MX2011001355A - Tratamiento para diabetes en pacientes inapropirados para terapia con metformina. - Google Patents

Tratamiento para diabetes en pacientes inapropirados para terapia con metformina.

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Abstract

La presente invención se refiere al descubrimiento de que ciertos inhibidores de DPP-4 son particularmente adecuados para tratar y/o prevenir enfermedades metabólicas, particularmente diabetes, en pacientes para los que la terapia con metformina es inapropiada debido a intolerabilidad o contraindicación frente a metformina.

Description

TRATAMIENTO PARA DIABETES EN PACIENTES INAPROPIADOS PARA TERAPIA CON METFORMINA La presente invención se refiere a ciertos inhibidores de DPP-4 para tratar y/o prevenir enfermedades metabólicas, particularmente diabetes (especialmente diabetes sacarina de tipo 2) y afecciones relacionadas con las mismas, en pacientes para los que la terapia normal con metformina no es apropiada (debido a intolerabilidad o contraindicación frente a metformina), así como al uso de estos inhibidores de DPP-4 en dicho tratamiento y/o prevención. Se contemplan también composiciones y combinaciones farmacéuticas para tratar y/o prevenir enfermedades metabólicas (particularmente diabetes) en estos pacientes que comprenden un inhibidor de DPP-4 como se define en la presente memoria, opcionalmente junto con una o más sustancias activas.
La diabetes sacarina de tipo 2 es una enfermedad común de prevalencia creciente en todo el mundo y puede estar asociada a complicaciones macrovasculares tales como enfermedad cardiovascular y/o a complicaciones microvasculares tales como ceguera, neuropatía y/o deficiencia o insuficiencia renal.
Hay varias razones por las que puede aparecer deficiencia renal en personas con diabetes. Una de las complicaciones a largo plazo típicas de la diabetes es la nefropatía diabética, que puede progresar a insuficiencia renal en algunos casos.
Aunque el tratamiento intensivo de la hiperglucemia puede reducir la incidencia de daños crónicos, muchos pacientes con diabetes de tipo 2 siguen estando inadecuadamente tratados, parcialmente debido a limitaciones en la eficacia a largo plazo, tolerabilidad e inconveniencia de dosificación de las terapias antihiperglucémicas existentes.
La terapia de dieta y la terapia de ejercicio son esenciales en el tratamiento de la diabetes sacarina. Cuando estas terapias no controlan lo suficientemente los estados de los pacientes (en especial su nivel de azúcar en sangre), se utiliza adicionalmente un agente antidiabético oral o no oral para el tratamiento de la diabetes. Agentes antidiabéticos o antihiperglucémicos convencionales incluyen, sin estar limitados a ellos, metformina, sulfonilureas, tiazolidindionas, glinidas, bloqueadores de alfa-glucosidasa, GLP-1 y análogos de GLP-1 , así como insulina y análogos de insulina. Sin embargo, el uso de estos agentes antidiabéticos o antihiperglucémicos convencionales se puede asociar a diversos efectos adversos. Por ejemplo, metformina se puede asociar con la acidosis láctica o efectos secundarios gastrointestinales; sulfonilureas, glinidas e insulina o análogos de insulina se pueden asociar con la hipoglucemia o la ganancia de peso; las tiazolidindionas se pueden asociar con el edema, fractura de huesos, ganancia de peso o fallo cardiaco/efectos cardiacos; y bloqueadores de alfa-glucosidasa, GLP-1 y análogos de GLP-1 se pueden asociar con efectos adversos gastrointestinales (p. ej. dispepsia, flatulencia o diarrea, o náuseas o vómitos).
La metformina es un agente antihiperglucémico que mejora la tolerancia a glucosa en pacientes con diabetes sacarina de tipo 2. La metformina puede usarse sola o en combinación con otras medicaciones antihiperglucémicas para mejorar el control glucémico de pacientes de diabetes de tipo 2 sensibles a metformina. La metformina puede ser también valiosa en el tratamiento de pacientes diabéticos obesos o con sobrepeso, o en pacientes con síndrome del ovario poliquístico. Sin embargo, el tratamiento con metformina puede estar asociado a síntomas adversos tales como, por ejemplo, síntomas gastrointestinales u, ocasionalmente, como efecto adverso grave, a acidosis láctica (que puede ser mortal), para la que es un presunto factor de riesgo una función renal reducida. Además, dado que la metformina se elimina ampliamente de forma inalterada por parte de los ríñones a través de la filtración glomerular y la secreción tubular, está contraindicado en pacientes con una enfermedad renal o deficiencia renal. Por tanto, la terapia con metformina convencional puede ser ¡napropiada para ciertos pacientes, por ejemplo debido a intolerabilidad o contraindicación frente a metformina. El número de pacientes que son por tanto inelegibles para metformina puede ser bastante grande y puede incluir un porcentaje considerable de aquellos que podrían beneficiarse de otro modo de la medicación. Por lo tanto, sigue habiendo la necesidad en la técnica de proporcionar terapias antidiabéticas eficaces, seguras y tolerables para estos pacientes diabéticos inelegibles para terapia con metformina.
En la monitorización del tratamiento de diabetes sacarina, el valor de HbA1c, el producto de la glucación rio enzimática de la cadena B de hemoglobina, es de importancia excepcional. Ya que su formación depende esencialmente del nivel de azúcar en la sangre y del tiempo de vida de los eritrocitos, el HbA1c, en el sentido de una "memoria del azúcar en la sangre", refleja el nivel medio de azúcar en la sangre de las 4-12 semanas anteriores; Los pacientes diabéticos cuyo nivel de HbA1c haya estado bien controlado durante un largo tiempo mediante un tratamiento de diabetes más intensivo (concretamente < 6.5% de la hemoglobina total en la muestra) están significativamente mejor protegidos de la microangiopatía diabética. Los tratamientos disponibles para diabetes pueden dar al diabético una mejora media en su nivel de HbA1c del orden de 1.0-1.5%. Esta reducción del nivel de HbA1c no es suficiente en todos los diabéticos para llevarles al intervalo diana deseado de < 7.0%, preferiblemente < 6.5% y más preferiblemente < 6% de HbA1c.
En el control glucémico, además de la mejora del nivel de HbA1c, son otros objetivos terapéuticos recomendados para pacientes de diabetes sacarina de tipo 2 la mejora de los niveles de glucosa plasmática en ayunas (GPA) y de glucosa plasmática posprandial (GPP) hasta normales o lo más cercano a normales posible. Son intervalos diana deseados recomendados de glucosa plasmática preprandial (de ayuno) 90-130 mg/dl o <110 mg/dl, de glucosa plasmática posprandial de 2 horas <180 mg/dl o <140 mg/dl.
Dentro del significado de esta invención, control glucémico inadecuado o insuficiente significa, en particular, un estado en el que los pacientes muestran valores de HbA1c superiores a 6.5%, en particular superiores a 7.0%, incluso más preferiblemente superiores a 7.5%, en especial superiores a 8%. Una realización de pacientes con control glucémico inadecuado o insuficiente incluye, sin estar limitada a pacientes con un valor de HbA1c de 7.5 a 10% (o, en otra realización, de 7.5 a 11%). Una sub-realización especial de pacientes inadecuadamente controlados se refiere a pacientes con un deficiente control glucémico, sin estar limitada a pacientes que tengan un valor de HbA1c > 9%.
Los pacientes inelegibles para terapia con metformina en el sentido de la presente invención incluyen - pacientes para los que la terapia con metformina está contraindicada, por ejemplo pacientes que tienen una o más contraindicaciones frente a la terapia con metformina según la ficha técnica, tal como por ejemplo pacientes con al menos una contraindicación seleccionada de: enfermedad renal, deficiencia renal o disfunción renal (por ejemplo, como se especifica por la información de producto de la metformina aprobada localmente), deshidratación, insuficiencia cardiaca congestiva inestable o aguda, acidosis metabólica aguda o crónica, y intolerancia a la galactosa hereditaria; y - pacientes que padecen uno o más efectos secundarios intolerables atribuidos a la metformina, particularmente efectos secundarios gastrointestinales asociados a la metformina tales como, por ejemplo, pacientes que padecen al menos un efecto secundario gastrointestinal seleccionado de: náusea, vómitos, diarrea, gas intestinal, e incomodidad abdominal grave.
Además, debido a la sensibilidad aumentada a los efectos adversos, el tratamiento de pacientes ancianos (por ejemplo de > 60-70 años) debe acompañarse a menudo por una cuidadosa monitorización de la función renal. La metformina habitualmente no está recomendada en individuos ancianos, particularmente de = 80 años, a menos que la medida del aclaramiento de creatinina demuestre que la función renal no está reducida. Por tanto, los pacientes inelegibles para terapia con metformina pueden incluir también, sin limitación, pacientes ancianos, por ejemplo de= 60-65 años o particularmente de > 80 años.
Una realización especial de pacientes inelegibles para terapia con metformina en el sentido de esta invención se refiere a pacientes que tienen enfermedad renal, disfunción renal o insuficiencia o deficiencia de la función renal (incluyendo deficiencia renal leve, moderada y grave), por ejemplo, como se sugiere por niveles elevados de creatinina sérica (por ejemplo, niveles de creatinina sérica por encima del límite superior normal para su edad, por ejemplo = 130-150 mol/l, o= 1.5 mg/dl (> 136 µ?t???/?) en hombres y > 1.4 mg/dl (> 124 pinol/I) en mujeres) o un aclaramiento de creatinina anormal (por ejemplo, tasa de filtración glomerular (TFG) = 30-60 ml/min, por ejemplo una deficiencia renal moderada o grave, incluida ERFF).
En este contexto, como ejemplo más detallado, puede sugerir deficiencia renal leve, por ejemplo, un aclaramiento de creatinina de 50-80 ml/min (aproximadamente correspondiente a niveles de creatina sérica de < 1.7 mg/dl en hombres y de < 1.5 mg/dl en mujeres); puede sugerir una deficiencia renal moderada, por ejemplo, un aclaramiento de creatinina de 30-50 ml/min (aproximadamente correspondiente a niveles de creatina sérica de > 1.7 a < 3.0 mg/dl en hombres y de > 1.5 a < 2.5 mg/dl en mujeres); y puede sugerir una deficiencia renal grave, por ejemplo, un aclaramiento de creatinina de < 30 ml/min (aproximadamente correspondiente a niveles de creatina sérica de > 3.0 mg/dl en hombres y de > 2.5 mg/dl en mujeres). Los pacientes con enfermedad renal terminal requieren diálisis (por ejemplo, hemodiálisis o diálisis peritoneal).
Para otro ejemplo más detallado, pacientes con una enfermedad renal, disfunción renal o deficiencia renal incluyen pacientes con insuficiencia o deficiencia renal crónica, que se pueden clasificar, de acuerdo con la tasa de filtración glomerular (TFG, ml/min/1.73 m2) en 5 estadios de la enfermedad: estadio 1 , caracterizado por una TFG normal > 90, más albuminuria persistente o enfermedad renal estructural o hereditaria persistente; estadio 2, caracterizado por una reducción suave de la TFG (TFG 60-89) que describe una deficiencia renal suave; estadio 3, caracterizado por una reducción moderada de la TFG (TFG 30-59) que describe una deficiencia renal moderada; estadio 4, caracterizado por una reducción grave de la TFG (TFG 15-30) que describe una deficiencia renal grave; y estadio 5 terminal, caracterizado por requerir una diálisis o una TFG < 15, que describe un fallo establecido de los ríñones (enfermedad renal de fase final, ERFF).
Algunos efectos secundarios por lo demás intolerables (gastrointestinales) (como náusea, vómitos, gas, diarrea) atribuidos a la metformina pueden estar relacionados con la dosis de medicación y por tanto pueden minimizarse si se reduce la dosis de metformina. En los pacientes de la presente invención, además de aquellos pacientes que no deben o no pueden usar metformina, hay una serie de pacientes para los que la metformina puede usarse sólo a dosis reducida, por tanto la dosificación de metformina debe ajustarse mucho individualmente basándose en la eficacia, seguridad y tolerancia (por ejemplo, mediante titulación de dosis), a menudo como un compromiso entre eficacia y seguridad/tolerabilidad. Por lo tanto, sigue habiendo la necesidad en la técnica de proporcionar mejores terapias antidiabéticas (por ejemplo más eficaces) para aquellos pacientes diabéticos que necesitan una terapia de metformina de dosis reducida debido a una tolerabilidad reducida, intolerabilidad o contraindicación frente a metformina.
La metformina se administra habitualmente en dosis variables de aproximadamente 500 mg a 2.000 mg hasta 2.500 mg al día usando diversos regímenes de dosificación de aproximadamente 100 mg a 500 mg ó 200 mg a 850 mg (1-3 veces al día), o de aproximadamente 300 mg a 1.000 mg una o dos veces al día, o metformina de liberación retardada en dosis de aproximadamente 100 mg a 1.000 mg o preferiblemente de 500 mg a 1.000 mg una o dos veces al día o de aproximadamente 500 mg a 2.000 mg una vez al día. Las cantidades de dosificación particulares pueden ser 250, 500, 625, 750, 850 y 1.000 mg de hidrocloruro de metformina.
La enzima DPP-4 (dipeptidilpeptidasa IV), también conocida como CD26, es una serinproteasa conocida por dirigir la escisión de un dipéptido del extremo N-terminal de una serie de proteínas que tienen en su extremo N-terminal un resto de prolina o de alanina. Debido a esta propiedad, los inhibidores de DPP4 interfieren con el nivel plasmático de los péptidos bioactivos que incluyen el péptido GLP-1 , y se considera que son fármacos prometedores para el tratamiento de la diabetes sacarina.
Por ejemplo, se dan a conocer inhibidores de DPP-4 y sus usos, particularmente sus usos en enfermedades metabólicas (especialmente diabéticas) en los documentos WO 2002/068420, WO 2004/018467, WO 2004/018468, WO 2004/018469, WO 2004/041820, WO 2004/046148, WO 2005/051950, WO 2005/082906, WO 2005/063750, WO 2005/085246, WO 2006/027204, WO 2006/029769 o WO2007/014886; o WO 2004/050658, WO 2004/111051 , WO 2005/058901 o WO 2005/097798; o WO 2006/068163, WO 2007/071738 o WO 2008/017670; o WO 2007/054201 o WO 2007/128761.
Pueden mencionarse como inhibidores adicionales de DPP4 los siguientes compuestos: - La sitagliptina (MK-0431), que tiene la fórmula estructural A siguiente y es (3R)- 3- amino-1-[3-(trifluoromet¡l)-5,6,7,8-tetra^^ 4- (2,4,5-trifluorofenil)-butan-1-ona, se denomina también (2f?)-4-oxo-4-[3- (trifluorometil)-5,6-dihidro[1 >2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]-1 -(2,4,5- trifluorofenil)butan-2-amina, En una realización, la sitagliptina está en forma de su sal de dihidrogenofosfatOi concretamente, fosfato de sitagliptina. En otra realización, el fosfato de sitagliptina está en forma de un anhidrato o monohidrato cristalino. Una clase de esta realización se refiere al fosfato de sitagliptina monohidrato. Se describen la base libre de la sitagliptina y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma en la patente de los EE. UU. n° 6.699.871 y en el ejemplo 7 del documento WO 03/004498. Se describe el fosfato de sitagliptina monohidrato cristalino en los documentos WO 2005/003135 y WO 2007/050485.
Para más detalles, por ejemplo, sobre un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o su sal, se hace referencia por tanto a estos documentos.
Está disponible en el mercado una formulación de comprimidos para sitagliptina con el nombre comercial Januvia®. Una formulación de comprimidos para una combinación de sitagliptina/metformina está disponible en el comercio bajo el nombre comercial Janumet®.
- La vildagliptina (LAF-237) que tiene la fórmula estructural B siguiente y es (2S)- {[(3-hidroxiadamantan-1-il) amino] acetil} pirrolidina-2-carbonitrilo, se denomina también (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil) amino] acetil-2-cianopirrolidina, La vildagliptina se da a conocer específicamente en la patente de los EE.UU. n° 6.166.063 y en el ejemplo 1 del documento WO 00/34241. Se dan a conocer sales específicas de vildagliptina en el documento WO 2007/019255. Se da a conocer en el documento WO 2006/078593 una forma cristalina de vildagliptina así como una formulación de comprimido de vildagliptina. La vildagliptina puede formularse según se describe en los documentos WO 00/34241 o WO 2005/067976. Se describe en el documento WO 2006/135723 una formulación de liberación modificada de vildagliptina.
Para más detalles, por ejemplo, sobre un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o una sal del mismo, se hace referencia, por tanto, a estos documentos.
Se espera que esté disponible en el mercado una formulación de comprimido para vildagliptina con el nombre comercial Galvus®. Una formulación de comprimidos para una combinación de vildagliptina/metformina está disponible en el comercio bajo el nombre comercial Eucreas®.
- La saxagliptina (BMS-477118), que tiene la fórmula estructural C siguiente y es (1S,3S,5S)-2-{(2S)-2-amino-2-(3-hidroxiadamantan-1-il)acetil}-2-azabiciclo[3,1 ,0]- hexano-3-carbonitrilo, se denomina también (S)-3-hidroxiadamantilglicina-L-c/'s- 4,5-metanoprolinanitrilo (C) La saxagliptina se da a conocer específicamente en la patente de EE.UU. n° 6.395.767 y en el ejemplo 60 del documento WO 01/68603.
En una realización, la saxagliptina está en forma de su sal HCI o su sal de monobenzoato, según se da a conocer en el documento WO 2004/052850.
En otra realización, la saxagliptina está en forma de la base libre. En aún otra realización, la saxagliptina está en forma del monohidrato de la base libre, según se da a conocer en el documento WO 2004/052850. Formas cristalinas de la sal HCI u la base libre de saxagliptina se describen en los documentos WO 2005/106011 y WO 2008/131149. Se da a conocer también en los documentos WO 2005/106011 y WO 2005/115982 un procedimiento para preparar saxagliptina. La saxagliptina puede formularse en un comprimido como se describe en el documento WO 2005/117841.
Para más detalles, por ejemplo, sobre un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o una sal del mismo, se hace referencia, por tanto, a estos documentos.
- La alogliptina (SYR-322), que tiene la fórmula estructural E siguiente es 2-({6-[(3f?)-3-aminopiperidin-1-il]-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il} metil) benzonitrilo (E) La alogliptina se da a conocer específicamente en los documentos US 2005/261271, EP 1586571 y WO 2005/095381.
En una realización, la alogliptina está en forma de su sal de benzoato, su sal de hidrocloruro o su sal de tosilato, cada una de las cuales se da a conocer en el documento WO 2007/035629. Una clase de esta realización se refiere al benzoato de alogliptina. Se dan conocer en el documento WO 2007/035372 polimorfos de benzoato de alogliptina. Se da a conocer un procedimiento para preparar alogliptina en el documento WO 2007/112368 y, específicamente, en el documento WO 2007/035629. La alogliptina (a saber, su sal de benzoato) puede formularse como un comprimido y administrarse según se describe en el documento WO 2007/033266. Formulaciones de alogliptina con metformina o pioglitazona se describen en el documento WO 2008/093882 o WO 2009/011451.
Para más detalles, por ejemplo, sobre un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o una sal del mismo, se hace referencia, por tanto, a estos documentos. - (2S)-1-{[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il) etilamino] acetil} pirrolidin-2-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferiblemente de mesilato, o (2S)-1-{[1 ,1-dimetil-3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il) propilamino] acetil} pirrolidin-2- carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se dan a conocer estos compuestos y los métodos para su preparación en el documento WO 03/037327.
Se dan a conocer la sal de mesilato del primer compuesto, así como sus polimorfos cristalinos, en el documento WO 2006/100181. Se dan a conocer la sal de fumarato del segundo compuesto, así como sus polimorfos cristalinos, en el documento WO 2007/071576. Estos compuestos pueden formularse en una composición farmacéutica según se describe en el documento WO 2007/017423. Por tanto, para más detalles, por ejemplo del procedimiento para fabricar, formular o usar estos compuestos o sales de los mismos, se hace referencia a estos documentos.
(S)-1 -((2S.3S, 11 bS)-2-amino-9,10-dimetoxi-1 ,3,4,6,7, 11 b-hexahidro-2H-pirido[2,1-a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometilpirrolidin-2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma: Se dan a conocer este compuesto y los métodos para su preparación en el documento WO 2005/000848. Se da a conocer también un procedimiento para preparar este compuesto (específicamente su sal de dihidrocloruro) en los documentos WO 2008/031749, WO 2008/031750 y WO 2008/055814. Este compuesto puede formularse en una composición farmacéutica como se describe en el documento WO 2007/017423.
Para más detalles, por ejemplo, sobre un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o su sal, se hace referencia, por tanto, a estos documentos. - (3,3-difluoropirrolidin-1-¡l)-((2S,4S)-4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)pirroltí il)metanona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Se dan a conocer este compuesto y los métodos para su preparación en los documentos WO 2005/116014 y US 7291618.
Para más detalles, por ejemplo, sobre un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o su sal, se hace referencia, por tanto, a estos documentos. - (1-((3S,4S)-4-amino-1-(4-(3,3-difluoropirrol¡din-1-il)-1 ,3,5-triazin-2-il)pirrolidin-3- il)-5,5-difluoropiperidin-2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; Se dan a conocer este compuesto y los métodos para su preparación en los documentos WO 2007/148185 y US 20070299076. Para más detalles, por ejemplo, sobre un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o su sal, se hace referencia, por tanto, a estos documentos. (2S,4S)-1 -{2-[(3S, 1 f?)-3-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -ilmetil)ciclopentilamino]acetil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo (también denominado melogliptina) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
F Se dan a conocer este compuesto y los métodos para su preparación en los documentos WO 2006/040625 y WO 2008/001195. Las sales específicamente reivindicadas incluyen la sal de metanosulfonato y de p- toluenosulfonato. Para más detalles, por ejemplo, sobre un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o su sal, se hace referencia, por tanto, a estos documentos. ( ?)-2-[6-(3-amino-piperidin-1-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il- metil]-4-fluorobenzonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Se dan a conocer este compuesto y los métodos para su preparación y uso en los documentos WO 2005/095381 , US 2007060530, WO 2007/033350, WO 2007/035629, WO 2007/074884, WO 2007/112368, WO 2008/114807, WO 2008/114800 y WO 2008/033851. Las sales reivindicadas de manera específica incluyen el succinato (documento WO 2008/067465), benzoato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, (R)-mandelato e hidrocloruro. Para más detalles, por ejemplo, sobre un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o su sal, se hace referencia, por tanto, a estos documentos. - Bis-dimetilamida del ácido 5-{(S)-2-[2-((S)-2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo- et¡lamino]-propil}-5-(1H-tetrazol-5-il)-10,11-dih¡dro-5H-d¡benzo [a, d] ciclohepteno- 2,8-dicarboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Este compuesto y métodos para su preparación se describen en los documentos WO 2006/116157 y US 2006/270701. Para más detalles, por ejemplo de un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o su sal, se hace referencia, por tanto, a estos documentos. 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazin-1 -il]pirrolidin-2- ilcarbonil}- tiazolidina (también denominada teneligliptina) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma: Este compuesto y métodos para su preparación se describen en el documento WO 02/14271. Sales específicas se describen en los documentos WO 2006/088129 y WO 2006/118127 (incluido, hidrocloruro, hidrobromuro, entre otros). Una terapia de combinación utilizando este compuesto se describe en el documento WO 2006/129785. Para más detalles, por ejemplo de un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o su sal, se hace referencia, por tanto, a estos documentos. - Ácido [(2R)-1-{[(3R)-pirrolidin-3-ilamino] acetil} pirrolidin-2-il] borónico (también denominado dutogliptina) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma: Este compuesto y métodos para su preparación se describen en los documentos WO 2005/047297, WO 2008/109681 y WO 2009/009751. Sales específicas se describen en el documento WO 2008/027273 (incluido, citrato, tartrato). Una formulación de este compuesto se describe en el documento WO 2008/144730. Para más detalles, por ejemplo de un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o su sal, se hace referencia, por tanto, a estos documentos. - (2S, 4S)-1-[2-[(4-etoxicarbonilbiciclo [2.2.2] oct-1-il) amino] acetil]-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Este compuesto y métodos para su preparación se describen en los documentos WO 2005/075421 , US 2008/146818 y WO 2008/114857. Para más detalles, por ejemplo de un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o su sal, se hace referencia, por tanto, a estos documentos. - 2-({6-[(3R)-3-amino-3-metilpiperidin-1 -il]-1 ,3-dimetil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il}metil)-4-fluorobenzonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o 6-[(3R)-3-amino-piperidin-1-il]-5-(2-cloro-5-fluoro-bencil)-1 ,3-dimetil-1 ,5-dihidro-pirrolo[3,2-d]pirimidina-2,4-diona una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Estos compuestos y métodos para su preparación se describen en los documentos WO 2009/084497 y WO 2006/068163, respectivamente. Para más detalles, por ejemplo de un procedimiento para fabricar, formular o usar este compuesto o su sal, se hace referencia, por tanto, a estos documentos.
Para evitar cualquier duda, la divulgación de cada uno de los documentos anteriormente citados se incorpora específicamente a la presente invención por referencia en su totalidad.
Dentro del alcance de la presente invención, se ha encontrado ahora sorprendentemente que los inhibidores de DPP- como se definen en la presente memoria tienen propiedades sorprendentes y particularmente ventajosas que los hacen particularmente adecuados para tratar y/o prevenir (incluyendo prevenir o ralentizar la progresión) de enfermedades metabólicas, particularmente diabetes (especialmente diabetes sacarina de tipo 2) y estados relacionados con la misma (p. ej. complicaciones diabéticas), particularmente en pacientes para los que la terapia con metformina es inapropiada debido a intolerabilidad o contraindicación frente a metformina, tal como pacientes inelegibles para terapia con metformina o pacientes necesitados de una reducción de la dosis de metformina debido a intolerabilidad o contraindicación frente a metformina.
Por tanto, la presente invención proporciona un inhibidor de DPP-4 como se define en la presente memoria para uso en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades metabólicas, particularmente diabetes sacarina de tipo 2, en pacientes para los que la terapia con metformina es inapropiada debido a intolerabilidad o contraindicación frente a metformina.
La presente invención proporciona además el uso de un inhibidor de DPP-4 como se define en la presente memoria para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar y/o prevenir enfermedades metabólicas, particularmente diabetes sacarina de tipo 2, en pacientes para los que la terapia con metformina es inapropiada debido a intolerabilidad o contraindicación frente a metformina.
La presente invención proporciona además una composición farmacéutica para uso en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades metabólicas, particularmente diabetes sacarina de tipo 2, en pacientes para los que la terapia con metformina es inapropiada debido a intolerabilidad o contraindicación frente a metformina, comprendiendo dicha composición farmacéutica un inhibidor de DPP-4 como se define en la presente memoria y opcionalmente uno o más vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables, tal como, por ejemplo, cualesquiera de los mencionados en esta memoria, tal como, por ejemplo, para el uso separado, secuencial, simultáneo, conjunto o cronológicamente escalonado de los ingredientes activos.
La presente invención proporciona además una combinación fija o no fija que incluye un conjunto de elementos para uso en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades metabólicas, particularmente diabetes sacarina de tipo 2, en pacientes para los que la terapia con metformina es inapropiada debido a intolerancia o contraindicación frente a metformina, comprendiendo dicha combinación un inhibidor de DPP-4 como se define en la presente memoria y opcionalmente una o más sustancias activas, por ejemplo cualquiera de las mencionadas en la presente memoria.
La presente invención proporciona además el uso de un inhibidor de DPP-4 como se define en la presente memoria en combinación con una o más sustancias activas tales como, por ejemplo, cualquiera de las mencionadas en la presente memoria, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades metabólicas, particularmente diabetes sacarina de tipo 2, en pacientes para los que la terapia con metformina es inapropiada debido a intolerancia o contraindicación frente a metformina.
La presente invención proporciona además una composición farmacéutica para uso en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades metabólicas, particularmente diabetes sacarina de tipo 2, en pacientes para los que la terapia con metformina es inapropiada debido a intolerancia o contraindicación frente a metformina, comprendiendo dicha composición farmacéutica un inhibidor de DPP-4 como se define en la presente memoria y opcionalmente una o más sustancias activas distintas tales como, por ejemplo, cualquiera de las mencionadas en la presente memoria, tal como, por ejemplo, para el uso separado, secuencial, simultáneo, conjunto o cronológicamente escalonado de los ingredientes activos.
La presente invención proporciona además un método de tratamiento y/o prevención de enfermedades metabólicas, particularmente diabetes sacarina de tipo 2, en pacientes para los que la terapia con metformina es inapropiada debido a intolerancia o contraindicación frente a metformina, comprendiendo dicho método administrar a un sujeto necesitado de ello (particularmente un sujeto humano) una cantidad eficaz de un inhibidor de DPP-4 como se define en la presente memoria, opcionalmente solo o en combinación, tal como, por ejemplo, de forma separada, secuencial, simultánea, conjunta o cronológicamente escalonada con una cantidad eficaz de una, dos o más sustancias activas distintas tales como, por ejemplo, cualquiera de las mencionadas en la presente memoria.
Además, los inhibidores de DPP-4 como se definen en la presente memoria pueden ser útiles en uno o más de los siguientes métodos para prevenir, ralentizar la progresión, retrasar o tratar un trastorno metabólico; para mejorar el control glucémico y/o para reducir la glucosa plasmática en ayunas, la glucosa plasmática posprandial y/o la hemoglobina glucosilada HbA1c; para prevenir, frenar la progresión, retrasar o tratar una afección o trastorno seleccionado del grupo consistente en complicaciones de la diabetes sacarina; para reducir el peso o prevenir un aumento de peso o facilitar una reducción de peso; para prevenir o tratar la degeneración de células beta pancreáticas y/o para mejorar y/o restablecer la funcionalidad de células beta pancreáticas y/o estimular y/o restablecer la funcionalidad de la secreción de insulina pancreática; y/o para mantener y/o mejorar la sensibilidad a la insulina y/o tratar o prevenir la hiperinsulinemia y/o la resistencia a la insulina; en pacientes diabéticos para los que la terapia con metformina es inapropiada debido a intolerancia o contraindicación frente a metformina.
Los ejemplos de dichas enfermedades o trastornos metabólicos susceptibles de terapia de esta invención en pacientes inelegibles para terapia con metformina pueden incluir, sin limitación, diabetes de tipo 1 , diabetes de tipo 2, tolerancia a la glucosa inadecuada, resistencia a la insulina, hipergiucemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, síndrome metabólico X, obesidad, hipertensión, inflamación sistémica crónica, retinopatía, neuropatía, nefropatía, aterosclerosis, disfunción endotelial y osteoporosis.
La presente invención proporciona, además, el uso de un inhibidor de DPP-4 según se define en esta memoria para la fabricación de un medicamento para uno o más de los siguientes fines: prevenir, ralentizar el progreso de, retardar o tratar un trastorno o enfermedad metabólico, tal como, por ejemplo, diabetes sacarina de tipo 1 , diabetes sacarina de tipo 2, tolerancia deficiente a la glucosa (TDG), glucosa en sangre deficiente en ayunas (GSDA), hipergiucemia, hipergiucemia postprandial, sobrepeso, obesidad, dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertensión, aterosclerosis, disfunción endotelial, osteoporosis, inflamación sistémica crónica, enfermedad del hígado graspo no alcohólico (NAFLD), retinopatía, neuropatía, nefropatía y/o síndrome metabólico; mejorar el control glucémico y/o para reducir la glucosa en plasma en ayunas, la glucosa en plasma postprandial y/o la hemoglobina glicosilada HbA1c; prevenir, ralentizar, demorar o invertir el progreso de tolerancia deficiente a la glucosa (TDG), glucosa en sangre deficiente en ayunas (GSDA), resistencia a la insulina y/o del síndrome metabólico a diabetes sacarina de tipo 2; prevenir, reducir el riesgo de, ralentizar el progreso de, retardar o tratar complicaciones de la diabetes sacarina, tales como enfermedades microvasculares y macrovasculares, tales como nefropatía, micro- o macro-albuminaria, proteinuria, retinopatía, neuropatía, cataratas, neuropatía, deterioro del aprendizaje o la memoria, trastornos neurodegenerativos o cognitivos, enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares, isquemia del tejido, pie diabético o úlcera, aterosclerosis, hipertensión, disfunción endotelial, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, angina de pecho inestable, angina de pecho estable, enfermedad oclusiva arterial periférica, cardiomiopatía, fallo cardiaco, trastornos del ritmo del corazón, restenosis vascular y/o apoplejía; reducir el peso corporal o prevenir un incremento en el peso corporal o facilitar una reducción en el peso corporal; prevenir, ralentizar, demorar o tratar la degeneración de células beta pancreáticas y/o la disminución de la funcionalidad de células beta pancreáticas y/o para mejorar y/o restaurar la funcionalidad de células beta pancreáticas y/o estimular y/o restaurar la funcionalidad de la secreción de insulina pancreática; prevenir, ralentizar, demorar o tratar la enfermedad del hígado graso no alcohólico (HGNA), incluida esteatosis hepática, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y/o fibrosis del hígado; prevenir, ralentizar el progreso de, retardar o tratar diabetes de tipo 2 con fallo primario o secundario a una monoterapia o terapia de combinación antihiperglucémica (oral) convencional; alcanzar una reducción en la dosis de medicación antihiperglucémica convencional, requerida para un efecto terapéutico adecuado; reducir el riesgo de efectos adversos, asociados con una medicación antihiperglucémica convencional; y/o mantener y/o mejorar la sensibilidad a la insulina y/o para tratar o prevenir una hiperinsulinemia y/o resistencia a la insulina; particularmente en un paciente para quien es inapropiada una terapia con metformina debido a la intolerabilidad o contraindicación contra metformina y/o quien tiene una enfermedad renal, disfunción renal, o insuficiencia o deficiencia de la función renal (incluidos pacientes con insuficiencia renal crónica), opcionalmente en combinación con una o más de otras sustancias activas, tales como, por ejemplo, cualesquiera de las mencionadas en esta memoria.
Además de ello, de acuerdo con una realización adicional de la presente invención, se proporciona un inhibidor de DPP-4 según se define en esta memoria para tratar y/o prevenir (incluido reducir el riesgo de desarrollar o progresar) trastornos o enfermedades metabólicos, en especial diabetes (en particular diabetes de tipo 2), en pacientes con una enfermedad renal, disfunción renal, o insuficiencia o deficiencia de la función renal (incluidos pacientes con insuficiencia renal crónica), opcionalmente en combinación con una o más de otras sustancias activas, tales como, por ejemplo, seleccionadas de las mencionadas en esta memoria.
En una realización de esta invención, pacientes según se describen en esta memoria, quienes están dispuestos a someterse a tratamiento con un inhibidor de DPP-4 según se define en esta memoria, opcionalmente en combinación (añadida o inicial) con uno o dos agentes antihipergiucémicos convencionales, seleccionados de sulfonilureas, tiazolidindionas, glinidas, bloqueadores de alfa-glucosidasa, GLP-1 o análogos de GLP-1 e insulina o análogos de insulina, pueden incluir, sin estar limitados a pacientes naive así como de diabetes pre-tratados tales como, p. ej., pacientes con un inadecuado control glucémico a pesar de una terapia antidiabética convencional (p. ej. fallo primario o secundario a los fármacos) tales como, p. ej., pacientes con un inadecuado control glucémico a pesar de medicación (p. ej., si es aplicable, a pesar de una terapia con dosis oral tolerada máxima de) uno, dos o tres agentes antihipergiucémicos convencionales, seleccionados de metformina, sulfonilureas, tiazolidindionas, glinidas, bloqueadores de alfa-glucosidasa, GLP-1 o análogos de GLP-1 e insulina o análogos de insulina (p. ej. a pesar de una monoterapia con una sulfonilurea, pioglitazona o insulina (basal), o a pesar de una terapia doble de combinación con una combinación de sulfonilurea/pioglitazona, sulfonilurea/insulina (basal) o pioglitazona/insulina (basal)).
En una realización adicional de la presente invención, se proporciona un inhibidor de DPP-4 según se define en esta memoria, opcionalmente en combinación con uno o más agentes antihipergiucémicos convencionales, seleccionados de sulfonilureas, tiazolidindionas (p. ej. pioglitazona), glinidas, bloqueadores de alfa-glucosidasa, GLP-1 y análogos de GLP-1 e insulina y análogos de insulina, para uso en terapia (de primera línea) de pacientes de diabetes de tipo 2 para quienes no es apropiada una terapia con metformina (debido a la intolerancia o contraindicación contra metformina).
En una realización adicional de la presente invención, se proporciona un inhibidor de DPP-4 según se define en esta memoria, opcionalmente en combinación con uno o más agentes antihiperglucémicos convencionales, seleccionados de sulfonilureas, tiazolidindionas (p. ej. pioglitazona), glinidas, bloqueadores de alfa-glucosidasa, GLP-1 y análogos de GLP-1 e insulina y análogos de insulina, para uso en terapia (de segunda o tercera línea) de pacientes de diabetes de tipo 2 para quienes no es apropiada una terapia con metformina (debido a la intolerancia o contraindicación contra metformina) y quienes están inadecuadamente controlados en cuanto a dicho o dichos agentes antihiperglucémicos convencionales.
En una realización adicional de la presente invención, se proporciona un inhibidor de DPP-4 según se define en esta memoria, en combinación con pioglitazona, para uso en pacientes de diabetes de tipo 2 para quienes no es apropiada una terapia con metformina (debido a la intolerancia o contraindicación contra metformina) de acuerdo con la invención (particularmente de aquellos con sobrepeso).
Le resultan evidentes al experto otros aspectos de la presente invención a partir de los comentarios anteriores y siguientes.
Un inhibidor de la DPP4 dentro del alcance de la presente invención incluye, pero sin limitación, cualquiera de los inhibidores de DPP-4 mencionados anteriormente y más adelante en la presente invención, preferiblemente inhibidores de DPP-4 que son activos por vía oral.
Una realización especial de esta invención se refiere a un inhibidor de DPP-4 para uso en el tratamiento de diabetes sacarina de tipo 2 en pacientes con control glucémico insuficiente, para los que la terapia con metformina es inapropiada debido a intolerancia o contraindicación frente a metformina.
Otra realización especial de esta invención se refiere a un inhibidor de DPP-4 para uso en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades metabólicas (particularmente diabetes sacarina de tipo 2) en pacientes para los que la terapia con metformina es inapropiada debido a intolerancia o contraindicación frente a metformina (particularmente en pacientes con enfermedad renal,- disfunción renal o deficiencia renal), caracterizado porque dicho inhibidor de DPP-4 se administra a dichos pacientes a niveles de dosis reducidos o, ventajosamente, a los mismos niveles de dosis que a pacientes con función renal normal, por tanto, por ejemplo dicho inhibidor de DPP-4 no requiere un ajuste de dosificación a la baja por función renal deficiente.
Una realización especial de esta invención se refiere a un inhibidor de DPP-4 para uso en el tratamiento de diabetes sacarina de tipo 2 en pacientes inelegibles para terapia con metformina debido a intolerancia o contraindicación frente a metformina tales como, por ejemplo, cualquiera de las intolerabilidades o contraindicaciones definidas anteriormente o más adelante en la presente memoria.
Dentro del significado de esta invención, un subgrupo especial de los pacientes implicados por las terapias de acuerdo con esta invención se refiere a pacientes con insuficiencia o deficiencia renal crónica (en particular de estadio moderado, grave o terminal).
Pacientes con enfermedad renal, disfunción renal o deficiencia renal requieren de una evaluación cuidadosa de la elección apropiada de su medicación y régimen de dosificación, en particular en base a la naturaleza y propiedades del fármaco individual (por ejemplo de su farmacocinética, farmacodinámica, metabolismo, vía de eliminación) y del grado de deficiencia renal de los pacientes.
Un inhibidor de DPP-4 que puede sugerirse con los fines de la presente invención (especialmente para pacientes con función renal deficiente) puede ser un inhibidor oral de DPP-4 tal que sus metabolitos activos tengan preferiblemente una ventana terapéutica relativamente amplia (por ejemplo, aproximadamente > 100 veces) y/o, especialmente que se eliminen principalmente mediante metabolismo hepático o excreción biliar.
Con más detalle, un inhibidor de DPP-4 particularmente adecuado para los fines de la presente invención (especialmente para pacientes con función renal deficiente) puede ser un inhibidor de DPP-4 administrado por vía oral tal que tenga una ventana terapéutica relativamente amplia (por ejemplo > 100 veces) y/o que satisfaga una o más de las siguientes propiedades farmacológicas (preferiblemente a sus niveles de dosis oral terapéutica): El inhibidor de DPP-4 se excreta sustancialmente o en su mayor parte por el hígado (por ejemplo, > 80% o incluso > 90% de la dosis oral administrada) y/o para el que la excreción renal no representa una ruta de eliminación sustancial o sólo minoritaria (por ejemplo < 10%, preferiblemente < 7%, de la dosis oral administrada medida, por ejemplo, siguiendo la eliminación de una dosis oral de sustancia con carbono radiomarcado (14C)); el inhibidor de DPP-4 se excreta en su mayor parte intacto en forma del fármaco original (por ejemplo, con una media de > 70%, o > 80% o, preferiblemente 90% de la radiactividad excretada en orina y heces después de la dosificación oral de sustancia con carbono radiomarcado (14C)), y/o se elimina en una extensión no sustancial o sólo minoritaria mediante el metabolismo (por ejemplo, < 30%, o < 20% o, preferiblemente, 10%); el(los) metabolito(s) principal(es) del inhibidor de DPP-4 es (son) farmacológicamente inactivo(s). De tal modo, por ejemplo, el metabolito principal no se une a ni inhibe la actividad de la enzima diana DPP-4 y, opcionalmente, se elimina rápidamente en comparación con el compuesto original (por ejemplo, con una semivida terminal de < 20 h o, preferiblemente, < aproximadamente 16 h, tal como, por ejemplo, 15.9 h).
En una realización, el metabolito (principal) (que puede ser farmacológicamente inactivo) de un inhibidor de DPP-4 que tiene un sustituyente 3-amino-piperidin-1-ilo es un derivado en el que el grupo amino del resto 3-amino-piperidin-1-ilo está reemplazado por un grupo hidroxilo para formar el resto 3-hidroxi-piperidin-1 -ilo.
Pueden ser propiedades adicionales del inhibidor de DPP-4, que pueden ser atractivas con los fines de la presente invención, una o más de las siguientes: Alcance rápido del estado estacionario (por ejemplo, alcanzando niveles plasmáticos en estado estacionario (> 90% de la concentración plasmática en estado estacionario) entre el segundo y el quinto día de tratamiento con niveles de dosis terapéutica), poca acumulación (por ejemplo, con una tasa de acumulación media RA,AUC= 1.4 con niveles de dosis oral terapéutica) y/o conservar un efecto de larga duración sobre la inhibición de DPP-4, preferiblemente cuando se usa una vez al día (por ejemplo, con inhibición de DPP-4 casi completa (> 90%) a niveles de dosis oral terapéutica, > 80% de inhibición durante un intervalo de 24 h después de la toma una vez al día de dosis de fármaco oral terapéutica), reducción significativa de las fluctuaciones de la glucosa sanguínea postpandrial a las 2 h en > 80 % (ya el primer día de terapia) a niveles de dosis terapéutica, y estando la cantidad acumulada de compuesto original intacto excretada en la orina el primer día por debajo del 1% de la dosis administrada y aumentando a no más de aproximadamente 3-6% en el estado estacionario.
Por tanto, esta invención se refiere también a un inhibidor de DPP-4 para uso en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades metabólicas (en particular diabetes sacarina de tipo 2) en pacientes para los que la terapia con metformina es inapropiada debido a intolerancia o contraindicación frente a metformina, más particularmente en pacientes con enfermedad renal, disfunción renal o deficiencia renal), caracterizado porque dicho inhibidor de DPP-4 se excreta en una extensión no sustancial o sólo minoritaria (por ejemplo < 10%, preferiblemente < 7% de la dosis oral administrada) por el riñon (medido, por ejemplo, siguiendo la eliminación de una dosis oral de sustancia con carbono radiomarcado (14C)).
Además, esta invención se refiere a un inhibidor de DPP-4 para uso en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades metabólicas (en particular diabetes sacarina de tipo 2) en pacientes para los que la terapia con metformina es inapropiada debido a intolerancia o contraindicación frente a metformina, más particularmente en pacientes con enfermedad renal, disfunción renal o deficiencia renal), caracterizado porque dicho inhibidor de DPP-4 se excreta sustancialmente o en su mayor parte por el hígado (medido, por ejemplo, siguiendo la eliminación de una dosis oral de sustancia con carbono radiomarcado ( C)).
Además, esta invención se refiere a un inhibidor de DPP-4 para uso en el tratamiento y/o la prevención de un enfermedad metabólica (en particular diabetes sacarina de tipo 2) en pacientes para los que la terapia con metformina es inapropiada debido a intolerancia o contraindicación frente a metformina, más particularmente en pacientes con enfermedad renal, disfunción renal o deficiencia renal), caracterizado porque dicho inhibidor de DPP-4 se excreta en su mayor parte intacto en forma del fármaco original (por ejemplo, con una media de > 70%, o > 80% o, preferiblemente, 90% de radiactividad excretada en orina y heces después de la dosificación oral de la sustancia con carbono radiomarcado ( 4C)), dicho inhibidor de DPP-4 se elimina en una extensión no sustancial o sólo minoritaria por el metabolismo, y/o el metabolito principal de dicho inhibidor de DPP-4 es farmacológicamente inactivo o tiene una ventana terapéutica relativamente amplia.
En una primera realización (realización A), es un inhibidor de DPP-4 en el contexto de la presente invención cualquier inhibidor de DPP-4 de fórmula ( o de fórmula (II) o de fórmula (III) o de fórmula (IV) en las que R1 designa ([1 ,5]naftiridin-2-il)metilo, (quinazolin-2-il)metilo, (quinoxalin-6-il)metilo, (4-metilquinazolin-2-il)metilo, 2-cianobencilo, (3-cianoquinolin-2-il)metilo, (3-cianopiridin-2-il)metilo, (4-metilpirimidin-2-il)metilo o (4,6-dimetilpirimidin-2-il)metilo y R2 designa 3-(R)-aminopiper¡din-1-ilo, (2-amino-2-metilpropil)metilamino o (2-(S)-aminopropil)metilamino, o su sal farmacéuticamente aceptable.
En una segunda realización (realización B), es un inhibidor de DPP-4 en el contexto de la presente invención un inhibidor de DPP-4 seleccionado del grupo consistente en sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina, (2S)-1-{[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il) etilamino] acetil} pirrolidin-2-carbonitrilo, (2S)-1-{[1 ,1-dimet¡l-3-(4-piridin-3-ilimidazol-1-il) propilamino] acetil} pirrolidin-2-carbonitrilo, (S)-1 -((2S.3S, 11 bS)-2-amino-9, 10-dimetoxi-1 ,3,4,6,7, 1 1 b-hexahidro-2AV- pirido[2, 1 -a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometilpirrolidin-2-ona, (3,3-difluoropirrolidin-1-il)-((2S,4S)-4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)pirrolid il)metanona, (1-((3S,4S)-4-amino-1-(4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1 ,3,5-triazin-2- il)pirrolidin-3-il)-5,5-difluoropiperidin-2-ona, (2S,4S)-1-{2-[(3S /?)-3-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)ciclopentilamino]acetil}- 4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo, y (R)-2-[6-(3-aminop¡perid¡n-1-¡l)-3-met¡l-2,4-dioxo-3,4-dih¡dro-2H-pirimidin- 1 -ilmetil]-4-fluorobenzonitrilo, bis-dimetilamida del ácido 5-{(S)-2-[2-((S)-2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino]-propil}-5-(1 H-tetrazol-5-il)-10,1 1-dihidro-5H-dibenzo [a, d] ciclohepteno-2,8-dicarboxilico, 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarboniljtiazolidina, ácido [(2R)-1-{[(3R)-pirrolidin-3-ilamino]acetil}pirrolidin-2-il]borónico, (2S,4S)-1-[2-[(4-etoxicarbonilbiciclo [2.2.2] oct-1-il) amino] acetil]-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo, 2-({6-[(3R)-3-amino-3-metilpiperidin-1-il]-1 ,3-dimetil-2,4-dioxo-1 , 2,3,4-tetrahidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il}metil)-4-fluorobenzonitrilo, y 6-[(3R)-3-amino-piperidin-1-il]-5-(2-cloro-5-fluoro-bencil)-1 ,3-dimetil-1 ,5-dihidro-pirrolo [3,2-d] pirimidin-2,4-diona, o su sal farmacéuticamente aceptable.
En relación con la primera realización (realización A), son inhibidores de DPP-4 preferidos todos y cada uno de los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables: • 1 -[(4-met¡lqu¡nazolin-2-il)metil]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1 -il)-8-(3-(f?)-aminopiper¡din- 1-il)xant¡na (compárese con el documento WO 2004/018468, ejemplo 2(142)): • 1 ([1.5]naftir¡din-2-il)metil]-3-met¡l-7-(2-butin-1-il)-8-((f?)-3-aminop¡per¡d¡n-1- il)xant¡na (compárese con el documento WO 2004/018468, ejemplo 2(252)): • 1-[(quinazolin-2-¡l)metil]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-il)-8-((/?)-3-aminop¡peridin-1- ¡l)xant¡na (compárese con el documento WO 2004/018468, ejemplo 2(80)): • 2-((R)-3-aminopiperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(4-metilquinazolin-2-ilmetil)-3,5-dih¡droim¡dazo[4,5-d]p¡r¡daz¡n-4-ona (compárese con el documento WO 2004/050658, ejemplo 36): • 1 -[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-rnetil-7-(2-butin-1 -il)-8-[(2-amino-2- metilprop¡l)-metilam¡no]xantina (compárese con el documento WO 2006/029769, ejemplo 2(1)): • 1 -[(3-cianoqu¡nolin-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-butin-1 -¡l)-8-((f?)-3-am¡nopiperid il)xantina (compárese con el documento WO 2005/085246, ejemplo 1(30)): • 1 -(2-cianobenc¡l)-3-metil-7-(2-butin-1 -¡l)-8-((/?)-3-am¡nop¡peridin-1 -il)xantina (compárese con el documento WO 2005/085246, ejemplo 1(39)): • 1 -[(4-met¡lquinazolin-2-il)metil]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1 -il)-8-[(S)-(2-aminopropil)-metilaminojxantina (compárese con el documento WO 2006/029769, ejemplo 2(4)): • 1-[(3-cianopiridin-2-il)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-il)-8-((/?)-3-am¡ ¡l)xant¡na (compárese con el documento WO 2005/085246, ejemplo 1(52)): • 1-[(4-met¡lp¡rimidin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-¡l)-8-(-3-(/?)-aminopiperidin- 1-¡l)xantina (compárese con el documento WO 2005/085246, ejemplo 1 (81 )): • 1-[(4,6-dimetilpinmidin-2-N)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(-3-(/?)-aminop¡per¡d¡n-1-il)xantina (compárese con el documento WO 2005/085246, ejemplo 1 (82)): 1-[(quinoxal¡n-6-¡l)metil]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-((R)-3-am¡nop¡per¡din-1- il) xantina (compárese con el documento WO 2005/085246, ejemplo 1(83)).
Estos inhibidores de DPP-4 se distinguen de inhibidores de DPP-4 estructuralmente comparables en que combinan una excepcional potencia y un efecto prolongado con propiedades farmacológicas favorables, selectividad de receptores y un perfil de efectos secundarios favorable, u originan ventajas terapéuticas o mejoras inesperadas cuando se combinan con otras sustancias farmacéuticas activas. Se da a conocer su preparación en las publicaciones mencionadas.
Es un inhibidor de DPP-4 más preferido entre los inhibidores de DPP-4 anteriormente mencionados de la realización A de esta invención la 1-[(4-metilquinazolin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(3-(f?)-aminopiperidin-1 -il) xantina, en particular la base libre de la misma (que también se conoce como Bl 1356).
A menos que se indique otra cosa, ha de entenderse según esta invención que las definiciones de los compuestos activos (incluyendo los inhibidores de DPP-4) mencionadas anteriormente y más adelante en la presente memoria comprenden también sus sales farmacéuticamente aceptables así como hidratos, solvatos y formas polimórficas de los mismos. Con respecto a las sales, hidratos y formas polimórficas de los mismos, se hace referencia particularmente a los que se refieren en la presente memoria.
Con respecto a la realización A, los métodos de síntesis de los inhibidores de DPP-4 según la realización A de esta invención son conocidos para el experto en la técnica. Ventajosamente, los inhibidores de DPP-4 según la realización A de esta invención pueden prepararse usando métodos de síntesis como los descritos en la bibliografía. Por tanto, por ejemplo, pueden obtenerse derivados de purina de fórmula (I) como se describe en los documentos WO 2002/068420, WO 2004/018468, WO 2005/085246, WO 2006/029769 o WO 2006/048427, cuyas divulgaciones se incorporan a la presente memoria.
Los derivados de purina de fórmula (II) pueden obtenerse como se describe, por ejemplo, en los documentos WO 2004/050658 o WO 2005/110999, cuyas divulgaciones se incorporan a la presente memoria.
Los derivados de purina de fórmulas (III) y (IV) pueden obtenerse como se describe, por ejemplo, en los documentos WO 2006/068163, WO 2007/071738 o WO 2008/017670, cuyas divulgaciones se incorporan a la presente memoria. Se da a conocer la preparación de los inhibidores de DPP-4 que se han mencionado específicamente anteriormente en la presente memoria en las publicaciones mencionadas en relación con ellos. Se dan a conocer en los documentos WO 2007/054201 y WO 2007/128724 modificaciones de cristales polimorfos y formulaciones de inhibidores particulares de DPP-4, respectivamente, cuyas divulgaciones se incorporan a la presente memoria en su totalidad. Formulaciones de inhibidores de DPP-4 particulares con metformina u otros participantes en la combinación se describen en el documento PCT/EP2009053978, cuya divulgación se incorpora a la presente memoria en su totalidad. Concentraciones de dosificación típicas de la combinación dual de Bl 1356 / metformina son 2.5/500 mg, 2.5/850 mg y 2.6/1000 mg.
Con respecto a la realización B, se describen métodos de síntesis de los inhibidores de DPP-4 de la realización B en la bibliografía científica y/o en documentos de patente publicados, en particular en los citados en la presente memoria.
Para aplicación farmacéutica a vertebrados de sangre caliente, particularmente a seres humanos, los compuestos de esta invención se usan habitualmente en dosificaciones de 0.001 a 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente a 0.1-15 mg/kg, en cualquier caso 1 a 4 veces al día. Con este fin, los compuestos opcionalmente combinados con otras sustancias activas pueden incorporarse, junto con uno o más vehículos y/o diluyentes inertes convencionales, por ejemplo con almidón de maíz, lactosa, glucosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerol, agua/sorbitol, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetilestearílico, carboximetilcelulosa o sustancias grasas tales como grasa dura o mezclas adecuadas de los mismos, a preparaciones galénicas convencionales tales como comprimidos sencillos o recubiertos, cápsulas, polvos, suspensiones o supositorios.
Las composiciones farmacéuticas según esta invención que comprenden los inhibidores de DPP-4 como se definen en la presente memoria se prepara por tanto por el experto en la técnica usando excipientes de formulación farmacéuticamente aceptables como se describen en la técnica. Los ejemplos de dichos excipientes incluyen, sin limitación, diluyentes, aglutinantes, vehículos, cargas, lubricantes, promotores del flujo, retardantes de la cristalización, disgregantes, solubilizantes, colorantes, reguladores del pH, tensioactivos y emulsionantes.
Los ejemplos de diluyentes adecuados según la realización A incluyen celulosa en polvo, hidrogenofosfato de calcio, eritritol, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, manitol, almidón pregelatinizado o xilitol.
Entre los diluyentes manitol, se han de destacar hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y almidón pregelatinizado.
Los ejemplos de lubricantes adecuados para los compuestos según la realización A incluyen talco, polietilenglicol, behenato de calcio, estearato de calcio, aceite de ricino hidrogenado o estearato de magnesio. Entre los lubricantes se ha de destacar estearato de magnesio.
Los ejemplos de aglutinantes adecuados para los compuestos según la realización A incluyen copovidona (copolimerizados de vinilpirrolidona con otros derivados de vinilo), hidroxipropilmetilcelulosa (HP C), hidroxipropilcelulosa (HPC), polivinilpirrolidona (povidona), almidón pregelatinizado o hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC). Entre los aglutinantes, se han de destacar copovidona y almidón pregelatinizado.
Los ejemplos de disgregantes adecuados para los compuestos según la realización A incluyen almidón de maíz o crospovidona. Entre los disgregantes, se ha de destacar almidón de maíz.
Son métodos adecuados de preparación de formulaciones farmacéuticas de inhibidores de DPP-4 según la realización A de la invención: • la formación directa de comprimidos de la sustancia activa en mezclas en polvo con excipientes de formación de comprimido adecuados; • la granulación con excipientes adecuados y posterior mezclado con excipientes adecuados y posterior formación de comprimidos así como recubrimiento con película; o • el envasado de mezclas en polvo o gránulos en cápsulas.
Son métodos de granulación adecuados • la granulación en húmedo en mezclador intensivo seguido de secado en lecho fluidificado; • la granulación en un recipiente; • la granulación en lecho fluidificado; o • la granulación en seco (por ejemplo, mediante compactación por rodillos) con excipientes adecuados y posterior formación de comprimidos o envasado en cápsulas.
Una composición a modo de ejemplo de un inhibidor de DPP- de acuerdo con la realización A de la invención comprende el primer diluyente manitol, almidón pregelatinizado en calidad de un segundo diluyente con propiedades de aglutinante adicionales, el aglutinante copovidona, el desintegrante almidón de maíz y estearato de magnesio en calidad de lubricante, en donde copovidona y/o almidón de maíz pueden ser opcionales.
Para más detalles de las formas de dosificación, formulaciones y administración de inhibidores de DPP-4 de esta invención, se hace referencia a la bibliografía científica y/o a documentos de patente publicados, particularmente a los citados en la presente memoria.
Con respecto a la primera realización (realización A), la dosificación requerida típicamente para los inhibidores de DPP-4 mencionados en la presente memoria en la realización A, cuando se administran por vía intravenosa, es de 0.1 mg a 10 mg, preferiblemente de 0.25 mg a 5 mg, y cuando se administran por vía oral, de 0.5 mg a 100 mg, preferiblemente de 2.5 mg a 50 mg, o de 0.5 mg a 10 mg, más preferiblemente de 2.5 a 10 mg o de 1 mg a 5 mg, en cualquier caso de 1 a 4 veces al día. Por tanto, por ejemplo, la dosificación requerida de la 1-[(4- metilquinazolin-2-il) met¡l]-3-metil-7-(2-but¡n-1 -il)-8-(3-(f?)-am¡nop¡per¡din-1 -il) xantina, cuando se administra por vía oral, es de 0.5 mg a 10 mg por paciente y día, preferiblemente de 2.5 mg a 10 mg o de 1 mg a 5 mg por paciente y día.
Una forma farmacéutica preparada con una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de DPP-4 mencionado en la presente memoria en la realización A contiene el ingrediente activo en un intervalo de dosificación de 0.1-100 mg. Por tanto, por ejemplo, las cantidades de dosificación particulares de 1-[(4-metilquinazolin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-( )- aminopiperidin-1-il) xantina son 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg, 5 mg y 10 mg.
Con respecto a la segunda realización (realización B), las dosis de inhibidores de DPP-4 mencionados en la presente memoria en la realización B a administrar a mamíferos, por ejemplo a seres humanos de por ejemplo aproximadamente 70 kg de peso corporal, pueden ser en general de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 350 mg, por ejemplo de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 250 mg, preferiblemente de 20 a 200 mg, más preferiblemente de 20 a 100 mg, del resto activo por persona y por día, o de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 20 mg, preferiblemente de 2.5 a 10 mg, por persona y por día, divididas preferiblemente en 1 a 4 dosis únicas que pueden ser, por ejemplo, del mismo tamaño. Las cantidades de dosificación unitaria comprenden, por ejemplo, 10, 25, 40, 50, 75, 100, 150 y 200 mg del resto activo del inhibidor de DPP-4.
Es una cantidad de dosificación del inhibidor de DPP-4 sitagliptina habitualmente entre 25 y 200 mg del resto activo. Es una dosis recomendada de sitagliptina 100 mg calculados para el resto activo (anhidrato de la base libre) una vez al día. Son cantidades de dosificación unitarias de anhidrato de base libre de sitagliptina (resto activo) 25, 50, 75, 100, 150 y 200 mg. Son cantidades de dosificación unitarias particulares de sitagliptina (por ejemplo, por comprimido) 25, 50 y 100 mg. Se emplea una cantidad equivalente de fosfato de sitagliptina monohidrato frente al anhidrato de la base libre de sitagliptina en las composiciones farmacéuticas, a saber, 32.13, 64.25, 96.38, 128.5, 192.75 y 257 mg, respectivamente. Se emplean unas dosificaciones ajustadas de 25 y 50 mg de sitagliptina en los pacientes con insuficiencia renal. Son cantidades de dosificación típicas de la combinación de sitagliptina/metformina 50/500 mg y 50/1000 mg.
El intervalo de dosificación del inhibidor de DPP-4 vildagliptina se encuentra habitualmente entre 10 y 150 mg al día, en particular entre 25 y 150 mg, 25 y 100 mg o 25 y 50 mg o 50 y 100 mg al día. Son ejemplos particulares de dosificación oral diaria 25, 30, 35, 45, 50, 55, 60, 80, 100 ó 150 mg. En un aspecto más particular, la administración diaria de vildagliptina puede estar entre 25 y 150 mg o entre 50 y 100 mg. En otro aspecto más particular, la administración diaria de vildagliptina puede ser 50 ó 100 mg. La aplicación del ingrediente activo puede producirse hasta tres veces al día, preferiblemente una o dos veces al día. Las cantidades de dosificación particulares son 50 mg o 100 mg de vildagliptina. Son cantidades de dosificación típicas de la combinación de vildagliptina/metformina 50/850 mg y 50/1000 mg.
La alogliptina puede administrarse a un paciente a una dosis diaria comprendida entre 5 mg/día y 250 mg/día, opcionalmente entre 10 mg y 200 mg, opcionalmente entre 10 mg y 150 mg, y opcionalmente entre 10 mg y 100 mg de alogliptina (en todos los casos basada en el peso molecular de la forma de base libre de alogliptina). Por tanto, las cantidades de dosificación específicas que pueden emplearse incluyen, pero no sin limitación, 10 mg, 12.5 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg y 100 mg de alogliptina al día. La alogliptina puede administrarse en forma de su base libre o como una sal farmacéuticamente aceptable.
La saxagliptina puede administrarse a un paciente a una dosis diaria de entre 2.5 mg/día y 100 mg/día, opcionalmente entre 2.5 mg y 50 mg. Las cantidades de dosificación específicas que pueden emplearse incluyen, pero no sin limitación, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg y 100 mg de saxagliptina al día. Son cantidades de dosificación típicas de la combinación de saxagliptina/metformina 2.5/500 mg y 2.5/1000 mg.
Una realización especial de los inhibidores de DPP-4 de esta invención se refiere a aquellos inhibidores de DPP-4 administrados por vía oral que son terapéuticamente eficaces a bajos niveles de dosis, por ejemplo, a niveles de dosis < 100 mg o < 70 mg por paciente y día, preferiblemente < 50 mg, más preferiblemente < 30 mg o < 20 mg, aún más preferiblemente de 1 mg a 10 mg por paciente y día (si se requiere, divididas en 1 a 4 dosis individuales, en particular 1 o 2 dosis individuales, que pueden ser del mismo tamaño), particularmente de 1 mg a 5 mg (más particularmente 5 mg), administrados preferiblemente por vía oral una vez al día, más preferiblemente a cualquier hora del día, administrados con o sin alimento.
Un inhibidor de DPP-4 particularmente preferido a recalcar dentro del alcance de la presente invención es la 1-[(4-metilquinazolin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-but¡n-1-il)-8-(3-(/?)-aminopiperidin-1-il) xantina (también conocida como Bl 1356). La Bl 1356 exhibe una alta potencia, una duración eficaz de 24 h y una amplia ventana terapéutica. En pacientes con diabetes de tipo 2 que reciben múltiples dosis orales de 1, 2.5, 5 ó 10 mg de Bl 1356 una vez al día durante 12 días, la Bl 1356 muestra un perfil farmacodinámico y farmacocinético favorable (véase, por ejemplo, la Tabla 1 siguiente) con un alcance rápido del estado estacionario (por ejemplo, alcanzando niveles plasmáticos en estado estacionario (> 90% de la concentración plasmática predosificación el día 13) entre el segundo y el quinto día de tratamiento en todos los grupos de dosis), poca acumulación (por ejemplo, con una tasa de acumulación media RA,AUC = 1 ,4 con dosis superiores a 1 mg) y conservando un efecto duradero sobre la inhibición de DPP- 4 (por ejemplo, con una inhibición de DPP-4 casi completa (> 90%) a los niveles de dosis de 5 mg y 10 mg, concretamente 92.3 y 97.3% de inhibición en estado estacionario, respectivamente, y >80% de inhibición durante un intervalo de 24 h después de la toma de medicamento), así como una reducción significativa de las fluctuaciones de glucosa sanguínea posprandial a las 2 h de= 80 % (ya el día 1) a dosis= 2.5 mg, y estando la cantidad acumulada de compuesto original intacto excretado en la orina el día 1 por debajo del 1 % de la dosis administrada y aumentando a no más de aproximadamente 3-6% el día 12 (el aclaramiento renal CLR SS es de aproximadamente 14 a aproximadamente 70 ml/min para las dosis orales administradas, por ejemplo, para la dosis de 5 mg el aclaramiento renal es de aproximadamente 70 ml/min). En personas con diabetes de tipo 2, la Bl 1356 muestra una seguridad y tolerabilidad similar al placebo. Con dosis bajas de aproximadamente= 5 mg, la Bl 1356 actúa como un verdadero fármaco oral de una vez al día con una duración de 24 h completas de la inhibición de DPP-4. A niveles de dosis oral terapéutica, la Bl 1356 se excreta en su mayoría por el hígado y sólo en una extensión minoritaria (aproximadamente < 7% de la dosis oral administrada) por el riñon. La Bl 1356 se excreta principalmente intacta por la bilis. La fracción de Bl 1356 eliminada por los ríñones aumenta sólo muy ligeramente con el tiempo y al aumentar la dosis, de modo que probablemente no habrá necesidad de modificar la dosis de Bl 1356 basándose en la función renal de los pacientes. La eliminación no renal de Bl 1356 en combinación con su bajo potencial de acumulación y amplio margen de seguridad pueden ser un beneficio significativo en una población de pacientes que tiene una alta prevalencia de insuficiencia renal y nefropatía diabética.
Tabla 1 : Media geométrica (mediaG) y coeficiente de variación geométrica (CVg) de los parámetros farmacocinéticos de Bl 1356 en estado estacionario (día 12) Parámetro 1 mg 2.5 mg 5 mg 10 mg mediaG (CVg) mediaG (CVg) mediaG (CVg) mediaG (CVg) AUCo.24 40.2 (39.7) 85.3 (22.7) 118 (16.0) 161 (15.7) [nmolh/l] AUCJSS 81.7 (28.3) 117 (16.3) 158 (10.1) 190 (17.4) [nmol-h/l] CMÁX [nmol/l] 3.13 (43.2) 5.25 (24.5) 8.32 (42.4) 9.69 (29.8) Cfnáx.ss 4.53 (29.0) 6.58 (23.0) 11.1 (21.7) 13.6 (29.6) [nmol/l] tmáx* [h] 1.50 [1.00-3.00] 2.00 [1.00-3.00] 1.75 [0.92-6.02] 2.00 [1.50-6.00] ix.ss* [h] 1.48 (1.00-3.00] 1.42 [1.00-3.00] 1.53 [1.00-3.00] 1.34 [0.50-3.00] T½ISS [h] 121 (21.3) 113 (10.2) 131 (17.4) 130 (11.7) Acumulado 23.9 (44.0) 12.5 (18.2) 11.4 (37.4) 8.59 (81.2) n t½. [h] RA.Cmáx 1 .44 (25.6) 1.25 (10.6) 1 .33 (30.0) 1.40 (47.7) RA,AUC 2.03 (30.7) 1.37 (8.2) 1 .33 (15.0) 1 .18 (23.4) fe<,24 [%] NC 0.139 (51.2) 0.453 (125) 0.919 (1 15) fe,ss [%] 3.34 (38.3) 3.06 (45.1 ) 6.27 (42.2) 3.22 (34.2) CLR.SS 14.0 (24.2) 23.1 (39.3) 70 (35.0) 59.5 (22.5) [ml/min] * media e intervalo [min-máx] NC no calculado, ya que la mayoría de los valores están por debajo del límite inferior de cuantificación Ya que a menudo aparecen simultáneamente diferentes trastornos funcionales metabólicos, a menudo está bastante indicado combinar una serie de principios activos diferentes entre sí. Por tanto, dependiendo de los trastornos funcionales diagnosticados, pueden obtenerse resultados mejorados si se combina un inhibidor de DPP-4 con sustancias activas acostumbradas para los trastornos respectivos tales como, por ejemplo, una o más sustancias activas seleccionadas entre otras sustancias antidiabéticas, especialmente sustancias activas que reducen el nivel de azúcar en la sangre o el nivel de lípido en la sangre, elevan el nivel de LAD en la sangre, reducen la presión sanguínea o están indicados en el tratamiento de aterosclerosis u obesidad.
Los inhibidores de DPP-4 mencionados anteriormente, además de su uso en monoterapia, pueden usarse también junto con otras sustancias activas mediante las que pueden obtenerse resultados de tratamiento mejorados.
Dicho tratamiento combinado puede administrarse en forma de una combinación libre de sustancias o en forma de una combinación fija, por ejemplo en un comprimido o cápsula. Las formulaciones farmacéuticas del o de los asociados de combinación necesarias para esto pueden obtenerse en el mercado en forma de composiciones farmacéuticas o pueden formularse por el experto en la técnica usando métodos convencionales. Las sustancias activas que pueden obtenerse en el mercado en forma de composiciones farmacéuticas se describen en numerosos lugares en la técnica anterior, por ejemplo, en la lista de fármacos que aparece anualmente, la "Rote Liste ®" de la asociación federal de la industria farmacéutica, o en la recopilación actualizada anualmente de información de fabricantes sobre fármacos con receta conocida como "Physicians' Desk Reference".
Son ejemplos de asociados de combinación antidiabéticos sulfonilureas tales como glibenclamida, tolbutamida, glimepirida, glipizida, gliquidón, glibornurida y gliclazida; nateglinida; repaglinida; tiazolidindionas tales como rosiglitazona y pioglitazona; moduladores de PPAR-gamma tales como metaglidasas; agonistas de PPAR-gamma tales como Gl 262570; antagonistas de PPAR-gamma; moduladores de PPAR-gamma/alfa tales como tesaglitazar, muraglitazar, aleglitazar, indeglitazar, AVE0897 y KRP297; moduladores de PPAR-gamma/alfa/delta; activadores de AMPK tales como AICAR; inhibidores de acetil-CoA carboxilasa (ACC1 y ACC2); inhibidores de diacilglicerolacetiltransferasa (DGAT); agonistas de GCRP de células beta pancreáticas tales como agonistas de receptor SMT3 y GPR119; inhibidores de 11B-HSD; agonistas o análogos de FGF19; bloqueantes de alfa-glucosidasa tales como acarbosa, voglibosa y miglitol; antagonistas de alfa-2; insulina y análogos de insulina tales como insulina humana, insulina lispro, insulina glusilina, insulinaspart de ADNr, insulina NPH, insulina detemir, insulina en suspensión de cinc e insulina glargina; péptido inhibidor gástrico (PIG); pramlintida, davalintida; amilina y análogos de amilina o GLP-1 y análogos de GLP-1 tales como exendina-4, por ejemplo exenatida, exenatida LAR, liraglutida, taspoglutida, AVE- 0010, LY-2428757, LY-2189265, semaglutida o albiglutida; inhibidores de SGLT2 tales como KGT-1251 ; inhibidores de proteína tirosina fosfatasa (por ejemplo, trodusquemina); inhibidores de glucosa-6-fosfatasa; moduladores de fructosa-1 ,6- bisfosfatasa; moduladores de glicógeno fosforilasa; antagonistas de receptor de glucagón; inhibidores de fosfoenolpiruvatocarboxicinasa (PEPCK); inhibidores de piruvato deshidrogenasa (PDK); inhibidores de tirosina cinasas (50 mg a 600 mg) tales como cinasa de receptor de PDGF (véanse los documentos EP-A-564409, WO 98/35958, US 5093330, WO 2004/005281 y WO 2006/041976); moduladores de glucocinasa/proteína reguladora, incluyendo activadores de glucocinasa; inhibidores de glicógeno sintasa cinasa; inhibidores de inositol 5-fosfatasa de tipo 2 que contiene el dominio SH2 (SHIP2) ; inhibidores de IKK tales como salicilato a alta dosis; inhibidores de JNK1; inhibidores de proteína cinasa C-teta; agonistas de beta 3 tales como ritobegrón, YM 178, solabegrón, talibegrón, N- 5984, GRC-1087, rafabegrón, FMP825; inhibidores de aldosa reductasa tales como AS 3201, zenarestat, fidarestat, epalrestat, ranirestat, NZ-314, CP-744809 y CT-112; inhibidores de SGLT-1 o SGLT-2 tales como, p. ej. dapaglifozina, sergliflozina, atigliflozina, larnagliflozina o canagliflozina ( o un compuesto de fórmula (l-S) o (l-K) del documento WO 2009/035969); inhibidores de canal KV 1.3; moduladores de GPR40; inhibidores de SCD-1 ; antagonistas de CCR-2; agonistas del receptor de dopamina mesilato de bromocriptina [Cycloset]; y otros inhibidores de DPP IV.
Es habitualmente una dosificación del fármaco asociado pioglitazona de aproximadamente 1 a 10 mg, 15 mg, 30 mg o 45 mg una vez al día.
Rosiglitazona se administra, habitualmente, en dosis de 4 a 8 mg una vez (o dividida en dos veces) al día (cantidades de dosificación típicas son 2, 4 y 8 mg).
Glibenclamida (gliburida) se administra, habitualmente, en dosis de 2.5 - 5 a 20 mg una vez (o dividida en dos veces) al día (cantidades de dosificación típicas son 1.25, 2.5 y 5 mg), o glibenclamida micronizada, en dosis de 0.75-3 a 12 mg una vez (o dividida en dos veces) al día (cantidades de dosificación típicas son 1.5, 3, 4.5 y 6 mg).
Glipizida se administra, habitualmente, en dosis de 2.5 a 10-20 mg una vez (o hasta 40 mg dividida en dos veces) al día (cantidades de dosificación típicas son 5 y 10 mg), o glipizida de liberación prolongada en dosis de 5 a 10 mg (hasta 20 mg) una vez al día (cantidades de dosificación típicas son 2.5, 5 y 10 mg).
Glimepirida se administra, habitualmente, en dosis de 1-2 a 4 mg (hasta 8 mg) una vez al día (cantidades de dosificación típicas son 1 , 2 y 4 mg).
Una combinación dual de glibenclamida/metformina se administra, habitualmente, en dosis de 1.25/250 una vez al día hasta 10/1000 mg dos veces al día (cantidades dé dosificación típicas son 1.25/250, 2.5/500 y 5/500 mg).
Una combinación dual de glipizida/metformina se administra, habitualmente, en dosis de 2.5/250 a 0/1000 mg dos veces al día (cantidades de dosificación típicas son 2.5/250, 2.5/500 y 5/500 mg).
Una combinación dual de glimepirida/metformina se administra, habitualmente, en dosis de 1/250 a 4/1000 mg dos veces al día.
Una combinación dual de rosiglitazona/glimepirida se administra, habitualmente, en dosis de 4/1 una vez o dos veces al día hasta 4/2 mg dos veces al día (cantidades de dosificación típicas son 4/1 , 4/2, 4/4, 8/2 y 8/4 mg).
Una combinación dual de pioglitazona/glimepirida se administra, habitualmente, en dosis de 30/2 a 30/4 mg una vez al día (cantidades de dosificación típicas son 30/4 y 45/4 mg).
Una combinación dual de rosiglitazona/metformina se administra, habitualmente, en dosis de 1/500 a 4/1000 mg dos veces al día (cantidades de dosificación típicas son 1/500, 2/500, 4/500, 2/1000 y 4/1000 mg).
Una combinación dual de pioglitazona/metformina se administra, habitualmente, en dosis de 15/500 una vez o dos veces al día hasta 15/850 mg tres veces al día (cantidades de dosificación típicas son 15/500 y 15/850 mg).
El secretagogo de insulina no sulfonilurea nateglinida se administra, habitualmente, en dosis de 60 a 120 mg con las comidas (hasta 360 mg/día, cantidades de dosificación típicas son 60 y 120 mg); repaglinida se administra, habitualmente, en dosis de 0.5 a 4 mg con las comidas (hasta 16 mg/día, cantidades de dosificación típicas son 0.5, 1 y 2 mg). Una combinación dual de repaglinida/metformina está disponible en cantidades de dosificación de 1/500 y 2/850 mg.
Acarbosa se administra, habitualmente, en dosis de 25 a 100 mg con las comidas (hasta 300 mg/día, cantidades de dosificación típicas son 25, 50 y 100 mg). Miglitol se administra, habitualmente, en dosis de 25 a 100 mg con las comidas (hasta 300 mg/día, cantidades de dosificación típicas son 25, 50 y 100 mg).
Antidiabéticos y antihiperglucémicos convencionales, típicamente utilizados en monoterapia o en una terapia de combinación doble o triple (añadida o inicial) , pueden incluir, sin estar limitados a metformina, sulfonilureas, tiazolidindionas, glinidas, bloqueadores de alfa-glucosidasa, GLP-1 y análogos de GLP-1, así como insulina y análogos de insulina tales como, p. ej. los agentes indicados en esta memoria a título de ejemplo, incluidas combinaciones de los mismos.
Para los fines de esta invención, asociados particulares antidiabéticos para el uso combinado con los inhibidores de DPP-4 de acuerdo con esta invención pueden incluir, sin estar limitados a, en particular para pacientes con deficiencia renal moderada, glibenclamida (dosis reducida), glimepirida (dosis reducida), gliquidon (dosis reducida), glimepizida, repaglinida, acarbosa, miglitol, rosiglitazona y pioglitazona; así como, en particular para pacientes con deficiencia renal grave, repaglinida (dosis reducida), pioglitazona e insulina y análogos de insulina.
Son ejemplos de asociados de combinación que reducen el nivel lipídico en la sangre inhibidores de HMG-CoA-reductasa tales como simvastatina, atorvastatina, lovastatina, fluvastatina, pravastatina, pitavastatina y rosuvastatina; fibratos tales como bezafibrato, fenofibrato, clofibrato, gemfibrozilo, etofibrato y etofilinclofibrato; ácido nicotínico y los derivados del mismo tales como acipimox; agonistas de PPAR-alfa; agonistas de PPAR-delta; inhibidores de acil-coenzima A:colesterilaciltransferasa (ACAT; EC 2.3.1.26) tales como avasimiba; inhibidores de la resorción de colesterol tales como ezetimib; sustancias que se unen a ácido biliar tales como colestiramina, colestipol y colesevelam; inhibidores del transporte de ácido biliar; sustancias activas moduladoras de LAD tales como D4F, D4F inverso, sustancias moduladoras de LXR y sustancias activas moduladoras de FXR; inhibidores de CETP tales como torcetrapib, JTT-705 (dalcetrapib) o el compuesto 12 del documento WO 2007/005572 (anacetrapib); moduladores de receptor de LBD; y ARN antisentido ApoBIOO.
Es habitualmente una dosificación del fármaco asociado atorvastatina de 1 mg a 40 mg, o de 10 mg a 80 mg una vez al día.
Fármacos asociados típicos que reducen el nivel lipídico pueden incluir, sin estar limitados a estatinas (p. ej. atorvastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, lovastatina o rosuvastatina), ezetimiba, fibratos (p. ej. fenofibrato o gemfibrozil), inhibidores de CETP, secuestrantes de ácidos biliares (p. ej. colestiramina o colesevelam) y ácido nicotínico o derivados del ácido nicotínico (que también aumentan el nivel de HDL en la sangre), así como combinaciones de los mismos (p. ej. una combinación de estatina/ezetimiba o de estatina/fibrato). Particularmente para pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave, fármacos típicos que reducen el nivel lipídico pueden incluir, sin estar limitados a atorvastatina, fluvastatina, gemfibrozil, ezetimiba y fenofibrato, así como combinaciones de los mismos (p. ej. una combinación de atorvastatina/ezetimiba, fluvastatina/ezetimiba, estatina/fenofibrato o fluvastatina/gemfibrozil, cada una de ellas opcionalmente más ezetimiba). Particularmente, los pacientes con ESRD, fármacos típicos que reducen el nivel lipídico pueden incluir, sin estar limitados a atorvastatina, fluvastatina, gemfibrozil y ezetimiba, así como combinaciones de los mismos (p. ej. una combinación de atorvastatina/ezetimiba o de fluvastatina/ezetimiba).
Son ejemplos de asociados de combinación que reducen la presión sanguínea beta-bloqueantes tales como atenolol, bisoprolol, celiprolol, metoprolol y carvedilol; diuréticos tales como hidroclorotiazida, clortalidona, xipamida, furosemida, piretanida, torasemida, espironolactona, eplerenona, amilorida y triamtereno; bloqueantes de canal de calcio tales como amlodipina, nifedipina, nitrendipina, nisoldipina, nicardipina, felodipina, lacidipina, lercanipidina, manidipina, isradipina, nilvadipina, verapamilo, galopamilo y diltiazem; inhibidores de ACE tales como ramiprü, lisinopril, cilazapril, quinapril, captopril, enalapril, benazepril, perindopril, fosinopril y trandolapril; así como bloqueantes de receptor de angiotensina II (ARB) tales como telmisartán, candesartán, valsartán, losarían, irbesartán, olmesartán y eprosartán.
Es habitualmente una dosificación del fármaco asociado telmisartán de 20 mg a 320 mg, o de 40 mg a 160 mg una vez al día.
Fármacos asociados típicos que reducen la presión sanguínea pueden incluir, sin estar limitados a inhibidores de ACE (ACEi) (p. ej. ramipril, lisinopril, quinapril, captopril, enalapril, benazepril, perindopril, trandolapril, fosinopril o moexipril), ARBs (p. ej. telmisartán, candesartán, valsarían, losarían, irbesartán, olmesartán o eprosartán), bloqueadores del canal del calcio (CCBs -siglas en inglés) (p. ej. CCBs sin dihidropiridina tales como diltiazem o verapamil, o CCBs con dihidropiridina tales como amlodipina, felodipina, nisoldipina o nifedipina), diuréíicos de lipo tiazida (p. ej. hidroclorotiazida o clorotialidona), bloqueadores alfa y bloqueadores beta (p. ej. atenolol, carvedilol o meíoprolol), así como combinaciones de los mismos (p. ej. una combinación de ACEi/ARB, ACEi/bloqueador beía, ACEi/diuréiico, ARB/diurélico, ACEi/CCB o ARB/CCB).
Son ejemplos de asociados de combinación que aumentan el nivel de LAD en la sangre inhibidora de proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP), inhibidora de lipasa endoíelial, reguladora de ABC1 , antagonista de LXRalfa, agonista de LXRbeta, agonista de PPAR-delta, reguladora de LXRalfa/beta y sustancias que aumentan la expresión y/o la concentración plasmática de apolipoproteína A-I.
Son ejemplos de asociados de combinación para el tratamiento de la obesidad sibutramina; tetrahidrolipstatina (orlistat), cetilistat, alizima, dexfenfluramina, axocina, antagonistas de receptor cannabinoide 1 tales como el antagonista de CB1 rimonobant, antagonistas de receptor MCH-1 , agonistas de receptor MC4, antagonistas de NPY5 así como de NPY2, agonistas de beta3-AR tales como SB-418790 y AD-9677, agonistas de receptor 5HT2c tales como APD 356/lorcaserina, inhibidores de miostatina, Acrp30 y adiponectina; inhibidores de esteroil-CoA desaturasa (SCD1), inhibidores de ácido graso sintasa (FAS), agonistas de receptor de CCK, moduladores de receptor de grelina, Pyy 3-36, antagonistas de receptor de orexina, y tesofensina, así como las combinaciones dobles bupropiona/naltrexona, bupropiona/zonisamida, topiramato/fentermian y pramlintida/metreleptina.
Son ejemplos de asociados de combinación para el tratamiento de la aterosclerosis los inhibidores de fosfolipasa A2¡ inhibidores de tirosina cinasas (50 mg a 600 mg) tales como cinasa de receptor de PDGF (véanse los documentos. EP-A-564409, WO 98/35958, US 5093330, WO 2004/005281 y WO 2006/041976); anticuerpos oxLDL y vacunas oxLDL; apoA-1 Milano; ASA; e inhibidores de VCAM-1.
Para el uso de los fármacos mencionados en esta memoria en pacientes con enfermedades renales, disfunción renal o insuficiencia renal, se puede requerir, en algunos casos - dependiendo del fármaco individual (por ejemplo de su farmacocinética, farmacodinámica, metabolismo, vía de eliminación) y del grado de la deficiencia renal del paciente - ajusfar o reducir su dosis para la función renal deficiente del paciente.
El alcance de la presente invención no está limitado por las realizaciones específicas descritas en la presente memoria. Pueden resultar evidentes para los expertos en la técnica diversas modificaciones de la invención además de las descritas en la presente memoria a partir de la presente divulgación. Se pretende que dichas modificaciones estén dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Todas las publicaciones de patente citadas en la presente memoria se incorporan como referencia en su totalidad.
Otras realizaciones, características y ventajas de la presente invención pueden resultar evidentes a partir de los ejemplos siguientes. Los ejemplos siguientes sirven para ilustrar, a modo de ejemplo, los principios de la invención, sin restringirla.
Ejemplos Puede ensayarse la utilización de un inhibidor de DPP-4 según esta invención con los fines de la presente invención usando ensayos clínicos: Por ejemplo, en un ensayo de grupos paralelos de doble ciego aleatorizado, se compara la seguridad y eficacia de un inhibidor de DPP-4 según la invención (por ejemplo, 5 mg de Bl 1356 administrados por vía oral una vez al día) con placebo durante un periodo de tratamiento de 18 semanas, seguido de un periodo de extensión del doble ciego de 34 semanas (placebo cambiado por glimepirida) en pacientes con diabetes de tipo 2 y control glucémico insuficiente (por ejemplo, HbA1c 7% a 10%) que son inelegibles para terapia con metformina debido a intolerabilidad o contraindicaciones frente a metformina.
Los pacientes inelegibles para terapia con metformina se definen por: contraindicaciones frente a terapia con metformina según el informe técnico, por ejemplo: enfermedad renal o disfunción renal (por ejemplo, como se especifica por la información de producto de la metformina aprobada localmente), deshidratación según el criterio clínico del investigador, insuficiencia cardiaca congestiva inestable o aguda, acidosis metabólica aguda o crónica (afección presente en el historial del paciente), intolerancia a la galactosa hereditaria; o efectos secundarios intolerables documentados atribuidos a la metformina, por ejemplo: náusea, vómitos, diarrea, gas intestinal, incomodidad abdominal grave.
En este estudio, se investiga la eficacia de un inhibidor de DPP-4 según esta invención en esta población de pacientes durante el periodo de tratamiento a corto plazo de 18 semanas y la seguridad/tolerabilidad durante el periodo de tratamiento a largo plazo durante un máximo de 52 semanas en comparación con un fármaco de sulfonilurea (glimepirida).
Se ensaya el éxito del tratamiento determinando el valor de HbAlc, en comparación con el valor inicial y/o con el valor del grupo de placebo. Un cambio significativo en el valor de HbAlc comparado con el valor inicial y/o el valor de placebo demuestra la eficacia del inhibidor de DPP-4 para el tratamiento.
El éxito del tratamiento puede ensayarse también determinando los niveles de glucosa plasmática en ayunas en comparación con los valores iniciales y/o con los valores del grupo de placebo. Una caída significativa en los niveles de glucosa en ayuno demuestra la eficacia del tratamiento. Además, la aparición de una respuesta de tratamiento según objetivos (concretamente, un HbA1c bajo tratamiento < 7% o < 6.5%) demuestra la eficacia del tratamiento.
Se investiga la seguridad y tolerabilidad del tratamiento evaluando la condición del paciente y los cambios relevantes desde los valores de referencia, por ejemplo, incidencia e intensidad de eventos adversos (tales como, por ejemplo, eventos adversos renales, episodios hipoglucémicos o similares) o ganancia de peso con terapia con glimepirida en comparación con el tratamiento con inhibidor de DPP-4.
Para otro ejemplo, en un ensayo paralelo de grupo aleatorizado, doble ciego, se compara la seguridad, eficacia y tolerabilidad de un inhibidor de DPP-4 de acuerdo con la invención (por ejemplo, 5 mg de Bl 1356) con placebo a lo largo de un periodo de tratamiento de 52 semanas en pacientes varones y hembras diabéticos de tipo 2 con deficiencia renal crónica grave (DRC < 30 ml/min, quienes no se encuentran en una diálisis crónica), incluidos pacientes bajo medicación de fondo con insulina y/o sulfonilurea.
La seguridad y tolerabilidad del tratamiento se investiga evaluando el estado del paciente. La eficacia se puede investigar mediante el cambio desde la línea base en HbA1c después de 12 semanas de tratamiento, mediante el cambio de los parámetros de glucosa en plasma en ayunas o mediante el cambio en la dosificación de insulina y/o sulfonilurea a las 52 semanas, comparado con la línea base y a lo largo del tiempo.
Metabolismo y propiedades de eliminación de un inhibidor de DPP-4 para los fines de esta invención: Las vías de excreción, el equilibrio de masas y el metabolismo de un inhibidor de DPP-4 dé acuerdo con esta invención en un sujeto humano se pueden investigar utilizando un inhibidor de DPP-4 radiomarcado (por ejemplo, marcado con [14C]) para la administración por vía oral, tal como, por ejemplo, como sigue para un compuesto determinado que es adecuado para los fines de la presente invención: Tras la administración por vía oral de 10 mg de [14C] Bl 1356/sujeto (por ejemplo, un voluntario varón sano), la radiactividad total se elimina, principalmente, a través de las heces con una media de 83.8% de la dosis administrada excretada en el espacio de 16 días. La excreción renal supone el 6.6% de la dosis administrada después de 9 días post dosis. La recuperación de la radiactividad total oscila entre 86.1%-95.1% (media: 90.4%) de la dosis administrada.
Después de la administración por vía oral de [14C] Bl 1356, el compuesto de origen es la especie radiactiva más abundante en todas las matrices investigadas. En el plasma, el compuesto de origen [14C] Bl 1356 supone una media de 74% de radiactividad de muestra (agrupación de la muestra: 1.5+3+6h) después de la administración por vía oral. El metabolito principal inactivo se identifica en el plasma con una radiactividad del 16.9% de la muestra en muestras agrupadas. El compuesto de origen [14C] Bl 1356 se excreta de manera inalterada en la orina y las heces con una media de 90% de radiactividad excretada tras la dosificación por vía oral. Los metabolitos, incluidos el metabolito principal, supone individualmente <10% en las excreciones.

Claims (27)

REIVINDICACIONES
1. - El uso de un inhibidor de DPP-4 para preparar un medicamento útil para tratar y/o prevenir enfermedades metabólicas en pacientes para los que la terapia con metformina es inapropiada debido a intolerabilidad o contraindicación contra la metformina, en donde el medicamento es útil para administración oral.
2. - El uso según la reivindicación 1 , en donde el medicamento es útil en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades metabólicas en pacientes inelegibles para terapia con metformina debido a intolerabilidad o contraindicación contra la metformina.
3. - El uso según la reivindicación 1 , en donde el medicamento es útil en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades metabólicas en pacientes necesitados de una terapia con metformina de dosis reducida debido a tolerabilidad reducida, intolerabilidad o contraindicación contra la metformina.
4. - El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el medicamento es útil en el tratamiento y/o la prevención de diabetes sacarina de tipo 2 en pacientes con al menos una de las contraindicaciones seleccionadas de: enfermedad renal, deficiencia renal o disfunción renal, deshidratación, insuficiencia cardiaca congestiva inestable o aguda, acidosis metabólica aguda o crónica, e intolerancia a la galactosa hereditaria.
5. - El uso según la reivindicación 4, en donde el medicamento es útil en el tratamiento y/o la prevención de diabetes sacarina de tipo 2 en pacientes con enfermedad renal, deficiencia renal o disfunción renal.
6. - El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el inhibidor de DPP-4 es ya sea: en una primera modalidad (modalidad A), de fórmula (I) o de fórmula (II) o de fórmula (III) o de fórmula (IV) en donde R1 designa ([1 ,5]naftiridin-2-il)metilo, (quinazolin-2-il)metilo, (quinoxalin-6-il)metilo, (4-metilquinazolin-2-il)metilo, 2-cianobencilo, (3-cianoquinolin-2-il)metilo, (3-cianopiridin-2-il)metilo, (4-metilpirimidin-2-il)metilo o (4,6-dimetilpirimidin-2-il)metilo y R2 designa 3-(f?)-aminopiperid¡n-1-ilo, (2-amino- 2- metilpropil)met¡lam¡no o (2-(S)-aminopropil)metilamino, o su sal farmacéuticamente aceptable; o en una segunda modalidad (modalidad B), se selecciona del grupo consistente en sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina, (2S)-1-{[2-(5-metil-2-feniloxazól-4-il) etilamino] acetil} pirrolidin-2-carbonitrilo, (2S)-1-{[1 ,1-dimetil-3-(4-piridin-3-ilimidazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirrolidin-2- carbonitrilo, (S)-1 -((2S.3S, 11 bS)-2-amino-9, 10-dimetoxi-1 ,3,4,6,7, 11 b-hexahidro-2H- pirido[2, 1 -a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometilpirrolidin-2-ona, (3,3-difluoropirrolidin-1-il)-((2S,4S)-4-(4-(pirimidin-2-il)p¡perazin-1-il)pirrol¡din-2^ il)metanona, (1 -((3S,4S)-4-amino-1 -(4-(3,3-difluoropirrolidin-1 -il)-1 ,3,5-triazin-2-il)pirrolidin-3-il)-5,5-difluoropiperidin-2-ona, (2S,4S)-1-{2-[(3S,1f?)-3-(1H-1 ,2,4-triazol-1-ilmetil)ciclopentilamino]acetil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo, y (R)-2-[6-(3-aminopiperidin-1-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2/- -pirimidin-1-ilmetil]-4-fluorobenzonitrilo, bis-dimetilamida del ácido 5-{(S)-2-[2-((S)-2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etilamino]-propil}-5-(1H-tetrazol-5-il)-10,11-dihidro-5H-dibenzo [a,d]ciclohepteno-2,8-dicarboxílico, 3- {(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil} tiazolidina, ácido [(2R)-1 -{[(3R)-pirrolidin-3-ilamino] acetil}pirrolidin-2-il]borónico, (2S,4S)-1-[2-[(4-etoxicarbonilbiciclo [2.2.2] oct-1-il) amino] acetil]-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrilo, 2-({6-[(3R)-3-amino-3-metilpiperidin-1-il]-1 ,3-dimetil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4- tetrahydro-5H-pirrolo [3,2-d]pir¡midin-5-il}met¡l)-4-fluorobenzonitrilo, y 6-[(3R)-3-amino-piperidin-1-il]-5-(2-cloro-5-fIuoro-bencil)-1 ,3-dimetil-1 ,5- dihidro-pirrolo[3,2-d]pirimidina-2,4-diona, 0 su sal farmacéuticamente aceptable.
7.- El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde dicho inhibidor de DPP-4 se selecciona del grupo consistente en 1-[(4-metilquinazolin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-aminopiperidin-1-il) xantina, 1- [([1 ,5] naftiridin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((f?)-3-aminopiperidin-1-il) xantina, 1 -[(quinazolin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-1-il) xantina, 2- ((R)-3-aminopiperidin-1-il)-3-(but-2-inil)-5-(4-metilquinazolin-2-ilmet¡l)-3,5-dihidroimidazo [4,5-d] piridazin-4-ona, 1-[(4-metilquinazolin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(2-amino-2-metilpropil) metilamino] xantina, 1 -[(3-cianoquinolin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((R)-3-aminopiperidin-1 -il) xantina, 1 -(2-cianobencil)-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-((f?)-3-am¡nopiperidin-1 -il) xantina, 1-[(4-metilquinazolin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-[(S)-(2-aminopropil)-metilamino] xantina, 1-[(3-cianopiridin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(( ?)-3-aminopiperidin-1-il) xantina, 1-[(4-metilpirimidin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(( )-3-aminopiperidin-1-il) xantina, 1 -[(4,6-dimet¡lpir¡midin-2-il) met¡l]-3-metil-7-(2-butin-1 -il)-8-(( ?)-3-aminopiperidin-1 - ¡I) xantina y 1-[(quinoxalin-6-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-aminopiperidin-1-il) xantina, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
8. - El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde dicho inhibidor de DPP-4 es 1-[(4-metilquinazolin-2-il) metil]-3-metil-7-(2-butin-1- il)-8-(3-( ?)-aminopiperidin-1-il) xantina.
9. - El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde dicho inhibidor de DPP-4 se selecciona del grupo consistente en saxagliptina, alogliptina, (2S)-1-{[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il) etilamino]-acetil}-pirrolidin-2-carbonitrilo, (2S)-1-{[1 ,1-dimetil-3-(4-piridin-3-ilimidazol-1-il)-propilamino]-acetil}-pirrolidi carbonitrilo, (S)-1 -((2S.3S, 11 bS)-2-amino-9, 10-dimetoxi-1 ,3,4,6,7, 11 b-hexahidro-2H- pirido[2, 1 -a]isoquinolin-3-il)-4-fluorometilpirrolidin-2-ona, (3,3-difluoropirrolidin-1-il)-((2S,4S)-4-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)pirrolidin^ il)metanona, (1-((3S,4S)-4-amino-1-(4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1 ,3,5-triazin-2-il)pirrolidin-3-il) 5,5-difluoropiperidin-2-ona, (2S,4S)-1-{2-[(3S,1/?)-3-(1H-1 ,2,4-triazol-1-ilmetil)ciclopent¡lamino]acetil}-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo, (f?)-2-[6-(3-aminopiperidin-1 -il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2 -/-pirimidin-1 -ilmetil]-4-fluorobenzonitrilo, bis-dimetilamida del ácido 5-{(S)-2-[2-((S)-2-ciano-pirrolidin-1-il)-2-oxo- etilam¡no]-propil}-5-(1H-tetrazol-5-¡l)-10,11-dihidro-5H-dibenzo [a,d]ciclohepteno- 2,8-dicarboxílico, 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1H-p¡razol-5-il)pipéraz¡n-1-¡l]pirrolid¡n-2- ¡Icarbonil} tiazolidina, ácido [(2R)-1-{[(3R)-pirrolidin-3-ilamino]acetil}pirrolidin-2-il]borónico, (2S,4S)-1 -[2-[(4-etoxicarbonilbiciclo [2.2.2]oct-1 -il)amino]acetil]-4- fluoropirrolidina-2-carbonitrilo, 2-({6-[(3R)-3-amino-3-metilpiperidin-1 -il]-1 ,3-dimetil-2,4-dioxo-1 ,2,3,4- tetrahidro-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il}metil)-4-fluorobenzonitri y 6-[(3R)-3-amino-piperidin-1-il]-5-(2-cloro-5-fluoro-bencil)-1 ,3-dimetil-1 ,5- dihidro-pirrolo [3,2-d]pirimidina-2,4-diona, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
10. - El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde el medicamento es útil en el tratamiento y/o la prevención de diabetes sacarina de tipo 2 en pacientes con enfermedad renal, deficiencia renal o disfunción renal, en donde dicho inhibidor de DPP-4 es útil para dichos pacientes a la misma dosis que para pacientes con función renal normal.
11. - El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde dicho inhibidor de DPP-4 y su(s) metabolito(s) principal(es) tienen una ventana terapéutica relativamente amplia y/o pueden eliminarse principalmente por metabolismo hepático o excreción biliar.
12. - El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-11 , en donde dicho inhibidor de DPP-4 puede ser excretado en su mayor parte por el hígado.
13. - El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde la excreción por el riñon representa una ruta de eliminación minoritaria.
14. - El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde dicho inhibidor de DPP-4 puede ser excretado principalmente sin cambio.
15. - El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde la eliminación por el metabolismo representa una ruta de eliminación minoritaria.
16. - El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en donde dicho inhibidor de DPP-4 tiene una seguridad/tolerabilidad similar al placebo y/o puede ser eliminado principalmente en forma del fármaco original por el hígado.
17. - El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en donde el metabolito principal de dicho inhibidor de DPP-4 es farmacológicamente inactivo o tiene una ventana terapéutica relativamente amplia.
18. - El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en donde el medicamento es útil en pacientes con deficiencia renal suave, moderada o grave o enfermedad renal de fase terminal.
19. - El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en donde el medicamento es útil en combinación con una o más sustancias activas adicionales, seleccionadas de antidiabéticos, sustancias activas que reducen el nivel de azúcar en sangre, sustancias activas que reducen el nivel de lípidos en la sangre, sustancias activas que elevan el nivel de HDL en la sangre, sustancias activas que reducen la presión sanguínea, sustancias activas que están indicadas en el tratamiento de la aterosclerosis y sustancias activas que están indicadas en el tratamiento de la obesidad.
20. - El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en donde el medicamento es útil en combinación con una o más sustancias activas adicionales seleccionadas de sulfonilureas, tiazolidindionas, glinidas, bloqueadores de alfa-glucosidasa, análogos de GLP-1 y GLP-1 , insulina y análogos de insulina.
21. - El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-20, en donde el medicamento es útil en combinación con una o más sustancias activas adicionales seleccionadas de repaglinida, pioglitazona e insulina y análogos de insulina.
22. - El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-21 , en donde el medicamento es útil en combinación con pioglitazona.
23. - El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el medicamento es útil en el tratamiento y/o la prevención de diabetes sacarina de tipo 2 en pacientes que padecen efectos secundarios gastrointestinales asociados con metformina tales como, por ejemplo, al menos uno de los efectos secundarios gastrointestinales seleccionados de: náusea, vómito, diarrea, gas intestinal, e incomodidad abdominal grave.
24. - El uso según la reivindicación 1 , en donde el inhibidor de DPP-4 es adecuado para uso terapéutico oral en pacientes diabéticos, y en donde <10%, preferiblemente <7% de una dosis oral puede ser excretada por los ríñones.
25. - El uso según la reivindicación 24, en donde el inhibidor de DPP-4 puede ser excretado en su mayor parte intacto por la bilis.
26. - El uso según la reivindicación 24 ó 25, en donde >80%, preferiblemente > 90% de una dosis oral del inhibidor de DPP-4 puede ser excretada sin cambio en forma del fármaco original.
27. - El uso según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26, en donde el metabolito principal del inhibidor de DPP-4 es farmacológicamente inactivo.
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