KR20090031661A - ｍＧｌｕＲ２ 수용체의 양성 알로스테릭 조절자로서의 １,４-이치환 ３-시아노-피리돈 유도체 및 그것의 용도 - Google Patents

ｍＧｌｕＲ２ 수용체의 양성 알로스테릭 조절자로서의 １,４-이치환 ３-시아노-피리돈 유도체 및 그것의 용도 Download PDF

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호세 이그나시오 안드레스
안드레스 아벨리노 트라반코-수아레즈
훌렌 오야르자발 산타마리나
프랑크 마티아스 다우트젠베르그
그레고르 제임스 맥도날드
셜리 엘리자베스 풀랜
로버트 요한네스 뤼트옌스
귈라움 알버트 자크 듀베이
반테아 넴
테리 패트릭 핀
가긱 멜리키얀
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Abstract

본 발명은 신규한 화합물, 특히 화학식 (I)에 따른 신규한 피리디논 유도체에 관한 것이며, 여기에서 모든 라디칼들은 출원 명세서와 청구항에 정의되어 있다. 본 발명에 따른 화합물은 대사조절형 수용체(metabotropic receptors)의 mGluR2 서브타입이 관련된 글루타메이트 기능장애(glutamate dysfunction) 및 질병(diseases)과 관련이 있는 신경 및 정신 질환의 치료 또는 예방에 유용한 대사조절형 수용체-서브타입 2("mGluR2")의 양성 알로스테릭 조절자(positive allosteric modulator)이다. 특히, 이러한 질병들은 불안, 정신분열증, 편두통, 우울증 및 간잘의 군으로부터 선택된 중추신경계 질환이다. 본 발명은 또한 약제학적 조성물과 이러한 화합물과 조성물을 제조하기 위한 방법 뿐만 아니라 mGluR2가 관련된 이러한 질병의 예방 및 치료를 위한 화합물의 용도에 관한 것이다.
mGluR2, 글루타메이트, 양성 알로스테릭 조절자, 중추신경계질환

Description

ｍＧｌｕＲ２ 수용체의 양성 알로스테릭 조절자로서의 １,４-이치환 ３-시아노-피리돈 유도체 및 그것의 용도{1,4-DISUBSTITUTED 3-CYANO-PYRIDONE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2-RECEPTORS}
본 발명은 신규한 화합물, 특히 대사조절형 수용체(metabotropic receptors)의 mGluR2 서브타입이 관련된 글루타메이트 기능장애(glutamate dysfunction) 및 질병(diseases)과 관련이 있는 신경 및 정신 질환의 치료 또는 예방에 유용한 대사조절형 수용체-서브타입 2("mGluR2")의 양성 알로스테릭 조절자(positive allosteric modulator)인 신규한 1,4-이치환 3-시아노-피리돈-유도체(1,4-disubstituted 3-cyano-pyridone derivatives)에 관한 것이다. 본 발명은 또한 mGluR2와 관련된 이러한 질병의 예방 및 치료를 위한 약제학적 조성물, 이러한 화합물 및 조성물을 제조하기 위한 방법 및 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
글루타메이트는 포유류의 중추신경계에서의 주요 아미노산 신경전달물질(transmitter)이다. 글루타메이트는 학습(learning) 및 기억(memory) 뿐만 아니라 감각인지(sensory perception), 시냅스 가소성(synaptic plasticity)의 발달, 운동 제어(motor control), 호흡 작용(respiration) 및 심혈관 기능의 조절과 같은 다양한 생리학적 기능에서 중요한 역할을 한다. 게다가, 글루타메이트는 글루타메이트성 신경전달(glutamatergic neurotransmission)에 불균형이 존재하는 경우, 몇몇의 서로 다른 신경 및 정신 질환의 중심에 있다.
글루타메이트는 빠른 흥분성 신호전달(excitatory transmission)을 담당하는 이온성 글루타메이트 수용체 채널(ionotropic glutamate receptors channels; iGluRs), NMDA 수용체, AMPA 수용체 및 카이네이트 수용체(kainate receptors)의 활성을 통하여 시냅스 신경전달을 매개한다(Nakanishi et al., (1998) Brain Res Brain Res Rev., 26:230-235).
또한, 글루타메이트는 시냅스 효율의 미세 조정(fine-tuning)에 기여하는 더 많은 조절 작용을 가지는 대사조절형 글루타메이트 수용체(metabotropic glutamate receptors; mGluRs)를 활성화시킨다.
상기 mGluRs는 칼슘 감지(calcium sensing), GABAb 및 페로몬 수용체(pheromone receptors)와 함께 GPCRs의 패밀리 3에 속하는 7개의 막횡단 구조의 G 단백질 결합 수용체(seven-transmembrane G protein-coupled receptors; GPCRs)이다.
글루타메이트는 여기에서 오르토스테릭 결합 부위(orthosteric binding site)라 불리는, 수용체의 넓은 세포외 아미노-말단 도메인과의 결합을 통하여 mGluRs를 활성화시킨다. 이 결합은 G 단백질의 활성화 및 세포내 신호전달 경로(intracellular signalling pathways)를 활성화시키는 수용체에서의 구조적 변화(conformational change)를 유도한다.
상기 mGluR 패밀리는 8개의 멤버로 구성되어 있다. 그것들은 서열 상동성, 약제학적 프로파일 및 활성화된 세포내 신호전달 연쇄반응(intracellular signalling casdades)의 특성에 따라 3개의 그룹(그룹 Ⅰ은 mGluR1 및 nGluR5를 포함; 그룹 Ⅱ는 mGluR2 및 mGluR3를 포함; 그룹 Ⅲ는 mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8을 포함)으로 분류된다(Schoepp et al. (1999) Neuropharmacology, 38:1431-76).
mGluR 멤버들 중에서, 상기 mGluR2 서브타입은 Gαi-단백질의 활성을 통하여 아데닐레이트 시클라아제(adenylate cyclase)와 약하게 결합하고, 그것의 활성은 시냅스에서의 글루타메이트 방출을 저해한다(Cartmell & Schoepp (2000) J Neurochem 75:889-907). 중추 신경계에서, mGluR2 수용체는 주로 피질(cortex), 시상 부위(thalamic regions), 부후각망울(accessory olfactory bulb), 해마(hippocampus), 편도선(amygdala), 미상핵-피각(caudate-putamen) 및 측좌핵(nucleus accumbens)의 전역에 매우 많이 분포한다(Ohishi et al. (1998) Neurosci Res 30:65-82).
mGluR2의 활성화는 불안 장애(anxiety disorders)를 치료하는데 효과가 있음을 임상 실험에서 보여주었다(Levine et al. (2002) Neuropharmacology 43:294; Holden (2003) Science 300:1866-68; Grillon et al. (2003) Psychopharmacology 168:446-54; Kellner et al. (2005) Psychopharmacology 179:310-15). 게다가, 다양한 동물 모델에서의 mGluR2의 활성화도 효과가 있다는 것이 보여졌으며, 따라서 이는 정신분열증(schizophrenia, Schoepp & Marek (2002) Curr Drug Targets. 1:215-25 참조), 간질(epilepsy, Moldrich et al. (2003) Eur J Pharmacol. 476:3-16), 편두통(migraine, Johnson et al. (2002) Neuropharmacology 43:291), 중독/약물 의존증(addiction/drug dependence, Helton et al. (1997) J Pharmacol Exp Ther 284:651-660), 파킨슨병(Parkinson's disease, Bradley et al (2000) J Neurosci. 20(9):3085-94), 통증(Simmons et al. (2002) Pharmacol Biochem Behav 73:419-27), 수면장애(sleep disorders, Feinberg et al. (2002) Pharmacol Biochem Behav 73:467-74) 및 헌팅턴병(Huntington's disease, Schiefer et al. (2004) Brain Res 1019:246-54)의 치료를 위한 강력한 신규 치료학적 접근을 의미한다.
현재까지, mGluRs를 표적화하는 것이 가능한 대다수의 약제학적 수단은 글루타메이트의 구조적 유사체로서 패밀리의 몇몇의 멤버들을 활성화시키는 오르토스테릭 리간드이다(Schoepp et al. (1999) Neuropharmacology, 38:1431-76).
mGluRs에 작용하는 선택적 화합물을 개발하기 위한 새로운 방법은 보존성이 높은(highly conserved) 오르토스테릭 결합부위와는 다른 부위에 결합시킴으로써 수용체를 조절하는 알로스테릭 메카니즘을 통하여 작용하는 분자를 확인하는 것이다.
mGluRs의 양성 알로스테릭 조절자는 최근에 이러한 매력적인 대안을 제공하는 신규한 약제학적 존재로서 부각되었다. 이러한 형태의 분자가 몇몇의 mGluRs에 대하여 발견되었다(Mutel (2002) Expert Opin. Ther. Patents 12:1-8). 특히, 분자들은 mGluR2 양성 알로스테릭 조절자로 기재되어 있다(Johnson MP et al. (2003) J Med Chem 46:3189-92; Pinkerton et al. (2004) J Med Chem. 47:4595-9).
국제공개번호 제2004/092135호(NPS & Astra Zeneca), 제2004/018386호, 제2006/014918호 및 제2006/015158호(Merck) 및 제2001/56990(Eli Lilly)는 각각 mGluR2 양성 알로스테릭 조절자로서 페닐 술폰아미드(phenyl sulfonamide), 아세토페논(acetophenone), 인다논(indanone) 및 피리딜메틸 술폰아미드 유도체(pyridylmethyl sulfonamide derivatives)를 기재하고 있다. 그러나, 특별히 기재된 화합물 중 어떠한 것도 본 발명의 화합물과 구조적으로 관련되어 있지 않다.
이러한 분자들은 그것들 자체로는 수용체를 활성화시키지 않는다는 것이 증명되었다(Johnson MP et al. (2003) J Med Chem. 46:3189-92; Schaffhauser et al. (2003) Mol Pharmacol. 64:798-810). 반면에, 분자들은 단독으로 최소 반응을 유도하는 글루타메이트 농도에 대하여 수용체가 최대 반응을 일으키도록 할 수 있다. 돌연변이적 분석은 mGluR2 양성 알로스테릭 조절자의 결합이 오르토스테릭 부위에서 일어나는 것이 아니라, 대신에 수용체의 7개의 막횡단 부위 내에 위치하고 있는 알로스테릭 부위에서 일어난다는 것을 명백하게 증명하였다(Schaffhauser et al. (2003) Mol Pharmacol. 64:798-810).
동물실험 데이터는 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절자가 불안 및 정신이상 동물모델에서 오르토스테릭 작동제(agonists)로 얻어진 효과와 동일한 효과를 가짐을 제시한다. mGluR2의 알로스테릭 조절자는 공포로 상승된 놀람반응(fear-potentiated startle; Johnson et al. (2003) J Med Chem. 46:3189-92; Johnson et al. (2005) Psychopharmacology 179:271-83) 및 스트레스 유발성 고체온증(stress- induced hyperthermia; Johnson et al. (2005) Psychopharmacology 179:271-83)의 불안증(anxiety) 모델에서 작용함을 나타내었다. 게다가, 이러한 화합물들은 케타민(Govek et al. (2005) Bioorg Med Chem Lett 15(18):4068-72) 또는 암페타민 (Galici et al. (2005) J Pharm Exp Ther 315(3), 1181-1187) 유발성 과다 운동증(hyperlocomotion)의 반전(reversal) 및 청각 놀람 반응 효과의 전자극 억제(prepulse inhibition) 암페타민 유도성 파괴의 반전(Galici et al. (2005) J Pharm Exp Ther 315(3), 1181-1187) 정신 분열증 모델에서 작동함을 보여주었다.
양성 알로스테릭 조절자는 글루타메이트 반응의 상승작용을 가능하게 하지만, 그것들은 또한 LY379268(Johnson et al. (2004) Biochem Soc Trans 32:881-87) 또는 DCG-IV(Poisik et al. (2005) Neuropharmacology 49:57-69)와 같은 오르토스테릭 mGluR2 작동제에 대한 반응을 증가시킴을 보여주었다. 이러한 데이터들은 mGluR2의 오르토스테릭 작동제와 함께 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절자의 조합을 사용할 수 있는 mGluR2를 포함하는 상기 언급된 신경학적 질환을 치료하기 위한 또 하나의 신규한 치료학적 접근법의 증거를 제공한다.
본 발명은 대사조절형 글루타메이트 수용체 2 조절자 활성을 가지는 화합물에 관한 것이다. 그것의 가장 일반적인 화합물의 양상에 있어서, 본 발명은 일반 화학식 (Ⅰ)에 따른 화합물,
Figure 112008065176614-PCT00001
그것들의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 그것들의 입체화학적 동질 이성질체(stereochemically isomeric form), 그것들의 N-옥사이드 형(N-oxide form) 또는 그것들의 제4급 암모늄염(quaternary ammonium salt)을 제공하고, 여기에서
V1은 공유결합 및 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 2가(bivalent)의 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼(hydrocarbon radical)의 군으로부터 선택되며;
M1은 수소(hydrogen), 시클로C3 - 7알킬(cycloC3 -7alkyl), 아릴(aryl), 알킬카보닐(alkylcarbonyl), 알킬옥시(alkyloxy), 아릴옥시(aryloxy), 아릴알킬옥시(arylalkyloxy), 아릴카보닐(arylcarbonyl), 헥사하이드로티오피라닐(hexahydrothiopyranyl) 및 Het1의 군으로부터 선택되며;
L은 공유결합, -O-, -OCH2-, -OCH2CH2-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2OCH2-, -S-, -NR7-; -NR7CH2-, -NR7 시클로C3 -7, -NR7CH2CH2-, -OCH2CH2N(R7)CH2-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2, -C≡C-, -C=O- 및 -C(R8)=C(R9)-의 군으로부터 선택되고, 여기에서 각각의 R7은 수소 및 C1 - 3알킬의 군으로부터 각각 서로 독립적으로 선택되고, 여기에서 R8 및 R9는 수소, 할로(halo) 및 C1 - 3알킬의 군으로부터 각각 서로 독립적으로 선택되고;
R2 및 R3는 각각 서로 독립적으로 수소, 할로 또는 알킬이며;
A는 Het2 또는 페닐이고, 여기에서 각각의 라디칼은 n개의 라디칼 R4로 선택적으로 치환되며, 여기에서 n은 0, 1, 2 또는 3과 같은 정수(integer)이고;
R4는 할로, 시아노(cyano), 하이드록시(hydroxy), 옥소(oxo), 포밀(formyl), 에탄오일(ethanoyl), 카복실(carboxyl), 니트로(nitro), 티오(thio), 알킬(alkyl), 알킬옥시(alkyloxy), 알킬옥시알킬(alkyloxyalkyl), 알킬옥시카보닐(alkyloxycarbonyl), 알킬옥시카보닐알킬(alkyloxycarbonylalkyl), 알킬카보닐(alkylcarbonyl), 알킬카보닐옥시(alkylcarbonyloxy), 알킬카보닐알킬옥시(alkylcarbonylalkyloxy), 폴리할로C1 - 3알킬(polyhaloC1 -3alkyl), 폴리할로C1 -3알킬옥시(polyhaloC1 -3alkyloxy), 폴리할로C1 - 3알킬티오(polyhaloC1 -3alkylthio), 알킬티오(alkylthio), 알킬술포닐(alkylsulfonyl), Het3, Het3-알킬(Het3-alkyl), Het3-옥시(Het3-oxy), Het3-옥시알킬(Het3-oxyalkyl), Het3-알킬옥시(Het3-alkyloxy), Het3-옥시알킬옥시(Het3-oxyalkyloxy), Het3-카보닐(Het3-carbonyl), Het3-카보닐알킬(Het3-carbonylalkyl), Het3-티오(Het3-thio), Het3-티오알킬(Het3-thioalkyl), Het3-술포닐(Het3-sulfonyl), 아릴(aryl), 아릴알킬(arylalkyl), 아릴옥시(aryloxy), 아릴옥시알킬(aryloxyalkyl), 아릴알킬옥시(arylalkyloxy), 아릴알케닐(arylalkenyl), 아릴카보닐알킬(arylcarbonylalkyl), 아릴티오알킬(arylthioalkyl), 아릴술포닐(arylsulfonyl), -NRaRb, 알킬-NRaRb(alkyl-NRaRb), O-알킬-NRaRb(O-alkyl-NRaRb), -C(=O)-NRaRb, -C(=O)-알킬-NRaRb(-C(=O)-aklyl-NRaRb) 및 O-알킬-C(=O)-NRaRb(O-alkyl-C(=O)-NRaRb)의 군으로부터 선택되며, 여기에서 Ra 및 Rb 는 수소, 알킬, 알킬카보닐, 아릴알킬, 알킬옥시알킬, Het3, Het3알킬, 알킬술포닐, 알킬-NRcRd 및 C(=O)알킬-NRcRd의 군으로부터 선택되고, 여기에서 Rc 및 Rd는 수소, 알킬 및 알킬카보닐의 군으로부터 선택되고; 또는 두개의 라디칼 R4는 2가의 라디칼 -X1-C1-6-X2-를 형성하도록 결합될 수 있으며, 여기에서 C1 -6은 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 라디칼이고, X1 및 X2는 각각 독립적으로 C, O 또는 NH이며, 여기에서 2가의 라디칼은 선택적으로 할로, 폴리할로C1 - 3알킬, 시아노, 하이드록시, 아미노, 옥소, 카복실, 니트로, 티오, 포밀 및 에탄오일의 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 치환되고;
Het1은 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl) 및 피리디닐(pyridinyl)의 군으로부터 선택되며, 여기에서 각각의 라디칼은 할로, C1 - 3알킬, 폴리할로C1 - 3알킬, 폴리할로C1- 3알킬옥시, 시아노, 하이드록시, 아미노, 옥소, 카복실, 니트로, 티오, 포밀, 에탄오일 및 C1 - 3알킬옥시의 군으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환기로 선택적으로 치환되고;
Het2는 피페라지닐(piperazinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 티에닐(thienyl), 퓨라닐(furanyl), 1H-인다졸릴(1H-indazolyl), 1H-벤즈이미다졸릴(1H-benzimidazolyl), 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐(1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolinyl), 2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵틸(2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]heptyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 아제티디닐(azetidinyl), 2,7-디아자-스피로[3.5]-노닐(2,7-diaza-spiro[3.5]-nonyl), 피리디닐(pyridinyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 인돌리닐(indolinyl), 1H-인돌릴(1H-indolyl), 1H-인다졸릴(1H-indazolyl), 벤조몰포리닐(benzomorpholinyl), 티아졸릴(thiazolyl), 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐(1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl), 3,9-디아자스피로[5.5]운데실(3,9-diazaspiro[5.5]undecyl), 1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴놀리닐(1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydro-benzo[f]quinolinyl), 1,2,3,4,4a,10a-헥사하이드로-벤조[5,6][1,4]디옥시노[2,3-c]피리디닐(1,2,3,4,4a,10a-hexahydro-benzo[5,6][1,4]dioxino[2,3-c]pyridinyl), 2,3,4,9-테트라하이드로-1H-인데노[2,1-c]-피리디닐(2,3,4,9-tetrahydro-1H-indeno[2,1-c]-pyridinyl), 2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카보리닐(2,3,4,9-tetrahydro-1H-β-carbolinyl), 1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[4,5]-퓨로[2,3-c]피리디닐(1,2,3,4-tetrahydro-benzo[4,5]-puro[2,3-c]pyridinyl), 1,2,3,4-테트라하이드로벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리니딜(1,2,3,4-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-c]pyridinyl), [1,4]디아제필([1,4]diazepyl), 이속사졸릴(isoxazolyl) 및 인돌릴(indolyl)의 군으로부터 선택되고;
Het3는 피리디닐(pyridinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피리다질릴(pyridazilyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피페리디닐(pyperidinyl), 피롤릴(pyrrolyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피페라지닐(pyperazinyl), 트리아졸릴(triazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 인돌릴(indolyl), 티에닐(thienyl), 퓨라닐(furanyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 테트라하이드로-티오피란-1,1-디옥사이드(tetrahydro-thiopyran-1,1-dioxide), 티아졸릴(thiazolyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 몰포리닐(morpholinyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 벤조이미다졸릴(benzoimidazolyl), 벤족사졸릴(benzoxazolyl), 벤조티에닐(benzothienyl), 벤조티아졸릴(benzothiazolyl), 벤조퓨라닐(benzofuranyl), 벤조몰포리닐(benzomorpholinyl), 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐(1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolinyl), 티오나프틸(thionaphtyl), 인돌릴(indolyl), 인돌리닐(indolinyl), 퀴놀릴(quinolyl), 이소퀴놀릴(isoquinolyl), 퀴녹살릴(quinoxalyl), 프탈라질(phthalazyl), 벤조[1,3]디옥실(benzo[1,3]dioxyl) 및 퀴나졸릴(quinazolyl)의 군으로부터 선택되며, 여기에서 각각의 라디칼은 할로, C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 3알킬, 시아노, 하이드록시, 아미노, 옥소, 카복실, 니트로, 티오, 포밀, 에탄오일, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피리디닐, 몰포리닐, 모노 및 디(알킬)아미노 및 C1 - 3알킬옥시의 군으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환기로 선택적으로 치환되고;
아릴은 나프틸(naphthyl), 페닐(phenyl) 또는 비페닐(bipenyl)이며, 여기에서 각각의 라디칼은 할로, C1 - 3알킬, 폴리할로C1 - 3알킬, 폴리할로C1 - 3알킬옥시, 시아노, 하이드록시, 아미노, 옥소, 카복실, 니트로, 티오, 포밀, 에탄오일, 에틸옥시카보닐 및 C1 - 3알킬옥시의 군으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환기로 선택적으로 치환되고;
알킬은 적어도 하나의 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 포화된 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 라디칼과 적어도 하나의 3 내지 7개의 탄소 원자를 가지는 포화된 고리 탄화수소 라디칼을 포함하는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 포화된 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 7개의 탄소 원자를 가지는 포화된 고리(cyclec) 탄화수소 라디칼, 또는 4 내지 12개의 탄소 원자를 가지는 포화된 탄화수소 라디칼이며, 여기에서 각각의 탄소 원자는 할로, 폴리할로C1 - 3알킬, 시아노, 하이드록시, 아미노, 옥소, 카복실, 니트로, 티오, 포밀, 에탄오일, 카바모일, 페닐 및 이가의 라디칼 -OCH2CH2O-의 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환될 수 있고;
그리고 알케닐은 하나 또는 그 이상의 이중결합(double bonds)을 더 포함하는 알킬이다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier) 또는 희석제(ciluent)를 포함하는 약제학적 조성물, 치료학적 유효량의 본 발명에 따른 화합물, 특히 화학식(Ⅰ)에 따른 화합물, 그것들의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그것들의 입체화학적 동질 이성질체, 그것들의 N-옥사이드 형 또는 그것들의 제4급 암모늄염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 약제(medicament)로서의 본 발명에 따른 화합물의 용도 및 인간을 포함하는 포유동물에서 질환(condition)의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에 관한 것이며, 상기 질환의 치료 또는 예방은 mGluR2 양성 알로스테릭 조절자의 신경조절학적(neuromodulatory) 효과에 의해 영향을 받거나 용이해진다.
특히, 본 발명은 인간을 포함하는 포유동물에서 글루타메이트 기능장애에 관련된 다양한 신경 및 정신 장애의 위험을 치료 또는 예방, 개선, 조절 또는 감소시키기 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이며, 상기 장애의 치료 또는 예방은 mGluR2 양성 알로스테릭 조절자의 신경조절학적(neuromodulatory) 효과에 의해 영향을 받거나 용이해진다.
한 실시예에 있어서, 본 발명은 일반 화학식(Ⅰ)에 따른 화합물, 그것들의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 그것들의 입체화학적 동질 이성질체, 그것들의 N-옥사이드 형태 또는 그것들의 제4급 암모늄염에 관한 것이며, 여기에서 V1은 공유 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)CH2-CH2- 및 -CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-의 군으로부터 선택된다.
한 실시예에 있어서, 본 발명은 일반 화학식(Ⅰ)에 따른 화합물, 그것들의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 그것들의 입체화학적 동질 이성질체, 그것들의 N-옥사이드 형태 또는 그것들의 제4급 암모늄염에 관한 것이며, 여기에서 M1은 수소, 시클로C3 - 7알킬, 페닐, 비페닐, 페닐옥시, 벤질옥시, 퓨라닐 및 피리디닐의 군으로부터 선택되며, 여기에서 M1은 할로, C1 - 3알킬, 폴리할로C1 - 3알킬, 폴리할로C1- 3알킬옥시, 시아노, 하이드록시, 아미노, 옥소, 카복실, 니트로, 티오, 포밀, 에탄오일 및 C1 - 3알킬옥시의 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된다.
한 실시예에 있어서, 본 발명은 일반 화학식(Ⅰ)에 따른 화합물, 그것들의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 그것들의 입체화학적 동질 이성질체, 그것들의 N-옥사이드 형태 또는 그것들의 제4급 암모늄염에 관한 것이며, 여기에서 V1-M1은 -CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)-CH3, -CH(CH3)-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)CH2-CH3, -CH2-CH2-CH(CH3)-CH3의 군으로부터 선택되고, 또는 V1은 공유결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 및 -CH2-CH=CH의 군으로부터 선택되며, 그리고 M1은 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 비페닐, 페닐옥시, 벤질옥시, 퓨라닐 및 피리디닐의 군으로부터 선택되고, 여기에서 각각의 라디칼 M1은 할로, C1 - 3알킬, 폴리할로C1 - 3알킬, 폴리할로C1 - 3알킬옥시 및 C1 - 3알킬옥시의 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된다. 특정 실시예에서, V1-M1은 -CH2-CH2-CH2-CH3이다.
한 실시예에 있어서, 본 발명은 일반 화학식(Ⅰ)에 따른 화합물, 그것들의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 그것들의 입체화학적 동질 이성질체, 그것들의 N-옥사이드 형태 또는 그것들의 제4급 암모늄염에 관한 것이며, 여기에서 R2 및 R3는 각각 독립적으로 할로, 클로로, 플루오로 또는 메틸이다. 특정 실시예에서, R2 및 R3는 각각 독립적으로 할로겐 또는 메틸이다. 다른 특정 실시예에서, R2 및 R3는 각각 할로겐이다. 또 다른 특정 실시예에서, R2는 메틸이고, R3는 수소이다.
한 실시예에 있어서, 본 발명은 일반 화학식(Ⅰ)에 따른 화합물, 그것들의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 그것들의 입체화학적 동질 이성질체, 그것들의 N-옥사이드 형태 또는 그것들의 제4급 암모늄염에 관한 것이며, 여기에서 L은 공유결합, -O-, -OCH2-, -OCH2CH2-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2OCH2-, -NR7, -NR7CH2-, -NR7시클로C3 -7, -OCH2CH2N(R7)CH2-, -CH2CH2-, -C≡C-, -C=O- 및 -CH=CH-의 군으로부터 선택되고, 여기에서, 각각의 R7은 서로 독립적으로 수소 및 C1 - 3알킬의 군으로부터 선택된다.
한 실시예에 있어서, 본 발명은 일반 화학식(Ⅰ)에 따른 화합물, 그것들의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 그것들의 입체화학적 동질 이성질체, 그것들의 N-옥사이드 형태 또는 그것들의 제4급 암모늄염에 관한 것이며, 여기에서 A는 페닐, 피페라지닐 및 피페리디닐의 군으로부터 선택되고, 여기에서 각각의 상기 라디칼들은 n개의 라디칼 R4로 선택적으로 치환되며, 여기에서 n은 0, 1, 2 또는 3과 같은 정수이다. 한 특정 실시예에서, n은 0 또는 1이다. 다른 특정 실시예에서, n은 1이다.
한 실시예에 있어서, 본 발명은 일반 화학식(Ⅰ)에 따른 화합물, 그것들의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 그것들의 입체화학적 동질 이성질체, 그것들의 N-옥사이드 형태 또는 그것들의 제4급 암모늄염에 관한 것이며, 여기에서 R4는 할로, 시아노, 하이드록시, 에탄오일, 알킬, 알킬옥시, 알킬옥시알킬, 알킬옥시카보닐, 알킬옥시카보닐알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬카보닐알킬옥시, 폴리할로C1 - 3알킬, 폴리할로C1 - 3알킬옥시, 폴리할로C1 - 3알킬티오, 알킬티오, 알킬술포닐, Het3, Het3-알킬, Het3-옥시, Het3-옥시알킬, Het3-알킬옥시, Het3-옥시알킬옥시, Het3-카보닐, Het3-티오알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴알킬옥시, 아릴알케닐, 아릴카보닐알킬, 아릴술포닐, -NRaRb, 알킬-NRaRb, O-알킬-NRaRb, -C(=O)-NRaRb, -C(=O)-알킬-NRaRb 및 O-알킬-C(=O)-NRaRb의 군으로부터 선택되고, 여기에서 Ra 및 Rb는 수소, 알킬, 알킬카보닐, 아릴알킬, 알킬옥시알킬, Het3, Het3알킬, 알킬술포닐, 알킬-NRcRd 및 C(=O)알킬-NRcRd의 군으로부터 선택되며, 여기에서 Rc 및 Rd는 수소, 알킬 및 알킬카보닐의 군으로부터 선택되고, 또는 두개의 라디칼 R4는 이가의 라디칼 -X1-C1 -6-X2-를 형성하기 위해 결합될 수 있으며, 여기에서 C1-6는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 포화된 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 라디칼이고, X1 및 X2는 서로 독립적으로 C 또는 O이다.
다른 실시예에 있어서, 본 발명은 일반 화학식(Ⅰ)에 따른 화합물, 그것들의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 그것들의 입체화학적 동질 이성질체, 그것들의 N-옥사이드 형태 또는 그것들의 제4급 암모늄염에 관한 것이며, 여기에서 두개의 라디칼 R4는 -CH2CH2-O-, -O-CH2-O 및 -O-CH2CH2-O-의 군으로부터 선택된 이가의 라디칼를 형성하기 위하여 결합될 수 있다.
한 실시예에 있어서, 본 발명은 일반 화학식(Ⅰ)에 따른 화합물, 그것들의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 그것들의 입체화학적 동질 이성질체, 그것들의 N-옥사이드 형태 또는 그것들의 제4급 암모늄염에 관한 것이며, 여기에서 Het1은 테트라하이드로피라닐 및 피리디닐의 군으로부터 선택되고, 여기에서 각각의 라디칼 Het1 은 1, 2 또는 3 폴리할로C1 - 3알킬 치환기로 선택적으로 치환된다.
한 실시예에 있어서, 본 발명은 일반 화학식(Ⅰ)에 따른 화합물, 그것들의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 그것들의 입체화학적 동질 이성질체, 그것들의 N-옥사이드 형태 또는 그것들의 제4급 암모늄염에 관한 것이며, 여기에서 Het3은 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 트리아졸릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로-티오피란-1,1-디옥사이드, 티아졸릴, 옥사졸릴, 몰포리닐, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 벤조퓨라닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐, 인돌릴, 인돌리닐, 프탈라질 및 벤조[1,3]디옥실의 군으로부터 선택된다. 한 실시예에서, 각각의 라디칼은 할로, C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 3알킬, 시아노, 하이드록시, 옥소, 에탄오일, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피리디닐, 몰포리닐, 모노- 및 디(알킬)아미노 및 C1 - 3알킬옥시의 군으로부터 선택된 각각 서로 독립적인 1, 2 또는 3 치환기로 선택적으로 치환된다.
또 다른 실시예에 있어서, 본 발명은 일반 화학식(Ⅰ)에 따른 화합물, 그것들의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 그것들의 입체화학적 동질 이성질체, 그것들의 N-옥사이드 형태 또는 그것들의 제4급 암모늄염에 관한 것이며, 여기에서
V1은 공유결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)CH2-CH2- 및 -CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-의 군으로부터 선택되고;
M1은 수소, 시클로C3 - 7알킬, 페닐, 비페닐, 페닐옥시, 벤틸옥시, 퓨라닐 및 피리디닐의 군으로부터 선택되며, 여기에서 M1은 할로, C1 - 3알킬, 폴리할로C1 - 3알킬, 폴리할로C1- 3알킬옥시 및 C1 - 3알킬옥시의 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고;
L은 공유결합, -O-, -OCH2-, -OCH2CH2-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2OCH2-, -NR7-, -NR7CH2-, -NR7시클로C3 -7, -OCH2CH2N(R7)CH2-, -CH2CH2-, -C≡C-, -C=O- 및 -CH=CH-의 군으로부터 선택되며, 여기에서 각각의 R7은 서로 독립적으로 수소 및 C1 - 3알킬의 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3는 각각 서로 독립적으로 수소, 할로 또는 알킬이고;
A는 페닐, 피페라지닐 및 피페리디닐의 군으로부터 선택되며, 여기에서 각각의 라디칼은 n개의 라디칼 R4기로 선택적으로 치환되고, 여기에서 n은 0 또는 1과 같은 정수이고;
R4는 할로, 시아노, 하이드록시, 에탄오일, 알킬, 알킬옥시, 알킬옥시알킬, 알킬옥시카보닐, 알킬옥시카보닐알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬카보닐알킬옥시, 폴리할로C1 - 3알킬, 폴리할로C1 - 3알킬옥시, 폴리할로C1 - 3알킬티오, 알킬티오, 알킬술포닐, Het3, Het3-알킬, Het3-옥시, Het3-옥시알킬, Het3-알킬옥시, Het3-옥시알킬옥시, Het3-카보닐, Het3-티오알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴알킬옥시, 아릴알케닐, 아릴카보닐알킬, 아릴술포닐, -NRaRb, 알킬-NRaRb, O-알킬-NRaRb, -C(=O)-NRaRb, -C(=O)-알킬-NRaRb 및 O-알킬-C(=O)-NRaRb의 군으로부터 선택되며, 여기에서 Ra 및 Rb는 수소, 알킬, 알킬카보닐, 아릴알킬, 알킬옥시알킬, Het3, Het3알킬, 알킬술포닐, 알킬-NRcRd 및 C(=O)알킬-NRcRd의 군으로부터 선택되며, 여기에서 Rc 및 Rd는 수소, 알킬 및 알킬카보닐의 군으로부터 선택되고, 또는 두개의 라디칼 R4는 -CH2CH2-O-, -O-CH2-O 및 -O-CH2CH2-O의 군으로부터 선택된 이가의 라디칼를 형성하기 위하여 결합될 수 있고;
Het1은 테트라하이드로피라닐 및 피리디닐의 군으로부터 선택되며, 여기에서 각각의 라디칼 Het1 는 1,2 또는 3 폴리할로C1 - 3알킬 치환기로 선택적으로 치환되고;
Het2는 피페라지닐, 피페리디닐, 티에닐, 퓨라닐, 1H-인다졸릴, 1H-벤즈이미다졸릴, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐, 2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵틸, 피롤리디닐, 아제티디닐, 2,7-디아자-스피로[3.5]-노닐, 피리디닐, 피라졸릴, 인돌리닐, 1H-인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤조몰포리닐, 티아졸릴, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 3,9-디아자스피로[5.5]운데실, 1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴놀리닐, 1,2,3,4,4a,10a-헥사하이드로-벤조[5,6][1,4]디옥시노[2,3-c]피리디닐, 2,3,4,9-테트라하이드로-1H-인데노[2,1-c]-피리디닐, 2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카보리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[4,5]-퓨로[2,3-c]피리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리디닐, [1,4]디아제필; 이속사졸릴, 인다닐 및 인돌릴의 군으로부터 선택되고;
Het3은 피리디닐, 피리미디닐, 피리다질릴, 피라지닐, 피페리다닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 트리아졸릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로-티오피란-1,1-디옥사이드, 티아졸릴, 옥사졸릴, 몰포리닐, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 벤조퓨라닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐, 인돌릴, 인돌리닐, 프탈라질 및 벤조[1,3]디옥실의 군으로부터 선택되며, 여기에서 각각의 라디칼은 할로, C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 3알킬, 시아노, 하이드록시, 옥소, 에탄오일, 펜틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피리디닐, 몰포리닐, 모노 및 디(알킬)아미노 및 C1-3알킬옥시의 군으로부터 선택된 각각 서로 독립적인 1,2 또는 3 치환기로 선택적으로 치환되고;
아릴은 페닐 또는 비페닐이며, 여기에서 각각의 라디칼은 할로, C1 - 3알킬, 폴리할로C1- 3알킬, 폴리할로C1 - 3알킬옥시, 시아노, 니트로, 에틸옥시카보닐 및 C1 - 3알킬옥시의 군으로부터 선택된 각각 서로 독립적인 1,2 또는 3 치환기로 선택적으로 치환되고;
알킬은 적어도 하나의 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼과 적어도 하나의 3 내지 7개의 탄소 원자를 가지는 포화된 고리 탄화수소 라디칼을 포함하는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 7개의 탄소 원자를 가지는 포화된 고리 탄화수소 라디칼, 또는 4 내지 12개의 탄소 원자를 가지는 포화된 탄화수소 라디칼이며, 여기에서 각각의 탄소 원자는 시아노, 하이드록시, 카복실, 카바모일, 페닐 및 이가의 라디칼 -OCH2CH2O-의 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환될 수 있다.
또 다른 실시예에 있어서, 본 발명은 일반 화학식(Ⅰ)에 따른 화합물, 그것들의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 그것들의 입체화학적 동질 이성질체, 그것들의 N-옥사이드 형태 또는 그것들의 제4급 암모늄염에 관한 것이며, 여기에서 상기 화합물은
- 4-(4-(N-아세틸메틸)페닐)-3-시아노-1-(3-메틸부틸)피리딘-2(1H)-온(화합물 1-179)(4-(4-(N-acetylmethyl)penyl)-3-cyano-1-(3-methylbutyl)pyridine-2(1H)-one)
- 4-(3,4-디메톡시페닐)-3-시아노-1-(3-메틸부틸)피리딘-2(1H)-온(화합물 1-110)(4-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-cyano-1-(3-methylbutyl)pyridine-2(1H)-one)
- 3-시아노-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(3-메틸부틸)피리딘-2(1H)-온(화합물 1-114)(3-cyano-4-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-1-(3-methylbutyl)pyridine-2(1H)-one)
- 3-시아노-4-(4-하이드록시프로필페닐)-1-(3-메틸부틸)피리딘-2(1H)-온(화합물 1-095)(3-cyano-4-(4-hydroxypropylphenyl)-1-(3-methylbutyl)pyridine-2(1H)-one)
- 3-시아노-4-(4-메톡시메틸페닐)-1-(3-메틸부틸)피리딘-2(1H)-온(화합물 1-103)(3-cyano-4-(4-methoxymethylphenyl)-1-(3-methylbutyl)pyridine-2(1H)-one)
- 3-시아노-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(3-메틸부틸)피리딘-2(1H)-온(화합물 1-113)(3-cyano-4-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)-1-(3-methylbutyl)pyridine-2(1H)-one)
- 3-시아노-4-(4-(N-몰포릴)페닐)-1-(3-메틸부틸)피리딘-2(1H)-온(화합물 1-223)(3-cyano-4-(4-(N-morpholyl)phenyl)-1-(3-methylbutyl)pyridine-2(1H)-one)
- 3-시아노-1-(3-메틸부틸)-4-(페닐에티닐)피리딘-2(1H)-온(화합물 1-267)(3-cyano-1-(3-methylbutyl)-4-(phenylethynyl)pyridine-2(1H)-one)
- 3-시아노-1-부틸-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일록시)-페닐]-피리딘-2(1H)-온(화합물 1-064)(3-cyano-1-butyl-4-[4-(2-methyl-pyridine-4-yloxy)-phenyl]-pyridine-2(1H)-one)
- 3-시아노-1-시클로프로필메틸-4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-피리딘-2(1H)-온(화합물 4-047)(3-cyano-1-cyclopropylmethyl-4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-pyridine-2(1H)-one)
이 출원의 구성에 있어서, 알킬은 적어도 하나의 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼 및 적어도 하나의 3 내지 7개의 탄소 원자를 가지는 포화된 고리 탄화수소 라디칼을 포함하는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 7개의 탄소 원자를 가지는 포화된 고리 탄화수소 라디칼 또는 4 내지 12개의 탄소 원자를 가지는 포화된 탄화수소 라디칼이며, 여기에서 각각의 탄소 원자는 할로, 폴리할로C1 - 3알킬, 시아노, 하이드록시, 아미노, 옥소, 카복실, 니트로, 티오, 포밀, 에탄오일, 카바모일, 페닐 및 2가의 라디칼 -OCH2CH2O-의 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환될 수 있다. 한 실시예에서, 각각의 탄소 원자는 시아노, 하이드록시, 카복실, 카바모일, 페닐 및 2가의 라디칼 -OCH2CH2O-의 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된다.
표시 C1 - 6알킬은 C6알킬, C5알킬, C4알킬, C3알킬, C2알킬 및 C1알킬과 같은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 포화된 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 라디칼로 정의한다. C1 - 6알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸 및 헵틸이 있다.
표시 시클로C3 - 7알킬은 시클로C7알킬, 시클로C6알킬, 시클로C5알킬, 시클로C4알킬 및 시클로C3알킬과 같은 3 내지 7개의 탄소 원자를 가지는 포화된 고리 탄화수소 라디칼로 정의한다. 시클로C3 - 7알킬의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헵틸 및 시클로헥실이 있다.
표시 C1 - 3알킬은 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필과 같은 1 내지 3개의 탄소원자를 가지는 포화된 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 라디칼로 정의한다.
한 바람직한 실시예에서 알킬은 C1 - 6알킬이며, 다른 바람직한 실시예에서 알킬은 C3 - 7시클로알킬이다.
이 출원의 구성에 있어서, 알케닐은 알킬이고 추가적으로 하나 또는 그 이상의 이중결합을 포함한다.
이 출원의 구성에 있어서, 아릴은 나프틸, 페닐 또는 비페닐이고, 여기에서 각각의 라디칼은 서로 각각 독립적으로 할로, C1 - 3알킬, 폴리할로C1 - 3알킬, 폴리할로C1-3알킬옥시, 시아노, 하이드록시, 아미노, 옥소, 카복실, 니트로, 티오, 포밀, 에탄오일, 에틸옥시카보닐 및 C1 - 3알킬옥시의 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기로 선택적으로 치환된다. 더욱 바람직하게는, 아릴은 페닐 또는 비페닐이다. 더욱 바람직하게는, 아릴은 서로 각각 독립적으로 할로, C1 - 3알킬, 폴리할로C1 - 3알킬, 폴리할로C1- 3알킬옥시, 시아노, 니트로, 에틸옥시카보닐 및 C1 - 3알킬옥시의 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기로 선택적으로 치환된다. 더욱 바람직하게는, 아릴은 페닐 또는 비페닐이고, 서로 각각 독립적으로 할로, C1 - 3알킬, 폴리할로C1 - 3알킬, 폴리할로C1- 3알킬옥시, 시아노, 니트로, 에틸옥시카보닐 및 C1 - 3알킬옥시의 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3 치환기로 선택적으로 치환된다.
이 출원의 구성에 있어서, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 이오도의 군으로부터 선택된 치환기이다. 바람직하게는, 할로는 브로모, 플루오로 또는 클로로이다.
이 출원의 구성에 있어서, 폴리할로C1 - 3알킬은 1 내지 3개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 탄화수소 라디칼이며, 여기에서 하나 또는 그 이상의 탄소 원자는 하나 또는 그 이상의 할로-원자로 치환된다. 바람직하게는, 폴리할로알킬은 트리플루오로메틸(trifluoromethyl)이다.
이 출원의 구성에 있어서, "본 발명에 따른 화합물"은 일반 화학식(Ⅰ)에 따른 화합물, 그것들의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 그것들의 입체화학적 동질 이성질체, 그것들의 N-옥사이드 형태 또는 그것들의 제4급 암모늄염을 의미한다.
상기 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염은 화학식(Ⅰ)에 따른 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성을 가지는 무독성의 산 부가염 형태를 포함하는 것으로 정의한다. 상기 염은 적절한 산, 예를 들어 할로겐화 수소산(hydrohalic acid), 특히 염산(hydrochloric acid), 브롬화수소산(hydrobromic acid), 황산(sulphuric acid), 질산(nitric acid) 및 인산(phosphoric acid)과 같은 무기산; 예를 들어, 아세트산(acetic acid), 하이드록시아세트산(hydroxyacetic acid), 프로파노산(propanoic acid), 젖산(lactic acid), 피루브산(pyruvic acid), 옥살산(oxalic acid), 말론산(malonic acid), 숙신산(succinic acid), 말레산(maleic acid), 푸마르산(fumaric acid), 말산(malic acid), 타르타르산(tartaric acid), 시트르산(citric acid), 메탄술폰산(methanesulfonic acid), 에탄술폰산(ethanesulfonic acid), 벤젠술폰산(benzenesulfonic acid), p-톨루엔술폰산(p-toluenesulfonic acid), 사이클라믹산(cyclamic acid), 살리실산(salicylic acid), p-아미노살리실산(p-aminosalicylic acid) 및 파모인산(pamoic acid)과 같은 유기산으로 화학식(Ⅰ)에 따른 화합물의 염기 형태를 처리함으로써 얻어질 수 있다.
반대로, 상기 산 부가염 형태는 적절한 염기로 처리함으로써 자유(free) 염기 형태로 전환될 수 있다.
산성 프로톤(acidic protons)을 포함하는 화학식(Ⅰ)에 따른 화합물은 또한 적절한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써 그것들의 치료학적으로 활성을 가지는 무독성 금속 또는 아민 부가염 형태(염기 부가염)로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들면, 암모늄염; 알칼리성 및 알칼리토류 금속염, 특히 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 및 칼슘염; 예를 들어, 벤자틴(benzathine), N-메틸-D-글루카민(N-methyl-D-glucamine), 하이브라민염(hybramine salt)과 같은 유기 염기를 가지는 염; 및 예를 들어, 아르기닌 및 라이신과 같은 아미노산을 가지는 염을 포함한다.
반대로, 상기 염 형태는 적절한 산 처리에 의해 자유 형태로 전환될 수 있다.
화학식(Ⅰ)에 따른 화합물의 제4급 암모늄염은 화학식(Ⅰ)에 따른 화합물의 염기 질소(basic nitrogen)와 예를 들어, 선택적으로 치환된 알킬할라이드(alkylhalide), 아릴할라이드(arylhalide) 또는 아릴알킬할라이드(arylalkylhalide), 특히 요오드화메틸(methyliodide) 및 요오드화벤질(benzyliodide)과 같은 적절한 4급화제(quaternizing agent) 사이의 반응에 의해 형성될 수 있는 상기 화합물로 정의한다. 예를 들어, 알킬 트리플루오로메탄술포네이트(alkyl trifluoromethanesulfonates), 알킬 메탄술포네이트(alkyl methanesulfonate) 및 알킬 p-톨루엔술포네이트(alkyl p-toluenesulfonate)과 같은 우수한 이탈기(leaving group)를 가지는 다른 반응물(reactant) 또한 사용될 수 있다. 제4급 암모늄염은 양으로 대전된 질소(positively charged nitrogen)를 가진다. 약제학적으로 허용가능한 반대이온(counterions)은 클로로, 브로모, 이오도, 트리플루오로아세테이트 및 아세테이트 이온을 포함한다.
이 출원의 구성에서 사용된 용어 부가염(addition salt)은 또한 화학식(Ⅰ)에 따른 화합물 뿐만 아니라 그것들의 염을 형성할 수 있는 용매 화합물(solvates)을 포함한다. 예를 들어, 이러한 용매 화합물들은 수화물(hydrates) 및 알코올레이트(alcoholates)이다.
화학식(Ⅰ)에 따른 화합물의 N-옥사이드 형은 하나 또는 여러개의 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화되고, 특히 이러한 N-옥사이드, 여기에서 하나 또는 그 이상의 제3급 질소(예를 들어, 피페라지닐기 또는 피페리디닐기)가 N-산화된 화학식(Ⅰ)의 이러한 화합물들을 포함하는 것을 의미한다. 이러한 N-옥사이드는 어떠한 발명적인 기술 없이도 당업자에 의해 쉽게 얻어질 수 있으며, 이러한 화합물들은 섭취에 따라 인간의 몸에서 산화에 의해 형성되는 대사산물이기 때문에, 그것들은 화학식(Ⅰ)에 따른 화합물에 대한 명백한 대안이다. 주지하는 바와 같이, 산화는 일반적으로 약물 대사에 관여하는 첫번째 단계이다(Text bool of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 1977, pages 70-75). 또한 주지하는 바와 같이, 화합물의 대사산물 형태는 또한 거의 동일한 효과로 원래의 화합물 대신 인간에게 투여될 수 있다.
화학식(Ⅰ)의 화합물은 3가의 질소가 그것의 N-옥사이드 형으로 전환되기 위한 공지의 방법에 따라 대응하는 N-옥사이드 형으로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 적절한 유기 또는 무기 과산화물(peroxide)과 화학식(Ⅰ)의 시작물질을 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 적절한 무기 과산화물은 예를 들어, 과산화수소(hydrogen peroxide); 예를 들어, 과산화나트륨(sodium peroxide), 과산화칼륨(potassium peroxide)과 같은 알칼리성 금속 또는 알칼리토류 금속 과산화물을 포함하며, 적절한 유기 과산화물은 예를 들어, 벤조카보퍼옥소산(benzocarboperoxoic acid)과 같은 퍼옥시산(peroxy acid); 또는 예를 들어, 3-클로로벤젠카보퍼옥소산(3-chlorobenzenecarboperoxoic acid)과 같은 할로로 치환된 벤젠카보퍼옥소산(benzenecarboperoxoic acid); 예를 들어, 퍼옥소아세트산(peroxoacetic acid)과 같은 퍼옥소알칸산(peroxoalkanoic acids); 예를 들어, tert-부틸 하이드로퍼록사이드(tert-butyl hydroperoxide)와 같은 알킬하이드로퍼록사이드(alkylhydroperoxide)를 포함할 수 있다. 적절한 용매로는 예를 들면, 물, 에탄올 등과 같은 저급 알칸올(lower alkanols), 톨루엔과 같은 탄화수소, 2-부타논(2-butanone)과 같은 케톤(ketones), 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 탄화수소(halogenated hydrocarbons) 및 이러한 용매들의 혼합물이다.
본원에서 사용된 용어 "입체화학적 동질 이성질체"는 화학식(Ⅰ)의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 동질 이성질체로 정의한다. 달리 언급되거나 표시하지 않는 한, 화합물의 화학 명칭은 모든 가능한 입체화학적 동질 이성질체의 혼합물을 나타내며, 상기 혼합물들은 염기성 분자 구조의 모든 부분입체 이성질체(diastereomers) 및 거울상 이성질체(enantiomers)를 나타낸다. 더욱 특별하게는, 입체 중심(stereogenic center)은 R-구조 또는 S-구조를 가질 수 있으며; 2가의 고리형(부분적으로) 포화 라디칼 상의 치환기는 시스(cos)-구조 또는 트랜스(trans)-구조 중 하나를 가질 수 있다. 이중 결합을 포함하는 화합물은 상기 이중 결합에 E 또는 Z-입체화학을 가질 수 있다. 화학식(Ⅰ)의 화합물의 입체화학적 동질 이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것이 명백하다.
CAS 명명 협약에 따라, 두 개의 입체중심의 알려진 절대 배열(absolute configuration)이 분자내에 존재하는 경우, R 또는 S 기술어(descriptor)는 참조중심(reference center)인 가장 낮은 번호가 매겨진 비대칭 중심(lowest-numbered chiral center)으로(칸-인골드-프리로그 서열 법칙(Cahn-Ingold-Prelog sequence rule)에 의하여) 지정된다. 제2의 입체 중심의 구조는 상대적 기술어인 [R*, R*] 또는 [R*, S*]를 사용하여 나타내며, 여기에서 R은 항상 참조중심으로서 명기되고, [R*, R*]은 동일한 비대칭성(chirality)을 가지는 중심을 나타내며, [R*, S*]는 상이한 비대칭성 중심을 나타낸다. 예를 들어, 만일 분자내의 가장 낮은 번호가 매겨진 비대칭 중심은 S 구조를 가지고 제2의 중심은 R인 경우, 입체 기술어(stereo descriptor)는 S-[R*, S*]로 명기될 것이다. 만일 "α" 및 "β"가 사용된다면: 가장 낮은 고리 번호를 가지는 고리 시스템(ring system)에서 비대칭 탄소 원자상의 가장높은 상위 치환기(highest priority substituent)의 위치는 항상 고리 시스템에 의해 결정된 평균 평면(mean plane)의 "α" 위치에서 임의적(arbitrarily)이다. 만일 그것이 고리 시스템에 의해 결정된 평균 평면의 동일한 측면상에 있다면, 참조 원자상의 가장 높은 상위 치환기의 위치에 대한 고리 시스템에서 다른 비대칭 탄소 원자상의 가장 높은 상위 치환기의 위치(화학식(Ⅰ)에 따른 화합물에서 수소 원자)는 "α"로 표시되고, 또는 만일 그것이 고리 시스템에 의해 결정된 평균 평면의 다른 측면상에 있다면 "β"로 표시된다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물을 얻기 위하여 생체내(in vivo)에서 분해되는, 본 발명에 따른 약제학적 활성 화합물의 유도체 화합물(주로 "전구약물(pro-drug)"이라 불림)을 포함한다. 전구약물은 주로(언제나 그런것은 아니나) 분해되는 화합물보다 표적 수용체에서 효과(potency)가 더욱 낮다. 전구약물은 원하는 화합물이 투여가 어렵거나 비능률적인 화학적 또는 물리적 특성을 가지는 경우에 특히 유용하다. 예를 들면, 원하는 화합물은 단지 용해도만이 나쁠 수 있는데, 그것은 점막 상피(mucosal epithelium)를 가로질러 운송되기에 나쁘거나 바람직하지 못한 짧은 혈장 반감기를 가질 수 있다. 전구약물에 대한 논문은 또한 스텔라 등에서 찾을 수 있다(Stella, V.J. et al ., "prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pp. 112-176 및 Drugs, 1985, 29, pp. 455-473).
본 발명에 따른 약제학적 활성 화합물의 전구약물 형태는 일반적으로 화학식(Ⅰ), 그것들의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그것들의 입체 화학적 동질 이성질체 및 그것들의 N-옥사이드 형에 따른 에스테르화되거나 아미드화된 산성기(acid group)를 가지는 화합물일 것이다. 이러한 에스테르화된 산성기에 포함되어 있는 것은 화학식 -COORx의 그룹이고, 여기에서 Rx는 C1 - 6알킬, 페닐, 벤질 또는 하기 그룹 중의 하나이다:
Figure 112008065176614-PCT00002
아미드화된 그룹은 화학식 -CONRyRz의 그룹을 포함하며, 여기에서 Ry는 H, C1 -6알킬, 페닐 또는 벤질이고, Rz는 -OH, H, C1 - 6알킬, 페닐 또는 벤질이다. 아미노기를 가지는 본 발명에 따른 화합물은 케톤 또는 예를 들어, 만니히 염기를 형성하기 위한 포름알데히드와 같은 알데히드로 유도체화될 수 있다. 이 염기는 수용액에서 일차반응역학(first order kinetics)으로 가수분해될 것이다.
이 출원의 구성에 있어서, "본 발명에 따른 화합물"은 화학식(Ⅰ)에 따른 화합물, 그것들의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그것들의 입체 화학적 동질 이성질체 및 그것들의 N-옥사이드 형 및 그것들의 전구약물을 의미한다.
이 출원의 구성에 있어서, 구성 성분(element)은 특히 화학식(Ⅰ)에 따른 화합물에 관련하여 언급되는 경우, 자연 존재비(natural abundance)를 가지거나 동위원소적으로 농축된 형태(isotopically enriched form) 중 하나로 자연적으로 생성되거나 합성되는 모든 동위원소(isotopes)와 이 구성 성분의 동위원소 혼합물을 포함한다. 특히, 수소가 언급되는 경우, 그것은 1H, 2H, 3H 및 그것들의 혼합물을 말하는 것으로 이해하고; 탄소가 언급되는 경우, 그것은 11C, 12C, 13C, 14C 및 그것들의 혼합물을 말하는 것으로 이해하고; 질소가 언급되는 경우, 그것은 13N, 14N, 15N 및 그것들의 혼합물을 말하는 것으로 이해하고; 산소가 언급되는 경우, 그것은 14O, 15O, 16O, 17O, 18O 및 그것들의 혼합물을 말하는 것으로 이해하고; 그리고 플루오르가 언급되는 경우, 그것은 18F, 19F 및 그것들의 혼합물을 말하는 것으로 이해한다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 또한 방사성 화합물(radioactive compounds), 또한 소위 방사성 동위원소가 표지된 화합물(radiolabelled compounds)을 포함하는 하나 또는 그 이상의 구성 성분의 하나 또는 그 이상의 동위원소를 가지는 화합물과 그것들의 혼합물을 포함하며, 여기에서 하나 또는 그 이상의 비-방사성 원소는 그것의 방사성 동위원소 중 하나로 치환된다. 용어 "방사성 동위원소가 표지된 화합물"은 화학식(Ⅰ)에 따른 임의의 화합물, 적어도 하나의 방사성 원소를 포함하는 그것들의 N-옥사이드 형, 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염 또는 입체화학적 동질 이성질체를 의미한다. 예를 들어, 화합물은 양전자(positron) 또는 감마선 방출 방사성 동위원소(gamma emitting radioactive isotopes)로 표지될 수 있다. 방사성 리간드 결합 기술(radioligand-binding techniques, 막 수용체 검정법(membrane receptor assay))에 있어서, 3H-원소 또는 125I-원소가 치환될 선택 원소이다. 영상용으로 가장 널리 사용되는 양전자 방출(positron emitting; PET) 방사성 동위원소는 11C, 18F, 15O 및 13N이며, 그것들 모두는 가속장치(accelerator)에서 생산되며, 각각 20, 100, 2 및 10분의 반감기를 가진다. 이 방사성 동위원소들의 반감기는 매우 짧기 때문에, 그것의 제조를 위하여 현장에 가속장치를 가지는 시설에서만 사용하기에 적합하므로 그것들의 사용에는 제한이 있다. 가장 널리 사용되는 것들은 18F, 99mTc 및 123I이다. 이러한 방사성 동위원소를 다루는 법, 그것들의 생산, 분리 및 분자 내에서의 혼합은 당업자에게 잘 알려져 있다.
특히, 상기 방사성 원소는 수소, 탄소, 질소, 황, 산소 및 할로겐의 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 방사성 원소는 수소, 탄소 및 할로겐의 군으로부터 선택된다.
특히, 상기 방사성 원소는 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br의 군으로부터 선택된다. 바람직하게는 상기 방사성 원소는 3H, 11C 및 18F의 군으로부터 선택된다.
A. 최종 화합물의 제조
실험 방법 1(L은 공유 결합)
화학식 (I-a)에 따른 최종 화합물은 반응식 (1)에 따른 화학식 (Ⅲ)의 화합물과 화학식 (Ⅱ)의 중간(intermediate) 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있으며, 여기에서 L은 공유결합이고, 반응은 예를 들어, 10분간의 마이크로파 방사(microwave radiation) 하의 150℃에서 반응 혼합물을 가열하는 것과 같은 열 조건 하에서, 수성 NaHCO3 또는 Na2CO3와 같은 적절한 염기와 Pd(PPh3)4와 같은 Pd-복합 촉매의 존재하에서, 1,4-디옥산(1,4-dioxane)과 같은 적당한 반응-불활성 용매(reaction-inert solvent) 또는 1,4-디옥산/DMF(1,4-dioxane/DMF)와 같은 불활성 용매의 혼합물에서 수행된다. 상기 반응에서, 적절한 Pd는 할로, 트리플레이트(triflate) 또는 피리디늄 부분(moiety)과 같은 붕산(boronic acid) 또는 붕소산 에스테르(boronic ester)와의 결합을 매개한다. 이러한 중간 화합물은 하기에 나타낸 반응식 (8), (9) 및 (10)에 따라 제조될 수 있다. R5 및 R6은 수소 또는 알킬일 수 있거나, 예를 들어 식 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- 또는 -C(CH3)2C(CH3)-의 2가의 라디칼을 형성하기 위하여 함께일 수 있다.
반응식 1
Figure 112008065176614-PCT00003
실험 방법 2(L은 산소 또는 황)
화학식 (Ⅰ-b)에 따른 최종 화합물은 반응식 (2)에 따른 화학식 (Ⅳ)의 화합물과 화학식 (Ⅱ)의 중간 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있으며, 여기에서 L은 산소 또는 황이고, 반응은 10분간의 마이크로파 방사하의 80℃에서 반응 혼합물을 가열시키는 것과 같은 열 조건하에서, NaH와 같은 적절한 염기의 존재하에서, THF와 같은 적절한 반응 불활성 용매에서 수행된다. 반응식 (2)에서, 모든 변수는 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 것과 같고, R1은 V1-M1이며, Y는 피리디늄과 같은 적절한 이탈기이다.
반응식 2
Figure 112008065176614-PCT00004
실험 방법 3(L은 아미노알킬 )
화학식 (Ⅰ-c)에 따른 최종 화합물은 반응식 (3)에 따른 화학식 (Ⅴ)의 화합물과 화학식 (Ⅱ)의 중간 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있으며, 여기에서 L은 -NR7-, -NR7CH2- 또는 -NR7CH2CH2-이고, 여기에서 각각의 R7은 각각 독립적으로 수소 및 알킬의 군으로부터 선택되고, 반응은 12시간 동안 80℃에서 반응 혼합물을 가열시키는 것과 같은 열 조건하에서, 예를 들어
Figure 112008065176614-PCT00005
과 같은 Pd-복합 촉매, K3PO4와 같은 적절한 염기의 존재하에서, 1,4-디옥산과 같은 적절한 반응-불활성 용매에서 수행된다. 반응식 (3)에서, 모든 변수는 화학식(I)에서 정의된 것과 같으며, R1은 V1-M1이고, Y는 할로와 같은 아민과 Pd-매개 결합을 위한 적절한 그룹이다.
대안적으로, 화학식 (I-c)에 따른 화합물은 반응식 (3)에 따른 화학식 (Ⅴ)의 화합물과 화학식 (Ⅱ)의 중간 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있고, 반응은 30분간의 마이크로파 방사하의 160℃에서 반응 혼합물을 가열하는 것과 같은 열 조건하에서, Cs2CO3 또는 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 적절한 염기의 존재하에서, 디메톡시에탄 또는 아세토니트릴과 같은 적절한 반응-불활성 용매에서 수행된다.
반응식 3
Figure 112008065176614-PCT00006
실험 방법 4(L은 알키닐 )
화학식 (I-d)에 따른 최종 화합물은 반응식 (4)에 따른 화학식 (Ⅵ)의 화합물과 화학식 (Ⅱ)의 중간 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있으며, 여기에서 L은 -C≡C-이고, 반응은 12시간 동안 80℃에서 반응 혼합물을 가열시키는 것과 같은 열 조건 하에서, CuI와 같은 구리 염(copper salt), PPh3와 같은 포스핀(phosphine), PdCl2(PPh3)2와 같은 Pd-복합 촉매, NEt3와 같은 적절한 염기의 존재 하에서, THF와 같은 적절한 반응-불활성 용매에서 수행된다. 반응식 (4)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에서 정의된 것과 같고, R1은 V1-M1이고, Y는 예를 들어 할로와 같은 알킨(alkynes)과의 Pd-매개 결합에 적합한 그룹이다.
반응식 (4)
Figure 112008065176614-PCT00007
실험 방법 5(L은 알케닐 )
화학식 (I-e)에 따른 최종 화합물은 8시간 동안 85℃에서 반응 혼합물을 가열하는 것과 같은 열 조건하에서, Pd(PPh3)4와 같은 Pd-복합 촉매, NaHCO3 또는 Na2CO3와 같은 적절한 염기의 존재하의 1,4-디옥산과 같은 불활성 용매에서, 화학식 (Ⅶ)의 중간 생성물과 화학식 (Ⅱ)의 중간 생성물의 반응에 의해 제조될 수 있고, 여기에서 L은 -C(R8)=(R9)-이다. 반응식 (5)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에서 정의된 것과 같고, Y는 할로, 트리플루오로메탄술포닐 또는 피리디늄 부분과 같은 붕산 또는 붕소산 에스테르와의 Pd-매개 결합에 적합한 그룹이다. 이러한 중간 화합물은 반응식 (8), (9) 및 (10)에 따라 제조될 수 있다(하기 참조). R5와 R6은 수소 또는 알킬일 수 있거나, 예를 들어, 식 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- 또는 -C(CH3)2C(CH3)2-의 2가 라디칼을 형성하기 위하여 함께 사용될 수 있다. 반응식 (5)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에서 정의된 것과 같고, R1은 V1-M1이다.
반응식 5
Figure 112008065176614-PCT00008
실험 방법 6
화학식 (I-e2)에 따른 최종 화합물은 반응식 (6)에 따라 제조된 화학식 (I-f1)의 최종 화합물의 수소화(hydrogenation)와 같은 공지의 방법에 의해 제조될 수 있고, 여기에서 L은 -CH=CH-과 화학식 (I-f2)이고, 여기에서 L은 -CH2CH2-이다. 게다가, 화학식 (I-f1) 및 화학식 (I-f2)의 최종 화합물은 반응식 (6)에 따른 공지의 수소화에 의해 화학식 (I-e1) 및 화학식 (I-e2)의 최종 화합물로부터 제조될 수 있다. 또한, 화학식 (I-e2)의 최종 화합물은 공지의 방법에 의해 화학식 (I-d)의 최종 화합물의 삼중결합의 부분적 감소에 의해 제조될 수 있다. 반응식 (6)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에서 정의된 것과 같고, R1은 V1-M1이다.
반응식 6
Figure 112008065176614-PCT00009
실험 방법 7
화학식 (I)에 따른 최종 화합물은 120℃와 같은 적당히 높은 온도하의 아세토니트릴과 같은 불활성 용매에서, KI와 같은 이오딘 염(iodine salt)과 K2CO3와 같은 적절한 염기를 사용하여 이소펜틸브로마이드와 같은 화학식 (Ⅸ)의 알킬화제(alkylating agent)와 화학식 (Ⅷ)의 화합물을 반응시키는 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다. 반응식 (7)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에서 정의된 것과 같고, R1은 V1-M1이며, Z는 할로와 같은 적절한 이탈기이다.
반응식 (7)
Figure 112008065176614-PCT00010
게다가, 화학식 (I)에 따른 최종 화합물은 예를 들어,
- 적절한 염기를 사용하는 열 조건하에서, 적절한 알킬화제와 함께 그것들의 구조에 하나 또는 그 이상의 하이드록시- 또는 아미노-치환기를 포함하는 화학식 (Ⅰ-a),(Ⅰ-b), (Ⅰ-c), (Ⅰ-d), (Ⅰ-e) 및 (Ⅰ-f)의 최종 화합물의 알킬화.
- NaOH 또는 LiOH와 같은 적절한 비누화제(saponificating agent)를 사용하여 그것들의 구조에 하나 또는 그 이상의 알킬옥시카보닐 작용기(function)를 포함하는 화학식 (Ⅰ-a), (Ⅰ-b), (Ⅰ-c), (Ⅰ-d), (Ⅰ-e) 및 (Ⅰ-f)의 최종 화합물의 비누화.
- 그것들의 구조에 1차, 2차 또는 3차 카복사미드(carboxamide) 작용기를 포함하는 화학식 (Ⅰ)의 상응하는 최종 화합물을 얻기 위하여, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N, N' , N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate)와 같은 적절한 결합제(coupling agent)를 사용하여, 암모니아 또는 1차 아민 또는 2차 아민과 함께 그것들의 구조에 하나 또는 그 이상의 카복실산 작용기를 포함하는 화학식 (Ⅰ-a), (Ⅰ-b), (Ⅰ-c), (Ⅰ-d), (Ⅰ-e) 및 (Ⅰ-f)의 최종 화합물의 반응.
- 그것들의 구조에 1차, 2차 또는 3차 카복사미드 작용기를 포함하는 화학식 (Ⅰ)의 상응하는 최종 화합물을 얻기 위하여, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트와 같은 적절한 결합제를 사용하여, 카복실산과 함께 그것들의 구조에 1차 또는 2차 아민 작용기를 포함하는 화학식 (Ⅰ-a), (Ⅰ-b), (Ⅰ-c), (Ⅰ-d), (Ⅰ-e) 및 (Ⅰ-f)의 최종 화합물의 반응.
- 소디움 시아노보로하이드리드(sodium cyanoborohydride)와 같은 적절한 환원제(reducing agent)를 사용하는 열 조건하에서, 적절한 알데히드(aldehyde)와 함께 그것들의 구조에 하나 또는 그 이상의 아미노-치환기를 포함하는 화학식 (Ⅰ-a), (Ⅰ-b), (Ⅰ-c), (Ⅰ-d), (Ⅰ-e) 및 (Ⅰ-f)의 최종 화합물의 환원성 아미노화(reductive amination).
- 열 조건하에서 디-tert-부틸아조디카복실레이트/트리페닐포스핀(di-tert-butylazodicarboxylate/triphenylphosphin)과 같은 적절한 결합제를 사용하는 알콜 유도체와 함께 그것들의 구조에 하나 또는 그 이상의 하이드록시-치환기를 포함하는 화학식 (Ⅰ-a), (Ⅰ-b), (Ⅰ-c), (Ⅰ-d), (Ⅰ-e) 및 (Ⅰ-f)의 최종 화합물의 반응.
- 최종 생성물에 상응하는 [3+2] 부가 생성물을 얻기 위하여, 적절한 쌍극자(dipole)와 함께 그것들의 구조에 반응성 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 화학식 (Ⅰ-a), (Ⅰ-b), (Ⅰ-c), (Ⅰ-d), (Ⅰ-e) 및 (Ⅰ-f)의 최종 화합물의 1,3-이극성 시클로첨가 반응(1,3-dipolar cycloaddition).
과 같이 화학식 (Ⅰ-a), (Ⅰ-b), (Ⅰ-c), (Ⅰ-d), (Ⅰ-e) 및 (Ⅰ-f)의 최종 화합물을 더 변형(modification)함으로써 공지의 방법을 이용하여 당업자에 의해 제조될 수 있다.
B. 중간 화합물의 제조
실험 방법 8
화학식 (Ⅱ-a)의 중간 화합물은 P(=O)Br3와 같은 적절한 할로겐화제(halogenating agent)와 함께 화학식 (Ⅹ)의 중간 생성물을 반응시킴으로써 제조될 수 있고, 반응은 110℃와 같이 적당히 증가되는(moderately elevated) 온도에서 DMF와 같은 적절한 반응-불활성 용매에서 수행된다. 반응식 (8)에서, 모든 변수는 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 것과 같고, R1은 V1-M1이다.
반응식 8
Figure 112008065176614-PCT00011
실험 방법 9
화학식 (Ⅱ-b)의 중간 화합물은 트리플릭 안하이드리드(triflic anhydride)와 함께 화학식 (Ⅹ)의 중간 생성물과 반응시킴으로써 제조될 수 있고, 반응은 -78℃와 같은 낮은 온도에서의 피리딘과 같은 염기의 존재하에서 디클로로메탄과 같은 적절한 반응-불활성 용매에서 수행된다. 반응식 (9)에서 모든 변수는 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 것과 같고, R1은 V1-M1이다.
반응식 9
Figure 112008065176614-PCT00012
실험 방법 10
화학식 (Ⅱ-c)의 중간 화합물은 40℃와 같은 다소 낮은 온도에서 피리딘과 함께 화학식 (Ⅱ-b)의 중간 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응식 (10)에서, 모든 변수는 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 것과 같고, R1은 V1-M1이다.
반응식 10
Figure 112008065176614-PCT00013
실험 방법 11
화학식 (Ⅹ)의 중간 화합물은 100℃와 같은 다소 높은 온도의 물과 같은 용매에서, NaOH와 같은 메틸에테르-절단(methylether-cleavage)을 위한 적절한 시약과 함께 화학식 (ⅩⅠ)의 중간 화합물과 반응시킴으로써 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 반응식 (11)에서, 모든 변수는 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 것과 같고, R1은 V1-M1이다.
반응식 11
Figure 112008065176614-PCT00014
실험 방법 12
화학식 (ⅩⅠ)의 중간 화합물은 120℃와 같은 다소 높은 온도의 아세토니트릴과 같은 불활성 용매에서, 선택적으로 KI와 같은 이오딘 염과 K2CO3와 같은 염기를 사용하여 이소펜틸브로마이드와 같은 화학식 (Ⅸ)의 알킬화제와 함께 화학식 (ⅩⅡ)의 중간 생성물을 반응시킴으로써 당업계의 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 반응식 (12)에서, 모든 변수는 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 것과 같고, R1은 V1-M1이며, Z는 할로와 같은 적절한 이탈기이다.
반응식 12
Figure 112008065176614-PCT00015
실험 방법 13
화학식 (Ⅲ)의 중간 화합물은 110℃와 같은 다소 높은 온도에서 16시간 동안 포타슘 아세테이트와 같은 적절한 염의 존재 하의 디클로로메탄과 같은 불활성 용매에서, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로세네팔라듐(Ⅱ)다클로라이드(1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocenepalladium(Ⅱ)dichloride)과 같은 팔라듐 촉매의 존재하에서 비스(피나콜라토)디보론(bis(pinacolato)diboron)과 같은 적절한 붕소원(boron source)과 함께 화학식 (ⅩⅢ)의 중간 생성물을 반응시킴으로써 당업계의 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 게다가, 화학식 (Ⅲ)의 화합물은 화학식 (ⅩⅢ)의 화합물로부터 적절한 붕소원을 사용한 금속-할로겐 교환(metal-halogen exchange)과 후속 반응의 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 따라서, -40℃와 같은 다소 낮은 온도의 THF와 같은 불활성 용매에서 n-부틸리튬(n-butyllithium)과 같은 유기리튬(organolithium)과 함께 화학식 (ⅩⅢ)의 중간 화합물이 반응한 후, 트리메톡시보란(trimethoxyborane)과 같은 적절한 붕소원을 사용하여 후속 반응이 일어난다. 반응식 (13)에서, 모든 변수는 화학식 (Ⅰ)에서 정의된 것과 같고, R5와 R6은 할로겐 또는 알킬일 수 있거나, 식 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- 또는 -C(CH3)2C(CH3)2-의 2가 라디컬을 형성하기 위하여 함께 취해질 수 있다.
반응식 13
Figure 112008065176614-PCT00016
화학식 (Ⅹ)의 시작 물질과 화학식 (Ⅲ), (Ⅳ), (Ⅴ), (Ⅵ), (Ⅶ), (Ⅸ), (ⅩⅡ) 및 (ⅩⅢ)에 따른 중간 화합물은 상업적으로 이용가능하거나 당업계에 일반적으로 알려져 있는 전통적인 반응 방법에 따라 제조될 수 있는 화합물이다.
앞서 기재한 것들과 하기의 반응에서, 반응 산물들은 반응 매질(medium)로부터 분리될 수 있으며, 만일 필요하다면 추출, 결정화 및 크로마토그래피와 같은 당업계에 일반적으로 알려져 있는 방법에 따라 더 정제될 수 있다는 것은 분명하다. 많은 이성질체 형태로 존재하는 반응 산물들은 공지의 기술, 특히 예비 HPLC와 같은 예비 크로마토그래피에 의해 그것들의 혼합물로부터 분리될 수 있다는 것 또한 분명하다.
약리학
본 발명에서 제공되는 화합물은 대사조절형 수용체의 양성 알로스테릭 조절자, 특히 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절자이다. 본 발명의 화합물은 글루타메이트 인식 부위, 오르토스테릭 리간드 부위에 결합하는 것으로는 보이지 않지만, 대신에 수용체의 7개의 막횡단 부위 내의 알로스테릭 부위에 결합하는 것으로 보인다. 글루타메이트 또는 mGluR2의 작동제의 존재하에서, 본 발명의 화합물은 mGluR2 반응을 증가시킨다. 본 발명에서 제공되는 화합물은 수용체의 반응을 강화시키는 글루타메이트 또는 mGluR2 작동제에 대하여 이러한 수용체의 반응을 증가시키기 위한 능력 덕분에 mGluR2에서 효과를 가진다고 기대된다. 따라서, 본 발명은 인간을 포함하는 포유동물에서 질환을 치료하거나 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 용도 뿐만 아니라 약제로서의 용도를 위한 화합물에 관한 것이며, 상기 질환의 치료 및 예방은 mGluR2 알로스테릭 조절자, 특히 양성 mGluR2 알로스테릭 조절자의 신경조절학적 효과에 의해 영향을 받거나 촉진된다.
또한, 본 발명은 인간을 포함하는 포유동물에서 글루타메이트 기능장애와 관련된 다양한 신경 및 정신장애의 위험을 치료하거나 예방, 완화, 조절 또는 감소시키기 위한 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이며, 상기 질환의 치료 또는 예방은 mGluR2 양성 알로스테릭 조절자의 신경조절학적 효과에 의하여 영향을 받거나 촉진된다.
여기에서, 본 발명은 예를 들면, 포유동물의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것이라고 말해지며, 이러한 용도는 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 유효량으로 치료가 필요한 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 치료 방법으로서의 확실한 권한으로 해석되어야 할 것으로 생각되고 있다.
특히, 글루타메이트 기능장애에 관련된 신경 및 정신장애는 하나 또는 그 이상의 하기 이상 또는 질환을 포함한다: 예를 들어, 심장 우회(cardic bypass)술 및 이식, 뇌졸중(stroke), 뇌 허혈(cerebral ischemia), 척수 외상(spinal cord trauma), 출생전후 저산소증(perinatal hypoxia), 심장 마비(cardiac arrest), 저혈당성 신경 손상(hypoglycemic neuronal damage), (AIDS-유발성 치매를 포함하는) 치매(dementia), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 헌팅턴 무도병(Huntington's Chorea), 근위축성 측상 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 시각 손상(ocular damage), 망막증(retinopathy), 인지 장애(cognitive disorders), 특발성 및 약물 유발성 파킨슨병(idiopathic and drug-induced Parkinson's disease), 근육 경련(muscular spasms) 후의 뇌손상(cerebral deficit)과 같은 급성 신경 및 정신장애; 및 떨림(tremor), 간질(epilepsy), 경련(convulsions), (편두통(migraine headache)을 포함하는)편두통(migraine), 요실금(urinary incontinence), 물질 내성(substance tolerance), (예를 들면, 아편(opiates), 니코틴(nicotine), 담배 제품(tobacco products), 알콜, 벤조디아제핀(benzodiazepins), 코카인(cocaine), 진정제(sedatives), 수면제(hypnotics) 등과 같은 물질을 포함하는) 물질 금단(substance withdrawal), 정신병(psychosis), 정신 분열증(schizophrenia), (범불안 장애(generalized anxiety disorder), 공황 장애(panic disorder) 및 강박 장애(obsessive compulsive disorder)를 포함하는) 불안(anxiety), (우울(dipression), 조병(mania), 양극성 장애(bipolar disorders)를 포함하는) 기분 장애(mood disorders), 3차 신경통(trigeminal neuralgia), 난청(hearing loss), 이명(tinnitus), 눈의 시력감퇴(macular denegeration), 구토(emesis), 뇌부종(brain edema), (급성 및 만성 상태, 심한 통증, 난치성 통증(intractable pain), 신경병성 통증(neuropathic pain) 및 외상후 통증(post-traumatic pain)을 포함하는) 통증, 지연성 운동장애(tardive dyskinesia), (기면 발작(narcolepsy)를 포함하는) 수면 장애, 주의력 결핍/과다행동 장애(attention deficit/hyperactivity disorder) 및 행실 장애(conduct disorder)를 포함하는 근육 경련에 관련된 장애.
특히, 상기 장애 또는 질병은 불안 장애, 정신 장애, 인격 장애(personality disorders), 물질관련 장애(substance related disorders), 섭식 장애(eating disorders), 기분 장애, 편두통, 간질 또는 경련성 장애, 소아기 장애(childhood disorders), 인지 장애, 신경퇴행(neurodegeneration), 신경독성(neurotoxicity) 및 뇌 허혈의 군으로부터 선택된 중추신경계 장애이다.
바람직하게는, 상기 중추신경계 장애는 광장 공포증(agoraphobia), 범불안 장애(generalized anxiety disorder; GAD), 강박 장애(obsessive compulsive disorder; OCD), 외상후 스트레스 장애(posttraumatic stress disorder; PTSD), 사회 공포증(social phobia) 및 다른 공포증의 군으로부터 선택된 불안 장애이다.
바람직하게는, 상기 중추신경계 장애는 정신 분열증, 망상 장애(delusional disorder), 분열정동 장애(schizoaffective disorder), 정신분열형 장애(schizophreniform disorder) 및 물질유발성 정신 장애(substance-induced psychotic disorder)의 군으로부터 선택된 정신 장애이다.
바람직하게는, 상기 중추신경계 장애는 강박 인격 장애(obsessive-compulsive personality disorder) 및 분열성 인격 장애(schizoid disorder), 분열형 인격 장애(schizotypal disorder)의 군으로부터 선택된 인격 장애이다.
바람직하게는, 상기 중추신경계 장애는 알코올 남용(alcohol abuse), 알코올 의존(alcohol dependence), 알코올 금단(alcohol withdrawal), 알코올 금단 섬망(alcohol withdrawal delirium), 알코올 유발성 정신 장애(alcohol-induced psychotic disorder), 암페타민 의존(amphetamine dependence), 암페타민 금단(amphetamine withdrawal), 코카인 의존(cocaine dependence), 코카인 금단(cocaine withdrawal), 니코틴 의존(nicotine dependence), 니코틴 금단(nicotine withdrawal), 아편 의존(opioid dependence) 및 아편 금단(opioid withdrawal)의 군으로부터 선택된 물질관련 장애이다.
바람직하게는, 상기 중추신경계 장애는 거식증(anorexia nervosa) 및 폭식증(bulimia nervosa)의 군으로부터 선택된 섭식 장애이다.
바람직하게는, 상기 중추신경계 장애는 양극성 장애(Ⅰ&Ⅱ), 순환성 기분 장애(cyclothymic disorder), 우울증(depression), 기분부전 장애(dysthymic disorder), 주요 우울 장애(major depression disorder) 및 물질 유발성 기분 장애(substance-induced mood disorder)의 군으로부터 선택된 기분 장애이다.
바람직하게는, 상기 중추신경계 장애는 편두통이다.
바람직하게는, 상기 중추신경계 장애는 일반화된 비경련성 간질(generalized nonconvulsive epilepsy), 일반화된 경련성 간질(generalized convulsive epilepsy), 소발작 간질 지속 상태(petit mal status epilepticus), 대발작 간질 지속 상태(grand mal status epilepticus), 의식 손상을 동반하거나 동반하지 않는 부분성 간질(partial epilepsy with or without impairment of consciousness), 유아성 경련(infantile spasms), 지속성 부분 간질(epilepsy partialis continua) 및 간질의 다른 형태의 군으로부터 선택된 간질 또는 경련성 장애이다.
바람직하게는, 상기 중추신경계 장애는 주의력 결핍/과다행동 장애이다.
바람직하게는, 상기 중추신경계 장애는 섬망(delirium), 물질 유발성 지속 섬망(substance-induced persisting delirium), 치매(dementia), HIV 질환에 의한 치매, 헌팅턴병에 의한 치매, 파킨슨병에 의한 치매, 알츠하이머형 치매, 물질 유발성 지속 치매 및 경도 인지 장애(mild cognitive impairment)의 군으로부터 선택된 인지 장애이다.
상기 언급된 장애들 중, 불안, 정신분열증, 편두통, 우울증 및 간질의 치료가 특히 중요하다.
오늘날, 미국 정신과학회의 정신 장애 진단 및 통계 편람 4판(the forth edition of Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorder(DSM-IV) of the American Psychiatric Association)은 본원에 기재된 장애의 식별을 위한 진단 방법을 제공한다. 당업자는 본원에 기재된 신경 및 정신병적 장애의 대안 목록(alternative nomenclatures), 질병 분류학(nosologies) 및 분류 시스템을 인지하고, 의학적 및 과학적 경과를 이끌어낼 수 있다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물을 포함하는 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절자가 글루타메이트에 대한 mGluR2의 반응을 강화시키기 때문에, 본 발명의 방법은 내생적 글루타메이트를 이용하는데 유리하다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물을 포함하는 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절자가 작동제에 대한 mGluR2의 반응을 강화시키기 때문에, 본 발명은 mGluR2 작동제와 조합하여 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 포함하는 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절자의 유효량을 투여함으로써 글루타메이트 기능장애와 관련된 신경 및 정신병적 장애의 치료법을 제공한다고 생각되고 있다.
본 발명의 화합물은 약물을 같이 조합하는 것이 약물을 단독으로 사용하는 것보다 더욱 안전하거나 더욱 효과적인 경우, 화학식 (Ⅰ)의 화합물 또는 다른 약물이 유효성을 가질 수 있도록 질병 또는 질환의 위험에 대한 치료, 예방, 조절, 완화 또는 감소에서 하나 또는 그 이상의 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있다.
약제학적 조성물
본 발명은 또한 활성 물질로서 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제,치료학적 유효량의 본 발명에 따른 화합물, 특히 화학식 (I)에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 그것들의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그것들의 입체화학적 동질 이성질체 형태, 그것들의 N-옥사이드 형 또는 그것들의 제4급 암모늄염에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물, 특히 화학식 (I)에 따른 화합물, 그것들의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그것들의 입체화학적 동질 이성질체 형태, 그것들의 N-옥사이드 형 또는 그것들의 제4급 암모늄염 또는 그것들의 임의의 서브그룹 또는 조합은 투여를 위한 다양한 약제학적 형태로 제조될 수 있다. 적절한 조성물들로서 전신적으로 투여하는 약물에 주로 사용되는 모든 조성물들이 언급될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서 유효량의 특정 화합물, 선택적으로 염 첨가 형태를 투여를 희망하는 제조 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 혼합물을 혼합한다. 이러한 약제학적 조성물은 특히 비경구적 주사 또는 흡입에 의해 경구적으로, 직장으로, 경피적으로 투여하기에 적합한 단일 투약 형태에 바람직하다. 예를 들어 경구 투약 형태로 조성물을 제조하는 데 있어서, 현탁액, 시럽, 엘릭시르(elixirs), 에멀젼 및 용액과 같은 경구 액상 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등과 같은 것이; 또는 파우더, 알약, 캡슐 및 정제(tablets)의 경우에는 전분, 설당, 카올린(kaolin), 희석제, 윤활제(lubricants), 결합제(binders), 붕해제(disintegrating agents) 등과 같은 고형 담체가 임의의 통상의 약제학적 매질로 사용될 수 있다. 그것들의 투여의 용이함 때문에, 정제 및 캡슐들은 고형의 약제학적 담체들이 확실히 사용되는 경우 가장 유리한 경구 투약 단위 형태를 나타낸다. 비경구 조성물에 대하여, 담체는 주로 멸균수를 포함할 것이며, 적어도 대부분은 용해도를 돕기 위한 다른 성분들이 포함될 수 있다. 예를 들어, 주사용 용액은 생리 식염수, 글루코스 용액 또는 생리 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 담체로 제조될 수 있다. 주사용 현탁액 또한 제조될 수 있는데, 이 경우에는 적절한 액상 담체, 현탁제 등이 사용될 수 있다. 또한, 고체 형태의 제조물을 사용하기 전 바로 액상 형태의 제조물로 전환시키는 것이 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물에서, 담체는 선택적으로 침투 강화제(penetration enhancing agent) 및/또는 적절한 습윤제를 포함하고, 선택적으로 피부상에 현저한 해로운 효과를 주지 않는 어떤 성질의 적절한 첨가물과 작은 비율로 혼합된다. 상기 첨가물은 피부에의 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 원하는 조성물을 제조하는데 도움을 줄 수 있다. 이러한 조성물들은 예를 들어, 스팟온(spot-on), 연고, 경피형 패치(transdermal patch)와 같은 다양한 방법으로 투여될 수 있다,
투여가 쉽고 투약의 균일성을 위한 단일 투약 형태로 전기 기술한 약제학적 조성물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 단일 투약 형태는 단위로 투약하기에 적합한 물리적으로 분리된 단위(unit)을 말하며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께 바람직한 치료 효과를 산출하기 위해 계산된 미리 결정된 양의 활성 성분을 포함한다. 이러한 단위 투약 형태의 예로는 (분할선이 있거나(scored) 코팅된 정제를 포함하는) 정제, 캡슐, 알약(pills), 파우더 포켓(powder pockets), 웨이퍼(wafers), 좌약(suppositories), 주사가능한 용액 또는 현탁액 등 및 그것들의 분리된 복합 형태가 있다. 본 발명에 따른 화합물은 경구적으로 투여가 가능한 강력한 도파민 길항제이기 때문에, 경구적으로 투여하기 위한 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 특히 유리하다.
이미 언급한 바와 같이, 본 발명은 또한 질병 또는 이상의 위험의 치료, 예방, 조절, 완화 또는 감소에서의 본 발명에 따른 화합물 및 하나 또는 그 이상의 다른 약물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이며, 화학식 (I)의 화합물 또는 다른 약물들은 약제 제조를 위한 이러한 조성물의 용도 뿐만 아니라 유용성을 가질 수 있다.
하기 예들은 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니라 예시하기 위한 것이다.
[ 실시예 ]
이 발명의 화합물을 제조하기 위한 몇몇의 방법들을 하기 예에 나타내었다. 별다른 언급이 없는 한, 모든 시작 물질들은 상용 공급자(commercial suppliers)로부터 구입하였으며, 추가 정제 없이 사용하였다. 특히, 하기 약어들이 예와 명세서 전체에서 사용될 수 있다.
AcOEt(에틸 아세테이트) M(몰)
Ac0H(아세트산) MeOH(메탄올)
BBr3(삼브롬화붕소) mg(밀리그램)
BINAP(±-1,1'-비(2-나프톨)) MgSO4(황산 마그네슘)
Br2(브롬) MHz(메가헤르츠)
CDCl3(중수소화 클로로포름) min(분)
CCl4(4염화탄소) μL(마이크로리터)
CH2Cl2(디클로로메탄) mL(밀리리터)
MCPBA(3-클로로퍼벤조익산) mmol(밀리몰)
DEAD(디에틸 아조디카복시레이트) M.p(어는점)
DIBAL (디이소부틸 알루미늄 하이드라이드) NaBH(OAc)3 (수소화 붕소나트륨 트리아세테이트)
DME(디메톡시에탄) Na2CO3(탄산나트륨)
DMF(디메틸포름아미드) NaH(수소화나트륨)
DMSO(디메틸 술폭시드) NaHCO3(소디움 바이카보네이트)
Dppf(1,1'-비스(디페닐포스파닐)페로센) NaHMDS(소디움 헥사메틸디시라잔)
DECI.HCl(1-3(디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드, 염산염) NaI(소디움 요오드화물)
Et3N(트리에틸아민) NaOtBu(소디움 tert-부톡사이드)
Et2O(디에틸 에테르) Na2SO4(황산 나트륨)
EtOH(에탄올) NBS(N-브로모석시니아미드)
g(그램) NH4Cl(염화 암모늄)
1H(프로톤) NH4OH(수산화 암모늄)
H2(수소) NMR(핵 자기 공명)
HCl(염산) Pd2(dba3)(팔라듐(Ⅱ)디벤질리덴아세톤)
HPLC(고성능 액체 크로마토그래피) Pd2(dppf)2(비스-1,1'-비스(디페닐포스파닐)페로센팔라듐(Ⅱ)디클로라이드)
Hz(헤르츠) PdCl2(PPh3)2(비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로라이드)
KBr(브롬화칼륨) Pd(OAc)2 (팔라듐 아세테이트)
K2CO3(탄산칼륨) Pd(PPh3)4(테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0))
KOAc(아세트산칼륨) P(=O)Br3(포스포러스옥시브로마이드)
KI(요오드화칼륨) PPh3(트리페닐포스핀)
KOtBu(포타슘 tert-부톡사이드) TFA(트리플루오로아세트산)
KOH(수산화칼륨) THF(테트라아하이드로퓨란)
K3PO4(인산화칼륨) TLC(박층 크로마토그래피)
LCMS(고성능 액체크로마토그래피 매스 스펙트럼) Tf2O(트리플루오로메탄설포닉 안하이드라이드)
LiAlH4(수소화 알루미튬 리튬) Xantphos(4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐)
Figure 112008065176614-PCT00017
([577971-19-8]CAS)
염수(brine)에 대한 모든 언급은 NaCl의 포화된 수용액을 말한다. 다른 표시가 없다면, 모든 온도는 ℃(degrees celsius)로 나타낸다. 모든 반응은 다른 언급이 없다면 상온의 불활성 환경하에서 수행되지 않는다.
전자레인지 보조 반응은 단일-모드 반응기(single-mode reactor): 엠리스TM 옵티마이저 마이크로웨이브 반응기(EmrysTM Optimizer microwave reactor; Personal Chemistry A.B., 현재 Biotage)에서 수행되었다. 기기 설명서는 www.personalchemistry.com에서 찾을 수 있다. 그리고, 다중-모드 반응기(multiple-mode reactor): 마이크로신스 랩스테이션(MicroSYNTH Labstation; Milestone, Inc)에서 수행된다. 기기 설명서는 www.milestonesci.com에서 찾을 수 있다.
A. 중간 화합물의 제조
A1. 중간 화합물 1
Figure 112008065176614-PCT00018
상기 반응을 N2 분위기 하에서 수행하였다. 아세토니트릴(45ml)에 용해시킨 상용의 2-메톡시-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카보니트릴(2-methoxy-2-oxo-1,2-dihydro-pyridine-3-carbonitrile)(1.00g, 6.60mmol, 1eq) 용액에 K2CO3(2.73g, 19.8mmol, 3eq)와 이소펜틸브로마이드(441mg, 8.65mmol, 1.3eq)를 첨가하였다. 상기 결과 용액을 12시간 동안 100℃에서 가열하였다. 그 후 반응물을 상온에서 냉각시키고, 셀라이트(celite) 패드를 통해 여과하였다. 그 후 여과물을 진공하에(in vacuo) 농축하였다. 그 후에, 크림같은 고체(creamy solid; 82%, 5.40mmol)로서 중간 화합물 1을 얻기 위하여, 얻어진 조잔류물(crude residue)들을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, DCM에 용해시킨 0 - 2%의 MeOH간의 기울기 용리(gradient elution)를 사용하여 용리함)로 정제하였다.
A2. 중간 화합물 2 및 2'
Figure 112008065176614-PCT00019
NaOH 수용액(0.1N, 75ml)과 THF(20ml)에 용해시킨 중간 화합물 1의 용액(1.5g, 6.81mmol)을 1시간 동안 100℃에서 가열하였다. 상기 반응물을 0℃ 까지 냉각시키고, 1M HCl을 첨가함으로써 산성화시키고, pH를 백색 고체가 침전되는 지점인 약 pH3까지 조정하였다. 백색 고체(1.3g, 6.30mmol)로서 N-이소펜틸(N-isopentyl) 치환된 중간 화합물 2를 얻기 위하여, 상기 고체를 여과시키고 진공하에서 건조시켰다. N-n-부틸 치환된 중간 화합물 2'를 동일한 방법으로 제조하였다.
A3. 중간 화합물 3,3' 및 3''
Figure 112008065176614-PCT00020
상기 반응을 N2 분위기 하에서 수행하였다. DMF(10ml)에 용해시킨 중간 화합물 2(2.00g, 9.66mmol, 1eq) 용액에 P(=O)Br3(5.54g, 19.0mmol, 2eq)을 조심스럽게 첨가한 후, 그 결과 용액을 2시간 동안 밀봉된 튜브 내에서 100℃로 가열하였다. 그 후 상기 반응물을 상온에서 냉각시키고, H2O(30ml)로 희석한 후, 그 결과 용액을 AcOEt(3 x 30ml)로 추출하였다. 오일을 얻기 위하여 유기층을 N2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 크림같은 고체(2.13g, 82%, 7.92mmol)로서 N-이소펜틸로 치환된 중간 화합물 3을 얻기 위하여, 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, DCM을 사용하여 용리)로 정제하였다. N-n-부틸로 치환된 중간 화합물 3'와 N-메틸시클로프로필로 치환된 중간 화합물 3''를 동일한 방법으로 제조하였다.
A4. 중간 화합물 4
Figure 112008065176614-PCT00021
DCM(5ml)에 용해시킨 중간 화합물 2(100mg, 0.48mmol)가 담겨있는 둥근 플라스크에 3 당량수(eq)의 피리딘(0.118ml, 1.44mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 냉각시키고, Tf2O(0.217ml, 0.528mmol)를 천천히 첨가하였다. 상기 용액을 상온에서 데우고 1/2 시간 동안 교반하였다. 중간 화합물 4(133mg)를 얻기 위하여, 상기 혼합물을 냉각수로 가수분해시키고, DCM(3 x 10ml)으로 추출하고, 염수로 2번 세척하고, N2SO4로 건조시키고, 감압하에서 여과시키고 증발시켰다.
A6. 중간 화합물 6
Figure 112008065176614-PCT00022
상기 반응을 질소 분위기 하에서 수행하였다. 아세토니트릴(45ml)에 용해시킨 N-(2-브로모-벤질)-아세트아미드(468mg, 2.02mmol) 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트(1.34g, 6.15mmol)와 N,N-디메틸아미노피리딘(501mg, 4.1mmol)을 첨가하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 20분간 상온에서 교반시킨 후 AcOEt(40ml)로 희석하고, NaHCO3(2 x 40ml) 포화용액과 NH4Cl(3 x 40ml) 포화용액으로 세척하였다. 그 후 조 고형물(crude solid)을 얻기 위하여 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 노란색 오일로서 중간 화합물 6(590.00mg, 89%, 1.79mmol)을 얻기 위하여, 이것을 단락 개방 컬럼 크로마토그래피(short open column chromatography; SiO2, DCM에 용해시킨 2%의 MeOH를 사용하여 용리)로 정제하였다.
A7. 중간 화합물 7
Figure 112008065176614-PCT00023
DMSO(4ml)에 용해시킨 중간 화합물 6(200mg, 0.61mmol) 용액에 비스(피나콜라토)디보론(bis(pinacolato)diboron; 232mg, 0.913mmol)과 포타슘 KOAc(180mg, 1.83mmol)을 첨가한 후, 상기 용액을 질소 기류(stream of nitrogen)를 사용하여 가스를 제거한 후, 상기 반응 혼합물에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로세네팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드(1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocenepalladium (Ⅱ) dichloride), DCM(20.0mg, 0.0183mmol)을 첨가하였다. 원하는 화합물을 얻기 위하여, 그 후 상기 반응 혼합물을 상온에서 냉각시키고, AcOEt(30ml)로 희석하고, 그 결과 용액을 물(3 x 15ml)로 세척한 후, 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에서 농축하였다. 노란색 오일로서 중간 화합물 7(149.0mg, 89%, 0.054mmol)을 얻기 위하여, 상기 생성물을 단락 개방 컬럼 크로마토그래피(SiO2; DCM을 사용하여 용리)로 정제하였다.
A8. 중간 화합물 8
Figure 112008065176614-PCT00024
상기 반응을 N2 분위기 하에서 수행하였다. 상온에서 4-브로모벤젠 붕소산 피나콜 시클릭 에스테르(4-Bromobenzeneboronic acid pinacol cyclic ester; 300mg, 1.06mmol), N-아세틸에틸렌디아민(N-acetylethylenediamine; 0.155ml, 1.59mmol), 잔포스(Xantphos; 123mg, 0.21mmol)과 Cs2CO3(518mg, 1.59mmol)를 1,4-디옥산(5.88ml)과 DMF(0.12ml)의 혼합물에 첨가하고, 5분간 N2를 혼합물에 유동(fluxed)시켰다. Pd(OAc)2(24mg, 0.1mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 밀봉된 튜브 내에서 10분간 170℃의 마이크로파 조건하에서 방사선을 조사하였다. 그 후 상기 반응물을 상온에서 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 중간 화합물 8(80mg)을 얻기 위하여, 휘발성 물질을 진공하에서 증발시키고, 얻어진 잔류물을 단락 개방 크로마토그래피(SiO2; DCM/MeOH(NH3)를 사용하여 용리)로 정제하였다.
A9. 중간 화합물 9
Figure 112008065176614-PCT00025
디메틸포름아미드(5ml)에 용해시킨 4-피리디딘티올(149mg, 1.45mmol) 용액에 K2CO3(186mg, 1.35mmol)을 첨가하고; 그 결과 용액을 12분간 교반한 후 2-(4-브로모메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란(2-(4-bromomethyl-phenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolane; 400mg, 1.35mmol) 용액을 첨가하고, 그 결과 용액을 2시간 동안 교반하였다. 그 후 상기 혼합물에 물(30ml)을 첨가하여 희석시키고, AcOEt(3 x 15ml)으로 추출하고; 조생성물을 얻기 위하여 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에서 농축하였다. 이어서 중간 화합물 9(406.0mg, 1.24mmol, 92%)를 얻기 위하여, 상기 조반응 혼합물(crude reaction mixture)을 바이오타지(Biotage) 정제(DCM으로 용리)로 정제하였다.
A10. 중간 화합물 10
Figure 112008065176614-PCT00026
상용의 4-메톡시-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카보니트릴(4-methoxy-2-oxo-1,2-dihydro-pyridine-3-carbonitrile; 4.70g, 31.29mmol, 1eq), 4-(트리플루오로메톡시)벤질프로마이드(4-trifluoromethoxy)benzylbromide; 5.44ml, 32.86mmol, 1.05eq)와 K2CO3(12.9g, 93.8mmol, 3eq)를 아세토니트릴(200ml)에 혼합하였다. 상기 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 16시간 동안 140℃로 가열하였다. 그 후 상기 반응물을 상온에서 냉각시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 그 결과 잔류물을 DCM에 용해시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 그 후, 상기 여과물을 진공하에서 농축하였다. 이어서, 백색 고체로서 중간 화합물 10(9.20g, 91%)을 얻기 위하여, 얻어진 백색 고체를 디에틸에테르를 사용하여 가루로 만들었다.
A11. 중간 화합물 11
Figure 112008065176614-PCT00027
THF(100ml)에 용해시킨 중간 화합물 10(9.20g, 28.37mmol) 용액에 NaOH 수용액(0.1N, 300ml)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 100℃에서 가열하였다. 그 후 상기 반응물을 상온에서 냉각시키고, THF를 진공에서 증발시켰다. 그 결과 생성된 염기성 수상(basic aqueous phase)을 2N HCl을 첨가하여 산성화시키고, pH를 백색의 고체가 침전되는 지점인 약 pH 3으로 조정하였다. 백색 고체로서 중간 화합물(8.05g, 91%)을 얻기 위하여, 상기 고체를 여과한 후, 디에틸에스테르로 세척하고, 진공하에서 건조시켰다.
A12. 중간 화합물 12
Figure 112008065176614-PCT00028
중간 화합물 11(6.57g, 21.19mmol, 1eq)과 P(=O)Br3(12.15g, 42.39mmol, 2eq)를 DMF(125ml)에 혼합시킨 후, 상기 결과 혼합물을 1시간 동안 110℃에서 가열하였다. 그 후, 상기 반응물을 상온에서 냉각시키고, H2O(200ml)로 희석한 후, 상기 결과 용액을 AcOEt(3 x 75ml)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 백색 고체(6.75g)로서 중간 화합물 12를 얻기 위하여, 상기 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2; DCM으로 용리)로 정제하였다. 중간 화합물 12'를 유사한 방법으로 제조하였고, 여기에서 파라-위치(para-position)에서의 페닐 부분(phenyl moiety)은 트리플루오로메톡시 부분 대신에 플루오르(fluor)로 치환되었다.
A13. 중간 화합물 13
Figure 112008065176614-PCT00029
0℃에서 건조 DCM(30ml)에 용해시킨 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페놀(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol; 500mg, 2.27mmol), N-(2-하이드록시에틸)몰포린(N-(2-hydroxyethyl)morpholine; 330.8mg, 2.72mmol)과 PPh3 폴리머 결합체(polymer bound)(2.15mmol/g 충전)(2.11g, 4.54mmol)의 혼합물에 디-tert-부틸아조디카복실레이트(di-tert-butylazodicarboxylate; 784.0mg, 3.40mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 그 후, 레진을 여과시키고, DCM으로 세척하고, 여과물을 진공하에서 농축하였다. 상기 잔류물(756.45mg)을 추가 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다.
A14. 중간 화합물 14
Figure 112008065176614-PCT00030
상온에서 중간 화합물 3(200mg, 0.74mmol), 1-tert-부톡시카보닐피페라진(1-tert-butoxycarbonylpiperazine; 151mg, 0.81mmol), K3PO4(236mg, 1.1mmol)과 촉매 [577971-19-8]CAS(10mg)을 1,4-디옥산(3ml)에 혼합하였다. 상기 대응 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 16시간 동안 85℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 상온에서 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, DCM으로 세척하였다. 중간 화합물 14(200mg, 72%)를 얻기 위해, 상기 여과물을 진공하에서 농축하고, 그 결과 얻어진 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
A16. 중간 화합물 16
Figure 112008065176614-PCT00031
DMSO(7ml)에 용해시킨 5-(4-브로모페닐)-1,3-옥사졸(5(4-bromophenyl)-1,3-oxazole; 220mg, 0.98mmol), 비스(피나콜라토)-디보론(372mg, 1.47mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로세네팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드, DCM(24mg, 0.0294mmol), KOAc(288mg, 2.93mmol) 혼합물을 16시간 동안 110℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 상온에서 냉각시키고, AcOEt(30ml)로 희석하고, 물(3 x 15ml)로 세척하였다. 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 증발시켜 얻어진 잔류물(200mg)을 추가 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다.
A17. 중간 화합물 17
Figure 112008065176614-PCT00032
CH3CN(150ml)에 용해시킨 상용의 4-메톡시-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-카보니트릴(4.0g, 0.0266mol), 베타-브로모페네톨(beta-bromophenetole; 5.62g, 0.0279mol)과 K2CO3(11.0g, 0.0799mol) 용액을 16시간 동안 환류액(reflux)에서 가열하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 여과하고, 상기 여과물을 진공하에서 농축하였다. 중간 화합물 17(7g, 97%)을 얻기 위하여 상기 잔류물을 에틸에테르로부터 재결정하였다.
A18. 중간 화합물 18
Figure 112008065176614-PCT00033
MeOH(100ml)에 용해시킨 중간 화합물 17(7.0g, 0.0259mol) 용액에 NaOH 수용액(0.1N, 200ml)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 가열하였다. 그 후, 상기 반응물을 상온에서 냉각시키고, MeOH를 진공에서 증발시켰다. 그 결과 생성된 염기성 수상(basic aqueous phase)을 2N HCl을 첨가하여 산성화시키고, pH를 백색 고체가 침전되는 지점인 약 pH3으로 조정하였다. 백색 고체(5.78g, 87%)로서 중간 화합물 18을 얻기 위하여, 상기 고체를 소결 깔때기(sintered funnel)를 사용하여 회수하고, 에틸에테르로 세척한 후 진공하에서 건조하였다.
A19. 중간 화합물 19
Figure 112008065176614-PCT00034
중간 화합물 18(7.10g, 0.027mol)과 P(=O)Br3(15.886g, 0.055mol)을 DMF(150ml)에 혼합한 후, 상기 결과 혼합물을 3시간 동안 110℃에서 가열하였다. 그 후 상기 반응물을 상온에서 냉각시키고, H2O(100ml)로 희석한 후, 그 결과 용액을 AcOEt(3 x 150ml)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 화합물 19(7.67g, 89%)를 얻기 위해, 상기 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
A20. 중간 화합물 20
Figure 112008065176614-PCT00035
DCE(20-30ml)에 용해시킨 3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(3-(trifluoromethyl)benzaldehyde; [454-89-7]CAS; 0.872ml, 0.0065mol)과 4-피페리딘메탄올(4-piperidinemethanol; 0.5g, 0.0043mol)이 담긴 둥근 플라스크에 몇 방울의 AcOH, NaBH(OAc)3(2.2g, 0.0107mol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, NaHCO3 포화 용액으로 세척하고, DCM으로 추출하였다. 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 중간 화합물 20(0.610g, 56%)을 얻기 위하여, 상기 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
A23. 중간 화합물 23
Figure 112008065176614-PCT00036
DCE(20ml)에 용해시킨 메틸-4-포밀벤조에이트(methyl-4-formylbenzoate; 5.6g, 0.034mol)와 몰포린(2g, 0.023mol)이 담긴 둥근 플라스크에 몇 방울의 AcOH와 분자체(molecular sieves; 4A)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 40분간 상온에서 교반하고, NaBH(OAc)3(5g, 0.023mol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 후, 다른 당량의 NaBH(OAc)3(5g, 0.023mol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 5시간 동안 상온에서 교반한 후, HCl(1N)로 세척하고 DCM으로 추출하였다. 마지막으로 유기층을 NaHCO3 포화 용액으로 세척하였다. 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 중간 화합물 23(3g, 60%)을 얻기 위하여, 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH(NH3) 혼합물)로 정제하였다.
A24. 중간 화합물 24
Figure 112008065176614-PCT00037
상기 반응을 N2 분위기 하에서 수행하였다. THF(12ml)에 용해시킨 중간 화합물 23(2g, 0.0085mol) 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(lithium aluminum hydride; 1M in THF, 17ml, 0.017mol)를 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 그 후, NaHCO3 포화 용액을 조심스럽게 첨가하고, 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 중간 화합물 24(1.75g, 100%)를 얻기 위하여, 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에서 농축하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
A28. 중간 화합물 28
Figure 112008065176614-PCT00038
탈가스화된 톨루엔(10ml)에 용해시킨 중간 화합물 3(250mg, 0.93mmol), 트리부틸(비닐)틴(tributyl(vinyl)tin; 0.325ml, 1.11mmol)과 Pd(PPh3)4(22mg, 0.0186mmol)의 혼합물을 25분간 130℃에서 전자레인지로 가열하였다. 그 후, 상기 혼합물을 상온에서 냉각시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 엷은 노란색(pale yellow) 고체로서 중간 화합물 28(100mg, 50%)을 얻기 위하여, 상기 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2; DCM/MeOH(NH3) 혼합물)로 정제하였다.
A29. 중간 화합물 29
Figure 112008065176614-PCT00039
DCM(200ml)에 용해시킨 4-피리딜카비놀(5-pyridylcarbinol; 15g, 137.4mmol) 용액에 티오닐 클로라이드(43.6ml)을 첨가하고, 그 결과 반응 혼합물을 4시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 상온에서 냉각시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3 포화 용액으로 세척하였다. 중간 화합물 29(17.18g, 99%)를 얻기 위하여, 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다.
A30. 중간 화합물 30
Figure 112008065176614-PCT00040
THF(20ml)에 용해시킨 NaH(미네랄 오일 내 60%; 0.718g, 17.96mmol) 혼합물에 THF(17ml)에 용해시킨 5-브로모인돌(5-bromoindole; 2.34g, 11.8mmol) 용액을 한방울 씩 첨가하였다. 그 결과 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 그 후, 중간 화합물 29(1.81g, 14.2mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 80℃에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 H2O로 세척하고, AcOEt로 추출하였다. 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 중간 화합물 30(2.73g, 80%)을 얻기 위하여, 상기 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2; DCM/MeOH 혼합물)로 정제하였다.
A31. 중간 화합물 31
Figure 112008065176614-PCT00041
DMSO(27ml)에 용해시킨 중간 화합물 30(2.73g, 9.5mmol) 용액에 비스(피나콜라토)디보론(2.414g, 9.5mmol)과 KOAc(2.8g, 28.5mmol)을 첨가하였다. 그 후, 상기 용액을 질소 기류를 사용하여 가스를 제거한 후, 상기 반응 혼합물에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로세네팔라듐 (Ⅱ) 디클로라이드, DCM(0.23g, 0.28mmol)을 첨가하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 질소 분위기하에서 밤새 110℃에서 가열하였다. 그 후, 반응물을 상온에서 냉각시키고 추가량의 비스(피나콜라토)디보론(1.63g, 6.4mmol), KOAc(1.89g, 19.2mmol)와 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로세네팔라듐 (Ⅱ) 디클로라이드, DCM(0.155g, 0.19mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 130℃에서 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 상기 여과물을 물로 세척하였다. 중간 화합물 31(4.5g, quant.)을 얻기 위하여, 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다.
A32. 중간 화합물 32
Figure 112008065176614-PCT00042
1,4-디옥산(8ml)과 DMF(2ml)의 혼합물에 용해시킨 (N-tert-부톡시카보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-붕소산 피나콜 에스테르([286961-14-6)CAS; 1.5g, 4.8mmol)의 혼합물에 4-클로로-2-피콜린(4-chloro-2-picoline; 0.308g, 2.4mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로세네팔라듐 (Ⅱ) 디클로라이드, DCM(0.293g, 0.36mmol)과 포타슘 카보네이트(0.993g, 7.2mmol)를 첨가하였다. 그 후, 상기 혼합물을 질소 기류를 사용하여 가스를 제거한 후, 90분간 160℃에서 전자레인지로 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 셀라이트 패트를 통하여 여과하고, 여과물을 진공하에서 농축하였다. 중간 화합물 32(0.5g, 38%)를 얻기 위하여, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2; DCM/MeOH(NH3) 혼합물)로 정제하였다.
A33. 중간 화합물 33
Figure 112008065176614-PCT00043
DCM(10ml)에 용해시킨 TFA의 20% 용액에 용해시킨 중간 화합물 32(0.5g, 1.82mmol) 용액을 4시간 동안 상온에서 교반시킨 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.5g)을 추가 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다.
A35. 중간 화합물 35
Figure 112008065176614-PCT00044
아세토니트릴(13ml)에 용해시킨 중간 화합물 2'(1.5g, 7.8mmol) 용액에 (4-브로모메틸페닐)붕소산, 피나콜 에스테르(3.0g, 9.76mmol; [138500-85-3]CAS)와 세슘 카보네이트(cesium carbonate; 5.92g, 15.6mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분간 160℃에서 전자레인지로 가열하였다. 그 후, 중간 화합물 35(2.93g, 92%)를 얻기 위하여, 용매를 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2; DCM/MeOH 혼합물)로 정제하였다.
A36. 중간 화합물 36
Figure 112008065176614-PCT00045
1,4-디옥산(2ml)과 Na2CO3 포화 용액(2ml)에 용해시킨 중간 화합물 3(0.366g, 1.361mmol),
Figure 112008065176614-PCT00046
(US 2005187277 A1에 기재된 화합물; 0.436g, 1.63mmol), Pd(PPh3)4(0.157g, 0.136mmol)의 혼합물을 10분간 150℃에서 전자레인지로 가열하였다. 그 후, 상기 결과 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 상기 여과물을 진공에서 증발시켰다. 그 후, 중간 화합물 36(0.55g, 98%)을 얻기 위하여, 상기 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2; DCM/MeOH(NH3) 혼합물)로 정제하였다.
A39. 중간 화합물 39
Figure 112008065176614-PCT00047
상온에서 교반시켜 DCM(50ml)에 용해시킨 4-아미노메틸페닐붕소산, 피나콜 에스테르(CAS 138500-88-6; 1.2g, 5.14mmol)과 Et3N(1.42ml, 10.28mmol) 용액에 di-tert-부틸디카보네이트(1.68g, 7.72mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 99%의 고체로서 중간 화합물 39(1.7g)를 얻기 위하여, 디에틸에테르로 처리된 잔류물을 얻기 위하여 용매를 진공하에서 증발시켰으며, 이를 추가 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다.
A40. 중간 화합물 40
Figure 112008065176614-PCT00048
1,4-디옥산(3ml)과 NaCO3(3ml) 포화용액에 용해시킨 중간 화합물 39(1.7g, 5.14mmol) 용액에 중간 화합물 3(1.15g, 4.28mmol)을 첨가하였다. 그 결과 용액을 질소 기류를 사용하여 가스를 제거한 후에 Pd(PPh3)4(485.0mg, 0.42mmol)를 첨가하였다. 그 후, 상기 반응물을 10분간 150℃에서 밀봉된 튜브에 담아 전자렌지로 가열하였다. 그 후, 상기 결과 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 상기 여과물을 진공하에서 농축하였다. 그 후, 중간 화합물 40(1.3g, 77%)을 얻기 위하여, 조반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2; DCM/MeOH(NH3) 9:1)로 정제하였다.
A41. 중간 화합물 41
Figure 112008065176614-PCT00049
0℃에서 DMF(5ml, 건조됨)에 용해시킨 중간 화합물 40(0.125g, 0.316mmol) 용액에 NaH(미네랄 오일내 60%; 0.019mg, 0.474mmol)를 첨가하였다. 상기 결과 현탁액을 30분간 0℃(질소 분위기하)에서 교반하였다. 그 후, 3-플루오로벤질브로마이드(0.059ml, 0.474mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 상온에서 교반하였다. 그 후 물을 첨가하고, 그 결과 수성 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 NaCl 포화 용액으로 세척하였다. 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. 그 후, 노란색 오일로서 중간 화합물 41(0.082g, 51%)을 얻기 위하여, 조반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2; DCM/MeOH(NH3) 9:1)로 정제하였다.
A42. 중간 화합물 42
Figure 112008065176614-PCT00050
DCE(20ml)에 용해시킨 4-브로모-2-플루오로아닐린(4-bromo-2-fluoroaniline; 0.6g, 3.15mmol), 테트라하이드로-4H-피란-4-온(tetrahydro-4H-pyran-4-one; 0.68g, 6.31mmol) 및 NaBH(OAc)3(0.96g, 4.72mmol)의 혼합물에 분자체(4A)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 16시간 동안 상온에서 교반하였다. 그 후, 추가량의 테트라하이드로-4H-피란-4-온(0.34g, 3.15mmol)과 NaBH(OAc)3(0.66g, 3.15mmol)을 첨가하였고, 상기 혼합물을 48시간 동안 상온에서 교반하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, DCM으로 세척하였다. 중간 화합물 42(0.86g, quant.)를 얻기 위하여, 상기 여과물을 진공하에서 농축하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다.
A43. 중간 화합물 43
Figure 112008065176614-PCT00051
DMSO(3ml)에 용해시킨 중간 화합물 42(0.86g, 3.15mmol) 용액에 비스(피나콜라토)디보론(0.80g, 3.15mmol)과 KOAc(0.93g, 9.45mmol)를 첨가한 후, 상기 용액을 질소 기류를 사용하여 가스를 제거한 후, 상기 반응 혼합물에 1,1'-(디페닐포스피노)페로세네팔라듐 (Ⅱ) 디클로라이드, DCM(0.07g, 0.09mmol)을 첨가하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 질소 분위기 하의 120℃에서 가열하였다. 그 후, 중간 화합물 43(1.01g, 100%)을 얻기 위하여, 상기 반응물을 상온에서 냉각시켜 물(50ml)로 세척하고, 그 결과 용액을 AcOEt로 추출한 후, 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에서 농축하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다.
A44. 중간 화합물 44
Figure 112008065176614-PCT00052
DMF(5ml)에 용해시킨 NaH(미네랄 오일 내 60%; 0.13g, 3.25mmol) 용액에 상용 4-브로모페놀(0.50g, 2.89mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 10분간 상온에서 교반하였다. 그 후, 4-클로로-2-피콜린(0.30g, 2.40mmol)을 첨가한 후, 그 결과 반응 혼합물을 10분간 150℃에서 전자레인지로 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 물로 희석하고, Et2O로 추출하였다. 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 중간 화합물 44(0.52g, 81%)를 얻기 위하여, 그 결과 얻어진 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM)로 정제하였다.
A45. 중간 화합물 45
Figure 112008065176614-PCT00053
DMSO(5ml)에 용해시킨 중간 화합물 44(0.50g, 1.89mmol) 용액에 비스(피나콜라토)디보론(0.72g, 2.84mmol)과 KOAc(0.56g, 5.68mmol)을 첨가한 후, 상기 용액을 질소 기류를 사용하여 가스를 제거한 후, 상기 반응 혼합물에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로세네팔라듐 (Ⅱ) 디클로라이드, DCM(0.05g, 0.06mmol)을 첨가하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 질소 분위기 하의 110℃에서 가열하였다. 그 후, 상기 반응물을 상온에서 냉각시키고 물로 희석하고, 그 결과 용액을 AcOEt로 추출한 후, 중간 화합물 45(0.58g, 100%)를 얻기 위하여 유기 분획을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에서 농축하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다.
B. 최종 화합물의 제조
B1. 최종 화합물 1-110
Figure 112008065176614-PCT00054
1,4-디옥산(14ml)과 NaHCO3(14ml) 포화용액에 용해시킨 3,4-디메톡시페닐붕소산(740.0g, 4.08mmol) 용액에 중간 화합물 3(1.00g, 3.70mmol)을 첨가하였다. 상기 결과 용액을 질소 기류를 사용하여 가스를 제거한 후에 Pd(PPh3)4(641.0mg, 0.55mmol)를 첨가하였다. 그 후, 상기 반응물을 10분간 150℃에서 밀봉된 튜브에 담아 전자레인지로 가열하였다. 그 후, 상기 결과 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 상기 여과물을 진공하에서 농축하였다. 그 후, 원하는 화합물을 얻기 위하여, 상기 조반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM에 용해시킨 0-2% MeOH의 용매 기울기를 사용하여 용리)로 정제하였다. 그 후, 최종 화합물 1-110(940.0mg, 2.88mmol, 78%)을 얻기 위하여, 상기 화합물을 디에틸에테르로부터 재결정화하였다.
B2. 최종 화합물 1-179
Figure 112008065176614-PCT00055
중간 화합물 4(150mg, 0.44mmol)와 4-(아세트아미도메틸)페닐 붕소산(129mg, 0.67mmol)을 상온에서 1,4-디옥산(5ml)과 Et3N(0.12ml, 0.89mmol)에 혼합하고, 5분간 혼합물에 N2를 흘려넣었다. Pd(PPh3)4(77mg, 0.067mmol)을 첨가하고, 상기 결과 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 상온에서 냉각시키고, AcOEt와 염수로 희석하였다. 수상(aqueous phase)을 AcOEt(3 x 20ml)로 추출하였다. 백색 고체로서 16mg의 최종 화합물 1-179를 얻기 위하여, 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 증발시켜 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2; DCM/AcOEt)로 정제하였다.
B3. 최종 화합물 1-114
Figure 112008065176614-PCT00056
중간 화합물 4(150mg, 0.44mmol), 3-플루오로-4-메톡시페닐 붕소산(110mg, 0.67mmol)을 상온에서 1,4-디옥산(5ml)과 Et3N(0.12ml, 0.89mmol)에 혼합하고, 5분간 상기 혼합물에 N2를 흘려넣었다. Pd(PPh3)4(77mg, 0.067mmol)을 첨가하고, 상기 결과 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 상온에서 냉각시키고, AcOEt와 염수로 희석하였다. 수상(aqueous phase)을 AcOEt(3 x 20ml)로 추출하였다. 노란색 고체로서 43mg의 최종 화합물 1-114를 얻기 위하여, 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 증발시켜 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2; DCM/AcOEt)로 정제하였다.
B4. 최종 화합물 1-095
Figure 112008065176614-PCT00057
중간 화합물 4(150mg, 0.44mmol), 4-(3-하이드록시프로필)-페닐 붕소산(120mg, 0.67mmol)을 상온에서 1,4-디옥산(5ml)과 Et3N(0.12ml, 0.89mmol)에 혼합하고, 5분간 상기 혼합물에 N2를 흘려넣었다. Pd(PPh3)4(77mg, 0.067mmol)을 첨가하고, 상기 결과 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 상온에서 냉각시키고, AcOEt와 염수로 희석하였다. 수상(aqueous phase)을 AcOEt(3 x 20ml)로 추출하였다. 백색 고체로서 40mg의 최종 화합물 1-095를 얻기 위하여, 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 증발시켜 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2; DCM/AcOEt)로 정제하였다.
B5. 최종 화합물 1-103
Figure 112008065176614-PCT00058
중간 화합물 4(150mg, 0.44mmol), 3-플루오로-4-메톡시페닐 붕소산(110mg, 0.67mmol)을 상온에서 1,4-디옥산(5ml)과 Et3N(0.12ml, 0.89mmol)에 혼합하고, 5분간 상기 혼합물에 N2를 흘려넣었다. Pd(PPh3)4(77mg, 0.067mmol)을 첨가하고, 상기 결과 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 상온에서 냉각시키고, AcOEt와 염수로 희석하였다. 수상(aqueous phase)을 AcOEt(3 x 20ml)로 추출하였다. 노란색 고체로서 43mg의 최종 화합물 1-114를 얻기 위하여, 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공에서 증발시켜 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2; DCM/AcOEt)로 정제하였다.
B6. 최종 화합물 1-178
Figure 112008065176614-PCT00059
1,4-디옥산(6ml)과 Na2CO3 포화 용액(6ml)에 용해시킨 중간 화합물 7(220.0mg, 0.58mmol) 용액에 중간 화합물 3(173mg, 0.65mmol)을 첨가하였다. 상기 결과 용액을 질소 기류를 사용하여 가스를 제거하고, 여기에 Pd(PPh3)4(101.0mg, 0.088mmol)를 첨가하였다. 그 후, 상기 반응물을 10분간 150℃에서 가스레인지로 가열하였다. 그 후, 상기 결과 반응 혼합물을 셀라이트 패트를 통해 여과하고, 그 여과물을 진공하에서 농축하였다. 그 후, 순수한 최종 화합물 1-178(51mg, 0.15mmol, 26%)을 얻기 위하여, 조반응 혼합물을 예비 HPLC에 의해 정제하였다.
B7. 최종 화합물 1-097
Figure 112008065176614-PCT00060
1,4-디옥산(20ml)과 NEt3 포화 용액(0.615ml, 4.43mmol)에 용해시킨 4-하이드록시페닐 붕소산(336mg, 2.44mmol) 용액에 최종 화합물 5-052(750mg, 1.79mmol)를 첨가하였다. 상기 결과 용액을 질소 기류를 사용하여 가스를 제거하고, 여기에 Pd(PPh3)4(384mg, 0.33mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 밀봉된 튜브에 담아 2시간 동안 90℃에서 가열하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 상온에서 냉각시키고, AcOEt와 염수로 희석하고, AcOEt로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축하였다. 최종 화합물 1-097(230mg, 45%)을 얻기 위하여, 조반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2; 헵탄/AcOEt의 혼합물을 이용하여 용리)로 정제하였다.
B8. 최종 화합물 1-274
Figure 112008065176614-PCT00061
상온에서 건조 THF(3ml)에 용해시킨 페놀(0.042ml, 0.48mmol) 용액에 NaH(미네랄 오일내 60%; 13.83mg, 0.96mmol)을 첨가하였다. 상기 결과 혼합물을 5분간 상온에서 교반하였다. 최종 화합물 5-052(100mg, 0.24mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 10분간 밀봉된 튜브에 담아 전자레인지로 가열하였다. 백색 고체로서 55mg의 최종 화합물 1-274를 얻기 위하여, 상기 혼합물을 상온에서 냉각시키고 용매를 진공하에서 증발시켜 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2; DCM/MeOH(NH3) 혼합물)로 정제하였다.
B9. 최종 화합물 1-298
Figure 112008065176614-PCT00062
중간 화합물 3(100mg, 0.371mmol), 아닐린(0.067ml, 0.743mmol), K3PO4(158mg, 0.745mmol)과 촉매[577971-19-8]CAS(10mg)를 상온에서 1,4-디옥산(15ml)에 혼합하였다. 상기 대응 혼합물을 12시간 동안 밀봉된 튜브에 담아 80℃(오일 수조의 온도)에서 교반하였다. 상기 혼합물을 상온에서 냉각시키고, 상기 반응 혼합물에 AcOEt(30ml)와 NaHCO3(10ml, 수성 포화 용액)을 첨가하였다. 층을 분리시키고, 그 중 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. 최종 화합물 1-298(50mg)을 얻기 위하여, 용매를 진공에서 증발시켜 얻어진 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
B10. 최종 화합물 1-267
Figure 112008065176614-PCT00063
반응은 질소 분위기하에서 수행하였다. 중간 화합물 3(150mg, 0.557mmol), 페닐아세틸렌(0.064ml, 0.580mmol), PdCl2(PPh3)2(19.6mg, 0.028mmol), PPh3(3.7mg, 0.014mmol) 및 NEt3(0.078ml, 2.23mmol)을 상온에서 THF(6ml)에 혼합하고, 상기 혼합물에 5분간 N2를 흘려보냈다. CuI(1.3mg, 0.007mmol)를 첨가하고, 상기 결과 혼합물을 10시간 동안 밀봉된 튜브에 담아 90℃(오일 수조의 온도)에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 냉각시키고, 수성 Na2SO4(포화 용액)를 첨가하였다. DCM(30ml)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 수성 NaHCO3(포화 용액)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 농축하였다. 최종 화합물 1-267(57mg)을 얻기 위하여, 그 결과 얻어진 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2; DCM/MeOH(NH3) 혼합물)로 정제하였다.
B11. 최종 화합물 1-260
Figure 112008065176614-PCT00064
10% Pd/C(10mg)을 상온에서 MeOH(5ml)에 용해시킨 최종 화합물 1-267(45mg, 0.155mmol)과 1,4-시클로헥사디엔(0.22ml, 2.32mmol) 용액에 첨가하였다. 상기 결과 혼합물을 12시간 동안 밀봉된 튜브에 담아 교반하였다. 촉매를 여과시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. MeOH(15ml)과 10% Pd/C(10mg)에서 취한 얻어진 잔류물을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 수소(20psi)로 수소화시켰다. 촉매를 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 백색 고체(1.63mg)로서 최종 화합물 1-260을 얻기 위하여, 얻어진 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2; DCM/MeOH(NH3) 혼합물) 후 역상 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
B12. 최종 화합물 1-182
Figure 112008065176614-PCT00065
1,4-디옥산(1ml)과 Na2CO3 포화용액(1ml)에 용해시킨 중간 화합물 8(80mg, 0.62mmol) 용액에 중간 화합물 3(64.34mg, 0.239mmol)을 첨가하였다. 상기 결과 용액을 질소 기류를 사용하여 가스를 제거하고, 이 용액에 Pd(PPh3)4(41.4mg, 0.035mmol)을 첨가하였다. 그 후, 상기 반응물을 5분간 140℃에서 전자레인지로 가열하였다. 이어서 상기 결과 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, AcOEt(10ml)을 첨가하였다. H2O(10ml)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 Mg2SO4로 건조시키고 진공농축하였다. 그 후, 밝은 노란색 고체로서 순수한 최종 화합물 1-182(28mg)을 얻기 위하여, 결과 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2; DCM/MeOH(NH3) 혼합물)로 정제하였다.
B13. 최종 화합물 1-258
Figure 112008065176614-PCT00066
1,4-디옥산(3ml)과 NaHCO3(3ml) 포화 용액에 용해시킨 중간 화합물 9(121mg, 0.371mmol) 용액에 중간 화합물 3(100mg, 3.71mmol)을 첨가하였다. 그 결과 용액을 질소 기류를 사용하여 가스를 제거하고, 여기에 Pd(PPh3)4(64.0mg, 0.056mmol)을 첨가하였다. 그 후, 상기 반응물을 10분간 150℃에서 전자레인지로 가열하였다. 그 후, 상기 결과 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 상기 여과물을 진공하에서 농축하였다. 그 후, 최종 화합물 1-258(13.0mg, 0.034mmol, 10%)을 얻기 위하여, 상기 조반응 혼합물을 HPLC 정제에 의해 정제하였다.
B14. 최종 화합물 1-239
Figure 112008065176614-PCT00067
중간 화합물 4(150mg, 0.44mmol)와 4-(메틸-3-프로파노에이트)페닐-붕소산(4-(methyl-3-propanoate)phenyl-boronic acid; 140mg, 0.67mmol)을 상온에서 1,4-디옥산(5ml)과 Et3N(0.12ml, 0.89mmol)에 혼합하고, 상기 혼합물에 N2를 5분간 흘려넣었다. Pd(PPh3)4(77mg, 0.06mmol)을 상기 혼합물에 첨가하고, 그 결과 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 상온에서 냉각시키고, AcOEt와 염수로 희석하였다. 수상(aqueous phase)을 AcOEt(3 x 20ml)로 추출하였다. 노란색 고체로서 64mg의 최종 화합물 1-239를 얻기 위하여, 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공으로 증발시켜 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2; DCM/AcOEt)로 정제하였다.
B15. 최종 화합물 1-240
Figure 112008065176614-PCT00068
0℃에서 THF/H2O 1:1(4ml)에 용해시킨 최종 화합물 1-239(20mg, 0.057mmol) 용액에 리튬 하이드록사이드(24mg, 0.57mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분간 교반하고, 그 용액을 농축하였다. 백색 고체로서 10mg의 최종 화합물 1-240을 얻기 위하여, 1N HCl 용액을 사용하여 pH를 pH=2로 조정하고, 형성된 침전물을 여과시켜 건조하였다.
B16. 최종 화합물 2-043
Figure 112008065176614-PCT00069
중간 화합물 12(300mg, 0.804mmol), 1-(2-페닐에틸)피페라진(0.176ml, 0.964mmol), K3PO4(341mg, 1.60mmol) 및 촉매[577971-19-8]CAS(10mg)를 상온에서 1,4-디옥산(6ml)에 혼합하였다. 상기 대응 혼합물을 16시간 동안 밀봉된 튜브에 담아 110℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 상온에서 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과한 후 AcOEt로 세척하였다. 엷은 노란색 고체로서(349mg, 90%) 최종 화합물 2-043을 얻기 위하여, 상기 여과물을 진공하에서 농축하고, 그 결과 얻어진 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
B17. 최종 화합물 1-037
Figure 112008065176614-PCT00070
중간 화합물 12(350mg, 0.938mmol)과 중간 화합물 13(375mg, 1.12mmol)을 1,4-디옥산(3ml)과 Na2CO3 포화 용액(3ml)에 혼합하였다. 상기 결과 용액을 질소 기류를 사용하여 가스를 제거하고, 여기에 Pd(PPh3)4(108.3mg, 0.093mmol)을 첨가하였다. 그 후, 상기 반응물을 10분간 150℃에서 밀봉된 튜브에 담아 전자레인지로 가열하였다. 그 후, 상기 결과 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, AcOEt로 세척하였다. 최종 화합물 1-037(305.6mg, 65%)을 얻기 위하여, 상기 여과물을 진공하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
B18. 최종 화합물 2-022
Figure 112008065176614-PCT00071
DMF(2ml)에 용해시킨 최종 화합물 2-056(150mg, 0.55mmol), 3-클로로-4-(트리플루오로메톡시)벤질 브로마이드(0.16ml, 0.55mmol) 및 K2CO3(150mg, 1.1mmol) 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 결과 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고, AcOEt로 세척하였다. 원하는 화합물을 얻기 위하여, 상기 여과물을 진공하에서 농축하고, 그 결과 얻어진 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 그 후, 최종 화합물 2-022(170mg, 64%)를 얻기 위하여, 상기 화합물을 디에틸에테르로부터 재결정화하였다.
B19. 최종 화합물 1-250
Figure 112008065176614-PCT00072
중간 화합물 3(198mg, 0.74mmol)과 중간 화합물 16(200mg, 0.74mmol)을 1,4-디옥산(5ml)과 Na2CO3 포화 용액(5ml)에 혼합하였다. 상기 결과 용액을 질소 기류를 사용하여 가스를 제거하고, 이 용액에 Pd(PPh3)4(128mg, 0.115mmol)을 첨가하였다. 그 후, 상기 반응물을 10분간 150℃에서 밀봉된 튜브에 담아 전자레인지로 가열하였다. 그 후상기 결과 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고, AcOEt로 세척하였다. 최종 화합물 1-250(63.9mg, 26%, 두개의 후속 반응 단계에 기초하여 산출됨)을 얻기 위하여, 여과물을 진공하에서 농축시켜 얻어진 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
B20. 최종 화합물 1-223
Figure 112008065176614-PCT00073
중간 화합물 3(727mg, 2.70mmol)과 상용의 4-(폴포리노)페닐 붕소산(560mg, 2.70mmol)을 1,4-디옥산(10ml)과 Na2CO3 포화 용액(10ml)에 혼합하였다. 상기 결과 용액을 질소를 사용하여 탈가스화시키고, 여기에 Pd(PPh3)4(468mg, 0.405mmol)을 첨가하였다. 그 후, 상기 반응물을 10분간 150℃에서 밀봉된 튜브에 담아 전자레인지로 가열하였다. 그 후, 상기 결과 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고, 물(10ml)로 세척하였다. 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 이어서 원하는 화합물을 얻기 위하여 조반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 그 후 최종 화합물 1-223(620mg, 65%)를 얻기 위하여, 상기 화합물을 에틸에테르로부터 재결정화하였다.
B21. 최종 화합물 1-049
Figure 112008065176614-PCT00074
중간 화합물 19(250mg, 0.783mmol)과 3-클로로-4-이소프로폭시-페닐 붕소산(159mg, 0.86mmol)을 1,4-디옥산(2.5ml)과 NaHCO3 포화 용액(2.5ml)에 혼합하였다. 상기 결과 용액을 질소 기류를 이용하여 가스를 제거하고, 여기에 Pd(PPh3)4(130mg, 0.11mmol)을 첨가하였다. 그 후, 상기 반응물을 10분간 150℃에서 밀봉된 튜브에 담아 전자레인지로 가열하였다. 그 후, 상기 결과 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고, 여과물을 진공에서 농축하였다. 이어서 원하는 화합물을 얻기 위하여 조반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 그 후 백색 고체(65mg, 21%)로서 최종 화합물 1-049를 얻기 위하여, 상기 화합물을 에틸에테르로부터 재결정화하였다.
B22. 최종 화합물 4-020
Figure 112008065176614-PCT00075
중간 화합물 3(100mg, 0.37mmol), 4-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)-피페리딘(4-(3-trifluoromethylbenzyloxy)-piperidine; 115.11mg, 0.444mmol), K3PO4(150mg, 0.70mmol) 및 촉매 [577971-19-8]CAS(10mg)을 상온에서 1,4-디옥산(5ml)에 혼합하였다. 상기 대응 혼합물을 16시간 동안 밀봉된 튜브에 담아 85℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 상온에서 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 고무성 고체(gummy solid; 90mg, 55%)로서 최종 화합물 4-020을 얻기 위하여, 상기 여과물을 진공하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
B23. 최종 화합물 4-044
Figure 112008065176614-PCT00076
중간 화합물 3(150mg, 0.406mmol), 4,4-(페닐피페리딘-4-일)-몰포린(4,4-(phenylpiperidine-4-yl)-morpholine; 113.3mg, 0.46mmol), K3PO4(200mg, 0.94mmol) 및 촉매 [577971-19-8]CAS(10mg)을 상온에서 1,4-디옥산(4ml)에 혼합하였다. 상기 대응 혼합물을 36시간 동안 밀봉된 튜브에 담아 85℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 상온에서 냉각시키고 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 엷은 노란색 고체(123mg, 51%)로서 최종 화합물 4-044를 얻기 위하여, 상기 여과물을 진공하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 예비 HPLC에 의해 정제하였다.
B24. 최종 화합물 2-028
Figure 112008065176614-PCT00077
중간 화합물 3(226mg, 0.84mmol), 1-(2-피리미딜)피페라진 디하이드로클로라이드(1-(2-pirimidyl)piperazine dihydrochloride; 228mg, 0.96mmol), K3PO4(612mg, 2.88mmol) 및 촉매 [577971-19-8]CAS(10mg)을 상온에서 1,4-디옥산(5ml)에 혼합하였다. 상기 대응 혼합물을 36시간 동안 밀봉된 튜브에 담아 85℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 상온에서 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 옅은 크림색(pale creamy)의 고체(258mg, 87%)로서 최종 화합물 2-028을 얻기 위하여, 상기 여과물을 진공하에서 농축하여 얻어진 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
B25. 최종 화합물 3-009
Figure 112008065176614-PCT00078
DME(1.5ml)에 용해시킨 중간 화합물 20(0.223mg, 0.00081mol, 1.1eq)과 NaH(미네랄 오일 내 60% 분산, 0.035g, 0.00088mol, 1.2eq)의 혼합물을 10분 이상 상온에서 교반하였다. 그 후, 중간 화합물 3(0.20g, 0.00074mol, 1eq)을 천천히 첨가하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 20분간 130℃에서 전자레인지로 가열하였다. 상기 혼합물을 상온에서 냉각시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 현탁시켜 여과시키고, 여과물을 진공하에서 농축하였다. 최종 화합물 3-009(146mg, 47%)를 얻기 위하여, 상기 조반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
B26. 최종 화합물 3-008
Figure 112008065176614-PCT00079
DCE(40ml), NaBH(760mg, 3.5mml)에 용해시킨 최종 화합물 3-016(346mg, 1.19mmol)과 3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드([454-89-7]CAS; 262mg, 1.5mmol) 용액에 포션와이즈(portionwise)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 상온에서 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 퀀칭하였다. 화합된 유기층을 진공하에서 농축하였다. 엷은 갈색 고체로서 최종 화합물 3-008(370mg)을 얻기 위하여, 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
B27. 최종 화합물 1-271
Figure 112008065176614-PCT00080
THF(5ml)에 용해시킨 중간 화합물 11(200mg, 0.64mmol), 중간 화합물 24(267mg, 1.28mmol) 및 PPh3(308mg, 1.15mmol) 용액에 디-tert-부틸아조디카복실레이트(di-tert-butylazodicarboxylate; 279mg, 1.21mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 20분간 120℃에서 전자레인지로 가열하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 상온에서 냉각시키고, 진공하에서 농축하였다. 최종 화합물 1-271(219.7mg, 70%)을 얻기 위하여, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(10-20% DCM/MeOH(NH3) 용매 기울기를 사용하여 용리)로 정제하였다.
B28. 최종 화합물 3-014
Figure 112008065176614-PCT00081
DCE(16ml)에 용해시킨 최종 화합물 3-018(191mg, 0.70mmol)과 3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드([454-89-7]CAS; 174mg, 1mmol) 용액에 포션와이즈를 첨가하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 상온에서 교반한 후, NH4Cl 포화 용액으로 퀀칭하였다. 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 백색 고체(270mg, 89%)로서 최종 화합물 3-014를 얻기 위하여, 상기 조생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
B29. 최종 화합물 2-036
Figure 112008065176614-PCT00082
아세토니트릴(12ml)에 용해시킨 중간 화합물 2(0.2g, 0.971mmol), K2CO3(0.268g, 1.942mmol) 및 NaI(cat.) 혼합물에 1-(2-클로로에틸)-4-피리딘-2-일-피페라진(0.393g, 1.748mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 10분간 150℃에서 두번 전자레인지로 가열하였다. 그 후, DCM을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 상기 여과물을 NaHCO3 포화 용액으로 세척하였다. 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 회색이 도는 백색(off white) 고체로서 최종 화합물 2-036(152.5mg, 40%)을 얻기 위하여, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH(NH3) 혼합물)로 정제하였다.
B30. 최종 화합물 5-007
Figure 112008065176614-PCT00083
DCM(6ml)에 용해시킨 중간 화합물 28(35mg, 0.161mmol) 용액에 TFA 한방울을 첨가하였다. 그 후, N-(메톡시메틸)-N-(트리메틸실릴메틸)-벤질아민(N-(methoxymethyl)-N-(trimethylsilylmethyl)-benzylamine; 46mg, 0.193mmol)을 천천히 첨가하고, 그 결과 반응 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 그 후, 최종 화합물 1-131(6mg, 10%)을 얻기 위하여, 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH(NH3) 혼합물)로 정제하였다.
B31. 최종 화합물 2-055
Figure 112008065176614-PCT00084
아세토니트릴(5ml)에 용해시킨 중간 화합물 12'(250mg, 0.81mmol), 1-(2-피리딜)-피페라진(1-(2-pyridyl)-piperazine; 0.129ml, 0.85mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.416ml, 2.4mmol)의 혼합물을 30분간 160℃에서 전자레인지로 가열하였다. 상기 혼합물을 상온에서 냉각시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 백색 고체로서 최종 화합물 2-055(192mg, 61%)를 얻기 위하여, 그 결과 얻어진 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH 혼합물)로 정제하였다.
B32. 최종 화합물 5-020
Figure 112008065176614-PCT00085
중간 화합물 3(0.6g, 2.20mmol)과 중간 화합물 31(3.69g, 3.79mmol)을 1,4-디옥산(7ml)과 Na2CO3 포화 용액(6ml)에 혼합하였다. 상기 결과 용액을 질소 기류를 사용하여 가스를 제거하고, 여기에 Pd(PPh3)4(0.39g, 0.33mmol)을 첨가하였다. 그 후, 상기 반응물을 5분간 140℃에서 밀봉된 튜브에 담아 전자레인지로 가열하였다. 그 후, 상기 결과 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고, 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고, 그 여과물을 물(10ml)로 세척하였다. 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 이어서 원하는 화합물을 얻기 위하여, 조반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 최종 화합물 5-020(0.39g, 44%)을 얻기 위하여 디에틸에테르로부터 재결정화하였다.
B33. 최종 화합물 4-047
Figure 112008065176614-PCT00086
아세토니트릴(5ml)에 용해시킨 중간 화합물 3''(0.3g, 1.18mmol), 4-페닐피페리딘(0.286g, 1.77mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.615ml, 3.54mmol) 혼합물을 20분간 150℃에서 전자레인지로 가열하였다. 상기 혼합물을 상온에서 냉각시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 원하는 화합물을 얻기 위하여, 얻어진 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH(NH3) 혼합물)로 정제하였다. 그 후 최종 화합물 4-047(0.29g, 73%)을 얻기 위하여, 상기 화합물을 에틸에테르로부터 재결정화하였다.
B34. 최종 화합물 4-003
Figure 112008065176614-PCT00087
EtOH(10ml)에 용해시킨 최종 화합물 5-054(0.37g, 1.05mmol)와 팔라듐(활성 탄소상의 10%)의 혼합물을 3시간 동안 50psi의 수소 분위기하에서 교반하였다. 그 후, 촉매를 여과시키고, 여과물을 진공하에서 농축하였다. 최종 화합물 4-003(0.21g, 57%)을 얻기 위하여, 얻어진 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2,DCM/MeOH(NH3) 혼합물)로 정제하였다.
B35. 최종 화합물 1-306
Figure 112008065176614-PCT00088
중간 화합물 35(0.25g, 0.61mmol)와 상용의 2-브로모-6-메틸피리딘(0.158g, 0.92mmol)을 1,4-디옥산(2ml) 및 NaHCO3 포화 용액(2ml)에 혼합하였다. 그 결과 용액을 질소 기류를 사용하여 가스를 제거하고, 여기에 Pd(PPh3)4(0.10g, 0.09mmol)을 첨가하였다. 그 후, 상기 반응물을 10분간 150℃에서 밀봉된 튜브에 담아 전자레인지로 가열하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고, 그 여과물을 물(10ml)로 세척하였다. 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 이어서 최종 화합물 1-306(0.078g, 34%)을 얻기 위하여, 상기 조반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
B36. 최종 화합물 5-015
Figure 112008065176614-PCT00089
DCM(2ml)에 용해시킨, B1 반응 경로에 의해 제조된 최종 화합물 5-014(0.04g, 0.130mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.068ml, 0.392mml) 용액에 아세틸클로라이드(0.014ml, 0.196mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하였다. 그 후, 최종 화합물 5-015(0.045g, 99%)를 얻기 위하여, 용매를 진공하에서 증발시켜 얻어진 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2,DCM/MeOH(NH3) 혼합물)로 정제하였다.
B37. 최종 화합물 1-198
Figure 112008065176614-PCT00090
DCM(10ml)에 용해시킨 중간 화합물 41(0.082mg, 0.163mmol) 용액에 TFA(5ml)를 첨가하였다. 상기 결과 용액을 3시간 동안 상온에서 교반하였다. 그 후, 용매를 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 DCM에 용해시킨 후 NaHCO3 와 NaCl의 포화용액으로 세척하였다. 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 백색 고체로서 최종 화합물 1-198(17mg, 26%)을 얻기 위하여, 상기 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH(NH3) 혼합물)로 정제하였다.
B38. 최종 화합물 1-185
Figure 112008065176614-PCT00091
1,4-디옥산(10ml)에 용해시킨 최종 화합물 1-308(0.2g, 0.533mmol)의 혼합물에 N-메틸-2-메톡시에틸아민(0.0711mg, 0.8mmol), 팔라듐 디아세테이트(0.0118mg, 0.053mmol) 및 잔포스(0.0616mg, 0.8mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 120℃에서 밀봉된 튜브에 담아 교반하였다. 상기 결과 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, AcOEt로 세척하였다. 상기 여과물을 NaCl 포화 용액으로 세척하였다. 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 노란색 고체로서 최종 화합물 1-185(24mg, 12%)를 얻기 위하여, 상기 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 9:1)로 정제하였다.
B39. 최종 화합물 1-226
Figure 112008065176614-PCT00092
0℃에서 DCM(20ml)에 용해시킨 최종 화합물 1-224(0.147mg, 0.385mmol) 용액에 BBr3(0.182ml, 1.92mmol)를 첨가하였다. 상기 결과 용액을 상온에서 웜업(warm up)시키고, 16시간 동안 교반하였다. 그 후, NH4OH 수용액을 첨가하였다. 그 결과 수용액을 메틸렌클로라인(methylenchlorine)으로 추출하고, NaCl 포화 용액으로 세척하였다. 화합된 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 노란색 고체로서 최종 화합물 1-226(28mg, 20%)을 얻기 위하여, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH(NH3) 9:1)로 정제하였다.
B40. 최종 화합물 5-052
Figure 112008065176614-PCT00093
반응은 N2 분위기 하에서 수행하였다. 중간 화합물 4(26mg, 0.077mmol)를 피리딘(1ml, 12.26mmol)에 용해시켰다. 그 결과 용액을 40℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 상온에서 냉각시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 여과하여 백색 고체를 얻기 위하여, 얻어진 잔류물을 1,4-디옥산으로 처리하고 진공에서 건조시켰으며, 이는 최종 화합물 5-052(25mg; 백색 고체)로 확인되었다.
B41. 최종 화합물 2-056
Figure 112008065176614-PCT00094
TFA/DCM(20%)(5ml) 혼합물에 용해시킨 중간 화합물 14(200mg, 0.53mmol)의 용액을 상온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 K2CO3(포화 용액)를 첨가함으로써 염기화시켰다. 그 후, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 잔류물은 최종 화합물 2-056(150mg)으로 확인되었으며, 이를 추가 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다.
B42. 최종 화합물 3-015
Figure 112008065176614-PCT00095
DME(8ml)에 용해시킨 1-tert-부톡시카보닐-4-하이드록시피페리딘(447mg, 2.22mmol) 혼합물에 NaH(미네랄 오일 내 60%)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 5분간 상온에서 교반하였다. 그 후, 중간 화합물 3(500mg, 1.85mmol)을 첨가하고, 상기 결과 반응 혼합물을 30분간 130℃에서 전자레인지로 가열하였다. 그 후, 상기 반응물을 상온에서 냉각시키고 여과하였다. 갈색 오일(460mg)로서 최종 화합물 3-015를 얻기 위하여, 상기 여과물을 진공하에서 농축하였다.
B43. 최종 화합물 3-016
Figure 112008065176614-PCT00096
MeOH(50ml)에 용해시킨 최종 화합물 3-015(460mg, 1.18mmol)의 용액에 amberlyst-15 폴리머 결합체(4.6mmol/g 충전)를 첨가하였다. 상기 결과 혼합물을 12시간 동안 상온에서 진탕하였다. 그 후, 레진을 여과시키고, 용매를 폐기하였다. 레진을 MeOH/NH3(50ml)로 현탁시키고, 3시간 동안 상온에서 진탕하였다. 엷은 갈색 고체로서 최종 화합물 3-016(350mg)을 얻기 위하여, 레진을 여과시키고, 여과물을 진공하에서 농축하였다.
B44. 최종 화합물 5-053
Figure 112008065176614-PCT00097
1,4-디옥산(6ml)과 NaHCO3 포화 용액(6ml)에 용해시킨 중간 화합물 3(1g, 3.71mmol), (N-tert-부톡시카보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-붕소산 피나콜 에스테르(1.26g, 4.08mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.642g, 0.556mmol)의 혼합물을 10분간 150℃에서 전자레인지로 가열하였다. 그 후, 상기 결과 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고, 상기 여과물을 진공에서 증발시켰다. 이어서 백색 고체로서 최종 화합물 5-053(0.57g, 41%)을 얻기 위하여, 조반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH(NH3) 혼합물)로 정제하였다.
B45. 최종 화합물 3-017
Figure 112008065176614-PCT00098
AcOEt(50ml)에 용해시킨 최종 화합물 5-053(530mg, 1.42mmol)과 팔라듐(활성 탄소상의 10%)의 혼합물을 4시간 동안 50psi의 수소 분위기 하에서 교반하였다. 그 후, 무색의 오일(540mg, quant.)로서 최종 화합물 3-017을 얻기 위하여, 촉매를 여과시키고, 여과물을 진공하에서 농축하였다. 얻어진 상기 화합물을 추가 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다.
B46. 최종 화합물 3-018
Figure 112008065176614-PCT00099
MeOH(50ml)에 용해시킨 최종 화합물 3-017(540mg, 1.44mmol)의 용액에 amberlyst-15(4.6mmol/g 충전; 1g, 4.6mmol)를 첨가하였다. 상기 결과 혼합물을 12시간 동안 상온에서 진탕하였다. 그 후, 레진을 여과시키고, 용매를 폐기하였다. 상기 레진을 MeOH/NH3(50ml)로 현탁시키고, 3시간 동안 상온에서 진탕하였다. 노란색 오일로서 최종 화합물 3-018(198mg)을 얻기 위하여, 상기 레진을 여과시키고, 상기 여과물을 진공하에서 농축하였다.
B47. 최종 화합물 5-054
Figure 112008065176614-PCT00100
아세토니트릴(3ml)에 용해시킨 중간 화합물 3'(0.34g, 1.33mmol), 중간 화합물 33(0.5g, 1.73mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.925ml, 5.32mmol)의 혼합물을 20분간 150℃에서 전자레인지로 가열하였다. 상기 혼합물을 상온에서 냉각시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 최종 화합물 5-054(0.37g, 79%)를 얻기 위하여, 얻어진 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, DCM/MeOH(NH3) 혼합물)로 정제하였다.
B48. 최종 화합물 1-307
Figure 112008065176614-PCT00101
DCM(20ml)에 용해시킨 중간 화합물 36(0.55mg, 1.76mmol)의 용액에 TFA(10ml)를 첨가하였다. 상기 결과 용액을 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 그 후, 용매를 진공하에서 증발시키고, 상기 잔류물을 DCM에 용해시킨 후, NaHCO3 및 NaCl 포화 용액으로 세척하였다. 최종 화합물 1-307(0.310g, 74%)을 얻기 위하여, 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에서 농축하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다.
B49. 최종 화합물 1-308
Figure 112008065176614-PCT00102
0℃에서 아세토니트릴에 용해시킨 구리 (Ⅱ) 브로마이드(0.2g, 0.89mmol)와 tert-부틸니트라이트(tert-butylnitrite; 0.178ml, 1.48mmol)의 현탁액에 0℃에서 5분 내에 최종 화합물 1-307(0.31g, 0.99mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 상온에서 웜업시키고, 1시간 동안 65℃에서 점진적으로 가열하였다. 그 후, 최종 화합물 1-308(0.464g)을 얻기 위하여, 상기 결과 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고, 아세토니트릴로 세척하고, 상기 여과물을 진공하에서 증발시켰으며, 이를 추가 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다.
B50. 최종 화합물 1-190
Figure 112008065176614-PCT00103
중간 화합물 43(0.30g, 1.11mmol)과 중간 화합물 3(0.43g, 1.33mmol)을 1,4-디옥산(3ml)과 Na2CO3 포화 용액(3ml)에 혼합하였다. 상기 결과 용액을 질소 기류를 사용하여 가스를 제거하고, 여기에 Pd(PPh3)4(0.12g, 0.1mmol)을 첨가하였다. 그 후, 상기 반응물을 10분간 150℃에서 밀봉된 튜브에 담아 전자레인지로 가열하였다. 그 후, 상기 결과 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고, AcOEt로 세척하였다. 상기 여과물을 염수로 세척하였다. 화합된 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 최종 화합물 1-190(0.04g, 9%)을 얻기 위하여, 얻어진 잔류물을 예비 HPLC로 정제하였다.
B51. 최종 화합물 1-064
Figure 112008065176614-PCT00104
중간 화합물 3(0.48g, 1.89mmol)과 중간 화합물 45(0.59g, 1.89mmol)를 1,4-디옥산(4ml)과 NaHCO3 포화 용액(4ml)에 혼합하였다. 상기 결과 용액을 질소 기류를 사용하여 가스를 제거하고, 여기에 Pd(PPh3)4(0.22g, 0.19mmol)을 첨가하였다. 그 후, 상기 반응물을 10분간 150℃에서 밀봉된 튜브에 담아 전자레인지로 가열하였다. 그 후, 상기 결과 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고, AcOEt로 세척하였다. 상기 여과물을 염수로 세척하였다. 화합된 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 최종 화합물 1-064(0.16g, 25%)를 얻기 위하여, 얻어진 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH 혼합물)로 정제하였다.
하기 표에서의 최종 화합물들은 "Exp. Nr"로 표시된 컬럼에 나타낸 것과 같이 상기 실시예에 따라 합성된 것이다. 별표로 표시된 화합물은 실시예에 예시되어 있는 것이다.
Figure 112008065176614-PCT00105
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Figure 112008065176614-PCT00107
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실시예에 따라 제조된 화합물, 여기에서 R2는 수소가 아님.
C. 물리 화학적 데이타
LCMS -방법:
LCMS - 일반적 방법 A
HPLC 기울기는 탈기장치(degasser)를 가지는 4개의 펌프, 오토 샘플러(autosampler), 컬럼 오븐(column oven), 광 다이오드 어레이 검출기(photo diode-array detector; PDA 2996) 및 하기의 각각의 방법에서 특정된 컬럼을 포함하는 Alliance 2795XE에 의해 제공되었다. 컬럼으로부터의 흐름(flow)은 MS 검출기로 분리하였다. 상기 MS 검출기는 전자 분사 이온화원(electrospray ionization source)로 구성된다. 네블라이저 가스(nebulizer gas)로서 질소를 사용하였다. 질량 스펙트럼(mass spectra)은 0.5초마다 50 내지 600으로부터 얻었다. 모세 니들 전압(capillary needle voltage)은 3.5kV이고, 원 온도(source temperature)는 140℃로 유지하였다. 데이터 획득은 Waters-Micromass MasLynx-Openlynx 데이터 시스템으로 수행하였다.
LCMS - 일반적 방법 B
HPLC 기울기는 탈기장치를 가지는 펌프(4개 또는 2개), 오토 샘플러, 컬럼 오븐, 다이오드-어레이 검출기(DAD) 및 하기 각각의 방법에서 특정된 컬럼을 포함하는 애질런트 테크놀로지스사(Agilent Technologies)의 HP 1100에 의해 제공되었다. 컬럼으로부터의 흐름은 MS 검출기로 분리하였다. 상기 MS 검출기는 전자 분사 이온화원(electrospray ionization source)으로 구성된다. 네블라이저 가스(nebulizer gas)로서 질소를 사용하였다. 원 온도(source temperature)는 140℃로 유지하였다. 데이터 획득은 MasLynx-Openlynx 소프트웨어로 수행하였다.
LCMS - 일반적 방법 C
LC 기울기는 2개의 펌프, 샘플 주최자(sample organizer), 컬럼 히터(column heater; 55℃로 셋팅) 및 다이오드-어레이 검출기(DAD)를 포함하는 Acquity UPLC(워터스) 시스템에 의해 제공되었다. 컬럼으로부터의 흐름은 MS 검출기로 분리하였다. 상기 MS 검출기는 전자 분사 이온화원(electrospray ionization source)으로 구성된다. 질량 스펙트럼(mass spectra)은 0.02초의 체류 시간(dwell time)을 사용하여 0.18초마다 100 내지 1000으로부터 얻었다. 모세 니들 전압은 3.5kV이고, 원 온도(source temperature)는 140℃로 유지하였다. 네블라이저 가스로서 질소를 사용하였다. 데이터 획득은 Waters-Micromass MasLynx-Openlynx 데이터 시스템으로 수행하였다.
방법 1
일반적 방법 A에 추가로 : 1ml/min의 유속(flow rate)을 사용하여 애질런트 테크놀로지사의 Zorbax-C18 카트리지(3.5μm, 4.6 x 50mm) 상에서 역상 HPLC를 수행하였다. 컬럼 오븐은 25℃로 셋팅하였다. 두개의 이동상(mobile phases)(이동상 A : 물 + 0.5%의 포름산; 이동상 B : 아세토니트릴 + 0.5%의 포름산)을 사용하였다. 먼저, 95% A와 5% B를 0.1분간 홀딩하였다. 그 후, 기울기를 5분에서 100% B로 적용하고, 6분이 되기까지 유지하였고, 7분이 될 때까지 6.5분에서 초기 조건으로 평형화시켰다. 국소 주입 부피를 5-20μL로 사용하였다. 양성 및 음성 이온화 모드를 모두 포착하는 ES MS 검출기를 사용하였다. 콘 전압(cone voltage)은 양성 이온화 모드에 대하여 30V이고, 음성 이온화 모드에 대하여 63V이었다.
방법 2
일반적 방법 A에 추가로 : 1.5ml/min의 유속을 사용하여 애질런트 테크놀로지사의 Zorbax-C18 카트리지(1.8μm, 4.6 x 50mm) 상에서 역상 HPLC를 수행하였다. 컬럼 오븐은 30℃로 셋팅하였다. 두개의 이동상(이동상 A : 물 + 0.05%의 포름산; 이동상 B : 아세토니트릴 + 0.05%의 포름산)을 사용하였다. 기울기 조건은 3.5분에서 90% A와 10% B 내지 100% B를 사용하고, 3.7분이 되기까지 유지하였으며, 4.5분이 될 때까지 3.8분에서 초기 조건으로 평형화시켰다. 국소 주입 부피를 5-20μL로 사용하였다. 양성 및 음성 이온화 모드를 모두 포착하는 ES MS 검출기를 사용하였다. 콘 전압(cone voltage)은 양성 이온화 모드에 대하여 30V이고, 음성 이온화 모드에 대하여 63V이었다.
방법 3
일반적 방법 B에 추가하여 : 1.5ml/min의 유속을 사용하여 애질런트 테크놀로지사의 Zorbax-C18 카트리지(1.8μm, 4.6 x 50mm) 상에서 역상 HPLC를 수행하였다. 컬럼 오븐은 30℃로 셋팅하였다. 두개의 이동상(이동상 A : 물 + 0.05%의 포름산; 이동상 B : 아세토니트릴 + 0.05%의 포름산)을 사용하였다. 기울기 조건은 6.5분에서 80% A(0.5g/l 암모늄 아세테이트 용액), 10% B(아세토니트릴), 10% C(메탄100%올) 내지 50% B와 50% C로, 7분에서는 100% B로 사용하였고, 9분이 될 때까지 7.5분에서 초기 조건으로 평형화시켰다. 주입 부피를 5μL로 사용하였다. 0.1초의 체류시간을 사용하여 0.5초마다 100 내지 750으로 스캐닝하여 양성 이온화 모드에서만 고해상도 질량 스펙트럼(High resolution mass spectra; Time of Flight, TOF)을 획득하였다. 모세 니들 전압은 양성 이온화 모드에 대하여 2.5kV였고, 콘 전압(cone voltage)은 20V이었다. 잠금 질량 교정(lock mass calibration)을 위하여 루이신-엔케팔린(Leucine-Enkephaline)을 표준 물질로서 사용하였다.
방법 4
일반적 방법 B에 추가하여 : 방법 3과 같으나, 10μL의 주입 부피를 사용하였다.
방법 5
일반적 방법 B에 추가하여 : 40℃에서 1.5ml/min의 유속을 사용하여 어드밴스드 크로마토그래피 테크놀로지사(Advanced Chromatography Technologies)의 ACE-C18 컬럼(3.0μm, 4.6 x 30mm) 상에서 역상 HPLC를 수행하였다. 기울기 조건은 6.5분에서 80% A(0.5g/l 암모늄 아세테이트 용액), 10% B(아세토니트릴), 10% C(메탄올) 내지 50% B와 50% C, 7분에서 100% B를 사용하였고, 9분이 될 때까지 7.5분에서 초기 조건에 대해 평형화시켰다. 주입 부피는 5μL이다. 0.3초의 체류시간을 사용하여 1.0초마다 100 내지 1000으로 스캐닝하여 저해상도 질량 스펙트럼을 획득하였다. 모세 니들 전압은 3kV였다. 콘 전압은 양성 이온화 모드에 대하여 20V 및 50V이고, 음성 이온화 모드에 대하여 20V였다.
방법 6
일반적 방법 C에 추가하여 : 0.8ml/min의 유속을 사용하여, 결합된 에틸실록산/실리카(bridged ethylsiloxane/silica; BEH) C18 컬럼(1.7μm, 2.1 x 50mm) 상에서 역상 HPLC를 수행하였다. 1.3분에서 95% A 내지 5% A, 95% B의 기울기 조건을 실시하고 0.2분간 홀딩하기 위하여, 두개의 이동상(이동상 A : H2O/메탄올 95/5에 용해시킨 0.1% 포름산; 이동상 B : 메탄올)을 사용하였다. 0.5μL의 주입 부피를 사용하였다. 콘 전압은 양성 이온화 모드에 대하여 10V이고, 음성 이온화 모드에 대하여 20V였다.
방법 7
일반 방법 B에 추가하여 : 60℃에서 1ml/min의 유속을 사용하여 애질런트사의 XDB-C18 카트리지(1.8μm, 2.1 x 30mm) 상에서 역상 HPLC를 수행하였다. 기울기 조건은 90% A(0.5g/l 암모늄 아세테이트 용액), 5% B(아세토니트릴), 5% C(메탄올) 내지 6.5분에서 50% B와 50% C, 7분에서 100% B를 사용하였고, 그리고 9분이 되기까지 7.5분에서 초기 조건에 대해 평형화시켰다. 주입 부피는 2μL이다. 0.1초의 체류시간을 사용하여 0.5초마다 100 내지 750으로 스캐닝하여 고해상도 질량 스펙트럼(Time of Flight, TOF)을 획득하였다. 모세 니들 전압은 2.5kV였고, 콘 전압은 20V였다. 잠금 질량 교정을 위하여 루이신-엔케팔린을 표준 물질로서 사용하였다.
방법 8
일반적 방법 B에 추가하여 : 60℃에서 1.5ml/min의 유속을 사용하여, 애질런트사의 XDB-C18 카트리지(1.8μm, 46 x 30mm) 상에서 역상 HPLC를 수행하였다. 기울기 조건을 6.5분에서 80% A(0.5g/l 암모늄 아세테이트 용액), 20% B(아세토니트릴/메탄올 혼합액, 1/1) 내지 100% B, 7분이 되기까지 유지하였고, 9분이 되기까지 7.5분에서 초기 조건에 대하여 평형화시켰다. 주입 부피는 5μL이다. 0.3초의 체류시간을 사용하여 1.0초마다 100 내지 1000으로 스캐닝하여 저해상도 질량 스펙트럼(ZQ 검출기; quadrupole)을 획득하였다. 모세 니들 전압은 3kV였다. 콘 전압은 양성 이온화 모드에 대하여 20V 및 50V이고, 음성 이온화 모드에 대하여 20V였다.
방법 9
일반적 방법 B에 추가하여 : 40℃에서 1.5ml/min의 유속을 사용하여 어드밴스드 크로마토그래피 테크놀로지사의 ACE-C18 컬럼(3.0μm, 4.6 x 30mm) 상에서 역상 HPLC를 수행하였다. 기울기 조건은 6.5분에서 80% A(0.5g/l 암모늄 아세테이트 용액), 10% B(아세토니트릴), 10% C(메탄올) 내지 50% B와 50% C, 7분에서 100% B이고, 9분이 되기까지 7.5분에서 초기 조건으로 평형화시켰다. 주입 부피는 5μL이다. 0.3초의 체류시간을 사용하여 0.5초마다 100 내지 750으로 스캐닝하여 고해상도 질량 스펙트럼(Time of Flight, TOF)을 획득하였다. 모세 니들 전압은 양성 이온화 모드와 음성 이온화 모드에 대하여 2.5kV였다. 잠금 질량 교정을 위하여 루이신-엔케팔린을 표준 물질로서 사용하였다.
부치 B-540(Buchi B-540) 또는 메틀러 FP62(Mettler FP62) 중 하나의 개방 모세 튜브(open capillary tube)에서 녹는점 측정을 수행하였다.
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Figure 112008065176614-PCT00159
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decompose = 측정 과정에서 분해시킨 생성물
화합물에 대한 물리 화학적 데이터. 염의 형태에 대하여, 자유 염기의 [MH+]를 나타내었다.
D. 약제학적 실시예
본 발명에서 제공된 화합물은 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절자이다. 이러한 화합물들은 글루타메이트 결합 부위를 제외한 알로스테릭 부위에 결합함으로써 강력한 글루타메이트 반응을 나타낸다. 글루타메이트 농도에 대한 mGluR2의 반응은 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 존재할 때 증가하였다. 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 수용체의 기능을 강화시키기 위한 그것들의 능력 덕분에 mGluR2에서 실질적으로 효과를 가진다고 기대되었다. 이러한 화합물의 확인에 적합하며 하기에 기재된 [35S]GTPγS 결합 검정 방법을 사용하여 mGluR2에서 테스트된 양성 알로스테릭 조절자의 거동 및 더욱 상세하게는 화학식 (Ⅰ)에 따른 화합물을 표 4에 나타내었다.
[ 35 S] GTP γS 결합 검정 방법
[35S]GTPγS 결합은 G-단백질 결합 수용체(G-protein coupled receptor; GPCR) 기능을 연구하기 위해 사용되는 기능성 막에 기초한 검정법이며, 여기에서 비-가수분해형 GTP, [35S]GTPγS(감마선을 방출하는 35S로 표지된 구아노신-5'-트리포스페이트)의 결합(incorporation)을 측정하였다. G-단백질 α 서브유닛은 구아노신 트리포스페이트(GTP)에 의한 구아노신 5'-디포스페이트(GDP)의 교환 및 작동제, [35S]GTPγS에 의한 GPCR의 활성화를 촉매한다(Harper(1998) Current Protocols in Pharmacology 2.6.1-10, John Wiley & Sons, Inc). 방사성 [35S]GTPγS 결합의 양은 G-단백질의 활성을 직접 측정한 것이므로, 작동제의 활성을 측정할 수 있다. mGluR2 수용체는 Gαi-단백질과 우선적으로 결합, 이 방법에 대해 우선적인 결합을할 수 있음을 나타내었으므로, 재조합 세포주 및 조직들 모두에서 mGluR2 수용체의 수용체 활성에 대한 연구에 널리 사용되고 있다(Schaffhauser et al 2003, Pinkerton et al, 2004, Mutel et al (1998) Journal of Neurochemistry. 71:2558-64; Schaffhauser et al (1998) Molecular Pharmacology 53:228-33). 여기에 우리들은 본 발명의 화합물의 양성 알로스테릭 조절(PAM) 특성의 측정을 위하여 인간의 mGluR2 수용체로 형질감염시킨 세포로부터 얻어지고 샤프하우저 등((2003) Molecular Pharmacology 4:798-810)으로부터 개작된 막을 사용한 [35S]GTPγS 결합 검정법의 용도를 기재한다.
막( membrane ) 제조
CHO-세포를 예비 포화상태(pre-confluence)로 배양하고, PBS로 세척하기 전에 24시간 동안 5mM 부티레이트(butyrate)로 촉진시킨 후, 균질화 버퍼(homogenization buffer; 50mM Tris-HCl buffer, pH 7.4, 4℃)에서 스크래핑하여 수집하였다. 세포 파쇄물(cell lysates)을 울트라-투락스 호모게나이저(ultra-turrax homogenizer)를 사용하여 잠시동안(15초) 균질화시켰다. 상기 균질 현탁액을 10분간 23 500 x g에서 원심분리하고, 상층액을 버렸다. 펠릿을 5mM Tris-HCl(pH 7.4)에 재현탁시킨 후, 다시 원심분리(30 000 x g, 20분, 4℃)하였다. 최종 펠릿을 50mM HEPES(pH 7.4)에 재현탁시키고, 사용하기 전 적절하게 엘리컷(aliquots)하여 -80℃에 보관하였다. 표준으로서 소혈청 알부민(bovine serum albumin)을 사용하여 브래드포드 방법(Bradford method; Bio-Rad, USA)에 의해 단백질 농도를 측정하였다.
[ 35 S] GTP γS 결합 검정법
인간의 mGluR2를 포함하는 막에서의 mGluR2 양성 알로스테릭 조절자의 측정은 양성 알로스테릭 조절자의 농도의 증가(0.3nM 내지 50μM)와 함께 최소한의 미리측정된 글루타메이트(PAM 검정법)를 첨가하거나 또는 글루타메이트를 첨가하지 않고, 검정 버퍼(assay buffer; 50mM HEPES pH 7.4, 100mM NaCl, 3mM MgCl2, 50μM GDP, 10μg/ml 사포닌)가 담긴 96-웰 마이크로플레이트(15μg/assay well, 30분, 30℃)에서 예비배양하기 전에 녹여서 간단히 균질화시킨 동결막(frozen membrane)을 사용하여 수행하였다. PAM 검정에서는, EC25의 농도, 즉 글루타메이트 최대 반응의 25%를 제공하고, 공개된 데이터(Pin et al. (1999) Eur. J. Pharmacol. 375:277-294)에 따른 농도에서 글루메이트와 함께 막을 예비 배양하였다. 200μl의 총 반응 부피를 달성하기 위한 [35S]GTPγS(0.1nM, f.c.)의 첨가 후에 마이크로플레이트를 가볍게 진탕하고, 활성화하여 [35S]GTPγS 가 결합하도록 더 배양(30분, 30℃)하였다. 상기 반응은 유리-섬유 필터 플레이트(glass-fibre filter plates; Unifilter 96-well GF/B filter plates, Perkin-Elmer, Downers Grove, USA), 96-웰 플레이트 세포 수확기(cell harvester; Filtermate, Perkin-Elmer, USA)를 사용한 마이크로플레이트를 덮은 고속 진공 여과(rapid vacuum filtration)에 의해 중단시킨 후, 300μl의 얼음같이 찬 세척 버퍼(Na2PO4·2H2O 10mM, NaH2PO4·H2O 10mM, pH=7.4)로 3번 세척하였다. 그 후, 필터를 공기중에서 건조시키고, 40μl의 액상 섬광 칵테일(scintillation cocktail; Microscint-O)을 각 웰에 첨가하여, 96-웰 섬광 플레이트 리더기(Top-Count, Perkin-Elmer, USA)로 막에 결합된 [35S]GTPγS 를 측정하였다. 차가운 10μM GTP의 존재하에서 비특이적 [35S]GTPγS 결합을 측정하였다. 적어도 한번은 데이터 포인트당 한쌍의 샘플과 11개의 농도를 사용하여 각각의 곡선을 수행하였다.
데이터 분석
양성 알로스테릭 조절(positive allosteric modulation; PAM)을 측정하기 위하여 추가된 EC25의 mGluR2 작동제, 글루타메이트의 존재하에서 본 발명의 각각의 화합물의 농도-반응 곡선을 프리즘 그래프패드 소프트웨어(Prism GraphPad software; Graph Pad Inc, San Diego, USA)를 사용하여 만들었다. 상기 곡선들은 EC50 값을 측정할 수 있도록 4-변수 로지스틱 방정식(four-parameter logistic equation)인 (Y= Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogEC50-X)*Hill Slope)에 맞춰졌다.
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본 발명에 따른 화합물에 대한 약제학적 데이터.
양성 알로스테릭 조절(GTPγS-PAM)을 측정하기 위하여, 미리 측정된 EC25 농도에서 mGluR2 작동제, 글루타메이트의 존재하에서 모든 화합물들을 테스트하였다. 값들은 적어도 하나의 실험으로부터 얻어진 11개의 농도의 반응 곡선의 중복 값의 평균을 나타낸다. 모든 화합물들은 5.1(약한 활성) 내지 7.6(매우 높은 활성)으로부터 5.0 이상의 pEC50 값을 나타낸다. 단일 실험에 대한 pEC50 값의 측정 에러는 약 0.3 로그-유닛이 되는 것으로 추측하였다.
E. 조성물의 예
이 실시예에서 사용된 것으로서 "활성 성분(Active ingredient; a.i.)"은 화학식 (Ⅰ)의 최종 화합물, 그것들의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염, 그것들의 입체화학적 동질 이성질체, 그것들의 N-옥사이드 형태, 그것들의 제4급 암모늄염 및 그것들의 전구약물에 관한 것이다.
본 발명의 제형화를 위한 처방의 전형적인 예는 다음과 같다.
1. 정제(tablets)
활성 성분(active ingredient) 5 내지 50mg
제2인산칼슘(di-calcium phosphate) 20mg
락토오스(lactose) 30mg
탈컴(talcum) 10mg
스테아린산 마그네슘(Magnesium stearate) 5mg
감자 전분(Potato starch) 200mg
이 실시예에서, 활성 성분은 동일한 양의 본 발명에 따른 임의의 화합물, 특히 동일한 양의 임의의 예시된 화합물로 대체될 수 있다.
2. 현탁액(suspension)
각각의 1밀리리터가 1 내지 5mg의 활성 화합물 중 하나, 50mg의 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨(sodium carboxymethyl cellulose), 1mg의 안식향산 나트륨(sodium benzoate), 500mg의 소르비톨(sorbitol) 및 물 1ml을 포함하도록 경구 투여를 위한 수성 현탁액을 제조하였다.
3. 주사용(injectable)
10 부피% 프로필렌 글리콜과 물에 용해시킨 1.5 중량% 본 발명의 활성 성분을 교반함으로써 비경구용 조성물을 제조하였다.
4. 연고(ointment)
활성 성분 5 내지 1000mg
스테아릴 알콜 3g
라놀린 5g
백색 석유 15g
물 100g
이 실시예에서, 활성 성분은 동일한 양의 본 발명에 따른 임의의 화합물, 특히 동일한 양의 임의의 예시된 화합물로 대체될 수 있다.
적당한 변화는 본 발명의 범위를 벗어나는 것으로 간주되지 않는다. 따라서, 기재된 본 발명은 당업자에 의해 많은 방법으로 변경될 수 있다는 것은 명백할 것이다.

Claims (33)

  1. 일반 화학식 (Ⅰ)에 따른 화합물,
    Figure 112008065176614-PCT00184
    그것들의 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가 염, 그것들의 입체화학적 동질 이성질체(stereochemically isomeric form), 그것들의 N-옥사이드 형(N-oxide form) 또는 그것들의 제4급 암모늄염(quaternary ammonium salt).
    여기에서
    V1은 공유결합 및 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 2가(bivalent)의 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼(hydrocarbon radical)의 군으로부터 선택되며;
    M1은 수소(hydrogen), 시클로C3 - 7알킬(cycloC3 -7alkyl), 아릴(aryl), 알킬카보닐(alkylcarbonyl), 알킬옥시(alkyloxy), 아릴옥시(aryloxy), 아릴알킬옥시(arylalkyloxy), 아릴카보닐(arylcarbonyl), 헥사하이드로티오피라닐(hexahydrothiopyranyl) 및 Het1의 군으로부터 선택되며;
    L은 공유결합, -O-, -OCH2-, -OCH2CH2-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2OCH2-, -S-, -NR7-; -NR7CH2-, -NR7 시클로C3 -7, -NR7CH2CH2-, -OCH2CH2N(R7)CH2-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2, -C≡C-, -C=O- 및 -C(R8)=C(R9)-의 군으로부터 선택되고, 여기에서 각각의 R7은 수소 및 C1 - 3알킬의 군으로부터 각각 서로 독립적으로 선택되고, 여기에서 R8 및 R9는 수소, 할로(halo) 및 C1 - 3알킬의 군으로부터 각각 서로 독립적으로 선택되고;
    R2 및 R3는 각각 서로 독립적으로 수소, 할로 또는 알킬이며;
    A는 Het2 또는 페닐이고, 여기에서 각각의 라디칼은 n개의 라디칼 R4로 선택적으로 치환되며, 여기에서 n은 0, 1, 2 또는 3과 같은 정수(integer)이고;
    R4는 할로, 시아노(cyano), 하이드록시(hydroxy), 옥소(oxo), 포밀(formyl), 에탄오일(ethanoyl), 카복실(carboxyl), 니트로(nitro), 티오(thio), 알킬(alkyl), 알킬옥시(alkyloxy), 알킬옥시알킬(alkyloxyalkyl), 알킬옥시카보닐(alkyloxycarbonyl), 알킬옥시카보닐알킬(alkyloxycarbonylalkyl), 알킬카보닐(alkylcarbonyl), 알킬카보닐옥시(alkylcarbonyloxy), 알킬카보닐알킬옥시(alkylcarbonylalkyloxy), 폴리할로C1 - 3알킬(polyhaloC1 -3alkyl), 폴리할로C1 -3알킬 옥시(polyhaloC1 -3alkyloxy), 폴리할로C1 - 3알킬티오(polyhaloC1 -3alkylthio), 알킬티오(alkylthio), 알킬술포닐(alkylsulfonyl), Het3, Het3-알킬(Het3-alkyl), Het3-옥시(Het3-oxy), Het3-옥시알킬(Het3-oxyalkyl), Het3-알킬옥시(Het3-alkyloxy), Het3-옥시알킬옥시(Het3-oxyalkyloxy), Het3-카보닐(Het3-carbonyl), Het3-카보닐알킬(Het3-carbonylalkyl), Het3-티오(Het3-thio), Het3-티오알킬(Het3-thioalkyl), Het3-술포닐(Het3-sulfonyl), 아릴(aryl), 아릴알킬(arylalkyl), 아릴옥시(aryloxy), 아릴옥시알킬(aryloxyalkyl), 아릴알킬옥시(arylalkyloxy), 아릴알케닐(arylalkenyl), 아릴카보닐알킬(arylcarbonylalkyl), 아릴티오알킬(arylthioalkyl), 아릴술포닐(arylsulfonyl), -NRaRb, 알킬-NRaRb(alkyl-NRaRb), O-알킬-NRaRb(O-alkyl-NRaRb), -C(=O)-NRaRb, -C(=O)-알킬-NRaRb(-C(=O)-aklyl-NRaRb) 및 O-알킬-C(=O)-NRaRb(O-alkyl-C(=O)-NRaRb)의 군으로부터 선택되며, 여기에서 Ra 및 Rb 는 수소, 알킬, 알킬카보닐, 아릴알킬, 알킬옥시알킬, Het3, Het3알킬, 알킬술포닐, 알킬-NRcRd 및 C(=O)알킬-NRcRd의 군으로부터 선택되고, 여기에서 Rc 및 Rd는 수소, 알킬 및 알킬카보닐의 군으로부터 선택되고; 또는 두개의 라디칼 R4는 2가의 라디칼 -X1-C1-6-X2-를 형성하도록 결합될 수 있으며, 여기에서 C1 -6은 1 내지 6개의 탄소원 자를 가지는 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 라디칼이고, X1 및 X2는 각각 독립적으로 C, O 또는 NH이며, 여기에서 2가의 라디칼은 선택적으로 할로, 폴리할로C1 - 3알킬, 시아노, 하이드록시, 아미노, 옥소, 카복실, 니트로, 티오, 포밀 및 에탄오일의 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 치환되고;
    Het1은 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl) 및 피리디닐(pyridinyl)의 군으로부터 선택되며, 여기에서 각각의 라디칼은 할로, C1 - 3알킬, 폴리할로C1 - 3알킬, 폴리할로C1- 3알킬옥시, 시아노, 하이드록시, 아미노, 옥소, 카복실, 니트로, 티오, 포밀, 에탄오일 및 C1 - 3알킬옥시의 군으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환기로 선택적으로 치환되고;
    Het2는 피페라지닐(piperazinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 티에닐(thienyl), 퓨라닐(furanyl), 1H-인다졸릴(1H-indazolyl), 1H-벤즈이미다졸릴(1H-benzimidazolyl), 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐(1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolinyl), 2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵틸(2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]heptyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 아제티디닐(azetidinyl), 2,7-디아자-스피로[3.5]-노닐(2,7-diaza-spiro[3.5]-nonyl), 피리디닐(pyridinyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 인돌리닐(indolinyl), 1H-인돌릴(1H-indolyl), 1H-인다졸릴(1H-indazolyl), 벤조몰포리닐(benzomorpholinyl), 티아졸릴(thiazolyl), 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐(1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl), 3,9-디아자스피로[5.5]운데실(3,9-diazaspiro[5.5]undecyl), 1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴놀리닐(1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydro-benzo[f]quinolinyl), 1,2,3,4,4a,10a-헥사하이드로-벤조[5,6][1,4]디옥시노[2,3-c]피리디닐(1,2,3,4,4a,10a-hexahydro-benzo[5,6][1,4]dioxino[2,3-c]pyridinyl), 2,3,4,9-테트라하이드로-1H-인데노[2,1-c]-피리디닐(2,3,4,9-tetrahydro-1H-indeno[2,1-c]-pyridinyl), 2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카보리닐(2,3,4,9-tetrahydro-1H-β-carbolinyl), 1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[4,5]-퓨로[2,3-c]피리디닐(1,2,3,4-tetrahydro-benzo[4,5]-puro[2,3-c]pyridinyl), 1,2,3,4-테트라하이드로벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리디닐(1,2,3,4-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-c]pyridinyl), [1,4]디아제필([1,4]diazepyl), 이속사졸릴(isoxazolyl) 및 인돌릴(indolyl)의 군으로부터 선택되고;
    Het3는 피리디닐(pyridinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피리다질릴(pyridazilyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피페리디닐(pyperidinyl), 피롤릴(pyrrolyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피페라지닐(pyperazinyl), 트리아졸릴(triazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 인돌릴(indolyl), 티에닐(thienyl), 퓨라닐(furanyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 테트라하이드로-티오피란-1,1-디옥사이드(tetrahydro-thiopyran-1,1-dioxide), 티아졸릴(thiazolyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 몰포 리닐(morpholinyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 벤조이미다졸릴(benzoimidazolyl), 벤족사졸릴(benzoxazolyl), 벤조티에닐(benzothienyl), 벤조티아졸릴(benzothiazolyl), 벤조퓨라닐(benzofuranyl), 벤조몰포리닐(benzomorpholinyl), 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐(1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolinyl), 티오나프틸(thionaphtyl), 인돌릴(indolyl), 인돌리닐(indolinyl), 퀴놀릴(quinolyl), 이소퀴놀릴(isoquinolyl), 퀴녹살릴(quinoxalyl), 프탈라질(phthalazyl), 벤조[1,3]디옥실(benzo[1,3]dioxyl) 및 퀴나졸릴(quinazolyl)의 군으로부터 선택되며, 여기에서 각각의 라디칼은 할로, C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 3알킬, 시아노, 하이드록시, 아미노, 옥소, 카복실, 니트로, 티오, 포밀, 에탄오일, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피리디닐, 몰포리닐, 모노 및 디(알킬)아미노 및 C1 - 3알킬옥시의 군으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환기로 선택적으로 치환되고;
    아릴은 나프틸(naphthyl), 페닐(phenyl) 또는 비페닐(bipenyl)이며, 여기에서 각각의 라디칼은 할로, C1 - 3알킬, 폴리할로C1 - 3알킬, 폴리할로C1 - 3알킬옥시, 시아노, 하이드록시, 아미노, 옥소, 카복실, 니트로, 티오, 포밀, 에탄오일, 에틸옥시카보닐 및 C1 - 3알킬옥시의 군으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환기로 선택적으로 치환되고;
    알킬은 적어도 하나의 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 포화된 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 라디칼과 적어도 하나의 3 내지 7개의 탄소 원자를 가지는 포화 된 고리 탄화수소 라디칼을 포함하는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 포화된 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 7개의 탄소 원자를 가지는 포화된 고리(cyclec) 탄화수소 라디칼, 또는 4 내지 12개의 탄소 원자를 가지는 포화된 탄화수소 라디칼이며, 여기에서 각각의 탄소 원자는 할로, 폴리할로C1 - 3알킬, 시아노, 하이드록시, 아미노, 옥소, 카복실, 니트로, 티오, 포밀, 에탄오일, 카바모일, 페닐 및 이가의 라디칼 -OCH2CH2O-의 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환될 수 있고;
    그리고 알케닐은 하나 또는 그 이상의 이중결합(double bonds)을 더 포함하는 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 V1은 공유 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)CH2-CH2- 및 -CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 M1은 수소, 시클로C3 - 7알킬, 페닐, 비페닐, 페닐옥시, 벤질옥시, 퓨라닐 및 피리디닐의 군으로부터 선택되고, 여기에서 상기 라디칼 중 어느 하나는 할로, C1-3알킬, 폴리할로C1 - 3알킬, 폴리할로C1 - 3알킬옥시 및 C1 - 3알킬옥시의 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 V1-M1은 -CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)-CH3, -CH(CH3)-CH2-CH2-CH3, -CH2-CH(CH3)CH2-CH3, -CH2-CH2-CH(CH3)-CH3의 군으로부터 선택되고, 또는 V1은 공유결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 및 -CH2-CH=CH의 군으로부터 선택되고, 그리고 M1은 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 비페닐, 페닐옥시, 벤질옥시, 퓨라닐 및 피리디닐의 군으로부터 선택되고, 여기에서 각각의 라디칼 M1은 할로, C1 - 3알킬, 폴리할로C1 - 3알킬, 폴리할로C1 - 3알킬옥시 및 C1 - 3알킬옥시의 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화 합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 L은 공유결합, -O-, -OCH2-, -OCH2CH2-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2OCH2-, -NR7, -NR7CH2-, -NR7시클로C3 -7, -OCH2CH2N(R7)CH2-, -CH2CH2-, -C≡C-, -C=O- 및 -CH=CH-의 군으로부터 선택되고, 여기에서, 각각의 R7은 서로 독립적으로 수소 및 C1-3알킬의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 A는 페닐, 피페라지닐 및 피페리디닐의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R4는 할로, 시아노, 하이드록시, 에탄오일, 알킬, 알킬옥시, 알킬옥시알킬, 알킬옥시카보닐, 알킬옥시카보닐알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬카보닐알킬옥시, 폴리할로C1 - 3알킬, 폴리할로C1 - 3알킬옥시, 폴리할로C1 - 3알킬티오, 알킬티오, 알킬술포닐, Het3, Het3-알킬, Het3-옥시, Het3-옥시알킬, Het3-알킬옥시, Het3-옥시알킬옥시, Het3-카보닐, Het3-티오알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴알킬옥시, 아릴알케닐, 아릴카보닐알킬, 아릴술포닐, -NRaRb, 알킬-NRaRb, O-알킬-NRaRb, -C(=O)-NRaRb, -C(=O)-알킬-NRaRb 및 O-알킬-C(=O)-NRaRb의 군으로부터 선택되고, 여기에서 Ra 및 Rb는 수소, 알킬, 알킬카보닐, 아릴알킬, 알킬옥시알킬, Het3, Het3알킬, 알킬술포닐, 알킬-NRcRd 및 C(=O)알킬-NRcRd의 군으로부터 선택되며, 여기에서 Rc 및 Rd는 수소, 알킬 및 알킬카보닐의 군으로부터 선택되고, 또는 두개의 라디칼 R4는 이가의 라디칼 -X1-C1 -6-X2-를 형성하기 위해 결합될 수 있으며, 여기에서 C1 -6는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 포화된 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 라디칼이고, X1 및 X2는 서로 독립적으로 C 또는 O인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 두개의 라디칼 R4는 -CH2CH2-O-, -O-CH2-O 및 -O-CH2CH2-O-의 군으로부터 선택된 이가의 라디칼를 형성하기 위하여 결합될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 Het1은 테트라하이드로피라닐 및 피리디닐의 군으로부터 선택되고, 여기에서 각각의 라디칼 Het1 은 1, 2 또는 3 폴리할로C1 - 3알킬 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 Het3는 피리디닐(pyridinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피리다질릴(pyridazilyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피페리디닐(pyperidinyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피페라지닐(pyperazinyl), 트리아졸릴(triazolyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 테트라하이드로-티오피란-1,1-디옥사이드(tetrahydro-thiopyran-1,1-dioxide), 티아졸릴(thiazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 몰포리닐(morpholinyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 벤족사졸릴(benzoxazolyl), 벤조티에닐(benzothienyl), 벤조퓨라닐(benzofuranyl), 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐(1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolinyl), 인돌릴(indolyl), 인돌리닐(indolinyl), 프탈라질(phthalazyl) 및 벤조[1,3]디옥실(benzo[1,3]dioxyl)의 군으로부터 선택되며, 여기에서 각각의 라디칼은 할로, C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 3알킬, 시아노, 하이드록시, 옥소, 에탄오일, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피리디닐, 몰포리닐, 모노 및 디(알킬)아미노 및 C1 - 3알킬 옥시의 군으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    V1은 공유 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)CH2-CH2- 및 -CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-의 군으로부터 선택되고;
    M1은 수소, 시클로C3 - 7알킬, 페닐, 비페닐, 페닐옥시, 벤질옥시, 퓨라닐 및 피리디닐의 군으로부터 선택되고, 여기에서 상기 라디칼 중 어느 하나는 할로, C1 - 3알킬, 폴리할로C1 - 3알킬, 폴리할로C1 - 3알킬옥시 및 C1 - 3알킬옥시의 군으로부터 선택되고;
    L은 공유결합, -O-, -OCH2-, -OCH2CH2-, -OCH2CH2O-, -OCH2CH2OCH2-, -NR7, -NR7CH2-, -NR7시클로C3 -7, -OCH2CH2N(R7)CH2-, -CH2CH2-, -C≡C-, -C=O- 및 -CH=CH-의 군으로부터 선택되고, 여기에서 각각의 R7은 서로 독립적으로 수소 및 C1 - 3알킬의 군으로부터 선택되고;
    R2 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로 또는 메틸이고;
    A는 페닐, 피페라지닐 및 피페리디닐의 군으로부터 선택되며, 여기에서 각각의 라디칼은 n개의 라디칼 R4기로 선택적으로 치환되고, 여기에서 n은 0 또는 1과 같은 정수이고;
    R4는 할로, 시아노, 하이드록시, 에탄오일, 알킬, 알킬옥시, 알킬옥시알킬, 알킬옥시카보닐, 알킬옥시카보닐알킬, 알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 알킬카보닐알킬옥시, 폴리할로C1 - 3알킬, 폴리할로C1 - 3알킬옥시, 폴리할로C1 - 3알킬티오, 알킬티오, 알킬술포닐, Het3, Het3-알킬, Het3-옥시, Het3-옥시알킬, Het3-알킬옥시, Het3-옥시알킬옥시, Het3-카보닐, Het3-티오알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴알킬옥시, 아릴알케닐, 아릴카보닐알킬, 아릴술포닐, -NRaRb, 알킬-NRaRb, O-알킬-NRaRb, -C(=O)-NRaRb, -C(=O)-알킬-NRaRb 및 O-알킬-C(=O)-NRaRb의 군으로부터 선택되고, 여기에서 Ra 및 Rb는 수소, 알킬, 알킬카보닐, 아릴알킬, 알킬옥시알킬, Het3, Het3알킬, 알킬술포닐, 알킬-NRcRd 및 C(=O)알킬-NRcRd의 군으로부터 선택되며, 여기에서 Rc 및 Rd는 수소, 알킬 및 알킬카보닐의 군으로부터 선택되고, 또는 두개의 라디칼 R4는 -CH2CH2-O-, -O-CH2-O 및 -O-CH2CH2-O-의 군으로부터 선택된 이가의 라디칼를 형성하기 위하여 결합될 수 있고;
    Het1은 테트라하이드로피라닐 및 피리디닐의 군으로부터 선택되고, 여기에서 각각의 라디칼 Het1 은 1, 2 또는 3 폴리할로C1 - 3알킬 치환기로 선택적으로 치환되고;
    Het2는 피페라지닐(piperazinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 티에닐(thienyl), 퓨라닐(furanyl), 1H-인다졸릴(1H-indazolyl), 1H-벤즈이미다졸릴(1H-benzimidazolyl), 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐(1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolinyl), 2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵틸(2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]heptyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 아제티디닐(azetidinyl), 2,7-디아자-스피로[3.5]-노닐(2,7-diaza-spiro[3.5]-nonyl), 피리디닐(pyridinyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 인돌리닐(indolinyl), 1H-인돌릴(1H-indolyl), 1H-인다졸릴(1H-indazolyl), 벤조몰포리닐(benzomorpholinyl), 티아졸릴(thiazolyl), 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐(1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl), 3,9-디아자스피로[5.5]운데실(3,9-diazaspiro[5.5]undecyl), 1,2,3,4,4a,5,6,10b-옥타하이드로-벤조[f]퀴놀리닐(1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydro-benzo[f]quinolinyl), 1,2,3,4,4a,10a-헥사하이드로-벤조[5,6][1,4]디옥시노[2,3-c]피리디닐(1,2,3,4,4a,10a-hexahydro-benzo[5,6][1,4]dioxino[2,3-c]pyridinyl), 2,3,4,9-테트라하이드로-1H-인데노[2,1-c]-피리디닐(2,3,4,9-tetrahydro-1H-indeno[2,1-c]-pyridinyl), 2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카보리닐(2,3,4,9-tetrahydro-1H-β-carbolinyl), 1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[4,5]-퓨로[2,3-c]피리디닐(1,2,3,4-tetrahydro-benzo[4,5]-puro[2,3-c]pyridinyl), 1,2,3,4-테트라하이드로벤조[4,5]티에노[2,3-c]피리디닐(1,2,3,4-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-c]pyridinyl), [1,4]디아제필([1,4]diazepyl), 이속사졸릴(isoxazolyl) 및 인돌릴(indolyl)의 군으로부터 선택되고;
    Het3는 피리디닐(pyridinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피리다질릴(pyridazilyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피페리디닐(pyperidinyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피페라지닐(pyperazinyl), 트리아졸릴(triazolyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 테트라하이드로-티오피란-1,1-디옥사이드(tetrahydro-thiopyran-1,1-dioxide), 티아졸릴(thiazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 몰포리닐(morpholinyl), 옥사디아졸릴(oxadiazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 벤족사졸릴(benzoxazolyl), 벤조티에닐(benzothienyl), 벤조퓨라닐(benzofuranyl), 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리닐(1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolinyl), 인돌릴(indolyl), 인돌리닐(indolinyl), 프탈라질(phthalazyl) 및 벤조[1,3]디옥실(benzo[1,3]dioxyl)의 군으로부터 선택되며, 여기에서 각각의 라디칼은 할로, C1 - 6알킬, 폴리할로C1 - 3알킬, 시아노, 하이드록시, 옥소, 에탄오일, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피리디닐, 몰포리닐, 모노 및 디(알킬)아미노 및 C1 - 3알킬옥시의 군으로부터 각각 서로 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환기로 선택적으로 치환되고;
    아릴은 페닐 또는 비페닐이며, 여기에서 각각의 라디칼은 할로, C1 - 3알킬, 폴리할로C1- 3알킬, 폴리할로C1 - 3알킬옥시, 시아노, 니트로, 에틸옥시카보닐 및 C1 - 3알킬옥시의 군으로부터 선택된 각각 서로 독립적인 1,2 또는 3 치환기로 선택적으로 치환되고;
    알킬은 적어도 하나의 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 포화된 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 라디칼과 적어도 하나의 3 내지 7개의 탄소 원자를 가지는 포화된 고리 탄화수소 라디칼을 포함하는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 포화된 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 7개의 탄소 원자를 가지는 포화된 고리(cyclec) 탄화수소 라디칼, 또는 4 내지 12개의 탄소 원자를 가지는 포화된 탄화수소 라디칼이며, 여기에서 각각의 탄소 원자는 할로, 폴리할로C1 - 3알킬, 시아노, 하이드록시, 아미노, 옥소, 카복실, 니트로, 티오, 포밀, 에탄오일, 카바모일, 페닐 및 이가의 라디칼 -OCH2CH2O-의 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은
    - 4-(4-(N-아세틸메틸)페닐)-3-시아노-1-(3-메틸부틸)피리딘-2(1H)-온(화합물 1-179)(4-(4-(N-acetylmethyl)penyl)-3-cyano-1-(3-methylbutyl)pyridine- 2(1H)-one)
    - 4-(3,4-디메톡시페닐)-3-시아노-1-(3-메틸부틸)피리딘-2(1H)-온(화합물 1-110)(4-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-cyano-1-(3-methylbutyl)pyridine-2(1H)-one)
    - 3-시아노-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(3-메틸부틸)피리딘-2(1H)-온(화합물 1-114)(3-cyano-4-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-1-(3-methylbutyl)pyridine-2(1H)-one)
    - 3-시아노-4-(4-하이드록시프로필페닐)-1-(3-메틸부틸)피리딘-2(1H)-온(화합물 1-095)(3-cyano-4-(4-hydroxypropylphenyl)-1-(3-methylbutyl)pyridine-2(1H)-one)
    - 3-시아노-4-(4-메톡시메틸페닐)-1-(3-메틸부틸)피리딘-2(1H)-온(화합물 1-103)(3-cyano-4-(4-methoxymethylphenyl)-1-(3-methylbutyl)pyridine-2(1H)-one)
    - 3-시아노-4-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-1-(3-메틸부틸)피리딘-2(1H)-온(화합물 1-113)(3-cyano-4-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)-1-(3-methylbutyl)pyridine-2(1H)-one)
    - 3-시아노-4-(4-(N-몰포릴)페닐)-1-(3-메틸부틸)피리딘-2(1H)-온(화합물 1-223)(3-cyano-4-(4-(N-morpholyl)phenyl)-1-(3-methylbutyl)pyridine-2(1H)-one)
    - 3-시아노-1-(3-메틸부틸)-4-(페닐에티닐)피리딘-2(1H)-온(화합물 1-267)(3-cyano-1-(3-methylbutyl)-4-(phenylethynyl)pyridine-2(1H)-one)
    - 3-시아노-1-부틸-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일록시)-페닐]-피리딘-2(1H)-온(화합물 1-064)(3-cyano-1-butyl-4-[4-(2-methyl-pyridine-4-yloxy)-phenyl]- pyridine-2(1H)-one)
    - 3-시아노-1-시클로프로필메틸-4-(4-페닐-피페리딘-1-일)-피리딘-2(1H)-온(화합물 4-047)(3-cyano-1-cyclopropylmethyl-4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-pyridine-2(1H)-one)
    의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 광학 이성질체(optical isomer)로서 존재하며, 여기에서 상기 화합물은 라세믹 혼합물(racemic mixture) 또는 개개의 광학 이성질체 중 하나인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 첨가물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  16. 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  17. 인간을 포함하는 포유동물에서 이상(condition)을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 대한 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제15항에 따른 약제학적 조성물의 용도이고, 여기에서 상기 이상의 치료 또는 예방은 mGluR2 양성 알로스테릭 조절자의 신경조절학적(neuromodulatory) 효과에 의해 영향을 받거나 용이해지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물의 용도.
  18. 인간을 포함하는 포유동물에서 글루타메이트 기능장애에 관련된 다양한 신경 및 정신 장애의 위험을 치료 또는 예방, 개선, 조절 또는 감소시키기 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제15항에 따른 약제학적 조성물의 용도이고, 여기에서 상기 장애의 치료 또는 예방은 mGluR2 양성 알로스테릭 조절자의 신경조절학적(neuromodulatory) 효과에 의해 영향을 받거나 용이해지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물의 용도.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서,
    상기 이상 또는 장애는 불안 장애(anxiety disorders), 정신 장애(psychotic disorders), 인격 장애(personality disorders), 물질관련 장애(substance related disorders), 섭식 장애(eating disorders), 기분 장애(mood disorders), 편두통(migraine), 간질(epilepsy) 또는 경련성 장애(convulsive disorders), 소아기 장애(childhood disorders), 인지 장애(cognitive disorders), 신경퇴행(neurodegeneration), 신경독성(neurotoxicity) 및 뇌 허혈(ischemia)의 군으로부터 선택된 중추신경계 장애인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물의 용도.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 중추신경계 장애는 광장 공포증(agoraphobia), 범불안 장애(generalized anxiety disorder; GAD), 강박 장애(obsessive compulsive disorder; OCD), 외상후 스트레스 장애(posttraumatic stress disorder; PTSD), 사회 공포증(social phobia) 및 다른 공포증의 군으로부터 선택된 불안 장애인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물의 용도.
  21. 제19항에 있어서,
    상기 중추신경계 장애는 정신 분열증(schizophrenia), 망상 장애(delusional disorder), 분열정동 장애(schizoaffective disorder), 정신분열형 장애(schizophreniform disorder) 및 물질유발성 정신 장애(substance-induced psychotic disorder)의 군으로부터 선택된 정신 장애인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물의 용도.
  22. 제19항에 있어서,
    상기 중추신경계 장애는 강박 인격 장애(obsessive-compulsive personality disorder) 및 분열성 인격 장애(schizoid disorder), 분열형 인격 장애(schizotypal disorder)의 군으로부터 선택된 인격 장애인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물의 용도.
  23. 제19항에 있어서,
    상기 중추신경계 장애는 알코올 남용(alcohol abuse), 알코올 의존(alcohol dependence), 알코올 금단(alcohol withdrawal), 알코올 금단 섬망(alcohol withdrawal delirium), 알코올 유발성 정신 장애(alcohol-induced psychotic disorder), 암페타민 의존(amphetamine dependence), 암페타민 금단(amphetamine withdrawal), 코카인 의존(cocaine dependence), 코카인 금단(cocaine withdrawal), 니코틴 의존(nicotine dependence), 니코틴 금단(nicotine withdrawal), 아편 의존(opioid dependence) 및 아편 금단(opioid withdrawal)의 군으로부터 선택된 물질관련 장애인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물의 용도.
  24. 제19항에 있어서,
    상기 중추신경계 장애는 거식증(anorexia nervosa) 및 폭식증(bulimia nervosa)의 군으로부터 선택된 섭식 장애인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물의 용도.
  25. 제19항에 있어서,
    상기 중추신경계 장애는 양극성 장애(bipolar disorders)(Ⅰ&Ⅱ), 순환성 기분 장애(cyclothymic disorder), 우울증(depression), 기분부전 장애(dysthymic disorder), 주요 우울 장애(major depression disorder) 및 물질 유발성 기분 장애(substance-induced mood disorder)의 군으로부터 선택된 기분 장애인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물의 용도.
  26. 제19항에 있어서,
    상기 중추신경계 장애는 편두통인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물의 용도.
  27. 제19항에 있어서,
    상기 중추신경계 장애는 일반화된 비경련성 간질(generalized nonconvulsive epilepsy), 일반화된 경련성 간질(generalized convulsive epilepsy), 소발작 간질 지속 상태(petit mal status epilepticus), 대발작 간질 지속 상태(grand mal status epilepticus), 의식 손상을 동반하거나 동반하지 않는 부분성 간질(partial epilepsy with or without impairment of consciousness), 유아성 경련(infantile spasms), 지속성 부분 간질(epilepsy partialis continua) 및 간질의 다른 형태의 군으로부터 선택된 간질 또는 경련성 장애인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물의 용도.
  28. 제19항에 있어서,
    상기 소아기 장애는 주의력 결핍/과다행동 장애(attention deficit/hyperactivity disorder) 인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물의 용도.
  29. 제19항에 있어서,
    상기 중추신경계 장애는 섬망(delirium), 물질 유발성 지속 섬망(substance-induced persisting delirium), 치매(dementia), HIV 질환에 의한 치매, 헌팅턴병에 의한 치매, 파킨슨병에 의한 치매, 알츠하이머형 치매, 물질 유발성 지속 치매 및 경도 인지 장애(mild cognitive impairment)의 군으로부터 선택된 인지 장애인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물의 용도.
  30. 제19항에 있어서,
    상기 중추신경계 장애는 불안장애, 정신분열증, 편두통, 우울증 및 간질의 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물의 용도.
  31. 제17항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 mGluR2 양성 알로스테릭 조절자는 약 1μM 또는 그보다 적은 EC50을 가지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물의 용도.
  32. mGluR2 수용체를 이미징하기 위한 트레이서(tracer)를 제조하기 위한 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  33. 인간을 포함한 포유동물에서 제17항 내지 제30항 중 어느 한 항에 인용된 것과 같은 이상을 치료하거나 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 mGluR2의 오르토스 테릭 작동제와 결합한 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도이고, 여기에서 상기 치료 또는 예방은 mGluR2 양성 알로스테릭 조절자의 신경조절학적 효과에 의해 영향을 받거나 용이해지는 것을 특징으로 하는 화합물의 용도.
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