EA025484B1 - Лечение диабета у пациентов, для которых лечение метформином является неприемлемым - Google Patents

Лечение диабета у пациентов, для которых лечение метформином является неприемлемым Download PDF

Info

Publication number
EA025484B1
EA025484B1 EA201100302A EA201100302A EA025484B1 EA 025484 B1 EA025484 B1 EA 025484B1 EA 201100302 A EA201100302 A EA 201100302A EA 201100302 A EA201100302 A EA 201100302A EA 025484 B1 EA025484 B1 EA 025484B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dpp
treatment
patients
inhibitor
methyl
Prior art date
Application number
EA201100302A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201100302A1 (ru
Inventor
Клаус Дуги
Эва Ульрике Грэфе-Моди
Рут Харпер
Ханс-Юрген Вёрле
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41066454&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA025484(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA201100302A1 publication Critical patent/EA201100302A1/ru
Publication of EA025484B1 publication Critical patent/EA025484B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

В изобретении описано применение ингибитора ДПП-4, который представляет собой 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)ксантин, прежде всего, для лечения и/или профилактики метаболических заболеваний, прежде всего диабета, у пациентов, для которых лечение метформином является неприемлемым вследствие непереносимости метформина или противопоказания к нему.

Description

Изобретение относится к применению ингибитора дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), который представляет собой 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -(К)-аминопиперидин-1 ил)ксантин, предназначенному для лечения и/или профилактики метаболических заболеваний, прежде всего диабета (прежде всего, сахарного диабета типа 2) и родственных состояний, у пациентов, для которых стандартное лечение метформином является неприемлемым (вследствие непереносимости метформина или противопоказания к нему). Ингибитор ДПП-4 используется в фармацевтической композиции и комбинации, предназначенных для лечения и/или профилактики метаболических заболеваний (прежде всего, диабета) у указанных пациентов, включающие ингибитор ДПП-4, как определено в данном контексте, необязательно в смеси с одним или более других активных соединений.
Сахарный диабет типа 2 является общим заболеванием, распространенность которого во всем мире постоянно возрастает и которое сопровождается макрососудистыми осложнениями, такими как сердечно-сосудистое заболевание, и/или микрососудистыми осложнениями, такими как слепота, невропатия и/или почечная недостаточность или нарушение функции почек.
Развитие нарушения функции почек у людей с диагнозом диабет обусловлено различными причинами. Одним из типичных продолжительных осложнений диабета является диабетическая нефропатия, которая в некоторых случаях прогрессирует до почечной недостаточности.
Хотя интенсивное лечение гипергликемии может снизить частоту хронических нарушений, множество пациентов с диагнозом диабет типа 2 не поддаются лечению частично из-за ограниченной эффективности продолжительного курса лечения, ограниченной переносимости и проблем при дозировке существующих в настоящее время курсов гипогликемического лечения.
Диетотерапия и лечебная физкультура играют важную роль при лечении сахарного диабета. Если указанные методы лечения недостаточно эффективны при лечении пациентов (прежде всего, при контроле уровня сахара в крови), для лечения диабета дополнительно используют пероральный или непероральный противодиабетический агент. Стандартные противодиабетические или гипогликемические агенты включают, но не ограничиваясь только ими, метформин, сульфонилмочевины, тиазолидиндионы, глиниды, блокаторы α-глюкозидаз, глюкагонподобный пептид-1 (ГЛП-1) и аналоги ГЛП-1, а также инсулин и аналоги инсулина. Однако при применении указанных стандартных противодиабетических или гипогликемических агентов могут наблюдаться различные побочные эффекты. Например, метформин может вызывать лактоцидоз или побочные отрицательные действия на желудочно-кишечный тракт, сульфонилмочевины, глиниды и инсулин, или аналоги инсулина могут вызывать гипогликемию или увеличение массы тела, тиазолидиндионы могут вызывать отек, перелом кости, увеличение массы тела или сердечную недостаточность/нарушение сердечной деятельности, а блокаторы α-глюкозидаз, а также ГЛП-1 и его аналоги вызывают побочные отрицательные эффекты на желудочно-кишечный тракт (например, диспепсию, метеоризм или диарею или тошноту или рвоту).
Метформин является гипогликемическим агентом, который улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с диагнозом сахарный диабет типа 2. Метформин можно использовать в отдельности или в комбинации с другими гипогликемическими лекарственными средствами для улучшения гликемического контроля у пациентов с диагнозом диабет типа 2, которые чувствительны к лечению метформином. Метформин можно также использовать при лечении ожирения или избыточной массы тела у пациентов с диагнозом диабет или у пациентов с синдромом поликистоза яичника. Однако лечение метформином связано с побочными отрицательными симптомами, такими как, например, желудочно-кишечные симптомы или, в ряде случаев, с тяжелым отрицательным действием, лактоцидозом (который может привести к летальному исходу), при котором предполагаемым фактором риска является снижение почечной функции. Кроме того, в связи с тем, что метформин в значительной степени выводится почками в неизменном виде за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, он противопоказан пациентам с заболеванием почек или нарушением почечной функции. В связи с этим стандартное лечение метформином является неприемлемым для некоторых пациентов, например, вследствие непереносимости метформина или противопоказания к нему. В связи с этим метформин противопоказан множеству пациентов, включая значительный процент пациентов, на которых другое медикаментозное лечение оказывает благоприятное действие. В связи с этим в настоящее время существует необходимость в разработке эффективных, безопасных и переносимых противодиабетических способов лечения для пациентов с диагнозом диабет, которым противопоказано лечение метформином.
При контроле лечения сахарного диабета уровень гликозилированного гемоглобина (НЬА1е), продукта неферментативного гликозилирования В-цепи гемоглобина, имеет исключительное значение. В связи с тем, что образование НЬА1с в значительной степени зависит от уровня сахара в крови и периода жизни эритроцитов, уровень НЬА1с в качестве запоминающего устройства содержания сахара в крови отражает средний уровень сахара в крови в течение предшествующих 4-12 недель. Пациенты с диагнозом диабет, у которых уровень НЬА1с эффективно (т.е. <6,5% общего гемоглобина в образце) контролируют в течение длительного периода времени благодаря более интенсивному лечению диабета, в значительно более высокой степени защищены от диабетической микроангиопатии. Известные способы лечения диабета снижают в среднем уровень НЬА1с у диабетиков на величину порядка 1,0-1,5%. Указанное
- 1 025484 снижение уровня НЬЛ1е не достаточно для снижения уровня НЬЛ1е у всех диабетиков до требуемого диапазона <7,0%, предпочтительно <6,5% и более предпочтительно <6%.
Для гликемического контроля, кроме снижения уровня НЬА1с, другие рекомендуемые цели лечения пациентов с диагнозом сахарный диабет типа 2 включают снижение уровня глюкозы в плазме натощак (ГПН) и уровня глюкозы в плазме после приема пищи (ГПП) до нормальных концентраций или по возможности ниже. Рекомендованные требуемые диапазоны ГПН составляют 90-130 или <110 мг/дл, а рекомендованные требуемые ГПП через 2 ч после приема пищи составляют <180 или <140 мг/дл.
Согласно настоящему изобретению неадекватный или недостаточный гликемический контроль обозначает, прежде всего, состояние, при котором у пациентов наблюдается уровень НЬА1с более 6,5, прежде всего более 7,0, еще более предпочтительно более 7,5, прежде всего более 8%. Пациенты с неадекватным или недостаточным гликемическим контролем включают, но не ограничиваясь только ими, пациентов, у которых уровень НЬА1с составляет от 7,5 до 10% (или, в другом варианте, от 7,5 до 11%). Особую подгруппу неадекватно контролируемых пациентов составляют пациенты с низким гликемическим контролем, включая, но не ограничиваясь только ими, пациентов, у которых уровень НЬА1с составляет >9%.
Пациенты, для которых лечение метформином является неприемлемым по настоящему изобретению, включают пациентов, которым противопоказано лечение метформином, например пациентов с одним или более противопоказаний к лечению метформином в соответствии с инструкцией по применению, указанной на этикетке, таких как, например, пациенты, у которых наблюдается по крайней мере одно противопоказание, выбранное из следующих симптомов: заболевание почек, нарушение функции почек или дисфункция почек (например, как указано в инструкции по применению метформина, утвержденной местными органами здравоохранения), дегидратация, нестабильная или острая застойная сердечная недостаточность, острый или хронический метаболический ацидоз и наследственная непереносимость галактозы, и пациентов, которые страдают от одного или более непереносимых побочных эффектов, связанных с метформином, прежде всего побочных эффектов на желудочно-кишечный тракт, таких как, например, пациенты, страдающие по крайней мере от одного побочного действия на желудочно-кишечный тракт, выбранного из следующих симптомов: тошнота, рвота, диарея, метеоризм и тяжелый дискомфорт в брюшной полости.
Кроме того, из-за повышенной чувствительности к побочным действиям лечение пациентов пожилого возраста (например, >60-70 лет) в большинстве случаев следует проводить при строгом контроле функции почек. Метформин обычно не рекомендуют пациентам пожилого возраста, прежде всего в возрасте >80 лет, за исключением случаев, когда по данным измерения клиренса креатинина не снижается функция почек. Таким образом, пациенты, которым противопоказано лечение метформином, включают также, но не ограничиваясь только ими, пациентов пожилого возраста, например в возрасте >60-65 лет или, прежде всего, в возрасте >80 лет.
Особую группу пациентов, которым противопоказано лечение метформином, согласно настоящему изобретению составляют пациенты с заболеванием почек, почечной дисфункцией, или с недостаточной функцией почек или с нарушением функции почек (включая нарушении функции почек легкой, средней и тяжелой степени тяжести), например, как следует из повышенных уровней креатинина в сыворотке крови (например, уровни креатинина в сыворотке крови превышают верхний предел диапазона нормальных значений для указанного возраста, например, >130-150 мкмоль/л, или >1,5 мг/дл (>136 мкмоль/л) у мужчин и >1,4 мг/дл (>124 мкмоль/л) у женщин) или как следует из аномального клиренса креатинина (например, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) составляет <30-60 мл/мин, например нарушение функции почек средней или тяжелой степени тяжести, включая заболевание почек в терминальной стадии (ЗПТС)).
В данном контексте в качестве более конкретного примера нарушение почечной функции легкой степени тяжести можно диагностировать, например, по клиренсу креатинина 50-80 мл/мин (приблизительно соответствует уровням креатинина в сыворотке крови <1,7 мг/дл у мужчин и <1,5 мг/дл у женщин), нарушение почечной функции средней степени тяжести можно установить, например, по клиренсу креатинина 30-50 мл/мин (приблизительно соответствует уровням креатинина в сыворотке крови от >1,7 до <3,0 мг/дл у мужчин и от >1,5 до <2,5 мг/дл у женщин), а нарушение почечной функции тяжелой степени тяжести можно диагностировать, например, по клиренсу креатинина <30 мл/мин (приблизительно соответствует уровням креатинина в сыворотке крови >3,0 мг/дл у мужчин и >2,5 мг/дл у женщин). Пациентам с заболеванием почек в терминальной стадии требуется диализ (например, гемодиализ или перитонеальный диализ).
В качестве другого более конкретного примера пациенты с заболеванием почек, дисфункцией почек или с нарушением почечной функции включают пациентов с хроническим нарушением почечной функции или с почечной недостаточностью, которую подразделяют в соответствии с СКФ (мл/мин/1,73 м2) на 5 стадий заболевания: стадия 1 характеризуется нормальным значением СКФ>90 и стабильной альбуминурией или известным структурным или наследственным заболеванием почек, стадия 2 характеризуется
- 2 025484 незначительным снижением СКФ (60-89), соответствующим нарушению почечной функции легкой степени тяжести, стадия 3 характеризуется умеренным снижением СКФ (30-59), соответствующим нарушению почечной функции средней степени тяжести, стадия 4 характеризуется значительным снижением СКФ (15-30), соответствующим нарушению почечной функции тяжелой степени тяжести, а терминальная стадия 5 характеризуется необходимостью диализа или СКФ<15, соответствующим почечной недостаточности (заболеванию почек в терминальной стадии (ЗПТС)).
Некоторые другие непереносимые (желудочно-кишечные) побочные эффекты (такие как тошнота, рвота, метеоризм, диарея), приписываемые метформину, связаны с дозой лекарственного соединения и, в связи с этим, их можно свести к минимуму при снижении дозы метформина. Среди пациентов по настоящему изобретению, кроме пациентов, которым не рекомендуется или противопоказано применение метформина, существует ряд пациентов, которым метформин можно вводить только в уменьшенной дозе, в связи с этим дозировку метформина необходимо подбирать индивидуально для каждого пациента на основе эффективности, безопасности и переносимости (например, при титровании дозы), в большинстве случаев на основе оптимального соотношения эффективности и безопасности/переносимости. Таким образом, в данной области фармацевтики существует также необходимость в разработке улучшенных (например, более эффективных) противодиабетических способов лечения для указанных пациентов с диагнозом диабет, которым необходимо лечение более низкими дозами метформина из-за сниженной переносимости метформина, непереносимости метформина или противопоказания к нему.
Метформин обычно назначают в дозах в интервале от приблизительно 500 до 2000 мг, вплоть до 2500 мг в день, с использованием различных курсов дозировки от приблизительно 100 до 500 мг, или от 200 до 850 мг (1-3 раза в день), или приблизительно от 300 до 1000 мг один или два раза в день, или в форме с замедленным высвобождением метформина в дозах приблизительно от 100 до 1000 мг, или предпочтительно от 500 до 1000 мг один или два раза в день, или приблизительно от 500 до 2000 мг один раз в день. Конкретные дозировки включают 250, 500, 625, 750, 850 и 1000 мг гидрохлорида метформина.
Фермент ДПП-4 (дипептидилпептидаза IV), известный также как СЭ26, является сериновой протеазой, которая, как известно, отщепляет дипептид от Ν-концевого фрагмента ряда белков, содержащих в Νконцевом фрагменте остаток пролина или аланина. За счет указанного свойства ингибиторы ДПП-4 влияют на уровни биологически активных пептидов в плазме, включая пептид ГЛП-1, и являются перспективными лекарственными средствами для лечения сахарного диабета.
Например, ингибиторы ДПП-4 и их применение, прежде всего применение при метаболических заболеваниях (прежде всего, при диабете) описаны в заявках νθ 2002/068420, νθ 2004/018467, νθ 2004/018468, νθ 2004/018469, νθ 2004/041820, νθ 2004/046148, νθ 2005/051950, νθ 2005/082906, νθ 2005/063750, νθ 2005/085246, νθ 2006/027204, νθ 2006/029769 или νθ 2007/014886, или в заявках νθ 2004/050658, νθ 2004/111051, νθ 2005/058901 или νθ 2005/097798, или в заявках νθ 2006/068163, νθ 2007/071738, или νθ 2008/017670, или в заявке νθ 2007/128721, или νθ 2007/128761.
В качестве других ингибиторов ДПП-4 следует упомянуть следующие соединения.
Ситаглиптин (МК-0431), характеризующийся структурной формулой А, представленной ниже, представляет собой (3К)-3-амино-1-[3-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3а]пиразин-7-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-он, другое название (2К)-4-оксо-4-[3-(трифторметил)5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил]-1-(2,4,5-трифторфенил)бутан-2-амин
В одном варианте ситаглиптин представлен в форме дигидрофосфата, т.е. фосфата ситаглиптина. В другом варианте фосфат ситаглиптина представлен в форме кристаллического безводного соединения или моногидрата. Указанный вариант относится к моногидрату фосфата ситаглиптина. Свободное основание ситаглиптина и его фармацевтически приемлемые соли описаны в патенте И8 № 6699871 и в примере 7 заявки νθ 03/004498. Кристаллический моногидрат фосфата ситаглиптина описан в заявке νθ 2005/003135 и в заявке νθ 2007/050485.
Более подробная информация, например, о способе получения, переработки в лекарственные формы или применении указанного соединения или его соли приведена в указанных документах, включенных в настоящее описание в качестве ссылок.
Коммерческая композиция таблетки ситаглиптина выпускается под торговым названием 1апиу1а®. Коммерческая композиция таблетки, включающей комбинацию ситаглиптин/метформин, выпускается под торговым названием 1апите1®.
Вилдаглиптин (ЬАР-237), характеризующийся структурной формулой В, представленной ниже, представляет собой (2§)-{[(3-гидроксиадамантан-1-ил)амино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, другое название (8)-1-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил-2-цианопирролидин
- 3 025484
Вилдаглиптин, прежде всего, описан в патенте И8 № 6166063 и в примере 1 заявки АО 00/34241. Конкретные соли вилдаглиптина описаны в заявке АО 2007/019255. Кристаллическая форма вилдаглиптина, а также композиция таблетки вилдаглиптина описаны в заявке АО 2006/078593. Вилдаглиптин можно перерабатывать в лекарственные формы, как описано в заявке АО 00/34241 или в заявке АО 2005/067976. Композиция вилдаглиптина с модифицированным высвобождением описана в заявке АО 2006/135723.
Более подробная информация, например, о способе получения, переработки в лекарственные формы или применении указанного соединения или его соли приведена в указанных документах, включенных в настоящее описание в качестве ссылок.
Коммерческая композиция таблетки вилдаглиптина выпускается под торговым названием Са1уи5®. Коммерческая композиция таблетки, включающей комбинацию вилдаглиптин/метформин, выпускается под торговым названием Еистеак®.
Саксаглиптин (ΒΜδ-477118), характеризующийся структурной формулой С, представленной ниже, представляет собой (1§,3§,5§)-2-{(2§)-2-амино-2-(3-гидроксиадамантан-1-ил)ацетил}-2азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбонитрил, другое название (§)-3-гидроксиадамантилглицин-Ь-цис-4,5метанопролиннитрил
Саксаглиптин, прежде всего, описан в патенте υδ № 6395767 и в примере 60 заявки АО 01/68603.
В одном варианте саксаглиптин представлен в форме гидрохлорида или в форме монобензоата, как описано в заявке АО 2004/052850. В другом варианте саксаглиптин представлен в форме свободного основания. В еще одном варианте саксаглиптин представлен в форме моногидрата свободного основания, как описано в заявке АО 2004/052850. Кристаллические формы гидрохлорида и свободного основания саксаглиптина описаны в заявке АО 2008/131149. Способ получения саксаглиптина также описан в заявках АО 2005/106011 и АО 2005/115982. Саксаглиптин можно перерабатывать в таблетки, как описано в заявке АО 2005/117841.
Более подробная информация, например, о способе получения, переработки в лекарственные формы или применении указанного соединения или его соли приведена в указанных документах, включенных в настоящее описание в качестве ссылок.
Алоглиптин (δΎΚ-322), характеризующийся структурной формулой Е, представленной ниже, представляет собой 2-({6-[(3К)-3-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1ил}метил)бензонитрил
Алоглиптин, прежде всего, описан в патентах υδ 2005/261271, ЕР 1586571 и в заявке АО 2005/095381.
В одном варианте алоглиптин представлен в форме бензоата, гидрохлорида или тозилата, каждая из которых описана в заявке АО 2007/035629. Указанный вариант относится к бензоату алоглиптина. Полиморфные формы бензоата алоглиптина описаны в заявке АО 2007/035372. Способ получения алоглиптина описан в заявке АО 2007/112368, а также, прежде всего, в заявке АО 2007/035629. Алоглиптин (а именно, его бензоат) можно перерабатывать в таблетки и вводить, как описано в заявке АО 2007/033266. Композиции алоглиптина с метформином или пиоглитазоном описаны в заявке АО 2008/093882 или в заявке АО 2009/011451 соответственно.
Более подробная информация, например, о способе получения, переработки в лекарственные фор- 4 025484 мы или применении указанного соединения или его соли приведена в указанных документах, включенных в настоящее описание в качестве ссылок.
(28)-1-{ [2-(5-Метил-2-фенилоксазол-4-ил)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил или его фармацевтически приемлемая соль, предпочтительно мезилат, или (28)-1-{[1,1-диметил-3-(4-пиридин-3илимидазол-1-ил)пропиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил или его фармацевтически приемлемая соль.
Указанные соединения и способы их получения описаны в заявке \УО 03/037327.
Мезилат первого соединения, а также его кристаллические полиморфные формы описаны в заявке \УО 2006/100181. Фумарат последнего соединения, а также его кристаллические полиморфные формы описаны в заявке \УО 2007/071576. Указанные соединения можно перерабатывать в фармацевтические композиции, как описано в заявке \УО 2007/017423.
Более подробная информация, например, о способе получения, переработки в лекарственные формы или применении указанных соединений или их солей приведена в указанных документах, включенных в настоящее описание в качестве ссылок.
(8)-1-((28,38,11Ь8)-2-Амино-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин3-ил)-4-фторметилпирролидин-2-он или его фармацевтически приемлемая соль
Указанное соединение и способы его получения описаны в заявке \УО 2005/000848. Способ получения указанного соединения (прежде всего, дигидрохлорида указанного соединения) также описан в заявках \УО 2008/031749, \УО 2008/031750 и \УО 2008/055814. Указанное соединение можно перерабатывать в фармацевтическую композицию, как описано в заявке \УО 2007/017423.
Более подробная информация, например, о способе получения, переработки в лекарственные формы или применении указанного соединения или его соли приведена в указанных документах, включенных в настоящее описание в качестве ссылок.
(3,3-Дифторпирролидин-1 -ил)-((28,48)-4-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1 -ил)пирролидин-2ил)метанон (другое название госоглиптин) или его фармацевтически приемлемая соль.
Указанное соединение и способы его получения описаны в заявке \УО 2005/116014 и в патенте И8 7291618.
Более подробная информация, например, о способе получения, переработки в лекарственные формы или применении указанного соединения или его соли приведена в указанных документах, включенных в настоящее описание в качестве ссылок.
(1-(38,48)-4-Амино-1-(4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)пирролидин-3-ил)-5,5дифторпиперидин-2-он или его фармацевтически приемлемая соль
Указанное соединение и способы его получения описаны в заявке \УО 2007/148185 и в патенте И8 20070299076. Более подробная информация, например, о способе получения, переработки в лекарственные формы или применении указанного соединения или его соли приведена в указанных документах, включенных в настоящее описание в качестве ссылок.
(28,48)-1-{2-[(38,1К)-3 -(1Н-1,2,4-Триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4-фторпирролидин-2-карбонитрил (другое название мелоглиптин) или его фармацевтически приемлемая соль
Указанное соединение и способы его получения описаны в заявках \УО 2006/040625 и \УО 2008/001195. Прежде всего, заявленные соли включают метансульфонат и пара-толуолсульфонат. Более подробная информация, например, о способе получения, переработки в лекарственные формы или применении указанного соединения или его соли приведена в указанных документах, включенных в настоящее описание в качестве ссылок.
(К)-2-[6-(3 -Аминопиперидин-1-ил)-3 -метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1 -илметил] -4фторбензонитрил или его фармацевтически приемлемая соль
- 5 025484
Указанное соединение и способы его получения, а также применение описаны в заявке νθ 2005/095381, в патенте И8 2007060530, в заявках νθ 2007/033350, νθ 2007/035629, νθ 2007/074884, νθ 2007/112368, νθ 2008/114807, νθ 2008/114800 и νθ 2008/033851. Прежде всего, заявленные соли включают сукцинат (νθ 2008/067465), бензоат, бензолсульфонат, пара-толуолсульфонат, (К)-манделат и гидрохлорид. Более подробная информация, например, о способе получения, переработки в лекарственные формы или применении указанного соединения или его соли приведена в указанных документах, включенных в настоящее описание в качестве ссылок.
Бис-диметиламид 5-{(8)-2-[2-((8)-2-цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]пропил}-5-(1Нтетразол-5-ил)-10,11-дигидро-5Н-дибензо[а,б]циклогептен-2,8-дикарбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемая соль
Указанное соединение и способы его получения описаны в заявке νθ 2006/116157 и в патенте И8 2006/270701. Более подробная информация, например, о способе получения, переработки в лекарственные формы или применении указанного соединения или его соли приведена в указанных документах, включенных в настоящее описание в качестве ссылок.
3-{(28,48)-4-[4-(3-Метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиперазин-1-ил]пирролидин-2-илкарбонил}тиазолидин (другое название тенелиглиптин) или его фармацевтически приемлемая соль.
Указанное соединение и способы его получения описаны в заявке νθ 02/14271. Конкретные соли описаны в заявках νθ 2006/088129 и νθ 2006/118127 (включая, кроме того, гидрохлорид, гидробромид). Комбинированное лечение с использованием указанного соединения описано в заявке νθ 2006/129785. Более подробная информация, например, о способе получения, переработки в лекарственные формы или применении указанного соединения или его соли приведена в указанных документах, включенных в настоящее описание в качестве ссылок.
[(2К)-1-{[(3К)-Пирролидин-3-иламино]ацетил}пирролидин-2-ил]бороновая кислота (другое название дутоглиптин) или ее фармацевтически приемлемая соль.
Указанное соединение и способы его получения описаны в заявках νθ 2005/047297, νθ 2008/109681 и νθ 2009/009751. Конкретные соли описаны в заявке νθ 2008/027273 (включая цитрат, тартрат). Композиция указанного соединения описана в заявке νθ 2008/144730. Более подробная информация, например, о способе получения, переработки в лекарственные формы или применении указанного соединения или его соли приведена в указанных документах, включенных в настоящее описание в качестве ссылок.
(28,48)-1-[2-[(4-Этоксикарбонилбицикло[2.2.2]окт-1-ил)амино]ацетил]-4-фторпирролидин-2карбонитрил или его фармацевтически приемлемая соль.
Указанное соединение и способы его получения описаны в заявке νθ 2005/075421, в патенте И8 2008/146818 и в заявке νθ 2008/114857. Более подробная информация, например, о способе получения, переработки в лекарственные формы или применении указанного соединения или его соли приведена в указанных документах, включенных в настоящее описание в качестве ссылок.
2-({6-[(3К)-3-Амино-3-метилпиперидин-1-ил]-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Нпирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил}метил)-4-фторбензонитрил или его фармацевтически приемлемая соль, или 6-[(3К)-3 -аминопиперидин-1 -ил] -5 -(2-хлор-5-фторбензил)-1,3-диметил- 1,5-дигидропирроло [3,2б]пиримидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемая соль.
Указанные соединения и способы их получения описаны в заявках νθ 2009/084497 и νθ 2006/068163, соответственно. Более подробная информация, например, о способе получения, переработки в лекарственные формы или применении указанных соединений или их солей приведена в указанных документах, включенных в настоящее описание в качестве ссылок.
Для исключения любой неопределенности описание каждого из цитированных выше документов
- 6 025484 специально включено в полном объеме в настоящее описание в качестве ссылок.
В настоящем изобретении неожиданно было установлено, что ингибитор ДПП-4, который представляет собой 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3 -(К)-аминопиперидин-1 ил)ксантин, характеризуется неожиданными и, прежде всего, благоприятными свойствами, которые, прежде всего, позволяют использовать указанный ингибитор для лечения и/или профилактики (включая профилактику или замедление прогрессирования) метаболических заболеваний, прежде всего диабета (прежде всего, сахарного диабета типа 2) и родственных состояний (например, осложнений диабета), прежде всего, у пациентов, для которых лечение метформином является неприемлемым вследствие непереносимости метформина или противопоказания к нему, таких как пациенты, которым не рекомендуется лечение метформином, или пациенты, нуждающиеся в снижении дозы метформина вследствие непереносимости метформина или противопоказания к нему.
Таким образом, в настоящем изобретении предлагается ингибитор ДПП-4, как определено в данном контексте, предназначенный для использования при лечении и/или профилактике метаболических заболеваний, прежде всего сахарного диабета типа 2, у пациентов, для которых лечение метформином является неприемлемым вследствие непереносимости метформина или противопоказания к нему.
В настоящем изобретении предлагается также применение ингибитора ДПП-4, как определено в данном контексте, для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения и/или профилактики метаболических заболеваний, прежде всего сахарного диабета типа 2, у пациентов, для которых лечение метформином является неприемлемым вследствие непереносимости метформина или противопоказания к нему.
Ингибитор ДПП-4 используется в фармацевтической композиции, предназначенной для использования при лечении и/или профилактике метаболических заболеваний, прежде всего сахарного диабета типа 2, у пациентов, для которых лечение метформином является неприемлемым вследствие непереносимости метформина или противопоказания к нему, причем указанная композиция включает ингибитор ДПП-4, как определено в данном контексте, и необязательно один или более фармацевтически приемлемых носителей и/или разбавителей.
Ингибитор ДПП-4 используется в фиксированной или нефиксированной комбинации, включая набор компонентов, предназначенной для использования при лечении и/или профилактике метаболических заболеваний, прежде всего сахарного диабета типа 2, у пациентов, для которых лечение метформином является неприемлемым вследствие непереносимости метформина или противопоказания к нему, причем указанная комбинация включает ингибитор ДПП-4, как определено в данном контексте, и необязательно одно или более других активных соединений, например любое из упомянутых в данном контексте соединений.
В настоящем изобретении, кроме того, предлагается применение ингибитора ДПП-4, как определено в данном контексте, в комбинации с одним или более других активных соединений, таких как, например, любое из упомянутых в данном контексте соединений, для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения и/или профилактики метаболических заболеваний, прежде всего сахарного диабета типа 2, у пациентов, для которых лечение метформином является неприемлемым вследствие непереносимости метформина или противопоказания к нему.
Ингибитор ДПП-4 используется в фармацевтической композиции, предназначенной для использования при лечении и/или профилактике метаболических заболеваний, прежде всего сахарного диабета типа 2, у пациентов, для которых лечение метформином является неприемлемым вследствие непереносимости метформина или противопоказания к нему, причем указанная фармацевтическая композиция включает ингибитор ДПП-4, как определено в данном контексте, и необязательно одно или более других активных соединений, таких как, например, любое из упомянутых в данном контексте соединений, а именно, например, для раздельного, последовательного, одновременного, совместного или поочередного применения активных ингредиентов.
Ингибитор ДПП-4 используется в способе лечения и/или профилактики метаболических заболеваний, прежде всего сахарного диабета типа 2 у пациентов, для которых лечение метформином является неприемлемым вследствие непереносимости метформина или противопоказания к нему, причем указанный способ заключается в том, что субъекту (прежде всего, человеку), нуждающемуся в указанном лечении, вводят эффективное количество ингибитора ДПП-4, как определено в данном контексте, необязательно в отдельности или в комбинации, а именно, например, раздельно, последовательно, одновременно, совместно или поочередно с введением эффективного количества одного, двух или более других активных соединений, таких как, например, любое из упомянутых в данном контексте соединений.
Кроме того, ингибиторы ДПП-4, как определено в данном контексте, можно использовать с одной или более следующих целей:
для профилактики, замедления прогрессирования, замедления развития или лечения метаболического нарушения, для улучшения гликемического контроля и/или для снижения уровня глюкозы в плазме натощак, уровня глюкозы в плазме после приема пищи и/или уровня гликозилированного гемоглобина НЬЛ1с, для профилактики, замедления прогрессирования, замедления развития или лечения состояния или
- 7 025484 нарушения, выбранного из группы, включающей осложнения при сахарном диабете, для снижения массы тела или профилактики увеличения массы тела или ускорения снижения массы тела, для профилактики или лечения дегенерации β-клеток поджелудочной железы и/или для улучшения и/или восстановления функции β-клеток поджелудочной железы и/или стимуляции и/или восстановления функции поджелудочной железы, связанной с секрецией инсулина, и/или для поддержания и/или улучшения чувствительности к инсулину и/или для лечения или профилактики гиперинсулинемии и/или резистентности к инсулину у пациентов с диагнозом диабет, для которых лечение метформином является неприемлемым вследствие непереносимости метформина или противопоказания к нему.
Примеры указанных метаболических заболеваний или нарушений, поддающихся лечению по настоящему изобретению, у пациентов, для которых лечение метформином является неприемлемым, включают, но не ограничиваясь только ими, диабет типа 1, диабет типа 2, неадекватную толерантность к глюкозе, резистентность к инсулину, гипергликемию, гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, дислипедимию, метаболический синдром X, ожирение, гипертензию, хроническое системное воспаление, ретинопатию, невропатию, нефропатию, атеросклероз, эндотелиальную дисфункцию и остеопороз.
В настоящем изобретении, кроме того, предлагается применение ингибитора ДПП-4, как определено в данном контексте, для получения лекарственного средства, предназначенного для одной или более следующих целей:
профилактика, замедление прогрессирования, замедление развития или лечение метаболического нарушения или заболевания, такого как, например, сахарный диабет типа 1, сахарный диабет типа 2, нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ), нарушенное содержание глюкозы в плазме крови натощак (НГН), гипергликемия, гипергликемия после приема пищи, избыточная масса тела, ожирение, дислипидемия, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертензия, атеросклероз, эндотелиальная дисфункция, остеопороз, хроническое системное воспаление, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), ретинопатия, невропатия, нефропатия и/или метаболический синдром, повышение гликемического контроля и/или снижение содержания глюкозы в плазме крови натощак, уровня глюкозы в плазме крови после приема пищи и/или уровня гликозилированного гемоглобина НЬА1с, профилактика, замедление развития или обращение прогрессирования нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ), нарушенного содержания глюкозы в плазме крови натощак (НГН), резистентности к инсулину и/или метаболического синдрома, связанного с сахарным диабетом типа 2, профилактика, снижение риска, замедление прогрессирования, замедление развития или лечение осложнений при сахарном диабете, таких как микро- и макрососудистые заболевания, такие как нефропатия, микро- или макроальбуминурия, протеинурия, ретинопатия, катаракта, невропатия, нарушение способности к обучению или памяти, нейродегенеративные или когнитивные нарушения, сердечнососудистые или цереброваскулярные заболевания, ишемия ткани, диабетическая стопа или язва, атеросклероз, гипертензия, эндотелиальная дисфункция, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, стабильная стенокардия, окклюзионное заболевание периферических артерий, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, нарушения сердечного ритма, сосудистый рестеноз и/или инсульт, снижение массы тела или профилактика увеличения массы тела или ускорение снижения массы тела, профилактика, замедление развития или лечение дегенерации β -клеток поджелудочной железы и/или снижения функции β-клеток поджелудочной железы, и/или улучшение, и/или восстановление функции β -клеток поджелудочной железы, и/или стимуляция, и/или восстановление функции поджелудочной железы, связанной с секрецией инсулина, профилактика, замедление развития или лечение неалкогольной жировой болезни печени, включая жировой гепатоз, неалкогольный стеатогепатит и/или фиброз печени, профилактика, замедление прогрессирования, замедление развития или лечение сахарного диабета типа 2 после неэффективного первичного или вторичного стандартного (перорального) гипогликемического курса монотерапии или комбинированного лечения, обеспечение снижения дозы стандартного гипогликемического лекарственного средства, необходимой для адекватного терапевтического действия, снижение риска побочных эффектов, связанных со стандартным гипогликемическим лекарственным средством, и/или поддержание и/или улучшение чувствительности к инсулину и/или лечение или профилактика гиперинсулинемии и/или резистентности к инсулину, прежде всего, у пациента, для которого лечение метформином является неприемлемым вследствие непереносимости метформина или противопоказания к нему, и/или у пациента с заболеванием почек, почечной дисфункцией, или почечной недостаточностью или с нарушением почечной функции (включая
- 8 025484 пациента с хронической почечной недостаточностью), необязательно в комбинации с одним или более других активных соединений, таких как, например, любое из упомянутых в данном контексте соединений.
Кроме того, ингибитор ДПП-4, как определено в данном контексте, используется для лечения и/или профилактики (включая снижение риска развития или прогрессирования) метаболических нарушений или заболеваний, прежде всего, диабета (прежде всего, диабета типа 2) у пациентов с заболеванием почек, дисфункцией почек, или недостаточностью или нарушением функции почек (включая пациентов с хронической почечной недостаточностью), необязательно в комбинации с одним или более других активных соединений, таких как, например, выбранные из упомянутых в данном контексте соединений.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения пациенты, как описано в данном контексте, которые поддаются лечению ингибитором ДПП-4, как определено в данном контексте, необязательно в комбинации (дополнительной или исходной) с одним или двумя стандартными гипогликемическими агентами, выбранными из сульфонилмочевин, тиазолидиндионов, глинидов, блокаторов α-глюкозидаз, ГЛП-1 или аналогов ГЛП-1, а также инсулина или аналогов инсулина, могут включать, но не ограничиваясь только ими, пациентов, не принимавших ранее лекарственных средств, а также пациентов с диагнозом диабет, прошедших предварительный курс лечения, таких как, например, пациенты, у которых наблюдается неадекватный гликемический контроль несмотря на стандартное противодиабетическое лечение (например, неэффективное первичное или вторичное лечение лекарственным средством), таких как, например, пациенты, у которых наблюдается неадекватный гликемический контроль несмотря на медикаментозное лечение (например, если допускается, несмотря на лечение максимально переносимой пероральной дозой) одним, двумя или тремя стандартными гипогликемическими агентами, выбранными из метформина, сульфонилмочевин, тиазолидиндионов, глинидов, блокаторов α-глюкозидаз, ГЛП-1 или аналогов ГЛП-1, а также инсулина или аналогов инсулина (например, несмотря на лечение в режиме монотерапии сульфонилмочевиной, пиоглитазоном или инсулином (базальным), или несмотря на комбинированное лечение двойной комбинацией сульфонилмочевина/пиоглитазон, сульфонилмочевина/инсулин (базальный) или пиоглитазон/инсулин (базальный)).
Ингибитор ДПП-4, как определено в данном контексте, используется необязательно в комбинации с одним или более стандартных гипогликемических агентов, выбранных из сульфонилмочевин, тиазолидиндионов (например, пиоглитазон), глинидов, блокаторов α-глюкозидаз, ГЛП-1 или аналогов ГЛП-1, а также инсулина или аналогов инсулина, при лечении (первой линии) пациентов с диагнозом диабет типа 2, для которых лечение метформином является неприемлемым (вследствие непереносимости метформина или противопоказания к нему).
Ингибитор ДПП-4, как определено в данном контексте, можно использовать необязательно в комбинации с одним или более стандартных гипогликемических агентов, выбранных из сульфонилмочевин, тиазолидиндионов (например, пиоглитазон), глинидов, блокаторов α-глюкозидаз, ГЛП-1 или аналогов ГЛП-1, а также инсулина или аналогов инсулина, при лечении (второй линии или третьей линии) пациентов с диагнозом диабет типа 2, для которых лечение метформином является неприемлемым (вследствие непереносимости метформина или противопоказания к нему), и у которых наблюдается неадекватный контроль указанным стандартным гипогликемическим агентом(ами).
Ингибитор ДПП-4, как определено в данном контексте, можно использовать в комбинации с пиоглитазоном для лечения пациентов с диагнозом диабет типа 2 согласно настоящему изобретению, для которых лечение метформином является неприемлемым (вследствие непереносимости метформина или противопоказания к нему, прежде всего, пациентов с избыточной массой тела).
Другие объекты настоящего изобретения представляются очевидными специалисту в данной области, исходя из приведенного выше описания и следующих примечаний.
Ингибитор ДПП-4 по настоящему изобретению включает, перорально активный ингибитор ДПП-4.
Ингибитор ДПП-4, предназначен для использования при лечении сахарного диабета типа 2 у пациентов, у которых наблюдается недостаточный гликемический контроль, и для которых лечение метформином является неприемлемым вследствие непереносимости метформина или противопоказания к нему.
Ингибитор ДПП-4, предназначен для использования при лечении и/или профилактике метаболических заболеваний (прежде всего, сахарного диабета типа 2) у пациентов, для которых лечение метформином является неприемлемым вследствие непереносимости метформина или противопоказания к нему (прежде всего, у пациентов с заболеванием почек, дисфункцией почек или нарушением почечной функции), причем указанное лечение отличается тем, что указанный ингибитор ДПП-4 вводят указанному пациенту в сниженных дозах или, предпочтительно, в тех же дозах, что и пациентам с нормальной функцией почек, таким образом, например, для указанного ингибитора ДПП-4 не требуется снижение дозы при нарушенной функции почек.
Ингибитор ДПП-4, предназначен для использования при лечении сахарного диабета типа 2 у пациентов, для которых лечение метформином является неприемлемым вследствие непереносимости метформина или противопоказания к нему, таких как, например, любая указанная в данном контексте непереносимость или любое указанное в данном контексте противопоказание.
- 9 025484
В настоящем изобретении особую подгруппу пациентов, для которых можно использовать способы лечения по настоящему изобретению, составляют пациенты с хронической почечной недостаточностью или нарушением функции почек (прежде всего, средней степени тяжести, тяжелой степени тяжести или в терминальной стадии).
Пациентам с заболеванием почек, дисфункцией почек или нарушением почечной функции требуется подробное обследование для правильного выбора медикаментозного лечения и режима дозировки, прежде всего, с учетом природы и свойств конкретного лекарственного средства (например, его фармакокинетики, фармакодинамики, метаболизма, путей выведения) и степени тяжести нарушения функции почек у пациента.
Ингибитором ДПП-4, который можно использовать согласно настоящему изобретению (прежде всего, для пациентов с нарушением функции почек), является такой пероральный ингибитор ДПП-4, который сам по себе и активные метаболиты которого предпочтительно характеризуются относительно широким (например, приблизительно > 100-кратным) терапевтическим окном и/или, прежде всего, которые выводятся в основном за счет печеночного метаболизма или экскреции с желчью.
Более конкретно, ингибитором ДПП-4, прежде всего, пригодным по настоящему изобретению (прежде всего, для пациентов с нарушением функции почек), является такой перорально вводимый ингибитор ДПП-4, который характеризуется относительно широким (например, > 100-кратным) терапевтическим окном и/или который характеризуется одним или более следующих фармакокинетических свойств (предпочтительно на уровне его терапевтических пероральных доз):
ингибитор ДПП-4 в значительной степени или в основном выводится через печень (например, > 80 или даже >90 % введенной пероральной дозы), и/или почечная экскреция указанного ингибитора представляет незначительный или минорный путь выведения (например, <10, предпочтительно <7% введенной пероральной дозы, как определено, например, по данным анализа выведения меченного радиоактивным углеродом (14С) соединения после введения пероральной дозы), ингибитор ДПП-4 выводится в основном в неизмененном виде в виде исходного лекарственного средства (после перорального введения дозы соединения, меченного радиоактивным углеродом (14С), с мочой и калом выводится, например, в среднем >70, или >80, или предпочтительно 90% радиоактивности), и/или который в незначительной или в минорной степени выводится за счет метаболизма (например, <30, или <20, или предпочтительно 10%), (основной(ые)) метаболит(ы) ингибитора ДПП-4 является/являются фармакологически неактивными. А именно, например, основной метаболит не связывается с ферментом-мишенью ДПП-4 или не подавляет его активность и, необязательно, быстро выводится по сравнению с исходным соединением (например, конечный период полураспада составляет <20, или предпочтительно приблизительно <16, а именно, например, 15,9 ч).
В одном варианте осуществления настоящего изобретения (основным) метаболитом (который является фармакологически неактивным) ингибитора ДПП-4, содержащего в качестве заместителя 3аминопиперидин-1-ил, является такое производное, в котором аминогруппа в составе остатка 3аминопиперидин-1-ила заменена на гидроксигруппу, при этом образуется остаток 3-гидроксипиперидин1-ила.
Другие свойства ингибитора ДПП-4, которые могут представлять интерес согласно настоящему изобретению, включают одно или более следующих свойств: быстрое достижение стабильного состояния (например, достижение концентраций плазмы, характерных для стабильного состояния (>90% концентрации плазмы стабильного состояния) в период от второго до пятого дней лечения терапевтическими пероральными дозами), низкий уровень накопления (например, при среднем соотношении накопления КА>Аис<1,4 при терапевтических пероральных дозах), и/или сохранение продолжительного эффекта ингибирования ДПП-4, предпочтительно при применении один раз в день (например, при почти полном (>90%) ингибировании ДПП-4 при терапевтических пероральных дозах, >80% ингибировании в течение 24 ч после введения один раз в день терапевтической пероральной дозы лекарственного средства), значительное снижение (>80%) изменения уровня глюкозы в крови в течение 2 ч после приема пищи (уже в первый день лечения) при терапевтических дозах, а также выведение общего количества неизмененного исходного соединения с мочой в первый день, которое составляет менее 1% введенной дозы, и повышение уровня глюкозы не более приблизительно на 3-6% при стабильном состоянии.
Таким образом, настоящее изобретение относится также к применению ингибитора ДПП-4, предназначенного для лечения и/или профилактики метаболических заболеваний (прежде всего, сахарного диабета типа 2 у пациентов, для которых лечение метформином является неприемлемым вследствие непереносимости метформина или противопоказания к нему, более конкретно, у пациентов с заболеванием почек, дисфункцией почек или нарушением почечной функции), причем указанное применение характеризуется тем, что указанный ингибитор ДПП-4 выводится через почки в незначительной или в минорной степени (например, <10%, предпочтительно <7% введенной пероральной дозы, как определено, например, по данным анализа выведения меченного радиоактивным углеродом (14С) соединения после введения пероральной дозы).
- 10 025484
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению ингибитора ДПП-4 для лечения и/или профилактики метаболических заболеваний (прежде всего, сахарного диабета типа 2 у пациентов, для которых лечение метформином является неприемлемым вследствие непереносимости метформина или противопоказания к нему, более конкретно, у пациентов с заболеванием почек, дисфункцией почек или нарушением почечной функции), причем указанное применение характеризуется тем, что указанный ингибитор ДПП-4 выводится в значительной степени или в основном через печень (как определено, например, по данным анализа выведения меченного радиоактивным углеродом (14С) соединения после введения пероральной дозы).
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению ингибитора ДПП-4 для лечения и/или профилактики метаболических заболеваний (прежде всего, сахарного диабета типа 2 у пациентов, для которых лечение метформином является неприемлемым вследствие непереносимости метформина или противопоказания к нему, более конкретно, у пациентов с заболеванием почек, дисфункцией почек или нарушением почечной функции), причем указанное применение характеризуется тем, что указанный ингибитор ДПП-4 высвобождается в основном в неизмененном виде в виде исходного лекарственного средства (например, после перорального введения дозы соединения, меченного радиоактивным углеродом (14С), с мочой и калом выводится в среднем на уровне >70%, или >80%, или, предпочтительно, 90% радиоактивности), причем указанный ингибитор ДПП-4 выводится в незначительной или только в минорной степени за счет метаболизма, и/или основной метаболит указанного ингибитора ДПП-4 является фармакологически не-активным или характеризуется относительно широким терапевтическим окном.
К ингибиторам ДПП-4 (вариант А) относится любой ингибитор ДПП-4 формулы (I)
или формулы (II)
или формулы (III) или формулы (IV)
где К1 обозначает ([1,5]нафтиридин-2-ил)метил, (хиназолин-2-ил)метил, (хиназолин-б-ил)метил, (4метилхиназолин-2-ил)метил, 2-цианобензил, (3-цианохинолин-2-ил)метил, (3-цианопиридин-2-ил)метил, (4-метилпиримидин-2-ил)метил или (4,б-диметилпиримидин-2-ил)метил, а К2 обозначает 3-(К)аминопиперидин-1-ил, (2-амино-2-метилпропил)метиламиногруппу или (2-(§)-аминопропил)метиламиногруппу, или фармацевтически приемлемую соль указанных соединений.
Ингибитор ДПП-4 (вариант В) включает ингибитор ДПП-4, выбранный из группы, включающей ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, алоглиптин, (2§)-1-{[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этиламино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, (2§)-1-{[1,1 -диметил-3 -(4-пиридин-3 -илимидазол-1 -ил)пропиламино]ацетил}пирролидин-2карбонитрил, (§)-1-((2§,3§,11Ь§)-2-амино-9,10-диметокси-1,3,4,б,7,11Ь-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин3-ил)-4-фторметилпирролидин-2-он, (3,3-дифторпирролидин-1-ил)-((2§,4§)-4-(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)пирролидин-2ил)метанон, (1-(3§,4§)-4-амино-1-(4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)пирролидин-3-ил)-5,5дифторпиперидин-2-он, (2§,4§)-1-{2-[(3§,1К)-3 -(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)циклопентиламино]ацетил}-4фторпирролидин-2-карбонитрил,
- 11 025484 (К)-2-[6-(3-аминопиперидин-1-ил)-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-илметил]-4фторбензонитрил, бис-диметиламид 5-{(§)-2-[2-((§)-2-цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино]пропил}-5-(1Н-тетразол-5-ил)-10,11-дигидро-5Н-дибензо[а,б]циклогептен-2,8-дикарбоновой кислоты,
3-{(2§,4§)-4-[4-(3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиперазин-1-ил]пирролидин-2-илкарбонил}тиазолидин, [(2К)-1-{[(3К)-пирролидин-3-иламино]ацетил}пирролидин-2-ил]бороновую кислоту, (2§,4§)-1-[2-[(4-этоксикарбонилбицикло[2.2.2]окт-1-ил)амино]ацетил]-4-фторпирролидин-2карбонитрил,
2-({6-[(3К)-3-амино-3-метилпиперидин-1-ил]-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5Нпирроло[3,2-б]пиримидин-5-ил}метил)-4-фторбензонитрил и
6-[(3К)-3-аминопиперидин-1-ил]-5-(2-хлор-5-фторбензил)-1,3-диметил-1,5-дигидропирроло[3,2б]пиримидин-2,4-дион, или фармацевтически приемлемую соль указанных соединений.
Ингибиторы ДПП-4 (вариант А) включают любое из следующих соединений или все следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли:
1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7 -(2-бутин-1-ил)-8-(3 -(К)-аминопиперидин-1ил)ксантин (см. заявку АО 2004/018468, пример 2(142))
1-[([1,5]нафтиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (см. заявку АО 2004/018468, пример 2(252))
1-[(хиназолин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин (см.
АО 2004/018468, пример 2(80))
2-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)-3-(бут-2-инил)-5-(4-метилхиназолин-2-илметил)-3,5-дигидроимидазо[4,5-б]пиридазин-4-он (см. заявку АО 2004/050658, пример 136)
1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(2-амино-2-метилпропил)метиламино]ксантин (см. заявку АО 2006/029769, пример 2(1))
1-[(3 -цианохинолин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин (см. заявку АО 2005/085246, пример 1(30))
1-(2-цианобензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантин (см. заявку АО 2005/085246, пример 1(39))
- 12 025484
1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(8)-(2-аминопропил)метиламино]ксантин (см. заявку \УО 2006/029769, пример 2(4))
1-[(3 -цианопиридин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин (см. заявку \УО 2005/085246, пример 1(52))
1-[(4-метилпиримидин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1 ил)ксантин (см. заявку \УО 2005/085246, пример 1(81))
1-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1ил)ксантин (см. заявку \УО 2005/085246, пример 1(82))
1-[(хиноксалин-6-ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-((К)-3 -аминопиперидин-1 -ил)ксантин (см. заявку \УО 2005/085246, пример 1(83))
Указанные ингибиторы ДПП-4 отличаются от структурно сопоставимых ингибиторов ДПП-4 тем, что они характеризуются исключительно высокой эффективностью и продолжительным действием, а также благоприятными фармакологическими свойствами, селективностью в отношении рецепторов и благоприятным профилем побочных действий, или при их комбинировании с другими фармацевтически активными соединениями наблюдаются неожиданное повышение эффективности или терапевтические преимущества. Получение указанных соединений описано в упомянутых публикациях.
Более предпочтительным ингибитором ДПП-4 среди упомянутых выше ингибиторов ДПП-4 по варианту А является 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(К)аминопиперидин-1-ил)ксантин, прежде всего, свободное основание указанного соединения (другое название ΒΙ 1356).
Если не указано иное, следует понимать, что определения упомянутых в данном контексте активных соединений (включая ингибиторы ДПП-4) также включают фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, а также их гидраты, сольваты и полиморфные формы. Если указаны соли, гидраты и полиморфные формы указанных соединений, прежде всего, имеются в виду соединения, указанные в данном контексте.
В варианте А способы получения ингибиторов ДПП-4 известны специалисту в данной области. Предпочтительно, ингибиторы ДПП-4 по варианту А получают по описанным в литературе методам
- 13 025484 синтеза. Так, например, пуриновые производные формулы (I) можно получить, как описано в заявках νθ 2002/068420, νθ 2004/018468, νθ 2005/085246, νθ 2006/029769 или νθ 2006/048427, содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылок.
Пуриновые производные формулы (II) можно получить, как описано, например, в заявке νθ 2004/050658 или νθ 2005/110999, содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылок.
Пуриновые производные формулы (III) и (IV) можно получить, как описано, например, в заявках νθ 2006/068163, νθ 2007/071738 или νθ 2008/017670, содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылок. Получение ингибиторов ДПП-4, которые специально указаны выше, описано в упомянутых в их связи публикациях. Полиморфные кристаллические модификации и композиции конкретных ингибиторов ДПП-4 описаны в заявке νθ 2007/128721 и νθ 2007/128724, соответственно, содержание которых в полном объеме включено в настоящее описание в качестве ссылок. Композиции конкретных ингибиторов ДПП-4 с метформином или другими компонентами комбинаций описаны в патенте РСТ/ЕР2009053978, содержание которого в полном объеме включено в настоящее описание в качестве ссылки. Примеры дозировок двойной комбинации Ы 1356/метформин составляют 2,5 мг/500 мг, 2,5 мг/850 мг и 2,5 мг/1000 мг.
В варианте В способы получения ингибиторов ДПП-4 описаны в научной литературе и/или в публикациях, прежде всего, в цитированных в данном контексте.
При фармацевтическом применении теплокровным позвоночным, прежде всего, человеку, соединения по настоящему изобретению обычно вводят в дозе от 0,001 г до 100 мг/кг массы тела, предпочтительно в дозе 0,1-15 мг/кг, в каждом случае от 1 до 4 раз в день. Для указанной цели соединения, необязательно в комбинации с другими активными соединениями, можно включать наряду с одним или более инертных стандартных носителей и/или разбавителей, например с кукурузным крахмалом, лактозой, глюкозой, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, смесью вода/этанол, смесью вода/глицерин, смесью вода/сорбит, смесью вода/полиэтиленгликоль, пропиленгликолем, цетилстеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или жирными соединениями, такими как твердый жир или его пригодные смеси, в стандартные галеновые препараты, такие как плоские таблетки или таблетки с покрытием, капсулы, порошки, суспензии или суппозитории.
Таким образом, фармацевтические композиции, включающие ингибиторы ДПП-4, как определено в данном контексте, можно получить по известным специалисту в данной области методикам с использованием фармацевтически приемлемых эксципиентов для композиций. Примеры указанных эксципиентов включают, но не ограничиваясь только ими, разбавители, связующие, носители, наполнители, смазывающие вещества, агенты, повышающие текучесть, замедлители кристаллизации, дезинтегрирующие агенты, солюбилизаторы, красители, регулирующие рН агенты, ПАВ и эмульгаторы.
Примеры пригодных разбавителей для соединений согласно варианту А по настоящему изобретению включают порошкообразную целлюлозу, гидрофосфат кальция, эритрит, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, маннит, предварительно желатинизированный крахмал или ксилит. Среди указанных разбавителей предпочтительными являются маннит, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения и предварительно желатинизированный крахмал.
Примеры пригодных смазывающих веществ для соединений по варианту А включают тальк, полиэтиленгликоль, бегенат кальция, стеарат кальция, гидрированное касторовое масло или стеарат магния. Среди указанных смазывающих веществ предпочтительным является стеарат магния.
Примеры пригодных связующих для соединений по варианту А включают коповидон (сополимеры винилпирролидона с другими виниловыми производными), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), поливинилпирролидон (повидон), предварительно желатинизированный крахмал, или гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (НС-ГПЦ). Среди указанных связующих предпочтительными являются коповидон и предварительно желатинизированный крахмал.
Примеры пригодных дезинтегрирующих агентов для соединений по варианту А включают кукурузный крахмал или кросповидон. Среди указанных дезинтегрирующих агентов предпочтительным является кукурузный крахмал.
Пригодные способы получения фармацевтических композиций ингибиторов ДПП-4 по варианту А включают прямую переработку активного соединения в порошкообразные смеси с пригодными эксципиентами для таблетирования, грануляцию в смеси с пригодными эксципиентами, последующее смешивание с пригодными эксципиентами и последующее таблетирование, а также нанесение пленочного покрытия, или упаковку порошкообразных смесей или гранул в капсулы.
Пригодные способы грануляции включают следующие методы:
влажная грануляция в смесителе с высокой скоростью перемешивания с последующим высушиванием в псевдоожиженном слое, грануляция в одной емкости,
- 14 025484 грануляция в псевдоожиженном слое, или сухая грануляция (например, ротационное уплотнение) в смеси с пригодными эксципиентами и последующее таблетирование или упаковка в капсулы.
Пример композиции ингибитора ДПП-4 по варианту А включает первый разбавитель - маннит, предварительно желатинизированный крахмал в качестве второго разбавителя с дополнительными свойствами связующего, связующее - коповидон, дезинтегрирующий агент - кукурузный крахмал, и стеарат магния в качестве смазывающего вещества, при этом коповидон и/или кукурузный крахмал являются необязательными.
Более подробное описание лекарственных форм, композиций и способов введения ингибиторов ДПП-4 по настоящему изобретению приведено в научной литературе и/или в опубликованных патентных документах, прежде всего, цитированных в данном контексте.
В (варианте А) дозировки, которые обычно требуются для ингибиторов ДПП-4, упомянутых в данном контексте в варианте А, при внутривенном введении составляют от 0,1 до 10 мг, предпочтительно от 0,25 до 5 мг, а при пероральном введении составляют от 0,5 до 100 мг, предпочтительно от 2,5 до 50 мг или от 0,5 до 10 мг, более предпочтительно от 2,5 до 10 мг или от 1 до 5 мг, в каждом случае дозы вводят от 1 до 4 раз в день. Таким образом, например, доза 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2бутин-1-ил)-8-(3-(К)-аминопиперидин-1-ил)ксантина при пероральном введении составляет от 0,5 до 10 мг одному пациенту в день, предпочтительно от 2,5 до 10 мг или от 1 до 5 мг одному пациенту в день.
Лекарственная форма, полученная из фармацевтической композиции, включающей ингибитор ДПП-4, упомянутый в данном контексте в варианте А настоящего изобретения, содержит активный ингредиент в диапазоне доз 0,1-100 мг. Таким образом, например, конкретные дозы 1-[(4-метилхиназолин2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(К)-аминопиперидин-1-ил)ксантина составляют 0,5, 1, 2,5, 5 и 10 мг.
В (варианте В) дозы ингибиторов ДПП-4, упомянутых в данном контексте в варианте В, которые вводят млекопитающим, например человеку, с массой тела, например, приблизительно 70 кг, в основном составляют от приблизительно 0,5г до приблизительно 350 мг, например от приблизительно 10 до приблизительно 250 мг, предпочтительно 20-200, более предпочтительно 20-100 мг активного агента одному субъекту в день, или от приблизительно 0,5 до приблизительно 20 мг, предпочтительно 2,5-10 мг одному субъекту в день, разделенные предпочтительно на 1-4 однократные дозы, которые, например, являются одинаковыми. Однократные дозы включают, например, 10, 25, 40, 50, 75, 100, 150 и 200 мг активного ингибитора ДПП-4.
Доза ингибитора ДПП-4, ситаглиптина, обычно составляет от 25 до 200 мг активного агента. Рекомендованная доза ситаглиптина, рассчитанная на активный агент (безводное свободное основание), составляет 100 мг один раз в день. Стандартные дозы безводного свободного основания (активного агента) ситаглиптина составляют 25, 50, 75, 100, 150 и 200 мг. Конкретные стандартные дозы ситаглиптина (например, в расчете на таблетку) составляют 25, 50 и 100 мг. В фармацевтических композициях используют количество моногидрата фосфата ситаглиптина, эквивалентное безводному свободному основанию ситаглиптина, а именно, 32,13, 64,25, 96,38, 128,5, 192,75 и 257 мг соответственно. Для пациентов с почечной недостаточностью используют оптимизированные дозы ситаглиптина, 25 мг и 50 мг. Типичные дозы двойной комбинации ситаглиптин/метформин составляют 50 мг/500 мг и 50 мг/1000 мг.
Диапазон доз ингибитора ДПП-4, вилдаглиптина, обычно составляет от 10 до 150 мг в день, прежде всего от 25 до 150 мг, от 25 до 100 мг или от 25 до 50 мг или от 50 до 100 мг в день. Конкретные примеры суточных пероральных доз составляют 25, 30, 35, 45, 50, 55, 60, 80, 100 или 150 мг. В более конкретном объекте суточная доза вилдаглиптина составляет от 25 до 150 мг или от 50 до 100 мг. В другом более конкретном объекте суточная доза вилдаглиптина составляет 50 или 100 мг. Активный ингредиент можно вводить вплоть до трех раз в день, предпочтительно один или два раза в день. Конкретные дозы составляют 50 или 100 мг вилдаглиптина. Типичные дозы двойной комбинации вилдаглиптин/метформин составляют 50 мг/850 мг и 50 мг/1000 мг.
Алоглиптин можно вводить пациенту в суточной дозе от 5 до 250 мг/день, необязательно от 10 до 200 мг, необязательно от 10 до 150 мг, а также необязательно от 10 до 100 мг алоглиптина (в каждом случае в расчете на молекулярную массу алоглиптина в форме свободного основания). Таким образом, конкретные дозы, которые можно использовать, включают, но не ограничиваясь только ими, 10, 12,5, 20, 25, 50, 75 и 100 мг алоглиптина в день. Алоглиптин можно вводить в форме свободного основания или в виде фармацевтически приемлемой соли.
Саксаглиптин можно вводить пациенту в суточной дозе от 2,5 до 100 мг/день, необязательно от 2,5 до 50 мг. Конкретные дозы, которые можно использовать, включают, но не ограничиваясь только ими, 2,5, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50 и 100 мг саксаглиптина в день. Типичные дозы двойной комбинации саксаглиптин/метформин составляют 2,5 мг/500 мг и 2,5 мг/1000 мг.
Ингибитор ДПП-4 по настоящему изобретению относится к перорально вводимым ингибиторам ДПП-4, которые являются терапевтически эффективными при низких уровнях доз, например, в дозе <100 мг или <70 мг одному пациенту в день, предпочтительно <50 мг, более предпочтительно <30 мг или <20 мг, еще более предпочтительно от 1 мг до 10 мг одному пациенту в день (при необходимости разделен- 15 025484 ные на 1-4 однократные дозы, прежде всего, 1 или 2 однократные дозы, которые являются одинаковыми), прежде всего, от 1 до 5 мг (более предпочтительно 5 мг), предпочтительно введенные перорально один раз в день, более предпочтительно в любое время суток, введенные во время приема пищи или без пищи.
Ингибитором Д1111-4 по настоящему изобретению является 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(К)-аминопиперидин-1-ил)ксантин (другое название ΒΙ 1356). ΒΙ 1356 характеризуется высокой эффективностью, продолжительностью действия в течение 24 ч и широким терапевтическим окном. У пациентов с диагнозом диабет типа 2, принимающих многократные пероральные дозы 1, 2,5, 5 или 10 мг соединения ΒΙ 1356 один раз в день в течение 12, наблюдаются благоприятные фармакокинетический и фармакодинамический профили ΒΙ 1356 (см., например, таблицу ниже) и быстрое достижение стабильного состояния (например, в период от второго до пятого дня лечения во всех группах, которым вводили различные дозы, достигаются концентрации в плазме, характерные для стабильного состояния (в день 13 достигается >90% концентрации в плазме, соответствующей состоянию до приема лекарственного средства)), низким накоплением (например, при среднем соотношении накопления КА>Аис<1,4 при введении в дозе более 1 мг) и сохранением длительного ингибирующего эффекта в отношении ДПП-4 (например, при почти полном (>90%) ингибировании ДПП-4 при введении в дозе 5 мг и 10 мг, т.е. достигается 92,3 и 97,3% ингибирования в стабильном состоянии, соответственно, и >80% ингибирования в течение 24 ч после приема лекарственного средства), а также значительным снижением (>80%) изменения уровня глюкозы в крови через 2 ч после приема пищи (уже в день 1) при введении в дозе >2,5 мг, при этом общее количество неизмененного исходного соединения, выделенного с мочой, в день 1 составляет менее 1% введенной дозы и повышается на величину не более 3-6% в день 12 (почечный клиренс креатинина КЛк>88 составляет от приблизительно 14 до приблизительно 70 мл/мин для введенных пероральных доз, например для дозы 5 мг почечный клиренс креатинина составляет приблизительно 70 мл/мин). У пациентов с диагнозом диабет типа 2 при введении соединения ΒΙ 1356 наблюдается безопасность и переносимость, аналогичные наблюдаемым при приеме плацебо. При низких дозах, приблизительно >5 мг, ΒΙ 1356 проявляет эффективность истинного перорального лекарственного средства, которое принимают один раз в день, и которое характеризуется ингибированием ДПП-4 в течение 24 ч. При терапевтических пероральных дозах ΒΙ 1356 в основном выводится через печень и только в незначительной степени (приблизительно <7% введенной пероральной дозы) через почки. В основном, ΒΙ 1356 выводится в неизмененном виде с желчью. Фракция ΒΙ 1356, которая выводится через почки, через некоторое время и при увеличении дозы повышается только чрезвычайно незначительно, в связи с этим, нет необходимости в изменении дозы ΒΙ 1356 в зависимости от почечной функции пациента. Непочечное выведение ΒΙ 1356 наряду с его низким уровнем накопления и широким диапазоном безопасных доз представляют значительное преимущество для группы пациентов, характеризующихся высокой заболеваемостью почечной недостаточностью и диабетической нефропатией.
- 16 025484
Среднее геометрическое (ср. геом.) и геометрическое стандартное отклонение (геом. СО) фармакокинетических параметров ΒΙ 1356 в стабильном состоянии (день 12)
Параметр 1 мг ср. геом. (геом, СО) 2,5 мг ср. геом. (геом. СО) 5 мг ср.геом. (геом. СО) 10 мг ср. геом. (геом. СО)
лисо.24 (нмольч/л) 40,2 (39,7) 85,3 (22,7) 118 (16,0) 161 (15,7)
А1ГСт,5& (нмоль-ч/л) 81,7 (28,3) 117 (16,3) 158 (10,1) 190 (17,4)
г ^тах (нмоль/л) 3,13 (43,2) 5,25 (24,5) 8,32 (42,4) 9,69 (29,8)
с ^тах,55 (нмоль/л) 4,53 (29,0) 6,58 (23,0) 11,1 (21,7) 13,6 (29,6)
1тах* (Ч) 1,50 (1,00-3,00) 2,00 (1,00-3,00) 1,75 (0,92-6,02) 2,00 (1,50-6,00)
1тах,55* (ч) 1,48 (1,00-3,00) 1,42 (1,00-3,00) 1,53 (1,00-3,00) 1,34 (0,50-3,00)
Т'Л.55 (Ч) 121 (21,3) 113 (10,2) 131 (17,4) 130 (11,7)
Накопление (ч) 23,9 (44,0) 12,5 (18,2) 114 (37,4) 8,59 (81,2)
КуСтах 1,44(25,6) 1,25 (10,6) 1,33 (30,0) 1,40 (47,7)
К-А,дис 2,03 (30,7) 1,37(8,2) 1,33 (15,0) 1,18 (23,4)
Нц-21 (%) н/о 0,139 (51,2) 0,453 (125) 0,919 (115)
ίετ,55 (%) 3,34 (38,3) 3,06 (45,1) 6,27 (42,2) 3,22 (34,2)
(мл/мин) 14,0 (24,2) 23,1 (39,3) 70 (35,0) 59,5 (22,5)
* среднее значение и диапазон значений (минимальное значение максимальное значение) н/о - не определяли, т.к. большинство значений находится ниже нижнего предела количественного определения
В связи с тем, что различные метаболические функциональные нарушения в большинстве случаев развиваются одновременно, в большинстве случаев рекомендуется комбинировать несколько активных агентов с различными механизмами действия. Таким образом, в зависимости от диагностированных функциональных нарушений можно использовать улучшенный способ лечения, если комбинировать ингибитор ДПП-4 с активными соединениями, которые обычно используются для лечения соответствующих нарушений, такими как, например, одно или более активных соединений, выбранных из других противодиабетических соединений, прежде всего активных соединений, которые снижают уровень сахара в крови или уровень липидов в крови, повышают уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в крови, снижают кровяное давление, или которые назначают для лечения атеросклероза или ожирения.
Ингибитор ДПП-4, кроме его применения для лечения в режиме монотерапии, можно также использовать в комбинации с другими активными соединениями, что приводит к улучшению результатов лечения. Указанное комбинированное лечение можно использовать в виде свободной комбинации соединений или в форме фиксированной комбинации, например таблетки или капсулы. Необходимые для этого фармацевтические композиции комбинации компонента(ов) являются коммерческими продуктами или их может получить специалист в данной области по стандартным методикам. Активные соединения, которые являются коммерческими фармацевтическими композициями, описаны в предшествующем уровне техники, например в ежегодно издаваемом перечне лекарственных средств, в справочнике лекарственных средств Ро1е ЫНе® федеральной ассоциации фармацевтической промышленности, или в ежегодно обновляемом справочнике информации фирм-производителей о рецептурных лекарственных средствах ΡΙινΠάαηί Иекк КеРегепсе.
Примеры компонентов противодиабетической комбинации включают сульфонилмочевины, такие как глибенкламид, толбутамид, глимепирид, глипизид, гликвидон, глиборнурид и гликлазид, натеглинид, репаглинид, тиазолидиндионы, такие как розиглитазон и пиоглитазон, модуляторы ΡΡΑΚ-γ, такие как метаглидазы, агонисты ΡΡΑΚ-γ, такие как ΟΙ 262570, антагонисты ΡΡΑΚ-γ, модуляторы ΡΡΑΚ-γ/α, такие как тезаглитазар, мураглитазар, алеглитазар, индеглитазар, ΑνΕ0897 и ΚΚΡ297, модуляторы ΡΡΑΚ-γ/α/δ, активаторы ΑΜΡΚ, такие как Л1СЛК ингибиторы ацетил-СоА-карбоксилазы (АСС1 и АСС2), ингибиторы диацилглицеринацетилтрансферазы (ΌΟΑΤ), агонисты ОСКК β-клеток поджелудочной железы, такие как агонисты рецептора 8ΜΤ3 и ΟΡΚ119, ингибиторы 11β-ΗδΌ, агонисты или аналоги РОР19, блокаторы α-глюкозидаз, такие как акарбоза, воглибоза и миглитол, а2-антагонисты, инсулин и аналоги инсулина, такие как человеческий инсулин, лизпро-инсулин, инсулин глузилин, рДНК-инсулинаспарт, инсулин
- 17 025484
ΝΡΗ, инсулин детемир, цинковая суспензия инсулина и инсулин гларгин, желудочный ингибиторный пептид, прамлинтид, давалинтид, амилин и аналоги амилина или ГЛП-1 и аналоги ГЛП-1, такие как экзендин-4, например экзенатид, экзенатид ЬАК, лираглютид, таспоглютид, АУЕ-()()1(). ЬУ-2428757, ЬУ2189265, семаглютид или албиглютид, ингибиторы §ОЬТ2, такие как КОТ-1251, ингибиторы протеинтирозинфосфатазы (например, тродусквемин), ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы, модуляторы фруктозо1,6-бисфосфатазы, модуляторы глюкогенфосфорилазы, антагонисты рецепторов глюкагона, ингибиторы фосфоенолпируваткарбоксикиназы (РЕРСК), ингибиторы пируватдегидрокиназы (ΡΌΚ), ингибиторы тирозинкиназ (от 50 до 600 мг), такие как рецепторная киназа ΡΌΟΡ (см. патент ЕР-А-564409, заявку ΛΘ 98/35958, патент И8 5093330, заявки ΛΘ 2004/005281 и ΛΘ 2006/041976), модуляторы глюкокиназ/регуляторных белков, включая активаторы глюкокиназ, ингибиторы киназагликогенсинтазы, ингибиторы инозит-5-фосфатазы типа 2, содержащей 8Н2-домен (8ΗΙΡ2), ингибиторы ΙΚΚ, такие как салицилат в высокой дозе, ингибиторы ΤΝΚ1, ингибиторы протеинкиназ С-θ, в3-агонисты, такие как ритобегрон, ΥΜ 178, солабегрон, талибегрон, N-5984, ОКС-1087, рафабегрон, РМР825, ингибиторы альдозоредуктазы, такие как А83201, зенарестат, фидарестат, эпалрестат, ранирестат, ΝΖ-314, СР-744809, а также СТ-112, ингибиторы 8ОЬТ-1 или §ОЬТ-2, такие как, например, дапаглифлозин, серглифлозин, атиглифлозин, ларнаглифлозин или канаглифлозин (или соединение формулы (Ι-8) или (Ι-К), описанные в заявке ΛΘ 2009/035969), ингибиторы каналов КУ 1.3, модуляторы ОРК.40, ингибиторы 8ί'.Ό-Ε антагонисты ССК-2, агонисты рецепторов допамина (мезилат бромкриптина (циклосет)) и другие ингибиторы ДПП-4.
Доза компонента лекарственного средства, пиоглитазона, обычно составляет приблизительно 1-10, 15, 30 или 45 мг один раз в день.
Розиглитазон обычно назначают в дозе от 4 до 8 мг один раз (или разделяют на две дозы) в день (типичные дозы составляют 2, 4 и 8 мг).
Глибенкламид (глибурид) обычно назначают в дозе от 2,5-5 до 20 мг один раз (или разделяют на две дозы) в день (типичные дозы составляют 1,25, 2,5 и 5 мг), или вводят микронизированный глибенкламид в дозе от 0,75-3 до 12 мг один раз (или разделят на две дозы) в день (типичные дозы составляют 1,5, 3, 4,5 и 6 мг).
Глипизид обычно назначают в дозе от 2,5 до 10-20 мг один раз (вплоть до 40 мг, разделенных на две дозы) в день (типичные дозы составляют 5 и 10 мг), или глипизид вводят в форме с замедленным высвобождением в дозе от 5 до 10 мг (вплоть до 20 мг) один раз в день (типичные дозы составляют 2,5, 5 и 10 мг).
Глимепирид обычно назначают в дозе от 1-2 до 4 мг (вплоть до 8 мг) один раз в день (типичные дозы составляют 1, 2 и 4 мг).
Двойную комбинацию глибенкламид/метформин обычно назначают в дозе от 1,25 мг/250 мг один раз в день до 10 мг/1000 мг два раза в день (типичные дозы составляют 1,25 мг/250 мг, 2,5 мг/500 мг и 5 мг/500 мг).
Двойную комбинацию глипизид/метформин обычно назначают в дозе от 2,5 мг/250 мг до 10 мг/1000 мг два раза в день (типичные дозы составляют 2,5 мг/250 мг, 2,5 мг/500 мг и 5 мг/500 мг).
Двойную комбинацию глимепирид/метформин обычно назначают в дозе от 1 мг/250 мг до 4 мг/1000 мг два раза в день.
Двойную комбинацию розиглитазон/глимепирид обычно назначают в дозе от 4 мг/1 мг один или два раза в день до 4 мг/2 мг два раза в день (типичные дозы составляют 4 мг/1 мг, 4 мг/2 мг, 4 мг/4 мг, 8 мг/2 мг и 8 мг/4 мг).
Двойную комбинацию пиоглитазон/глимепирид обычно назначают в дозе от 30 мг/2 мг до 30 мг/4 мг один раз в день (типичные дозы составляют 30 мг/4 мг и 45 мг/4 мг).
Двойную комбинацию розиглитазон/метформин обычно назначают в дозе от 1 мг/500 мг до 4 мг/1000 мг два раза в день (типичные дозы составляют 1 мг/500 мг, 2 мг/500 мг, 4 мг/500 мг, 2 мг/1000 мг и 4 мг/1000 мг).
Двойную комбинацию пиоглитазон/метформин обычно назначают в дозе от 15 мг/500 мг один или два раза в день до 15 мг/850 мг три раза в день (типичные дозы составляют 15 мг/500 мг и 15 мг/850 мг).
Натеглинид, стимулятор секреции инсулина, в отличие от сульфонилмочевины, обычно назначают в дозе от 60 до 120 мг во время приема пищи (вплоть до 360 мг/день, типичные дозы составляют 60 и 120 мг), репаглинид обычно назначают в дозе от 0,5 до 4 мг во время приема пищи (вплоть до 16 мг/день, типичные дозы составляют 0,5, 1 и 2 мг). Двойную комбинацию репаглинид/метформин обычно назначают в дозе 1 мг/500 мг и 2 мг/850 мг.
Акарбозу обычно назначают в дозе от 25 до 100 мг во время приема пищи (вплоть до 300 мг/день, типичные дозы составляют 25, 50 и 100 мг). Миглитол обычно назначают в дозе от 25 до 100 мг во время приема пищи (вплоть до 300 мг/день, типичные дозы составляют 25, 50 и 100 мг).
Стандартные противодиабетические и гипогликемические агенты, обычно применяемые для комбинированного лечения (дополнительного или исходного) в режиме монотерапии или двойной терапии или тройной терапии, могут включать, но не ограничиваясь только ими, метформин, сульфонилмочеви- 18 025484 ны, тиазолидиндионы, глиниды, блокаторы α-глюкозидаз, ГЛП-1 и аналоги ГЛП-1, а также инсулин и аналоги инсулина, такие как, например, агенты, указанные в данном контексте в качестве примеров, включая их комбинации.
Согласно настоящему изобретению конкретные противодиабетические компоненты лекарственного средства, предназначенные для использования в комбинации с ингибитором ДПП-4 по настоящему изобретению, могут включать, но не ограничиваясь только ими, прежде всего для пациентов с нарушением почечной функции средней степени тяжести, глибенкламид (уменьшенную дозу), глимепирид (уменьшенную дозу), гликвидон (уменьшенную дозу), глипизид, репаглинид, акарбозу, миглитол, розиглитазон и пиоглитазон, а также, прежде всего для пациентов с нарушением почечной функции тяжелой степени тяжести, репаглинид (уменьшенную дозу), пиоглитазон, а также инсулин и аналоги инсулина.
Примеры компонентов комбинаций, которые снижают уровень липидов в крови, включают ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы (НМО-КоА-редуктазы), такие как симвастатин, аторвастатин, ловастатин, флувастатин, правастатин, питавастатин и розувастатин, фибраты, такие как безафибрат, фенофибрат, клофибрат, гемфибрат, этофибрат и этофиллинклофибрат, никотиновую кислоту и ее производные, такие как аципимокс, агонисты РРАК-α, агонисты РРАК-δ, ингибиторы ацилкофермент А/холестеринацилтрансферазы (АСАТ, ЕС 2.3.1.26), такие как авазимиб, ингибиторы резорбции холестерина, такие как эзетимиб, соединения, которые связываются с желчной кислотой, такие как холестирамин, колестипол и колесевелам, ингибиторы транспорта желчных кислот, активные соединения, модулирующие ЛПВП, Ό4Ρ, обратный Ό4Ρ, активные соединения, модулирующие ЬХК, а также активные соединения, модулирующие РХК, ингибиторы СЕТР, такие как торсетрапиб, ТГТ-705 (далцетрапиб) или соединение 12, описанное в заявке АО 2007/005572 (анацетрапиб), модуляторы рецепторов ЛПНП и антисмысловая РНК, кодирующая АроВ100.
Доза компонента лекарственного средства, аторвастатина, обычно составляет от 1 до 40 мг или от 10 до 80 мг один раз в день.
Типичные компоненты лекарственного средства, снижающие уровень липидов, включают, но не ограничиваясь только ими, статины (например, аторвастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, ловастатин или розувастатин), эзетимиб, фибраты (например, фенофибрат или гемфиброзил), ингибиторы СЕТР, секвестранты желчных кислот (например, холестирамин или колесевелам), а также никотиновую кислоту или ее производные (которые также повышают уровень ЛПВП), а также комбинации указанных соединений (например, комбинацию статин/эзетимиб или статин/фибрат). Конкретные лекарственные средства, снижающие уровень липидов, прежде всего для пациентов с нарушением почечной функции средней или тяжелой степенью тяжести, включают, но не ограничиваясь только ими, аторвастатин, флувастатин, гемфиброзил, эзетимиб и фенофибрат, а также комбинации указанных соединений (например, комбинацию аторвастатин/эзетимиб, флувастатин/эзетимиб, статин/фенофибрат или флувастатин/гемфиброзил, причем каждая комбинация необязательно дополнительно включает эзетимиб). Типичные компоненты лекарственного средства, снижающие уровень липидов, прежде всего для пациентов с диагнозом ЗПТС, включают, но не ограничиваясь только ими, аторвастатин, флувастатин, гемфиброзил и эзетимиб, а также комбинации указанных соединений (например, комбинацию аторвастатин/эзетимиб или флувастатин/эзетимиб).
Примеры компонентов комбинаций, которые снижают кровяное давление, включают β-блокаторы, такие как атенолол, бизопролол, целипролол, метопролол и карведилол, диуретики, такие как гидрохлортиазид, хлорталидон, ксипамид, фуросемид, пиретанид, торасемид, спиронолактон, эплеренон, амилорид и триамтерен, блокаторы кальциевых каналов, такие как амлодипин, нифедипин, нитрендипин, низолдипин, никардипин, фелодипин, лацидипин, лерканипидин, манидипин, израдипин, нилвадипин, верапамил, галлопамил и дилтиазем, ингибиторы АКФ, такие как рамиприл, лизиноприл, цилазаприл, хинаприл, каптоприл, эналаприл, беназеприл, периндоприл, фозиноприл и трандолаприл, а также блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), такие как телмисартан, кандесартан, валсартан, лозартан, ирбесартан, олмесартан и эпросартан.
Доза компонента лекарственного средства, телмисартана, обычно составляет от 20 до 320 мг или от 40 до 160 мг в день.
Типичные компоненты лекарственного средства, снижающие кровяное давление, включают, но не ограничиваясь только ими, ингибиторы АКФ (иАКФ) (например, рамиприл, лизиноприл, хинаприл, каптоприл, эналаприл, беназеприл, периндоприл, трандолаприл, фозиноприл или моэксиприл), БРА (например, телмисартан, кандесартан, валсартан, лозартан, ирбесартан, олмесартан или эпросартан), блокаторы кальциевых каналов (БКК) (например, БКК, в отличие от дигидропиридинов, такие как дилтиазем или верапамил, или дигидропиридиновые БКК, такие как амлодипин, фелодипин, низолдипин или нифедипин), диуретики тиазидного типа (например, гидрохлортиазид или хлортиалидон), α-блокаторы и βблокаторы (например, атенолол, карведилол или метопролол), а также комбинации указанных соединений (например, комбинацию иАКФ/БРА, иАКФ/в-блокатор, БРА/β-блокаторы, иАКФ/диуретик, БРА/диуретик, иАКФ/БКК или БРА/БКК).
Примеры компонентов комбинаций, которые повышают уровень ЛПВП в крови, включают ингиби- 19 025484 торы белка-переносчика эфиров холестерина (СЕТР), ингибиторы эндотелиальной липазы, регуляторы АВС1, антагонисты ЬХКа, агонисты μΧΡβ. агонисты РРАК-δ, регуляторы ЬХКа/β и соединения, которые повышают экспрессию и/или концентрацию в плазме аполипопротеина А-1.
Примеры компонентов комбинаций, предназначенных для лечения ожирения, включают сибутрамин, тетрагидролипстатин (орлистат), цетилистат, ализим, дексфенфлурамин, аксокин, антагонисты каннабиноидных рецепторов 1, такие как антагонист СВ1 - римонобант, антагонисты рецептора МСН-1, агонисты рецептора МС4, антагонисты ΝΡΥ5 и ΝΡΥ2, агонисты β3-ΑΚ, такие как 8В-418790 и АО-9677, агонисты рецептора 5НТ2с, такие как ΑΡΌ 356 (лорказерин), ингибиторы миостатина, АсгрЗО и адипонектин, ингибиторы стероил-кофермент А-десатуразы (§СЭ1), ингибиторы синтазы жирных кислот, агонисты рецептора ССК, модуляторы рецепторов грелина, Руу 3-36, антагонисты орексиновых рецепторов и тезофензин, а также двойные комбинации бупропион/налтрексон, бупропион/зонизамид, топирамат/фентермин и прамлинтид/метрелептин.
Примеры компонентов комбинаций, предназначенных для лечения атеросклероза, включают ингибиторы фосфолипазы А2, ингибиторы тирозинкиназ (от 50 до 600 мг), такие как рецепторная киназа ΡΌΟΡ (см. патент ЕР-А-564409, заявку АО 98/35958, патент И8 5093330, заявки АО 2004/005281 и АО 2006/041976), антитела против охЬОЬ и вакцины против охЬОЬ, ароА-1 МПапо, А8А, а также ингибиторы УСАМ-1.
В случае применения упомянутых в данном контексте лекарственных средств для лечения пациентов с заболеванием почек, дисфункцией почек или почечной недостаточностью, в некоторых случаях, в зависимости от конкретного лекарственного средства (например, фармакокинетики, фармакодинамики, метаболизма, пути выведения лекарственного средства) и степени нарушения почечной функции у пациента, необходимо подбирать или снижать дозу лекарственного средства для пациента с нарушением функции почек.
Объем настоящего изобретения не ограничен конкретными вариантами его осуществления, описанными в данном контексте. На основании настоящего описания, специалистам в данной области техники представляются очевидными различные модификации настоящего изобретения, кроме модификаций, описанных в данном контексте. Указанные модификации включены в объем настоящего изобретения и в прилагаемые пункты формулы изобретения.
Все заявки на выдачу патентов, цитированные в данном контексте, в полном объеме включены в настоящее описание в качестве ссылок.
Другие варианты осуществления, признаки и преимущества настоящего изобретения представляются очевидными из следующих примеров. Следующие примеры предназначены для иллюстрации сущности настоящего изобретения и не ограничивают его объем.
Примеры
Пригодность ингибитора ДПП-4 по настоящему изобретению можно оценивать в ходе клинических испытаний.
Например, в ходе рандомизированных испытаний двойным слепым методом в параллельных группах безопасность и эффективность ингибитора ДПП-4 по настоящему изобретению (например, 5 мг соединения В1 1356, введенного перорально один раз в день) сравнивали с плацебо в течение 18недельного периода лечения с последующим 34-недельным периодом испытаний двойным слепым методом (плацебо заменяли на глимепирид) с участием пациентов с диагнозом диабет типа 2 и недостаточным гликемическим контролем (например, уровень НЬА1с составляет от 7 до 10%), для которых лечение метформином является неприемлемым вследствие непереносимости метформина или противопоказания к нему.
Пациентов, для которых лечение метформином является неприемлемым, определяли по следующим критериям:
противопоказания к лечению метформином в соответствии с показанием, например заболевание почек или дисфункция почек (например, как указано в информации о продукте метформина, утвержденного местными органами здравоохранения), дегидратация по клинической оценке исследователя, нестабильная или острая застойная сердечная недостаточность, острый или хронический метаболический ацидоз (состояние зарегистрировано в истории болезни пациента), наследственная непереносимость галактозы, или документально подтвержденные непереносимые побочные эффекты, связанные с метформином, например тошнота, рвота, диарея, метеоризм, тяжелый дискомфорт в брюшной полости.
В ходе указанных испытаний эффективность ингибитора ДПП-4 по настоящему изобретению в указанной популяции пациентов оценивали в течение более короткого 18-недельного периода лечения, а безопасность/переносимость оценивали в течение более продолжительного периода лечения, максимум в течение 52 недель, при сравнении с лекарственным средством, сульфонилмочевиной (глимепиридом).
Эффективность указанного лечения оценивали по уровню НЬА1с при сравнении с исходным уровнем и/или с уровнем в группе плацебо. Значительное изменение уровня НЬА1с по сравнению с исходным уровнем и/или с уровнем в группе плацебо свидетельствует об эффективности ингибитора ДПП-4 при
- 20 025484 лечении. Эффективность лечения можно также оценивать по концентрации глюкозы в плазме крови натощак при сравнении с исходными концентрациями и/или с концентрациями в группе плацебо. Значительное снижение концентраций глюкозы в плазме крови натощак свидетельствует об эффективности лечения. Кроме того, если в ходе лечения наблюдается требуемая ответная реакция (т.е. уровень НЬЛ1е в результате лечения составляет <7 или <6,5%), то это также свидетельствует об эффективности лечения.
Безопасность и переносимость лечения оценивали при обследовании пациента и по соответствующим изменениям исходного состояния, например, наличие и интенсивность отрицательных явлений (таких как, например, отрицательные явления со стороны почек, эпизоды гипогликемии или т.п.) или увеличение массы тела после курса гликемического лечения по сравнению с лечением ингибитором ДПП-4.
В качестве другого примера в ходе рандомизированных испытаний двойным слепым методом в параллельных группах безопасность и переносимость ингибитора ДПП-4 по настоящему изобретению (например, 5 мг соединения ΒΙ 1356) сравнивали с плацебо в течение 52-недельного периода лечения с участием пациентов-мужчин с диагнозом диабет типа 2 и пациентов-женщин с тяжелым хроническим нарушением почечной функции (СКФ<30 мл/мин, которых не лечили продолжительным диализом), включая пациентов, которые прошли курс медикаментозного лечения на основе инсулина и/или сульфонилмочевины.
Безопасность и переносимость лечения оценивали при обследовании состояния пациента. Эффективность можно оценивать по изменению уровня НЬА1с по сравнению с исходным показателем после 12-недельного курса лечения, по изменению уровня глюкозы в плазме крови натощак или по изменению дозы инсулина и/или сульфонилмочевины через 52 недели по сравнению с исходными значениями и в течение времени.
Характеристики метаболизма и выведения ингибитора ДПП-4 по настоящему изобретению оценивали следующим образом.
Пути выведения, массовый баланс и метаболизм ингибитора ДПП-4 по настоящему изобретению у человека можно оценивать с использованием радиоактивно меченного (например, меченного 14С) ингибитора ДПП-4 для перорального введения, а именно, например, как указано ниже для соединения, пригодного для использования по настоящему изобретению.
После перорального введения 10 мг соединения ΒΙ 1356, меченного 14С, субъекту (например, здоровому добровольцу-мужчине) общую радиоактивность в основном определяли в кале, при этом в среднем 83,8% введенной дозы выводилось в течение 16 дней. Выведение через почки составило 6,6% введенной дозы через 9 дней после введения дозы. Общее выведение радиоактивности составило величину в диапазоне 86,1-95,1% (сред. 90,4%) введенной дозы.
После перорального введения соединения [14С] ΒΙ 1356 во всех исследованных образцах регистрировали наиболее высокий уровень радиоактивности исходного соединения. В плазме содержание исходного соединения [14С] ΒΙ 1356 в среднем составляло 74% радиоактивности в образце (объединенный образец: 1,5+3+6 ч) после перорального введения. Содержание неактивного основного метаболита в плазме составляло 16,9% радиоактивности в объединенном образце. Исходное соединение [14С] ΒΙ 1356 выводилось в неизмененном виде с мочой и калом, и его содержание в среднем составляло 90% выведенной радиоактивности после перорального введения дозы. Содержание метаболитов, включая основной метаболит, каждого в отдельности составляло <10% радиоактивности в экскретах.

Claims (34)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение ингибитора ДПП-4, который представляет собой 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(К)-аминопиперидин-1-ил)ксантин или его фармацевтически приемлемую соль, для получения лекарственного средства, предназначенного для перорального введения для лечения и/или профилактики метаболических заболеваний у пациентов, для которых лечение метформином является неприемлемым вследствие наличия противопоказаний к метформину.
  2. 2. Применение по п.1, где лекарственное средство предназначено для использования для лечения и/или профилактики метаболических заболеваний у пациентов, для которых лечение метформином является нежелательным вследствие наличия противопоказаний к метформину.
  3. 3. Применение по п.1, где лекарственное средство предназначено для использования для лечения и/или профилактики метаболических заболеваний у пациентов, которым необходимо снижение дозы метформина вследствие наличия противопоказаний к метформину.
  4. 4. Применение по любому из пп.1-3, где лекарственное средство предназначено для использования для лечения и/или профилактики сахарного диабета типа 2 у пациентов, у которых наблюдается по крайней мере одно противопоказание, выбранное из следующих симптомов:
    заболевание почек, нарушение почечной функции или дисфункция почек, дегидратация, нестабильная или острая застойная сердечная недостаточность, острый или хронический метаболический ацидоз и наследственная непереносимость галактозы.
    - 21 025484
  5. 5. Применение по п.4, где лекарственное средство предназначено для использования для лечения и/или профилактики сахарного диабета типа 2 у пациентов с заболеванием почек, нарушением почечной функции или дисфункцией почек.
  6. 6. Применение по любому из пп.1-5, где ингибитором ДПП-4 является 1-[(4-метилхиназолин-2ил)метил] -3 -метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3 -(К)-аминопиперидин-1-ил)ксантин.
  7. 7. Применение по любому из пп.1-б, где лекарственное средство предназначено для использования для лечения и/или профилактики сахарного диабета типа 2 у пациентов с заболеванием почек, нарушением почечной функции или дисфункцией почек, причем указанный ингибитор ДПП-4 в лекарственном средстве используют для указанных пациентов в тех же дозах, которые применяют для пациентов с нормальной функцией почек.
  8. 8. Применение по любому из пп.1-7, где указанный ингибитор ДПП-4 и его основной активный метаболит(ы) характеризуются относительно широким терапевтическим окном и/или выводятся в основном за счет метаболизма в печени или экскреции с желчью.
  9. 9. Применение по любому из пп.1-8, где указанный ингибитор ДПП-4 в основном выводится через печень.
  10. 10. Применение по любому из пп.1-9, где указанный ингибитор ДПП-4 выводится через почки лишь в незначительной степени.
  11. 11. Применение по любому из пп.1-10, где указанный ингибитор ДПП-4 выводится в основном в неизмененном виде.
  12. 12. Применение по любому из пп.1-11, где указанный ингибитор ДПП-4 выводится за счет метаболизма лишь в незначительной степени.
  13. 13. Применение по любому из пп.1-12, где указанный ингибитор ДПП-4 характеризуется безопасностью/переносимостью, аналогичной плацебо, и/или выводится в основном в виде исходного лекарственного соединения через печень.
  14. 14. Применение по любому из пп.1-13, где основной метаболит указанного ингибитора ДПП-4 является фармакологически неактивным или характеризуется относительно широким терапевтическим окном.
  15. 15. Применение по любому из пп.1-14, где лекарственное средство предназначено для использования у пациентов с нарушением почечной функции легкой, средней или тяжелой степени тяжести или с заболеванием почек в терминальной стадии.
  16. 16. Применение по любому из пп.1-15, где лекарственное средство предназначено для использования в комбинации с одним или более других активных соединений, выбранных из противодиабетических агентов, активных соединений, которые снижают уровень сахара в крови, активных соединений, которые снижают уровень липидов в крови, активных соединений, которые повышают уровень ЛПВП в крови, активных соединений, которые снижают кровяное давление, активных соединений, которые показаны при лечении атеросклероза, и активных соединений, которые показаны при лечении ожирения.
  17. 17. Применение по любому из пп.1-1б, где лекарственное средство предназначено для использования в комбинации с одним или более других активных соединений, выбранных из сульфонилмочевин, тиазолидиндионов, глинидов, блокаторов α-глюкозидаз, ГЛП-1 и аналогов ГЛП-1, а также инсулина и аналогов инсулина.
  18. 18. Применение по любому из пп.1-17, где лекарственное средство предназначено для использования в комбинации с одним или более других активных соединений, выбранных из репаглинида, пиоглитазона, а также инсулина и аналогов инсулина.
  19. 19. Применение по любому из пп.1-18, где лекарственное средство предназначено для использования в комбинации с пиоглитазоном.
  20. 20. Применение ингибитора ДПП-4 по п.1, который представляет собой 1-[(4-метилхиназолин-2ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(К)-аминопиперидин-1-ил)ксантин, для получения фармацевтической композиции, предназначенной для перорального введения для лечения и/или профилактики метаболических заболеваний у пациентов, для которых лечение метформином является неприемлемым вследствие наличия противопоказаний к метформину, где указанная композиция используется в комбинации с одним или более других активных соединений, выбранных из сульфонилмочевин, тиазолидиндионов, глинидов, блокаторов α-глюкозидаз, ГЛП-1 и аналогов ГЛП-1, а также инсулина и аналогов инсулина.
  21. 21. Применение ингибитора ДПП-4, который представляет собой 1-[(4-метилхиназолин-2ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(К)-аминопиперидин-1-ил)ксантин, для получения фармацевтической композиции, предназначенной для перорального введения для лечения и/или профилактики сахарного диабета типа 2 у пациентов с заболеванием почек, нарушением почечной функции или дисфункцией почек, где указанная композиция используется в комбинации с одним или более других активных соединений, выбранных из репаглинида, пиоглитазона, а также инсулина и аналогов инсулина.
  22. 22. Применение ингибитора ДПП-4, который представляет собой 1-[(4-метилхиназолин-2ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(К)-аминопиперидин-1-ил)ксантин, для получения лекарствен- 22 025484 ного средства, предназначенного для перорального введения для лечения и/или профилактики сахарного диабета типа 2 у пациентов с заболеванием почек, нарушением почечной функции или дисфункцией почек.
  23. 23. Применение ингибитора Д1111-4 по п.22, который представляет собой 1-[(4-метилхиназолин-2ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(К)-аминопиперидин-1-ил)ксантин, для получения лекарственного средства, предназначенного для перорального введения для лечения сахарного диабета типа 2 у пациентов с заболеванием почек, нарушением почечной функции или дисфункцией почек, где указанный ингибитор ДПП-4 используют для указанных пациентов в тех же дозах, которые применяют для пациентов с нормальной функцией почек.
  24. 24. Применение по п.22 или 23, где пациент с нарушением почечной функции легкой, средней или тяжелой степени тяжести или с заболеванием почек в терминальной стадии.
  25. 25. Применение ингибитора ДПП-4, который представляет собой 1-[(4-метилхиназолин-2ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(К)-аминопиперидин-1-ил)ксантин, для получения лекарственного средства, предназначенного для перорального введения для лечения и/или профилактики метаболических заболеваний у пациентов с хронической почечной недостаточностью или нарушением почечной функции средней, тяжелой или терминальной стадии.
  26. 26. Применение по п.25, где метаболическое заболевание представляет собой диабет.
  27. 27. Применение по п.26, где диабет представляет собой сахарный диабет типа 2.
  28. 28. Применение по п.22 или 23, где пациент с нарушением почечной функции средней или тяжелой степени тяжести или с заболеванием почек в терминальной стадии.
  29. 29. Применение по п.22 или 23, где пациент с нарушением почечной функции тяжелой степени тяжести.
  30. 30. Применение по любому из предшествующих пунктов, где указанный ингибитор ДПП-4 вводят в пероральной дозе 5 мг в день указанному пациенту.
  31. 31. Применение по любому из предшествующих пунктов, где 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(К)-аминопиперидин-1-ил)ксантин используют в дозе 5 мг для перорального введения один раз в день.
  32. 32. Применение ингибитора ДПП-4, который представляет собой 1-[(4-метилхиназолин-2ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(К)-аминопиперидин-1-ил)ксантин или его фармацевтически приемлемую соль, для перорального введения для лечения и/или профилактики метаболических заболеваний у пациентов со средней или тяжелой хронической почечной недостаточностью или нарушением почечной функции, где указанный ингибитор ДПП-4 вводят в пероральной дозе 5 мг в день указанному пациенту.
  33. 33. Применение ингибитора ДПП-4, который представляет собой 1-[(4-метилхиназолин-2ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(К)-аминопиперидин-1-ил)ксантин, для перорального введения для лечения диабета типа 2 у пациентов с тяжелым хроническим нарушением почечной функции, при этом пациент может находиться на базовом лечении инсулином и/или сульфонилмочевиной, где указанный ингибитор ДПП-4 вводят в пероральной дозе 5 мг в день указанному пациенту.
  34. 34. Применение по п.33, где пациент имеет скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин.
EA201100302A 2008-08-06 2009-08-05 Лечение диабета у пациентов, для которых лечение метформином является неприемлемым EA025484B1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8662008P 2008-08-06 2008-08-06
EP08161989 2008-08-07
US10591508P 2008-10-16 2008-10-16
EP08166827 2008-10-16
PCT/EP2009/060170 WO2010015664A1 (en) 2008-08-06 2009-08-05 Treatment for diabetes in patients inappropriate for metformin therapy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201100302A1 EA201100302A1 (ru) 2011-10-31
EA025484B1 true EA025484B1 (ru) 2016-12-30

Family

ID=41066454

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201100302A EA025484B1 (ru) 2008-08-06 2009-08-05 Лечение диабета у пациентов, для которых лечение метформином является неприемлемым

Country Status (20)

Country Link
US (2) US8853156B2 (ru)
EP (3) EP3598974A1 (ru)
JP (3) JP2011529945A (ru)
KR (3) KR20110040883A (ru)
CN (4) CN105126105A (ru)
AR (1) AR072920A1 (ru)
AU (1) AU2009279085B2 (ru)
CA (1) CA2732803C (ru)
CO (1) CO6351714A2 (ru)
EA (1) EA025484B1 (ru)
EC (1) ECSP11010824A (ru)
IL (1) IL209887A0 (ru)
MA (1) MA32539B1 (ru)
MX (1) MX338447B (ru)
MY (2) MY156243A (ru)
NZ (1) NZ590787A (ru)
PE (1) PE20110222A1 (ru)
TW (2) TWI447119B (ru)
UY (1) UY32030A (ru)
WO (1) WO2010015664A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2809286C1 (ru) * 2020-03-11 2023-12-11 Тон-А Ст Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения диабета и связанных с ним метаболических заболеваний
US12115159B2 (en) 2018-09-12 2024-10-15 Dong-A St Co., Ltd. Pharmaceutical composition for preventing or treating nonalcoholic fatty liver disease, containing GPR119 ligand as active ingredient

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CN102838599A (zh) 2006-05-04 2012-12-26 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 多晶型
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
ZA201008998B (en) * 2008-08-06 2012-07-25 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients inappropriate for metformin therapy
AU2009290911A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
AU2009331471B2 (en) 2008-12-23 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of organic compound
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
TWI466672B (zh) * 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
MX2011008416A (es) * 2009-02-13 2011-09-08 Boehringer Ingelheim Int Medicaciones antidiabeticas que comprenden un inhibidor de dpp-4 (linagliptina) opcionalmente en combinacion con otros antidiabeticos.
CA2751834C (en) 2009-02-13 2018-07-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
KR102668834B1 (ko) 2009-11-27 2024-05-24 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
ES2935300T3 (es) 2010-05-05 2023-03-03 Boehringer Ingelheim Int Combiterapia
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
KR20230051307A (ko) * 2010-06-24 2023-04-17 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
EP2654767A4 (en) * 2010-12-22 2014-05-21 Amylin Pharmaceuticals Inc GLP-1 RECEPTOR AGONISTS FOR ISLAND CELL TRANSPLANTATION
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
EA030121B1 (ru) 2011-07-15 2018-06-29 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Замещенные хиназолины, их получение и их применение в фармацевтических композициях
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
JP2015515498A (ja) * 2012-04-30 2015-05-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 新規製剤
EP4151218A1 (en) * 2012-05-14 2023-03-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin, a xanthine derivative as dpp-4 inhibitor, for use in the treatment of sirs and/or sepsis
WO2013171167A1 (en) * 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2013174768A1 (en) * 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of autoimmune diabetes, particularly lada
CN105142621A (zh) 2012-10-24 2015-12-09 国家健康科学研究所 用于预防或治疗糖尿病和促进β-细胞存活的TPL2激酶抑制剂
LT3003327T (lt) 2013-06-05 2017-12-27 Tricida Inc. Protonus surišantys polimerai, skirti geriamajam vartojimui
CN104721188A (zh) * 2013-12-20 2015-06-24 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 一种稳定的含苯甲酸阿格列汀的组合物
CN113144204A (zh) * 2014-01-31 2021-07-23 詹森药业有限公司 用于治疗和预防肾病和脂肪肝病的方法
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
CA3205149A1 (en) 2014-12-10 2016-06-16 Tricida, Inc. Proton-binding polymers for oral administration
EP3273981B1 (en) 2015-03-24 2020-04-29 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetes
CN106188058B (zh) * 2015-05-29 2020-11-06 江苏天士力帝益药业有限公司 黄嘌呤衍生物
US9968659B2 (en) 2016-03-04 2018-05-15 Novo Nordisk A/S Liraglutide in cardiovascular conditions
IL262660B2 (en) 2016-05-06 2024-04-01 Tricida Inc Preparations for and method of treating acid-base disorders
EP4233840A3 (en) 2016-06-10 2023-10-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin
WO2019090176A1 (en) 2017-11-03 2019-05-09 Tricida, Inc. Compositions for and method of treating acid-base disorders

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007014895A2 (en) * 2005-07-28 2007-02-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods for preventing and treating metabolic disorders and new pyrazole-o-glycoside derivatives
WO2007149797A2 (en) * 2006-06-19 2007-12-27 Novartis Ag Use of organic compounds

Family Cites Families (376)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2056046A (en) 1933-05-19 1936-09-29 Rhone Poulenc Sa Manufacture of bases derived from benz-dioxane
US2375138A (en) 1942-05-01 1945-05-01 American Cyanamid Co Alkamine esters of aryloxymethyl benzoic acid
US2629736A (en) 1951-02-24 1953-02-24 Searle & Co Basically substituted n-alkyl derivatives of alpha, beta, beta-triarylpropionamides
US2730544A (en) 1952-07-23 1956-01-10 Sahyun Lab Alkylaminoalkyl esters of hydroxycyclohexylbenzoic acid
US2750387A (en) 1953-11-25 1956-06-12 Searle & Co Basically substituted derivatives of diarylaminobenzamides
DE1211359B (de) 1955-11-29 1966-02-24 Oreal Oxydationsmittelfreies Kaltfaerbemittel fuer menschliches Haar
US2928833A (en) 1959-03-03 1960-03-15 S E Massengill Company Theophylline derivatives
US3174901A (en) 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
US3454635A (en) 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
US3673241A (en) 1968-04-04 1972-06-27 Ciba Geigy Corp Substituted benzaldehyde guanylhydrazones
ES385302A1 (es) 1970-10-22 1973-04-16 Miquel S A Lab Procedimiento para la obtencion de derivados trisubstitui- dos de etilendiamina.
DE2205815A1 (de) 1972-02-08 1973-08-16 Hoechst Ag Piperazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5512435B2 (ru) 1972-07-01 1980-04-02
US4005208A (en) 1975-05-16 1977-01-25 Smithkline Corporation N-Heterocyclic-9-xanthenylamines
US4061753A (en) 1976-02-06 1977-12-06 Interx Research Corporation Treating psoriasis with transient pro-drug forms of xanthine derivatives
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
DE2758025A1 (de) 1977-12-24 1979-07-12 Bayer Ag Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE2929596A1 (de) 1979-07-21 1981-02-05 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von oxoalkyl-xanthinen
GB2084580B (en) 1980-10-01 1984-07-04 Glaxo Group Ltd Aminoalkyl furan derivative
US4382091A (en) 1981-04-30 1983-05-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Stabilization of 1-substituted imidazole derivatives in talc
FR2558162B1 (fr) 1984-01-17 1986-04-25 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FI79107C (fi) 1984-06-25 1989-11-10 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av stabil -form av prazosinhydroklorid.
AR240698A1 (es) 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
US5258380A (en) 1985-06-24 1993-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. (4-piperidinylmethyl and -hetero)purines
GB8515934D0 (en) 1985-06-24 1985-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv (4-piperidinomethyl and-hetero)purines
ES2058061T3 (es) 1985-10-25 1994-11-01 Beecham Group Plc Derivado de piperidina, su preparacion y su uso como medicamento.
US5433959A (en) 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
EP0237608B1 (de) 1986-03-21 1992-01-29 HEUMANN PHARMA GMBH &amp; CO Kristalline, wasserfreie Sigma -Form von 2-[4-(2-Furoyl-(2-piperazin)-1-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU619444B2 (en) 1986-06-02 1992-01-30 Nippon Chemiphar Co. Ltd. 2-(2-aminobenzylsulfinyl)- benzimidazole derivatives
US4968672A (en) 1987-01-02 1990-11-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adenosine receptor prodrugs
US4743450A (en) 1987-02-24 1988-05-10 Warner-Lambert Company Stabilized compositions
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
JPS6440433A (en) 1987-08-05 1989-02-10 Green Cross Corp Aqueous liquid composition of thrombin
US5329025A (en) 1988-09-21 1994-07-12 G. D. Searle & Co. 3-azido compound
DE3926119A1 (de) 1989-08-08 1991-02-14 Bayer Ag 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivate
US5234897A (en) 1989-03-15 1993-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazoles
GB8906792D0 (en) 1989-03-23 1989-05-10 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Treatment and compounds
DE3916430A1 (de) 1989-05-20 1990-11-22 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 3-amino-5-aminocarbonyl-1,2,4-triazol-derivaten
US5223499A (en) 1989-05-30 1993-06-29 Merck & Co., Inc. 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists
US5332744A (en) 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
IL94390A (en) 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
HU208115B (en) 1989-10-03 1993-08-30 Biochemie Gmbh New process for producting pleuromutilin derivatives
FR2654935B1 (fr) 1989-11-28 1994-07-01 Lvmh Rech Utilisation de xanthines, eventuellement incorporees dans des liposomes, pour favoriser la pigmentation de la peau ou des cheveux.
DE122007000050I1 (de) 1990-02-19 2007-11-08 Novartis Ag Acylverbindungen
KR930000861B1 (ko) 1990-02-27 1993-02-08 한미약품공업 주식회사 오메프라졸 직장투여 조성물
DE69104453T2 (de) 1990-09-13 1995-03-16 Akzo Nv Stabilisierte feste chemische Zusammensetzungen.
GB9020959D0 (en) 1990-09-26 1990-11-07 Beecham Group Plc Novel compounds
US5084460A (en) 1990-12-24 1992-01-28 A. H. Robins Company, Incorporated Methods of therapeutic treatment with N-(3-ouinuclidinyl)-2-hydroxybenzamides and thiobenzamides
US5594003A (en) 1991-02-06 1997-01-14 Dr. Karl Thomae Gmbh Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-(benzimidazol-1-yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
US5591762A (en) 1991-02-06 1997-01-07 Dr. Karl Thomae Gmbh Benzimidazoles useful as angiotensin-11 antagonists
US5602127A (en) 1991-02-06 1997-02-11 Karl Thomae Gmbh (Alkanesultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl)-1yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
GB9109862D0 (en) 1991-05-08 1991-07-03 Beecham Lab Sa Pharmaceutical formulations
DE4124150A1 (de) 1991-07-20 1993-01-21 Bayer Ag Substituierte triazole
TW225528B (ru) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
US5300298A (en) 1992-05-06 1994-04-05 The Pennsylvania Research Corporation Methods of treating obesity with purine related compounds
GB9215633D0 (en) 1992-07-23 1992-09-09 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
ES2115725T3 (es) 1992-07-31 1998-07-01 Shionogi & Co Hidrocloruro de triazoliltiometiltiocefalosporina, su hidrato cristalino y la preparacion de este.
TW252044B (ru) 1992-08-10 1995-07-21 Boehringer Ingelheim Kg
DE4242459A1 (de) 1992-12-16 1994-06-23 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine
FR2707641B1 (fr) 1993-07-16 1995-08-25 Fournier Ind & Sante Composés de l'imidazol-5-carboxamide, leur procédé de préparation leurs intermédiaires et leur utilisation en thérapeutique.
DE4339868A1 (de) 1993-11-23 1995-05-24 Merck Patent Gmbh Imidazopyridazine
US5545745A (en) 1994-05-23 1996-08-13 Sepracor, Inc. Enantioselective preparation of optically pure albuterol
CO4410191A1 (es) 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli SINTESIS DE 3-[4-(2-AMINOETOXI)BENZOIL]-2-ARIL-6- HIDROXIBENZO [b] TIOFENOS
ATE248153T1 (de) 1994-10-12 2003-09-15 Euro Celtique Sa Neue benzoxazole
GB9501178D0 (en) 1995-01-20 1995-03-08 Wellcome Found Guanine derivative
EP0825993A1 (en) 1995-05-19 1998-03-04 Chiroscience Limited Xanthines and their therapeutic use
DE19543478A1 (de) 1995-11-22 1997-05-28 Bayer Ag Kristallines Hydrochlorid von {(R)-(-)-2- N-[4-(1,1-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-buytl]-aminomethyl}-chroman
FR2742751B1 (fr) 1995-12-22 1998-01-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2000502684A (ja) 1995-12-26 2000-03-07 アルテオン インコーポレイテッド Ｎ―アシルアミノアルキルヒドラジンカルボキシイミダミド類
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
AU1153097A (en) 1996-06-07 1998-01-05 Eisai Co. Ltd. Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-{(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl}methylpiperidine ) hydrochloride and process for production
US5965555A (en) 1996-06-07 1999-10-12 Hoechst Aktiengesellschaft Xanthine compounds having terminally animated alkynol side chains
US5958951A (en) 1996-06-14 1999-09-28 Novo Nordiskials Modified form of the R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotic acid hydrochloride
US5753635A (en) 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
ID21924A (id) 1996-09-23 1999-08-12 Lilly Co Eli Olanzapin dihidrat d
AU4699697A (en) 1996-10-28 1998-05-22 Novo Nordisk A/S A process for the preparation of (-)-3,4-trans-diarylchromans
GB9623859D0 (en) 1996-11-15 1997-01-08 Chiroscience Ltd Novel compounds
ES2224290T5 (es) 1996-12-24 2012-03-12 Biogen Idec Ma Inc. Formulaciones l�?quidas estables de interferón.
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
US6011049A (en) * 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
KR100563764B1 (ko) 1997-03-13 2006-03-24 헥살 아게 아미노산과 시클로덱스트린과의 병용에 의한 산(酸) 민감성 벤즈이미다졸류의 안정화 방법
US5972332A (en) 1997-04-16 1999-10-26 The Regents Of The University Of Michigan Wound treatment with keratinocytes on a solid support enclosed in a porous material
CO4750643A1 (es) 1997-06-13 1999-03-31 Lilly Co Eli Formulacion estable de la insulina que contiene l-arginina y protamina
IL136499A0 (en) 1997-12-05 2001-06-14 Astrazeneca Uk Ltd Astrazeneca Pyrrolo-, thieno-, furano- and pyrazolo-[3,4,d] pypyrrolo-, thieno-, furano- and pyrazolo-[3,4,d] pyridazinone compounds, process for their preparatioridaziones compounds, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, a n, pharmaceutical compositions containing them, a process for prepating the pharmaceutical compositiprocess for preparing the pharmaceutical compositions, and use thereof ons, and use thereof
JPH11193270A (ja) 1997-12-26 1999-07-21 Koei Chem Co Ltd 光学活性１−メチル−３−ピペリジンメタノールの製造方法
CA2315736A1 (en) 1998-01-05 1999-07-15 Eisai Co., Ltd. Purine compounds and adenosine a2 receptor antagonist as preventive or therapeutic for diabetes mellitus
CN1293661A (zh) 1998-03-31 2001-05-02 日产化学工业株式会社 盐酸哒嗪酮化合物及其制备方法
CA2268621A1 (en) 1998-04-13 1999-10-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-pipirazinone-1-acetic acid derivative, production and use thereof
US6207207B1 (en) 1998-05-01 2001-03-27 Mars, Incorporated Coated confectionery having a crispy starch based center and method of preparation
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
IT1312018B1 (it) 1999-03-19 2002-04-04 Fassi Aldo Procedimento migliorato per la produzione di sali non igroscopicidella l(-)-carnitina.
US6545002B1 (en) 1999-06-01 2003-04-08 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 8-phenylxanthines useful as antagonists of A2B adenosine receptors
WO2000078735A1 (de) 1999-06-21 2000-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
ES2166270B1 (es) 1999-07-27 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de 8-fenil-6,9-dihidro-(1,2,4,)triazolo(3,4-i)purin-5-ona.
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
US6362172B2 (en) 2000-01-20 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
BRPI0107715B8 (pt) 2000-01-21 2021-05-25 Novartis Ag produto farmacêutico compreendendo um inibidor de dipeptidilpeptidase-iv e metformina, bem como usos do dito produto farmacêutico e do inibidor de dipeptidilpeptidase-iv
JP4621326B2 (ja) 2000-02-01 2011-01-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 テプレノンの安定化組成物
IL145756A0 (en) 2000-02-05 2002-07-25 Vertex Pharma Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
EP1132389A1 (en) 2000-03-06 2001-09-12 Vernalis Research Limited New aza-indolyl derivatives for the treatment of obesity
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
GB0006133D0 (en) 2000-03-14 2000-05-03 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
EP2266665B1 (en) 2000-03-31 2016-05-11 Royalty Pharma Collection Trust Method for the improvement of islet signaling in diabetes mellitus and for its prevention
GB0008694D0 (en) 2000-04-07 2000-05-31 Novartis Ag Organic compounds
EP1295873A4 (en) 2000-06-14 2004-05-19 METHODS OF PRODUCING RACEMIC PIPERIDINE DERIVATIVE AND PRODUCING OPTICALLY ACTIVE PIPERIDINE DERIVATIVE
US7078397B2 (en) 2000-06-19 2006-07-18 Smithkline Beecham Corporation Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
AU6895801A (en) 2000-07-04 2002-01-14 Novo Nordisk As Heterocyclic compounds, which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
AU7775401A (en) 2000-08-10 2002-02-25 Welfide Corp Proline derivatives and use thereof as drugs
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
WO2004081006A1 (en) 2003-03-12 2004-09-23 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Weak base salts
US20060034922A1 (en) 2000-11-03 2006-02-16 Andrx Labs, Llc Controlled release metformin compositions
CA2433090A1 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
FR2819254B1 (fr) 2001-01-08 2003-04-18 Fournier Lab Sa Nouveaux composes de la n-(phenylsulfonyl) glycine, leur procede de preparation et leur utilisation pour obtenir des compostions pharmaceutiques
DE10117803A1 (de) 2001-04-10 2002-10-24 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10109021A1 (de) 2001-02-24 2002-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
ATE353900T1 (de) 2001-02-24 2007-03-15 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US6936590B2 (en) 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6693094B2 (en) 2001-03-22 2004-02-17 Chrono Rx Llc Biguanide and sulfonylurea formulations for the prevention and treatment of insulin resistance and type 2 diabetes mellitus
JP2002348279A (ja) 2001-05-25 2002-12-04 Nippon Kayaku Co Ltd 光学活性ピリジルケトン誘導体の製造方法並びに光学活性ピリジルケトン誘導体
DE10130371A1 (de) 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
CN1723196A (zh) 2001-06-27 2006-01-18 史密丝克莱恩比彻姆公司 作为二肽酶抑制剂的氟代吡咯烷
ATE388951T1 (de) 2001-07-03 2008-03-15 Novo Nordisk As Dpp-iv-inhibierende purin-derivative zur behandlung von diabetes
US6869947B2 (en) 2001-07-03 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme DPP-IV
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
US7638522B2 (en) 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
JP2005509603A (ja) 2001-09-19 2005-04-14 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ Ｄｐｐ−ｉｖ酵素の阻害剤であるヘテロ環化合物
DE10151296A1 (de) 2001-10-17 2003-04-30 Boehringer Ingelheim Pharma Keratinozyten verwendbar als biologisch aktive Substanz bei der Behandlung von Wunden
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
US20030083354A1 (en) 2001-10-26 2003-05-01 Pediamed Pharmaceuticals, Inc. Phenylephrine tannate and pyrilamine tannate salts in pharmaceutical compositions
WO2003053929A1 (fr) 2001-12-21 2003-07-03 Toray Fine Chemicals Co., Ltd. Procede de production de derives de cis-piperidine optiquement actifs
US6727261B2 (en) 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
EP1496877B1 (en) 2002-01-11 2008-10-01 Novo Nordisk A/S Method and composition for treatment of diabetes, hypertension, chronic heart failure and fluid retentive states
EP1333033A1 (en) 2002-01-30 2003-08-06 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG FAP-activated anti-tumor compounds
EP1469829B1 (en) 2002-02-01 2016-01-27 Bend Research, Inc Immediate release dosage forms containing solid drug dispersions
US7610153B2 (en) 2002-02-13 2009-10-27 Virginia Commonwealth University Multi-drug titration and evaluation
EP1338595B1 (en) 2002-02-25 2006-05-03 Eisai Co., Ltd. Xanthine derivatives as DPP-IV inhibitors
JP4298212B2 (ja) 2002-03-29 2009-07-15 大日本印刷株式会社 塩酸エピナスチン高融点型結晶の製造法
JP2003300977A (ja) 2002-04-10 2003-10-21 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd キサンチン誘導体
AU2003226051A1 (en) 2002-04-16 2003-11-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Solid forms of salts with tyrosine kinase activity
JP4424203B2 (ja) 2002-04-26 2010-03-03 味の素株式会社 糖尿病予防・治療剤
WO2003094909A2 (en) 2002-05-09 2003-11-20 Enos Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment and prevention of intermittent claudication or alzheimer's disease
GB0212412D0 (en) 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Combination of organic compounds
AR040232A1 (es) 2002-05-31 2005-03-23 Schering Corp Proceso para preparar inhibidores de la xantina fosfodiesterasa v, y precursores de los mismos
RU2297418C9 (ru) 2002-06-06 2009-01-27 Эйсай Ко., Лтд. Новые конденсированные производные имидазола, ингибитор дипептидилпептидазы iv, фармацевтическая композиция, способ лечения и применение на их основе
FR2840897B1 (fr) 2002-06-14 2004-09-10 Fournier Lab Sa Nouveaux derives d'arylsulfonamides et leur utilisation en therapeutique
US20040002615A1 (en) 2002-06-28 2004-01-01 Allen David Robert Preparation of chiral amino-nitriles
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
US20040023981A1 (en) 2002-07-24 2004-02-05 Yu Ren Salt forms with tyrosine kinase activity
TW200409746A (en) 2002-07-26 2004-06-16 Theravance Inc Crystalline β2 adrenergic receptor agonist
TW200404796A (en) 2002-08-19 2004-04-01 Ono Pharmaceutical Co Nitrogen-containing compound
CA2496249C (en) 2002-08-21 2012-01-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the production thereof and the use of the same as medicaments
DE10238243A1 (de) 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10238470A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7495005B2 (en) 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
DE10238477A1 (de) 2002-08-22 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Purinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7569574B2 (en) 2002-08-22 2009-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Purine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10238723A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine
DE10238724A1 (de) 2002-08-23 2004-03-04 Bayer Ag Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine
AU2003262059A1 (en) 2002-09-11 2004-04-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained release preparation
BR0314356A (pt) 2002-09-16 2005-07-19 Wyeth Corp Formulações de liberação retardada para administração oral de um agente terapêutico polipetìdeo e métodos utilizando as mesmas
BR0314655A (pt) 2002-09-26 2005-08-02 Eisai Co Ltd Droga de combinação
AU2003269850A1 (en) 2002-10-08 2004-05-04 Novo Nordisk A/S Hemisuccinate salts of heterocyclic dpp-iv inhibitors
US20040122048A1 (en) 2002-10-11 2004-06-24 Wyeth Holdings Corporation Stabilized pharmaceutical composition containing basic excipients
US6861526B2 (en) 2002-10-16 2005-03-01 Pfizer Inc. Process for the preparation of (S,S)-cis-2-benzhydryl-3-benzylaminoquinuclidine
JP2004161749A (ja) 2002-10-24 2004-06-10 Toray Fine Chemicals Co Ltd 光学活性含窒素化合物の製造方法
WO2004048379A1 (ja) 2002-11-01 2004-06-10 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. キサンチン化合物
US7482337B2 (en) 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10251927A1 (de) 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10254304A1 (de) 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7109192B2 (en) 2002-12-03 2006-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Substituted imidazo-pyridinones and imidazo-pyridazinones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
UY28103A1 (es) 2002-12-03 2004-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos
US7420079B2 (en) 2002-12-09 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof
CN100348189C (zh) 2002-12-10 2007-11-14 诺瓦提斯公司 DPP－IV抑制剂与PPAR－α化合物的组合
DE10351663A1 (de) 2002-12-20 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverförmige Arzneimittel enthaltend ein Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat
EP2174663A1 (en) 2003-01-08 2010-04-14 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Stabilized aqueous compositions comprising tissue factor pathway inhibitor (TFPI) or tissue factor pathway inhibitor variant
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
US20060159746A1 (en) 2003-03-18 2006-07-20 Troup John P Compositions comprising fatty acids and amino acids
JPWO2004096806A1 (ja) 2003-04-30 2006-07-13 大日本住友製薬株式会社 縮合イミダゾール誘導体
US20040220186A1 (en) 2003-04-30 2004-11-04 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease
TW200510277A (en) 2003-05-27 2005-03-16 Theravance Inc Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist
AU2003902828A0 (en) 2003-06-05 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10327439A1 (de) 2003-06-18 2005-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazopyridazinon- und Imidazopyridonderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
CN100374439C (zh) 2003-06-20 2008-03-12 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为dpp-iv抑制剂的吡啶并‘2,1-a-异喹啉衍生物
WO2005000846A1 (en) 2003-06-20 2005-01-06 F.Hoffmann-La Roche Ag Hexahydropyridoisoqinolines as dpp-iv inhibitors
JO2625B1 (en) 2003-06-24 2011-11-01 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
AU2004257267B2 (en) 2003-07-14 2009-12-03 Arena Pharmaceuticals,Inc Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
ATE457166T1 (de) 2003-07-24 2010-02-15 Wockhardt Ltd Orale zusammensetzungen zur behandlung von diabetes
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
AU2004261667A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Genelabs Technologies, Inc. Bicyclic imidazol derivatives against Flaviviridae
CA2535889A1 (en) 2003-08-29 2005-03-17 Aton Pharma, Inc. Combination methods of treating cancer
US7790734B2 (en) 2003-09-08 2010-09-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1671649B1 (en) 2003-10-03 2011-11-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase IV inhibitors for treating diabetic patients with sulfonylurea secondary failure
KR20070054762A (ko) 2003-11-12 2007-05-29 페노믹스 코포레이션 헤테로시클릭 보론산 화합물
MXPA06005518A (es) 2003-11-17 2006-08-17 Novartis Ag Uso de inhibidores de la dipeptidil peptidasa iv.
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2005053695A1 (ja) 2003-12-04 2005-06-16 Eisai Co., Ltd. 多発性硬化症予防剤または治療剤
DE10359098A1 (de) 2003-12-17 2005-07-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-(Piperazin-1-yl)- und 2-([1,4]Diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7217711B2 (en) 2003-12-17 2007-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazin-1-yl and 2-([1,4]diazepan-1-yl)-imidazo[4,5-d]-pyridazin-4-ones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
CN1894239A (zh) 2003-12-18 2007-01-10 泰博特克药品有限公司 作为呼吸道合胞病毒复制的抑制剂的哌啶－氨基－苯并咪唑类衍生物
DE10360835A1 (de) 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
KR101154830B1 (ko) 2003-12-24 2012-06-18 프로시디온 리미티드 Ｇｐｃｒ 수용체 효능제로서의 헤테로사이클릭 유도체
WO2005067976A2 (en) 2004-01-20 2005-07-28 Novartis Ag Direct compression formulation and process
US7754757B2 (en) 2004-02-05 2010-07-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bicycloester derivative
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
EP2119717B1 (de) 2004-02-18 2018-01-17 Boehringer Ingelheim International GmbH 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-Xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als DPP IV Hemmer
DE102004019540A1 (de) 2004-04-22 2005-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP1593671A1 (en) 2004-03-05 2005-11-09 Graffinity Pharmaceuticals AG DPP-IV inhibitors
US7393847B2 (en) 2004-03-13 2008-07-01 Boehringer Ingleheim International Gmbh Imidazopyridazinediones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
AU2004318013B8 (en) 2004-03-15 2011-10-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
NZ550464A (en) 2004-03-16 2010-10-29 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituted benzol derivatives, drugs containing said compounds, the use thereof and method for the production thereof
EP1577306A1 (de) 2004-03-17 2005-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Neue Benzoxazinonderivate als langwirksame Betamimetika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
WO2005097798A1 (de) 2004-04-10 2005-10-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue 2-amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-one und 2-amino-imidazo[4,5-c]pyridin-4-one, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US7179809B2 (en) 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7741082B2 (en) 2004-04-14 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates therefor
US20050239778A1 (en) 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel medicament combinations for the treatment of respiratory diseases
DE102004022970A1 (de) 2004-05-10 2005-12-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazolderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Intermediate zur Herstellung von Arzneimitteln und Pestiziden
US7439370B2 (en) 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
EP1753748B1 (en) 2004-05-12 2009-07-29 Pfizer Products Inc. Proline derivatives and their use as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
DE102004024454A1 (de) 2004-05-14 2005-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Enantiomerenreine Betaagonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20060315A1 (es) 2004-05-24 2006-05-15 Irm Llc Compuestos de tiazol como moduladores de ppar
US7214702B2 (en) 2004-05-25 2007-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Process for producing a dipeptidyl peptidase IV inhibitor
TWI354569B (en) 2004-05-28 2011-12-21 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
WO2005117948A1 (en) 2004-06-01 2005-12-15 Ares Trading S.A. Method of stabilizing proteins
US7935723B2 (en) 2004-06-04 2011-05-03 Novartis Pharma Ag Use of organic compounds
WO2005120576A2 (en) 2004-06-09 2005-12-22 Yasoo Health Composition and method for improving pancreatic islet cell survival
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
WO2006005613A1 (en) 2004-07-14 2006-01-19 Novartis Ag Combination of dpp-iv inhibitors and compounds modulating 5-ht3 and/or 5-ht4 receptors
JP2006045156A (ja) 2004-08-06 2006-02-16 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 縮合ピラゾール誘導体
TW200613275A (en) 2004-08-24 2006-05-01 Recordati Ireland Ltd Lercanidipine salts
US20070259927A1 (en) 2004-08-26 2007-11-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Remedy for Diabetes
DE102004043944A1 (de) 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AU2005289881A1 (en) 2004-09-23 2006-04-06 Amgen Inc. Substituted sulfonamidopropionamides and methods of use
WO2006041976A1 (en) 2004-10-08 2006-04-20 Novartis Ag Combination of organic compounds
KR20070073887A (ko) 2004-10-12 2007-07-10 그렌마크 파머수티칼스 에스. 아. 신규한 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제, 이를 함유하는약제학적 조성물, 및 이의 제조공정
RU2007119320A (ru) 2004-10-25 2008-11-27 Новартис АГ (CH) Комбинация ингибитора dpp-iv, антидиабетического агента ppar и метформина
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005013967A1 (de) 2004-11-05 2006-10-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Bradykinin-B1-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
AU2005320134B2 (en) 2004-12-24 2011-04-28 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Bicyclic pyrrole derivatives
KR100760430B1 (ko) 2004-12-31 2007-10-04 한미약품 주식회사 당뇨병 치료제의 경구 투여용 서방성 복합 제제 및 이의제조 방법
MY148521A (en) 2005-01-10 2013-04-30 Arena Pharm Inc Substituted pyridinyl and pyrimidinyl derivatives as modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
GT200600008A (es) 2005-01-18 2006-08-09 Formulacion de compresion directa y proceso
CN102372704B (zh) 2005-02-18 2014-10-08 田边三菱制药株式会社 脯氨酸衍生物的盐，其溶剂合物，及其生产方法
AU2006226447B2 (en) 2005-03-22 2009-07-16 F. Hoffmann-La Roche Ag New salt and polymorphs of a DPP-IV inhibitor
US7553861B2 (en) 2005-04-22 2009-06-30 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
ES2355156T3 (es) 2005-04-26 2011-03-23 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Agente profiláctico/terapéutico para las anomalías del metabolismo lipídico.
RU2007143161A (ru) 2005-05-25 2009-07-10 Вайет (Us) Способы синтеза замещенных 3-цианохинов и их продуктов
CN101237870B (zh) 2005-06-03 2011-05-25 田边三菱制药株式会社 伴随的药物试剂及其用途
GT200600218A (es) 2005-06-10 2007-03-28 Formulación y proceso de compresión directa
MY152185A (en) 2005-06-10 2014-08-29 Novartis Ag Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation
CA2612475C (en) 2005-06-20 2015-07-28 Decode Genetics Ehf. Genetic variants in the tcf7l2 gene as diagnostic markers for risk of type 2 diabetes mellitus
CA2612142A1 (en) 2005-07-01 2007-01-11 Merck & Co., Inc. Process for synthesizing a cetp inhibitor
EP1904531B1 (en) 2005-07-08 2010-10-06 Pfizer Limited Madcam antibodies
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AU2006278596A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Novartis Ag Salts of vildagliptin
CA2617715A1 (en) 2005-08-11 2007-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical composition comprising a dpp-iv inhibitor
EP1760076A1 (en) 2005-09-02 2007-03-07 Ferring B.V. FAP Inhibitors
CN102908351B (zh) 2005-09-14 2014-07-23 武田药品工业株式会社 用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂
EP1942898B2 (en) 2005-09-14 2014-05-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
JP5122462B2 (ja) 2005-09-16 2013-01-16 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
WO2007035355A2 (en) 2005-09-16 2007-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200745079A (en) 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
CA2622579C (en) 2005-09-20 2013-12-31 Novartis Ag Use of a dpp-iv inhibitor to reduce hypoglycemic events
JOP20180109A1 (ar) 2005-09-29 2019-01-30 Novartis Ag تركيبة جديدة
EP1942921A4 (en) 2005-10-25 2011-03-09 Merck Sharp & Dohme COMBINATION OF A DIPEPTIDYL PEPTIDASE-4 INHIBITOR AND AN ANTI-HYPERTENING AGENT FOR THE TREATMENT OF DIABETES AND HYPERTENSION
BRPI0620718A2 (pt) 2005-10-28 2011-11-22 Takeda Pharmaceutical agente para a proteção do páncreas, e, uso de uma droga para a redução de glicose
CN101365432B (zh) 2005-12-16 2011-06-22 默沙东公司 二肽基肽酶-4抑制剂与二甲双胍的组合的药物组合物
CA2633181A1 (en) 2005-12-21 2007-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Salt and polymorph of dpp-iv inhibitor
RU2008129873A (ru) 2005-12-23 2010-01-27 Новартис АГ (CH) Конденсированные гетероциклические соединения, полезные в качестве ингибиторов дпп-iv
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
US20090054512A1 (en) 2006-01-06 2009-02-26 Foley James E Use of organic compounds
EA200801773A1 (ru) 2006-02-15 2009-02-27 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Глюкопиранозилзамещенные производные бензонитрила, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, их применение и способ их получения
WO2007099345A1 (en) 2006-03-02 2007-09-07 Betagenon Ab Medical use of bmp-2 and/ or bmp-4
EP1999108A1 (en) 2006-03-28 2008-12-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparation of (r)-3-aminopiperidine dihydrochloride
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
US8455435B2 (en) 2006-04-19 2013-06-04 Ludwig-Maximilians-Universitat Munchen Remedies for ischemia
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
CN102838599A (zh) 2006-05-04 2012-12-26 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 多晶型
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
KR20070111099A (ko) 2006-05-16 2007-11-21 영진약품공업주식회사 시타글립틴 염산염의 신규 결정형, 이의 제조 방법과 이를포함하는 약학적 조성물
SI2020996T1 (sl) 2006-05-16 2012-03-30 Gilead Sciences Inc Postopek in sestavki za zdravljenje hematološkihmalignosti
WO2007137107A2 (en) 2006-05-19 2007-11-29 Abbott Laboratories Inhibitors of diacylglycerol o-acyltransferase type 1 enzyme
WO2007148185A2 (en) 2006-06-21 2007-12-27 Pfizer Products Inc. Substituted 3 -amino- pyrrolidino-4 -lactams as dpp inhibitors
AT503443B1 (de) 2006-06-23 2007-10-15 Leopold Franzens Uni Innsbruck Verfahren zur herstellung einer eisfläche für eissportbahnen
WO2008001195A2 (en) 2006-06-27 2008-01-03 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel processes for the preparation of dpp iv inhibitors
TW200811147A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
TW200811140A (en) 2006-07-06 2008-03-01 Arena Pharm Inc Modulators of metabolism and the treatment of disorders related thereto
US8071583B2 (en) 2006-08-08 2011-12-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolo[3,2-D] pyrimidines as DPP-IV inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
EP2054426A1 (en) 2006-08-15 2009-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture
MX2009001763A (es) 2006-08-17 2009-02-25 Wellstat Therapeutics Corp Tratamiento combinado para trastornos metabolicos.
CL2007002499A1 (es) 2006-08-30 2008-03-14 Phenomix Corp Sales citrato y tartrato de compuestos derivados de acido pirrolidinilaminoacetilpirrolidinboronico, inhibidores de dpp-iv; metodo de preparacion; forma solida; combinacion farmaceutica, util para el tratamiento de diabetes.
DE102006042586B4 (de) 2006-09-11 2014-01-16 Betanie B.V. International Trading Verfahren zum mikropartikulären Beladen von hochpolymeren Kohlenhydraten mit hydrophoben Wirkflüssigkeiten
PE20081150A1 (es) 2006-09-13 2008-10-03 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de dipetidilpeptidasa
CA2662413C (en) 2006-09-15 2015-08-25 Stefan Abrecht Process for the preparation of pyrido[2,1-a]isoquinoline derivatives comprising optical resolution of an enamine
CN101511830B (zh) 2006-09-15 2013-07-24 霍夫曼-拉罗奇有限公司 通过烯胺的催化不对称氢化制备吡啶并[2,1-a]异喹啉衍生物的方法
US7956201B2 (en) 2006-11-06 2011-06-07 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of (S)-4-fluoromethyl-dihydro-furan-2-one
EP2079753A1 (en) 2006-11-06 2009-07-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2008055940A2 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy with sglt-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
UA97817C2 (ru) 2006-12-06 2012-03-26 Глаксосмиткляйн Ллк Гетероциклические производные 4-(метилсульфонил)фенила и их применение
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
AR064736A1 (es) 2007-01-04 2009-04-22 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr
CL2008000133A1 (es) 2007-01-19 2008-05-23 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un compuesto derivado de pirazol-o-glucosido combinado con al menos un segundo agente terapeutico; y uso de la composicion para el tratamiento de diabetes mellitus, cataratas, neuropatia, infarto de miocardio, e
TW200836774A (en) 2007-02-01 2008-09-16 Takeda Pharmaceutical Solid preparation
UA95828C2 (ru) 2007-02-01 2011-09-12 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Твердая рецептура, которая содержит алоглиптин и пиоглитазон
MX2009009575A (es) 2007-03-08 2009-11-12 Phenomix Corp Metodos e intemediarios para la sintesis de inhibidores selectivos de dpp-iv.
US7994183B2 (en) 2007-03-13 2011-08-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation comprising 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-4-fluorobenzonitrile
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2008113000A1 (en) 2007-03-15 2008-09-18 Nectid, Inc. Anti-diabetic combinations comprising a slow release biguanide composition and an immediate release dipeptidyl peptidase iv inhibitor composition
EP2123636B1 (en) 2007-03-22 2012-03-21 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing aminoacetylpyrrolidinecarbonitrile derivative
JP5616630B2 (ja) 2007-04-03 2014-10-29 田辺三菱製薬株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ４阻害化合物と甘味料との併用
AU2008242981B2 (en) 2007-04-16 2014-06-12 Smith & Nephew, Inc. Powered surgical system
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
CA2688721A1 (en) 2007-05-21 2008-11-27 Phenomix Corporation Stable pharmaceutical formulation for a dpp-iv inhibitor
WO2007135196A2 (en) 2007-07-09 2007-11-29 Symrise Gmbh & Co. Kg Stable soluble salts of phenylbenzimidazole sulfonic acid at phs at or below 7.0
CL2008002044A1 (es) 2007-07-12 2009-01-16 Phenomix Corp Forma cristalina del ester (1s, 2s, 3r, 5s)-pinanodiol del acido 2(r)-1-{2-[(3r)-pirrolidinilamino]-acetil}-pirrolidin-2-boronico; metodo de preparacion, util como intermediario en la preparacion de un compuesto inhibidor de la enzima dpp-iv.
EP2185138B1 (en) 2007-07-19 2016-09-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation comprising alogliptin and metformin hydrochloride
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
PE20090603A1 (es) 2007-08-16 2009-06-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de sglt2 y un inhibidor de dpp iv
UY31291A1 (es) 2007-08-16 2009-03-31 Composicion farmacéutica que comprende un derivado de pirazol-0-glucosido
NZ600126A (en) 2007-08-17 2013-12-20 Boehringer Ingelheim Int Purine derivatives for use in the treatment of fap-related diseases
EA020209B1 (ru) 2007-09-10 2014-09-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Способ получения соединений, применимых в качестве ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы
CL2008003361A1 (es) 2007-11-13 2010-02-05 Boehringer Ingelheim Int Anticuerpos monoclonales que se unen al hgm-csf y las composicones medias que los comprenden.
PL2209800T3 (pl) 2007-11-16 2013-12-31 Novo Nordisk As Stabilne kompozycje farmaceutyczne zawierające liraglutyd i degludec
TW200938200A (en) 2007-12-28 2009-09-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Methyl-substituted piperidine derivative
CN101234105A (zh) 2008-01-09 2008-08-06 北京润德康医药技术有限公司 一种含有二甲双胍和维格列汀的药用组合物及其制备方法
US20090186086A1 (en) 2008-01-17 2009-07-23 Par Pharmaceutical, Inc. Solid multilayer oral dosage forms
TW200936136A (en) 2008-01-28 2009-09-01 Sanofi Aventis Tetrahydroquinoxaline urea derivatives, their preparation and their therapeutic application
US20100330177A1 (en) 2008-02-05 2010-12-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of a combination of metformin and a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
US8436043B2 (en) 2008-03-05 2013-05-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US8551524B2 (en) 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
CA2719507C (en) 2008-03-31 2018-03-27 Metabolex, Inc. Oxymethylene aryl compounds and uses thereof
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
PE20100156A1 (es) 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
AU2009281122C1 (en) 2008-08-15 2016-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
JP2010053576A (ja) 2008-08-27 2010-03-11 Sumitomo Forestry Co Ltd 舗装用マット
AU2009290911A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
UY32177A (es) 2008-10-16 2010-05-31 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con control glucémico insuficiente a pesar de la terapia con fármaco, oral o no, antidiabético
WO2010045656A2 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Nectid, Inc. Novel sglt2 inhibitor dosage forms
AU2009331471B2 (en) 2008-12-23 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of organic compound
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
TWI466672B (zh) 2009-01-29 2015-01-01 Boehringer Ingelheim Int 小兒科病人糖尿病之治療
MX2011008416A (es) 2009-02-13 2011-09-08 Boehringer Ingelheim Int Medicaciones antidiabeticas que comprenden un inhibidor de dpp-4 (linagliptina) opcionalmente en combinacion con otros antidiabeticos.
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
CA2751834C (en) 2009-02-13 2018-07-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
TW201031661A (en) 2009-02-17 2010-09-01 Targacept Inc Fused benzazepines as neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands
JP2012520868A (ja) 2009-03-20 2012-09-10 ファイザー・インク ３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
US8815292B2 (en) 2009-04-27 2014-08-26 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating insulin resistance and diabetes mellitus
CA2764438A1 (en) 2009-06-15 2010-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with pioglitazone
ES2942185T3 (es) 2009-10-02 2023-05-30 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que comprenden BI-1356 y metformina
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
KR102668834B1 (ko) 2009-11-27 2024-05-24 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
EP2547339A1 (en) 2010-03-18 2013-01-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination of a gpr119 agonist and the dpp-iv inhibitor linagliptin for use in the treatment of diabetes and related conditions
CA2795105A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Peter Schneider Pharmaceutical formulations comprising pioglitazone and linagliptin
ES2935300T3 (es) 2010-05-05 2023-03-03 Boehringer Ingelheim Int Combiterapia
KR20230051307A (ko) 2010-06-24 2023-04-17 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
MX2013002146A (es) 2010-09-03 2013-04-03 Astrazeneca Uk Ltd Formulaciones farmaceuticas que utilizan antioxidantes solubles en agua.
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
CN103442697A (zh) 2011-02-01 2013-12-11 百时美施贵宝公司 包含胺化合物的药物制剂
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
EA030121B1 (ru) 2011-07-15 2018-06-29 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Замещенные хиназолины, их получение и их применение в фармацевтических композициях
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
CN106968050B (zh) 2012-01-04 2019-08-27 宝洁公司 具有多个区域的含活性物质纤维结构
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007014895A2 (en) * 2005-07-28 2007-02-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods for preventing and treating metabolic disorders and new pyrazole-o-glycoside derivatives
WO2007149797A2 (en) * 2006-06-19 2007-12-27 Novartis Ag Use of organic compounds

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANONYMOUS: "efficacy and safety of BI 1356 in combination with metformin in patietns with type 2 diabetes", CLINICALTRIALS.GOV, INTERNET, no. NCT00622284, internet, pages 1 - 5, XP002495205, Retrieved from the Internet <URL:http://clinicaltrial.gov/ct2/show/NCT00622284> [retrieved on 20080909] *
DUGI K A, ET AL: "BI 1356, a novel xanthine-based DPP-IV inhibitor, exhibits high potency with a wide therapeutic window and significantly reduces postprandial glucose excursions after an oGTT", DIABETOLOGIA, SPRINGER, BERLIN, DE, vol. 50, no. Suppl. 1, 1 September 2007 (2007-09-01), BERLIN, DE, pages S367, XP002508801, ISSN: 0012-186X *
ELRISHI M A, ET AL: "The dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4) inhibitors: A new class of oral therapy for patients with type 2 diabetes mellitus", PRACTICAL DIABETES INTERNATIONAL, CHICHESTER, vol. 24, no. 9, 1 November 2007 (2007-11-01), pages 474 - 482, XP002508800, ISSN: 1357-8170, DOI: 10.1002/pdi.1181 *
GALLWITZ B: "Saxagliptin, a dipeptidyl peptidase IV inhibitor for the treatment of type 2 diabetes", IDRUGS, vol. 11, no. 12, 1 December 2008 (2008-12-01), pages 906 - 917, XP002546704, ISSN: 1369-7056 *
GARBER A J, SHARMA M D: "Update: Vildagliptin for the treatment of Type 2 diabetes", EXPERT OPINION ON INVESTIGATIONAL DRUGS, INFORMA HEALTHCARE, UK, vol. 17, no. 1, 1 January 2008 (2008-01-01), UK, pages 105 - 113, XP002508799, ISSN: 1354-3784, DOI: 10.1517/13543784.17.1.105 *
GARCIA-SORIA G ET AL: "The dipeptidyl peptidase-4 inhibitor PHX1149 improves blood glucose control in patients with type 2 diabetes mellitus.", DIABETES, OBESITY AND METABOLISM, BLACKWELL SCIENCE, vol. 10, no. 4, 1 April 2008 (2008-04-01), pages 293 - 300, XP002546703, ISSN: 1462-8902, DOI: 10.1111/J.1463-1326.2008.00868.X *
HUETTNER SILKS; GRAEFE-MODY ULRIKE; RING ARNE; RITZHAUPT ARMIN; DUGI KLAUS A: "BI 1356, a novel and selective xanthine based DPP-IV inhibitor, demonstrates good safety and tolerability with a wide therapeutic window", DIABETES, AMERICAN DIABETES ASSOCIATION, US, vol. 56, no. Suppl 1, 1 June 2007 (2007-06-01), US, pages A156, XP009105519, ISSN: 0012-1797 *
KANADA SHIGETO; WATADA HIROTAKA; HAYASHI NAOYUKI; SARASHINA AKIKO; TANIGUCHI ATSUSHI; HORIE YOSHHIARA; DUGI KLAUS A: "Safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of multiple doses of BI1356 (proposed tradename ONDERO), a dipeptidyl peptidase 4 inhibitor, in Japanese patients with type 2 diabetes", DIABETES, AMERICAN DIABETES ASSOCIATION, US, vol. 57, no. Suppl. 1, 10 June 2008 (2008-06-10), US, pages A158, XP009110231, ISSN: 0012-1797 *
O'FARRELL, A.M. VAN VLIET, A. ABOU FARHA, K. CHERRINGTON, J.M. CAMPBELL, D.A. LI, X. HANWAY, D. LI, J. GULER, H.P.: "Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Assessments of the Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor PHX1149: Double-Blind, Placebo-Controlled, Single- and Multiple-Dose Studies in Healthy Subjects", CLINICAL THERAPEUTICS., EXCERPTA MEDICA, PRINCETON, NJ., US, vol. 29, no. 8, 19 September 2007 (2007-09-19), US, pages 1692 - 1705, XP022283385, ISSN: 0149-2918, DOI: 10.1016/j.clinthera.2007.08.005 *
ROSENSTOCK J, ET AL: "Efficacy and tolerability of initial combination therapy with vildagliptin and pioglitazone compared with component monotherapy in patients with type 2 diabetes.", DIABETES, OBESITY AND METABOLISM, BLACKWELL SCIENCE, vol. 9, no. 2, 1 March 2007 (2007-03-01), pages 175 - 185, XP002541033, ISSN: 1462-8902, DOI: 10.1111/j.1463-1326.2006.00698.x *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US12115159B2 (en) 2018-09-12 2024-10-15 Dong-A St Co., Ltd. Pharmaceutical composition for preventing or treating nonalcoholic fatty liver disease, containing GPR119 ligand as active ingredient
RU2809286C1 (ru) * 2020-03-11 2023-12-11 Тон-А Ст Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения диабета и связанных с ним метаболических заболеваний
RU2809286C9 (ru) * 2020-03-11 2024-01-19 Тон-А Ст Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения диабета и связанных с ним метаболических заболеваний

Also Published As

Publication number Publication date
TWI513700B (zh) 2015-12-21
TW201011027A (en) 2010-03-16
UY32030A (es) 2010-03-26
CO6351714A2 (es) 2011-12-20
WO2010015664A1 (en) 2010-02-11
MY170728A (en) 2019-08-27
TW201427982A (zh) 2014-07-16
JP2011529945A (ja) 2011-12-15
CN103550219A (zh) 2014-02-05
ECSP11010824A (es) 2011-03-31
EP2323650A1 (en) 2011-05-25
CA2732803C (en) 2017-02-28
TWI447119B (zh) 2014-08-01
JP2023011007A (ja) 2023-01-20
CN102105145A (zh) 2011-06-22
US20220323434A1 (en) 2022-10-13
EA201100302A1 (ru) 2011-10-31
CN112656945A (zh) 2021-04-16
JP2014058581A (ja) 2014-04-03
PE20110222A1 (es) 2011-04-30
MX338447B (es) 2016-04-18
US20110263493A1 (en) 2011-10-27
KR20110040883A (ko) 2011-04-20
IL209887A0 (en) 2011-02-28
EP3598974A1 (en) 2020-01-29
KR20170043674A (ko) 2017-04-21
MX2011001355A (es) 2011-03-29
CN105126105A (zh) 2015-12-09
AR072920A1 (es) 2010-09-29
AU2009279085A1 (en) 2010-02-11
JP6290627B2 (ja) 2018-03-07
KR20230038803A (ko) 2023-03-21
NZ590787A (en) 2013-01-25
US8853156B2 (en) 2014-10-07
MA32539B1 (fr) 2011-08-01
AU2009279085B2 (en) 2015-09-10
EP2990037A1 (en) 2016-03-02
MY156243A (en) 2016-01-29
CA2732803A1 (en) 2010-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6290627B2 (ja) メトホルミン治療に不適切な患者における糖尿病の治療
JP2022125360A (ja) 経口又は非経口抗糖尿病薬による治療にもかかわらず不十分な血糖調節の患者の糖尿病の治療
JP6189374B2 (ja) 糖尿病療法
US10034877B2 (en) Treatment for diabetes in patients inappropriate for metformin therapy
JP2012505859A6 (ja) 経口又は非経口抗糖尿病薬による治療にもかかわらず不十分な血糖調節の患者の糖尿病の治療
JP7174020B2 (ja) 経口又は非経口抗糖尿病薬による治療にもかかわらず不十分な血糖調節の患者の糖尿病の治療
JP6480887B2 (ja) メトホルミン治療に不適切な患者における糖尿病の治療
EA044961B1 (ru) Лечение диабета
EA041228B1 (ru) Лечение диабета

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM