distúrbio obsessivo-compulsivo (OCD), distúrbios do pânico, distúrbio do stress pós-traumático (PTSD), fobia social e outras fobias.
De preferência, o distúrbio do sistema nervoso central é um transtorno psicótico selecionado do grupo de esquizofrenia, transtorno delirante, transtorno esquizoafetivo, transtorno esquizofreniforme e transtorno psicótico induzido por substância.
De preferência, o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio de personalidade selecionado do grupo de distúrbio de personalidade obsessivo-compulsivo e distúrbio esquizóide esquizotipico. 47
De preferência, o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio relacionado com substância, selecionado do grupo de abuso de álcool, dependência de álcool, retirada do álcool, delirio de abstinência do álcool, transtorno psicótico induzido pelo álcool, dependência de anfetamina, abstinência da anfetamina, dependência de cocaína, abstinência da cocaína, dependência da nicotina, abstinência de nicotina, dependência de opiáceos e abstinência de opiáceos.
De preferência, o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio alimentar selecionado do grupo de anorexia nervosa e bulimia nervosa.
De preferência, o distúrbio do sistema nervoso central é um transtorno do humor selecionado do grupo de transtornos bipolares (I & II) , transtorno ciclotímico, depressão, transtorno distímico, transtorno depressivo maior e transtorno do humor induzido por substância.
De preferência, o distúrbio do sistema nervoso central é a enxaqueca.
De preferência, o distúrbio do sistema nervoso central é epilepsia ou um distúrbio convulsivo selecionado do grupo de epilepsia não convulsiva generalizada, epilepsia convulsiva generalizada, estado de pequeno mal epiléptico, estado de grande mal epiléptico, epilepsia parcial com ou sem perda de consciência, espasmos infantis, epilepsia parcial contínua, e outras formas de epilepsia.
Preferencialmente, o distúrbio do sistema nervoso central é o transtorno do déficit de atenção/hiperatividade. 48
De preferência, o distúrbio do sistema nervoso central é um transtorno cognitivo selecionado do grupo de delírio, delírio persistente induzido por substância, demência, demência devido à doença do HIV, demência devido à doença de Huntington, demência devido à doença de Parkinson, demência do tipo Alzheimer, demência persistente induzida por substância e comprometimento cognitivo leve.
Das perturbações acima referidas, o tratamento da ansiedade, esquizofrenia, enxaqueca, depressão, e epilepsia são de particular importância.
Atualmente a quarta edição do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-IV) da Associação Americana de Psiquiatria fornece uma ferramenta de diagnóstico para a identificação das doenças aqui descritas. 0 especialista na técnica reconhecerá que existem nomenclaturas, nosologias, e sistemas de classificação alternativos para os distúrbios neurológicos e psiquiátricos aqui descritos, e que estes evoluem com os avanços médicos e científicos.
Pelo fato de tais moduladores alostéricos positivos de mGluR2, incluindo os compostos de Fórmula (I), aumentarem a resposta de mGluR2 ao glutamato, é uma vantagem que os métodos da presente invenção utilizem o glutamato endógeno.
Pelo fato dos moduladores alostéricos positivos de mGluR2, incluindo os compostos de Fórmula (I), aumentarem a resposta de mGluR2 a agonistas, entende-se que a presente invenção se estende ao tratamento de distúrbios 49 neurológicos e psiquiátricos associados com a disfunção de glutamato por meio da administração de uma quantidade eficaz de um modulador alostérico positivo de mGluR2, incluindo os compostos de Fórmula (I) , em combinação com um agonista de mGluR2.
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com um ou mais outros fármacos no tratamento, prevenção, controlo, melhoria ou redução do risco de doenças ou estados patológicos para os quais os compostos de Fórmula (I) ou os outros fármacos possam ter utilidade, em que a combinação dos fármacos é mais segura ou mais eficaz do que qualquer um dos fármacos sozinhos.
Composições farmacêuticas A invenção também se refere a uma composição farmacêutica que compreende um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção, em particular um composto de acordo com a Fórmula (I), um seu sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável, uma sua forma estereoquimicamente isomérica, uma sua forma de N-óxido ou um seu sal de amónio quaternário.
Os compostos de acordo com a invenção, em particular, os compostos de acordo com a Fórmula (I) , o seu sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável, uma sua forma estereoquimicamente isomérica, uma sua forma de Ν'-óxido ou um seu sal de amónio quaternário, ou de qualquer subgrupo ou combinação dos mesmos, podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para fins de administração. Como composições apropriadas podem ser citadas todas as 50 composições usualmente utilizadas para administrar fármacos sistemicamente.
Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz do composto particular, opcionalmente na forma de sal de adição, uma vez que o ingrediente ativo é combinado em mistura intima com um veiculo farmaceuticamente aceitável, veiculo esse que pode tomar uma larga variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas são desejáveis em forma de dosagem unitária apropriada, em particular, para administração por via oral, retal, percutânea, por injeção parentérica ou por inalação. Por exemplo, ao preparar as composições em forma de dosagem oral, pode ser utilizado qualquer um dos meios farmacêuticos usuais, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e semelhantes no caso de preparações liquidas orais, tais como, por exemplo, suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou veiculos sólidos tais como, por exemplo, amidos, açúcares, caulino, diluentes, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e semelhantes no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido à sua facilidade de administração, os comprimidos e cápsulas representam as formas unitárias de dosagem oral mais vantajosas, e nesses os veículos farmacêuticos sólidos são obviamente utilizados. Para composições parentéricas, o veículo usualmente compreenderá água esterilizada, pelo menos em grande parte, embora outros ingredientes possam ser incluídos, por exemplo para auxiliar a solubilidade. Podem ser preparadas por exemplo, soluções injetáveis, nas quais administração percutânea o veículo compreende solução salina, solução de glucose ou uma mistura de solução 51 salina e de glucose. Podem também ser preparadas suspensões injetáveis e nesse caso podem ser utilizados veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e outros. São também incluídas preparações na forma sólida que se destinam a ser convertidas, pouco antes da sua utilização, em preparações na forma líquida. Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo compreende opcionalmente um agente potenciador da penetração e/ou um agente molhante apropriado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções menores, aditivos esses que não introduzem um efeito prejudicial significativo na pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração na pele e/ou podem ser úteis para preparar as composições desejadas. Estas composições podem ser administradas de várias maneiras, por exemplo, como um sistema transdérmico, como aplicação tópica, como um unguento. É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas acima mencionadas em forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Forma de dosagem unitária, tal como aqui utilizado refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de dosagem unitária são comprimidos (incluindo comprimidos marcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, saquetas de pó, hóstias, supositórios, soluções ou suspensões injetáveis e semelhantes, e seus múltiplos segregados. Uma vez que os compostos de acordo com a invenção são potentes antagonistas da dopamina oralmente 52 administráveis, composições farmacêuticas que compreendem os referidos compostos para administração por via oral são especialmente vantajosos.
Como já foi mencionado, a invenção também se relaciona com uma composição farmacêutica que compreende os compostos de acordo com a invenção e um ou mais outros fármacos no tratamento, prevenção, controlo, melhoria ou redução do risco de doenças ou estados patológicos para os quais os compostos de Fórmula (I) ou os outros fármacos podem ter utilidade, bem como para a utilização de tal composição para a preparação de um medicamento.
Os exemplos que se seguem destinam-se a ilustrar, mas não limitar o âmbito da presente invenção.
Parte experimental Vários métodos para a preparação dos compostos da presente invenção estão ilustrados nos Exemplos que se seguem. Salvo indicação em contrário, todos os materiais de partida foram obtidos a partir de fornecedores comerciais e utilizados sem purificação adicional. Especificamente, as seguintes abreviaturas podem ser utilizadas nos exemplos e ao longo de toda a memória descritiva: SAcOEt (acetato de etilo) SM (molar) jAcOIl (ácido acético) SMeOH (metanol) iBBr· (tribrometo de boro) Smg (miligramas) li BINA P (±)-1,1' -Bi (2-naftol) SMgS04 (sulfato de magnésio) :lBr2 (bromo) SMHz (megahertz) :ICDC13 (clorofórmio deuterado) Smin (minutos) :|CCl4 (tetracloreto de carbono) Ιμΐ (microlitros) ;;DCM (diclorometano) |mL (mililitros) ÍMCPBA (ácido 3-cloroperbenzóico Smmol (milimol) 53 IDEAD (azodicarboxilato de Idietilo) sp.f. (ponto de fusão) IDIBAL (hidreto de diisobutil jalumínio) sNaBH(OAC)3 (triacetoxiboro-hidreto de S sódio) DME (dimetoxietano) iNa2C03 (carbonato de sódio) DMF (dimetilformamida) )NaH (hidreto de sódio) DMSO (sulfóxido de dimetilo) |NaHC03 (bicarbonato de sódio) Dppf (1,1' ibis(difenilfosfanil)ferroceno) jNaHMOS (hexametildisilazano de sódio) EDCI.HC1 cloridrato de (1-Í3(dimetilaminopropil)-3-jetilcarbodiimida) jNal (iodeto de sódio) Et3N (trietilamina) |NaOtBu (terc-butóxido de sódio) Et20 (éter dietílico) jNa2S04 (sulfato de sódio) EtOH (etanol) SNBS (N-bromosuccinimida) g (gramas) SNH4CI (cloreto de amónio) XH (protão) |NH4OH (hidróxido de amónio) H2 (hidrogénio) ^RMN (Ressonância Magnética Nuclear) HC1 (ácido clorídrico) ^Pd2(dba)3 (paládio | (II)dibenzilidenoacetona) HPLC (Cromatografia Líquida de Alta Pressão) \PdGl2 (dppf) 2 dicloreto de (Bis(l,l'-Sbis(difenil-fosfanil)ferroceno Spaládio (II) Hz (Hertz) j PdGl2 (PPh3) 2 dicloreto de |(Bis(trifenilfosfina) paládio (II) KBr (brometo de potássio) |Pd(OAc)2 (acetato de paládio) K2CC>3 (carbonato de potássio) | Pd (PPh3) 4 | (tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0)) KOAc (acetato de potássio) |P(=0)Br3 (oxibrometo de fósforo) Kl (iodeto de potássio) |PPh3 (trifenilfosfina) KOtBu (terc-butóxido de potássio) jTFA (ácido trifluoroacético) KOH (hidróxido de potássio) |THF (tetra-hidrofurano) K3PO4 (fosfato de potássio) |TLC (cromatografia de camada fina) LCMS (Cromatografia Líquida com Espectro de Massa) |Tf20 (anidrido 1 triflorometanossulfónico) LÍAHI4 (hidreto de lítio e alumínio) SXantphos (4,5-bis(difenilfosfino)-|9.9-dimetilxanteno (ΓΥτ § 'eu ([577971-19-8] CAS) 54
Todas as referências a salmoura referem-se a uma solução aquosa saturada de NaCl. Salvo indicação em contrário, todas as temperaturas são expressas em °C (graus Celsius). Todas as reações não são conduzidas sob uma atmosfera inerte à temperatura ambiente, salvo indicação em contrário.
As reações assistidas por micro-ondas foram realizadas num reator de modo único: reator de micro-ondas Emrys™ Optimizer (Personal Chemistry AB, atualmente Biotage). A descrição do instrumento pode ser encontrada em www.personalchemistry.com e num reator de modos múltiplos: MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.)· A descrição do instrumento pode ser encontrada em www.milestonesci.com. A. Preparação dos compostos intermediários AI. Composto intermediário 1
Composto intermediário 1 A reação foi realizada sob atmosfera de N2. A uma solução de 4-metoxi-2-oxo-l,2-di-hidro-piridina-3-carbonitrilo (1,00 g, 6,60 mmol, 1 eq) , comercialmente disponível, em acetonitrilo (45 mL) foi adicionado K2C03 (2,73 g, 19,8 mmol, 3 eq) e brometo de isopentilo (441 mg, 8,65 mmol, 1,3 eq) . A solução resultante foi aquecida a 100 °C, 55 durante 12 horas. A reação foi então arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de celite. 0 filtrado foi então concentrado sob vácuo. Subsequentemente, o resíduo em bruto assim obtido foi purificado por cromatografia flash (SiCç, efetuando a eluição com um gradiente de eluição entre 0 - 2% de MeOH em DCM) para se obter o composto intermediário 1 na forma de um sólido cremoso (82%, 5,40 mmol). A2. Compostos intermediários 2 e 2'
Composto intermediário 2
Uma solução do composto intermediário 1 (1,5 g, 6,81 mmol) em NaOH aquoso (0,1 N, 75 mL) e THF (20 mL) foi aquecida a 100 °C durante 1 hora. A reação foi arrefecida para 0 °C e acidificada por adição de HC1 1 M, ajustando o pH para cerca de 3, ponto em que precipitou um sólido branco. O sólido foi separado por filtração e seco sob vácuo para se obter o composto intermediário 2 substituído por N-isopentilo na forma de um sólido branco (1,3 g, 6,30 mmol). De igual forma foi preparado o composto intermediário 2' substituído por N-n-butilo. A3. Compostos intermediários 3, 3' e 3 56
Composto intermediário 3 A reação foi realizada sob atmosfera de N2. A uma solução do composto intermediário 2 (2,00 g, 9,66 mmol, 1 eq) em DMF (10 mL) foi adicionado cuidadosamente P(=0)Br3 (5,54 g, 19,0 mmol, 2 eq) , a solução resultante foi então aquecida a 100 °C num tubo vedado durante 2 horas. A reação foi então arrefecida até à temperatura ambiente e diluida com H20 (30 mL) , a solução resultante foi subsequentemente extraida com AcOEt (3 x 30 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada sob vácuo para produzir um óleo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (Si02, efetuando a eluição com DCM) para dar o composto intermediário 3 substituído por N-isopentilo na forma de um sólido cremoso (2,13 g, 82%, 7,92 mmol). De igual forma foi preparado o composto intermediário 3' substituído por N-n-butilo e o composto intermediário 3" substituído por N-metilciclopropilo. A4. Composto intermediário 4
F
Composto intermediário 4 57
Num balão de fundo redondo contendo o composto intermediário 2 (100 mg, 0,48 mmol) em DCM (5 mL) , foram adicionados 3 eq de piridina (0,118 mL, 1,44 mmol). A mistura foi arrefecida até -78 °C e Tf20 (0,217 mL, 0,528 mmol) foi adicionado lentamente. A solução foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 1/2 hora. A mistura foi hidrolisada com água fria, extraída com DCM (3 x 10 mL), lavada duas vezes com salmoura, seca sobre Na2S04, filtrada e evaporada a pressão reduzida para se obter o composto intermediário 4 (133 mg). A6. Composto intermediário 6
A reação foi realizada sob atmosfera de azoto. A uma solução de N- (2-bromo-benzil)-acetamida (468 mg, 2,02 mmol) em acetonitrilo (45 mL) foi adicionado bicarbonato de di-terc-butilo (1,34 g, 6,15 mmol) e N,N- dimetaminopiridina (501 mg, 4,1 mmol). A mistura de reação foi então agitada à temperatura ambiente durante 20 min, após o que foi diluída com AcOEt (40 mL) e lavada com uma solução saturada de NaHCC>3 (2 x 40 mL) e uma solução saturada de NH4CI (3 x 40 mL). A camada orgânica foi então seca sobre Na2S04 e concentrada sob vácuo para produzir um sólido em bruto. Este foi purificado por cromatografia em 58 coluna aberta curta (S1O2, efetuando a eluição com MeOH a 2% em DCM) para se obter o composto intermediário 6 na forma de um óleo amarelo (590,00 mg, 89%, 1,79 mmol).
A uma solução do composto intermediário 6 (200 mg, 0,61 mmol) em DMSO (4 mL) foi adicionado bis (pinacolato) diboro (232 mg, 0,913 mmol) e KOAc de potássio (180 mg, 1,83 mmol) a solução foi depois desgaseifiçada utilizando uma corrente de azoto e, em seguida, à mistura de reação foi adicionado dicloreto de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio (II), DCM (20,0 mg, 0,0183 mmol). A mistura de reação foi então aquecida a 110 °C sob uma atmosfera de azoto durante 16 horas. A reação foi então arrefecida até à temperatura ambiente e diluida com AcOEt (30 mL) e a solução resultante foi lavada com água (3 x 15 mL) , a fracção orgânica foi então seca sobre Na2S04 e concentrada sob vácuo para produzir o composto desejado. O produto foi purificado por cromatografia em coluna aberta curta (SÍO2, efetuando a eluição com DCM) para se obter o composto intermediário 7 na forma de um óleo amarelo (149,0 mg, 89%, 0,054 mmol). A8. Composto intermediário 8 59
Ο
Composto intermediário 8 A reação foi realizada sob atmosfera de N2. 0 éster ciclico pinacol do ácido 4-bromobenzenoborónico éster ciclico (300 mg, 1,06 mmol), N-acetiletilenodiamina 0,155 mL, 1,59 mmol), Xantphos (123 mg, 0,21 mmol), e Cs2C03 (518 mg, 1,59 mmol) foram adicionados a uma mistura de 1,4-dioxano (5,88 mL) e DMF (0,12 mL) à temperatura ambiente, e N2 foi fluxado através da mistura durante 5 min. Pd(OAc)2 (24 mg, 0,1 mmol) foi adicionado e a mistura foi irradiada sob condições de micro-ondas a 170 °C, durante 10 min num tubo vedado. A reação foi então arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de celite. Os voláteis foram evaporados em vácuo e os residuos assim obtidos foram purificados por cromatografia em coluna aberta curta (Si02, efetuando a eluição com DCM/MeOH (NH3) para dar o composto intermediário 8 (80 mg). A9. Composto intermediário 9
Composto intermediário 9 60 A uma solução de 4-piridina-tiol (149 mg, 1,35 mmol) em dimetilformamida (5 mL) foi adicionado K2CO3 (186 mg, 1,35 mmol); a solução resultante foi agitada durante 12 min e, a esta, em seguida adicionou-se uma solução de 2-4-bromo-metil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolano (400 mg, 1,35 mmol) e a solução resultante foi agitada durante 2 horas. A mistura foi então diluida por adição de água (30 mL) e extraida com AcOEt (3 x 15 mL) ; a camada orgânica foi em seguida seca sobre Na2S04 e concentrada em vácuo para dar o produto bruto. A mistura de reação em bruto foi subsequentemente purificada por purificação Biotage (efetuando a eluição com DCM) para se obter o composto intermediário 9 (406,0 mg, 1,24 mmol, 92%). AIO. Composto intermediário 10
Composto intermediário 10 4-Metoxi-2-oxo-l, 2-di-hidro-piridina-3-carbonitrilo (4,70 g, 31,29 mmol, 1 eq) comercialmente disponível, brometo de 4-(trifluorometoxi)benzilo (5,44 mL, 32,86 mmol, 1,05 eq) e K2C03 (12, 9 g, 93, 8 mmol, 3 eq) foram misturados em acetonitrilo (200 mL) . A mistura foi aquecida a 140 °C, durante 16 horas num tubo vedado. A reação foi então arrefecida até à temperatura ambiente e os solventes foram evaporados sob vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em DCM e filtrado através de uma almofada de celite. O filtrado foi então concentrado sob vácuo. 61
Subsequentemente, o sólido branco assim obtido foi triturado com éter dietilico para se obter o composto intermediário 10 na forma de um sólido branco (9,20 g, 91%) .
All. Composto intermediário 11
Composto intermediário 11 A uma solução do composto intermediário 10 (9,20 g, 28,37 mmol) em THF (100 mL) foi adicionado NaOH aquoso (0,1 N, 300 mL). A mistura de reação foi aquecida a 100 °C durante 4 horas. A reação foi então arrefecida até à temperatura ambiente e o THF foi evaporado sob vácuo. A fase aquosa básica resultante foi acidificada pela adição de HC1 2 N, ajustando o pH para cerca de 3, ponto em que precipitou um sólido branco. O sólido foi separado por filtração, lavado com éter dietilico e seco sob vácuo para produzir o composto intermediário 11 na forma de um sólido branco (8,05 g, 91%) . A12. Composto intermediário 12
Composto intermediário 12 62 0 composto intermediário 11 (6,57 g, 21,19 mmol, 1 eq) e P(=0)Br3 (12,15 g, 42,39 mmol, 2 eq) foram misturados em DMF (125 mL) e a mistura resultante foi então aquecida a 110 °C durante 1 hora. A reação foi então arrefecida até à temperatura ambiente e diluida com H2O (200 mL) , a solução resultante foi subsequentemente extraida com AcOEt (3 x 75 mL) . A camada orgânica foi seca sobre MgSCb e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (SÍO2, efetuando a eluição com DCM) para se obter o composto intermediário 12, na forma de um sólido branco (6,75 g) . De um modo semelhante foi feito o composto intermediário 12' em que a unidade fenilo na posição para é substituida por um flúor, em vez de uma unidade trifluorometoxi. A13. Composto intermediário 13
Composto intermediário 13 A uma mistura de 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (500 mg, 2,27 mmol), N-(2-hidroxietil) morfolina (330,8 mg, 2,72 mmol) e PPh3 ligado a polímero (carga 2,15 mmol/g) (2,11 g, 4,54 mmol) em DCM seco (30 mL) a 0 °C foi adicionado di-terc-butilazodicarboxilato (784,0 mg, 3,40 mmol). A mistura de reação foi agitada à 63 temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida, a resina foi separada por filtração, lavada com DCM e o filtrado concentrado sob vácuo. 0 residuo (756,45 mg) foi utilizado na etapa de reação seguinte sem purificação adicional. A14. Composto intermediário 14
0 composto intermediário 3 (200 mg, 0,74 mmol), 1-terc- butoxicarbonilpiperazina (151 mg, 0,81 mmol), K3PO4 (236 mg, 1,1 mmol) e catalisador [577 971-19-8] CAS (10 mg) foram misturados em 1,4-dioxano (3 mL) à temperatura ambiente. A mistura correspondente foi aquecida a 85 °C num tubo vedado durante 16 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada através de uma almofada de celite e lavada com DCM. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o residuo assim obtido foi purificado por cromatografia flash para dar o composto intermediário 14 (200 mg, 72%). AI6. Composto intermediário 16 64 64
Ψΐ
Vo
Composto intermediário 16
Uma mistura de 5-(4-bromofenil)-1,3-oxazole (220 mg, 0,98 mmol), bis(pinacolato)-diboro (372 mg, 1,47 mmol), dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio (II), DCM (24 mg, 0,0294 mmol), KOAc (288 mg, 2,93 mmol) em DMSO (7 mL) foi aquecida a 110 °C, durante 16 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluida com AcOEt (30 mL) e lavada com água (3 x 15 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4, evaporadas sob vácuo e o resíduo assim obtido (200 mg) foi utilizado na etapa de reação seguinte sem purificação adicional. A17. Composto intermediário 17
Composto intermediário 17 65
Uma solução comercialmente disponível de 4-metoxi-2-oxo-1,2-di-hidro-piridina-3-carbonitrilo (4,0 g, 0,0266 mol) , beta-bromofenetole (5,62 g, 0,0279 mol) e K2C03 (11,0 g, 0,0799 mol) em CH3CN (150 mL) foi aquecida a refluxo durante 16 horas. A mistura de reação foi então removida por filtração e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi recristalizado a partir de éter etílico para se obter o composto intermediário 17 (7 g, 97%). A18. Composto intermediário 18
Composto intermediário 18 A uma solução do composto intermediário 17 (7,0 g, 0,0259 mol) em MeOH (100 mL) foi adicionado NaOH aquoso (0,1 N, 200 mL) . A mistura de reação foi aquecida até 100 °C, durante 3 horas. A reação foi então arrefecida até à temperatura ambiente e o MeOH foi evaporado sob vácuo. A fase aquosa básica resultante foi acidificada pela adição de HC1 2 N, ajustando o pH para cerca de 3, ponto em que precipitou um sólido branco. O sólido foi recolhido usando um funil sinterizado, lavado com éter etílico e seco sob vácuo para produzir o composto intermediário 18 na forma de um sólido branco (5,78 g, 87%). AI9. Composto intermediário 19
Composto intermediário 19 66 0 composto intermediário 18 (7,10 g, 0,027 mol) e P(=0)Br3 (15,886 g, 0,055 mol) foram misturados em DMF (150 mL) e a mistura resultante foi então aquecida a 110 °C, durante 3 horas. A reação foi então arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com H20 (100 mL) , a solução resultante foi subsequentemente extraída com AcOEt (3 x 150 mL) . A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (Si02, efetuando a eluição com DCM) para dar o composto intermediário 19 (7,67 g, 89%). A20. Composto intermediário 20
O
Composto intermediário 20
Num balão de fundo redondo contendo 3-(trifluorometil)benzaldeído ([454-89-7] CAS) (0,872 mL, 0,0065 mol) e 4-piperidinometanol (0,5 g, 0,0043 mol) em DCE (20-30 mL) e alguns gotas de AcOH, foi adicionado
NaBH(OAc)3 (2,2 g, 0,0107 mol). A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente, após o que foi lavada com uma solução saturada de NaHC03 e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash para dar o composto intermediário 20 (0,610 g, 56%). A23. Composto intermediário 23 67Ο
Η
Ο Composto intermediário 23 Ο
Num balão de fundo redondo contendo metil-4-formilbenzoato (5,6 g, 0,034 mol) e morfolina (2 g, 0,023 mol) em DCE (20 mL) , foram adicionadas algumas gotas de AcOH e peneiras moleculares (4A). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 40 min e NaBH(OAc)3 (5 g, 0,023 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente, após o que outro equivalente de NaBH(OAc)3 (5 g, 0,023 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas e foi em seguida lavada com HC1 (1 N) e extraída com DCM. A camada orgânica foi finalmente lavada com uma solução saturada de NaHC03. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4 e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (misturas de DCM/MeOH(NH3) ) para produzir o composto intermediário 23 (3 g, 60%) A24. Composto intermediário 24
O
Composto intermediário 24 A reação foi realizada sob atmosfera de N2. A uma solução do composto intermediário 23 (2 g, 0,0085 mol) em THF (12 mL) , hidreto de alumínio e lítio (1 M em THF) (17 mL, 68 0,017 mol) foi adicionado lentamente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida, uma solução saturada de NaHCCb foi cuidadosamente adicionada e a mistura foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4 e concentrados sob vácuo para dar o composto intermediário 24 (1,75 g, 100%) o qual foi utilizado na etapa de reação seguinte sem purificação adicional. A28. Composto intermediário 28
Composto intermediário 28
Uma mistura de composto intermediário 3 (250 mg, 0,93 mmol), tributil(vinil)estanho (0,325 mL, 1,11 mmol) e Pd(PPh3)4 (22 mg, 0,0186 mmol) em tolueno desgaseifiçado (10 mL) foi submetida a micro-ondas a 130 °C, durante 25 min. A mistura foi então arrefecida até à temperatura ambiente e os solventes foram evaporados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (misturas de S1O2, DCM/MeOH(NH3) ) para dar o composto intermediário 28 (100 mg, 50%) na forma de um sólido amarelo pálido. A29. Composto intermediário 29 69
Composto intermediário 29 A uma solução de 4-piridilcarbinol (15 g, 137,4 mmol) em DCM (200 mL) foi adicionado cloreto de tionilo (43,6 mL) e a mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e o solvente foi evaporado sob vácuo. O residuo foi diluido com DCM e lavado com uma solução saturada de NaHCCg. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e concentradas sob vácuo para se obter o composto intermediário 29 (17,18 g, 99%). A30. Composto intermediário 30
A uma mistura de NaH (60% em óleo mineral) (0,718 g, 17,96 mmol) em THF (20 mL) , uma solução de 5-bromoindole (2,34 g, 11,8 mmol) em THF (17 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Em seguida, o composto intermediário 29 (1,81 g, 14,2 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 80 °C de um dia para o outro. A mistura de reação arrefecida 70 foi lavada com H2O e extraída com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e evaporadas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (SÍO2, misturas de DCM/MeOH) para dar o composto intermediário 30 (2,73 g, 80%). A31. Composto intermediário 31
A uma solução do composto intermediário 30 (2,73 g, 9,5 mmol) em DMSO (27 mL) foram adicionados bis (pinacolato) diboro (2,414 g, 9,5 mmol) e KOAc (2,8 g, 28,5 mmol). A solução foi então desgaseifiçada com uma corrente de azoto e, em seguida, à mistura de reação foi adicionado dicloreto de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio (II), DCM (0,23 g, 0,28 mmol). A mistura de reação foi então aquecida a 110 °C de um dia para o outro sob uma atmosfera de azoto. A reação foi então arrefecida até à temperatura ambiente e quantidades adicionais de bis(pinacolato)diboro (1,63 g, 6,4 mmol), KOAc (1,89 g, 19,2 mmol) e dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio (II), DCM (0,155 g, 0,19 mmol) foram adicionadas e a mistura foi aquecida a 130 °C de um dia para o outro. A mistura de reação arrefecida foi diluída com AcOEt, filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi lavado com água. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e 71 concentradas sob vácuo para dar o composto intermediário 31 (4,5 g, quant.) utilizado na etapa de reação seguinte sem purificação adicional. A32. Composto intermediário 32
Composto intermediário 32 A uma mistura de éster pinacol do ácido (N-terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina-4-borónico [286961-14-6] CAS) (1,5 g, 4,8 mmol) numa mistura de 1,4-dioxano (8 mL) e DMF (2 mL) foram adicionados 4-cloro-2-picolina (0,308 g, 2,4 mmol), dicloreto de 1,1'-bis (difenilfosfino)ferrocenopaládio (II), DCM ( 0,293 g, 0,36 mmol) e carbonato de potássio (0,993 g, 7,2 mmol). A mistura foi então desgaseifiçada com uma corrente de azoto e, em seguida, submetida a micro-ondas a 160 °C, durante 90 min. A mistura de reação arrefecida foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (SÍO2, misturas de DCM/MeOH(NH3) ) para dar o composto intermediário 32 (0,5 g, 38%) . A33. Composto intermediário 33 72
Composto intermediário 33
Uma solução do composto intermediário 32 (0,5 g, 1,82 mmol) numa solução a 20% de TFA em DCM (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, depois do que o solvente foi evaporado. O resíduo (0,5 g) foi utilizado na etapa de reação seguinte sem purificação adicional. A35. Composto intermediário 35
Composto intermediário 35
Composto intermediário 2’ A uma solução do composto intermediário 2' (1,5 g, 7,8 mmol) em acetonitrilo (13 mL), foram adicionados ácido (4-bromometilfenil)borónico, pinacol éster (3,0 g, 9,76 mmol) ([138500-85-3] CAS) e carbonato de césio (5,92 g, 15,6 mmol). A mistura de reação foi agitada a 160 °C durante 30 min. Em seguida, os solventes foram evaporados sob vácuo e 73 o resíduo foi purificado por cromatografia flash (SÍO2, misturas de DCM/MeOH) para produzir o composto intermediário 35 (2,93 g, 92%). A36. Composto intermediário 36
Composto intermediário 36
Uma mistura do composto intermediário 3 (0,366 g, 1,361 mmol),
OH S
H (composto descrito no documento US 2005187277 Al) (0,436 g, 1,63 mmol, Pd(PPh3)4 (0,157 g, 0,136 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) e uma solução saturada de Na2C03 (2 mL) foi submetida a micro-ondas a 150 °C, durante 10 min. A mistura de reação resultante foi então filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi evaporado em vácuo. O resíduo foi posteriormente purificado por cromatografia flash (Si02, misturas de DCM/MeOH(NH3) ) para dar o composto intermediário 36 (0,55 g, 98%). A39. Composto intermediário 39 74 η2ν
η tf* ο
Composto intermediário 39 A uma solução de ácido 4-aminometilfenilborónico, éster pinacol (CAS 138500-88-6) (1,2 g, 5,14 iranol) e Et3N (1,42 mL, 10,28 mmol) em DCM (50 mL) foi agitada à temperatura ambiente, di-terc-butilo (1,68 g, 7,72 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi evaporado em vácuo para se obter um residuo que foi tratado com éter dietilico para dar o composto intermediário 39 (1,7 g) na forma de um sólido, 99%) utilizado na etapa de reação seguinte sem purificação adicional. A40. Composto intermediário 40
A uma solução do composto intermediário 39 (1,7 g, 5,14 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) e uma solução saturada de NaC03 (3 mL) foi adicionado o composto intermediário 3 (1,15 g, 75 4,28 mmol). A solução resultante foi desgaseifiçada com uma corrente de azoto e a esta foi adicionado Pd(PPh3)4 (485,0 mg, 0,42 mmol). A mistura de reação foi, em seguida, submetida a micro-ondas num tubo vedado a 150 °C, durante 10 min. A mistura de reação resultante foi então filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo. A mistura de reação em bruto foi então purificada por cromatografia flash (SÍO2, DCM/MeOH(NH3) 9:1) para dar o composto intermediário 40 (1,3 g, 77%) . A41. Composto intermediário 41
Composto intermediário 41 A uma solução do composto intermediário 40 (0,125 g, 0,316 mmol) em DMF (seco, 5 mL) a 0 °C, foi adicionado NaH (60% de óleo mineral; 0,019 mg, 0,474 mmol). A suspensão resultante foi agitada a 0 °C (sob atmosfera de azoto) durante 30 min. Em seguida, 3-fluorobenzilo (0,059 mL, 0,474 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Em seguida, foi adicionada água e a mistura aquosa resultante foi extraida com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de NaCl. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04. A mistura de reação em bruto foi então purificada por cromatografia flash (SÍO2, 76 DCM/MeOH(NH3) 9:1) para dar o composto intermediário 41 (0,082 g, 51%) na forma de um óleo amarelo. A42. Composto intermediário 42
F FComposto intermediário 42 A uma mistura de 4-bromo-2-fluoroanilina (0,6 g, 3,15 mmol), tetra-hidro-4H-piran-4-ona (0,68 g, 6,31 mmol) e NaBH(OAc)3 (0,96 g, 4,72 mmol) em DCE (20 mL) , foram adicionadas peneiras moleculares (4A) (1 g) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Em seguida, foram adicionadas quantidades adicionais de tetra-hidro-4H-piran-4-ona (0,34 g, 3,15 mmol) e NaBH(OAc)3 (0,66 g, 3,15 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 48 h. Em seguida, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite e lavada com DCM. O filtrado foi concentrado sob vácuo para dar o composto intermediário 42 (0,86 g, quant.) utilizado na etapa seguinte da reação sem purificação adicional. A43. Composto intermediário 43 α
F
Br
F Composto intermediário 43 77 A uma solução do composto intermediário 42 (0,86 g, 3,15 mmol) em DMSO (3 mL) foi adicionado bis (pinacolato) diboro (0,80 g, 3,15 mmol) e KOAc (0,93 g, 9,45 mmol), a solução foi depois desgaseifiçada utilizando uma corrente de azoto e, em seguida, à mistura de reação foi adicionado dicloreto de 1,1'-bis (difenilfosfino)ferrocenopaládio (II), DCM (0,07 g, 0,09 mmol). A mistura de reação foi então aquecida a 120 °C sob uma atmosfera de azoto durante 16 horas. A reação foi então arrefecida até à temperatura ambiente e diluida com água (50 mL) e a solução resultante foi extraida com AcOEt, a fracção orgânica foi então seca sobre Na2S04 e concentrada sob vácuo para produzir o composto intermediário 43 (1,01 g, 100%) usado na etapa seguinte da reação sem purificação adicional. A44. Composto intermediário 44
Composto intermediário 44 A uma solução de NaH (60% em óleo mineral) (0,13 g, 3,25 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado 4-bromofenol comercialmente disponível (0,50 g, 2,89 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. Em seguida, foi adicionado 4-cloro-2-picolina (0,30 g, 2,40 mmol) e a mistura de reação resultante foi, em seguida, submetida a micro-ondas a 150 °C, durante 10 min. Após arrefecimento, a mistura foi diluída com água e extraida 78 com Et20. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4 e concentradas sob vácuo. 0 resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia flash (DCM) para se obter o composto intermediário 44 (0,52 g, 81%). A45. Composto intermediário 45
A uma solução do composto intermediário 44 (0,50 g, 1,89 mmol) em DMSO (5 mL) foram adicionados bis(pinacolato)diboro (0,72 g, 2,84 mmol) e KOAc (0,56 g, 5,68 mmol), a solução foi depois desgaseifiçada utilizando um corrente de azoto e, em seguida, à mistura de reação foi adicionado dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino) ferrocenopaládio (II), DCM (0,05 g, 0,06 mmol). A mistura de reação foi então aquecida a 110 °C sob uma atmosfera de azoto durante 16 horas. A reação foi então arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com água e a solução resultante foi extraída com AcOEt, a fracção orgânica foi então seca sobre Na2S04 e concentrada sob vácuo para produzir o composto intermediário 45 (0,58 g, 100%) utilizado na etapa seguinte da reação sem purificação adicional. B. Preparação dos compostos finais BI. Composto final 1-110 (Composto de referência) 79 79
Composto final 1-110 A uma solução de ácido 3,4-dimetoxifenilborónico (740,0 mg, 4,08 mmol) em 1,4-dioxano (14 mL) e uma solução saturada de NaHC03 (14 mL) foi adicionado o composto intermediário 3 (1,00 g, 3,70 mmol). A solução resultante foi desgaseif içada com uma corrente de azoto e a esta foi adicionado Pd(PPh3)4 (641,0 mg, 0,55 mmol). A mistura de reação foi, em seguida, submetida a micro-ondas num tubo vedado a 150 °C, durante 10 min. A mistura de reação resultante foi então filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado em vácuo. A mistura de reação em bruto foi então purificada por cromatografia flash (efetuando a eluição com um gradiente de solventes 0-2% de MeOH em DCM) para se obter o composto desejado. O composto foi então recristalizado a partir de éter dietilico para produzir o composto final 1-110 (940,0 mg, 2,88 mmo1, 78%). B2. Composto final 1-179 (Composto de referência)
Composto final 1-179
O 80 O composto intermediário 4 (150 mg, 0,44 mmol) , e o ácido 4-(acetamidometil)fenilborónico (129 mg, 0,67 mmol) foram misturados em 1,4-dioxano (5 mL) e Et3N (0,12 mL, 0,89 mmol) à temperatura ambiente e N2 foi borbulhado através da mistura durante 5 min. Pd(PPh3)4 (77 mg, 0,067 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida a 90 °C durante 2 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com AcOEt e salmoura. A fase aquosa foi extraída com AcOEt (3 x 20 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, evaporadas sob vácuo e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna (Si02, DCM/AcOEt) para se obter 16 mg do composto final 1-179 na forma de um sólido branco. B3. Composto final 1-114 (Composto de referência)
O composto intermediário 4 (150 mg, 0,44 mmol), ácido 3- fluoro-4-metoxifenilborónico (110 mg, 0,67 mmol) foram misturados em 1,4-dioxano (5 mL) e Et3N (0,12 mL, 0,89 mmol) à temperatura ambiente e N2 foi borbulhado através da mistura durante 5 min. Pd(PPh3)4 (77 mg, 0,067 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida a 90 °C durante 2 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com AcOEt e salmoura. A fase aquosa foi extraída com AcOEt (3 x 20 mL) . As camadas 81 orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, evaporadas sob vácuo e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna (S1O2, DCM/AcOEt) para se obter 43 mg do composto final 1-114 na forma de um sólido amarelo. B4. Composto final 1-095 (Composto de referência)
0 composto intermediário 4 (150 mg, 0,44 mmol) e ácido 4- (3-hidroxipropil)-fenilborónico (120 mg, 0,67 mmol) foram misturados em 1,4-dioxano (5 mL) e Et3N (0,12 mL, 0,89 mmol) à temperatura ambiente e N2 foi borbulhado através da mistura durante 5 min. Pd(PPh3)4 (77 mg, 0,067 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida a 90 °C durante 2 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com AcOEt e salmoura. A fase aquosa foi extraída com AcOEt (3 x 20 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, evaporadas sob vácuo e resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna (S1O2, DCM/AcOEt) para se obter 40 mg do composto final 1-095 na forma de um sólido branco. B5. Composto final 1-103 (Composto de referência) 82
0 composto intermediário 4 (150 mg, 0,44 mmol) , ácido 4- (metoximetil)fenilborónico (110 mg, 0,67 mmol) foram misturados em 1,4-dioxano (5 mL) e Et3N (0,12 mL, 0,89 mmol) à temperatura ambiente e N2 foi borbulhado através da mistura durante 5 min. Pd(PPh3)4 (77 mg, 0,067 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida a 90 °C durante 2 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com AcOEt e salmoura. A fase aquosa foi extraída com AcOEt (3 x 20 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, evaporadas sob vácuo e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna (Si02, DCM/AcOEt) para se obter 52 mg do composto final 1-103 na forma de um sólido branco. B6. Composto final 1-178 (Composto de referência)
Composto final 1-178 A uma solução do composto intermediário 7 (220,0 mg, 0,58 mmol), em 1,4-dioxano (6 mL) e uma solução saturada de 83
Na2C03 (6 mL) foi adicionado o composto intermediário 3 (173 mg, 0,65 mmol). A solução resultante foi desgaseifiçada com uma corrente de azoto e a esta solução foi adicionado Pd(PPh3)4 (101,0 mg, 0,088 mmol). A reação foi, em seguida, submetida a micro-ondas a 150 °C, durante 10 min. A mistura de reação resultante foi então filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo. A mistura de reação em bruto foi então purificada por HPLC preparativa para produzir o composto final puro 1-178 (51 mg, 0,15 mmol, 26%). B7. Composto final 1-097 (Composto de referência)
A uma solução de ácido 4-hidroxifenilborónico (336 mg, 2,44 mmol), em 1,4-dioxano (20 mL) e uma solução saturada de NEt3 (0,615 mL, 4,43 mmol) foi adicionado o composto final 5-052 (750 mg, 1,79 mmol). A solução resultante foi desgaseifiçada com uma corrente de azoto e a esta solução foi adicionado Pd(PPh3)4 (384 mg, 0,33 mmol). A reação foi aquecida a 90 °C durante 2 horas num tubo vedado. A mistura de reação resultante foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluida com água e salmoura e extraida com AcOEt. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04 e concentrada sob vácuo. A mistura de reação em bruto foi então purificada por cromatografia flash (Si02, efetuando a 84 eluição com misturas de heptano/AcOEt) para se obter o composto final 1-097 (230 mg, 45%) . B8. Composto final 1-274 (Composto de referência)
Composto final 1-274 A uma solução de fenol (0,042 mL, 0,48 mmol) em THF seco (3 mL) à temperatura ambiente, foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 13,83 mg, 0,96 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min. O composto final 5-052 (100 mg, 0,24 mmol) foi adicionado. A mistura foi submetida a micro-ondas num tubo vedado durante 10 min a 80 °C. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, os solventes foram evaporados sob vácuo e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna (S1O2, misturas de DCM/MeOH (NH3) ) para se obter 55 mg do composto final 1-274 na forma de um sólido branco. B9. Composto final 1-298 (Composto de referência)
Composto final 1 -298
H O composto intermediário 3 (100 mg, 0,371 mmol), anilina (0,067 mL, 0,743 mmol) K3PO4 (158 mg, 0,745 mmol) e o 85 catalisador [577971-19-8] CAS (10 mg) foram misturados em 1,4-dioxano (15 mL) à temperatura ambiente. A mistura correspondente foi agitada a 80 °C (temperatura do banho de óleo) num tubo vedado durante 12 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e AcOEt (30 mL) e NaHC03 (10 mL, solução aquosa saturada) foram adicionados à mistura de reação. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca sobre Na2S04. Os solventes foram evaporados em vácuo e o residuo assim obtido foi purificado por cromatografia flash para produzir o composto final, 1-298 (50 mg) . B10. Composto final 1-267 (Composto de referência)
Reação sob atmosfera de azoto. O composto intermediário 3 (150 mg, 0,557 mmol), fenilacetileno (0,064 mL, 0,580 mmol) , PdCl2(PPh3)2 (19,6 mg, 0,028 mmol) PPh3 (3,7 mg, 0,014 mmol) e NEt3 (0,078 mL, 2,23 mmol) foram misturados em THF (6 mL) à temperatura ambiente e N2 foi borbulhado através da mistura durante 5 min. Cul (1,3 mg, 0,007 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida a 90 °C (temperatura do banho de óleo) num tubo vedado durante 10 horas. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e Na3S204 aquoso (solução saturada) , foi adicionado. DCM (30 mL) foi adicionado e as camadas 86 foram separadas. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa de NaHCCg (solução saturada), seca sobre Na2S04 e concentrada sob vácuo. 0 resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia flash (S1O2, misturas de DCM/MeOH(NH3) ) para produzir o composto final, 1-267 (57 mg) .
Bll. Composto final 1-260 (Composto de referência)
Pd/C a 10% (10 mg) foi adicionado a uma solução do composto final 1-267 (45 mg, 0,155 mmol) e 1,4-ciclo- hexadieno (0,22 mL, 2,32 mmol) em MeOH (5 mL) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada num tubo vedado durante 12 horas. O catalisador foi removido por filtração e os solventes foram evaporados sob vácuo. O resíduo assim obtido foi retomado em MeOH (15 mL) e Pd/C a 10% (10 mg) foi adicionado. A mistura resultante foi hidrogenada com hidrogénio (20 psi) durante 3 horas. O catalisador foi removido por filtração e o solvente foi evaporado. 0 resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia flash (Si02, misturas de DCM/MeOH(NH3) ) e, em seguida, por cromatograf ia HPLC de fase reversa para se obter o composto final de 1-260 na forma de um sólido branco (1,63 mg). B12. Composto final 1-182 (Composto de referência) 87 Η ΥΌι- Ο
Composto final 1-182 A uma solução do composto intermediário 8 (80 mg, 0, 62 mmol), em 1,4-dioxano (1 mL) e uma solução saturada de
Na2C03 (1 mL) foi adicionado o composto intermediário 3 (64,34 mg, 0,239 mmol). A solução resultante foi desgaseifiçada com uma corrente de azoto e a esta solução foi adicionado Pd(PPh3)4 (41,4 mg, 0,035 mmol). A mistura de reação foi, em seguida, submetida a micro-ondas a 140 °C, durante 5 min. A mistura de reação resultante foi em seguida filtrada através de uma almofada de celite e AcOEt (10 mL) foi adicionado. H20 (10 mL) foi adicionado e as camadas foram separadas. As camadas orgânicas foram secas (Mg2S04) e concentradas sob vácuo. O resíduo resultante foi então purificado por cromatografia em coluna (Si02, misturas de DCM/MeOH(NH3) ) para produzir o composto final puro 1-182 (28 mg) na forma de um sólido amarelo brilhante. B13. Composto final 1-258 (Composto de referência) 88
s
Composto final 1-258 A uma solução do composto intermediário 9 (121 mg, 0,371 mmol), em 1,4-dioxano (3 mL) e uma solução saturada de NaHCCg (3 mL) foi adicionado o composto intermediário 3 (100 g, 3,71 mmol). A solução resultante foi desgaseifiçada com uma corrente de azoto e a esta solução foi adicionado Pd(PPh3)4 (64,0 mg, 0,056 mmol). A mistura de reação foi, em seguida, submetida a micro-ondas a 150 °C, durante 10 min. A mistura de reação resultante foi então filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo. A mistura de reação em bruto foi então purificada por purificação por HPLC para produzir o composto final, 1-258 (13,0 mg, 0,034 mmol, 10%). B14. Composto final 1-239 (Composto de referência)
Composto final 1-239
O 89 0 composto intermediário 4 (150 mg, 0,44 mmol) e o ácido 4-(metil-3-propanoato)fenilborónico (140 mg, 0,67 mmol) foram misturados em 1,4-dioxano (5 mL) e Et3N (0,12 mL, 0,89 mmol) à temperatura ambiente, e N2 foi borbulhado através da mistura durante 5 min. Pd(PPh3)4 (77 mg, 0,06 mmol) foi adicionado à mistura e a mistura resultante foi aquecida a 90 °C durante 2 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluida com AcOEt e salmoura. A fase aquosa foi extraida com AcOEt (3 x 20 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, evaporadas sob vácuo e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna (Si02, DCM/AcOEt) para se obter 63 mg do composto final 1-239 na forma de um sólido amarelo. B15. Composto final 1-240 (Composto de referência)
A uma solução do composto final 1-239 (20 mg, 0,057 mmol) em THF/H2O 1:1 (4 mL) a 0 °C, adicionou-se hidróxido de lítio (24 mg, 0,57 mmol) . A mistura de reação foi agitada durante 30 min e a solução foi concentrada. O pH foi ajustado para pH = 2 com uma solução 1 N de HC1 e o precipitado assim formado foi separado por filtração e seco, para produzir 10 mg do composto final 1-240 na forma de um sólido branco. 90 Β16. Composto final 2-043
CF 3
Composto final 2-043 O composto intermediário 12 (300 mg, 0, 804 mmol), 1 — (2 — feniletil)piperazina (0,176 mL, 0,964 mmol) K3PO4 (341 mg, 1,60 mmol) e o catalisador [577971-19-8] CAS (10 mg) foram misturados em 1,4-dioxano (6 mL) à temperatura ambiente. A mistura correspondente foi aquecida a 110 °C num tubo vedado durante 16 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada através de uma almofada de celite e lavada com AcOEt. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o residuo assim obtido foi purificado por cromatografia flash para produzir o composto final 2-043 na forma de um sólido amarelo pálido (349 mg, 90%). B17. Composto final 1-037 (Composto de referência)
CFj Composto final 1-037 O composto intermediário 12 (350 mg, 0, 938 mmol) e o composto intermediário 13 (375 mg, 1,12 mmol) foram misturados em 1,4-dioxano (3 mL) e uma solução saturada de Na2CC>3 (3 mL) . A solução resultante foi desgaseifiçada com 91 uma corrente de azoto e a esta solução foi adicionado Pd(PPh3)4 (108,3 mg, 0,093 mmol). A mistura de reação foi, em seguida, submetida a micro-ondas num tubo vedado a 150 °C, durante 10 min. A mistura de reação resultante foi então filtrada através de uma almofada de celite e lavada com AcOEt. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o residuo assim obtido foi purificado por cromatografia flash, para se obter o composto final 1-037 (305,6 mg, 65%) . B18. Composto final 2-022
Uma mistura do composto final 2-056 (150 mg, 0,55 mmol), 3-cloro-4-(trifluorometoxi)benzilo (0,16 mL, 0,55 mmol) e K2CO3 (150 mg, 1,1 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi então filtrada através de uma almofada de celite e lavada com AcOEt. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o residuo assim obtido foi purificado por cromatografia flash para dar o composto desejado. O composto foi então recristalizado a partir de éter dietilico para produzir o composto final 2-022 (170 mg, 64%). B19. Composto final 1-250 (Composto de referência) 92 C í
N
Composto final 1-250 O composto intermediário 3 (198 mg, 0,74 mmol) e o composto intermediário 16 (200 mg, 0,74 mmol) foram misturados em 1,4-dioxano (5 mL) e uma solução saturada de Na2C03 (5 mL). A solução resultante foi desgaseifiçada com uma corrente de azoto e a esta solução foi adicionado Pd(PPh3)4 (128 mg, 0,115 mmol). A mistura de reação foi, em seguida, submetida a micro-ondas num tubo vedado a 150 °C, durante 10 min. A mistura de reação resultante foi então filtrada através de uma almofada de celite e lavada com AcOEt. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia flash, para se obter o composto final 1-250 (63,9 mg, 26% rendimento com base em duas etapas de reação subsequentes). B20. Composto final 1-223 (Composto de referência)
O
Composto final 1-223 O composto intermediário 3 (727 mg, 2,70 mmol) e o ácido 4-(morfolino) fenilborónico comercialmente disponível (560 93 mg, 2,70 mmol) foram misturados em 1,4-dioxano (10 mL) e uma solução saturada de Na2C03 (10 mL) . A solução resultante foi desgaseifiçada com uma corrente de azoto e a esta solução foi adicionado Pd(PPh3) 4 (468 mg, 0,405
mmol) . A mistura de reação foi, em seguida, submetida a micro-ondas num tubo vedado a 150 °C, durante 10 min. A mistura de reação resultante foi então filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi lavado com água (10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e evaporadas sob vácuo. A mistura de reação em bruto foi subsequentemente purificada por cromatografia flash, para se obter o composto desejado. O composto foi então recristalizado a partir de éter etílico para se obter o composto final 1-223 (620 mg, 65%). B21. Composto final 1-049 (Composto de referência)
Composto final 1-049 C! · O composto intermediário 19 (250 mg, 0,783 mmol) e o ácido 3-cloro-4-isopropoxi-fenilborónico (159 mg, 0,86 mmol) foram misturados em 1,4-dioxano (2,5 mL) e uma solução saturada de NaHCCg (2,5 mL) . A solução resultante foi desgaseifiçada com uma corrente de azoto e a esta solução foi adicionado Pd(PPh3)4 (130 mg, 0,11 mmol). A mistura de reação foi, em seguida, submetida a micro-ondas num tubo vedado a 150 °C, durante 10 min. A mistura de reação resultante foi então filtrada através de uma almofada de 94 celite e o filtrado foi evaporado sob vácuo. A mistura de reação em bruto foi subsequentemente purificada por cromatografia flash, para se obter o composto desejado. 0 composto foi então recristalizado a partir de éter dietilico para produzir o composto final 1-049 na forma de um sólido branco (65 mg, 21%). B22. Composto final 4-020
O composto intermediário 3 (100 mg, 0,37 mmol) , 4 — (3 — trifluorometilbenziloxi)-piperidina (115,11 mg, 0,444 mmol), K3PO4 (150 mg, 0,70 mmol) e o catalisador [577971-19-8] CAS (10 mg) foram misturados em 1,4-dioxano (5 mL) à temperatura ambiente. A mistura correspondente foi aquecida a 85 °C num tubo vedado durante 16 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia flash para produzir o composto final de 4-020 na forma de um sólido branco gomoso (90 mg, 55%). B23. Composto final 4-044 95
θ' \V^/N
Composto final 4-044 O composto intermediário 3 (150 mg, 0,406 mmol), 4,4-(fenilpiperidin-4-il)-morfolina (113,3 mg, 0,46 mmol), K3P04 (200 mg, 0,94 mmol) e o catalisador [577971-19-8] CAS (10 mg) foram misturados em 1,4-dioxano (4 mL) à temperatura ambiente. A mistura correspondente foi aquecida a 85 °C num tubo vedado durante 36 horas. A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo assim obtido foi purificado por HPLC preparativa para produzir o composto final 4-044 na forma de um sólido amarelo pálido (123 mg, 51%). B24. Composto final 2-028
Composto final 2-028 O composto intermediário 3 (226 mg, 0,84 mmol),cloridrato de 1-(2-pirimidil)piperazina 228 mg, 0,96 mmol), K3P04 (612 mg, 2,88 mmol) e o catalisador [577971-19-8] CAS (10 mg) 96 foram misturados em 1,4-dioxano (5 mL) à temperatura ambiente. A mistura correspondente foi aquecida a 85 °C num tubo vedado durante 36 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de celite. 0 filtrado foi concentrado sob vácuo e o residuo assim obtido foi purificado por cromatografia flash para produzir o composto final 2-028 na forma de um sólido cremoso pálido (258 mg, 87%). B25. Composto final 3-009
Composto final 3-009
Uma mistura do composto intermediário 20 (0,223 g, 0,00081 mol, 1,1 eq.) e NaH (dispersão a 60% em óleo mineral, 0,035 g, 0,00088 mol, 1,2 eq.) em DME (1,5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. Em seguida, o composto intermediário 3 (0,20 g, 0,00074 mol, 1 eq.) foi adicionado lentamente. A mistura de reação resultante foi submetida a micro-ondas a 130 °C, durante 20 min. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e os solventes foram evaporados sob vácuo. O residuo foi suspenso em DCM, separado por filtração e o filtrado foi concentrado em vácuo. A mistura de reação em bruto foi então purificada por cromatografia flash para produzir o composto final 3-009 (146 mg, 47%). B26. Composto final 3-008 97
Composto final 3-008 A uma solução do composto final 3-016 (346 mg, 1,19 mmol) e 3-(trifluorometil)benzaldeído ([454-89-7] CAS) (262 mg, 1,5 mmol) em DCE (40 mL), NaBH(OAc)3 (760 mg, 3,6 mmol) foi adicionado em porções. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Em seguida, a mistura foi neutralizada com uma solução aquosa de NH4C1. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash para produzir o composto final 3-008 (370 mg) na forma de um sólido castanho pálido. B27. Composto final 1-271 (Composto de referência)
Composto final 1-271 A uma mistura do composto intermediário 11 (200 mg, 0,64 mmol), o composto intermediário 24 (267 mg, 1,28 mmol) e PPI13 (309 mg, 1,15 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado bicarbonato de di-terc-butilazodicarboxilato (279 mg, 1,21 98 mmol) . A mistura de reação foi submetida a micro-ondas a 120 °C, durante 20 min. A mistura de reação foi então arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluindo com um gradiente de solventes 10-20% de DCM/MeOH(NH3) para dar o composto final 1-271 (219,7 mg, 70%) . B28. Composto final 3-014
A uma solução do composto final 3-018 (191 mg, 0,7 0 mmol) e 3-(trifluorometil)benzaldeído ([454-89-7] CAS) (174 mg, 1 mmol) em DCE (16 mL) , NaBH(OAc) 3 (443 mg, 2,1 mmol) foi adicionado em porções. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, após o que foi neutralizada com uma solução saturada de NH4C1. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4 e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash para produzir o composto final 3-014 na forma de um sólido branco (270 mg, 89%). B29. Composto final 2-036 99 99
Composto final 2-036 A uma mistura do composto intermediário 2 (0,2 g, 0,971 mmol) , K2CO3 (0,268 g, 1, 942 mmol) e Nal (cat.) em acetonitrilo (12 mL), foi adicionada 1-(2-cloroetil)-4-piridin-2-il-piperazina (0,393 g, 1,748 mmol). A mistura de reação foi submetida duas vezes a micro-ondas a 150 °C, durante 10 min. Em seguida, foi adicionado DCM e a mistura foi separada por filtração. O filtrado foi lavado com uma solução saturada de NaHC03. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e concentradas sob vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash (misturas de DCM/MeOH(NH3) ) para dar o composto final 2-036 (152,5 mg, 40%) na forma de um sólido branco pérola. B30. Composto final 5-007 (Composto de referência)
A uma solução do composto intermediário 28 (35 mg, 0,161 mmol) em DCM (6 mL) foi adicionada uma gota de TFA. Em seguida, N- (metoximetil)-N-(trimetilsililmetil)- benzilamina (46 mg, 0,193 mmol) foi lentamente adicionado e a mistura de reação resultante foi agitada à temperatura 100 ambiente durante 2 horas. Em seguida, os solventes foram evaporados em vácuo e o residuo foi purificado por cromatografia flash (S1O2, misturas de DCM/MeOH(NH3) ) para produzir o composto final 1-131 (6 mg, 10%). B31. Composto final 2-055
Composto final 2-055
Uma mistura do composto intermediário 12' (250 mg, 0,81 mmol), 1-(2-piridil)-piperazina (0,129 mL, 0,85 mmol) e di-isopropiletilamina (0,416 mL, 2,4 mmol) em acetonitrilo (5 mL) foi submetida a micro-ondas a 160 °C, durante 30 min. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e os solventes foram evaporados sob vácuo. O residuo assim obtido foi purificado por cromatografia flash (Si02, misturas de DCM/MeOH) para se obter o composto final 2-055 (192 mg, 61%) na forma de um sólido branco. B32. Composto final 5-020 (Composto de referência) 101 101
Composto final 5-020 O composto intermediário 3 (0,6 g, 2,20 mmol) e o composto intermediário 31 (3,69 g, 3,79 mmol) foram misturados em
1,4-dioxano (7 mL) e uma solução saturada de Na2C03 (6 mL) . A solução resultante foi desgaseifiçada com uma corrente de azoto e a esta solução foi adicionado Pd(PPh3)4 (0,39 g, 0,33 mmol) . A mistura de reação foi, em seguida, submetida a micro-ondas num tubo vedado a 140 °C, durante 5 min. A mistura de reação resultante foi então diluida com AcOEt, filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi lavado com água (10 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e evaporadas sob vácuo. A mistura de reação em bruto foi subsequentemente purificada por cromatografia flash para dar o composto desejado. O composto foi então recristalizado a partir de éter dietilico para produzir o composto final 5-020 (0,39 g, 44%). B33. Composto final 4-047
Composto final 4-047 102
Uma mistura do composto intermediário de 3" (0,3 g, 1,18 mmol), 4-fenilpiperidina (0,286 g, 1,77 mmol) e di-isopropiletilamina (0,615 mL, 3,54 mmol) em acetonitrilo (5 mL) foi submetida a micro-ondas a 150 °C por 20 min. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e os solventes foram evaporados em vácuo. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia flash (SÍO2, misturas de DCM/MeOH(NH3) ) para se obter o composto desejado. O composto foi então recristalizado a partir de éter etílico para se obter o composto final 4-047 (0,29 g, 73%) . B34. Composto final 4-003
Uma mistura do composto final 5-054 (0,37 g, 1,05 mmol) e paládio (10% sobre carbono ativado) (quantidade catalítica) em EtOH (10 mL) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio a 50 psi durante 3 horas. O catalisador foi então separado por filtração e o titulado foi concentrado sob vácuo. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia flash (SÍO2, misturas de DCM/MeOH(NH3) ) para produzir o composto final 4-003 (0,21 g, 57%). B35. Composto final 1-306 (Composto de referência) 103
Composto final 1-306 O composto intermediário 35 (0,25 g, 0,61 mmol) e 2-bromo-6-metilpiridina comercialmente disponível (0,158 g, 0,92 mmol) foram misturados em 1,4-dioxano (2 mL) e uma solução saturada de NaHCCg (2 mL). A solução resultante foi desgaseifiçada com uma corrente de azoto e a esta solução foi adicionado Pd(PPh3)4 (0,10 g, 0,09 mmol) . A mistura de reação foi, em seguida, submetida a micro-ondas num tubo vedado a 150 °C, durante 10 min. A mistura de reação resultante foi então filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi lavado com água (10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4 e evaporadas sob vácuo. A mistura de reação em bruto foi subsequentemente purificada por cromatografia flash para produzir o composto final 1-306 (0,078 g, 34%). B36. Composto final 5-015 (Composto de referência)
Composto final 5-015 104 A uma solução do composto final 5-014 (0,04 g, 0,130 mmol) , preparado pela via de reação Bl, e di-isopropiletilamina (0,068 mL, 0,392 mmol) em DCM (2 mL), foi adicionado cloreto de acetilo (0,014 mL, 0,196 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. Em seguida, os solventes foram evaporados em vácuo e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia flash (SÍO2, misturas de DCM/MeOH(NH3) ) para produzir o composto final 5-015 (0,045 g, 99%) . B37. Composto final 1-198 (Composto de referência)
A uma solução do composto intermediário 41 (0,082 mg, 0,163 mmol) em DCM (10 mL) , TFA (5 mL) foi adicionado. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Em seguida, o solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM, lavado com uma solução saturada de NaHC03 e NaCl. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e concentrada sob vácuo O resíduo foi purificado por cromatografia flash (misturas de DCM/MeOH (NH3) ) para dar o composto final 1-198 (17 mg, 26%) na forma de um sólido branco. B38. Composto final 1-185 (Composto de referência) 105
A uma mistura de composto final 1-308 (0,2 g, 0,533 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) , foram adicionados W-metil-2-metoxietilamina (0,0711 mg, 0,8 mmol), diacetato de paládio (0,0118 mg, 0,053 mmol) e Xantphos (0,0616 mg, 0,8 mmol) . A mistura de reação foi agitada num tubo vedado a 120 °C, durante 16 horas. A mistura de reação resultante foi então filtrada através de uma almofada de celite, lavada com AcOEt. O filtrado foi lavado com uma solução saturada de NaCl. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (DCM/MeOH 9:1) para dar o composto final 1-185 (24 mg, 12%) na forma de um sólido amarelo. B39. Composto final 1-226 (Composto de referência)
A uma solução do composto final 1-224 (0,147 mg, 0,385 mmol) em DCM (20 mL) a 0 °C, BBr3 (0,182 mL, 1,92 mmol) foi 106 adicionado. A solução resultante foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. Em seguida, uma solução aquosa de NH40H foi adicionada. A solução aquosa resultante foi extraída com cloreto de metileno, lavada com uma solução saturada de NaCl. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSCg e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (DCM/MeOH(NH3) 9:1) para dar o composto final 1-226 (28 mg, 20%) na forma de um sólido amarelo. B40. Composto final 5-052 (Composto de referência)
Composto final 5-052 A reação foi realizada sob atmosfera de N2. O composto intermediário 4 (26 mg, 0,077 mmol) foi dissolvido em piridina (1 mL, 12,26 mmol). A solução resultante foi aquecida durante 1 hora a 40 °C. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e os solventes foram evaporados sob vácuo. O resíduo assim obtido foi tratado com 1,4-dioxano para se obter um sólido branco que foi separado por filtração, seco sob vácuo e identificado como o composto final 5-052 (25 mg; sólido branco). B41. Composto final 2-056 107 107
ηνν^
Composto final 2-056
Uma solução do composto intermediário 14 (200 mg, 0,53 mmol) numa mistura de TFA/DCM (20%) (5 mL) foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi tornada básica através da adição de K2CO3 (solução saturada). A camada orgânica foi então seca sobre MgSCU e concentrada sob vácuo. O resíduo foi identificado como o composto final 2-056 (150 mg) e foi utilizado na etapa de reação seguinte sem purificação adicional. B42. Composto final 3-015
Composto final 3-015 A uma mistura de 1-terc-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (447 mg, 2,22 mmol) em DME (8 mL), foi adicionado NaH (60% em óleo mineral) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min. Em seguida, o composto 108 intermediário 3 (500 mg, 1,85 mmol) foi adicionado e a mistura de reação resultante foi submetida a micro-ondas a 130 °C, durante 30 min. A reação foi então arrefecida até à temperatura ambiente e separada por filtração. O filtrado foi concentrado sob vácuo para produzir o composto final 3-015 na forma de um óleo castanho (460 mg). B43. Composto final 3-016
H
Composto final 3-016 A uma solução do composto final 3-015 (460 mg, 1,18 mmol) em MeOH (50 mL) , foi adicionado amberlyst 15 ligado a polimero (carga 4,6 mmol/g) (0,77 g, 3,54 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. Em seguida, a resina foi removida por filtração e o solvente foi descartado. A resina foi suspensa em MeOH/NH3 (50 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A resina foi removida por filtração e o filtrado foi concentrado sob vácuo para dar o composto final 3-016 (350 mg) na forma de um sólido castanho pálido. B44. Composto final 5-053 (Composto de referência) 109Ο, r
ο t
Composto final 5-053
Uma mistura do composto intermediário 3 (1 g, 3,71 mmol) , éster pinacol do ácido (N-terc-butoxi-carbonil)-1,2,3,6-tetra-hidropiridina-4-borónico (1,26 g, 4,08 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,642 g, 0,556 mmol) em 1,4-dioxano (6 mL) e uma solução saturada de NaHC03 (6 mL) foi submetida a micro-ondas a 150 °C, durante 10 min. A mistura de reação resultante foi então filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi evaporado em vácuo. A mistura de reação em bruto foi subsequentemente purificada por cromatografia flash (SiCL, misturas de DCM/MeOH(NH3) ) para produzir o composto final 5-053 (0,57 g, 41%) na forma de um sólido branco. B45. Composto final 3-017
Composto final 3-017 110
Uma mistura do composto final 5-053 (530 mg, 1,42 mmol) e paládio (10% sobre carbono ativado) (quantidade catalítica) em AcOEt (50 mL) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio a 50 psi durante 4 horas. O catalisador foi então separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob vácuo para dar o composto final 3-017 na forma de um óleo incolor (540 mg, quant.) . O composto assim obtido foi utilizado nas etapas seguintes da reação sem purificação adicional. B46. Composto final 3-018
Composto final 3-018 A uma solução do composto final 3-017 (540 mg, 1,44 mmol) em MeOH (50 mL) , foi adicionado amberlyst 15 (carga 4,6 mmol/g) (1 g, 4,6 mmol) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. Em seguida, a resina foi removida por filtração e o solvente foi descartado. A resina foi suspensa em MeOH/NH3 (50 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A resina foi removida por filtração e o filtrado foi concentrado sob vácuo para produzir o composto final 3-018 (198 mg) na forma de um óleo amarelo. B47. Composto final 5-054 (Composto de referência) 111
Uma mistura do composto intermediário 3' (0,34 g, 1,33 mmol), o composto intermediário 33 (0,5 g, 1,73 mmol) e di-isopropiletilamina (0,925 mL, 5,32 mmol) em acetonitrilo (3 mL) foi submetida a micro-ondas a 150 °C, durante 20 min. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e os solventes foram evaporados sob vácuo. O residuo assim obtido foi purificado por cromatografia flash (S1O2, misturas de DCM/MeOH (NH3)) para produzir o composto final, 5-054 (0,37 g, 79%). B48. Composto final 1-307 (Composto de referência)
Composto final 1-307 A uma solução do composto intermediário 36 (0,55 mg, 1,76 mmol) em DCM (20 mL) , foi adicionado TFA (10 mL) . A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida, o solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM, lavado com uma 112 solução saturada de NaHC03 e NaCl. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04 e concentradas sob vácuo para produzir o composto final 1-307 (0,310 g, 74%) utilizado na etapa seguinte da reação sem purificação adicional. B49. Composto final 1-308 (Composto de referência)
Composto final 1-308 A uma suspensão de brometo de cobre (II), (0,2 g, 0,89 mmol) e cloreto de terc-butilnitrito (0,178 mL, 1,48 mmol) em acetonitrilo (29 mL) a 0 °C foi adicionado, gota a gota, o composto final 1-307 (0,31 g, 0,99 mmol) em 5 min a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C, durante 1 hora, depois aquecida até à temperatura ambiente e gradualmente aquecida a 65 °C durante 1 hora. A mistura de reação resultante foi então filtrada através de uma almofada de celite, lavada com acetonitrilo e o filtrado foi evaporado sob vácuo para produzir o composto final 1-308 (0,464 g) utilizado na etapa seguinte da reação sem purificação adicional. B50. Composto final 1-190 (Composto de referência) 113
0 composto intermediário 43 (0,30 g, 1,11 mmol) e o composto intermediário 3 (0,43 g, 1,33 mmol) foram misturados em 1,4-dioxano (3 mL) e uma solução saturada de Na2C03 (3 mL) . A solução resultante foi desgaseifiçada com uma corrente de azoto e a esta solução foi adicionado Pd(PPh3)4 (0,12 g, 0,1 mmol). E m seguida, a mistura de reação foi, submetida a micro-ondas num tubo vedado a 150 °C, durante 10 min. A mistura de reação resultante foi então filtrada através de uma almofada de celite e lavada com AcOEt. O filtrado foi lavado com salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04 e concentradas sob vácuo. O residuo assim obtido foi purificado por HPLC preparativa para produzir o composto final 1-190 (0,04 g, 9%) . B51. Composto final 1-064 (Composto de referência)
O composto intermediário 3 (0,48 g, 1,89 mmol) e o composto intermediário 45 (0,59 g, 1,89 mmol) foram misturados em 1,4-dioxano (4 mL) e uma solução saturada de 114
NaHC03 (4 mL) . A solução resultante foi desgaseifiçada com uma corrente de azoto e a esta solução foi adicionado Pd(PPh3)4 (0,22 g, 0,19 mmol). A mistura de reação foi, em seguida, submetida a micro-ondas num tubo vedado a 150 °C, durante 10 min. A mistura de reação resultante foi então filtrada através de uma almofada de celite e lavada com AcOEt. O filtrado foi lavado com salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04 e concentradas sob vácuo. O residuo assim obtido foi purificado por cromatografia flash (misturas de DCM/MeOH) para produzir o composto final 1-064 (0,16 g, 25%).
Os compostos finais nas Tabelas a seguir foram sintetizados de acordo com os exemplos antecedentes, tal como indicado na coluna designada com "Exp. N°". O composto indicado com o asterisco foi exemplificado nos Exemplos.
Tabela IA : Compostos em que L é uma ligação covalente.
A—L'
Comp. N° Exp n° 1 V1 | M1 -L-A Composto de Referência 1-001 B2 | cb | -ΰ Composto de Referência 1-002 B2 i cb | "ú Composto de Referência 1-003 BI | —ch2— | ''V "ά-ν 115
116 I I "ώ Composto de Referência 1-016 BI —ch2— *30 1 Composto de Referência 1-017 BI —ch2— '"θ'" ζΧ0^Η3 Composto de Referência 1-018 B2 --ch2-- "α„ | -ú 1 Composto de Referência 1-019 B2 —ch2— o.„ "ώ I Composto de Referência 1-020 B2 —ch2— χς1 Ό | Composto de Referência 1-021 Bl —ch2— "Ο», | XKa, Composto de Referência 1-022 BI —ch2— α. Composto de Referência 1-023 B2 —ch2— "Ο, ι "1Ô 1 Composto de Referência 1-024 Bl --ch2-- χχ, | 'tXc* 5 : Composto de Referência 1-025 Bl —ch2— [ -qF ι ^NX^CH3 j Composto de Referência 1-026 Bl —ch2— 1 -çr° 1 "a0-. Composto de Referência 1-027 Bl —ch2— 1 τχ i 0 °v O X u Composto de Referência 1-028 B2 —ch2— ’<X, "â 1 117 Composto de Referência 1-029 B2 1 1 0 1 1 OU Ό: 1 Composto de Referência 1-030 BI 1 1 0 1 1 V f3c'° tí Composto de Referência 1-031 BI —ch2— 1 "íXO Composto de Referência 1-032 BI --ch2-- "O-oc, 0 0 Composto de Referência 1-033 BI —ch2— I xx. "CuO 1
Composto de Referência 1-034
BI —ch2—
mistura raeémica - CIS
Composto de Referência 1-035
BI —ch2—
Composto de Referência 1-036
Composto de Referência 1-037
Composto de Referência 1-038
Composto de Referência 1-039
Composto de Referência 1-040
BI B17*
BI —ch2— --ch2-- --ch2-- BI \ —CH2—
BI
mistura raeémica - TRANS
r?
ch3
^OH 118
Composto de Referência 1-041 BI 1 1 0 1 1 CLq.cf3 txo Composto de Referência 1-042 Bl j --ch2-- "O Composto de Referência 1-043 B2 I --ch2-- "O Ό Composto de Referência 1-044 Bl \ --ch2-- Ό Ό Composto de Referência 1-045 Bl 1 --ch2-- :o :O ......... Composto de Referência 1-046 B2 ! --ch2-- F Ίύ Composto de Referência 1-047 B2 | —ch2-ch2— :°x5 ~'Q .......... Composto de Referência 1-048 Bl \ --ch2-ch2-- .........:¾......... "tXcH. Composto de Referência 1-049 B21 * 1 --ch2ch2-- ''°O "Ç-A, Cl Composto de Referência 1-050 B2 | --ch2-| ch2ch2— — H .................."íh............................ Composto de Referência 1-051 B2 | —ch2-ch2-1 ch2-- .............:o............. Composto de Referência 1-052 B2 1 —ch2-ch2-1 ch2-- .............:o............. .....................................-Ú............................ Composto de Referência 1-053 Bl 1 —ch2-ch2-1 ch2-- Ό Ό Composto de Referência 1-054 B2 1 --ch2- 1 CH=CH— Ό "ó Composto de Bl \ —ch2-ch2- — H 119 Referência* 1-055 ch2-ch2--
Composto de Referência 1-056 B3 —CH2-CH2-CH2-CH2 —
Composto de Referência 1-057 B3 | —CH2-CH2 \ ch2-ch2--
Composto de Referência 1-058
BI | —CH2-CH2-j CH2-CH2 —
Composto de Referência 1-059
Composto de Referência 1-060
Composto de Referência 1-061
Composto de Referência* 1-062
Composto de Referência 1-063
Composto de Referência 1-064
Composto de Referência 1-065 B2
BI B3 B3 B1 B51* — CH2-CH2- ch2-ch2-- —ch2-ch2-ch2-ch2-- I --ch2-ch2-\ ch2ch2— \ —ch2-ch2-ΐ ch2-ch2-- | —ch2-ch2 ΐ ch2-ch2-- --CH2-CH2- ch2-ch2— --ch2ch2-ch2-ch2—
120
H3C
Composto de Referência 1-066 B3 --CH2-CH2 CH2-CH2--
H
Composto de Referência 1-067 | --ch2-ch2 \ CH2-CH2--
H
cf3
Composto de Referência 1-068 | --ch2-ch2 \ CH2-CH2--
H
Composto de Referência 1-069 B29 --CH2-CH2 CH2-CH2--
H
Composto de Referência 1-070 B3 -CH2-CH2 CH2-CH2-
Composto de Referência 1-071 \ --CH2-CH2 \ CH2-CH2--
F3C
NC
Composto de Referência 1-072 | --CH2-CH2 j ch2-ch2--
H
,CN :
Composto de Referência* 1-073 --ch2ch2 ch2-ch2-
Composto de Referência 1-074 | --CH2-CH2 \ CH2-CH2--
H H
Composto de I B3 | -CH2-CH2- | --H 121 Referência 1-075 ch2-ch2--
N
O N
Composto de Referência 1-076 B3 —CH2-CH2-CH2-CH2 —
— H
CuO
Composto de Referência 1-077 B2 CH2CH (CH3) ch2-
— H "d
Composto de Referência 1-078 B3 --CH2-CH (CH3) - ch2—
— H
Composto de Referência 1-079 Composto de Referência* 1-090 Composto de Referência 1-081 B2 B2 B2 --CH (CH3) CH2-CH2- ch2— —ch2- CH (CH3) - ch2-ch2--—ch2-ch2- CH (CH3) - ch2—
— H
— H
— H Ώ
Composto de Referência 1-082
Composto de Referência 1-083
Composto de Referência 1-084
Composto de Referência* 1-085
Composto de Referência 1-086
Composto de Referência 1-087
Composto de Referência 1-088
Composto de Referência 1-089
Composto de B2
BI B2 --ch2-ch2- CH (CH3) -CH2-- --ch2-ch2- CH (CH3) -CH2-- --ch2-ch2- CH (CH3) - ch2—
— H
— H
— H ;o:ú
BI —ch2-ch2- CH (CH3) -CH2-
— H
BI --ch2-ch2- CH (CH3) - ch2—
— H 'Cl: CH, Ç-CH, CHj
BI
BI --ch2-ch2- CH (CH3) -CH2-- --ch2-ch2- CH (CH3) - ch2—
— H
— H
BI --ch2-ch2- CH (CH3) - ch2--
— H "è•a
BI —ch2-ch2-
— H 122
Referência 1-090 | CH(CH3)- | | CH2 | "(7° Composto de Referência 1-091 BI | --ch2-ch2- | | ch(ch3)- | | ch2 | — H "tx Composto de Referência 1-092 BI | —ch2-ch2- | 1 ch(ch3)- j ! ch2 j — H "ÇX Br Composto de Referência 1-093 BI | —ch2-ch2- | | ch(ch3)- | | ch2 | — H % 1-094 Composto de Referência BI | —ch2-ch2- | | ch(ch3)- | | ch2 — | — H 1-095 Composto de Referência B4 * | —ch2-ch2- | | ch(ch3)- | | ch2 | — H Composto de Referência 1-096 B2 \ —ch2-ch2- \ \ CH(CH3)- \ j ch2-- | — H "CrOH Composto de Referência 1-097 B7 * | —ch2-ch2- | j ch(ch3)- j \ ch2-- \ — H aOH Composto de Referência 1-098 BI j --ch2-ch2- j \ CH(CH3)- \ j ch2-- j — H Composto de Referência 1-099 B37 | —ch2-ch2- | | ch(ch3)- | | ch2 | — H Composto de Referência 1-100 BI | —ch2-ch2- | | ch(ch3)- | 1 ch2 | — H <p^n, Ό Composto de Referência 1-101 BI | ch2-ch2- | \ CH(CH3)- \ \ ch2-- \ — H "Cf'”' "· Composto de Referência 1-102 B2 \ —ch2-ch2- \ \ CH(CH3)- \ \ ch2-- \ — H O^o-CH, Composto de Referência 1-103 B5* j —ch2-ch2- j j ch(ch3)- ! ! CH2 ! — H 'CLv Composto de Referência 1-104 BI | —ch2-ch2- | | ch(ch3)- | — H 123
O 1 1 Composto de Referência 1-105 BI j --CH2-CH2- j \ CH(CH3)- \ j CH2-- 1 — H Composto de Referência 1-106 BI | --ch2-ch2- | | ch(ch3)- 1 | cH2 1 — H o^CHa Composto de Referência* 1-107 BI \ --CH2-CH2- \ ! ch(ch3)- ! \ ch2-- \ — H Composto de Referência 1-108 BI | --ch2-ch2- | | ch(ch3)- 1 | CH2 1 — H Composto de Referência 1-109 BI | --ch2-ch2- 1 | ch(ch3)- 1 | ch2 1 — H "00% Composto de Referência 1-110 Bl* | --ch2-ch2- | j CH(CH3)- j ! ch2-- ! — H "CC2 Composto de Referência 1-111 BI | --ch2-ch2- 1 \ CH(CH3)- \ \ ch2-- \ — H Composto de Referência 1-112 Bl | --ch2-ch2- | | ch(ch3)- 1 | ch2 1 --H "CC«. Composto de Referência 1-113 B2 \ --ch2-ch2- \ \ CH(CH3)- \ \ ch2-- \ — H F-0^0^CH3 Composto de Referência 1-114 B3* \ --CH2-CH2- \ \ CH(CH3)- \ \ CH2-- 1 — H "CCh, Composto de Referência 1-115 Bl | --ch2-ch2- | 1 ch(ch3)- 1 I CH2 1 — H "CrF 0 Composto de Referência 1-116 Bl | --ch2-ch2- | | ch(ch3)- 1 | ch2 1 — H F Composto de Referência 1-308 B49* \ --CH2-CH2- \ \ CH(CH3)- \ j CH2-- 1 — H HjC° Composto de Referência 1-117 Bl 1 --CH2-CH2- 1 1 CH(CH3)- 1 I ch2 1 — H 124 α CHj
I 0 CHj
Composto de Referência 1-118 ! B2 s —ch2-ch2- s \ CH(CH3)- \ \ ch2-- \ — H 0-ού°η> i o Composto de Referência 1-119 j BI | --ch2-ch2- | | ch(ch3)- | | ch2 | — H "Cl0Ar | Composto de Referência 1-120 j BI | —ch2-ch2- | | ch(ch3)- | | ch2 | — H O-0», Composto de Referência 1-121 j BI 1 —ch2-ch2- | | ch(ch3)- | | ch2 | — H F Cl i Composto de Referência 1-122 ! BI | --ch2-ch2- | j ch(ch3)- j \ ch2-- j — H Ç^o-^ Cl F
— H
Composto de Referência 1-123 j —ch2-ch2- BI | CH(CH3)- \ ch2--
Cl CF,
Composto Referência de 1-124 : BI | —ch2-ch2- | | ch(ch3)- | | ch2 | — H 1 "Çí,-o | Cl Composto Referência de 1-125 ! B3 \ —ch2-ch2- \ 1 CH(CH3)- | I ce2-~ | — H ΟΛ. H,C'° Composto Referência de 1-126 j BI | —ch2-ch2- | 1 ch(ch3)- | | ch2 | — H tX-Jc», Composto Referência de 1-127 | BI 1 —ch2-ch2- | | ch(ch3)- | 1 ch2 | — H C^O^Y^CH, O Composto Referência de 1-128 ! BI \ --ch2-ch2- \ ! ch(ch3)- ! \ ch2-- \ — H o | Composto Referência de 1-129 j BI | —ch2-ch2- | 1 CH(CH3)- | | ch2 | — H ; çh, Composto Referência de 1-130 ! B2 \ —ch2-ch2- \ \ CH(CH3)- \ — H 125 O 1 1 O Composto de Referência 1-131 BI | —ch2-ch2- | | ch(ch3)- | 1 ch2 | — H C^O^CN Composto de Referência 1-132 BI | —ch2-ch2- | \ CH(CH3)- \ \ ch2-- \ — H Composto de Referência 1-133 BI | --ch2-ch2- | | ch(ch3)- | | ch2 | — H O-o-v Composto de Referência 1-134 BI 1 —ch2-ch2- | 1 ch(ch3)- | | ch2 | — H í α Composto de Referência 1-135 BI \ —ch2-ch2- \ | CH(CH3)- I ! CH2 ! — H | Ό-,Ο I Composto de Referência 1-136 BI | --ch2-ch2- | | ch(ch3)- | — H ! ΊΠ . Ο CH?--
Composto de Referência 1-137
Composto de Referência 1-138 1-139 Composto de referência 1-140 Composto de referência 1-141 Composto de referência 1-142 Composto de referência B3 B3
BI
BI
BI
BI --ch2-ch2- CH (CH3) -CH2-- --ch2-ch2- CH (CH3) -CH2-- --ch2-ch2- CH (CH3) -CH2-- --ch2-ch2- CH (CH3) - ch2— --CH2-CH2-CH (CH3) -CH2-- --ch2-ch2- CH (CH3) - ch2—
— H
— H
— H
— H
— H
'XX
H,C'4 ^ O a, '"Ό 126 \ \ 1-143 Composto referência de BI \ —ch2-ch2- \ 1 CH(CH3)- | I CH2 | — H "ClXX CHj 1-144 Composto referência de B29 j —ch2-ch2- j \ CH(CH3)- \ \ ch2-- \ — H ΊΓΥ °^Ç HjC'° 1-145 Composto referência de B29 | --ch2-ch2- | 1 CH(CH3)- | I ch2 | — H n ^ '''"Ti CH 1-146 Composto referência de B29 | --ch2-ch2- | | ch(ch3)- | | ch2 | — H (Xo-Ç! F 1-147 Composto referência de B29 | --ch2-ch2- | j ch(ch3)- j I CH2 | — H XX 1-148 Composto referência de B29 | --ch2-ch2- | | ch(ch3)- | | ch2 | — H α°χι 1-149 Composto referência de B29 \ --ch2-ch2- \ ! ch(ch3)- ! \ ch2-- \ — H 0-9 Cl 1-150 Composto referência de B29 j —ch2-ch2- j 1 CH(CH3)- | I CH2 | — H Αχι 1-151 Composto referência de B29 | —ch2-ch2- | \ CH(CH3)- \ — H \ ch2— \ V CN 1-152 Composto referência de BI \ --ch2-ch2- \ j ch(ch3)- ! 1 ch2-- j — H 1-153 Composto referência de B29 | —ch2-ch2- | \ CH(CH3)- \ — H \ ch2— | 127
\ \ ααχ 1-154 Composto referência de BI | —ch2-ch2- | | ch(ch3)- | | cH2 | — H αχ) 1-155 Composto referência de B3 | —ch2-ch2- | | ch(ch3)- | | ch2 | . -H "Q0jG 1-156 Composto referência de BI | --ch2-ch2- | \ CH(CH3)- \ \ ch2-- j — H α0χ>" 1-157 Composto referência de BI \ —ch2-ch2- \ j CH(CH3)- j ! ch2 j — H ^°Χ) 1-158 Composto referência de BI | —ch2-ch2- | j CH(CH3)- j ! ch2-- j — H 1-159 Composto referência de BI | —ch2-ch2- | | ch(ch3)- | ! ch2-- j — H 1-160 Composto referência de BI 1 —ch2-ch2- | | ch(ch3)- | | ch2 | — H °^0Ό 1-161 Composto referência de B3 | --ch2-ch2- | | ch(ch3)- | | ch2 | — H "ÒvO 1-162 Composto referência de B29 | —ch2-ch2- | | ch(ch3)- | | ch2 | — H 'Χ\ 1-163 Composto referência de B29 | —ch2-ch2- | I CH(CH3)- | | ch2 | — H •η '""o.,..... 1-164 Composto referência de B29 | —ch2-ch2- | \ CH(CH3)- \ \ ch2-- \ — H τι 1-165 Composto referência de B29 \ —ch2-ch2- \ 1 CH(CH3)- | I ch2-- | — H 1-166 Composto referência de BI \ —ch2-ch2- \ 1 CH(CH3)- | — H 128
| CH2 | T»T! «,C° 1-167 Composto referência de BI | —ch2-ch2- | \ CH(CH3)- \ \ ch2-- \ — H 1-168 Composto referência de BI \ —ch2-ch2- \ \ CH(CH3)- \ \ ch2-- \ — H 1-169 Composto referência de B29 | —ch2-ch2- | | ch(ch3)- | | ch2 | — H "a0^s n~( CH, 1-170 Composto referência de BI | --ch2-ch2- | 1 CH(CH3)- | | ch2 | — H :<x,_ 1-305 Composto referência de B37 | —ch2-ch2- | | ch(ch3)- | | ch2 | — H "Cl^ .CFjCOOH 1-171 Composto referência de BI \ —ch2-ch2- \ 1 CH(CH3)- | I ch2-- | — H 1-172 Composto referência de BI | —ch2-ch2- | | ch(ch3)- | | ch2 | — H CHj 1-173 Composto referência de BI | --ch2-ch2- | | CH(CH3)- | | ch2 | — H '<Xr„ 1-174 Composto referência de B37 | —ch2-ch2- | | ch(ch3)- | | ch2 | — H Ά H 5 1-307 Composto referência de B4 8 * ! —ch2-ch2- ! ! ch(ch3)- ! j ch2-- j — H "CCT 1-175 Composto referência de BI j —ch2-ch2- ! \ CH(CH3)- \ \ ch2-- \ — H "CrV"· 1-176 Composto referência de BI \ —ch2-ch2- \ \ CH(CH3)- \ \ ch2-- \ — H Ό.Λ», H 5 1-177 Composto referência de BI | —ch2-ch2- | | ch(ch3)- | | ch2 | — H 129
\ \ 'Ό <rH’ 0 1-178 Composto referência de B6* | —ch2-ch2- | | ch(ch3)- | | CH2 | — H O -0^Í|Ach, 1-179 Composto referência de B2 * 1 —ch2-ch2- j j ch(ch3)- ! I ch2-- | — H 0 1-180 Composto referência de BI | —ch2-ch2- | I CH(CH3)- | | ch2 | — H H 1-181 Composto referência de BI | —ch2-ch2- | | ch(ch3)- | | ch2 | — H 1-182 Composto referência de B12* j —ch2-ch2- j j ch(ch3)- ! ! CH2 ! — H 0.^aY«. H O 1-183 Composto referência de BI | —ch2-ch2- | I CH(CH3)- | | ch2 | — H HjC, \=/ >-CHj HjC 1-184 Composto referência de BI | --ch2-ch2- | j ch(ch3)- j \ ch2-- j — H H3C CH, 1-185 Composto referência de B38* \ —ch2-ch2- \ 1 CH(CH3)- | I ch2-- | — H O-i '“S CH, N—CH, s $ $ / 0 ch3 1-186 Composto referência de B3 | —ch2-ch2- | j ch(ch3)- j \ ch2-- \ — H Q NH 1-187 Composto referência de BI j —ch2-ch2- j 1 CH(CH3)- | | ch2 | — H 1-188 Composto referência de BI | —ch2-ch2- | | ch(ch3)- | | ch2 | — H 1-189 Composto de B3 | —ch2-ch2- | — H 130
referência | ch(ch3)- | | CH2 | h\ 1-190 Composto referência de B50 * \ —ch2-ch2- \ \ CH(CH3)- \ \ ch2-- \ — H h 1-191 Composto referência de B3 j --ch2-ch2- j \ CH(CH3)- \ j ch2-- | — H Cl — NH 1-192 Composto referência de BI | —ch2-ch2- | | ch(ch3)- | | ch2 | — H 1-193 Composto referência de B3 | —ch2-ch2- | | ch(ch3)- | | ch2 | — H αΛ.ο 1-194 Composto referência de B3 \ --ch2-ch2- \ \ CH(CH3)- \ ! ch2 j — H n 1-195 Composto referência de B3 | —ch2-ch2- | | ch(ch3)- | | ch2 | — H 'α,,Χ) 1 ch3 1-196 Composto referência de B3 | —ch2-ch2- | | ch(ch3)- | | ch2 | — H 1-197 Composto referência de BI | —ch2-ch2- | | ch(ch3)- | | ch2 | — H "0x0" 1-198 Composto referência de B37 * \ —ch2-ch2- \ 1 CH(CH3)- | I ch2-- | — H OuUp F 1-199 Composto referência de BI | —ch2-ch2- | | ch(ch3)- | | ch2 | — H U. P zx 0 1-200 Composto referência de BI j —ch2-ch2- ! ! ch(ch3)- ! I ch2-- | — H Composto de referência 1-201 BI j --ch2-ch2- j \ CH(CH3)- \ \ ch2-- \ — H •α,ζ Composto de BI 1 1 0 1 O 1 — H 131
referência 1-202 | ch(ch3)- | | CH2 | α«χτα Composto de referência 1-203 BI | —ch2-ch2- | | ch(ch3)- | | ch2 | — H 'Ci Cx-.....I Composto de referência 1-204 BI \ —ch2-ch2- \ 1 CH(CH3)- | | ch2 | — H XpQT® Composto de referência 1-205 B3 \ —ch2-ch2- \ \ CH(CH3)- \ j ch2-- | — H a«XL0,f, | Composto de referência 1-206 BI | --ch2-ch2- | | ch(ch3)- | | ch2 | — H "Cl I Composto de referência 1-207 BI 1 —ch2-ch2- | 1 ch(ch3)- | | ch2 | — H ..CrX Composto de referência 1-208 BI | —ch2-ch2- | | ch(ch3)- | ! ch2-- ! — H oao Composto de referência 1-209 BI j —ch2-ch2- j | ch(ch3)- | | ch2 | — H fl '^r"Q ; Composto de referência 1-210 BI | --ch2-ch2- | | ch(ch3)- | | ch2 | — H Ci «Ό 1 Composto de referência 1-211 B28 | —ch2-ch2- | | ch(ch3)- | | ch2 | — H "CuíjO | Composto de referência 1-212 B29 | --ch2-ch2- | | ch(ch3)- | | ch2 | — H Composto de referência 1-213 BI | —ch2-ch2- | | CH(CH3)- | | ch2 | — H O Composto de referência 1-214 B2 | —ch2-ch2- | 1 ch(ch3)- | | ch2 | — H "aí0- | Composto de referência 1-215 BI \ --ch2-ch2- \ j ch(ch3)- j — H 132
| CH2 | Η V U ° Composto de referência 1-216 BI | —ch2-ch2- | j ch(ch3)- j \ ch2-- \ — H 'Í^l o k^N-S-CH, H ô Composto de referência 1-217 B3 \ —ch2-ch2- \ j CH(CH3)- \ I Ch2 | — H ' ' «X ώ Composto de referência 1-218 BI \ —ch2-ch2- \ j CH(CH3)- j \ ch2-- \ — H Cl0 Composto de referência 1-219 BI \ —ch2-ch2- \ 1 CH(CH3)- | | ch2 | — H °O Composto de referência 1-220 B9 j --ch2-ch2- j \ CH(CH3)- \ j ch2-- j — H "Ck, 1-221 Composto de referência BI | —ch2-ch2- | \ CH(CH3)- \ \ ch2-- \ — H Composto de referência 1-222 BI | —ch2-ch2- | | ch(ch3)- | | ch2 | — H r"? Composto de referência 1-223 B20* | —ch2-ch2- | | ch(ch3)- | | ch2 | — H XX0 Composto de referência 1-224 BI ! —ch2-ch2- | | ch(ch3)- | | ch2 | — H -nr Composto de referência 1-225 BI | --ch2-ch2- | 1 CH(CH3)- | | ch2 | — H cH* k-o Composto de referência 1-226 B39* j —ch2-ch2- j \ CH(CH3)- \ \ ch2-- | — H kyO Composto de referência 1-227 BI \ —ch2-ch2- \ I CH(CH3)- | I ch2 | — H 133
CHs mistura CIS-TRANS 80:20
Composto de referência 1-228 B3 --CH2-CH2-CH (CH3) - ch2—
— H
Composto de referência 1-229
BI
Composto de referência 1-230
BI
Composto de referência 1-231 B38 --ch2-ch2- CH (CH3) -CH2-- --ch2-ch2- CH (CH3) -CH2-- --ch2-ch2- CH (CH3) - ch2—
— H
— H
— H "OuQG-λΙΗ P CHj
Composto de referência 1-232 ΟΟζò-o<
BI --ch2-ch2- CH (CH3) - ch2— — H Composto de referência 1-233 | B3 \ —ch2-ch2- \ \ CH(CH3)- \ \ ch2-- | — H ~OOO Composto de referência 1-234 B3 | —ch2-ch2- | | ch(ch3)- | | ch2 | — H --OO-O Composto de referência 1-235 BI j —ch2-ch2- j \ CH(CH3)- \ \ ch2-- \ — H 1 Composto de referência 1-236 B1 | —ch2-ch2- | | ch(ch3)- | | ch2 | — H ! "α,. I w" Composto de referência 1-237 BI ! —ch2-ch2- ! j CH(CH3)- j \ ch2-- \ — H 1 'οΎ. 1 i -<> 1 Composto de referência 1-238 B2 \ —ch2-ch2- \ \ CH(CH3)- \ ! cn2-- j — H 'ΟγΟΗ, O I —ch2-ch2 BI 4 * \ CH(CH3)- I ch2-- — H
Composto de referência 1-239 o. CHj 134 Composto de referência 1-240 j B15* \ —ch2-ch2- \ 1 CH(CH3)- | | ch2 | — H X o í Composto de referência 1-241 j B1 | —ch2-ch2- | | ch(ch3)- | | ch2 | — H 1 Ouv. I h Composto de referência 1-242 ! B3 1 —ch2-ch2- | | ch(ch3)- | 1 ch2 | — H I "ο*0'0" Composto de referência 1-243 ! BI \ --ch2-ch2- \ \ CH(CH3)- \ ! CH2 j — H I 1 o Composto de referência 1-244 j B3 | —ch2-ch2- | 1 ch(ch3)- | | ch2 | — H "Oju, • CH, | —ch2-ch2- BI | CH(CH3)- \ ch2--
Composto de referência 1-245
— H
Composto de referência 1-246
BI I —CH2-CH2- | I CH(CH3)- | —H \ ch2-- \
H,N
Composto de referência 1-247 | —ch2-ch2 B3 | CH(CH3)- \ ch2--
XV
— H
Composto de referência 1-248 ! BI | —ch2-ch2- | \ CH(CH3)- \ ! CH2 ! — H ~n ^ Composto de referência 1-249 ! BI \ --ch2-ch2- \ \ CH(CH3)- \ ! CH2 ! — H | "0,5 | Composto de referência 1-250 j B19* | —ch2-ch2- | 1 ch(ch3)- | | ch2 | — H Composto de referência 1-251 j BI | —ch2-ch2- | | ch(ch3)- | | ch2 | — H I "co 1 Composto de referência 1-252 i BI j —ch2-ch2- j 1 CH(CH3)- | ! ch2— ! — H i xx> 1 135
Composto referência de 1-253 BI \ —ch2-ch2- \ \ CH(CH3)- \ \ ch2-- | — H "co Composto referência de 1-254 BI | —ch2-ch2- | I CH (CH3) ch2- | — H Cu \ \ CU. .CN Composto referência de 1-255 BI \ —CH2-CH2- | I CH (CH3) ch2- | — H o z § § N O \ \ Composto referência de 1-256 BI ! —ch2-ch2- | I CH (CH3) ch2- | — H "CLs.ch, Composto referência de 1-257 BI j —ch2-ch2- ! j ch (ch3) ch2- ! — H ^ S—CHs II * 0 Composto referência de 1-258 B13* \ —ch2-ch2- \ j CH (CH3) CH2- j — H Composto referência de 1-259 1 \ —ch2-ch2- \ \ CH (CH3) CH2- \ — H c0 :* Referência 136Tabela 1B : Compostos em que L é uma cadeia alquilo saturada ou insaturada
N A-L'
Comp. Nc
Exp nc V1 M1
-L-A
Composto de Referência 1-260
B11J --ch2-ch2-ch (CH3) ch2-
--H
Composto de Referência 1-261
Composto de Referência 1-262
Composto de Referência 1-263
Composto de Referência 1-264
Composto de Referência 1-265 1-266 Composto de Referência
Composto de Referência 1-267
Composto de Referência 1-268
Composto de Referência 1-269
Composto de Referência 1-270 BI 1 BI 1 BI 1 BI 1 BI 1 BI 1
B10J B10 10 10 --CH2-CH2-CH (CH3) ch2- --ch2-ch2-ch (CH3) ch2- —ch2-ch2-ch (CH3) ch2- --ch2-ch2-ch (CH3) ch2- --ch2-ch2-ch (CH3) ch2- --ch2-ch2-ch (CH3) ch2- --CH2-CH2-CH (CH3) ch2- -ch2-ch2-ch(CH3)-ch2-- --CH2-CH2-CH (CH3) ch2- --CH2-CH2-CH (CH3) ch2-
--H
--H
--H
--H
--H
--H
--H
--H
--H
--H
"CfXX CH* “•C„, CH3 CHj ch3 ch3 ch3
,CHS
CHj -CHS 137
Tabela 1C : Compostos em que L contém um átomo de O.
N N M' A-ir
Comp. N ° j Exp n° V1 M1 -L-A Composto Referência de 1-271 | B2 7 * —ch2— "o*,. | 'XLO Composto :Referência de 1-272 | B29 —ch2— Composto jReferência de 1-273 j B8 —ch2-ch2-ch2-ch2— — H i -0^“ I Composto : Referência de 1-306 ! B35* --ch2-ch2-ch2-ch2— — H i CHj | Composto jReferência de 1-274 I B8 * —ch2-ch2-ch2-ch2— — Η i ^o- 1 Composto : Referência de 1-275 ! B29 --ch2-ch2-ch2-ch2— —H I '°Xi Composto j Referência de 1276 | B29 —ch2-ch2- CH (CH3) -CH2-- — H i Composto iReferência de 1-277 I B29 --ch2-ch2- CH (CH3) -CH2 — — Η 1 I Composto ;Referência de 1-178 \ B29 —ch2-ch2- CH (CH3) -CH2-- — H i 1 Composto : Referência de 1-279 j B29 —ch2-ch2- CH (CH3) -CH2 — — H i "°Xru'=F· Composto :Referência de 1-280 j B29 —ch2-ch2- CH (CH3) -CH2 — — H i "^Ό 1 Composto : Referência de 1-281 ! B29 --ch2-ch2- CH (CH3) -CH2 — • —H I 138 Composto de Referência 1-282
Composto de Referência 1-283
Composto de Referência 1-284
Composto de Referência 1-285
Composto de Referência 1-286
Composto de Referência 1-287
Composto de Referência 1-288
Composto de Referência 1-289
Composto de Referência 1-290
Composto de Referência 1-291
Composto de Referência 1-292
Composto de Referência 1-293 B8 B29 B29 B29 B29 B29 B27 B29 B29 B8 B27 B29 —ch2-ch2- i CH (CH3) -CH2— \ —ch2-ch2- \ CH (CH3) -ch2— | --ch2-ch2- | CH (CH3) -CH2— \ —ch2-ch2- s CH (CH3) -CH2-- I —CH2-CH2- jj CH (CH3) -ch2—
—ch2-ch2- \ CH (CH3) -CH2— \
—CH2-CH2- s CH (CH3) -ch2— I — CH2-CH2- jj CH (CH3) -ch2— |
—ch2-ch2- s CH (CH3) -ch2— | —ch2-ch2- \ CH (CH3) -CH2— \ —CH2-CH2- s CH (CH3) -ch2— | —CH2-CH2- jj CH (CH3) -ch2— I
HCI 139 * Composto de referência
Tabela 1D : Compostos em que L contém um átomo de N.
N"V^M1 A-L' Comp. N° Exp n° V1 M1 -L-A ΓΥ Composto de Referência 1-294 B31 1 1 O X 1 1 "v mistura racémica - TRANS Composto de Referência 1-295 B9 —ch2— 'V ..χτο H Composto de Referência 1-296 B29 —ch2-ch2-ch2-ch2- — H H .HC1
Composto de Referência 1-297
Composto de Referência 1-298
Composto de Referência 1-299
Composto de Referência 1-300
Composto de Referência 1-301
Composto de Referência 1-302 B31
B9J B9 B9 B9 B9 -CH2-CH2-CH2-CH2- --CH2-CH2-CH (CH3) -CH2- —ch2-ch2- CH (CH3) -CH2- --CH2-CH2-CH (CH3) -CH2- —ch2-ch2- CH (CH3) -CH2- --CH2-CH2-CH (CH3) -CH2-
—H
— H
— H
— H
— H
— H
cO
H mistura racémica · TRAMS
HN .....O..... H-,ΧΓΌ H-jcro 140 Composto de Referência 1-304
Composto de Referência 1-303 B9 ch2-ch2- CH (CH3) -CH2 — — H ................."CO............................ HM* B9 —ch2-ch2- CH (CH3) -CH2 — — H nQ mistura racémica - TRANS
Composto de referência
Tabela 2 : Compostos preparados de acordo com os Exemplos em que é piperazinilo.
N'%1
N er
Comp. N° Exp N° | -V1-M1 | -L- -R4 2-001 B28 | --ch2-ch2-ch2-ch3 \ cb -v | 1 1 C F 2-002 BI 8 | --ch2-ch2-ch2-ch3 1 cb li J CF 3 C Cl 2-003 B28 | 1 1 0 1 0 1 O 1 O cb Π ^ 1 o r-7 c C, 2-004 B33 | 1 1 0 1 0 1 0 1 o cb -0 C N 2-005 B33 | 1 1 0 1 0 1 0 1 o cb ch3 N^, _1 ______________________________________________________________L c '- "h*''ch3 2-006 B33 | —ch2-ch2-ch2-ch3 1 cb A νΎ“ .aJ C N 2-007 B33 | —ch2-ch2-ch2-ch3 1 cb 141 \ \ N^i 2-008 Β33 1 0 1 0 1 0 1 o cb Λ X ^ ' N N CHi e H 3 2-009 Β33 1 1 0 1 0 1 0 1 o cb r? ,..G 5 5 2-010 BI 8 j --ch2ch (ch3) 2 | cb liyX0'CF> 1 j c Cl 2-056 B41 * | —ch2-ch2-ch (ch3) 2 | cb 2-011 B23 1 --CH2-CH2-CH (CH3) 2 1 cb ...................x.........._ 2-012 B23 1 -CH2-CH3-CH (CH3) 2 1 cb ..................X........................... 2-013 B33 I --CH2-CH2-CH (CH3) 2 | cb 2-014 B33 j -ch2-ch3-ch (ch3) 2 | cb C Lh3 2-015 B23 \ —CH2-CH2-CH (CH3) 2 \ cb .JX 2-016 B33 \ —CH2-CH2-CH (CH3) 2 \ cb ,-jOO 2-017 B33 \ -CH2-CH2-CH(CH3) 2 \ cb 2-018 B33 \ —CH2-CH2-CH (CH3) 2 \ cb ............ 2-019 B33 \ —CH2-CH2-CH (CH3) 2 \ cb 2-020 B33 1 --CH2-CH2-CH (CH3) 2 \ cb 142 2-021 Β33 \ —ch2-ch2-ch (CH3) 2 ij cb «•jO a -CHj 2-022 Β33 1 —CH2-CH2-CH (CH3) 2 íj cb ipYu'CF3 -.-.-.-.-.-.-.-.-.4-.-.-.-. c 2-023 Β23 1 —CH2-CH2-CH (CH3) 2 | cb iTj -- C ' 2-024 Β23 1 —CH2-CH2-CH (CH3) 2 ij cb n -.-.-.-.-.-.-.-.4-.-.-.-. C N 2-025 Β23 \ --CH2-CH2-CH (CH3) 2 ΐ cb rr* jj í C " V 2-026 Β23 \ —CH2-CH2-CH (CH3) 2 í cb II \ j \ Λ c ' N 2-027 Β23 ! —ch2-ch2-ch (ch3) 2 íj cb XJ C ' N 2-028 Β2 4 * j —ch2-ch2-ch (ch3) 2 í cb .-V.......... ——— 2-029 Β23 j —ch2-ch2-ch (ch3) 2 íj cb N'^| „ J! JJ F ij c F 2-030 Β23 ! —ch2-ch2-ch (ch3) 2 íj cb \ s c "V 2-031 Β23 ! --CH2-CH2-CH(CH3) 2 S cb frcl 2-032 Β23 \ —CH2-CH2-CH (CH3) 2 í cb dz o O Γ ________________________ ! \ ____________________________________ A '.N C ' N § 1 il 2-033 Β23 j —ch2-ch2-ch (ch3) 2 ij cb prU .A ,N C N 2-034 Β23 \ —CH2-CH2-CH (CH3) 2 ij cb 143 \ \ ί "Ί CH, ' fr ' A -N C ' N 2-035 Β23 --ch2-ch2-ch (CH3) 2 cb rP C'' O 2-036 Β29* — CH2-CH2-CH (CH3) 2 — 0(CH2)2 — .O C ' N 2-037 Β33 — CH2-CH2-CH (CH3) 2 -- (C=0)-- ji 1 ................................................................................ c '' ''h" 2-038 Β28 cb V c P 2-039 Β28 Λ cb ''J"o'CF3 c ci 2-040 Β28 cb "ΊΟ _ c Cl v b ''CH3 2-041 Β33 Λ cb d HjC*'. Λ J C ' N ________________________________ ________________________ ________________________________________________________________ mistura racémica - CIS 2-042 Β23 ..........jçr cb ..................................i:jO.......................... 2-043 Β16* cb «.oO 2-044 Β23 ......................::j0rOCFi cb .J&.......... 2-045 Β33 ................:jyCF:................ cb 144
i a -Cll3 -À I C r .HC1 2-046 1 BI 8 | jcr cb o A o 2-047 ! B23 | zcr 1 cb .................xO............................ 2-048 ! B23 \ ..ΧΓ cb aJ ' 1 C CF3 j 2-049 \ BI 8 * j -jyF I cb c-j0 1 2-050 j bis ! ..XrF | cb ,-jcx i 2-051 j B18 I ..xrF ! cb .-jcC I 2-052 j B18 j -jyF cb .-A 2-055 ! B31* | -.jyF I cb 1 II i C : 2-053 j B18 | -XO 1 cb ,-jo 1 2-054 ! B18 | I cb .-jO I 145
Tabela 3 : Compostos preparados de acordo com os Exemplos em que A é 4-piperidinilo.
Comp. N° j Exp N° | -V1-M1 -L- | -R4 3-001 I B10 I --CH2-CH2-CH2-CH3 cb | , Nv , V 3-002 \ BI 8 I 1 1 0 1 0 1 0 1 0 —0— 1 JX, c «r3 3-018 | B46* | --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb ! 3-017 | B4 5 * I --ch2-ch2-ch (CH3)2 cb s ..O-Í-CH, l ch3 c 0 3-014 I B2 8 * 1 --ch2-ch2-ch (CH3)2 cb 1 .JX, 3-003 | B23 1 --ch2-ch2-ch (CH3)2 —NH— | ,-jO 3-004 | B18 | --ch2-ch2-ch (CH3)2 —NH— ij N. 3-005 | B23 I --ch2-ch2-ch (CH3)2 —N (CH3) — | ,-jO 3-006 | B23 | --ch2-ch2-ch(CH3)2 —N (CH3) — | ,-jx j 3-016 I B43* 1 --ch2-ch2-ch(CH3)2 —0— | - 3-007 \ B25 | --ch2-ch2-h(CH3)2 --ο-- 1 C-.JD j 3-015 | B4 2 * I -CH2-CH2-CH(CH3)2 —0— \
146 : | | i \ ch3 : I \ \ ,.0-1—ch3 II J U § í : í c α : 3-008 j B26* | -CH2-CH2-CH(CH3)2 --o-- , xx, I C ur3 3-009 1 B25* | -CH2-CH2-CH(CH3)2 —och2— ..jx, 1 C ^p3 3-010 | Bi 8 \ Δ 1 1 X S 1 1 . 0(°'CF· ! f--------------------------------- \--------------------------!~~ / C Cl j 3-011 j B33 | A 1 1 X s 1 1 "Λ \ \ c N-'A j 3-012 j BI 8 | Λ --0-- ,-JX, 3-013 1 B23 | ..jaOCF> —N (CH3) -- .-.jO I
Tabela 4 : Compostos preparados de acordo com os Exemplosem que A 1-piperidinilo.
L — | c i Comp. N° | Exp N° | -V1-M1 1 -L- | -R4 4-001 i B1° 1 --ch2ch2ch2ch3 1 cb | ,.Q ç N 4-002 \ B10 j --ch2ch2ch2ch3 1 cb j . -U 4-003 1 B34 * \ --ch2ch2ch2ch3 j cb | ..íX c CH3 j 4-004 \ B27 | --ch2ch2ch2ch3 I cb | 147
1484-020 Β22' --CH2-CH2-CH(CH3)2 cb f· Αλ) 4-021 Β33 --CH2-CH2-CH(CH3)2 cb
00 I 4-022 Β33 --CH2-CH2-CH(CH3)2 cb CF, 4-023 | B23 --CH2-CH2-CH(CH3)2 cb | 1 b 0 RS 4-024 i B23 -CH2-CH2-CH(CH3)2 cb j , 0O0, 4-025 i B23 --CH2-CH2-CH(CH3)2 cb | Λ | •j .HCl | B23 --ch2-ch2-c:h (CH3) 2 4-026 4-027 B23 --CH2-CH2-CH(CH3);
4-028 B23 --ch2-ch2-ch (CH3)2 cb CH, CF, 4-029 B23 --ch2-ch2-ch (CH3)2 cb çh3 4-030 B23 --CH2-CH2-CH(CH3)2 cb Çh3
1-iCI 4-031 B23 --CH2-CH2-CH(CH3)2 cb ''n" ^ "CF, ch3 4-032 B23 --CH2-CH2-CH(CH3)2 cb 1494-033 Β23 --CH2-CH2-CH(CH3)2 cb N CH3 CF,
i J CH3-HCI 4-034 B23 --CH2-CH2-CH(CH3)2 cb ,00 4-035 B23 --CH2-CH2-CH(CH3)2 cb c -
O.nO 4-036 B23 --ch2-ch2-ch(CH3)2 cb
Q 4-037 B23 --CH2-CH2-CH(CH3); cb 4-038 B23 --CH2-CH2-CH(CH3)2 cb c 4-039 B23 --CH2-CH2-CH(CH3)2 cb r\ b 4-040 B23 --ch2-ch2-ch (CH3)2 cb / CH, 4-CH3
CHjO 0 C - N 4-041 B23 --ch2-ch2-ch (CH3)2 cb
€ / IMA
.0 C '' N 4-042 B25 --ch2-ch2-ch (CH3)2 cb r\ ' w c o 150 | | i í b CM, | 4-043 \ B23 | — CH2-CH2-CH (CH3) 2 j cb | Η ΐ | í C | mistura racémsca * CiS j! 4-044 \ B23* | — CH2-CH2-CH (CH3) 2 j cb | .JO 1 \ \ i \ X? i c - ^ j; 4-045 Β33 | --CH2-CH2-CH(CH3)2 j cb c -OCH3
4-047 | B33* cb
4-048 I B33 I X1 j cb | s ...u 1 4-049 i B23 | j cb j c JtO 4-050 \ B23 | ,x j cb | X c "^CH3 4-051 \ B23 | ;xocFi j cb | ..-00J 4-052 1 B25 \ -ΧΓ j cb | CHj I , U | .na 1 4-053 | B33 | •JCT j cb | frCHi 1 c - c -OH | 4-054 1 B33 | XF j cb j c,xx 4-055 B37 cb 151
CFjCOOH 4-056 B23 4-057 B26 4-058 B23 4-059 B26
jy -jy'sf.XrF cb cb cb cb
XjQ CF,
4-060 B26 -jyr cb
.HC1 CF, 4-061 I B23 1 :Xf l cb j .-<& 1 4-062 \ B33 | -'0'rF II '1 CF· j cb | o b 4-063 i B33 | JO í cb | . -U | c -OH | 4-064 I B23 | -^0 j cb | rjO 1 4-065 \ B23 | j cb | ?Hj \C"\ 1 c "N^"-ACF3 j 4-066 | B33 | :^J0 í cb | ...o ! 152
Tabela 5 : Compostos de referência preparados de acordo com os Exemplos em que A é um heterociclo contendo N 152
a-A-b : a é o lado com a unidade R4; b é o lado com a unidade L
Comp. N° S Exp Nc
5-054 \ B47J
CH2CH2CH2CH3 S -L- cb a-A-b •:o-‘ N CHj cb
5-023 s BI CH2CH2CH2CH3 | 5-001 \ BI1 CH2CH2CH2CH3 s cb
<xr I a! —CH3
5-002 S BI CH2CH2CH2CH3 s cb ~<0'
N ^1-jO ,a2 5-003 s B23 --CH2-CH2- CH(CH3)2 cb 5-004 s B33 --CH2-CH2- CH(CH3)2 cb
•jO 5-005 ! B33 --CH2-CH2- CH(CH3)2 cb 5-006 | B33 --CH2-CH2- CH(CH3)2 cb
RS O-1 RS O-1 9"> li d 'CF3
<rH> li I 5-007* s B30 --CH2-CH2- CH(CH3)2 cb
jO
153 -RS £>- 5-008 B23 —CH2-CH2- | CH(CH3)2 | cb -O- t^L0.CF3 5-009 B33 —ch2-ch2- j CH(CH3)2 | cb •"00-‘ -JX, 5-053 B4 4 * —ch2-ch2- j CH(CH3)2 | cb -o- ÇHj .o-kcn, Π CHj ácido --ch2-ch2- CH(CH3)2 cb trifluorometil sulfónico (em forma de sal)
5-052 s B40J
5-010 S BI
5-011 S BI
5-012 S BI 5-013
BI O' -ch2-ch2- CH(CH3)2 --ch2-ch2- CH(CH3)2 --ch2-ch2- CH(CH3)2 --ch2-ch2- CH(CH3)2 cb cb cb cb 5-014
BI --ch2-ch2- CH(CH3)2 cb "Q"·-o-1 bO·- bCr N=‘
--0-CH -- (CH2) 3oh
HN
-jO HN'w
5-015 i B36J
5-016 s BI
5-017 S BI
5-018 S BI
5-019 S BI --ch2-ch2- CH(CH3)2 --ch2-ch2- CH(CH3)2 --ch2-ch2- CH(CH3)2 --ch2-ch2- CH(CH3)2 --ch2-ch2- cb cb cb cb cb hn —ch3 154
155
156 \ CH(CH3)2 | ?·ν·~ν b ! k_ /" ( q^CH3 - Λ O ; | a1 —CH3 5-045 | BI --ch2-ch2- j--och2- t CH(CH3)2 \ i ΊΠ 1 \ > a, \ a2 U 5-046 | B29 —ch2-ch2- CH(CH3)2 1 0(CH2)2 a"ÇD-“ — F 5-047 | BI —ch2-ch2- CH(CH3)2 1 —NH — a ....... í "o~b 1 "O 5-048 | B33 —ch2-ch2- CH(CH3)2 \ N (CH3) - •-«o--· 0^0 5-049 | B10 .j3 \ 'é'\ o-b I - 5-050 | B33 ..jrCF· | cb a - rs _ 1 D-b ! —N(CH3)2 5-051 | BI ..JyCF· | cb -
Tabela 6 : Compostos de referência preparados de acordo com os Exemplos em que R2 não é hidrogénio. A—L'
Comp. N° Exp N° V1 M1 R2 —L-A 6-001 BI — CH2-CH2-CH(CH3) -ch2 — — H —ch3 C. Dados físico-químicos Métodos LCMS: 157
LCMS - procedimento geral A 0 gradiente de HPLC foi fornecido por um aparelho Alliance 2795XE que compreende uma bomba quaternária com desgaseificador, um amostrador automático, um forno de coluna, um detector por arranjo de fotodiodos (PDA 2996) e uma coluna, como especificado nos respectivos métodos abaixo. 0 fluxo da coluna foi dividido para um detector por MS. Detectores por MS foram configurados com uma fonte de ionização por electrospray. Azoto foi utilizado como gás nebulizador. Os espectros de massa foram adquiridos de 50 a 600 em 0,5 segundos. A tensão da agulha capilar era de 3,5 kV e a temperatura da fonte foi mantida a 140 °C. A aquisição de dados foi realizada com um sistema de dados Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
LCMS - procedimento geral B O gradiente de HPLC foi fornecido por uma HP 1100 da Agilent Technologies compreendendo uma bomba (quaternária ou binária) com desgaseificador, um amostrador automático, um forno de coluna, um detector por arranjo de diodos (DAD) e uma coluna como especificado nos respectivos métodos abaixo. O fluxo da coluna foi dividido para um detector por MS. O detector por MS foi configurado com uma fonte de ionização por electrospray. Azoto foi utilizado como gás nebulizador. A temperatura da fonte foi mantida a 140 °C. A aquisição de dados foi realizada com o software MassLynx-Openlynx.
LCMS - procedimento geral C O gradiente de LC foi fornecido por um sistema Acquity UPLC (Waters) compreendendo uma bomba binária, um organizador de amostras, um aquecedor de coluna (ajustado 158
em 55 °C) e detector por arranjo de díodos (DAD) . 0 fluxo da coluna foi dividido para um detector por MS. 0 detector por MS foi configurado com uma fonte de ionização por electrospray. Os espectros de massa foram adquiridos por varrimento de 100 a 1000 em 0,18 segundos utilizando um tempo de permanência de 0,02 segundos. A tensão da agulha capilar era de 3,5 kV e a temperatura da fonte foi mantida a 140 °C. Azoto foi utilizado como gás nebulizador. A aquisição de dados foi realizada com um sistema de dados Waters-Micromass MassLynx-Openlynx. Método 1
Além do procedimento geral A: a HPLC de fase reversa foi realizada num cartucho Zorbax-C18 (3,5 pm, 4,6 x 50 mm) da Agilent Technologies, com uma taxa de fluxo de 1 mL/min. O forno de coluna foi ajustado em 25 °C. Foram utilizadas duas fases móveis (fase móvel A: água + 0,5% de ácido fórmico; fase móvel B: acetonitrilo + 0,5% de ácido fórmico) . Em primeiro lugar, 95% de A e 5% de B foram mantidos durante 0,1 minutos. Em seguida, um gradiente foi aplicado a 100% de B em 5 minutos, mantido até 6,0 minutos e equilibrado às condições iniciais de 6,5 minutos até 7,0 minutos. Foram utilizados volumes de injeção típicos de 5-20 pL. Foi utilizado detector ES MS, tanto na aquisição do modo de ionização positivo como negativo. A tensão do cone era de 30 V para o modo positivo e 63 V para o modo de ionização negativo. Método 2
Além do procedimento geral A: a HPLC de fase reversa foi realizada num cartucho Zorbax-C18 (1,8 pm, 4,6 x 30 mm) da Agilent Technologies, com uma taxa de fluxo de 1,5 mL/min. O forno de coluna foi ajustado em 30 °C. Foram utilizadas 159 duas fases móveis (fase móvel A: água + 0,05% de ácido fórmico; fase móvel B: acetonitrilo + 0,05% de ácido fórmico). As condições de gradiente utilizadas são: 90% de A e 10% de B a 100% B em 3,5 minutos, mantidas até 3,7 minutos e equilibradas com as condições iniciais de 3,8 minutos até 4,5 minutos. Foram utilizados volumes de injeção típicos de 5-20 pL. Foi utilizado detector ES MS, tanto na aquisição do modo de ionização positivo como negativo. A tensão do cone era de 30 V para o modo positivo e 63 V para o modo negativo de ionização. Método 3
Além do procedimento geral B: a HPLC em fase reversa foi realizada numa coluna ACE-C18 (3,0 pm, 4,6 x 30 mm) da Advanced Chromatography Technologies, com uma taxa de fluxo de 1,5 mL/min, a 40 °C. As condições de gradiente utilizadas são: 80% de A (solução de acetato de amónio de 0,5 g/L) , 10% de B (acetonitrilo), 10% de C (metanol) a 50% de B e 50% de C em 6,5 minutos, a 100% de B em 7 minutos e equilibradas com as condições iniciais de 7,5 minutos até 9,0 minutos. Volume de injeção de 5 pL. Espectros de massa de alta resolução (Tempo de Voo, TOF) foram adquiridos apenas no modo de ionização positivo por varrimento de 100 a 750 em 0,5 segundos utilizando um tempo de permanência de 0,1 segundos. A tensão da agulha capilar era de 2,5 kV para o modo de ionização positivo e a tensão do cone era de 20 V. A Leucina-Encefalina foi a substância padrão utilizada para a calibração de massa de bloqueio. Método 4
Além do procedimento geral B: o mesmo que o Método 3, mas utilizando 10 pL do volume de injeção. 160 Método 5
Além do procedimento geral B: a HPLC em fase reversa foi realizada numa coluna ACE-C 18 (3,0 ym, 4,6 x 30 mm) da
Advanced Chromatography Technologies, com uma taxa de fluxo de 1,5 mL/min, a 40 °C. As condições de gradiente utilizadas são: 80% de A (solução de amónio de acetato de 0,5 g/L) , 10% de B (acetonitrilo) , 10% de C (metanol) a 50% de B e 50% de C em 6,5 minutos, a 100% de B em 7 minutos e equilibradas com as condições iniciais de 7,5 minutos até 9,0 minutos. Volume de injeção de 5 yL. Espectros de massa de baixa resolução (detector ZQ; quadrupolar) foram adquiridos por varrimento de 100 a 1000 em 1,0 segundo, utilizando um tempo de permanência de 0,3 segundos. A tensão da agulha capilar era de 3 kV. A tensão do cone era de 20 V e 50 V para o modo de ionização positivo e 20 V para o modo de ionização negativo. Método 6
Além do procedimento geral C: a HPLC de fase reversa foi realizada numa coluna de ponte etilsiloxano/silica (BEH) Cl8 de (1,7 ym, 2,1 x 50 mm) com uma taxa de fluxo de 0,8 mL/min. Foram utilizadas duas fases móveis (fase móvel A: 0,1% de ácido fórmico em H20/metanol 95/5; fase móvel B: metanol) para executar uma condição de gradiente de 95% de A a 5% de A, 95% de B, em 1,3 minutos e manter por 0,2 minutos. Foi utilizado um volume de injeção de 0,5 yL. A tensão do cone era de 10 V para o modo de ionização positivo e 20 V para o modo de ionização negativo. Método 7
Além do procedimento geral B: a HPLC em fase reversa foi realizada num cartucho XDB-C18 (1,8 ym, 2,1 x 30 mm) da Agilent, a 60 °C, com uma taxa de fluxo de 1 mL/min, a 60 161 °C. As condições de gradiente utilizadas são: 90% de A (solução de acetato de amónio de 0,5 g/L), 5% de B (acetonitrilo) , 5% de C (metanol) a 50% de B e 50% de C e em 6,5 minutos, a 100% de B aos 7 minutos e equilibradas com as condições iniciais aos 7,5 minutos até 9,0 minutos. Volume de injeção de 2 yL. Espectros de massa de alta resolução (Tempo de Voo, TOF) foram adquiridos apenas no modo de ionização positivo por varrimento de 100 a 750 em 0,5 segundos utilizando um tempo de permanência de 0,1 segundos. A tensão da agulha capilar era de 2,5 kV e a tensão do cone era de 20 V. A Leucina-Encef alina foi a substância padrão utilizada para a calibração de massa de bloqueio. Método 8
Além do procedimento geral B: a HPLC em fase reversa foi realizada num cartucho XDB-C18 (1,8 ym, 4,6 x 30 mm) da Agilent, com uma taxa de fluxo de 1,5 mL/min, a 60 °C. As condições de gradiente utilizadas são: 80% de A (solução de acetato de amónio de 0,5 g/L) 20% de B, (mistura de acetonitrilo/metanol, 1/1) a 100% de B em 6,5 minutos, mantidas até 7 minutos e equilibradas a condições iniciais em 7,5 minutos até 9,0 minutos. Volume de injeção de 5 yL.
Espectros de massa baixa resolução (detector ZQ; quadrupolar) foram adquiridos por varrimento de 100 a 1000 em 1,0 segundo, utilizando um tempo de permanência de 0,3 segundos. A tensão da agulha capilar era de 3 kV. A tensão do cone era de 20 V e 50 V para o modo de ionização positivo e 20 V para o modo de ionização negativo. Método 9
Além do procedimento geral B: a HPLC em fase reversa foi realizada numa coluna ACE-C18 (3,0 ym, 4,6 x 30 mm) da 162
Advanced Chromatography Technologies, com uma taxa de fluxo de 1,5 mL/min, a 40 °C. As condições de gradiente utilizadas são: 80% de A (solução de acetato de amónio de 0,5 g/L) , 10% de B (acetonitrilo) , 10% de C (metanol) a 50% de B e 50% de C em 6,5 minutos, a 100% de B a 7 minutos e equilibradas com as condições iniciais de 7,5 minutos até 9,0 minutos. Volume de injeção de 5 pL. Espectros de massa de alta resolução (Tempo de Voo, TOF) foram adquiridos por varrimento de 100 a 750 em 0,5 segundos utilizando um tempo de permanência de 0,3 segundos. A tensão da agulha capilar era de 2,5 kV para o modo de ionização positivo e 2,9 kV para o modo de ionização negativo. A tensão do cone era de 20 V para os modos de ionização positivo e negativo. A Leucina-Encefalina foi a substância padrão utilizada para a calibração de massa de bloqueio. A determinação do ponto de fusão foi realizada em tubos capilares abertos, num Buchi B-540 ou Mettler FP62.
Tabela 7 Dados físico-químicos para os compostos. Para as formas de sal, a [MH +] da base livre foi relatada.
Comp. N° Ponto de fusão (°C) [MH+] | TA (min) Método LCMS Forma física 1-003 339 j 4,38 Método 3 Sólido branco 1-004 378 | 4,00 Método 3 Sólido branco 1-005 413 j 4,54 Método 3 Sólido amarelo pálido 1-006 427 | 4,43 Método 8 Sólido amarelo pálido 1-007 159 363 | 2,92 Método 2 Sólido amarelo claro 1-008 148 299 | 4,59 Método 1 Sólido branco 1-009 149 293 | 4,43 Método 3 Sólido amarelo 1-010 decompõe -se 336 | 5,00 Método 5 Sólido amarelo 163
Comp. N° Ponto de fusão (°C) [MH+] | TA (min) Método LCMS Forma física j 1-011 60 323 | 4,43 Método 3 j Sólido amarelo : j 1-012 decompõe -se 323 | 4,55 Método 3 j Sólido amarelo : I 1-013 128 337 | 2,95 Método 2 j Sólido branco i j 1-014 143 391 | 3,22 Método 2 j Sólido amarelo : I 1-015 307 | Método 1 j Sólido : j 1-016 331 | 2,56 Método 2 jSólido amarelo claro: 1-017 331 | 2,60 Método 2 ; Sólido castanho : : claro i ; i-oi8 155 291 | 4,19 Método 1 : Sólido amarelo i j 1-019 118 307 | 4,45 Método 1 ; Sólido branco : j 1-021 331 | 2,59 Método 2 ;Sólido amarelo claro: 1-022 335 | 3, 92 Método 3 ; Sólido castanho : : claro : j 1-023 295 | 1,15 Método 6 : Sólido bege : ! 1-024 181 385 | 2,70 Método 2 ; Sólido amarelo claro: 1-025 397 | 4,92 Método 3 ; Sólido castanho : j claro : j 1-026 351 | 2,62 Método 2 : Sólido branco : 1 1-027 351 | 2,63 Método 2 : Sólido amarelo claro: j 1-028 180 327 | 4,54 Método 1 ; Sólido rosa : ; i-030 153 371 | 2,76 Método 2 ; Sólido branco : 1-031 167 468 | 4,62 Método 3 ; Sólido branco : j 1-032 190 456 | 2,70 Método 2 ; Sólido amarelo : j 1-033 97 470 j 4,47 Método 3 ; Sólido branco : j 1-034 498 | 4,53 Método 8 j Sólido branco : j 1-035 136 498 | 4,52 Método 8 j Sólido branco : 1-036 498 | 5, 19 Método 3 ; Sólido branco : j 1-037 184 500 | 4,47 Método 3 j Sólido branco : j 1-038 140 514 ! 4, 64 Método 3 j Sólido branco : j 1-039 169 401 j 2,78 Método 2 : Sólido branco : j 1-040 180 429 j 2,47 Método 2 j Sólido branco : j 1-041 155 463 | 3, 17 Método 2 : Sólido bege : j 1-042 185 363 | 2,90 Método 2 j Sólido branco : j 1-043 185 288 | 2,71 Método 1 : Sólido bege : 1-044 141 288 | 3,34 Método 1 : Sólido branco : 1-045 160 288 | 2,81 Método 1 : Sólido : 1-046 185 362 | 3, 96 Método 1 j Sólido branco : 1-047 317 | 4,09 Método 3 : Sólido amarelo : 164
Comp. N° Ponto de fusão (°C) [MH+] | TA (min) Método LCMS Forma física \ j pálido : j 1-048 188 347 | 4,20 Método 4 j Sólido branco : 1 1-049 decompõe-se 409 | 5, 13 Método 3 j Sólido branco i ; i-050 135 245 | 3, 85 Método 1 j Sólido amarelo : I 1-051 305 | 4,29 Método 1 j Sólido amarelo : j 1-052 118 321 | 4,40 Método 1 j Sólido amarelo : j 1-053 decompõe-se 315 | 4,25 Método 3 j Sólido branco : j 1-055 123 337 | 2,73 Método 2 : Sólido branco : 1-056 195 352 | 3, 64 Método 7 j Sólido amarelo : ; brilhante : j 1-057 136 371 | 4,04 Método 3 j Sólido branco : j 1-058 122 336 | 4,72 Método 7 j Sólido amarelo : j 1-059 103 259 | 4,18 Método 1 j Sólido amarelo : 1-060 347 j 3,00 Método 3 j Sólido castanho : ; pálido : 1-061 346 | 3, 93 Método 3 j Sólido amarelo : ; pálido : j 1-062 346 | 3, 61 Método 7 j Sólido branco : j 1-063 102 374 | 4,16 Método 3 ; Sólido branco : j 1-064 121 360 | 3, 97 Método 7 j Sólido branco : j 1-065 360 | 4,22 Método 7 j Sólido branco : 1-066 364 | 3,79 Método 3 ; Sólido branco ; j 1-067 414 j 4,68 Método 7 j Sólido branco : j 1-068 decompõe-se 414 j 4, 67 Método 7 jSólido branco pérola: j 1-069 414 j 4,40 Método 7 jSólido branco pérola: j 1-070 380 | 4,10 Método 7 ; Sólido branco pérola: j 1-071 371 | 3, 86 Método 7 ; Sólido branco : j 1-072 371 | 3, 90 Método 7 j Sólido branco : j 1-073 431 ! 4,32 Método 3 ; Sólido branco pérola: j 1-074 347 j 3,32 Método 7 : Sólido branco : j 1-075 347 j 3,36 Método 7 j Sólido branco : 1-076 347 j 3,55 Método 7 : Sólido branco : j 1-077 108 259 | 3, 92 Método 1 : Sólido bege : j 1-078 170 346 | 3,06 Método 8 j Sólido branco : | 1-079 103 273 j 4,22 Método 1 : Sólido branco : j 1-080 149 267 | 4,45 Método 1 : Sólido branco : 1-081 257 | 4,13 Método I j Sólido amarelo : 1-082 123 273 | 4,29 Método 1 : Sólido amarelo : 165
Comp. N° Ponto de fusão (°C) [MH+] | TA (min) Método LCMS Forma física j 1-083 307 | 4,66 Método 4 Sólido amarelo j 1-084 142 267 | 4,25 Método 1 Sólido branco 1 1-085 102 281 | 2,72 Método 2 Sólido branco 1-086 168 323 | 3, 16 Método 2 Sólido cor de laranj a 1-087 125 285 | 3, 97 Método 3 Sólido amarelo pálido j 1-088 161 285 | 4,09 Método 4 Sólido branco j 1-089 decompõe -se 285 | 4,07 Método 3 Sólido branco ; 1-090 123 301 | 2,74 Método 2 Sólido branco ; i-09i 137 301 | 2,76 Método 2 Sólido amarelo 1 1-092 423 | 5,01 Método 3 Sólido branco j 1-093 172 343 | 3,05 Método 2 Sólido branco pérola j 1-094 131 343 | 3,03 Método 2 Sólido amarelo claro j 1-095 85 325 | 3,76 Método 1 Sólido branco 1-096 201 283 | 3,72 Método 1 Sólido castanho claro j 1-097 210 283 | 3, 66 Método I Sólido branco 1 1-098 145 297 | 2,04 Método 2 Sólido branco j 1-099 327 | 3,35 Método 3 Sólido bege j í-ioo 297 | 4,11 Método 5 Óleo amarelo 1-101 96 297 | 4,31 Método 1 Sólido branco j 1-102 99 270 | 4,07 Método 1 Sólido amarelo claro j 1-103 91 311 | 4,22 Método 1 Sólido branco j 1-104 311 | 4,52 Método 3 Sólido creme 1-105 107 325 | 2,96 Método 2 Sólido cor de laranja claro 1-106 339 | 4,54 Método 3 Sólido amarelo pálido j 1-107 67 311 | 2,51 Método 2 Sólido amarelo claro j 1-108 313 | 3,51 Método 3 Sólido creme ; i-io9 357 | 3,35 Método 3 Sólido branco j 1-110 52 327 | 4,03 Método 3 Sólido amarelo j 1-111 129 325 | 2,89 Método 2 Sólido amarelo claro j 1-112 149 331 | 4,33 Método 7 Sólido branco j 1-113 65 315 I 4,35 Método 1 Sólido branco j 1-114 133 315 | 4,30 Método 1 Sólido amarelo 1-115 154 357 j 3,06 Método 2 Sólido branco 166
Comp. N° Ponto de fusão (°C) [MH+] | TA (min) Método LCMS Forma fisica j 1-116 ! 333 ! 2,69 : Método 2 Óleo branco : j 1-117 ! 166 ! 359 ! 5,21 : Método 5 Sólido branco : I 1-118 1 decompõe-se j 339 | 3, 68 i Método 3 Sólido branco i j 1-119 1 decompõe-se ! 333 ! 4,39 : Método 5 Sólido creme ; I 1-120 ! 122 j 351 ! 4,74 i Método 3 Sólido amarelo : j 1-121 ! 363 ! 4, 67 i Método 3 Sólido branco : j 1-122 ! 131 ! 381 ! 4,61 i Método 3 Sólido branco : j 1-123 ! 189 j 399 | 4,92 i Método 3 Sólido branco i 1-124 ! 385 ! 5, 88 i Método 3 Sólido amarelo : pálido i j 1-125 ! 355 ! 4,00 i Método 3 Sólido branco : j 1-126 1 decompõe-se | 353 ! 4,08 i Método 5 Sólido creme : j 1-127 | 156 j 354 ! 3,52 i Método 1 Sólido branco : j 1-128 ! 107 ! 368 ! 2,05 i Método 1 Sólido branco : ΐ 1-129 : 384 ! 3,23 i Método 3 Sólido creme i j 1-130 ! 159 ! 340 j 3,06 i Método 3 Sólido branco : 1-131 ! 132 ! 322 | 2,42 i Método 2 Sólido rosa : j 1-132 j 336 | 3, 98 i Método 3 Sólido branco ; j 1-133 ! 337 ! 4,72 i Método 7 Sólido branco : j 1-134 i 294 ! 371 | 5,40 ; Método 3 Sólido creme : j 1-135 ! 351 | 5,33 ; Método 4 Sólido branco : j 1-136 ! 397 | 4, 64 ; Método 5 Sólido creme ! j 1-137 i 411 | 4,78 i Método 3 Sólido branco i j 1-138 j 441 ! 4,70 ; Método 3 Sólido creme ! 1-139 ! 396 | 3, 95 ; Método 3 Sólido castanho : pálido : j 1-140 ! 359 | 5, 13 ; Método 3 Sólido branco : j 1-141 ! 373 | 5,38 ; Método 3 Sólido branco : j 1-142 ! 403 | 5,01 ; Método 3 Sólido branco : j 1-143 j 118 i 389 | 3,07 ; Método 2 Sólido branco i 1-144 ! 100 ! 403 | 3,03 : Método 2 Sólido branco : 1-145 j 212 ! 403 | 3,02 : Método 2 Sólido branco : 1-146 i 139 ! 391 | 3,07 : Método 2 Sólido branco : 1-147 j 146 ! 391 | 3,07 : Método 2 Sólido branco : ΐ 1-148 j 173 : 391 | 3,06 : Método 2 Sólido amarelo i j 1-149 ! 120 ! 407 | 3,23 : Método 2 Sólido branco i j 1-150 j 177 ! 407 | 3, 18 : Método 2 Sólido branco i 167
Comp. N° Ponto de fusão (°C) [MH+] | TA (min) Método LCMS Forma física j 1-151 154 398 | 2,89 Método 2 Sólido branco j 1-152 193 384 | 2,86 Método 2 Sólido branco I 1-153 171 398 | 2,89 Método 2 Sólido amarelo j 1-154 360 | 4,23 Método 3 Sólido branco I 1-155 132 360 | 4,07 Método 7 Sólido branco pérola j 1-156 139 360 | 4,09 Método 3 Sólido branco pérola j 1-157 162 374 \ 4,36 Método 5 Sólido branco 1-158 142 374 | 4,23 Método 5 Sólido creme j 1-159 171 374 \ 4,25 Método 5 Sólido branco j 1-160 374 \ 4,18 Método 3 Sólido creme j 1-161 378 | 4, 17 Método 3 Sólido branco 1-162 156 392 | 4,21 Método 3 Sólido castanho pálido j 1-163 202 442 \ 2,94 Método 2 Sólido branco ΐ 1-164 165 408 I 2,82 Método 2 Sólido branco j 1-165 408 | 2,15 Método 2 Sólido branco 1-166 404 \ 4,05 Método 3 Sólido creme j 1-167 404 j 4,05 Método 3 Sólido branco j 1-168 decompõe-se 364 | 3,27 Método 5 Liofilizado 1-169 144 3, 94 | 2,62 Método 2 Sólido bege j 1-170 282 \ 3, 10 Método 3 Sólido amarelo 1-171 189 296 | 3, 97 Método 3 Sólido amarelo brilhante j 1-172 137 310 | 4,51 Método 1 Sólido verde j 1-173 130 324 1 1,81 Método 2 Sólido cinza j 1-174 340 | 4,02 Método 9 Sólido amarelo j 1-175 75 324 ! 3,54 Método 1 Sólido castanho j 1-176 198 324 \ 3,55 Método I Sólido branco j 1-177 112 352 | 2,13 Método 2 Sólido branco j 1-178 157 338 | 3,39 Método 1 Sólido bege j 1-179 144 338 | 3,39 Método 1 Sólido branco 1-180 jj Sólido amarelo 1-181 decompõe-se 353 | 2,79 Método 3 Sólido amarelo pálido 1-182 367 | 3,31 Método 3 Sólido amarelo brilhante 1-183 354 | 5,04 Método 3 Sólido amarelo pálido 168
Comp. N° Ponto de fusão (°C) [MH+] | TA (min) Método LCMS Forma física j 1-184 368 | 3,30 Método 3 Sólido branco j 1-185 384 | 4,45 Método 4 Sólido amarelo 1-186 269 321 | 3,47 Método 3 Sólido castanho pálido 1 1-187 322 | 4,52 Método 3 Amarelo 1-188 364 | 5,66 Método 3 Sólido amarelo brilhante j 1-189 384 | 4,22 Método 3 Sólido amarelo ; i-i90 384 | 4,21 Método 7 Sólido amarelo 1-191 decompõe-se 400 | 4,48 Método 7 Sólido amarelo pálido 1-192 119 5 Sólido amarelo brilhante 1-193 358 j 5,21 Método 3 Sólido castanho 1-194 372 | 5, 17 Método 3 Sólido amarelo 1-195 372 | 5,35 Método 3 Óleo amarelo brilhante 1-196 386 | 5,33 Método 3 Sólido amarelo 1-197 418 | 5,47 Método 3 Sólido branco 1-198 404 | 4,71 Método 3 Sólido branco 1-199 136 390 | 2,93 Método 2 Sólido amarelo 1-200 162 390 | 2,94 Método 2 Sólido amarelo 1-201 342 | 3,35 Método 3 Sólido creme 1-202 146 406 | 3,07 Método 2 Sólido amarelo 1-203 173 402 | 2,90 Método 2 Sólido amarelo 1-204 157 397 | 2,75 Método 2 Sólido amarelo 1-205 456 | 5, 69 Método 3 Sólido amarelo 1-206 209 397 | 2,74 Método 2 Sólido amarelo 1-207 379 | 2,68 Método 3 Sólido amarelo 1-208 359 | 3,35 Método 7 Sólido amarelo pálido 1-209 373 | 4,08 Método 3 Sólido amarelo 1-210 73 373 | 4,01 Método 3 Sólido amarelo 1-211 142 401 | 4,53 Método 3 Sólido amarelo pálido 1-212 294 401 | 4,44 Método 3 Sólido amarelo pálido 1-213 96 401 | 1,61 Método 2 Sólido branco 1-214 326 | 4,26 Método 3 Sólido castanho 169
Comp. N° Ponto de fusão (°C) [MH+] | TA (min) Método LCMS Forma física j 1-215 70 360 | 3,70 Método I Sólido branco j 1-216 191 360 | 3, 67 Método 1 Sólido branco 1-217 414 ! 3,49 Método 7 Sólido amarelo brilhante I 1-218 336 | 5, 10 Método 3 Sólido amarelo 1-219 350 | 5,32 Método 5 Sólido amarelo brilhante j 1-220 213 366 | 3,79 Método 3 Sólido amarelo j 1-221 380 | 4,60 Método 4 Sólido amarelo j 1-222 352 | 4, 17 Método 5 Sólido amarelo j 1-223 171 352 | 4,09 Método 3 Sólido amarelo I 1-224 decompõe-se 368 | 3, 67 Método 4 Sólido amarelo j 1-225 151 382 | 4,08 Método 3 Sólido amarelo j 1-226 118 430 | 4,80 Método 3 Sólido amarelo j 1-227 162 380 | 4,79 Método 3 Sólido amarelo 1-228 148 400 | 5, 19 Método 3 Sólido amarelo brilhante j 1-229 148 366 | 3, 94 Método 3 Sólido branco I 1-230 143 393 | 3, 98 Método 3 Sólido amarelo j 1-231 decompõe-se 393 | 3, 68 Método 3 Sólido amarelo j 1-232 391 | 4,77 Método 3 Sólido amarelo 1-233 427 j 5,45 Método 4 Sólido cor de laranj a 1-234 428 | 3, 94 Método 3 Sólido cor de laranj a I 1-235 151 333 | 3,57 Método 5 Sólido branco 1-236 decompõe-se 334 | 3,50 Método 5 Sólido amarelo pálido j 1-237 \ Sólido amarelo j 1-238 130 309 | 4,02 Método 1 Sólido bege j 1-239 120 353 | 4,34 Método 1 Sólido amarelo j 1-240 169 339 | 3,73 Método 1 Sólido branco I 1-241 172 338 | 1,94 Método 2 Sólido branco j 1-242 (óleo) 325 | 2,54 Método 2 Óleo negro j 1-243 166 338 | 2,05 Método 2 Sólido branco pérola j 1-244 122 352 | 2,10 Método 2 Sólido branco j 1-245 135-140 414 j 2,62 Método 2 Sólido branco 1-246 350 | 3,50 Método 3 Sólido creme j 1-247 217 587 | 5,02 Método 8 Sólido branco 170
Comp. N° Ponto de fusão (°C) I [MH+] | TA (min) Método LCMS Forma física j 1-248 | 347 ! 3,44 : Método 3 Sólido branco : j 1-249 ! 350 ! 3, 68 : Método 7 Sólido amarelo : I 1-250 j 334 ! 3, 89 i Método 3 Sólido branco i j 1-251 ! 117 ! 309 | 4,09 : Método 3 Sólido branco pérola : I 1-252 ! 120-121 j 311 ! 4,24 i Método 1 Sólido bege : j 1-253 ! 325 ! 4, 14 i Método 3 Sólido branco : j 1-254 ! 122 ! 306 ! 2,37 i Método 2 Sólido branco : 1-255 ! 233 j 494 | 2,78 i Método 2 Sólido amarelo ; j 1-256 ! 128 ! 313 ! 4,55 i Método 1 Sólido amarelo : j 1-257 ! 181 | 345 j 3, 69 i Método 1 Sólido branco : j 1-258 j 390 | 4,35 i Método 4 Óleo incolor : j 1-259 ! 323 I 4,62 i Método 3 Sólido cinza pálido : 1-260 : 295 | 4,46 ; Método 4 Sólido branco i j 1-261 ! 293 I 4,70 i Método 3 Sólido amarelo : j 1-262 ! 338 | 4,75 ; Método 3 Sólido branco : j 1-263 i decompõe-se i 338 j 4,83 ; Método 5 Sólido verde cremoso : 1-264 ! 325 | 4,46 ; Método 3 Sólido branco : 1-265 j 88 j 325 j 4,52 ; Método 5 Sólido branco : j 1-266 ! 323 | 4,51 ; Método 3 Sólido amarelo : j 1-267 ! 291 | 4,78 : Método 3 Sólido castanho : 1-268 ] 321 | 4,85 i Método 3 Sólido creme i 1-269 ! 334 | 5,24 : Método 3 Sólido branco i 1-270 ! 166 ! 334 | 5,24 : Método 5 Sólido cor de : laranja : 1-271 ! 500 | 4,41 : Método 3 Sólido branco i j 1-272 ! 401 | 4,78 : Método 3 Sólido branco i 1-273 ! 347 | 4, 15 : Método 7 Sólido branco i 1-274 j decompõe-se i 283 | 4,05 ; Método 3 Sólido branco i 1-275 | 174 ! 297 | 4,10 : Método 5 Sólido branco i j 1-276 ! 311 | 4,33 : Método 5 Branco i j 1-277 | 365 | 4, 65 : Método 3 Sólido branco i j 1-278 ! 375 | 4,54 : Método 3 Sólido branco i : 1-279 i 116 1 381 | 4,69 : Método 3 Sólido branco ; j 1-280 ! 327 | 4,18 : Método 5 Sólido branco i j 1-281 ! 83 ! 341 | 4,21 : Método 5 Sólido branco i j 1-282 j 153 i 313 ! 4,12 i Método 3 Sólido branco i j 1-283 ! 345 | 4,08 : Método 3 Sólido rosa pálido i 171
Comp. N° Ponto de fusão (°C) [MH+] | TA (min) Método LCMS Forma fisica j 1-284 190 363 | 4,32 Método 5 Sólido branco j 1-285 200 381 | 4,83 Método 5 Sólido branco 1-286 322 | 3,73 Método 3 Sólido amarelo pálido 1-287 397 | 4, 99 Método 3 Sólido amarelo pálido j 1-288 169 323 | 4,30 Método 3 Sólido branco j 1-289 403 | 5,02 Método 3 Amarelo pálido j 1-290 148 445 | 5,24 Método 3 Sólido branco 1-291 352 | 5, 16 Método 3 Sólido amarelo pálido j 1-292 154 396 | 3, 82 Método 3 Sólido branco j 1-293 209 372 | 4,43 Método 3 Sólido branco j 1-294 306 | 3, 97 Método 3 Sólido branco j 1-295 359 | 3,31 Método 3 Sólido amarelo j 1-296 151 361 | 3,57 Método 7 Sólido branco pérola 1-297 350 | 4,78 Método 7 Sólido amarelo pálido j 1-298 decompõe-se 282 | 3, 97 Método 3 Sólido creme j 1-299 296 | 4,00 Método 3 Óleo castanho pálido j 1-300 decompõe-se 367 | 3, 91 Método 3 Sólido branco ; i-3oi decompõe-se 374 | 5, 13 Método 3 Sólido amarelo j 1-302 375 | 4,01 Método 3 Sólido amarelo 1 1-303 310 | 4, 14 Método 3 Sólido branco j 1-304 322 | 4,51 Método 7 Sólido branco 1 1-306 374 ! 4,22 Método 7 2-001 183 437 | 4,95 Método 3 Sólido amarelo pálido j 2-002 127 169 | 5,26 Método 3 Sólido branco j 2-003 composto de : referência 134 455 | 5, 13 Método 3 Sólido amarelo pálido 2-004 338 | 3,36 Método 3 Sólido amarelo pálido j 2-005 367 | 4,07 Método 3 Sólido branco 2-006 379 | 4,08 Método 3 Sólido amarelo pálido j 2-007 369 | 3,76 Método 3 Sólido branco pérola j 2-008 382 | 3,45 Método 3 Sólido amarelo 172 Comp. Nc
Ponto de fusão (°C) [MH+] | TA (min)
Método LCMS
Forma física pálido 2-009 2-010 112 424 469 351 365 3,34 5,21 Método 3 Método 3 Método 3 Método 3 Sólido amarelo pálido Sólido branco Sólido amarelo Sólido branco 2-011 2-012 4,40 4,44 2-013 381 | 4,32 Método 3 Sólido amarelo pálido 2-014 433 | 5,04 Método 3 Sólido branco 2-015 decompõe-se 401 | 4,66 Método 3 Sólido bege 2-016 409 | 4,33 Método 3 Sólido branco 2-017 379 | 4,55 Método 3 Sólido castanho pálido 2-018 391 | 4,75 Método 3 Óleo amarelo pálido 2-019 413 | 4,49 Método 3 Goma amarela 2-020 463 | 5,05 Método 3 Sólido amarelo pálido 2-021 379 | 4, 99 Método 3 Sólido amarelo pálido 2-022 256 483 | 5,49 Método 3 Sólido branco 2-023 366 | 3,32 Método 3 Goma amarela 2-024 352 | 3, 83 Método 3 Sólido amarelo 2-025 366 | 4, 17 Método 3 Sólido amarelo 2-026 135 420 | 4, 69 Método 3 Sólido branco 2-027 377 | 3,72 Método 3 Sólido branco pérola 2-028 353 | 3,56 Método 3 Sólido creme pálido 2-029 155 421 | 4,71 Método 3 Sólido castanho pálido 2-030 353 | 2,80 Método 3 Sólido amarelo 2-031 245 387 | 3,38 Método 3 Sólido amarelo 2-032 383 | 3,40 Método 3 Sólido amarelo 2-033 429 | 4,23 Método 3 Goma amarela 2-034 decompõe-se 417 | 3, 89 Método 3 Sólido amarelo pálido 2-035 288 392 | 4,15 Método 3 Sólido branco 2-036 159 396 | 3, 67 Método 3 Sólido branco pérola 2-037 223 Sólido branco 2-038 140 435 | 4,73 Método 3 Sólido branco 2-039 125 467 | 5,05 Método 3 Sólido branco 173 Comp. Nc 2-040 2-041 2-042 2-043 2-044 2-045 2-046 2-047 2-048 2-049
Ponto de fusão (°C) 157 decompõe-se decompõe-se 110 156 decompõe-se 92 258 [MH+] | 365 | 469 | 483 | 487 | 519 j TA (min) 3,38 4,91 4, 97 4,93 5,47
Método LCMS Método 3 Método 3 Método 3 Método 4 Método 3 497 470 524 403 3, 96 3, 94 5,04 4,27 Método 8 Método 3 Método 3 Método 4
Forma física Sólido amarelo pálido Sólido castanho pálido Sólido branco Sólido amarelo pálido Sólido branco Sólido amarelo pálido Sólido amarelo Sólido amarelo Sólido branco Sólido castanho claro 2-050 421 | 4,39 Método 3 Sólido branco 2-051 239 439 | 4,49 Método 3 Sólido branco 2-052 439 | 4,59 Método 3 Sólido branco 2-053 415 | 4,48 Método 3 Sólido branco 2-054 429 | 4,42 Método 3 Óleo amarelo 2-055 390 | 3,59 Método 3 Sólido branco \ Sólido amarelo 3-001 124 338 s 3,57 Método 7 pálido 3-002 \ Sólido branco 3-003 125 379 | 4,41 Método 3 Sólido branco 3-004 188 434 | 4,90 Método 3 Sólido branco pérola 3-005 393 | 4,47 Método 3 Sólido branco 3-006 131 461 | 5,22 Método 3 Sólido branco 3-007 208 380 | 4,35 Método 3 Sólido branco § Sólido castanho 3-008 448 \ 5,10 Método 3 pálido 3-009 117 462 | 5,20 Método 3 Sólido branco pérola 3-010 187 •j Sólido branco 3-011 decompõe-se 351 | 2,55 Método 3 Sólido branco 3-012 432 | 4,60 Método 3 Sólido creme 3-013 211 497 | 4,95 Método 3 Sólido branco 3-014 432 | 5,35 Método 3 Sólido branco 4-001 337 | 3,28 Método 3 Sólido branco 4-002 337 | 3,22 Método 7 Sólido branco 174
Comp. N° Ponto de fusão (°C) [MH+] | TA (min) Método LCMS Forma física j 4-003 132 351 | 3,33 Método 7 j 4-004 188 353 | 3,20 Método 3 Sólido creme I 4-005 353 | 3, 87 Método 3 Sólido creme j 4-006 367 | 3, 94 Método 7 Sólido branco 4-007 367 | 3,51 Método 7 Sólido amarelo pálido j 4-008 381 | 3,79 Método 7 Sólido branco j 4-009 377 | 3, 91 Método 7 Sólido branco ; 4-oio 342 | 4,19 Método 3 Sólido branco j 4-012 296 378 | 4,48 Método 3 Sólido branco j 4-013 350 | 5,06 Método 3 Sólido branco j 4-014 decompõe-se 350 | 4,76 Método 3 Sólido branco j 4-015 364 | 5,33 Método 3 Óleo amarelo j 4-016 112 418 | 5,09 Método 7 Sólido branco j 4-017 380 I 5, 18 Método 3 Sólido branco 4-018 384 | 4, 94 Método 3 Sólido branco 4-019 100 412 | 5, 18 Método 3 Sólido branco j 4-020 448 1 5,43 Método 3 Sólido gomoso branco j 4-021 decompõe-se 410 | 4,82 Método 3 Sólido branco 4-022 I 4-023 464 1 5,30 Método 3 Sólido branco composto de 365 | 4,43 Método 3 Sólido bege referência \ j 4-025 283 447 j 4,63 Método 3 Sólido branco I 4-026 393 | 4,41 Método 3 Sólido castanho j 4-027 113 411 | 4,57 Método 3 Sólido branco 4-028 461 | 5,25 Método 3 Sólido branco 4-029 91 461 | 5,28 Método 3 Sólido branco j 4-030 425 j 5,09 Método 3 Espuma branca j 4-031 •j composto de 141 447 j 5,31 Método 3 Sólido branco i referência •j I 4-032 475 | 5,02 Método 3 j 4-033 475 | 5,03 Método 3 Sólido amarelo 4-034 253 405 | 4,4 Método 3 Sólido castanho pálido 4-035 389 | 4,93 Método 3 Sólido amarelo pálido 175
Comp. N° Ponto de fusão (°C) [MH+] | TA (min) Método LCMS Forma fisica j 4-036 405 | 5,29 Método 3 Óleo gomoso castanho j 4-037 78 407 | 4,86 Método 3 Sólido amarelo I 4-038 214 391 | 4,35 Método 3 Sólido bege j 4-039 123 408 | 5,09 Método 3 Sólido branco 1 4-040 113 412 | 4,91 Método 3 Sólido creme pálido 4-041 418 | 4,82 Método 3 Sólido castanho pálido j 4-042 decompõe-se 433 | 4,13 Método 7 Sólido amarelo j 4-043 j composto de 138 379 | 4,64 Método 3 Sólido branco : referência •j 4-044 435 | 4,53 Método 3 Sólido amarelo pálido j 4-045 380 | 4,93 Método 3 Sólido branco j 4-046 282 414 | 3,73 Método 3 Sólido branco j 4-047 128 334 | 4,05 Método 7 Sólido branco j 4-048 378 | 4,38 Método 7 Sólido branco pérola j 4-049 138 497 | 4,89 Método 3 Sólido branco j 4-050 decompõe-se 491 | 4,20 Método 3 Sólido branco 4-051 decompõe-se 509 | 4,88 Método 3 Sólido castanho pálido 4-052 499 | 4,39 Método 7 Sólido castanho pálido j 4-053 485 | 3, 85 Método 7 Sólido amarelo j 4-054 •j Sólido creme j 4-055 155 435 | 3, 85 Método 3 Sólido creme j 4-056 431 | 4,16 Método 3 Sólido creme j 4-057 242 449 | 4,54 Método 3 Sólido creme j 4-058 499 | 5,05 Método 3 Sólido branco j 4-059 157 475 | 5,27 Método 3 Sólido branco j 4-060 96 •j Sólido branco pérola j 4-061 175 447 | 4,20 Método 3 Sólido creme j 4-062 139 454 | 5,06 Método 3 Sólido branco 1 4-063 471 | 3,56 Método 7 Sólido branco pérola j 4-064 159 443 | 4,43 Método 3 Sólido branco j 4-065 511 | 5,24 Método 3 Sólido branco j 4-066 400 | 4,83 Método 3 Sólido branco ; 5-ooi decompõe-se 384 | 3,31 Método 3 Sólido branco pérola 176 Comp. N° Ponto de fusão (°C) [MH+] | TA (min) Método LCMS Forma física j 5-002 164,7 398 | 3,24 Método 3 Sólido branco j 5-003 decompõe-se 322 | 4,33 Método 3 Sólido branco 1 5-004 377 | 4,2 Método 3 Goma creme pálida j 5-005 96 447 | 5, 16 Método 3 Sólido branco I 5-006 100 397 | 4,71 Método 3 Sólido branco j 5-007 350 | 4,75 Método 3 Óleo incolor j 5-008 102 436 | 5, 11 Método 3 Sólido branco 5-009 473 | 4,97 Método 3 Sólido branco ; 5-oio 118 298 | 2,37 Método 2 Sólido branco 5-011 326 | 2,96 Método 3 Sólido castanho pálido j 5-012 257 j 2,72 Método 3 Sólido branco j 5-013 347 j 4,26 Método 3 Sólido branco 5-014 308 | 3, 92 Método 5 Sólido cor de laranj a 5-015 350 | 3,75 Método 5 Sólido amarelo pálido Sólido castanho pálido 5-016 5-017 5-018 5-019 5-020 5-021 5-022 5-023 5-024 5-025 5-026 5-027 5-028 5-029 5-030 5-031 5-032 decompõe-se decompõe-se 281 232 decompõe-se decompõe-se 284 decompõe-se decompõe-se 234 134 306 | 3,93 306 | 3,84 320 ! 4,37 382 397 307 307 384 398 398 338 347 364 307 324 322 382 5.31 4,21 3.31 2,93 3,51 3,53 3.72 4,43 4,08 4, 87 3, 89 4.4 4.72 4.04 Método 3 Método 3 Método 3 Método 3 Método 3 Método 3 Método 3 Método 3 Método 3 Método 3 Método 5 Método 7 Método 3 Método 3 Método 3 Método 3 Método 3 Sólido verde pálido Sólido amarelo pálido Sólido amarelo pálido Sólido creme Xarope Sólido bege Sólido creme Sólido creme Sólido creme Sólido amarelo brilhante Sólido branco Sólido branco Sólido amarelo pálido Sólido creme Sólido amarelo Sólido branco 177 i Comp. N° Ponto de fusão (°C) I [MH+] | TA (min) Método LCMS Forma física j 5-033 j 376 | 5, 35 Método 3 Sólido branco i j 5-034 j 421 | 4,44 Método 3 Sólido creme pálido i ! 5-035 169 í 406 | 5,04 Método 3 Sólido branco i j 5-036 j 394 | 4,96 Método 3 Sólido branco i i 5-037 217 j 380 | 4,57 Método 3 Sólido creme i j 5-038 141 ! | Sólido creme i j 5-039 276 ! 361 | 4,52 Método 3 Sólido branco i j 5-040 111 j 393 I 4,87 Método 3 Sólido creme i j 5-041 130 ! 362 I 4,85 Método 3 Sólido branco i j 5-042 j 412 \ 5, 73 Método 3 Amarelo pálido i 5-043 decompõe-se ! 365 | 4,57 Método 3 Sólido amarelo i pálido i 5-044 j 395 | 4,51 Método 3 Sólido gomoso i castanho i ! 5-045 j 378 | 4,06 Método 3 Sólido branco i 5-046 ! 370 I 4,08 Método 4 Sólido branco i 5-047 5-047 i 349 | 4,37 Método 3 Sólido branco i 5-048 j 441 ! 5,22 Método 3 Óleo incolor : !j 5-049 ! 318 I 4,39 Método 3 Sólido cinza pálido I !j 5-050 1 407 1 3, 66 Método 3 Sólido branco i 5-051 166 ! 410 | 2,63 Método 2 Sólido cinza ; 6-001 175 | 341 I 5,54 Método 2 Sólido bege ; :decompõe-se = o produto decompõe -se no transcurso da determinação. ; D. Exemplos farmacológicos
Os compostos proporcionados na presente invenção são moduladores alostéricos positivos de mGluR2. Estes compostos parecem potenciar as respostas de glutamato por ligação a um sitio alostérico que não seja o sitio de ligação do glutamato. A resposta de mGluR2 a uma concentração de glutamato aumenta quando os compostos de Fórmula (I) estão presentes. Os compostos de Fórmula (I) deverão ter o seu efeito em mGluR2 substancialmente em virtude da sua capacidade para melhorar a função do receptor. 0 comportamento dos moduladores alostéricos 178 positivos testados em mGluR2 utilizando o método de ensaio de ligação [35S]GTPyS descrito a seguir e que é adequado para a identificação de tais compostos e, mais particularmente, os compostos de acordo com a Fórmula (I), são apresentados na Tabela 4.
Ensaio de ligação [35S]GTPyS A ligação [35S]GTPyS é um ensaio funcional com base na membrana utilizado para estudar a função do receptor acoplado à proteina G (GPCR) por meio do qual é medida a incorporação de uma forma não hidrolisável de GTP, [35S]GTPyS (5'-trifosfato de guanosina, marcado com 35S emissor de gama). A subunidade α da proteina G catalisa a troca de 5'-difosfato de guanosina (GDP) por trifosfato de guanosina (GTP) e mediante a ativação do GPCR por um agonista, [35S]GTPyS, fica incorporada e não pode ser clivada para continuar o ciclo de troca (Sharper (1998) Current Protocols in Pharmacology 2.6.1-10, John Wiley & Sons, Inc.). A quantidade da incorporação de [35S]GTPyS radioativo é uma medida direta da atividade da proteina G e, consequentemente, a atividade do agonista pode ser determinada; é demonstrado que os receptores mGluR2 são de preferência acoplados à proteina Gai, um acoplamento preferencial para este método, e, portanto, o mesmo é amplamente utilizado para estudar a ativação do receptor de receptores mGluR2 tanto em linhas celulares recombinantes como em tecidos (Schaffhauser et al 2003, Pinkerton et al, 2004, Mutel et al (1998) Journal of Neurochemistry. 71:2558-64; Schaffhauser et al (1998)
Molecular Pharmacology 53:228-33). Aqui descrevemos a utilização do ensaio de ligação [35S]GTPyS utilizando membranas a partir de células transfectadas com o receptor 179 mGluR2 humano e adaptado de Schaffhauser et al ( (2003) Molecular Pharmacology 4:798-810) para a detecção da modulação alostérica positiva (PAM) propriedades dos compostos da presente invenção.
Preparação de membranas Células CHO foram cultivadas até à pré-confluência e estimuladas com butirato 5 mM durante 24 horas, antes da lavagem com PBS, e depois recolha por raspagem em tampão de homogeneização (tampão Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, 4 °C) .
Os lisados de células foram homogeneizados brevemente (15 segundos), utilizando um homogeneizador Ultra-Turrax. O homogenato foi centrifugado a 23.500 x g durante 10 minutos e o sobrenadante foi descartado. O aglomerado foi ressuspenso em Tris-HCl 5 mM, pH 7,4 e novamente centrifugado (30 000 x g, 20 min, 4 °C) . O aglomerado final foi ressuspenso em HEPES 50 mM, pH 7,4 e armazenado a -80 °C em aliquotas apropriadas antes da utilização. A concentração de proteína foi determinada pelo método de Bradford (Bio-Rad, EUA) com albumina de soro bovino como padrão.
Ensaio de ligação [35S]GTPyS
Medição dos moduladores alostéricos positivos de mGluR2 em membranas contendo mGluR2 humano foi realizada utilizando membranas congeladas que foram descongeladas e homogeneizadas brevemente antes da pré-incubação em microplacas de 96 poços (15 yg/poço de ensaio, 30 minutos, 30 °C ) em tampão de ensaio (HEPES 50 mM pH 7,4, NaCl 100 mM, MgCl2 3 mM, 50 μΜ GDP, 10 yg/mL de saponina) com concentrações crescentes de modulador alostérico positivo (de 0,3 nM a 50 yM) e, uma concentração pré-determinada mínima de glutamato (ensaio PAM), ou sem glutamato 180 adicionado. Para o ensaio PAM, as membranas foram pré-incubadas com glutamato na concentração EC25, isto é, a concentração que proporciona 25% da resposta máxima do glutamato, e está de acordo com os dados publicados (Pin et al. (1999) Eur. J. Pharmacol. 375:277-2 94). Após a adição de [35S]GTPyS (0,1 nM, fc) para obter um volume total de reação de 200 pL, as microplacas foram agitadas brevemente e adicionalmente incubadas para permitir a incorporação de [35S]GTPyS mediante ativação (30 minutos, 30 °C) . A reação foi terminada por rápida filtração a vácuo através de microplacas em placas de filtro de fibra de vidro (placas de filtro de 96 poços Unifilter GF/B, Perkin-Elmer, Downers Grove, EUA) utilizando uma placa de colheita de células de 96 poços (Filtermate, Perkin-Elmer, EUA) e, em seguida, por lavagem três vezes com 300 pL de tampão lavagem gelado (Na2PO4.2H20 10 mM, NaH2P04-H20 10 mM, pH = 7,4) . Os filtros foram em seguida secos ao ar, e 40 pL de cocktail de cintilação liquida (Microscint-O) , foi adicionado a cada poço, e [35S]GTPyS ligado à membrana [foi medido num leitor de placas de cintilação de 96 poços (Top-Count, Perkin-Elmer, EUA) . A ligação não especifica de [35S]GTPyS é determinada em presença de GTP10 pM frio. Cada curva foi realizada pelo menos uma vez utilizando amostra em duplicado por ponto de dados e em concentrações 11.
Análise dos dados
As curvas de concentração-resposta de compostos representativos da presente invenção, na presença de EC2s adicionado de agonista de glutamato mGluR2 para determinar a modulação alostérica positiva (PAM), foram geradas utilizando o software Prism GraphPad (Graph Pad Inc, San 181
Diego, EUA). As curvas foram ajustadas a uma equação logística de quatro parâmetros (Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+IOa((LogEC50-X)*Hill Slope) que permite a determinação de valores EC50.
Tabela 8. Dados farmacológicos para compostos de acordo com a invenção.
Todos os compostos foram testados na presença do agonista de glutamato mGluR2, numa concentração pré-determinada EC25, para determinar a modulação alostérica positiva (GTPyS-PAM). Os valores apresentados são médias de valores duplicados de llcurvas de concentração-resposta, a partir de pelo menos uma experiência. Todos os compostos apresentaram um valor pECso de mais de 5,0, de 5,1 (atividade fraca) e 7,6 (atividade muito elevada). O erro da determinação de um valor pECso para uma experiência única é estimado em cerca de 0,3 unidades log.
Comp. N° GTSgS -hR2 PAM pECso 1-093 7,6 5-020 7,6 1-204 7,6 1-202 7,5 4-065 7,5 4-066 7,5 1-140 7,4 1-196 7,4 5-033 7,4 4-062 7,4 4-039 7,4 1-151 7,4
Comp. N° GTSgS -hR2 PAM pEC5o 1-086 7,2 1-092 7,2 1-444 7,2 1-146 7,2 1-199 7,2 4-031 7,2 1-267 7,1 1-289 7,1 5-039 7,1 1-134 7,1 2-048 7,1 4-019 7,1 182 1-145 7,4 1-268 7,3 4-016 7,3 1-188 7,3 1-124 7,3 5-041 7,3 1-153 7,3 1-149 7,3 5-019 7,3 4-022 7,3 1-148 7,3 1-206 7,3 4-060 7,3 1-194 7,2 1-141 7,2 1-117 7,2 4-014 7,2 1-287 7,2 1-147 7,1 1-228 7,1 1-143 7,1 1-200 7,1 1-165 7,1 1-163 7,1 1-150 7,1 1-010 7,0 1-270 7,0 1-014 7,0 1-115 7,0 4-015 7,0 4-035 7,0 4-028 7,0 1-152 7,0 1-025 7,0 1-172 6, 9 1-285 6, 9 183 Comp. N° GTSgS -hR2 PAM pECso 1-187 6, 9 1-024 6, 9 1-013 6, 9 1-195 6, 9 1-272 6, 9 4-020 6, 9 4-045 6, 9 4-017 6, 9 4-037 6, 9 5-018 6, 9 4-041 6, 9 1-226 6, 9 1-049 6, 9 4-064 6, 9 4-029 6, 9 1-256 6,8 1-290 co 1-269 6,8 1-042 6,8 1-039 CO \D 1-023 6,8 1-164 6,8 3-009 6,8 2-022 6,8 1-271 6,8 2-003 6,8 1-004 6,8 2-006 6,8 1-067 6,8 1-083 6,7
Comp. N° GTSgS -hR2 PAM pECso 1-218 6,7 5-026 6,7 1-219 6,7 1-133 6,7 3-014 6,7 2-026 6,7 1-301 6,7 1-259 6,7 1-040 6,7 5-042 6,7 1-261 6,7 5-038 6,7 4-021 6,7 4-049 6,7 5-048 6,7 2-017 6,7 1-297 6,7 1-008 6, 6 5-016 6, 6 5-003 6, 6 1-277 6, 6 5-051 6, 6 1-041 6, 6 1-205 6, 6 5-036 6, 6 5-008 6, 6 4-036 6, 6 2-029 6, 6 1-183 6, 6 2-43 6, 6 184 Comp. N° GTSgS -hR2 PAM pECso 4-058 6, 6 1-197 6, 6 4-059 6, 6 3-004 6, 6 1-068 6, 6 1-258 6,5 1-112 6,5 1-180 6,5 1-266 6,5 5-028 6,5 1-142 6,5 1-030 6,5 1-278 6,5 5-027 6,5 1-111 6,5 5-040 6,5 1-203 6,5 1-022 6,5 3-008 6,5 2-002 6,5 4-047 6,5 1-006 6,5 1-058 6,5 1-191 6,5 4-032 6,4 1-012 6,4 1-157 6,4 1-007 6,4 1-279 6,4 1-105 6,4
Comp. N° GTSgS -hR2 PAM pECso 4-012 6,4 4-038 6,4 5-037 6,4 1-237 6,4 4-040 6,4 1-221 6,4 1-162 6,4 4-033 6,4 5-025 6,4 5-034 6,4 1-190 6,4 1-247 6,4 1-005 6,4 1-073 6,4 1-064 6,4 1-120 6,3 2-011 6,3 1-026 6,3 1-027 6,3 1-158 6,3 1-159 6,3 1-192 6,3 1-253 6,3 1-167 6,3 5-013 6,3 1-171 6,3 1-291 6,3 1-094 6,3 1-230 6,3 4-018 6,3 185 Comp. N° GTSgS -hR2 PAM pECso 1-121 6,3 1-156 6,3 1-154 6,3 4-043 6,3 5-047 6,3 1-227 6,3 4-051 6,3 1-169 6,3 2-040 6,3 1-066 6,3 2-045 6,3 4-005 6,3 4-006 6,3 4-009 6,3 1-155 6,3 1-095 6,2 1-113 6,2 1-021 6,2 1-136 6,2 1-284 6,2 1-126 6,2 1-119 6,2 1-106 6,2 1-060 6,2 1-233 6,2 2-042 6,2 1-016 6,2 2-053 6,2 1-211 6,2 2-016 6,2
Comp. N° GTSgS -hR2 PAM pECso 1-161 6,2 1-003 6,2 1-036 6,2 2-005 6,2 1-057 6,2 1-273 6,2 1-071 6,2 4-052 6,2 1-070 6,2 1-019 6,1 1-239 6,1 1-214 6,1 1-085 6,1 1-170 6,1 5-017 6,1 1-282 6,1 1-283 6,1 2-028 6,1 2-013 6,1 1-138 6,1 2-025 6,1 1-255 6,1 1-032 6,1 1-245 6,1 1-090 6,1 1-086 6,1 1-038 6,1 2-020 6,1 2-014 6,1 1-035 6,1 186 Comp. N° GTSgS -hR2 PAM pECso 2-039 6,1 5-023 6,1 1-114 6,0 1-210 6,0 1-017 6,0 1-263 6,0 1-135 6,0 1-137 6,0 1-099 6,0 2-035 6,0 5-043 6,0 1-122 6,0 1-288 6,0 5-044 6,0 4-042 6,0 1-185 6,0 1-212 6,0 4-057 6,0 1-048 6,0 2-037 6,0 2-010 6,0 1-060 6,0 2-007 6,0 1-063 6,0 5-001 6,0 1-065 6,0 1-046 5,9 1-260 5,9 1-251 5,9 1-275 5,9
Comp. N° GTSgS -hR2 PAM pECso 1-265 5,9 5-032 5,9 1-208 5,9 1-209 5,9 1-055 5,9 1-234 5,9 1-220 5,9 1-224 5,9 2-015 5,9 2-021 5,9 1-198 5,9 5-007 5,9 4-027 5,9 4-030 5,9 1-292 5,9 1-302 5,9 3-002 5,9 3-012 5,9 1-034 5,9 1-102 5,8 1-097 5,8 1-096 5,8 1-009 5,8 1-274 5,8 1-174 5,8 1-280 5,8 5-015 5,8 1-250 5,8 1-166 5,8 1-264 5,8 187 Comp. N° GTSgS -hR2 PAM pECso 1-262 5,8 5-049 5,8 1-091 5,8 5-035 5,8 4-026 5,8 5-021 5,8 2-049 5,8 2-044 5,8 4-061 5,8 1-189 5,8 3-010 5,8 1-231 5,8 2-008 5,8 4-007 5,8 1-072 5,8 4-008 5,8 1-296 5,8 1-082 5,7 1-052 5,7 1-103 5,7 1-223 5,7 1-011 5,7 1-118 5,7 1-104 5,7 5-014 5,7 1-016 5,7 1-236 5,7 2-024 5,7 4-010 5,7 2-033 5,7
Comp. N° GTSgS -hR2 PAM pECso 1-300 5,7 1-304 5,7 4-013 5,7 1-132 5,7 1-225 5,7 1-037 5,7 5-005 5,7 5-009 5,7 2-004 5,7 4-001 5,7 4-048 5,7 1-018 5,6 1-110 5,6 1-047 5,6 1-088 5,6 1-276 5,6 1-254 5,6 2-018 5,6 1-031 5,6 1-033 5,6 1-131 5,6 4-044 5,6 3-006 5,6 2-050 5,6 5-024 5,6 1-293 5,6 1-056 5,6 1-069 5,6 1-217 5,6 1-179 5,5 188 Comp. N° GTSgS -hR2 PAM pECso 1-101 5,5 1-215 5,5 1-238 5,5 1-128 5,5 1-182 5,5 1-089 5,5 1-303 5,5 1-246 5,5 1-107 5,5 4-034 5,5 2-051 5,5 2-001 5,5 2-046 5,5 1-294 5,5 2-041 5,5 4-004 5,5 4-053 5,5 1-077 5,4 1-015 5,4 1-087 5,4 1-298 5,4 1-201 5,4 1-246 5,4 1-184 5,4 1-286 5,4 2-034 5,4 1-249 5,4 1-139 5,4 1-177 5,4 1-242 5,4
Comp. N° GTSgS -hR2 PAM pECso 2-055 5,4 1-306 5,4 5-045 5,4 5-006 5,4 3-013 5,4 2-052 5,4 1-259 5,4 1-078 5,4 4-002 5,4 1-076 5,4 4-003 5,4 1-079 5,3 1-059 5,3 1-176 5,3 1-053 5,3 5-004 5,3 1-125 5,3 1-109 5,3 1-193 5,3 4-023 5,3 2-047 5,3 2-054 5,3 4-056 5,3 2-038 5,3 1-074 5,3 1-075 5,3 4-063 5,3 1-081 5,2 1-252 5,2 1-168 5,2 189
Comp. N° GTSgS -hR2 PAM pEC5o 1-108 5,2 5-011 5,2 2-019 5,2 1-073 5,2 5-030 5,2 5-031 5,2 1-244 5,2 4-024 5,2 3-007 5,2 2-027 5,2 1-061 5,2 2-009 5,2 5-002 5,2 1-062 5,2 1-084 5,1 1-050 5,1 5-010 5,1 1-027 5,1 1-098 5,1 1-081 5,1 1-281 5,1 1-222 5,1 1-235 5,1 5-029 5,1 1-129 5,1 1-229 5,1 1-213 5,1 3-011 5,1 190 E. Exemplos de composição "Ingrediente ativo" (ia), como utilizado por todos estes exemplos refere-se a um composto final de fórmula (i) , os seus sais de adição de ácido ou base f armaceuticamente aceitáveis, as suas formas estereoquimicamente isoméricas dos mesmos, a sua forma N-óx ido, um seu sal de amónio quaternário seus pró-fármacos.
Exemplos tipicos de receitas para a formulação da invenção são como a seguir: 1. Comprimidos
Ingrediente ativo 5 a 50 Difosfato de cálcio 2 0 mg Lactose 30 mg Talco 10 mg Estearato de magnésio 5 mg Amido de batata ad 200
Neste exemplo, o ingrediente ativo pode ser substituído com a mesma quantidade de qualquer um dos compostos de acordo com a presente invenção, em particular, pela mesma quantidade de qualquer dos compostos exemplificados. 2. Suspensão
Uma suspensão aquosa é preparada para administração oral de modo que cada 1 mililitro contém 1 a 5 mg de um dos compostos ativos, 50 mg de carboximetil celulose de sódio, 1 mg de benzoato de sódio, 500 mg de sorbitol e água ad 1 mL. 3. Injetável 191
Uma composição parentérica é preparada por agitação de 1,5% em peso do ingrediente ativo da presente invenção em 10% em volume de propileno glicol e água. 4. Pomada 5 a 1000 mg 3 mg 5 mg 15 mg ad 100 mg
Ingrediente ativo Álcool estearilico Lanolina Petróleo branco Água
Neste Exemplo, o ingrediente ativo pode ser substituído com a mesma quantidade de qualquer um dos compostos de acordo com a presente invenção, em particular, pela mesma quantidade de qualquer dos compostos exemplificados.
Variações razoáveis não devem ser consideradas como um afastamento do âmbito da invenção. Será óbvio que a invenção assim descrita pode variar de muitas maneiras pelos especialistas na técnica.
Lisboa, 25 de Outubro de 2012

Claims (24)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de acordo com a Fórmula geral (I), O
um seu sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável, uma sua forma estereoquimicamente isomérica, uma sua forma de N-óxido ou um seu sal de amónio quaternário, em que V1 é selecionado do grupo de uma ligação covalente e um radical hidrocarboneto linear ou ramificado, bivalente, saturado ou insaturado tendo de 1 até 6 átomos de carbono; M1 é selecionado do grupo de hidrogénio; cicloalquilo C3-7; arilo; alquilcarbonilo; alquiloxi; ariloxi; arilalquiloxi; arilcarbonilo; hexa-hidrotiopiranilo; e Het1; L é selecionado do grupo de uma ligação covalente; -0-; -OCH2-; -OCH2CH2-; -OCH2CH2O-; -OCH2CH2OCH2-; -S-; -NR7-; -NR7CH2-; -NR7 cicloCs-v; -NR7CH2CH2-; -OCH2CH2N (R7) CH2-; - CH2-; -CH2CH2-; -CH2CH2CH2; -C=c-; -C=0-; e -C (R8) =C (R9) ; em que cada um de R7, independentemente um do outro, é selecionado do grupo de hidrogénio e alquilo C1-3, e em que R8 e R9, independentemente um do outro, são selecionados do grupo de hidrogénio, halo e alquilo Ci_3; R2 e R3 são cada um independentemente um do outro hidrogénio, halo ou alquilo; 2 A é selecionado do grupo de piperasinilo e piperidinilo, em que cada radical é opcionalmente substituído com n radicais R4, em que n é um número inteiro igual a zero, 1, 2 ou 3; R4 é selecionado do grupo de halo; ciano, hidroxi; oxo; formilo; etanoílo; carboxilo; nitro; tio; alquilo; alquiloxi; alquiloxialquilo; alquiloxicarbonilo; alquiloxicarbonilalquilo; alquilcarbonilo; carboniloxi; alquilcarbonilalquiloxi; poli-halo alquilo C1-3; poli-halo alquiloxi Ci_3; poli-halo alquiltio C1-3; alquiltio; alquilsulfonilo; Het3; Het3-alquilo; Het3-oxi; Het3-oxialquilo; Het3-alquiloxi; Het3-oxialquiloxi; Het3-carbonilo; Het3-carbonilalquilo; Het3-tio; Het3-tioalquilo; Het3-sulfonilo; arilo; arilalquilo; ariloxi; ariloxialquilo; arilalquiloxi; arilalcenilo; arilcarbonilalquilo; ariltioalquilo; arilsulfonilo; NRaRb; a 1 qui 1 -NRaRb; 0-alquil-NR8Rb; -C (=0) -NRaRb; C (=0)-alquil-NRaRb e O-alquil-C (=0) -NRaRb; em que Ra e Rb são selecionados do grupo de hidrogénio, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, alquiloxialquilo, Het3, Het3alquilo, alquilsulfonilo, alquil-NRcRd e C (=0) alquil-NRcRd, em que Rc e Rd são selecionados do grupo de hidrogénio, alquilo e alquilcarbonilo, ou dois radicais R4 podem ser combinados para formar um radical bivalente -Xx-Ci-6-X2- em que Ci-6 é um radical hidrocarboneto saturado ou insaturado, linear ou ramificado que tem 1 a 6 átomos de carbono e X1 e X2 são cada um independentemente C, 0 ou NH; em que o radical bivalente é opcionalmente substituído com um ou mais radicais selecionados do grupo de halo, ciano, hidroxilo, oxo, amino, carboxilo, nitro, tio, formilo e etanoílo; 3 Het1 é selecionado do grupo de tetra-hidropiranilo e piridinilo; em que cada radical é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um, independentemente um do outro, selecionado do grupo de halo, alquilo C1-3, poli-halo alquil C1-3, poli-halo alquiloxi Ci_3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoílo, e alquiloxi C1-3; Het3 é selecionado do grupo de piridinilo; pirimidinilo; piridazinilo; pirazinilo; piperidinilo; pirrolidinilo; piperazinilo; triazolilo; tetra-hidropiranilo; tetra-hidrotiopiran-1,1-dióxido; tiazolilo; oxazolilo; morfolinilo; oxadiazolilo; imidazolilo; benzoxazolilo; benzotienilo; benzofuranilo; 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinilo; tionaftilo; indolilo; indolinilo; quinolilo; isoquinolilo; quinoxalilo; ftalazilo; benzo[1,3]dioxilo; e quinazolilo; em que cada radical é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independentemente um do outro, selecionado do grupo de halo, alquilo Ci_6, poli-halo alquilo Ci_3, ciano, hidroxi, oxo, etanoílo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piridinilo, morfolinilo, mono e di (alquil) amino, e alquiloxi Ci-3; arilo é naftilo, fenilo ou bifenilo; em que cada radical é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independentemente um do outro selecionado do grupo de halo, alquilo C1-3, poli-halo alquilo C1-3, poli-halo alquiloxi Ci_3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoílo, etiloxicarbonilo e alquiloxi Ci-3; alquilo é um radical hidrocarboneto linear ou ramificado, saturado, que tem de 1 a 6 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto cíclico, 4 saturado que tem 3 a 7 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado de 4 a 12 átomos de carbono, que compreende pelo menos um radical hidrocarboneto saturado, linear ou ramificado que tem de 1 a 6 átomos de carbono e pelo menos um radical hidrocarboneto ciclico, saturado, que tem de 3 a 7 átomos de carbono; em que cada átomo de carbono pode ser opcionalmente substituído com um ou mais radicais selecionados do grupo de halo, poli-halo alquilo Ci_3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoilo, carbamoilo, fenilo, e um radical bivalente -0CH2CH20-; e alcenilo é um radical hidrocarboneto linear ou ramificado que tem até 6 átomos de carbono contendo uma ou mais ligações duplas; ou é um radical hidrocarboneto ciclico que tem de 3 a 7 átomos de carbono contendo uma ou mais ligações duplas; ou é um radical hidrocarboneto que tem de 4 a 12 átomos de carbono contendo uma ou mais ligações duplas, que compreende pelo menos um radical hidrocarboneto linear ou ramificado que tem de 1 a 6 átomos de carbono e pelo menos um radical hidrocarboneto ciclico que tem de 3 a 7 átomos de carbono; em que cada átomo de carbono pode ser opcionalmente substituído com um ou mais radicais selecionados do grupo que consiste em halo, poli-halo alquilo Cl-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, enatoilo, carbamoilo; fenilo; e um radical bivalente -0CH2CH20-.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por V1 ser selecionado do grupo de uma ligação covalente; -CH2-; -CH2-CH2_; -CH2-CH2-CH2-; -CH2-CH=CH-; - 5 CH2-CH2-CH2-CH2- -CH2-CH (CH3) -CH2-/ -CH (CH3)-CH2-CH2-CH2-; -CH2-CH (CH3)-CH2-CH2- e -CH2-CH2-CH (CH3) -CH2-.
3. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado por M1 ser selecionado do grupo de hidrogénio; cicloalquilo C3-7; fenilo; bifenilo; feniloxi; benziloxi; e piridinilo; em que qualquer um dos referidos radicais é opcionalmente substituído com um ou mais radicais selecionados do grupo de halo; Ci_ 3alquilo; poli-halo alquilo Ci_3; poli-halo alquiloxi Ci_ 3; e alquiloxi Ci_3.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por V1-M1 ser selecionado do grupo de CH2-CH2-CH2-CH3; -CH2-CH (CH3) -CH3; -CH (CH3) -CH2-CH2-CH3; 3-CH2-CH (CH3-) CH2-CH3 -CH2-CH2-CH (CH3)-CH3; ou V1 é selecionado do grupo de ligação covalente; -CH2-; -CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-; e -CH2-CH=CH-; e M1 é selecionado do grupo de ciclopropilo; ciclopentilo; ciclo-hexilo; fenilo; bifenilo; feniloxi; benziloxi; e piridinilo; em que cada radical M1 é opcionalmente substituído com um ou mais radicais selecionado do grupo de halo; alquilo Ci-3; poli-halo alquilo Ci_3, poli-halo alquiloxi Ci_3; e alquiloxi Ci_3.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que R2 e R3 são cada um independentemente hidrogénio ou metilo.
6 OCH2CH2N (R7) H2- / -CH2CH2-; -C=C-; -C=0- e -CH=CH-; em que cada um de R7, independentemente um do outro, é selecionado do grupo de hidrogénio e alquilo Ci_3.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por R4 ser selecionado do grupo de halo; ciano; hidroxi; etanoílo; alquilo; alquiloxi; alquiloxialquilo; alquiloxicarbonilo; alquiloxicarbonilalquilo; alquilcarbonilo; alquilcarboniloxi; alquilcarbonilalquiloxi; poli-halo alquilo Ci-3; poli-halo alquiloxi C1-3; poli-halo alquiltio Ci_3; alquiltio; alquilsulfonilo; Het3; Het3-alquilo; Het3-oxi; Het3-oxialquilo; Het3-alquiloxi; Het3-oxialquiloxi; Het3-carbonilo; Het3-tioalquilo; arilo; arilalquilo; ariloxi; ariloxialquilo; arilalquiloxi; arilalcenilo; arilcarbonilalquilo; arilsulf onilo; -NRaRb; alquil-NRaRb; 0-alquil-NRaRb; C (=0) -NRaRb; -C (=0)-alquil-NRaRb; e O-alquil-C (=0) -NRaRb; em que Ra e Rb são selecionados do grupo de hidrogénio, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, alquiloxialquilo, Het3, Het3alquilo, alquilsulfonilo, alquil-NRcRd e C (=0) alquil-NRcRd, em que Rc e Rd são selecionados do grupo de hidrogénio, alquilo e alquilcarbonilo; ou dois radicais R4 podem ser combinados para formar um radical bivalente -X1-Ci_6-X2- em que C1-6 é um radical hidrocarboneto saturado ou insaturado, linear ou ramificado que tem 1 a 6 átomos de carbono e X1 e X2 são cada um independentemente C ou 0.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por dois radicais R4 podem ser 7 combinados para formar um radical bivalente selecionado do grupo de -CH2CH2-O-; -O-CH2-O-; e -O-CH2CH2-O-.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por Het1 ser selecionado do grupo de tetra-hidropiranilo e piridinilo; em que cada radical Het1 é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes poli-halo alquilo C1-3.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por Het1 ser selecionado do grupo de piridinilo; pirimidinilo; piridazinilo; pirazinilo; piperidinilo; pirrolidinilo; piperazinilo; triazolilo; tetra-hidropiranilo; tetra-hidro-tiopiran-1,1-dióxido; tiazolilo; oxazolilo; morfolinilo, oxadiazolilo; imidazolilo; benzoxazolilo; benzotienilo; benzofuranilo; 1,2,3,4-tetroahidro-isoquinolinilo; indolilo; indolinilo; ftalazinilo; e benzo[1,3]dioxolilo; em que cada radical é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independentemente um do outro, selecionado do grupo de halo, alquiloCi-6, poli-halo alquilo C1-3, ciano, hidroxi, oxo, etanoílo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piridinilo, morfolinilo, mono e di (alquil) amino, e alquiloxi C1-3.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: V1 ser selecionado do grupo de uma ligação covalente, -ch2; -CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-; -ch2-ch=ch-; -ch2-ch2-ch2-CH2-; -CH2-CH (CH3) -CH2; -CH (CH3) -CH2-CH2-CH2-; -ch2- CH (CH3_) CH2-CH2-; e -CH2-CH2-CH (CH3) -CH2-; 8 M1 ser selecionado do grupo de hidrogénio; cicloalquilo C3-7; fenilo; bifenilo; feniloxi; benziloxi; e piridinilo; em que M1 é opcionalmente substituído com um ou mais radicais selecionados do grupo de halo; alquilo C1-3; poli-halo alquilo C1-3; poli-halo alquiloxi C1-3; e Ci_3alquiloxi; L ser selecionado do grupo de ligação covalente; -0-; -OCH2-; -OCH2CH2-; -OCH2CH2O-; -OCH2CH2OCH2-; -NR7-; NR7CH2-; -NR7ciclo C3-7; -OCH2CH2N (R7) ch2-; -CH2CH2-; -C=C; -C-0-; e -CH=CH-; em que cada um de R7, independentemente um do outro, é selecionado do grupo de hidrogénio e alquilo Ci_3; R2 e R3 serem cada um, independentemente um do outro hidrogénio, halo ou alquilo; A ser selecionado do grupo de piperazinilo, e piperidinilo, em que cada radical é opcionalmente substituído com n radicais R4, em que n é um número inteiro igual a zero ou 1; R4 ser selecionado do grupo de halo; ciano; hidroxi; etanoílo; alquilo; alquiloxi; alquiloxialquilo; alquiloxicarbonilo; alquiloxicarbonilalcilo; alquilcarbonilo; alquilcarboniloxi; alquilcarbonilalquiloxi; poli-halo alquilo C1-3; poli-halo alquiloxi C1-3; poli-halo alquiltio Ci-3; alquiltio; alquilsulfonilo; Het3; Het3-alquilo; Het3-oxi; Het3-oxialquilo; Het3-alquiloxi; Het3-oxialquiloxi; Het3-carbonilo; Het3-tioalquilo; arilo; arilalquilo; ariloxi; ariloxialquilo; arilalquiloxi; arilalcenilo; arilcarbonilalquilo; arilsulfonilo; -NR3Rb; alquil-NRaRb; 0 - a 1 qu i 1 -NRaRb; -C (=0) -NRaRb; -C (=0) -alquil-NRaRb; e O-alquil-C (=0) -NRaRb; em que Ra e Rb são selecionados do grupo de hidrogénio, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, alquiloxialquilo, Het3, Het3alquilo, 9 alquilsulfonilo, alquil-NRcRd, e C (=0) alquil-NRcRd, em que Rc e Rd são selecionados do grupo de hidrogénio, alquilo e alquilcarbonilo; ou dois radicais R4 podem ser combinados para formar um radical bivalente selecionado do grupo de -CH2CH2-O-; -O-CH2-O-; e -0-CH2CH2-O-; Het1 ser selecionado do grupo de tetra-hidropiranilo e piridinilo; em que cada radical Het1 é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes de poli-haloalquilo Ci_3; Het3 ser selecionado do grupo de piridinilo; pirimidinilo; piridazinilo; pirazinilo; piperidinilo; pirrolidinilo; piperazinilo; triazolilo; tetra-hidropiranilo; tetra-hidro-tiopiran-1,1-dióxido; tiazolilo; oxazolilo; morfolinilo; oxadiazolilo; imidazolilo; benzoxazolilo; benzotienilo; benzofuranilo; 1,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolinilo; indolilo; indolinilo; ftalazinilo; e benzo[1,3]dioxolilo; em que cada radical é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independentemente um do outro selecionado do grupo de halo, alquilo C1-6, poli-halo alquilo C1-3, ciano, hidroxi, oxo, etanoílo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piridinilo, morfolinilo, mono e di (alquil) amino, e alquiloxi Ci-3; arilo ser fenilo ou bifenilo; em que cada radical é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independentemente um do outro selecionado do grupo de halo, alquilo Ci_3, poli-halo alquilo Ci_3, poli-halo alquiloxi Ci-3, ciano, nitro, etiloxicarbonilo, e alquiloxi Ci-3; e alquilo ser um radical hidrocarboneto saturado, linear ou ramificado que tem de 1 to 6 átomos de carbono; ou é 10 um radical hidrocarboneto cíclico, saturado que tem de 3 a 7 átomos de carbono; ou é um radical hidrocarboneto saturado de 4 a 12 átomos de carbono, que compreende pelo menos um radical hidrocarboneto saturado, linear ou ramificado, que tem de 1 a 6 átomos de carbono e pelo menos um radical hidrocarboneto cíclico, saturado que tem de 3 a 7 átomos de carbono; em que cada átomo de carbono pode opcionalmente ser substituído com um ou mais radicais selecionados do qrupo de ciano, hidroxi, carboxilo, carbamoílo, fenilo, e um radical bivalente -0CH2CH20-.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que o referido composto é
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que o referido composto é 3-ciano-l-ciclopropilmetil-4-(4-fenil-piperidin-l-il)-piridina-2(lH)-ona (composto 4-047).
14. Composto com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 que existe como isómeros ópticos, em que o referido composto é a mistura racémica ou o isómero óptico individual. 11
15. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14 e um veiculo e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14 para utilização como medicamento.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14 ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14 para utilização no tratamento ou prevenção de um estado patológico num mamífero, incluindo um ser humano, o tratamento ou prevenção do qual é afetado ou facilitado pelo efeito neuromodulador de moduladores alostéricos positivos de mGluR2.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14 ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14 para utilização para tratar, ou prevenir, melhorar, controlar ou reduzir o risco de várias doenças neurológicas e psiquiátricas associadas com a disfunção de glutamato num mamífero, incluindo um ser humano, o tratamento ou prevenção das quais é afetado ou facilitado pelo efeito neuromodulador de moduladores alostéricos positivos de mGluR2.
19. Composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 e 18, em que o estado patológico ou doença é um distúrbio do sistema nervoso central selecionado do grupo de transtornos de ansiedade, transtornos psicóticos, perturbações da personalidade, perturbações relacionadas com substância, distúrbios alimentares, distúrbios do humor, enxaqueca, epilepsia 12 ou distúrbios convulsivos, distúrbios da infância (por exemplo, transtorno do déficit de atenção/hiperatividade), distúrbios cognitivos, neurodegeneração, neurotoxicidade, e isguemia.
20. Composto para utilização de acordo com a reivindicação 19, em que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio de ansiedade, selecionado do grupo de agorafobia, transtorno de ansiedade generalizada (GAD), distúrbio obsessivo-compulsivo (OCD), distúrbios do pânico, distúrbio do stress pós-traumático (PTSD), fobia social e outras fobias; um transtorno psicótico selecionado do grupo de esquizofrenia, transtorno delirante, transtorno esquizoafetivo, transtorno esquizofreniforme e transtorno psicótico induzido por substância; um distúrbio de personalidade selecionado do grupo de distúrbio de personalidade obsessivo-compulsivo e distúrbio esquizóide esquizotipico; um distúrbio relacionado com substância, selecionado do grupo de abuso de álcool, dependência de álcool, retirada do álcool, delirio de abstinência do álcool, transtorno psicótico induzido pelo álcool, dependência de anfetamina, abstinência da anfetamina, dependência de cocaína, abstinência da cocaína, dependência da nicotina, abstinência de nicotina, dependência de opiáceos e abstinência de opiáceos; um distúrbio alimentar selecionado do grupo de anorexia nervosa e bulimia nervosa. um transtorno do humor selecionado do grupo de transtornos bipolares (I & II), transtorno ciclotímico, depressão, transtorno distímico, transtorno depressivo maior e transtorno do humor induzido por substância; 13 enxaqueca; epilepsia ou um distúrbio convulsivo selecionado do grupo de epilepsia não convulsiva generalizada, epilepsia convulsiva generalizada, estado de pequeno mal epiléptico, estado de grande mal epiléptico, epilepsia parcial com ou sem perda de consciência, espasmos infantis, epilepsia parcial continua, e outras formas de epilepsia; um distúrbio cognitivo selecionado do grupo de delírio, delírio persistente induzido por substância, demência, demência devido à doença do HIV, demência devido à doença de Huntington, demência devido à doença de Parkinson, demência do tipo Alzheimer, demência persistente induzida por substância e comprometimento cognitivo leve.
21. Composto para utilização de acordo com a reivindicação 19, em que o distúrbio do sistema nervoso central é selecionado do grupo de ansiedade, esquizofrenia, enxaqueca, depressão e epilepsia.
22. Composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 21, em que o modulador alostérica positivo de mGluR2 tem um valor de EC50 de cerca de 1 μΜ ou menos.
23. Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 14 para a preparação de um marcador para obtenção de imagem de um receptor mGluR2.
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14 em combinação com um agonista ortostérico de mGluR2 para tratar ou prevenir um estado patológico 14 conforme citado em qualquer uma das reivindicações 16 a 20 num mamifero, incluindo um ser humano, o tratamento ou prevenção do qual é afetado ou facilitado pelo efeito neuromodulador de moduladores alostéricos de mGluR2. Lisboa, 25 de Outubro de 2012
PT07726932T 2006-03-15 2007-03-15 Derivados de 3-cianopiridona 1,4-dissublstituídos e sua utilização como moduladores alostéricos positivos de receptores mglur2 PT1994004E (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06111215 2006-03-15
EP07103654 2007-03-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1994004E true PT1994004E (pt) 2012-11-02

Family

ID=38371039

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT07726932T PT1994004E (pt) 2006-03-15 2007-03-15 Derivados de 3-cianopiridona 1,4-dissublstituídos e sua utilização como moduladores alostéricos positivos de receptores mglur2

Country Status (20)

Country Link
US (2) US8841323B2 (pt)
EP (2) EP2426125B1 (pt)
JP (1) JP5393161B2 (pt)
KR (3) KR101289156B1 (pt)
CN (1) CN103012259B (pt)
AR (1) AR059898A1 (pt)
AU (1) AU2007224431B8 (pt)
CA (1) CA2640534C (pt)
DK (1) DK1994004T3 (pt)
EA (1) EA017914B8 (pt)
ES (2) ES2394295T3 (pt)
HK (1) HK1125381A1 (pt)
IL (1) IL192868A0 (pt)
MX (1) MX2008011412A (pt)
NO (1) NO20083500L (pt)
NZ (1) NZ570096A (pt)
PL (1) PL1994004T3 (pt)
PT (1) PT1994004E (pt)
TW (1) TWI417095B (pt)
WO (1) WO2007104783A2 (pt)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0420722D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
JO3598B1 (ar) * 2006-10-10 2020-07-05 Infinity Discovery Inc الاحماض والاسترات البورونية كمثبطات اميد هيدروليز الحامض الدهني
TW200900065A (en) * 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) * 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
AR065622A1 (es) * 2007-03-07 2009-06-17 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de 3-ciano -4- (4-fenil- piperidin -1- il) piridin -2- ona
PE20090188A1 (es) * 2007-03-15 2009-03-20 Novartis Ag Compuestos heterociclicos como moduladores de la senda de hedgehog
EP2205565B1 (en) * 2007-09-14 2013-04-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 h-pyridin-2-ones
NZ584145A (en) * 2007-09-14 2012-03-30 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h, 1'h-[1,4'] bipyridinyl-2'-ones
EA019085B1 (ru) * 2007-09-14 2014-01-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 1',3-двузамещенные 4-(арил-х-фенил)-1н-пиридин-2-оны
MX2010005110A (es) * 2007-11-14 2010-09-09 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de imidazo[1,2-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de los receptores de glutamato metabotropico 2.
CN101496802B (zh) 2008-01-31 2011-04-27 江苏恩华药业股份有限公司 芳基哌嗪衍生物在制备治疗疼痛药物方面的用途
TW201000107A (en) 2008-04-09 2010-01-01 Infinity Pharmaceuticals Inc Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
TW201006821A (en) * 2008-07-16 2010-02-16 Bristol Myers Squibb Co Pyridone and pyridazone analogues as GPR119 modulators
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
ES2439291T3 (es) 2008-09-02 2014-01-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
US8697689B2 (en) 2008-10-16 2014-04-15 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MX2011005242A (es) 2008-11-28 2011-09-06 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de indol y benzoxazina como moduladores de los receptores de glutamato metabotropicos.
MY161325A (en) 2009-05-12 2017-04-14 Janssen Pharmaceuticals Inc 1, 2, 4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
MY153913A (en) * 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CA2760259C (en) 2009-05-12 2018-05-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
EP2477981A1 (en) * 2009-09-14 2012-07-25 Recordati Ireland Limited Heterocyclic mglu5 antagonists
CA2788587C (en) 2010-02-03 2020-03-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid amide hydrolase inhibitors
US8648192B2 (en) 2010-05-26 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylboronic acid derivatives
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
JP5852664B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
CN103298809B (zh) 2010-11-08 2016-08-31 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
EP3006048A4 (en) * 2013-05-31 2017-01-18 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Oral cavity patch
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
WO2014207601A1 (en) 2013-06-27 2014-12-31 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
WO2015110435A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
WO2016130652A1 (en) * 2015-02-10 2016-08-18 Vanderbilt University Negative allosteric modulators of metabotropic glutamate receptor 3
WO2019021208A1 (en) * 2017-07-27 2019-01-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited USEFUL INDAZOLE DERIVATIVES AS PERK INHIBITORS
EP4299124A1 (en) 2022-06-30 2024-01-03 Universite De Montpellier Anti-mglur2 nanobodies for use as biomolecule transporter

Family Cites Families (442)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE790440A (pt) 1971-10-23 1973-04-24 Bayer Ag
JPS50106981U (pt) 1974-02-08 1975-09-02
US3906953A (en) 1974-05-23 1975-09-23 American Optical Corp Endoscopic surgical laser system
SU509578A1 (ru) 1974-09-19 1976-04-05 Стерлитамакский Химический Завод Способ получени пропилендиаминов
IE43079B1 (en) * 1975-03-20 1980-12-17 Ici Ltd Quinolone derivatives
GB1502312A (en) 1975-03-20 1978-03-01 Ici Ltd Quinolone derivatives
FR2311776A1 (fr) * 1975-05-23 1976-12-17 Sogeras Diamino-2,4 bromo-5 chloro-6 pyrimidines et procede pour leur preparation
GB1570494A (en) * 1975-11-28 1980-07-02 Ici Ltd Thienopyrimidine derivatives and their use as pesticides
JPS5382783U (pt) 1976-12-13 1978-07-08
JPS5752334Y2 (pt) 1977-03-16 1982-11-13
ZA782648B (en) * 1977-05-23 1979-06-27 Ici Australia Ltd The prevention,control or eradication of infestations of ixodid ticks
DE2750288A1 (de) * 1977-11-10 1979-05-17 Thomae Gmbh Dr K Neue 9-(omega-heteroarylamino- alkylamino)-erythromycine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4432979A (en) 1981-10-26 1984-02-21 William H. Rorer, Inc. Pyridone compounds
EP0082023A3 (en) 1981-12-16 1983-07-20 Sankyo Company Limited Thienopyrimidine derivatives, their preparation and their medical use
US4358453A (en) * 1982-01-08 1982-11-09 Schering Corporation 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridines
US4520025A (en) 1982-07-21 1985-05-28 William H. Rorer, Inc. Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
DE3406329A1 (de) * 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone
US4550166A (en) * 1984-05-21 1985-10-29 American Cyanamid Company (Pyridinyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridines
US5175157A (en) * 1985-11-27 1992-12-29 Boehringer Ingelheim Gmbh Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for preparing them
DE3717561A1 (de) 1987-05-25 1988-12-08 Thomae Gmbh Dr K Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US4866074A (en) * 1987-05-08 1989-09-12 Rorer Pharmaceutical Corporation Naphtheridinone- and pyridooxazinone-pyridone compounds, cardiotonic compositions including same, and their uses
EP0308020A3 (en) 1987-09-18 1990-12-05 Merck & Co. Inc. 5-(aryl and heteroaryl)-6-(aryl and heteroaryl)-1,2-dihydro-2-oxo 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof
SU1509578A1 (ru) 1987-12-23 1989-09-23 В.Л.Зв гинцев, Г.Л.Зв гинцев и Т.Г.Зв гинцева Водогрейный котел
US5260293A (en) * 1988-01-30 1993-11-09 Merck Sharp & Dohme Limited Pyrazines, pyrimidines and pyridazines useful in the treatment of senile dementia
GB8804448D0 (en) 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
JP2614081B2 (ja) * 1988-05-27 1997-05-28 大塚化学株式会社 光学活性β−ラクタム誘導体の製造法
EP0365486B1 (en) 1988-10-20 1995-07-19 Sandoz Ag Fibre-reactive azo dyes
US5032602A (en) 1988-12-14 1991-07-16 Bayer Aktiengesellschaft Inhibiting HMG-CoA reductase with novel substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones
HU206337B (en) 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
US5236917A (en) * 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
US5280026A (en) * 1989-05-30 1994-01-18 Smithkline Beecham Intercredit B.V. Thienopyrimidines
AU622330B2 (en) * 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
US4978663A (en) * 1989-08-16 1990-12-18 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 5-(1-aminocyclohexyl)-2(1H)-pyridinone compounds which have pharmaceutical utility
GB8926560D0 (en) * 1989-11-24 1990-01-17 Zambeletti Spa L Pharmaceuticals
IL96432A0 (en) 1989-11-30 1991-08-16 Schering Ag Pesticidal compositions containing pyridine derivatives and novel pyridine derivatives
DE3940480A1 (de) * 1989-12-07 1991-06-13 Bayer Ag Chromogene enaminverbindungen, ihre herstellung und verwendung als farbbildner
AU6979091A (en) 1989-12-22 1991-07-24 Upjohn Company, The Pyridinones useful as antiatherosclerotic agents
FR2657610A1 (fr) 1990-01-29 1991-08-02 Rhone Poulenc Agrochimie Triazolopyridines herbicides.
GB9104238D0 (en) 1990-03-16 1991-04-17 Ici Pharma 3-tetrazolylthiomethyl cephalosporin antibiotics
DE4008726A1 (de) 1990-03-19 1991-09-26 Basf Ag Thieno(2,3-d)pyrimidinderivate
CA2039411A1 (en) 1990-03-30 1991-10-01 Ronnie Gerald Edie Thienopyrimidine derivatives
RU1796625C (ru) 1990-06-27 1993-02-23 Киевский Государственный Университет Им.Т.Г.Шевченко 3-Амино-7-нитро-4(2,3,4-триметоксифенил)-2-фенил-1(2Н)изохинолон, обладающий аналептическим действием
ES2131506T3 (es) 1990-09-21 1999-08-01 Rohm & Haas Dihidropiridacinonas y piridacinonas como fungicidas.
KR920008026A (ko) 1990-10-24 1992-05-27 오노 화아마슈티칼 캄파니 리미팃드 이소퀴놀리논 유도체 또는 이의 무독성 산부가염 또는 이의 수화물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제 조성물
AU1532492A (en) 1991-04-18 1992-11-17 Dr. Lo Zambeletti S.P.A. Use of heterocyclic compounds for the treatment of inflammatory pain
DE4122240A1 (de) 1991-07-05 1993-01-07 Boehringer Mannheim Gmbh Dibenz(b,e)azepinderivate und diese enthaltende arzneimittel
US5332750A (en) * 1991-09-04 1994-07-26 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 1,2-dihydro-2-oxopyridines
DE4129340A1 (de) 1991-09-04 1993-03-11 Merck Patent Gmbh 1,2-dihydro-2-oxopyridine
DE4131924A1 (de) * 1991-09-25 1993-07-08 Hoechst Ag Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
US5204198A (en) * 1991-10-28 1993-04-20 Eastman Kodak Company Photoelectrographic elements utilizing nonionic sulfonic acid photogenerators
US5416099A (en) 1991-10-29 1995-05-16 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE4221583A1 (de) * 1991-11-12 1993-05-13 Bayer Ag Substituierte biphenylpyridone
JP2878531B2 (ja) * 1991-12-16 1999-04-05 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
AU668694B2 (en) 1991-12-19 1996-05-16 Sanofi-Synthelabo Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
US5378720A (en) * 1991-12-19 1995-01-03 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
TW219935B (pt) 1991-12-25 1994-02-01 Mitsubishi Chemicals Co Ltd
GB9200293D0 (en) * 1992-01-08 1992-02-26 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9201694D0 (en) 1992-01-27 1992-03-11 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
JP3042156B2 (ja) 1992-02-20 2000-05-15 田辺製薬株式会社 ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体
DE4206045A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl substituierte pyridone
US5922773A (en) * 1992-12-04 1999-07-13 The Children's Medical Center Corp. Glaucoma treatment
AU660132B2 (en) * 1992-12-21 1995-06-08 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 4-phenyl-pyridones and 4-phenyl-2-alkoxypyridine
SE9300657D0 (sv) 1993-02-26 1993-02-26 Astra Ab New compounds
US5814645A (en) * 1993-03-24 1998-09-29 Bayer Aktiengesellschaft Arylor hetaryl substituted nitrogen heterocycles and their use as pesticides
DE4316077A1 (de) * 1993-05-13 1994-11-17 Bayer Ag Substituierte Mono- und Bihydridylmethylpyridone
JPH08511538A (ja) * 1993-06-09 1996-12-03 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 二環式フィブリノゲン拮抗物質
DE4326758A1 (de) 1993-08-10 1995-02-16 Basf Ag [1,3,4]Triazolo[1,5-a]pyridine
WO1995005366A1 (en) * 1993-08-19 1995-02-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Vasoconstrictive substituted aryloxyalkyl diamines
DE69433401T2 (de) * 1993-08-19 2004-09-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Gefässverengende dihydrobenzopyranderivate
AU7467294A (en) 1993-08-20 1995-03-21 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Tyrosine kinase inhibitor
US5424435A (en) * 1993-10-18 1995-06-13 Olin Corporation 1-hydroxy-6-substituted-2-pyridones
US5500420A (en) * 1993-12-20 1996-03-19 Cornell Research Foundation, Inc. Metabotropic glutamate receptor agonists in the treatment of cerebral ischemia
US5679683A (en) * 1994-01-25 1997-10-21 Warner-Lambert Company Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
HU224822B1 (en) 1994-03-10 2006-02-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Naphthalene derivatives as prostaglandin i2 agonists, pharmaceutical compns. contg. them and process for preparing them
ES2079323B1 (es) 1994-06-21 1996-10-16 Vita Invest Sa Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes.
GB9416554D0 (en) 1994-08-19 1994-10-12 Ciba Geigy Ag Glutamate receptor
JPH10504569A (ja) 1994-08-24 1998-05-06 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 向代謝性グルタメート受容体拮抗剤としてのピロリジニルジカルボン酸誘導体
US5473077A (en) 1994-11-14 1995-12-05 Eli Lilly And Company Pyrrolidinyl di-carboxylic acid derivatives as metabotropic glutamate receptor agonists
US6017697A (en) * 1994-11-14 2000-01-25 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor protein and related nucleic acid compounds
US5512576A (en) * 1994-12-02 1996-04-30 Sterling Winthrop Inc. 2-substituted 1,2,5,-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof
US5789426A (en) 1995-01-20 1998-08-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation
US5869486A (en) 1995-02-24 1999-02-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds
DE19507522C2 (de) 1995-03-03 2003-05-28 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroisochinolinverbindungen und 3,4-Dihydroisochinolinium-Salzen
US5869428A (en) * 1995-03-13 1999-02-09 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Pyridonesulfonylurea compounds, process for their production and herbicides containing them
DE19510965A1 (de) 1995-03-24 1996-09-26 Asta Medica Ag Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung
DE69634122D1 (de) 1995-04-27 2005-02-03 Mitsubishi Pharma Corp Heterocyclische amidverbindungen und deren medizinische verwendung
JPH08325248A (ja) 1995-05-26 1996-12-10 Chugoku Kayaku Kk テトラゾール類の新規な合成試薬及びそれを用いたテトラゾール類の製造方法
US5849587A (en) 1995-06-09 1998-12-15 Cornell Research Foundation, Inc. Method of inhibiting viral replication in eukaryotic cells and of inducing apoptosis of virally-infected cells
US5659033A (en) 1995-09-13 1997-08-19 Neurogen Corporation N-aminoalkylfluorenecarboxamides; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
CZ288149B6 (en) 1995-09-15 2001-05-16 Sanofi Synthelabo Derivatives of 2(1H)-quinolone, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which they are comprised
JPH1045750A (ja) 1995-09-20 1998-02-17 Takeda Chem Ind Ltd アゾール化合物、その製造方法及び用途
US6130217A (en) * 1995-09-20 2000-10-10 Pfizer Inc Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents
AR004010A1 (es) * 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
DE69620445T2 (de) 1995-12-08 2002-12-12 Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse (imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinoderivate als farnesyl protein transferase inhibitoren
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
JP2000504336A (ja) * 1996-02-02 2000-04-11 ゼネカ・リミテッド 薬学製剤として有用なヘテロ環式化合物
GB9602294D0 (en) * 1996-02-05 1996-04-03 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US6084084A (en) 1996-02-21 2000-07-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Human metabotropic glutamate receptor
US5710274A (en) * 1996-02-28 1998-01-20 Neurogen Corporation N-aminoalkyldibenzofurancarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
US5756518A (en) 1996-04-02 1998-05-26 Kowa Co., Ltd. Phenylene derivatives
JPH1029979A (ja) * 1996-04-12 1998-02-03 Ajinomoto Co Inc 新規ピリジン誘導体
US5741798A (en) * 1996-06-03 1998-04-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl-4-sulfonyl-4H-isoquinolin-1,3-diones and their use as antiinflammatory agents
WO1998006724A1 (fr) 1996-08-09 1998-02-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Agonistes du recepteur du glutamate metabotropique
DE19632423A1 (de) * 1996-08-12 1998-02-19 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
KR20000029984A (ko) * 1996-08-14 2000-05-25 사라 엔 람베쓰 치환된피리미딘유도체및이의약학적용도
US6159980A (en) 1996-09-16 2000-12-12 Dupont Pharmaceuticals Company Pyrazinones and triazinones and their derivatives thereof
DE19638486A1 (de) 1996-09-20 1998-03-26 Basf Ag Hetaroylderivate
DE19638484A1 (de) * 1996-09-20 1998-03-26 Basf Ag Hetaroylderivate
DE19644228A1 (de) 1996-10-24 1998-04-30 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
US6284794B1 (en) 1996-11-05 2001-09-04 Head Explorer Aps Method for treating tension-type headache with inhibitors of nitric oxide and nitric oxide synthase
AU735901C (en) 1996-12-05 2004-02-12 Amgen, Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
DE69812934T2 (de) 1997-01-24 2004-01-29 Conpharma As Oslo Gemcitabin-derivate
US5855654A (en) * 1997-01-30 1999-01-05 Rohm And Haas Company Pyridazinones as marine antifouling agents
FR2759366B1 (fr) * 1997-02-11 1999-04-16 Centre Nat Rech Scient Composes constituant notamment des effecteurs de recepteurs du systeme nerveux central sensibles aux amino acides neuroexcitateurs, leur preparation et leurs applications biologiques
US6262068B1 (en) * 1997-02-21 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
AU6230098A (en) 1997-02-27 1998-09-18 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Isoquinolinone derivatives, process for preparing the same, and their use as phosphodiesterase inhibitors
ES2131463B1 (es) * 1997-04-08 2000-03-01 Lilly Sa Derivados de ciclopropilglicina con propiedades farmaceuticas.
GB9708945D0 (en) 1997-05-01 1997-06-25 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE19728996A1 (de) 1997-07-07 1999-01-14 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
JP2001515839A (ja) * 1997-07-18 2001-09-25 ジョージタウン・ユニバーシティ 二環式向代謝性グルタミン酸受容体リガンド
EP0891978B1 (en) * 1997-07-18 2002-03-20 F. Hoffmann-La Roche Ag 5H-Thiazolo (3,2-a) pyrimidine derivatives
CN1265590A (zh) 1997-07-31 2000-09-06 赛尔金有限公司 取代的链烷异羟肟酸及降低肿瘤坏死因子α水平的方法
NZ502463A (en) * 1997-08-14 2002-05-31 F 1-Phenyl vinyl substituted imidazole, triazole or tetrazole derivatives useful for controlling or preventing acute or chronic neurological disorders
US6358975B1 (en) * 1997-08-15 2002-03-19 Johns Hopkins University Method of using selective parp inhibitors to prevent or treat neurotoxicity
WO1999011622A1 (en) 1997-09-03 1999-03-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Amino-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US6635642B1 (en) 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
US20020028813A1 (en) * 1997-09-03 2002-03-07 Paul F. Jackson Thioalkyl compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US6197785B1 (en) 1997-09-03 2001-03-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
US20020022636A1 (en) * 1997-09-03 2002-02-21 Jia-He Li Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity
US6121278A (en) * 1997-09-03 2000-09-19 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Di-n-heterocyclic compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
AU9740998A (en) 1997-09-08 1999-03-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine derivatives against malaria
DE69815008T2 (de) 1997-09-19 2004-04-01 Ssp Co., Ltd. Alfa-substituierte Phenylpropionsäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel
US6162804A (en) * 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
EP1017682A4 (en) 1997-09-26 2000-11-08 Merck & Co Inc NEW ANGIOGENESIS INHIBITORS
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
EP1019391A1 (en) 1997-10-02 2000-07-19 Merck & Co. Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
ATE293603T1 (de) * 1997-10-14 2005-05-15 Mitsubishi Pharma Corp Piperazin-verbindungen und ihre medizinische verwendung
WO1999021992A2 (en) 1997-10-23 1999-05-06 Ganimed Pharmaceuticals Gmbh Nucleic acid molecules encoding a glutamate receptor
JP4321737B2 (ja) 1997-12-17 2009-08-26 塩野義製薬株式会社 新規ピリジン化合物
EP1045836B1 (en) 1997-12-18 2008-03-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Pyridones as src family sh2 domain inhibitors
US6013672A (en) * 1997-12-18 2000-01-11 Uab Research Foundation Agonists of metabotropic glutamate receptors and uses thereof
AU755421B2 (en) 1997-12-19 2002-12-12 Amgen, Inc. Substituted pyridine and pyridazine compounds and their pharmaceutical use
FR2772763B1 (fr) 1997-12-24 2004-01-23 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux analogues tetracycliques de camptothecines, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
IT1298155B1 (it) 1998-01-19 1999-12-20 Moreno Paolini Composti pirimidin 3-ossido per il trattamento delle patologie muscolo-scheletriche, in particolare per il trattamento della
US6664250B2 (en) 1998-01-20 2003-12-16 Bristol-Myers Squibb Co. Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
EP1052246B1 (en) * 1998-01-28 2003-04-02 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Fluorine-containing amino acid derivatives
EA200000840A1 (ru) 1998-02-17 2001-02-26 Туларик, Инк. Антивирусные производные пиримидина
US6136861A (en) * 1998-03-17 2000-10-24 Pfizer Inc Bicyclo[2.2.1]heptanes and related compounds
ID27165A (id) 1998-04-08 2001-03-08 Novaris Ag Herbisida-herbisida n-piridonil
AU3170099A (en) 1998-04-16 1999-11-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for obesity
EP0955301A3 (en) 1998-04-27 2001-04-18 Pfizer Products Inc. 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors
DE19822198C2 (de) * 1998-05-16 2003-02-13 Wella Ag Oxonolfarbstoffe enthaltende Mittel und Verfahren zur Erzeugung von semipermanenten Färbungen auf Haaren
BR9910864A (pt) 1998-06-04 2002-02-05 Abbott Lab Compostos anti-inflamatórios para inibição de aderência celular
DE19826671A1 (de) 1998-06-16 1999-12-23 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 1,3-Oxazolin- und 1,3-Thiazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
FR2781218B1 (fr) 1998-07-15 2001-09-07 Lafon Labor Compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones
JP2000072751A (ja) 1998-08-26 2000-03-07 Tanabe Seiyaku Co Ltd イソキノリノン誘導体
AU760020B2 (en) 1998-08-31 2003-05-08 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
JP2000072731A (ja) 1998-08-31 2000-03-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd ４−置換−２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体及び製薬用組成物
EP1110943B1 (en) * 1998-08-31 2004-06-16 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. 6-fluorobicyclo 3. 1.0]hexane derivatives
CH694053A5 (de) * 1998-09-03 2004-06-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-bicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-Derivaten.
US6284759B1 (en) * 1998-09-30 2001-09-04 Neurogen Corporation 2-piperazinoalkylaminobenzo-azole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
SE9803518D0 (sv) 1998-10-15 1998-10-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
PE20001236A1 (es) * 1998-11-13 2000-11-10 Lilly Co Eli Moduladores del receptor de aminoacidos excitadores
US6133271A (en) * 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US5948911A (en) * 1998-11-20 1999-09-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to thienopyrimidine derivatives
EP1006112A1 (en) 1998-12-01 2000-06-07 Cerebrus Pharmaceuticals Limited 3-Hydroxy-2(1H)-pyridinone or 3-hydroxy-4(1H)-pyridinone derivatives useful as reactive oxygen species (ROS) scavengers
NZ510987A (en) 1998-12-04 2004-02-27 Bristol Myers Squibb Co 3-substituted-4-arylquinolin-2-one derivatives as potassium channel modulators
US6245759B1 (en) 1999-03-11 2001-06-12 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
TW564247B (en) 1999-04-08 2003-12-01 Akzo Nobel Nv Bicyclic heteraromatic compound
GB9908175D0 (en) 1999-04-09 1999-06-02 Lilly Co Eli Method of treating neurological disorders
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
EP1183238A1 (en) 1999-05-17 2002-03-06 Eli Lilly And Company Metabotropic glutamate receptor antagonists
CN1361768A (zh) 1999-06-02 2002-07-31 Nps药物有限公司 代谢移变的谷氨酸盐受体拮抗剂和它们治疗中枢神经系统疾病的用途
EP1189873A1 (en) 1999-06-03 2002-03-27 Lilly, S.A. Excitatory amino acid receptor modulators
BR9916746A (pt) 1999-06-03 2005-01-11 Abbott Lab Compostos anti-inflamatórios que inibem adesão de célula
JP4783967B2 (ja) 1999-07-21 2011-09-28 大正製薬株式会社 含フッ素アミノ酸誘導体を有効成分とする医薬
EP1210338A2 (en) 1999-08-05 2002-06-05 IGT Pharma Inc. 1,4-diazepine derivatives for the treatment of diseases related to the central nervous system
US6660753B2 (en) 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
US7040838B2 (en) 1999-08-27 2006-05-09 Kristar Enterprises, Inc. High capacity catch basin filtration system with adjustable deflector ring
DK1224175T3 (da) 1999-10-15 2004-07-12 Hoffmann La Roche Benzodiazepinderivater som metabotropiske glutamatreceptorantagonister
RU2259360C2 (ru) * 1999-10-15 2005-08-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные бензодиазепина и лекарственное средство, их содержащее
AU778588B2 (en) 1999-10-19 2004-12-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Tyrosine kinase inhibitors
WO2001032632A2 (en) 1999-11-01 2001-05-10 Eli Lilly And Company Pharmaceutically active 4-substituted pyrimidine derivatives
GB2355982A (en) 1999-11-03 2001-05-09 Lilly Co Eli Heterocyclic amino acids
AU2220801A (en) 1999-12-22 2001-07-03 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Tricyclic compounds and addition salts thereof
US6784192B2 (en) 2000-01-20 2004-08-31 Eisai Co., Ltd. Piperidine compound and pharmaceutical composition thereof
GB0002100D0 (en) 2000-01-28 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
AU2001234420A1 (en) 2000-02-03 2001-08-14 Eli Lilly And Company Potentiators of glutamate receptors
KR100521735B1 (ko) 2000-02-25 2005-10-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 아데노신 수용체 조절인자
DE10012373A1 (de) 2000-03-14 2001-09-20 Dresden Arzneimittel Verwendung von Pyrido[3,2-e]-pyrazinonen als Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 zur Therapie von erektiler Dysfunktion
GB0007108D0 (en) 2000-03-23 2000-05-17 Novartis Ag Organic compounds
EP1268432A1 (en) 2000-03-24 2003-01-02 Millenium Pharmaceuticals, Inc. ISOQUINOLONE INHIBITORS OF FACTOR Xa
GB0007193D0 (en) 2000-03-25 2000-05-17 Univ Manchester Treatment of movrmrnt disorders
ATE300540T1 (de) 2000-04-27 2005-08-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd Imidazopyridin-derivate
US6403588B1 (en) * 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
TWI282786B (en) 2000-04-28 2007-06-21 Nihon Nohyaku Co Ltd A process for preparing 2-halogenobenzoic acids
WO2001083431A1 (fr) 2000-04-28 2001-11-08 Shionogi & Co., Ltd. Inhibiteurs de mmp-12
AU2001256039A1 (en) 2000-05-11 2001-11-20 Kenneth Curry Novel spiro(2.4)heptane amino carboxy compounds and derivatives thereof
WO2001085716A1 (en) 2000-05-11 2001-11-15 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd 2-piperidone compounds for the treatment of cancer
US20020009713A1 (en) * 2000-05-11 2002-01-24 Miller Freda D. Methods for identifying modulators of neuronal growth
US7081481B2 (en) 2000-05-31 2006-07-25 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor modulators
EP1300396B1 (en) 2000-06-12 2009-01-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. 1,2-dihydropyridine compounds, process for preparation of the same and use thereof
JP2002012533A (ja) 2000-06-27 2002-01-15 Kao Corp 染毛剤組成物
US6962976B2 (en) 2000-06-27 2005-11-08 Centre National De La Recherche Scientifique-Cnrs Human TREK2, a stretch- and arachidonic acid-sensitive K+ channel activated by inhalational anesthetics and niluzole
JP2002003401A (ja) 2000-06-27 2002-01-09 Japan Science & Technology Corp 脳由来神経栄養因子誘導剤
AU2001267854B2 (en) 2000-06-28 2005-12-01 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel dicarboxylic acid derivatives
DE10031390A1 (de) 2000-07-03 2002-01-17 Knoll Ag Pyrimidinderivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
US20020041880A1 (en) * 2000-07-05 2002-04-11 Defeo-Jones Deborah Method of treating cancer
US6861530B2 (en) * 2000-07-07 2005-03-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Piperidine derivatives
JP2002040252A (ja) 2000-07-27 2002-02-06 Shiseido Co Ltd コレステリック液晶層を含む光学シート、それを用いた情報記録体、情報記録方法並びに情報判別方法
DE10038019A1 (de) 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Substituierte Triazolopyrid(az)ine
EP1308441B1 (en) 2000-08-11 2009-10-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. 2-aminopyridine compounds and use thereof as drugs
PT1650203E (pt) 2000-09-11 2008-05-13 Novartis Vaccines & Diagnostic Processo de preparação de derivados de benzimidazol-2-ilquinolinona
US6599940B2 (en) * 2000-09-13 2003-07-29 Georgetown University Synthesis of 2-hydroxymethylglutamic acid and congeners thereof
JP2002105085A (ja) 2000-09-28 2002-04-10 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規イミダゾチアゾール誘導体
BR0114253A (pt) 2000-10-02 2003-07-01 Janssen Pharmaceutica Nv Antagonistas de receptor de glutamato metabotrópico
DE10058663A1 (de) 2000-11-25 2002-05-29 Merck Patent Gmbh Verwendung von Thienopyrimidinen
WO2002051849A1 (fr) 2000-12-26 2002-07-04 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs cdk4
ATE438624T1 (de) 2000-12-28 2009-08-15 Shionogi & Co 2-pyridonderivate mit affinität für den cannabinoid-typ-2-rezeptor
JP2002308882A (ja) 2001-02-08 2002-10-23 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd チエノピリミジン誘導体
AU2002258400A1 (en) 2001-02-16 2002-08-28 Tularik Inc. Methods of using pyrimidine-based antiviral agents
EP1364212B1 (en) 2001-03-02 2011-02-02 GPC Biotech AG Three hybrid assay system
AU2002308354A1 (en) 2001-03-08 2002-09-24 Ilfa Industrieelektronik Und Leiterplattenfertigung Aller Art Gmbh Multilayer printed circuit board
US6596731B2 (en) 2001-03-27 2003-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives
EP1385983A4 (en) 2001-04-02 2005-11-16 Merck & Co Inc IN VIVO METHODS FOR DETERMINING THE ACTIVITY OF RECEPTOR-TYPE KINASE INHIBITORS
AU2002312788B2 (en) 2001-04-12 2005-11-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydro-benzo [b] [1, 4] diazepin-2-one derivatives as mGluR2 antagonists II
PT1379522E (pt) 2001-04-12 2005-05-31 Hoffmann La Roche Derivados de di-hidro-benzo[b] [1,4] diazepina-2-ona como antagonistas i do r2glum
SE0101579D0 (sv) 2001-05-04 2001-05-04 Astrazeneca Ab New compounds
SK13752003A3 (en) * 2001-05-14 2004-11-03 Bristol Myers Squibb Pharma Co Substituted pyrazinones, pyridines and pyrimidines as ligands of factor releasing corticotropine
WO2002094264A1 (en) 2001-05-23 2002-11-28 Tularik Inc. Ccr4 antagonists
US6806268B2 (en) 2001-05-30 2004-10-19 Alteon, Inc. Method for treating glaucoma V
EP1406611A2 (en) 2001-05-30 2004-04-14 Alteon, Inc. Method for treating fibrotic diseases or other indications
CA2446193C (en) 2001-06-05 2011-11-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused cycloalkyl urea compounds
WO2002102807A1 (fr) 2001-06-14 2002-12-27 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives d'isoxazolopyridone et leur utilisation
WO2002102313A2 (en) 2001-06-19 2002-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (pde) 7
JP2003012653A (ja) 2001-06-28 2003-01-15 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd キナゾリン誘導体
EP1411941A2 (en) 2001-08-02 2004-04-28 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyridinone and pyridazinone derivatives as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
JP2005508904A (ja) 2001-09-11 2005-04-07 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 血管新生阻害剤としてのフロ−及びチエノピリミジン誘導体
AU2002341920A1 (en) 2001-10-02 2003-04-14 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
TWI330183B (pt) 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
TW200406466A (en) 2001-11-13 2004-05-01 Ciba Sc Holding Ag Compositions comprising at least one oxonol dye and at least one metal complex
US6921762B2 (en) 2001-11-16 2005-07-26 Amgen Inc. Substituted indolizine-like compounds and methods of use
GB0129260D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
AU2002351731A1 (en) 2001-12-14 2003-06-30 Novo Nordisk A/S Compounds and uses thereof for decreasing activity of hormone-sensitive lipase
ES2421511T3 (es) 2001-12-21 2013-09-03 X Ceptor Therapeutics Inc Moduladores de LXR
NZ533699A (en) 2001-12-27 2006-05-26 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 6-fluorobicyclo[3.1.0]hexane derivatives
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
JP2005170790A (ja) 2002-01-09 2005-06-30 Ajinomoto Co Inc Ｎ−アルキルスルフォニル置換アミド誘導体
WO2003062192A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin k inhibitors
WO2003062392A2 (en) 2002-01-18 2003-07-31 Ceretek Llc Methods of treating conditions associated with an edg receptor
US20050113283A1 (en) 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
WO2003064428A1 (en) 2002-01-29 2003-08-07 H. Lundbeck A/S Furano- and thienopyrimidines as neurokinase inhibitors
US6949542B2 (en) 2002-02-06 2005-09-27 Hoffman-La Roche Inc. Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one derivatives
WO2003065994A2 (en) 2002-02-07 2003-08-14 University Of Miami Schwann cell and phosphodiesterase inhibitors based therapy
US20040116489A1 (en) 2002-02-12 2004-06-17 Massey Steven Marc Synthetic excitatory amino acids
US7402595B2 (en) 2002-02-13 2008-07-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited JNK inhibitor
OA12771A (en) 2002-02-14 2006-07-04 Pharmacia Corp Substituted pyridinones as modulators of P38 map kinase.
AU2003205558A1 (en) 2002-02-19 2003-09-09 H. Lundbeck A/S Thioibotenic acid and derivatives thereof
US6833380B2 (en) 2002-03-07 2004-12-21 Warner-Lambert Company, Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
BR0308429A (pt) 2002-03-14 2005-01-11 Bayer Healthcare Ag Aroilpiridinonas monocìclicas como agentes antiinflamatórios
CA2479744A1 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Paul E. Finke Substituted 2,3-diphenyl pyridines
EA009334B1 (ru) * 2002-03-29 2007-12-28 Янссен Фармацевтика Н.В. Меченные радиоактивными изотопами производные хинолина и их применение в качестве лигандов метаботропного глутаматного рецептора
AU2003218063A1 (en) 2002-04-03 2003-10-20 Eli Lilly And Company Therapy for psychoses combining an atypical antipsychotic and an mglu2/3 receptor agonist
US7125888B2 (en) 2002-05-02 2006-10-24 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6864261B2 (en) 2002-05-02 2005-03-08 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
AU2003234628B2 (en) 2002-05-21 2007-08-23 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
NZ556437A (en) 2002-06-11 2008-11-28 Lilly Co Eli Prodrugs of excitatory amino acids
PL374191A1 (en) 2002-06-13 2005-10-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-ureido-6-heteroaryl-3h-benzoimidazole-4-carboxylic acid derivatives and related compounds as gyrase and/or topoisomerase iv inhibitors for the treatment of bacterial infections
GB0214268D0 (en) 2002-06-20 2002-07-31 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
WO2004004720A1 (en) 2002-07-03 2004-01-15 Astex Technology Limited 3-`(hetero) arylmethoxy ! pyridines and their analogues as p38 map kinase inhibitors
US7262194B2 (en) 2002-07-26 2007-08-28 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US20040138238A1 (en) 2002-08-08 2004-07-15 Dhanoa Dale S. Substituted aminopyrimidine compounds as neurokinin antagonists
GB0218630D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Tanabe Seiyaku Co Novel compounds
GB0218800D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
AU2003255845A1 (en) 2002-08-22 2004-03-11 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
JP2006502143A (ja) 2002-08-26 2006-01-19 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 向代謝型グルタミン酸受容体のアセトフェノン増強因子
CA2496577A1 (en) 2002-08-28 2004-03-11 Intermune, Inc. Combination therapy for treatment of fibrotic disorders
MY139563A (en) 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
ES2381664T3 (es) 2002-09-10 2012-05-30 Novartis Ag Combinaciones de antagonistas del receptor metabotrópico de glutamato y su uso en el tratamiento de trastornos adictivos
EP1546201A4 (en) 2002-09-11 2006-08-16 Merck & Co Inc NUCLEIC ACID SEQUENCES CODING TO MGLUR2 AND MGLUR3 FOR NEW POINT MUTATIONS
JP4391426B2 (ja) 2002-09-19 2009-12-24 ベーリンガー インゲルハイム （カナダ） リミテッド 非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター
CA2495744A1 (en) 2002-09-19 2004-04-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
AR044743A1 (es) 2002-09-26 2005-10-05 Nihon Nohyaku Co Ltd Herbicida, metodo de emplearlo, derivados de tienopirimidina sustituida,compuestos intermediarios, y procedimientos que se utilizan para producirlos,
US7067658B2 (en) 2002-09-30 2006-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridino and pyrimidino pyrazinones
US7998163B2 (en) 2002-10-03 2011-08-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Expandable retrieval device
WO2004038033A1 (ja) 2002-10-23 2004-05-06 Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd. 脱フルクトシル化方法
US20040138204A1 (en) 2002-10-30 2004-07-15 Harrington James Frederick Compositions and methods for pain reduction
US7902203B2 (en) 2002-11-01 2011-03-08 Abbott Laboratories, Inc. Anti-infective agents
EP1560827B1 (en) 2002-11-01 2010-12-29 Abbott Laboratories Anti-infective agents
US6930117B2 (en) 2002-11-09 2005-08-16 The Procter & Gamble Company N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones
PL377821A1 (pl) 2002-11-21 2006-02-20 Chiron Corporation 2,4,6-tripodstawione pirymidyny jako inhibitory kinazy fosfatydyloinozytolu (PI) 3 i ich zastosowanie w leczeniu nowotworu
WO2004054979A1 (ja) 2002-12-18 2004-07-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Ｊｎｋ阻害剤
CA2511843C (en) 2002-12-30 2012-04-24 Celgene Corporation Fluoroalkoxy-substituted 1,3-dihydro-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses
US8293751B2 (en) 2003-01-14 2012-10-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
ITMI20030151A1 (it) 2003-01-30 2004-07-31 Recordati Ind Chimica E Farma Ceutica S P A Uso di antagonisti selettivi del recettore mglu5 per il trattamento di disfunzioni neuromuscolari del tratto urinario inferiore.
BRPI0407262A (pt) 2003-02-04 2006-01-31 Hoffmann La Roche Derivados de malonamida como inibidores gama-secretase
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PL378295A1 (pl) 2003-02-24 2006-03-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Podstawione pochodne arylowe i heteroarylowe jako modulatory metabolizmu glukozy oraz profilaktyka i leczenie zaburzeń tego metabolizmu
CN100395237C (zh) 2003-03-03 2008-06-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用作5－ht6调节剂的2,5－取代的四氢异喹啉
ITFI20030058A1 (it) 2003-03-06 2004-09-07 Univ Firenze Formulazioni farmaceutiche contenenti tiazolidinedioni
DE10311065A1 (de) 2003-03-13 2004-09-23 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidin-2-on-Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung
WO2004080891A1 (ja) 2003-03-13 2004-09-23 T. Rad Co., Ltd. 水蒸気改質器
WO2004092123A2 (en) 2003-04-10 2004-10-28 Microbia, Inc. Inhibitors of fungal invasion
EP1615904B1 (en) 2003-04-15 2008-02-27 AstraZeneca AB Substituted benzosulphonamides as potentiators of glutamate receptors
JP2004339080A (ja) 2003-05-13 2004-12-02 Tokyo Institute Of Technology ピラゾ−ル誘導体を含有する高血圧治療剤
CN102584813B (zh) 2003-05-14 2016-07-06 Ngc药物公司 化合物及其在调节淀粉样蛋白β中的用途
WO2005040337A2 (en) 2003-05-20 2005-05-06 The Regents Of The University Of California METHODS FOR BINDING AGENTS TO β-AMYLOID PLAQUES
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
WO2005002585A1 (en) 2003-07-02 2005-01-13 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
CA2532203A1 (en) 2003-07-14 2005-01-27 Decode Genetics Ehf. Method of diagnosis and treatment for asthma based on haplotype association
NZ546044A (en) 2003-08-29 2009-09-25 Vernalis Cambridge Ltd Pyrimidothiophene compounds
GB0320300D0 (en) 2003-08-29 2003-10-01 Cancer Rec Tech Ltd Pyrimidothiophene compounds
GB0322016D0 (en) 2003-09-19 2003-10-22 Merck Sharp & Dohme New compounds
NZ548208A (en) 2004-02-12 2010-09-30 Transtech Pharma Inc Substituted azole derivatives, compositions, and methods of use
MY145075A (en) * 2004-02-18 2011-12-15 Astrazeneca Ab Tetrazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists.
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7306631B2 (en) 2004-03-30 2007-12-11 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
MXPA06011799A (es) 2004-04-12 2006-12-15 Sankyo Co Derivados de tienopiridina.
US7459562B2 (en) * 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
GB0413605D0 (en) 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US8063004B2 (en) 2004-07-22 2011-11-22 Malcera, L.L.C. Chemical composition of matter for the liquefaction and dissolution of asphaltene and paraffin sludges into petroleum crude oils and refined products at ambient temperatures and method of use
JP2008508306A (ja) 2004-07-30 2008-03-21 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メタボトロピックグルタミン酸受容体のインダノン増強剤
CA2574956A1 (en) 2004-07-30 2006-02-09 Merck & Co., Inc. Heterocyclic acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors
ATE390424T1 (de) 2004-08-02 2008-04-15 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Carboxamide des indolizins und seiner aza- und diazaderivate
JP5276322B2 (ja) 2004-08-11 2013-08-28 コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ 虚血性心疾患の超音波診断方法及び装置
TW200613272A (en) 2004-08-13 2006-05-01 Astrazeneca Ab Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
MX2007001612A (es) 2004-08-18 2007-04-10 Upjohn Co Compuestos novedosos de triazolopiridina para el tratamiento de la inflamacion.
DE102004044884A1 (de) 2004-09-14 2006-05-24 Grünenthal GmbH Substituierte bizyklische Imidazo-3-yl-amin-Verbindungen
GB0420722D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
EP1807073A2 (en) 2004-10-25 2007-07-18 Merck & Co., Inc. Heterocyclic indanone potentiators of metabotropic glutamate receptors
WO2006057869A1 (en) 2004-11-22 2006-06-01 Eli Lilly And Company Potentiators of glutamate receptors
US7434262B2 (en) 2004-12-08 2008-10-07 At&T Intellectual Property I, L.P. Methods and systems that selectively resurrect blocked communications between devices
DE102004061288A1 (de) * 2004-12-14 2006-06-29 Schering Ag 3-Amino-Pyrazolo[3,4b]pyridine als Inhibitoren von Proteintyrosinkinasen, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
CN101128435A (zh) 2004-12-27 2008-02-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为代谢型谷氨酸受体激动剂用于治疗神经病学及精神病学病症的吡唑酮化合物
US7456289B2 (en) 2004-12-31 2008-11-25 National Health Research Institutes Anti-tumor compounds
EP1855670A4 (en) 2005-02-24 2010-05-05 Merck Sharp & Dohme BENZAZOLE POTENTIALIZERS OF METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTORS
MX2007011483A (es) 2005-03-23 2007-10-12 Hoffmann La Roche Derivados de acetilenil-pirazolo-pirimidina como antagonistas de glutamato metabotropico 2.
WO2006109876A1 (ja) 2005-04-08 2006-10-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. 不随意運動治療剤
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7579360B2 (en) 2005-06-09 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
WO2006137350A1 (ja) 2005-06-22 2006-12-28 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 新規なフロピリジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
WO2007018998A2 (en) * 2005-08-05 2007-02-15 Astrazeneca Ab Tricyclic benzimidazoles and their use as metabotropic glutamate receptor modulators
JP5031745B2 (ja) 2005-08-12 2012-09-26 アストラゼネカ アクチボラグ 代謝型グルタミン酸受容体増強性イソインドロン
WO2007027669A1 (en) 2005-08-29 2007-03-08 Cps Biofuels, Inc. Improved biodiesel fuel, additives, and lubbricants
AR056197A1 (es) 2005-09-17 2007-09-26 Speedel Experimenta Ag Derivados de 7-metilimidazol[1,2-a]piridin-6-il-8-metil-nonamidas como inhibidores de la renina, composciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la hipertension arterial
EP1764099A3 (en) 2005-09-17 2007-05-09 Speedel Experimenta AG Diaminoalcohol derivatives for the treatment of Alzheimer, malaria, HIV
WO2008051197A2 (en) 2005-09-20 2008-05-02 Mayo Foundation For Medical Education And Research Small-molecule botulinum toxin inhibitors
CA2623721C (en) 2005-09-27 2014-05-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxadiazolyl pyrazolo-pyrimidines as mglur2 antagonists
ZA200804498B (en) 2005-11-15 2009-07-29 Array Biopharma Inc N4-phenyl-quinazoline-4 -amine derivatives and related compounds as ERBB type I receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
TW200732313A (en) 2005-12-15 2007-09-01 Astrazeneca Ab Oxazolidinone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
TW200804281A (en) 2006-02-16 2008-01-16 Astrazeneca Ab New metabotropic glutamate receptor-potentiating isoindolones
US20090203732A1 (en) 2006-03-02 2009-08-13 Dashyant Dhanak Thiazolones for Use as P13 Kinase Inhibitors
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
GB0606774D0 (en) 2006-04-03 2006-05-10 Novartis Ag Organic compounds
GB0608263D0 (en) 2006-04-26 2006-06-07 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2007135529A2 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Pfizer Products Inc. Azabenzimidazolyl compounds as mglur2 potentiators
WO2007135527A2 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds
AU2007262147B2 (en) 2006-06-19 2012-08-16 Toray Industries, Inc. Therapeutic or prophylactic agent for multiple sclerosis
WO2008006540A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Syngenta Participations Ag Triazolopyridine derivatives as herbicides
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
WO2008012623A1 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
WO2008012622A2 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Azabenzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
EP2061775A2 (en) 2006-09-13 2009-05-27 Astra Zeneca AB Spiro-oxazolidinone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
ES2377821T3 (es) 2006-10-11 2012-04-02 Amgen Inc. Compuestos de imidazo- y triazolo-piridina y métodos de uso de los mismos.
EP2089389A2 (en) 2006-11-01 2009-08-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds as modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf-kappa-b activity
TW200831085A (en) 2006-12-13 2008-08-01 Merck & Co Inc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
AU2007337895C1 (en) 2006-12-22 2014-07-31 Astex Therapeutics Limited Tricyclic amine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
EP2114941B1 (en) 2006-12-22 2015-03-25 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocyclic compounds as fgfr inhibitors
CN101605792A (zh) 2007-02-09 2009-12-16 阿斯利康(瑞典)有限公司 氮杂-异吲哚酮和它们作为亲代谢性谷氨酸受体增效剂-613的用途
ES2320955B1 (es) 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida.
AR065622A1 (es) * 2007-03-07 2009-06-17 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de 3-ciano -4- (4-fenil- piperidin -1- il) piridin -2- ona
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200900065A (en) * 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200902508A (en) 2007-03-07 2009-01-16 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted phenoxy thiazolidinediones as estrogen related receptor-α modulators
SI2132188T1 (sl) 2007-03-07 2012-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Substituiran fenoksi n-alkilirani tiazoldinedioni kot z estrogenom povezani receptor-alfa modulatorji
TW200845978A (en) * 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
WO2008109737A1 (en) 2007-03-07 2008-09-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted phenoxy aminothiazolones as estrogen related receptor-alpha modulators
MX2009009447A (es) 2007-03-09 2009-09-14 Sanofi Aventis Dihidro y tetrahidro oxazolopirimidinonas sustituidas, preparacion y uso de las mismas.
WO2008124085A2 (en) 2007-04-03 2008-10-16 Exelixis, Inc. Methods of using combinations of mek and jak-2 inhibitors
WO2008130853A1 (en) 2007-04-17 2008-10-30 Astrazeneca Ab Hydrazides and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators - 681
CA2686651C (en) 2007-05-25 2015-11-24 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclic compounds as positive modulators of metabotropic glutamate receptor 2 (mglu2 receptor)
TWI417100B (zh) * 2007-06-07 2013-12-01 Astrazeneca Ab 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-８４２之用途
TW200911255A (en) 2007-06-07 2009-03-16 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor oxadiazole ligands and their use as potentiators-841
WO2009004430A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Pfizer Inc. N-benzyl oxazolidinones and related heterocycleic compounds as potentiators of glutamate receptors
EP2205565B1 (en) 2007-09-14 2013-04-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 h-pyridin-2-ones
EA019085B1 (ru) 2007-09-14 2014-01-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 1',3-двузамещенные 4-(арил-х-фенил)-1н-пиридин-2-оны
NZ584145A (en) 2007-09-14 2012-03-30 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h, 1'h-[1,4'] bipyridinyl-2'-ones
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
MX2010005110A (es) 2007-11-14 2010-09-09 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de imidazo[1,2-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de los receptores de glutamato metabotropico 2.
AU2009206658A1 (en) * 2008-01-24 2009-07-30 Merck Sharp & Dohme Corp. 3,5-substituted-1,3-oxazolidin-2-one derivatives
EP2268645B1 (en) 2008-03-06 2014-11-12 Sanofi Substituted dihydro, trihydro and tetrahydro cycloalkyloxazolopyrimidinones, preparation and use thereof as allosteric modulators of mglur
DE102008001056A1 (de) 2008-04-08 2009-10-15 Robert Bosch Gmbh Umlenkeinrichtung für einen Strahl einer elektromagnetischen Welle
WO2009140166A2 (en) 2008-05-15 2009-11-19 Merck & Co., Inc. Oxazolobenzimidazole derivatives
AU2009246626A1 (en) 2008-05-15 2009-11-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazolobenzimidazole derivatives
US7790760B2 (en) 2008-06-06 2010-09-07 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor isoxazole ligands and their use as potentiators 286
TW201006801A (en) 2008-07-18 2010-02-16 Lilly Co Eli Imidazole carboxamides
UY32049A (es) 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
US8557809B2 (en) 2008-08-19 2013-10-15 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
ES2439291T3 (es) 2008-09-02 2014-01-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
US8697689B2 (en) 2008-10-16 2014-04-15 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MX2011005242A (es) 2008-11-28 2011-09-06 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de indol y benzoxazina como moduladores de los receptores de glutamato metabotropicos.
AT507619B1 (de) 2008-12-05 2011-11-15 Oesterreichisches Forschungs Und Pruefzentrum Arsenal Ges M B H Verfahren zur approximation des zeitlichen verlaufs von verkehrsdaten
WO2010089303A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh CYCLIC INHIBITORS OF 11 β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
WO2010114726A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminobenzotriazole derivatives
WO2010117926A1 (en) 2009-04-07 2010-10-14 Schering Corporation Substituted triazolopyridines and analogs thereof
MY161325A (en) 2009-05-12 2017-04-14 Janssen Pharmaceuticals Inc 1, 2, 4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CA2760259C (en) 2009-05-12 2018-05-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
WO2010141360A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Biaryl benzotriazole derivatives
EP2470527A4 (en) 2009-08-20 2013-02-27 Merck Sharp & Dohme BENZOTRIAZOLE D ETHER DERIVATIVES
CN102002040A (zh) 2009-09-01 2011-04-06 上海药明康德新药开发有限公司 一种三唑并吡啶环化合物的合成方法
AR078173A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Bifeniloximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas, su preparacion y su uso
AR078171A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Dihidrobenzocicloalquiloximetil-oxazolopirimidinonas sustituidas, preparacion y uso de las mismas
AR078172A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Fenoximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas y uso de las mismas como moduladores de receptores metabotropicos de mglur
WO2011034741A1 (en) 2009-09-15 2011-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazopyridin-2-one derivatives
JP5204071B2 (ja) 2009-09-25 2013-06-05 パナソニック株式会社 電気かみそり
EP2496569A2 (en) 2009-11-02 2012-09-12 MSD Oss B.V. Heterocyclic derivatives
JP2013521290A (ja) 2010-03-04 2013-06-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｍｇｌｕｒ２の正のアロステリックモジュレータ
US8748632B2 (en) 2010-03-19 2014-06-10 Sanford-Burnham Medical Research Institute Positive allosteric modulators of group II mGluRs
US8314120B2 (en) 2010-03-30 2012-11-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors
US8664214B2 (en) * 2010-03-30 2014-03-04 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors I
US20130035332A1 (en) 2010-04-29 2013-02-07 Layton Mark E Substituted 1,3-Benzothiazol-2(3H)-Ones and [1,3]Thiazolo[5,4-B]Pyridin-2(IH)-Ones as Positive Allosteric Modulators of MGLUR2
AU2011245737A1 (en) 2010-04-30 2012-12-20 Astrazeneca Ab Polymorphs of a metabotropic glutamate receptor positive allosteric modulator
WO2011156245A2 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of mglur2
CN101893589B (zh) 2010-06-29 2012-10-17 中国人民解放军第三0二医院 一种无菌检查方法及其使用的全封闭集菌安瓿培养器
WO2012021382A1 (en) 2010-08-12 2012-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of mglur2
US8785481B2 (en) * 2010-09-29 2014-07-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Ether benzotriazole derivatives
CN103298809B (zh) 2010-11-08 2016-08-31 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
JP5852664B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
US20130230459A1 (en) 2010-11-08 2013-09-05 Janssen Pharmaceuticals, Inc. RADIOLABELLED mGluR2 PET LIGANDS
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
EP2705025A4 (en) 2011-05-03 2015-01-21 Merck Sharp & Dohme Hydroxymethyl-biaryl BENZOTRIAZOL DERIVATIVES
US9139576B2 (en) 2011-05-03 2015-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminomethyl biaryl benzotriazole derivatives
EP2705024B1 (en) 2011-05-03 2015-12-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Alkyne benzotriazole derivatives
JP7070018B2 (ja) 2018-04-19 2022-05-18 コニカミノルタ株式会社 設定制御装置、設定制御方法およびプログラム
EP3597229A1 (de) 2018-07-17 2020-01-22 Mam Babyartikel Gesellschaft m.b.H. Elektrische brustpumpe

Also Published As

Publication number Publication date
PL1994004T3 (pl) 2013-02-28
CA2640534A1 (en) 2007-09-20
EP1994004B9 (en) 2013-04-17
DK1994004T3 (da) 2012-11-12
IL192868A0 (en) 2009-02-11
KR20110132488A (ko) 2011-12-07
WO2007104783A2 (en) 2007-09-20
HK1125381A1 (pt) 2009-08-07
NZ570096A (en) 2011-02-25
AU2007224431B2 (en) 2010-11-25
EP1994004B1 (en) 2012-08-01
MX2008011412A (es) 2008-12-03
CN103012259A (zh) 2013-04-03
JP5393161B2 (ja) 2014-01-22
TWI417095B (zh) 2013-12-01
EA017914B1 (ru) 2013-04-30
AU2007224431A1 (en) 2007-09-20
JP2009530248A (ja) 2009-08-27
AR059898A1 (es) 2008-05-07
US20100166655A1 (en) 2010-07-01
KR101289156B1 (ko) 2013-07-23
KR20090031661A (ko) 2009-03-27
AU2007224431B8 (en) 2011-01-13
TW200803853A (en) 2008-01-16
ES2394295T3 (es) 2013-01-30
CA2640534C (en) 2013-03-12
WO2007104783A3 (en) 2007-11-08
CN103012259B (zh) 2015-10-28
EP2426125A1 (en) 2012-03-07
EP1994004A2 (en) 2008-11-26
EA017914B8 (ru) 2013-08-30
US8841323B2 (en) 2014-09-23
NO20083500L (no) 2008-09-02
US20140315903A1 (en) 2014-10-23
KR20130006429A (ko) 2013-01-16
EA200801934A1 (ru) 2009-02-27
US9266834B2 (en) 2016-02-23
ES2558346T3 (es) 2016-02-03
EP2426125B1 (en) 2015-12-02
KR101259841B1 (ko) 2013-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT1994004E (pt) Derivados de 3-cianopiridona 1,4-dissublstituídos e sua utilização como moduladores alostéricos positivos de receptores mglur2
JP6781221B2 (ja) Ｃｏｔモジュレーターおよびその使用方法
CA2930414C (en) Tetrahydroquinoline compositions as bet bromodomain inhibitors
AU2015235944B2 (en) Substituted indole Mcl-1 inhibitors
RU2392278C2 (ru) Конденсированное производное бензамида и ингибитор активности подтипа 1 рецептора ваниллоида (vr1)
WO2018039386A1 (en) Hormone receptor modulators for treating metabolic conditions and disorders
JP6525362B2 (ja) Ｃｏｔモジュレーターとしての６−アミノ−キノリン−３−カルボニトリル
KR20150133214A (ko) 키나제 억제제로서의 비아릴 아미드 화합물
WO2010129668A1 (en) Pyrazolopyridines
JP2023501984A (ja) Ｇｐｒ５２モジュレーター化合物
WO2019189555A1 (ja) 複素環化合物
CN101400654B (zh) 1,4-二取代的3-氰基-吡啶酮衍生物及其作为mglur2受体正性变构调节剂的用途
JP2024516860A (ja) 癌の処置に使用するための２，８－ジヒドロピラゾロ［３，４－ｂ］インドール誘導体
BRPI0708915A2 (pt) composto, composiÇço farmacÊutica, e, uso de um composto