KR20130142131A - 혈관보호성 및 심장보호성 항당뇨 치료요법 - Google Patents

혈관보호성 및 심장보호성 항당뇨 치료요법 Download PDF

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산자이쿠마르 파텔
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Abstract

본 발명은 산화 스트레스, 혈관 스트레스 및/또는 내피세포 기능장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 특정 DPP-4 억제제 및 심혈관 질환 및/또는 신장 질환의 위험이 있는 환자 그룹을 포함한 당뇨병 또는 비-당뇨병 환자의 치료 및/또는 예방에 있어서의 상기 DPP-4 억제제의 용도에 관한 것이다.

Description

혈관보호성 및 심장보호성 항당뇨 치료요법{VASOPROTECTIVE AND CARDIOPROTECTIVE ANTIDIABETIC THERAPY}
본 발명은 산화 스트레스를 치료 및/또는 예방하기 위한 특정 DPP-4 억제제, 및 심혈관 질환 및/또는 신장 질환의 위험이 있는 환자 그룹을 포함한, 당뇨병 또는 비-당뇨병 환자의 치료 및/또는 예방에 있어서의 상기 DPP-4 억제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 내피세포 기능장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 특정 DPP-4 억제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 산화방지제 및/또는 소염제로서 사용하기 위한 특정 DPP-4 억제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 특히 혈당 조절과는 무관하게 또는 혈당 조절 이외에도, 산화 스트레스, 혈관 스트레스 및/또는 내피세포 기능장애를 치료 및/또는 예방(예를 들면, 당뇨병 또는 비-당뇨병 환자에서)하기 위한 특정 DPP-4 억제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 고혈당-유도된 또는 -관련된 산화 스트레스를 치료 및/또는 예방(예를 들면, 혈당 조절 이외에도)하기 위한 특정 DPP-4 억제제 및 항당뇨 치료요법에서의 상기 DPP-4 억제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 특히 산화 스트레스, 혈관 스트레스 및/또는 내피세포 기능장애, 또는 이와 관련되거나 연관된 질환 또는 상태를 갖거나 가질 위험이 있는 환자에서 대사 질환, 예를 들면, 당뇨병, 특히 타입 2 진성 당뇨병 및/또는 이에 관련된 질환(예를 들면, 당뇨 합병증)을 치료 및/또는 예방하기 위한 특정 DPP-4 억제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 심혈관 질환 및/또는 신장 질환, 예를 들면, 심근경색, 뇌졸중 또는 말초 동맥 폐색 질환 및/또는 당뇨병성 신증, 미세알부민뇨증 또는 거대알부민뇨증, 또는 급성 또는 만성 신장 장애를 갖거나 가질 위험이 있는 환자에서 대사 질환, 예를 들면, 당뇨병, 특히 타입 2 진성 당뇨병 및/또는 이에 관련된 질환(예를 들면, 당뇨 합병증)을 치료 및/또는 예방하기 위한 특정 DPP-4 억제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 미세혈관성 또는 대혈관성 당뇨 합병증, 예를 들면, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신증 또는 심혈관 또는 뇌혈관 질환(예를 들면, 심근경색, 뇌졸중 또는 말초 동맥 폐색 질환)를 갖거나 가질 위험이 있는 환자에서 대사 질환, 예를 들면, 당뇨병, 특히 타입 2 진성 당뇨병 및/또는 이에 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 특정 DPP-4 억제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특히 당뇨 합병증에 대한 (만성 또는 일시적 에피소드의) 고혈당의 유해한 대사 기억 효과를 조절하거나, 차단하거나, 감소시키기 위한 특정 DPP-4 억제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 산화 스트레스에 대한 노출에 의해 유도되거나, 기억되거나, 관련될 수 있는 미세혈관성 또는 대혈관성 질환을 치료하거나 상기 질환을 예방하거나 상기 질환의 위험을 감소시키기 위한 특정 DPP-4 억제제에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 치료학적 유효량의 DPP-4 억제제를 임의로 하나 이상의 다른 치료 물질과 병용하여 환자에게 투여함을 포함하는, 심혈관 및/또는 신장 질환을 갖거나 가질 위험이 있는 환자에서, 특히 심혈관 또는 뇌혈관 사건의 위험이 있는 타입 2 당뇨병 환자, 예를 들면, 하기 A), B), C) 및 D)로부터 선택된 하나 이상의 위험 인자를 갖는 타입 2 당뇨병 환자에서 대사 질환, 예를 들면, 당뇨병, 특히 타입 2 진성 당뇨병 및/또는 이에 관련된 질환(예를 들면, 당뇨 합병증)을 치료 및/또는 예방하기 위한 특정 DPP-4 억제제에 관한 것이다:
A) 이전의 또는 현재의 혈관 질환(예를 들면, 심근경색(예를 들면, 무증상 또는 비-무증상), 관상 동맥 질환, 경피적 관상동맥 중재술, 관상 동맥 우회술, 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중, 울혈성 심부전(예를 들면, NYHA 제I형 또는 제II형, 예를 들면, 좌심실 기능 <40%), 또는 말초 폐색성 동맥 질환),
B) 혈관 관련 종말-기관 손상(예를 들면, 신증, 망막증, 신경병증, 신장 기능 손상, 만성 신장 질환 및/또는 미세- 또는 거대알부민뇨증),
C) 고령(예를 들면, 연령 >/= 60 내지 70세) 및
D) - 진행성 타입 2 진성 당뇨병(예를 들면, > 10년의 지속기간),
- 고혈압(예를 들면, > 130/80mmHg, 또는 수축기 혈압 >140mmHg 또는 적어도 하나의 혈압 강하 치료에서),
- 습관적인 일상 흡연,
- 이상지질혈증(예를 들면, 동맥경화성 이상지질혈증, 식후 고지혈증, 또는 혈중의 높은 수준의 LDL 콜레스테롤(예를 들면, LDL 콜레스테롤 >/=130 내지 135mg/dL), 낮은 수준의 HDL 콜레스테롤(예를 들면, 남성에서는 <35 내지 40mg/dL 또는 여성에서는 <45 내지 50mg/dL) 및/또는 높은 수준의 트리글리세라이드(예를 들면, >200 내지 400mg/dL), 또는 지질 이상에 대한 적어도 하나의 치료에서),
- 비만(예를 들면, 복부 및/또는 내장 비만, 또는 체질량 지수 >/=45kg/m2),
- 연령 >/= 40세 및 </= 80세,
- 대사 증후군, 고인슐린혈증 또는 인슐린 내성, 및
- 고요산혈증, 발기부전, 다낭성 난소 증후군, 수면 무호흡증, 또는 직계 가족(first-degree relative)에서의 혈관 질환 또는 심근증의 가족력으로부터 선택된 하나 이상의 심혈관 위험 인자.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 DPP-4 억제제를 임의로 하나 이상의 다른 치료 물질과 병용하여 환자에게 투여함을 포함하는, 바람직하게는 타입 2 당뇨병 환자에서, 특히 심혈관 또는 뇌혈관 사건의 발생의 위험이 있는 타입 2 당뇨병 환자, 예를 들면, 하기 A), B), C) 및 D)로부터 선택된 하나 이상의 위험 인자를 갖는 타입 2 당뇨병 환자에서 심혈관 또는 뇌혈관 사건, 예를 들면, 심혈관 사망, (치명적 또는 비-치명적) 심근경색(예를 들면, 무증상 또는 비-무증상 MI), (치명적 또는 비-치명적) 뇌졸중, 또는 입원(예를 들면, 급성 관상동맥 증후군, 다리 절단, (긴급) 혈관 재건술(revascularization procedures), 심부전의 경우 또는 불안정 협심증의 경우)의 발현을 예방하거나, 상기 질환들의 발현 위험을 감소시키거나, 상기 질환의 발현을 지연시키는 방법에서 사용하기 위한 특정 DPP-4 억제제에 관한 것이다:
A) 이전의 또는 현재의 혈관 질환(예를 들면, 심근경색(예를 들면, 무증상 또는 비-무증상), 관상 동맥 질환, 경피적 관상동맥 중재술, 관상 동맥 우회술, 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중, 울혈성 심부전(예를 들면, NYHA 제I형 또는 제II형, 예를 들면, 좌심실 기능 <40%), 또는 말초 폐색성 동맥 질환),
B) 혈관 관련 종말-기관 손상(예를 들면, 신증, 망막증, 신경병증, 신장 기능 손상, 만성 신장 질환 및/또는 미세- 또는 거대알부민뇨증),
C) 고령(예를 들면, 연령 >/= 60 내지 70세) 및
D) - 진행성 타입 2 진성 당뇨병(예를 들면, > 10년의 투병기간),
- 고혈압(예를 들면, > 130/80mmHg, 또는 수축기 혈압 >140mmHg 또는 적어도 하나의 혈압 강하 치료에서),
- 습관적인 일상 흡연,
- 이상지질혈증(예를 들면, 동맥경화성 이상지질혈증, 식후 고지혈증, 또는 혈중의 높은 수준의 LDL 콜레스테롤(예를 들면, LDL 콜레스테롤 >/=130 내지 135mg/dL), 낮은 수준의 HDL 콜레스테롤(예를 들면, 남성에서는 <35 내지 40mg/dL 또는 여성에서는 <45 내지 50mg/dL) 및/또는 높은 수준의 트리글리세라이드(예를 들면, >200 내지 400mg/dL), 또는 지질 이상에 대한 적어도 하나의 치료에서),
- 비만(예를 들면, 복부 및/또는 내장 비만, 또는 체질량 지수 >/=45kg/m2),
- 연령 >/= 40세 및 </= 80세,
- 대사 증후군, 고인슐린혈증 또는 인슐린 내성, 및
- 고요산혈증, 발기부전, 다낭성 난소 증후군, 수면 무호흡증, 또는 직계 가족에서의 혈관 질환 또는 심근증의 가족력으로부터 선택된 하나 이상의 심혈관 위험 인자.
추가로, 본 발명은 치료학적 유효량의 DPP-4 억제제를 임의로 하나 이상의 다른 치료 물질과 병용하여 환자에게 투여함을 포함하는, 혈관 관련 종말-기관 손상, 특히 신증, 신장 기능 손상, 만성 신장 질환, 미세- 또는 거대알부민뇨증을 갖는 타입 2 당뇨병 환자에서, 예를 들면, 심혈관 사망, (치명적 또는 비-치명적) 심근경색(예를 들면, 무증상 또는 비-무증상 MI), (치명적 또는 비-치명적) 뇌졸중, 또는 입원(예를 들면, 급성 관상동맥 증후군, 다리 절단, (긴급) 혈관 재건술, 심부전의 경우 또는 불안정 협심증의 경우)의 발생과 같은 심혈관 또는 뇌혈관 사건의 발생을 예방하거나, 상기 사건의 발생 위험을 감소시키거나, 상기 사건의 발생을 지연시키는 방법에서 사용하기 위한 특정 DPP-4 억제제에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 치료학적 유효량의 DPP-4 억제제를 임의로 하나 이상의 다른 치료 물질과 병용하여 환자에게 투여함을 포함하는, 인지 기능 개선(예를 들면, 인지기능 감퇴의 감쇠, 역전 또는 치료), β-세포 기능 개선(예를 들면, 3h 식사 내성 시험(meal tolerance test)으로부터 유도된 인슐린 분비율 개선, 장기간 β-세포 기능 개선), 주간 글루코즈 패턴 개선(예를 들면, 이동성 글루코즈 프로파일(ambulatory glucose profile), 혈당 변동성, 산화, 염증 또는 내피세포 기능의 바이오마커의 개선) 및/또는 β-세포 자가항체 상태(예를 들면, 글루탐산 데카복실라제 GAD)에 따른 혈당 조절의 지속성 개선의 방법에서 사용하기 위한 특정 DPP-4 억제제에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 치료학적 유효량의 DPP-4 억제제를 임의로 하나 이상의 다른 치료 물질과 병용하여 환자에게 투여함을 포함하는, 인지기능 장애 또는 인지기능 감퇴를 예방하거나, 상기 질환들의 위험을 감소시키거나, 상기 질환들의 진행을 늦추거나, 상기 질환들의 발현을 지연시키거나, 상기 질환들을 감쇠시키거나, 역전시키거나, 치료하는 방법에서 사용하기 위한 특정 DPP-4 억제제에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 치료학적 유효량의 DPP-4 억제제를 임의로 하나 이상의 다른 치료 물질과 병용하여 환자에게 투여함을 포함하는, 성인에서의 잠재 자가면역 당뇨병(LADA)을 예방하거나, 상기 당뇨병의 위험을 감소시키거나, 상기 당뇨병의 진행을 늦추거나, 상기 당뇨병의 발현을 지연시키거나, 상기 당뇨병을 감쇠시키거나, 역전시키거나, 치료하는 방법에서 사용하기 위한 특정 DPP-4 억제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 DPP-4 억제제를 임의로 하나 이상의 다른 치료 물질과 병용하여 환자에게 투여함을 포함하는, 하기 질환의 치료를 필요로 하는 환자(예를 들면, 본원에 기재된 바와 같은 환자, 특히 타입 2 당뇨병 환자)에서 심혈관 또는 뇌혈관 질환 또는 사건(예를 들면, 본원에 기재된 것들)을 예방하거나, 상기 사건의 위험을 감소시키거나, 상기 사건의 진행을 늦추거나, 상기 사건의 발현을 지연시키거나, 상기 사건을 감쇠시키거나, 역전시키거나, 치료하고, 당뇨병성 신증을 예방하거나, 상기 질환의 위험을 감소시키거나, 상기 질환의 진행을 늦추거나, 상기 질환의 발현을 지연시키거나, 상기 질환을 감쇠시키거나, 역전시키거나, 치료하는 (공동 목적의) 방법에서 사용하기 위한 특정 DPP-4 억제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하기 방법들 중의 하나 이상에 관한 것이다:
유효량의 특정 DPP-4 억제제를 임의로 유효량의 하나 이상의 다른 활성 물질과 병용하여 환자에게 투여함을 포함하는, 특히 혈당 조절과는 무관하게 또는 혈당 조절을 능가하여, 이를 필요로 하는 환자(예를 들면, 타입 1 당뇨병, LADA 또는 특히, 타입 2 당뇨병 환자)에서,
- 산화 스트레스, 예를 들면, 비-당뇨병- 또는 당뇨병-(고혈당-) 유도된 또는 관련된 산화 스트레스를 치료, 감소, 예방 및/또는 보호하거나;
- 내피세포 기능장애를 치료하거나, 상기 장애를 예방하거나, 상기 장애의 위험을 감소시키거나, 상기 장애의 진행을 늦추거나, 상기 장애의 발현을 지연시키거나, 상기 장애를 감쇠시키거나, 상기 장애를 역전시키거나, 내피세포 기능을 개선시키거나;
- 본원에 기재된 것들과 같은 산화 스트레스와 관련된 질환 또는 상태를 치료하거나, 상기 질환을 예방하거나, 상기 질환의 위험을 감소시키거나, 상기 질환의 진행을 늦추거나, 상기 질환의 발현을 지연시키거나, 상기 질환을 감쇠시키거나, 역전시키거나;
- (신장, 심장, 뇌 또는 간) 허혈/재관류 손상을 치료하거나, 상기 손상을 예방하거나, 상기 손상의 위험을 감소시키거나, 상기 손상의 진행을 늦추거나, 상기 손상의 발현을 지연시키거나, 상기 손상을 감쇠시키거나, 역전시키고/시키거나 (예를 들면, 심근 허혈/재관류 후) 심장에서의 심근 경색 크기를 감소시키거나;
- 심근세포 비대증, 간질성 섬유증, 심실 확장, 수축 기능장애 및/또는 세포사/아폽토시스를 특징으로 할 수 있는 (유해한) 혈관 변형, 예를 들면, 심장 변형(특히 심근경색 후)을 치료하거나, 상기 변형을 예방하거나, 상기 변형의 위험을 감소시키거나, 상기 변형의 진행을 늦추거나, 상기 변형의 발현을 지연시키거나, 상기 변형을 감쇠시키거나, 역전시키거나;
- 만성 또는 급성 신부전 및/또는 말초 동맥 폐색을 치료하거나, 상기 질환들을 예방하거나, 상기 질환들의 위험을 감소시키거나, 상기 질환들의 진행을 늦추거나, 상기 질환들의 발현을 지연시키거나, 상기 질환들을 감쇠시키거나, 역전시키거나;
- 울혈성 심부전(예를 들면, NYHA 제I형, 제II형, 제III형 또는 제IV형) 및/또는 심장 비대증(예를 들면, 좌심실 비대증) 및/또는 신증 및/또는 알부민혈증을 치료하거나, 상기 질환들을 예방하거나, 상기 질환들의 위험을 감소시키거나, 상기 질환들의 진행을 늦추거나, 상기 질환들의 발현을 지연시키거나, 상기 질환들을 감쇠시키거나, 역전시키거나;
- (특히 타입 2 당뇨병과 종종 관련된 만성 신장 및 심장 질환을 갖는 환자에서) 요독성 심근증, 간질성 확장 및/또는 (심장) 섬유증을 치료하거나, 상기 질환들을 예방하거나, 상기 질환들의 위험을 감소시키거나, 상기 질환들의 진행을 늦추거나, 상기 질환들의 발현을 지연시키거나, 상기 질환들을 감쇠시키거나, 역전시키거나;
- 특히 당뇨 합병증에 대한 (만성, 조기 또는 일시적 에피소드의) 고혈당의 해로운 대사 기억 효과를 조절하거나, 상기 효과를 차단하거나, 상기 효과를 예방하거나, 상기 효과를 감소시키거나, 상기 효과로부터 보호하거나;
- 동맥경화성 또는 전-동맥경화성 저밀도 지단백질(특히, 소립자 LDL)의 산화 및/또는 죽상경화성 플라크 형성을 예방하거나 이로부터 보호하거나;
- 췌장 베타 세포의 기능 또는 생존능의 산화-스트레스 유도된 손상을 예방하거나 이로부터 보호하거나;
- 췌도(pancreatic islet) 염증 또는 췌도에서의 지질독성(lipotoxicity) 및 당독성(glucotoxicity)을 치료, 예방, 개량 또는 개선시키거나, 베타 세포/알파 세포 비를 증가시키거나, 베타 세포를 보호하거나, 췌도 형태 또는 기능을 정상화/개선시키거나; 및/또는
- 진성 당뇨병의 합병증, 예를 들면, 미세- 및 대혈관 질환, 예를 들면, 신증, 미세- 또는 거대알부민뇨증, 단백뇨, 망막증, 백내장, 신경병증, 학습 또는 기억 장애, 신경퇴행성 또는 인지 장애, 심혈관 또는 뇌혈관 질환, 내피세포 기능장애, 조직 허혈, 당뇨병성 족부 궤양(diabetic foot or ulcus), 죽상동맥경화증, 고혈압, 심근경색, 급성 관상동맥 증후군, 불안정 협심증, 안정형 협심증, 말초 동맥 폐색 질환, 심근증(예를 들면, 요독성 심근증 포함), 심부전, 심박 장애, 혈관 재협착 및/또는 뇌졸중을 예방하거나, 상기 질환들의 위험을 감소시키거나, 상기 질환들의 진행을 늦추거나, 상기 질환들의 발현을 지연시키거나, 상기 질환들을 감쇠시키거나, 역전시키거나, 치료하는 방법.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 DPP-4 억제제를 임의로 하나 이상의 다른 치료 물질(예를 들면, 텔미사르탄과 같은 ARB)과 병용하여 환자에게 투여함을 포함하는, 안지오텐신 수용체 차단제(예를 들면, 텔미사르탄과 같은 ARB)로의 치료요법에 적절하게 반응하지 않는 환자(예를 들면, 본원에 기재된 바와 같은 환자, 특히 타입 2 당뇨병 환자)에서 당뇨병성 신증을 예방하거나, 상기 질환의 위험을 감소시키거나, 상기 질환의 진행을 늦추거나, 상기 질환의 발현을 지연시키거나, 상기 질환을 감쇠시키거나, 역전시키거나, 치료하는 방법에서 사용하기 위한 특정 DPP-4 억제제에 관한 것이다.
당뇨병성 신증의 특징은 과여과(초기 단계에서), 미세- 또는 거대알부민뇨증, 신증후군, 단백뇨, 고혈압, 체액 잔류, 부종 및/또는 최종적으로 신부전 또는 말기 신장 질환을 야기하는 신장 및 신장 필터 기능(예를 들면, 사구체 여과율 GFR)의 점진적인 손상 또는 감소를 포함할 수 있다. 추가의 특징은 광범성 또는 결절성 사구체경화증, 구심성 및 원심성 유리질 세동맥경화증 및/또는 세뇨관간질성 섬유증 및 위축증을 포함할 수 있다. 추가의 특징은 비정상적인 알부민/크레아티닌 또는 단백질/크레아티닌 비 및/또는 비정상적인 사구체 여과율을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 안지오텐신 수용체 차단제(예를 들면, 텔미사르탄과 같은 ARB)로의 치료요법에 부적절한 반응을 갖는 환자에서 당뇨병성 신증을 예방 또는 치료하는 방법에 사용하기 위한 특정 DPP-4에 관한 것이다. 당해 방법은 치료학적 유효량의 DPP-4 억제제 및 텔미사르탄을 환자에게 투여함을 포함할 수 있다.
따라서, 특정 양태에서, 본 발명의 의미 내에서 바람직한 DPP-4 억제제는 리나글립틴이다.
본원에 정의된 바와 같은 DPP-4 억제제를 임의로 하나 이상의 다른 활성 물질과 함께 포함하는 이러한 치료요법에서 사용하기 위한 약제학적 조성물 또는 병용물이 또한 고려된다.
또한, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 치료요법에서 사용하기 위한, 각각 본원에 정의된 바와 같은 1개, 2개 또는 그 이상의 추가의 활성제와 임의로 병용된 DPP-4 억제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 치료 및/또는 예방 목적에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 각각 본원에 정의된 바와 같은 1개, 2개 또는 그 이상의 추가의 활성제와 임의로 병용된 DPP-4 억제제의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 유효량의 DPP-4 억제제 및 임의로, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 다른 활성제 또는 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 본원에 기재된 바와 같은 치료학적(치료 또는 예방) 방법에 관한 것이다.
도 1은 사람 PMN에서 자이모산 A(ZymA) 개시된 ROS에 대한 리나글립틴의 효과를 보여준다(LPS = 지질다당류, PMN = 다형핵 호중구, BI1356 = 리나글립틴, Nebi = 네비볼롤).
도 2는 LPS 자극 후 사람 내피 세포에 대한 사람 백혈구(PMN)의 유착에 대한 리나글립틴의 효과를 보여준다(Turks 및 CF-DA 염색, BI1356 = 리나글립틴).
도 3은 암플렉스 레드(amplex red)의 산화에 의해 측정된 - EA.hy 세포에 대한 LPS(50㎍/ml)-유도된 호중구의 유착에 대한 리나글립틴의 효과를 보여준다.
도 4a는 루미놀/호스래디시 퍼옥시다제(HRP) 증강 화학발광법으로 측정된 LPS 또는 자이모산 A 자극시 분리된 사람 호중구에서의 산화적 폭발(oxidative burst)에 대한 글립틴의 효과를 보여준다(LPS = 지질다당류, PMN = 다형핵 호중구, LG = BI1356 = 리나글립틴, AG = 알로글립틴, VG = 빌다글립틴, SaG = 삭사글립틴, SiG = 시타글립틴, Nebi = 네비볼롤).
도 4b는 루미놀/호스래디시 퍼옥시다제(HRP) 증강 화학발광법으로 측정된 LPS 또는 자이모산 A 자극시 분리된 사람 단핵구/림프구에서의 산화적 폭발에 대한 글리팁의 효과를 보여준다(LPS = 지질다당류, WBC = 백혈구, LG = BI1356 = 리나글립틴, AG = 알로글립틴, VG = 빌다글립틴, SaG = 삭사글립틴, SiG = 시타글립틴, Nebi = 네비볼롤).
도 5는 시험관내에서 직접 항-산화 효과에 대해 글립틴을 비교한 표이다.
도 6은 퍼옥시다제-유도된 ROS의 L-012-제거(scavenging)의 LPS-활성화된 호중구 구동된 산화 및 NADPH 옥시다제 활성의 억제에 대한 리나글립틴의 효과를 보여준다. 루미놀 유사체 L-012(100μM)를 사용한 증강 화학발광법에 의해 증가하는 LPS 및 리나글립틴 농도를 이용하여 분리된 사람 PMN(5x105 세포/ml)에서 산화적 폭발을 정량함. (PBS = 인산염 완충 염수, LPS = 지질다당류, PMN = 다형핵 호중구, LG = BI1356 = 리나글립틴).
도 7a 및 7b는 니트로글리세린-유도된 니트레이트 내성에서 전혈 산화적 폭발/산화 스트레스에 대한 리나글립틴의 효과를 보여준다(LPS = 지질다당류, EtOH Ctr = 에탄올 대조군, GTN s.c. = 글리세릴 트리니트레이트 - 피하, BI1356 = 리나글립틴).
도 8a 및 도 8b는 GTN 또는 LPS 치료받은 랫트에서 리나글립틴에 의한 내피세포 기능장애의 개선을 보여준다(리나글립틴으로 전처리(3 내지 10mg/kg, 니트레이트 또는 LPS에 의한 내피세포 기능장애의 유도(3일).
도 8a는 내피 의존성 이완(endothelium dependent relaxation)에 대한 GTN 유도된 내피세포 기능장애 및 리나글립틴 치료의 효과를 보여준다(EtOH Ctr = 에탄올 대조군, GTN s.c. = 글리세릴 트리니트레이트 - 피하, BI1356 = 리나글립틴).
도 8b는 내피-의존성 이완에 대한 LPS(10mg/kg/d i.p.) 생체내 치료 및 리나글립틴 치료의 효과를 보여준다(LPS = 지질다당류, EtOH Ctr = 대조군).
도 9a 및 9b는 글립틴의 직접적인 혈관확장 효과를 보여준다. 글립틴-유도된 혈관확장은 증가하는 누적 농도(1nM 내지 32μM)의 리나글립틴, 시타글립틴 또는 삭사글립틴에 반응하여 분리된 대동맥고리 단편 및 이완에서 등척성 장력 기록(isometric tension recording)에 의해 측정된다(도 9a). 또 다른 시험 세트에서, 증가하는 누적 농도(1nM 내지 32 또는 100μM)의 리나글립틴, 알로글립틴 또는 빌다글립틴에 반응한 대동맥 이완을 시험한다(도 9b). 데이타는 총 10마리 랫트로부터의 12개(도 9a) 또는 4개(도 9b) 대동맥고리의 평균±SEM이다. *, p<0.05 vs. DMSO(용매 대조군); #, p<0.05 vs. 시타-/빌다글립틴 및 §, p<0.05 vs. 삭사-/알로글립틴.
도 10은 STZ 치료받은 동물에서 리나글립틴, 텔미사르탄 또는 병용물 대 위약으로의 치료 후의 검출된 혈당에 기초한 신장 기능을 보여준다:
1) 비-당뇨병성 eNOS ko 대조군 마우스, 위약(나트로졸) (n=14)
2) 샴(sham) 치료받은 당뇨병성 eNOS ko 마우스, 위약(나트로졸) (n=17)
3) 텔미사르탄(p.o. 1mg/kg) 치료받은 당뇨병성 eNOS ko 마우스 (n=17)
4) 리나글립틴(p.o. 3mg/kg) 치료받은 당뇨병성 eNOS ko 마우스(n=14)
5) 텔미사르탄(1mg/kg) + 리나글립틴(3mg/kg) 치료받은 당뇨병성 eNOS ko 마우스(n=12).
도 11은 비-당뇨병성 동물 대 당뇨병성 동물의 알부민/크레아티닌 비를 보여준다:
1) 비-당뇨병성 eNOS ko 대조군 마우스, 위약(나트로졸) (n=14)
2) 샴 치료받은 당뇨병성 eNOS ko 마우스, 위약(나트로졸) (n=17)
3) 텔미사르탄(p.o. 1mg/kg) 치료받은 당뇨병성 eNOS ko 마우스 (n=17)
4) 리나글립틴(p.o. 3mg/kg) 치료받은 당뇨병성 eNOS ko 마우스(n=14)
5) 텔미사르탄(1mg/kg) + 리나글립틴(3mg/kg) 치료받은 당뇨병성 eNOS ko 마우스(n=12).
도 12는 심부전을 야기하는 고혈압 유도된 심장 비대증 모델에서 혈압에 대한 텔미사르탄(Telmi)과 리나글립틴(BI 1356)의 병용물 및 텔미사르탄의 단독 치료(Telmi solo) 또는 리나글립틴의 단독 치료(BI 1356 solo)의 효과를 보여주는 랫트 연구의 결과를 보여준다. 도 12에서, 시점 3과 시점 6 사이에, 위에서부터 첫번째 선은 위약 2K1C(최고 RR 수축)를 나타내고, 위에서부터 두번째 선은 리나글립틴을 나타내며, 중간 선은 텔미사르탄을 나타내고, 밑에서부터 두번째 선은 위약 샴을 나타내고, 밑에서 첫번째 선은 텔미사르탄+리나글립틴(최저 RR 수축)을 나타낸다.
도 13은 심장 조직에서 심장 섬유증의 마커 및 좌심실 기능장애의 마커에 대한 리나글립틴의 효과를 보여주는 만성 신장 기능부전의 랫트 모델에서의 연구 결과를 보여주는 표이다(TGF-β = 형질전환 성장 인자 베타, TIMP = 메탈로프로테이나제의 조직 억제제, Col1α = 콜라겐 타입 1 알파, Col3α = 콜라겐 타입 3 알파, BNP = B-타입 나트륨 이뇨 펩타이드).
도 14는 알부민혈증에 대한 리나글립틴과 텔미사르탄의 효과를 보여주는 ARB 치료에 대해 난치성인 당뇨병성 신증 모델로서의 당뇨병성 eNOS 녹아웃 C57BL/6J 마우스에서의 연구 결과를 보여준다.
산화 스트레스는 반응성 산소종(전형적으로 최외각 오비탈에 산소- 또는 질소계 홀전자를 갖는 유리 라디칼, 및 과산화물을 포함함)의 생산과 반응성 중간체를 용이하게 해독시키거나 야기되는 손상을 회복시키는 생물학적 시스템의 능력 간의 불균형을 나타낸다. 조직의 정상적인 레독스 상태에 있어서의 교란은 단백질, 지질 및 핵산/DNA를 포함한 세포의 모든 성분을 손상시키는 과산화물 및 유리 라디칼의 생산을 통해 독성 효과를 야기할 수 있다. 산화 스트레스는 다수의 기관(예를 들면, 혈관, 눈, 심장, 피부, 신장, 관절, 폐, 뇌, 면역계, 간 또는 다중-기관)을 표적으로 할 수 있으며, 다수의 질환 및 상태에 관련될 수 있다. 산화 스트레스와 관련된 이러한 질환 또는 상태의 예는 죽상동맥경화증(예를 들면, 혈소판 활성화 및 아테롬성 플라크 형성), 내피세포 기능장애, 재협착증, 고혈압, 말초 폐쇄성 혈관 질환, 허혈-재관류 손상(예를 들면, 신장, 간, 심장 또는 대뇌 허혈-재관류 손상), 섬유증(예를 들면, 신장, 간, 심장 또는 폐 섬유증); 황반 변성, 망막 변성, 백내장, 망막증; 관상 심장 질환, 허혈, 심근경색; 건선, 피부염; 만성 신장 질환, 신장염, 급성 신부전, 사구체신염, 신증; 류마티스 관절염, 골관절염; 천식, COPD, 호흡 곤란 증후군; 뇌졸중, 신경퇴행성 질환(예를 들면, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 헌팅턴 병), 정신분열증, 양극성 장애, 강박 장애; 만성 전신성 염증, 혈관주위 염증, 자가면역 장애, 다발성 경화증, 홍반성 낭창, 염증성 장 증후군, 궤양성 대장염; NAFLD/NASH; 만성 피로 증후군, 다낭성 난소 증후군, 패혈증, 당뇨병, 대사 증후군, 인슐린 내성, 고혈당, 고인슐린혈증, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증 등을 포함한다. 이들의 원래의 약리학적 특성 이외에, 항-고혈압제, 안지오텐신 수용체 차단제 및 항고지혈증제, 예를 들면, 스타틴을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임상적으로 사용되는 특정 약물들은 항-산화 스트레스 메카니즘을 통해 각종 기관들을 보호한다.
산화 스트레스 및/또는 혈관 스트레스를 갖거나 가질 위험이 있는 환자는 환자의 산화 스트레스 마커, 예를 들면, 산화된 LDL, 염증 상태의 마커(예를 들면, 전염증성 인터류킨), 8-OHdG, 이소프로스탄(예를 들면, F2-이소프로스탄, 8-이소-프로스타플란딘 F2알파), 니트로티로신 또는 N-카복시메틸 리신(CML)을 측정함으로써 진단할 수 있다.
일반적으로 손상된 내피-의존성 혈관운동(impaired endothelium-dependent vasomotion)(예를 들면, 혈관확장과 혈관수축 간의 불균형)으로서 임상적으로 평가되는 내피세포 기능장애는 혈관, 동맥 및 정맥의 내부 표면을 채우는 세포인 내피 세포가 정상적인 생화학적 기능을 수행하는 것을 방해하는, 혈관, 동맥 및 정맥의 내부 표면을 채우는 세포인 내피 세포의 생리학적 장애이다. 정상적인 내피 세포는 응고, 혈소판 유착, 면역 기능, 혈관내 및 혈관외 공간의 용적 및 전해질 함량의 조절의 프로세스를 매개하는데 관여한다. 내피세포 기능장애는 동맥 벽 내에서의 전염증성, 전-산화성 및 전혈전성 변화와 연관된다. 내피세포 기능장애는 죽상동맥경화증 및 동맥 경직도의 발병 및 진행에 있어서 중요한 사건인 것으로 생각되며, 임상적으로 명백한 혈관 합병증보다 먼저 발생한다. 내피세포 기능장애는 혈관 질환을 검출하고 유해한 혈관 사건을 예측하는데 있어서 예후적으로 중요하다. 죽상동맥경화증 및 혈관 질환/사건에 대한 위험 인자는 내피세포 기능장애와 연관된다. 내피세포 손상은 또한 신장 손상 및/또는 만성 또는 진행성 신장 손상, 예를 들면, 세뇨관간질성 섬유증, 사구체신염, 미세- 또는 거대알부민뇨증, 신증 및/또는 만성 신장 질환 또는 신부전의 발병에 기여한다. 산화 스트레스는 내피세포 기능장애 또는 손상에 기여할 뿐만 아니라 혈관 질환에도 기여한다는 것을 뒷받침하는 증거가 있다.
타입 2 진성 당뇨병은 인슐린 내성 및 인슐린 분비 장애(impaired insulin secretion)의 이중 내분비 효과를 포함하는 복잡한 병리생리학으로부터 야기되는 통상의 만성 및 진행성 질환으로, 혈장 당 수준을 정상 범위로 유지시키기 위해 요구되는 요구를 충족시키지 못한다. 이것은 고혈당증 및 이와 관련된 미세- 및 대혈관 합병증 또는 만성 손상, 예를 들면, 당뇨병성 신증, 망막증 또는 신경병증, 또는 대혈관(예를 들면, 심혈관 또는 뇌혈관) 합병증을 야기한다. 혈관 질환 성분은 광범위한 당뇨병 관련 장애에 있어서 중요한 역할을 하지만, 이의 유일한 인자는 아니다. 합병증의 높은 빈도는 기대 수명의 상당한 감소를 야기한다. 당뇨병은 최근에, 당뇨병 유도된 합병증 때문에 선진국에서 성인기-발병 시각 상실, 신부전 및 절단의 가장 빈번한 원인이며, 심혈관 질환 위험의 2배 내지 5배 증가와 관련된다.
대규모 무작위 연구에서, 초기(새로 진단받아서 5년까지) 단계 당뇨병 동안의 집중적이고 엄격한 혈당 조절이 영구적인 유리한 효과를 가지며, 미세- 및 대혈관 둘 다의 당뇨 합병증의 위험을 감소시키는 것이 확립되었다. 그러나, 다수의 당뇨병 환자는 강화된 혈당 조절을 받았음에도 불구하고 여전히 당뇨 합병증을 발병할 것이다.
역학적 및 전향적 데이타는 임상 성과에 대한 초기(새로 진단받아서 5년까지) 대사 조절의 장기 영향력을 뒷받침한다. 고혈당은 타입 1 및 타입 2 당뇨병 둘 다에서 장기-지속적인 해로운 효과를 가지며, 혈당 조절은, 질환의 매우 초기 단계에서 시작하지 않거나 집중적으로 또는 엄격하게 제공되지 않는다면, 합병증을 완전히 감소시키기에 충분치 않을 수 있는 것으로 밝혀졌다. 또한, 고혈당(예를 들면, 고혈당 사건)의 일시적 에피소드가 분자 변화를 유도할 수 있으며, 이러한 변화는 지속될 수 있고, 정상혈당으로 돌아간 후에도 비가역적인 것으로 밝혀졌다.
총체적으로, 이러한 데이타는 대사적 기억(metabolic memory)이 당뇨병 동안에 초기에 저장되며, 특정 당뇨병 상태에서, 산화 및/또는 혈관 스트레스는 혈당 정상화 후에도 지속될 수 있음을 시사한다. 초기 혈당 환경 및/또는 심지어 일시적인 고혈당이 표적 말단 기관(예를 들면, 혈관, 망막, 신장, 심장, 사지)에 임상적 결과로 기억된다는 이러한 현상을 최근에 '대사적 기억'이라고 한다.
이러한 '기억'을 전파하기 위한 가능한 메카니즘은 특정한 후생학적 변화, 세포 단백질 및 지질의 비효소적 당화(예를 들면, 최종 발전적 당화 산물의 형성), 산화적으로 개질된 동맥경화성 지단백질 및/또는 과량의 세포 반응성 산소 및 질소 화학종(RONS)이며, 이는 스트레스 시그널링을 유지하기 위해 아마도 서로 협력하여 작용하는 당화-미토콘드리아 단백질의 수준에서 특히 유래된다.
미토콘드리아는 세포에서 반응성 산소종(ROS)의 주요 공급원 중의 하나이다. 미토콘드리아 기능장애는 전자 누출 및 미토콘드리아 호흡 연쇄(mitochondrial respiratory chain; MRC)로부터의 ROS의 생성을 증가시킨다. 높은 수준의 혈당 및 지질은 MRC 복합 효소의 활성을 손상시킨다. 예를 들면, MRC 효소 NADPH 옥시다제는 세포에서 NADPH로부터 수퍼옥사이드를 생성한다. 증가된 NADPH 옥시다제 활성은 당뇨병 환자에서 검출할 수 있다.
또한, 예를 들면, 반응성 산소종(ROS)과 같은 유리 라디칼의 과잉생산이 글루코즈 정상화 후의 산화 스트레스 및 혈관 스트레스 및 대사적 기억을 발달 및/또는 유지시키고, 이에 따라, 예를 들면, 내피세포 기능장애 또는 당뇨병의 다른 합병증에서 고혈당과 세포 기억 효과 간의 일관된 관련성에 기여한다는 증거가 있다.
따라서, 혈당증을 정상화시키더라도, 당뇨 합병증의 발병에 관여하는 다수의 경로의 장기 지속적인 활성화가 여전히 존재할 수 있다는 점에서 특정한 대사적 상태는 (만성, 조기 또는 일시적 에피소드의) 고혈당에 의해 유도되거나 관련되는 지속적인 (장기간) 산화 스트레스에 주로 관련된다. 이에 의해 당뇨병 동안의 주요 발견사항 중의 하나는 정상혈당에서도 실제 혈당 수준과 무관하게 유리 라디칼의 과잉생산이 여전히 분명하게 나타날 수 있다는 것을 증명한다. 예를 들면, 내피세포 기능장애(당뇨병성 혈관 합병증의 원인이 되는 마커)는 혈당증을 정상화시킨 후에도 지속될 수 있다. 그러나, 항산화제 치료요법과 혈당증 정상화를 병용하여 사용하면 내피세포 기능장애를 거의 저지할 수 있다는 증거가 있다.
따라서, 예를 들면, 세포 반응성 화학종 및/또는 당화의 감소에 의해(예를 들면, 유리 산소 및 질소 라디칼의 생산의 억제에 의해) 특히 혈당 조절을 능가하여 산화 스트레스 및/또는 혈관 스트레스를 치료하는 것은, 바람직하게는 혈당 상태와 무관하게, 고혈당의 기억 효과를 유리하게 조절, 감소, 차단 또는 보호할 수 있고, 이를 필요로 하는 환자에서 특히 산화 스트레스와 관련되거나 이에 의해 야기되는 것과 같은 장기 당뇨 합병증의 위험을 감소시키거나 예방하거나 치료하거나 발현을 지연시킬 수 있다.
타입 2 당뇨병의 치료는 전형적으로 식이 및 운동으로 시작하여 경구 항당뇨 단일치료요법이 뒤따르며, 통상의 단일치료요법이 몇몇 환자에서 초기에는 혈당을 조절할 수 있지만, 이는 높은 이차적인 실패율과 관련된다. 혈당 조절을 유지하기 위한 단일-제제 치료요법의 한계는 다수의 약물을 병용하여 단일 제제로의 장기 치료요법 동안에는 지속될 수 없는 혈당 감소를 달성함으로써 적어도 일부 환자에서 제한된 기간 동안 극복될 수 있다. 이용 가능한 데이타가 대부분의 타입 2 당뇨병 환자에서 최근 단일치료요법이 실패할 것이고 다수 약물로의 치료가 요구될 것이라는 결론을 뒷받침하고 있다. 그러나, 타입 2 당뇨병은 진행성 질환이기 때문에, 통상의 병용 치료요법에 대해 초기 우수한 반응을 가진 환자라도 혈당 수준을 장기간 동안 안정하게 유지시키기가 매우 어렵기 때문에 결국에는 투여량의 증가 또는 추가의 인슐린 치료를 필요로 할 것이다. 현재의 병용 치료요법이 혈당 조절을 증진시킬 수 있는 가능성은 있지만, (특히 장기간 효능과 관련하여) 제한이 없는 것은 아니다. 또한, 종래의 치료요법은 저혈당증 또는 체중 증가와 같은 부작용에 대해 증가된 위험을 나타낼 수 있으며, 이것이 이들의 효능과 수용성(acceptability)을 손상시킬 수 있다.
따라서, 다수의 환자에 대해, 이러한 현재의 약물 치료요법은 치료에도 불구하고 대사적 조절에 있어서 점진적인 악화를 야기하며, 특히 장기간에 걸쳐 대사 상태를 충분히 조절하지 못하여, 결국 종래의 경구 또는 비-경구 항당뇨 약제에도 불구하고 부적절한 혈당 조절을 갖는 당뇨병을 포함한 진행 또는 후기 타입 2 당뇨병에서 혈당 조절을 달성 및 유지하지 못하게 된다.
따라서, 고혈당의 집중적인 치료가 만성 손상의 발병률을 감소시킬 수는 있지만, 다수의 타입 2 당뇨병 환자는, 부분적으로 종래의 항고혈당 치료요법의 장기간 효능, 내약성 및 투여 불편에 있어서의 한계 때문에 적절하게 치료되지 못한다.
이러한 높은 빈도의 치료 실패는 타입 2 당뇨병 환자에서 높은 비율의 장기간 고혈당-관련 합병증 또는 만성 손상(미세- 및 대혈관 합병증, 예를 들면, 당뇨병성 신증, 망막증 또는 신경병증, 또는 뇌- 또는 심혈관 합병증, 예를 들면, 심근경색, 뇌졸중 또는 혈관 사망률 또는 이병률 포함)에 대한 주요 기여인자이다.
치료요법(예를 들면, 1차 또는 2차 및/또는 단일- 또는 (초기 또는 추가(add-on)) 병용 치료요법)에서 통상적으로 사용되는 경구 항당뇨 약물은 메트포르민, 설포닐우레아, 티아졸리딘디온, 글리니드 및 α-글리코시다제 억제제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
치료요법(예를 들면, 1차 또는 2차 및/또는 단일- 또는 (초기 또는 추가 병용 치료요법)에서 통상적으로 사용되는 비-경구(전형적으로 주사된) 항당뇨 약물은 GLP-1 또는 GLP-1 유사체, 및 인슐린 또는 인슐린 유사체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
그러나, 이러한 통상의 항당뇨 또는 항고혈당 제제의 사용은 각종 유해 효과와 관련될 수 있다. 예를 들면, 메트포르민은 락트산 산증 또는 위장 부작용과 관련될 수 있고; 설포닐우레아, 글리니드 및 인슐린 또는 인슐린 유사체는 저혈당증 및 체중 증가와 관련될 수 있으며; 티아졸리딘디온은 부종, 골절, 체중 증가 및 심부전/심장 효과와 관련될 수 있고; 알파-글루코시다제 차단제 및 GLP-1 또는 GLP-1 유사체는 위장 유해 효과(예를 들면, 소화불량, 고창 또는 설사, 또는 구역질 또는 구토) 및 가장 심각하게는(드물게) 췌장염과 관련될 수 있다
따라서, 효력이 있고, 안전하며, 내약성인 항당뇨 치료요법을 제공하는 것이 당업계에 요구되고 있다.
또한, 타입 2 당뇨병의 치료요법 내에서, 예를 들면, 장기-지속적인 치료학적 이익을 달성하기 위해, 상태를 효과적으로 치료하고, 상태에 고유한 합병증을 피하며, 질환 진행을 지연시키는 것이 요구된다.
더욱이, 항당뇨병 치료가 당뇨병 질환의 진행 단계에서 종종 발견되는 장기 합병증을 예방할 뿐만 아니라 신장 장애와 같은 합병증이 발병했거나 발병할 위험이 있는 당뇨병 환자에서 치료학적 선택일 필요가 있다.
또한, 통상의 항당뇨 치료요법과 관련된 유해 효과에 대한 위험의 예방 또는 감소를 제공하는 것이 요구된다.
CD26으로도 공지된 효소 DPP-4(디펩티딜 펩티다제 IV)는 N-말단에 프롤린 또는 알라닌 잔기를 갖는 다수의 단백질의 N-말단으로부터의 디펩타이드의 절단을 야기하는 것으로 공지된 세린 프로테아제이다. 이러한 특성으로 인해 DPP-4 억제제는 펩타이드 GLP-1을 포함한 생체활성 펩타이드의 혈장 수준을 방해하며, 진성 당뇨병 치료를 위한 유망한 약물로 간주된다.
예를 들면, DPP-4 억제제 및 이들의 용도는 국제 특허 출원 공보 제WO 2002/068420호, 제WO 2004/018467호, 제WO 2004/018468호, 제WO 2004/018469호, 제WO 2004/041820호, 제WO 2004/046148호, 제WO 2005/051950호, 제WO 2005/082906호, 제WO 2005/063750호, 제WO 2005/085246호, 제WO 2006/027204호, 제WO 2006/029769호, 제WO2007/014886호; 제WO 2004/050658호, 제WO 2004/111051호, 제WO 2005/058901호, 제WO 2005/097798호; 제WO 2006/068163호, 제WO 2007/071738호, 제WO 2008/017670호; 제WO 2007/128721호, 제WO 2007/128724호, 제WO 2007/128761호 또는 제WO 2009/121945호에 기재되어 있다.
진성 당뇨병의 치료를 모니터링하는데 있어서, 헤모글로빈 B 쇄의 비-효소적 당화의 결과인 HbA1c 값이 특별히 중요하다. 이의 형성은 혈당 수준 및 적혈구의 수명에 필수적으로 의존하기 때문에, "혈당 기억(blood sugar memory)"의 의미에서 HbA1c는 이전의 4주 내지 12주의 평균 혈당 수준을 반영한다. HbA1c 수준이 보다 집중적인 당뇨병 치료에 의해 장기간에 걸쳐 잘 조절된 당뇨병 환자(즉, 샘플에서 총 헤모글로빈 < 6.5%)는 당뇨병성 미세혈관병증으로부터 더욱 상당히 보호된다. 당뇨병에 대해 이용 가능한 치료는 당뇨병 환자에게 대략 1.0 내지 1.5%의 HbA1c 수준의 평균 개선을 제공할 수 있다. 이러한 HbA1C 수준의 감소는 모든 당뇨병 환자에서 < 7.0%, 바람직하게는 < 6.5%, 보다 바람직하게는 < 6% HbA1c의 바람직한 표적 범위로 되도록 하는데 충분하지 않다.
본 발명의 의미 내에서, 부적절한 또는 불충분한 혈당 조절은 특히 환자가 6.5% 이상, 특히 7.0% 이상, 보다 더 바람직하게는 7.5% 이상, 특히 8% 이상의 HbA1c 값을 나타내는 상태를 의미한다. 부적절한 또는 불충분한 혈당 조절을 갖는 환자의 양태는 HbA1c 값이 7.5 내지 10%(또는, 또 다른 양태에서, 7.5 내지 11%)인 환자를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 부적절하게 조절된 환자의 특수한 하위양태는 HbA1c 값이 ≥ 9%인 환자를 포함하지만 이에 제한되지 않는 불량한 혈당 조절을 갖는 환자를 나타낸다.
혈당 조절 내에서, HbA1c 수준의 개선 이외에, 타입 2 진성 당뇨병 환자를 위한 또 다른 권장되는 치료 목표는 공복 혈장 당(FPG) 및 식후 혈장 당(PPG) 수준을 정상 또는 가능하게는 거의 정상으로 개선시키는 것이다. 식전 (공복) 혈장 당의 권장되는 목적하는 표적 범위는 70 내지 130mg/dL(또는 90 내지 130mg/dL) 또는 <110mg/dL이고, 식후 2시간 후 혈장 당은 <180mg/dL 또는 <140mg/dL이다.
하나의 양태에서, 당뇨병 환자는 본 발명의 의미 내에서 이전에 항당뇨 약물로 치료받은 적이 없는 환자(약물-나이브 환자)를 포함할 수 있다. 따라서, 하나의 양태에서, 본원에 기재된 치료요법은 나이브 환자(naive patient)에서 사용될 수 있다. 또 다른 양태에서, 당뇨병 환자는 본 발명의 의미 내에서 진행 또는 후기 타입 2 진성 당뇨병 환자(통상의 항당뇨 치료요법에 실패하는 환자 포함), 예를 들면, 본원에 정의된 바와 같은 1개, 2개 또는 그 이상의 통상의 경구 및/또는 비-경구 항당뇨 약물에 대해 부적절한 혈당 조절을 갖는 환자, 예를 들면, 메트포르민, 티아졸리딘디온(특히 피오글리타존), 설포닐우레아, 글리니드, GLP-1 또는 GLP-1 유사체, 인슐린 또는 인슐린 유사체, 또는 α-글리코시다제 억제제로의 (단일)치료요법에도 불구하고 또는 메트포르민/설포닐우레아, 메트포르민/티아졸리딘디온(특히 피오글리타존), 설포닐우레아/α-글리코시다제 억제제, 피오글리타존/설포닐우레아, 메트포르민/인슐린, 피오글리타존/인슐린 또는 설포닐우레아/인슐린으로의 이중 병용 치료요법에도 불구하고 불충분한 혈당 조절을 갖는 환자를 포함할 수 있다. 따라서, 하나의 양태에서, 본원에 기재된 치료요법은, 예를 들면, 본원에 언급된 바와 같은 통상의 경구 및/또는 비-경구 항당뇨성 단일- 또는 이중 또는 삼중 병용 약제로의 치료요법을 경험한 환자에서 사용될 수 있다.
당뇨병 환자의 추가의 양태는 본 발명의 의미 내에서
- 메트포르민 치료요법이 금기되는 환자, 예를 들면, 라벨에 따라 메트포르민 치료요법에 대해 하나 이상의 금기를 갖는 환자, 예를 들면,
신장 질환, 신장 장애 또는 신기능장애(예를 들면, 국지적으로 승인된 메트포르민의 제품 정보에 의해 언급된 바와 같음),
탈수증,
불안정 또는 급성 울혈성 심부전,
급성 또는 만성 대사성 산증 및
유전성 갈락토즈 불내성으로부터 선택된 적어도 하나의 금기를 갖는 환자;
및
- 메트포르민에 기인한 하나 이상의 견딜 수 없는 부작용, 특히 메트포르민과 관련된 위장 부작용을 앓는 환자, 예를 들면,
구역질,
구토,
설사,
장내 가스 및
심각한 복부 불편감으로부터 선택된 적어도 하나의 위장 부작용을 앓는 환자를 포함하는, 메트포르민 치료요법에 적합하지 않는 환자를 나타낸다.
본 발명의 치료요법을 받을 수 있는 당뇨병 환자의 추가의 양태는 정상적인 메트포르민 치료요법이 적합하지 않은 당뇨병 환자, 예를 들면, 메트포르민에 대한 감소된 내약성, 불내성(intolerability) 또는 금기로 인해 또는 (약간의) 손상된/감소된 신장 기능으로 인해 감소된 용량의 메트포르민 치료요법을 필요로 하는 당뇨병 환자(예를 들면, ≥ 60 내지 65세와 같은 노인 환자 포함)를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
당뇨병 환자의 추가의 양태는 본 발명의 의미 내에서, 예를 들면, 증가된 혈청 크레아티닌 수준(예를 들면, 연령에 대한 정상 상한치를 초과하는 혈청 크레아티닌 수준, 예를 들면, ≥ 130 내지 150μmol/l 또는 남성의 경우 ≥ 1.5mg/dl(≥ 136μmol/l), 여성의 경우 ≥ 1.4mg/dl(≥ 124μmol/l)) 또는 비정상적인 크레아티닌 청소율(예를 들면, 사구체 여과율(GFR) ≤ 30 내지 60ml/min)에 의해 시사되는 바와 같은 신장 질환, 신기능장애 또는 신장 기능의 기능부전 또는 손상(경증, 중등도 및 중증 신장 장애 포함)을 갖는 환자를 나타낸다.
이러한 맥락에서, 보다 상세한 예를 위해, 경증 신장 장애는, 예를 들면, 50 내지 80ml/min의 크레아티닌 청소율(대략 남성의 경우 ≤1.7mg/dL, 여성의 경우 ≤1.5 mg/dL의 혈청 크레아틴 수준에 상응함)에 의해 시사될 수 있고; 중등도 신장 장애는, 예를 들면, 30 내지 50ml/min의 크레아티닌 청소율(대략 남성의 경우 >1.7 내지 ≤3.0mg/dL, 여성의 경우 >1.5 내지 ≤2.5mg/dL의 혈청 크레아티닌 수준에 상응함)에 의해 시사될 수 있고; 중증 신장 장애는, 예를 들면, < 30ml/min의 크레아티닌 청소율(대략 남성의 경우 >3.0mg/dL, 여성의 경우 >2.5mg/dL의 혈청 크레아티닌 수준에 상응함)에 의해 시사될 수 있다. 말기 신장 질환을 갖는 환자는 투석(예를 들면, 혈액투석 또는 복막투석)을 필요로 한다.
다른 보다 상세한 예를 위해, 신장 질환, 신기능장애 또는 신장 장애를 갖는 환자는 만성 신장 기능부전 또는 손상을 갖는 환자를 포함하며, 이것은 사구체 여과율(GFR, ml/min/1.73㎡)에 따라 5가지 질환 단계로 나뉠 수 있다: 1단계는 정상 GFR ≥ 90 + 지속적인 알부민혈증 또는 알려진 구조적 또는 유전적 신장 질환을 특징으로 하고; 2단계는 경증 신장 장애를 나타내는 GFR의 경미한 감소(GFR 60-89)를 특징으로 하며; 3단계는 중등도 신장 장애를 나타내는 GFR의 중간 정도의 감소(GFR 30-59)를 특징으로 하고; 4단계는 중증 신장 장애를 나타내는 GFR의 심한 감소(GFR 15-29)를 특징으로 하며; 말기 5단계는 만성 신부전(말기 신장 질환, ESRD)을 나타내는 GFR < 15 또는 투석을 필요로 함을 특징으로 한다.
당뇨병 환자의 추가의 양태는 본 발명의 의미 내에서, 예를 들면, 본원에 기재된 바와 같은 미세- 또는 대혈관 당뇨 합병증을 갖거나 발병할 위험이 있는 타입 2 당뇨병 환자(예를 들면, 다음에 기재된 바와 같은 위험이 있는 환자)를 나타낸다.
당뇨병 환자의 추가의 양태는 본 발명의 의미 내에서 당뇨병성 신증(만성 및 진행성 신장 기능부전, 알부민혈증, 단백뇨, 체내 체액 잔류(부종) 및/또는 고혈압 포함)과 같은 신장 합병증을 갖거나 발병할 위험이 있는 타입 2 당뇨병 환자를 나타낸다.
본 발명의 치료요법을 받을 수 있는 당뇨병 환자의 추가의 양태는 당뇨병성 망막증과 같은 망막 합병증을 갖거나 발병할 위험이 있는 타입 2 당뇨병 환자를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 치료요법을 받을 수 있는 당뇨병 환자의 추가의 양태는 심근경색, 관상 동맥 질환, 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중 및/또는 말초 폐색성 동맥 질환과 같은 대혈관 합병증을 갖거나 발병할 위험이 있는 타입 2 당뇨병 환자를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 치료요법을 받을 수 있는 당뇨병 환자의 추가의 양태는 심혈관 또는 뇌혈관 질환 또는 사건을 갖거나 가질 위험이 있는 타입 2 당뇨병 환자(예를 들면, 본원에 기재된 심혈관 위험 환자)를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 치료요법을 받을 수 있는 당뇨병 환자의 추가의 양태는 고령 및/또는 진행성 당뇨병을 갖는 당뇨병 환자(특히 타입 2 당뇨병), 예를 들면, 인슐린 치료중인 환자, 삼중 항당뇨 경구 치료요법 중인 환자, 사전-존재하는 심혈관 및/또는 뇌혈관 사건을 갖는 환자 및/또는 진행된 질환 지속기간을 갖는 환자(예를 들면, >/= 5 내지 10년)를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 치료요법을 받을 수 있는 당뇨병 환자의 추가의 양태는 A), B), C) 및 D)로부터 선택된 하나 이상의 심혈관 위험 인자를 갖는 당뇨병 환자(특히 타입 2 당뇨병 환자)를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다:
A) 이전의 또는 현재의 혈관 질환(예를 들면, 심근경색(예를 들면, 무증상 또는 비-무증상), 관상 동맥 질환, 경피적 관상동맥 중재술, 관상 동맥 우회술, 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중, 울혈성 심부전(예를 들면, NYHA 제I형 또는 제II형, 예를 들면, 좌심실 기능 <40%), 또는 말초 폐색성 동맥 질환),
B) 혈관 관련 종말-기관 손상(예를 들면, 신증, 망막증, 신경병증, 신장 기능 손상, 만성 신장 질환 및/또는 미세- 또는 거대알부민뇨증),
C) 고령(예를 들면, 연령 >/= 60 내지 70세) 및
D) - 진행성 타입 2 진성 당뇨병(예를 들면, > 10년의 지속기간),
- 고혈압(예를 들면, > 130/80mm Hg, 또는 수축기 혈압 >140mmHg 또는 적어도 하나의 혈압 강하 치료에서),
- 습관적인 일상 흡연,
- 이상지질혈증(예를 들면, 동맥경화성 이상지질혈증, 식후 고지혈증 또는 혈중의 높은 수준의 LDL 콜레스테롤(예를 들면, LDL 콜레스테롤 >/=130-135 mg/dL), 낮은 수준의 HDL 콜레스테롤(예를 들면, 남성에서 <35 내지 40mg/dL 또는 여성에서 <45 내지 50mg/dL) 및/또는 높은 수준의 트리글리세라이드(예를 들면, >200 내지 400mg/dL), 또는 지질 이상에 대한 적어도 하나의 치료에서),
- 비만(예를 들면, 복부 및/또는 내장 비만, 또는 체질량 지수 >/=45 kg/m2),
- 연령 >/= 40세 및 </= 80세,
- 대사 증후군, 고인슐린혈증 또는 인슐린 내성, 및
- 고요산혈증, 발기부전, 다낭성 난소 증후군, 수면 무호흡증, 또는 직계 가족에서의 혈관 질환 또는 심근증의 가족력으로부터 선택된 하나 이상의 심혈관 위험 인자.
특정 양태에서, 본 발명의 치료요법을 받을 수 있는 환자는 다음의 질환, 장애 또는 상태 중의 하나 이상을 갖거나 위험이 있을 수 있다: 타입 1 당뇨병, 타입 2 당뇨병, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 고혈당, 식후 고혈당, 흡수후(postabsorptive) 고혈당, 성인의 잠복성 자가면역 당뇨병(latent autoimmune diabetes in adults: LADA), 과체중, 비만, 이상지질혈증(예를 들면, 동맥경화성 이상지질혈증 포함), 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 고NEFA-혈증, 식후 고지혈증, 고혈압, 죽상동맥경화증, 내피세포 기능장애, 골다공증, 만성 전신성 염증, 비알콜성 지방간 질환(NAFLD), 다낭성 난소 증후군, 고요산혈증, 대사 증후군, 신증, 미세- 또는 거대알부민뇨증, 단백뇨, 망막증, 백내장, 신경병증, 학습 또는 기억 손상, 신경퇴행성 또는 인지 장애, 심혈관 또는 뇌혈관 질환, 조직 허혈, 당뇨병성 족부 궤양, 죽상동맥경화증, 고혈압, 내피세포 기능장애, 심근경색, 급성 관상동맥 증후군, 불안정 협심증, 안정형 협심증, 말초 동맥 폐색 질환, 심근증(예를 들면, 요독성 심근증 포함), 심부전, 심장 비대증, 심박 장애, 혈관 재협착, 뇌졸중, (신장, 심장, 뇌 또는 간) 허혈/재관류 손상, (신장, 심장, 뇌 또는 간) 섬유증, (신장, 심장, 뇌 또는 간) 혈관 변형; 당뇨병, 특히 타입 2 진성 당뇨병이 바람직하다(예를 들면, 근원적인 질환으로서).
추가의 양태에서, 본 발명의 치료요법을 받을 수 있는 환자는 당뇨병, 특히 타입 2 진성 당뇨병을 가지며, 예를 들면, 바로 위에 언급된 것들로부터 선택된 바와 같은 하나 이상의 다른 질환, 장애 또는 상태를 갖거나 이의 위험이 있을 수 있다.
본 발명의 범위내에서, 본 발명에 이르러, 임의로 (예를 들면, 본원에 기재된 것들로부터 선택된) 하나 이상의 다른 치료 물질과 병용된 본원에 정의된 바와 같은 특정 DPP-4 억제제 뿐만 아니라 본원에 정의된 바와 같은 이러한 DPP-4 억제제의 본 발명에 따르는 약제학적 병용물, 조성물 또는 병용이 이들을 본 발명의 목적에 적합하도록 만들고/만들거나 상기한 요구들 중의 하나 이상을 충족시키는 특징을 갖는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 본원에 기재된 치료요법에서 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 특정 DPP-4 억제제, 바람직하게는 리나글립틴(BI 1356)에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 치료요법에서 사용하기 위한, 메트포르민과 병용된 본원에 정의된 바와 같은 특정 DPP-4 억제제, 바람직하게는 리나글립틴(BI 1356)에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 치료요법에서 사용하기 위한, 피오글리타존과 병용된 본원에 정의된 바와 같은 특정 DPP-4 억제제, 바람직하게는 리나글립틴(BI 1356)에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 치료요법에서 사용하기 위한, 텔미사르탄과 병용된 본원에 정의된 바와 같은 특정 DPP-4 억제제, 바람직하게는 리나글립틴(BI 1356)에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 치료요법에서 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 특정 DPP-4 억제제, 바람직하게는 리나글립틴(BI 1356)을 포함한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 치료요법에서 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 특정 DPP-4 억제제, 바람직하게는 리나글립틴(BI 1356) 및 메트포르민을 포함한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 치료요법에서 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 특정 DPP-4 억제제, 바람직하게는 리나글립틴(BI 1356) 및 피오글리타존을 포함한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 특히 본원에 기재된 치료요법에서 동시, 별도 또는 연속 사용하기 위한, 특정 DPP-4 억제제(특히 BI 1356) 및 본원에 언급된 것들로부터 선택된, 예를 들면, 다른 항당뇨 물질, 혈당 수준을 낮추는 활성 물질, 혈중 지질 수준을 낮추는 활성 물질, 혈중 HDL 수준을 증가시키는 활성 물질, 혈압을 낮추는 활성 물질, 죽상동맥경화증 또는 비만의 치료에 지시되는 활성 물질, 항혈소판제, 항응고제, 및 혈관 내피 보호제, 예를 들면, 각각 본원에 기재된 것으로부터 선택된 하나 이상의 다른 활성 물질을 포함하는 병용물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 임의로 텔미사르탄과 병용하여 특히 본원에 기재된 치료요법에서 동시, 별도 또는 연속 사용하기 위한, 특정 DPP-4 억제제(특히 BI 1356) 및 메트포르민, 설포닐우레아, 나테글리니드, 레파글리니드, 티아졸리딘디온, PPAR-감마-작용제, 알파-글루코시다제 억제제, 인슐린 또는 인슐린 유사체, 및 GLP-1 또는 GLP-1 유사체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 다른 항당뇨제를 포함하는 병용물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 메트포르민, 설포닐우레아, 나테글리니드, 레파글리니드, 티아졸리딘디온, PPAR-감마-작용제, 알파-글루코시다제 억제제, 인슐린 또는 인슐린 유사체, 및 GLP-1 또는 GLP-1 유사체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유효량의 하나 이상의 다른 항당뇨제 및 본원에 정의된 바와 같은 유효량의 DPP-4 억제제(특히 BI 1356) 및, 임의로, 유효량의 텔미사르탄을 이를 필요로 하는 환자(특히 사람 환자), 예를 들면, 위험 환자 그룹을 포함한 본원에 기재된 바와 같은 환자에게 병용(예를 들면, 동시, 별도 또는 연속) 투여함을 포함하는, 대사 질환, 특히 타입 2 진성 당뇨병 및/또는 이에 관련된 상태(예를 들면, 당뇨 합병증)를 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 리나글립틴(BI 1356) 및, 임의로, 하나 이상의 다른 치료제, 예를 들면, 메트포르민, 설포닐우레아, 나테글리니드, 레파글리니드, 티아졸리딘디온, PPAR-감마-작용제, 알파-글루코시다제 억제제, 인슐린 또는 인슐린 유사체, 및 GLP-1 또는 GLP-1 유사체, 및/또는 텔미사르탄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항당뇨제를 이를 필요로 하는 환자(특히 사람 환자), 예를 들면, 본원에 기재된 바와 같은 환자(예를 들면, 본원에 기재된 바와 같은 위험이 있는 환자)에게 투여함을 포함하는, 본원에 기재된 치료요법 또는 치료 방법, 예를 들면, 대사 질환, 특히 타입 2 진성 당뇨병 및/또는 이에 관련된 상태(예를 들면, 당뇨 합병증)를 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 리나글립틴(BI 1356)을 이를 필요로 하는 환자(특히 사람 환자), 예를 들면, 본원에 기재된 바와 같은 위험이 있는 환자를 포함한 본원에 기재된 바와 같은 환자(특히 심혈관 또는 뇌혈관 질환 또는 사건을 갖거나 가질 위험이 있는 환자 및/또는 신장 질환을 갖거나 가질 위험이 있는 환자)에게 투여함을 포함하는, 본원에 기재된 치료요법 또는 치료 방법, 예를 들면, 대사 질환, 특히 타입 2 진성 당뇨병 및/또는 이에 관련된 상태(예를 들면, 당뇨 합병증)를 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 리나글립틴(BI 1356) 및 메트포르민을 이를 필요로 하는 환자(특히 사람 환자), 예를 들면, 본원에 기재된 바와 같은 위험이 있는 환자를 포함한 본원에 기재된 바와 같은 환자(특히 심혈관 또는 뇌혈관 질환 또는 사건을 갖거나 가질 위험이 있는 환자)에게 투여함을 포함하는, 본원에 기재된 치료요법 또는 치료 방법, 예를 들면, 대사 질환, 특히 타입 2 진성 당뇨병 및/또는 이에 관련된 상태(예를 들면, 당뇨 합병증)를 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 리나글립틴(BI 1356) 및 텔미사르탄을 이를 필요로 하는 환자(특히 사람 환자), 예를 들면, 본원에 기재된 바와 같은 위험이 있는 환자를 포함한 본원에 기재된 바와 같은 환자(특히 심혈관 또는 뇌혈관 질환 또는 사건을 갖거나 가질 위험이 있는 환자 및/또는 신장 질환의 위험이 있는 환자)에게 투여함을 포함하는, 본원에 기재된 치료요법 또는 치료 방법, 예를 들면, 대사 질환, 특히 타입 2 진성 당뇨병 및/또는 이에 관련된 상태(예를 들면, 당뇨 합병증)를 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
특히 심혈관 및/또는 신장 질환을 갖거나 가질 위험이 있는 환자에서 본 발명의 치료요법을 받을 수 있는 이러한 대사 장애 또는 질환의 예는 타입 1 당뇨병, 타입 2 당뇨병, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 고혈당, 식후 고혈당, 흡수후 고혈당, 성인의 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA), 과체중, 비만, 이상지질혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 고NEFA혈증, 식후 고지혈증, 고혈압, 죽상동맥경화증, 내피세포 기능장애, 골다공증, 만성 전신성 염증, 비알콜성 지방간 질환(NAFLD), 망막증, 신경병증, 신증, 다낭성 난소 증후군 및/또는 대사 증후군을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 또한 다음의 방법들 중의 적어도 하나에 관한 것이다:
치료학적 유효량의 특정 DPP-4 억제제를, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 다른 치료 물질과 병용하여, 투여함을 포함하는,
이를 필요로 하는 환자(예를 들면, 본원에 기재된 바와 같은 환자, 특히 타입 2 당뇨병 환자)에서,
특히 산화 스트레스, 혈관 스트레스 및/또는 내피세포 기능장애, 또는 이와 관련되거나 연관된 질환 또는 상태를 갖거나 가질 위험이 있는 환자에서, 또는
심혈관 및/또는 신장 질환(예를 들면, 심근경색, 뇌졸중 또는 말초 동맥 폐색 질환 및/또는 당뇨병성 신증, 미세- 또는 거대알부민뇨증, 또는 급성 또는 만성 신장 장애)를 갖거나 가질 위험이 있는 환자에서, 또는
A), B), C) 및 D)로부터 선택된 하나 이상의 심혈관 위험 인자를 갖는 환자에서:
A) 이전의 또는 현재의 혈관 질환(예를 들면, 심근경색(예를 들면, 무증상 또는 비-무증상), 관상 동맥 질환, 경피적 관상동맥 중재술, 관상 동맥 우회술, 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중, 울혈성 심부전(예를 들면, NYHA 제I형 또는 제II형, 예를 들면, 좌심실 기능 <40%), 또는 말초 폐색성 동맥 질환),
B) 혈관 관련 종말-기관 손상(예를 들면, 신증, 망막증, 신경병증, 신장 기능 손상, 만성 신장 질환 및/또는 미세- 또는 거대알부민뇨증),
C) 고령(예를 들면, 연령 >/= 60 내지 70세) 및
D) - 진행성 타입 2 진성 당뇨병(예를 들면, > 10년의 지속기간),
- 고혈압(예를 들면, >130/80 mm Hg, 또는 수축기 혈압 >140mmHg 또는 적어도 하나의 혈압 강하 치료에서),
- 습관적인 일상 흡연,
- 이상지질혈증(예를 들면, 동맥경화성 이상지질혈증, 식후 고지혈증, 또는 혈중의 높은 수준의 LDL 콜레스테롤(예를 들면, LDL 콜레스테롤 >/=130 내지 135mg/dL), 낮은 수준의 HDL 콜레스테롤(예를 들면, 남성에서 <35 내지 40mg/dL 또는 여성에서 <45 내지 50mg/dL) 및/또는 높은 수준의 트리글리세라이드(예를 들면, >200 내지 400mg/dL), 또는 지질 이상에 대한 적어도 하나의 치료에서),
- 비만(예를 들면, 복부 및/또는 내장 비만, 또는 체질량 지수 >/=45kg/m2),
- 연령 >/= 40세 및 </= 80세,
- 대사 증후군, 고인슐린혈증 또는 인슐린 내성, 및
- 고요산혈증, 발기부전, 다낭성 난소 증후군, 수면 무호흡증, 또는 직계 가족에서의 혈관 질환 또는 심근증의 가족력으로부터 선택된 하나 이상의 심혈관 위험 인자;
- 대사 장애 또는 질환, 예를 들면, 타입 1 진성 당뇨병, 타입 2 진성 당뇨병, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 고혈당, 식후 고혈당, 흡수후 고혈당, 성인의 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA), 과체중, 비만, 이상지질혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 고NEFA혈증, 식후 고지혈증, 고혈압, 죽상동맥경화증, 내피세포 기능장애, 골다공증, 만성 전신성 염증, 비알콜성 지방간 질환(NAFLD), 망막증, 신경병증, 신증, 다낭성 난소 증후군 및/또는 대사 증후군을 예방하거나, 상기 질환들의 진행을 늦추거나, 상기 질환들을 지연시키거나, 치료하는 방법;
- 혈당 조절을 개선 및/또는 유지시키고/시키거나 공복 혈장 당, 식후 혈장 당, 흡수후 혈장 당 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c를 감소시키는 방법;
- 당뇨병 전증, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 인슐린 내성 및/또는 대사 증후군에서 타입 2 진성 당뇨병으로의 진행을 예방하거나, 늦추거나, 지연시키거나, 역전시키는 방법;
- 진성 당뇨병의 합병증, 예를 들면, 미세- 및 대혈관 질환, 예를 들면, 신증, 미세- 또는 거대알부민뇨증, 단백뇨, 망막증, 백내장, 신경병증, 학습 또는 기억 손상, 신경퇴행성 또는 인지 장애, 심혈관 또는 뇌혈관 질환, 조직 허혈, 당뇨병성 족부 궤양, 죽상동맥경화증, 고혈압, 내피세포 기능장애, 심근경색, 급성 관상동맥 증후군, 불안정 협심증, 안정형 협심증, 말초 동맥 폐색 질환, 심근증(예를 들면, 요독성 심근증 포함), 심부전, 심박 장애, 혈관 재협착 및/또는 뇌졸중을 예방하거나, 상기 질환들의 위험을 감소시키거나, 상기 질환들의 진행을 늦추거나, 상기 질환들을 지연시키거나, 치료하는 방법;
- 체중 및/또는 체지방을 감소시키거나 체중 및/또는 체지방 증가를 예방하거나 체중 및/또는 체지방 감소를 촉진시키는 방법;
- 췌장 베타 세포의 변성 및/또는 췌장 베타 세포의 기능 저하를 예방하거나, 늦추거나, 지연시키거나, 치료하고/하거나 췌장 베타 세포의 기능을 개선, 보존 및/또는 회복시키고/시키거나 췌장 인슐린 분비의 기능을 자극 및/또는 회복 또는 보호하는 방법;
- 간 지방증, 비알콜성 지방간염(NASH) 및/또는 간 섬유증을 포함한 비알콜성 지방간 질환(NAFLD)을 예방하거나, 상기 질환들을 늦추거나, 상기 질환들을 지연시키거나, 상기 질환들을 치료하는 방법(예를 들면, 간 지방증, (간) 염증 및/또는 간 지방의 비정상적인 축적을 예방하거나, 상기 질환들의 진행을 늦추거나, 상기 질환들을 지연시키거나, 상기 질환들을 감쇠시키거나, 치료하거나, 역전시키는 방법);
- 통상의 항당뇨 단일치료요법 또는 병용치료요법에 실패하는 타입 2 당뇨병을 예방하거나, 상기 질환의 진행을 늦추거나, 상기 질환을 지연시키거나, 치료하는 방법;
- 적절한 치료 효과를 위해 요구되는 통상의 항당뇨 약제의 용량 감소를 달성하는 방법;
- 통상의 항당뇨 약제와 관련된 유해 효과(예를 들면, 저혈당증 및/또는 체중 증가)의 위험을 감소시키는 방법; 및/또는
- 인슐린 민감성을 유지 및/또는 개선시키고/시키거나 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 내성을 치료하거나 예방하는 방법.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 및 하기의 설명(실시예 및 청구항 포함)으로부터 숙련가에게 자명해진다.
본 발명의 측면, 특히 약제학적 화합물, 조성물, 병용물, 방법 및 용도는 상기 및 하기에 정의된 바와 같은 DPP-4 억제제를 나타낸다.
DPP-4 억제제는 본 발명의 의미 내에서 상기 및 하기에 언급된 DPP-4 억제제, 바람직하게는 경구 활성 DPP-4 억제제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 양태는 특히 DPP-4 억제제를 정상적인 신장 기능을 갖는 환자와 동일한 용량 수준으로 하기 환자에게 투여함을 특징으로 하여, 신장 질환, 신기능장애 또는 신장 장애를 추가로 앓고 있는 타입 2 당뇨병 환자에서 대사 질환(특히 타입 2 진성 당뇨병)을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 DPP-4 억제제에 관한 것이며, 이에 따라, 예를 들면, 상기 DPP-4 억제제는 신장 기능 손상에 대한 하향 용량 조절을 필요로 하지 않는다.
예를 들면, 본 발명에 따르는 DPP-4 억제제(특히 신장 기능 손상을 갖는 환자에게 적합할 수 있는 것)는 경구 DPP-4 억제제일 수 있으며, 이의 활성 대사산물은 바람직하게는 비교적 넓은(예를 들면, 약 > 100배) 치료 창(therapeutic window)을 갖고/갖거나 특히 (바람직하게는 신장에 추가의 부담을 가하지 않으면서) 간 대사 또는 담즙 배설을 통해 주로 제거된다.
보다 상세한 예에서, 본 발명에 따르는 DPP-4 억제제(특히 신장 기능 손상을 갖는 환자에게 적합할 수 있는 것)는 경구 투여되는 DPP-4 억제제일 수 있으며, 이는 비교적 넓은(예를 들면, > 100배) 치료 창(바람직하게는 위약에 필적하는 안전성 프로파일)을 갖고/갖거나 (바람직하게는 이의 치료학적 경구 용량 수준에서) 다음의 약동학적 특성 중의 하나 이상을 충족시킨다:
- DPP-4 억제제는 간을 통해 실질적으로 또는 주로 배설되고/되거나(예를 들면, 투여된 경구 용량의 > 80% 또는 심지어 > 90%), 신장 배설은 주요 제거 경로가 아니며 단지 부차적인 제거 경로이다(예를 들면, 방사성 표지된 탄소(14C) 물질 경구 용량의 제거에 의해 측정된 투여 경구 용량의 < 10%, 바람직하게는 < 7%);
- DPP-4 억제제는 모 약물로서 주로 변하지 않은 채로 배설되고/되거나(예를 들면, 방사성 표지된 탄소(14C) 물질의 경구 투여 후 뇨 및 변 중의 배출된 방사능의 평균 > 70%, 또는 > 80%, 또는 바람직하게는 90%), 대사를 통해서는 상당히 제거하지 않거나 단지 미량으로 제거된다(예를 들면, < 30%, 또는 < 20%, 또는 바람직하게는 10%);
- DPP-4 억제제의 (주요) 대사산물(들)은 약리학적으로 불활성이다. 예를 들면, 주요 대사산물은 표적 효소 DPP-4에 결합되지 않으며, 임의로, 이것은 모 화합물에 비해 신속하게 제거된다(예를 들면, 대사산물의 최종 반감기 ≤ 20h, 또는 바람직하게는 ≤ 약 16h, 예를 들면, 15.9h).
하나의 양태에서, 3-아미노-피페리딘-1-일 치환체를 갖는 DPP-4 억제제의 (약리학적으로 불활성일 수 있는) 혈장 중의 (주요) 대사산물은, 3-아미노-피페리딘-1-일 모이어티(moiety)의 아미노 그룹이 하이드록실 그룹으로 대체되어 3-하이드록시-피페리딘-1-일 모이어티(예를 들면, 키랄 중심의 배위의 역전에 의해 형성된 3-(S)-하이드록시-피페리딘-1-일 모이어티)를 형성하는 유도체이다.
본 발명에 따르는 DPP-4 억제제의 추가의 특성은 다음 중의 하나 이상일 수 있다: 정상 상태(steady state)의 신속한 도달(예를 들면, 치료학적 경구 용량 수준으로 치료한지 2일 내지 5일 사이에 정상 상태 혈장 수준(정상 상태 혈장 농도의 > 90%)에 도달함), 적은 축적(예를 들면, 치료학적 경구 용량 수준에서 평균 축적 비 RA , AUC ≤ 1.4) 및/또는 바람직하게는 1일 1회 사용시 DPP-4 억제에 대한 장기-지속적인 효과 유지(예를 들면, 치료학적 경구 용량 수준에서 거의 완전한 (> 90%) DPP-4 억제, 치료학적 경구 약물 용량의 1일 1회 섭취 후 24h 간격에 걸쳐 > 80% 억제), 치료학적 용량 수준에서 (이미 치료요법 1일째에) ≥ 80%까지의 2h 식후 혈당 상승(excursion)에 있어서의 상당한 감소, 및 투여된 용량의 1% 이하에서 정상 상태에서 약 3 내지 6% 이하로 증가하는 첫째날 뇨로 배설된 변하지 않은 모 화합물의 누적량.
따라서, 예를 들면, 본 발명에 따르는 DPP-4 억제제는, 상기 DPP-4 억제제가 주로 비-신장 배설 경로를 가지며, 즉, 상기 DPP-4 억제제는 (예를 들면, 방사성 표지된 탄소(14C) 물질 경구 용량의 제거에 의해 측정된) 신장을 통해 상당한 정도로 배설되지 않거나 단지 미량으로 배설됨(예를 들면, 투여된 경구 용량, 바람직하게는 경구 치료 용량의 < 10%, 바람직하게는 < 7%, 예를 들면, 약 5%)을 특징으로 할 수 있다.
또한, 본 발명에 따르는 DPP-4 억제제는, 상기 DPP-4 억제제가 (예를 들면, 방사성 표지된 탄소(14C) 물질 경구 용량의 제거에 의해 측정된) 간 또는 변을 통해 실질적으로 또는 주로 배설됨을 특징으로 할 수 있다.
또한, 본 발명에 따르는 DPP-4 억제제는,
상기 DPP-4 억제제가 모 약물로서 주로 변하지 않은 채로 배설되고(예를 들면, 방사성 표지된 탄소(14C) 물질의 경구 투여 후 뇨 및 변 중의 배설된 방사능의 평균 > 70%, 또는 > 80%, 또는 바람직하게는 90%),
상기 DPP-4 억제제가 대사를 통해서는 상당한 정도로 제거되지 않거나 단지 미량으로 제거되고/되거나,
상기 DPP-4 억제제의 주요 대사산물이 약리학적으로 불활성이거나, 비교적 넓은 치료 창을 가짐을 특징으로 할 수 있다.
또한, 본 발명에 따르는 DPP-4 억제제는,
상기 DPP-4 억제제가 만성 신장 기능부전(예를 들면, 경증, 중등도 또는 중증 신장 장애 또는 말기 신장 질환)을 갖는 타입 2 당뇨병 환자의 사구체 및/또는 세뇨관 기능을 상당히 손상시키지 않고/않거나,
경증 또는 중등도 신장 장애를 갖는 타입 2 당뇨병 환자의 혈장 중의 상기 DPP-4 억제제 최저 수준(trough level)이 정상적인 신장 기능을 갖는 환자에서의 수준에 필적하고/하거나,
상기 DPP-4 억제제가 신장 기능 손상(예를 들면, 경증, 중등도 또는 중증 신장 장애 또는 말기 신장 질환, 바람직하게는 신장 장애의 단계에 관계없이)을 갖는 타입 2 당뇨병 환자에서 용량 조절을 필요로 하지 않음을 특징으로 할 수 있다.
또한, 본 발명에 따르는 DPP-4 억제제는,
상기 DPP-4 억제제가 환자의 >80%에서 최저 수준(마지막 용량 후 24h 후)에서 DPP-4 활성의 >50% 억제를 야기하는 용량으로 최소 유효 용량을 제공하고/하거나,
상기 DPP-4 억제제가 환자의 >80%에서 최저 수준(마지막 용량 후 24h 후)에서 DPP-4 활성의 >80% 억제를 야기하는 용량으로 전체 치료 용량을 제공함을 특징으로 할 수 있다.
또한, 본 발명에 따르는 DPP-4 억제제는, 신장 장애를 진단받고/받거나, 신장 합병증의 발병 위험이 있는 타입 2 당뇨병 환자, 예를 들면, 당뇨병성 신증(만성 및 진행성 신장 기능부전, 알부민혈증, 단백뇨, 체내 체액 잔류(부종) 및/또는 고혈압 포함)을 갖거나 가질 위험이 있는 환자에서 사용하기에 적합함을 특징으로 할 수 있다.
제1 양태(양태 A)에서, 본 발명의 맥락에서 DPP-4 억제제는 화학식 I 또는 화학식 II 또는 화학식 III 또는 화학식 IV의 임의의 DPP-4 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
[화학식 I]
Figure pct00001
[화학식 II]
Figure pct00002
[화학식 III]
Figure pct00003
[화학식 IV]
Figure pct00004
위의 화학식 I 내지 IV에서,
R1은 ([1,5]나프티리딘-2-일)메틸, (퀴나졸린-2-일)메틸, (퀴녹살린-6-일)메틸, (4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸, 2-시아노-벤질, (3-시아노-퀴놀린-2-일)메틸, (3-시아노-피리딘-2-일)메틸, (4-메틸-피리미딘-2-일)메틸 또는 (4,6-디메틸-피리미딘-2-일)메틸을 나타내고, R2는 3-(R)-아미노-피페리딘-1-일, (2-아미노-2-메틸-프로필)-메틸아미노 또는 (2-(S)-아미노-프로필)-메틸아미노를 나타낸다.
제1 양태(양태 A)에 대해, 바람직한 DPP-4 억제제는 하기 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 중의 임의의 것 또는 전부이다:
· 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(국제 특허 출원 공보 제WO 2004/018468호, 실시예 2(142)와 비교):
Figure pct00005
· 1-[([1,5]나프티리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(국제 특허 출원 공보 제WO 2004/018468호, 실시예 2(252)와 비교):
Figure pct00006
· 1-[(퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(국제 특허 출원 공보 제WO 2004/018468호, 실시예 2(80)와 비교):
Figure pct00007
· 2-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-3-(부트-2-이닐)-5-(4-메틸-퀴나졸린-2-일메틸)-3,5-디하이드로-이미다조[4,5-d]피리다진-4-온(국제 특허 출원 공보 제WO 2004/050658호, 실시예 136과 비교):
Figure pct00008
· 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(2-아미노-2-메틸-프로필)-메틸아미노]-크산틴(국제 특허 출원 공보 제WO 2006/029769호, 실시예 2(1)과 비교):
Figure pct00009
· 1-[(3-시아노-퀴놀린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(국제 특허 출원 공보 제WO 2005/085246호, 실시예 1(30)과 비교):
Figure pct00010
· 1-(2-시아노-벤질)-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(국제 특허 출원 공보 제WO 2005/085246호, 실시예 1(39)과 비교):
Figure pct00011
· 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[(S)-(2-아미노-프로필)-메틸아미노]-크산틴(국제 특허 출원 공보 제WO 2006/029769호, 실시예 2(4)와 비교):
Figure pct00012
· 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(국제 특허 출원 공보 제WO 2005/085246호, 실시예 1(52)과 비교):
Figure pct00013
· 1-[(4-메틸-피리미딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(국제 특허 출원 공보 제WO 2005/085246호, 실시예 1(81)과 비교):
Figure pct00014
· 1-[(4,6-디메틸-피리미딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(국제 특허 출원 공보 제WO 2005/085246호, 실시예 1(82)과 비교):
Figure pct00015
· 1-[(퀴녹살린-6-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-((R)-3-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(국제 특허 출원 공보 제WO 2005/085246호, 실시예 1(83)과 비교):
Figure pct00016
이러한 DPP-4 억제제는 탁월한 효능과 장기-지속적인 효과와 유리한 약리학적 특성, 수용체 선택성 및 유리한 유해 효과 프로파일을 겸비하거나, 다른 약제학적 활성 물질과 조합하는 경우, 예기치 못한 치료학적 이점 또는 개선을 가져오기 때문에, 구조적으로 유사한 DPP-4 억제제와는 구분된다. 이들의 제조는 언급된 공보에 기재되어 있다.
본 발명의 양태 A의 상기한 DPP-4 억제제 중에서 보다 바람직한 DPP-4 억제제는 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴, 특히 이의 유리 염기(리나글립틴 또는 BI 1356으로도 공지됨)이다.
본 발명 내에서 특히 바람직한 DPP-4 억제제는 리나글립틴이다. 본원에서 사용되는 용어 "리나글립틴"은 리나글립틴, 또는 이의 수화물 및 용매화물 및 이의 결정 형태를 포함한 이의 약제학적으로 허용되는 염을 나타내며, 바람직하게는 리나글립틴은 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴을 나타낸다. 결정 형태는 국제 특허 출원 공보 제WO 2007/128721호에 기재되어 있다. 리나글립틴의 제조방법은, 예를 들면, 국제 특허 출원 공보 제WO 2004/018468호 및 제WO 2006/048427호에 기재되어 있다. 리나글립틴은 탁월한 효능과 장기-지속적인 효과와 유리한 약리학적 특성, 수용체 선택성 및 유리한 유해 효과 프로파일을 겸비하거나, 단일치료요법 또는 이중 또는 삼중 병용 치료요법에서 예기치 못한 치료학적 이점 또는 개선을 가져오기 때문에, 구조적으로 유사한 DPP-4 억제제와는 구분된다.
의심을 피하기 위해, 언급된 DPP-4 억제제와 관련하여 위에 인용된 각각의 상기 및 하기 문헌의 기재내용은 구체적으로 전문이 본원에 참고로 인용되어 있다.
본 발명 내에서, 본 발명에 따르는 병용물, 조성물 또는 병용 사용은 활성 성분 또는 구성 요소의 동시, 순차적 또는 별도 투여를 고려할 수 있는 것으로 이해해야 한다.
이러한 맥락에서, "병용물" 또는 "병용"은 본 발명의 의미 내에서 고정 및 비-고정(예를 들면, 자유) 형태(키트 포함) 및 예를 들면, 성분(component) 또는 구성 요소(ingredient)의 동시, 순차적 또는 별도 사용과 같은 사용을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 병용 투여는, 예를 들면, 활성 성분들 또는 활성 구성 요소들을 하나의 단일 제형 또는 투여형들로서 또는 두 개의 별도 제형들 또는 투여형들로서 동시에 투여함에 의해, 상기 활성 성분들 또는 활성 구성 요소들을 함께 투여함으로써 수행할 수 있다. 또는, 상기 투여는 활성 성분들 또는 활성 구성 요소들을, 예를 들면, 두 개의 별도의 제형들 또는 투여형들로 연속해서 투여함에 의해 상기 활성 성분들 또는 상기 활성 구성요소들을 순차적으로 투여함으로써 수행할 수 있다.
본 발명의 병용 치료요법을 위해, 활성 성분들 또는 구성 요소들을 별도로 투여하거나(이것은 이들을 별도로 제형화함을 의미함), 함께 제형화(이것은 이들을 동일한 제제로 또는 동일한 투여형으로 제형화함을 의미함)할 수 있다. 따라서, 본 발명의 병용물의 한 가지 요소(element)의 투여는 병용물의 다른 요소의 투여 전에, 투여와 동시에 또는 투여 후에 일어날 수 있다.
달리 주지하지 않는 한, 병용 치료요법은 1차, 2차 또는 3차 치료요법, 또는 초기 또는 추가 병용 치료요법 또는 대체 치료요법을 나타낼 수 있다.
양태 A에 대해, 본 발명의 양태 A에 따르는 DPP-4 억제제의 합성방법은 숙련가에게 공지되어 있다. 유리하게는, 본 발명의 양태 A에 따르는 DPP-4 억제제는 문헌에 기재된 바와 같은 합성 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 화학식 I의 퓨린 유도체는 국제 특허 출원 공보 제WO 2002/068420호, 제WO 2004/018468호, 제WO 2005/085246호, 제WO 2006/029769호 또는 제WO 2006/048427호에 기재된 바와 같이 수득할 수 있으며, 이의 기재내용은 본원에 인용되어 있다. 화학식 II의 퓨린 유도체는, 예를 들면, 국제 특허 출원 공보 제WO 2004/050658호 또는 제WO 2005/110999호에 기재된 바와 같이 수득할 수 있으며, 이의 기재내용은 본원에 인용되어 있다. 화학식 III 및 IV의 퓨린 유도체는, 예를 들면, 국제 특허 출원 공보 제WO 2006/068163호, 제WO 2007/071738호 또는 제WO 2008/017670호에 기재된 바와 같이 수득할 수 있으며, 이의 기재내용은 본원에 인용되어 있다. 본원에 구체적으로 명시되어 있는 DPP-4 억제제의 제조는 이와 관련하여 언급된 공보에 기재되어 있다. 특정 DPP-4 억제제의 다형성 결정 개질 및 제형은 각각 국제 특허 출원 공보 제WO 2007/128721호 및 제WO 2007/128724호에 기재되어 있으며, 이의 기재내용은 전문이 본원에 인용되어 있다. 특정 DPP-4 억제제과 메트포르민 또는 다른 병용 파트너와의 제형은 국제 특허 출원 공보 제WO 2009/121945호에 기재되어 있으며, 이의 기재내용은 전문이 본원에 인용되어 있다.
리나글립틴/메트포르민 IR(즉시 방출)의 이중 고정 병용물(정제)의 전형적인 용량 함량은 2.5/500mg, 2.5/850mg 및 2.5/1000mg이고, 이것은 1일 1 내지 3회, 특히 1일 2회 투여될 수 있다.
리나글립틴/메트포르민 XR(연장 방출)의 이중 고정 병용물(정제)의 전형적인 용량 함량은 5/500mg, 5/1000mg 및 5/1500mg(각각 하나의 정제), 또는 2.5/500mg, 2.5/750mg 및 2.5/1000mg(각각 두 개의 정제)이고, 이것은 1일 1 내지 2회, 특히 1일 1회 투여될 수 있으며, 바람직하게는 저녁에 식사와 함께 섭취할 수 있다.
본 발명은 또한 메트포르민(예를 들면, 메트포르민 하이드로클로라이드 500 내지 2000mg의 총 1일 양, 예를 들면, 500mg, 850mg 또는 1000mg 1일 1회 또는 2회)과의 (추가 또는 초기) 병용 치료요법에서 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 DPP-4 억제제를 제공한다.
항온 척추동물, 특히 사람에서의 약제학적 적용을 위해, 본 발명의 화합물은 통상적으로 0.001 내지 100mg/체중 kg, 바람직하게는 0.01 내지 15mg/kg 또는 0.1 내지 15mg/kg의 투여량으로, 각각의 경우 1일 1 내지 4회 사용된다. 이러한 목적을 위해, 화합물은, 임의로 다른 활성 물질과 함께, 하나 이상의 통상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께, 예를 들면, 옥수수 전분, 락토즈, 글루코즈, 미세결정성 셀룰로즈, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 세틸스테아릴 알콜, 카복시메틸셀룰로즈 또는 지방 물질, 예를 들면, 경화 지방 또는 이들의 적합한 혼합물과 함께, 플레인 정제(plain tablet) 또는 피복 정제, 캡슐제, 산제, 현탁제 또는 좌제와 같은 통상의 갈레닉 제제에 혼입할 수 있다.
따라서, 본원에 정의된 바와 같은 DPP-4 억제제를 포함하는 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 당업계에 기재되어 있고 목적하는 투여 경로에 적합한 약제학적으로 허용되는 제형화 부형제를 사용하여 숙련가에 의해 제조된다. 이러한 부형제의 예는 희석제, 결합제, 담체, 충전제, 윤활제, 유동 개선제, 결정화 지연제, 붕해제, 가용화제, 착색제, pH 조절제, 계면활성제 및 유화제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 DPP-4 억제제의 경구 제제 또는 투여형은 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다.
양태 A에 따르는 화합물에 적합한 희석제의 예는 셀룰로즈 분말, 인산수소칼슘, 에리트리톨, 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로즈, 만니톨, 예비젤라틴화 전분 또는 크실리톨을 포함한다.
양태 A에 따르는 화합물에 적합한 윤활제의 예는 활석, 폴리에틸렌글리콜, 칼슘 베헤네이트, 칼슘 스테아레이트, 수소화 피마자유 또는 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
양태 A에 따르는 화합물에 적합한 결합제의 예는 코포비돈(비닐피롤리돈과 다른 비닐 유도체와의 공중합체), 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로즈(HPC), 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 예비젤라틴화 전분 또는 저-치환된 하이드록시프로필셀룰로즈(L-HPC)를 포함한다.
양태 A에 따르는 화합물에 적합한 붕해제의 예는 옥수수 전분 또는 크로스포비돈을 포함한다.
본 발명의 양태 A에 따르는 DPP-4 억제제의 약제학적 제형을 제조하는데 적합한 방법은
· 적합한 정제화 부형제를 갖는 분말 혼합물에서의 활성 물질의 직접 정제화;
· 적합한 부형제를 사용한 과립화 및 적합한 부형제와의 후속적인 혼합 및 후속적인 정제화 및 필름 피복; 또는
· 캡슐로의 분말 혼합물 또는 과립의 패킹이다.
적합한 과립화 방법은
· 강력 혼합기에서의 습식 과립화에 이은 유동 상 건조;
· 원-포트 과립화;
· 유동 상 과립화; 또는
· 적합한 부형제를 사용한 (예를 들면, 롤러 압착에 의한) 건식 과립화 및 캡슐로의 후속적인 정제화 또는 패킹이다.
본 발명의 양태 A에 따르는 DPP-4 억제제의 예시적인 조성물(예를 들면, 정제 코어)은 제1 희석제 만니톨, 추가의 결합제 특성을 갖는 제2 희석제로서의 예비젤라틴화 전분, 결합제 코포비돈, 붕해제 옥수수 전분, 및 윤활제로서의 마그네슘 스테아레이트를 포함하며; 여기서, 코포비돈 및/또는 옥수수 전분은 선택적일 수 있다.
본 발명의 양태 A에 따르는 DPP-4 억제제의 정제는 필름 피복될 수 있으며, 바람직하게는 필름 피막은 하이드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 활석, 이산화티탄 및 산화철(예를 들면, 적색 및/또는 황색)을 포함한다.
약제학적 조성물(또는 제형)은 다양한 방식으로 패키징될 수 있다. 일반적으로, 유통용 제품은 적합한 형태의 하나 이상의 약제학적 조성물을 함유하는 하나 이상의 용기를 포함한다. 정제는 전형적으로 용이한 취급, 유통 및 저장을 위해 및 저장 동안 환경과의 연장된 접촉시 조성물의 적당한 안정성을 보장하기 위해 적합한 1차 패키지(primary package)에 패킹된다. 정제용 1차 용기는 병 또는 블리스터 팩일 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 양태 A에 따르는 DPP-4 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 또는 병용물(정제)에 적합한 병은 유리 또는 중합체(바람직하게는 폴리프로필렌(PP) 또는 고밀도 폴리에틸렌(HD-PE))로부터 제조될 수 있으며, 스크류 캡으로 밀봉될 수 있다. 스크류 캡에는 어린이가 내용물에 접근하는 것을 방지하거나 제한하기 위한 어린이 보호용 안전 마개(예를 들면, 프레스-앤드-트위스트 마개(press-and-twist closure))가 제공될 수 있다. 필요에 따라(예를 들면, 고습도 지역에서), 건조제(예를 들면, 벤토나이트 점토, 분자체, 또는 바람직하게는, 실리카 겔)의 추가의 사용에 의해, 패키징된 조성물의 저장 수명을 연장할 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 양태 A에 따르는 DPP-4 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 또는 병용물(정제)에 적합한 블리스터 팩은 상부 호일(정제에 의해 파열 가능함) 및 바닥 부분(정제용 포켓을 함유함)을 포함하거나 이들로 형성된다. 상부 호일은 내부면(밀봉 면)에 열-밀봉 중합체 층으로 피복된 금속 호일, 특히 알루미늄 또는 알루미늄 합금 호일(예를 들면, 20㎛ 내지 45㎛, 바람직하게는 20㎛ 내지 25㎛의 두께를 가짐)을 함유할 수 있다. 바닥 부분은 다층 중합체 호일(예를 들면, 폴리(비닐리덴 클로라이드)(PVDC)로 피복된 폴리(비닐 클로라이드)(PVC); 또는 폴리(클로로트리플루오로에틸렌)(PCTFE)과 적층된 PVC 호일) 또는 다층 중합체-금속-중합체 호일(예를 들면, 냉간-성형 가능한 적층된 PVC/알루미늄/폴리아미드 조성물)을 함유할 수 있다.
특히 더운 및 습한 기후 조건하에서 긴 저장 기간을 보장하기 위해, 다층 중합체-금속-중합체 호일(예를 들면, 적층된 폴리에틸렌/알루미늄/폴리에스테르 조성물)로 이루어진 추가의 오버랩 또는 파우치가 블리스터 팩에 사용될 수 있다. 이러한 파우치 패키지에서 추가의 건조제(예를 들면, 벤토나이트 점토, 분자체, 또는 바람직하게는, 실리카 겔)가 이러한 가혹한 조건하에서도 저장 수명을 더욱 연장시킬 수 있다.
제품은 라벨 또는 패키지 인서트를 추가로 포함할 수 있으며, 이것은 징후, 사용, 투여량, 투여, 금기 및/또는 이러한 치료용 제품의 사용에 관한 경고에 대한 정보를 함유할 수 있는, 치료용 제품의 상업용 패키지에 통상적으로 포함되는 지침서를 나타낸다. 하나의 양태에서, 라벨 또는 패키지 인서트는 조성물이 본원에 기재된 임의의 목적에 사용될 수 있음을 가리킨다.
제1 양태(양태 A)에 대해, 양태 A에서 본원에 언급된 DPP-4 억제제의 전형적으로 요구되는 투여량은 정맥내 투여되는 경우 0.1mg 내지 10mg, 바람직하게는 0.25mg 내지 5mg이고, 경구 투여되는 경우 0.5mg 내지 100mg, 바람직하게는 2.5mg 내지 50mg 또는 0.5mg 내지 10mg, 보다 바람직하게는 2.5mg 내지 10mg 또는 1mg 내지 5mg이며, 각각의 경우 1일 1 내지 4회이다. 따라서, 예를 들면, 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴의 투여량은 경구 투여되는 경우 환자당 1일당 0.5mg 내지 10mg, 바람직하게는 환자당 1일당 2.5mg 내지 10mg 또는 1mg 내지 5mg이다.
양태 A에서 본원에 언급된 DPP-4 억제제를 포함하는 약제학적 조성물로 제조된 투여형은 활성 성분을 0.1 내지 100mg의 투여량 범위로 함유한다. 따라서, 예를 들면, 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴의 특정 경구 용량 함량은 0.5mg, 1mg, 2.5mg, 5mg 및 10mg이다.
본 발명의 DPP-4 억제제의 특수한 양태는 낮은 용량 수준에서, 예를 들면, 환자당 1일당 < 100mg 또는 < 70mg, 바람직하게는 < 50mg, 보다 바람직하게는 < 30mg 또는 < 20mg, 보다 더 바람직하게는 1mg 내지 10mg, 특히 1mg 내지 5mg(보다 특히 5mg)의 경구 용량 수준에서(필요에 따라, 1 내지 4회 단독 용량, 특히 1 또는 2회 단독 용량으로 분할되며, 이는 동일한 크기일 수 있고, 우선적으로, 1일 1회 또는 2회(보다 우선적으로는 1일 1회) 경구 투여되고, 유리하게는 음식과 함께 또는 음식 없이 하루중 언제라도 투여된다) 치료학적으로 효능이 있는 경구 투여된 DPP-4 억제제를 나타낸다. 따라서, 예를 들면, 1일 경구 양 5mg BI 1356은 1일 1회 투여 섭생(즉, 5mg BI 1356 1일 1회) 또는 1일 2회 투여 섭생(즉, 2.5mg BI 1356 1일 2회)으로 음식과 함께 또는 음식 없이 하루중 언제라도 제공될 수 있다.
본 발명에 따르는 병용물 및 조성물 중의 활성 성분의 투여량은 변할 수 있지만, 활성 성분의 양은 적합한 투여형이 수득되도록 하는 양일 수 있다. 따라서, 선택된 투여량 및 선택된 투여형은 목적하는 치료 효과, 투여 경로 및 치료의 지속기간에 따라 좌우될 것이다. 병용물에 대해 적합한 투여량 범위는 단일 제제의 경우 최대 내성 용량(maximal tolerated dose) 내지 보다 낮은 용량, 예를 들면, 최대 내성 용량의 1/10이다.
본 발명의 의미 내에서 강조되는 특히 바람직한 DPP-4 억제제는 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(R)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴(BI 1356 또는 리나글립틴으로도 공지됨)이다. BI 1356은 높은 효능, 24h 작용 지속 및 넓은 치료 창을 나타낸다. 12일 동안 1, 2.5, 5 또는 10mg의 다중 경구 용량의 BI 1356을 1일 1회 제공받은 타입 2 당뇨병 환자에서, BI 1356은 유리한 약력학적 및 약동학적 프로파일(예를 들면, 아래 표 1 참조)과 정상 상태의 신속한 도달(예를 들면, 모든 용량 그룹에서 치료 2일째와 5일째 사이에 정상 상태 혈장 수준(13일째 예비-용량 혈장 농도의 > 90%)에 도달함), 적은 축적(예를 들면, 1mg 이상의 용량에서 평균 축적 비 RA,AUC = 1.4) 및 DPP-4 억제에 대한 장기-지속적인 효과 유지(예를 들면, 5mg 및 10mg 용량 수준에서 거의 완전한 (> 90%) DPP-4 억제, 즉 정상 상태에서 각각 92.3% 및 97.3% 억제, 및 약물 섭취 후 24h 간격에 걸쳐 > 80% 억제) 뿐만 아니라 용량 ≥ 2.5mg에서 ≥ 80%(이미 1일째에)까지의 2h 식후 혈당 상승의 상당한 감소를 나타내고, 1일째에 뇨로 배설되는 변하지 않은 모 화합물의 누적량이 투여된 용량의 1% 미만이고 12일째에 약 3-6% 이하로 증가함을 보인다(신장 청소율 CLR,ss은 투여된 경구 용량에 대해 약 14 내지 약 70mL/min이고, 예를 들면, 5mg 용량에 대해 신장 청소율은 약 70ml/min이다). 타입 2 당뇨병을 갖는 사람들에서, BI 1356은 위약-유사 안전성 및 내약성을 보인다. 약 ≥ 5mg의 낮은 용량에서, BI 1356은 총 24h 지속되는 DPP-4 억제를 갖는 진정한 1일 1회 경구 약물로서 작용한다. 치료학적 경구 용량 수준에서, BI 1356은 주로 간을 통해 배설되며, 신장을 통해서는 단지 미량으로 배설된다(투여된 경구 용량의 약 < 7%). BI 1356은 주로 담즙을 통해 변하지 않은 채로 배설된다. 신장을 통해 제거되는 BI 1356의 분율은 용량 증가에 따라 시간이 경과할수록 단지 매우 약간 증가하므로 환자의 신장 기능에 기초하여 BI　1356의 용량을 변경할 필요는 없을 것 같다. 낮은 축적 가능성 및 광범위한 안전역(broad safety margin)과 함께 BI 1356의 비-신장 제거는 신장 기능부전 및 당뇨병성 신증의 이환율이 높은 환자 개체군에 있어서 상당히 이로울 수 있다.
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상이한 대사 기능 장애들이 종종 동시에 발생하기 때문에, 다수의 상이한 활성원(active principles)을 서로 조합하는 것이 매우 흔히 지시된다. 따라서, 진단된 기능 장애에 따라, DPP-4 억제제가 각각의 장애에 대해 통상적인 활성 물질, 예를 들면, 다른 항당뇨 물질, 특히 혈중 혈당 수준 또는 지질 수준을 낮추거나 혈중 HDL 수준을 증가시키거나, 혈압을 낮추거나 죽상동맥경화증 또는 비만의 치료에 지시되는 활성 물질로부터 선택된 하나 이상의 활성 물질과 조합된다면 개선된 치료 성과가 수득될 수 있다.
상기 언급된 DPP-4 억제제는(단일치료요법에서의 사용을 제외하고) 개선된 치료 결과가 수득될 수 있는 다른 활성 물질과 함께 사용될 수도 있다. 이러한 병용 치료는 물질의 자유 병용물(free combination)로서 또는 고정 병용물의 형태로, 예를 들면 정제 또는 캡슐제로 제공될 수 있다. 이를 위해 요구되는 병용 파트너의 약제학적 제형은 약제학적 조성물로서 상업적으로 입수할 수 있거나, 통상의 방법을 사용하여 숙련가에 의해 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물로서 상업적으로 입수할 수 있는 활성 물질은 선행 기술의 수많은 부분에, 예를 들면, 매년 발행되는 약물 리스트, 제약 산업의 연방 협회의 "Rote Liste®"에 또는 "Physicians' Desk Reference"로서 공지된 처방 약물에 대한 제조자의 정보의 매년 업데이트되는 편집물에 기재되어 있다.
항당뇨 병용 파트너의 예는 메트포르민; 설포닐우레아, 예를 들면, 글리벤클라미드, 톨부타미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리퀴돈, 글리보르누리드 및 글리클라지드; 나테글리니드; 레파글리니드; 미티글리니드; 티아졸리딘디온, 예를 들면, 로시글리타존 및 피오글리타존; PPAR 감마 조절제, 예를 들면, 메타글리다제; PPAR-감마 작용제, 예를 들면, 리보글리타존, 미토글리타존, INT-131 및 발라글리타존; PPAR-감마 길항제; PPAR-감마/알파 조절제, 예를 들면, 테사글리타자르, 무라글리타자르, 알레글리타자르, 인데글리타자르 및 KRP297; PPAR-감마/알파/델타 조절제, 예를 들면, 로베글리타존; AMPK-활성화제, 예를 들면, AICAR; 아세틸-CoA 카복실라제(ACC1 및 ACC2) 억제제; 디아실글리세롤-아세틸트랜스퍼라제(DGAT) 억제제; 췌장 베타 세포 GCRP 작용제, 예를 들면, SMT3-수용체-작용제 및 GPR119, 예를 들면, GPR119 작용제 5-에틸-2-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘 또는 5-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일메톡시]-2-(4-메탄설포닐-페닐)-피리딘; 11β-HSD-억제제; FGF19 작용제 또는 유사체; 알파-글루코시다제 차단제, 예를 들면, 아카보스, 보글리보스 및 미글리톨; 알파2-길항제; 인슐린 및 인슐린 유사체, 예를 들면, 사람 인슐린, 인슐린 리스프로, 인슐린 글루실린, r-DNA-인슐린아스파르트, NPH 인슐린, 인슐린 데타미르, 인슐린 데슬루덱, 인슐린 트레고필, 인슐린 아연 현탁제 및 인슐린 글라르긴; 위액 억제 펩타이드(GIP); 아밀린 및 아밀린 유사체(예를 들면, 프람린티드 또는 다발린티드); GLP-1 및 GLP-1 유사체, 예를 들면, 엑센딘-4, 예를 들면, 엑세나티드, 엑세나티드 LAR, 리라글루티드, 타스포글루티드, 릭시세나티드(AVE-0010), LY-2428757(GLP-1의 페길화 버전), 둘라글루티드(LY-2189265), 세마글루티드 또는 알비글루티드; SGLT2-억제제, 예를 들면, 다파글리플로진, 세르글리플로진(KGT-1251), 아티글리플로진, 카나글리플로진, 이프라글리플로진 또는 토포글리플로진; 단백질 티로신-포스파타제의 억제제(예를 들면, 트로두스퀘민); 글루코즈-6-포스파타제의 억제제; 프럭토즈-1,6-비스포스파타제 조절제; 글리코겐 포스포릴라제 조절제; 글루카곤 수용체 길항제; 포스포에놀피루베이트카복시키나제(PEPCK) 억제제; 피루베이트 데하이드로게나제키나제(PDK) 억제제; 티로신-키나제의 억제제(50mg 내지 600mg), 예를 들면, PDGF-수용체-키나제(유럽 특허 공보 제EP-A-564409호, 국제 특허 출원 공보 제WO　98/35958호, 미국 특허 공보 제US 5093330호, 국제 특허 출원 공보 제WO　2004/005281호 및 제WO　2006/041976호 참조) 또는 세린/트레오닌 키나제의 억제제; 글루코키나제 활성제를 포함한 글루코키나제/조절 단백질 조절제; 글리코겐 신타제 키나제 억제제; SH2-도메인-함유 이노시톨 5-포스파타제 타입 2(SHIP2)의 억제제; IKK 억제제, 예를 들면, 고-용량 살리실레이트; JNK1 억제제; 단백질 키나제 C-세타 억제제; 베타 3 작용제, 예를 들면, 리토베그론, YM 178, 솔라베그론, 탈리베그론, N-5984, GRC-1087, 라파베그론, FMP825; 알도세레덕타제 억제제, 예를 들면, AS 3201, 제나레스타트, 피다레스타트, 에팔레스타트, 라니레스타트, NZ-314, CP-744809 및 CT-112; SGLT-1 또는 SGLT-2 억제제; KV 1.3 채널 억제제; GPR40 조절제, 예를 들면, [(3S)-6-({2',6'-디메틸-4'-[3-(메틸설포닐)프로폭시]비페닐-3-일}메톡시)-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-3-일]아세트산; SCD-1 억제제; CCR-2 길항제; 도파민 수용체 작용제(브로모크립틴 메실레이트[Cycloset]); 4-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)-4-옥소부탄산; 시르투인 자극제; 및 기타의 DPP IV 억제제이다.
메트포르민은 통상적으로 약 100mg 내지 500mg 또는 200mg 내지 850mg(1일 1 내지 3회), 또는 1일 1회 또는 2회 약 300mg 내지 1000mg의 다양한 투여 섭생을 사용하여 1일당 약 500mg 내지 2000mg에서 2500mg까지 다양한 용량으로 제공되거나, 지연-방출 메트포르민은 1일 1회 또는 2회 약 100mg 내지 1000mg 또는 바람직하게는 500mg 내지 1000mg 또는 1일 1회 약 500mg 내지 2000mg의 용량으로 제공된다. 특정 용량 함량은 메트포르민 하이드로클로라이드 250, 500, 625, 750, 850 및 1000mg일 수 있다.
10세 내지 16세의 아동의 경우, 메트포르민의 권장되는 출발 용량은 1일 1회 제공되는 500mg이다. 이러한 용량으로는 충분한 결과를 산출하지 못한다면, 용량을 1일 2회 500mg로 증가시킬 수 있다. 추가의 증가는 매주 500mg의 증분으로 1일 최대 용량 2000mg까지 이루어질 수 있으며, 분할 용량(예를 들면, 2회 또는 3회 분할 용량)으로 제공된다. 메트포르민은 구역질을 감소시키기 위해 음식과 함께 투여될 수 있다.
피오글리타존의 투여량은 통상적으로 1일 1회 약 1 내지 10mg, 15mg, 30mg 또는 45mg이다.
로지글리타존은 통상적으로 1일 1회(또는 분할하여 2회) 4 내지 8mg의 용량으로 제공된다(전형적인 용량 함량은 2, 4 및 8mg이다).
글리벤클라미드(글리부리드)는 통상적으로 1일 1회(또는 분할하여 2회) 2.5 내지 5 내지 20mg의 용량으로 제공되거나(전형적인 용량 함량은 1.25, 2.5 및 5mg이다), 미분된 글리벤클라미드는 1일 1회(또는 분할하여 2회) 0.75 내지 3 내지 12mg의 용량으로 제공된다(전형적인 용량 함량은 1.5, 3, 4.5 및 6mg이다).
글리피지드는 통상적으로 1일 1회(또는 40mg 이하 분할하여 2회) 2.5 내지 10 내지 20mg의 용량으로 제공되거나(전형적인 용량 함량은 5 및 10mg이다), 연장-방출 글리벤클라미드는 1일 1회 5 내지 10mg(20mg 이하)의 용량으로 제공된다(전형적인 용량 함량은 2.5, 5 및 10mg이다).
글리메피리드는 통상적으로 1일 1회 1 내지 2 내지 4mg(8mg 이하)의 용량으로 제공된다(전형적인 용량 함량은 1, 2 및 4mg이다).
글리벤클라미드/메트포르민의 이중 병용물은 통상적으로 1일 1회 1.25/250mg 내지 1일 2회 10/1000mg의 용량으로 제공된다. (전형적인 용량 함량은 1.25/250, 2.5/500 및 5/500mg이다).
글리피지드/메트포르민의 이중 병용물은 통상적으로 1일 2회 2.5/250 내지 10/1000mg의 용량으로 제공된다(전형적인 용량 함량은 2.5/250, 2.5/500 및 5/500mg이다).
글리메피리드/메트포르민의 이중 병용물은 통상적으로 1일 2회 1/250 내지 4/1000mg의 용량으로 제공된다.
로시글리타존/글리메피리드의 이중 병용물은 통상적으로 1일 1회 또는 2회 4/1mg 내지 1일 2회 4/2mg의 용량으로 제공된다(전형적인 용량 함량은 4/1, 4/2, 4/4, 8/2 및 8/4mg이다).
피오글리타존/글리메피리드의 이중 병용물은 통상적으로 1일 1회 30/2 내지 30/4mg의 용량으로 제공된다(전형적인 용량 함량은 30/4 및 45/4mg이다).
로시글리타존/메트포르민의 이중 병용물은 통상적으로 1일 2회 1/500 내지 4/1000mg의 용량으로 제공된다(전형적인 용량 함량은 1/500, 2/500, 4/500, 2/1000 및 4/1000mg이다).
피오글리타존/메트포르민의 이중 병용물은 통상적으로 1일 1회 또는 2회 15/500mg 내지 1일 3회 15/850mg의 용량으로 제공된다(전형적인 용량 함량은 15/500 및 15/850mg이다).
비-설포닐우레아 인슐린 분비촉진제 나테글리니드는 통상적으로 식사와 함께 60 내지 120mg의 용량으로 제공되고(360mg/일 이하, 전형적인 용량 함량은 60 및 120mg이다); 레파글리니드는 통상적으로 식사와 함께 0.5 내지 4mg의 용량으로 제공된다(16mg/일 이하, 전형적인 용량 함량은 0.5, 1 및 2mg이다). 레파글리니드/메트포르민의 이중 병용물은 1/500mg 및 2/850mg의 용량 함량으로 이용 가능하다.
아카보스는 통상적으로 식사와 함께 25 내지 100mg의 용량으로 제공된다. 미글리톨은 통상적으로 식사와 함께 25 내지 100mg의 용량으로 제공된다.
혈중 지질 수준을 낮추는 병용 파트너의 예는 HMG-CoA-리덕타제 억제제, 예를 들면, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 피타바스타틴 및 로수바스타틴; 피브레이트, 예를 들면, 베자피브레이트, 페노피브레이트, 클로피브레이트, 겜피브로질, 에토피브레이트 및 에토필린클로피브레이트; 니코틴산 및 이의 유도체, 예를 들면, 아시피목스; PPAR-알파 작용제; PPAR-델타 작용제, 예를 들면, {4-[(R)-2-에톡시-3-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-프로필설파닐]-2-메틸-페녹시}-아세트산; 아실-코엔자임 A:콜레스테롤아실트랜스퍼라제(ACAT; EC 2.3.1.26)의 억제제, 예를 들면, 아바시미브; 콜레스테롤 재흡수 억제제, 예를 들면, 에제티미브; 담즙산에 결합되는 물질, 예를 들면, 콜레스티라민, 콜레스티폴 및 콜레세벨람; 담즙산 수송의 억제제; HDL 조절성 활성 물질, 예를 들면, D4F, 역전 D4F, LXR 조절성 활성 물질 및 FXR 조절성 활성 물질; CETP 억제제, 예를 들면, 토르세트라피브, JTT-705(달세트라피브) 또는 국제 특허 출원 공보 제WO 2007/005572호로부터의 화합물 12(아나세트라피브) 또는 에바세트라피브; LDL 수용체 조절제; MTP 억제제(예를 들면, 로미타피드); 및 ApoB100 안티센스 RNA이다.
아토르바스타틴의 투여량은 통상적으로 1일 1회 1mg 내지 40mg 또는 10mg 내지 80mg이다.
혈압을 낮추는 병용 파트너의 예는 베타-차단제, 예를 들면, 아테놀롤, 비소프롤롤, 셀리프롤롤, 메토프롤롤, 네비볼롤 및 카르베딜롤; 이뇨제, 예를 들면, 하이드로클로로티아지드, 클로르탈리돈, 지파미드, 푸로세미드, 피레타니드, 토라세미드, 스피로노락톤, 에플레레논, 아밀로리드 및 트리암테렌; 칼슘 채널 차단제, 예를 들면, 암로디핀, 니페디핀, 니렌디핀, 니솔디핀, 니카르디핀, 펠로디핀, 락시디핀, 레르카니피딘, 마니디핀, 이스라디핀, 닐바디핀, 베라파닐, 갈로파밀 및 딜티아젬; ACE 억제제, 예를 들면, 라미프릴, 리시노프릴, 실라자프릴, 퀴나프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 베나제프릴, 페린도프릴, 포시노프릴 및 트란돌라프릴; 뿐만 아니라 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARBs), 예를 들면, 텔미사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 로사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄, 아질사르탄 및 에프로사르탄이다.
텔미사르탄의 투여량은 1일당 통상적으로 20mg 내지 320mg 또는 40mg 내지 160mg이다.
혈중 HDL 수준을 증가시키는 병용 파트너의 예는 콜레스테릴 에스테르 트랜스퍼 단백질(Cholesteryl Ester Transfer Protein; CETP) 억제제; 내피 리파제의 억제제; ABC1의 조절제; LXR알파 길항제; LXR베타 작용제; PPAR-델타 작용제; LXR알파/베타 조절제, 및 아포지단백질 A-I의 발현 및/또는 혈장 농도를 증가시키는 물질이다.
비만을 치료하기 위한 병용 파트너의 예는 시부트라민; 테트라하이드로립스타틴(오를리스타트); 알리자임(세틸리스타트); 덱스펜플루라민; 악소카인; 칸나비노이드 수용체 1 길항제, 예를 들면, CB1 길항제 리모노반트; MCH-1 수용체 길항제; MC4 수용체 작용제; NPY5 뿐만 아니라 NPY2 길항제(예를 들면, 벨네페리트); 베타3-AR 작용제, 예를 들면, SB-418790 및 AD-9677; 5HT2c 수용체 작용제, 예를 들면, APD 356(로르카제인); 미오스타틴 억제제; Acrp30 및 아디포넥틴; 스테로일 CoA 불포화효소(SCD1) 억제제; 지방산 신타제(FAS) 억제제; CCK 수용체 작용제; 그렐린 수용체 조절제; Pyy 3-36; 오렉신 수용체 길항제; 및 테소펜신; 뿐만 아니라 이중 병용물 부프로피온/날트렉손, 부프로피온/조니사미드, 토피라메이트/펜테르민 및 프람린티드/메트렐렙틴이다.
죽상동맥경화증을 치료하기 위한 병용 파트너의 예는 포스포리파제 A2 억제제; 티로신-키나제의 억제제(50mg 내지 600mg), 예를 들면, PDGF-수용체-키나제(유럽 특허 공보 제EP-A-564409호, 국제 특허 출원 공보 제WO　98/35958호, 미국 특허 공보 제US 5093330호, 국제 특허 출원 공보 제WO　2004/005281호 및 제WO　2006/041976호 참조); oxLDL 항체 및 oxLDL 백신; apoA-1 Milano; ASA; 및 VCAM-1 억제제이다.
또한, 본 발명의 의미 내에서, 임의로 추가하여, DPP-4 억제제는 하나 이상의 다른 산화방지제, 소염제 및/또는 혈관 내피 보호제와 병용할 수 있다.
산화방지제 병용 파트너의 예는 셀레늄, 베타인, 비타민 C, 비타민 E 및 베타 카로틴이다.
소염성 병용 파트너의 예는 펜톡시필린이고; 소염성 병용 파트너의 또 다른 예는 PDE-4 억제제, 예를 들면, 테토밀라스트, 로플루밀라스트 또는 3-[7-에틸-2-(메톡시메틸)-4-(5-메틸-3-피리디닐)피롤로[1,2-b]피리다진-3-일]프로판산(또는 미국 특허 공보 제US 7153854호, 국제 특허 출원 공보 제WO 2004/063197호, 미국 특허 공보 제US 7459451호 및/또는 국제 특허 출원 공보 제WO 2006/004188호에 기재된 기타의 화학종)이다.
소염성 파트너 약물의 추가의 예는 카스파제 억제제, 예를 들면, (3S)-5-플루오로-3-({[(5R)-5-이소프로필-3-(1-이소퀴놀리닐)-4,5-디하이드로-5-이속사졸릴]카보닐}아미노-4-옥소펜탄산(또는 국제 특허 출원 공보 제WO 2005/021516호 및/또는 제WO 2006/090997호에 기재된 기타의 화학종)이다.
혈관 내피 보호제의 예는 PDE-5 억제제, 예를 들면, 실데나필, 바르데나필 또는 타달라필이고; 혈관 내피 보호제의 또 다른 예는 일산화질소 공여체 또는 자극제(예를 들면, L-아르기닌 또는 테트라하이드로비오프테린)이다.
또한, 본 발명의 의미 내에서, 임의로 추가하여, DPP-4 억제제는 하나 이상의 항혈소판제, 예를 들면, (저-용량) 아스피린(아세틸살리실산), 선택적 COX-2 또는 비선택적 COX-1/COX-2 억제제, 또는 ADP 수용체 억제제, 예를 들면, 티에노피리딘(예를 들면, 클로피도그렐 또는 프라술그렌), 엘리노그렐 또는 티카그렐로르, 또는 트롬빈 수용체 길항제, 예를 들면, 보라팍사르와 병용할 수 있다.
또한, 본 발명의 의미 내에서, 임의로 추가하여, DPP-4 억제제는 하나 이상의 항응고제, 예를 들면, 헤파린, 와파린, 또는 직접 트롬빈 억제제(예를 들면, 다비가트란), 또는 Faktor Xa 억제제(예를 들면, 리바록사반 또는 아픽사반 또는 에독사반 또는 오타믹사반)와 병용할 수 있다.
여전히 또한, 본 발명의 의미 내에서, 임의로 추가하여, DPP-4 억제제는 하나 이상의 심부전 치료용 제제와 병용할 수 있다.
심부전을 치료하기 위한 병용 파트너의 예는 베타-차단제, 예를 들면, 아테놀롤, 비소프롤롤, 셀리프롤롤, 메토프롤롤 및 네비볼롤; 이뇨제, 예를 들면, 하이드로클로로티아지드, 클로르탈리돈, 지파미드, 푸로세미드, 피레타니드, 토라세미드, 스피로노락톤, 에플레레논, 아밀로리드 및 트리암테렌; ACE 억제제, 예를 들면, 라미프릴, 리시노프릴, 실라자프릴, 퀴나프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 베나제프릴, 페린도프릴, 포시노프릴 및 트란돌라프릴; 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARBs), 예를 들면, 텔미사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 로사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄 및 에프로사르탄; 심장 글리코시드, 예를 들면, 디곡신 및 디지톡신; 조합된 알파/베타-차단제, 예를 들면, 카르베딜롤; 혈관확장제; 항부정맥제; 또는 B-타입 나트륨 이뇨 펩타이드(BNP) 및 BNP-유도된 펩타이드 및 BNP-융합 생성물이다.
게다가, 본 발명의 의미 내에서, 임의로 추가하여, DPP-4 억제제는 하나 이상의 CCK-2 또는 가스트린 작용제, 예를 들면, 양성자 펌프 억제제(위 H+/K+-ATPase의 가역성 뿐만 아니라 비가역성 억제제 포함), 예를 들면, 오메프라졸, 에소메프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸 또는 란소프라졸과 병용할 수 있다.
본 발명은 본원에 기재된 특정 양태에 의해 범위가 제한되지 않는다. 본원에 기재된 것 이외의 본 발명의 다양한 개질이 본 발명의 기재내용으로부터 당업계의 숙련가들에게 자명해질 수 있다. 이러한 개질은 첨부된 청구항의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.
본원에 인용된 모든 특허 출원은 전문이 참고로 인용되어 있다.
본 발명의 추가의 양태, 특징 및 이점은 하기 실시예로부터 자명해질 수 있다. 하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않으면서 본 발명의 원리를 예를 들어 예시하는 역할을 한다.
실시예
산화방지 효과:
리나글립틴의 소염 및 혈관확장 가능성
글립틴(리나글립틴, 알로글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 시타글립틴)의 직접적인 산화방지 효과는 크산틴 옥시다제, 퍼옥시니트라이트(진짜 및 Sin-1 유도된) 또는 과산화수소/퍼옥시다제 매개된 1-전자-산화로부터의 수퍼옥사이드 형성을 방해함으로써 평가한다. 이러한 산화는 형광, 화학발광 및 페놀의 질화(HPLC에 의해 추적됨)에 의해 검출된다. 글립틴의 간접적인 산화방지 효과는 포르볼 에스테르 PDBu, 내독소 LPS와 자이모산 A 및 화학주성 펩타이드 fMLP에 의해 유도되는 산화적 폭발(NADPH 옥시다제 활성화)을 방해함으로써 분리된 사람 백혈구(PMN)에서 측정한다.
글립틴의 직접적인 혈관확장 효과는 분리된 대동맥고리 단편에서 등척성 장력 기술에 의해 측정한다. 리나글립틴의 간접적인 산화방지 효과는 또한 등척성 장력 기록에 의해 내피 기능(페닐에프린 전수축된 대동맥 혈관 단편의 아세틸콜린-의존성 이완), 평활근 기능(니트로글리세린-의존성 이완)을 측정함으로써 니트로글리세린-유도된 니트레이트 내성 및 리나글립틴 치료(7일간 특수 식이에 의해 3 내지 10mg/kg/d)의 랫트 모델에서 시험한다. 또한 반응성 산소 및 질소 화학종(RONS) 형성은 분리된 심장 미토콘드리아에서 측정하고, LPS 또는 PDBu-개시된 산화적 폭발은 전혈에서 측정한다. 또한, 리나글립틴의 소염 가능성은 위스타 랫트에서 LPS(10mg/kg i.p. 24h 동안)-유도된 패혈성 쇼크의 실험 모델에서 시험한다. 패혈증 및 리나글립틴 공동치료요법(cotherapy)(7일 동안 특수 식이에 의해 3 내지 10mg/kg/d)의 효과는 등척성 장력 기록에 의해 평가하고, 혈관, 심장 및 혈액 RONS 형성 및 단백질 발현은 웨스턴 블롯팅에 의해 평가한다.
결과:
(도 1 내지 도 6 참조)
직접적인 산화방지 특성:
모든 글립틴은 단지 최저의 직접적인 산화방지 성능을 보인다. 퍼옥시니트라이트 형성/-매개된 질화에 대한 반응으로 빌다글립틴 및 리나글립틴에 대해 수퍼옥사이드 형성의 미량의(상당하지 않음) 억제가 관찰된다. 삭사글립틴을 제외한 모든 글립틴은 과산화수소/퍼옥시다제 시스템에 의한 1-전자-산화의 상당한 방해를 나타내며, 리나글립틴이 가장 강력한 화합물이다.
분리된 사람 호중구에서의 간접적인 산화방지 특성:
리나글립틴은 LPS 및 자이모산 A에 의한 NADPH 옥시다제 활성화에 대한 반응으로 분리된 사람 백혈구에서 산화적 폭발의 최상의 억제를 보인다. L-012 증강 화학발광법을 사용하면, LPS(0.5, 5 및 50㎍/ml)는 PMN 유도된 RONS 신호를 농도-의존적인 방식으로 증가시키고, 리나글립틴은 신호를 농도-의존적으로 억제한다.
루미놀/퍼옥시다제 증강 화학발광법을 사용한 실험에서, 리나글립틴은 다른 글립틴보다도 분리된 PMN에서 LPS 또는 자이모산 A-개시된 산화적 폭발을 억제하는데 훨씬 더 효과가 있다. 이러한 검사에서, 리나글립틴은 네비볼롤만큼 효과가 있다. LPS-의존성 RONS 형성을 억제하는 효능은 자이모산 A-개시된 RONS에 대한 억제 효과보다 다소 더 현저하다. 이러한 모든 측정들은 다른 글립틴과 비교하여 분리된 호중구에서의 리나글립틴의 보다 우수한 산화방지 효과를 뒷받침한다.
내피 세포로의 활성화된 호중구의 유착의 억제:
배양된 내피 세포로의 LPS-자극된 사람 호중구의 유착(부착하는 PMN의 수는 암플렉스 레드/퍼옥시다제 형광으로 측정할 수 있는 PDBu-개시된 산화적 폭발과 상관성이 있다)을 연구함으로써, 리나글립틴은 LPS의 존재하에서 내피 세포로의 백혈구 유착을 억제한다.
혈관 기능부전 및/또는 산화 스트레스의 치료:
니트레이트 내성 랫트에서 혈관 기능부전 및 산화 스트레스에 대한 경구 리나글립틴 치료의 효과:
기관 욕(organ bath)에서의 등척성 장력 연구에서, 니트로글리세린 및 LPS 치료는 두드러진 내피세포 기능장애 및 니트레이트 내성을 유도하는 것으로 나타났다. 두 가지 인자 모두에 의해 야기되는 내피세포 기능장애는 리나글립틴 치료요법에 의해 상당히 개선되는 반면(도 8a 및 8b) 니트레이트 내성은 달라지지 않는다. 니트로글리세린 치료는 심장 미토콘드리아 ROS 형성 및 전혈 LPS/자이모산 A-개시된 산화적 폭발의 증가를 일으킨다. 이러한 모든 역효과는 리나글립틴 치료에 의해 개선된다(도 7). 니트로글리세린 및 리나글립틴 치료 중 어느 것도 동물의 체중에는 영향을 미치지 않은 반면 혈중 당 수준은 리나글립틴 치료에 의해 정상화된 니트로글리세린 그룹에서 약간 증가한다.
요악하면, 리나글립틴 생체내 치료는 니트로글리세린-유도된 내피세포 기능장애를 개량시키고, 니트레이트-내성 랫트로부터 분리된 심장 미토콘드리아에서의 ROS 형성 및 전혈에서의 산화적 폭발의 미세한 개선을 나타낸다.
패혈증의 랫트에서 혈관 기능장애 및 산화 스트레스에 대한 리나글립틴 치료의 효과:
리나글립틴에 대한 매우 유사한 보호 효과가 패혈성 쇼크의 실험 모델에서 관찰된다. 혈관 기능(Ach-, GTN-, 및 디에틸아민 NONOate-의존성 이완)은 LPS에 의해 크게 손상되고, 리나글립틴 치료요법에 의해 거의 정상화된다. 미토콘드리아 및 전혈(LPS, PDBu-자극된) RONS 생산은 LPS에 의해 극적으로 증가하고, 리나글립틴 치료에 의해 개선된다. 혈관 산화 스트레스(DHE-의존성 형광 미지형학(fluorescent microtopography)에 의해 측정됨) 및 혈관 염증의 마커(VCAM-1, Cox-2 및 NOS-2)는 LPS 치료에 의해 극적으로 증가하며, 리나글립틴 치료요법에 의해 상당히 개선된다. 유사한 결과는 대동맥 단백질 티로신 질화 및 말론디알데히드 함량(둘 다 산화 스트레스에 대한 마커) 뿐만 아니라 대동맥 NADPH 옥시다제 서브유닛 발현(Nox1 및 Nox2)에 대해 관찰된다. 이러한 개념의 증거로서, DPP-4 활성 및 GLP-1 수준을 각각의 동물로부터 확인하며, DPP-4의 강력한 억제 및 혈장 GLP-1 수준의 대략 10배 증가를 입증한다.
글립틴의 직접적인 혈관확장 효과:
등척성 장력 기록에서 몇몇 글립틴이 10 내지 100μM의 농도 범위에서 직접적인 혈관확장 효과를 나타내는 것으로 드러났다. 리나글립틴이 가장 강력한 화합물이고 바로 다음이 알로글립틴 및 빌다글립틴인 반면, 시타글립틴 및 삭사글립틴은 용매 단독 대조군(DMSO)보다도 혈관확장의 유도에 있어서 보다 유효하지 않다(도 9a 및 9b 참조).
이러한 관찰 결과는 리나글립틴의 다면발현성 산화방지 및 소염 특성을 뒷받침하며, 이것은 다른 글립틴과 공유되지 않는다(또는 미세한 정도로 공유된다). 더욱이, 리나글립틴은 LPS의 존재로 인한 내피 세포에 대한 백혈구 유착을 감소시키고, 니트로글리세린- 및 염증-유도된 내피세포 기능장애 및 산화 스트레스를 개선시킨다. 이것은 리나글립틴의 개선된 내피 기능 및 심장보호 작용의 유지에 기여할 수 있다. 따라서, 리나글립틴이 높은 수준의 이병률 및 사망률을 갖는 당뇨 합병증에 버금가는 심혈관 질환에 이로운 영향을 미치는 산화방지 효과를 제공한다는 증거가 있다.
당뇨병성 신증 및 알부민혈증의 치료:
내피 손상은 타입 2 당뇨병의 특징이며, 말기 신장 질환의 발병에 원인이 된다. 또한, 혈관 내피 NO 신타제(eNOS) 활성이 T2D에서 변경되며, 각각의 유전자(NOS3)에서의 유전적 이상은 타입 1 및 타입 2 당뇨병을 갖는 환자에서 진행성 당뇨병성 신증(DN)의 발병과 연관된다. 이러한 유전적 표현형(eNOS-/-)에서 T2D를 유도하기 위한 저 용량 STZ를 사용하는 것이 DN에 대한 유효한 실험 모델인 것으로 최근에 보고되었다(문헌 참조: Brosius et al, JASN 2009).
8주령 eNOS -/- 마우스를 스트렙토조토신의 복강내 주사(연속 2일 동안 1일당 100mg/kg)에 의해 당뇨병에 걸리게 한다. 당뇨병(혈당 > 250mg/dl로 정의됨)의 발병은 스트렙토조토신 주사한지 1주일 후에 확인된다. 인슐린은 당뇨병성 신증의 발현을 막을 수 있기 때문에 제공하지 않는다. 마우스를 다음과 같이 4주 동안 치료한다:
1) 비-당뇨병성 eNOS ko 대조군 마우스, 위약(나트로졸) (n=14)
2) 샴 치료받은 당뇨병성 eNOS ko 마우스, 위약(나트로졸) (n=17)
3) 텔미사르탄(p.o. 1mg/kg) 치료받은 당뇨병성 eNOS ko 마우스 (n=17)
4) 리나글립틴 억제제(p.o. 3mg/kg) 치료받은 당뇨병성 eNOS ko 마우스(n=14)
5) 텔미사르탄(1mg/kg) + 리나글립틴(3mg/kg) 치료받은 당뇨병성 eNOS ko 마우스(n=12).
신장 기능(s-크레아티닌, 알부민혈증) 및 혈당 수준을 확인한다.
STZ 치료받은 동물에서 위약에 비해 리나글립틴, 텔미사르탄 또는 병용물로의 치료 후 혈당에 있어서의 상당한 차이는 확인되지 않는다(도 10 참조).
혈당에 대한 효과가 검지되지 않았음에도 불구하고, 알부민/크레아티닌 비는 리나글립틴 + 텔미사르탄을 제공받은 그룹에서 상당히 감소된다(도 11에서 중간 막대, 5번). 각각의 단독 치료 또한 알부민/크레아티닌 비를 낮추지만, 유의성에 도달하지는 못한다. 또한, 당뇨병 동물에 비해 비-당뇨병 동물의 알부민/크레아티닌 비가 상당히 감소된다(도 11 참조). 이러한 효과는 신장보호 및 당뇨병성 신증과 알부민혈증의 치료 및/또는 예방에 있어서의 리나글립틴 및 텔미사르탄의 사용을 뒷받침한다. 리나글립틴과 텔미사르탄의 병용물은 당뇨병성 신증 및 알부민혈증을 갖거나 가질 위험이 있는 환자를 위한 새로운 치료학적 접근법을 제공한다.
울혈성 심부전 및 심장 비대증의 치료:
본 출원인은 포도당/에너지 공급이 심장 비대증을 특징으로 하는 부전성 심장(failing heart)에 있어서 특히 중요하다고 가정하였다. 부적당한 에너지 공급이 대상성 좌심실 비대증에서 비대상성 좌심실 비대증을 거쳐 심부전을 야기하는 가장 중요한 단계 중의 하나로서 간주된다. 결국에 장기간의 좌심실 기능부전 및 병리적인 변형을 야기하는 고혈압 유도된 좌심실 비대증의 전형적인 모델은 two-kidney-one clip 신-혈관성 고혈압(Goldblatt) 모델(2K1C 모델)이다.
동물을 다음의 섭생으로 3개월간 치료한다:
1. 2K1C-랫트, 음용수 중의 텔미사르탄(10mg/kg KG) (n=14)
2. 2K1C-랫트, 식사 중의 리나글립틴(BI1356)(89ppm, 3 내지 10mg/kg 경구 위관영양법에 상응함) (n=15)
3. 2K1C-랫트, 식사 중의 텔미사르탄(10mg/kg) + 리나글립틴(BI1356)(89ppm) (n=15)
4. 2K1C-랫트, 위약 (n=17)
5. 샴-랫트, 위약 (n=11)
비-침습 수축기 혈압을 시간 시점에서 모든 그룹에서 측정한다(1. 치료 전; 2. 1주 후; 3. 4주 후; 4. 6주 후; 5. 12주 후; 및 6. 각각의 화합물로 치료한지 6주 후).
치료 전에는 단지 샴 치료받은 동물은 다른 모든 그룹과 상당히 다르다. 치료한지 1주일부터 연구가 끝날 때까지 텔미사르탄 및 텔미사르탄과 리나글립틴의 병용물은 비히클 치료받은 동물에 비해 항상 유의적이다. 텔미사르탄과 리나글립틴의 병용물은 위약 치료받은 샴 동물의 수준에 도달하며, 텔미사르탄의 단독 치료에 비해 부가적인 효과를 보여준다(도 12 참조).
이러한 효과들은 심장 비대증 및/또는 울혈성 심부전의 치료 및/또는 예방에 있어서의 리나글립틴 및 텔미사르탄의 사용을 뒷받침한다. 리나글립틴과 텔미사르탄의 병용물은 심장 비대증 및/또는 울혈성 심부전을 갖거나 가질 위험이 있는 환자를 위한 새로운 치료학적 접근법을 제공한다.
요독성 심근증의 치료:
요독성 심근증은 또한 타입 2 당뇨병의 빈번한 합병증인 만성 신장 질환을 갖는 환자의 이병률 및 사망률에 상당히 기여한다. 글루카곤-유사 펩타이드-1(GLP-1)은 심장 기능을 개선시킬 수 있고, GLP-1은 주로 디펩티딜 펩티다제-4(DPP-4)에 의해 파괴된다. 리나글립틴은 용량 조절 없이 모든 단계의 신장 기능부전에서 (예를 들면, 타입 2 당뇨병 및 당뇨병성 신증을 갖는 환자에서) 임상적으로 사용될 수 있는 유일한 DPP-4 억제제이다.
만성 신장 기능부전의 랫트 모델에서 리나글립틴을 조사한다(5/6 신적출술 [5/6N]):
5/6N 또는 샴 수술(sham surgery)한지 8주 후, 랫트를 3.3mg/kg 리나글립틴 또는 비히클로 4일 동안 경구 치료한 다음, DPP-4 활성 및 GLP-1 수준의 정량을 위해 혈장을 72시간 동안 샘플링한다. 연구 말기에, mRNA 분석을 위해 심장 조직을 채취한다.
5/6N은 크레아티닌 청소율에 의해 측정된 GFR의 유의적인(p < 0.001) 감소(sham: 2510±210 mU24 h; 5/6N: 1665±104.3 mU24 h) 및 증가된 시스타틴 C 수준(sham: 700±35.7 ng/mL; 5/6N: 1434±77.6 ng/mL)을 야기한다. DPP-4 활성은 샴 또는 5/6N 동물 간에 차이없이 모든 시점에서 상당히 감소된다. 이와 달리, 활성 GLP-1 수준은 최대 혈장 농도(Cmax; 5/6N: 6.36±2.58 pg/mL vs sham: 3.91±1.86 pg/mL; p < 0.001) 및 AUC(0-72h)(5/6N: 201 pg·h/mL vs sham: 114 pg·h/mL; p < 0.001)에 의해 측정되는 바와 같이 5/6N 동물에서 상당히 증가된다. 심장 섬유증 마커(섬유화촉진 인자(pro-fibrotic factors)), 예를 들면, TGF-β, 매트릭스 메탈로프로테이나제 1(TIMP-1)의 조직 억제제 및 콜라겐 1α1 및 3α1 뿐만 아니라 좌심실 기능장애의 마커, 예를 들면, 뇌 나트륨 이뇨 펩타이드(BNP)의 mRNA 수준은 모두 샴 동물에 비해 5/6N에서 상당히 증가되며, 그 결과 리나글립틴 치료에 의해 감소되거나 심지어 정상화된다(모두 p<0.05, 도 13 참조).
리나글립틴은 신부전의 랫트 모델에서 GLP-1의 AUC를 대략 2배 증가시키고, 요독성 랫트의 심장에서 BNP, 좌심실 기능장애의 마커 및 심장 섬유증의 마커(TGF-β, TIMP-1, Col 1α1 및 Col 3α1)의 유전자 발현을 감소시킨다. 이러한 효과는 요독성 심근증의 치료 및/또는 예방에 있어서의 리나글립틴의 사용을 뒷받침한다. 리나글립틴은 요독성 심근증을 갖는 환자를 위한 새로운 치료학적 접근법을 제공한다.
심근 허혈/ 재관류 후의 경색 크기 및 심장 기능에 대한 효과:
당해 연구의 목적은, 예를 들면, 기질 세포-유도된 인자-1 알파(SDF-1α)를 포함한 상태에서, 본 발명의 크산틴계 DPP-4 억제제의 심장 효과(특히, 심근 허혈/재관류, 심장 기능 또는 경색 크기에 대한 효과)를 평가하기 위한 것이다.
수컷 위스타 랫트를 3개의 그룹으로 나눈다: 샴, 허혈/재관류(I/R) 및 본 발명의 I/R+DPP-4 억제제; 그룹당 n=10-12. DPP-4 억제제는 I/R 전 2일부터 시작하여 1일 1회 제공한다. 좌전하행 관상 동맥을 30분 동안 결찰한다. 5일 후 심장 초음파(echocardiography)를 수행하고, 7일 후 심장 카테터법(cardiac catheterization)을 수행한다. DPP-4 억제제는 절대적인 경색 크기(-27.8%; p<0.05), 전체 위험 부위와 비교한 경색부 조직의 비율(-18.5%; p<0.05) 및 심근 섬유증의 정도(-31.6%; p<0.05)를 상당히 감소시킨다. DPP-4 억제제는 경색된 심근에서의 CD34-, CXCR4- 및 C-키트-발현 및 활성 SDF-1α에 대한 심장 면역반응성에 의해 특징지워지는 바와 같이 줄기/전구 세포의 축적을 상당히 증가시킨다. 좌심실 박출 계수는 7일 후 모든 MI 그룹에서 유사하지만, DPP-4 억제는 SDF-1α의 퇴화를 차단함으로써 경색 부위에서 경색 크기를 감소시키고, 섬유화 변형(fibrotic remodelling)을 감소시키고, 줄기 세포의 밀도를 증가시킨다.
본 발명의 크산틴계 DPP-4 억제제는 심근 경색 후 경색 크기를 감소시킬 수 있다. 작용 메카니즘은 SDF-1α의 퇴화 감소에 이은 순환성 CXCR-4+ 줄기 세포의 증가된 보충 및/또는 인크레틴 수용체 의존성 경로를 포함할 수 있다.
이러한 데이타는 심근 허혈/재관류의 치료 또는 예방에 있어서 및/또는 심장-보호에 있어서 줄기 세포의 보충을 증가시키고, 조직 회복을 개선시키고, 심근 재생을 활성화시키고, 경색 크기를 감소시키고, 섬유화 변형을 감소시키고/시키거나 경색된 심장 부위에서 줄기 세포의 밀도를 증가시키기 위한 본 발명의 크산틴계 DPP-4 억제제의 유용성을 강화시킨다.
경색 크기가 (사망률을 포함한) 장래의 사건의 예측인자라는 사실에 기초하여, 본 발명의 크산틴계 DPP-4 억제제는 심장 (수축) 기능, 심장 수축성 및/또는 심근 허혈/재관류 후의 사망률을 개선시키는데 더욱 유용할 수 있는 것으로 추측된다.
심근 허혈/ 재관류 후의 경색 크기 및 심장 기능에 대한 리나글립틴의 효과:
재료 및 방법: 수컷 위스타 랫트를 3개의 그룹으로 나눈다: 샴, I/R 및 I/R + 리나글립틴(그룹당 n=16-18). 리나글립틴은 I/R 전 30일부터 시작하여 1일 1회(3mg/kg) 제공한다. I/R은 30분 동안 좌전하행 관상 동맥의 결찰에 의해 유도하고, 심장 초음파는 58일 후에 수행하고, 심장 카테터법은 60일 후에 수행한다.
리나글립틴은 이러한 허혈 재관류 손상(I/R) 모델에서 전체 위험 부위와 비교한 경색 조직의 비율(-21%; p < 0.001) 뿐만 아니라 절대적인 경색 크기(-18%; p < 0.05)를 상당히 감소시킨다. 또한, 글루카곤-유사 펩타이드-1(GLP-1) 수준은 18배 증가하고(p < 0.0001), DPP-4 활성은 78%까지 감소한다(p < 0.0001). 좌심실 좌측 말단 확장기 및 수축기 혈압 뿐만 아니라 심장 초음파 파라미터는 그룹들간에 유사하며, 등용적성 수축성 지수(dP/dTmin)는 -4771±79 mmHg/s에서 -4957±73 mmHg/s로 상당히 개선되거나 좌심실 압력 강하의 최대 속도는 개선된다. 이러한 데이타는 급성 심근경색 상태에서의 리나글립틴의 심장보호 기능을 더욱 뒷받침한다.
ARB -내성 당뇨병성 신증의 치료:
안지오텐신 수용체 차단제(ARB)에 충분히 반응하지 않는 환자에서는 당뇨병성 신증의 개선된 치료에 대한 요구가 가장 크다. 당해 연구는 사람 병리학과 매우 닮은 신규한 모델인 당뇨병성 eNOS 녹아웃 마우스에서 당뇨병성 신증의 진행에 대한 리나글립틴 단독 및 ARB 텔미사르탄과 병용된 리나글립틴의 효과를 조사한다.
65마리의 수컷 eNOS 녹아웃 C57BL/6J 마우스를 복강내 고-용량 스트렙토조토신을 제공한 후 4개의 그룹으로 나눈다: 텔미사르탄(1mg/kg), 리나글립틴(3mg/kg), 리나글립틴+텔미사르탄(3+1mg/kg), 및 비히클. 14마리의 마우스는 비-당뇨병성 대조군으로서 사용한다. 12주 후, 뇨 및 혈액을 채취하고, 혈압을 측정한다.
포도당 농도는 증가하며 모든 당뇨병성 그룹에서 유사하다. 텔미사르탄 단독은 당뇨병성 대조군에 비해 5.9 mmHg까지 혈압을 약간 감소시키며(111.2±2.3 mmHg vs 117.1±2.2 mmHg; 평균±SEM; n=14 각각; p=0.071), 어떠한 다른 치료도 유의성에 도달하지 못했다. 병용 치료는 당뇨병성 대조군과 비교하여 알부민혈증(예를 들면, 24h당 뇨 알부민 배설 및/또는 알부민/크레아티닌 비)을 상당히 감소시킨 반면(71.7±15.3㎍/24h vs 170.8±34.2㎍/24h; n=12-13; p=0.017), 텔미사르탄(97.8±26.4㎍/24h; n=14) 또는 리나글립틴(120.8±37.7㎍/24h; n=11)로의 단독 치료의 효과는 통계적으로 유의적이지 않다(도 14 참조). 리나글립틴 단독 및 병용은 텔미사르탄 단독에 비해 혈장 오스테오폰틴 수준을 상당히 낮추며, 여기서, 값은 당뇨병성 대조군과 유사하다. 혈장 TNF-α 농도는 비히클 그룹보다 모든 치료 그룹에서 상당히 더 낮다. 혈장 호중구 젤라티나제-관련된 리포칼린(NGAL) 수준은 비치료 당뇨병성 마우스와 비교하여 텔미사르탄으로 치료한 후 상당히 증가하며, 이러한 효과는 리나글립틴과의 병용 치료에 의해 예방된다.
또한, 리나글립틴 단독 및 텔미사르탄과 병용된 리나글립틴은, 당뇨병성 대조군과 비교하여 조직학적 점수(2.1 +/- 0.0 vs 2.4 +/- 0.0; p<0.05)에 의해 측정된 신장에서의 사구체경화증을 상당히 감소시키는 반면, 텔미사르탄 단독에 의해 달성되는 감소는 유의적으로 다르지 않다. 결론적으로, 리나글립틴은 (예를 들면, 혈압-비의존적인 방식으로) ARB에 대해 난치성인 당뇨병성 eNOS 녹아웃 마우스에서 뇨 알부민 배설을 상당히 감소시킨다. 이러한 효과는 신장보호 및 ARB-내성 당뇨병성 신증의 치료 및/또는 예방에 있어서의 리나글립틴의 사용을 뒷받침할 수 있다. 리나글립틴은 ARB 치료에 내성이 있는 환자를 위한 신규한 치료학적 접근법을 제공할 수 있다.
비-비만 타입-1 당뇨병에서 당뇨병의 발병 지연 및 베타-세포 기능 보존:
감소된 췌장 T-세포 이동 및 변경된 사이토킨 생산이 당뇨병 발병에 대한 중요한 참가인자(player)인 것으로 간주되지만, 정확한 메카니즘 및 췌장 세포 풀(pancreatic cell pool)에 대한 효과는 여전히 완전하게 이해되지 못하고 있다. 췌장 염증 및 베타-세포 양(beta-cell mass)에 대한 리나글립틴의 효과를 평가하기 위한 시도에서, 세포성 췌장 변화의 정기적인 입체학적 평가와 결합하여 60일의 실험 기간에 걸쳐 비-비만-당뇨병성(NOD) 마우스에서의 당뇨병의 진행을 조사한다.
60마리의 암컷 NOD 마우스(10주령)를 연구에 포함시키고, 연구 기간 전반에 걸쳐 정상적인 일반 식이(chow diet) 또는 리나글립틴을 함유하는 식이(0.083g 리나글립틴/kg 식사; 3 내지 10mg/kg, p.o에 상응함)를 공급한다. 격주로 혈장 샘플을 채취하여 당뇨병의 발병을 측정한다(BG >11mmol/l). 종료시, 췌장을 제거하고, 활성 GLP-1 수준의 평가를 위해 말초 혈액 샘플을 채취한다.
연구 기간의 말기에, 당뇨병의 발병률은 대조군(30마리 마우스 중 18마리, p=0.021)에 비해 리나글립틴-치료받은 마우스(30마리 마우스 중 9마리)에서 상당히 감소된다. 베타-세포 양(인슐린 면역반응성에 의해 확인됨)의 후속적인 입체학적 평가는 리나글립틴 치료받은 마우스에서 상당히 더 큰 베타 세포 양(veh 0.18±0.03mg; lina 0.48±0.09mg, p<0.01) 및 총 섬 양(islet mass)(veh 0.40±0.04mg; lina 0.70±0.09mg, p<0.01)을 입증한다. 리나글립틴은 섬-주변 침윤 림프구(peri-islet infiltrating lymphocytes)를 감소시키는 경향이 있다(1.06±0.15; lina 0.79±0.12mg, p=0.17). 예상되는 바와 같이, 활성 혈장 GLP-1은 종료시 리나글립틴 치료받은 마우스에서 더 높다.
요약하면, 데이타는 리나글립틴이 타입-1 당뇨병 모델(NOD 마우스)에서 당뇨병의 발병을 지연시킬 수 있음을 입증한다. 이러한 동물 모델에서 관찰할 수 있는 뚜렷한 베타-세포 절약 효과(beta-cell sparing effect)는 이러한 DPP-4 억제가 활성 GLP-1 수준을 증가시킴으로써 베타-세포를 보호할 뿐만 아니라 또한 직접 또는 간접적인 소염 작용은 발휘할 수 있음을 나타낸다. 이러한 효과는 타입 1 당뇨병 또는 성인의 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA)을 치료 및/또는 예방하는데 있어서의 리나글립틴의 사용을 뒷받침할 수 있다. 리나글립틴은 타입 1 당뇨병 또는 LADA를 갖거나 가질 위험이 있는 환자를 위한 새로운 치료학적 접근법을 제공할 수 있다.
체중, 총 체지방, 간 지방 및 근육세포내 지방에 대한 리나글립틴의 효과
추가의 연구에서, 식욕 억제제 시부트라민과 비교하여 식이 유도된 비만(DIO)의 비-당뇨병성 모델에서 체중, 총 체지방, 근육세포내 지방 및 간 지방에 대한 리나글립틴으로의 만성 치료의 효능을 조사한다:
랫트에게 3개월간 고-지방 식이를 공급하고, 고-지방 식이를 계속하면서 비히클, 리나글립틴(10mg/kg) 또는 시부트라민(5mg/kg)을 추가의 6주 동안 제공한다. 총 체지방, 근육 지방 및 간 지방의 자기 공명 분광(MRS) 분석을 치료 전 및 연구 말기에 수행한다.
시부트라민은 대조군에 비해 체중의 상당한 감소(-12%)를 야기하는 반면 리나글립틴은 상당한 효과를 갖지 않는다(-3%). 총 체지방 또한 시부트라민에 의해 상당히 감소되는 반면(-12%), 리나글립틴-치료받은 동물은 상당한 감소를 보이지 않는다(-5%). 그러나, 리나글립틴 및 시부트라민은 둘 다 근육세포내 지방의 강력한 감소(각각 -24% 및 -34%)를 야기한다. 또한, 리나글립틴으로의 치료는 간 지방의 현저한 감소(-39%)를 야기하는 반면, 시부트라민(-30%)의 효과는 유의성에 도달하지 못한다(아래 표 참조). 따라서, 리나글립틴은 체중에는 특성이 없지만 근육세포내 및 간 지질 축적을 개선시킨다. 조직학적 점수에 의해 측정되는 간에서의 지방증, 염증 및 섬유증의 감소가 또한 리나글립틴 치료시 관찰된다.
표: 체중, 총 체지방, 간 지방 및 근육세포내 지방에 대한 리나글립틴의 효과
Figure pct00018
결론적으로, 리나글립틴 치료는 근육세포내 지질 및 간 지방의 강력한 감소를 유발하며, 이들 둘 다는 체중 감소와는 무관하다. 리나글립틴으로의 치료는 간 지방증(예를 들면, NAFLD)에 추가로 걸린 당뇨병 환자에게 추가의 이익을 제공한다. 근육 및 간 지방에 대한 시부트라민의 효과는 이들 화합물에 의해 유도되는 알려진 체중 감소에 주로 기인한다.
리나글립틴은 글리메피리드와 유사한 효능을 갖지만 메트포르민으로는 불충분하게 조절되는 타입 2 당뇨병을 갖는 환자에서 2년에 걸쳐 심혈관 안전성을 개선시킨다 :
2년간의 이중-맹검 시험에서, 타입 2 당뇨병(T2DM)을 치료하기 위한 진행중인 메트포르민에 대한 리나글립틴 또는 글리메피리드의 추가의 장기 효능 및 안전성을 조사한다. ≥10주 동안 메트포르민(≥1500mg/d)에 안정한 T2DM 환자를 2년에 걸쳐 리나글립틴 5mg/일(N=764) 또는 글리메피리드 1 내지 4mg/일(N=755)로 무작위화한다. 효능 분석은 전체 분석 세트(full analysis set: FAS) 및 퍼-프로토콜(per-protocol: PP) 개체군에서 베이스라인으로부터의 HbA1c 변화에 기초한다. 안전성 평가는 심혈관(CV) 사건(CV 사망, 비-치명적 심근경색 또는 뇌졸중, 입원을 동반한 불안정 협심증)의 사전-지정된(pre-specified), 예상된(prospective) 및 선고된(adjudicated) 캡쳐를 포함한다. 베이스라인 특징은 2개의 그룹에서 균형을 잘 이룬다(둘 다에 대해 HbA1c 7.7%). PP 개체군에서, 베이스라인으로부터의 HbA1c 변화의 조정 평균(±SE)은 리나글립틴 5mg/일에 대해 -0.4%(±0.04%) vs 글리메피리드(평균 용량 3mg/일)에 대해 -0.5%(±0.04%)이다. 평균 그룹간 차이는 0.17%(95% CI, 0.08 내지 0.27%; 비열등성(noninferiority)에 대해 p=0.0001)이다. 유사한 결과가 FAS 개체군에서 관찰된다. 보다 더 적은 환자가 글리메피리드보다는 리나글립틴에서 조사자-정의된 약물-관련 저혈당증을 경험한다(7.5% vs 36.1%; p<0.0001). 체중은 리나글립틴에서 감소하고, 글리메피리드에서 증가한다(-1.4kg vs +1.3kg; 조정 평균 차, -2.7kg; p<0.0001). CV 사건은 13명(1.7%) 리나글립틴 환자 vs 26명(3.4%) 글리메피리드 환자에서 발생하며, 통합 CV 종료점(combined CV endpoint)에 대한 상대적인 위험에 있어서의 상당한 50% 감소를 나타낸다(RR, 0.50; 95% CI, 0.26-0.96; p=0.04). 결론적으로, 메트포르민 단독치료요법에 추가하는 경우, 리나글립틴은 글리메피리드와 유사한 HbA1c 감소를 제공하지만, 저혈당증이 덜하고, 상대적으로 체중이 감소하고, CV 사건의 선고가 상당히 더 적다.
타입 2 당뇨병을 갖는 환자에서 리나글립틴 사용시의 심혈관 위험: 대규모 단계 III 프로그램으로부터의 사전-지정된, 예상된 및 선고된 메타 -분석:
타입 2 진성 당뇨병(T2DM)에서, 특히 너무 집중적인 경우, 혈당 강하의 심혈관(CV) 이익이 최근에 논쟁이 되고 있다. 일부 양상에서는 뜻밖에도 악화된 CV 결과와 관련된다고 보고하였다.
리나글립틴은 신장 기능 저하에 대해 용량 조절을 필요로 하지 않으면서 1회 용량으로 이용 가능한 1차 1일-1회 DPP-4 억제제이다. 리나글립틴은 CV 이익으로 해석될 수 있는 체중 증가 또는 증가된 저혈당 위험 없는 혈당 조절을 달성한다.
DPP-4 억제제 리나글립틴의 CV 프로파일을 조사하기 위해, 8 단계 III 무작위화된, 이중 맹검, 조절된 시험(≥12주)으로부터 모든 CV 사건의 사전-지정된 메타-분석을 수행한다. CV 사건은 맹검된 독립된 전문 위원회에 의해 장차 선고된다. 이러한 분석의 1차 종료점(primary endpoint)은 CV 사망, 비-치명적 뇌졸중, 비-치명적 심근경색(MI), 불안정 협심증(UAP)을 위한 입원의 종합(composite)이다. FDA-관례 주요 유해 CV 사례(FDA-custom major adverse CV events)(MACE)를 포함한 또 다른 2차 및 3차 CV 종료점을 또한 평가한다.
포함된 5239명의 환자들(평균 베이스라인 HbA1c 8.0%) 중에서 3319명은 리나글립틴을 1일 1회 제공받고(5mg: 3159명, 10mg: 160명) 1920명은 비교물을 제공받는다(위약: 977명, 글리메피리드: 781명, 보글리보스: 162명). 누적 노출(사람 년수)은 리나글립틴의 경우 2060명이고 비교물의 경우 1372명이다. 전반적으로, 선고된 주요 CV 사건은 리나글립틴을 제공받은 11명(0.3%)의 환자 및 비교물을 제공받은 23명(1.2%)의 환자에서 발생한다. 1차 종료점에 대한 위험 비(hazard ratio)는 비교물에 비해 리나글립틴에 대해 상당히 더 낮으며, 위험 비는 모든 다른 CV 종료점에 대해 비교물에 비해 리나글립틴에서 유사하거나 상당히 더 낮다(표).
이것은 대규모 단계 III 프로그램에서 DPP-4 억제제의 1차 사전-지정된, 예상된 및 독립적으로 선고된 CV 메타-분석이다. 뚜렷한 한계를 갖는 메타-분석에도 불구하고, 데이타는 리나글립틴에 의한 CV 사건의 가능한 감소를 뒷받침한다.
표:
Figure pct00019
*위험 비를 상당히 낮춤(상한 95% CI <1.0; p<0.05).
심혈관 위험이 높은 타입 2 진성 당뇨병 환자의 치료
타입 2 진성 당뇨병을 갖는 환자의 관련 개체군에서 리나글립틴으로의 치료의 심혈관 이병률 및 사망률 및 관련 효능 파라미터(예를 들면, HbA1c, 공복 혈장 당, 치료 지속가능성)에 대한 장기 효과를 다음과 같이 조사한다:
(나이브 또는 메트포르민 또는 알파-글루코시다제 억제제(예를 들면, HbA1c 7.5-8.5% 가짐)의 존재 또는 부재하에, 예를 들면, 메트포르민 및/또는 알파-글루코시다제 억제제(예를 들면, HbA1c 6.5-8.5% 가짐)로 최근에 치료되거나(단일 또는 이중 치료요법), 예를 들면, 설포닐우레아 또는 글리니드로 최근에 치료받은(단일 또는 이중 치료요법)) 불충분한 혈당 조절 및, 예를 들면, 아래에 나타낸 위험 인자 A), B), C) 및 D) 중의 하나 이상으로 정의된 바와 같은 높은 심혈관 사건의 위험을 갖는 타입 2 당뇨병 환자를 리나글립틴(임의로 하나 이상의 다른 활성 물질, 예를 들면, 본원에 기재된 것들과 병용하여)으로 장기간(예를 들면, >/= 2년, 4 내지 5년 또는 1 내지 6년 동안)에 걸쳐 치료하고, 다른 항당뇨 약제(예를 들면, 글리메피리드와 같은 설포닐우레아) 또는 위약으로 치료받은 환자와 비교한다. 다른 항당뇨 약제 또는 위약으로 치료받은 환자와 비교하여 치료학적 성공의 증거는 단일 또는 다중 합병증(예를 들면, 심혈관 또는 뇌혈관 사건, 예를 들면, 심혈관 사망, 심근경색, 뇌졸중, 또는 입원(예를 들면, 급성 관상동맥 증후군, 다리 절단, 긴급 혈관 재건술 또는 불안정 협심증의 경우)의 보다 적은 횟수, 또는 바람직하게는, 이러한 합병증의 1차 발생에 소요되는 보다 긴 시간, 예를 들면, 1차 종합 종료점의 다음의 요소들: 심혈관 사망, 비-치명적 심근경색, 비-치명적 뇌졸중, 및 불안정 협심증의 경우의 입원 중의 어느 것의 1차 발생까지의 보다 긴 시간에서 찾아볼 수 있다.
추가의 치료학적 성공은 응급 약물을 필요로 하지 않으면서 체중 증가(예를 들면, >/= 2%) 없이 연구 말기까지 혈당 조절(예를 들면, HbA1c </= 7%)을 유지하는 연구 치료중인 환자의 보다 높은 비율에서 찾아볼 수 있다. 더욱 추가의 치료학적 성공은 응급 약물을 필요로 하지 않으면서 중간/심한 저혈당 에피소드 없이 체중 증가(예를 들면, >/= 2%) 없이 연구 말기까지 혈당 조절(예를 들면, HbA1c </= 7%)을 유지하는 연구 치료중인 환자의 보다 높은 비율에서 찾아볼 수 있다.
추가의 치료학적 성공은, 예를 들면, 글리메피리드로의 치료에 비해 리나글립틴로의 치료(각각 임의로 단일치료요법으로서 또는 메트포르민 또는 알파-글루코시다제 억제제에 대한 추가 치료요법으로서)의, 예를 들면, 바람직하게는 약 20%의 위험 감소를 갖는 CV 우수성에서 찾아볼 수 있다.
심혈관 사건에 대한 위험 인자 A), B), C) 및 D):
A) 이전의 혈관 질환(예를 들면, 연령 40 내지 85세):
- 심근경색(예를 들면, >=6주),
- 관상 동맥 질환(예를 들면, 좌주 관상 동맥 또는 혈관조영술에서 적어도 2개의 주 관상 동맥에서의 >=50% 내경 협소화),
- 경피적 관상동맥 중재술(예를 들면, >=6주),
- 관상 동맥 우회술(예를 들면, >=4년 또는 수술후 재발된 협심증을 가짐),
- 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중(예를 들면, >=3개월),
- 말초 폐색성 동맥 질환(예를 들면, 이전의 사지 혈관 우회술 또는 경피 경관 혈관성형술; 순환 부전으로 인한 이전의 사지 또는 발 절단, 주요 사지 동맥(장골 동맥, 내 장골 동맥, 외 장골 동맥, 대퇴 동맥, 슬와 동맥)의 혈관조영술 또는 초음파 검지된 상당한 혈관 협착(>50%), 간헐성 파행증의 이력, 적어도 한쪽 면에서의 발목:팔 혈압 비 <0.90),
B) 혈관 관련 종말-기관 손상(예를 들면, 연령 40 내지 85세):
- 신장 기능 손상 (예를 들면, MDRD 포뮬러에 의해 정의된 바와 같은 중간 정도의 신장 기능 손상, eGFRF 30 내지 59mL/min/1.73m2),
- 미세- 또는 거대알부민뇨증(예를 들면, 미세알부민혈증, 또는 임의 추출 뇨(random spot urinary) 알부민:크레아티닌 비 >/= 30㎍/mg),
- 망막증(예를 들면, 증식성 망막증, 또는 망막 혈관신행(retinal neovascularisation) 또는 이전의 망막 레이저 응고 치료요법),
C) 고령(예를 들면, 연령 >/= 70세),
D) 다음의 심혈관 위험 인자 중의 적어도 2가지(예를 들면, 연령 40 내지 85세):
- 진행성 타입 2 진성 당뇨병(예를 들면, > 10년의 지속기간),
- 고혈압 (예를 들면, 수축기 혈압 >140 mmHg 또는 적어도 하나의 혈압 강하 치료에서),
- 습관적인 일상 흡연,
- (동맥경화성) 이상지질혈증 또는 높은 LDL 콜레스테롤 혈중 수준(예를 들면, LDL 콜레스테롤 >/=135mg/dL) 또는 지질 이상에 대한 적어도 하나의 치료에서,
- (내장 및/또는 복부) 비만 (예를 들면, 체질량 지수 >/=45 kg/m2),
- 연령 >/= 40세 및 </= 80세.
리나글립틴으로의 치료의 인지 기능(예를 들면, 인지기능 감퇴, 정신운동 속도의 변화, 정신적 행복), β-세포 기능(예를 들면, 3h 식사 내성 시험으로부터 유도된 인슐린 분비율, 장기간 β-세포 기능), 신장 기능 파라미터, 주간 혈당 패턴(예를 들면, 이동성 혈당 프로파일(ambulatory glucose profile), 혈당 변동성, 산화, 염증 및 내피세포 기능의 바이오마커, 인지 및 CV 이병률/사망률), 무증상 MI(예를 들면, ECG 파라미터, CV 예방 특성), LADA(예를 들면, LADA에서의 응급 치료요법의 사용 또는 질환 진행) 및/또는 β-세포 자가항체 상태(예를 들면, GAD)에 따른 혈당 조절의 지속성에 대한 이로운 효과(예를 들면, 개선)를 하위연구에서 조사한다.

Claims (27)

  1. 리나글립틴을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 산화 스트레스, 혈관 스트레스 및/또는 내피세포 기능장애를 치료 및/또는 예방하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 환자가 비-당뇨병 환자, 또는 타입 1 당뇨병, 성인의 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA) 및 타입 2 당뇨병 환자로부터 선택되는 바와 같은 당뇨병 환자인, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 방법은 타입 2 당뇨병 환자에서 내피세포 기능장애를 치료 및/또는 예방하는, 방법.
  4. 산화 스트레스, 혈관 스트레스 및/또는 내피세포 기능장애를 갖거나 가질 위험이 있거나, 또는 이와 관련되거나 연관된 질환 또는 상태를 갖거나 가질 위험이 있는 환자에서, 또는
    심근경색, 뇌졸중, 말초 동맥 폐색 질환, 당뇨병성 신증, 미세- 또는 거대알부민뇨증, 및 급성 또는 만성 신장 장애로부터 선택되는 바와 같은 심혈관 및/또는 신장 질환을 갖거나 가질 위험이 있는 환자에서, 또는
    하기 A), B), C) 및 D)로부터 선택된 하나 이상의 심혈관 위험 인자:
    A) 심근경색, 관상 동맥 질환, 경피적 관상동맥 중재술, 관상 동맥 우회술, 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중, 울혈성 심부전 및 말초 폐색성 동맥 질환으로부터 선택되는 바와 같은 이전의 또는 현재의 혈관 질환,
    B) 신증, 망막증, 신경병증, 신장 기능 손상, 만성 신장 질환 및 미세- 또는 거대알부민뇨증으로부터 선택된 혈관 관련 종말-기관 손상,
    C) 고령(예를 들면, 연령 >/= 60 내지 70세) 및
    D) - 진행성 타입 2 진성 당뇨병(예를 들면, > 10년의 지속기간),
    - 고혈압,
    - 습관적인 일상 흡연,
    - 이상지질혈증,
    - 비만,
    - 연령 >/= 40세 및 </= 80세,
    - 대사 증후군, 고인슐린혈증 또는 인슐린 내성, 및
    - 고요산혈증, 발기부전, 다낭성 난소 증후군, 수면 무호흡증, 또는 직계 가족에서의 혈관 질환 또는 심근증의 가족력
    으로부터 선택된 하나 이상의 심혈관 위험 인자
    를 갖는 환자에서,
    - 타입 1 진성 당뇨병, 타입 2 진성 당뇨병, 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 고혈당, 식후 고혈당, 흡수후 고혈당, 성인의 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA), 과체중, 비만, 이상지질혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 죽상동맥경화증, 내피세포 기능장애, 골다공증, 만성 전신성 염증, 비알콜성 지방간 질환(NAFLD), 망막증, 신경병증, 신증, 다낭성 난소 증후군 및/또는 대사 증후군으로부터 선택되는 바와 같은 대사 장애 또는 질환을 예방하거나, 상기 질환의 진행을 늦추거나, 상기 질환을 지연시키거나, 치료하는 방법;
    - 혈당 조절을 개선 및/또는 유지시키고/시키거나 공복 혈장 당, 식후 혈장 당, 흡수후 혈장 당 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c를 감소시키는 방법;
    - 당뇨병 전증(pre-diabetes), 내당능 장애(IGT), 공복 혈당 장애(IFG), 인슐린 내성 및/또는 대사 증후군에서 타입 2 진성 당뇨병으로의 진행을 예방하거나, 늦추거나, 지연시키거나, 역전시키는 방법;
    - 진성 당뇨병의 합병증, 예를 들면, 신증, 미세- 또는 거대알부민뇨증, 단백뇨, 망막증, 백내장, 신경병증, 학습 또는 기억 손상, 신경퇴행성 또는 인지 장애, 심혈관 또는 뇌혈관 질환, 조직 허혈, 당뇨병성 족부 궤양, 죽상동맥경화증, 고혈압, 내피세포 기능장애, 심근경색, 급성 관상동맥 증후군, 불안정 협심증, 안정형 협심증, 말초 동맥 폐색 질환, 심근증, 심부전, 심박 장애, 혈관 재협착 및/또는 뇌졸중으로부터 선택된 미세- 및 대혈관 질환을 예방하거나, 상기 질환들의 위험을 감소시키거나, 상기 질환들의 진행을 늦추거나, 상기 질환들을 지연시키거나, 치료하는 방법;
    - 체중 및/또는 체지방을 감소시키거나 체중 및/또는 체지방 증가를 예방하거나 체중 및/또는 체지방 감소를 촉진시키는 방법;
    - 췌장 베타 세포의 변성 및/또는 췌장 베타 세포의 기능 저하를 예방하거나, 늦추거나, 지연시키거나, 치료하고/하거나 췌장 베타 세포의 기능을 개선, 보존 및/또는 회복시키고/시키거나 췌장 인슐린 분비의 기능을 자극 및/또는 회복 또는 보호하는 방법;
    - 비알콜성 지방간 질환(NAFLD), 간 지방증, 비알콜성 지방간염(NASH) 및/또는 간 섬유증을 예방하거나, 늦추거나, 지연시키거나, 치료하는 방법;
    - 통상의 항당뇨 단일치료요법 또는 병용치료요법에 실패하는 타입 2 당뇨병을 예방하거나, 상기 질환의 진행을 늦추거나, 상기 질환을 지연시키거나, 치료하는 방법;
    - 적절한 치료 효과를 위해 요구되는 통상의 항당뇨 약제의 용량 감소를 달성하는 방법;
    - 통상의 항당뇨 약제와 관련된 유해 효과의 위험을 감소시키는 방법; 및/또는
    - 인슐린 민감성을 유지 및/또는 개선시키고/시키거나 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 내성을 치료하거나 예방하는 방법
    중의 하나 이상에서 리나글립틴을 사용하는 방법으로서,
    치료학적 유효량의 리나글립틴을 임의로 하나 이상의 다른 치료 물질과 병용하여 상기 환자에게 투여함을 포함하는, 리나글립틴을 사용하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 방법이 타입 2 진성 당뇨병을 치료함을 포함하는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가, 예를 들면, 심근경색, 뇌졸중, 말초 동맥 폐색 질환, 당뇨병성 신증, 미세- 또는 거대알부민뇨증, 급성 또는 만성 신장 장애, 고요산혈증 및/또는 고혈압으로부터 선택되는 바와 같은 심혈관 및/또는 신장 질환을 갖거나 가질 위험이 있는 타입 2 당뇨병 환자인, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 하기 A), B), C) 및 D)로부터 선택된 심혈관 위험 인자 중의 하나 이상을 갖는 타입 2 당뇨병 환자인, 방법:
    A) 심근경색, 관상 동맥 질환, 경피적 관상동맥 중재술, 관상 동맥 우회술, 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중, 울혈성 심부전 및 말초 폐색성 동맥 질환으로부터 선택되는 바와 같은 이전의 또는 현재의 혈관 질환,
    B) 신증, 망막증, 신경병증, 신장 기능 손상, 만성 신장 질환 및 미세- 또는 거대알부민뇨증으로부터 선택되는 바와 같은 혈관 관련 종말-기관 손상,
    C) 고령(예를 들면, 연령 >/= 60 내지 70세) 및
    D) - 진행성 타입 2 진성 당뇨병(예를 들면, > 10년의 지속기간),
    - 고혈압,
    - 습관적인 일상 흡연,
    - 이상지질혈증,
    - 비만,
    - 연령 >/= 40세 및 </= 80세,
    - 대사 증후군, 고인슐린혈증 또는 인슐린 내성, 및
    - 고요산혈증, 발기부전, 다낭성 난소 증후군, 수면 무호흡증, 또는 직계 가족에서의 혈관 질환 또는 심근증의 가족력으로부터 선택된 하나 이상의 심혈관 위험 인자.
  8. 치료학적 유효량의 리나글립틴을, 임의로 하나 이상의 다른 치료 물질과 병용하여, 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 바람직하게는 타입 2 당뇨병 환자에서, 심혈관 사망, 심근경색, 뇌졸중 및 입원(예를 들면, 급성 관상동맥 증후군, 다리 절단, 혈관 재건술, 심부전 또는 불안정 협심증의 경우)으로부터 선택된 심혈관 또는 뇌혈관 사건의 발생을 예방하거나, 상기 사건의 발생의 위험을 감소시키거나, 상기 사건의 발생을 지연시키는, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 타입 2 당뇨병 환자가 A), B), C) 및 D)로부터 선택된 하나 이상의 위험 인자를 갖는 심혈관 또는 뇌혈관 사건의 위험이 있는, 방법:
    A) 심근경색, 관상 동맥 질환, 경피적 관상동맥 중재술, 관상 동맥 우회술, 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중, 울혈성 심부전 및 말초 폐색성 동맥 질환으로부터 선택된 이전의 또는 현재의 혈관 질환,
    B) 신증, 망막증, 신경병증, 신장 기능 손상, 만성 신장 질환 및 미세- 또는 거대알부민뇨증으로부터 선택된 혈관 관련 종말-기관 손상,
    C) 고령(예를 들면, 연령 >/= 60 내지 70세) 및
    D) - 진행성 타입 2 진성 당뇨병(예를 들면, > 10년의 지속기간),
    - 고혈압,
    - 습관적인 일상 흡연,
    - 이상지질혈증,
    - 비만,
    - 연령 >/= 40세 및 </= 80세,
    - 대사 증후군, 고인슐린혈증 또는 인슐린 내성, 및
    - 고요산혈증, 발기부전, 다낭성 난소 증후군, 수면 무호흡증, 또는 직계 가족에서의 혈관 질환 또는 심근증의 가족력으로부터 선택된 하나 이상의 심혈관 위험 인자.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 타입 2 당뇨병 환자가 신증, 망막증, 신경병증, 신장 기능 손상, 만성 신장 질환 및 미세- 또는 거대알부민뇨증으로부터 선택된 혈관 관련 종말-기관 손상을 갖는, 방법.
  11. 심혈관 또는 뇌혈관 사건의 위험이 있는 타입 2 당뇨병 환자에서 심혈관 사망, 비-치명적 심근경색, 비-치명적 뇌졸중, 및 불안정 협심증의 경우 입원으로부터 선택된 심혈관 또는 뇌혈관 사건의 발생을 예방하거나, 상기 사건의 발생의 위험을 감소시키거나, 상기 사건의 발생을 지연시키는 방법으로서, 치료학적 유효량의 리나글립틴을, 임의로 하나 이상의 다른 치료 물질과 병용하여 상기 환자에게 투여함을 포함하는, 방법.
  12. 제8항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 타입 2 당뇨병 환자가 신증, 신장 기능 손상, 만성 신장 질환 및/또는 미세- 또는 거대알부민뇨증을 갖는, 방법.
  13. 제8항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 타입 2 당뇨병 환자가 경증, 중등도 또는 중증 신장 장애 또는 말기 신장 질환을 갖는, 방법.
  14. 제8항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 타입 2 당뇨병 환자가 미세알부민혈증 또는 당뇨병성 신증을 갖는, 방법.
  15. 제4항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 다른 치료 물질이 다른 항당뇨 물질, 혈당 수준을 낮추는 활성 물질, 혈중 지질 수준을 낮추는 활성 물질, 혈중 HDL 수준을 증가시키는 활성 물질, 혈압을 낮추는 활성 물질, 죽상동맥경화증 또는 비만의 치료에 지시되는 활성 물질, 항혈소판제, 항응고제, 및 혈관 내피 보호제로부터 선택되는, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 다른 항당뇨 물질이 메트포르민, 설포닐우레아, 나테글리니드, 레파글리니드, 티아졸리딘디온, PPAR-감마 작용제, 알파-글루코시다제 억제제, 인슐린 및 인슐린 유사체, 및 GLP-1 및 GLP-1 유사체로부터 선택되는, 방법.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 혈압을 낮추는 활성 물질이 안지오텐신 수용체 차단제(ARB), 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제 및 베타-차단제로부터 선택되는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 안지오텐신 수용체 차단제(ARB)가 텔미사르탄이고/이거나, 상기 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제가 라미프릴이고/이거나, 상기 베타-차단제가 카르베딜롤, 네비볼 또는 메토프롤롤인, 방법.
  19. 제15항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 혈중 지질 수준을 낮추고/낮추거나 및/또는 혈중 HDL 수준을 증가시키는 활성 물질이 스타틴, 니코틴산 또는 이들의 유도체, 피브레이트, 콜레스테롤 재흡수 억제제 및 담즙산 격리제로부터 선택되는, 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 스타틴이 아토르바스타틴, 심바스타틴 또는 로수바스타틴이고/이거나, 상기 니코틴산 또는 이의 유도체가 니아신이고/이거나, 상기 피브레이트가 페노피브레이트이고/이거나, 상기 콜레스테롤 재흡수 억제제가 에제티미드이고/이거나, 상기 담즙산 격리제가 콜레세벨람인, 방법.
  21. 제15항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 항혈소판제가 저-용량 아스피린, 클로피도그렐, 프라수그렐, 보라팍사르 및 티카그렐로르로부터 선택되는, 방법.
  22. 제15항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 항응고제가 헤파린, 와파린, 다비가트란, 리바록사반 및 아픽사반으로부터 선택되는, 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, 리나글립틴을, 메트포르민, 설포닐우레아, 나테글리니드, 레파글리니드, 티아졸리딘디온, PPAR-감마 작용제, 알파-글루코시다제 억제제, 인슐린 또는 인슐린 유사체, 및 GLP-1 또는 GLP-1 유사체로부터 선택된 하나 이상의 다른 항당뇨 물질; 및 임의로, 텔미사르탄과 병용하여 투여함을 추가로 포함하는, 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 리나글립틴을 메트포르민과 병용하여 투여함을 추가로 포함하는, 방법.
  25. 제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 리나글립틴을 텔미사르탄과 병용하여 투여함을 추가로 포함하는, 방법.
  26. 제1항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 리나글립틴 및 메트포르민을 함유하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, 리나글립틴이 5mg의 총 1일 양으로 경구 투여되는, 방법.
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